JP6955039B2 - プラダー−ウィリ症候群またはスミス−マゲニス症候群を有する対象を処置するための方法 - Google Patents

プラダー−ウィリ症候群またはスミス−マゲニス症候群を有する対象を処置するための方法 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、カリウムＡＴＰ（ＫＡＴＰ）チャネル開口薬の薬学的製剤、ならびに、例えばプラダー−ウィリ症候群（ＰＷＳ）、スミス−マゲニス症候群（ＳＭＳ）等の様々な疾患及び状態の処置のためのその使用に関する。
発明の背景
以下の発明の背景の説明は、単に本発明の理解を補助するものとして提供され、本発明の先行技術を説明または構成することを認めるものではない。
ＡＴＰ感受性カリウム（ＫＡＴＰ）チャネルは、細胞代謝を電気的活動に結びつけることにより、様々な組織内で重要な役割を果たす。ＫＡＴＰチャネルは、４：４の化学量論比で集合する２つの無関係のタンパク質の八量体複合体として特定されている。第１は、内向き整流性Ｋ＋チャネルを形成する、ポア形成サブユニットＫｉｒ６．ｘであり、第２は、スルホニル尿素受容体（ＳＵＲｘ）としても知られるＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセット）輸送体である（Ｂａｂｅｎｋｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，６０：６６７−６８７（１９９８））。Ｋｉｒ６．ｘポア形成サブユニットは、多くの種類のＫＡＴＰチャネルに共通しており、ポアループ（Ｈ５）により連結された２つの推定膜貫通ドメイン（ＴＭ１及びＴＭ２として特定されている）を有する。ＳＵＲ受容体を含むサブユニットは、複数の膜貫通ドメイン及び２つのヌクレオチド結合折り畳み構造を含む。
その組織局在性により、ＫＡＴＰチャネルは、複数の組み合わせでのＳＵＲ及びＫｉｒサブユニットの集合から得られる異なるアイソフォームまたは亜種において存在する。ＳＵＲ１のＫｉｒ６．２サブユニットとの組み合わせ（ＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２）は、典型的には、脂肪細胞及び膵臓Ｂ細胞型ＫＡＴＰチャネルを形成し、一方、ＳＵＲ２Ａ／Ｋｉｒ６．２及びＳＵＲ２Ｂ／Ｋｉｒ６．２またはＫｉｒ６．１の組み合わせは、典型的には、それぞれ心臓型及び平滑筋型ＫＡＴＰチャネルを形成する（Ｂａｂｅｎｋｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，６０：６６７−６８７（１９９８））。また、チャネルがＫｉｒ２．ｘサブユニットを含み得る証拠もある。このクラスのカリウムチャネルは細胞内ＡＴＰにより阻害され、細胞内ヌクレオシドジホスフェートにより活性化される。そのようなＫＡＴＰチャネルは、細胞の代謝状態を形質膜電位に関連付け、このようにして細胞活性の調整において重要な役割を果たす。ほとんどの興奮性細胞において、ＫＡＴＰチャネルは、正常な生理学的状態においては閉鎖し、組織の代謝が低下した場合（例えば（ＡＴＰ：ＡＤＰ）比が小さくなった場合）に開放する。これは、Ｋ＋流出及び細胞過分極を促進し、それにより、電圧作動性Ｃａ２＋チャネル（ＶＯＣ）の開口を防止する（Ｐｒｏｇ Ｒｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（２００１）３１：７７−８０）。
カリウムチャネル開口薬（ＰＣＯまたはＫＣＯ）（チャネル活性化剤またはチャネル作動薬とも呼ばれる）は、細胞内ヌクレオチドによるＫＡＴＰチャネルの阻害に拮抗するその能力を関連付ける、明らかな共通したファーマコフォアを有さない化合物の構造的に多様な群である。ジアゾキシドは、膵臓β細胞内のＫＡＴＰチャネルを刺激するＰＣＯである（Ｔｒｕｂｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ Ａｒｃｈ ｋＥｕｒ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，４０７，４９３−９９（１９８６）を参照されたい）。ピナシジル及びクロマカリムは、筋線維鞘カリウムチャネルを活性化するＰＣＯである（Ｅｓｃａｎｄｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，１５４，６２０−６２５（１９８８）；Ｂａｂｅｎｋｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７５（２），７１７−７２０（２０００）を参照されたい）。ジアゾキシドへの反応性は、第６から第１１までの予測膜貫通ドメイン（ＴＭＤ６〜１１）、及びＳＵＲ１サブユニットの第１１ヌクレオチド結合折り畳み構造（ＮＢＦ１）に存在することが示されている。
式７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド（実験式Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ）を有する非利尿性ベンゾチアジアジン誘導体であるジアゾキシドは、２つの異なる疾患適応症：（１）高血圧性緊急症及び（２）高インスリン血低血糖状態を処置するために、３つの異なる製剤として市販されている。高血圧性緊急症は、水酸化ナトリウムでｐＨ１１．６に調節された、静脈内での使用のためのジアゾキシドの水性製剤であるＨｙｐｅｒｓｔａｔ ＩＶで処置される。Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ ＩＶは、悪性の高血圧またはスルホニル尿素過剰摂取を処置するために、ボーラス投薬として末梢静脈内に投与される。この使用において、ジアゾキシドは、血管平滑筋におけるカリウムチャネルを開放するように作用し、膜電位を安静レベルに安定させ、血管平滑筋収縮を防止する。
高インスリン血低血糖状態は、乳幼児、小児、及び成人への投与に有用なジアゾキシドの経口医薬型であるＰｒｏｇｌｙｃｅｍで処置される。これは、７．２５％アルコール、ソルビトール、チョコレートクリーム香料、プロピレングリコール、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ミント香料、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、ｐＨを調節するための塩酸、ポロキサマー１８８、プロピルパラベン、及び水を含む、ミントチョコレート風味の経口懸濁液として入手可能である。ジアゾキシドはまた、ラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含む５０ｍｇまたは１００ｍｇのジアゾキシドを含むカプセルとして入手可能である。
ジアゾキシドのいくつかの実験的製剤が、ヒト及び動物において試験されている。これには、薬力学的及び薬物動態学的試験において試験された経口溶液、ならびに、抗高血圧薬として開発中である錠剤製剤が含まれるが、市販はされていない（Ｃａｌｅｓｎｉｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５４：１２７７−１２８０（１９６５）；Ｒｅｄｄｙ，ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈ ４（４）：１−９８，９（２００３）；米国特許第６，３６１，７９５号を参照されたい）。
現在のジアゾキシドの経口製剤は、８時間または１２時間間隔での１日２回または３回の投薬が標示されている。ジアゾキシドが投与されるほとんどの患者は、１日３回投薬される。ジアゾキシドの市販の及び実験的な製剤は、約２時間で放出が完了する摂取後の迅速な薬物放出を特徴とする。
治療用途における現在のジアゾキシドの経口製剤は、消化不良、吐き気、下痢、体液鬱滞、浮腫、ナトリウム、塩化物、及び尿酸の排出速度の低下、高血糖症、嘔吐、腹痛、腸閉塞、頻脈、動悸、及び頭痛を含む、様々な有害な副作用をもたらす（Ｐｒｏｇｌｙｃｅｍの現在の添付文書を参照されたい）。ジアゾキシドによる経口処置は、処置しないと重篤な病的状態及び死亡がもたらされる重症疾患に罹患している個体において使用される。経口投与の有害な副作用は、処置の利点が大きいため容認される。経口ジアゾキシドの有害な副作用プロファイルにより、肥満患者の処置における薬物の使用は、１日当たり３〜８ｍｇ／ｋｇの標示範囲内での用量に制限される。
糖尿病及び肥満の動物モデル（例えば、肥満及び痩せたズッカーラット）におけるジアゾキシドの効果が報告されている。例えば、Ａｌｅｍｚａｄｅｈら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３３：７０５−７１２（１９９３））、Ａｌｅｍｚａｄｅｈら（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ４５：３３４−３４１（１９９６））、Ａｌｅｍｚａｄｅｈら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４０：３１９７−３２０２（１９９９））、Ｓｔａｎｒｉｄｇｅら（ＦＡＳＥＢ Ｊ １４：４５５−４６０（２０００））、Ａｌｅｍｚａｄｅｈら（Ｍｅｄ Ｓｃｉ Ｍｏｎｉｔ １０（３）：ＢＲ５３−６０（２００４））、Ａｌｅｍｚａｄｅｈ及びＴｕｓｈａｕｓ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４５（１２）：３４７６−３４８４（２００４））、Ａｉｚａｗａら（Ｊ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２７５（１）：１９４−１９９（１９９５））、ならびにＳｕｒｗｉｔら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４１：３６３０−３６３７（２０００））を参照されたい。
肥満または糖尿病のヒトにおけるジアゾキシドの効果が報告されている。例えば、Ｗｉｇａｎｄ及びＢｌａｃｋａｒｄ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２８（４）：２８７−２９１（１９７９）；インスリン受容体に対するジアゾキシドの評価）、Ｒａｔｚｍａｎｎら（Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓｉｔｙ ７（５）：４５３−４５８（１９８３）；中等度肥満患者における耐糖能及びインスリン感受性）、Ｍａｒｕｇｏら（Ｂｏｌｌ Ｓｐｅｃ Ｉｔ Ｂｉｏｌ Ｓｐｅｒ ５３：１８６０−１８６６（１９７７）；肥満患者における体重低下に対する中用量ジアゾキシド処置）、Ａｌｅｍｚａｄｅｈら（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒ Ｍｅｔａｂ ８３：１９１１−１９１５（１９９８）；肥満高インスリン血症患者における体重低下に対する低用量ジアゾキシド処置）、Ｇｕｌｄｓｔｒａｎｄら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２８：４４８−４５６（２００２）；肥満ＩＩ型糖尿病患者におけるジアゾキシド）、Ｏｒｔｑｖｉｓｔら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２７（９）：２１９１−２１９７（２００４）；１型糖尿病の臨床的発症における小児のＣペプチド循環により測定されるβ細胞機能）、Ｂｊｏｒｋら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２１（３）：４２７−４３０（１９９８）；成人Ｉ型糖尿病患者における残留インスリン分泌に対するジアゾキシドの効果）、ならびにＱｖｉｇｓｔａｄら（Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２１：７３−７６（２００４））を参照されたい。
米国特許第５，２８４，８４５号は、正常な空腹時血糖及びインスリンレベルを示し、経口耐糖能試験において、上昇した血糖レベル、ならびにインスリンピークの遅延、インスリンピークの増大及び二次的なインスリンピークの上昇からなる群から選択される少なくとも１つのインスリンレベル異常を示す個体において、血糖及びインスリンレベルを正常化するための方法を説明している。この参考文献によれば、方法は、血糖及びインスリンレベルを正常化するのに効果的な量の各食事前に約０．４〜約０．８ｍｇ／ｋｇ体重の量でジアゾキシドを投与することを含む。
米国特許第６，１９７，７６５号は、Ｘ症候群、ならびにその結果生じる高脂血症、高血圧、中心性肥満、高インスリン血症、及び耐糖能障害を含む合併症の治療薬としてのジアゾキシドの投与を説明している。この参考文献によれば、ジアゾキシドは、内因性インスリン分泌を除去し、血糖レベルの正常化のために外因性インスリン投与に頼っている糖尿病患者の状態に等しいインスリン欠乏及び高血糖レベルの状態をもたらすことにより、膵島機能に干渉する。
米国特許第２，９８６，５７３号は、高血圧の処置のためのジアゾキシド及びアルカリ金属塩を説明している。
米国特許第５，６２９，０４５号は、局所眼内投与用のジアゾキシドを説明している。
ＷＯ９８／１０７８６は、関連した肥満を含む症候群Ｘの処置におけるジアゾキシドの使用を説明している。
米国特許出願公開第２００３／００３５１０６号は、脂肪含有食品の消費を低減するためのジアゾキシド含有化合物を説明している。
米国特許出願公開第２００４／０２０４４７２号は、肥満の処置におけるＣｏｘ−２阻害剤及びジアゾキシドの使用を説明している。
米国特許出願公開第２００２／００３５１０６号は、脂肪含有食品の消費を低減するためのジアゾキシド及び金属塩を含むＫＡＴＰチャネル開口薬の使用を説明している。
本明細書において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的製剤、ならびに、プラダー−ウィリ症候群（ＰＷＳ）、スミス−マゲニス症候群（ＳＭＳ）等を含む様々な疾患及び状態の処置のための（任意選択で成長ホルモンと組み合わされた）その使用が提供される。そのような製剤は、生物学的に利用可能であるとして特徴決定されている。本明細書において使用されるようなＫＡＴＰ チャネル開口薬は、以下の特性のいずれか１つ以上を有する：（１）ＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２カリウムチャネルを開くこと；（２）ＫＡＴＰチャネルのＳＵＲ１サブユニットに結合すること；及び（３）インビボでの化合物の投与後のインスリンのグルコース誘導放出を阻害すること。好ましくは、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、３つ全ての特性を有するＫＡＴＰチャネル開口薬である。上で定義されたようなＫＡＴＰチャネル開口薬は、好ましくは、以下に記載のような式Ｉ〜ＶＩＩの化合物の構造を有する。
本発明の一態様によれば、（任意選択で成長ホルモンと組み合わされた）１種以上のＫＡＴＰチャネル開口薬が、プラダー−ウィリ症候群（ＰＷＳ）、スミス−マゲニス症候群（ＳＭＳ）等を有する対象の処置に効果的であること、及びそのような対象の除脂肪体重を増加させるのに特に効果的であることが発見された。したがって、本発明の一態様において、プラダー−ウィリ症候群（ＰＷＳ）、スミス−マゲニス症候群（ＳＭＳ）等を有する対象の除脂肪体重を増加させる方法であって、（任意選択で成長ホルモンと組み合わせて）有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬を前記対象に少なくとも４週間投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態において、前記対象の除脂肪体重は、少なくとも１％増加する。いくつかの実施形態において、前記対象の除脂肪体重は、少なくとも２％増加する。いくつかの実施形態において、前記対象の除脂肪体重は、少なくとも３％増加する。いくつかの実施形態において、前記対象の除脂肪体重は、少なくとも４％増加する。いくつかの実施形態において、前記対象の除脂肪体重は、少なくとも５％増加する。
対象の除脂肪体重の増加に加えて、いくつかの実施形態において、本発明の方法はまた、対象の過食を低減する。いくつかの実施形態において、前記対象の過食は、少なくとも１０％低減する。いくつかの実施形態において、前記対象の過食は、少なくとも２０％低減する。いくつかの実施形態において、前記対象の過食は、少なくとも３０％低減する。
対象の除脂肪体重の増加に加えて、いくつかの実施形態において、本発明の方法はまた、対象の体脂肪を低減する。いくつかの実施形態において、前記対象の体脂肪は、少なくとも１％低減する。いくつかの実施形態において、前記対象の体脂肪は、少なくとも３％低減する。いくつかの実施形態において、前記対象の体脂肪は、少なくとも５％低減する。
別の態様において、本発明は、プラダー−ウィリ症候群（ＰＷＳ）、スミス−マゲニス症候群（ＳＭＳ）等を有する対象の除脂肪体重を増加させる方法であって、前記対象が、前記対象への成長ホルモンの投与によりすでに処置されており、前記方法が、前記成長ホルモンに加えて、有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬を前記対象に同時投与することを含む、方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、プラダー−ウィリ症候群（ＰＷＳ）、スミス−マゲニス症候群（ＳＭＳ）等を有する対象の除脂肪体重を増加させる方法であって、前記対象が、前記対象への有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬の投与によりすでに処置されており、前記方法が、前記ＫＡＴＰチャネル開口薬に加えて、有効量の成長ホルモンを前記対象に同時投与することを含む、方法を提供する。
式Ｉにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、
Figure 0006955039
、ならびにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物であり、
式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、存在する場合、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、及び置換アミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、存在する場合、水素及び低級アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｘは、１、２、または３原子鎖であり、各原子は、炭素、硫黄または窒素から独立して選択され、各原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換低級アルコキシ、アミノ、または置換アミノで置換されていてもよく；
環Ａ及びＢは、それぞれ独立して、飽和、一価不飽和、多価不飽和または芳香族である。
具体的実施形態において、式Ｉの化合物は、環Ａの位置１と２または位置２と３との間に二重結合を含んでもよい。環Ａの位置１と２との間に二重結合が存在する場合、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方は存在しない。環Ａの位置２と３との間に二重結合が存在する場合、Ｒ２ｂは存在せず、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方は存在しない。好ましい実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、アミノではない。別の好ましい実施形態において、環Ｂは、いかなるヘテロ原子も含まない。
式Ｉの亜属である式ＩＩにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、
Figure 0006955039
、ならびにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物であり、
式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、及び置換アミノからなる群から選択され；
Ｒ２ａは、水素及び低級アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、１、２、または３原子鎖であり、各原子は、炭素、硫黄または窒素から独立して選択され、各原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換低級アルコキシ、アミノ、または置換アミノで置換されていてもよく；
環Ｂは、飽和、一価不飽和、多価不飽和または芳香族である。
式ＩＩの具体的実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）であり、Ｒａ及びＲｂは、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、アミノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニル等からなる群から独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、ヒドロキシル、置換オキシ、置換チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換スルホニルアミノ、置換アミノ、置換アミン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ等からなる群から独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ１は、アミノではない。別の好ましい実施形態において、環Ｂは、いかなるヘテロ原子も含まない。
式Ｉの亜属である式ＩＩＩにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、
Figure 0006955039
、ならびにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物であり、
式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、及び置換アミノからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは、水素及び低級アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、１、２、または３原子鎖であり、各原子は、炭素、硫黄または窒素から独立して選択され、各原子は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換低級アルコキシ、アミノ、または置換アミノで置換されていてもよく；
環Ｂは、飽和、一価不飽和、多価不飽和または芳香族である。
式ＩＩＩの具体的実施形態において、Ｘは、Ｃ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）であり、Ｒａ及びＲｂは、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、アミノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニル等からなる群から独立して選択される。さらなる実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、ヒドロキシル、置換オキシ、置換チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換スルホニルアミノ、置換アミノ、置換アミン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ等からなる群から独立して選択される。好ましい実施形態において、Ｒ１は、アミノではない。別の好ましい実施形態において、環Ｂは、いかなるヘテロ原子も含まない。
式Ｉの亜属である式ＩＶにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、
Figure 0006955039
、ならびにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物であり、
式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、アミノ、及び置換低級アミノからなる群から選択され；
Ｒ２ａは、水素、低級アルキル、及び置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、及び置換アミノからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、及び置換アミノからなる群から選択される。
式ＩＶの具体的実施形態において、Ｒ１は、低級アルキル（好ましくはエチルまたはメチル）であり；Ｒ２ａは、水素であり；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してハロゲンである。
式ＩＶの好ましい実施形態において、Ｒ１は、アミノではない。
式ＩＶの別の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２ａは、水素であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルであり；Ｒ４は、塩素である。
式Ｉの亜属である式Ｖにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、
Figure 0006955039
、ならびにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物であり、
式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、アミノ、及び置換低級アミノからなる群から選択され；
Ｒ２ｂは、水素、低級アルキル、及び置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、及び置換アミノからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、及び置換アミノからなる群から選択される。
式Ｖの具体的実施形態において、Ｒ１は、低級アルキル（好ましくはエチルまたはメチル）であり；Ｒ２ｂは、水素であり；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してハロゲンである。
式Ｖの好ましい実施形態において、Ｒ１は、アミノではない。
式Ｖの別の実施形態において、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２ｂは、水素であり；Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４は、塩素である。
式ＶＩにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、
Figure 0006955039
、ならびにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物であり、
式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、及び置換低級アミノからなる群から選択され、または、Ｒ１は、Ｒ５もしくはＲ６と連携して、追加的な環を形成してもよく；
Ｒ２ａは、水素、低級アルキル、及び置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、置換アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、及びスルホニルアミノからなる群から選択され、または、Ｒ５は、Ｒ１もしくはＲ６と連携して、追加的な環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、置換アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、及びスルホニルアミノからなる群から選択され、または、Ｒ６は、Ｒ１もしくはＲ５と連携して、追加的な環を形成してもよく；
Ｒ１及びＲ５、またはＲ１及びＲ６、またはＲ５及びＲ６の連携により形成された環は、飽和、一価不飽和、多価不飽和または芳香族であり；
Ｒ１及びＲ５、またはＲ１及びＲ６、またはＲ５及びＲ６の連携により形成された環は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、置換アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、またはスルホニルアミノで置換されていてもよい。
好ましい実施形態において、Ｒ１は、アミノ置換基ではない。
式ＶＩの別の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、組み合わさって６員環を形成する。別の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、組み合わさって少なくとも１個の窒素が存在する６員環を形成する。好ましくは、Ｒ５及びＲ６により形成された環は、いかなるヘテロ原子も含まない。
式ＶＩＩにより定義されるＫＡＴＰチャネル開口薬は、
Figure 0006955039
、ならびにその塩、プロドラッグ、及び異性体を含む全ての生物学的同等物であり、
式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、及び置換低級アミノからなる群から選択され、または、Ｒ１は、Ｒ５もしくはＲ６と連携して、追加的な環を形成してもよく；
Ｒ２ｂは、水素、低級アルキル、及び置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、置換アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、及びスルホニルアミノからなる群から選択され、または、Ｒ５は、Ｒ１もしくはＲ６と連携して、追加的な環を形成してもよく；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、置換アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、及びスルホニルアミノからなる群から選択され、または、Ｒ６は、Ｒ１もしくはＲ５と連携して、追加的な環を形成してもよく；
Ｒ１及びＲ５、またはＲ１及びＲ６、またはＲ５及びＲ６の連携により形成された環は、飽和、一価不飽和、多価不飽和または芳香族であり；
Ｒ１及びＲ５、またはＲ１及びＲ６、またはＲ５及びＲ６により形成された環は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、置換アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、またはスルホニルアミノで置換されていてもよい。
好ましい実施形態において、Ｒ１は、アミノ置換基ではない。
式ＶＩの別の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、組み合わさって６員環を形成する。別の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、組み合わさって少なくとも１個の窒素が存在する６員環を形成する。好ましくは、Ｒ５及びＲ６により形成された環は、いかなるヘテロ原子も含まない。
別段に指定されない限り、本出願におけるＫＡＴＰチャネル開口薬への言及は、以下の特性の１つ以上、好ましくは３つ全てを有するＫＡＴＰチャネル開口薬を指すものとして理解されるべきである：（１）ＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２カリウムチャネルを開く；（２）ＫＡＴＰチャネルのＳＵＲ１サブユニットに結合する；及び（３）インビボでの化合物の投与後のインスリンのグルコース誘導放出を阻害する。そのようなＫＡＴＰチャネル開口薬は、好ましくは、式Ｉ〜ＶＩＩ、またはより好ましくは、Ｒ１がアミノではなく、また環Ｂもしくはその同等物がいかなるヘテロ原子も含まない式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のいずれか、あるいは、より好ましくは、式ＩＩもしくはＩＩＩ、またはより好ましくは、Ｒ１がアミノではなく、また環Ｂもしくはその同等物がいかなるヘテロ原子も含まない式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物のいずれかの構造を有し、あるいは、より好ましくは、構造はジアゾキシドである。誘導体、塩、プロドラッグまたは異性体等の式Ｉ〜ＶＩＩのいずれかの化合物の構造変異体または生物学的同等物もまた企図される。本明細書における使用に企図される他のＫＡＴＰチャネル開口薬は、ＢＰＤＺ６２、ＢＰＤＺ７３、ＮＮ４１４、ＢＰＤＺ１５４を含む。
ＫＡＴＰチャネル開口薬を介したインスリンのグルコース誘導放出のインビトロ分析は、Ｄｅ Ｔｕｌｌｉｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：３３４２−３３５３（２００３）により提供されるようにラット膵島を使用して、またはＢｊｏｒｋｌｕｎｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４９：１８４０−１８４８（２０００）により提供されるようにヒト膵島を使用することにより決定され得る。
本明細書において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤等の製剤、及びその生物学的同等物が提供される。一実施形態において、制御放出製剤は、経口投与用に製剤化される。そのような製剤は、単回投与用量で１０から１００ｍｇの間、２５から１００ｍｇの間、１００から２００ｍｇの間、２００から３００ｍｇの間、３００から５００ｍｇの間、５００から２０００ｍｇの間のＫＡＴＰチャネル開口薬を含有する。ある特定の実施形態において、製剤中に含有されるＫＡＴＰチャネル開口薬の用量は、投与される患者の重量に基づいて決定されてもよく、すなわち、製剤は、単回投与用量で患者の体重のｋｇ当たり０．１〜２０ｍｇの間のＫＡＴＰチャネル開口薬、または患者の体重のｋｇ当たり０．１〜０．５ｍｇの間のＫＡＴＰチャネル開口薬；または患者の体重のｋｇ当たり０．５〜１ｍｇのＫＡＴＰチャネル開口薬；または患者の体重のｋｇ当たり１〜２ｍｇの間のＫＡＴＰチャネル開口薬、または患者の体重のｋｇ当たり２〜５ｍｇの間のＫＡＴＰチャネル開口薬、または患者の体重のｋｇ当たり５〜１０ｍｇの間のＫＡＴＰチャネル開口薬、または患者の体重のｋｇ当たり１０〜１５ｍｇの間のＫＡＴＰチャネル開口薬、または患者の体重のｋｇ当たり１５〜２０ｍｇの間のＫＡＴＰチャネル開口薬を含有してもよい。
また、本明細書において、以下の少なくとも１つにより得られた、ＫＡＴＰチャネル開口薬を含有する制御放出薬学的製剤が提供される：（ａ）粉砕、噴霧乾燥、または他の微粉化技術を含む粒子サイズ低減、（ｂ）ＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的塩の使用、（ｃ）イオン交換樹脂の使用、（ｄ）包接錯体、例えばシクロデキストリンの使用、（ｅ）低粘度ヒプロメロース、低粘度メチルセルロースもしくは同様に機能する賦形剤またはそれらの組み合わせを含む可溶化剤との、ＫＡＴＰチャネル開口薬の圧密、（ｆ）製剤化前のＫＡＴＰチャネル開口薬と塩との会合、（ｇ）ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体分散体の使用、（ｈ）自己乳化システムの使用、（ｉ）製剤への１種以上の界面活性剤の添加、（ｊ）ナノ粒子の使用、あるいは（ｋ）これらの手法の組み合わせ。
さらに、本明細書において、胃通過後まで製剤からのＫＡＴＰチャネル活性化剤の放出を実質的に阻害する少なくとも１つの成分を含むＫＡＴＰチャネル開口薬を含有する、制御放出薬学的製剤が提供される。本明細書において使用される場合、「実質的に阻害する」は、胃通過中の製剤からの薬物の１５％未満の放出、より好ましくは少なくとも１０％未満の放出、またはより好ましくは少なくとも５％未満の放出を意味する。放出は、較正された溶解装置における標準的なＵＳＰに基づくインビトロ胃溶解アッセイで測定され得る（例えば、米国薬局方、第７１１章（２００５）を参照されたい）。
また、胃通過後まで製剤からのＫＡＴＰチャネル開口薬の放出を実質的に阻害する少なくとも１つの成分を含むＫＡＴＰチャネル開口薬の経口薬学的製剤が提供される。胃通過中の薬物放出の実質的な阻害は、（ａ）錠剤上に圧縮コーティングとして施されるｐＨ感受性ポリマーまたはコポリマー、（ｂ）錠剤上に薄膜として施されるｐＨ感受性ポリマーまたはコポリマー、（ｃ）カプセル化システムに薄膜として施されるｐＨ感受性ポリマーまたはコポリマー、（ｄ）カプセル化微粒子に施されるｐＨ感受性ポリマーまたはコポリマー、（ｅ）錠剤上に圧縮コーティングとして施される非水溶性ポリマーまたはコポリマー、（ｆ）錠剤上に薄膜として施される非水溶性ポリマーまたはコポリマー、（ｇ）カプセル化システムに薄膜として施される非水溶性ポリマー、（ｈ）微粒子に施される非水溶性ポリマー、（ｉ）浸透圧ポンプシステムへの製剤の組み込み、（ｊ）イオン交換樹脂により制御されるシステムの使用、及び（ｋ）これらの手法の組み合わせからなる群から選択される製剤中の成分の含有により達成され、ｐＨ感受性ポリマーまたはコポリマーは、酸性条件下での分解に抵抗性である。
また、本明細書において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤が提供され、製剤は、投与後２〜４時間の期間にわたる、または投与後４〜８時間の期間にわたる、または投与後８〜２４時間超の期間にわたる、ＫＡＴＰチャネル開口薬の持続放出に寄与する少なくとも１つの成分を含む。これらの製剤は、以下の成分の１つを有することを特徴とする：（ａ）ｐＨ感受性ポリマーコーティング、（ｂ）ヒドロゲルコーティング、（ｃ）コーティングされたマトリックスからの薬物の拡散速度を制御する膜コーティング、（ｄ）薬物放出の速度を制御する浸食性マトリックス、（ｅ）錠剤までさらにカプセル化もしくは圧縮され得る、ポリマーでコーティングされた薬物のペレット、顆粒もしくは微粒子、（ｆ）薬物を含有する浸透圧ポンプシステム、（ｇ）薬物の圧縮コーティングされた錠剤形態、または（ｈ）これらの手法の組み合わせ。
本明細書において使用される場合、浸食性マトリックスは、水性環境への曝露後に、マトリックスからの薬物の放出を促進する崩壊のプロセスを開始する錠剤製剤のコアである。錠剤からの薬物の放出速度は、薬物の溶解度及びマトリックスの崩壊速度の両方により制御される。
上述の製剤は、肥満、前糖尿病、糖尿病、高血圧、抑鬱、上昇したコレステロール、体液鬱滞、他の肥満関連併存疾患、虚血性及び再かん流障害、癲癇、統合失調症、躁病、または他の精神病からなる群から選択される状態の処置に有用な、１種以上の追加の薬学的活性薬剤（ＫＡＴＰチャネル開口薬以外）をさらに含んでもよい。
さらに、ＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤が提供され、肥満、過体重、または肥満傾向の個体への投与が、以下の少なくとも１つをもたらす：（ａ）空腹時インスリン分泌の阻害、（ｂ）刺激インスリン分泌の阻害、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のβ酸化の上昇、（ｅ）約２４時間の過食の阻害、または（ｆ）除脂肪体重の増加。
さらに、ＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤が提供され、肥満、過体重、または肥満傾向の個体への投与が、以下の少なくとも１つをもたらす：（ａ）空腹時インスリン分泌の阻害、（ｂ）グルコース刺激インスリン分泌の阻害、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のβ酸化の上昇、（ｅ）約１８時間の過食の阻害、または（ｆ）除脂肪体重の増加。
さらに、ＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤が提供され、製剤は、肥満、過体重、または肥満傾向の個体への投与後、以下の少なくとも１つをもたらす：（ａ）空腹時インスリン分泌の阻害、（ｂ）グルコース刺激インスリン分泌の阻害、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のβ酸化の上昇、（ｅ）約２４時間の過食の阻害、または（ｆ）除脂肪体重の増加。
さらに、ＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤が提供され、製剤は、肥満、過体重、または肥満傾向の個体への投与後、以下の少なくとも１つをもたらす：（ａ）空腹時インスリン分泌の阻害、（ｂ）グルコース刺激インスリン分泌の阻害、（ｃ）エネルギー消費の上昇、（ｄ）脂肪のβ酸化の上昇、（ｅ）約１８時間の過食の阻害、または（ｆ）除脂肪体重の増加。
本明細書において、低血糖を処置する方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、ＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出製剤を経口投与することを含む、方法が提供される。
さらに、本明細書において、肥満、過体重、または肥満傾向の個体における肥満関連併存疾患を処置する方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、治療有効量の固体経口剤形のＫＡＴＰチャネル開口薬、またはＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤を投与することを含む、方法が提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間当たり２回以下、または２４時間当たり１回である。
さらに、本明細書において、肥満、過体重、または肥満傾向の個体における体重低下を達成する方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、治療有効量の固体経口剤形のＫＡＴＰチャネル開口薬、またはＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤を投与することを含む、方法が提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間当たり２回以下、または２４時間当たり１回である。１日投与量は、好ましくは、５０ｍｇから１８０ｍｇの間である。ある特定の実施形態において、肥満の個体は、方法の開始時において、３０ｋｇ／ｍ２を上回るか、または３５ｋｇ／ｍ２を上回るか、または４０ｋｇ／ｍ２を上回るか、または５０ｋｇ／ｍ２を上回るか、または６０ｋｇ／ｍ２を上回るボディマス指数を有する。
また、肥満、過体重、または肥満傾向の個体における体重低下を維持する方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、治療有効量の固体経口剤形のＫＡＴＰチャネル開口薬、またはＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤を投与することを含む、方法が提供される。別の可能性として体重が戻る場合、肥満の個体において、いくらかの体重低下が生じたら、体重を維持することが好ましい。好ましい実施形態において、投与は、２４時間当たり２回以下、または２４時間当たり１回である。
さらに、過体重、肥満、または肥満傾向の個体におけるエネルギー消費を上昇させる方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、有効量の固体経口剤形のＫＡＴＰチャネル開口薬、またはＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤を投与することを含む、方法が提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間当たり２回以下、または２４時間当たり１回である。ある特定の実施形態において、個体は、方法の開始時において、２０ｋｇ／ｍ２を上回るか、または２５ｋｇ／ｍ２を上回るか、または３０ｋｇ／ｍ２を上回るか、または３５ｋｇ／ｍ２を上回るか、または４０ｋｇ／ｍ２を上回るか、または５０ｋｇ／ｍ２を上回るか、または６０ｋｇ／ｍ２を上回るボディマス指数を有する。
さらに、過体重、肥満、または肥満傾向の個体における脂肪のβ酸化を上昇させる方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、有効量の固体経口剤形のＫＡＴＰチャネル開口薬、またはＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤を投与することを含む、方法が提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間当たり２回以下、または２４時間当たり１回である。ある特定の実施形態において、個体は、方法の開始時において、２０ｋｇ／ｍ２を上回るか、または２５ｋｇ／ｍ２を上回るか、または３０ｋｇ／ｍ２を上回るか、または３５ｋｇ／ｍ２を上回るか、または４０ｋｇ／ｍ２を上回るか、または５０ｋｇ／ｍ２を上回るか、または６０ｋｇ／ｍ２を上回るボディマス指数を有する。
さらに、過体重、肥満、または肥満傾向の個体における内臓脂肪を低減する方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、有効量の固体経口剤形のＫＡＴＰチャネル開口薬、またはＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤を投与することを含む、方法が提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間当たり２回以下、または２４時間当たり１回である。
さらに、前糖尿病個体の糖尿病への移行を遅延または予防する方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬またはＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤を投与することを含む、方法が提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間当たり２回以下、または２４時間当たり１回である。
さらに、前糖尿病個体における正常な耐糖能を回復する方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬またはＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤を投与することを含む、方法が提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間当たり２回以下、または２４時間当たり１回である。
さらに、糖尿病個体における正常な耐糖能を回復する方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬またはＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤を投与することを含む、方法が提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間当たり２回以下、または２４時間当たり１回である。
さらに、個体における糖尿病の進行を遅延または予防する方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬またはＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤を投与することを含む、方法が提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間当たり２回以下、または２４時間当たり１回である。
また、患者を処置するための抗精神病剤の使用に関連した体重増加、耐糖能障害、または脂質異常症を予防または処置するための方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わされた、有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬またはＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤の同時投与を含む、方法が提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間当たり２回以下、または２４時間当たり１回である。
さらに、プラダー−ウィリ症候群患者、スミス−マゲニス症候群患者、フレーリッヒ症候群患者、コーエン症候群患者、サミット（Ｓｕｍｍｉｔ）症候群患者、アルストレム症候群患者、ベルエソン（Ｂｏｒｊｅｓｏｎ）症候群患者、またはバルデー−ビードル症候群患者における除脂肪体重を増加させる方法であって、（任意選択で成長ホルモンと組み合わされた）有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬または（任意選択で成長ホルモンと組み合わされた）ＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤の投与を含む、方法が提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間当たり２回以下、または２４時間当たり１回である。
さらに、高リポタンパク血症Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、またはＩＶ型に罹患した患者における肥満または上昇したトリグリセリドを処置するための方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬またはＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出薬学的製剤を投与することを含む、方法が提供される。好ましい実施形態において、投与は、２４時間当たり２回以下、または２４時間当たり１回である。
また、以下のいずれかによって達成される、対象の疾患の処置におけるＫＡＴＰチャネル開口薬の投与による副作用の発生率を低減する方法が提供される：（ａ）ピーク薬物レベルに関連した有害な副作用の発生率を低減するための、投与後に現在のＰｒｏｇｌｙｃｅｍ経口懸濁液またはカプセル製品と比較してＣｍａｘを低減する剤形の使用、（ｂ）胃内での薬物の放出に関連した有害な副作用の発生率を低減するための、胃通過が完了するまで放出を遅延させる剤形の使用、（ｃ）段階数が、治療の開始時に過渡的に生じる有害な副作用の発生率を低減するために２から１０である、治療量以下のレベルで投薬を開始して用量を治療用量に達するまで毎日段階的に増加させること、（ｄ）用量依存的である有害な副作用の発生率を低減するための、所望の治療効果を達成するのに有効な最低の用量の使用、または（ｅ）その日以内の、及び食事に対する用量の投与のタイミングを最適化すること。
さらに、抗精神病薬で処置されている対象における体重増加、脂質異常症、または耐糖能障害を予防する方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、ＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的製剤を投与することを含む、方法が提供される。
さらに、抗精神病薬で処置されている対象における体重増加、脂質異常症、または耐糖能障害を処置する方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、ＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的製剤を投与することを含む、方法が提供される。
また、（ａ）プラダー−ウィリ症候群、（ｂ）フレーリッヒ症候群、（ｃ）コーエン症候群、（ｄ）サミット（Ｓｕｍｍｉｔ）症候群、（ｅ）アルストレム症候群、（ｆ）ベルエソン（Ｂｏｒｊｅｓｅｎ）症候群、（ｇ）バルデー−ビードル症候群、（ｈ）高リポタンパク血症Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、及びＩＶ型、または（ｉ）スミス−マゲニス症候群（ＳＭＳ）を含む、肥満、過食、脂質異常症、または減少したエネルギー消費を特徴とする疾患を処置する方法であって、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、ＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的製剤を投与することを含む、方法が提供される。
さらに、ＫＡＴＰチャネル開口薬以外の薬学的活性薬剤をさらに含むＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的製剤が提供される。この製剤において、他の薬学的活性薬剤は、肥満、前糖尿病、糖尿病、高血圧、抑鬱、上昇したコレステロール、体液鬱滞、またはその他の肥満関連併存疾患、虚血性及び再かん流障害、癲癇、統合失調症、躁病、ならびに他の精神病状態からなる群から選択される状態の処置に有用な薬剤である。
本明細書に記載のＫＡＴＰチャネル開口薬を含有する製剤は、改善されたコンプライアンス、有効性及び安全性、ならびに他の薬剤との配合製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を提供する。ＫＡＴＰチャネル開口薬と、相補的または同様の活性または標的を有する、１種以上の追加的な薬学的活性薬剤との配合製剤が含まれる。肥満傾向の個体における肥満を処置するため、または体重減少を維持するためにＫＡＴＰチャネル開口薬と組み合わせることができる他の薬学的活性薬剤は、シブトラミン、オルリスタット、フェンテルミン、リモナバン、利尿薬、抗てんかん薬、または、その治療用途が体重減少を含む他の薬学的活性物質を含むが、これらに限定されない。別の可能性として体重が戻る場合、肥満の個体において、いくらかの体重低下が生じたら、体重を維持することが好ましい。ＩＩ型糖尿病、または前糖尿病を処置するためにＫＡＴＰチャネル開口薬と組み合わせることができる他の薬学的活性薬剤は、アカルボース、ミグリトール、メトホルミン、レパグリニド、ナテグリニド、ロシグリチゾン、プログリチゾン、ラミプリル、メタグリダセン、またはインスリン感受性もしくはグルコース利用もしくは作用様式が向上したインスリン分泌ではない血糖コントロールを改善する任意の他の薬学的活性物質を含む。肥満関連併存疾患を処置するためにＫＡＴＰチャネル開口薬と組み合わせることができる他の薬学的活性薬剤は、コレステロールを低下させるために使用される薬物活性物質、血圧を低下させるために使用される薬物活性物質、ｃｏｘ−２阻害薬ではない抗炎症薬、抗鬱薬である薬物、尿失禁を処置するために使用される薬物、または、その発生率が通常の体重の個体に比べて過体重もしくは肥満患者において上昇する疾患状態を処置するために日常的に使用され、アテローム性動脈硬化、変形性関節炎、椎間板ヘルニア、膝及び腰の変性、乳がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、結腸がん、白血病及び前立腺がん、高脂血症、喘息／反応性気道疾患、胆石、ＧＥＲＤ、閉塞性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、再発性腹壁ヘルニア、月経不順、不妊等を処置するための薬物を含むがこれらに限定されない他の薬物を含む。
本明細書の文脈において、「治療有効」または「有効量」という用語は、材料または材料の量が、疾患もしくは医学的状態の１つ以上の症状を予防、軽減もしくは改善する、及び／または処置されている対象の生存を延長するのに効果的であることを示す。
「薬学的に許容される」という用語は、特定された材料が、合理的に賢明な医師が処置される疾患または状態、及びそれぞれの投与経路を考慮して患者への材料の投与を回避するような特性を有さないことを示す。例えば、そのような材料は、例えば注射製剤用には本質的に無菌であることが、一般に必要とされる。
本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、治療目的のための意図された動物対象への投与に好適な製剤を指し、例示的な製剤は、少なくとも１種の薬学的活性化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する。本明細書において使用される他の用語は、以下で定義される。
脂肪細胞：脂肪の合成及び貯蔵に特化された動物結合組織細胞。
作動薬：生化学的反応を誘発する自然発生物質により通常刺激される細胞受容体における親和性を有し、そこでの生理学的活性を刺激する、化学化合物。受容体の作動薬はまた、受容体の活性化剤と考えることができる。
約：本明細書において、量的用語プラスまたはマイナス１０％を意味するように使用される。
脂肪組織：主として脂肪細胞で構成される組織。
若者：１０歳から１９歳の間の人物。
アディポネクチン：脂質及びグルコースの代謝を調整する脂肪細胞によってのみ産生及び分泌されるタンパク質ホルモン。アディポネクチンは、インスリンに対する身体の反応に影響する。アディポネクチンはまた、血管内壁を被覆する細胞に対する抗炎症効果を有する。
特定の薬学的組成物の投与による特定の障害の症状の改善：永久的または一時的、継続的もしくは過渡的かを問わず、組成物の投与に起因し得る、または関連し得る任意の低下を指す。
類似体：構造的に別のものと類似しているが、少なくとも１つの原子だけ異なる化合物。
拮抗薬：生物学的反応を惹起せずに細胞受容体に結合する薬物としての、別のものの作用を無効化する傾向を有する物質。
動脈硬化性プラーク：アテローム性動脈硬化の効果に起因する血管内のコレステロール及び脂肪材料の蓄積。
肥満外科手術：肥満及び関連疾患の管理または処置を補助するように設計された、一連の外科的手技。
β細胞休息：インスリンの抑制された分泌に起因する代謝ストレスの低減がある状態に、β細胞を一時的に置くこと。
二重ラミネート：２つの異なる材料のラミネーションからなる薬学的剤形の成分。
バイオアベイラビリティ：薬物製品から放出され、体内の薬物作用の意図された部位で利用可能となる治療的活性物質の量または程度を指す。放出される薬物の量または程度は、血中または血漿薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び薬物のピーク血中または血漿濃度（Ｃｍａｘ）等の薬物動態パラメータにより確立され得る。
生物学的同等物：同じ活性物質の２つの製剤は、同様の条件下で同じモル用量で投与された際に、活性物質が薬物作用部位において利用可能となる速度及び程度に有意な相違がない場合、生物学的同等物である。この定義における「製剤」は、活性物質の遊離塩基、または活性物質の異なる塩を含み得る。生物学的同等性は、いくつかのインビボ及びインビトロ法により実証され得る。これらの方法は、優先度の降順に、薬物動態、薬力学的、臨床及びインビトロ試験を含む。特に、生物学的同等性は、血中または血漿薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、及び薬物のピーク血中または血漿濃度（Ｃｍａｘ）等の薬物動態測定値を使用して、統計的基準を用いて実証される。
カンナビノイド受容体：食物の摂取及びタバコ依存性に関連した内在性カンナビノイド（ＥＣ）系における受容体。カンナビノイド受容体の遮断は、タバコへの依存性及び食物に対する欲求を低減し得る。
組み合わせ：２つ以上の項目間の任意の関連性を指す。組み合わせは、２つ以上の別個の項目、例えば２つの組成物または２つの集合であってもよい。組み合わせは、それらの混合物、例えば２つ以上の項目、またはその任意の変形例の単一の混合物であってもよい。
組成物：任意の混合物を指す。組成物は、溶液、懸濁液、液体、粉末、ペースト、水性、非水性またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。
圧縮錠剤：ダイ内でのある体積の錠剤マトリックスへの圧力の印加により形成された錠剤。
圧縮コーティングされた錠剤：薬学的活性物質を含有する圧縮コアへの圧縮によるコーティングの追加により形成された錠剤。
誘導体：修飾または置換により別の物質から誘導された化学物質。
１日投薬量：単回用量として摂取されるか、または複数回用量として摂取されるかを問わず、２４時間の期間に摂取される薬物の総量。
ジアゾキシド：実験式Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ及び２３０．７の分子量を有する、７−クロロ−３−メチル−２−Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１ジオキシド。
カプセル化システム：薬学的カプセル等の中に薬物を含有する構造的特徴。中に薬物が組み込まれたゲルもまた、カプセル化システムとみなされる。
等量：定義された量の非誘導化薬物と同じ効果をアッセイ中にまたは対象への投与後にもたらす、薬物の誘導体の量。
脂肪酸合成酵素：アセチル補酵素Ａ、マロニル補酵素Ａ、及びＮＡＤＰＨからのパルミテートの形成を触媒する、多酵素複合体の中心酵素。
胃リパーゼ：食事性トリグリセリドの加水分解を触媒する胃腸管内に分泌される酵素。
流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）：処理ステップ中のマトリックスの粘結を防止する薬学的製剤の不活性成分。
成長ホルモン：ソマトトロピンまたはソマトロピンとしても知られ、ヒト及び他の動物における成長、細胞繁殖及び再生を刺激するペプチドホルモンである。これは、ある特定の種類の細胞にのみ特異的なマイトジェンの種類である。成長ホルモンは、脳下垂体前葉の側方翼内の成長促進細胞により合成、蓄積及び分泌される、１９１アミノ酸の単鎖ポリペプチドである。ＧＨは、グルコース及び遊離脂肪酸の濃度を上昇させるストレスホルモンである。これはまた、ＩＧＦ−１の産生を刺激する。
高インスリン血（Ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）：膵島によるインスリンの過剰分泌であるインスリン過剰症と区別される、過度に高い血中インスリンレベルである。高インスリン血症は、肥満及び妊娠等の様々な状態の結果であり得る。
インスリン過剰症：膵島によるインスリンの過剰分泌。
高脂血症：血漿中の脂質、例えばコレステロール、トリグリセリド及びリポタンパク質のいずれかまたは全ての上昇した濃度に対する一般的な用語である。
過食：最適量を超える食物の摂取。
薬学的組成物の構成成分：薬学的組成物の製造において使用される１種以上の材料を指す。構成成分は、活性構成成分（薬剤）、または組成物中の他の材料を指し得る。構成成分は、水及び他の溶媒、塩、緩衝剤、界面活性剤、水、非水性溶媒、及び香味剤を含み得る。
ソマトメジンＣとも呼ばれるＩＧＦ−１は、ヒトにおいてＩＧＦ１遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＩＧＦ−１は、分子構造がインスリンと類似したホルモンである。これは、小児期成長において重要な役割を果たし、成人において同化作用を有し続ける。ＩＧＦ−１は、３つの分子内ジスルフィド架橋を有する単鎖内の７０アミノ酸からなり、７，６４９ダルトンの分子量を有する。
インスリン耐性：身体の組織のインスリンに対する反応が減少した状態。
虚血性傷害：通常、組織における低酸素症をもたらす動脈血供給の閉塞または不十分な血流に起因する、低酸素状態からもたらされる組織への傷害。
ケトアシドーシス：糖尿病性アシドーシスの場合等の体組織及び体液中のケトン体の蓄積（ケトーシス）を伴うアシドーシス。
キット：パッケージされた組み合わせを指す。パッケージされた組み合わせは、ラベル、説明書及び／または組み合わせと共に使用される試薬を任意選択で含んでもよい。
Ｋｉｒ：ＫＡＴＰチャネルのポア形成サブユニット。ＫＡＴＰチャネルの内向き整流性サブユニットとしても知られる。典型的にはＫｉｒ６．ｘとして、またまれにＫｉｒ２．ｘ亜種として存在する。
ＫＡＴＰチャネル：スルホニル尿素受容体の４つの複製及びポア形成サブユニットＫｉｒの４つの複製の関連により形成される、細胞膜を介したＡＴＰ感受性カリウムイオンチャネルである。チャネルの刺激は、膜過分極をもたらし得る。
除脂肪体重：除脂肪体重は、全体重から体脂肪重量を差し引くことにより計算される、身体組成の成分であり、全体重は、無脂肪分プラス脂肪分である。式において、
除脂肪体重は、体重マイナス体脂肪に等しく（ＬＢＭ＝ＢＷ−ＢＦ）、
除脂肪体重プラス体脂肪は、体重に等しい（ＬＢＭ＋ＢＦ＝ ＢＷ）。
無脂肪である全体重のパーセンテージは通常引用されず、これは典型的には６０〜９０％である。その代わり、補数である体脂肪のパーセンテージは、典型的には１０〜４０％である。体脂肪は、代謝との関連性がより低いため、除脂肪体重（ＬＢＭ）は、適切なレベルの医薬を処方するため、及び代謝障害を評価するための、全体重よりも優れた指数として説明されている。
レプチン：ｏｂ（肥満）遺伝子座の生成物（１６ｋＤ）。これは、哺乳動物の血漿中に見られ、食物摂取を低減してエネルギー消費を増加させるホルモン作用を発揮する。
脂質生成：新たな脂質、主にトリアシルグリセリドの生成。これは、複数の異なる酵素の作用に依存し、分子を輸送する。
脂肪分解：複数の酵素の連携作用による脂肪の分解。
リポタンパク質リパーゼ：ジアシルグリエロール及び脂肪酸アニオンを生成するトリアシグリセロール及び水の反応を触媒する、加水分解酵素クラスの酵素。この酵素は、カイロミクロンにおけるトリアシルグリセロール、超低密度リポタンパク質、低密度リポタンパク質、及びジアシルグリセロールを加水分解する。
滑剤：様々な処理ステップ、特に錠剤化における材料の流動性を提供する、薬学的製剤の不活性成分。
微粒子：最終剤形を生成する前にコーティングされ得る、薬学的製剤を開発するプロセスにおいて形成される微粒子状物質。
肥満：体内における脂肪の過剰蓄積の結果としての、骨格及び身体的要件の限度を超える体重の増加。正式には、３０ｋｇ／ｍ２を上回るボディマス指数を有することとして定義される。
肥満傾向：遺伝的素因または肥満の既往歴のために、肥満になる平均リスクを超える個体。
肥満関連併存疾患：肥満または過体重個体において発生率が増加する、動物またはヒトの任意の疾患または状態。そのような状態の例は、高血圧、前糖尿病、２型糖尿病、変形性関節炎及び心血管病態を含む。
浸透圧制御放出：活性薬物の放出が主に製剤の膨潤性成分の水和により達成される薬学的剤形。
過体重：体重が、身長に対して理想的な体重を超えるが、肥満としての分類の基準を満たさない個体。ヒトでは、ボディマス指数（ｋｇ／ｍ２）を用いると、過体重個体は２５から３０の間のＢＭＩを有する。
脂肪の酸化：アシル−補酵素Ａ化合物が関与する一連の反応であり、この化合物は、β酸化及びチオール基開裂分解を生じてアセチル−補酵素Ａを形成するが、これは、生体組織における脂肪酸異化の主要経路である。
薬学的組成物：対象への投与用に製剤化された、薬剤及び１種以上の他の成分を含有する組成物を指す。薬剤は、薬学的組成物の活性成分を指す。典型的には、活性成分は、疾患または状態の処置において活性である。例えば、薬学的組成物に含まれ得る薬剤は、肥満または糖尿病を処置するための薬剤を含む。薬学的活性薬剤は、「薬学的活性物質」と呼ぶことができる。
薬学的効果：疾患もしくは障害の処置、またはそれらの症状の改善を意図した薬剤の投与後に観察される効果を指す。
薬力学：薬物作用により媒介される効果。
薬物動態：体内での薬物の吸収、分布、代謝及び排除に関連する。
多形体：同じ化学的性質を共有するが、異なる結晶構造を有する化合物。
プラダー−ウィリ症候群（ＰＷＳ）：染色体１５ｑ１１−ｑ１３領域からの通常は活性な父親性発現遺伝子の非存在に起因する、複雑な神経行動学的／代謝障害。ＰＷＳは、刷り込まれた状態であり、症例の７０〜７５％は、父性遺伝染色体１５ １１−ｑ１３領域におけるデノボ欠失に起因し、２０〜３０％は、母性の片方の親ダイソミー１５（ＵＰＤ）に起因し、残りの２〜５％は、刷り込み中心の微小欠失またはエピ変異（すなわち刷り込み欠陥）に起因する（Ｂｉｔｔｅｌ ａｎｄ Ｂｕｔｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ７（１４）：１−２０（２００５）；Ｃａｓｓｉｄｙ ａｎｄ Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ １７（１）：３−１３（２００９））。
状態の臨床兆候は、子宮において、胎動の低下から始まる（Ｍｉｌｌｅｒ Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ Ａ １５５Ａ（５）：１−１０（２０１１））。低い除脂肪体重及び低血圧は、ＰＷＳにおいて一般的であり、一生を通じて存在する（Ｂｒａｍｂｉｌｌａ Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ ６５（５）：１３６９−１３７４（１９９７）、Ｌｌｏｒｅｔ−ｌｉｎｅｒａｓ Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ ３７：１１９８−１２０３（２０１３））。精神遅滞が様々な程度で生じ、平均ＩＱは７０である（ＰＷＳＵＳＡ）。ＰＷＳ患者は、自閉症スペクトル障害のような行動、強迫行動、自傷行動、ならびに攻撃的、脅迫的及び破壊的行動を含む、一連の行動的合併症を示す。ＰＷＳ患者の約８０％は、成長ホルモンが欠乏している（Ｇｏｌｄｓｔｏｎｅ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ １５：１２−１２０（２００４）；Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２９：４１３−４２７（２００８）；Ｃａｓｓｉｄｙ ａｎｄ Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，２００９、上記）。ほぼ全てのＰＷＳ患者が、性腺機能低下症であり、性ホルモンの補給を必要とする（Ｇｏｌｄｓｔｏｎｅ，２００４、上記；Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００８、上記；Ｃａｓｓｉｄｙ ａｎｄ Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，２００９、上記）。これらの患者は、視床下部機能不全／機能障害を有する（Ｇｏｌｄｓｔｏｎｅ Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ ７５（３）：４６８−４７５（２００２））。
過剰の体脂肪の蓄積は、約２歳から開始し得、成人期まで継続し得る（Ｍｉｌｌｅｒ ２０１１、上記）。ＰＷＳにおける体脂肪の大部分は皮下脂肪である（Ｂｒａｍｂｉｌｌａ １９９７、上記；Ｓｏｄｅ−Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ ＩＧＦ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０：１７９−１８４（２０１０）、Ｂｅｄｏｇｎｉ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ ＤＯＩ １０．１００７／ｓ４０６１８−０１５−０２６６−ｙ（２０１５））。肥満は、低い除脂肪体重及び低血圧の一般性と違って、ＰＷＳにおいて一般的ではない。例えば、Ｓｏｄｅ−Ｃａｒｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１０）、上記は、４６人の成人ＰＷＳ患者、女性２５人及び男性２１人を評価した。これらの成人ＰＷＳ患者における平均ＢＭＩは、２７．２ｋｇ／ｍ２であった。したがって、平均して、これらの患者は、肥満というよりも過体重であったが、実際に、最善の測定基準により、半分を超える患者が肥満ではない。同様に、Ｂｒａｍｂｉｌｌａ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｔｒ Ｍｅｔａｂ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉｓ ２１（４）：２６９−２７６（２０１１）は、ＰＷＳに罹患した１０９人の小児集団に対して試験を行った。最善の測定基準により、５４％が肥満として分類されないことが判明した。したがって、ＰＷＳに罹患した成人及び小児の両方において、肥満は一般的でないだけでなく、実際には集団の半数未満に生じ得る。全ての年齢において、皮下脂肪は、肥満対照の場合よりも、ＰＷＳにおいて全脂肪のより高いパーセンテージを占める（Ｓｏｄｅ−Ｃａｒｌｓｏｎ ２０１０、上記）。
関連した問題のある食物関連行動を伴う過食は、平均して約８歳から始まる（Ｍｉｌｌｅｒ ２０１１、上記）。これらの患者は、空腹でない時に空腹であると感じる。過食の発症後、ＰＷＳ患者は、視線上にあるいかなる食物も食べ、食べるために夜中に起き出し、食物を求めてゴミをあさり、食物を盗み、冷凍食品、ペットフード、傷んだ食物を食べ、さらには非食品も食べる（Ｍｉｌｌｅｒ ２０１１、上記）。彼らは、食物を拒否されると怒るか、または癇癪を起こす。この段階以降の一生にわたり、食物へのアクセスが厳しく制限され、棚や冷蔵庫がロックされる。食物に関する不安を制限するために、食事時間及び食事構成が厳しく管理される。
ＰＷＳ患者の死亡率は、全ての年齢において一般集団の死亡率の３倍であり（Ｃａｓｓｉｄｙ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｄ １４（１）：１０−２６（２０１２））、死亡時の平均年齢は約２９歳である（ＰＷＳＵＳＡ死亡率データベース、ｎ＝４８８）。一方、肥満ではあるが病的肥満ではない場合、平均余命に影響はほとんどない（Ａｎｏｎ（２０１１） Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ Ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ｉｎ Ｈｉｇｈ−Ｉｎｃｏｍｅ Ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ； Ｃｒｉｍｍｏｎｓ，ＥＭ，Ｐｒｅｓｔｏｎ，ＳＨ，Ｃｏｈｅｎ，Ｂ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｅｓ Ｐｒｅｓｓ）。
プラダー−ウィリ患者は、一般集団、肥満対照または同様の知的障害を有する患者よりも少ないエネルギーを消費し、より座りがちである。Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｔ Ａ １４３Ａ（５）：４４９−４５９（２００７））は、４８人のＰＷＳ患者の群のエネルギー消費及び全仕事量を、２４人の肥満対照の群と比較した。対照と比較して、ＰＷＳ患者は、有意に減少した全エネルギー消費（−２０％）、安静時エネルギー消費（−１６％）及び機械的仕事量（−３５％）を有していた。除脂肪体重における群間差を調節した後も、機械的仕事量に関して差は有意なままであった。
ｖａｎ Ｍｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ Ｒｅｌａｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｏｒｄ ２４（４）：４２９−４３４（２０００）による研究において、著者は、ＰＷＳ患者及び対応する対照の群において、基礎代謝率（ＢＭＲ）、平均１日代謝率（ＡＤＭＲ）、活動誘導エネルギー消費（ＡＥＥ）、及びＡＤＭＲ／ＢＭＲ（ＰＡＬ）を測定した。ＡＤＭＲ、ＡＥＥ及びＰＡＬは、対照群と比較して、ＰＷＳ群において有意に低かった（Ｐ＜０．０１）（それぞれ−２８．２％、−５８．２％、及び−１４．２％）。
Ｄｅ Ｌｉｎｄ ｖａｎ Ｗｉｊｎｇａａｒｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ９５（４）：１７５８−１７６６（２０１０）は、ＰＷＳに罹患した小児における心血管及び代謝リスク因子を評価した。彼らは、ＰＷＳに罹患した乳幼児の６３％、及び思春期前小児の７３％が、脂質異常症または高血圧として定義される少なくとも１つの心血管リスク因子を有することを示した。したがって、ＰＷＳにおける心血管代謝リスクは、より若い小児においても上昇する。
前脂肪細胞：脂肪細胞の前駆細胞。
前糖尿病：ＩＩ型糖尿病が診断される前の状態。ＩＩ型糖尿病は、インスリン非感受性または耐性を特徴とする糖尿病の形態である。
プロドラッグ：代謝されると所望の活性化合物を生成する化合物を指す。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、または活性化合物より活性が低いが、有利な取扱い、投与、または代謝特性を提供し得る。例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステルであり、代謝中、エステル基が切断されて活性薬物が生成される。また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて、活性化合物、またはさらなる化学反応後に活性化合物を生成する。
長期投与（長期ベース）：７日以上の間の、薬物の薬学的に許容される製剤の投与。典型的には、長期投与は、少なくとも２週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、さらにより好ましくは少なくとも２ヶ月（すなわち少なく十８週間）の間である。
迅速溶解製剤：経口投与後１０分以内に、製剤から薬物活性物質の実質的に全てを放出し得る薬学的製剤。
放出製剤（持続）（または「持続放出製剤」）：動物への投与後に、迅速摂取をもたらす同じ薬学的活性物質の製剤により提供されるものよりも延長された期間にわたり活性薬剤の放出を提供する、薬学的生成物の製剤。同様の用語は、延長放出、長期放出、及び徐放である。全ての場合において、定義によれば、調製物は、活性物質の低減された放出速度を有する。
放出製剤（遅延）（または「遅延放出製剤」）：遅延放出製品は、放出調節されているが、延長放出ではない。それらは、腸溶性コーティング製品等、薬物投与からある程度の時間後の薬物の異なる量の放出を含み、吸収がほとんど、または全く生じない遅延時間を示す。
放出製剤（制御）（または「制御放出製剤」）：投与後の薬学的活性物質の放出の遅延、及び持続放出に関して説明された様式での放出の制御の両方を含み得る、薬学的生成物の製剤。
塩：酸ラジカルまたは酸ラジカルと塩基ラジカルまたは塩基ラジカルとの合体により形成された、中性、塩基性または酸性化合物。
スミス−マゲニス症候群（ＳＭＳ；ＯＭＩＭ ＃１８２２９０、＊６０７６４２）：レチノイン酸誘導１（ＲＡＩ１）遺伝子のハプロ不全により引き起こされる、複雑な、一般に散発性の遺伝子障害。レチノイン酸誘導１（ＲＡＩ１）遺伝子またはＲＡＩ１の突然変異を包含する１７ｐ１１．２欠失により引き起こされる（例えば、Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１０，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．２０，ｐｐ．４０２６−４０４２を参照されたい）。
スミス−マゲニス症候群は、身体的、発育的、神経学的、及び行動的特徴を含む臨床的に認識可能な表現型を特徴とする。若年患者の約６７％において、低身長（＜５パーセンタイル）が観察された。低身長は、経時的に解消し、ほとんどの個体は、成人期までに１０〜２５パーセンタイルに達する（例えば、Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．、上記を参照されたい）。また、ＳＭＳを有する小児の過半数が有意な早期発症肥満を有する（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００８） １６，４１２−４２１を参照されたい）。１０代及び成人における肥満は一般的であり、典型的には胸が広く体幹の肥満を有する。ＲＡＩ１ハプロ不全は、満腹、食物摂取、行動及び肥満に関連した、過食、脂肪分布異常及び改変された視床下部の遺伝子発現の単一遺伝子モデルを表す。
聴力損失は、変動性であり、慢性的な耳感染に関連することが多い。眼科的な特徴は、ＳＭＳ患者の６０％超において現れ、近視、虹彩の異常、斜視、小角膜、及びまれに網膜剥離（多くは暴力的な行動から生じる）を含む。
ＳＭＳの出産前の既往歴は、妊娠の５０％における胎動の有意な減少が注目される。早期乳児期は、摂食困難を合併し、発育不全、低い吸飲反射を伴う顕著な口腔感覚運動機能障害、胃食道逆流、及び低血圧をもたらす。
ほとんどのＳＭＳ個体は、軽度から中程度の精神遅滞を有する。ＩＱは、小児年齢と共に減少し、最終的には、個体は、成人期までに軽度の精神遅滞範囲内となる。聴力損失を伴う、または伴わない言語障害が、ＳＭＳ患者の９６％に生じる。さらに、低下した微細／粗大運動技能、感覚間統合の問題、及び低い適応機能が見られる。他の神経学的特徴は、凹足または扁平足、「加速」歩行異常、平衡の問題、及びこの障害における自傷行為に関連して観察される痛みに対する感覚の低下を含む。
睡眠障害が、ＳＭＳ症例の７５〜１００％において報告されている。乳幼児は、典型的には、生まれてから１年目の間は過眠を経験する。年長児における睡眠障害は、入眠困難、ＲＥＭ睡眠の減少、２４時間及び夜間睡眠の低減、頻繁な夜間覚醒及び早朝覚醒を伴う断片的及び短縮された睡眠サイクル、ならびに過度の日中の眠気を含む。
行動の問題は、ＳＭＳの独特の特徴的特性の１つである。不適応な行為は、大きな懸案事項の原因であり、頻繁な感情的爆発／癇癪、注意喚起行動、攻撃、反抗、注意散漫、及び自傷行動を含む。自傷行動は、頭部強打、皮膚をつねること、手首を噛むこと、爪甲引抜き及び異物挿入を含む。ＳＭＳの行動表現型は、年齢、典型的には思春期の開始と共にエスカレートする。年齢、発育遅延の程度、任意の関連した全身性障害の重症度、及び睡眠障害の程度が、不適応な行為に大きな影響を有する。個体はまた、会話中の個人空間に対する尊重が欠如しており、感情的に興奮しやすい。
ＳＭＳ患者は、ＰＷＳ患者と共通する多くの特徴を共有する。これには、（１）胎動の低下；（２）低血圧；（３）早期乳児期における摂食困難；（４）低身長：（５）過食を含み得る早期発症肥満；（６）発育遅延；（７）精神遅滞；（８）感情的爆発；（９）攻撃的行動；（１０）自傷行動；（１１）乳児期における過眠と、年長児及び成人における同様の睡眠困難；（１２）頻繁な耳感染；（１３）脊柱側彎；ならびに（１４）斜視が含まれる。これらの障害の元となる遺伝的基盤は極めて異なっているが、疾患の病状及び自然な経過は非常に類似している。
固体経口剤形：カプセル及び錠剤を含む、経口投与用に設計された薬学的製剤。
対象：哺乳動物、例えば人間を含む動物を指す。
スルホニル尿素受容体：スルホニル尿素、他のＫＡＴＰチャネル拮抗薬、ジアゾキシド及び他のＫＡＴＰチャネル作動薬との相互作用を担うＫＡＴＰチャネルの成分。
錠剤：薬学的活性物質及び賦形剤を含有するある体積のマトリックスを、経口投与に好適なサイズ及び形状に成形することにより生成される薬学的剤形。
熱発生：体内での熱産生の生理学的プロセス。
閾値濃度：処置されるヒトまたは動物の体内において特定の代謝変化、生理学的変化、または組成変化を生じさせるのに必要な、薬物の最小血中濃度（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）。
処置：状態、障害もしくは疾患または他の適応症の症状が、改善または別様に有益に改変される任意の様式を意味する。
トリグリセリド：主に飽和脂肪酸のグリセロールエステルからなる動物及びヒト脂肪組織の貯蔵脂肪。
Ｉ型糖尿病：β細胞が破壊されているために、膵臓がインスリンをほとんど、または全く産生しない慢性状態。
脱共役タンパク質：ＡＴＰを産生する通常の付随的リン酸化を伴わずに、ミトコンドリアにおける酸化を進行させるタンパク質のファミリー。
内臓脂肪：主に体内の皮下脂肪及び筋肉層の下に見られるヒト脂肪組織。
[本発明1001]
プラダー−ウィリ症候群（ＰＷＳ）またはスミス−マゲニス症候群（ＳＭＳ）を有する対象を処置する方法であって、有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬を含む薬学的製剤を、前記対象に少なくとも10週間投与することを含む、方法。
[本発明1002]
前記ＫＡＴＰチャネル開口薬が、ジアゾキシドまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記薬学的に許容される塩がジアゾキシドコリンである、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記ジアゾキシドまたはその薬学的に許容される塩が経口投与される、本発明1002の方法。
[本発明1005]
前記薬学的製剤が、ジアゾキシドまたはその薬学的に許容される塩の放出速度に影響する少なくとも1種の賦形剤を含む、本発明1002の方法。
[本発明1006]
前記薬学的製剤が、ジアゾキシドまたはその薬学的に許容される塩の放出を遅延させる少なくとも1種の賦形剤を含む、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記製剤が、少なくとも1種の他の活性成分をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記対象にヒト成長ホルモンを投与することをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記ヒト成長ホルモンが注射により投与される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記対象の除脂肪体重または除脂肪体重／脂肪量比が、少なくとも1％増加する、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記対象の除脂肪体重または除脂肪体重／脂肪量比が、少なくとも2％増加する、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記対象の除脂肪体重または除脂肪体重／脂肪量比が、少なくとも3％増加する、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記対象の除脂肪体重または除脂肪体重／脂肪量比が、少なくとも4％増加する、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記対象の除脂肪体重または除脂肪体重／脂肪量比が、少なくとも5％増加する、本発明1001の方法。
[本発明1015]
前記投与することが1年以上の間行われる、本発明1001の方法。
[本発明1016]
前記対象の過食が少なくとも10％低減する、本発明1001の方法。
[本発明1017]
前記対象の過食が少なくとも20％低減する、本発明1001の方法。
[本発明1018]
前記対象の過食が少なくとも30％低減する、本発明1001の方法。
[本発明1019]
ＩＧＦ−1の血中濃度（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）が増加しない、本発明1001の方法。
[本発明1020]
プラダー−ウィリ症候群を有する対象の除脂肪体重を増加させる方法であって、前記対象が、前記対象への成長ホルモンの投与によりすでに処置されており、前記方法が、前記成長ホルモンに加えて、有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬を前記対象に同時投与することを含む、方法。
[本発明1021]
プラダー−ウィリ症候群を有する対象の除脂肪体重を増加させる方法であって、前記対象が、前記対象への有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬の投与によりすでに処置されており、前記方法が、前記ＫＡＴＰチャネル開口薬に加えて、有効量の成長ホルモンを前記対象に同時投与することを含む、方法。
[本発明1022]
スミス−マゲニス症候群（ＳＭＳ）を有する対象の下肢筋量を増加させる方法であって、有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬を前記対象に投与することを含む、方法。
[本発明1023]
単位用量のＫＡＴＰチャネル開口薬と、
単位用量の成長ホルモンと
を含むキット。
[本発明1024]
プラダー−ウィリ症候群（ＰＷＳ）またはスミス−マゲニス症候群（ＳＭＳ）を有する対象における1つ以上の攻撃的行動を減少させる方法であって、前記方法が、有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬を前記対象に少なくとも10週間投与することを含み、投与によって前記対象における1つ以上の攻撃的行動が減少する、方法。
[本発明1025]
第2の治療用生成物が投与され、前記第2の生成物が、前記1つ以上の攻撃的行動をさらに減少させるように意図されている、本発明1024の方法。
[本発明1026]
プラダー−ウィリ症候群（ＰＷＳ）またはスミス−マゲニス症候群（ＳＭＳ）を有する対象における高グレリン血症（ｈｙｐｅｒｇｈｒｅｌｉｎｅｍｉａ）を軽減する方法であって、前記方法が、有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬を前記対象に少なくとも10週間投与することを含み、投与によって前記対象における1つ以上の攻撃的行動が減少する、方法。
[本発明1027]
前記薬学的製剤が1日2回投与される、本発明1001の方法。
[本発明1028]
前記薬学的製剤が1日1回投与される、本発明1001の方法。
臨床試験ＰＣ０２５に参加した全ての対象における過食スコアの変化を要約した図である。 臨床試験ＰＣ０２５に参加した全ての対象における除脂肪体重の変化パーセントを要約した図である。 臨床試験ＰＣ０２５に参加した全ての対象における体脂肪量の変化パーセントを要約した図である。 臨床試験ＰＣ０２５に参加した全ての対象における除脂肪体重／脂肪量比の変化パーセントを要約した図である。
発明の詳細な説明
本明細書において、対象に投与されると、新規の薬力学的、薬物動態学的、治療的、生理学的、及び代謝的アウトカムを達成する、特定のＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的製剤が提供される。また、任意選択で成長ホルモンと組み合わされた、副作用の発生率を低減しながら治療的アウトカムを達成する特定のＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的製剤、その投与方法、及び投薬方法が提供される。
特に、経口投与用に製剤化された薬学的製剤は、処置される患者にわたる吸収、薬物動態及び薬力学的反応の一貫性の促進、患者コンプライアンスへの寄与、ならびに例えば重篤な副作用の頻度を低減することによる製品の安全性プロファイルの改善を含む、有利な特性を示す。製剤を投与することによるヒト及び動物の代謝及び他の疾患の処置の方法もまた提供される。
式ＩＩ及びＩＩＩ、式ＩＶ及びＶ、ならびに式ＶＩ及びＶＩＩの化合物、例えばジアゾキシド（以下で示される）等は、プロトン互変異性体であってもよい。プロトン互変異性体は、水素原子及び二重結合の場所のみが互いに異なる異性体である。水素原子及び二重結合は、炭素原子とヘテロ原子、例えばＮ等との間で場所を交換する。したがって、窒素置換基が水素である場合、２つの異性体化学構造は交換可能に使用され得る。
Figure 0006955039
本発明の製剤において使用され得る特定のＫＡＴＰチャネル開口薬は、式ＩからＶＩＩ内のもののいずれかを含む。例示的なそのような化合物は、ジアゾキシド、ＢＰＤＺ６２、ＢＰＤＺ７３、ＮＮ４１４及びＢＰＤＺ１５４を含む（例えば、Ｓｃｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，１４１−１５５（２００５）を参照されたい）。化合物ＢＰＤＺ１５４はまた、インスリン過剰症を有する患者及び膵臓インスリノーマを有する患者における効果的なＫＡＴＰチャネル活性剤である。ＢＰＤＺ化合物の合成は、Ｃｏｓｇｒｏｖｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８７，４８６０−４８６８（２００２）に記載されている。
ジアゾキシドの類似体は、選択的Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１チャネル開口薬である３−イソプロピルアミノ−７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４，−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシドを含む（Ｄａｂｒｏｗｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１，１８９６−１９０６（２００２）を参照されたい）。２−アルキル置換ジアゾキシドが含まれ（例えば、Ｏｕｅｄｒａｏｇｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３８３，１７５９−１７６８（２００２）を参照されたい）；これらのチャネル開口薬は、インスリン放出の阻害における減少した活性、及び血管平滑筋組織における増加した活性を示す。さらに、２−アルキル置換ジアゾキシドは、一般に、従来のカリウムチャネル活性剤として機能しないが、その代わりに、Ｃａ２＋ブロッカーとしての可能性を示す。
他のジアゾキシド類似体は、Ｓｃｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，１４１−１５５（２００５）において説明されており、以下で示される。
Figure 0006955039
分子の３位に異なるアルキル置換基を有するジアゾキシド類似体（以下で示されるＲ３として特定される）は、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ，１，２６７−２７８（１９９３）において説明されている。
Figure 0006955039
式Ｉ〜ＶＩＩ及び関連した化合物のＫＡＴＰチャネル活性は、Ｓｃｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，１４１−１５５（２００５）及びＤａｂｒｏｗｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１，１８９６−１９０６（２００２）において説明されるような膜電位試験により測定され得る。
βＴＣ６細胞からのグルコース刺激インスリン放出の阻害の測定は、Ｓｃｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，１４１−１５５（２００５）において説明されている。インキュベートされたラット膵島からのインスリンの放出を阻害する、特定のＫＡＴＰチャネル開口薬の能力は、Ｏｕｅｄｒａｏｇｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３８３，１７５９−１７６８（２００２）により説明されるように実行することができる。
ＫＡＴＰチャネル開口薬による組み換えＫＡＴＰチャネルの活性化は、Ｋｉｒ６．２及びＳＵＲ１、ＳＵＲ２ＡまたはＳＵＲ２Ｂのいずれかを同時発現するアフリカツメガエル卵母細胞の裏返した膜パッチの巨視的電流を監視することにより検査することができる。ＳＵＲ発現膜は、既知の方法により調製することができる。例えば、Ｄａｂｒｏｗｓｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５１，１８９６−１９０６（２００２）を参照されたい。
結合実験を使用して、ＳＵＲ１、ＳＵＲ２Ａ及びＳＵＲ２Ｂに結合するＫＡＴＰチャネル開口薬の能力を決定することができる。例えば、Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ，ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１７，５５２９−５５３５（１９９８）を参照されたい。
ＳＵＲ１及びＳＵＲ２Ａキメラの調製は、Ｂａｂｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．により説明されるように、ＳＵＲ１／Ｋｉｒ６．２及びＳＵＲ２Ａ／Ｋｉｒ６．２カリウムチャネルの薬理学的プロファイル（すなわち、スルホニル感受性及びジアゾキシドまたは他のカリウムチャネル開口薬に対する反応性）の比較を可能にする。Ｂａｂｅｎｋｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５（２），７１７−７２０（２０００）を参照されたい。スルホニル尿素受容体及び内向き整流性Ｋ＋チャネルのクローニングは、Ｉｓｏｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１（４０），２４３２１−２４３２４（１９９６）；Ｄ’ｈａｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，９６（２１），１２１６２−１２１６７（１９９９）により説明されている。
ヒトＳＵＲ１遺伝子とヒトＳＵＲ２遺伝子との間の差異は、Ａｇｕｉｌａｒ−Ｂｒｙａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ，７８（１），２２７−２４５（１９９８）において説明され、示されている。
「ハロ」及び「ハロゲン」は、全てのハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。
「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
「置換オキシ」は、−ＯＲｆ基を指し、式中、Ｒｆは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである。
「置換チオール」は、−ＳＲ基を指し、式中、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである。
「アルキル」は、１から１０個、好ましくは１から６個の炭素原子を含有するアルカン誘導ラジカルを指す。アルキルは、直鎖アルキル、分岐アルキル及びシクロアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等を含む。直鎖または分岐アルキル基は、１〜１０個、好ましくは１から６個、より好ましくは１〜４個、さらにより好ましくは１〜２個の炭素原子を含有する。アルキル基は、任意の利用可能な点で結合して安定な化合物を生成する。
「置換アルキル」は、任意の利用可能な点で結合して安定な化合物を生成する、１個以上、例えば１個、２個または３個の基または置換基、例えばハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、置換されたアミド、アミジノ、アルキルで置換されていてもよい尿素、アルキルでＮ−一置換ていてもよいまたはＮ，Ｎ−二置換されていてもよいアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ニトロ、シアノ、チオール、スルホニルアミノ等で独立して置換されたアルキル基である。特に、「フルロ置換」は、１個以上、例えば１個、２個、または３個のフッ素原子による置換を指す。「フルロ置換されていてもよい」とは、置換が、存在する場合、フルオロであることを意味する。
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
「置換低級アルキル」は、任意の利用可能な点で結合して安定な化合物を生成する、上で定義されたような１個以上、例えば１個、２個、または３個の基または置換基で置換された低級アルキルである。
「シクロアルキル」は、環当たり３〜８個、より好ましくは３〜６個の環員の、飽和または不飽和非芳香族単環式、二環式または三環式炭素環系、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等を指す。「シクロアルキレン」は、二価シクロアルキルである。
「アルコキシ」は、−ＯＲｆ基を示し、式中、Ｒｆは、低級アルキルである。
「置換アルコキシ」は、−ＯＲｆ’基を示し、式中、Ｒｆ’は、置換低級アルキルである。
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、−Ｓ−Ｒ基を指し、式中、Ｒは、低級アルキルである。
「置換アルキルチオ」または「置換チオアルコキシ」は、−Ｓ−Ｒ基を指し、式中、Ｒは、置換低級アルキルである。
「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−基を示す。
「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−基を示す。
「置換スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ基を示し、式中、Ｒは、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換へテロアラルキル、アラルキルまたは置換アラルキルである。
「置換スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ基を示し、式中、Ｒは、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換へテロアラルキル、アラルキルまたは置換アラルキルである。
「スルホニルアミノ」は、−ＮＲＳ（Ｏ）２−基を示し、式中、Ｒは、水素または低級アルキルである。
「置換スルホニルアミノ」は、−ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｒｂ基を示し、式中、Ｒａは、水素または低級アルキルであり、Ｒｂは、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、置換へテロアラルキル、アラルキルまたは置換アラルキルである。
「アミノ」または「アミン」は、−ＮＨ２基を示す。「二価アミン」は、−ＮＨ−基を示す。「置換二価アミン」は、−ＮＲ−基を示し、式中、Ｒは、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、スルホニルまたは置換スルホニルである。
「置換アミノ」または「置換アミン」は、−ＮＲｉＲｊ基を示し、式中、Ｒｉ及びＲｊは、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、スルホニル、置換スルホニル、またはシクロアルキルであるが、但し、Ｒｉ及びＲｊの少なくとも一方は水素ではない。ＲｉＲｊは、窒素と組み合わさって、置換されていてもよいヘテロ環式またはヘテロアリール環を形成してもよい。
「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ基を示し、式中、Ｒｐは、置換されていてもよいアルキルである。
「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ基を示し、式中、Ｒｐは、置換されていてもよいアルキルである。
「アルキルスルホニルアミノ」は、−ＮＲｑＳ（Ｏ）２Ｒｐ基を示し、式中、Ｒｐは、置換されていてもよいアルキルであり、Ｒｑは、水素または低級アルキルである。
ＫＡＴＰチャネル開口薬を含有する薬学的製剤は、薬物の遊離塩基または薬物の塩を含む。そのような塩は、以下の特徴の１つ以上を有することができる：（１）合成及び製剤化の間の溶液中での安定性、（２）固体状態における安定性、（３）錠剤製剤の製造において使用される賦形剤との適合性、（４）刺激された、もしくは実際の胃及び十二指腸状態への曝露後のＫＡＴＰチャネル開口薬の量的生成、（５）容易に溶解及び吸収される十分微小な粒子からＫＡＴＰチャネル開口薬を放出すること、（６）薬学的製剤中に組み込まれた場合に、投与用量の８０％を超える吸収を提供すること、（７）ＫＡＴＰチャネル開口薬の遊離塩基と比較して、毒性リスクの上昇を示さないこと、（８）肥満及びヒトの他の疾患を処置するために、許容される薬学的製剤に製剤化され得ること、（９）薬物製品のベースとしてＦＤＡに許容され得ること、（１０）純度を改善するために再結晶され得ること、（１１）ＫＡＴＰチャネル開口薬の２種以上の塩の共結晶を形成するために使用され得ること、（１２）安定性を改善するために限定された吸湿性を有すること、または（１３）塩が形成される合成及び結晶化条件を変更することができ、その結果、塩の合成において、異なる結晶構造（多形体）が制御され得ること。
ＫＡＴＰチャネル開口薬は、薬学的に許容される塩として製剤化され得る。薬学的に許容される塩は、それが投与される量及び濃度において、非毒性の塩である。そのような塩の調製は、その生理学的効果を発揮するのを妨げることなく化合物の物理的特徴を改変することにより、薬理学的な使用を容易化し得る。物理的特性の有用な改変は、経粘膜投与を容易化するために融点を低下させること、及び薬物のより低い有効用量を投与することを容易化するために溶解度を増加させることを含む。
薬学的に許容される塩は、硫酸塩、塩化物、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキナ酸塩を含有するもの等の酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩は、塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、及びキナ酸等の酸から得ることができる。
薬学的に許容される塩はまた、カルボン酸またはフェノール等の酸性官能基が存在する場合、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、及び亜鉛等を含有するもの等の塩基付加塩を含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｖｏｌ．２，ｐ．１４５７，１９９５を参照されたい。そのような塩は、適切な対応する塩基を使用して調製することができる。
薬学的に許容される塩は、例えば、化合物の遊離塩基形態を好適な溶媒、例えば適切な酸を含有する溶液中の水または水−アルコールに溶解することにより調製され、次いで溶液を蒸発させることで単離され得る。別の例において、塩は、遊離塩基及び酸を有機溶媒中で反応させることにより調製される。
異なる化合物の薬学的に許容される塩が、複合体として存在し得る。複合体の例は、８−クロロテオフィリン複合体（例えば、ジメンヒドリナート：ジフェンヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）複合体；Ｄｒａｍａｍｉｎｅに類似）及び様々なシクロデキストリン包接複合体を含む。
ＫＡＴＰチャネル開口薬の塩、及びジアゾキシドの具体的な塩は、酢酸塩、アセトニド、アセチル、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、二酢酸塩（ｂｉａｃｅｔａｔｅ）、二酒石酸塩、臭化物、ブトキシド、酪酸塩、カルシウム、カンシル酸塩、カプロン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、シプリオネート（ｃｙｐｒｉｏｎａｔｅ）、デカロエート（ｄｅｃａｒｏａｔｅ）、二酢酸塩（ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ジメグルミン、二硝酸塩、二カリウム、二プロピオン酸塩、二ナトリウム、ジスルフィド、エジシル酸塩、エナント酸塩、エストレート、エタボン酸塩、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、フロ酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、ヘキサセトニド、馬尿酸塩、ハイクレート、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メグルミン、メチルブロミド、メチルサルフェート、メトリゾ酸塩、ナフェート（ｎａｆａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、フェンプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、ポリスティレックス（ｐｏｌｉｓｔｉｒｅｘ）、ポリガラクツロン酸塩（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、プロブテート（ｐｒｏｂｕｔａｔｅ）、プロピオン酸塩、サッカラート、グリシン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、コハク酸ポディウム（ｐｏｄｉｕｍ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ステート（ｓｔａｔｅ）、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、テブト酸塩、テレファレート（ｔｅｒｅｐｈａｌａｔｅ）、テレフタレート、トシレート、トリフレート、三水和物、三ケイ酸塩、トロメタミン、吉草酸塩、キシナホレート（ｘｉｎａｆｏｌａｔｅ）等を含み得るが、これらに限定されない。
本明細書に記載の製剤は、以下の特徴のいくつかまたは全てを示す：（１）最低１年間周囲温度で安定である；（２）経口投与の容易性を提供する；（３）投薬に関する患者コンプライアンスを容易化する；（４）投与後、薬学的活性物質の高レベルの吸収を一貫して促進する；（５）１日１回または２回の経口投与後、ＫＡＴＰチャネル開口薬またはその代謝活性代謝産物の血中濃度が、治療有効濃度を下回らないように、持続的な時間枠にわたりＫＡＴＰチャネル開口薬の放出を可能にする；（６）処置されている個体の胃腸管のｐＨとは無関係に、これらの結果を達成する、及び（７）胃通過が完了またはほぼ完了するまで放出を遅延させる。
経口投与用に設計された製剤は、例えばカプセルまたは錠剤として提供され得る。カプセルまたは錠剤製剤は、いくつかの特徴的な成分を含む。１つは、ＫＡＴＰチャネル開口薬の吸収を改善するための成分である。もう１つは、２時間超にわたり薬物の放出を持続させる。３つ目は、胃通過が完了するまで薬物の実質的な放出を遅延させる。
本明細書において開示される製剤は、これらの薬物の以前の製剤と比較して、ＫＡＴＰチャネル開口薬の改善された溶解度及び吸収を示す。これらの有利な特性は、以下の手法の任意の１つ以上により達成される：（１）粉砕、噴霧乾燥、または他の微粉化技術による製剤の粒子サイズを低減すること、（２）ＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的塩を使用すること、（３）製剤化にイオン交換樹脂を使用すること、（４）包接錯体を使用する、例えばシクロデキストリンを使用すること、（５）低粘度ヒプロメロース、低粘度メチルセルロースもしくは同様に機能する賦形剤及びそれらの組み合わせを含む可溶化剤との、ＫＡＴＰチャネル開口薬の圧密、（６）製剤化前にＫＡＴＰチャネル開口薬を塩と会合させること、（７）ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体分散体を使用すること、（８）自己乳化システムを使用すること、（９）製剤に１種以上の界面活性剤を添加すること、（１０）製剤中にナノ粒子を使用すること、または（１１）これらの手法の組み合わせ。好ましくは、ＫＡＴＰチャネル開口薬がジアゾキシドの塩である場合、塩はナトリウム塩ではない。
持続期間（２〜２４時間）にわたるＫＡＴＰチャネル開口薬の放出は、（１）ｐＨ感受性ポリマーコーティングの使用、（２）ヒドロゲルの使用、（３）コーティングされたマトリックスからの薬物の拡散速度を制御する膜コーティングの使用、（４）薬物放出の速度を制御する浸食性マトリックスの使用、（５）錠剤までさらにカプセル化もしくは圧縮され得る、ポリマーでコーティングされたペレット、顆粒もしくは微粒子の使用、（６）浸透圧ポンプシステムの使用、または（７）圧縮コーティングされた錠剤の使用、または（８）これらの手法の組み合わせを含むがこれらに限定されない１つ以上の手法の使用により達成される。
胃通過までの製剤からのＫＡＴＰチャネル開口薬の放出の遅延は、いくつかの機構のいずれかにより、本明細書に記載の製剤において達成される。薬物マトリックスの周囲に施された場合、ｐＨ３．０以下では活性物質の放出に対する効果的なバリアとして機能するが、ｐＨ５．５以上では不安定である、ｐＨ感受性ポリマーまたはコポリマーが使用される。これは、胃内での活性化合物の放出の制御を提供するが、剤形が小腸内まで通過すると速やかに放出を可能とする。ｐＨ感受性ポリマーまたはコポリマーの代替は、非水溶性のポリマーまたはコポリマーである。胃内環境における放出に対する抵抗性の程度は、非水溶性及び水溶性ポリマーのブレンドによるコーティングによって制御され得る。この手法において、ブレンドされたポリマーまたはコポリマーのいずれもｐＨ感受性ではない。ｐＨ感受性コポリマーの一例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｓ１００もしくはＬ１００−５５固形物、Ｌ３０ Ｄ−５５もしくはＦＳ ３０Ｄ分散液、またはＬ１２，５もしくはＳ１２，５有機溶液を含む、Ｅｕｄｒａｇｉｔメタクリル酸コポリマーである。
放出を遅延させるポリマーは、スプレーコーティングにより（薄膜として）、または圧縮コーティングにより錠剤に施され得る。カプセルが使用される場合、ポリマーは、カプセルの表面上に施され得るか、または、薬物の微粒子に施され、これがカプセルまたはゲル内等にカプセル化され得る。カプセルがコーティングされる場合、胃通過後まで崩壊に抵抗する。微粒子がコーティングされる場合、カプセルは胃内で崩壊し得るが、遊離した微粒子が胃通過を完了した後まで、薬物はほとんど、または全く放出されない。最後に、胃内での薬物放出を遅延させるために、例えば膨潤性ヒドロゲルを使用する浸透圧ポンプシステムが使用されてもよい。膨潤性ヒドロゲルは、投与後に水分を吸収する。ゲルの膨潤により、システムから薬物が押し出されて吸収される。薬物の放出のタイミング及び速度は、使用されるゲル、及び、流体が進入するシステム内の開口のサイズにより制御され得る、水分がゲルに到達する速度に依存する。Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｏｎｌｉｎｅ ａｒｔｉｃｌｅ Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．「Ｌ−ＯＲＯＳ（登録商標）ＳＯＦＴＣＡＰ（商標） ｆｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｎｏｎ−Ａｑｕｅｏｕｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」を参照されたい。
したがって、胃通過が完了した後までの本発明の製剤からのＫＡＴＰチャネル開口薬の放出の遅延は、本明細書に記載の製剤において、（ａ）錠剤上に圧縮コーティングとして施されるｐＨ感受性ポリマーもしくはコポリマー；（ｂ）錠剤上に薄膜として施されるｐＨ感受性ポリマーもしくはコポリマー；（ｃ）カプセル化システムに薄膜として施されるｐＨ感受性ポリマーもしくはコポリマー；（ｄ）カプセル化微粒子に施されるｐＨ感受性ポリマーもしくはコポリマー、（ｅ）錠剤上に圧縮コーティングとして施される非水溶性ポリマーもしくはコポリマー；（ｆ）錠剤上に薄膜として施される非水溶性ポリマーもしくはコポリマー；（ｇ）カプセル化システムに薄膜として施される非水溶性ポリマー；（ｈ）微粒子に施される非水溶性ポリマー；（ｉ）浸透圧ポンプシステムへの製剤の組み込み、または（ｊ）イオン交換樹脂により制御されるシステムの使用、または（ｋ）これらの手法の組み合わせを含むがこれらに限定されないいくつかの機構のいずれかによって達成され、ｐＨ感受性ポリマーまたはコポリマーは、酸性条件下での分解に抵抗性である。
１日（２４時間当たり）１回の投与用に設計された製剤が提供される。これらは、２５ｍｇから５００ｍｇの間のＫＡＴＰチャネル開口薬を含有し得る。１日（２４時間当たり）２回の投与用である製剤もまた提供される。これらは、２５ｍｇから２５０ｍｇの間のＫＡＴＰチャネル開口薬を含有し得る。
本明細書において提供される製剤は、投与される薬物製品の改善された安全性を示す。この安全性における改善は、少なくとも２つの機構により生じる。第一に、胃通過が完了するまでの活性薬物の放出の遅延は、吐き気、嘔吐、消化不良、腹痛、下痢及び腸閉塞を含む、胃腸管の一連の有害な副作用の発生率を低減し得る。第二に、２時間以上から２４時間もの間にわたり活性薬物の放出を持続させることにより、持続または制御放出を有さない任意の経口製剤を使用した同じ投与用量に対して観察されるピーク薬物レベルに比べて、ピーク薬物レベルが低減される。このピーク薬物レベルの低減は、ピーク薬物レベルにより部分的に、または完全に決定される副作用の低減に寄与し得る。これらの副作用は、関連するナトリウム、塩化物及び尿酸の排出速度の低下を伴う体液鬱滞、浮腫、高血糖症と、関連するケトアシドーシス、白内障、及び非ケトン性高浸透圧性昏睡への進行の可能性、頭痛、頻脈、ならびに動悸を含む。
また、本明細書において、表１に示されるようなＡ〜Ｄのそれぞれからの１つの特徴を有する、ＫＡＴＰチャネル開口薬の制御放出製剤が提供される。
（表１）制御放出製剤の特徴及び特性
Figure 0006955039
例えば、制御放出組成物は、２５〜１００ｍｇのＫＡＴＰチャネル開口薬を含有する錠剤であってもよく、そのような錠剤は、２〜４時間の制御放出時間を達成するために、１日１回投与される。これらの製剤はすべて、胃通過が完了した後まで薬学的活性物質の放出を実質的に遅延させる特徴をさらに含み得る。
さらに、表１からの上記製剤のいずれも、ＫＡＴＰチャネル開口薬の溶解または吸収を改善する少なくとも１つの特徴を含み得る。
本明細書において提供される制御放出製剤は、活性化合物（例えば、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬）、及び水性流体との接触後に膨潤するゲル化剤を含むマトリックスを含む。ゲル内に捕捉された活性化合物は、ゲルの溶解後、徐々に体内に放出される。活性化合物は、マトリックス内に均一に分散されてもよく、または、マトリックス内の薬物のポケットとして存在してもよい。例えば、薬物は、マトリックス内に分散した微小顆粒として製剤化されてもよい。さらに、薬物の顆粒がまたマトリックスを含んでもよく、したがって、Ｒｈｏｄｅｓへの米国特許第４，８８０，８３０号に記載のように、１次及び２次マトリックスを提供してもよい。
ゲル化剤は、好ましくはポリマー材料であり、これは、例えば、任意の薬学的に許容される水溶性または非水溶性徐放性ポリマー、例えばキサンタンガム、ゼラチン、セルロースエーテル、アラビアガム、ローカストビーンガム、グアーガム、カルボキシビニルポリマー、寒天、アカシアガム、トラガカント、ｖｅｅｇｕｍ、アルギン酸ナトリウムもしくはアルギン酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、または膜形成ポリマー、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、アクリル樹脂または上記の混合物を含み得る（米国特許第５，４１５，８７１号を参照されたい）。
マトリックスのゲル化剤はまた、米国特許第５，３９９，３５９号に記載のように、急速形成及び硬質ゲルを生成する、ヘテロポリ多糖成分及びホモポリ多糖成分を含むヘテロ分散ガムであってもよい。マトリックスはまた、剛性をさらに追加し、マトリックスの溶解を減少させ、したがって薬物の放出をさらに遅らせるために、一価または多価金属カチオン等の架橋剤を含んでもよい。添加する架橋剤の量は、当業者には通例的な方法を使用して決定され得る。
また、制御放出組成物のマトリックスは、当業者により認識される１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤、すなわち製剤化賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤は、例えば、結合剤：ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デンプンペースト、微結晶性セルロース；希釈剤（または充填剤）：デンプン、スクロース、デキストロース、ラクトース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、デキストリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム；ならびに滑剤：ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）及び流動助剤、例えばタルクまたはコロイド状二酸化ケイ素を含む。
制御放出組成物のマトリックスは、米国特許第５，３９９，３５９号に記載のように、マトリックスの親水性に干渉することなくゲル化剤の水和を遅らせる疎水性材料をさらに含んでもよい。疎水性ポリマーは、例えば、エチルセルロース等のアルキルセルロース、他の疎水性セルロース材料、アクリルまたはメタクリル酸エステルから誘導されたポリマーまたはコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸エステルのコポリマー、ゼイン、ろう、セラック、水添植物油、ろう及びろう状物質、例えばカルナウバろう、鯨ろう、カンデリラろう、ココアバター、セトステリルアルコール、蜜ろう、セレシン、パラフィン、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール及びステアリン酸、ならびに当業者に知られている任意の他の薬学的に許容される疎水性材料を含み得る。
制御放出組成物に組み込まれる疎水性材料の量は、環境流体への曝露後に形成される親水性マトリックスに干渉せずにゲル化剤の水和を遅らせるのに効果的な量である。ある特定の好ましい実施形態において、疎水性材料は、約１から約２０重量パーセントの量でマトリックス中に含まれ、対応する量の製剤化賦形剤に置き換わる。疎水性材料用の溶媒は、水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物であってもよい。
市販のアクリルセルロースの例は、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣから入手可能なエチルセルロースの水性分散液）及びＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎから入手可能なエチルセルロースの水性分散液）である。疎水性材料としての使用に好適な市販のアクリル酸ポリマーの例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＲＬ（低含量（例えば１：２０または１：４０）の四級アンモニウム化合物を有するアクリル及びメタクリル酸エステルのコポリマー）を含む。
制御放出組成物はまた、液体が活性化合物にアクセスするのを抑制するため、及び／または膜コーティングを通した活性化合物の放出を抑制するためにコーティングされてもよい。膜コーティングは、消化管内での組成物の急速溶解に抵抗することにより、胃耐性及び腸溶性の特徴を提供し得る。膜コーティングは、一般に、制御放出組成物の約５〜１５重量％を占める。好ましくは、コアは、重量で組成物の約９０％を占め、残りの１０％はコーティングにより提供される。そのようなコーティングは、当技術分野において周知のような膜コーティングであってもよく、ゲル、ろう、脂肪、乳化剤、脂肪及び乳化剤の組み合わせ、ポリマー、デンプン等を含み得る。
ポリマー及びコポリマーは、薄膜コーティングとして有用である。活性化合物を単独で、またはマトリックスと組み合わせてコーティングするために、溶液コーティング及び分散液コーティングが使用され得る。コーティングは、好ましくは、当技術分野において周知のように、材料の固体コアとしての薬物、または薬物及びマトリックスの組み合わせに施される。
コーティング用の溶液は、有機溶媒系中及び水性溶媒系中の両方のポリマーを含み得、典型的には、可塑剤として機能する１種以上の化合物をさらに含む。組成物のコーティングに有用なポリマーは、例えば、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ａ；Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、１，０００から４，０００，０００の間の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ；Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．またはＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）；Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ）、２，０００から２，０００，０００の間の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ）、カルボキシメチルセルロース（Ｄｕｏｄｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、メチルセルロース、ならびに、一般には、セルロース誘導体、オリメタクリル酸−メタクリル酸コポリマー（Ｔｙｐｅ Ａ １：１ Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００；Ｔｙｐｅ Ｂ １：２ Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００；及びＴｙｐｅ Ｃ １：１ Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、水性分散液３０％固形分、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ）、ポリ（メタ）アクリル酸エステル：ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート２：１）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ水性分散液３０％固形分、ポリアミノメタクリレートＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００、ポリ（トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）アンモニオメタクリレートコポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカンスクレログルカン、マンナン、及びキサンタンを含む。
水性ポリマー分散液は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ及びＲＳ／ＲＬ３０Ｄ及びＮＥ３０Ｄ、Ａｑｕａｃｏａｔブランドエチルセルロース、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅブランドエチルセルロース、ＥＣブランドＮ−１０Ｆエチルセルロース、Ａｑｕａｔｅｒｉｃブランド酢酸フタル酸セルロース、Ｃｏａｔｅｒｉｃブランドポリ（酢酸フタル酸ビニル）、ならびにＡｑａｃｏａｔブランド酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。これらの分散液のほとんどは、ラテックス、疑似ラテックス（ｐｓｅｕｄｏｌａｔｅｘ）粉末または微粉化粉末媒体である。
ポリマー膜の弾性及び安定性を改善するために、また長期保存にわたりポリマー浸透性の変化を防止するために、コーティングに可塑剤が含まれてもよい。そのような変化は、薬物放出速度に影響し得る。好適な従来の可塑剤は、例えば、フタル酸ジエチル、三酢酸グリセロール、アセチル化モノグリセリド、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油、クエン酸エステル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、フタル酸ジエチル、コハク酸ジエチル、マロン酸ジエチル、酒石酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、グリセロール、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、鉱物油及びラノリンアルコール、ワセリン及びラノリンアルコール、フタル酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、菜種油、ゴマ油、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、及びクエン酸アセチルトリエチル、または上記の任意の２つ以上の混合物を含む。水性コーティングに使用され得る可塑剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）、トリアセチン、ポリソルベート８０、クエン酸トリエチル、及びｄ−酒石酸ジエチルを含む。
ポリマーとしてのヒドロキシプロピルメチルセルロース及び水性エチルセルロース（例えばＡｑｕａｃｏａｔブランド）及び可塑剤としてのセバシン酸ジブチルの混合物を含むコーティング溶液が、微粒子のコーティングに使用され得る（Ａｑｕａｃｏａｔは、エチルセルロースの水性ポリマー分散液であり、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチルアルコールを含有する）。好ましくは、可塑剤は、組成物の約１〜２％を占める。
ポリマーに加えて、コーティング層は、コーティング溶液の製剤化を補助するために賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤は、滑剤または湿潤剤を含んでもよい。膜コーティング用の賦形剤としての好適な滑剤は、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、及びステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウムまたは上記の任意の２つ以上の混合物を含む。好適な湿潤剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、アカシア、塩化ベンザルコニウム、セトマクロゴール乳化ろう、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、ドキュセートナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、乳化ろう、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルセルロース、ラノリンアルコール、レシチン、鉱物油、オノエタノールアミン、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、アルギン酸プロピレングリコール、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール及びトリエタノールアミン、または上記の任意の２つ以上の混合物を含む。
表１の明記された錠剤またはカプセル製剤は、（ＫＡＴＰチャネル開口薬に加えて）肥満処置薬との配合製剤を含んでもよい。使用され得る肥満処置薬は、シブトラミン塩酸塩（５〜３０ｍｇ／単位）、オルリスタット、（５０〜３６０ｍｇ／単位）、フェンテルミン塩酸塩または樹脂複合体（１５から４０ｍｇ／単位）、ゾニサミド（１００から６００ｍｇ／単位）、トピラメート（６４から４００ｍｇ／単位）、ナルトレキソン塩酸塩（５０から６００ｍｇ／単位）、リモナバン（５から２０ｍｇ／単位）、ＡＤＰ３５６（５から２５ｍｇ／単位）、ＡＴＬ９６２（２０から４００ｍｇ／単位）、またはＡＯＤ９６０４（１から１０ｍｇ／単位）を含むが、これらに限定されない。これらの製剤は、好ましくは、１日１回使用される。１日２回の投薬の場合、ＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、１日１回の製剤に含まれる量の２分の１であり、配合製剤化される肥満処置薬は、指定量の半分である。代替の肥満処置薬は、選択的セロトニン２ｃ受容体作動薬、ドーパミン拮抗薬、カンナビノイド−１受容体拮抗薬、レプチン類似体、レプチン輸送及び／またはレプチン受容体プロモーター、神経ペプチドＹ及びアグーチ関連ペプチド拮抗薬、プロオピオメラノコルチン及びコカイン及びアンフェタミン調整転写プロモーター、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、メラノコルチン−４受容体作動薬、ならびにインスリン代謝／活性に影響しタンパク質−チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−受容体拮抗薬と短時間作用性ブロモクリプチン（エルゴセット（ｅｒｇｏｓｅｔ））とソマトスタチン作動薬（オクトレオチド）とアディポネクチンとを含む薬剤、コレシストキニン活性を増加させるもの、グルカゴン様ペプチド１活性を増加させるもの（エクステンディン（ｅｘｔｅｎｄｉｎ）４、リラグルチド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬）、及びタンパク質ＹＹ３−３６活性を増加させるものと、グレリン活性を低下させるものとを含む胃腸−神経経路薬剤、ならびに、アミリン類似体、安静代謝率を増加させ得る薬剤（「選択的」β−３刺激物質／作動薬、脱共役タンパク質ホモログ、及び甲状腺受容体作動薬）、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、フィトスタノール類似体、アミラーゼ阻害薬、成長ホルモン断片、デヒドロエピアンドロステロンサルフェートの合成類似体、アディポサイト１１Ｂヒドロキシステロイド脱水素酵素１型活性の拮抗薬、コルチコトロピン放出ホルモン作動薬、脂肪酸合成の阻害薬、カルボキシペプチダーゼ阻害薬、インダノン／インダノール、アミノステロール、ならびに他の胃腸リパーゼ阻害薬を含み得る。
表１の明記された錠剤またはカプセル製剤は、（ＫＡＴＰチャネル開口薬に加えて）糖尿病処置薬との配合製剤を含んでもよい。使用され得る糖尿病処置薬は、アカルボース（５０から３００ｍｇ／単位）、ミグリトール（２５から３００ｍｇ／単位）、メトホルミン塩酸塩（３００から２０００ｍｇ／単位）、レパグリニド（１〜１６ｍｇ／単位）、ナテグリニド（２００から４００ｍｇ／単位）、ロシグリチゾン（５から５０ｍｇ／単位）、メタグリダセン（１００から４００ｍｇ／単位）、またはインスリン感受性を改善する、もしくはグルコース利用及び摂取を改善する任意の薬物を含むが、これらに限定されない。これらの製剤は、好ましくは、１日１回使用される。１日２回の投薬の場合、ＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、１日１回の製剤に含まれる量の半分であり、配合製剤化される糖尿病処置薬は、指定量の半分である。
表１の明記された錠剤またはカプセル製剤は、コレステロール低下薬との配合製剤を含んでもよい。使用され得るコレステロール低下薬は、プラバスタチンまたはシンバスタチンまたはアトロバスタチンまたはフルバスタチンまたはロスバスタチンまたはロバスタチン（全て１０から８０ｍｇ／単位）を含むが、これらに限定されない。これらの製剤は、好ましくは、１日１回使用される。１日２回の投薬の場合、ＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、好ましくは２５から２００ｍｇ／単位であり、配合製剤化されるコレステロール低下薬は、指定量の半分である。
表１の明記された錠剤またはカプセル製剤は、抑鬱処置薬との配合製剤を含んでもよい。使用され得る抑鬱処置薬は、シタロプラム臭化水素酸塩（１０から８０ｍｇ／単位）、エスシタロプラム臭化水素酸塩（５から４０ｍｇ／単位）、マレイン酸フルボキサミン（２５から３００ｍｇ／単位）、パロキセチン塩酸塩（１２．５から７５ｍｇ／単位）、フルオキセチン塩酸塩（３０から１００ｍｇ／単位）、セトラリン塩酸塩（２５から２００ｍｇ／単位）、アミトリプチリン塩酸塩（１０から２００ｍｇ／単位）、デシプラミン塩酸塩（１０から３００ｍｇ／単位）、ノルトリプチリン塩酸塩（１０から１５０ｍｇ／単位）、デュロキセチン塩酸塩（２０から２１０ｍｇ／単位）、ベンラファキシン塩酸塩（３７．５から１５０ｍｇ／単位）、フェネルジン硫酸塩（１０から３０ｍｇ／単位）、ブプロピオン塩酸塩（２００から４００ｍｇ／単位）、またはミルタザピン（７．５から９０ｍｇ／単位）を含むが、これらに限定されない。これらの製剤は、好ましくは、１日１回使用される。１日２回の投薬の場合、ＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、好ましくは、１日１回の製剤に含まれる量の半分であり、配合製剤化される抑鬱処置薬は、指定量の半分である。
表１の明記された錠剤またはカプセル製剤は、高血圧処置薬との配合製剤を含んでもよい。使用され得る高血圧処置薬は、エナラプリルマレイン酸塩（２．５から４０ｍｇ／単位）、カプトプリル（２．５から１５０ｍｇ／単位）、リシノプリル（１０から４０ｍｇ／単位）、ベンザエプリル（ｂｅｎｚａｅｐｒｉｌ）塩酸塩（１０から８０ｍｇ／単位）、キナプリル塩酸塩（１０から８０ｍｇ／単位）、ペリドプリル（ｐｅｒｉｄｏｐｒｉｌ）エルブミン（４から８ｍｇ／単位）、ラミプリル（１．２５から２０ｍｇ／単位）、トランドラプリル（１から８ｍｇ／単位）、ホシノプリルナトリウム（１０から８０ｍｇ／単位）、モエキシプリル塩酸塩（５から２０ｍｇ／単位）、ロサルタンカリウム（２５から２００ｍｇ／単位）、イルベサルタン（７５から６００ｍｇ／単位）、バルサルタン（４０から６００ｍｇ／単位）、カンデサルタンシレキセチル（４から６４ｍｇ／単位）、オルメサルタンメドキサミル（ｍｅｄｏｘａｍｉｌ）（５から８０ｍｇ／単位）、テルミサルタン（２０から１６０ｍｇ／単位）、エプロサルタンメシル酸塩（７５から６００ｍｇ／単位）、アテノロール（２５から２００ｍｇ／単位）、プロプラノロール塩酸塩（１０から１８０ｍｇ／単位）、メトプロロール酒石酸塩、コハク酸塩もしくはフマル酸塩（全て２５から４００ｍｇ／単位）、ナドロール（２０から１６０ｍｇ／単位）、ベタキソロール塩酸塩（１０から４０ｍｇ／単位）、アセブトロール塩酸塩（２００から８００ｍｇ／単位）、ピンドロール（５から２０ｍｇ／単位）、ビソプロロールフマル酸塩（５から２０ｍｇ／単位）、ニフェジピン（１５から１００ｍｇ／単位）、フェロジピン（２．５から２０ｍｇ／単位）、アムロジピンベシル酸塩（２．５から２０ｍｇ／単位）、ニカルジピン（１０から４０ｍｇ／単位）、ニソルジピン（１０から８０ｍｇ／単位）、テラゾシン塩酸塩（１から２０ｍｇ／単位）、ドキサソキシン（ｄｏｘａｓｏｘｉｎ）メシル酸塩（４から１６ｍｇ／単位）、プラゾシン塩酸塩（２．５から１０ｍｇ／単位）、またはアルフゾシン塩酸塩（１０から２０ｍｇ／単位）を含むが、これらに限定されない。これらの製剤は、好ましくは、１日１回使用される。１日２回の投薬の場合、ＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、好ましくは、１日１回の製剤に含まれる量の半分であり、配合製剤化される高血圧処置薬は、指定量の半分である。
表１の明記された錠剤またはカプセル製剤は、浮腫を処置するための利尿薬との配合製剤を含んでもよい。使用され得る利尿薬は、アミロリド塩酸塩（１から１０ｍｇ／単位）、スピロノラクトン（１０から１００ｍｇ／単位）、トリアムテレン（２５から２００ｍｇ／単位）、ブメタニド（０．５から４ｍｇ／単位）、フロセミド（１０から１６０ｍｇ／単位）、エタクリン酸またはエタクリン酸ナトリウム（全て１０から５０ｍｇ／単位）、トセミド（ｔｏｓｅｍｉｄｅ）（５から１００ｍｇ／単位）、クロルタリドン（１０から２００ｍｇ／単位）、インダパミド（１から５ｍｇ／単位）、ヒドロクロロチアジド（１０から１００ｍｇ／単位）、クロロチアジド（５０から５００ｍｇ／単位）、ベンドロフルメチアジド（５から２５ｍｇ／単位）、ヒドロフルメチアジド（１０から５０ｍｇ／単位）、メチルクロチアジド（１から５ｍｇ／単位）、またはポリチアジド（１から１０ｍｇ／単位）を含むが、これらに限定されない。これらの製剤は、好ましくは、１日１回使用される。１日２回の投薬の場合、ＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、好ましくは、１日１回の製剤に含まれる量の半分であり、配合製剤化される利尿薬は、指定量の半分である。
表１の明記された錠剤またはカプセル製剤は、炎症または疼痛を処置するための薬物との配合製剤を含んでもよい。使用され得る炎症または疼痛を処置するための薬物は、アスピリン（１００から１０００ｍｇ／単位）、トラマドール塩酸塩（２５から１５０ｍｇ／単位）、ガバペンチン（１００から８００ｍｇ／単位）、アセトミノフェン（１００から１０００ｍｇ／単位）、カルバマゼピン（１００から４００ｍｇ／単位）、イブプロフェン（１００から１６００ｍｇ／単位）、ケトプロフェン（１２から２００ｍｇ／単位）、フェンプロフェン（ｆｅｎｐｒｏｆｅｎ）ナトリウム（１００から６００ｍｇ／単位）、フルルビプロフェンナトリウムもしくはフルルビプロフェン（共に５０から２００ｍｇ／単位）、またはこれらのいずれかとステロイドもしくはアスピリンとの組み合わせを含むが、これらに限定されない。これらの製剤は、好ましくは、１日１回使用される。１日２回の投薬の場合、ＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、好ましくは、１日１回の製剤に含まれる量の半分であり、配合製剤化される利尿薬は、指定量の半分である。
表１の明記された錠剤またはカプセル製剤は、糖尿病、コレステロール、抑鬱、高血圧及び浮腫を処置するための上で明記された薬物を含む、肥満関連併存疾患を処置するための薬物、または、アテローム性動脈硬化、変形性関節炎、椎間板ヘルニア、膝及び腰の変性、乳がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、結腸がん、白血病及び前立腺がん、高脂血症、喘息／反応性気道疾患、胆石、ＧＥＲＤ、閉塞性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、再発性腹壁ヘルニア、月経不順、ならびに不妊を処置するための薬物との配合製剤を含んでもよい。
表１の明記された錠剤またはカプセル製剤は、精神病状態を処置するため、及び処置されている個体における体重増加、脂質異常症、または耐糖能障害を処置または予防するために使用される抗精神病薬の組み合わせとの配合製剤を含んでもよい。使用され得る様々な精神病状態を処置するための薬物は、リチウムもしくはその塩（２５０から２５００ｍｇ／単位）、カルバマゼピンもしくはその塩（５０から１２００ｍｇ／単位）、バルプロエート、バルプロ酸、もしくはジバルプロエクス（１２５から２５００ｍｇ／単位）、ラモトリギン（１２．５から２００ｍｇ／単位）、オランザピン（５から２０ｍｇ／単位）、クロザピン（１２．５から４５０ｍｇ／単位）、またはリスペリドン（０．２５から４ｍｇ／単位）を含むが、これらに限定されない。これらの配合製剤は好ましくは、１日１回の投与用である。１日２回の投薬の場合、ＫＡＴＰチャネル開口薬の量は、好ましくは、１日１回の製剤に含まれる量の半分であり、配合製剤化される抗精神病剤は、指定量の半分である。
表１の明記された錠剤またはカプセル製剤は、虚血性または再かん流障害を処置または予防するための薬物との配合製剤を含んでもよい。使用され得る虚血性または再かん流障害を処置または予防するための薬物は、低分子量ヘパリン（ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、チンザパリンもしくはダナパロイド）、アンクルド（ａｎｃｒｄ）、ペントキシフィリン、ニモジピン、フルナリジン、エブセレン、チリラザド、クロメチアゾール、ＡＭＰＡ作動薬（ＧＹＫＩ ５２４６６、ＮＢＱＸ、ＹＭ９０Ｋ、ゾナンパネル（ｚｏｎａｍｐａｎｅｌ）、もしくはＭＰＱＸ）、ＳＹＭ ２０８１、セルホテル、セレスタット（Ｃｅｒｅｓｔａｔ）、ＣＰ−１０１，６０６、デキストロファン（ｄｅｘｔｒｏｐｈａｎ）、デキストロメトルファン、ＭＫ−８０１、ＮＰＳ １５０２、レマセミド、ＡＣＥＡ １０２１、ＧＶ１５０５２６、エリプロジル、イフェンプロジル、ルベルゾール、ナロキソン、ナルフェメン（ｎａｌｆｅｍｅｎｅ）シチコリン、アセチル−ｌ−カルニチン、ニフェジピン、レスベラトロール、ニトロン誘導体、クロピドグレル、ダビガトラム（ｄａｂｉｇａｔｒａｍ）、プラスグレル、トロキソプロジル（ｔｒｏｘｏｐｒｏｄｉｌ）、ＡＧＹ−９４８０６、またはＫＡＩ−９８０３を含むが、これらに限定されない。
体重減少を誘導するのに十分なＫＡＴＰチャネル開口薬の血中濃度をもたらすために、肥満または過体重対象に継続的に１日１回または２回投与される製剤が提供される。体重減少は、体脂肪の選択的減少により生じる。カロリーを抑えた食事と組み合わせて製剤が投与されると、さらなる体重減少が生じ得る。
約２４時間または約１８時間空腹時またはグルコース刺激インスリン分泌の阻害をもたらす、肥満、過体重、または肥満傾向の対象に単回用量として投与されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤が提供される。
約２４時間または約１８時間エネルギー消費の上昇をもたらす、肥満、過体重、または肥満傾向の対象に単回用量として投与されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤が提供される。
約２４時間または約１８時間脂肪のβ酸化の上昇をもたらす、肥満、過体重、または肥満傾向の対象に単回用量として投与されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤が提供される。
約２４時間または約１８時間過食の阻害をもたらす、肥満、過体重、または肥満傾向の過食対象に単回用量として投与されるＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤が提供される。
β細胞休息もしくは改善されたインスリン感受性、またはその両方を誘導するのに十分なＫＡＴＰチャネル開口薬の血中濃度を継続的にもたらす、対象に１日（２４時間当たり）１回または２回投与される製剤が提供される。そのようなβ細胞休息及びインスリン感受性の改善は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病及び前糖尿病の効果的な処置に寄与し得る。そのようなβ細胞休息及びインスリン感受性の改善は、ＩＩ型糖尿病及び前糖尿病対象における正常耐糖能の効果的な回復に寄与し得る。
様々な薬学的ＫＡＴＰチャネル開口薬製剤は、（１）肥満の処置；（２）肥満に罹患しやすい個体における体重増加の予防；（３）高インスリン血またはインスリン過剰症の処置；（４）低血糖の処置；（５）高脂血症の処置、（６）ＩＩ型糖尿病の処置、（７）Ｉ型糖尿病における膵臓機能の保存；（８）代謝症候群（またはＸ症候群）の処置；（９）前糖尿病から糖尿病への移行の予防、（１０）前糖尿病及びＩＩ型糖尿病に寄与するインスリン分泌及びインスリン感受性における欠陥の矯正、（１１）多嚢胞性卵巣症候群の処置、（１２）虚血性または再かん流障害の予防、（１３）抗精神病薬で処置されている対象における体重増加、脂質異常症、または耐糖能の異常の処置、（１４）抗精神病薬で処置されている対象における体重増加、脂質異常症、または耐糖能の異常の予防、ならびに（１５）プラダー−ウィリ症候群、スミス−マゲニス症候群、フレーリッヒ症候群、コーエン症候群、サミット（Ｓｕｍｍｉｔ）症候群、アルストレム症候群、ベルエソン（Ｂｏｒｊｅｓｅｎ）症候群、バルデー−ビードル症候群、高リポタンパク血症Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、及びＩＶ型等を含むがこれらに限定されない、高脂血症、高インスリン血、インスリン過剰症、高脂血症、過食または肥満が疾患の重症度または進行への寄与因子である任意の疾患の処置を含むがこれらに限定されない、様々な用途を有する。
一実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するために、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、過体重または肥満の個体に、２４時間当たり１回固体経口投薬として投与される。さらなる実施形態において、個体は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、再発性もしくは薬物誘導低血糖を経験しておらず、（ｄ）代謝症候群を有さず、または（ｅ）悪性の高血圧を経験していない。
一実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するために、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、過体重または肥満の個体に、２４時間当たり２回固体経口投薬として投与される。この処置は、体重減少を誘導する唯一の処置であってもよい。さらなる実施形態において、過体重または肥満の個体は、（ａ）インスリン分泌腫瘍を有さず、（ｂ）多嚢胞性卵巣症候群に罹患しておらず、（ｃ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｄ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｅ）代謝症候群を有さず、（ｆ）慢性、再発性もしくは薬物誘導低血糖を経験しておらず、（ｇ）ハロペリドールにより統合失調症に対する処置を受けておらず、または（ｈ）悪性の高血圧を経験していない。さらなる実施形態において、過体重または肥満の若者は、（ａ）Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病と診断されておらず、（ｂ）慢性、再発性もしくは薬物誘導低血糖を経験しておらず、または（ｃ）代謝症候群を有すると診断されていない。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するために、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、過体重または肥満の個体に、２４時間当たり３回固体経口剤形として投与される。この処置は、体重減少を誘導する唯一の処置であってもよい。さらなる実施形態において、過体重または肥満の個体は、（ａ）インスリン分泌腫瘍を有さず、（ｂ）多嚢胞性卵巣症候群に罹患しておらず、（ｃ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｄ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｅ）代謝症候群を有さず、または（ｆ）慢性、再発性もしくは薬物誘導低血糖を経験していない。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するために、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、過体重または肥満の若者に、２４時間当たり３回固体経口剤形として投与される。この処置は、体重減少を誘導する唯一の処置であってもよい。さらなる実施形態において、過体重または肥満の若者は、（ａ）Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病ではなく、（ｂ）慢性、再発性もしくは薬物誘導低血糖を経験しておらず、または（ｃ）代謝症候群を有さない。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するために、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、（ａ）同時にグルカゴン注射、トリヨードチロキシンもしくはフロセミドを受けておらず、（ｂ）ハロペリドールにより統合失調症に対する処置を受けておらず、または（ｃ）悪性の高血圧を経験していない過体重または肥満の成人に、２４時間当たり３回固体経口剤形として投与される。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するために、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、過体重または肥満の個体に、２４時間当たり４回固体経口剤形として投与される。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するために、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、５０から２７５ｍｇの１日用量で、過体重または肥満の個体に、２４時間当たり１回、２回、３回、または４回投薬される固体経口剤形として投与される。さらなる実施形態において、過体重または肥満の個々の個体は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、再発性もしくは薬物誘導低血糖に罹患しておらず、または（ｄ）代謝症候群を有さない。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するために、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、１３０から２７５ｍｇの１日用量で、過体重または肥満の個体に、２４時間当たり１回、２回、３回、または４回投薬される固体経口剤形として投与される。さらなる実施形態において、過体重または肥満の個体は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、再発性もしくは薬物誘導低血糖に罹患しておらず、または（ｄ）代謝症候群を有さない。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を維持するために、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、過体重または肥満傾向の個体に、２４時間当たり１回、２回、３回、または４回固体経口剤形として投与されるが、これは、別の可能性として体重が戻る場合、肥満の個体において、いくらかの体重減少が生じたら、体重を維持することが好ましいためである。さらなる実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の投与される１日用量は、５０から２７５ｍｇである。
他の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、（ａ）エネルギー消費を上昇させる、（ｂ）脂肪のβ酸化を上昇させる、または（ｃ）血中トリグリセリド濃度を低減するために、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、過体重、肥満、または肥満傾向の個体に固体経口剤形として投与される。
他の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口投薬は、初期体脂肪の２５％、５０％、または７５％の減少を誘導するために、それを必要とする個体に長期ベースで投与される。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口投薬は、（ａ）体脂肪の選択的減少、または（ｂ）内臓体脂肪の選択的減少を誘導するために、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、それを必要とする個体に長期ベースで投与される。
追加的な実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口投薬は、（ａ）初期体脂肪の２５％、５０％もしくは７５％の減少を誘導するため、（ｂ）体脂肪の選択的減少を誘導するため、または（ｃ）内臓脂肪の選択的減少を誘導するために、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、５０から２７５ｍｇの１日用量で、２４時間当たり１回、２回、または３回、長期ベースで個体に投与される。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口投薬は、体脂肪の選択的減少を誘導するため、及び血中トリグリセリドの低減を誘導するために、任意選択で成長ホルモン組み合わせて個体に投与される。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口投薬は、成長ホルモンと共に同時投与される。
さらに別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口投薬は、過体重、肥満、または肥満傾向の個体における体重減少を誘導するため、及び／または肥満関連併存疾患を処置するために、成長ホルモンと共に、また任意選択で、シブトラミン、オルリスタット、リモナバン、食欲抑制剤、抗鬱薬、抗てんかん薬、フロセミドではない利尿薬、ＫＡＴＰチャネル開口薬とは異なる機構により体重減少を誘導する薬物、ＫＡＴＰチャネル開口薬とは異なる機構により体重減少を誘導するが、メトホルミン、フロセミドもしくはトリヨードチロキシンではない薬物、または血圧を低下させる薬物の１つ以上と共に同時投与される。さらなる実施形態において、過体重、肥満、または肥満傾向の個体は、（ａ）Ｉ型糖尿病であり、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、再発性もしくは薬物誘導低血糖に罹患しておらず、または（ｄ）代謝症候群を有さない。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口投薬は、体重減少を誘導するため、及び／または肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満、または肥満傾向の個体に、成長ホルモンと共に、また任意選択で、抗鬱薬、血圧を低下させる薬物、コレステロールを低下させる薬物、ＨＤＬを上昇させる薬物、Ｃｏｘ−２阻害薬ではない抗炎症薬、血中トリグリセリドを低下させる薬物の１つ以上と共に同時投与される。さらなる実施形態において、過体重、肥満、または肥満傾向の個体は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、再発性もしくは薬物誘導低血糖に罹患しておらず、または（ｄ）代謝症候群を有さない。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口投薬は、過体重、肥満、または肥満傾向の個体において体重を維持するため、及び／または肥満関連併存疾患を処置するために、成長ホルモンと共に、また任意選択で、血圧を低下させる薬物、コレステロールを低下させる薬物、ＨＤＬを上昇させる薬物、Ｃｏｘ−２阻害薬ではない抗炎症薬、血中トリグリセリドを低下させる薬物の１つ以上と共に同時投与されるが、これは、別の可能性として体重が戻る場合、肥満の個体において、いくらかの体重減少が生じたら、体重を維持することが好ましいためである。さらなる実施形態において、過体重、肥満、または肥満傾向の個体は、（ａ）Ｉ型糖尿病ではなく、（ｂ）ＩＩ型糖尿病ではなく、（ｃ）慢性、再発性もしくは薬物誘導低血糖に罹患しておらず、または（ｄ）代謝症候群を有さない。
追加的な実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の錠剤製剤は、（ａ）β細胞休息を提供するため、（ｂ）Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病を処置するため、または（ｃ）糖尿病の発生を予防するために、治療有効用量のＫＡＴＰチャネル開口薬を、それを必要とする肥満、過体重、または肥満傾向の個体に投与するように使用される。
追加的な実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形または錠剤製剤は、体重減少を誘導するため、ならびに／または肥満及び肥満関連併存疾患を処置するために、肥満成人または若者に、成長ホルモンと共に、また任意選択でフェンテルミンまたはその誘導体の１つ以上と共に同時投与される。さらなる実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形または錠剤製薬は、それを必要とする患者における代謝症候群を処置するために、肥満成人または若者に、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、フェンテルミンまたはその誘導体と共に同時投与される。
さらなる実施形態において、５０から２７５ｍｇ／日の用量のＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤が、体重減少を誘導するため、代謝症候群を処置するため、または体重減少を誘導して肥満関連併存疾患を処置するために、過体重または肥満の個体に、１５から３７．５ｍｇの１日用量の成長ホルモン、及び任意選択でフェンテルミンもしくはその誘導体の１つ以上と共に同時投与される。別の実施形態において、錠剤製剤は、患者における代謝症候群を処置するために、成長ホルモン、及び任意選択でフェンテルミンまたはその誘導体の１つ以上と共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の迅速溶解製剤が、それを必要とする患者に治療有効用量を提供するために使用される。
さらなる実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、ＩＩ型糖尿病ではなく、夜間低血糖に対する処置を受けていない過体重または肥満の個体に、任意選択で成長ホルモンと組み合わせて、２４時間当たり１回、１２５ｍｇから２７５ｍｇの用量で投与される。
さらなる実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、経口投与用の錠剤またはカプセルとして製剤化される。錠剤またはカプセルは、メトホルミンと配合製剤化されてもよい。別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、経口懸濁液として製剤化され、別の実施形態において、経口懸濁液は、さらにカプセル化されてもよい。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的塩が、経口投与用の錠剤もしくはカプセルとして、または経口懸濁液もしくは経口溶液として、またはカプセル化された経口溶液として製剤化される。開口薬がジアゾキシドである場合、塩は、好ましくはナトリウム塩ではない。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬は、経口投与に好適な薬学的製剤中に、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、ベンズチアジド、メチクロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、またはポリチアジドと共に配合製剤化される。
本明細書に記載の製剤のヒトまたは動物への投与後、以下の効果のいくつかまたは全てが観察される：（１）脂肪細胞によるリポタンパク質リパーゼの産生が低減される；（２）脂肪細胞による脂肪分解の向上；（３）脂肪細胞による脂肪酸合成酵素の発現が低減される；（４）脂肪細胞のグリセルアルデヒドホスフェートデヒドロゲナーゼ活性が低減される；（５）脂肪細胞により新たなトリグリセリドがほとんど、もしくは全く合成及び貯蔵されない；（６）β３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）の発現の向上、脂肪細胞におけるアドレナリン作動性機能の改善；（７）膵臓Ｂ細胞によるインスリンのグルコース刺激分泌の低減；（８）インスリン血症の減少；（９）血糖レベルの向上；（１０）脂肪細胞における脱共役タンパク質１の発現の増加；（１１）白色及び褐色脂肪組織における熱発生の向上；（１２）血漿トリグリセリド濃度の低減；（１３）血中レプチン濃度の減少；（１４）インスリン受容体の上方調整；（１５）グルコース摂取の向上；（１６）脂肪細胞過形成の低減；（１７）脂肪細胞肥大の低減；（１８）前脂肪細胞から脂肪細胞への変換率の低減；（１９）過食症率の低減、（２０）虚血性もしくは再かん流障害からのＣＮＳ、心臓及び他の組織の保護の増加、（２１）インスリン感受性の改善、（２２）ＣＳＦインスリン濃度の上昇、（２３）血中アディポネクチン濃度の上昇、（２５）血中トリグリセリド濃度の低減、（２６）β細胞休息の向上、ならびに／または（２７）除脂肪体重の増加。
本発明の閾値濃度は、（１）空腹時インスリンレベルの測定可能な抑制、（２）ＫＡＴＰチャネル開口薬での処置前の同じ個体におけるベースライン測定からの少なくとも２０％の空腹時インスリンレベルの抑制、（３）ＫＡＴＰチャネル開口薬での処置前の同じ個体におけるベースライン測定からの少なくとも３０％の空腹時インスリンレベルの抑制、（４）ＫＡＴＰチャネル開口薬での処置前の同じ個体におけるベースライン測定からの少なくとも４０％の空腹時インスリンレベルの抑制、（５）ＫＡＴＰチャネル開口薬での処置前の同じ個体におけるベースライン測定からの少なくとも５０％の空腹時インスリンレベルの抑制、（６）ＫＡＴＰチャネル開口薬での処置前の同じ個体におけるベースライン測定からの少なくとも６０％の空腹時インスリンレベルの抑制、（７）ＫＡＴＰチャネル開口薬での処置前の同じ個体におけるベースライン測定からの少なくとも７０％の空腹時インスリンレベルの抑制、（８）ＫＡＴＰチャネル開口薬での処置前の同じ個体におけるベースライン測定からの少なくとも８０％の空腹時インスリンレベルの抑制、（９）体重の減少、（１０）安静時エネルギー消費の上昇、または（１１）脂肪または脂肪酸の酸化の上昇をもたらす、過体重または肥満の個体へのｉ．ｖ．製剤、即時放出経口製剤、制御放出製剤、経皮製剤、または鼻腔内製剤としての薬物の投与から生じる、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬のそれらの血中濃度を含む。
本発明の閾値効果は、（１）体重の減少、及び（２）体重の維持をもたらす、肥満傾向の個体への薬物のｉ．ｖ．製剤、または薬物の即時放出経口製剤、または薬物の制御放出製剤、または薬物の持続放出製剤もしくは経皮製剤もしくは鼻腔内製剤の投与から生じる、ＫＡＴＰチャネル開口薬のそれらの血中濃度を含む。
本発明の閾値効果は、糖尿病への移行の予防をもたらす、前糖尿病の個体への薬物のｉ．ｖ．製剤、または薬物の即時放出経口製剤、または薬物の制御放出製剤、または薬物の持続放出製剤もしくは経皮製剤もしくは鼻腔内製剤の投与から生じる、ＫＡＴＰチャネル開口薬のそれらの血中濃度を含む。
本発明の閾値効果は、β細胞休息をもたらす、１型糖尿病に罹患した個体への薬物のｉ．ｖ．製剤、または薬物の即時放出経口製剤、または薬物の制御放出製剤、または薬物の持続放出製剤もしくは経皮製剤もしくは鼻腔内製剤の投与から生じる、ＫＡＴＰチャネル開口薬のそれらの血中濃度を含む。
本明細書において提供される過体重、肥満、または肥満傾向の個体へのＫＡＴＰチャネル開口薬の長期投与により得られる、体重が維持または失われる作用様式は、（１）エネルギー消費の向上、（２）脂肪及び脂肪酸の酸化の向上、（３）脂肪組織における脂肪分解の向上、（４）組織によるグルコース摂取の向上、インスリン感受性の向上、（５）βアドレナリン応答の改善、及び（６）除脂肪体重の増加の１つ以上を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載のような肥満または肥満傾向の個体へのＫＡＴＰチャネル開口薬の長期投与により得られる、体重が維持または失われる作用様式はまた、食欲の抑制を含んでもよい。
任意選択で成長ホルモンと組み合わされた、過体重または肥満のヒトまたは動物へのＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的製剤の長期投与は、以下の効果のいくつかまたは全てを含む実質的及び持続的な体重減少をもたらす：（１）体脂肪の選択的減少；（２）初期体脂肪量の２５％超の減少；（３）初期体脂肪量の５０％超の減少；（４）初期体脂肪量の７５％超の減少；（５）安静時エネルギー消費の著しい増加；（６）脂肪及び脂肪酸の酸化の増加；（７）血圧の低減；（８）脂肪細胞によるリポタンパク質リパーゼの産生が低減される；（９）脂肪細胞による脂肪分解の向上；（１０）脂肪細胞による脂肪酸合成酵素の発現が低減される；（１１）脂肪細胞のグリセルアルデヒドホスフェートデヒドロゲナーゼ活性が低減される；（１２）脂肪細胞により新たなトリグリセリドがほとんど、もしくは全く合成及び貯蔵されない；（１３）β３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）の発現の向上及び脂肪細胞におけるアドレナリン作動性機能の改善；（１４）膵臓Ｂ細胞によるインスリンのグルコース刺激分泌の低減；（１５）インスリン血症の減少；（１６）血糖レベルの向上；（１７）脂肪細胞における脱共役タンパク質１の発現の増加；（１８）白色及び褐色脂肪組織における熱発生の向上；（１９）血漿トリグリセリド濃度の低減；（２０）血中レプチン濃度の減少；（２１）インスリン受容体の上方調整；（２２）グルコース摂取の向上；（２３）脂肪細胞過形成の低減；（２４）脂肪細胞肥大の低減；（２５）前脂肪細胞から脂肪細胞への変換率の低減；（２６）過食症率の低減；（２７）最初に代謝的に最も活性な脂肪組織（内臓）、続いてより代謝的に活性でない脂肪組織の逐次的減少、（２８）血中アディポネクチン濃度の上昇、（２９）脳脊髄液インスリンレベルの上昇、（３０）膵島インスリンｍＲＮＡ及びインスリン含量の向上、（３１）インスリンの代謝効率の向上、または（３２）除脂肪体重の増加。
任意選択で成長ホルモンと組み合わされた、様々な種類の肥満外科手術を受けた個体を含む肥満傾向のヒトまたは動物へのＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤の長期投与は、以下の効果のいくつかまたは全てを含む体重の持続的維持をもたらす：（１）安静時エネルギー消費の増加；（２）脂肪及び脂肪酸の酸化の増加；（３）血圧の低減；（４）脂肪細胞によるリポタンパク質リパーゼの産生が低減される；（５）脂肪細胞による脂肪分解の向上；（６）脂肪細胞による脂肪酸合成酵素の発現が低減される；（７）脂肪細胞のグリセルアルデヒドホスフェートデヒドロゲナーゼ活性が低減される；（８）脂肪細胞により新たなトリグリセリドがほとんど、もしくは全く合成及び貯蔵されない；（９）β３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）の発現の向上及び脂肪細胞におけるアドレナリン作動性機能の改善；（１０）膵臓Ｂ細胞によるインスリンのグルコース刺激分泌の低減；（１１）インスリン血症の減少；（１２）血糖レベルの向上；（１３）脂肪細胞における脱共役タンパク質１の発現の増加；（１４）白色及び褐色脂肪組織における熱発生の向上；（１５）血漿トリグリセリド濃度の低減；（１６）血中レプチン濃度の減少；（１７）インスリン受容体の上方調整；（１８）グルコース摂取の向上；（１９）脂肪細胞過形成の低減；（２０）脂肪細胞肥大の低減；（２１）前脂肪細胞から脂肪細胞への変換率の低減；ならびに（２２）過食症率の低減；、（２３）血中アディポネクチン濃度の上昇、（２４）脳脊髄液インスリンレベルの上昇、（２５）膵島インスリンｍＲＮＡ及びインスリン含量の向上、または（２６）インスリンの代謝効率の向上。
任意選択で成長ホルモンと組み合わされた、前糖尿病またはＩ型糖尿病のヒトまたは動物へのＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤の即時投与または長期投与は、以下の効果のいくつかまたは全てを含む、β細胞不全の予防、血糖コントロールの改善、及び前糖尿病から糖尿病への移行の予防をもたらす：（１）安静時エネルギー消費の増加；（２）脂肪及び脂肪酸の酸化の増加；（３）血圧の低減；（４）脂肪細胞によるリポタンパク質リパーゼの産生が低減される；（５）脂肪細胞による脂肪分解の向上；（６）脂肪細胞による脂肪酸合成酵素の発現が低減される；（７）脂肪細胞のグリセルアルデヒドホスフェートデヒドロゲナーゼ活性が低減される；（８）脂肪細胞により新たなトリグリセリドがほとんど、もしくは全く合成及び貯蔵されない；（９）β３アドレナリン受容体（β３ＡＲ）の発現の向上及び脂肪細胞におけるアドレナリン作動性機能の改善；（１０）膵臓Ｂ細胞によるインスリンのグルコース刺激分泌の低減；（１１）インスリン血症の減少；（１２）血糖レベルの向上；（１３）脂肪細胞における脱共役タンパク質１の発現の増加；（１４）白色及び褐色脂肪組織における熱発生の向上；（１５）血漿トリグリセリド濃度の低減；（１６）血中レプチン濃度の減少；（１７）インスリン受容体の上方調整；（１８）グルコース摂取の向上；（１９）脂肪細胞過形成の低減；（２０）脂肪細胞肥大の低減；（２１）前脂肪細胞から脂肪細胞への変換率の低減；（２２）過食症率の低減；、（２３）血中アディポネクチン濃度の上昇、（２４）脳脊髄液インスリンレベルの上昇、（２５）膵島インスリンｍＲＮＡ及びインスリン含量の向上、または（２６）インスリンの代謝効率の向上。
任意選択で成長ホルモンと組み合わされた、心筋梗塞もしくは脳卒中のリスクを有する、または心臓もしくは脳への血流を回復する外科的手技を受けているヒトまたは動物へのＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤の即時投与または長期投与は、血流が回復した後の組織の生存の改善、組織のスタンニングの低減、及び炎症反応の性質の改変により、術後、または心筋梗塞もしくは脳卒中の発生後の治療的アウトカムの改善をもたらす。
本明細書に記載の薬学的製剤は、肥満、高脂血症、高血圧、体重維持、Ｉ型糖尿病、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、または、体重減少、血中トリグリセリドの低減もしくはβ細胞休息が治療的アウトカムに寄与する任意の状態の処置において使用されるように設計され、任意選択で成長ホルモンと組み合わされた投与用量のＫＡＴＰチャネル開口薬に対する、薬力学的及び薬物動態学的反応の一連の重大な変化を提供し、この変化は、以下の１つ以上を含む：（１）インスリン分泌の抑制により測定されるように、投与用量の薬力学的効果を２４時間超まで延長すること、（２）小腸における活性な薬学的構成成分の実質的な摂取を提供すること、（３）大腸における活性な薬学的構成成分の実質的な摂取を提供すること、（４）同じ投与用量の活性な薬学的構成成分の現在の経口懸濁液またはカプセル製品に対して低下されたＣｍａｘをもたらすこと、（５）閾値濃度を超える結合していない活性な薬学的構成成分の血中濃度を、単回投与用量から２４時間以上提供すること、及び（６）既存のカプセル製剤と比較して、処置された個体によるより一貫した薬物吸収を提供すること。
ヒト及び動物における一連の状態を処置するように設計される本発明の薬学的配合製剤は、ＫＡＴＰチャネル開口薬と、成長ホルモン、及び任意選択で（１）利尿薬、（２）血圧を低下させる薬物、（３）食欲を抑制する薬物、（４）カンナビノイド受容体拮抗薬、（５）胃リパーゼの作用を抑制する薬物、（６）体重減少を誘導するように使用される薬物、（７）コレステロールを低下させる薬物、（８）ＬＤＬ結合コレステロールを低下させる薬物、（９）インスリン感受性を改善する薬物、（１０）グルコースの利用もしくは摂取を改善する薬物、（１１）動脈硬化性プラークの発生率を低減する薬物、（１２）炎症を低減する薬物、（１３）抗鬱薬である薬物、（１４）抗てんかん薬である薬物、または（１５）抗精神病剤である薬物の１つ以上との組み合わせを含む。
任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的製剤を使用した本発明のヒトまたは動物の処置は、浮腫、体液鬱滞、ナトリウム、塩化物及び尿酸の排出速度の低下、高血糖症、ケトアシドーシス、吐き気、嘔吐、消化不良、腸閉塞及び頭痛を含むがこれらに限定されない有害な副作用の発生率の低減をもたらす。有害な副作用の頻度のこれらの低減は、（１）用量の段階的増加が実行される日数が２から１０である、治療量以下の用量で個体の投薬を開始して用量を治療用量に達するまで毎日段階的に増加させること、（２）所望の治療的アウトカムを達成するのに有効な最低の用量の使用、（３）胃通過が完了するまで活性物質の放出を遅延させる薬学的製剤の使用、（４）胃通過が完了するまで活性物質の放出を遅延させる薬学的製剤の使用、（５）同じ投与用量の即時放出経口懸濁液またはカプセル製剤と比較して、より低い血中ピーク薬物レベルをもたらす薬学的製剤の使用、ならびに（６）その日以内の、及び食事に対する用量の投与のタイミングの最適化により達成される。
プラダー−ウィリ症候群、スミス−マゲニス症候群、フレーリッヒ症候群、コーエン症候群、サミット（Ｓｕｍｍｉｔ）症候群、アルストレム症候群、ベルエソン（Ｂｏｒｊｅｓｅｎ）症候群、バルデー−ビードル症候群、ならびに高リポタンパク血症Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、及びＩＶ型に罹患した患者の、任意選択で成長ホルモンと組み合わせてＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的製剤を使用した本発明による処置は、以下の治療的アウトカムのいくつか、または全てをもたらす：（１）体重減少、（２）体重増加率の低減、（３）過食の阻害、（４）耐糖能障害、前糖尿病、または糖尿病の発生率の低減、（５）鬱血性心不全の発生率の低減、（６）高血圧の低減、及び（７）全死因死亡率の低減。
任意選択で成長ホルモンと組み合わせてＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的製剤を使用した本発明による前糖尿病対象の処置は、以下の治療的アウトカムのいくつかまたは全てをもたらす：（１）体重減少、（２）正常耐糖能の回復、（３）糖尿病への進行速度の遅延、（４）高血圧の低減、及び（５）全死因死亡率の低減。
任意選択で成長ホルモンと組み合わせてＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的製剤を使用した本発明による糖尿病対象の処置は、以下の治療的アウトカムのいくつかまたは全てをもたらす：（１）体重減少、（２）正常耐糖能の回復、（３）糖尿病の進行速度の遅延、（４）耐糖能の改善、（５）高血圧の低減、及び（６）全死因死亡率の低減。
過体重、肥満、または肥満傾向のヒト及び動物対象の疾患の処置における、薬物とＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤との同時投与は、ＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤と、成長ホルモン、及び任意選択で（１）シブトラミン、（２）オルリスタット、（３）リモナバン、（４）食欲抑制剤である薬物、（５）肥満もしくは過体重の個体において体重減少を誘導するために使用される任意の薬物、（６）非チアジド利尿薬、（７）コレステロールを低下させる薬物、（８）ＨＤＬコレステロールを上昇させる薬物、（９）ＬＤＬコレステロールを低下させる薬物、（１０）血圧を低下させる薬物、（１１）抗鬱薬である薬物、（１２）インスリン感受性を改善する薬物、（１３）グルコースの利用及び摂取を改善する薬物、（１４）抗てんかん薬である薬物、（１５）抗炎症薬である薬物、または（１６）血中トリグリセリドを低下させる薬物の１つ以上との同時投与を含む。
抗精神病薬で処置されている対象における体重増加、脂質異常症、または耐糖能障害の処置または予防における、薬物とＫＡＴＰチャネル開口薬の製剤との同時投与は、ＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤と、成長ホルモン、及び任意選択で、リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸及びジバルプロエクス、ならびにラモトリギン、イソカルボキサジド、フェネルジン硫酸塩及びトラニルシプロミン硫酸塩を含むモノアミン酸化酵素阻害薬として一般に分類される抗鬱薬、ドキセピン、クロミプラミン、アミトリプチリン、マプロイリン（ｍａｐｒｏｉｌｉｎｅ）、デシプロミン（ｄｅｓｉｐｒｏｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン及びプロトリプチリンを含む三環系抗鬱薬、ミアンセリン、ミルタザピン、マプロチリン、オキサプロトリン（ｏｘａｐｒｏｔｌｉｎｅ）、デレクアミン（ｄｅｌｅｑｕａｍｉｎｅ）、レボプロトリン（ｌｅｖｏｐｒｏｔｌｉｎｅ）、トリフルカルビン（ｔｒｉｆｌｕｃａｒｂｉｎｅ）、セチプチリン、ロルタラリン（ｌｏｒｔａｌａｌｉｎｅ）、アジプラミン（ａｚｉｐｒａｍｉｎｅ）、アプタザピン、マレエート及びピルリンドールを含む四環系抗鬱薬、ならびにパロプロキシドール（ｐａｌｏｐｒｏｘｉｄｏｌ）、ペルフェナジン、チオリダジン、リスペリドン、クロザピン、オランザピン及びクロルプロマジンを含む主要な鎮静剤及び非定型抗精神病剤の許容され得る製剤の１つ以上との同時投与を含む。
一実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、長期間空腹時インスリンレベルを測定可能に低減するために必要な閾値濃度を達成及び維持するために、過体重または肥満の個体に、経口懸濁液、または即時放出カプセルもしくは錠剤または制御放出製剤または経皮製剤または鼻腔内製剤として投与される。好ましくは、ＫＡＴＰチャネル開口薬製剤は、少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％空腹時インスリンレベルを低減する。空腹時インスリンレベルは、一般に、耐糖能試験（ＯＧＴＴ）を使用して測定される。一晩絶食後、患者は、既知の量のグルコースを摂取する。初期グルコースレベルは、血液中及び尿中の試験前グルコースレベルを測定することにより決定される。血液中インスリンレベルは、３時間までグルコースの消費後毎時間に採取される血液により測定される。空腹時グルコースアッセイにおいて、グルコース負荷から２時間後に、２００ｍｇ／ｄｌを上回る血漿グルコース値を有する個体は、耐糖能障害を示している。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、長期間体重減少を誘導するために必要な閾値濃度を達成及び維持するために、過体重または肥満の個体に、経口懸濁液、または即時放出カプセルもしくは錠剤または制御放出製剤または経皮製剤または鼻腔内製剤として投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、長期間安静時エネルギー消費を上昇させるために必要な閾値濃度を達成及び維持するために、過体重または肥満の個体に、経口懸濁液、または即時放出カプセルもしくは錠剤または制御放出製剤または経皮製剤または鼻腔内製剤として投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、長期間脂肪及び脂肪酸酸化を上昇させるために必要な閾値濃度を達成及び維持するために、過体重または肥満の個体に、経口懸濁液、または即時放出カプセルもしくは錠剤または制御放出製剤または経皮製剤または鼻腔内製剤として投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、長期間体重減少を誘導するために必要な閾値濃度を達成及び維持するために、肥満傾向の個体に、経口懸濁液、または即時放出カプセルもしくは錠剤または制御放出製剤または経皮製剤または鼻腔内製剤として投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、長期間体重を維持するために必要な閾値濃度を達成及び維持するために、肥満傾向の個体に、経口懸濁液、または即時放出カプセルもしくは錠剤または制御放出製剤または経皮製剤または鼻腔内製剤として投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、長期間体重減少を誘導するために必要な閾値濃度を超える薬物濃度を達成及び維持するために、過体重または肥満の個体に、経口懸濁液、または即時放出カプセルもしくは錠剤または制御放出製剤または経皮製剤または鼻腔内製剤として投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、２５％超、より好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％体脂肪を低減するために、過体重または肥満の個体に、経口懸濁液、または即時放出カプセルもしくは錠剤または制御放出製剤または経皮製剤または鼻腔内製剤として長期間投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、内臓脂肪沈着を選択的に低減するために、過体重または肥満の個体に、経口懸濁液、または即時放出カプセルもしくは錠剤または制御放出製剤または経皮製剤または鼻腔内製剤として長期間投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、内臓脂肪沈着及び他の脂肪沈着を低減するために、過体重または肥満の個体に、経口懸濁液、または即時放出カプセルもしくは錠剤または制御放出製剤または経皮製剤または鼻腔内製剤として長期間投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、長期間体重減少を誘導するために必要な閾値濃度を超える薬物濃度を達成及び維持するために、正常インスリン過体重または肥満の個体に、経口懸濁液、または即時放出カプセルもしくは錠剤または制御放出製剤または経皮製剤または鼻腔内製剤として投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、長期間糖尿病への移行を予防するために必要な閾値濃度を超える薬物濃度を達成及び維持するために、前糖尿病の個体に、経口懸濁液、または即時放出カプセルもしくは錠剤または制御放出製剤または経皮製剤または鼻腔内製剤として投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、長期間β細胞休息を誘導するために必要な閾値濃度を超える薬物濃度を達成及び維持するために、１型糖尿病の個体に、経口懸濁液、または即時放出カプセルもしくは錠剤または制御放出製剤または経皮製剤または鼻腔内製剤として投与される。
別の実施形態において、２４時間以上インスリンの分泌を低下させるのに十分な活性薬物の血中濃度をもたらす、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤の単回用量が、それを必要とする個体に投与される。
別の実施形態において、継続的にインスリンの分泌を低下させるのに十分な活性薬物の血中濃度をもたらす、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤が、２４時間当たり１回以下で長期間にわたりそれを必要とする個体に投与される。
別の実施形態において、２４時間以上循環中の非エステル化脂肪酸を上昇させるのに十分な活性薬物の血中濃度をもたらす、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤の単回用量が、それを必要とする個体に投与される。
別の実施形態において、継続的に循環中の非エステル化脂肪酸を上昇させるのに十分な活性薬物の血中濃度をもたらす、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤が、２４時間当たり１回以下で長期間にわたりそれを必要とする個体に投与される。
別の実施形態において、２４時間以上循環中の低血糖を処置するのに十分な活性薬物の血中濃度をもたらす、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤の単回用量が、それを必要とする個体に投与される。
別の実施形態において、継続的に低血糖を処置するのに十分な活性薬物の血中濃度をもたらす、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤が、２４時間当たり１回以下で長期間にわたりそれを必要とする個体に投与される。
別の実施形態において、継続的に体重減少を誘導するのに十分な活性薬物の血中濃度をもたらす、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤が、２４時間当たり１回以下で長期間にわたりそれを必要とする個体に投与される。
別の実施形態において、継続的に体重を維持するのに十分な活性薬物の血中濃度をもたらす、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤が、２４時間当たり１回以下で長期間にわたりそれを必要とする個体に投与されるが、これは、別の可能性として体重が戻る場合、肥満の個体において、いくらかの体重減少が生じたら、体重を維持することが好ましいためである。
別の実施形態において、継続的に血中トリグリセリドレベルを低減するのに十分な活性薬物の血中濃度をもたらす、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤が、２４時間当たり１回以下で長期間にわたりそれを必要とする個体に投与される。
別の実施形態において、２４時間以上循環中の虚血性または再かん流障害を低減または予防するのに十分な活性薬物の血中濃度をもたらす、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤の単回用量が、それを必要とする個体に投与される。
別の実施形態において、継続的に虚血性または再かん流障害を低減または予防するのに十分な活性薬物の血中濃度をもたらす、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤が、２４時間当たり１回以下で長期間にわたりそれを必要とする個体に投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬による頻繁な処置の副作用は、第１の用量が治療量以下であることが分かっており、その後治療用量に達するまで１日用量が段階的に増加される、それを必要とする個体に毎日投与されるジアゾキシドまたはその誘導体の薬学的に許容される製剤を使用して低減される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬による頻繁な処置の副作用は、胃通過が完了するまで活性構成成分が製剤から放出されない、それを必要とする個体に毎日投与されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤を使用して低減される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬による頻繁な処置の副作用は、胃通過が完了するまで活性構成成分が製剤から放出されない、それを必要とする個体に毎日投与されるＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤を使用して低減される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬による頻繁な処置の副作用は、活性構成成分の最大血中濃度が経口懸濁液またはカプセル製剤を使用した同じ用量の投与により達成されるものより低い、それを必要とする個体に毎日投与される任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤を使用して低減される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬による頻繁な処置の副作用は、第１の用量が治療量以下であることが分かっており、その後治療用量に達するまで１日用量が段階的に増加され、胃通過が完了するまで活性構成成分が製剤から放出されず、活性構成成分の最大血中濃度が経口懸濁液またはカプセル製剤を使用した同じ用量の投与により達成されるものより低い、それを必要とする個体に毎日投与される任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤を使用して低減される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬による頻繁な処置の副作用は、第１の用量が治療量以下であることが分かっており、その後治療用量に達するまで１日用量が段階的に増加され、胃通過が完了するまで活性構成成分が製剤から放出されず、活性構成成分の最大血中濃度が経口懸濁液またはカプセル製剤を使用した同じ用量の投与により達成されるものより低く、最大用量が２．５ｍｇ／ｋｇ／日未満である、それを必要とする過体重または肥満の個体に毎日投与される任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤を使用して低減される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬による頻繁な処置の副作用は、第１の用量が治療量以下であることが分かっており、その後治療用量に達するまで１日用量が段階的に増加され、胃通過が完了するまで活性構成成分が製剤から放出されず、活性構成成分の最大血中濃度が経口懸濁液またはカプセル製剤を使用した同じ用量の投与により達成されるものより低く、最大用量が１．７５ｍｇ／ｋｇ／日未満である、それを必要とする過体重または肥満の個体に毎日投与される任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤を使用して低減される。
別の実施形態において、過体重または肥満の個体の処置は、製剤からの活性構成成分の放出が少なくとも１２時間ゼロに近いオーダーの放出を提供するように修正された、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤の２４時間当たり１回の投与により、体重減少のために最適化される。
別の実施形態において、過体重または肥満の個体の処置は、製剤からの活性構成成分の放出が少なくとも１８時間ゼロに近いオーダーの放出を提供するように修正された、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤の２４時間当たり１回の投与により、体重減少のために最適化される。
別の実施形態において、過体重または肥満の個体の処置は、製剤からの活性構成成分の放出が少なくとも１２時間循環中の上昇する薬物濃度を提供するように修正された、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤の２４時間当たり１回の投与により、体重減少のために最適化される。
別の実施形態において、過体重または肥満の個体の処置は、製剤からの活性構成成分の放出が少なくとも１８時間循環中の上昇する薬物濃度を提供するように修正された、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤の２４時間当たり１回の投与により、体重減少のために最適化される。
別の実施形態において、過体重または肥満の個体の処置は、製剤からの活性構成成分の放出が基礎インスリン分泌のパターンに適合するように修正された、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤の２４時間当たり１回の投与により、体重減少のために最適化される。
別の実施形態において、ＫＡＴＰチャネル開口薬による処置後の副作用の頻度は、第１の用量が治療量以下であることが分かっており、その後治療用量に達するまで１日用量が段階的に増加され、胃通過が完了するまで活性構成成分が製剤から放出されず、活性構成成分の最大血中濃度が経口懸濁液またはカプセル製剤を使用した同じ用量の投与により達成されるものより低く、最大用量が２．５ｍｇ／ｋｇ／日未満である、それを必要とする肥満傾向の個体に毎日投与される任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤を使用して低減される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬による処置後の副作用の頻度は、第１の用量が治療量以下であることが分かっており、その後治療用量に達するまで１日用量が段階的に増加され、胃通過が完了するまで活性構成成分が製剤から放出されず、活性構成成分の最大血中濃度が経口懸濁液またはカプセル製剤を使用した同じ用量の投与により達成されるものより低く、最大用量が１．７５ｍｇ／ｋｇ／日未満である、それを必要とする肥満傾向の個体に毎日投与される任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤を使用して低減される。
別の実施形態において、肥満傾向の個体の処置は、製剤からの活性構成成分の放出が少なくとも１２時間ゼロに近いオーダーの放出を提供するように修正された、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤の２４時間当たり１回の投与により、体重維持のために最適化される。
別の実施形態において、肥満傾向の個体の処置は、製剤からの活性構成成分の放出が少なくとも１８時間ゼロに近いオーダーの放出を提供するように修正された、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤の２４時間当たり１回の投与により、体重維持のために最適化される。
別の実施形態において、肥満傾向の個体の処置は、製剤からの活性構成成分の放出が少なくとも１２時間循環中の上昇する薬物濃度を提供するように修正された、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤の２４時間当たり１回の投与により、体重維持のために最適化される。
別の実施形態において、肥満傾向の個体の処置は、製剤からの活性構成成分の放出が少なくとも１８時間循環中の上昇する薬物濃度を提供するように修正された、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤の２４時間当たり１回の投与により、体重維持のために最適化される。
別の実施形態において、肥満傾向の個体の処置は、製剤からの活性構成成分の放出が基礎インスリン分泌のパターンに適合するように修正された、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤の２４時間当たり１回の投与により、体重維持のために最適化される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤は、体重減少を誘導するために、過体重または肥満の個体にシブトラミンと共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤は、体重減少を誘導するために、過体重または肥満の個体にオルリスタットと共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤は、体重減少を誘導するために、過体重または肥満の個体にリモナバンと共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤は、体重減少を誘導するために、過体重または肥満の個体に食欲抑制剤と共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤は、体重減少を誘導するために、過体重または肥満の個体に抗鬱薬と共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤は、体重減少を誘導するために、過体重または肥満の個体に抗てんかん薬と共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤は、体重減少を誘導するために、過体重または肥満の個体に非チアジド利尿薬と共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤は、体重減少を誘導するために、過体重または肥満の個体に、ジアゾキシドとは異なる機構により体重減少を誘導する薬物と共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に、血圧を低下させる薬物と共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に、コレステロールを低下させる薬物と共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に、ＨＤＬ関連コレステロールを上昇させる薬物と共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に、インスリン感受性を改善する薬物と共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に抗炎症薬と共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の薬学的に許容される製剤は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に、血中トリグリセリドを低下させる薬物と共に同時投与される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に投与される薬学的に許容される製剤中に、シブトラミンと共に配合製剤化される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に投与される薬学的に許容される製剤中に、オルリスタットまたは胃リパーゼの作用を抑制する他の活性物質と共に配合製剤化される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に投与される薬学的に許容される製剤中に、非チアジド利尿薬と共に配合製剤化される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に投与される薬学的に許容される製剤中に、食欲抑制剤と共に配合製剤化される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に投与される薬学的に許容される製剤中に、カンナビノイド受容体拮抗薬と共に配合製剤化される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に投与される薬学的に許容される製剤中に、抗コレステロール活性物質と共に配合製剤化される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に投与される薬学的に許容される製剤中に、抗高血圧活性物質と共に配合製剤化される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に投与される薬学的に許容される製剤中に、インスリン抵抗性改善活性物質と共に配合製剤化される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に投与される薬学的に許容される製剤中に、抗炎症性活性物質と共に配合製剤化される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に投与される薬学的に許容される製剤中に、抗鬱薬と共に配合製剤化される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に投与される薬学的に許容される製剤中に、抗てんかん薬と共に配合製剤化される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に投与される薬学的に許容される製剤中に、動脈硬化性プラークの発生率を低減する活性物質と共に配合製剤化される。
別の実施形態において、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬は、体重減少を誘導するため、及び肥満関連併存疾患を処置するために、過体重、肥満傾向、または肥満の個体に投与される薬学的に許容される製剤中に、トリグリセリドの血中濃度を低下させる活性物質と共に配合製剤化される。
過体重、肥満、または肥満傾向の個体における血中トリグリセリドの低減は、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の有効量の固体経口剤形の投与により達成される。
ＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形は、体重を維持するために、それを必要とする過体重または肥満傾向の個体に治療有効量のＫＡＴＰチャネル開口薬を投与するために使用され得るが、これは、別の可能性として体重が戻る場合、肥満の個体において、いくらかの体重減少が生じたら、体重を維持することが好ましいためである。
過体重または肥満の個体における初期体脂肪の２５％超の減少を誘導する方法は、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形の長期投与により達成され得る。
過体重または肥満の個体における初期体脂肪の５０％超の減少を誘導する方法は、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形の長期投与により達成され得る。
過体重または肥満の個体における初期体脂肪の７５％超の減少を誘導する方法は、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形の長期投与により達成され得る。
過体重または肥満の個体における内臓脂肪の選択的減少を誘導する方法は、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形の長期投与により達成され得る。
過体重または肥満の個体における体脂肪の減少及び血中トリグリセリドの低減を誘導する方法は、任意選択で成長ホルモンと組み合わされたＫＡＴＰチャネル開口薬の固体経口剤形の長期投与により達成され得る。
ここで、以下の限定されない例を参照しながら本発明を説明する。
実施例１：製剤を含有するカリウムＡＴＰチャネル活性剤
１．圧縮錠剤製剤
約１５〜３０重量％のジアゾキシドまたはその誘導体を、約５５〜８０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約３〜１０ｗｔ／ｖｏｌ％のエチルセルロース、ならびにそれぞれ３重量％未満のステアリン酸マグネシウム（滑剤として）及びタルク（流動促進剤として）と混合する。混合物を使用して、Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈ ４（４）：１−９（２００３）において説明されるように圧縮錠剤を生成する。錠剤は、微粒子に関して以下で説明されるように、薄膜でコーティングされてもよい。
１００ｍｇのジアゾキシドまたはその誘導体を含有する錠剤はまた、約４００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース及び１０ｍｇのエチルセルロースを含有する。５０ｍｇのジアゾキシドまたはその誘導体を含有する錠剤はまた、約２００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース及び５ｍｇのエチルセルロースを含有する。２５ｍｇのジアゾキシドまたはその誘導体を含有する錠剤はまた、約１００ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース及び２．５ｍｇのエチルセルロースを含有する。
２．ジアゾキシドのカプセル化されたコーティング微粒子製剤
ジアゾキシドまたはその誘導体を、周知の方法（例えば、米国特許第６，０２２，５６２号を参照されたい）に従って微粒子内にカプセル化する。単独または１種以上の好適な賦形剤と組み合わせてジアゾキシドまたは誘導体を含有する１００から５００マイクロメートルの間の直径の微粒子を、造粒機を用いて形成し、次いで適切なサイズを有する微粒子を分離するために篩い分けする。商業機器（例えばＵｎｉｇｌａｔｔ Ｓｐｒａｙ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｍａｃｈｉｎｅ）を使用した噴霧乾燥により、微粒子を薄膜でコーティングする。薄膜は、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン及び／またはポリアクリルアミドを含む。薄膜用のコーティング溶液は、ヒマシ油、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル及びサリチル酸であってもよい可塑剤を含んでもよい。コーティング溶液はまた、ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、またはラウリン酸ポリオキシエチレン化ソルビタンであってもよい滑剤を含んでもよい。コーティング溶液は、膜コーティング粒子の粘結を防止するために、タルク、コロイド状シリカ、または１．５から３重量％での２つの混合物等の賦形剤をさらに含んでもよい。
３．制御放出用のジアゾキシドまたは誘導体の錠剤化形態の製剤
混合前に、活性構成成分及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ Ｐ）の両方を、ＡＳＴＭ ８０メッシュ篩に通す。４部のヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し１部のジアゾキシドまたは誘導体から混合物を形成する。十分な混合後、造粒剤としての十分な体積のエチルセルロースのエタノール溶液を徐々に添加する。最終製剤における錠剤当たりのエチルセルロースの量は、約１／１０部である。造粒剤の混合から得られた塊を、２２／４４メッシュを通して篩い分けする。得られた顆粒を４０℃で１２時間乾燥させ、その後デシケータ内で１２時間、室温で維持する。乾燥したら、４４メッシュ上に残留した顆粒を、１５％の微粉（４４メッシュを通過した顆粒）と混合する。流動促進剤及び滑剤としてタルク及びステアリン酸マグネシウムをそれぞれ重量の２％で添加する。着色剤もまた添加する。単式錠剤圧縮機を使用して、錠剤を圧縮する。
４．制御放出を提供するジアゾキシドまたはその誘導体の圧縮錠剤化形態の製剤
２０〜４０重量％のジアゾキシドまたはその誘導体を、３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶ Ｐ）及び２０〜４０重量％の微細ラクトースと混合する。水の添加と共に混合物を造粒する。造粒された混合物を湿式粉砕し、次いで１１０℃で１２時間乾燥させる。乾燥混合物を乾式粉砕する。粉砕後、２５重量％のエチルセルロース樹脂を添加し（Ｄｏｗ Ｅｔｈｏｃｅｌ １０ＦＰまたはＥｔｈｏｃｅｌ １００ＦＰ）、続いて０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを添加する。着色剤もまた添加する。単式錠剤圧縮機を使用して、錠剤を圧縮する（Ｄａｓｂａｃｈ，ｅｔ ａｌ，Ｐｏｓｔｅｒ ａｔ ＡＡＰＳ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｎｏｖ １０−１４（２００２））。
５．制御放出を提供するジアゾキシドまたはその誘導体の圧縮コーティングされた錠剤化形態の製剤
１００ｍｇのジアゾキシドもしくはその誘導体を１０ｍｇのエチルセルロース（Ｄｏｗ Ｅｔｈｏｃｅｌ １０ＦＰ）と混合することにより、または７５ｍｇのジアゾキシドもしくはその誘導体を２５ｍｇのラクトース及び１０ｍｇのエチルセルロース（Ｄｏｗ Ｅｔｈｏｃｅｌ １０ＦＰ）と混合することにより、または５０ｍｇのジアゾキシドもしくはその誘導体を５０ｍｇのラクトース及び１０ｍｇのエチルセルロース（Ｄｏｗ Ｅｔｈｏｃｅｌ １０ＦＰ）と混合することにより、コア錠剤を製剤化する。コア錠剤は、凹型ツールにより、自動化プレス上で成形される。４００ｍｇのエチレンオキシド（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ）からなる圧縮コーティングを施し、３０００ｐｓｉまで圧縮する（Ｄａｓｂａｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｓｔｅｒ ａｔ ＡＡＰＳ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｏｃｔ ２６−３０（２００３））。
６．浸透圧制御放出システムを使用したジアゾキシドまたはその誘導体の制御放出剤形
ジアゾキシドまたはその誘導体を、浸透圧調整放出システムとして製剤化する。一般に、２つの成分、及び活性薬物の放出を駆動する膨張性ヒドロゲルを、ジアゾキシドまたはその誘導体と共に、半透過性二重ラミネートシェルとして構成する。構成後、ヒドロゲルの水和後の活性物質の放出を促進するために、シェルに穴を開ける。
浸透圧送達システムとして適合、設計、及び成形された剤形は、以下のように製造される。まず、ポリエチレンオキシド、ジアゾキシドまたはその誘導体及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの均質ブレンドとなるまで互いにブレンドすることにより、ジアゾキシドまたはその誘導体の組成物が提供される。次いで、乾燥質量の７０％の重量のある体積の変性無水エタノールを、５分間にわたり連続的に混合しながら徐々に添加する。新たに調製した湿潤造粒物を、２０メッシュのスクリーンを通して２０メッシュのスクリーンを通して篩い分けし、室温で１６時間乾燥させ、再び２０メッシュのスクリーンを通して篩い分けする。最後に、篩い分けされた造粒物を、０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。
ヒドロゲル組成物は、以下のように調製される：まず、６９重量％のポリエチレンオキシド重量、２５重量％の塩化ナトリウム及び１重量％の酸化鉄を、４０メッシュのスクリーンを通して別個に篩い分けする。次いで、篩い分けされた全ての構成成分を、５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合して、均質ブレンドを生成する。次に、乾燥質量の５０％に等しいある体積の変性無水アルコールを、５分間連続的に混合しながらブレンドに徐々に添加する。新たに調製した湿潤造粒物を、２０メッシュのスクリーンに通し、室温で１６時間乾燥させ、再び２０メッシュのスクリーンに通す。篩い分けされた造粒物を、０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと５分間混合する（Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉらによる米国特許第６，３６１，７９５号を参照されたい）。
ジアゾキシドまたはその誘導体の組成物、及びヒドロゲル組成物を、二重ラミネート錠剤に圧縮する。まず、ジアゾキシドまたはその誘導体の組成物を入れて詰め、次いでヒドロゲル組成物を入れ、ラミネートを２トンの圧力水頭下で接触ラミネート構成に加圧する。
二重ラミネート構成を、半透過性壁（すなわち薄膜）でコーティングする。壁形成組成物は、３９．８％のアセチル含量を有する９３％の酢酸セルロース、及び７％のポリエチレングリコールを含む。壁形成組成物を、二重ラミネートの上及び周囲に噴霧する。
最後に、半透過性壁に、ジアゾキシドまたはその誘導体の薬物薄層を投薬システムの外側と接続する出口経路を穿孔する。５０℃及び５０％湿度での乾燥により、残留溶媒を除去する。次に、浸透圧システムを５０℃で乾燥させ、過剰の水分を除去する（Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉらによる米国特許第６，３６１，７９５号を参照されたい）。
７．ジアゾキシドの塩の調製
１モルのジアゾキシド（２３０．７ｇ）を５００ｍｌのＥｔ２Ｏに溶解することにより、ジアゾキシドの塩酸塩を調製する。容器の重量が３６ｇ増加するまで、乾燥ＨＣｌを溶液中に通す。ＨＣｌの添加中、ジアゾキシドのＨＣｌ塩が粉末として沈殿する。塩を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄する。
実施例２：インビボ肥満試験
１．肥満動物モデル
本明細書に記載のように調製されたジアゾキシドまたは誘導体の製剤を、Ｓｕｒｗｉｔら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４１：３６３０−３６３７（２０００））により説明されているように、肥満の動物モデルにおける有効性に関して試験することができる。簡潔に説明すると、４週齢のＢ６雄マウスを、温度制御（２２℃）室内で、１２時間点灯、１２時間消灯サイクルで５匹／ケージで飼育する。高脂肪（ＨＦ）及び低脂肪（ＬＦ）実験食は、それぞれ５８％及び１１％の脂肪からのカロリーを含有する。マウスの群を試験の最初の４週間ＨＦ食で給餌し、残りの１５匹のマウスはＬＦ食で給餌する。ＬＦ食に割り当てられたマウスは、除脂肪対照マウスの参照群として、試験の間中この食事で維持する。４週目に、全てのＨＦ給餌マウスを、２つのマウス群にあらためて割り当てる。第１の群は、肥満対照群として、試験の間中ＨＦ食を維持する。マウスの残りの３つの群は、ＨＦ食で給餌し、ジアゾキシドまたは誘導体の制御放出製剤を、強制経口投与される単回用量として１日当たり約１５０ｍｇ／ｋｇの活性物質で投与する。毎週動物の体重を量り、４週目で食事が変更されるまで週２回ケージ当たりの食物消費を測定し、その後体重及び食物摂取を毎日決定する。飼料効率（摂取カロリー当たり増加した体重のグラム）を、ケージ当たりで計算する。インスリン、グルコース、及びレプチンの分析用の試料を、２４日目（食事が変更される４日前）、３２日目（変更から４日後）、及びその後２週間毎に採取する。全ての場合において、食物は、試料が採取される８時間前に取り除かれる。グルコースは、グルコースオキシダーゼ法により分析される。インスリン及びレプチン濃度は、二重抗体ＲＩＡにより決定される。インスリンアッセイは、ラット標準に基づき、レプチンアッセイは、マウス標準を使用する。試験の終了時、食後血漿試料を採取し、トリグリセリド及び非エステル化脂肪酸濃度に関して分析する。薬物処置から４週間後、各群からの１０匹の動物の部分集団を死亡させる。副睾丸白色脂肪組織（ＥＷＡＴ）、後腹膜（ＲＰ）脂肪、肩甲骨間褐色脂肪組織（ＩＢＡＴ）脂肪体、及び腓腹筋を取り出し、切り取り、秤量する。副睾丸脂肪体の重量から、体脂肪率を推定する。各群からの５匹の動物の部分集団に、０．５ｇ／ｋｇグルコースをｉｐ注射する。注射から３０分後、血漿試料を採取し、グルコースオキシダーゼ法によりグルコース含量に関して分析する。
２．ヒトにおける肥満の処置
本明細書に記載のように調製されたジアゾキシドまたは誘導体の製剤を、肥満のヒトにおける有効性に関して試験することができる。試験は、Ａｌｅｍｚａｄｅｈ（Ａｌｅｍｚａｄｅｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒ Ｍｅｔａｂ ８３：１９１１−１９１５（１９９８））により説明されているように行われる。対象は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する、中程度から病的の肥満成人からなる。各対象は、最初の評価時に完全な身体検査を受け、標準的な電子秤で体重が測定され、ＤＥＸＡにより身体組成が測定される。
試験の開始前、１週間の導入期間の間、全ての対象に低カロリー食を与える。これは、適合しにくい個体を除外するため、及び処置前の安定な体重を確保するために設計される。５０人までの患者を、各投薬量の薬物で試験する。１日投薬量は、１００、２００、及び３００ｍｇ／日に設定する。１日用量を、投与用に２つの用量に分割する。用量は、各投与時に、１つ、２つまたは３つの５０ｍｇカプセルまたは錠剤として投与する。個々の患者は、１２ヶ月まで毎日投薬される。患者を毎週診察し、体重を量り、任意の副作用または合併症に関して質問する。
各患者に２４時間食事思い出し法を行う。思い出された食事を、標準的なコンピュータソフトウェアプログラムを使用して分析する。全ての患者に低カロリー食を与え、定期的な運動に参加させる。
試験の開始前及び完了後、以下の実験室試験の結果を得る：血圧空腹時血漿グルコース、インスリン、コレステロール、トリグリセリド、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、及びグリコヘモグロビン、ならびに血漿誘導脂肪酸の出現及び酸化の速度の測定値。さらに、日常的な化学プロファイル及び空腹時血漿グルコースを毎週得て、耐糖能障害及び／または電解質異常の証拠を有する対象を特定する。グルコースは、グルコースオキシダーゼ法により血漿中で分析される。
二重抗体キットを使用したＲＩＡにより、インスリン濃度を決定する。酵素法により、コレステロール及びトリグリセリド濃度を測定する。酵素比色法により、プラマ（Ｐｌａｍａ）ＦＦＡを決定する。修正最小モデルを使用して、ｉｖ耐糖能試験（ＩＶＧＴＴ）によりＳＩを評価した。一晩絶食後、グルコースのボーラス（３００ｍｇ／ｋｇ）をｉｖ投与し、続いて（２０分後）インスリンのボーラスを投与した。−３０、−１５、０、２、３、４、５、６、８、１０、１９、２２、２５、３０、４０、５０、７０、１００、１４０、及び１８０分において、グルコース及びインスリンの決定のための血液を対側の静脈から得る。試験前及びその完了後、Ｂｅｒｇｍａｎの修正最小モデルコンピュータプログラムを使用して、ＳＩ及びグルコース有効性（ＳＧ）を計算する。ＩＶＧＴＴの最初の１９分にわたり、グルコースに対する急性のインスリン反応を決定し、ＩＶＧＴＴの８〜１９分からグルコース消失速度（Ｋｇ）を決定する。試験前及びその完了後、生体電気インピーダンスにより身体組成を測定する。対象を３０分の期間仰臥位にして一晩１２時間絶食させた後、間接熱量測定法により安静時エネルギー消費（ＲＥＥ）を測定する。試験前及び試験後、全窒素の測定及び基質使用の決定のために、対応する２４時間にわたり尿を採取する。
３．ジアゾキシド及びフェンテルミンの同時投与による、ヒトにおける肥満の処置
３０ｋｇ／ｍ２以上のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する中程度から病的の肥満のヒトにおける、ジアゾキシドまたはその誘導体及びフェンテルミンの固体経口剤形の長期同時投与の評価。各対象は、最初の評価時に完全な身体検査を受け、標準的な電子秤で体重が測定され、ＤＥＸＡにより身体組成が測定される。
試験の開始前、１週間の導入期間の間、全ての対象に低カロリー食を与える。これは、適合しにくい個体を除外するため、及び処置前の安定な体重を確保するために設計される。１００人までの対象を試験する。ジアゾキシドの１日投薬量は、２００ｍｇに設定する。１日用量を、投与用に２つの用量に分割する。用量は、各投与時に、１００ｍｇカプセルまたは１００ｍｇ錠剤として投与する。個々の患者は、１２ヶ月まで毎日投薬される。フェンテルミンは、１５ｍｇの単回１日用量として投与する。患者を２週間毎に診察し、体重を量り、任意の副作用または合併症に関して質問する。
全ての患者に低カロリー食を継続し、定期的な運動に参加させる。試験の開始前及び完了後、上記の実施例に記載のような実験室試験の結果を得る。
４．前糖尿病のヒトにおける糖尿病の予防
この実施例は、前糖尿病の個体における、糖尿病の発生を予防するためのジアゾキシドの使用を説明する。試験に含まれる個体は全て、２つの方法の１つにより測定されるように、糖尿病を発症する高いリスクを有する。空腹時グルコースアッセイにおいて、個体は、空腹時グルコース異常を示す１００から１２５ｍｇ／ｄｌの間の血漿グルコース値を有し、または、経口耐糖能試験において、個体は、耐糖能障害を有することを示す、グルコース負荷から２時間後の１４０から１９９ｍｇ／ｄｌの間の血漿グルコース値を有する。いずれかの基準を満たす任意の個体において処置を開始する。処置する個体には、１日当たり２００ｍｇのジアゾキシドを、１日２回の１００ｍｇカプセルもしくは錠剤として、または１日１回の２つの１００ｍｇカプセルもしくは錠剤として与える。プラセボ処置の個体には、１日２回の１つのプラセボカプセルもしくは錠剤、または１日１回の２つのプラセボカプセルもしくは錠剤を与える。
処置を１年間継続し、毎月ＯＧＴＴまたは空腹時グルコースを測定する。
５．糖尿病患者を処置するために使用される、ジアゾキシドＨＣｌ及びメトホルミンＨＣｌの持続放出配合製剤
７５０ｍｇのメトホルミンＨＣｌ及び１００ｍｇのジアゾキシドＨＣｌを含む圧縮錠剤マトリックスを形成することにより、ジアゾキシドＨＣｌ及びメトホルミンＨＣｌの持続放出配合製剤を生成する。これらの活性構成成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム（約５％（ｗ／ｗ））、ヒプロメロース（約２５％（ｗ／ｗ））、及びステアリン酸マグネシウム（＜２％（ｗ／ｗ））とブレンドする。水和及び薬物放出の速度を制御するために、圧縮錠剤を、エチルセルロース（８０％（ｗ／ｗ））及びメチルセルロース（２０％（ｗ／ｗ））の組み合わせで薄膜としてさらにコーティングする。
ＩＩ型糖尿病患者を、１日１回の２つの錠剤、または１２時間毎に１つの錠剤の投与により、経口剤形で処置する。２つの治療エンドポイントの１つが達成されるまで、または患者が投与から治療上の利点を得る限り、薬物による患者の処置を継続する。処置を中止する決定の基礎として役立つ２つの治療エンドポイントは、１８から２５の間のボディマス指数（ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２））に達する患者、または処置がない場合での正常耐糖能の再確立を含む。患者を、（ａ）経口耐糖能試験を使用して、耐糖能に関して、（ｂ）標準的な血糖アッセイを使用して、血糖コントロールに関して、（ｃ）体重増加または減少に関して、（ｄ）糖尿病合併症の進行に関して、及び（ｅ）これらの活性構成成分の使用に関連した副作用に関して定期的に監視する。
６．オランザピンにより処置される患者における体重増加の予防または処置
統合失調症のＤＳＭ ＩＩＩ−Ｒ基準を満たす患者に対して、統合失調症の薬物療法を開始する。患者に、１日１回１０ｍｇのオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ、Ｌｉｌｌｙ）を投与する。統合失調症の患者に対する補助療法は、ジバルプロエクスナトリウム（Ｄｅｐａｋｏｔｅ、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ）としての２５０ｍｇ等量のバルプロ酸を含む。体重増加、脂質異常症及び耐糖能障害、ならびに代謝症候群は、この抗精神病剤の組み合わせで処置された患者における頻度の高い有害事象である。体重増加、脂質異常症、耐糖能障害、または代謝症候群は、ＫＡＴＰチャネル開口薬の治療有効用量の同時投与により処置される。患者を、１日１回の錠剤製剤としての２００ｍｇ／日のジアゾキシドの投与により処置する。体重増加、脂質異常症、耐糖能障害、もしくは代謝症候群が矯正されるまで、またはオランザピンによる患者の処置が中止されるまで、ジアゾキシド投与を継続する。脂質異常症は、全、ＨＤＬ、及びＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、ならびに非エステル化脂肪酸の血中濃度を測定することにより検出される。耐糖能障害は、経口またはＩＶ耐糖能試験の使用により検出される。代謝症候群は、中心性肥満、脂質異常症、耐糖能障害、及び主要炎症性サイトカインの血中濃度を含む、主要リスク因子を測定することにより検出される。
実施例３：肥満小児患者及び成人ＰＷＳ患者における臨床試験
二重盲検プラセボ対照無作為離脱延長による単一施設非盲検単群臨床試験（ＰＣ０２５）を行った。患者に約１．５ｍｇ／ｋｇのＤＣＣＲ用量（最大開始用量１４５ｍｇ）の投薬を開始し、１４日毎に約２．４ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、及び４．２ｍｇ／ｋｇ（最大用量５０７．５ｍｇ）に漸増した。これらのＤＣＣＲ用量は、それぞれ１．０３、１．６６、２．２８、及び２．９ｍｇ／ｋｇのジアゾキシド用量と同等である。各診察において、治験責任医師の自由裁量により、患者に対し漸増した。ベースラインから２７日目または５５日目まで安静時エネルギー消費の増加及び／または過食の低減を示した任意の患者を反応者として指定し、二重盲検段階における無作為化に適格とした。非盲検段階を完了した者は皆反応者であり、二重盲検段階において無作為化され、この段階を完了した。二重盲検プラセボ対照無作為離脱段階の間、反応者は、さらに４週間（２９日間）、５５日目に処置された用量での積極的処置を継続するか、またはその用量のプラセボ等量で継続するために、１：１の比で無作為化された。非反応者は、さらに２９日間、５５日目に処置された用量でのＤＣＣＲによる非盲検処置を継続した。全部で１２人の患者がこの試験に参加した。
Figure 0006955039
＊ 全てのスクリーニング法は、−１４日目までに完了しなければならない。
組み入れ基準：基本要件
・介護士の補助ありまたはなしで、口頭または書面での指示に従うことができること
・対象またはその法定後見人により署名されたインフォームドコンセント用紙
・ベースライン診察の２から４週間前の間にスクリーニングプロセスが完了していること
一般的な人口学的特徴
・投薬時を含めて１０から２２歳の年齢の男性及び女性の患者
・遺伝子学的に確認されたプラダー−ウィリ症候群
・ＢＭＩが、ＣＤＣ ＢＭＩチャートでの年齢特異的ＢＭＩ値の９５パーセンタイルを超えること、または体脂肪率≧３５％であること（体脂肪基準は、スクリーニング診察から１２ヶ月以内に測定が行われた場合、及び患者が測定以降体重減少を示していない場合にのみ使用される。他の全ての状況においては、ＢＭＩ基準が適用される。）
・病歴、身体検査、バイタルサインの評価、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、及び臨床実験室評価により報告されるように、全般的に健康であること
特定の実験室試験結果
・空腹時グルコース≦１２６ｍｇ／ｄＬ
・ＨｂＡ１ｃ≦６．５％
エンドポイント及び統計分析
どのエンドポイントも、（１）ベースラインから６９日目までの変化（または変化パーセント）として、非盲検処置段階の間、及び（２）６９日目から９７日目までの変化（または変化パーセント）として、二重盲検プラセボ対照無作為離脱段階の間の、２つの時間枠で測定する。
非盲検処置段階の間に測定されたエンドポイントは、対応のあるｔ−検定により分析したが、二重盲検プラセボ対照処置段階の間に測定されたエンドポイントは、ＡＮＯＶＡ及び対応のあるｔ−検定に供する。
有効性エンドポイントは、過食（修正されたＤｙｋｅｎｓ過食質問に対する親／介護士の応答を使用して測定、０から３４の間の数値スコアに変換）；体重；体脂肪（ＤＥＸＡにより測定）；除脂肪体重（ＤＥＸＡにより測定）；安静時エネルギー消費（間接熱量測定法により測定）；呼吸商（間接熱量測定法により測定）；胴囲；ＢＭＩ；グレリン；レプチン；トリグリセリド；全コレステロール；ＨＤＬコレステロール；非ＨＤＬコレステロール及びＬＤＬコレステロールを含む。行動に関する質問において、追加的な情報を収集した。表２及び３は、各効能パラメータが測定された診察を要約している。
（表２）非盲検段階の間の有効性パラメータの評価の時点
Figure 0006955039
（表３）二重盲検処置の間の有効性パラメータの評価の時点
Figure 0006955039
試験における患者
各患者の人口学的情報及び関連のある病歴を、表４に示す。臨床試験ＰＣ０２５に参加した１３人の対象のうち１１人が、非盲検段階を完了した。全て反応者として特定され、したがって、試験の二重盲検段階において無作為化された。試験の二重盲検段階において無作為化された全ての対象が、この段階を完了した。
試験に参加した患者のベースライン特徴を、表５に示す。
（表４）ＰＣ０２５に参加した患者に関する人口学的情報及び関連のある病歴
Figure 0006955039
（表５）臨床試験ＰＣ０２５の二重盲検段階において無作為化された対象のベースライン特徴
Figure 0006955039
投薬
処置された２型糖尿病の１人の対象は、１．５ｍｇ／ｋｇの用量で、非盲検処置期間を終了した。残りの１０人の対象のうち、１人は２．４ｍｇ／ｋｇの用量で、及び３人は３．３ｍｇ／ｋｇの用量で非盲検処置期間を終了した。試験に参加した最後の６人の対象は、４．２ｍｇ／ｋｇの用量で非盲検処置期間を終了した。
身体組成、胴囲、及び体重の変化
ベースラインにおいて、また非盲検処置の終了時に再び、ＤＥＸＡにより体脂肪及び除脂肪体重を測定した。９７日目にはＤＥＸＡは実行されなかったため、ベースラインから６９日目までの期間中に行われた二重盲検段階において無作為化された対象に対して、身体組成測定のみが行われた。身体組成の変化を、表６に概説する。ＤＥＸＡによる身体組成の変化は、成長ホルモン処置された対象及び成長ホルモンナイーブ対象に対して別個に評価した。これらの結果を表６に示す。
ＤＥＸＡによる体重は、体脂肪及び除脂肪体重の和として計算した。体脂肪に対する除脂肪体重の比もまた計算した。
（表６）ベースラインから６９日目までのＤＥＸＡによる身体組成の変化
Figure 0006955039
１０週間のＤＣＣＲによる処置は、体脂肪の低減と、除脂肪体重の増加と、体脂肪に対する除脂肪体重の比の極めて顕著な増加とを含む、身体組成に対する極めて顕著な及び臨床的に関連した影響を有する。これらの患者は、ベースラインにおいてほぼ等しい除脂肪体重及び脂肪量を有していたため、平行した除脂肪体重の増加及び体脂肪の低減は、体重において正味の変化をほとんどもたらさない。一般に、身体組成の変化は、成長ホルモン処置及び成長ホルモンナイーブ対象の両方において、同様の大きさであった。
身体組成の変化は、用量依存的であった。４．２ｍｇ／ｋｇの用量で非盲検処置段階を完了した対象は、脂肪量の６．３％の減少、除脂肪体重の９．２％の増加、及び脂肪量に対する除脂肪体重の比の１６．６％の増加を経験した。
試験における３人の対象が、除脂肪体重の１０％超の増加を示した。対象は全て、除脂肪体重／体脂肪量の比の増加を示した。試験における対象の過半数が、除脂肪体重／脂肪量の比の１０％超の増加を示し、１人は２０％超の増加を示した。
図１〜４は、ベースラインから６９日目までの体脂肪、除脂肪体重、及び除脂肪体重／脂肪量の比の変化パーセントを要約している。
各診察において、身体検査中に体重及び胴囲を測定した。このデータを使用して、二重盲検段階において無作為化された全ての対象に関するベースラインから６９日目までの変化、６９日目から９７日目までの期間に対する処置群（ａｒｍ）による変化、及びベースラインから９７日目までの二重盲検段階におけるＤＣＣＲが継続された対象における変化を評価することができる。ベースラインから６９日目までを含む期間からの結果を、表７に要約する。６９日目から９７日目までを含む期間からの結果を、表８に要約する。ベースラインから９７日目までの二重盲検段階におけるＤＣＣＲが継続された対象に関する結果を、表９に示す。
（表７）ベースラインから６９日目までの体重及び胴囲の変化
Figure 0006955039
（表８）６９日目から９７日目までの体重及び胴囲の変化
Figure 0006955039
（表９）二重盲検段階においてＤＣＣＲで処置された対象に関するベースラインから９７日目までの体重及び胴囲の変化
Figure 0006955039
興味深いことに、ＤＥＸＡによる、及び標準的な体重測定によるベースラインから６９日目までの体重の変化は、ほぼ同一の結果をもたらす（ＤＥＸＡでは０．６７％、及び標準的手法では０．５３％の増加）。体重の変化がないこととは対照的に、二重盲検段階において無作為化された全ての対象における６９日目までの胴囲；ＤＣＣＲが継続された対象に関する９７日目までの胴囲に、統計的に有意な低減が見られた。プラセボ処置患者が胴囲の漸次的増加を示し、一方ＤＣＣＲが継続された対象は顕著な低減を見せた、６９日目から９７日目の間の処置群間の胴囲の変化の比較。胴囲の低減は、ＤＣＣＲ処置対象が内臓脂肪を低下させているという説明と一致している。
過食の変化
全ての診察において、過食質問を実施した。このデータを使用して、二重盲検段階において無作為化された全ての対象に関するベースラインから６９日目までの変化、６９日目から９７日目までの期間に対する処置群による変化、及びベースラインから９７日目までの二重盲検段階におけるＤＣＣＲが継続された対象における変化を評価することができる。ベースラインから６９日目までを含む期間からの結果を、表１０に要約する。６９日目から９７日目までを含む期間からの結果を、表１１に要約する。ベースラインから９７日目までの二重盲検段階におけるＤＣＣＲが継続された対象に関する結果を、表１２に示す。
（表１０）ベースラインから６９日目までの過食の変化
Figure 0006955039
（表１１）６９日目から９７日目までの過食の変化
Figure 0006955039
（表１２）二重盲検段階においてＤＣＣＲで処置された対象に関するベースラインから９７日目までの過食の変化
Figure 0006955039
ベースラインから６９日目までの二重盲検段階において無作為化された全ての対象、及びベースラインから９７日目までの二重盲検段階を通してＤＣＣＲが継続された対象において、過食の統計的に有意な低減が見られた。
９７日間の処置の終了時におけるＤＣＣＲ処置患者は、２９．２％の過食の改善を示し、一方、６９日間ＤＣＣＲで処置され、続いて２８日間プラセボ処置を受けた患者は、９７日目に１３．９％しか過食の改善を示さなかった。したがって、二重盲検段階の終了時、ＤＣＣＲ処置患者は、二重盲検段階においてプラセボに無作為化された患者が示した過食の改善の２倍を超える改善を示した。患者がＤＣＣＲ処置を中止すると、ＤＣＣＲの長い半減期（２８〜３２時間）を考慮して、完全に循環から除去されるのに約７〜１０日を要する。試験における対象の親から、子供の食物関連行動が試験の最後の数週間にのみ悪化するのが観察されたことを示唆する逐語的な証言が得られたが、これは、より長い二重盲検段階が、処置群のさらなる離脱をもたらした可能性があることを示唆している。一般に、食物を拒否された際に対象がどのように不機嫌になるかに対する影響の大きさ、一旦食物を拒否された場合に他のことを考えさせることがどれ程容易であるかに対する影響の大きさ、ならびに食物を盗む、食物を求めてゴミをあさる、及び食物に関して交渉する頻度に対する影響の大きさは、過食スコアに対する全体的影響と等しい、またはそれを超える大きさであった。ＤＣＣＲは、対象が食物に関してずる賢くなる、または素早くなる程度、及び食物を求めて夜中に起き出す頻度に対してより低い影響を有するようであった。
０から３４点のスケールで２９（−４５％）から５（−３３％）未満までの範囲のベースライン過食を有する対象において、過食の改善が観察された。
対象の約２５％が非盲検段階を終了し、過食は非常に低いレベルであった（０から３４のスケールで２または３）。これらの対象は、平均よりも多くの体脂肪を減少させることができる傾向を有していた。共に女性であり、１人は成長ホルモン処置され、１人は成長ホルモンナイーブである、２人のそのような対象は、１０週間にわたり、初期体脂肪量の１０％超を減少させた。
図１は、ベースラインから６９日目までの過食の変化を示す。
脂質の変化
ベースラインにおいて、ならびに６９日目及び９７日目に再び、脂質パネルを評価した。このデータを使用して、二重盲検段階において無作為化された全ての対象に関するベースラインから６９日目までの変化、６９日目から９７日目までの期間に対する処置群による変化、及びベースラインから９７日目までの二重盲検段階におけるＤＣＣＲが継続された対象における変化を評価することができる。ベースラインから６９日目までを含む期間からの結果を、表１３に要約する。ベースラインから９７日目までの二重盲検段階におけるＤＣＣＲが継続された対象に関する結果を、表１４に示す。
（表１３）ベースラインから６９日目までの脂質の変化
Figure 0006955039
（表１４）二重盲検段階においてＤＣＣＲで処置された対象に関するベースラインから９７日目までの脂質の変化パーセント中央値
Figure 0006955039
ＤＣＣＲが関与する以前の試験と一致して、ベースラインから６９日目までのＤＣＣＲによる二重盲検段階において無作為化された対象の処置は、全コレステロール、ＬＤＬコレステロール及び非ＨＤＬコレステロールの低減を含む脂質の統計的に有意ないくつかの変化をもたらした。トリグリセリドに対する影響の大きさがより大きいとしても、これはより少ないｎ及び集団内でのより大きな変動性のために、有意には達しなかった。一般に、ベースラインにおいてトリグリセリドの有意な上昇を有する対象において、トリグリセリドのより大きい低減が見られた。二重盲検処置の終了までＤＣＣＲで処置された対象において、同様のパターンが観察された。全コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ−Ｃ及び非ＨＤＬ−Ｃの減少は全て、より長くＤＣＣＲで処置された対象においてより大きかった。
レプチン及びグレリンの変化
ベースラインにおいて、及び６９日目に再び、レプチン及びグレリンを測定した。レプチン及びグレリンに関するベースラインから６９日目までの結果を、表１５に記載する。
（表１５）ベースラインから６９日目までのレプチン及びグレリンの変化
Figure 0006955039
体脂肪の減少のさらなる証拠は、レプチンの分析から得られるが、その結果は、ＤＥＸＡデータ及び胴囲に関するデータと一致している。統計的有意性に達してはいないまでも、レプチンは、ベースラインから２０％超だけ低下している。
グレリンは、ＰＷＳにおける過食に実質的に寄与している、または寄与していない可能性があるが、グレリンの低減は、ＰＷＳ患者において有益である。
行動の変化
ＰＷＳの自然経過試験から適合された質問を使用して、ベースラインにおいて、また６９日目において再び、２３のＰＷＳ関連行動の有無を報告した。これらの行動は、一般に、以下の４つのカテゴリーに分類される。
（１）攻撃的、脅迫的及び破壊的行動；
（２）自傷行動；
（３）強迫行動；ならびに
（４）他の行動。
ベースラインにおいて、及び６９日目に再び、質問を実施した。攻撃的、脅迫的及び破壊的行動、ならびに全ての他の行動の中止率を、表１６に示す。
（表１６）臨床試験ＰＣ０２５における、様々なクラスの行動の中止率
Figure 0006955039
攻撃的、脅迫的、及び破壊的行動に対する影響は、過食に対する影響と無関係であった。
安静時エネルギー消費及び呼吸商の変化
安静時エネルギー消費及び呼吸商の測定は、診察毎に極めて変動し得る。その変動性にもかかわらず、安静時エネルギー消費及び呼吸商は、ベースラインから６９日目まで変化していないようであった。
インスリン感受性の変化
他の臨床試験におけるＤＣＣＲによる処置は、インスリン耐性の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）における変化により測定されるように、インスリン耐性の改善と関連していた。インスリン感受性の改善は、ジアゾキシドに関する文献において十分説明されている。本試験の二重盲検段階に参加した対象は、ベースラインにおいて極めてインスリン感受性であったが、これはこの年齢範囲内のＰＷＳ患者に典型的である。以前のＤＣＣＲ臨床試験、及び歴史的に重要なジアゾキシド文献と一致して、１０週間のＤＣＣＲによる処置は、ベースラインの２．６１±１．８５から６９日目の１．４６±１．３６までＨＯＭＡ−ＩＲの改善をもたらした。差は、統計的有意性には達しなかった（ｐ＝０．０９５）。
実施例４：スミス−マゲニス症候群患者に対する臨床試験
第１の例では、スミス−マゲニス症候群患者をジアゾキシドの経口懸濁液で処置する。初期用量は約１ｍｇ／ｋｇであり、分割用量で投与する。患者を１から２週間の期間１ｍｇ／ｋｇで安定して処置した後、用量を約１．５ｍｇ／ｋｇに漸増する。患者を１から２週間の期間１．５ｍｇ／ｋｇで安定して処置した後、用量を約２．０ｍｇ／ｋｇに漸増する。各漸増ステップにおける約０．５ｍｇ／ｋｇの用量増加及び各ステップにおける１から２週間の処置期間のこのプロセスを、患者が処置に対する適正な反応を示すまで、または５ｍｇ／ｋｇの最大用量に達するまで継続する。処置に対する可能な反応としては、体脂肪の減少、低血圧の低減、脂肪量に対する除脂肪体重の比の増加、過食の低減、胴囲の低減、体重の減少、感情的爆発及び攻撃的行動の減少、ならびに心臓血管リスク因子の改善を挙げることができる。薬物による処置は、長期的であり、一生継続され得る。
第２の例では、スミス−マゲニス症候群患者をジアゾキシドコリンの制御放出錠剤製剤で処置する。初期用量は約１．５ｍｇ／ｋｇであり、１日１回投与する。患者を１から２週間の期間１．５ｍｇ／ｋｇで安定して処置した後、用量を約２．１ｍｇ／ｋｇに漸増する。患者を１から２週間の期間２．１ｍｇ／ｋｇで安定して処置した後、用量を約２．７ｍｇ／ｋｇに漸増する。各漸増ステップにおける約０．６ｍｇ／ｋｇの用量増加及び各ステップにおける１から２週間の処置期間のこのプロセスを、患者が処置に対する適正な反応を示すまで、または５ｍｇ／ｋｇの最大用量に達するまで継続する。処置に対する可能な反応としては、体脂肪の減少、低血圧の低減、脂肪量に対する除脂肪体重の比の増加、過食の低減、胴囲の低減、体重の減少、感情的爆発及び攻撃的行動の減少、ならびに心臓血管リスク因子の改善を挙げることができる。薬物による処置は、長期的であり、一生継続され得る。
第３の例では、スミス−マゲニス症候群患者をジアゾキシドコリンの制御放出錠剤製剤で処置する。初期用量は約１．５ｍｇ／ｋｇであり、１日１回投与する。患者を１から２週間の期間１．５ｍｇ／ｋｇで安定して処置した後、用量を約２．２ｍｇ／ｋｇに漸増する。患者を１から２週間の期間２．２ｍｇ／ｋｇで安定して処置した後、用量を約２．９ｍｇ／ｋｇに漸増する。各漸増ステップにおける約０．７ｍｇ／ｋｇの用量増加及び各ステップにおける１から２週間の処置期間のこのプロセスを、患者が処置に対する適正な反応を示すまで、または５ｍｇ／ｋｇの最大用量に達するまで継続する。並行して、患者をベロラニブで処置してもよい。処置に対する可能な反応としては、体脂肪の減少、低血圧の低減、脂肪量に対する除脂肪体重の比の増加、過食の低減、胴囲の低減、体重の減少、感情的爆発及び攻撃的行動の減少、ならびに心臓血管リスク因子の改善を挙げることができる。薬物による処置は、長期的であり、一生継続され得る。
第４の例では、スミス−マゲニス症候群患者をジアゾキシドコリンの制御放出錠剤製剤で処置する。初期用量は約１．５ｍｇ／ｋｇであり、１日１回投与する。患者を１から２週間の期間１．５ｍｇ／ｋｇで安定して処置した後、用量を約２．３ｍｇ／ｋｇに漸増する。患者を１から２週間の期間２．３ｍｇ／ｋｇで安定して処置した後、用量を約３．０ｍｇ／ｋｇに漸増する。各漸増ステップにおける約０．８ｍｇ／ｋｇの用量増加及び各ステップにおける１から２週間の処置期間のこのプロセスを、患者が処置に対する適正な反応を示すまで、または５ｍｇ／ｋｇの最大用量に達するまで継続する。並行して、患者を非アシル化グレリン類似体で処置してもよい。処置に対する可能な反応としては、体脂肪の減少、低血圧の低減、脂肪量に対する除脂肪体重の比の増加、過食の低減、胴囲の低減、体重の減少、感情的爆発及び攻撃的行動の減少、ならびに心臓血管リスク因子の改善を挙げることができる。薬物による処置は、長期的であり、一生継続され得る。
第５の例では、スミス−マゲニス症候群患者をジアゾキシドコリンの制御放出錠剤製剤で処置する。初期用量は約１．５ｍｇ／ｋｇであり、１日１回投与する。患者を１から２週間の期間１．５ｍｇ／ｋｇで安定して処置した後、用量を約２．４ｍｇ／ｋｇに漸増する。患者を１から２週間の期間２．４ｍｇ／ｋｇで安定して処置した後、用量を約３．３ｍｇ／ｋｇに漸増する。各漸増ステップにおける約０．９ｍｇ／ｋｇの用量増加及び各ステップにおける１から２週間の処置期間のこのプロセスを、患者が処置に対する適正な反応を示すまで、または５ｍｇ／ｋｇの最大用量に達するまで継続する。並行して、患者をＭＣ４作動薬で処置してもよい。処置に対する可能な反応としては、体脂肪の減少、低血圧の低減、脂肪量に対する除脂肪体重の比の増加、過食の低減、胴囲の低減、体重の減少、感情的爆発及び攻撃的行動の減少、ならびに心臓血管リスク因子の改善を挙げることができる。薬物による処置は、長期的であり、一生継続され得る。
第６の例では、スミス−マゲニス症候群患者をジアゾキシドコリンの制御放出錠剤製剤で処置する。初期用量は約１．５ｍｇ／ｋｇであり、１日１回投与する。患者を１から２週間の期間１．５ｍｇ／ｋｇで安定して処置した後、用量を約２．５ｍｇ／ｋｇに漸増する。患者を１から２週間の期間２．５ｍｇ／ｋｇで安定して処置した後、用量を約３．５ｍｇ／ｋｇに漸増する。各漸増ステップにおける約１．０ｍｇ／ｋｇの用量増加及び各ステップにおける１から２週間の処置期間のこのプロセスを、患者が処置に対する適正な反応を示すまで、または５ｍｇ／ｋｇの最大用量に達するまで継続する。並行して、患者をＭＣ４作動薬で処置してもよい。処置に対する可能な反応としては、体脂肪の減少、低血圧の低減、脂肪量に対する除脂肪体重の比の増加、過食の低減、胴囲の低減、体重の減少、感情的爆発及び攻撃的行動の減少、ならびに心臓血管リスク因子の改善を挙げることができる。薬物による処置は、長期的であり、一生継続され得る。
本明細書において引用される全ての特許または他の参考文献は、本発明が関連する分野の当業者の技術のレベルを示すものであり、それぞれの参考文献が参照により全体として個々に組み込まれたのと同等に、任意の表及び図を含むその全体が参照により組み込まれる。
当業者には、本発明が、言及された結末及び利点、ならびにそれに内在するものを得るために十分適合されることが容易に理解される。好ましい実施形態の現在の代表例として本明細書に記載される方法、変数、及び組成物は、例示的であり、範囲に対する限定として意図されない。当業者は、本発明の精神に包含されるそれらの変更及び他の使用を思い付くが、これは特許請求の範囲により定義される。
本明細書に記載の定義は、別段に指定されない限り、当業者により一般的に理解される意味を限定することを意図しない。
本明細書において例示的に説明される発明は、本明細書で具体的に開示されていないいかなる要素、限定もない場合に好適に実践することができる。したがって、例えば、「備える」、「含む」、「含有する」等の用語は、拡張的に、及び限定されることなく解釈されるものとする。さらに、本明細書において使用されている用語及び表現は、説明のために用いられており、限定を目的とせず、そのような用語及び表現の使用において、示され説明される特徴またはその一部のいかなる同等物も除外する意図はなく、請求される本発明の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。したがって、本発明は好ましい実施形態及び任意選択の特徴により具体的に開示されているが、本明細書において開示される具現化された本発明の修正及び変形が当業者により用いられてもよく、またそのような修正及び変形は、本発明の範囲内とみなされることが理解されるべきである。
本発明は、本明細書において広義的に、及び一般的に説明された。全体的な開示に含まれるより狭い種及び亜属の群も、それぞれ本発明の一部を形成する。これには、削除される材料が本明細書において具体的に列挙されているか否かに関わらず、いずれかの主題を属から除外する但し書きまたは負の限定を伴う本発明の全体的な説明が含まれる。
他の実施形態も、以下の特許請求の範囲内である。さらに、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群に関して説明されている場合、当業者には、それによって本発明がまたマーカッシュ群の任意の個々の要素または要素の下位群に関しても説明されることが認識される。

Claims (29)

  1. プラダー−ウィリ症候群を有する対象における高グレリン血症（ｈｙｐｅｒｇｈｒｅｌｉｎｅｍｉａ）を軽減するための薬学的製剤であって、前記薬学的製剤が、有効量のジアゾキシドまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記薬学的製剤が前記対象に少なくとも１０週間投与される、薬学的製剤。
  2. 前記薬学的製剤がジアゾキシドを含有する、請求項１に記載の薬学的製剤。
  3. 前記薬学的に許容される塩がジアゾキシドコリンである、請求項１または２に記載の薬学的製剤。
  4. ジアゾキシド、またはその薬学的に許容される塩が経口投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  5. 前記薬学的製剤が、ジアゾキシド、またはその薬学的に許容される塩の放出速度に影響する少なくとも１種の賦形剤を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  6. 前記薬学的製剤が、ジアゾキシド、またはその薬学的に許容される塩の放出を遅延させる少なくとも１種の賦形剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  7. 前記薬学的製剤が、少なくとも１種の他の活性成分をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  8. 前記対象への前記薬学的製剤の投与の後、前記対象の除脂肪体重または除脂肪体重／脂肪量比が、少なくとも２％増加する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  9. 前記対象への前記薬学的製剤の投与の後、前記対象の除脂肪体重または除脂肪体重／脂肪量比が、少なくとも３％増加する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  10. 前記対象への前記薬学的製剤の投与の後、前記対象の除脂肪体重または除脂肪体重／脂肪量比が、少なくとも４％増加する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  11. 前記対象への前記薬学的製剤の投与の後、前記対象の除脂肪体重または除脂肪体重／脂肪量比が、少なくとも５％増加する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  12. 前記薬学的製剤が、前記対象に１年以上投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  13. 前記対象への前記薬学的製剤の投与の後、前記対象の過食が少なくとも１０％低減する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  14. 前記対象への前記薬学的製剤の投与の後、前記対象の過食が少なくとも２０％低減する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  15. 前記対象への前記薬学的製剤の投与の後、前記対象の過食が少なくとも３０％低減する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  16. 前記対象への前記薬学的製剤の投与の後、ＩＧＦ−１の血中濃度（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）が増加しない、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  17. 前記薬学的製剤が前記対象に１日２回投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  18. 前記薬学的製剤が前記対象に１日１回投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  19. 前記投与が、前記対象にヒト成長ホルモンを投与することをさらに含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  20. 前記ヒト成長ホルモンが注射により投与される、請求項１９に記載の薬学的製剤。
  21. 前記投与が、前記対象にヒト成長ホルモンを投与することを含まない、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の薬学的製剤。
  22. プラダー−ウィリ症候群を有する対象における高グレリン血症（ｈｙｐｅｒｇｈｒｅｌｉｎｅｍｉａ）を軽減するための薬学的製剤の製造における、ジアゾキシドまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記薬学的製剤は、有効量のジアゾキシドまたはその薬学的に許容される塩を含み、前記薬学的製剤が前記対象に少なくとも１０週間投与される、使用。
  23. 前記薬学的製剤がジアゾキシドを含む、請求項２２に記載の使用。
  24. 前記薬学的に許容される塩がジアゾキシドコリンである、請求項２２または２３に記載の使用。
  25. 前記薬学的製剤が、ジアゾキシド、またはその薬学的に許容される塩の放出速度に影響する少なくとも１種の賦形剤を含む、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の使用。
  26. 前記薬学的製剤が、ジアゾキシド、またはその薬学的に許容される塩の放出を遅延させる少なくとも１種の賦形剤を含む、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の使用。
  27. 前記薬学的製剤が、少なくとも１種の他の活性成分をさらに含む、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の使用。
  28. 前記対象への前記薬学的製剤の投与の後、前記対象の除脂肪体重または除脂肪体重／脂肪量比が、少なくとも２％増加する、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の使用。
  29. 前記対象への前記薬学的製剤の投与の後、前記対象の過食が少なくとも１０％低減する、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の使用。
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