TW202408524A - Ｂｔｋ抑制劑用於治療疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本揭露關於BTK抑制劑用於治療疾病的用途。具體而言，關於BTK抑制劑在製備預防或治療膜性腎病、蛋白尿、狼瘡性腎炎或狼瘡性腎損傷的藥物中的用途。
Description
本申請要求2022年5月10日提交的中國專利申請(申請號CN202210532478.3)的優先權。
本揭露屬於醫藥領域，關於BTK抑制劑治療疾病的用途。
膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是成年人腎病綜合症最常見的病理類型之一，依據病因可分為原發性膜性腎病(primary membranous nephropathy，PMN)和繼發性膜性腎病，其中PMN約占MN患者的75%。
PMN的特徵性病理改變是腎小球毛細血管拌上皮側大量免疫複合物沉澱；免疫螢光下主要呈現為IgG4的沉澱；電子顯微鏡下顯示為上皮下電子緻密物、足突消失及由於沉澱間基質分泌導致的腎小球基底膜的增厚。此外，研究人員發現約70-80%的PMN患者體內存在針對足細胞抗原磷脂酶A2受體(PLA2R)的自身抗體。PMN最常見的臨床表現為腎病綜合症及相關症狀，包括不同程度的水腫、低白蛋白血症和高脂血症，同時容易併發血栓形成和血栓栓塞事件，增加感染風險和心血管疾病風險。長期的腎病綜合症未經治療時，將有近
60%的患者會發生腎功能減退，且30-40%將在10年內最終進展為終末期腎病(End Stage Renal Disease，ESRD)。
目前尚未有在任何國家獲批的用於PMN的藥物。根據2012年和2020年KDIGO指南中“原發性膜性腎病”章節，對於風險程度較低、非急性進展的患者首先給予充分的非免疫抑制劑支持治療(包括抗高血壓、抗蛋白尿治療等)。考慮到免疫抑制劑藥物存在的嚴重毒副作用，指南只建議對疾病進展風險高的患者給予針對疾病的免疫抑制劑(immunosuppressive therapy，IST)治療，主要包括烷化劑(環磷醯胺和激素間隔使用的6個月治療)、鈣調磷酸酶抑制劑(環孢素、他克莫司)以及利妥昔單抗(Rituximab)。免疫抑制劑的毒副作用主要包括烷化劑的感染、病毒性肝炎復發、脫髮、性腺損害、出血性膀胱炎、致癌、膀胱輸尿管癌、中毒性肝炎，和環孢素的潛在腎臟毒性。近年來，CD20抗體利妥昔單抗被應用於PMN的治療。現有臨床數據顯示，患者在使用利妥昔單抗後12個月時的臨床緩解率顯著高於只接受支持治療的對照組(64.9% VS 34.2%)。利妥昔單抗的使用，降低了3級以上的不良反應，但整體不良反應率並未顯著降低，相比環孢素的使用額外增加了輸注反應、皮膚和上呼吸道感染的風險。
Bruton’s酪胺酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase，BTK)是一個胞質內酪胺酸激酶，主要表達於B細胞，是B細胞受體(B cell receptor，BCR)信號通路中的關鍵激酶。當B細胞表面的BCR與配體結合後，誘導下游Src家族激酶活化，經過精密的調控，激活PKCβ及MAPK、NF-κB及AKT等下游信號通路，進而調控B細胞的存活、增殖和分化及細胞因子的釋放。BTK藉由介導抗原受體活化相關信號，以及CD40、TLR、Fc和趨化因子受體結合等，影響B細胞活化，而自身反應性B細胞的存活比正常B細胞更依賴於BTK功能。此外，在BTK缺陷細胞的相關研究中也證實，BTK在細胞骨架重組和細胞動力中起作用，而這些功能直接影響B細胞抗原呈遞和遷移。
WO2016007185涉及一種式(I)所示的化合物，即(R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮，該化合物為新型BTK激酶抑制劑，在激酶選擇性，臨床療效或適應症，及安全性等方面均有所改善，其結構如下所示：
WO2013091539涉及一種式(II)所示的化合物，即(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺為一類具有體內、外活性，高吸收的JAK激酶抑制劑化合物，
現有技術尚未提供BTK抑制劑單用或與JAK抑制劑聯用在製備治療或預防膜性腎病、蛋白尿、狼瘡性腎炎或狼瘡性腎損傷的用途。
本揭露提供了BTK抑制劑在製備預防或治療膜性腎病的藥物中的用途，該BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，
在一些實施方案中，該膜性腎病為PLA2R抗體陽性的膜性腎病。
在一些實施方案中，該膜性腎病為原發性膜性腎病。
在一些實施方案中，該BTK抑制劑能夠降低受試者的PLA2R抗體水平。
本揭露提供了BTK抑制劑在製備預防或治療蛋白尿的藥物中的用途，其中該BTK抑制劑選自以下的任一項或其組合：依魯替尼、阿卡替尼、GS-4059、司培替尼、BGB-3111、FIM71224、澤布替尼、ARQ531、BI-BTK1、維卡布魯替尼或前述式(I)所示化合物或其可藥用鹽。
本揭露提供了BTK抑制劑在製備預防或治療狼瘡性腎炎或狼瘡性腎損傷的藥物中的用途，該BTK抑制劑為前述式(I)所示化合物或其可藥用鹽。
本揭露提供了BTK抑制劑與JAK抑制劑的組合在製備藥物中的用途，該藥物用於治療選自以下的任一項：膜性腎病、蛋白尿、狼瘡性腎炎、狼瘡性腎損傷；較佳地，該膜性腎病是PLA2R抗體陽性的膜性腎病；較佳地，該膜性腎病是原發性膜性腎病；該BTK抑制劑與該JAK抑制劑同時或相繼施用；該BTK抑制劑與該JAK抑制劑在相同或不同的容器中；該BTK抑制劑為前述式(I)所示化合物或其可藥用鹽；該JAK抑制為式(II)所示化合物或其可藥用鹽，
較佳地，式(II)所示化合物的可藥用鹽為硫酸氫鹽或硫酸鹽。
在一些實施方案中，該BTK抑制劑的劑量範圍選自1mg至1000mg。
在一些實施方案中，該BTK抑制劑的施用頻次選自以下任一項：一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次、一週一次。
在一些實施方案中，該BTK抑制劑的施用頻次為一日一次，劑量選自以下任一項：每次10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、
155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg。
在一些實施方案中，該BTK抑制劑的施用頻次為一日二次，劑量選自以下任一項：每次5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg。
在一些實施方案中，該JAK抑制劑的施用頻次選自以下任一項：一日一次，一日兩次或一日三次。
在一些實施方案中，該JAK抑制劑的施用劑量為0.5mg至20mg，較佳為1mg至5mg，更佳選自以下任一項：1mg、2mg和4mg。
圖1為化合物A單用或與化合物B聯用對MRL/lpr小鼠尿中蛋白含量的影響；
圖2為化合物A單用或與化合物B聯用對MRL/lpr小鼠腎臟抗-dsDNA IgG含量的影響；
圖3為化合物A單用或與化合物B聯用對小鼠血清中尿素氮(BUN)含量的影響；
圖4為化合物A單用或與化合物B聯用對小鼠血清中血肌酐(CRE)含量的影響；
圖5為化合物A單用或與化合物B聯用對MRL/lpr小鼠脾臟係數的影響；
圖6為化合物A單用或與化合物B聯用對MRL/lpr小鼠血清IL-6含量的影響；
圖7為化合物A單用或與化合物B聯用對MRL/lpr小鼠血清INF-γ含量的影響。
其中圖式上*P<0.05,**P<0.01，***P<0.001 vs.空白(SLE模型)。
本揭露中，術語“抑制劑”是指天然化合物或合成化合物，其抑制(或減小或下調)基因和/或蛋白的表達、和/或抑制(或減小或下調)基因和/或蛋白的活性、和/或調節與該基因和/或蛋白的相關信號傳導通路。作為非限制性的示例，該抑制劑可以作用於基因和/或蛋白的以下任一環節或組合：例如但不限於轉譯、轉譯後加工、穩定性、降解、核定位、胞質定位、轉錄、轉錄後加工、激活、失活、修飾、信號傳導。抑制劑允許是競爭性的、非競爭性的、完全拮抗的、或部分拮抗的。
BTK抑制劑
根據本揭露的一些實施方案，提供了一種BTK(Bruton酪胺酸激酶)抑制劑。
因此，BTK抑制劑是指具有以下作用的化合物：抑制(或減小或下調)btk編碼基因的表達、和/或BTK的表達、和/或BTK的活性、和/或調節BTK相關信號傳導通路(例如，但不限於BTK相關信號傳導通路的上游或下游)。
JAK抑制劑
根據本揭露的一些實施方案，提供了一種JAK(Janus kinase激酶)抑制劑。
JAK抑制劑是指具有以下作用的化合物：抑制(或減小或下調)jak編碼基因的表達、和/或JAK的表達、和/或JAK的活性、和/或調節JAK相關信號傳導通路(例如，但不限於JAK相關信號傳導通路的上游或下游)。
BTK抑制劑的用途
本揭露一方面提供了BTK抑制劑在製備預防或治療膜性腎病的藥物中的用途。
本揭露還提供了一種BTK抑制劑，其用於預防或治療膜性腎病。
在某些實施方案中，該膜性腎病為PLA2R抗體陽性的膜性腎病。
術語“PLA2R陽性”或是“PLA2R抗體陽性”是指受試者血清中含有針對PLA2R的自身抗體。
在某些實施方案中，該疾病的受試者(例如但不限於血液、全血、血漿、血清)的PLA2R抗體滴度大於10RU/ml，例如，大於11RU/ml、大於12RU/ml、大於13RU/ml、大於14RU/ml、大於15RU/ml、大於16RU/ml、大於
17RU/ml、大於18RU/ml、大於19RU/ml或大於20RU/ml。例如，PLA2R抗體滴度為14-200RU/ml，較佳20-150RU/ml。
“滴度”或“抗體滴度”是指樣品(例如從受試者獲得的生物樣品)中的特定抗體的量。抗體的滴度可以使用本領域已知的任何方法來測量。在一些實施方案中，藉由連續稀釋含有抗體的樣品直到不再檢測到抗體超過背景來測量抗體的滴度。在此類例子中，抗體的滴度表述為倍數稀釋度，在該倍數稀釋度之下，抗體的濃度降低至背景水平。
在某些實施方案中，該膜性腎病為原發性膜性腎病或繼發性膜性腎病。
在某些實施方案中，該膜性腎病為原發性膜性腎病。
本揭露另一方面還提供了一種BTK抑制劑在製備用於降低(例如但不限於血液、全血、血漿、血清)PLA2R抗體水平的藥物中的用途。
本揭露還提供了一種BTK抑制劑，其用於降低PLA2R抗體水平。
在某些實施方案中，該降低PLA2R抗體水平為PLA2R抗體滴度降至不大於50RU/ml，例如不大於45RU/ml、40RU/ml、30RU/ml、20RU/ml、19RU/ml、18RU/ml、17RU/ml、16RU/ml、15RU/ml或14RU/ml。
在某些具體的實施方案中，該PLA2R抗體水平的初始滴度不低於20RU/ml。
在某些實施方案中，該降低PLA2R抗體水平為相比初始滴度降低不少於20%，例如不少於25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%或70%。
本揭露另一方面還提供了一種BTK抑制劑在製備預防或治療蛋白尿的藥物中的用途。
本揭露還提供了一種BTK抑制劑，其用於預防或治療蛋白尿。
本揭露另一方面還提供了一種BTK抑制劑在製備預防或治療狼瘡性腎炎或狼瘡性腎損傷的藥物中的用途。
本揭露還提供了一種BTK抑制劑，其用於預防或治療狼瘡性腎炎或狼瘡性腎損傷。
在前述任一用途中，該BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，
本揭露的化合物可以作為可藥用鹽存在。如本文中所用，術語“可藥用鹽”意指任何無毒性鹽，該鹽當施用於接受者時能夠提供該化合物或其前藥。該鹽能夠在化合物的最終分離和純化過程中製備，或藉由使合適的氮原子與合適的酸反應單獨地製備。
常用於形成可藥用鹽的酸包括：無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、二硫化氫)和有機酸(如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、酸式酒石酸、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸)。
本揭露所述藥物的可藥用鹽可以是鹽酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、戊酸鹽、谷胺酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽。蘋果酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、香草酸鹽、扁桃酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽或月桂基磺酸鹽等。
BTK抑制劑和JAK抑制劑的聯合
本揭露另一方面還提供了一種BTK抑制劑與JAK抑制劑聯合在製備預防或治療膜性腎病的藥物中的用途。
本揭露還提供了一種BTK抑制劑，其用於預防或治療膜性腎病，該BTK抑制劑與JAK抑制劑聯合施用。
本揭露還提供了一種JAK抑制劑，其用於預防或治療膜性腎病，該JAK抑制劑與BTK抑制劑聯合施用。
本揭露還提供了一種組成物，其用於預防或治療膜性腎病，該組成物包含JAK抑制劑和BTK抑制劑；該JAK抑制劑與該BTK抑制劑在相同容器或不同容器。
在一些實施方案中，該JAK抑制劑與該BTK抑制劑同時或相繼施用，施用的時間間隔以能夠實現協同效應為限，可以由技術人員確定施用的時間間隔。
本揭露中所述的“聯合”是一種施用方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的BTK抑制劑(或其可藥用鹽)和JAK抑制劑(或其可藥用鹽)，其中兩種藥物都顯示藥理學作用。該時間期限可以是一個施用週期內，較佳4週內、3週內、2週內、1週內、或24小時以內。可以同時或相繼給予BTK調節劑
(或其可藥用鹽)和JAK抑制劑(或其可藥用鹽)。這種期限包括這樣的治療，其中藉由相同施用途徑或不同施用途徑給予BTK抑制劑(或其可藥用鹽)和JAK抑制劑(或其可藥用鹽)。
在一些實施方案中，該BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，該JAK抑制為式(II)所示化合物或其可藥用鹽：
本揭露另一方面還提供了一種BTK抑制劑與JAK抑制劑聯合在製備預防或治療狼瘡性腎炎或狼瘡性腎損傷的藥物中的用途，其中BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，JAK抑制為式(II)所示化合物或其可藥用鹽，
在某些實施方案中，該式(II)所示化合物的可藥用鹽為硫酸氫鹽或硫酸鹽。
在某些具體的實施方案中，該式(II)所示化合物的可藥用鹽為硫酸氫鹽。
預防和治療方法
本揭露一方面，提供一種預防或治療膜性腎病的方法，其包括給予受試者預防或治療有效量的BTK抑制劑；該BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽。
本揭露中，受試者是確診患有、疑似患有、或易感於該疾病或症狀的個體。
“預防或治療有效量”指產生所需效應的治療劑的量。
在一些實施方案中，該術語指當根據方案施用於患有或易患疾病、病症和/或狀況的群體時，足以預防或治療該疾病、病症和/或狀況的量。在一些實施方案中，治療有效量是降低疾病、病症和/或狀況的一種或多種症狀的發生率和/或嚴重性，和/或延遲其發作的量。所屬技術領域具有通常知識者將瞭解，術語“預防或治療有效量”實際上不需要實現在特定個體中的成功預防或治療。預防或治療有效量可以是當施用於受試者時，在大量受試者中提供特定的所需藥理學應答的量。在一些實施方案中，提及預防或治療有效量可以指如在一種或多種特定組織(例如，受疾病、病症或狀況影響的組織)或流體(例如，血液、唾液、血清、汗液、淚、尿等)中測量的量。所屬技術領域具有通常知識者將瞭解，在一些實施方案中，預防或治療有效量的特定試劑或療法可以以單一劑量配製和/或施用。在一些實施方案中，預防或治療有效量的試劑可以以多個劑量配製和/或施用，例如，作為方案的部分。
受試者一次施用所需的藥物的量可以方便地藉由計算受試者的體重和該受試者一次用藥所需單位體重劑量的乘積得到。例如，在製備藥物的過程中，一般認為成人體重為50-70kg，可以最初可以藉由實驗動物與人的單位體重劑量之間的等效劑量換算關係來確定用藥量。例如，可以根據FDA、SFDA等藥品管理機構提出的指導意見，也可參考(“藥理試驗中動物間和動物與人體間的等效劑量換算”，《中國臨床藥理學與治療學》，2004 Sep；9(9)：1069-1072)來確定。
在本揭露的實施方案中，可以使用按照人和小鼠的體表面積折算係數0.0026來換算人和小鼠的劑量。
本揭露另一方面，提供一種預防或治療膜性腎病的方法，其包括給予受試者預防或治療有效量的BTK抑制劑和JAK抑制劑，其中BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，JAK抑制為式(II)所示化合物或其可藥用鹽。在一些實施方案中，該JAK抑制劑與該BTK抑制劑同時或相繼施用。
本揭露一方面，提供一種預防或治療狼瘡性腎炎或狼瘡性腎損傷的方法，其包括給予受試者預防或治療有效量的BTK抑制劑，其中BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽。
本揭露另一方面，提供一種預防或治療狼瘡性腎炎或狼瘡性腎損傷的方法，其包括給予受試者預防或治療有效量的BTK抑制劑和JAK抑制劑，其中BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，JAK抑制為式(II)所示化合物或其可藥用鹽。在一些實施方案中，該JAK抑制劑與該BTK抑制劑同時或相繼施用。
本揭露另一方面，提供一種預防或治療膜性腎病的BTK抑制劑，其與JAK抑制劑聯合施用，其中BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，JAK抑制為式(II)所示化合物或其可藥用鹽。
本揭露另一方面，提供一種預防或治療狼瘡性腎炎或狼瘡性腎損傷的BTK抑制劑，其與JAK抑制劑聯合施用，其中BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，JAK抑制為式(II)所示化合物或其可藥用鹽。
本揭露另一方面，提供一種預防或治療膜性腎病的JAK抑制劑，其與BTK抑制劑聯合施用，其中BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，JAK抑制為式(II)所示化合物或其可藥用鹽。
本揭露另一方面，提供一種預防或治療狼瘡性腎炎或狼瘡性腎損傷的JAK抑制劑，其與BTK抑制劑聯合施用，其中BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，JAK抑制為式(II)所示化合物或其可藥用鹽。
在某些實施方案中，該BTK抑制劑選自依魯替尼、阿卡替尼、GS-4059、司培替尼、BGB-3111、FIM71224、澤布替尼、ARQ531、BI-BTK1、維卡布魯替尼或式(I)所示化合物或其可藥用鹽，
在某些實施方案中，本揭露所述BTK抑制劑的施用劑量為1-1000mg，例如可以10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、或上述任意兩個數值之間的範圍，可以是整數或小數。
在某些實施方案中，本揭露所述BTK抑制劑的施用頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次、一週一次等。
在某些實施方案中，該BTK抑制劑的施用頻次為一日一次，劑量為每次10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、
60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg、或上述任意兩個數值之間的範圍，可以是整數或小數。
在某些實施方案中，該BTK抑制劑的施用頻次為一日一次，劑量為每次50mg、100mg、150mg和200mg。
在某些實施方案中，該BTK抑制劑的施用頻次為一日二次，劑量為每次5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、或上述任意兩個數值之間的範圍，可以是整數或小數。
在某些實施方案中，該BTK抑制劑的施用頻次為一日二次，劑量為每次50mg、100mg、150mg和200mg。
在某些實施方案中，BTK抑制劑的單位劑量為50mg。
在某些實施方案中，BTK抑制劑的單位劑量為100mg。
在某些實施方案中，BTK抑制劑的單位劑量為150mg。
在某些實施方案中，BTK抑制劑的單位劑量為200mg。
在某些實施方案中，該JAK抑制劑的施用頻次為一日一次，一日兩次或一日三次，施用劑量為0.5-20mg。
在某些實施方案中，該JAK抑制劑在人類受試者中的施用劑量選自0.5-20mg，包括但不限於0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16.0mg、16.5mg、17.0mg、17.5mg、18.0mg、18.5mg、19.0mg、19.5mg或20.0mg、或上述任意兩個數值之間的範圍，可以是整數或小數。
在某些實施方案中，該JAK抑制劑的施用頻次為一日一次或一日兩次，施用劑量為1-5mg。
在某些實施方案中，該JAK抑制劑的施用頻次為一日一次或一日兩次，施用劑量選自1mg、2mg和4mg。
在某些實施方案中，該JAK抑制劑的施用頻次為一日一次，施用劑量為1mg。
在某些實施方案中，該JAK抑制劑的施用頻次為一日一次，施用劑量為2mg。
在某些實施方案中，該JAK抑制劑的施用頻次為一日一次，施用劑量為4mg。
在某些實施方案中，該JAK抑制劑的施用頻次為一日兩次，施用劑量為1mg。
可選的實施方案中，該BTK抑制劑的施用劑量選自50mg、100mg、150mg和200mg，施用頻次為一日一次或一日兩次，該JAK抑制劑的施用頻次為一日一次或一日兩次，施用劑量選自1mg、2mg和4mg。
可選的實施方案中，該BTK抑制劑的施用劑量選自50mg、100mg、150mg和200mg，施用頻次為一日一次或一日兩次，該JAK抑制劑的施用頻次為一日一次或一日兩次，施用劑量為1mg。
可選的實施方案中，該BTK抑制劑的施用劑量選自50mg、100mg、150mg和200mg，施用頻次為一日一次或一日兩次，該JAK抑制劑的施用頻次為一日一次或一日兩次，施用劑量為2mg。
可選的實施方案中，該BTK抑制劑的施用劑量選自50mg、100mg、150mg和200mg，施用頻次為一日一次或一日兩次，該JAK抑制劑的施用頻次為一日一次或一日兩次，施用劑量為4mg。
本揭露所述的BTK抑制劑還可以與其他藥物聯合施用。聯合的施用方式選自同時施用、獨立地配製並共施用或獨立地配製並相繼施用。
本揭露所述藥物的施用途徑選自經口施用、胃腸外施用、經皮施用，該胃腸外施用包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
本揭露進一步涉及一種降低受試者中PLA2R抗體水平的方法，包括向受試者施用有效量的BTK抑制劑。
本揭露進一步涉及一種用於治療蛋白尿的方法，包括向受試者施用治療有效量的BTK抑制劑。
在某些實施方案中，經治療後的受試者24小時尿蛋白不大於3.5g/d、3.0g/d、2.5g/d、2.0g/d、1.5g/d、1.0g/d、0.9g/d、0.8g/d、0.7g/d、0.6g/d、0.5g/d、0.4g/d或0.3g/d；或者24小時尿蛋白<3.5g/d，且相比初始濃度降低
20%，例如降低
25%、降低
30%、降低
35%、降低
40%、降低
45%或降低
50%。
本揭露的治療過程中，還可同時給予非免疫抑制劑支持治療(NIST)，包括降蛋白尿和降血壓類的ACE抑制劑和ARBs、針對腎病綜合症症狀的降血壓、降血脂、抗凝、利尿等治療。
醫藥組成物
本揭露還涉及一種醫藥組成物，其包含：
式(I)所示化合物或其可藥用鹽、以及
一種或多種藥用載體、賦形劑、稀釋劑。
該醫藥組成物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
本揭露還提供了一種藥物包裝盒，其中包含一個或多個容器，該容器獨立地包裝有選自以下的任一項：本揭露所述的式(I)所示化合物或其可藥用鹽、本揭露所述的式(II)所示化合物或其可藥用鹽、本揭露所述的醫藥組成物。
本揭露的化合物還可以以不同的互變異構體形式存在，所有的互變異構形式均在本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間，
在某些實施方案中，本揭露的式(I)所示化合物可以被畫成A型或B型。化合物的命名不排除任何互變異構體。
實施例
實施例1. 化合物A單用或與化合物B聯用對MRL/lpr自發性紅斑狼瘡小鼠的藥效研究
1、試驗目的和評價指標
本實施例旨在考察化合物A單用或與化合物B聯用對MRL/lpr自發性紅斑狼瘡小鼠的藥效作用。自發性SLE小鼠模型可用於模擬膜性腎病、蛋白尿、狼瘡性腎炎、狼瘡性腎損傷的機制和症狀(參見：E Garcia-Vives等人，Antibodies to M-type phospholipase A2 receptor(PLA2R).Lupus(2019)0：1-10；Pierre Ronco等人，Membranous nephropathy.Nature Reviews，DISEASE PRImERS，Article citation ID：(2021)7：69；Anthony D.Marinov等人，The Type II Anti-CD20 Antibody Obinutuzumab(GA101)Is More Effective Than Rituximab at Depleting B Cells and Treating Disease in a Murine Lupus Model.American college of rheumatology,2020,826-836；US20230039927A1)。評價指標：
a：測定各組小鼠尿中的蛋白含量；
b：測定各組小鼠腎臟中抗-dsDNAIgG的含量；
c：測定各組小鼠血清中血尿素氮(BUN)和血肌酐(CRE)含量；
d：測定各組小鼠血清中IL-6和IFN-γ的含量；
e：計算各組小鼠的脾臟係數；
f：對各組小鼠的腎臟組織進行病理觀察和評分。
2、實驗設計
2.1 實驗藥品和實驗動物
化合物A：
，參考WO2016007185中方法製備得到。
化合物B：
的硫酸氫鹽，其中式(II)化合物參考WO2013091539中方法製備得到。
實驗動物：雌性BALB/c小鼠和雌性MRL/小鼠購自上海斯萊克實驗動物有限公司，實驗動物生產許可證為SCXK(滬)2014．0004，飼養於復旦大學藥學院SPF級動物房。動物飼養溫度20至24℃，濕度50士5%。飼料和水均經過消毒，並由動物自由攝取。所有動物實驗操作均按照復旦大學藥學院實驗動物管理條例進行。
其他試劑：
2.2 實驗方法
2.2.1 實驗分組
以雌性BALB/c小鼠為正常對照，雌性MRL/lpr小鼠按蛋白尿及體重隨機分為8組(表1)。8週齡開始施用，連續施用8週。施用期間，每週檢測小鼠體重情況，每2週檢測尿蛋白變化，並對小鼠進行臨床觀察，實驗分組見表1。
2.2.2 供試品配製
2.2.2.1：溶媒對照品配製及保存方法
稱取所需量的CMC-Na，加入滅菌注射用水溶解並定容至終濃度為0.5%。配製後2至8℃保存備用。
2.2.2.2：藥品配製及保存方法
稱取一定量化合物A，用0.5% CMC-Na水溶液分別配製成4.8mg/mL水溶液(以化合物A計)作為母液，對應的施用劑量為15mg/kg，再用0.5% CMC-Na水溶液將母液稀釋10倍和3倍分別獲得0.48mg/mL和1.6mg/mL水溶液，對應的施用劑量為1.5和5mg/kg，口服灌胃體積為3.125mL/kg。配製頻率：至少1次/週；配製後暫存條件及有效期：2至8℃，遮光保存，7天內使用。
稱取一定量化合物B，配製成2.4mg/mL水溶液(以化合物B計)作為母液，磁力攪拌過夜。再用0.5% CMC-Na水溶液將母液稀釋7.5倍和3倍分別獲得0.32mg/mL和0.8mg/mL水溶液。口服灌胃體積為3.125mL/kg，對應的施用劑量為1、2.5和7.5mg/kg。配製頻率：至少1次/週；配製後暫存條件及有效期：15至25℃，遮光保存，7天內使用。
2.2.3 檢查指標
A：尿蛋白濃度測定
本實驗使用提尾反射法收取小鼠尿液，採用尿蛋白檢測試劑盒(CBB法)檢測小鼠尿蛋白濃度。用雙蒸水調零，以563mg/L蛋白標準液為標準，吸取5μL尿液樣品與300μL CCB(考馬斯亮藍)試劑充分混勻後，室溫反應5min，使用多功能酶標儀在波長595nm處讀取OD值。
B：血肌酐(CRE)檢測
本實驗使用肌酐(CRE)測定試劑盒檢測實驗結束時小鼠血清中血肌酐的含量。實驗步驟如下：(1)依次吸取6μL的雙蒸水、標準液和測試樣品血清，加入96孔板；(2)每孔加入180μL的試劑一酶溶液A，在37℃孵育5min，在546nm波長測定吸光度值A1；(3)每孔加入60μL的試劑二酶溶液B，在37℃孵育5min，546nm波長測定吸光度值A2；(4)計算結果：
C：尿素氮(BUN)測定
本實驗使用尿素氮(BUN)測試盒檢測小鼠血清中尿素氮的含量。實驗步驟如下：(1)吸取10μL雙蒸水作為空白對照，10mmol/L BUN標準應用液作為標準樣品，以及各組小鼠的10μL血清加入到1.5mL的EP管，再加入125μL的緩衝酶液；(2)混勻後，37℃水浴10min；(3)每個樣品再依次加入500μL酚顯色劑和500μL鹼性次氯酸鈉，充分混勻後，37℃水浴10min。由於樣本量較多，採用分批操作，每批數量控制在15個；(4)每個樣品吸取200μL加入96孔板中，每個樣品做1個複孔，並用酶標儀在640nm波長下，測定各管吸光度值；(5)計算結果：尿素氮含量(mmol/L)=(測定OD值-空白OD值)/(標準OD值-空白OD值)×標準濃度(10mmol/L)×樣本測試前稀釋倍數。
D：腎臟病理學檢測
採取小鼠左側腎臟，於4%多聚甲醛中固定，經脫水，石蠟包埋，製備石蠟切片H&E染色。在顯微鏡下觀察切片，並進行病理評分，對腎小球、腎間質以及血管等病理損傷進行分級評分，評分標準見表2。
E：腎臟中自身抗體檢測
腎臟組織勻漿液製備：(1)取出各組腎臟，剪取每個腎臟約上1/3部分；(2)用預冷的PBS沖洗組織，去除殘留的血液，稱重後將組織剪碎；(3)將剪碎的組織與對應體積的含有蛋白酶抑制劑的PBS(1：9重量體積比，1mg組織樣品對應9μL的PBS)，加入1.5mL EP管中；(4)每個EP管中，加入2個氧化鋯研磨珠，放入多樣品組織研磨機中，在45HZ條件下，每次30s，重複3次，
充分研磨裂解組織；(5)將勻漿液於5000g離心10min，取上清備用。(6)BCA法測定各組樣本的濃度；(7)每個樣本按照總蛋白為150μg，並用含有蛋白酶抑制劑的PBS將所有樣本稀釋成5μg/μL的蛋白濃度，作為最終組織勻漿液進行後續ELISA測定。
ELISA方法檢測腎臟中抗dsDNA IgG含量：
抗dsDNA lgG檢測具體步驟如下：(1)實驗前將ELISA試劑盒的所有試劑在室溫平衡30min，實驗操作均在室溫下完成；(2)實驗組樣品初始稀釋(1/5)：30μL組織勻漿液+120μL工作樣本稀釋液(WSD)混合；再次稀釋(1/50)：10μL初始稀釋液(1/5)+90μL Low NSB樣本稀釋液(LNSD)混勻；(3)第一次孵育：96孔板中分別加入100μL樣品稀釋液(空白)、標準液以及實驗樣品，輕輕敲打平板以混合試劑並孵育60min；(4)洗滌液清洗孔4次，然後在乾淨的濾紙上扣乾；(5)第二次孵育：每孔加入100μL稀釋的抗小鼠IgG-HRP，孵育30min；(6)按步驟4洗滌5次；(7)受質孵育：每孔加入100μL TMB受質，用鋁箔紙包裹，避光孵育15min；(8)終止反應：每孔加入100μL終止液，輕輕敲打混合；(9)酶標儀單一波長450nm讀取吸光度，並以630nm處的OD值校準數據變異。
F：細胞因子檢測
採用ELISA方法檢測血清中細胞因子IFN-γ和IL-6。
血清IFN-γ的測定方法如下：(1)將所有試劑放置於室溫30min，準備1×稀釋劑、洗滌液，按照說明書要求依次配製600、300、150、75、37.5、18.8和9.4pg/mL的梯度濃度的標準品；(2)從平衡至室溫的密封袋中取出微孔板，在每個微孔板中加入50μL稀釋劑(1×)；(3)分別將不同濃度的標準品，實驗樣品加入相應空中，每孔50μL。用封板膠紙封住反映孔，室溫孵育2h；(4)甩
去板內液體，每孔加洗滌液300μL，靜置30s後，在乾淨的濾紙上扣乾，重複操作4次；(5)在每個孔內加入100μL酶標檢測抗體。用封板膜封住反映孔，室溫孵育2h；(6)重複第4步操作；(7)在每個孔內加入100μL顯色受質，室溫避光孵育30min；(8)在每個孔內加入100μL終止液，輕拍微孔板，使溶液混合均勻，孔內溶液顏色會從藍色變為黃色；(9)加入終止液後30min內，使用酶標儀測量450nm的吸光度值，設定570nm作為校正波長；(10)計算結果：以曲線橫坐標為標準曲線點的OD值，縱坐標為標準曲線點的小鼠IFN-γ濃度值，藉由Excel擬合最佳標準曲線，根據樣本OD值計算相應濃度。
血清IL-6測定步驟如下：(1)將所有試劑放置於室溫30min，準備1×稀釋劑、洗滌液，按照說明書要求依次配置500、250、125、62.5、31.3、15.6和7.8pg/mL的梯度濃度的標準品；(2)後續操作同血清IFN-γ測定步驟2-10。
3. 實驗結果
3.1 化合物A單用或與化合物B聯用對MRL/lpr小鼠尿蛋白含量的影響
MRL/lpr小鼠紅斑狼瘡發病的過程中，腎臟會因dsDNA抗體沉積而發生損傷，進而導致腎小球濾過功能和重吸收能力下降，尿中蛋白濃度升高。隨著MRL/lpr小鼠狼瘡腎炎的發展，小鼠尿蛋白水平會逐漸升高。
如圖1，施用8週後，MRL/lpr空白組(模型組)小鼠的尿中評價蛋白含量顯著高於同品系(Balb/c)正常小鼠(P<0.01)(正常對照組)，說明由於自身抗體的沉積，MRL/lpr小鼠出現自發性腎損傷。
如圖1，施用8週後，1mg/kg和2.5mg/kg化合物B(BID)組小鼠平均尿蛋白含量顯著低於空白組(P<0.01)。7.5mg/kg化合物B(BID)組小鼠平均尿蛋白含量同樣低於空白組；1.5、5和15mg/kg化合物A(QD)組小鼠平均尿蛋白含量顯著均低於空白組(P<0.001)。提示1.5至15mg/kg化合物A每天施用一
次均可顯著逆轉MRL/lpr小鼠因抗體沉積而引起的自發性腎損傷；2.5mg/kg化合物B(BID)+1.5mg/kg化合物A(QD)聯用組小鼠平均尿蛋白含量顯著均低於空白組(P<0.001)。聯用組和其對應劑量的化合物B或化合物A單藥組相比，小鼠平均尿蛋白含量均有下降趨勢。
3.2 化合物A單用或與化合物B聯用單對MRL/lpr小鼠腎臟抗dsDNA IgG含量的影響
MRL/lpr小鼠因Fas基因發生插入突變而引起Fas蛋白功發生能性缺陷而阻斷淋巴細胞發生凋亡。由於不能凋亡的淋巴細胞在體內過度蓄積，細胞的基因組DNA作為抗原而在體內產生大量dsDNA抗體，並在腎臟中沉積，進而造成功能性腎損傷。
如圖2，與正常小鼠相比，MRL/lpr空白組(模型組)小鼠腎臟中抗dsDNA IgG含量顯著升高(P<0.01)，提示MRL/lpr模型組小鼠的腎臟出現明顯的抗dsDNA抗體沉積；
如圖2，7.5mg/kg化合物B(BID)組小鼠腎臟中抗dsDNA IgG的含量顯著低於空白組(P<0.01)，並在1至7.5mg/kg劑量範圍內呈現明顯的劑量依賴性，提示化合物B單藥每天施用兩次可劑量依賴性地逆轉抗dsDNA IgG在腎臟的沉積。1.5，5和15mg/kg化合物A(QD)組小鼠腎臟中抗dsDNA IgG的含量均顯著低於空白組(P<0.01)，且呈現明顯的劑量依賴性，說明在1.5至15mg/kg劑量範圍內，化合物A單藥每天施用一次同樣可劑量依賴性地顯著逆轉抗dsDNA IgG在腎臟的沉積。2.5mg/kg化合物B(BID)+1.5mg/kg化合物A(QD)聯用組小鼠腎臟中抗dsDNA IgG的含量均顯著低於空白組(P<0.001)；和對應劑量的化合物B或化合物A單藥組相比，聯用組小鼠腎臟中抗dsDNA IgG的含量顯
著降低(P<0.05)，說明2.5mg/kg化合物B(BID)和1.5mg/kg化合物A(QD)聯合用藥，對腎臟中抗dsDNA IgG的沉積有明顯的協同改善作用。
3.3 化合物A單用或與化合物B聯用對MRL/lpr小鼠腎功能的影響
尿素氮和肌酐分別是人體蛋白質和肌肉的代謝產物，腎臟是其終排泄器官，腎功能受損後，血中尿素氮和肌酐無法有效排出，血尿素氮(BUN)和血肌酐(CRE)的濃度因瀦留而逐漸升高。因此血清中BUN和CRE水平是臨床上反映腎功能的主要指標。
如圖3，與正常小鼠相比，MRL/lpr空白組(模型組)小鼠血清中尿素氮(BUN)顯著升高(P<0.001)，進一步提示MRL/lpr模型組小鼠出現功能性腎受損。
如圖3，1，2.5和7.5mg/kg化合物B(BID)組小鼠血清中尿素氮的含量顯著低於空白組(P<0.05，P<0.01，P<0.001)，並呈現明顯的劑量依賴性，提示在1至7.5mg/kg劑量範圍內，化合物B單藥每天施用兩次可劑量依賴性地顯著逆轉MRL/lpr小鼠的自發性腎損傷。1.5，5和15mg/kg化合物A(QD)組小鼠血清中尿素氮的含量同樣顯著低於空白組(P<0.001)，且呈現明顯的劑量依賴性，說明在1.5至15mg/kg劑量範圍內，化合物A單藥每天施用一次同樣可劑量依賴性地顯著逆轉MRL/lpr小鼠的自發性腎損傷。2.5mg/kg化合物B(BID)+1.5mg/kg化合物A(QD)聯用組小鼠血清中尿素氮的含量同樣顯著低於空白組(P<0.001)；和對應劑量的化合物B或化合物A單藥組相比，聯用組小鼠血清尿素氮的含量顯著降低(P<0.05)，說明2.5mg/kg化合物B(BID)和1.5mg/kg化合物A(QD)聯合用藥，對小鼠腎功能的改善具有明顯的協同作用。
如圖4，與正常小鼠相比，MRL/lpr空白組(模型組)小鼠血清中肌酐(CRE)含量顯著升高(P<0.001)，進一步提示MRL/lpr模型組小鼠出現功能性腎受損；
如圖4，1，2.5和7.5mg/kg化合物B(BID)組小鼠血清中肌酐的含量低於空白組；5和15mg/kg化合物A(QD)組小鼠血清中肌酐的含量顯著低於空白組(P<0.01，P<0.001)，且在1.5至15mg/kg劑量範圍內呈現明顯的劑量依賴性；2.5mg/kg化合物B(BID)+1.5mg/kg化合物A(QD)聯用組小鼠血清中肌酐的含量同樣顯著低於空白組(P<0.001)；和對應劑量的化合物B和化合物A單藥組相比，聯用組小鼠血清肌酐的含量顯著降低(P<0.05)，說明2.5mg/kg化合物B(BID)和1.5mg/kg化合物A(QD)聯合用藥，對小鼠腎功能的改善具有明顯的協同作用。
3.4 化合物A單用或與化合物B聯用對MRL/lpr小鼠脾臟係數的影響
MRL/lpr小鼠由於Fas基因的突變，凋亡信號通路被抑制，導致自發產生淋巴結腫大、T細胞異常增生。
如圖5，與正常小鼠相比，MRL/lpr空白組(模型組)小鼠脾臟重量顯著增大(P<0.001)；1，2.5和7.5mg/kg化合物B(BID)組小鼠脾臟重量相對於空白組有下降趨勢；除15mg/kg化合物A組小鼠脾臟重量相對於空白組顯著降低(P<0.01)外，1.5和5mg/kg化合物A組小鼠脾臟重量相對於空白組有降低趨勢；2.5mg/kg化合物B(BID)+1.5mg/kg化合物A(QD)聯用組小鼠脾臟重量顯著低於空白組(P<0.01，P<0.001)，並呈現明顯的劑量依賴性，提示化合物B和化合物A聯合用藥可協同降低脾臟重量，抑制T、B細胞增殖。
3.5 化合物A單用或與化合物B聯用對MRL/lpr小鼠血清IL-6含量的影響
如圖6，與正常小鼠相比，MRL/lpr空白組(模型組)小鼠血清中IL-6的含量顯著升高(P<0.001)；7.5mg/kg化合物B(BID)組小鼠血清中IL-6的含量顯著低於空白組(P<0.01)，並在1至7.5mg/kg劑量範圍內呈現明顯的劑量依賴性，提示化合物B單藥每天施用兩次可劑量依賴性地降低小鼠血清中IL-6的濃度；除1.5mg/kg化合物A(QD)組小鼠外，5和15mg/kg化合物A組小鼠血清中IL-6的含量顯著低於空白組(P<0.01)。2.5mg/kg化合物B(BID)+1.5mg/kg化合物A(QD)聯用組小鼠血清中IL-6的含量顯著低於空白組(P<0.001，P<0.01)；和對應劑量的化合物B或化合物A單藥組相比，聯用組小鼠血清中IL-6的含量顯著降低(P<0.05)，說明2.5mg/kg化合物B(BID)和1.5mg/kg化合物A(QD)聯合用藥，對抑制IL-6釋放具有明顯的協同抑制作用。
3.6 化合物A單用或與化合物B聯用對MRL/lpr小鼠血清INF-γ含量的影響
如圖7，與正常小鼠相比，MRL/lpr空白組(模型組)小鼠血清中INF-γ含量顯著升高(P<0.001)；1，2.5和7.5mg/kg化合物B(BID)組小鼠血清中INF-γ的含量顯著低於空白組(P<0.05或P<0.001)，並呈現明顯的劑量依賴性，提示在1至7.5mg/kg劑量範圍內，化合物B單藥每天施用兩次可劑量依賴性地顯著降低小鼠血清中INF-γ的含量；5和15mg/kg化合物A組小鼠血清中INF-γ的含量同樣顯著低於空白組(P<0.01，P<0.001)，且在1.5至15mg/kg劑量範圍內呈現明顯的劑量依賴性；2.5mg/kg化合物B(BID)+1.5mg/kg化合物A(QD)聯用組小鼠血清中INF-γ的含量顯著低於空白組(P<0.01，P<0.05)；和1.5mg/kg化合物A(QD)單藥組相比，聯用組小鼠血清INF-γ的含量顯著降低(P<0.05)，說明2.5mg/kg化合物B(BID)和1.5mg/kg化合物A(QD)聯合用藥，對小鼠血清中INF-γ的釋放具有一定的協同抑制作用。
3.7 化合物A單用或與化合物B聯用對MRL/lpr小鼠腎臟病變的影響
實驗結束時，取小鼠左腎用4%多聚甲醛中固定，石蠟包埋切片後H&E染色，在顯微鏡下觀察小鼠腎臟病理損傷情況。
MRL/lpr空白組(模型組)小鼠腎臟出現嚴重的腎小球、腎間質及血管病理損傷，腎小球硬化並形成新月體，大量細胞浸潤在血管周及間質區域，腎小球出現萎縮；化合物A單用或與化合物B聯用組小鼠的腎小球、腎間質及血管病理損傷明顯減輕。
如表3所示，與正常小鼠相比，MRL/lpr空白組(模型組)小鼠腎臟總病理評分顯著升高(P<0.001)，提示MRL/lpr模型組小鼠的腎臟出現明顯的病變。
如表3所示，1，2.5和7.5mg/kg化合物B(BID)組小鼠腎臟總病理評分顯著低於空白組(P<0.01或P<0.001)，並呈現明顯的劑量依賴性，提示在1至7.5mg/kg劑量範圍內，化合物B單藥每天施用兩次可劑量依賴性地顯著改善MRL/lpr自發性腎臟病變；1.5，5和15mg/kg化合物A組小鼠腎臟總病理評分均顯著低於空白組(P<0.001)，且呈現明顯的劑量依賴性，說明在1.5至15mg/kg劑量範圍內，化合物A單藥每天施用一次同樣可劑量依賴性地顯著改善MRL/lpr自發性腎臟病變；2.5mg/kg化合物B(BID)+1.5mg/kg化合物A(QD)聯用組小鼠腎臟總病理評分均顯著低於空白組(P<0.001)；和對應劑量的化合物B或化合物A單藥組相比，聯用組小鼠腎臟中總病理評分均顯著降低(P<0.05)，說明2.5mg/kg化合物B(BID)和1.5mg/kg化合物A(QD)聯合用藥，對腎臟病變有明顯的協同改善作用。
表3. 腎臟病理評分表
4. 結論
(1)MRL/lpr自發性紅斑狼瘡小鼠在施用期結束後(約16週齡)，和同品系正常小鼠相比：尿中蛋白含量、血清中尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)濃度和腎臟中抗dsDNA IgG的含量均顯著增加，腎臟出現明顯病理性損傷；脾臟重量顯著增加；血清中IL-6和IFN-γ的含量顯著增加。
(2)1、2.5和7.5mg/kg化合物B組口服施用，每天施用2次，連續施用8週，可顯著降低腎臟中抗dsDNA IgG的含量，明顯改善MRL/lpr小鼠的腎臟功能(降低血清中BUN和CRE的含量)並顯著減緩該小鼠自發性腎臟組織
病變；可顯著降低血清中IL-6和IFN-γ的含量。上述改善作用呈現明顯的劑量依賴性。
(3)1.5、5和15mg/kg化合物A組口服施用，每天施用1次，連續施用8週同樣可顯著降低腎臟中抗dsDNA IgG的含量，明顯改善MRL/lpr小鼠的腎臟功能(降低血清中BUN和CRE的含量)並顯著減緩該小鼠自發性腎臟組織病變；顯著抑制MRL/lpr小鼠的自發性脾臟腫脹；顯著降低血清中IL-6和IFN-γ的含量。上述改善作用同樣呈現明顯的劑量依賴性。
(4)分別與等劑量的化合物B或化合物A單藥相比，2.5mg/kg化合物B(BID)和1.5mg/kg化合物A(QD)聯合用藥對降低腎臟抗dsDNA IgG含量、改善小鼠腎功能(降低血清中BUN和CRE的含量)、減少血清中IL-6和INF-γ含量和改善腎臟病變均具有明顯的協同作用。
綜上所述，在本實施例條件下，化合物A和化合物B單藥對MRL/lpr自發性紅斑狼瘡均有顯著的改善作用，且兩者聯合用藥協同作用明顯。
由於原發性膜性腎病(PMN)的主要臨床症狀和觀察指標同樣為尿蛋白、血肌酐和自身抗體水平等，與MRL/lpr自發性紅斑狼瘡模型指標一致。預期化合物A單用或與化合物B聯用同樣對膜性腎病有效。
實施例2. 式(I)所示化合物用於治療原發性膜性腎病(PMN)的有效性及安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗
1、試驗藥物
式(I)所示化合物的片劑，規格為25mg/片。
2、入組標準
1)篩選時年齡18-75週歲(含18歲和75歲)，男女不限；
2)篩選前或篩選期間確診為原發性膜性腎病(PMN)者(藉由腎活檢確診)；
3)未接受過針對PMN的免疫抑制劑治療方案(環磷醯胺；鈣調磷酸酶抑制劑類如環孢素、他克莫司)和B細胞耗竭類治療方案(如利妥昔單抗)；或接受上述治療達到完全緩解或部分緩解之後復發的(由研究者綜合判斷並記錄)，復發後未接受過上述治療(排除B細胞耗竭類藥物治療無效或耐藥者)，但要求入組前已停用鈣調磷酸酶抑制劑至少3個月、環磷醯胺停用至少6個月、B細胞耗竭類藥物停用至少9個月；
4)篩選時血清PLA2R抗體滴度
20RU/ml；
5)篩選時24小時尿蛋白檢測值
3.5g/d；
6)篩選時eGFR估值(採用CKD-EPI公式計算)
60mL/min/1.73m2。
3、施用方案
經篩選合格的受試者，按2：2：1比例進行隨機分層(分層因素包括：PLA2R抗體滴度<50RU/ml和
50RU/ml；體重
75Kg和>75Kg)；分組後進入式(I)所示化合物施用組A、式(I)所示化合物施用組B或安慰劑對照組接受施用治療。施用方案如下。
結論：本實施例的主要目的為驗證試驗藥物在PMN受試者中的初步療效，旨在觀察治療24週達到臨床緩解的受試者比例、PLA2R抗體轉陰的受試者比例、PLA2R抗體滴度下降、24小時尿蛋白改善、及試驗藥物的相關安全性等指標。
本實施例觀察到了總體尿蛋白從基線到第24週呈明顯的持續性改善的趨勢，PLA2R抗體滴度從基線到第24週呈明顯的持續性下降趨勢。受試者的血清白蛋白呈持續性升高，提示受試者的白蛋白逐漸恢復正常，臨床症狀逐漸改善。從安全性指標上來看：eGFR的指標穩定，提示受試者的腎功能狀況穩定，未顯現出腎功能下降的情況，B淋巴細胞從基線到第24週持續穩定，提示受試者的B淋巴細胞數量穩定，未出現B細胞下降的情況。且不良事件的發生率低。綜上，目前試驗藥物在PMN的適應症上顯現出明顯的療效，且安全性良好。
Claims (11)
- 一種BTK抑制劑在製備預防或治療膜性腎病的藥物中的用途，該BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，
- 如請求項1所述的用途，其中該膜性腎病為PLA2R抗體陽性的膜性腎病。
- 如請求項1或2所述的用途，其中該膜性腎病為原發性膜性腎病。
- 如請求項1至3中任一項所述的用途，其中該BTK抑制劑能夠降低受試者的PLA2R抗體水平。
- 一種BTK抑制劑在製備預防或治療蛋白尿的藥物中的用途，其中，該BTK抑制劑選自以下的任一項或其組合：依魯替尼、阿卡替尼、GS-4059、司培替尼、BGB-3111、FIM71224、澤布替尼、ARQ531、BI-BTK1、維卡布魯替尼或式(I)所示化合物或其可藥用鹽；
- 一種BTK抑制劑在製備預防或治療狼瘡性腎炎或狼瘡性腎損傷的藥物中的用途，該BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，
- 一種BTK抑制劑與JAK抑制劑的組合在製備藥物中的用途，該藥物用於治療選自以下的任一項：膜性腎病、蛋白尿、狼瘡性腎炎、狼瘡性腎損傷；較佳地，該膜性腎病是PLA2R抗體陽性的膜性腎病；較佳地，該膜性腎病是原發性膜性腎病；該BTK抑制劑與該JAK抑制劑同時或相繼施用；該BTK抑制劑與該JAK抑制劑在相同或不同的容器中；該BTK抑制劑為式(I)所示化合物或其可藥用鹽，
該JAK抑制為式(II)所示化合物或其可藥用鹽，
較佳地，式(II)所示化合物的可藥用鹽為硫酸氫鹽或硫酸鹽。 - 如請求項1至7中任一項所述的用途，其中該BTK抑制劑的劑量範圍選自1mg至1000mg。
- 如請求項1至8中任一項所述的用途，其中該BTK抑制劑的施用頻次選自以下任一項：一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次、一週一次。
- 如請求項9所述的用途，其中，該BTK抑制劑的施用頻次為一日一次，劑量選自以下任一項：每次10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg；或者，該BTK抑制劑的施用頻次為一日二次，劑量選自以下任一項：每次5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg。
- 如請求項8至10中任一項所述的用途，其中，該JAK抑制劑的施用頻次選自以下任一項：一日一次，一日兩次或一日三次，該JAK抑制劑的施用劑量為0.5mg至20mg，較佳為1mg至5mg，更佳選自以下任一項：1mg、2mg和4mg。
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