TW202346339A - 藉由使用抗ｃ５抗體克羅伐單抗之治療或預防格林－巴利症候群之劑量及投予方案 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及抗 C5 抗體，特定而言抗 C5 抗體克羅伐單抗在治療或預防個體的 GBS 之方法中使用的劑量及投予方案。本發明之該劑量及治療方案包括向該個體投予負載劑量之抗 C5 抗體，較佳為該抗 C5 抗體克羅伐單抗，隨後投予該抗 C5 抗體之一個或多個維持劑量，其中初始投予負載劑量係經靜脈內給予該個體且該維持劑量係以比靜脈內投予負載劑量更低的劑量經皮下投予。
Description
本發明涉及抗 C5 抗體，特定而言抗 C5 抗體克羅伐單抗在治療或預防個體的 GBS 之方法中使用的劑量及投予方案。本發明之該劑量及治療方案包括向該個體投予負載劑量之抗 C5 抗體，較佳為該抗 C5 抗體克羅伐單抗，隨後投予該抗 C5 抗體之一個或多個維持劑量，其中初始投予負載劑量係經靜脈內給予該個體且該維持劑量係以比靜脈內投予負載劑量更低的劑量經皮下投予。
本發明涉及抗 C5 抗體，特定而言抗 C5 抗體克羅伐單抗 (Crovalimab) 在治療或預防個體的格林-巴利症候群 (Guillain-Barré Syndrome，GBS) 之方法中使用的劑量及投予方案。本發明之該劑量及治療方案包括向該個體投予負載劑量之抗 C5 抗體，較佳為該抗 C5 抗體克羅伐單抗，隨後投予該抗 C5 抗體之一個或多個維持劑量，其中初始投予負載劑量係經靜脈內給予該個體且該維持劑量係以比靜脈內投予負載劑量更低的劑量經皮下投予。
正常情況下，經典途徑係藉由抗原-抗體複合體的形成來活化。獨立地，凝集素途徑之活化的第一步為結合特定凝集素，諸如甘露聚糖結合凝集素 (MBL)、H-纖維膠凝蛋白 (ficolin)、M-纖維膠凝蛋白、L-纖維膠凝蛋白及 C 型凝集素 CL-11。相比之下，替代性途徑自發地經歷低水平的周轉活化，該周轉活化可以很容易地在外來或其他異常表面 (細菌、酵母、病毒感染細胞或受損組織) 上放大。此等途徑在補體成分 C3 由活性蛋白酶裂解以產生 C3a 及 C3b 的點處匯合。
格林-巴利症候群 (GBS) 係一種罕見但可能致命的周圍神經及神經根疾病，其通常由感染觸發。GBS 係一種急性、異質性、麻痺性、發炎性周圍神經疾病，其特徵為快速進展、對稱的肢體無力，導致肌肉對刺激的反應減弱甚至消失 [1]。
GBS 的預後由急性期內軸突丟失的程度決定，且如果在急性期藉由有效的早期治療將軸突損傷降至最低，則可以預期存活的運動軸突會在疾病高峰後幾個月內產生足夠的神經再生及側支發芽，從而實現長期恢復。靜脈注射免疫球蛋白 (IVIg) (每天 400 mg/kg 體重，持續 5 天) 及血漿置換 (PE) (50 mL 血漿/kg 體重，五個療程，歷經 1 至 2 週)，兩者均於 1980 年代推出，係針對 GBS 的既定治療方法，且被認為與一線治療同樣有效。PE 及 IVIg 顯示 [2,3,4] 可加快在虛弱發作後 2 週內開始的疾病急性期及亞急性期的恢復。在此等時間段之後，缺乏關於療效的證據，且尚不清楚此等治療是否足以改善 格林-巴利症候群患者的長期結局 [3,4]。由於 IVIg 比血漿置換更容易投予而且通常更廣泛適用，因此它通常為首選治療方法。對補體的抑制為一種治療 GBS 的新型方法；補體活化似乎有助於 GBS 中的神經變性。早期急性治療可以預防補體介導的長期神經損傷。補體活化被認為在全部 GBS 變異體的發病機制中發揮重要作用 [5]。支持使用 C5 補體抑制劑 (依庫珠單抗 (eculizumab)) 的人類概念驗證資料可從嚴重 GBS 患者的 2 期 JET 研究中獲得 [6]。這項研究係一項在日本進行的為期 24 週、多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機化 2 期試驗。在這項研究中，主要結果，亦即到第 4 週時恢復行走能力的患者之比例，在依庫珠單抗群組中沒有超過預定義之反應閾值 (50%)。然而，依庫珠單抗在次要終點中顯示出改善運動功能的潛在證據 [6]。克羅伐單抗係一種新型人源化抗 C5 單株抗體 [7]，它以高親和力與補體蛋白 C5 結合，從而抑制其裂解為 C5a 和 C5b 且阻止末端補體複合體 C5b-9 (MAC) 的生成。克羅伐單抗已被證明 [8] 可抑制陣發性夜間血紅素尿症 (PNH) 患者之末端補體介導的血管內溶血。
克羅伐單抗基於使用 pH 依賴性抗原結合的 SMART-Ig (Recycling Antibody™) 技術 [7]。它提供有效的標靶處理及增強的新生兒片段可結晶受體 (FcRn) 結合，改善抗體回收效率，從而導致延長的半衰期及補體抑制。此外，克羅伐單抗之物理化學特性支持高濃度調配物的開發。SMART-Ig 與高濃縮調配物的組合使每 4 週 (Q4W) SC 給藥成為可能。
IVIg 及克羅伐單抗的半衰期取決於藉由 FcRn 受體在內體中進行的循環，IVIg 的共同投予對克羅伐單抗 PK 的影響慮及兩種分子與 FcRn 受體的結合競爭，以維持歷經 28 天時間的 C5 抑制。
本發明藉由提供如申請專利範圍中所定義的實施例來解決該需求。
本發明涉及一種用於治療或預防個體的 GBS 之方法中之抗 C5 抗體，其中該方法包含以下連續步驟：
(a) 向該個體靜脈內投予 1000 mg 負載劑量之抗 C5 抗體一次，
(b) 隨後向該個體皮下投予至少一次 340 mg 維持劑量之抗 C5 抗體。
在本發明的上下文中，待治療之個體較佳為具有在 40 kg 與 100 kg 之間的體重的患者。在本發明的上下文中，待治療之個體為罹患 GBS 的個體。
此外，本發明涉及抗 C5 抗體在治療或預防 GBS 中之用途。在本發明的上下文中，本發明涉及治療或預防患者的 GBS，該等患者用抗 C5 抗體 (較佳為克羅伐單抗) 與標準照護 (SOC) 靜脈內免疫球蛋白 (IVIg) 之組合進行治療。IVIg 為藉由將免疫球蛋白與血漿的其他組分分離而製備的來自健康供體血漿的免疫球蛋白混合物。IVIg 之實例為 Asceniv、Bivigam、Carimune、Cutaquig、Cuvitru、Flebogamma、Gammagard、GamaSTAN、Gammaked、Gammaplex、Gamunex-C、Hizentra、Hyqvia、Octagam、Panzyga、Privigen、Xembify。據此，向患者給予本文所述的抗 C5 抗體，特定而言抗 C5 抗體克羅伐單抗之劑量及投予方案，該等患者用抗 C5 抗體 (較佳為克羅伐單抗) 與 IVIg 之組合進行治療。
據此，本發明涉及一種用於治療或預防個體 (較佳為具有在 40 kg 與 100 kg 之間的體重的個體) 的 GBS 之方法中之抗 C5 抗體，較佳為 C5 抗體克羅伐單抗，其中該方法包含以下連續步驟：
(a) 向該個體靜脈內投予 1000 mg 負載劑量之抗 C5 抗體一次，
(b) 隨後向該個體皮下投予至少一次 340 mg 負載劑量之抗 C5 抗體。
「負載劑量」係指在治療開始時，亦即在治療方案開始時，向罹患 GBS 的個體投予抗 C5 抗體的劑量。在藥物動力學 (PK) 中，「負載劑量」為藥物的初始較高劑量，其可以在治療過程開始時給予患者，然後降至較低劑量。在本發明的上下文中，負載劑量首先藉由靜脈內投予給予待治療之個體。在本發明的上下文中，負載劑量以 1000 mg 之劑量給予一次。據此，在本發明的上下文中，在皮下給予經配製用於皮下投予的醫藥組成物之一個劑量或多個劑量之前，向該個體靜脈內給予經配製用於靜脈內投予組成物之負載劑量一次。
根據本發明，初始劑量之後為抗 C5 抗體之等量或更少量的後續劑量，間隔足夠接近以將抗 C5 抗體之濃度維持在或高於有效目標水平。據此，在本發明的上下文中，一個或多個維持劑量在負載劑量後向患者投予。「維持劑量」係指抗 C5 抗體之劑量，該劑量經給予罹患 C5 相關疾病的個體，以在治療期間維持抗 C5 抗體之濃度高於抗 C5 抗體濃度之某一有效閾值。在本發明的上下文中，抗 C5 抗體之目標水平為大約 100 μg/ml 或更大的歷經治療期之中位數。可以在待治療之個體的生物樣品中確定本發明中抗 C5 濃度之目標水平。用於確定生物樣品中抗 C5 濃度的手段及方法在技術人員的常識之內且可以例如藉由免疫檢定來確定。較佳地，在本發明的上下文中，該免疫檢定為 ELISA。較佳地，維持劑量係以 340 mg 劑量之抗 C5 抗體向患者皮下投予。據此，在本發明的上下文中，向個體給予至少一個維持劑量或更多個維持劑量，其中該維持劑量係以 340 mg 之劑量皮下投予。在本發明的上下文中，在靜脈內投予 1000 mg 負載劑量之抗 C5 抗體之後，向患者投予至少一次 340 mg 維持劑量之抗 C5 抗體。皮下投予劑量係在開始靜脈內投予抗 C5 抗體後 1 天至 3 週 (21 天)，以 340 mg 劑量之抗 C5 抗體向個體皮下投予至少一次。據此，在本發明的上下文中，在開始靜脈內投予抗 C5 抗體後 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 或 21 天，向個體皮下投予 340 mg 劑量之抗 C5 抗體至少一次。較佳地，在開始靜脈內投予抗 C5 抗體後 1 天，向個體投予 340 mg 劑量之抗 C5 抗體。更佳地，在開始靜脈內投予後 1 天，皮下投予一次 340 mg 劑量之抗 C5 抗體。在本發明的上下文中，在開始靜脈投予抗 C5 抗體後 1 週 (7 天)、2 週 (14 天) 或 3 週 (21 天) 後，向個體皮下投予至少一次 340 mg 額外劑量之抗 C5 抗體。更佳地，在開始靜脈投予抗 C5 抗體後 1 週 (7 天)、2 週 (14 天) 及 3 週 (21 天) 後，皮下投予 340 mg 額外劑量之抗 C5 抗體。據此，在本發明的上下文中，向個體給予 1、2、3、4 及/或 5 個劑量，其中負載劑量係以 1000 mg 之劑量向個體靜脈內投予，並且其中 1、2、3 或 4 個劑量係以 340 mg 之劑量向患者皮下給予。在本發明的上下文中，較佳係皮下投予 4 個負載劑量，各負載劑量具有 340 mg 劑量之抗 C5 抗體，其中額外劑量係在開始靜脈內投予抗 C5 抗體後 1 天，皮下投予一次，隨後在開始靜脈內投予抗 C5 抗體後 1 週、2 週及 3 週，每週一次皮下投予維持劑量。例如，對應於靜脈內投予 1000 mg (第 1 天)，然後皮下投予 340 mg (第 2 天)、340 mg (第 8 天)、340 mg (第 15 天) 及 340 mg (第 22 天)，經由一個或多個維持劑量給予的抗 C5 抗體之總量為 2360 mg。
特定而言，本發明涉及一種用於治療或預防個體 (較佳為具有在 40 kg 與 100 kg 之間的體重的個體) 的 C5 相關疾病之方法中之抗 C5 抗體，其中該方法包含以下連續步驟：
(i) 向該個體靜脈內投予 1000 mg 負載劑量之抗 C5 抗體一次；
(ii) 在開始靜脈內投予抗 C5 抗體後 1 天，向該個體皮下投予 340 mg 維持劑量之抗 C5 抗體；
(iii) 在開始每週一次靜脈內投予抗 C5 抗體之後 1 週 (7 天)、2 週 (14 天) 及 3 週 (21 天)，向該個體皮下投予 340 mg 維持劑量之抗 C5 抗體。。
術語「靜脈內投予」/「靜脈內地投予」在本發明的上下文中係指將抗 C5 抗體投予至個體之靜脈中，使得待治療之患者的身體在大約 15 分鐘或更短時間，較佳在 5 分鐘或更短時間內接收抗 C5 抗體。對於靜脈內投予，抗 C5 抗體必須經配製以使其經由合適的裝置諸如 (但不限於) 注射器進行投予。在本發明的上下文中，用於靜脈內投予的調配物包含 50 至 350 mg 之抗 C5 抗體、1 至 100 mM 之緩沖劑諸如 pH 為 5.5 ± 1.0 的組胺酸/天冬胺酸、1 至 100 mM 之胺基酸諸如精胺酸、及 0.01 至 0.1% 之非離子界面活性劑諸如泊洛沙姆 (poloxamer)。較佳地，在本發明的上下文中，用於靜脈內投予的調配物提供在含有以下組分的 2 mL 玻璃瓶中：170 mg/ml 克羅伐單抗、30 mM 組胺酸/天冬胺酸 (pH 5.8)、100 mM 精胺酸鹽酸鹽及 0.05% 泊洛沙姆 (Poloxamer) 188
TM。然後，該調配物係在耐受之時間段內，諸如 5 分鐘、15 分鐘、30 分鐘、90 分鐘或更短時間內向患者投予。此外，用於靜脈內投予的調配物係以 1 ml 至 15 ml、較佳約 6 ml 的注射體積向待治療之患者給予。
術語「皮下投予」/「皮下地投予」在本發明的上下文中係指藉由從藥物容器中相對緩慢、持續地遞送而將抗 C5 抗體引入動物或人類患者的皮下，較佳在皮膚與下層組織之間的袋內。可以藉由將皮膚向上擠壓或牽拉離開下方組織來產生口袋。對於皮下投予，抗 C5 抗體必須經配製以使其可以經由合適的裝置投予，該裝置例如 (但不限於) 注射器、預填充注射器、注射裝置、輸液泵、注射筆、無針設備，或經由皮下貼劑遞送系統投予。在本發明的上下文中，用於皮下投予的調配物包含 50 至 350 mg 之抗 C5 抗體、1 至 100 mM 之緩沖劑諸如 pH 為 5.5 ± 1.0 的組胺酸/天冬胺酸、1 至 100 mM 之胺基酸諸如精胺酸、及 0.01 至 0.1% 之非離子界面活性劑諸如泊洛沙姆。較佳地，在本發明的上下文中，用於靜脈內投予的調配物提供在含有以下組分的 2.25 預填充注射器中：170 mg/ml 克羅伐單抗、30 mM 組胺酸/天冬胺酸 (pH 5.8)、100 mM 精胺酸鹽酸鹽及 0.05% 泊洛沙姆 (Poloxamer) 188
TM。在本發明的上下文中，用於皮下投予的調配物提供在具有針頭安全裝置的預填充注射器中。用於皮下投予的注射裝置包含約 1 至 15 ml 或更多，較佳 2.25 ml 之用於皮下投予的包含抗 C5 抗體之調配物。在正常情況下，皮下投予的注射體積為 1 至 15 ml，較佳 2 ml (340 mg 克羅伐單抗) 或 4 ml (680 mg 克羅伐單抗)。在本發明的上下文中，皮下投予係指藉由相對緩慢、持續的遞送而將抗 C5 抗體從藥物容器中引入待治療之患者的皮膚下，持續一段時間，包括但不限於，30 分鐘或更短時間、90 分鐘或更短時間。視情況，可以藉由植入待治療之患者皮膚下的藥物遞送泵的皮下植入來投予，其中該泵遞送預定量的抗 C5 抗體，持續預定的時間段，諸如 30 分鐘、90 分鐘或跨越治療方案長度的時間段。
在本發明的上下文中，上述劑量及治療方案可用於治療或預防個體的 GBS，向該個體共同投予 IVIg。例如，本發明的治療方案可用於治療患有 GBS 的患者，其中該患者亦接受標準照護。較佳地，SOC 為靜脈內投予 IVIg。
本發明亦涉及一種與 IVIg 組合用於治療或預防 GBS 的醫藥組成物，該組成物包含抗 C5 抗體，較佳為克羅伐單抗，且藉由以下投予步驟投予：
(a) 向該個體靜脈內投予 1000 mg 負載劑量之抗 C5 抗體一次；以及
(b) 向該個體皮下投予至少一次 340 mg 維持劑量之抗 C5 抗體。
在一個實施例中，其中
(i) 1000 mg 之抗 C5 抗體係向個體靜脈內投予一次 (負載劑量)；
(ii) 在開始靜脈內投予抗 C5 抗體後 1 天，向個體皮下投予 340 mg 劑量之抗 C5 抗體(維持劑量)
在另一實施例中，包含 IVIg 的醫藥組成物係藉由以下步驟投予：
(a) 在與 C5 抗體之負載劑量相同之日，向個體靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg 一次；
(b) 在開始靜脈內投予抗 C5 抗體後 1 天、2 天、3 天及 4 天，每天向個體靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg。
本發明亦涉及一種與抗 C5 抗體 (較佳為克羅伐單抗) 組合用於治療或預防 GBS 的醫藥組成物，該組成物包含 IVIg 並且藉由以下投予步驟投予：
(a) 在與 C5 抗體負載劑量 (1000 mg) 相同之日，向個體靜脈內投予一次
(b) 在開始靜脈內投予抗 C5 抗體後 1 天、2 天、3 天及 4 天，每天向個體靜脈內投予。
在一個實施例中，a) 的 IVIg 之靜脈內投予劑量為 400 mg/kg。在另一實施例中，在開始靜脈內投予
抗 C5 抗體 (步驟 b) 後 2 天、3 天及 4 天，IVIg 之靜脈內投予劑量為每天 400 mg/kg。
在另一實施例中，包含抗 C5 抗體的醫藥組成物係藉由以下步驟投予：
(i) 1000 mg 之抗 C5 抗體係向個體靜脈內投予一次 (負載劑量)；
(ii) 在開始靜脈內投予抗 C5 抗體後 1 天，向個體皮下投予 340 mg 劑量之抗 C5 抗體(維持劑量)。
特定而言，本發明涉及一種用於治療或預防個體 (較佳為具有在 40 kg 與 100 kg 之間的體重的個體) 的 GBS 之方法中之包含抗 C5 抗體的醫藥組成物，其中該方法包含以下步驟：
(i) 向該個體靜脈內投予 1000 mg 負載劑量之該抗 C5 抗體一次；
(ii) 在開始靜脈內投予抗 C5 抗體後 1 天，向該個體皮下投予 340 mg 維持劑量之抗 C5 抗體；
(iii) 在開始每週一次靜脈內投予抗 C5 抗體後 1 週 (7 天)、2 週 (14 天) 及 3 週 (21 天)，向該個體皮下投予 340 mg 維持劑量之抗 C5 抗體；
其中抗 C5 抗體與 IVIg 組合使用，其中
(a) 在與 (i) 的 C5 抗體之負載劑量相同之日，向個體靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg 一次
(b) 在開始靜脈內投予抗 C5 抗體後 1 天、2 天、3 天及 4 天，每天向個體靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg。
投予抗 C5 抗體及 IVIg 之初始劑量可以一起投予或分開投予。如果抗 C5 抗體及 IVIg 分開投予，它們可以直接彼此依次投予或在時間上間隔投予。例如，首先給予抗 C5 抗體之負載劑量，然後直接給予 IVIg 之負載劑量，或者，可以首先投予 IVIg 之負載劑量，然後直接投予抗 C5 抗體之負載劑量。替代性地，兩個負載劑量可以在時間上間隔投予，例如兩個負載劑量可以藉由從 5、10、15、20、30、40、50、60 分鐘；長達 2、3、4、5、6、7、8、9、10 小時，或 1 至 23 小時、1 至 16 小時、1 至 8 小時、1 至 4 小時、1 至 2 小時的時間段分開投予。例如，在早上投予抗 C5 抗體之負載劑量且在晚上投予 IVIg 之第一劑量，或者在早上投予 IVIg 之第一劑量且在晚上投予抗 C5 抗體之負載劑量。
本發明亦涉及一種在治療或預防個體 (較佳為具有在 40 kg 與 100 kg 之間的體重的個體) 的 GBS 之方法中使用的抗 C5 抗體與 IVIg 的組合，其中該方法包含以下連續步驟：
(i) 向該個體靜脈內投予 1000 mg 負載劑量之抗 C5 抗體一次，且在同一天靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg 一次；
(ii) 在開始靜脈內投予抗 C5 抗體之後 1 天，向該個體皮下投予 340 mg 維持劑量之抗 C5 抗體，且在同一天靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg；
(iii) 在開始靜脈內投予抗 C5 抗體之後 2 天、3 天及 4 天，每天靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg
(IV) 在開始每週一次靜脈內投予該抗 C5 抗體之後 1 週 (7 天)、2 週 (14 天) 及 3 週 (21 天)，向該個體皮下投予 340 mg 維持劑量之該抗 C5 抗體。
投予抗 C5 抗體及 IVIg 之初始劑量可以一起投予或分開投予。如果抗 C5 抗體及 IVIg 分開投予，它們可以直接彼此依次投予或在時間上間隔投予。例如，首先給予抗 C5 抗體之負載劑量，然後直接給予 IVIg 之負載劑量，或者，可以首先投予 IVIg 之負載劑量，然後直接投予抗 C5 抗體之負載劑量。替代性地，兩個負載劑量可以在時間上間隔投予，例如兩個負載劑量可以藉由從 5、10、15、20、30、40、50、60 分鐘；長達 2、3、4、5、6、7、8、9、10 小時，或 1 至 23 小時、1 至 16 小時、1 至 8 小時、1 至 4 小時、1 至 2 小時的時間段分開投予。例如，在早上投予抗 C5 抗體之負載劑量且在晚上投予 IVIg 之第一劑量，或者在早上投予 IVIg 之第一劑量且在晚上投予抗 C5 抗體之負載劑量。
在本發明的上下文中，「一週」係指 7 天之時間段。
在本發明的上下文中，「月」係指 4 週之時間段。
「治療」在本發明的上下文中包含依次更迭的「誘導治療」及至少「維持治療」。通常，根據本發明的治療包含「誘導治療」及至少一次「維持治療」。通常，根據本發明的治療可為 3 週至 1 個月，例如 28 天。
「誘導治療」由向個體靜脈內投予抗 C5 抗體之負載劑量 (較佳為 1000 mg 之劑量) 所組成。如上文所解釋的，「維持治療」由以下組成：依次更迭的 (i) 維持期，其中一個或多個維持劑量係向個體皮下投予。在本發明的上下文中，較佳係在向個體給予靜脈內投予之負載劑量後 1 天、1 週 (7 天)、2 週 (14 天) 及 3 週 (21 天)，向該個體給予 340 mg 維持劑量之抗 C5 抗體。較佳地，待靜脈內投予的負載劑量具有 1000 mg 之劑量。向待治療之個體皮下給予的維持劑量具有 1360 mg 之劑量。因此，在本發明的上下文中，在治療期間向待治療之個體靜脈內或皮下投予抗 C5 抗體之 2360 mg 之劑量。
在本發明的上下文中，抗 C5 抗體較佳為克羅伐單抗。抗 C5 抗體克羅伐單抗 (CAS 號：1917321-26-6) 之序列細節於 WHO 藥物資訊 (2018), 第 32 卷第 2 期之第 302 及 303 頁中印行的擬議國際藥物非專利名稱 (INN) 第 119 號清單中揭露。抗 C5 抗體克羅伐單抗的序列亦顯示於 SEQ ID NO: 1 (重鏈) 及 SEQ ID NO: 2 (輕鏈) 中。本發明中使用的抗 C5 抗體克羅伐單抗之生成於 WO 2016/098356 中描述 (詳見實例 1.1)。此外，在本發明的上下文中，抗 C5 抗體克羅伐單抗藉由用於靜脈內投予或用於皮下投予的調配物向患者投予。在本發明的上下文中較佳的是，靜脈內或皮下投予作為一個或多個固定劑量的本文所提供之劑量。
用於靜脈內投予的調配物包含 50 至 350 mg 之抗 C5 抗體克羅伐單抗、1 至 100 mM 之緩沖劑諸如 pH 為 5.5 ± 1.0 的組胺酸/天冬胺酸、1 至 100 mM 之胺基酸諸如精胺酸、及 0.01 至 0.1% 之非離子界面活性劑諸如泊洛沙姆 (poloxamer)。較佳地，在本發明的上下文中，用於靜脈內投予的調配物提供在含有以下組分的 2 mL 玻璃瓶中：170 mg/ml 克羅伐單抗、30 mM 組胺酸/天冬胺酸 (pH 5.8)、100 mM 精胺酸鹽酸鹽及 0.05% 泊洛沙姆 (Poloxamer) 188
TM。
用於皮下投予的調配物包含 50 至 350 mg 之抗 C5 抗體克羅伐單抗、1 至 100 mM 之緩沖劑諸如 pH 為 5.5 ± 1.0 的組胺酸/天冬胺酸、1 至 100 mM 之胺基酸諸如精胺酸、及 0.01 至 0.1% 之非離子界面活性劑諸如泊洛沙姆。較佳地，在本發明的上下文中，用於靜脈內投予的調配物提供在含有以下組分的 2.25 預填充注射器中：170 mg/ml 克羅伐單抗、30 mM 組胺酸/天冬胺酸 (pH 5.8)、100 mM 精胺酸鹽酸鹽及 0.05% 泊洛沙姆 (Poloxamer) 188
TM。
本發明的上下文中所述的患者為罹患 GBS 的患者。在本發明的上下文中，較佳之患者為具有在 40 kg 與 100 kg 之間的體重的患者。在本發明的上下文中，較佳係向患者共同投予 IVIg。
較佳地，IVIg 係與抗 C5 抗體組合向罹患 GBS 的個體投予，其中 400 mg/kg 之 IVIg 係
(a) 在與 C5 抗體負載劑量 (1000 mg) 相同之日，向個體靜脈內投予一次
(b) 在開始靜脈內投予抗 C5 抗體後 1 天、2 天、3 天及 4 天，每天向個體靜脈內投予
此外，本發明涉及一種治療或預防個體的 C5 相關疾病之方法，其中該方法包含以下連續步驟：
(a) 向該個體靜脈內投予 1000 mg 負載劑量之抗 C5 抗體一次；以及
(b) 向該個體皮下投予至少一次 340 mg 維持劑量之抗 C5 抗體。
在本發明的上下文中較佳的是，該治療或預防個體的 C5 相關疾病之方法係藉由以下投予步驟進行：
(i) 向該個體靜脈內投予 1000 mg 負載劑量之該抗 C5 抗體一次；
(ii) 在開始靜脈內投予抗 C5 抗體後 1 天，向該個體皮下投予 340 mg 維持劑量之抗 C5 抗體；
(iii) 在開始每週一次靜脈內投予抗 C5 抗體之後 1 週、2 週及 3 週，向該個體皮下投予 340 mg 維持劑量之抗 C5 抗體。
在本發明的上下文中甚至更佳的是，該治療或預防個體的 C5 相關疾病之方法係藉由以下投予步驟進行：
(i) 向該個體靜脈內投予 1000 mg 負載劑量之該抗 C5 抗體一次，且在同一天靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg 一次；
(ii) 在開始靜脈內投予該抗 C5 抗體之後 1 天，向該個體皮下投予 340 mg 維持劑量之該抗 C5 抗體，且在同一天靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg；
(iii) 在開始靜脈內投予該抗 C5 抗體之後 2 天、3 天及 4 天，每天靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg
(IV) 在開始每週一次靜脈內投予該抗 C5 抗體之後 1 週 (7 天)、2 週 (14 天) 及 3 週 (21 天)，向該個體皮下投予 340 mg 維持劑量之該抗 C5 抗體。
如上所述，在本發明的上下文中較佳的是，在劑量及投予方案的上下文中使用的抗 C5 抗體為克羅伐單抗。此外，上述給出的定義同樣適用於上述治療或預防 C5 相關疾病之方法。在本發明的上下文中亦較佳的是，待治療之個體具有在 40 kg 與 100 kg 之間的體重。
實例
以下實例說明本發明
實例
1
：抗體及臨床試驗
1.1 克羅伐單抗抗 C5 抗體克羅伐單抗的序列顯示於 SEQ ID NO: 1 (重鏈) 及 SEQ ID NO: 2 (輕鏈) 中。此外，本發明中使用的抗 C5 抗體克羅伐單抗之生成於 WO 2016/098356 中描述。簡而言，將編碼 305LO15 (SEQ ID NO：3) 之重鏈可變域 (VH) 的基因與編碼經修飾之人類 IgG1 重鏈恆定域 (CH) 變異體 SG115 (SEQ ID NO：4) 的基因組合。將編碼 305LO15 (SEQ ID NO：5) 之輕鏈可變域 (VL) 的基因與編碼人類輕鏈恆定域 (CL) (SK1, SEQ ID NO：6) 的基因組合。抗體在用重鏈表現載體與輕鏈表現載體之組合共轉染的 HEK293 細胞中表現，且藉由蛋白質進行純化。
1.2 臨床試驗BN43118 是一項 III 期、隨機化、雙盲、安慰劑對照的、多中心臨床研究，其將會評估克羅伐單抗與安慰劑相比作為標準照護 (SOC) 附加療法用於治療格林-巴利症候群 (GBS) 患者的療效、安全性、藥物動力學 (PK) 及藥效學 (PD)。這項研究將招募大約 136 名參與者，他們以 1:1 比率隨機進行雙盲治療，除了接受背景療法外，亦接受克羅伐單抗或安慰劑。除投予 SOC (IVIg) 外，亦將在第 1 天靜脈內投予盲態研究藥物 (克羅伐單抗或安慰劑)，並在第 2、8、15 及 22 天皮下投予。在研究第 1 天之前接受背景療法的患者必須能夠在背景療法的最後一個劑量之前接受盲態研究藥物的第一劑量。該研究將由 4 期組成：5 天之篩選期，4 週之治療期，24 週之治療後隨訪。
由於 IVIg 及克羅伐單抗的半衰期取決於藉由 FcRn 受體在內體中進行的循環 [9]，慮及兩種分子與 FcRn 受體的結合競爭，建立了一個數學模型來描述 IVIg 之共同投予對克羅伐單抗 PK 的影響。該模型為克羅伐單抗 PK/PD 模型的擴展，描述克羅伐單抗與 C5 的結合，該模型係針對 PNH 初治患者開發且在 [10] 中報導，其中增加了內體中 IVIg 與克羅伐單抗之間的 FcRn 競爭。本報導詳細介紹該模型的不同組成部分及假設，以及基於克羅伐單抗 COMPOSER 臨床資料 [11] 及 IVIg 藥物動力學 (PK) 文獻資料的校準。進行了模擬，以測量 IVIg 輸注對克羅伐單抗的 PK/PD 的影響且評估是否可以歷經 28 天時間段維持完全的 C5 抑制。
實例
2
：用於建模的資料
為了校準組合的 IVIg PK 及克羅伐單抗 PK/PD 模型，匯集了三個資料集：
• 克羅伐單抗 COMPOSER 臨床研究 PK/PD 資料：個別患者的資料用於估計克羅伐單抗 PK 以及估計克羅伐單抗與 C5 的結合參數
• IVIg PK 資料：IVIg 的放射性標記 PK 時程曲線 [12] 用於估計血清及內體中的 IVIg PK 參數
• M281 PK/PD 資料：單株抗 FcRn 抗體 M281 的 PK 時程 [13] 及其對內源性 IgG 的影響用於估計內體之體積及 FcRn 受體之濃度。
克羅伐單抗 COMPOSER 資料、IVIg PK 資料及 M281 PK/PD 資料分別描述於
實例 2.1、實例 2.2 及實例 2.3。克羅伐單抗、IVIg 及 M281 與 FcRn 的結合值為建立模型所需，且經固定為其藉由表面電漿子共振 (SPR) 測量的活體外值，如實例 2.4 中詳述。最後，IgG 的基線值經固定為代表文獻中報導及實例 2.5 中描述的平均水平之值。
資料檢查及組裝製程與 [10] 中所述者相同。
2.1 COMPOSER 研究 BP39144COMPOSER 是一項首次人體研究 [11]，由四個連續部分組成，旨在評估克羅伐單抗在健康志願者中的安全性、耐受性、PK 及 PD (HV；第 1 部分) 以及克羅伐單抗在對於依庫珠單抗為初治的 PNH 患者 (第 2 部分及第 4 部分) 及從依庫珠單抗切換為克羅伐單抗的 PNH 患者 (第 3 部分及第 4 部分) 中的安全性、耐受性、PK、PD 及療效。關於研究設計、所使用的劑量及方案以及所收集的樣品的更多細節於 [10] 中給出。
該分析包括截止日期為 2020 年 1 月 29 日的臨床資料庫中可獲得的 HV 及初治 PNH 患者 (之前未接受依庫珠單抗治療) 資料。值得注意的是，本分析未使用從依庫珠單抗切換為克羅伐單抗的患者之資料 (第 3 部分及第 4 部分)，因為納入 BN43118 研究的 GBS 患者對於 C5 抑制劑治療將會為初治的 [10]。針對 C5 及克羅伐單抗分別使用 190 kDa、149 kDa 的分子量，將克羅伐單抗、總 C5 及游離 C5 之濃度轉換為莫耳單位 (亦即 nM)。給藥量及給藥速率係藉由基線時各個體體重來歸一化且轉換為莫耳單位 (亦即，量以 nmol/kg 計，且 IV 投予之輸注速率以 nmol/天/kg 計)。
COMPOSER 試驗中可用於分析血清中總克羅伐單抗、游離及總 C5 的樣品之數量在表 1 中給出。
表 1 COMPOSER 中可用於建模的樣品之數量
*：該分析中僅包括來自 COMPOSER 第 4 部分的依庫珠單抗初治患者
| 變量 | 第 1 部分 (n=15) | 第 2 部分 (n=10) | 第 4 部分* (n=8) |
| 總克羅伐單抗 | 149 | 365 | 113 |
| 總 C5 | 248 | 315 | 113 |
| 游離 C5 | 248 | 315 | 110 |
2.2 IVIG PK 時程曲線 圖 1中顯示的六個個體的 IVIg PK 時間曲線係摘自 Kendrik 等人關於 IVIg 放射性標記研究的文獻 [12]。個別個體的資料由血清中剩餘 IVIg 的注射劑量比例之時程及體內剩餘劑量比例之時程組成。若干個體具有可導致不同的 PK 半衰期及增加或減少的血清 IgG 濃度水平的健康狀況。但是，該分析未慮及個體健康狀態。
2.3 M281 PK/PD 時程曲線為了量化內體的體積及內體中可用的 FcRn 受體之數量，使用來自 M281 單株 IgG1 抗 FcRn 抗體 (一種高親和力 FcRn 結合劑 (Kd = 28.7 pM，pH = 6.0)) 的資料 [13] 進行模型校準。來自健康志願者中的首次人體 (FIH) 單次遞增劑量 (SAD) 研究的針對 3 mg/kg (n=3)、10 mg/kg (n=6)、30 mg/kg (n= 6) 及 60 mg/kg (n=6) 劑量的平均 PK 曲線摘自圖 2 (在 [14] 中報導)。由於 M281 MAD 研究中的 PK 曲線無法從文獻中獲得，只有 SAD 研究提供了 IgG 的 PK。由於 M281 在內體 pH = 6.0 時對 FcRn 具有高親和力，它阻斷內源性 IgG 與 FcRn 的結合且降低血清 IgG 濃度。圖 3 顯示在 SAD 及 MAD 研究中，隨著 M281 劑量的增加，平均血清內源性 IgG 曲線降低。此等資料提供關於內體中可用於 IgG 循環的 FcRn 受體平均水平之資訊。針對 3 mg/kg (n=3)、10 mg/kg (n=6)、30 mg/kg (n=6) 及 60 mg/kg (n=5) 的 SAD 劑量以及針對 15 mg/kg (n=3)、30 mg/kg (n=3) 的 MAD 劑量，平均血清 IgG 濃度 (相對於基線的百分比) 摘自該圖。
我們注意到，模型校準中使用了 IgG 的 MAD 時間曲線，即使 M281 MAD 研究中的 PK 曲線不可用。由於針對 M281 的個別個體之資料不可用，我們假設針對 SAD 和 MAD 研究中不同劑量組的各平均曲線對應於用於模型校準的資料集中的不同「個體」(並且包含針對克羅伐單抗的個別資料及個別放射性標記 IgG PK 曲線)。
2.4 克羅伐單抗、 IVIG 及 M281 FcRn 結合為了模擬克羅伐單抗、IgG 及 M281 與內體中 FcRn 受體的相互作用，克羅伐單抗、IgG、M281 與 FcRn 之間的活體外締合速率常數 kon 及解離速率常數 koff 從文獻中獲得且報導於表 2 中。
表 2 pH = 6.0 時的 FcRn 結合速率及常數
Kd 克羅伐單抗資料來自 [7]；koff 克羅伐單抗設置為 [16] 中報導的 IgG 值；IgG 資料來自 [12]；M281 資料來自 [13]。
| 分子 | kon (nM-1天-1) | koff (天-1) | Kd (nM)=koff/kon |
| 克羅伐單抗 | 1.35 | 230 | 170 |
| IgG | 1 | 100 | 100 |
| M281 | 141 | 3.91 | 0.0287 |
2.5 IgG 基線濃度由於內源性基線 IgG 濃度在任何資料集中皆不可用，我們假設對於模型校準及模擬，每名患者皆具有相同的基線 IgG 濃度。該濃度固定為 1 g/dL (亦即 66.7 uM，假設 IgG 的分子量為 150e3 g/mol)，因為據報導，成人的正常 IgG 濃度範圍 [17] 在 0.767 g/dL 與 1.59 g/dL 之間。
實例
3
：建模
3.1
方法
a) 模型校準策略由克羅伐單抗 COMPOSER 資料、IVIg PK 資料及 M281 PK/PD 資料組成 (且在實例 2 中描述) 的合併資料集用於同時校準克羅伐單抗 PK/PD、IVIg PK 及 M281 PK/PD 模型。使用非線性混合效應 (NLME) 方法獲得群體參數估計值，且使用經驗 Bayes估計值 (EBE) (如 [10] 中所述) 得出個別參數估計值。
3b) 軟體使用 Monolix 軟體系統 2019R2 版 (Lixoft, Paris, France) 進行非線性混合效應分析以獲得參數估計值。在 R 環境 3.6.3 版中使用 R 包 mlxR 4.1.5 版執行模擬。
c) 患者資料納入準則表 1 中描述的來自 COMPOSER 第 1 部分、第 2 部分及第 4 部分的全部可用個體/患者資料皆包括在該分析中。
d) 符號在檔案之以下部分中，表 3 中定義的簡潔符號用於表示克羅伐單抗、C5、內源性 IgG 或 IVIg、放射性標記 IVIg、M281 以及藉由克羅伐單抗與 C5 結合而形成的複合體之血清濃度。此等數量中之一些亦在周圍隔室 (後綴為 p) 及內體 (後綴為 e) 中估計。
表
3
用於描述游離分子、血清中之複合體、周圍隔室及內體的符號
| 分子 | 血清中之濃度 | 周圍隔室中之濃度 | 內體中之濃度 | 詮釋 |
| Ab1 | [Ab1] | [Ab1]p | [Ab1]e | 游離克羅伐單抗 |
| Ag | [Ag] | 血清中之游離 C5 | ||
| Ab1Ag | [Ab1Ag] | [Ab1Ag]p | 與一個 C5 結合的克羅伐單抗 | |
| AgAb1Ag | [AgAb1Ag] | [AgAb1Ag]p | 與兩個 C5 結合的克羅伐單抗 | |
| Ab1 游離互補位 | 2 [Ab1] + [Ab1Ag] | Ab1 游離互補位 | ||
| IgG | [IgG] | [IgG]p | [IgG]e | 內源性 IgG 及 IVIg |
| IgG* | [IgG*] | [IgG*]p | [IgG*]e | 放射性標記 IVIg |
| M281 | [M281] | [M281]e | M281 濃度 | |
| FcRn | [FcRn]e | 游離 FcRn | ||
| FcRn-Ab1 | [FcRn-Ab1]e | 與 Ab1 結合之 FcRn | ||
| FcRn-IgG | [FcRn-IgG]e | 與 IgG 結合之 FcRn | ||
| FcRn-IgG* | [FcRn-IgG*]e | FcRn，結合至放射性標記 | ||
| IgG | ||||
| FcRn-M281 [ | FcRn-IgG*]e | 與 M281 結合之 FcRn | ||
| [Ab1]總 | 總 Ab1 濃度 | |||
| [Ag]總 | 總 Ag 濃度 | |||
| [FcRn]總 | 總 FcRn 濃度 |
3.2.
具有內體中之
FcRn
循環的
Ab1
、
Ag
、
IVIg
及
M281
模型
a)
模型說明
圖 4 顯示了描述 Ab1 (克羅伐單抗) 與 Ag (C5) 結合以及與 IgG 競爭內體中之 FcRn 循環的模型。它包含以下組成部分：
血清中的 Ab1 PK/PD 模型：圖 4 之上部含有兩個結合子模型，其描述一種 Ag 蛋白與游離 Ab1 抗體之一個臂形成複合體 Ab1Ag 的依次結合製程，隨後是第二 Ag 蛋白結合同一抗體的第二臂以形成複合體 AgAb1Ag (如 [10] 中所述)。包括了用於游離及結合之 Ab1 的周圍分佈隔室，其中兩個不同的分佈體積用於游離 Ab1 以及複合體 Ab1Ag 及 Ag Ab1Ag。在建模製程期間，觀察到資料不支持為 Ag 添加周圍隔室。描述游離 Ab1 (亦即 [Ab1])、游離 Ag (亦即 [Ag]) 及與一個 Ag (亦即 [Ab1Ag]) 及兩個 Ag (亦即 [AgAb1Ag]) 結合之 Ab1 之濃度的常微分方程 (ODE) 在圖 5 中給出
• 血清中的 IgG PK 模型：圖 4 的左下部分為針對內源性 IgG 或 IVIg 及放射性標記 IVIg (用星號註釋，亦即 IgG*) 的二隔室線性配置模型。假定 IgG 與 IgG* 的分佈體積及清除率相同。描述血清中 IgG 及 IgG* 之濃度的 ODE 於圖 6 中給出
• 血清中的 M281 PK 模型：單隔室線性配置模型用於描述 M281 PK。描述血清中 M281 之濃度的 ODE 於圖 6 中給出
• 內體模型：內化到內體後，克羅伐單抗、IgG、IgG* 及 M281 抗體可以與 FcRn 結合且循環回到血清中。未與 FcRn 結合的抗體從內體中消除。由於 Ab1 係採用 pH 依賴性循環技術 (亦即 SMART-Ig Recycling®) 進行設計，我們假設當抗體經內化到內體中時，由於解離常數 KdAb1 之千倍增加 (參見 [7])，Ag 從抗體複合體 Ab1Ag 及 AgAb1Ag 中解離。因此，內體中僅存在游離 Ab1。描述在內體中與 FcRn 結合的 ODE 於
圖 7中給出。
模型參數的定義及描述於表 4 中給出。
表
4
：模型參數之定義及單位
結合常數 konAb1-Ag 及 koffAb1-Ag 描述 Ab1 抗體之一個臂與 Ag 的結合。因此，具有兩個可用游離 Fab 臂的游離抗體結合游離 Ag 的概率為其中一個臂已經與一個 Ag 結合之抗體的兩倍。這在模型方程中反映為圖 5 中游離 Ab1 的結合方程中之 2konAb1-Ag。類似地，與兩個 Ag 結合的抗體丟失 Ag 分子的概率為僅與一個 Ag 結合之抗體的 2 倍。這反映在描述與抗體結合之兩個 Ag (亦即 AgAb1Ag) 的解離的方程式中，解離速率為 2 倍，亦即圖 5 中的 2 koffAb1。
為了描述 Ab1 的內體內化及 FcRn 循環，將帶負號的清除項 CLe,Ab1 添加至血清中 Ab1 的 ODE 方程中，如圖 8 所示。如圖 9 所示，在描述內體中游離 Ab1 的方程式中，相同的項帶正號出現 (並且在針對血清 Vc 與內體 Ve 之間的不同分佈體積進行調整後)。與 FcRn 結合後，Ab1 藉由清除項 CLe,Ab1 recy 循環回到血清，這在圖 9 中關於內體中複合體 Ab1-FcRn 的 ODE 方程中以負號出現，且在圖 8 中關於血清中 Ab1 的方程中帶正號出現。未與內體中之 FcRn 結合的 Ab1 抗體用圖 9 中之項 ke,Ab1 消除。
該模型中引入了類似的參數及方程來描述 IgG、IgG* 及 M281 的內化及循環，如圖 7 所示。
b)
模型假設之總結
該模型的主要假設如下：
• 如果 Ab1 抗體的第二臂游離或已經與另一 Ag 蛋白結合，則 Ag 與 Ab1 的結合速率 (konAb1-Ag 與 koffAb1-Ag) 相同
• koffAb1 係針對各個體設置為固定值，假設該常數的活體外表面電漿子共振 (SPR) 估計反映了活體內情況
• Ag 與 Ab1 的結合僅發生在中央隔室中 (在周圍組織中沒有結合)
• 內源性 Ag 的生產速率 (kinAg) 及消除速率 (CLAg) 隨時間保持不變。
• 內體的清除製程為線性且不可飽和的
• 僅游離 Ab1 抗體經循環 (亦即 Ab1Ag 及 AgAb1Ag 經循環為 Ab1)，因為我們假設由於 pH 依賴性循環技術 SMART-Ig Recycling®，在內體中 Ab1 不與 Ag 結合
• 假定總 [FcRn]總濃度隨時間恆定
• 假定從內體到血清中的 FcRn 循環製程為線性且不可飽和的 (與 FcRn 結合後)
• 由於白蛋白與 IgG 結合不同的 FcRn 表位，我們認為白蛋白不參與 IgG 抗體的 FcRn 循環飽和製程
• 僅游離 Ab1、IgG、IgG* 及 M281 從內體中清除 (亦即全部與 FcRn 結合的分子皆經循環回到血清)
• 我們假設 Ab1、IgG、IgG* 及 M281 在內體中的消除常數相同，亦即 ke Ab1 = ke IgG = ke M281
• 我們假設從體內去除抗體僅發生在內體中。
因此，沒有考慮其他需要添加其他消除常數的平行製程
實例
4
：模擬及敏感度分析
4.1
基礎案例模擬
使用以下方案對接受單獨的或與 IVIg 共同投予的克羅伐單抗 (兩種治療在同日開始) 的患者進行模擬：
• 克羅伐單抗：在第 1 天，對於低於 100 kg 的患者為 1000 mg IV 且對於高於 100 kg 的患者為 1500 mg，然後在第 2、8、15 及 22 天，340 mg SC
• IVIg：第 1、2、3、4 及 5 天，每天 400 mg/kg
• 使用從模型校準中包含的來自 COMPOSER 研究的 33 名個體獲得的 EBE 進行模擬。來自放射性標記 IVIg 及 M281 研究的個體的 EBE 未用於模擬，因為它們不含有任何關於 C5 抑制之資訊。
• 對於各個體，假設 C5 基線濃度為 70 ug/mL 且 IgG 基線濃度為 1 g/dL。
• 此等模擬的主要輸出為以下各項的中位數及最小/最大時程曲線值：
• 總 Ab1 藥物濃度 (以 uM 計)
• 總 IgG 濃度 (以 uM 計)
• 游離 Ab1 (以 uM 計)
• 游離 Ab1 互補位濃度 (以 uM 計)，亦即可用於與 Ag 結合的游離 Ab1 臂之數量。該數量由總和 2 x [Ab1] + [Ab1Ag] 給出
此外，附錄中提供了游離 FcRn、游離 IgG、游離克羅伐單抗及複合體 FcRn-克羅伐單抗、FcRn-IgG 的內體時程曲線。
用於比較單獨的克羅伐單抗與克羅伐單抗及 IVIg 之間的模擬的主要度量為在谷值時 (在克羅伐單抗投予時) 中位數 PK 濃度的最大降低及完全 C5 抑制的持續時間。
4.2
敏感度分析
為了評估基礎案例模擬的穩健性，進行敏感度分析以降低閾值，從而在以下情況下使 FcRn 循環飽和：
• 內體中 FcRn 受體之濃度除以 2
• 內體體積乘以 10
• 基線 IgG 濃度乘以 2
此外，由於 GBS 是一種急性病症，C5 水平的個體差異尚不清楚；然後，在該敏感度分析中進行了假設基線 C5 濃度從 70 ug/mL 增加到 140 ug/mL 的模擬。
全部模擬皆使用相同的給藥方案進行，相同的參數集代表實例 4.1 中描述的相同的 33 名患者。此外，使用相同的度量來比較進行或不進行 IVIg 共同投予的敏感度分析。
實例
5
：結果
5.1
建模
使用來自 COMPOSER 第 1 部分的 15 名健康志願者、分別來自第 2 部分及第 4 部分的10 名及 8 名初治 PNH 患者的資料以及實例 2 中所述的放射性標記 IgG* 及 M281 資料，對描述 Ag (亦即 C5) 與 Ab1 (亦即克羅伐單抗) 之結合及其在內體中與 IgG 之競爭的模型 (參見圖 4) 進行校準。來自 COMPOSER 第 1 部分、第 2 部分及第 4 部分的針對總 Ab1、總 Ag、游離 Ag 之可用樣品數量於表 1 給出。
為了減少由於引入該模型的內體部分而導致的估計不確定性，將關於中央分佈體積的群體參數、Ab1 及其與 Ag 之複合體的體積及隔室間清除率以及 Ag 產生及清除速率固定為在不使用該等內體模型的情況下獲得的值且描述於 [10] 中。此等值報導於表 5 中。
從模型校準中獲得的群體參數值報導於表 6 中。
圖 10、圖 11、圖 12、圖 13 報導的個別擬合優度圖表明，來自 COMPOSER 研究的總 [Ab1]、總 [Ag] 及游離 [Ag] 的濃度時程已藉由模型充分地描述。
圖 14 之個別擬合優度圖顯示，該模型充分地描述上圖的血清中劑量歸一化之放射性標記 IgG* 及下圖的全身放射性。
類似地，圖 15 顯示，M281 PK 及其對基線歸一化之內源性 IgG 濃度的影響已藉由用於 SAD 及 MAD 研究之各組的模型充分地描述。
表 5 從不使用內體的模型中獲得且報導於 [10] 中並且在內體模型中固定的模型群體參數估計值。
模型參數定義於表 4 中，RSE = 估計值之相對標準誤差，CV = 變異係數，OFV = 目標函數值，AIC：Akaike 資訊準則，BIC：Bayesian 資訊準則，WT = 體重，a = 相加誤差，b = 比例誤差 SD。WT 對於清除率的效應適用於以下參數：CLe, Ab1、CLe, Ab1Ag、CLe, AgAb1Ag、CLe, IgG、CLe, M281、Q IgG、CLe, Ab1 recy、CLe, IgG recy、CLe, M281 rec
| 表 6 模型群體參數估計值 |
實例
6
：模擬及敏感度分析
6.1
基礎案例模擬
使用模型校準中使用的來自 COMPOSER 研究中的 33 名個體的個別參數估計值 (亦即 EBE) 進行模擬。
針對僅接受克羅伐單抗或接受克羅伐單抗及 IVIg 的個體進行模擬的結果顯示於圖 16 中，其中時間 0 對應於治療啟動的第 1 天。
附錄 1 中的圖 21 顯示血清及內體中克羅伐單抗及 IgG 濃度的中位數及最小/最大模擬曲線。僅接受克羅伐單抗或接受克羅伐單抗及 IVIg 兩者的個體的 33 條個別曲線分別描繪於圖 22 及圖 23 中。
當在 GBS 中以推薦劑量與 IVIg 共同投予時，觀察到克羅伐單抗的血清濃度降低，因為它競爭 FcRn 循環。在 IVIg 的存在下，克羅伐單抗中位數谷濃度在第 8 天減少了 19%。
歷經模擬時間的中位數克羅伐單抗濃度保持高於大約 100 ug/mL 閾值濃度，該值用作實現完全 C5 活性抑制的參考值。當查看觀察到完全抑制的預期游離 C5 曲線時，確認了完全抑制。此外，克羅伐單抗游離互補位的最小值始終保持高於 0，指示歷經 72 天之時間段始終存在克羅伐單抗結合儲備以捕獲游離 C5 分子。
6.2
敏感度分析
為了評估模型中所做假設的穩健性，對影響 FcRn 循環效率的模型參數進行敏感度分析。此外，由於 GBS 是一種急性病症，C5 水平的個體差異尚不清楚；然後，在該敏感度分析中進行了假設基線 C5 濃度之增加的模擬。
該分析代表克羅伐單抗 PK 之變化誘導的 C5 抑制之降低方面的潛在「最壞情況」。以下模型參數經特意一一修改，如下：
1. 內體中 FcRn 之總濃度 [FcRn]總除以因子 22。內體之體積 Ve 乘以因子 10
3. 內源性 IgG 的生產速率增加了 2 倍，導致 IgG 之基線濃度加倍至 2 g/dL 的值
4. C5 之基線濃度增加了 2 倍，從 70 µg/mL 增加到 140 µg/mL
第 1 號敏感度分析的結果如圖 17 所示。當內體中之 FcRn 濃度 [FcRn]總除以因子 2 時，IVIg 對克羅伐單抗 PK 的影響更高；在這種情況下，在 IVIg 的存在下，克羅伐單抗之中位數濃度在第 8 天的低谷時降低了 27%。值得注意的是，在基礎案例模擬中，該降低約為 19%。歷經 40 天之時間段，中位數曲線保持高於 100 ug/ml 閾值，並且克羅伐單抗游離互補位之最小值始終保持嚴格為正，從而確保完全抑制 C5。
圖 18 中第 2 號敏感度分析的結果表明，內體之體積增加 10 倍，改變了克羅伐單抗的 PK 曲線。然而，在進行或不進行 IVIg 共同投予的情況下，克羅伐單抗中位數濃度沒有差異。
在第 3 號分析中，如圖 19 所示，將 IgG 的基線內源性水平增加 2 倍 (從 1 g/dL 到 2 g/dL) 導致中位數克羅伐單抗濃度在第 8 天降低了 22%；然而，歷經 40 天之時間段，克羅伐單抗游離互補位之值始終嚴格為正。值得注意的是，在基礎案例模擬中，該降低約為 19%。
最後，在第 4 號敏感性分析中，進行了假設基線 C5 濃度 (140 ug/mL) 增加 2 倍的模擬，且結果提供於圖 20 中。克羅伐單抗中位數谷濃度在第 8 天減少了 22%。
此等敏感度分析表明，基於中位數 PK 曲線，即使當慮及關於驅動克羅伐單抗藉由 FcRn 進行循環的一些關鍵參數之不確定性時，所提出的克羅伐單抗給藥策略有望提供至少 40 天之時間段的對 C5 的充分抑制。
實例
7
討論
將 [10] 中報導的先前開發的克羅伐單抗模型擴展以解釋當 IVIgs 共同投予時 FcRn 循環的飽和。該模型的關鍵假設為當抗體未與 FcRn 結合時，抗體消除僅在內體中發生 (如文獻 [9] 中所通常假設)。因此，抗體的半衰期取決於抗體可以結合內體中之 FcRn 受體且經循環的程度。因此，FcRn 受體之濃度及內體之體積為待估計的關鍵參數，以量化 FcRn 循環何時將會飽和且將會影響克羅伐單抗血清濃度。在我們的資料集中添加 M281 PK/PD 曲線提供了必要的資訊以估計此等兩個參數，因為 M281 與 FcRn 結合明顯使 IgG 從內體到血清的循環飽和，如圖 3 所示。我們注意到，表 6 中報導的內體中 FcRn 受體濃度的群體估計值 [FcRn]總 = 42.3 µM 與 Kendrik 之出版物 [12] 中的報導值 41.2 uM 相匹配 (亦即 [FcRn]總 = Rtot / v3 = 14 umol / 0.34 L)。然而，內體之估計體積 Ve = 0.14 L (假設體重為 70 kg) 比同一出版物中報導的體積 (亦即 v3 = 0.34 L) 低 2.4，從而促成了使用 M281 資料來估計此參數。
校准後，該模型為圖 14 中 IVIg 的 PK 以及如圖 10、圖 11、圖 12 基圖 13 中所顯示的克羅伐單抗對於 C5 抑制的 PK/PD 提供了充分的擬合優度。然而，如圖 10、圖 11、圖 12 及圖 13 的第二行所示，總 [Ag] 的變異性之一部分無法在個體層面上捕獲。該模型不具有匹配總 Ag 之變化的能力，因為在模型中假定 Ag 的生產速率 (亦即 kinAg) 隨時間保持恆定。這在圖 10 及圖 11 中針對接受安慰劑的 6 名健康志願者 (亦即個體 11002、11003、11006、11010、11012、11015) 特別突出顯示，該等健康志願者具有恆定的預測總 Ag 濃度 (亦即水平綠線)，而測量的總 Ag 在 300nM 範圍內變化。
在群體層面，由於針對 IgG 及 M281 的個別資料有限，參數的估計精度通常不佳 (亦即 RSE 高於 50%)，如表 6 所示。
此等發現證明了為什麼在建模製程期間，將描述血清中克羅伐單抗及 C5 的 PK/PD 的模型參數固定為表 5 中給出的群體值，以降低描述該 FcRn 循環製程的參數的估計不確定性。表 5 中的值係使用未明確描述內體中發生的製程且在 [10] 中給出的模型獲得。
為了不傳播群體參數估計值的不確定性，僅進行使用個別 EBE 參數的模擬。此等 EBE 係針對在 COMPOSER 臨床研究中接受克羅伐單抗的 33 名個體獲得。針對來自放射性標記 IVIg 及 M281 研究中之個體而獲得的 EBE 參數未用於模擬，因為它們不攜帶任何關於克羅伐單抗 PK/PD 的資訊。
模擬顯示，當以 400 mg/kg 之劑量連續 5 天與 IVIg 共同投予時，所選擇的克羅伐單抗給藥方案 (在第 1 天，對於低於 100 kg 的患者為 1000 mg IV 且對於高於 100 kg 的患者為 1500 mg，然後在第 2、8、15 及 22 天，340 mg SC) 提供了高於 100 ug/mL 參考閾值 (對於完全 C5 抑制) 的中位數克羅伐單抗 PK 曲線。IVIg 共同投予的最大效應發生在第 8 天，其中血清克羅伐單抗濃度中位數降低 19%。歷經 72 天之時間段，即使當考慮到預測的最小值 (對應於少數個體) 時，游離互補位的水平始終也保持嚴格為正，如圖 23 中的個別曲線所示。
敏感度分析藉由評估將 FcRn 受體之濃度降低 2 倍、將內體之體積增加 10 倍以及將 IgG 基線水平增加 2 倍的影響來證明結果的穩健性。在全部此等情況下，中位數克羅伐單抗血清濃度歷經 40 天之時間段保持高於 100 ug/mL，並且游離互補位的最小值歷經 40 天時間段保持嚴格為正。
C5 基線從 70 ug/mL 增加至 140 ug/mL 對中位數 PK 水平有輕微影響，因為中位數血清克羅伐單抗濃度在第 8 天從 19% 增加至 22%。與游離克羅伐單抗 (亦即 CLe, Ab1 = 0.00696 L/天/kg 及 CLe, Ab1Ag = CLe, AgAb1Ag = 0.0103 L/天/kg) 相比，克羅伐單抗-C5 複合體的內體內化速度更快，從而推動了該增加，這導致克羅伐單抗的整體上更快的消除。
因此，所選擇的克羅伐單抗給藥方案有望涵蓋維持歷經 28 天的持續完全 C5 抑制之治療目標，儘管進行 IVIg 之共同投予。
實例
8
總結
/
結論
使用機械數學模型研究了 IVIg 輸注對同時接受兩種治療之個體中的克羅伐單抗 PK 及 PD 曲線的影響。該 PK/PD 模型描述克羅伐單抗 與 C5 的結合，且預測游離 C5 及游離克羅伐單抗互補位隨時間的濃度 (它量化了可用於結合 C5 分子的游離克羅伐單抗位點的儲備)。
該模型亦包括血清中內源性 IgG 的 PK 模型以及 IgG 與克羅伐單抗競爭結合內體中之 FcRn 受體。該模型的這一部分允許量化 IVIg 之推薦治療劑量對於克羅伐單抗 PK 濃度的影響。該模型亦包括對用於估計 FcRn 受體濃度及內體之體積的 M281 抗 FcRn 抗體 PK 及 PD 的描述。
使用群體方法來同時校準克羅伐單抗 PK/PD 模型、IVIg PK 模型及 M281 PK/PD 模型。構建包含 33 名健康志願者及初治 PNH 患者中之克羅伐單抗 COMPOSER 資料、來自文獻 [12] 的六名個體中之放射性標記 IgG 資料及已印行的 M281 單株抗 FcRn 抗體 [13,14] 的 PK/PD SAD 及 MAD 資料的合併資料集，並將其用於模型校準。
然後使用從來自臨床研究 COMPOSER 的 33 名個體獲得的個別參數估計值進行模擬及敏感度分析，以量化 IVIg 共同投予對於克羅伐單抗 PK 及 PD 曲線的影響。此等資料包含在校準資料集中。
在此等模擬中使用以下克羅伐單抗及 IVIg 的劑量及給藥方案：
• 克羅伐單抗：在第 1 天，對於低於 100 kg 的患者為 1000 mg IV 且對於高於 100 kg 的患者為 1500 mg，然後在第 2、8、15 及 22 天，340 mg SC
• IVIg：第 1、2、3、4 及 5 天，每天 400 mg/kg
IVIg 劑量及給藥方案係基於急性 GBS 的標準治療 (400 mg/kg QD，連續 5 天)。
該建模及模擬分析的主要結論為：
• 當同時接受 IVIg 時，在第 8 天，中位數克羅伐單抗血清濃度的預測最大降低為 19%。
• 克羅伐單抗中位數血清濃度歷經 72 天保持高於大約 100 ug/mL (有望提供完整 C5 活性的參考閾值)。該時間段涵蓋了 BN43118 研究的預期目標治療持續時間 (28 天)。
• 游離互補位的水平始終保持嚴格為正，指示始終存在可用的克羅伐單抗結合儲備。
• 敏感度分析表明，即使當模型參數諸如 FcRn 受體之濃度、IgG 及 C5 之基線水平以及內體之體積在降低藉由 FcRn 進行的克羅伐單抗循環的方向上改變，也能歷經 40 天時間段維持完全 C5 抑制。
總體而言，根據模擬結果及敏感度分析，所選擇的克羅伐單抗給藥方案提供至少 40 天的完全 C5 抑制。
總之，所提出的建模方法提供了一種工具來了解 IVIg 及克羅伐單抗在 FcRn 循環上的相互作用，並透過模擬來量化 IVIg 對於克羅伐單抗 PK 水平、克羅伐單抗游離結合位點及游離 C5 的影響。
根據本研究結果，選擇以下給藥方案以在臨床研究 BN43118 中進行測試
• 克羅伐單抗：在第 1 天，對於低於 100 kg 的患者為 1000 mg IV 且對於高於 100 kg 的患者為 1500 mg，然後在第 2、8、15 及 22 天，340 mg SC
然而，為確保所選擇的劑量足以實現完全 C5 抑制，計劃於 BN43118 研究中進行劑量確認步驟；將回評估來自 10 名 GBS 個體的實際 PK 資料，以確認所選擇的劑量是否充分。
縮寫表
| Ab1 | 克羅伐單抗 |
| Ag | C5 |
| AIC | Akaike 資訊準則 |
| AUC | 血清濃度-時間曲線下面積 |
| BIC | Bayesian 資訊準則 |
| BLQ | 低於量化限 |
| BW | 體重 |
| C5 | 補充組分 5 |
| Cavg | 平均 |
| CCOD | 臨床截止日期 |
| CL | 清除率 |
| Cmax | 最大濃度 |
| Ctrough | 谷值/最低濃度 |
| CV | 變異係數 |
| DV | 因變數 (觀察到的濃度) |
| EBE | 經驗 Bayes 估計 |
| FcRn | 新生兒 Fc 受體 |
| GBS | 格林-巴利症候群 |
| GPI-AP | 多醣磷脂肌醇 (GPI) 錨定蛋白 |
| IPRED | 個體預測值 |
| IVIg，IVIG | 靜脈注射免疫球蛋白 |
| IWRES | 個體加權殘差 |
| ka | 吸收常數 |
| kg | 公斤 |
| L | 公升 |
| LIA | 脂質體免疫檢定 |
| LOESS | 局部加權散點圖平滑 |
| LOQ | 定量限 |
| LRT | 對數似然比檢驗 |
| μ | 微 |
| M | 莫耳 |
| MAC | 攻膜複合體 |
| MW | 分子量 |
| m2 | 平方公尺 |
| mg | 毫克 |
| min | 分鐘 |
| mL | 毫升 |
| mol | 莫耳 |
| n | Nano |
| No | 編號 |
| NLME | 非線性混合效應模型 |
| ODE | 常微分方程 |
| OFV | 目標函數值 |
| PD | 藥效動力學 |
| pI | 等電點 |
| PK | 藥物動力學 |
| PK/PD | 藥物動力學/藥效學 |
| PNH | 陣發性夜間血紅素尿症 |
| PRED | 群體預測值 |
| Q | 隔室間清除率 |
| RSE | 相對標準誤差 |
| SAE | 嚴重不良事件 |
| SD | 標準差 |
| SDTM | 研究資料製表模型 |
| SMART-Ig | 循序單株抗體回收技術 |
| SPR | 表面電漿子共振 |
| ss | 穩定狀態 |
| t1/2 | 半衰期 |
| U | 單位 |
| UA | 無法評估 |
| V | 分佈體積 |
| VPC | 視覺後驗預測檢查 |
| WRES | 加權殘差 |
| WT | 體重 |
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13. Ling LE, Hillson JL, Tiessen RG, et al. M281, an Anti-FcRn Antibody: Pharmacodynamics, Pharmacokinetics, and Safety Across the Full Range of IgG Reduction in a First-in-Human Study. Clin Pharmacol Ther. (2018) doi:10.1002/cpt.1276
14. Momenta R&D Day 2018 Presentation
15. Bioanalytical pharmacokinetics validation report, Report No. 1092728.
16. Glassman PM, Balthasar JP. Application of a catenary PBPK model to predict the disposition of "catch and release" anti-PCSK9 antibodies. Int J Pharm. 505:69-78 (2016)
17. Rich et al., Clinical Immunology, 5th Ed. (2019)
18. R Core Team. R： A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. (2013)。URL http://www.R-project.org/
序列：
| SEQ ID NO: | 說明 | 序列 |
| 1 | 克羅伐單抗重鏈 | QVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTVHSSYYMAWVRQ APGKGLEWVGAIFTGSGAEYKAEWAKGRVTISKDTSKNQV VLTMTNMDPVDTATYYCASDAGYDYPTHAMHYWGQGTLVT VSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPV TVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLG TQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL RRGPKVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWL NGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTT PPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHA HYTRKELSLSP* |
| 2 | 克羅伐單抗輕鏈 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSSLAWYQQKP GKAPKLLIYGASETESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP EDFATYYCQNTKVGSSYGNTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFI FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT HQGLSSPVTKSFNRGEC* |
| 3 | 305LO15 之重鏈可變域 (VH) | QVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTVHSSYYMAWVRQ APGKGLEWVGAIFTGSGAEYKAEWAKGRVTISKDTSKNQV VLTMTNMDPVDTATYYCASDAGYDYPTHAMHYWGQGTLVT VSS* |
| 4 | 經修飾之人類 IgG1 重鏈恆定域 (CH) 變異體 SG115 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVS WNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQT YICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELRRG PKVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGK EYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHAHYT RKELSLSP* |
| 5 | 305LO15 之輕鏈可變域 (VL) | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSSLAWYQQKP GKAPKLLIYGASETESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP EDFATYYCQNTKVGSSYGNTFGGGTKVEIK* |
| 6 | 人類輕鏈恆定域 (CL) (SK1) | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQ WKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYE KHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC* |
圖式示出了：
圖 1 作為注射劑量之比例的血清中放射性標記 IVIg 藥物動力學及總放射性圖提取自 Kendrick F, Evans ND, Berlanga O, Harding SJ, Chappell MJ. Parameter identification for a model of neonatal Fc receptor-mediated recycling of endogenous immunoglobulin G in humans. Front Immunol. 10. (2019)
圖 2 來自針對五種不同劑量在健康志願者中進行的首次人體研究中之單次遞增劑量的平均 (SEM) M281 PK 曲線圖摘自 Momenta R&D Day 2018 Presentation
圖 3 在單次遞增劑量 (SAD)(A)
及多次遞增劑量 (MAD)(B)
研究中，以相對於基線之百分比 (%) 表示的作為 M281 劑量之函數的平均血清 IgG 濃度圖摘自 Ling LE, Hillson JL, Tiessen RG, 等人 M281, an Anti-FcRn Antibody: Pharmacodynamics, Pharmacokinetics, and Safety Across the Full Range of IgG Reduction in a First-in-Human Study. Clin Pharmacol Ther. (2018)
圖 4 克羅伐單抗、 C5 、 IgG 、 M281 的血清中 PK/PD 模型及其藉由 FcRn 在內體中的循環各框對應表 4 中定義的實體之濃度 (nM)。[Ab1]、[Ab1Ag]、[AgAb1Ag]、[Ag]、[IgG]、[IgG*]、[M281] 為中央隔間中之濃度。[Ab1]p、[Ab1Ag]p、[AgAb1Ag]p 為周圍隔室中之濃度。CLAb1 及 CLAg 為游離 Ab1 及游離 Ag 之清除率 (L/天/kg)。CLe, Ab1、CLe, Ab1Ag、CLe, AgAb1Ag、CLe, IgG、CLe,M281 為 Ab1、Ab1Ag、AgAb1Ag、IgG 及 M281 進入內體中的清除率 (L/天/kg)。CLe,Ab1 recy、CLe, IgG recy、CLe, M281 recy 為 Ab1、IgG 及 M281 從內體返回血漿的清除率 (L/天/kg)。未與 FcRn 結合的 Ab1、IgG 及 M281 以由消除常數 ke,Ab1、ke,IgG 及 ke,M281 (1/天) 定義的速率消除。Vc、Vc IgG 及 Vc M281 為用於 Ab1/Ag、IgG 及 M281 的中央隔室之體積 (L/kg)。VpAb1、Vp Ab1Ag、Vp
AgAb1Ag 及 Vp IgG 為周圍隔室的體積 (L/kg)。Q Ab1 及 Q IgG 為隔室間清除率 (L/天/kg)。kinAg 為 Ag 的生產率 (nmol/天)。konAb1
(nM/天) 及 koffAb1 (1/天) 為 Ab1 與 Ag 的締合及解離速率。
圖 5 血清中 Ab1 與 Ag 結合模型的 ODE 方程 圖 6 血清中 IgG 、 IgG* 及 M281 的 ODE 方程 圖 7 內體中 Ab1 、 IgG 、 IgG* 及 M281 的 ODE 方程 圖 8 從血清到內體的 Ab1 處置項及從內體到血清的 Ab1 循環項 圖 9 內體中 Ab1 的方程 圖 10 對於 COMPOSER 第 1 部分 ( 健康志願者個體 11001 至 11007) ，針對總 Ab1 、總 Ag 及游離 Ag 的模型個別優度擬合各列對應於一個個體，且行對應於總 Ab1 (又名 [Ab1]總 = [Ab1]+ [Ab1Ag]+ [AgAb1Ag]，紅色)、總 Ag (又名 [Ag]總 = [Ag]+[Ab1Ag] + 2[AgAb1Ag]，綠色) 及游離 Ag (又名 [Ag]，藍色)。在 COMPOSER 研究 (
實例 2.1) 中觀察到的濃度顯示為黑點，且連續線為使用經驗 Bayes 模型參數估計值針對各個體進行的模擬。
圖 11 對於 COMPOSER 第 1 部分 ( 健康志願者個體 11008 至 11015) ，針對總 Ab1 、總 Ag 及游離 Ag 的模型個別優度擬合各列對應於一個個體，且行對應於總 Ab1 (又名 [Ab1]總 = [Ab1]+ [Ab1Ag]+ [AgAb1Ag]，紅色)、總 Ag (又名 [Ag]總 = [Ag]+[Ab1Ag] + 2[AgAb1Ag]，綠色) 及游離 Ag (又名 [Ag]，藍色)。在 COMPOSER 研究 (實例 2.1) 中觀察到的濃度顯示為黑點，且連續線為使用經驗 Bayes 模型參數估計值針對各個體進行的模擬
圖 12 對於 COMPOSER 第 2 部分 ( 初治 PNH 患者 ) ，針對總 Ab1 、總 Ag 及游離 Ag 的模型個別優度擬合各列對應於一個個體，且行對應於總 Ab1 (又名 [Ab1]總 = [Ab1]+ [Ab1Ag]+ [AgAb1Ag]，紅色)、總 Ag (又名 [Ag]總 = [Ag]+[Ab1Ag] + 2[AgAb1Ag]，綠色) 及游離 Ag (又名 [Ag]，藍色)。在 COMPOSER 研究 (實例 2.1) 中觀察到的濃度顯示為黑點，且連續線為使用經驗 Bayes 模型參數估計值針對各個體進行的模擬。
圖 13 對於 COMPOSER 第 4 部分 ( 初治 PNH 患者 ) ，針對總 Ab1 、總 Ag 及游離 Ag 的模型個別優度擬合各列對應於一個個體，且行對應於總 Ab1 (又名 [Ab1]總 = [Ab1]+ [Ab1Ag]+ [AgAb1Ag]，紅色)、總 Ag (又名 [Ag]總 = [Ag]+[Ab1Ag] + 2[AgAb1Ag]，綠色) 及游離 Ag (又名 [Ag]，藍色)。在 COMPOSER 研究 (實例 2.1) 中觀察到的濃度顯示為黑點，且連續線為使用經驗 Bayes 模型參數估計值針對各個體進行的模擬。
圖 14 血清中放射性標記 IgG* 的模型個別優度擬合 ( 上圖 ) 及藉由注射劑量進行歸一化的全身放射性 ( 下圖 )每列對應於一個個體，且行對應於血清中劑量歸一化的 IgG* (亦即 [IgG*] * Vc IgG / 劑量)、總放射性 (亦即 [ Vc IgG * [IgG*]+ Vp IgG * [IgG*]p + Ve * ([IgG*]e+[IgG*-FcRn]e) ] / 劑量)。來自放射性標記研究 (實例 2.2) 的觀察結果顯示為黑點，且連續線為使用經驗 Bayes 模型參數估計值針對各個體進行的模擬。
圖 15 用於 M281PK 的模型個別優度擬合，以及按基線 IgG 水平歸一化的內源性 IgG各列對應於各 SAD 及 MAD 試驗組的平均資料，且行對應於 M281 PK (又名 [M281]) 及內源性 IgG 與其基線值的比率 (又名 [IgG]/[IgG]基線)。來自 M281 SAD 和 MAD 研究 (實例 2.3) 的觀察結果顯示為黑點且連續線為使用經驗 Bayes 模型參數估計值針對各研究組進行的模擬。
圖 16 僅接受克羅伐單抗 ( 黑色 ) 或接受克羅伐單抗及 IVIg ( 藍色 ) 的 33 名個體的模擬之中位數及最小 / 最大時間曲線。全部濃度皆以 uM 計接受單獨的克羅伐單抗 (黑線) 或接受克羅伐單抗及 IVIg (藍線) 的 33 名個體的中位數 (連續線) 及最小/最大 (虛線) 模擬之時間曲線；
克羅伐單抗方案：在第 1 天，對於低於 100 kg 的患者為 1000 mg IV 且對於高於 100 kg 的患者為 1500 mg，然後在第 2、8、15 及 22 天，340 mg SC。
IVIg 方案：第 1、2、3、4 及 5 天，每天 400 mg/kg
各圖對應於該模型的不同輸出，亦即，總 Crova = [Ab1] + [Ab1Ag] + [AgAb1Ag]，總 C5 = [Ag] + [Ab1Ag] + 2 [AgAb1Ag]，總 IgG = [IgG]， Crova 游離互補位 = 2 [Ab1]+ [Ab1Ag]，游離 crova = [Ab1]，游離 C5 = [Ag]。全部濃度皆以 uM 表達。
圖 17 敏感度分析 #1 ： [FcRn] 總濃度除以因子 2 。僅接受克羅伐單抗 ( 黑色 ) 或接受克羅伐單抗及 IVIg ( 藍色 ) 的 33 名個體的模擬之中位數及最小 / 最大時間曲線。全部濃度皆以 uM 計接受單獨的克羅伐單抗 (黑線) 或接受克羅伐單抗及 IVIg (藍線) 的 33 名個體的中位數 (連續線) 及最小/最大 (虛線) 模擬之時間曲線；
克羅伐單抗方案：在第 1 天，對於低於 100 kg 的患者為 1000 mg IV 且對於高於 100 kg 的患者為 1500 mg，然後在第 2、8、15 及 22 天，340 mg SC。
IVIg 方案：第 1、2、3、4 及 5 天，每天 400 mg/kg
各圖對應於該模型的不同輸出，亦即，總 Crova = [Ab1] + [Ab1Ag] + [AgAb1Ag]，總 C5 = [Ag] + [Ab1Ag] + 2 [AgAb1Ag]，總 IgG = [IgG]， Crova 游離互補位 = 2 [Ab1]+ [Ab1Ag]，游離 crova = [Ab1]，游離 C5 = [Ag]。全部濃度皆以 uM 表達。
圖 18 敏感度分析 #2 ： Ve 乘以 10 。僅接受克羅伐單抗 ( 黑色 ) 或接受克羅伐單抗及 IVIg ( 藍色 ) 的 33 名個體的模擬之中位數及最小 / 最大時間曲線。全部濃度皆以 uM 計接受單獨的克羅伐單抗 (黑線) 或接受克羅伐單抗及 IVIg (藍線) 的 33 名個體的中位數 (連續線) 及最小/最大 (虛線) 模擬之時間曲線；克羅伐單抗方案：在第 1 天，對於低於 100 kg 的患者為 1000 mg IV 且對於高於 100 kg 的患者為 1500 mg，然後在第 2、8、15 及 22 天，340 mg SC。
IVIg 方案：第 1、2、3、4 及 5 天，每天 400 mg/kg
各圖對應於該模型的不同輸出，亦即，總 Crova = [Ab1] + [Ab1Ag] + [AgAb1Ag]，總 C5 = [Ag] + [Ab1Ag] + 2 [AgAb1Ag]，總 IgG = [IgG]， Crova 游離互補位 = 2 [Ab1]+ [Ab1Ag]，游離 crova = [Ab1]，游離 C5 = [Ag]。全部濃度皆以 uM 表達。
圖 19 敏感度分析 #3 ： IgG 基線乘以 2 。僅接受克羅伐單抗 ( 黑色 ) 或接受克羅伐單抗及 IVIg ( 藍色 ) 的 33 名個體的模擬之中位數及最小 / 最大時間曲線。全部濃度皆以 uM 計接受單獨的克羅伐單抗 (黑線) 或接受克羅伐單抗及 IVIg (藍線) 的 33 名個體的中位數 (連續線) 及最小/最大 (虛線) 模擬之時間曲線；
克羅伐單抗方案：在第 1 天，對於低於 100 kg 的患者為 1000 mg IV 且對於高於 100 kg 的患者為 1500 mg，然後在第 2、8、15 及 22 天，340 mg SC。
IVIg 方案：第 1、2、3、4 及 5 天，每天 400 mg/kg
各圖對應於該模型的不同輸出，亦即，總 Crova = [Ab1] + [Ab1Ag] + [AgAb1Ag]，總 C5 = [Ag] + [Ab1Ag] + 2 [AgAb1Ag]，總 IgG = [IgG]， Crova 游離互補位 = 2
[Ab1] + [Ab1Ag]，游離 crova = [Ab1]，游離 C5 = [Ag]。全部濃度皆以 uM 表達。
圖 20 敏感度分析 #4 ： C5 基線乘以 2 。僅接受克羅伐單抗 ( 黑色 ) 或接受克羅伐單抗及 IVIg ( 藍色 ) 的 33 名個體的模擬之中位數及最小 / 最大時間曲線。全部濃度皆以 uM 計接受單獨的克羅伐單抗 (黑線) 或接受克羅伐單抗及 IVIg (藍線) 的 33 名個體的中位數 (連續線) 及最小/最大 (虛線) 模擬之時間曲線；
克羅伐單抗方案：在第 1 天，對於低於 100 kg 的患者為 1000 mg IV 且對於高於 100 kg 的患者為 1500 mg，然後在第 2、8、15 及 22 天，340 mg SC。
IVIg 方案：第 1、2、3、4 及 5 天，每天 400 mg/kg
各圖對應於該模型的不同輸出，亦即，總 Crova = [Ab1] + [Ab1Ag] + [AgAb1Ag]，總 C5 = [Ag] + [Ab1Ag] + 2 [AgAb1Ag]，總 IgG = [IgG]， Crova 游離互補位 = 2
[Ab1] + [Ab1Ag]，游離 crova = [Ab1]，游離 C5 = [Ag]。全部濃度皆以 uM 表達。
圖 21 僅接受克羅伐單抗 ( 黑色 ) 或接受克羅伐單抗及 IVIg ( 藍色 ) 的 33 名個體的模擬之中位數及最小 / 最大時間曲線。全部濃度皆以 uM 計接受單獨的克羅伐單抗 (黑線) 或接受克羅伐單抗及 IVIg (藍線) 的 33 名個體的中位數 (連續線) 及最小/最大 (虛線) 模擬之時間曲線；
克羅伐單抗方案：在第 1 天，對於低於 100 kg 的患者為 1000 mg IV 且對於高於 100 kg 的患者為 1500 mg，然後在第 2、8、15 及 22 天，340 mg SC。
IVIg 方案：第 1、2、3、4 及 5 天，每天 400 mg/kg
各圖對應於該模型的不同輸出，亦即，總 Crova = [Ab1] + [Ab1Ag] + [AgAb1Ag]，總 C5 = [Ag] + [Ab1Ag] + 2 [AgAb1Ag]，總 IgG = [IgG]， Crova 游離互補位 = 2
[Ab1] + [Ab1Ag]，游離 crova = [Ab1]，游離 C5 = [Ag]，Endo: 游離 IgG = [IgG]e，Endo: 游離
Crova = [Ab1]e，Endo: Crova-FcRn = [Ab1-FcRn]e，Endo: 游離 IgG = [IgG]e，Endo: IgG-FcRn = [IgG-FcRn]e。全部濃度均以 uM 表達。
圖 22 僅接受克羅伐單抗的 33 名個體的模擬之個別、中位數及最小 / 最大時間曲線。全部濃度皆以 uM 計接受單獨的克羅伐單抗的 33 名個體的個別 (連續粗紫線)、中位數 (連續粗黑線) 及最小/最大 (虛線) 模擬之時間曲線；
克羅伐單抗方案：在第 1 天，對於低於 100 kg 的患者為 1000 mg IV 且對於高於 100 kg 的患者為 1500 mg，然後在第 2、8、15 及 22 天，340 mg SC。
各圖對應於該模型的不同輸出，亦即，總 Crova = [Ab1] + [Ab1Ag] + [AgAb1Ag]，總 C5 = [Ag] + [Ab1Ag] + 2 [AgAb1Ag]，總 IgG = [IgG]， Crova 游離互補位 = 2
[Ab1] + [Ab1Ag]，游離 crova = [Ab1]，游離 C5 = [Ag]。全部濃度皆以 uM 表達。
圖 23 接受克羅伐單抗及 IVIg 的 33 名個體的模擬之個別、中位數及最小 / 最大時間曲線。全部濃度皆以 uM 計接受克羅伐單抗及 IVIg 的 33 名個體的個別 (連續粗紫線)、中位數 (連續粗黑線) 及最小/最大 (虛線) 模擬之時間曲線；
克羅伐單抗方案：在第 1 天，對於低於 100 kg 的患者為 1000 mg IV 且對於高於 100 kg 的患者為 1500 mg，然後在第 2、8、15 及 22 天，340 mg SC。
IVIg 方案：第 1、2、3、4 及 5 天，每天 400 mg/kg
各圖對應於該模型的不同輸出，亦即，總 Crova = [Ab1] + [Ab1Ag] + [AgAb1Ag]，總 C5 = [Ag] + [Ab1Ag] + 2 [AgAb1Ag]，總 IgG = [IgG]， Crova 游離互補位 = 2
[Ab1] + [Ab1Ag]，游離 crova = [Ab1]，游離 C5 = [Ag]。全部濃度皆以 uM 表達。
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Claims (16)
- 一種在治療或預防個體的 GBS 之方法中使用的抗 C5 抗體，其中該方法包含以下步驟 a) 靜脈內投予 1000 mg 負載劑量之該抗 C5 抗體一次 b) 隨後向該個體皮下投予至少一次 340 mg 劑量之該抗 C5 抗體。
- 如請求項 1 使用之抗 C5 抗體，其中在開始靜脈內投予該抗 C5 抗體之後 1 天至 3 週，向該個體投予 340 mg 之皮下投予劑量至少一次。
- 如請求項 2 使用之抗 C5 抗體，其中 IVIg 係與該抗 C5 抗體組合使用，用於治療或預防個體的 GBS 之方法中。
- 如請求項 3 使用之抗 C5 抗體，其中靜脈內投予 400 mg/kg 劑量之 IVIg至少一次。
- 如請求項 4 使用之抗 C5 抗體，其中在第 1、2、3、4 及 5 天每天靜脈內投予該 400 mg/kg 劑量之 IVIg。
- 如請求項 2 至 5 使用之抗 C5 抗體，其中在開始靜脈內投予該抗 C5 抗體之後 1 天，向該個體投予 340 mg 皮下投予負載劑量之該抗 C5 抗體一次
- 如請求項 2 至 6 使用之抗 C5 抗體，其中在開始靜脈內投予該抗 C5 抗體之後 1 週或 2 週，向該個體皮下投予至少一次 340 mg 額外負載劑量之該抗 C5 抗體。
- 如請求項 2 至 7 中任一項使用之抗 C5 抗體，其中在開始每週一次靜脈內投予該抗 C5 抗體之後 1 週及 2 週，向該個體皮下投予 340 mg 額外負載劑量之該抗 C5 抗體。
- 如請求項 6 或請求項 7 使用之抗 C5 抗體，其中以至少 4 週之時間間隔重複向該個體皮下投予 340 mg 劑量之該抗 C5 抗體若干次。
- 如請求項 1 至 9 中任一項使用之抗 C5 抗體，其中該方法係藉由以下投予步驟進行： (i) 向該個體靜脈內投予 1000 mg 負載劑量之該抗 C5 抗體一次； (ii) 在開始靜脈內投予該抗 C5 抗體之後 1 天，向該個體皮下投予340 mg 劑量之該抗 C5 抗體； (iii) 在開始每週一次靜脈內投予該抗 C5 抗體之後 1 週、2 週及 3 週，向該個體皮下投予 340 mg 負載劑量之該抗 C5 抗體。
- 如請求項 1 至 10 中任一項使用之抗 C5 抗體，其中該抗 C5 抗體係與 IVIG 組合使用，其中該 IVIg (a) 係在與 1(i) 之該 C5 抗體之該負載劑量的同一天靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg 一次 (b) 係在開始靜脈內投予該抗 C5 抗體之後 1 天、2 天、3 天及 4 天，每天靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg。
- 如請求項 1 至 11 中任一項使用之抗 C5 抗體，其中該個體接受過至少一種可用於治療或預防 C5 相關疾病之醫藥產品的先前治療，其中在該醫藥產品的最後劑量之後，向該個體投予 1000 mg 靜脈內投予負載劑量之該抗 C5 抗體。
- 如請求項 1 至 12 中任一項使用之抗 C5 抗體，其中該個體具有在 40 kg 與 100 kg 之間的體重。
- 如請求項 1 至 13 中任一項使用之抗 C5 抗體，其中在該個體之生物樣品中所測定的該抗 C5 抗體濃度為 100 µg/ml 或更高。
- 如請求項 1 至 14 中任一項使用之抗 C5 抗體，其中該抗 C5 抗體為克羅伐單抗 (Crovalimab)。
- 一種在治療或預防個體，較佳具有在 40 kg 與 100 kg 之間的體重的個體的 GBS 之方法中使用的抗 C5 抗體及 IVIg 之組合，其中該方法包含以下連續步驟： (i) 向該個體靜脈內投予 1000 mg 負載劑量之該抗 C5 抗體一次，且在同一天靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg 一次； (ii) 在開始靜脈內投予該抗 C5 抗體之後 1 天，向該個體皮下投予340 mg 維持劑量之該抗 C5 抗體，且在同一天靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg； (iii) 在開始靜脈內投予該抗 C5 抗體之後 2 天、3 天及 4 天，每天靜脈內投予 400 mg/kg 之 IVIg (IV) 在開始每週一次靜脈內投予該抗 C5 抗體之後 1 週 (7 天)、2 週 (14 天) 及 3 週 (21 天)，向該個體皮下投予 340 mg 維持劑量之該抗 C5 抗體。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP22166586 | 2022-04-04 | ||
| EP22166586.2 | 2022-04-04 |
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|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW112112351A TW202346339A (zh) | 2022-04-04 | 2023-03-30 | 藉由使用抗ｃ５抗體克羅伐單抗之治療或預防格林－巴利症候群之劑量及投予方案 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
2023
- 2023-03-30 TW TW112112351A patent/TW202346339A/zh unknown
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- 2023-04-03 AU AU2023248634A patent/AU2023248634A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023194271A1 (en) | 2023-10-12 |
| AU2023248634A1 (en) | 2024-05-16 |
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