CN111888330B - 一种二氮嗪口服混悬溶液及制备方法 - Google Patents

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Abstract

发明提供了一种二氮嗪口服混悬溶液及制备方法，所述的混悬溶液是由二氮嗪和辅料制成，所述辅料包括有机溶剂、助悬剂、助溶剂、增稠剂、矫味剂、防腐剂、pH调节剂和水。与现有技术相比，本发明的二氮嗪口服混悬溶液制备工艺简单，对生产设备无特殊要求、制剂稳定性强，在不同释放介质中均快速释放，工艺易于重现，对储存条件要求低，易于包装、运输、储存，方便携带和服用。

Description

一种二氮嗪口服混悬溶液及制备方法
技术领域：
本发明提供一种二氮嗪口服混悬溶液及其制备方法，主要用来治疗先天性高胰岛素血症。发明属于药物技术领域。
背景技术：
先天性高胰岛素血症(CHI)是一种遗传性障碍，引起这个病的原因是氨基酸代谢的一个关键酶，谷氨酸脱氢酶(GDH)发生了基因突变，导致胰岛β细胞异常分泌胰岛素的复杂异质性综合征，能引起婴儿或儿童出现低血糖症。而低血糖症属于危险症状，在没有及时检测出并进行治疗的情况下，能引起癫痫发作和持久大脑损伤。尤其新生儿临床表现不典型，反复发作的低血糖极易造成永久性脑损伤。
先天性高胰岛素性低血糖症在2018年5月22日收载入国家罕见病目录，由于患病人群少，市场需求少，研发成本高，很少有制药企业关注其药物的研发，目前该病症的主要治疗药物为二氮嗪(diazoxide)，是治疗高胰岛素血症的首选及一线药物。它是一种ATP敏感的钾通道开放剂，能与KATP通道的SUR1亚单位结合，使钾通道处于长期开放状态，从而抑制胰岛素的分泌，抑制外周葡萄糖的利用，促进肝脏葡萄糖的生成，使血糖升高。
现有技术报道二氮嗪药物的剂型有注射剂、胶囊和口服液，国内目前只有剂型为小容量注射剂，该剂型存在以下不足：1、注射剂的运输，携带较为不便，在给药时，用法一般为一天2-3次，增加了给药难度；2、市售注射剂规格仅有10ml/0.15g和20ml/0.3g两种规格，对于不同婴幼儿，无法调整剂量；3、注射剂给药顺应性差，注射本身就让婴幼儿有很严重的抵触情绪，加上长期的静脉注射对血管也是一个极大的刺激，造成严重的损伤，时间一长身体和精神打击很大。
二氮嗪的口服液剂型克服了注射剂的上述缺陷。口服液对运输条件较为宽松，口服给药也无需在医院诊所，患者可以随身携带，服用方便；口服液配合刻度滴管，可以根据体重调节剂量，针对不同患者可以制定针对性的给药方案。另外口服液在辅料的选择上空间大，可根据婴幼儿的口味喜好，选择添加了薄荷、巧克力、奶油香精等矫味剂辅料，一方面掩盖了药物原有的味道，同时又让患者在服用后产生增加愉悦感，大大消除了抵触情绪。
二氮嗪在水中难溶，制备和提供一种稳定的二氮嗪口服溶液剂型，以满足临床上用药需要，十分必要。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种药物性质稳定，疗效确切，服用方便，尤其适用于婴幼儿的二氮嗪口服混悬溶液剂。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种二氮嗪口服悬浮液，由二氮嗪和辅料制成，所述辅料包括有机溶剂、助悬剂、助溶剂、增稠剂、矫味剂、防腐剂、pH调节剂和水，其特征在于所述二氮嗪口服悬浮液的微粒粒径分布D90不超过16um。
上述所述的二氮嗪口服悬浮液，优选地，其特征在于所述二氮嗪口服悬浮液的微粒粒径分布D90为(10～16)um。
优选地，上述所述的二氮嗪口服悬浮液，其特征在于所述二氮嗪口服悬浮液的微粒粒径分布D90为不超过16.0um，D50为不超过5.0um。
优选地，上述所述的二氮嗪口服悬浮液，其特征在于所述二氮嗪口服悬浮液的微粒粒径分布D90为不超过16.0um，D50为不超过5.0um，D10为不超过2.0um。
优选地，上述所述的二氮嗪口服悬浮液，按质量百分含量计，所述的口服悬浮液含二氮嗪(2-10)％、助悬剂(0.1-2)％、助溶剂(0.01-1)％、增稠剂(5-30)％、矫味剂(0.2-1)％、防腐剂(0.05-2)％，有机溶剂(5-30)％，余量为水。
优选地，本发明上述所述的二氮嗪口服悬浮液，其pH值为5.0-7.0。
优选地，上述所述的二氮嗪口服悬浮液，其中：
所述助悬剂为羧甲纤维素钠和/或硅酸镁铝；
所述助溶剂为十二烷基硫酸钠和/或泊洛沙姆；
所述增稠剂为山梨醇和/或木糖醇；
所述有机溶剂为乙醇、甘油、丙二醇中一种或一种以上；
所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯丙酯、羟苯乙酯、苯甲酸钠中一种或一种以上；
所述矫味剂为三氯蔗糖、阿斯巴甜、山梨醇、蔗糖、木糖醇、甘露醇、薄荷香精、巧克力香精、奶油香精、香草香精、草莓香精、蓝莓香精、橙香精中一种或一种以上。
所述pH调节剂，为本领域中常规的酸或碱，例如盐酸等。
优选地，上述所述的二氮嗪口服悬浮液，按质量百分含量计，所述的口服悬浮液含二氮嗪(2-10)％、助悬剂(1.0-1.5)％、助溶剂(0.01-0.05)％、增稠剂(15-20)％、矫味剂(0.2-0.5)％、防腐剂(0.05-0.2)％，有机溶剂(5-15)％，余量为水，pH值为5.0-6.0，并且悬浮液的微粒粒径分布D90为(10～16)um。
作为本发明另一目的，提供一种制备上述所述的二氮嗪口服悬浮液的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)取部分水，依次加入增稠剂、部分有机溶剂、助溶剂、矫味剂搅拌至溶解制得药液I；
(2)取部分有机溶剂，加入防腐剂搅拌至溶解，再加入助悬剂搅拌均匀制得药液II；
(3)将药液II加入药液I中，搅拌均匀，用pH剂调节pH值后制得药液III；
(4)将二氮嗪加入药液III中，搅拌后进行高剪切，经消泡、定容制得所述口服悬浮液。
上述所述的制备方法，其中二氮嗪原料经粉碎为微粒粒径分布D90不超过8.0um的微粉。
优选地，其中上述所述的制备方法，其中二氮嗪原料经粉碎为微粒粒径分布D90不超过8.0um、D50不超过3.0um的微粉。
优选地，其中上述所述的制备方法，其中二氮嗪原料经粉碎为微粒粒径分布D90不超过8.0um、D50不超过3.0um、D10不超过1.0um的微粉。
其中，所述原料粉碎，先经过机械粉碎100目，然后气流粉碎。
上述所述的制备方法，其中步骤(4)中所述高剪切是用均质机，转速8000rpm进行高剪切。
上述所述的制备方法，所制得口服悬浮液中微粒粒径分布D90不超过16um，优选所述口服悬浮液的微粒粒径分布D90为(10～16)um。
本发明上述所述的二氮嗪口服混悬溶液，药物浓度大，沉降体积比大于0.9，体系稳定。
本发明所述的口服悬浮液，也称为口服混悬溶液。本发明上述所述的微粒粒径，采用如下方法测定粒径分布：取样品0.5ml，加入4ml水和1ml 3.0％吐温80溶液，超声30秒(边超声边摇匀)，立即置马尔文激光粒径仪的样品分散单元中测试，测定三次，统计平均值。
本发明上述所述的沉降体积比，采用如下方法测定：取干燥洁净的50ml具塞量筒，量取供试品约50ml，加盖塞紧，用力振摇1分钟，记下混悬物的起始体积H0，静置3小时，记下混悬物的最终体积H，按下式计算沉降体积比：沉降体积比＝H/H0。取样前将样品充分摇匀。
本发明发现，通过本发明方法所制得的二氮嗪口服悬浮液，特别是控制其中微粒的粒径分布，悬浮液具有很好稳定性和溶出度。本发明所得的二氮嗪口服混悬液，可随身携带，服用方便、疗效明显、口感好，适合于婴幼儿高胰岛素血症的治疗。
具体实施方式
以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。本发明的实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
实施例1
处方：
Figure BDA0002690572060000041
Figure BDA0002690572060000051
制备方法：
1.原辅料预处理及称量
1.1二氮嗪原料药：二氮嗪原料药先经机械粉碎为100目粉末，再气流粉碎制得要求粒径的二氮嗪粉末。按照处方量称取经所述粉碎处理所制得的二氮嗪粉末备用。
1.2硅酸镁铝：过120目筛，按照处方量称取备用
2.药液1配制
取约900g纯化水(理论定容后体积的60％)，依次加入处方量有机溶剂、增稠剂、助溶剂、矫味剂搅拌至溶解。
3.药液2配制
取处方量1/3的95％乙醇，加入防腐剂搅拌至溶解，加入助悬剂搅拌均匀备用。
4.药液3配制
将药液2加入药液1中，再取处方量1/3的95％乙醇润洗容器(2)并转移到容器(1)中，得药液3，继续搅拌均匀后备用。
5.调pH值
用0.5M稀盐酸溶液调节pH值至5.0-5.9。
6.药液4配制
将处方量二氮嗪加入已调好pH值的药液(搅拌状态)中，先搅拌10-30min，然后用均质机在转速8000rpm下均质8-16min进行高剪切。
7.消泡
向药液4中加入处方量1/3的95％乙醇，消泡。
8.定容
向消泡后的药液，加入剩余纯化水定容至1500ml，定容后继续搅拌，混合均匀。
9.灌装
灌装过程中边搅拌边灌装。
实施例2
处方：
Figure BDA0002690572060000061
制备方法：
同实施例1。
实施例3
处方：
Figure BDA0002690572060000062
Figure BDA0002690572060000071
制备方法：
同实施例1。
粒径和沉降体积比测定：
实施例1、实施例2和实施例3制得的二氮嗪口服悬浮液及原料中微粒粒径，以及悬浮液的沉降体积比，测定结果如下表1所示。
表1：
Figure BDA0002690572060000072
按实施例1的组成和制备方法，药液4配制中采用不同处理方式，制得的二氮嗪口服悬浮液中微粒粒径和沉降体积比结果如下表2所示。
表2：
Figure BDA0002690572060000073
实施例1-3制得的二氮嗪口服悬浮液与市售的二氮嗪口服悬浮液(参比制剂)微粒粒径对比，结果如下表3所示。
表3：
Figure BDA0002690572060000074
Figure BDA0002690572060000081
测定实施例1-3制得的二氮嗪口服悬浮液与三批次市售二氮嗪口服悬浮液(参比制剂)在不同介质中的释放度，结果如下表4～表7所示。
表4：
Figure BDA0002690572060000082
表5：
Figure BDA0002690572060000083
表6：
Figure BDA0002690572060000084
表7：
Figure BDA0002690572060000091
结果说明，本发明实施例1-3制得的二氮嗪口服悬浮液在四种介质中均快速释放，而参比制剂在介质pH1.0中释放较慢，并且差异较大。

Claims (5)

1.一种二氮嗪口服悬浮液，按质量百分含量计，所述的口服悬浮液含二氮嗪(2-10)％、助悬剂(0.1-2)％、助溶剂(0.01-1)％、增稠剂(5-30)％、矫味剂(0.2-1)％、防腐剂(0.05-2)％，有机溶剂(5-30)％，pH调节剂使其pH值为5-7，余量为水，其特征在于所述二氮嗪口服悬浮液的微粒粒径分布D90为(10～16)μm，是由包括如下步骤的方法制成：
(1)取部分水，依次加入增稠剂、部分有机溶剂、助溶剂、矫味剂搅拌至溶解制得药液I；
(2)取部分有机溶剂，加入防腐剂搅拌至溶解，再加入助悬剂搅拌均匀制得药液II；
(3)将药液II加入药液I中，搅拌均匀，用pH剂调节pH值后制得药液III；
(4)将二氮嗪加入药液III中，搅拌后进行高剪切得到悬浮液的微粒粒径分布D90为(10～16)μm，经消泡、定容制得所述口服悬浮液，其中二氮嗪原料经粉碎为微粒粒径分布D90不超过8.0μm的微粉。
2.根据权利要求1所述的二氮嗪口服悬浮液，其中：
所述助悬剂为羧甲纤维素钠和/或硅酸镁铝；
所述助溶剂为十二烷基硫酸钠和/或泊洛沙姆；
所述增稠剂为山梨醇和/或木糖醇；
所述有机溶剂为乙醇、甘油、丙二醇中一种或一种以上；
所述防腐剂为羟苯甲酯、羟苯丙酯、羟苯乙酯、苯甲酸钠中一种或一种以上；
所述矫味剂为三氯蔗糖、阿斯巴甜、山梨醇、蔗糖、木糖醇、甘露醇、薄荷香精、巧克力香精、奶油香精、香草香精、草莓香精、蓝莓香精、橙香精中一种或一种以上。
3.根据权利要求1或2所述的二氮嗪口服悬浮液，按质量百分含量计，所述的口服悬浮液含二氮嗪(2-10)％、助悬剂(1.0-1.5)％、助溶剂(0.01-0.05)％、增稠剂(15-20)％、矫味剂(0.2-0.5)％、防腐剂(0.05-0.2)％，有机溶剂(5-15)％，余量为水，pH值为5.0-6.0，并且悬浮液的微粒粒径分布D90为(10～16)μm。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的二氮嗪口服悬浮液的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)取部分水，依次加入增稠剂、部分有机溶剂、助溶剂、矫味剂搅拌至溶解制得药液I；
(2)取部分有机溶剂，加入防腐剂搅拌至溶解，再加入助悬剂搅拌均匀制得药液II；
(3)将药液II加入药液I中，搅拌均匀，用pH剂调节pH值后制得药液III；
(4)将二氮嗪加入药液III中，搅拌后进行高剪切得到悬浮液的微粒粒径分布D90为(10～16)μm，经消泡、定容制得所述口服悬浮液，其中二氮嗪原料经粉碎为微粒粒径分布D90不超过8.0μm的微粉。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中步骤(4)中所述高剪切是用均质机，转速8000rpm下进行高剪切。
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