TW202406568A - 新穎組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種包含生物可降解聚合物微粒之醫藥組合物，該等生物可降解聚合物微粒包含體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥組合物較佳提供該體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放，歷時30天或更長時間。
Description
本發明係關於一種包含生物可降解聚合物微粒之醫藥組合物，該等生物可降解聚合物微粒包含體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明進一步關於用作藥劑之該醫藥組合物。
體抑素類似物，例如奧曲肽(octreotide)、蘭瑞肽(lanreotide)及帕瑞肽(pasireotide)為肽藥物，可用於多種治療應用，例如用於治療肢端肥大症、與神經內分泌腫瘤相關之類癌症候群及激脈腸肽腫瘤(VIP瘤腫瘤)。用此等肽藥物常常需要長期治療，且其通常非經腸投與(例如，經由注射)，此可能有缺點，尤其當需要在長期範圍內反覆及頻繁(例如，每天或每週)投藥時。
鑒於與頻繁非經腸投藥相關之缺點，醫藥製造商已集中於研發持續釋放組合物，其可用於減少長期內所需之投藥次數。此類持續釋放醫藥組合物通常為基於聚-乳酸-共-乙醇酸共聚物(PLGA)的。然而，調配PLGA持續釋放醫藥組合物以具有可接受之體抑素類似物釋放概況係有挑戰性的，尤其當所需持續釋放概況超過1個月(30天)，例如，2個月(60天)或更長時間，或甚至3個月(90天)或更長時間時。在此等情況下，特定挑戰係避免體抑素類似物在投藥後出現不可接受的高初始釋放(峰值)，而同時確保其在整個持續釋放期充分且穩定地釋放。
為了應對上述挑戰，調配者已研發出持續釋放醫藥組合物，其包含由不同PLGA製成之微粒摻合物。然而，此等組合物之製造可能係複雜且昂貴的。此外，視所需持續釋放期而定，可能需要投與高劑量之體抑素類似物(及因此大量PLGA微粒)，其可導致調配物存在可注射性(syringeability)及注射能力(injectability)問題。
因此，仍需要可提供體抑素類似物之持續釋放的新持續釋放醫藥組合物，尤其歷時較長時段，例如超過1個月，例如2個月或更長時間，3個月或更長時間，或甚至更長時間。特定言之，需要具有可接受的體抑素釋放概況(例如，在整個所需持續釋放期間內，體抑素類似物充分釋放)及可接受的峰值(其可最小化與體抑素類似物之投與相關的副作用/不良反應或使其風險降至最低)的此類體抑素持續釋放組合物。此外，需要此等醫藥組合物，其製造起來不複雜或不昂貴，方便且易於使用，具有可接受的存放期，安全且被患者良好耐受，且最小化例如由與長期治療及/或可注射性及注射能力問題相關之反覆投與引起之患者不適。
以下本發明之目標係解決上述需求中之一或多者。
本發明人現已出人意料地發現，如本文所述之醫藥組合物可滿足上述需求中之一或多者。特定言之，本發明人已發現，根據本發明之醫藥組合物可歷時30天或更長時間，例如60天或更長時間、90天或更長時間或甚至更長時間釋放體抑素類似物，且可具有可接受的峰值。此外，本發明人亦出人意料地發現，與當前市售的體抑素類似物(例如，奧曲肽)、持續釋放調配物(例如，善得定(Sandostatin)® LAR®)相比，包含於本發明之醫藥組合物內之體抑素類似物之生物可用性係出人意料的高，此使得能夠降低待投與之體抑素類似物之劑量(且因此降低PLGA微粒之量)，同時達成與其他調配物中較高劑量相同的效果。
1.一種包含生物可降解聚合物微粒之醫藥組合物，該等生物可降解聚合物微粒包含體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該生物可降解聚合物包含具有以下之PLGA：
• 80:20至90:10之丙交酯與乙交酯之莫耳比，及
• 在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.2至0.4 dl/g之固有黏度，
且其中該等生物可降解聚合物微粒具有：
• 10至15 w/w%之藥物負載量，
• 30 μm至90 μm之Dv50，及
• 經氣體吸附所量測之小於0.50 m
2/g，且較佳小於0.40 m
2/g之比表面積，
且其中較佳地，該醫藥組合物提供該體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽之持續釋放，歷時30天或更長時間，且更佳30天至200天。
2.如第1項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物提供體抑素類似物之持續釋放，歷時60天或更長時間，且較佳60至200天。
3.如第1項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物提供體抑素類似物之持續釋放，歷時90天或更長時間，且較佳90至200天。
4.如任一前述項之醫藥組合物，其中第1項所定義之PLGA具有83:17至87:13之丙交酯與乙交酯之莫耳比，及在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.25至0.35 dl/g之固有黏度。
5.如任一前述項之醫藥組合物，其中任一前述項所定義之PLGA包含小於0.5 w/w%之殘餘丙交酯及/或乙交酯單體。
6.如任一前述項之醫藥組合物，其中任一前述項所定義之生物可降解聚合物微粒之藥物負載量為11至14 w/w%且較佳為11.5至12.5 w/w%。
7.如任一前述項之醫藥組合物，其中任一前述項所定義之生物可降解聚合物微粒為生物可降解聚合物微球。
8.如任一前述項之醫藥組合物，其中任一前述項所定義之生物可降解聚合物微粒具有：
• 50 μm至80 μm，較佳60 μm至75 μm之Dv50，及/或
• 經氣體吸附所量測之0.05至0.3 m
2/g之比表面積。
9.如任一前述項之醫藥組合物，其中體抑素類似物為奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽，且較佳地，其中體抑素類似物為選自由奧曲肽乙酸鹽及奧曲肽雙羥萘酸鹽組成之群的奧曲肽之醫藥學上可接受之鹽。
10.如任一前述項之醫藥組合物，其中任一前述項之生物可降解聚合物包含至少50 w/w%、較佳至少85 w/w%且更佳100 w/w%之任一前述項所定義之PLGA。
11.如任一前述項之醫藥組合物，其中任一前述項所定義之生物可降解聚合物微粒佔該醫藥組合物中所包含之全部生物可降解聚合物微粒之總量的至少50 w/w%、較佳至少75 w/w%且更佳至少80 w/w%。
12.如任一前述項之醫藥組合物，其中組合物之特徵在於，體抑素類似物之釋放滿足以下準則：釋放小於7%之包含於其中之體抑素類似物歷時5小時，其中該釋放係根據歐洲藥典10,2.9.3中所描述之方法在活體外(在37℃下，在900 mL之pH4 100 mM乙酸鹽緩衝液中)量測，其中該組合物以等於30 mg之體抑素類似物之量進行測試，且其中該體抑素類似物較佳為奧曲肽。
13.如任一前述項之醫藥組合物，其中組合物之較佳特徵在於，釋放滿足以下測試準則之該體抑素類似物：釋放小於3%之包含於其中之體抑素類似物歷時5小時，其中該釋放係根據歐洲藥典10,2.9.3中所描述之方法在活體外(在37℃下，在900 mL之pH4 100 mM乙酸鹽緩衝液中)量測，其中該組合物以等於30 mg之該體抑素類似物之量進行測試，且其中該體抑素類似物較佳為奧曲肽。
14.如任一前述項之醫藥組合物，其中醫藥組合物為包含生物可降解聚合物微粒之液體懸浮液或為經乾燥之生物可降解聚合物微粒之組合物。
15.如第14項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含生物可降解聚合物微粒之液體懸浮液，且其中生物可降解聚合物微粒懸浮於水性媒劑或非水性媒劑中，且較佳地其中非水液體媒劑為基本上由一或多種中鏈三酸甘油酯組成之醫藥學上可接受之油。
16.如第15項之醫藥組合物，其中液體包含濃度為100 mg/mL至500 mg/mL、較佳100 mg/mL至375 mg/mL、且更佳125 mg/mL至375 mg/mL之微粒。
17.如任一前述項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物藉由照射滅菌。
18.一種如任一前述項所定義之醫藥組合物作為藥劑之用途。
19.一種如第1項至第17項中任一項所定義之醫藥組合物治療疾病之用途，其中體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽具有治療作用，且其中疾病較佳係選自由以下組成之群：體染色體顯性多囊性腎病、庫欣氏病(Cushing's disease)、多囊性肝病、肢端肥大症、巨人症、TSH分泌性垂體腺瘤、類癌症候群、激脈腸胜肽腫瘤及神經內分泌贅瘤，包括神經內分泌腫瘤，包括胃-腸-胰神經內分泌腫瘤，且較佳係選自肢端肥大症及胃-腸-胰神經內分泌腫瘤。
20.如第18項至第19項中之如第1項至第17項中任一項所定義之醫藥組合物之用途，其中組合物提供體抑素類似物之持續釋放，歷時60天或更長時間，且約每60天投與一次，其劑量對應於25 mg至105 mg奧曲肽之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量，且較佳其中該組合物提供奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽之持續釋放，歷時84天或更長時間，且約每84天投與一次，其劑量對應於60 mg、90 mg或120 mg奧曲肽之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量。
21.如第18項或第19項之如第1項至第17項中任一項所定義之醫藥組合物之用途，其中組合物提供體抑素類似物之持續釋放，歷時90天或更長時間，且約每90天投與一次，其劑量對應於25 mg至105 mg奧曲肽之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量。
22.如第18項至第21項中任一項之醫藥組合物之用途，其中醫藥組合物非經腸投與患者且較佳經由肌肉內或皮下注射投與患者，其中皮下注射較佳係深層皮下。
23.一種套組，其包含：
i. 如第1項至第17項中任一項所定義之醫藥組合物，
ii. 視情況選用之用於復原之媒劑，及
iii. 視情況預填充如第(i)項之醫藥組合物之小瓶或注射器。
24.一種製造如任一前述項所定義之生物可降解聚合物微粒之方法，其中該生物可降解聚合物包含至少50 w/w%、較佳85 ww%且最佳100 w/w%之如任一前述項所定義之PLGA，且其中該方法包含以下步驟：
i. 製備有機相，其包含：有機溶劑混合物，較佳重量比為80:20至95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物，濃度為10 w/w%至30 w/w%之生物可降解聚合物，及濃度足以達成10 w/w%至15 w/w%之預定藥物負載量的體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽，
ii. 製備水相，其包含水；0.1 w/v%至10 w/v%之穩定劑，較佳PVA；及2 w/w%至5 w/w%之鹽析劑，較佳氯化鈉，
iii. 以1:80至1:250之體積比不斷混合步驟i.及ii.之有機相及水相，以形成乳液，
iv. 藉由溶劑蒸發或溶劑萃取將該等有機溶劑自步驟iii之該乳液中移除，
v. 乾燥在步驟iv中所獲得之生物可降解聚合物微粒且經由適當尺寸之篩網對其進行篩分，
vi. 視情況重複步驟v直至任何殘餘有機溶劑低於預定含量，
其中，除該藥物負載量之外，以上製程中之所有w/w%及w/v%均以各別溶液之重量或體積計。
在本發明之第一態樣中，提供一種包含生物可降解聚合物微粒之醫藥組合物，該等生物可降解聚合物微粒包含體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該生物可降解聚合物包含具有以下之PLGA：
• 80:20至90:10之丙交酯與乙交酯之莫耳比，及
• 在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.2至0.4 dl/g之固有黏度，
且其中，該等生物可降解聚合物微粒具有：
• 10至15 w/w%之藥物負載量，
• 30 μm至90 μm之Dv50，及
• 經氣體吸附所量測之小於0.5 m
2/g，且較佳小於0.4 m
2/g之平均比表面積。
如本文所用之術語「生物可降解聚合物」係指例如在注射至患者中之後，因與體液接觸而降解的聚合物或聚合物之混合物。生物可降解聚合物之非限制性實例包括聚乳酸、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙醇酸、聚己內酯、聚碳酸酯、聚酯醯胺、聚酸酐、聚胺基酸、聚乙二醇(PEG)、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯(及共聚物)、PLGA及以上任一者之混合物，以及基於兩種或更多種形成上文所列之聚合物之重複單元的共聚物。在本發明之上下文中，較佳生物可降解聚合物為聚乳酸、聚乙醇酸、PEG、PLGA及前述任一者之混合物，以及基於形成所列較佳聚合物之兩個或更多個重複單元的共聚物。舉例而言，生物可降解聚合物可包含PLGA與任何其他生物可降解聚合物之混合物，且可包含尤其PLGA與上文所列之生物可降解聚合物中之任一者(除PLGA以外)之混合物。
如本文所用之術語「生物可降解聚合物微粒」係指由一或多種生物可降解聚合物形成之單體微粒。該等微粒具有內部連續的生物可降解聚合物基質。該等微粒可具有任何形狀，包括球形的或不規則的。該術語涵蓋微球及微顆粒。
本發明之醫藥組合物所包含之用於形成生物可降解聚合物微粒之生物可降解聚合物包含PLGA，該PLGA具有80:20至90:10之丙交酯與乙交酯之莫耳比，及在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.2至0.4 dl/g之固有黏度。
在一實施例中，該PLGA具有82:18至88:12，例如，83:17至87:13之丙交酯與乙交酯之莫耳比。
在一實施例中，該PLGA具有在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.2至0.4 dl/g之固有黏度。
在一更特定實施例中，該PLGA具有83:17至87:13之丙交酯與乙交酯之莫耳比，及在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.25至0.35 dl/g之固有黏度。
該PLGA可為直鏈或分支鏈、超支化、梳狀分支鏈、樹枝狀分支鏈、T形、星形或其任何混合物。在本發明之一實施例中，該PLGA為直鏈PLGA。
該PLGA可為聚D,L-丙交酯-共-乙交酯共聚物。
該PLGA可包含小於5 w/w%，例如小於3 w/w%之殘餘丙交酯及/或乙交酯單體。
在一實施例中，該PLGA包含小於0.5 w/w%之殘餘丙交酯及/或乙交酯單體。最佳地，該PLGA不含殘餘丙交酯及/或乙交酯單體，亦即包含0%之殘餘丙交酯及/或乙交酯單體。
該PLGA之端基不受限制。可能的端基之實例包括羥基、酯(例如硬脂醯基)、酸性(例如羧基)或其類似基團。
在本發明之一實施例中，該PLGA之端基為酸性的且較佳為羧基。
PLGA之丙交酯與乙交酯之莫耳比可藉由使用習知方法，例如藉由核磁共振(
1H NMR)量測。
在本發明中，在25℃下，在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時量測PLGA之固有黏度。該固有黏度可使用習知方法量測，例如如「歐洲藥典」, 10.0, 第2.2.9章所描述之毛細管黏度計方法(The Capillary Viscometer Method)。
如技術人員所理解，PLGA之丙交酯與乙交酯之固有黏度及莫耳比為例如PLGA之製造商之規格中所指示的某一範圍之平均值。
如本文所闡述之具有所需屬性(例如丙交酯與乙交酯之莫耳比及固有黏度)之任何PLGA均可包含於本文所定義之生物可降解聚合物，亦即用於形成本文所定義之生物可降解聚合物微粒且包含於本發明醫藥組合物中之生物可降解聚合物。
市售PLGA之非限制性實例包括Evonik之RESOMER®、LACTEL®(Evonik)、Evonik之MEDISORB®、Corbion之PURASORB®及Seqens之Expansorb®。
本發明之持續釋放醫藥組合物所包含的生物可降解聚合物微粒包含體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽。該體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽可以10至15 w/w%之藥物負載量裝載於生物可降解聚合物微粒中。
如本文中所用之術語「藥物負載量」係指體抑素類似物質量與生物可降解聚合物微粒之合併總質量的重量比(呈百分比)，亦即，如以下等式所表示：
重量比＝m(SA)/T(BPM)
其中m(SA)表示體抑素類似物之重量且T(BPM)表示生物可降解聚合物微粒之重量。
在使用體抑素類似物之醫藥學上可接受之鹽的情況下，重量比係基於體抑素類似物之游離鹼之莫耳量的重量計算的，該莫耳量與生物可降解聚合物微粒中所包含的體抑素類似物之醫藥學上可接受之鹽之莫耳量相同。
藥物負載量可使用習知方法量測，例如使用高效液相層析(HPLC)，例如，可稱量適當重量(例如20 mg)之生物可降解聚合物微粒，溶解於二甲亞碸(DMSO)中，且例如根據歐洲藥典中，例如在針對奧曲肽的奧曲肽總論中所闡述之方法，可藉由HPLC分析法分析樣品。
在本發明之一實施例中，本發明之醫藥組合物所包含之生物可降解聚合物微粒之藥物負載量為11 w/w%至14 w/w%，例如，11 w/w%至13 w/w%、11.5 w/w%至13 w/w%、12 w/w%至13 w/w%。在一更特定實施例中，生物可降解聚合物微粒之藥物負載量為11.5至13%，例如12至13 w/w%，且在一甚至更特定實施例中，11.5 w/w%至12.5 w/w%，例如12 w/w%至12.5 w/w%。
如本文所用之術語「生物可降解聚合物微顆粒」係指由一或多種生物可降解聚合物形成的非球形不規則形狀之單體微粒。該等微顆粒具有內部連續的生物可降解聚合物(例如PLGA)基質。
如本文所用之術語「生物可降解聚合物微球」係指由一或多種生物可降解聚合物形成的球形或基本上球形的不規則形狀之單體微粒。該等微球具有內部連續的生物可降解聚合物(例如PLGA)基質。
生物可降解聚合物微顆粒可例如藉由乾式製程(例如，擠製及研磨)製得，且生物可降解聚合物微球可例如藉由濕式製程(例如，乳化及沈澱)製得。
在本發明之一特定實施例中，生物可降解聚合物微粒為生物可降解聚合物微球。
本發明之醫藥組合物所包含之生物可降解聚合物微粒(例如生物可降解聚合物微球)之中值粒徑(亦即Dv50)可為30 μm至90 μm，例如30 μm至80 μm、40 μm至90 μm、40 μm至80 μm、50 μm至90 μm、60 μm至80 μm，例如60 μm至70 μm、60 μm至65 μm。
該等生物可降解聚合物微粒亦可另外具有以下粒徑值中之一或多者：
• Dv90為70 μm至200 μm且較佳為100 μm至150 μm，例如100 μm至140 μm、100 μm至130 μm、100 μm至125 μm，
• Dv10為5 μm至50 μm且較佳20 μm至40 μm，例如20 μm至30 μm、20 μm至25 μm。
在一特定實施例中，本發明之組合物所包含之該等生物可降解聚合物微粒之Dv50為60 μm至80 μm，例如60 μm至75 μm，例如60 μm至70 μm，例如62 μm至65 μm，Dv90為80 μm至200 μm且較佳100 μm至150 μm，例如100 μm至140μm、100 μm至130 μm、100 μm至125 μm，及Dv10為5 μm至50 μm，且較佳20 μm至40 μm，例如20 μm至30 μm、20 μm至25 μm。
DvX意謂生物可降解聚合物微粒樣品體積之X%低於指定直徑值，例如Dv50為90 μm意謂生物可降解聚合物微粒樣品體積之50%之直徑小於90 μm，例如直徑為20 μm、30 μm、40 μm、50 μm、60 μm、70 μm、80 μm。DvX，例如Dv50，藉由濕式雷射繞射測定，例如，如歐洲藥典V.10.8第2.9.31章所述。DvX可例如如實例3中所述測定。粒徑量測可藉由濕式雷射繞射，例如使用配備有Hydro Medium Volume (MV)分散單元之Malvern Mastersizer 3000進行。生物可降解聚合物微粒可懸浮(在室溫，例如20-25℃下)於包含界面活性劑，例如聚山梨醇酯80 (0.1%)之水性基介質中，隨後可在hydro MV分散單元(攪拌速度2000 rpm)中將樣品分散在純化水中直至遮蔽度達至10%與20%之間，在此之後樣品經受3分鐘的超音波處理(hydro MV分散單元設定中值(50%))，隨後使用Malvern Mastersizer 3000分析樣品。基於米氏理論(Mie theory) (真實粒子折射率為1.52及假想粒子折射率為0.001)計算結果。可使用通用分析模型。
在一實施例中，該等生物可降解聚合物微粒之Dv50為50 μm至80 μm，且更特定而言60 μm至80 μm。
本文所定義且本發明之醫藥組合物所包含之生物可降解聚合物微粒之平均比表面積可小於0.5 m
2/g，例如0.49 m
2/g、0.48 m
2/g、0.47 m
2/g、0.46 m
2/g、0.45 m
2/g或更小、例如0.44 m
2/g、0.43 m
2/g、0.42 m
2/g、0.41 m
2/g、0.4 m
2/g，小於0.4 m
2/g，例如0.39 m
2/g、0.38 m
2/g、0.37 m
2/g、0.36 m
2/g、0.35 m
2/g、0.34 m
2/g、0.33 m
2/g、0.32 m
2/g、0.31 m
2/g、0.3或更小，例如0.29 m
2/g、0.28 m
2/g、0.27 m
2/g、0.26 m
2/g、0.25 m
2/g。比表面積可例如為0.05至小於0.5 m
2/g，例如0.05至0.45 m
2/g、0.05至0.4 m
2/g或更小、0.05至0.35 m
2/g或更小、0.05至0.3 m
2/g或更小、0.05至0.25 m
2/g或更小，其中比表面積藉由氣體(例如氮氣或氪氣)吸附來測定，例如使用歐洲藥典10.8第2.9.26章中所述之N
2-BET或Kr-BET吸附方法測定，例如如實例3中所述。
比表面積係指本文所定義且本發明之組合物所包含之生物可降解聚合物微粒之每單位質量的總表面積。比表面積值可為用多批，例如2、3、4、5或6批生物可降解聚合物微粒所計算出的平均值。在一實施例中，比表面積使用BET (Brunauer-Emmett-Teller) (N2-BET)理論藉由氮氣吸附來測定，例如如實例3中所述。
在一實施例中，本文中所定義之生物可降解聚合物微粒之比表面積為0.05至0.3 m
2/g，且更特定而言0.1至0.28 m
2/g。
在一更特定實施例中，本發明之組合物所包含之該等生物可降解聚合物微粒之Dv50為50 μm至80 μm，例如60 μm至75 μm，例如60 μm至70 μm，例如62 μm至65 μm，且平均比表面積為0.05至0.3 m
2/g，例如0.1至0.28 m
2/g、0.1至0.25 m
2/g，例如0.15 m
2/g、0.2 m
2/g、0.25 m
2/g，其中比表面積係藉由氣體(例如氮氣或氪氣)吸附來量測，例如以使用N2-BET或Kr-BET吸附方法所測定，例如如實例3中所述。
在一甚至更特定實施例中，本發明之組合物所包含之該等生物可降解聚合物微粒之Dv50為60 μm至80 μm，例如60 μm至75 μm，例如60 μm至70 μm，例如62 μm至65 μm，Dv90為80 μm至200 μm且較佳100 μm至150 μm，例如100 μm至140 μm、100 μm至130 μm、100 μm至125 μm，且Dv10為5 μm至50 μm且較佳20 μm至40 μm，例如，20 μm至30 μm、20 μm至25 μm，且平均比表面積為0.05至0.3 m
2/g，例如0.1至0.28 m
2/g，其中比表面積係藉由氣體(例如氮氣或氪氣)吸附來量測，例如以使用N2-BET或Kr-BET吸附方法所測定，例如如實例3中所述。
在另一實施例中，本發明之組合物所包含之生物可降解聚合物微粒具有：
• 丙交酯與乙交酯之莫耳比為83:17至87:13的PLGA，
• 在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.25至0.35 dl/g之固有黏度，
• 60 μm至75 μm，例如60 μm至70 μm，例如62 μm至65 μm之Dv50，
• 0.05至0.3 m
2/g，例如，0.1至0.28 m
2/g，0.1至0.25 m
2/g，例如0.15 m
2/g、0.2 m
2/g、0.25 m
2/g之平均比表面積，其中比表面積藉由氣體(例如氮氣或氪氣)吸附來量測，例如以使用N2-BET或Kr-BET吸附方法所測定，例如如實例3中所述，及
• 11.5至13%，例如11.5 w/w%至12.5 w/w%，例如12 w/w%至12.5 w/w%之藥物負載量。
在另一實施例中，本發明之組合物所包含之生物可降解聚合物微粒具有：
• 丙交酯與乙交酯之莫耳比為83:17至87:13的PLGA，
• 在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.25至0.35 dl/g之固有黏度，
• 60 μm至75 μm，例如60 μm至70 μm，例如62 μm至65 μm之Dv50，
• 100 μm至150 μm，例如100 μm至140 μm、100 μm至130 μm、100 μm至125 μm之Dv90，
• 20 μm至40 μm，例如20 μm至30 μm、20 μm至25 μm之Dv10，
• 0.05至0.3 m
2/g，例如，0.1至0.28 m
2/g，0.1至0.25 m
2/g，例如0.15 m
2/g、0.2 m
2/g、0.25 m
2/g之平均比表面積，其中比表面積藉由氣體(例如氮氣或氪氣)吸附來量測，例如以使用N2-BET或Kr-BET吸附方法所測定，例如如實例3中所述，及
• 11.5至13%，例如11.5 w/w%至12.5 w/w%，例如12 w/w%至12.5 w/w%之藥物負載量。
在另一實施例中，本發明之組合物所包含之生物可降解聚合物微粒包含生物可降解聚合物及體抑素類似物，較佳奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該生物可降解聚合物係由PLGA組成，該PLGA具有：
• 83:17至87:13之丙交酯與乙交酯之莫耳比，
• 在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.25至0.35 dl/g之固有黏度；及
該等生物可降解聚合物微粒具有：
• 60 μm至75 μm之Dv50，
• 0.05至0.3 m
2/g之平均比表面積，其中比表面積係藉由氣體(例如氮氣或氪氣)吸附來量測，例如以使用N2-BET或Kr-BET吸附方法所測定，例如如實例3中所述，及
• 11.5至13%之藥物負載量。
在另一實施例中，本發明之組合物所包含之生物可降解聚合物微粒包含生物可降解聚合物及體抑素類似物，較佳奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該生物可降解聚合物係由PLGA組成，該PLGA具有：
• 83:17至87:13之丙交酯與乙交酯之莫耳比，
• 在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.25至0.35 dl/g之固有黏度；及
該等生物可降解聚合物微粒具有：
• 60 μm至70 μm之Dv50，
• 0.1至0.28 m
2/g之平均比表面積，其中比表面積係藉由氣體(例如氮氣或氪氣)吸附來量測，例如以使用N2-BET或Kr-BET吸附方法所測定，例如如實例3中所述，及
• 11.5 w/w%至12.5 w/w%之藥物負載量。
在另一實施例中，本發明之組合物所包含之生物可降解聚合物微粒包含生物可降解聚合物及體抑素類似物，較佳奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該生物可降解聚合物係由PLGA組成，該PLGA具有：
• 83:17至87:13之丙交酯與乙交酯之莫耳比，
• 在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.25至0.35 dl/g之固有黏度；及
該等生物可降解聚合物微粒具有：
• 62 μm至65 μm之Dv50，
• 0.1至0.25 m
2/g，例如0.15 m
2/g、0.2 m
2/g、0.25 m
2/g之平均比表面積，其中比表面積係藉由氣體(例如氮氣或氪氣)吸附來量測，例如以使用N2-BET或Kr-BET吸附方法所測定，例如如實例3中所述，及
• 12 w/w%至12.5 w/w%之藥物裝載量。
在另一實施例中，本發明之組合物所包含之生物可降解聚合物微粒包含生物可降解聚合物及體抑素類似物，較佳奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該生物可降解聚合物係由PLGA組成，該PLGA具有：
• 83:17至87:13之丙交酯與乙交酯之莫耳比，
• 在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.25至0.35 dl/g之固有黏度；及
該等生物可降解聚合物微粒具有：
• 60 μm至75 μm之Dv50，
• 100 μm至150 μm之Dv90，
• 20 μm至40 μm之Dv10，
• 0.05至0.3 m
2/g之平均比表面積，其中比表面積係藉由氣體(例如氮氣或氪氣)吸附來量測，例如以使用N2-BET或Kr-BET吸附方法所測定，例如如實例3中所述，及
• 11.5至13%之藥物負載量。
在另一實施例中，本發明之組合物所包含之生物可降解聚合物微粒包含生物可降解聚合物及體抑素類似物，較佳奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該生物可降解聚合物係由PLGA組成，該PLGA具有：
• 83:17至87:13之丙交酯與乙交酯之莫耳比，
• 在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.25至0.35 dl/g之固有黏度；及
該等生物可降解聚合物微粒具有：
• 60 μm至70 μm之Dv50，
• 100 μm至140 μm之Dv90，
• 20 μm至30 μm之Dv10，
• 0.1至0.28 m
2/g之平均比表面積，其中比表面積係藉由氣體(例如氮氣或氪氣)吸附來量測，例如以使用N2-BET或Kr-BET吸附方法所測定，例如如實例3中所述，及
• 11.5 w/w%至12.5 w/w%之藥物負載量。
在另一實施例中，本發明之組合物所包含之生物可降解聚合物微粒包含生物可降解聚合物及體抑素類似物，較佳奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽，其中該生物可降解聚合物係由PLGA組成，該PLGA具有：
• 83:17至87:13之丙交酯與乙交酯之莫耳比，
• 在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.25至0.35 dl/g之固有黏度；及
該等生物可降解聚合物微粒具有：
• 62 μm至65 μm之Dv50，
• 100 μm至130 μm，例如100 μm至125 μm之Dv90，
• 20 μm至25 μm之Dv10，
• 0.1至0.25 m
2/g，例如0.15 m
2/g、0.2 m
2/g、0.25 m
2/g之平均比表面積，其中比表面積係藉由氣體(例如氮氣或氪氣)吸附來量測，例如以使用N2-BET或Kr-BET吸附方法所測定，例如如實例3中所述，及
• 12 w/w%至12.5 w/w%之藥物裝載量。
體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽包含於本發明之醫藥組合物所包含之生物可降解聚合物微粒，例如生物可降解聚合物微球中。該體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽可分散(例如均勻分散)於生物可降解聚合物微粒(例如生物可降解聚合物微球)之內部連續的生物可降解聚合物(例如PLGA)基質內。
如本文中所用之術語「體抑素類似物」係指任何具有醫藥學活性之合成(與天然存在的相反)化合物，其經設計以在結合至五種體抑素受體次型中之一或多種方面在藥理學上模擬體抑素。若體抑素類似物與至少一種體抑素受體次型結合，例如若其在nM或μM範圍內與五種體抑素受體次型中之至少一者結合，例如若對五種體抑素次型中之一或多種的IC50 (nM)小於70，例如小於60、小於50、小於40、小於30、小於20、小於10，例如小於6、小於5、小於4、小於3、小於2、小於1，則體抑素類似物可視為具有醫藥學活性。較佳地，對五種體抑素次型中之一或多種之IC50 (nM)小於6，例如對次型2小於6。
IC50 (nM)可藉由已知方法測定，例如藉由在活體內量測經
125I標記之體抑素類似物與經選殖之相關次型受體之結合，例如藉由在經相關受體(次型2)轉染之CHO-K1 (中國倉鼠卵巢)細胞內量測結合。
如本文中所用之術語「體抑素」係指任何天然存在之體抑素，例如體抑素14或體抑素28。
體抑素類似物之非限制性實例包括奧曲肽、蘭瑞肽、帕瑞肽及伐普肽(vapreotide)。
體抑素類似物之任何醫藥學上可接受之鹽包含於本發明之醫藥組合物所包含之生物可降解聚合物微粒，例如生物可降解聚合物微球中。可接受之鹽可為與例如無機酸、聚合酸或有機酸的酸加成鹽，例如與鹽酸、乙酸、乳酸、檸檬酸、反丁烯二酸、丙二酸、順丁烯二酸、酒石酸、天冬胺酸、苯甲酸、丁二酸或雙羥萘酸(亞甲基雙羥萘酸)的酸加成鹽。該等酸加成鹽可為單鹽或二價鹽。該等鹽可為水溶性或非水溶性的。
在一特定實施例中，本發明之醫藥組合物所包含之生物可降解聚合物PLGA微粒(例如生物可降解聚合物微球)所包含之體抑素類似物為奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽。
較佳的醫藥學上可接受之鹽可為乙酸鹽或雙羥萘酸鹽。
在一更特定實施例中，體抑素類似物為奧曲肽及/或其醫藥學上可接受之鹽，其中該其醫藥學上可接受之鹽係選自由奧曲肽乙酸鹽、奧曲肽雙羥萘酸鹽及其組合組成之群。較佳地，該其醫藥學上可接受之鹽為奧曲肽乙酸鹽。
本發明之持續釋放醫藥組合物之優點在於，在組合物中僅需要本文所定義且由本文所定義之PLGA形成之生物可降解聚合物微粒就可獲得在向患者投與後具有體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽之以下一或多者之組合物：
• 所需持續釋放，例如30天或更長時間，例如60天或更長時間、90天或更長時間或120天或更長時間，
• 低初始釋放(峰值)，及
• 出人意料的高生物可用性。
因此，用於形成本發明之醫藥組合物所包含之生物可降解聚合物微粒的生物可降解聚合物可僅包含或可實質上僅包含本文所定義之PLGA。
在一實施例中，生物可降解聚合物包含至少50%本文所定義之PLGA，例如具有80:20至90:10之丙交酯與乙交酯之莫耳比及在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.2至0.4 dl/g之固有黏度的PLGA。
在一更特定實施例中，至少85 w/w%，例如至少90 w/w%、至少95 w/w%或100 w/w%之該生物可降解聚合物可為如本文所定義之PLGA。較佳100%生物可降解聚合物為如本文所定義之PLGA。
如上文及下文且尤其在前述兩個段落以及以下段落中所用之措辭「至少50%」在特定實施例中可指至少60 w/w%、至少65 w/w%、至少70 w/w%、至少75 w/w%、至少80 w/w%、至少85 w/w%、至少90 w/w%，例如至少95 w/w%，諸如96 w/w%或更多、97 w/w%或更多、98 w/w%或更多、99 w/w%或更多，例如100 w/w%。
在使用包含小於100%如本文所定義之PLGA之生物可降解聚合物的上述實施例中，100%之其餘部分較佳為定義術語「生物可降解聚合物」之上文段落中所列出的生物可降解聚合物(除如本文所定義之PLGA之外)中之任何一或多者。
本文所述之生物可降解聚合物微粒可為本發明組合物所包含之唯一生物可降解聚合物微粒，或者其可佔組合物所包含之任何生物可降解聚合物微粒之總量之至少50 w/w%，例如至少60 w/w%、至少70 w/w%、至少80 w/w%、至少90 w/w%、至少95 w/w%、至少99 w/w%、至少99.9%。較佳地，本文所述之生物可降解聚合物微粒佔至少80 w/w%、至少85 w/w%、例如至少90 w/w%、至少95 w/w%、至少99 w/w%、至少99.9 w/w%。最佳地，本文所述之生物可降解聚合物微粒為本發明之組合物所包含之唯一生物可降解聚合物微粒。
若生物可降解聚合物微粒佔本發明之醫藥組合物所包含之生物可降解聚合物微粒之小於100 w/w%，則其餘%之可生物降解微粒為如本文所定義之彼等物之「其他」可生物降解微粒。該等其他可生物降解微粒亦可包含PLGA。該PLGA可與本文所定義之PLGA相同或不同。該等其他可生物降解微粒亦可包含體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽。較佳地，該等其他生物可降解聚合物微粒係由包含本文中所定義之PLGA之生物可降解聚合物形成，且較佳地，其包含如本文中所定義之體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽。更佳地，該等其他生物可降解聚合物微粒係由包含至少50 w/w本文所定義之PLGA之生物可降解聚合物形成，且較佳地，其包含如本文中所定義之體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽。其他生物可降解聚合物微粒可不同於本文所定義之生物可降解聚合物微粒，因為其具有不同藥物負載量、DV50或比表面積。該等其他生物可降解聚合物微粒僅可在此等屬性/特徵中之一者上不同。
根據本發明之組合物可另外包含一或多種其他醫藥賦形劑，例如通常包含於所討論之調配物類型中之醫藥賦形劑，例如稀釋劑、界面活性劑、穩定劑、釋放調節劑、防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、抗黏聚劑及其類似物。
其他醫藥賦形劑之非限制性實例包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、糊精、聚乙二醇；適合的界面活性劑，諸如泊洛沙姆(poloxamer)，亦稱為聚(氧乙烯-嵌段-氧丙烯)；聚(氧乙烯)-脫水山梨糖醇-脂肪酸酯，以商標名TWEEN® (例如Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80、Tween 65、Tween 85、Tween 21、Tween 61、Tween 81)為吾人所知及市售；脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如以商標名SPAN為吾人所知及市售的類型；卵磷脂；無機鹽，諸如碳酸鋅、氫氧化鎂、碳酸鎂；或魚精蛋白，例如人類魚精蛋白或鮭魚魚精蛋白；或帶有胺殘基之天然或合成聚合物，諸如聚離胺酸；羥乙基纖維素(HEC)及/或羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯啶酮)，及明膠，例如豬或魚明膠。適合的抗黏聚劑包括例如甘露糖醇、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、氯化鈉或水溶性聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙二醇。
本發明之醫藥組合物可提供包含於其中之生物可降解聚合物微粒中所包含之體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放。
如本文中所用之術語「持續釋放」係指一定量的體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽在或基本上在預定釋放期(例如，30天或更長時間、60天或更長時間、90天或更長時間、120天或更長時間)內連續釋放，經在活體內，例如，在藉由IM注射投與患者後所量測。體抑素類似物釋放之量可為有效量。舉例而言，在一個實施例中，持續釋放可藉由以下來確認：藉由IM注射向患者投與30 mg劑量之體抑素類似物(較佳奧曲肽)或其醫藥學上可接受之鹽，且確認體抑素類似物且尤其奧曲肽之血漿含量在至少30天之時段內未降至低於0.5 ng/mL之含量。
在其中體抑素類似物為奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，持續釋放可藉由以下來確認：藉由IM注射向患者(例如有需要之患者，例如患有肢端肥大症或GEP-NET之患者)投與本發明之組合物，其量對應於90 mg劑量之奧曲肽，且確認奧曲肽之血漿含量在第零天投藥之後的第21天至第84天之時段內未降至低於0.5 ng/mL之含量。
在此測試中以及在上文及下文所述之其他測試中，可能對更多患者，例如5、10、15、20、50或100個患者進行測試，接著對結果求平均，以藉此提高所獲得結果之品質及精確度。
在本發明之上下文中，有效量可為使得患者具有在治療上有效的體抑素類似物，例如奧曲肽之血漿含量之量，且可能取決於患者現有的血漿含量。
有效量可為使得體抑素類似物之血漿含量為0.1 ng/mL，例如0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1 ng/mL或更高之量。
就體抑素類似物，例如蘭瑞肽、奧曲肽、帕瑞肽或伐普肽而言，在治療上有效的血漿含量可例如為0.3 ng/mL至12 ng/mL或更高，例如2 ng/mL、2.5 ng/mL、3 ng/mL、3.5 ng/mL、4 ng/mL、4.5 ng/mL、5 ng/mL、5.5 ng/mL、6 ng/mL、6.5 ng/mL、7 ng/mL、7.5 ng/mL、8 ng/mL、8.5 ng/mL、9 ng/mL、9.5 ng/mL、10 ng/mL或更高。
就奧曲肽而言，在治療上有效的血漿含量可為例如0.3 ng/mL至1 ng/mL或更高，例如0.3 ng/mL至3 ng/mL，例如0.4 ng/mL、0.5 ng/mL、0.6 ng/mL、0.7 ng/mL、0.8 ng/mL、0.9 ng/mL、1.5 ng/mL、1.8 ng/mL、2 ng/mL、2.5 ng/mL、3 ng/mL。尤其有效的血漿含量可為1 ng/mL。
構成體抑素類似物之治療有效的血漿含量的因素可取決於患者之特徵，例如患者對所討論之體抑素類似物之反應程度。
如本文所用之術語「治療作用或治療有效」不僅指完全治癒疾病，而且亦指緩解或改善疾病或其相關之任何症狀，例如改善生活品質，或減緩疾病進展或穩定疾病。在患者中之治療作用可藉由一般熟習治療所討論之疾病之臨床技術者已知的任何方法監測。
在本發明之一些實施例中，本發明之組合物之有效量可為使得體抑素類似物(例如奧曲肽)之血漿含量引起患者(例如患有肢端肥大症之患者)之似胰島素生長因子1 (IGF1)之血清含量降低之量。投與有效量，例如有效量之包含奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽的本發明之組合物可引起血清IGF1含量降低。對於可實現之降低不存在特定限制。在一些實施例中，該降低可為相對於基線(在投與本發明之醫藥組合物之前患者的IGF1含量)高達50%，例如高達40%或高達30%，同時該降低為至少1%，通常為至少15%，且尤其為至少20%。就此等測定而言，血清IGF1含量可使用經驗證之IDS-iSYS方法或經驗證之LCMS/MS方法(諸如本文實例10B中所闡述之方法)來量測。
在本發明之一些實施例中，本發明之組合物之有效量可為使得體抑素類似物(例如奧曲肽)之血漿含量引起患者(例如患有肢端肥大症之患者)之生長激素(GH)之血清含量降低之量。在一些實施例中，投與有效量，例如有效量之包含奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽的本發明之組合物可引起GH之血清含量降低至例如3 μg/L或更少，例如2.5 μg/L或更少，例如2 μg/L或更少，例如1.5 μg/L或更少，或例如1 μg/L或更少的值，最少降低量為偵測水平。對於此等測定，血清人類生長激素(GH)含量可使用下文中更詳細描述的IDS-iSYS多學科自動系統測定。
在一較佳實施例中，本發明之組合物之有效量可為使得體抑素類似物(例如奧曲肽)之血漿含量引起患有肢端肥大症之患者之IGF1及/或GH之血清含量降低之量。該降低可如上文所述。
在本發明之一些實施例中，本發明之組合物之有效量可為使得體抑素類似物(例如奧曲肽)之血漿含量引起患者(例如患有GEP-NET之患者)之染色顆粒素A (CgA)之血清含量降低之量。對於可實現之降低不存在特定限制。CgA血清含量可使用製造商BRAHMS之時間分辨擴增穴狀化合物發射(TRACE)分析，使用B·R·A·H·M·S CgA II KRYPTOR分析套組(參考編號839.050)測定。
基本上在預定釋放期內持續釋放例如有效量之體抑素類似物可指在減去滯後期之預定釋放期內釋放，該滯後期為例如注射後釋放達至有效量前的時段，例如滯後期可為21天或更短時間、18天或更短時間、15天或更短時間，例如14天或更短時間、10天或更短時間、或5天或更短時間。舉例而言，若預定釋放期為90天且滯後期為5天，則在第0天投與本發明之組合物之第一劑量之後，自第5天至持續釋放期結束，患者之體抑素類似物之血漿含量將在治療有效範圍內。通常，滯後期將僅見於不具有治療有效的體抑素類似物之血漿含量且首次被投與本發明之組合物的患者，例如尚未經體抑素類似物預治療的患者。
如本文所用之術語「患者」係指人類或動物個體。在本發明之一實施例中，患者為人類。人類可為成人或兒童。在投與本發明之組合物之前，患者可能已用體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽預治療(預先已治療)，且可能已具有該體抑素類似物，例如奧曲肽或蘭瑞肽之治療有效的血漿含量(例如患者可能自一種體抑素類似物治療轉換為用本發明之組合物治療，或可能已進行了預治療，以確保體抑素類似物得到患者的良好支持)。在最後一次投與任何預治療之後，體抑素類似物之治療有效的血漿含量可存在數週。患者亦可經預治療，以便避免在首次投與本發明之組合物之後的任何滯後期。
本發明之醫藥組合物較佳提供體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽之持續釋放，歷時30天或更長時間，例如歷時40天或更長時間、歷時50天或更長時間、歷時60天或更長時間、歷時70天或更長時間、歷時80天或更長時間、歷時90天或更長時間、歷時100天或更長時間、歷時110天或更長時間、歷時120天或更長時間、歷時150天或更長時間、歷時180天或更長時間，例如歷時200天。
30天或更長時間可指30至200天，例如30至180天，例如30天至126天，例如30天至120天，例如30天至90天，例如30天至60天，例如56天、30天至50天，例如49天、42天、30天至40天，例如35天、30天。
60天或更長時間可指60至200天，例如60至180天，例如60至126天，例如60至120天，例如60至90天，例如60至80天、77天、84天、60至70天，例如60天、63天、70天。
90天或更長時間可指90至200天，例如90至180天，例如90至126天，例如90至120天，例如112天、90至110天，例如105天、90至100天，例如90天、91天、98天。
120天或更長時間可指120至200天，例如120至180天，例如120至126天，例如120天。
本文所揭示之持續釋放期係以天數給出。然而，此等時期亦可等同於以週或月為單位之相同時期，例如28-30天可等同於4至5週或1個月，56-60天可等同於8至9週或2個月，84-90天可等同於12至13週或3個月，以及112-120天可等同於17至18週或4個月，140-150天可等同於21至22週或5個月，168-180天可等同於25至26週或6個月，以及196-200天可等同於27至28週或7個月等。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物提供體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽之持續釋放，歷時30天或更長時間，較佳歷時30至200天，例如30至180天，例如30至126天，或在其他實施例中，歷時約30天或更長時間，較佳歷時約30至200天，例如28至200天，例如30至180天，例如30至126天。在一更特定實施例中，本發明之醫藥組合物係1個月持續釋放調配物，較佳約每30天，例如每24-35天，例如每24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天投與患者一次。
在本發明的一實施例中，持續釋放本發明之醫藥組合物提供歷時60天或更長時間，較佳歷時60至200天，例如60至180天，例如60天至126天，或在其他實施例中，歷時約60天或更長時間，較佳歷時56至200天，例如60至200天，例如60至180天，例如60天至126天之持續釋放。在一更特定實施例中，本發明之醫藥組合物係2個月持續釋放調配物，較佳約每60天，例如每54-65天，例如每54天、55天、56天、57天、58天、59天、60天、61天、62天、63天、64天投與患者一次。
在一實施例中，持續釋放本發明之醫藥組合物提供歷時90天或更長時間，較佳歷時90至200天，例如90至180天，例如90天至126天，或在其他實施例中，歷時約90天或更長時間，較佳歷時84至200天，例如90至200天，例如90至180天，例如90天至126天之持續釋放。在一更特定實施例中，本發明之醫藥組合物係3個月持續釋放調配物，較佳約每90天，例如每84-95天，例如每84天、85天、86天、87天、88天、89天、90天、91天、92天、93天、94天投與患者一次。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物提供體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽之持續釋放，歷時120天或更長時間，較佳歷時120至200天，例如120至180天，例如120至126天，或在其他實施例中，歷時約120天或更長時間，較佳歷時約112至200天，例如120至200天，例如120至180天，例如120至126天。在一更特定實施例中，本發明之醫藥組合物係4個月持續釋放調配物，較佳約每120天，例如每112-125天，例如每114-125天，例如每112天、113天、114天、115天、116天、117天、118天、119天、120天、121天、122天、123天、124天投與患者一次。
儘管本文所述之醫藥組合物可提供如上文及下文所述之持續釋放，但該醫藥組合物不限於如本文所述之持續釋放組合物。如本文(例如在隨附技術方案1中)所指定之醫藥組合物之產品特徵產生有利的釋放特徵，無論此等特徵是否被歸類為任何特定類型之「持續釋放」。
在向患者投與後，本發明之醫藥組合物可呈現體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽之低初始釋放(低峰值)。此可用以最小化可能與該體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽之投與相關的任何副作用/不良反應。若本發明之醫藥組合物之特徵在於滿足以下準則之(包含於其中之)體抑素類似物之釋放，則可將本發明之醫藥組合物視為具有較低峰值：歷時5小時釋放少於15%，例如少於10%之包含於其中之體抑素類似物(例如奧曲肽)。其中該釋放係根據歐洲藥典10, 2.9.3中所述之方法在活體外(在37℃下在900 mL pH4 100 mM乙酸鹽緩衝液中，例如以75 RPM攪拌)量測，且其中該組合物以等於30 mg、60 mg或90 mg之體抑素類似物(例如奧曲肽)之量進行測試。此段落及以下兩個段落中之百分比指示可理解為以w/w為單位或替代地以mol/mol為單位表示。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物歷時5小時釋放少於7%，例如少於6%、5%、4%、3%之包含於其中之體抑素類似物(例如奧曲肽)。
在本發明之一更特定實施例中，以在37℃下在乙酸鹽緩衝液中在pH4下在活體外所量測，本發明之醫藥組合物歷時5小時釋放少於3%之包含於其中之體抑素類似物(例如奧曲肽)。
根據本發明之醫藥組合物可為經乾燥之生物可降解聚合物微粒(例如生物可降解聚合物微球)之組合物，準備在注射之前懸浮在液體媒劑中，或其可例如為包含生物可降解聚合物(例如生物可降解聚合物微球)之備用液體媒劑懸浮液。該液體媒劑可為水性(基於水的)或非水性媒劑。該液體媒劑中所含有的生物可降解聚合物微粒，例如生物可降解聚合物微球可為如上文所述之生物可降解聚合物微粒，例如生物可降解聚合物微球中之任一者。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物為包含生物可降解聚合物微粒(例如生物可降解聚合物微球)之液體媒劑懸浮液，或為經乾燥之生物可降解聚合物微粒(例如生物可降解聚合物微球)之組合物。該液體媒劑可為水性(基於水的)或非水性液體媒劑。
經乾燥之生物可降解聚合物微粒(例如經乾燥之生物可降解聚合物微球)之組合物或包含生物可降解聚合物微粒(例如生物可降解聚合物微球)之液體媒劑懸浮液可提供於例如準備用於注射的注射器中。
經乾燥之生物可降解聚合物微粒之組合物或包含生物可降解聚合物微粒之該液體媒劑懸浮液可含有本文中定義之生物可降解聚合物微粒作為組合物中唯一的生物可降解聚合物微粒，或可為本文所定義之生物可降解聚合物微粒與其他生物可降解聚合物微粒之混合物。如先前所指示，較佳至少50 w/w%、更佳至少80 w/w%之包含於本發明之此類組合物中之生物可降解聚合物微粒為本文所定義之生物可降解聚合物微粒。
如本文所用之術語水性液體媒劑或基於水之液體媒劑係指主要為水的醫藥學上可接受之液體，例如包含多於50%水，例如60%或更多、70%或更多、80%或更多、90%或更多、93%或更多、95%或更多、或甚至97%或更多水的醫藥學上可接受之液體。此等百分比指示為(w/v)百分比。
基於水之(水性)液體媒劑可含有醫藥賦形劑。該等賦形劑可用於確保等滲性且改良微粒(例如微球)之可濕性及非沈降特性。此等醫藥賦形劑之實例包括(但不限於)甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、右旋糖、蔗糖或甘油、非離子界面活性劑(例如泊洛沙姆)、聚(氧乙烯)-脫水山梨糖醇-脂肪酸酯、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、山梨醇、聚(乙烯吡咯啶酮)或單硬脂酸鋁、聚乙二醇(PEG) (例如PEG 4000)。
經乾燥之生物可降解聚合物微粒(例如經乾燥之生物可降解聚合物微球)之組合物可在注射之前懸浮於基於水之媒劑中，例如懸浮於包含以下各者的基於水之媒劑中：葡萄糖及PEG 4000 (例如3至7 w/w%葡萄糖，例如5 w/w%葡萄糖；及5至9 w/w%，例如7.5 w/w% PEG 4000)，或例如懸浮於包含以下各者的基於水之媒劑中：羧甲基纖維素鈉、甘露醇及tween 80 (例如1 w/w%至2 w/w%羧甲基纖維素、4至5 w/w%甘露醇及0.05至0.15 w/w% tween 80)。
有利的是，本發明人已發現，包含根據本發明之生物可降解聚合物微粒之非水性液體媒劑懸浮液之體抑素類似物釋放概況可與相對應的(微粒之所有特徵相同)基於水之媒劑懸浮液之體抑素類似物釋放概況相同或實質上相同，例如在峰值、滯後或釋放期方面沒有變化或沒有實質性變化，意謂非水性及水性液體媒劑可取決於例如監管約束、財務考量、個人偏好之需要而互換地採用。
如本文所用之術語「非水性液體」係指不含或實質上不含水之醫藥學上可接受之液體，例如包含0.25% (w/v)水或更少、0.1%水或更少、0.05% (w/v)水或更少的醫藥學上可接受之液體。非水性液體相對於包含於本發明之組合物中之生物可降解聚合物微粒，以及相對於包含於其中之任何體抑素類似物為惰性的或實質上惰性的，例如非水性液體與可溶的或基本上可溶的生物可降解聚合物(例如PLGA)微粒或包含於其中之體抑素類似物不相互作用或實質上不相互作用。
非水性液體之水含量可使用習知方法，例如如「歐洲藥典」10.0, 第2.5. 32章節中所述之微量測定方法(Micro Determination Method)來量測。
在本發明之一實施例中，非水性液體在20℃下之黏度為25至33 mPa。
非水液體之黏度可使用習知方法，例如如「歐洲藥典」10.0, 第2.2.9章中所述之毛細管黏度計方法(Capillary Viscometer Method)來量測。
非水性液體可為醫藥學上可接受之油。如本文所用之術語油係指在環境溫度(20℃-30℃)或稍暖的溫度下呈黏性液態，且為疏水性的(不可與水混溶)及親脂性的(可與其他油混溶)。適合的油之非限制性實例包括植物油，例如椰子油、棕櫚油、棕櫚仁油、芝麻油、大豆油、杏仁油、菜籽油、玉米油、葵花油、花生油、橄欖油、蓖麻油、大豆油、紅花油、棉籽油、油酸乙酯及其任何組合。
在本發明之一實施例中，非水性液體為醫藥學上可接受之油。尤其適合的油可包含中鏈三酸甘油酯(MCT)。
如本文所使之術語中鏈三酸甘油酯(MCT)係指由甘油及三個中鏈脂肪酸形成之甘油酯；三個中鏈脂肪酸中之各者為C6至C12脂肪酸，亦即具有6至12個碳原子之脂族鏈的羧酸，例如C6 (己酸)、C8 (辛酸)、C10 (癸酸)、C12 (十二酸)。形成三酸甘油酯之三個中鏈脂肪酸可能均為相同的，例如三者均可為具有例如8或10個碳原子之脂族鏈的中鏈脂肪酸，或該等中鏈脂肪酸中之一者或全部可以與其他中鏈脂肪酸不同。MCT之脂族鏈可為飽和或不飽和的。
在一實施例中，非水性液體為基本上由一或多種中鏈三酸甘油酯(MCT)組成之醫藥學上可接受之油。
若醫藥學上可接受之油包含多於50%之一或多種中鏈三酸甘油酯，例如60%或更多、65%或更多、70%或更多、75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多，例如96%、97%、98%、99%、100%，則認為該醫藥學上可接受之油基本上由一或多種MCT組成。其中油中之特定MCT之含量係根據歐洲藥典2.4.22中所闡述之方法藉由GC來量測，無需進一步轉換。
在一甚至更特定實施例中，非水性液體為基本上由C8及/或C10中鏈三酸甘油酯組成之油，例如基本上由C8及C10中鏈三酸甘油酯組成，例如由50%至80%之C8 MCT及20%至50%之C10 MCT組成，諸如58%之C8 MCT及41%之C10 MCT，如下文所提及，其存在於MIGLYOL® 812中。如上所陳述，油中之MCT之含量係根據歐洲藥典2.4.22中所闡述之方法藉由GC來量測，無需進一步轉換。
出於穩定性原因，若本發明之組合物中所採用之MCT係飽和的，例如組合物所採用之任何MCT之至少80%為飽和的，例如至少85%、至少90%、至少95%、至少99%、至少99.5%，例如100%，則係較佳的。其中油中之MCT含量係根據歐洲藥典2.4.22中所闡述之方法藉由GC來量測，無需進一步轉換。
醫藥學上可接受之MCT油為市售的。市售MCT油之非限制性實例包括MIGLYOL® 810、812、818 (Sasol Germany GmbH, Witten, Germany)。
尤其有效之MCT油可為MIGLYOL® 812。
用於懸浮液(v)之液體媒劑之量可為每劑量約1至約5 ml，例如每劑量約2至約3 ml，例如2.9 ml、2.8 ml、2.7 ml、2.6 ml，例如每劑量約2至約2.5 ml，例如2.5 ml、2.4 ml。在一個實施例中，經乾燥之生物可降解聚合物微粒(例如生物可降解聚合物微球)之組合物及用於懸浮之媒劑可分別容納於雙腔室注射器中。
視所需劑量及所需注射體積而定，用於懸浮液之液體媒劑可包含任何適合濃度之生物可降解聚合物微粒。在一實施例中，以懸浮液之總體積計，液體媒劑包含濃度為100 mg/mL至500 mg/mL，例如100至400 mg/mL，例如200至400 mg/mL，例如230至350 mg/mL、200至350 mg/mL，例如250至350 mg/mL之生物可降解聚合物微粒。較佳地，以懸浮液之總體積計，液體媒劑包含濃度為100 mg/mL至375 mg/mL，例如125 mg/mL至375 mg/ml、250至375 mg/mL之生物可降解聚合物微粒。液體懸浮液之注射體積可為每劑量約1至約5 ml，例如每劑量約2至約2.5 ml，例如每劑量2.4 mL。
根據本發明之經乾燥之生物可降解聚合物微粒之組合物的液體懸浮液或包含根據本發明之生物可降解聚合物微粒之備用液體懸浮液可經由適當規格(G)，例如16G或更小，例如18G、19G、20G、21G、23G、25G，較佳20G之針投與。
根據本發明之醫藥組合物可以無菌方式製造，或以非無菌方式製造，且隨後例如藉由照射(例如藉由X射線或γ照射)最終滅菌。在一實施例中，本發明之醫藥組合物藉由照射滅菌。
本發明之醫藥組合物可藉由用於製造所討論之組合物之任何已知方法製造。
包含體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽的生物可降解聚合物微粒(例如生物可降解聚合物微球體)可藉由此項技術中已知的任何方法，例如凝聚或相分離、噴霧乾燥、油包水(W/O)或水包油包水(W/O/W)，或水包油包固體(S/O/W)或水包油(O/W)乳液/懸浮液方法製造，隨後進行溶劑萃取或溶劑蒸發。
在本發明之一實施例中，生物可降解聚合物微粒由包含至少50 w/w%，例如至少85 w/w%，例如100%之如本文所定義之PLGA的生物可降解聚合物形成，且包含體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽的生物可降解聚合物微粒(例如微球)藉由包含以下步驟之方法/製程製造/可獲得：
i. 製備有機相，該有機相包含：有機溶劑混合物，較佳重量比為80:20至95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物；生物可降解聚合物，其濃度為10 w/w%至30 w/w%；及體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽，其濃度足以達成預定藥物負載量，亦即10 w/w%至15 w/w%，
ii. 製備水相，該水相包含0.1 w/v%至10 w/v%，例如0.5 w/v%至5 w/v%，例如1 w/v%之親水性穩定劑，較佳PVA；及2 w/w%至5 w/w%之鹽析劑，較佳氯化鈉，
iii. 以1:80至1:250之體積比不斷混合步驟i.及ii.之有機相及水相，以形成乳液，
iv. 藉由溶劑蒸發或溶劑萃取將該等有機溶劑自步驟iii之該乳液中移除，
v. 乾燥在步驟iv中所獲得之生物可降解聚合物微粒且經由適當尺寸之篩網對其進行篩分，
vi. 視情況重複步驟v直至任何殘餘有機溶劑低於預定含量，例如DCM低於8000 ppm含量，且較佳低於7500 ppm含量。
其中，除藥物負載量之外，以上製程中之所有w/w%及w/v%均以各別溶液之重量或體積計。
有機溶劑混合物包含適用於溶解生物可降解聚合物之有機溶劑及適用於溶解體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽的有機溶劑。有機溶劑為2種或更多種不同溶劑，較佳2種不同溶劑之混合物。
可用於溶解生物可降解聚合物之有機溶劑之非限制性實例包括乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲醯胺(DMF)四氫呋喃(THF)、乙腈或鹵化烴，例如二氯甲烷(DCM)、氯仿或六氟異丙醇(HFIP)。
用於溶解體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽的有機溶劑之非限制性實例可為甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺、乙醇、DMF、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、THF、乙腈或鹵化烴，例如二氯甲烷、DCM、氯仿或HFIP。
較佳的有機溶劑混合物為二氯甲烷(DCM)及甲醇之混合物。DCM及甲醇可以80:20至95:5，例如85:15、90:10之比率混合。
生物可降解聚合物可以10 w/w%-30 w/w%，例如11 w/w%、12 w/w%、13 w/w%、14 w/w%、25 w/w%、16 w/w%、17 w/w%、18 w/w%、19 w/w%、20 w/w%、21 w/w%、22 w/w%、23 w/w%、24 w/w%、25 w/w%、26 w/w%、27 w/w%、28 w/w%、29 w/w%之濃度溶解於用於溶解其之有機溶劑中。其中所有w/w%均按以上所闡述之製程中之步驟i中製備之最終溶液(有機相)的重量計。
體抑素類似物或其醫藥鹽可以足以達成預定藥物負載量(亦即10-15 w/w%，例如11 w/w%、11.5 w/w%、12 w/w%、12.5 w/w%、13 w/w%、13.5 w/w%、14 w/w%、14.5 w/w%)之濃度溶解於用於溶解其之有機溶劑中。如熟習此項技術者應理解，為達成所需藥物負載量，可能有必要溶解10%至35%，例如10%至25%，例如20%至25%更多之體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽，例如就12 w/w%之所需藥物負載量而言，可能有必要在相關有機溶劑中溶解13 w/w%至15 w/w%之體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽，例如11 w/w%、11.5 w/w%、12 w/w%、12.5 w/w%、13 w/w%、13.5 w/w%、14 w/w%、14.5 w/w%。其中所有w/w%均按以上所闡述之製程中之步驟i中製備之最終溶液(有機相)的重量計。
如本文中所用之術語「穩定劑」係指可充當乳化劑且使乳液穩定之成分，該乳液亦即當以上所闡述之製程中之步驟i及ii之有機相及水相混合時所形成之乳液。
穩定劑之非限制性實例包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、糊精、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚(氧乙烯)-脫水山梨糖醇-脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸、卵磷脂及其混合物。在一實施例中，穩定劑為聚乙烯醇(PVA)。
在上述製程之步驟ii中所製備之水相可包含濃度為0.1 w/v%至10 w/v%，例如0.5 w/v%至5 w/v%，例如1 w/v%、1.5 w/v%、2 w/v%、2.5 w/v%、3 w/v%、3.5 w/v%、4 w/v%、4.5 w/v%之穩定劑。其中所有w/v%均按以上所闡述之製程中之步驟ii中製備之最終溶液(水相)的重量計。
如本文所用之術語「鹽析劑」係指吸引水分子且藉此減少可用於與PLGA及/或體抑素類似物或其鹽相互作用之水分子數目的成分。
該製程之步驟ii中之鹽析劑可為鹽。適合的鹽之非限制性實例包括氯化鈉(NaCl)、氯化鉀(KCl)。在本發明之一實施例中，步驟ii中之鹽析劑為NaCl。
上文所闡述之製程之步驟ii中所製備之水相可包含濃度為2 w/v%至5 w/v%，例如3 w/v%至4 w/v%，例如3.1 w/v%、3.2 w/v%、3.3 w/v%、3.4 w/v%、3.5 w/v%、3.6 w/v%、3.7 w/v%、3.8% w/v%、3.9 w/v%之鹽析劑。其中所有w/v%均按以上所闡述之製程中之步驟ii中製備之最終溶液(水相)的重量計。
在步驟iii中不斷混合在本文所闡述之製程之步驟i及ii中所製備之有機相及水相，亦即將有機相及水相同時進料/泵送至混合裝置(例如，旋轉混合器)中且在該混合裝置中進行混合。
可藉由溶劑蒸發或溶劑萃取將有機溶劑自乳液中移除。微粒隨後可例如藉由冷凍乾燥或在烘箱中乾燥且加以篩分。可重複乾燥及篩分步驟直至任何殘餘有機溶劑低於預定含量。
任何殘餘溶劑之預定含量可為根據國際醫藥法規協和會(International Council for Harmonisation of Technical requirements for Pharmaceuticals or Human use) ICH Q3C指南之含量。就DCM而言，殘餘溶劑之預定含量可為8000 ppm或更低之含量。就甲醇而言，殘餘溶劑之預定含量可為40,000 ppm或更低，例如3000 ppm或更低，例如500 ppm或更低之含量。
使用具有可得到上文及下文所指定之粒徑的篩孔尺寸的篩網來進行篩分。較佳地，篩網為180 µm篩網，但亦可使用較小或較大開口之尺寸，諸如160 µm或200 µm或在150 µm至200 µm範圍內之任何其他值。
一旦已獲得生物可降解聚合物(例如PLGA)微粒(例如微球)，可將其懸浮於非水性或水性液體媒劑中。可經由簡單混合將生物可降解聚合物(例如PLGA)微粒(例如微球)懸浮於水性或非水性液體媒劑中。
在本發明之另一態樣中，提供用作藥劑之本發明之醫藥組合物。藥劑可用於疾病之長期療法，例如長期維持療法。
在本發明之另一態樣中，提供用於預防及/或治療疾病之本發明之醫藥組合物。
本發明之醫藥組合物可用於預防及/或治療體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽對其具有治療作用之任何疾病。此等疾病包括，例如：
I. 體染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)及多囊性肝病(PLD)，
II. 巨人症
III. 庫欣氏病，
IV. 肢端肥大症(其中治療可減少、控制、正常化及/或長期維持(長期維持療法) GH及/或IGF-1血液含量)，例如，在手術或放射線療法不能充分控制病況的患者中、在不適合或不願意進行手術或放射線療法的患者中或在被照射的患者中(直至放射線療法有效)，
V. TSH分泌性垂體腺瘤(其可能為良性的)，例如在手術及/或放射線療法之後分泌尚未正常化時的患者中、在不適合或不願意進行手術或放射線療法的患者中或在被照射的患者中(直至放射線療法有效)，
VI. 激脈腸肽腫瘤(VIP瘤)，例如其中其可治療與此疾病相關之水樣腹瀉(其可能為嚴重的)，治療可以在手術之前或之後進行，或者在不適合或不願意進行手術或放射線療法的患者中進行，或在被照射的患者中進行(直至放射線療法有效)，
VII. 神經內分泌贅瘤(NEN)，例如神經內分泌腫瘤(NET) (其可能為晚期的)，例如胃-腸-胰神經內分泌腫瘤GEP-NET，例如中腸或已排除非中腸部位病因但主病因還未知的晚期NET；治療可以在手術之前或之後進行，或在不適合或不願意進行手術或放射線療法、放射性配位體療法或同時進行放射線療法、放射性配位體療法的患者中進行，
VIII. 與神經內分泌腫瘤相關之類癌症候群，諸如功能性胃-腸-胰內分泌腫瘤，例如其中治療可遏止或抑制與此疾病相關之腹瀉(其可能為嚴重的)及/或潮紅發作，治療可在手術之前或之後進行，或在不適合或不願意進行手術或放射線療法、放射性配位體療法或同時進行放射線療法、放射性配位體療法的患者中進行，
IX. 預防胰臟手術後之併發症
X. 肝硬化患者胃食道靜脈曲張的緊急處理以止血及預防再出血。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物係用於預防及/或治療其中體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽具有治療作用的疾病，且其中該疾病較佳選自由以下組成之群：體染色體顯性多囊性腎病、庫欣氏病、多囊性肝病、肢端肥大症、巨人症、TSH分泌性垂體腺瘤、類癌症候群、激脈腸肽腫瘤、神經內分泌贅瘤，包括神經內分泌腫瘤，包括胃-腸-胰神經內分泌腫瘤。
在一更特定實施例中，疾病係選自由肢端肥大症及胃-腸-胰神經內分泌腫瘤(GEP-NET)組成之群。
在本發明之另一態樣中，提供本發明之醫藥組合物用於製造藥物之用途，該藥物用於治療疾病，且較佳地體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽在其中具有治療作用的疾病，例如肢端肥大症及胃-腸-胰神經內分泌腫瘤(GEP-NET)。
在本發明之另一態樣中，提供本發明之醫藥組合物之用途，其用於治療疾病之方法中，其中該方法包含以下步驟：向有需要之患者投與本發明之組合物，且較佳地，該疾病為體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽在其中具有治療作用的疾病，例如肢端肥大症及胃-腸-胰神經內分泌腫瘤(GEP-NET)。
當然，此意謂本發明亦提供治療本文所指定之醫學適應症中之任一者的方法，該方法包含向有需要之患者投與本發明之組合物的步驟。
本發明之醫藥組合物可以非經腸方式，例如經由注射或經由手術植入投與患者。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物非經腸投與患者。在一更特定實施例中，本發明之該組合物經由肌肉內或皮下注射投與患者。皮下注射可為深層皮下。較佳地，本發明之組合物經由肌肉內注射投與患者。
本發明之醫藥組合物可視需要經常投與，例如取決於該組合物之持續釋放期。該組合物可例如每月(約每30天，例如28至30天)、每2個月(約每60天，例如56-60天)、每3個月(約90天，例如84至90天)或每4個月(約120天，例如112至120天)或在此等值中之任一者之間的任何時段投與。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物為如下之醫藥組合物：提供體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放，歷時30天或更長時間；且每月，例如約每30天，例如每20-35天，例如每21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天投與一次。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物為持續釋放醫藥組合物，其提供體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放，歷時60天或更長時間；且每2個月，例如約每60天，例如每50-65天，例如每51天、52天、53天、54天、55天、56天、57天、58天、59天、60天、61天、62天、63天、64天投與一次。
在一實施例中，本發明之醫藥組合物為持續釋放醫藥組合物，其提供體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放，歷時84天或更長時間，例如84天；且每3個月，例如每84至90天，例如每84天投與一次。
在一更特定實施例中，本發明之醫藥組合物為3個月持續釋放醫藥組合物，其提供體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放，歷時84天或更長時間，例如84天；且每3個月，例如每84天投與一次。
在另一實施例中，本發明之醫藥組合物為持續釋放醫藥組合物，其提供體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放，歷時90天或更長時間；且每3個月，例如約每90天，例如每80-95天，例如每81天、82天、83天、84天、85天、86天、87天、88天、89天、98天、91天、92天、93天、94天投與一次。
在又一實施例中，本發明之醫藥組合物為持續釋放醫藥組合物，其提供體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放，歷時120天或更長時間；且每4個月，例如約每120天，例如每110-125天，例如111天、112天、113天、114天、115天、116天、117天、118天、119天、120天、121天、122天、123天、124天投與一次。
本發明之醫藥組合物可以任何有效劑量投與。
如本文中所使用之術語「有效劑量」係指引起持續釋放之劑量(亦即，釋放有效量之體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽，歷時預定持續釋放期，例如30天或更長時間、60天或更長時間、90天或更長時間或120天或更長時間)。應瞭解，確切劑量將取決於多種因素，包括所討論之特定體抑素類似物、待治療之病況、預定持續釋放期，例如30天或更長時間、60天或更長時間、90天或更長時間或120天或更長時間。有效劑量亦可取決於特定患者特徵及/或其對治療之反應。測定有效劑量(例如平衡功效及副作用/不良反應)完全在技術人員之能力範圍內。
若體抑素類似物為奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽，則本發明之醫藥組合物之尤其有效劑量可為對應於10 mg至240 mg，例如10 mg至180 mg，例如20 mg至180 mg、25 mg至120 mg、30 mg至120 mg、25 mg至90 mg，或30 mg至90 mg，例如30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg，或90 mg奧曲肽之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量的劑量。
此等劑量可尤其對治療患者之肢端肥大症及/或GEP-NET有效。
由於本發明之組合物可歷時30天或更長時間釋放體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽，如上文及下文更詳細地說明，因此單次投與本發明之組合物可足以在此延長的時期內達到治療有效的血漿含量。此又意謂本文所提供之各劑量指示同時為可例如容納於預填充注射器中之適合的單位劑量之指示。
就體抑素類似物之醫藥學上可接受之鹽(例如奧曲肽乙酸鹽)而言，等效劑量經計算為以與本文所指定之劑量提供之游離鹼(例如奧曲肽)之莫耳量相同的莫耳量提供的體抑素類似物之醫藥學上可接受之鹽的重量。亦即，游離鹼藥物及其鹽之劑量的等效性係基於相同莫耳量來確定。
在本發明之一實施例中，本發明之醫藥組合物提供體抑素類似物奧曲肽之持續釋放，歷時30天或更長時間，且以對應於10至180 mg，例如25 mg至120 mg、25 mg至105 mg，例如30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg奧曲肽之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量的劑量約每30天(例如1個月)投與一次。尤其有效劑量可為25 mg至105 mg，或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量。較佳的是，投藥係為了治療患者之肢端肥大症及/或GEP-NET。
在本發明之一實施例中，本發明之醫藥組合物提供體抑素類似物奧曲肽之持續釋放，歷時60天或更長時間，且以對應於10至180 mg，例如25 mg至120 mg、25 mg至105 mg，例如30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg奧曲肽之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量的劑量約每60天(例如2個月)投與一次。尤其有效劑量可為25 mg至105 mg，或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量。較佳的是，投藥係為了治療患者之肢端肥大症及/或GEP-NET。
在本發明之一實施例中，本發明之醫藥組合物提供體抑素類似物奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽之持續釋放，歷時84天或更長時間，例如84天，且以對應於10至180 mg，例如25 mg至120 mg、25 mg至105 mg，例如30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg奧曲肽之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量的劑量每84天(亦即，約3個月)投與一次。在此實施例中，尤其有效劑量可為25 mg至105 mg，例如60 mg、90 mg或120 mg，或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量。較佳的是，根據此實施例，投藥係為了治療患者之肢端肥大症及/或GEP-NET。
在本發明之另一實施例中，本發明之醫藥組合物提供體抑素類似物奧曲肽之持續釋放，歷時90天或更長時間，且以對應於10至180 mg，例如25 mg至120 mg、25 mg至105 mg，例如30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg奧曲肽之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量的劑量約每90天(例如3個月)投與一次。尤其有效劑量可為25 mg至105 mg，或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量。較佳的是，投藥係為了治療患者之肢端肥大症及/或GEP-NET。
在本發明之又一實施例中，本發明之醫藥組合物提供體抑素類似物奧曲肽之持續釋放，歷時120天或更長時間，且以對應於10至180 mg，例如25 mg至120 mg、25 mg至105 mg，例如30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg奧曲肽之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量的劑量約每120天(例如4個月)投與一次。尤其有效劑量可為25 mg至105 mg，或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量。較佳的是，投藥係為了治療患者之肢端肥大症及/或GEP-NET。
投與本發明之醫藥組合物(尤其其中包含於生物可降解聚合物微粒中之體抑素類似物為奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽)可在患者中，例如在患有肢端肥大症之患者中引起血清生長激素(GH)含量及/或血清似胰島素生長因子(IGF1)含量之抑制/降低。
GH血清含量之該抑制/降低可以引起GH血清含量為3 μg/L或更少，例如2.5 μg/L或更少，例如2 μg/L或更少，例如1.5 μg/L或更少，例如小於1 μg/L或更少。
血清人類生長激素(GH)含量可使用IDS-iSYS多學科自動系統測定。此分析係基於化學光技術。將樣品與生物素標記之單株抗GH抗體及鏈黴抗生物素蛋白標記之磁性顆粒一起培育。使用磁體「捕獲」磁性顆粒且執行洗滌步驟。添加吖啶鎓標記之抗GH單株抗體，且在進一步培育步驟之後執行第二次洗滌步驟。添加觸發試劑，所得到的吖啶鎓標記發出的光與原始樣品中之GH之濃度成正比。
血清IGF1含量的降低可為相對於基線(在投與本發明之醫藥組合物之前患者的IGF1含量)至多50%，例如至多40%、至多30%、至多20%。IGF1含量可使用經驗證之IDS-iSYS方法或經驗證之LCMS/MS方法(諸如本文實例10B中所闡述之方法)來量測。
IGF1及/或GH血清含量之降低可在或基本上在預定釋放期，例如在減去滯後期之預定釋放期(例如84天或更長時間，例如90天或更長時間)內看到。滯後期可例如為7天或更短。
在以對應於90 mg奧曲肽之量作為單次劑量投與本發明之組合物，對比以相對應的劑量，例如3×每月30 mg善得定LAR投與善得定® LAR®時，與投與當前市售的持續釋放調配物，例如善得定® LAR®後所見相比，投與本發明之組合物可引起GH及/或IGF1之一定程度的抑制/降低，例如歷時84天。
如先前所述，本發明之組合物內所包含之體抑素類似物(例如奧曲肽)的生物可用性與當前市售的持續釋放調配物(善得定® LAR®)相比可出人意料地高。此可使得能夠降低待投與之體抑素類似物之劑量，同時達成與較高劑量(可能多次注射投與)的其他調配物(諸如善得定® LAR®)相同的效果。
本發明之組合物中之體抑素類似物(例如奧曲肽)之生物可用性與其他調配物(諸如善得定® LAR®)相比可更高，例如高20%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或更高，例如高1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、3倍或更多倍，且因此可使得能夠投與更低劑量的體抑素類似物(例如奧曲肽)來治療病況。
在本發明之另一態樣中，提供一種套組，其包含：
i. 本發明之醫藥組合物，
ii. 視情況選用之用於懸浮液之液體媒劑，及
iii. 視情況預填充如第(i)項之醫藥組合物之小瓶或注射器。
第i項之本發明之醫藥組合物(呈經乾燥之可生物降解之微粒形式或呈在液體媒劑中之懸浮液形式)可在沒有第ii項之用於懸浮液之液體媒劑的情況下包含於第iii項之小瓶或預填充注射器中。第ii項之液體媒劑可與第i項之本發明之醫藥組合物一起提供於單獨的小瓶或注射器之腔室中，該醫藥組合物呈經乾燥之可生物降解之微粒形式且亦提供於單獨的小瓶或注射器之腔室中。第i項之本發明之醫藥組合物，例如，經乾燥之生物可降解聚合物微粒之組合物可經由簡單混合懸浮於第ii項之用於懸浮液之媒劑，例如含有醫藥賦形劑之水(水性)媒劑中，隨後注射至患者體內。
替代地，第i項之本發明之醫藥組合物，例如經乾燥之生物可降解聚合物微粒之組合物可在雙腔室預填充注射器中與第ii項之用於懸浮液之媒劑分開。
在另一替代方案中，醫藥組合物可為準備用於注射之包含生物可降解聚合物微粒之液體懸浮液，例如在非水性媒劑，例如MCT油中包含生物可降解聚合物微粒之懸浮液。該液體懸浮液可提供於小瓶或預填充注射器中。
除非另外明確陳述，否則本文所揭示之任何實施例可與本文所揭示之任何其他實施例組合。
如本發明及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。因此，舉例而言，提及「一物質(a material)」或「該物質(the material)」包括兩種或更多種物質。詞語「包含(comprise/comprises/comprising)」解譯為包括性的而非排他性的。同樣地，除非上下文明確禁用此解釋，否則術語「包括(include/including)」、「含有(containing)」及「或(or)」應解釋為包括性的，然而，本文所揭示之組合物可能缺少未特定揭示之任何要素。因此，使用術語「包含」的實施例之揭示內容包括實施例之揭示內容「基本上由所確定組分組成」及「由所確定組分組成」的實施例之揭示內容。類似地，本文所揭示之方法可能缺少本文未特定揭示之任何步驟。因此，使用之術語「包含」的實施例之揭示內容包括「基本上由所確定步驟組成」及「由所確定步驟組成」的實施例之揭示內容。
在「X及/或Y」的上下文中所使用之術語「及/或」應解譯為「X」或「Y」或「X及Y」。在本文所用之情況下，術語「實例(example)」及「諸如(such as)」，尤其繼之以術語清單時，僅為例示性及說明性的，且不應被視為排他性或全面的。
除非另外表示，否則本文中所表達之所有百分比及ppm值均以組合物之總重量計。
如本文所用，「約(about)」及「大約(approximately)」應理解為指在數值範圍內之數字，例如，參考數字之-10%至+10%範圍內、較佳參考數字之-5%至+5%內、更佳參考數字之-1%至+1%內、最佳參考數字之-0.1%至+0.1%內。本文中之所有數值範圍應理解為包括該範圍內之所有整數、全部或分數。此外，此等數值範圍應解釋為對涉及該範圍內之任何數字或數字子集的技術方案提供支援。舉例而言，所揭示之1至10之應解釋為支援範圍1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等。
雖然本發明已就說明性實施例及實踐模式做出說明及描述，但對於熟習此項技術者將顯而易見的是，可在不脫離本發明之範疇及精神的情況下進行各種修改及改良。因此，本發明不受說明性實施例及實踐模式限制。
以下為用於說明本發明之一系列非限制性實例。
實例 實例 1 微球製備用以下方法製造表I中所列之微球(組合物A、B、C及D)。
1.將適量二氯甲烷及甲醇混合於玻璃容器中，得到具有如表I中所陳述之適當濃度之甲醇的溶液(「甲醇濃度」行)。隨後將適量PLGA聚合物溶解於此溶液中，得到如表I中所陳述之聚合物濃度(「PLGA濃度」行)。在此之後，將稱量適量奧曲肽乙酸鹽且在磁力攪拌下將其添加至此溶液中，經添加的奧曲肽乙酸鹽之量等於如表I中所陳述之稍後形成微球的理論藥物負載量(「理論藥物負載量」行)。所獲得之溶液稱為「有機溶液」。
2.將適量PVA 4-88溶解於適量去離子水中以形成1% PVA 4-88溶液。接著將適量NaCl溶解於此1% PVA 4-88溶液中，獲得具有如表I中所陳述之NaCl濃度的溶液(「NaCl濃度」行)。所獲得之溶液稱為「水溶液」。
3.藉由以5 mL/min之速率用撓性管泵將有機溶液泵送至轉子-定子設備中且藉由以650 mL/min之速率使用蠕動泵將水溶液泵送至相同轉子-定子設備中，使有機溶液與水溶液混合。兩種溶液在轉子-定子腔室中以5000 rpm之速度混合。將藉由O/W乳化獲得之微球懸浮液收集於玻璃燒杯中。
4.微球藉由過濾(5 μm)收集，且隨後用適量10%甲醇水溶液洗滌若干次(以移除其表面上之任何奧曲肽乙酸鹽及/或PVA)。在此之後，在30℃下在真空中隔夜(16小時)乾燥微球。經乾燥之微球經由180 μm篩網進行篩分且在氮氣下添加至玻璃小瓶中。隨後藉由以25 kGy劑量之X射線照射對微球進行滅菌。
5.經由液相層析對藥物負載量進行定量。藥物負載量展示於表I的名為「實際藥物負載量」之行中。
實例 2 ： 峰值之活體外表徵對於表I中所列之組合物(A、B、C及D)中之各者，使用USP2槳式裝置在37℃下在900 mL pH4乙酸鹽緩衝液中測定5小時後之溶解百分比。在溶解介質中引入量等效於30、60或90 mg原料藥之組合物之後，開始以75 rpm之速度旋轉漿。在5小時之後，對溶解介質進行取樣，過濾，且使用適合的高效液相層析方法對溶解於濾液中之藥物進行定量。結果展示於表I中。
實例 3 ： 測定比表面積及粒徑藉由以下方式測定組合物A、B、C及D之微球之比表面積：在77K下量測大於0.3 g之經適當脫氣之樣品的氮氣吸附等溫線，接著在等溫線之0.05至0.2相對壓力範圍內應用BET模型，此範圍包含至少7個資料點。
藉由氮氣吸附使用多點BET表面積(使用Micromeritics TriStar II 3020之體積技術)量測比表面積(SSA)。將約350 mg之各樣品添加至樣品管中，隨後在20℃下置於真空下1小時。在適應之後，重新記錄各樣品之淨質量，且將此等值用於分析。在分析期間，樣品管由等溫護套包圍且含有填充棒。使用以下參數量測BET表面積：
分析吸附劑：N2
分析浴溫：77.300 K
暖自由空間：經量測
冷自由空間：經量測
平衡間隔：5秒
低壓劑量：無
自動脫氣：無
相對壓力公差：5%
P/Po＞0.995時的最小平衡延遲：600秒
所記錄的P/P0範圍：0.05-0.99 (0.012間隔內88個點)
比表面積結果顯示於表I中。
使用Malvern mastersizer 3000藉由濕式雷射繞射測定粒徑分佈。將各樣品再懸浮於羧甲基纖維素鈉水溶液(1.5% w/w)及聚山梨醇酯80 (0.1%)中，且隨後在hydro MV分散單元中稀釋/分散於純化水中(以2000 rpm攪拌)直至達到10%至20%之穩定雷射遮蔽。隨後樣品經受3分鐘的超音波處理(MV分散單元設定中值(50%))藉助於米氏理論，使用以下參數計算經體積加權之粒徑分佈：1.33之分散劑折射率；1.52之真實粒子折射率；0.001之假想粒子折射率。
* 比較組合物
表I
| 批料 | 聚合物性質( i.v. =固有黏度(在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時量測) | 理論藥物負載量 (%) | 實際藥物負載量 (%) | 甲醇濃度 (%) | PLGA 濃度 (%) | NaCl 濃度 (%) | Dv10 Dv50 Dv90 (µm) | 比表面積 (m 2/g ) | 活體外在 5 小時時之釋放 (%) | 活體內 Cmax (ng/mL) | 活體內 Cmax SD (ng/mL) |
| 組合物 A * | PLGA 75:25酸 iv 0.3dL/g 端基COOH | 15 | 12 | 20 | 10-30之間 | 5 | 55.0 115 208 | 48.78 | 13.36 | ||
| 組合物 B* | PLGA 85:15酸 iv 0.3 dL/g 端基COOH | 14.5 | 12 | 6 | 10-30之間 | 0 | 29.1 74.7 150 | 0.578 | 7% | 255.78 | 188.32 |
| 組合物 C* | PLGA 85:15酸 iv 0.3 dL/g 端基COOH | 22 | 20 | 11 | 10-30之間 | 3-4之間 | 47.0 94.6 167 | 28% | 438.17 | 116.02 | |
| 組合物 D | PLGA 85:15酸 iv 0.3 dL/g 端基COOH | 13 | 12 | 7 | 10-30之間 | 3-4之間 | 25.6 63.4 123 | 0.206 | ＜ 3% | 2.85 | 1.00 |
實例 4 組合物 D 之活體內藥物動力學概況 ( 在大鼠中 )將組合物D微球懸浮於生理學上可接受之親油性媒劑中以獲得4.8 mg/mL之藥物懸浮液濃度。將所得懸浮液以相當於24 mg/kg之奧曲肽單次劑量的量皮下注射至治療當天體重為200-250 g (5-6週齡)之6隻雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)中。在經限定之時段之後，獲取血漿樣品且分析奧曲肽濃度。結果顯示於表II及圖1中。
表II
| 時間 ( 天 ) | 平均血漿濃度 ng/mL | SD ng/mL |
| 0.021 0.042 0.083 0.167 0.334 1 2 3 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112 119 126 140 154 168 182 196 210 | 2.85 2.33 1.34 0.68 0.46 0.17 0.24 0.22 0.29 0.47 1.21 1.24 1.13 2.00 1.93 2.43 2.47 2.58 2.48 2.68 1.59 2.15 0.98 1.29 1.11 0.78 0.36 0.25 0.17 0.14 0.10 0.05 | 1.00 0.65 0.78 0.49 0.14 0.07 0.08 0.07 0.11 0.17 0.59 0.57 0.45 0.45 0.59 0.75 0.85 1.00 1.15 2.11 0.92 1.30 0.60 1.23 0.89 0.54 0.17 0.12 0.07 0.07 0.03 0.02 |
實例 5 ： 組合物 A 之活體內藥物動力學概況 ( 在大鼠中 )將組合物A微球懸浮於生理學上可接受之親油性媒劑中以獲得4.8 mg/mL之藥物懸浮液濃度。將所得懸浮液以相當於24 mg/kg之奧曲肽單次劑量的量皮下注射至治療當天體重為200-250 g (5-6週齡)之6隻雄性史泊格多利大鼠中。在經限定之時段之後，獲取血漿樣品且分析奧曲肽濃度。結果示於表III及圖2中。
表III
| 時間 ( 天 ) | 平均血漿濃度 (ng/mL) | SD ng/mL |
| 0.021 | 48.78 | 13.36 |
| 0.042 | 32.83 | 6.11 |
| 0.083 | 13.22 | 2.84 |
| 0.167 | 3.26 | 0.97 |
| 0.333 | 2.41 | 0.67 |
| 1 | 1.76 | 0.47 |
| 2 | 1.88 | 0.54 |
| 3 | 1.80 | 0.54 |
| 7 | 5.42 | 1.66 |
| 14 | 3.58 | 1.23 |
| 21 | 0.81 | 0.12 |
| 28 | 1.05 | 0.49 |
| 35 | 2.63 | 1.16 |
| 42 | 2.31 | 0.72 |
| 49 | 18.74 | 0.81 |
| 56 | 1.18 | 0.33 |
| 63 | 1.05 | 0.37 |
| 70 | 1.01 | 0.28 |
| 77 | 0.99 | 0.31 |
| 84 | 0.70 | 0.23 |
| 91 | 0.45 | 0.14 |
| 98 | 0.41 | 0.14 |
| 112 | 0.14 | 0.03 |
實例 6a ： 用於注射之持續釋放組合物 ( 單次劑量 )將組合物D微球(以對應於30 mg奧曲肽之量)無菌填充至由含有微粒之一個腔室及含有2.4 mL用於懸浮微粒之水性媒劑之一個腔室組成的雙腔室注射器(TCS)中。水性媒劑為4.25%甘露糖醇、0.1% tween及1.5%羧甲基纖維素鈉水溶液。
在即將注射之前混合微粒及水性媒劑。
組合物可提供奧曲肽之持續釋放，歷時1個月(30天)、2個月(60天)、3個月(90天)或4個月(120天)。視患者特徵及其對治療之反應而定，持續釋放期可為1、2、3或4個月。
實例 6b ：用於注射之持續釋放組合物 ( 單次劑量 )將組合物D微球(以對應於30 mg奧曲肽之量)無菌填充至由含有微粒之一個腔室及含有2.4 mL用於懸浮微粒之非水性液體之一個腔室組成的雙腔室注射器(TCS)中。非水性媒劑為MCT油(MIGLYOL® 812)。
在即將注射之前混合微粒及非水性媒劑。
組合物可提供奧曲肽之持續釋放，歷時1個月(30天)、2個月(60天)、3個月(90天)或4個月(120天)。視患者特徵及其對治療之反應而定，持續釋放期可為1、2、3或4個月。
實例 7a ： 用於注射之持續釋放組合物 ( 單次劑量 )將組合物D微球(以對應於60 mg奧曲肽之量)無菌填充至由含有微粒之一個腔室及含有2.4 mL用於懸浮微粒之水性媒劑之一個腔室組成的雙腔室注射器(TCS)中。水性媒劑為4.25%甘露糖醇、0.1% tween及1.5%羧甲基纖維素鈉水溶液。
在即將注射之前混合微粒及水性媒劑。
組合物可提供奧曲肽之持續釋放，歷時1個月(30天)、2個月(60天)、3個月(90天)或4個月(120天)。視患者特徵及其對治療之反應而定，持續釋放期可為1、2、3或4個月。
實例 7b ： 用於注射之持續釋放組合物 ( 單次劑量 )將組合物D微球(以對應於60 mg奧曲肽之量)無菌填充至由含有微粒之一個腔室及含有2.4 mL用於懸浮微粒之非水性液體之一個腔室組成的雙腔室注射器(TCS)中。非水性媒劑為MCT油(MIGLYOL® 812)。
在即將注射之前混合微粒及非水性媒劑。
組合物可提供奧曲肽之持續釋放，歷時1個月(30天)、2個月(60天)、3個月(90天)或4個月(120天)。視患者特徵及其對治療之反應而定，持續釋放期可為1、2、3或4個月。
實例 8a ： 用於注射之持續釋放組合物 ( 單次劑量 )將組合物D微球(以對應於90 mg奧曲肽之量)無菌填充至由含有微粒之一個腔室及含有2.4 mL用於懸浮微粒之水性媒劑之一個腔室組成的雙腔室注射器(TCS)中。水性媒劑為4.25%甘露糖醇、0.1% tween及1.5%羧甲基纖維素鈉水溶液。
在即將注射之前混合微粒及水性媒劑。
組合物可提供奧曲肽之持續釋放，歷時1個月(30天)、2個月(60天)、3個月(90天)或4個月(120天)。視患者特徵及其對治療之反應而定，持續釋放期可為1、2、3或4個月。
實例 8b ： 用於注射之持續釋放組合物 ( 單次劑量 )將組合物D微球(以對應於90 mg奧曲肽之量)無菌填充至由含有微粒之一個腔室及含有2.4 mL用於懸浮微粒之非水性液體之一個腔室組成的雙腔室注射器(TCS)中。非水性媒劑為MCT油(MIGLYOL® 812)。
在即將注射之前混合微粒及非水性媒劑。
組合物可提供奧曲肽之持續釋放，歷時1個月(30天)、2個月(60天)、3個月(90天)或4個月(120天)。視患者特徵及其對治療之反應而定，持續釋放期可為1、2、3或4個月。
實例 9 ： 投藥途徑及媒劑之影響將組合物D微球懸浮於生理學上可接受之水性或非水性媒劑中以獲得4.8 mg/mL之藥物懸浮液濃度。將所得懸浮液以相當於24 mg/kg之奧曲肽單次劑量的量皮下或肌肉內注射至治療當天體重為200-250 g (5-6週齡)之6隻雄性史泊格多利大鼠中。在經限定之時段之後，獲取血漿樣品且分析28天內之奧曲肽濃度。結果顯示於圖3中，未在其中觀測到顯著差異。
實例 10A ： 生物可用性A)善得定速釋劑(善得定IR)以相當於0.2 mg奧曲肽之量經由皮下注射投與至15名健康個體內。在投藥之後，在研究期內測定奧曲肽血漿濃度。計算各個體之AUC
last(長達約24小時)且藉由劑量正規化。
隨後(至少1週後)，組合物D微球之MCT油(MIGLYOL® 812)懸浮液以相當於30 mg奧曲肽之量經由肌肉內注射投與至相同的15名個體內。在投藥之後，在研究期內測定奧曲肽血漿濃度。計算各個體之AUC
last(長達約84至112天)且藉由劑量正規化。
隨後，對藉由劑量值正規化的2個AUC
last進行個體內比較。目標為在相同個體內測定組合物D微球相較於善得定IR的相對生物可用性。
對於各個體，測定以下比率：
其中組合物D微粒之AUC
last對應於自第0天，亦即第一次投與組合物D微粒之日至血漿奧曲肽濃度可量化的最後一天的曲線下面積，且其中善得定IR之AUC
last對應於自投與善寧速釋劑至血漿奧曲肽濃度為可量化的最後時間(對應於給藥後約24小時)的曲線下面積。
隨後計算所測定比率之平均值。
B)以量相當於0.2 mg奧曲肽之善得定IR的劑量經由皮下注射投與至對照臂之15名健康個體內。在投藥之後，在研究期內測定奧曲肽血漿濃度。計算各個體之AUC
last(長達約24小時)且藉由劑量正規化。
隨後(至少1週後)，30 mg劑量之善得定長效劑(善得定LAR®)經由肌肉內注射投與相同的15個對照臂個體，且每4週重複，持續12週(3×30 mg劑量引起在研究期內之90 mg累積劑量)。使用血漿奧曲肽濃度計算各個體在研究期(對於撤回同意之一名個體長達21天，或長達70至84天)之AUC
last，且藉由在研究期內給予的善得定LAR之累積劑量進行正規化，亦即依據累積劑量除以30 mg或90 mg。
隨後，對藉由劑量值正規化的2個AUC
last進行對照臂個體之個體內比較。目標為在相同個體內測定善得定LAR相較於善得定IR的相對生物可用性。
使用由以上研究生成之資料，可比較組合物D微粒之相對生物可用性與善得定LAR之相對生物可用性：
對於各個體，測定以下比率：
其中善得定LAR之AUC
last對應於自第0天，亦即第一次投與善得定LAR之日至血漿奧曲肽濃度可量化的最後一天的曲線下面積，且其中善得定IR之AUC
last對應於自投與善寧速釋劑至血漿奧曲肽濃度可量化量測的最後時間(對應於給藥後約24小時)的曲線下面積。
隨後計算所測定比率之平均值。
隨後將以上A)中所計算出之平均比率與以上B)中所計算出之平均值進行比較。
結果呈現於表IV中且顯示在人類中組合物D微粒之生物可用性相當於善得定LAR之生物可用性的約兩倍。
表IV
| N | 個體內比較 | 平均相對生物可用性 (%) | 組合物 D 微粒對比善得定 LAR 之生物可用性比率 |
| 15 | 組合物D微粒對比善得定IR | 22.96 | 1.8 |
| 15 | 善得定LAR對比善得定IR | 12.96 |
所有治療均被良好耐受且不良事件之模式或嚴重程度無顯著差異。
實例 10B ： 血清 IGF1 之生物可用性及變化A)在7名健康志願者個體中量測IGF1含量。在量測IGF1後，善得定速釋劑(善得定IR)以相當於0.2 mg奧曲肽之量經由皮下注射投與至相同的7名健康個體內。
I. 在研究期內測定奧曲肽血漿濃度，且計算各個體之奧曲肽血漿含量之AUC
last(長達約24小時)且藉由劑量正規化。
在上述之後(至少1週後)，組合物D微球之水性懸浮液以相當於90 mg奧曲肽之量經由肌肉內注射投與相同的7名個體。
II. 在研究期內之若干時刻測定血清IGF1濃度且記錄血清IGF變化%，
III. 在研究期(3個月(84天))內測定奧曲肽血漿濃度，且計算各個體之奧曲肽血漿含量之AUC
84d且藉由劑量正規化。
對藉由劑量值正規化的I及III之AUC進行個體內比較。目標為在相同個體內測定組合物D微球相較於善得定IR的相對生物可用性。
對於各個體，測定以下比率：
其中組合物D微粒之AUC
84d對應於自第0天，亦即第一次投與組合物D微粒之日至濃度可量測的第84天的曲線下面積，且其中善得定IR之AUC
last對應於自投與善寧速釋劑至最後可量化濃度(對應於給藥後約24小時)的曲線下面積。
隨後計算所測定比率之平均值。
B)在14名健康志願者個體(對照臂)中量測IGF1含量。在量測IGF1後，經由皮下注射向相同的14名健康個體內投與量相當於0.2 mg奧曲肽之善得定IR劑量。
IV. 在研究期內測定奧曲肽血漿濃度，且計算各個體之AUC
last(長達約24小時)且藉由劑量正規化。
隨後(至少1週後)，30 mg劑量之善得定長效劑(善得定LAR®)經由肌肉內注射投與相同的14名對照臂個體，且每4週重複，持續12週(3×30 mg劑量引起在84天研究期內之90 mg累積劑量)。
V. 在研究期內之若干時刻測定血清IGF1濃度且記錄血清IGF變化%，
VI. 在研究期內測定奧曲肽血漿濃度，且計算各個體之研究期內之奧曲肽血漿含量的AUC
84d，且藉由在84天研究期內給予的善得定LAR之90 mg累積劑量進行正規化。
隨後，對藉由劑量值正規化的IV及VI之AUC進行對照臂個體之個體內比較。目標為在相同個體內測定善得定LAR相較於善得定IR的相對生物可用性。
對於各個體，測定以下比率：
其中善得定LAR之AUC
84d對應於自第0天，亦即第一次投與善得定LAR之日至第84天的曲線下面積，且其中善得定IR之AUC
last對應於自投與善寧速釋劑至最後可量化濃度(對應於給藥後約24小時)的曲線下面積。
隨後計算所測定比率之平均值。
使用由以上生成之資料，可比較組合物D微粒之相對生物可用性與善得定LAR之相對生物可用性：將以上A)中所計算出之平均比率與以上B)中所計算出之平均比率進行比較。
平均血漿奧曲肽含量展示於圖4中。平均生物可用性結果展示於表V中且顯示在人類中組合物D微粒之生物可用性相當於善得定LAR之生物可用性的約兩倍。
表V
*不包含在第2次投與善得定LAR之前撤回同意之個體
| N | 個體內比較 | 平均相對生物可用性 (%) | 組合物 D 微粒對比善得定 LAR 之生物可用性比率 |
| 7 | 組合物D微粒(90 mg奧曲肽)對比善得定IR | 27.9 | 1.7 |
| 14* | 善得定LAR對比善得定IR | 16.1 |
組合物D微粒(90 mg奧曲肽)之安全概況與善得定LAR一致，且不存在新的安全信號。
平均IGF1結果展示於圖5中。如可見，與投與3×每月30 mg善得定LAR後所見相比，以相當於90 mg奧曲肽單次劑量的量投與組合物D微粒引起歷時84天IGF1之一定程度的抑制。
在以上實例(10B)中，IGF1血清含量使用經驗證之LCMS/MS方法，採用兔血漿作為代替基質來量測。IGF-1分析允許定量測定人類血清樣品中之IGF-1。樣品(使用100 µL血清之樣品體積)處理係藉助於蛋白質沈澱，隨後使用來自Waters公司之Ostro板移除磷脂來執行(關於樣品處理之更多資訊於表VI中給出)。藉由UHPLC，使用40℃的來自Waters公司之XSelect CSH C18 (100×2.1 mm，2.5 µm)，且使用0.1%甲酸/水作為移動相A及乙腈:DMSO(90:10，v/v)作為移動相B，且以0.4 mL/min之初始流動速率在梯度下操作(關於時序及流動速率及梯度之更多資訊於表VII中給出)，從而實現代謝物與干擾內源性化合物之間的分離。
配備有渦輪離子噴霧源之三重四極桿6500質譜儀用於以陽離子模式進行偵測。
定量係基於以下轉換之多反應監測(MRM)：
• IGF-1之m/z 1093.6-1196.8
• IGF-1 N15之m/z 1106.9-1211.3
使用具有1/x
2加權因子之線性校準曲線，範圍為人類血清中之2.00至1000 ng/mL IGF-1。
其他的一般方法指導提供於表VIII中
表VI
表VII
3.0 一般指導- 參考適當PRA標準操作程序以便處理此等分析說明書引起之偏離。
- 似胰島素生長因子1 (IGF-1)為分子結構與胰島素類似之激素，在兒童生長中起重要作用，且在成年人中具有合成性代謝作用。IGF-1由具有三個分子內二硫橋之單鏈中的70個胺基酸組成。IGF-1分子量為7649 Da。
- 取決於年齡、性別及疾病病況，血清中之IGFI含量可在15-765 ng/ml範圍內。在製備驗證池之前，必須篩選血清且使用最低含量的血清。
- 所篩選之最低含量的血清用於製備QC B、QC C及QC D。
- 由於IGF-1為內源性化合物，因此兔血漿用作製備校準曲線及最低驗證含量之代理基質。
- 為了測定或偵測IGF-1及其內標，質譜儀係以高質量模式使用。
- 為測定或偵測IGF-1及其內標，使用7倍帶電離子[M+7]。
- 移動相中之DMSO促進7倍帶電離子之形成。若需要調諧，則添加正確移動相以最佳化所有參數。
分析管柱上之IGF-1之層析特性對移動相組成及管柱批料中之較小變化敏感。移動相組成之較小變化(1%)可導致0.5至1分鐘之滯留轉變。出於彼原因，延長開關閥之開關時間。
表VIII
| □ 01 | 將冷凍兔血漿或人類血清樣品在室溫下解凍且藉由緩慢倒置(至少5次)均質化，且接著在(多管)渦旋器上以較高rpm渦旋30秒。 | ||||||||||
| □ 02 | 在移液之前，將所有樣品個別地渦旋3秒(若使用mlxmate，則以例如1200 rpm)。避免基質觸碰管帽。 | ||||||||||
| □ 03 | 將100 μL樣品移液至2.0 mL深孔盤中 | ||||||||||
| 移液開始時間 | |||||||||||
| 稀釋原因(#W) | □超出範圍 | □樣品不足 | □參見§8.8 | ||||||||
| 稀釋 | 經移取之樣品體積 ( μ L) | 經移取之空白體積 ( μ L) | LIMS ID 移液管 ( 樣品 / 空白 ) | ||||||||
| / | |||||||||||
| 注意：#W僅適用於未知樣品。若操作含有兩個或更多個的稀釋原因， 則在工作單上寫下各稀釋樣品之原因 | |||||||||||
| □在稀釋及混合之後移取100 μL(用於進一步樣品製備)。 | |||||||||||
| □ 04 | a)將100 μL儲備溶劑(水:甲醇:乙酸(60:30:10 v/v/v)添加至空白中 | ||||||||||
| □ | b)將100 μL內標工作溶液(100 ng/mL)添加至所有其他孔中 | ||||||||||
| □ | c)在室溫下以1200 rpm(熱混合器或mlxmate)渦旋盤5分鐘 | ||||||||||
| □ 05 | a)將400 μL乙醇添加至各孔中 | ||||||||||
| □ | b)使用蓋片(未預刻痕)密封盤且使用水平振盪器(Gerhard)以200 rpm渦旋盤20分鐘。 | ||||||||||
| □ 06 | 在4℃下以約3500×g使盤離心5分鐘 | ||||||||||
| □ 07 | 將250 μL上清液轉移至 Ostro 沈澱盤(使用TomTec或液化器) TomTec方法：PRA-NL-SML-2430 2021年01月08日 藉由以下步驟檢查方法： | ||||||||||
| □ 08 | 將10.0 μL水移液至1.0 ml LoBind深孔盤中 | ||||||||||
| □ 09 | 藉由施加5 psi壓力5分鐘將樣品溶離至潔淨1.0 mL LoBind深孔盤(含有10.0 μL水)中。必要時，當樣品未完全溶離時施加高達10 psi之額外壓力 | ||||||||||
| □ 10 | 在60℃下在平緩氮氣流下蒸發有機層約30分鐘。 並不蒸發至完成乾燥！！ | ||||||||||
| □ 11 | a)將100 μL儲備溶劑(水:甲醇:乙酸(60:30:10，v/v/v)添加至各孔中 | ||||||||||
| □ | b)用預刻痕之聚矽氧墊蓋盤 | ||||||||||
| □ | c)以1200 rpm(熱混合器或mlxmate)下及在室溫下渦旋盤5分鐘 | ||||||||||
| □ 12 | 在4℃下以約3500×g使盤離心5分鐘 | ||||||||||
| 時間表 | ||||
| 時間 ( 分鐘 ) | A (%) | B (%) | 流速 (mL/min) | 最大壓力限度 (psi) |
| 0.00 | 81 | 19 | 0.400 | 18000 |
| 5.00 | 71 | 29 | 0.400 | 18000 |
| 5.10 | 50 | 50 | 0.400 | 18000 |
| 5.40 | 50 | 50 | 0.400 | 18000 |
| 5 50 | 10 | 90 | 0.400 | 18000 |
| 6.00 | 10 | 90 | 0.400 | 18000 |
| 6.10 | 81 | 19 | 0.400 | 18000 |
圖1，組合物D微球之懸浮液的活體內藥物動力學釋放曲線(實例4)。
圖2，組合物A微球之懸浮液的活體內藥物動力學釋放概況(實例5)。
圖3，按照投藥途徑及復原媒劑，組合物D微粒之水性及非水性懸浮液的活體內藥物動力學釋放概況(實例9)。
圖4，單次投與組合物D微粒(90 mg奧曲肽)或以3×30 mg(每月1次)投與善得定LAR引起的在研究期間的平均血漿奧曲肽含量(實例10B)。
圖5，單次投與組合物D微粒(90 mg奧曲肽)或以3×30 mg(每月1次)投與善得定LAR引起的在研究期間的IGF1血清含量之變化(實例10B)。
Claims (19)
- 一種包含生物可降解聚合物微粒之醫藥組合物，該等生物可降解聚合物微粒包含體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該生物可降解聚合物包含具有以下之PLGA： 80:20至90:10之丙交酯與乙交酯之莫耳比，及 在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.2至0.4 dl/g之固有黏度， 且其中該等生物可降解聚合物微粒具有： 10至15 w/w%之藥物負載量， 30 μm至90 μm之Dv50，及 經氣體吸附所量測之小於0.50 m 2/g，且較佳小於0.40 m 2/g之比表面積， 且其中較佳地，該醫藥組合物提供該體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽之持續釋放，歷時30天或更長時間，且更佳地歷時30天至200天，或歷時60天或更長時間，且較佳地60天至200天，或歷時90天或更長時間，且較佳地90天至200天。
- 如請求項1之醫藥組合物，其中如請求項1所界定之PLGA具有83:17至87:13之丙交酯與乙交酯之莫耳比，以及在25℃下在氯仿中之濃度為0.5 w/w%時所量測之0.25至0.35 dl/g之固有黏度。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中如前述請求項中任一項所界定之PLGA包含小於0.5 w/w%之殘餘丙交酯及/或乙交酯單體。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中如前述請求項中任一項所界定之生物可降解聚合物微粒之藥物負載量為11至14 w/w%且較佳為11.5至12.5 w/w%。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中如前述請求項中任一項所界定之生物可降解聚合物微粒為生物可降解聚合物微球。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中如前述請求項中任一項所界定之生物可降解聚合物微粒具有： 50 μm至80 μm，較佳60 μm至75 μm之Dv50，及/或 經氣體吸附所量測之0.05至0.3 m 2/g之比表面積。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該體抑素類似物為奧曲肽(octreotide)或其醫藥學上可接受之鹽，且較佳地，其中該體抑素類似物為選自由奧曲肽乙酸鹽及奧曲肽雙羥萘酸鹽組成之群的奧曲肽之醫藥學上可接受之鹽。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中如前述請求項中任一項所界義之該生物可降解聚合物包含至少50 w/w%之如前述請求項中任一項所界定之PLGA，較佳至少85 w/w%且更佳100 w/w%。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中如前述請求項中任一項所界定之生物可降解聚合物微粒佔該醫藥組合物中所包含之全部生物可降解聚合物微粒之總量的至少50 w/w%、較佳至少75 w/w%且更佳至少80 w/w%。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該組合物之特徵在於，該體抑素類似物之釋放滿足以下準則：歷時5小時釋放小於7%之包含於其中之該體抑素類似物，其中該釋放係根據歐洲藥典10, 2.9.3.中所描述之方法在活體外(在37℃下，在900 mL之pH 4 100 mM乙酸鹽緩衝液中)量測的，其中該組合物以等於30 mg之該體抑素類似物之量進行測試，且其中該體抑素類似物較佳為奧曲肽， 其中該組合物之較佳特徵在於，該體抑素類似物之釋放滿足以下測試準則：歷時5小時釋放小於3%之包含於其中之該體抑素類似物，其中該釋放係根據歐洲藥典10, 2.9.3.中所描述之方法在活體外(在37℃下，在900 mL之pH 4 100 mM乙酸鹽緩衝液中)量測的，其中該組合物以等於30 mg之該體抑素類似物之量進行測試，且其中該體抑素類似物較佳為奧曲肽。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含生物可降解聚合物微粒之液體懸浮液或為經乾燥之生物可降解聚合物微粒之組合物， 其中該醫藥組合物較佳為包含生物可降解聚合物微粒之液體懸浮液，且其中該等生物可降解聚合物微粒懸浮於水媒劑或非水性媒劑中，且較佳地其中該非水性液體媒劑為基本上由一或多種中鏈三酸甘油酯組成之醫藥學上可接受之油，其中該液體更佳包含濃度為100 mg/mL至500 mg/mL、尤其較佳100 mg/mL至375 mg/mL、且最佳125 mg/mL至375 mg/mL之該等微粒。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物藉由照射滅菌。
- 如前述請求項中任一項之醫藥組合物，其用作藥劑。
- 如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其用於治療疾病，其中體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽具有治療作用，且其中該疾病較佳係選自由以下組成之群：體染色體顯性多囊性腎病、庫欣氏病(Cushing's disease)、多囊性肝病、肢端肥大症、巨人症、TSH分泌性垂體腺瘤、類癌症候群、激脈腸肽腫瘤及神經內分泌贅瘤，包括神經內分泌腫瘤，包括胃-腸-胰神經內分泌腫瘤，且較佳係選自肢端肥大症及胃-腸-胰神經內分泌腫瘤。
- 如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其係用於如請求項13或14所述用途，其中該組合物提供體抑素類似物之持續釋放，歷時60天或更長時間，且該組合物約每60天投與一次，其劑量對應於25 mg至105 mg奧曲肽之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量，或其中該組合物提供體抑素類似物之持續釋放，歷時90天或更長時間，且該組合物約每90天投與一次，其劑量對應於25 mg至105 mg奧曲肽之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量。
- 如請求項15之醫藥組合物，其係用於如請求項13或14所述用途，其中該組合物提供奧曲肽或其醫藥學上可接受之鹽之持續釋放，歷時84天或更長時間，且該組合物每84天投與一次，其劑量對應於60 mg、90 mg、或120 mg奧曲肽之劑量或其醫藥學上可接受之鹽之等效劑量。
- 如請求項13至16中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物欲非經腸且較佳經由肌肉內或皮下注射投與患者，其中該皮下注射較佳係深層皮下。
- 一種套組，其包含： i. 如請求項1至12中任一項之醫藥組合物， ii. 視情況選用之用於復原之媒劑，及 iii. 視情況預填充如第(i)項之該醫藥組合物之小瓶或注射器。
- 一種製造如前述請求項中任一項所界定之生物可降解聚合物微粒之方法，其中該生物可降解聚合物包含至少50 w/w%、較佳85 ww%且最佳100 w/w%之如前述請求項中任一項所界定之PLGA，且其中該方法包含以下步驟： i. 製備有機相，該有機相包含：有機溶劑混合物，較佳重量比為80:20至95:5之二氯甲烷與甲醇之混合物；濃度為10 w/w%至30 w/w%之該生物可降解聚合物；及濃度足以達成10 w/w%至15 w/w%之預定藥物負載量的該體抑素類似物或其醫藥學上可接受之鹽， ii. 製備水相，該水相含有0.1 w/v%至10 w/v%之穩定劑，較佳PVA；及2 w/w%至5 w/w%之鹽析劑，較佳氯化鈉， iii. 以1:80至1:250之體積比不斷混合步驟i.及ii.之該有機相及該水相，以形成乳液， iv. 藉由溶劑蒸發或溶劑萃取將該等有機溶劑自步驟iii之該乳液中移除， v. 乾燥在步驟iv中所獲得之該等生物可降解聚合物微粒且經由適當尺寸之篩網對其進行篩分， vi. 視情況重複步驟v直至任何殘餘有機溶劑低於預定含量， 其中，除該藥物負載量之外，以上製程中之所有w/w%及w/v%均以各別溶液之重量或體積計。
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