TW202342748A

TW202342748A - Mapt rna干擾劑

Info

Publication number: TW202342748A
Application number: TW111147840A
Authority: TW
Inventors: 芭芭拉卡拉米尼; 莎拉卡塔琳娜弗里奇; 瓦卡塞爾伊莎貝爾克莉絲緹娜岡薩雷斯; 安德魯彼得麥可卡西; 瑞貝卡陸斯邁爾斯; 道格拉斯萊蒙珀金斯; 凱斯傑佛瑞菲利普; 寇珊比洛伊; 冀波王; 吳詩盈; 傑洛米Ｓ約克
Original assignee: 美商美國禮來大藥廠
Priority date: 2021-12-13
Filing date: 2022-12-13
Publication date: 2023-11-01
Also published as: US11926827B2; CA3240999A1; WO2023114700A1; AU2022410845A1; US20230340482A1; AR127942A1; US20230212576A1

Abstract

本發明提供MAPT RNAi劑及包含MAPT RNAi劑之組合物。本文亦提供使用該等MAPT RNAi劑或包含MAPT RNAi劑之組合物用於減少個體之MAPT表現及/或治療tau蛋白病變的方法。

Description

MAPT　RNA干擾劑

微管相關蛋白Tau由位於染色體l7上之MAPT基因編碼。Tau蛋白與微管蛋白相互作用以使微管穩定且促使微管蛋白裝配成微管。MAPT轉錄物在整個身體中差異性表現，主要在中樞及周邊神經系統中表現。

MAPT基因係由16個外顯子組成。替代性mRNA剪接產生多種MAPT同功異型物。人類腦部中存在至少六種Tau同功異型物，其長度介於352至441個胺基酸內。外顯子2及/或外顯子3之替代性剪接引起包括N端酸性域之零個、一個或兩個複本，其分別稱為0N、1N或2N Tau。包括外顯子10 (其編碼額外微管結合域)之Tau同功異型物稱為「4R Tau」，因為其具有四個微管結合域。無外顯子10之Tau同功異型物稱為「3R Tau」，因為其具有三個微管結合域。

MAPT中之突變及Tau蛋白之過磷酸化可能導致Tau在病原性神經原纖維纏結中聚集及沈積，從而導致進行性神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、額顳葉型失智症(FTD)、進行性核上神經麻痺症(PSP)及其他tau蛋白病變。

RNA干擾(RNAi)為一種高度保守調節機制，其中RNA分子參與雙股RNA分子(dsRNA)對基因表現之序列特異性抑制(Fire等人, Nature 391:806-811, 1998)。

目前尚無經FDA批准的特別用於減少MAPT及治療tau蛋白病變之疾病緩解治療劑。靶向類澱粉蛋白β蛋白(Aß)之阿杜卡努單抗(Aducanumab)為目前經批准用於治療阿茲海默氏病之唯一的疾病緩解藥物。因此，仍需要可例如藉由利用RNAi來抑制或調節MAPT基因之表現以用於治療tau蛋白病變之治療劑。

本文提供MAPT RNAi劑及包含MAPT RNAi劑之組合物。本文亦提供使用該等MAPT RNAi劑或包含MAPT RNAi劑之組合物減少個體之MAPT表現及/或治療tau蛋白病變的方法。

在一個態樣中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股包含與SEQ ID NO: 1具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 2具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (b) 該有義股包含與SEQ ID NO: 3具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 4具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (c) 該有義股包含與SEQ ID NO: 5具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 6具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (d) 該有義股包含與SEQ ID NO: 7具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 8具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (e) 該有義股包含與SEQ ID NO: 9具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 10具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (f) 該有義股包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 12具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (g) 該有義股包含與SEQ ID NO:13具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 14具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (h) 該有義股包含與SEQ ID NO:15具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (i) 該有義股包含與SEQ ID NO:17具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 18具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (j) 該有義股包含與SEQ ID NO:19具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 20具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (k) 該有義股包含與SEQ ID NO:21具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 22具有至少95%序列一致性之第二核酸序列；且 (l) 該有義股包含與SEQ ID NO:23具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 24具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (m) 該有義股包含與SEQ ID NO: 55具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (n) 該有義股包含與SEQ ID NO: 56具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (o) 該有義股包含與SEQ ID NO: 57具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 58具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (p) 該有義股包含與SEQ ID NO: 59具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 58具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (q) 該有義股包含與SEQ ID NO: 60具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 61具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (r) 該有義股包含與SEQ ID NO: 62具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 61具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (s) 該有義股包含與SEQ ID NO: 117具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 118具有至少95%序列一致性之第二核酸序列；且 (t) 該有義股包含與SEQ ID NO: 119具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少95%序列一致性之第二核酸序列，其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。

在一些實施例中，本文所描述之MAPT RNAi劑之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股包含SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 該有義股包含SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 該有義股包含SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 該有義股包含SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 該有義股包含SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 10之第二核酸序列； (f) 該有義股包含SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 12之第二核酸序列； (g) 該有義股包含SEQ ID NO:13之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (h) 該有義股包含SEQ ID NO:15之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (i) 該有義股包含SEQ ID NO:17之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (j) 該有義股包含SEQ ID NO:19之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (k) 該有義股包含SEQ ID NO:21之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (l) 該有義股包含SEQ ID NO:23之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (m) 該有義股包含SEQ ID NO: 55之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (n) 該有義股包含SEQ ID NO: 56之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (o) 該有義股包含SEQ ID NO: 57之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (p) 該有義股包含SEQ ID NO: 59之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (q) 該有義股包含SEQ ID NO: 60之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (r) 該有義股包含SEQ ID NO: 62之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (s) 該有義股包含SEQ ID NO: 117之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 118之第二核酸序列；且 (t) 該有義股包含SEQ ID NO: 119之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文所描述之MAPT RNAi劑之有義股及反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股具有SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 該有義股具有SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 該有義股具有SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 該有義股具有SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 該有義股具有SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 10之第二核酸序列； (f) 該有義股具有SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 12之第二核酸序列； (g) 該有義股具有SEQ ID NO:13之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (h) 該有義股具有SEQ ID NO:15之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (i) 該有義股具有SEQ ID NO:17之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (j) 該有義股具有SEQ ID NO:19之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (k) 該有義股具有SEQ ID NO:21之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (l) 該有義股具有SEQ ID NO:23之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (m) 該有義股具有SEQ ID NO: 55之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (n) 該有義股具有SEQ ID NO: 56之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (o) 該有義股具有SEQ ID NO: 57之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (p) 該有義股具有SEQ ID NO: 59之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (q) 該有義股具有SEQ ID NO: 60之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (r) 該有義股具有SEQ ID NO: 62之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (s) 該有義股具有SEQ ID NO: 117之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 118之第二核酸序列；且 (t) 該有義股具有SEQ ID NO: 119之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列。

本文所描述之MAPT RNAi劑可包括修飾。可對有義股及/或反義股之一或多個核苷酸或對核苷酸間鍵進行修飾。在一些實施例中，有義股之一或多個核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股之各核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股之一或多個核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股之各核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，經修飾之核苷酸為經2'-氟修飾之核苷酸、經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-O-烷基修飾之核苷酸，例如經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股在距有義股之5'端的位置7、9、10、11處具有四個經2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股中之除位置7、9、10及11以外的位置處之核苷酸為經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在距反義股之5'端的位置2、6、14、16處具有四個經2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股中之除位置2、6、14及16以外的位置處之核苷酸為經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股在例如距有義股之5'端的位置9、10、11處具有三個經2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股之其他核苷酸為經2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在例如距反義股之5'端的位置2、5、7、14、16處具有五個經2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在例如距反義股之5'端的位置2、5、8、14、16處具有五個經2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在例如距反義股之5'端的位置2、3、7、14、16處具有五個經2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股之其他核苷酸為經2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股包含無鹼基部分或反向無鹼基部分。

在一些實施例中，距反義股之5'端的第一核苷酸為具有磷酸酯類似物(例如5'-膦酸乙烯酯)的經修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股包含無鹼基部分或反向無鹼基部分。在一些實施例中，有義股及反義股具有一或多個經修飾之核苷酸間鍵，例如硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，有義股具有四個或五個硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，反義股具有四個或五個硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，有義股具有四個硫代磷酸酯鍵，且反義股具有四個硫代磷酸酯鍵。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股包含SEQ ID NO: 25之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 26之第二核酸序列； (b) 該有義股包含SEQ ID NO: 27之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 28之第二核酸序列； (c) 該有義股包含SEQ ID NO: 29之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (d) 該有義股包含SEQ ID NO: 31之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (e) 該有義股包含SEQ ID NO: 33之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 34之第二核酸序列； (f) 該有義股包含SEQ ID NO: 35之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (g) 該有義股包含SEQ ID NO: 37之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (h) 該有義股包含SEQ ID NO: 39之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (i) 該有義股包含SEQ ID NO: 41之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (j) 該有義股包含SEQ ID NO: 43之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (k) 該有義股包含SEQ ID NO: 45之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 46之第二核酸序列； (l) 該有義股包含SEQ ID NO: 47之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 48之第二核酸序列； (m) 該有義股包含SEQ ID NO: 63之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (n) 該有義股包含選自SEQ ID NO: 64、66-69、71、75-86、93-100中之任一者的第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 65之第二核酸序列； (o) 該有義股包含SEQ ID NO: 64之第一核酸序列，且該反義股包含選自SEQ ID NO: 70、72-74中之任一者之第二核酸序列； (p) 該有義股包含選自SEQ ID NO: 87或89之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 88之第二核酸序列； (q) 該有義股包含選自SEQ ID NO: 90或92之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 91之第二核酸序列； (r) 該有義股包含SEQ ID NO: 101之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 102之第二核酸序列； (s) 該有義股包含SEQ ID NO: 103之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 104之第二核酸序列； (t) 該有義股包含SEQ ID NO: 105之第一核酸序列，且該反義股包含選自SEQ ID NO: 65、106-108中之任一者之第二核酸序列； (u) 該有義股包含SEQ ID NO: 109之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 65之第二核酸序列； (v) 該有義股包含SEQ ID NO: 110之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (w) 該有義股包含SEQ ID NO: 111之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 112之第二核酸序列； (x) 該有義股包含SEQ ID NO: 113之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 114之第二核酸序列；且 (y) 該有義股包含SEQ ID NO: 115之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 116之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體，其中該有義股及該反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股具有SEQ ID NO: 25之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 26之第二核酸序列； (b) 該有義股具有SEQ ID NO: 27之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 28之第二核酸序列； (c) 該有義股具有SEQ ID NO: 29之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (d) 該有義股具有SEQ ID NO: 31之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (e) 該有義股具有SEQ ID NO: 33之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 34之第二核酸序列； (f) 該有義股具有SEQ ID NO: 35之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (g) 該有義股具有SEQ ID NO: 37之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (h) 該有義股具有SEQ ID NO: 39之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (i) 該有義股具有SEQ ID NO: 41之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (j) 該有義股具有SEQ ID NO: 43之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (k) 該有義股具有SEQ ID NO: 45之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 46之第二核酸序列； (l) 該有義股具有SEQ ID NO: 47之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 48之第二核酸序列； (m) 該有義股具有SEQ ID NO: 63之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (n) 該有義股具有選自SEQ ID NO: 64、66-69、71、75-86、93-100中之任一者之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 65之第二核酸序列； (o) 該有義股具有SEQ ID NO: 64之第一核酸序列，且該反義股具有選自SEQ ID NO: 70、72-74中之任一者之第二核酸序列； (p) 該有義股具有選自SEQ ID NO: 87或89之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 88之第二核酸序列； (q) 該有義股具有選自SEQ ID NO: 90或92之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 91之第二核酸序列； (r) 該有義股具有SEQ ID NO: 101之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 102之第二核酸序列； (s) 該有義股具有SEQ ID NO: 103之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 104之第二核酸序列； (t) 該有義股具有SEQ ID NO: 105之第一核酸序列，且該反義股具有選自SEQ ID NO: 65、106-108中之任一者之第二核酸序列； (u) 該有義股具有SEQ ID NO: 109之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 65之第二核酸序列； (v) 該有義股具有SEQ ID NO: 110之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (w) 該有義股具有SEQ ID NO: 111之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 112之第二核酸序列； (x) 該有義股具有SEQ ID NO: 113之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 114之第二核酸序列；且 (y) 該有義股具有SEQ ID NO: 115之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 116之第二核酸序列。

在一些實施例中，MAPT RNAi劑之有義股具有遞送部分。在一些實施例中，MAPT RNAi劑之有義股具有與有義股之5'端或3'端結合的遞送部分。在一些實施例中，MAPT RNAi劑之有義股具有與有義股之核苷酸結合的遞送部分。在一些實施例中，遞送部分為α-生育酚或棕櫚酸。在一些實施例中，遞送部分經由連接子(例如表5之連接子)與有義股之5'端或3'端結合。

在另一態樣中，本文提供式(I)之MAPT RNAi劑：R-L-D，其中R為具有有義股及反義股之雙股RNA (dsRNA)，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送構件；且其中L為用於將dsRNA連接至遞送構件之連接構件或視情況不存在，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股包含SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 該有義股包含SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 該有義股包含SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 該有義股包含SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 該有義股包含SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 10之第二核酸序列； (f) 該有義股包含SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 12之第二核酸序列； (g) 該有義股包含SEQ ID NO:13之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (h) 該有義股包含SEQ ID NO:15之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (i) 該有義股包含SEQ ID NO:17之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (j) 該有義股包含SEQ ID NO:19之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (k) 該有義股包含SEQ ID NO:21之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (l) 該有義股包含SEQ ID NO:23之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (m) 該有義股包含SEQ ID NO: 55之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (n) 該有義股包含SEQ ID NO: 56之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (o) 該有義股包含SEQ ID NO: 57之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (p) 該有義股包含SEQ ID NO: 59之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (q) 該有義股包含SEQ ID NO: 60之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (r) 該有義股包含SEQ ID NO: 62之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (s) 該有義股包含SEQ ID NO: 117之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 118之第二核酸序列；且 (t) 該有義股包含SEQ ID NO: 119之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列，其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。

在一些實施例中，本文提供式(I)之MAPT RNAi劑：R-L-D，其中R為具有有義股及反義股之dsRNA，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送構件；且其中L為用於將dsRNA連接至遞送構件之連接構件或視情況不存在，其中該有義股及該反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股具有SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 該有義股具有SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 該有義股具有SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 該有義股具有SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 該有義股具有SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 10之第二核酸序列； (f) 該有義股具有SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 12之第二核酸序列； (g) 該有義股具有SEQ ID NO:13之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (h) 該有義股具有SEQ ID NO:15之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (i) 該有義股具有SEQ ID NO:17之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (j) 該有義股具有SEQ ID NO:19之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (k) 該有義股具有SEQ ID NO:21之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (l) 該有義股具有SEQ ID NO:23之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (m) 該有義股具有SEQ ID NO: 55之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (n) 該有義股具有SEQ ID NO: 56之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (o) 該有義股具有SEQ ID NO: 57之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (p) 該有義股具有SEQ ID NO: 59之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (q) 該有義股具有SEQ ID NO: 60之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (r) 該有義股具有SEQ ID NO: 62之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (s) 該有義股具有SEQ ID NO: 117之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 118之第二核酸序列；且 (t) 該有義股具有SEQ ID NO: 119之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列，其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。

在一些實施例中，本文提供式(I)之MAPT RNAi劑：R-L-D，其中R為具有有義股及反義股之dsRNA，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送構件；且其中L為用於將dsRNA連接至遞送構件之連接構件或視情況不存在，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股包含SEQ ID NO: 25之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 26之第二核酸序列； (b) 該有義股包含SEQ ID NO: 27之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 28之第二核酸序列； (c) 該有義股包含SEQ ID NO: 29之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (d) 該有義股包含SEQ ID NO: 31之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (e) 該有義股包含SEQ ID NO: 33之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 34之第二核酸序列； (f) 該有義股包含SEQ ID NO: 35之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (g) 該有義股包含SEQ ID NO: 37之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (h) 該有義股包含SEQ ID NO: 39之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (i) 該有義股包含SEQ ID NO: 41之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (j) 該有義股包含SEQ ID NO: 43之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (k) 該有義股包含SEQ ID NO: 45之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 46之第二核酸序列； (l) 該有義股包含SEQ ID NO: 47之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 48之第二核酸序列； (m) 該有義股包含SEQ ID NO: 105之第一核酸序列，且該反義股包含選自SEQ ID NO: 65、106-108之第二核酸序列； (n) 該有義股包含SEQ ID NO: 109之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 65之第二核酸序列； (o) 該有義股包含SEQ ID NO: 110之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (p) 該有義股包含SEQ ID NO: 111之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 112之第二核酸序列； (q) 該有義股包含SEQ ID NO: 113之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 114之第二核酸序列；且 (r) 該有義股包含SEQ ID NO: 115之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 116之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文提供式(I)之MAPT RNAi劑：R-L-D，其中R為具有有義股及反義股之dsRNA，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送構件；且其中L為用於將dsRNA連接至遞送構件之連接構件或視情況不存在，其中該有義股及該反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股具有SEQ ID NO: 25之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 26之第二核酸序列； (b) 該有義股具有SEQ ID NO: 27之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 28之第二核酸序列； (c) 該有義股具有SEQ ID NO: 29之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (d) 該有義股具有SEQ ID NO: 31之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (e) 該有義股具有SEQ ID NO: 33之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 34之第二核酸序列； (f) 該有義股具有SEQ ID NO: 35之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (g) 該有義股具有SEQ ID NO: 37之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (h) 該有義股具有SEQ ID NO: 39之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (i) 該有義股具有SEQ ID NO: 41之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (j) 該有義股具有SEQ ID NO: 43之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (k) 該有義股具有SEQ ID NO: 45之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 46之第二核酸序列； (l) 該有義股具有SEQ ID NO: 47之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 48之第二核酸序列； (m) 該有義股具有SEQ ID NO: 105之第一核酸序列，且該反義股具有選自SEQ ID NO: 65、106-108之第二核酸序列； (n) 該有義股具有SEQ ID NO: 109之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 65之第二核酸序列； (o) 該有義股具有SEQ ID NO: 110之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (p) 該有義股具有SEQ ID NO: 111之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 112之第二核酸序列； (q) 該有義股具有SEQ ID NO: 113之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 114之第二核酸序列；且 (r) 該有義股具有SEQ ID NO: 115之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 116之第二核酸序列。

在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所描述之MAPT RNAi劑及醫藥學上可接受之載劑。本文亦提供包含用於減少細胞中之MAPT表現之構件及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。

在另一態樣中，本文提供減少有需要之患者之MAPT表現的方法，且此類方法包含向患者投與有效量之本文所描述之MAPT RNAi劑或醫藥組合物。

在另一態樣中，本文提供治療有需要之患者之tau蛋白病變的方法，且此類方法包含向患者投與有效量之本文所描述之MAPT RNAi劑或醫藥組合物。

本文亦提供減少細胞(例如神經元)中之MAPT表現之方法，且此類方法可包括將本文所描述之MAPT RNAi劑引入至細胞中；及培育細胞持續足以使MAPT mRNA降解之時間，由此減少細胞中之MAPT表現。

在另一態樣中，本文提供MAPT RNAi劑或包含MAPT RNAi劑之醫藥組合物以用於減少MAPT表現。本文亦提供MAPT RNAi劑或包含MAPT RNAi劑之醫藥組合物以用於療法中。本文亦提供MAPT RNAi劑或包含MAPT RNAi劑之醫藥組合物以用於治療tau蛋白病變。本文亦提供MAPT RNAi劑在製造供治療tau蛋白病變用之藥劑中的用途。

本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2021年12月13日申請之美國臨時申請案系列第63/288,846號之權益；其揭示內容以引用之方式併入本文中。 序列表

本申請案係與ST.26 XML格式之序列表一起提交。該序列表以2022年11月2日創建之名稱為「30170」之檔案形式提供且大小為835千位元組。ST.26 XML格式之序列表資訊以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，且有義股及反義股形成雙螺旋體。反義股與MAPT mRNA之區域互補。在另一實施例中，有義股及反義股之長度各自為15-30個核苷酸，例如長度為20-25個核苷酸。在一些實施例中，本文提供具有21個核苷酸之有義股及23個核苷酸之反義股的MAPT RNAi劑。在一些實施例中，MAPT RNAi劑之有義股及反義股可在5'端或3'端具有突出物(overhang) (亦即5'突出物或3'突出物)。舉例而言，有義股及反義股可具有1至5個核苷酸或1至3個核苷酸之5'突出物或3'突出物。在一些實施例中，反義股包含兩個核苷酸之3'突出物。在一些實施例中，MAPT RNAi劑之有義股及反義股序列提供於表1中。

本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股包含與SEQ ID NO: 1具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 2具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (b) 該有義股包含與SEQ ID NO: 3具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 4具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (c) 該有義股包含與SEQ ID NO: 5具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 6具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (d) 該有義股包含與SEQ ID NO: 7具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 8具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (e) 該有義股包含與SEQ ID NO: 9具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 10具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (f) 該有義股包含與SEQ ID NO: 11具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 12具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (g) 該有義股包含與SEQ ID NO:13具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 14具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (h) 該有義股包含與SEQ ID NO:15具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (i) 該有義股包含與SEQ ID NO:17具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 18具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (j) 該有義股包含與SEQ ID NO:19具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 20具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (k) 該有義股包含與SEQ ID NO:21具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 22具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列；且 (l) 該有義股包含與SEQ ID NO:23具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 24具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (m) 該有義股包含與SEQ ID NO: 55具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (n) 該有義股包含與SEQ ID NO: 56具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (o) 該有義股包含與SEQ ID NO: 57具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 58具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (p) 該有義股包含與SEQ ID NO: 59具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 58具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (q) 該有義股包含與SEQ ID NO: 60具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 61具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (r) 該有義股包含與SEQ ID NO: 62具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 61具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (s) 該有義股包含與SEQ ID NO: 117具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 118具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (t) 該有義股包含與SEQ ID NO: 119具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 1具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 2具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 3具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 4具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 5具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 6具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 7具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 8具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 9具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 10具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 11具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 12具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 13具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 14具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 15具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 17具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 18具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 19具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 20具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 21具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 22具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 23具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 24具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 55具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 56具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 57具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 58具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 59具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 58具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 60具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 61具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 62具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 61具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 117具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 118具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中該有義股包含與SEQ ID NO: 119具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少95% (例如約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。表 1 . MAPT RNAi 劑之核酸序列

MAPT RNAi 劑編號	有義股(5' 至3')	SEQ ID NO	人類 MAPT 轉錄物 NM _ 001123067 . 4 之有義股目標區之起始位置	反義股(5' 至3')	SEQ ID NO	人類 MAPT 轉錄物 NM _ 001123067 . 4 之反義股目標區之起始位置
1	ACAAGCUGACCUUCCGCGAGA	1	1184	UCUCGCGGAAGGUCAGCUUGUGG	2	1182
2	AGAUUGAAACCCACAAGCUGA	3	1172	UCAGCUUGUGGGUUUCAAUCUUU	4	1170
3	AAUAAAAAGAUUGAAACCCAA	5	1165	UUGGGUUUCAAUCUUUUUAUUUC	6	1163
4	GGAAAUAAAAAGAUUGAAACA	7	1162	UGUUUCAAUCUUUUUAUUUCCUC	8	1160
5	GGCGGAGGAAAUAAAAAGAUA	9	1156	UAUCUUUUUAUUUCCUCCGCCAG	10	1154
6	GAAGUAAAAUCUGAGAAGCUA	11	1075	UAGCUUCUCAGAUUUUACUUCCA	12	1073
7	GGAAGUAAAAUCUGAGAAGCA	13	1074	UGCUUCUCAGAUUUUACUUCCAC	14	1072
8	GUGGAAGUAAAAUCUGAGAAA	15	1072	UUUCUCAGAUUUUACUUCCACCU	16	1070
9	CCAGGUGGAAGUAAAAUCUGA	17	1068	UCAGAUUUUACUUCCACCUGGCC	18	1066
10	CAAGUCCAAGAUCGGCUCCAA	19	831	UUGGAGCCGAUCUUGGACUUGAC	20	829
11	UCUGGUGAACCUCCAAAAUCA	21	616	UGAUUUUGGAGGUUCACCAGAGC	22	614
12	CAGGUGGAAGUAAAAUCUGAA	23	1069	UUCAGAUUUUACUUCCACCUGGC	24	1067
25	GUGGAAGUA(n)AAUCUGAGAAA，其中(n)指示無鹼基部分。	55	1072	UUUCUCAGAUUUUACUUCCACCU	16	1070
26	GUGGAAGU(n)AAAUCUGAGAAA，其中(n)指示無鹼基部分。	56	1072	UUUCUCAGAUUUUACUUCCACCU	16	1070
27	CCAAGUGUGGCUCAUUAGGCA	57	1022	UGCCUAAUGAGCCACACUUGGAG	58	1020
28	CCAAGUGU(n)GCUCAUUAGGCA，其中(n)指示無鹼基部分。	59	1022	UGCCUAAUGAGCCACACUUGGAG	58	1020
29	UGCAAAUA(n)UCUACAAACCAA，其中(n)指示無鹼基部分。	60	980	UUGGUUUGUAGACUAUUUGCACC	61	978*
30	UGCAAAUAGUCUACAAACCAA	62	980	UUGGUUUGUAGACUAUUUGCACC	61	978*
77	GUGGAAGUAAAAUCUGAGAAATT	117	1072	UUUCUCAGAUUUUACUUCCACTT	118	1070**
78	GUGGAAGUAAAAUCUGAGAAG	119	1072	UUUCUCAGAUUUUACUUCCACCU	16	1070
最後一個核苷酸不匹配轉錄物。 *最後兩個核苷酸不匹配轉錄物。

在一些實施例中，本文所描述之MAPT RNAi劑之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股包含SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 該有義股包含SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 該有義股包含SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 該有義股包含SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 該有義股包含SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 10之第二核酸序列； (f) 該有義股包含SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 12之第二核酸序列； (g) 該有義股包含SEQ ID NO:13之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (h) 該有義股包含SEQ ID NO:15之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (i) 該有義股包含SEQ ID NO:17之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (j) 該有義股包含SEQ ID NO:19之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (k) 該有義股包含SEQ ID NO:21之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (l) 該有義股包含SEQ ID NO:23之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (m) 該有義股包含SEQ ID NO: 55之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (n) 該有義股包含SEQ ID NO: 56之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (o) 該有義股包含SEQ ID NO: 57之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (p) 該有義股包含SEQ ID NO: 59之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (q) 該有義股包含SEQ ID NO: 60之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (r) 該有義股包含SEQ ID NO: 62之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (s) 該有義股包含SEQ ID NO: 117之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 118之第二核酸序列；且 (t) 該有義股包含SEQ ID NO: 119之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列，其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 2之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 4之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 6之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 8之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 10之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 12之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 14之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 18之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 20之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 22之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 24之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 55之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 56之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 57之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 58之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 59之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 58之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 57之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 58之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 60之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 61之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 62之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 61之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 117之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 118之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 119之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。

在一些實施例中，本文所描述之MAPT RNAi劑之有義股及反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股具有SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 該有義股具有SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 該有義股具有SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 該有義股具有SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 該有義股具有SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 10之第二核酸序列； (f) 該有義股具有SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 12之第二核酸序列； (g) 該有義股具有SEQ ID NO:13之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (h) 該有義股具有SEQ ID NO:15之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (i) 該有義股具有SEQ ID NO:17之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (j) 該有義股具有SEQ ID NO:19之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (k) 該有義股具有SEQ ID NO:21之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (l) 該有義股具有SEQ ID NO:23之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (m) 該有義股具有SEQ ID NO: 55之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (n) 該有義股具有SEQ ID NO: 56之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (o) 該有義股具有SEQ ID NO: 57之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (p) 該有義股具有SEQ ID NO: 59之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (q) 該有義股具有SEQ ID NO: 60之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (r) 該有義股具有SEQ ID NO: 62之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (s) 該有義股具有SEQ ID NO: 117之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 118之第二核酸序列；且 (t) 該有義股具有SEQ ID NO: 119之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列，其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 2之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 4之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 6之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 8之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 10之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 12之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 14之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 18之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 20之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 22之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 24之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 55之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 56之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 57之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 58之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 59之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 58之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 60之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 61之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 62之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 61之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 117之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 118之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 119之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。

在一些實施例中，本文所描述之MAPT RNAi劑可包含有義股，其包含與SEQ ID NO: 1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、55、56、57、59、60、62、117、119具有1、2或3個差異之序列。在一些實施例中，本文所描述之MAPT RNAi劑可包含反義股，其包含與SEQ ID NO: 2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、58、61、118具有1、2或3個差異之序列。

本文所描述之MAPT RNAi劑可包括修飾。可對有義股及/或反義股之一或多個核苷酸或對核苷酸間鍵進行修飾，該等核苷酸間鍵為有義股或反義股中之兩個核苷酸之間的鍵。舉例而言，核糖或去氧核糖之一些2'修飾可增加RNA或DNA穩定性及半衰期。此類2'修飾可為2'-氟、2'-O-甲基(亦即2'-甲氧基)、2'-O-烷基(例如經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸)或2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)。

在一些實施例中，有義股及/或反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，此意謂有義股及反義股可具有不同的經修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股之一或多個核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股之各核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股之一或多個核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股之各核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，經修飾之核苷酸為經2'-氟修飾之核苷酸、經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-O-烷基修飾之核苷酸，例如經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之各核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，例如經2'-氟修飾之核苷酸、經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-O-烷基修飾之核苷酸，例如經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸。

在一些實施例中，有義股在例如距有義股之5'端的位置7、9、10、11處具有四個經2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股中之除位置7、9、10及11以外的位置處之核苷酸為經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在例如距反義股之5'端的位置2、6、14、16處具有四個經2'-氟修飾之核苷酸在一些實施例中，反義股中之除位置2、6、14及16以外的位置處之核苷酸為經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸。

在一些實施例中，有義股在例如距有義股之5'端的位置9、10、11處具有三個經2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股之其他核苷酸為經2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在例如距反義股之5'端的位置2、5、7、14、16處具有五個經2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在例如距反義股之5'端的位置2、5、8、14、16處具有五個經2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在例如距反義股之5'端的位置2、3、7、14、16處具有五個經2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股之其他核苷酸為經2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股包含無鹼基部分或反向無鹼基部分。

在一些實施例中，經修飾之核苷酸為經2'-O-烷基修飾之核苷酸，例如經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸，其可充當遞送部分。在一些實施例中，經2'-O-烷基修飾之核苷酸為2'-O-十六基尿苷、2'-O-十六基胞苷、2'-O-十六基鳥嘌呤或2'-O-十六基腺苷。在一些實施例中，2'-O-十六基尿苷、2'-O-十六基胞苷、2'-O-十六基鳥嘌呤或2'-O-十六基腺苷為有義股中之經修飾之核苷酸。

在一些實施例中，距反義股之5'端的第一核苷酸為具有磷酸酯類似物(例如5'-膦酸乙烯酯(5'-VP))的經修飾之核苷酸。

在一些實施例中，有義股包含無鹼基部分或反向無鹼基部分，例如表3中所示之部分。

在一些實施例中，有義股及反義股具有一或多個經修飾之核苷酸間鍵。在一些實施例中，經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，有義股具有四個或五個硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，反義股具有四個或五個硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，有義股及反義股各自具有四個或五個硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，有義股具有四個硫代磷酸酯鍵，且反義股具有四個硫代磷酸酯鍵。

在另一態樣中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股包含與SEQ ID NO: 25具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 26具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (b) 該有義股包含與SEQ ID NO: 27具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 28具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (c) 該有義股包含與SEQ ID NO: 29具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 30具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (d) 該有義股包含與SEQ ID NO: 31具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 32具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (e) 該有義股包含與SEQ ID NO: 33具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 34具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (f) 該有義股包含與SEQ ID NO: 35具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 36具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (g) 該有義股包含與SEQ ID NO: 37具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 38具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (h) 該有義股包含與SEQ ID NO: 39具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 40具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (i) 該有義股包含與SEQ ID NO: 41具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 42具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (j) 該有義股包含與SEQ ID NO: 43具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 44具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (k) 該有義股包含與SEQ ID NO: 45具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 46具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (l) 該有義股包含與SEQ ID NO: 47具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 48具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (m) 該有義股包含與SEQ ID NO: 63具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 40具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (n) 該有義股包含與SEQ ID NO: 64、66-69、71、75-86、93-100中之任一者具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 65具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (o) 該有義股包含與SEQ ID NO: 64具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 70、72-74中之任一者具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (p) 該有義股包含與SEQ ID NO: 87或89具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 88具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (q) 該有義股包含與SEQ ID NO: 90或92具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 91具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (r) 該有義股包含與SEQ ID NO: 101具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 102具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (s) 該有義股包含與SEQ ID NO: 103具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 104具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (t) 該有義股包含與SEQ ID NO: 105具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 65、106-108中之任一者具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (u) 該有義股包含與SEQ ID NO: 109具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 65具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (v) 該有義股包含與SEQ ID NO: 110具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 40具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (w) 該有義股包含與SEQ ID NO: 111具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 112具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列； (x) 該有義股包含與SEQ ID NO: 113具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 114具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列；且 (y) 該有義股包含與SEQ ID NO: 115具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 116具有至少90% (例如約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約100%)序列一致性之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 25之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 26之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 27之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 28之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 29之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 30之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 31之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 32之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 33之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 34之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 35之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 36之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 37之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 38之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 39之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 40之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 41之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 42之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 43之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 44之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 45之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 46之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 47之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 48之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 63之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 40之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含選自SEQ ID NO: 64、66-69、71、75-86、93-100中之任一者之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 65之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 64之第一核酸序列，且反義股包含選自SEQ ID NO: 70、72-74中之任一者之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含選自SEQ ID NO: 87或89之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 88之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含選自SEQ ID NO: 90或92之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 91之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 101之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 102之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 103之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 104之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 105之第一核酸序列，且反義股包含選自SEQ ID NO: 65、106-108中之任一者之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 109之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 65之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 110之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 40之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 111之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 112之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 113之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 114之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股包含SEQ ID NO: 115之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 116之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文所描述之MAPT RNAi劑可包含有義股，其包含與SEQ ID NO: 25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、63、64、66-69、71、75-87、89、90、92-101、103、105、109-111、113、115具有1、2或3個差異之序列。在一些實施例中，本文所描述之MAPT RNAi劑可包含反義股，其包含與SEQ ID NO: 26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、65、70、72-74、88、91、102、104、106-108、112、114、116具有1、2或3個差異之序列。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 25之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 26之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 27之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 28之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 29之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 30之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 31之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 32之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 33之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 34之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 35之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 36之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 37之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 38之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 39之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 40之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 41之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 42之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 43之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 44之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 45之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 46之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 47之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 48之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 63之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 40之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有選自SEQ ID NO: 64、66-69、71、75-86、93-100中之任一者之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 65之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 64之第一核酸序列，且反義股具有選自SEQ ID NO: 70、72-74中之任一者之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有選自SEQ ID NO: 87或89之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 88之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有選自SEQ ID NO: 90或92之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 91之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 101之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 102之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 103之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 104之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 105之第一核酸序列，且反義股具有選自SEQ ID NO: 65、106-108中之任一者之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 109之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 65之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 110之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 40之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 111之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 112之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 113之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 114之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之MAPT RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋體，且其中有義股具有SEQ ID NO: 115之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 116之第二核酸序列。表 2 ：具有修飾之 MAPT RNAi 劑

MAPT RNAi 劑編號	股	自 5 ' 至 3 ' 端之序列	SEQ ID NO
13	S	mAmCmAmAmGmCfUmGfAfCfCmUmUmCmCmGmCmGmAmGmA	25
AS	VPmUfCmUmCmGfCmGmGmAmAmGmGmUfCmAfGmCmUmUmGmUmGmG	26
14	S	mAmGmAmUmUmGfAmAfAfCfCmCmAmCmAmAmGmCmUmGmA	27
AS	VPmUfCmAmGmCfUmUmGmUmGmGmGmUfUmUfCmAmAmUmCmUmUmU	28
15	S	mAmAmUmAmAmAfAmAfGfAfUmUmGmAmAmAmCmCmCmAmA	29
AS	VPmUfUmGmGmGfUmUmUmCmAmAmUmCfUmUfUmUmUmAmUmUmUmC	30
16	S	mGmGmAmAmAmUfAmAfAfAfAmGmAmUmUmGmAmAmAmCmA	31
AS	VPmUfGmUmUmUfCmAmAmUmCmUmUmUfUmUfAmUmUmUmCmCmUmC	32
17	S	mGmGmCmGmGmAfGmGfAfAfAmUmAmAmAmAmAmGmAmUmA	33
AS	VPmUfAmUmCmUfUmUmUmUmAmUmUmUfCmCfUmCmCmGmCmCmAmG	34
18	S	mGmAmAmGmUmAfAmAfAfUfCmUmGmAmGmAmAmGmCmUmA	35
AS	VPmUfAmGmCmUfUmCmUmCmAmGmAmUfUmUfUmAmCmUmUmCmCmA	36
19	S	mGmGmAmAmGmUfAmAfAfAfUmCmUmGmAmGmAmAmGmCmA	37
AS	VPmUfGmCmUmUfCmUmCmAmGmAmUmUfUmUfAmCmUmUmCmCmAmC	38
20	S	mGmUmGmGmAmAfGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	39
AS	VPmUfUmUmCmUfCmAmGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	40
21	S	mCmCmAmGmGmUfGmGfAfAfGmUmAmAmAmAmUmCmUmGmA	41
AS	VPmUfCmAmGmAfUmUmUmUmAmCmUmUfCmCfAmCmCmUmGmGmCmC	42
22	S	mCmAmAmGmUmCfCmAfAfGfAmUmCmGmGmCmUmCmCmAmA	43
AS	VPmUfUmGmGmAfGmCmCmGmAmUmCmUfUmGfGmAmCmUmUmGmAmC	44
23	S	mUmCmUmGmGmUfGmAfAfCfCmUmCmCmAmAmAmAmUmCmA	45
AS	VPmUfGmAmUmUfUmUmGmGmAmGmGmUfUmCfAmCmCmAmGmAmGmC	46
24	S	mCmAmGmGmUmGfGmAfAfGfUmAmAmAmAmUmCmUmGmAmA	47
AS	VPmUfUmCmAmGfAmUmUmUmUmAmCmUfUmCfCmAmCmCmUmGmGmC	48
31	S	mGmUmGmGmAmAfGmUfAfAfAmA(Uhd)mCmUmGmAmGmAmAmA	63
AS	VPmUfUmUmCmUfCmAmGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	40
32	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmA(Uhd)mCmUmGmAmGmAmAmA	64
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
33	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfA(Ahd)mUmCmUmGmAmGmAmAmA	66
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
34	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfA(n)fAmA(Uhd)mCmUmGmAmGmAmAmA	67
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
35	S	mGmUmGmGmAmAGmUfA(n)fAmA(Uhd)mCmUmGmAmGmAmAmA	68
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
36	S	mGmUmGmGmAmAmGmU(n)fAfAmA(Uhd)mCmUmGmAmGmAmAmA	69
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
37	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmA(Uhd)mCmUmGmAmGmAmAmA	64
AS	VPmUfUmUmCmUfCmAmGmAfUmUmUmUfAmCfUmUfCmCfAmCmCmU	70
38	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmA(Uhd)mCfUmGmAmGmAmAmA	71
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
39	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmA(Uhd)mCmUmGmAmGmAmAmA	64
AS	VPmUfUmUmCfUmCfAmGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	72
40	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmA(Uhd)mCmUmGmAmGmAmAmA	64
AS	VPmUfUfUmCmUmCfAmGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	73
41	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmA(Uhd)mCmUmGmAmGmAmAmA	64
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAmGmAmUmUmUmUfAmCmUmUmCmCmAmCmCmU	74
42	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfA(Uhd)fUmCfUmGmAmGmAmAmA	75
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
43	S	(Ghd)mUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	76
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
44	S	mG(Uhd)mGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	77
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
45	S	mGmU(Ghd)mGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	78
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
46	S	mGmUmGmGmA(Ahd)mGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	79
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
47	S	mGmUmGmGmAmAmG(Uhd)fAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	80
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
48	S	mGmUmGmGmAmAmGmU(Ahd)fAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	81
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
49	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfA(Ahd)fAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	82
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
50	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmC(Uhd)mGmAmGmAmAmA	83
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
51	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmG(Ahd)mAmA	84
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
52	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmA(Ahd)mA	85
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
53	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmA(Ahd)	86
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
54	S	mCmCmAmAmGmUmGmUfGfGfCmU(Chd)mAmUmUmAmGmGmCmA	87
AS	VPmUfGmCmCfUmAmAfUmGmAmGmCmCfAmCfAmCmUmUmGmGmAmG	88
55	S	mCmCmAmAmGmUmGmU(n)fGfCmU(Chd)mAmUmUmAmGmGmCmA	89
AS	VPmUfGmCmCfUmAmAfUmGmAmGmCmCfAmCfAmCmUmUmGmGmAmG	88
56	S	mUmGmCmAmAmAmUmA(n)fUfCmU(Ahd)mCmAmAmAmCmCmAmA	90
AS	VPmUfUmGmGfUmUmUfGmUmAmGmAmCfUmAfUmUmUmGmCmAmCmC	91
57	S	mUmGmCmAmAmAmUmAfGfUfCmU(Ahd)mCmAmAmAmCmCmAmA	92
AS	VPmUfUmGmGfUmUmUfGmUmAmGmAmCfUmAfUmUmUmGmCmAmCmC	91
58	S	mGmUmG(Ghd)mAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	93
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
59	S	mGmUmGmG(Ahd)mAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	94
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
60	S	mGmUmGmGmAmA(Ghd)mUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	95
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
61	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfA(Ahd)mAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	96
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
62	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmU(Chd)mUmGmAmGmAmAmA	97
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
63	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmU(Ghd)mAmGmAmAmA	98
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
64	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmG(Ahd)mGmAmAmA	99
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
65	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmA(Ghd)mAmAmA	100
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
66	S	mCmCmAmGmGmUmGmGfAfAfGmU(Ahd)mAmAmAmUmCmUmGmA	101
AS	VPmUfCmAmGfAmUmUfUmUmAmCmUmUfCmCfAmCmCmUmGmGmCmC	102
67	S	mGmGmAmAmGmUmAmAfAfAfUmC(Uhd)mGmAmGmAmAmGmCmA	103
AS	VPmUfGmCmUfUmCmUfCmAmGmAmUmUfUmUfAmCmUmUmCmCmAmC	104
68	S	mGmUmGmGmAmAfGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	105
AS	VPmUfUmUmCmUmCmAmGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	106
69	S	mGmUmGmGmAmAfGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	105
AS	VPmUfUmUfCmUfCfAmGfAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	107
70	S	mGmUmGmGmAmAfGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	105
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
71	S	mGmUmGmGmAmAfGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	105
AS	VPmUfUmUmCfUfCfAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	108
72	S	mGmUmGmGmAmAfGmUfA(n)fAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	109
AS	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	65
73	S	mGmUmGmGmAmAfGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmG	110
AS	VPmUfUmUmCmUfCmAmGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	40
74	S	mAmAfGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	111
AS	VPmUfUmUmCmUfCmAmGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU	112
75	S	mGmUmGmGmAmAfGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmAdTdT*	113
AS	VPmUfUmUmCmUfCmAmGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCdTdT	114
76	S	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA	115
AS	VPmUfUmUmCmUfCmAmGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmC*mU	116

縮寫-「m」指示2'-OMe；「f」指示2'-氟；「*」指示硫代磷酸酯鍵；「VP」指示5'-膦酸乙烯酯；「Uhd」指示2'-O-十六基尿苷；「Chd」指示2'-O-十六基胞苷；「Ahd」指示2'-O-十六基腺苷；「iAb」指示反向無鹼基部分；「n」指示無鹼基部分；「S」意謂有義股；「AS」意謂反義股。表 3 . 無鹼基或反向無鹼基 ( iAb ) 部分

	結構
1 (無鹼基)
2 (iAb)

「5'」及「3'」指示序列之5'至3'方向。

在一些實施例中，MAPT RNAi劑之有義股具有遞送部分。在一些實施例中，MAPT RNAi劑之有義股具有與有義股之5'端或3'端結合的遞送部分。在一些實施例中，MAPT RNAi劑之有義股具有與有義股之核苷酸結合的遞送部分。遞送部分可促進RNAi劑進入細胞中。在一些實施例中，遞送部分為α-生育酚或棕櫚酸(參見表4)。在一些實施例中，遞送部分為用於將RNAi劑遞送至細胞中之已知遞送部分，例如Hu等人, Signal Transduction and Targeted Therapy (2020) 5:101中所描述之遞送部分。將遞送部分置於RNAi劑上需要克服AGO2 (Argonaute-2)之潛在低效負載或RNA誘導沉默複合物(RISC)活性之其他阻礙。

在一些實施例中，遞送部分經由連接子與有義股之5'端或3'端結合。在一些實施例中，連接子係選自表5之連接子1、連接子2、連接子3或連接子4。其他適合的連接子為此項技術中已知的。例示性連接子-遞送部分對示於表6中。在一些實施例中，MAPT RNAi劑具有表6之連接子-遞送部分對。

在一些實施例中，遞送部分與有義股之核苷酸結合。在彼情況下，遞送部分為位於有義股中之經修飾之核苷酸。在一些實施例中，經修飾之核苷酸為2'-O-十六基尿苷、2'-O-十六基胞苷、2'-O-十六基鳥嘌呤或2'-O-十六基腺苷(表4)。表 4. 遞送部分

遞送部分	結構
1	α - 生育酚

2	棕櫚酸

3	Uhd (2 ' -O- 十六基尿苷 )

4	Ahd (2 ' -O- 十六基腺苷 )

5	Chd (2 ' -O- 十六基胞苷 )

6	Ghd( 2 ' -O- 十六基鳥嘌呤 )

表 5. 連接子

連接子	結構
1	Teg (四乙二醇)連接子

2	哌啶醇-PEG連接子

3	Teg (四乙二醇)連接子PS

4	哌啶醇-PEG連接子PS

表 6. 連接子遞送部分對 ( LDP )

LDP	連接子	遞送部分
1	Teg (四乙二醇)連接子	α-生育酚

2	哌啶醇-PEG連接子	α-生育酚

3	哌啶醇-PEG連接子	棕櫚酸

4	無	Uhd

5	無	Ahd

6	無	Chd

7	無	Ghd

在另一態樣中，本文提供式(I)之MAPT RNAi劑：R-L-D，其中R為具有有義股及反義股之雙股RNA (dsRNA)，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送構件；且其中L為用於將dsRNA連接至遞送構件之連接構件或視情況不存在，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股包含SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 該有義股包含SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 該有義股包含SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 該有義股包含SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 該有義股包含SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 10之第二核酸序列； (f) 該有義股包含SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 12之第二核酸序列； (g) 該有義股包含SEQ ID NO:13之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (h) 該有義股包含SEQ ID NO:15之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (i) 該有義股包含SEQ ID NO:17之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (j) 該有義股包含SEQ ID NO:19之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (k) 該有義股包含SEQ ID NO:21之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (l) 該有義股包含SEQ ID NO:23之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (m) 該有義股包含SEQ ID NO: 55之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (n) 該有義股包含SEQ ID NO: 56之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (o) 該有義股包含SEQ ID NO: 57之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (p) 該有義股包含SEQ ID NO: 59之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (q) 該有義股包含SEQ ID NO: 60之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (r) 該有義股包含SEQ ID NO: 62之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (s) 該有義股包含SEQ ID NO: 117之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 118之第二核酸序列； (t) 該有義股包含SEQ ID NO: 119之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列，其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。

在一些實施例中，本文提供式(I)之MAPT RNAi劑：R-L-D，其中R為具有有義股及反義股之雙股RNA (dsRNA)，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送構件；且其中L為用於將dsRNA連接至遞送構件之連接構件或視情況不存在，其中該有義股及該反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股具有SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 該有義股具有SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 該有義股具有SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 該有義股具有SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 該有義股具有SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 10之第二核酸序列； (f) 該有義股具有SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 12之第二核酸序列； (g) 該有義股具有SEQ ID NO:13之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (h) 該有義股具有SEQ ID NO:15之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (i) 該有義股具有SEQ ID NO:17之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (j) 該有義股具有SEQ ID NO:19之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (k) 該有義股具有SEQ ID NO:21之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (l) 該有義股具有SEQ ID NO:23之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (m) 該有義股具有SEQ ID NO: 55之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (n) 該有義股具有SEQ ID NO: 56之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (o) 該有義股具有SEQ ID NO: 57之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (p) 該有義股具有SEQ ID NO: 59之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (q) 該有義股具有SEQ ID NO: 60之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (r) 該有義股具有SEQ ID NO: 62之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (s) 該有義股具有SEQ ID NO: 117之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 118之第二核酸序列；且 (t) 該有義股具有SEQ ID NO: 119之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列，其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。

在一些實施例中，本文提供式(I)之MAPT RNAi劑：R-L-D，其中R為具有有義股及反義股之雙股RNA (dsRNA)，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送構件；且其中L為用於將dsRNA連接至遞送構件之連接構件或視情況不存在，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股包含SEQ ID NO: 25之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 26之第二核酸序列； (b) 該有義股包含SEQ ID NO: 27之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 28之第二核酸序列； (c) 該有義股包含SEQ ID NO: 29之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (d) 該有義股包含SEQ ID NO: 31之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (e) 該有義股包含SEQ ID NO: 33之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 34之第二核酸序列； (f) 該有義股包含SEQ ID NO: 35之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (g) 該有義股包含SEQ ID NO: 37之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (h) 該有義股包含SEQ ID NO: 39之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (i) 該有義股包含SEQ ID NO: 41之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (j) 該有義股包含SEQ ID NO: 43之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (k) 該有義股包含SEQ ID NO: 45之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 46之第二核酸序列； (l) 該有義股包含SEQ ID NO: 47之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 48之第二核酸序列； (m) 該有義股包含SEQ ID NO: 105之第一核酸序列，且該反義股包含選自SEQ ID NO: 65、106-108之第二核酸序列； (n) 該有義股包含SEQ ID NO: 109之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 65之第二核酸序列； (o) 該有義股包含SEQ ID NO: 110之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (p) 該有義股包含SEQ ID NO: 111之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 112之第二核酸序列； (q) 該有義股包含SEQ ID NO: 113之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 114之第二核酸序列；且 (r) 該有義股包含SEQ ID NO: 115之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 116之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文提供式(I)之MAPT RNAi劑：R-L-D，其中R為具有有義股及反義股之雙股RNA (dsRNA)，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送構件；且其中L為用於將dsRNA連接至遞送構件之連接構件或視情況不存在，其中該有義股及該反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股具有SEQ ID NO: 25之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 26之第二核酸序列； (b) 該有義股具有SEQ ID NO: 27之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 28之第二核酸序列； (c) 該有義股具有SEQ ID NO: 29之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (d) 該有義股具有SEQ ID NO: 31之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (e) 該有義股具有SEQ ID NO: 33之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 34之第二核酸序列； (f) 該有義股具有SEQ ID NO: 35之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (g) 該有義股具有SEQ ID NO: 37之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (h) 該有義股具有SEQ ID NO: 39之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (i) 該有義股具有SEQ ID NO: 41之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (j) 該有義股具有SEQ ID NO: 43之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (k) 該有義股具有SEQ ID NO: 45之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 46之第二核酸序列； (l) 該有義股具有SEQ ID NO: 47之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 48之第二核酸序列； (m) 該有義股具有SEQ ID NO: 105之第一核酸序列，且該反義股具有選自SEQ ID NO: 65、106-108之第二核酸序列； (n) 該有義股具有SEQ ID NO: 109之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 65之第二核酸序列； (o) 該有義股具有SEQ ID NO: 110之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (p) 該有義股具有SEQ ID NO: 111之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 112之第二核酸序列； (q) 該有義股具有SEQ ID NO: 113之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 114之第二核酸序列；且 (r) 該有義股具有SEQ ID NO: 115之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 116之第二核酸序列。

在一些實施例中，遞送構件與有義股結合。在一些實施例中，遞送構件與有義股之5'或3'端結合。在一些實施例中，遞送構件與有義股之核苷酸結合。在一些實施例中，遞送構件為棕櫚酸或α-生育酚。在一些實施例中，連接構件係選自由以下組成之群：表5之連接子1、連接子2、連接子3及連接子4。

MAPT RNAi劑之有義股及反義股可使用此項技術中已知之任何核酸聚合方法合成，例如藉由採用胺基亞磷酸酯化學方法之固相合成(例如Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, Beaucage, S.L. 等人(編輯), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA)、H-膦酸酯、磷酸三酯化學或酶合成。可使用自動化商業合成器，例如來自LGC Biosearch Technologies之MerMade™ 12，或來自BioAutomation或Applied Biosystems之其他合成器。可使用諸如苯乙醯基二硫化物或DDTT (((二甲胺基亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-碘二噻寧-3-硫酮)之硫化試劑來引入硫代磷酸酯鍵。熟知使用類似技術及市售的經修飾之胺基酸酯及可控孔徑玻璃(CPG)產品來合成經修飾之寡核苷酸或結合寡核苷酸。

可使用純化方法以自最終寡核苷酸產物排除非所要雜質。用於單股寡核苷酸之常用純化技術包括：反相離子對高效液相層析法(RP-IP-HPLC)、毛細管凝膠電泳(CGE)、陰離子交換HPLC (AX-HPLC)及粒徑排阻層析法(SEC)。在純化之後，寡核苷酸可藉由質譜法分析且藉由分光光度法在260 nm之波長下定量。可接著黏接有義股及反義股以形成雙螺旋體。

在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所描述之MAPT RNAi劑及醫藥學上可接受之載劑。本文亦提供包含用於減少細胞中之MAPT表現之構件及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。此類醫藥組合物亦可包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。醫藥組合物可藉由此項技術中熟知之方法(例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第23版(2020), A. Loyd等人, Academic Press)製備。

在另一態樣中，本文提供減少細胞(例如神經元)中之MAPT表現之方法，此類方法可包括將本文所描述之MAPT RNAi劑引入至細胞中；及培育細胞持續足以使MAPT mRNA降解之時間，由此減少細胞中之MAPT表現。可使用此項技術中已知之方法，例如轉染、電穿孔、顯微注射或經由天然輸送機制由細胞吸收來將MAPT RNAi劑引入至細胞(例如神經元)中。

在另一態樣中，本文提供減少有需要之患者之MAPT表現的方法，且此類方法包含向患者投與有效量之本文所描述之MAPT RNAi劑或醫藥組合物。MAPT之聚集可由MAPT蛋白之過度表現或影響蛋白質結構之突變引起，從而導致MAPT蛋白自締合之趨勢增加。因此，減少MAPT表現量可有益於患有tau蛋白病變之患者。

在另一態樣中，本文提供治療有需要之患者之tau蛋白病變的方法，且此類方法包含向患者投與有效量之本文所描述之MAPT RNAi劑或醫藥組合物。例示性tau蛋白病變包括但不限於阿茲海默氏病(Alzheimer's disease；AD)、額顳葉型失智症(FTD)、與染色體17有關之額顳葉型失智症伴巴金森氏症(frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17；FTDP-17)、額顳葉退化症(FTLD)、行為變異型額顳葉型失智症(bvFTD)、非流利變異型原發性進行性失語症(nfvPPA)、巴金森氏病(Parkinson's disease)、皮克氏病(Pick's disease；PiD)、原發性進行性失語症-語義性(PPA-S)、原發性進行性失語症-少詞性(PPA-L)、多系統tau蛋白病變伴早老性失智症(multiple system tauopathy with presenile dementia；MSTD)、神經原纖維纏結(NFT)失智症、FTD伴運動神經元疾病、進行性核上神經麻痺症(PSP)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/巴金森氏症-失智複合症(ALS-PDC)、嗜銀顆粒失智症(AGD)、英國型類澱粉血管病變(British type amyloid angiopathy)、類澱粉腦血管病變、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底核退化症(CBD)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease；CJD)、拳擊手型失智症、彌漫性神經原纖維纏結伴鈣化症、唐氏症候群(Down's syndrome)、癲癇、格-施-謝三氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈-施二氏病(Hallervorden-Spatz disease)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington's disease)、包涵體肌炎、鉛毒腦病、利-波二氏病(Lytico-Bodig disease) (關島型帕金森-失智複合症(Parkinson-dementia complex of Guam))、腦膜血管瘤病、多系統萎縮、肌強直性營養不良、C型尼曼－匹克二氏病(Niemann-Pick disease type C；NP-C)、非關島型運動神經元疾病伴神經原纖維纏結(non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles)、腦炎後型巴金森氏症、普里昂蛋白類澱粉腦血管病變、進行性皮質下神經膠瘤病、僅有纏結之失智症、以纏結為主之失智症、神經節膠質細胞瘤、神經節細胞瘤、亞急性硬化性全腦炎、結節性硬化症、脂褐質症、原發性年齡相關性tau蛋白病變(PART)、球狀膠質細胞tau蛋白病變(GGT)。在一些實施例中，tau蛋白病變為阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型失智症(FTD)或進行性核上神經麻痺症(PSP)。

可向患者鞘內、腦室內或經由枕大池內注射投與MAPT RNAi劑。在一些實施例中，經由導管向患者鞘內投與MAPT RNAi劑。

可調整RNAi劑量方案以提供最優的所需反應(例如治療反應)。舉例而言，可單次投與大丸劑，可隨時間分若干次投與分次劑量，或可如治療情況之緊急需要所指示而按比例減少或增加劑量。

劑量值可隨待緩解之病狀的類型及嚴重程度而變化。亦應理解，對於任何特定個體，應根據個體需要及投與組合物或監督組合物之投與之個人的專業判斷，隨時間調整具體劑量方案。

如本文所用，除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之情形中)所用的術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。

如本文所用，術語「烷基」意謂飽和直鏈或分支鏈單價烴基，其含有指定數目個碳原子。舉例而言，「C ₁-C ₂₀烷基」意謂呈直鏈或分支鏈排列之具有1-20個碳原子的基團。

如本文所用，「反義股」意謂與目標序列之區域互補的寡核苷酸。同樣地且如本文所用，「有義股」意謂與反義股之區域互補的寡核苷酸。

如本文所用，「互補」意謂允許兩個核苷酸彼此形成鹼基對的兩個核苷酸之間(例如，兩個相對核酸上或單一核酸股之相對區上)的結構關係。舉例而言，與相對核酸之嘧啶核苷酸互補的一個核酸之嘌呤核苷酸可藉由彼此形成氫鍵而鹼基配對在一起。互補核苷酸可以沃森-克里克方式(Watson-Crick manner)或以允許形成穩定雙螺旋體之任何其他方式鹼基配對。同樣地，兩個核酸可具有多個核苷酸彼此互補以形成互補區之區域，如本文所描述。

如本文所用，「遞送部分」係指有助於寡核苷酸或RNAi劑進入細胞中之化學部分。遞送部分可為脂質、膽固醇、維生素E、碳水化合物、胺基糖、多肽或蛋白質。

如本文所用，關於核酸或寡核苷酸之「雙螺旋體」意謂一種結構，其經由核苷酸之兩個反向平行序列之互補鹼基配對(亦即在相反方向上)形成，無論其由兩個單獨的核酸股形成或由單個摺疊股(例如經由髮夾)形成。

「有效量」係指達成所需治療結果所必需之量(對於一定時間段而言及對於投與方式而言)。RNAi劑之有效量可根據諸如個體之疾病狀態、年齡、性別及體重以及RNAi劑在個體中引起所需反應之能力的因素而變化。有效量亦為其中RNAi劑之任何毒性或有害作用不超過治療有益作用之量。

當提及序列時，術語「具有(have/having/has)」意謂由以下組成或基本上由以下組成。

術語「減弱(knockdown)」或「表現減弱(expression knockdown)」係指在試劑(例如，RNAi劑)治療後基因之減少的mRNA或蛋白質表現。

如本文所用，「經修飾之核苷酸間鍵」意謂當相較於具有磷酸二酯鍵之參考核苷酸間鍵時，具有一或多個化學修飾之核苷酸間鍵。通常，經修飾之核苷酸間鍵賦予核酸一或多種所需特性，在該核酸中存在經修飾之核苷酸間鍵。舉例而言，經修飾之核苷酸可改善熱穩定性、對降解之抗性、核酸酶抗性、溶解性、生物可用性、生物活性、降低的免疫原性等。在一些實施例中，經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯鍵。

如本文所用，「經修飾之核苷酸」係指當相較於對應參考核苷酸時具有一或多個化學修飾之核苷酸，該對應參考核苷酸係選自：腺嘌呤核糖核苷酸、鳥嘌呤核糖核苷酸、胞嘧啶核糖核苷酸、尿嘧啶核糖核苷酸、腺嘌呤去氧核糖核苷酸、鳥嘌呤去氧核糖核苷酸、胞嘧啶去氧核糖核苷酸及胸苷去氧核糖核苷酸。經修飾之核苷酸可在其糖、核鹼基及/或磷酸酯基中具有例如一或多個化學修飾。另外或替代地，經修飾之核苷酸可具有一或多個與對應參考核苷酸結合之化學部分。在一些實施例中，經修飾之核苷酸為經2'-氟修飾之核苷酸、經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-O-烷基修飾之核苷酸，例如經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸。在一些實施例中，經修飾之核苷酸具有磷酸酯類似物，例如5'-膦酸乙烯酯。在一些實施例中，經修飾之核苷酸為無鹼基部分或反向無鹼基部分，例如表3中所示之部分。

如本文所用，術語「tau蛋白病變」係指與異常tau蛋白表現、分泌、磷酸化、裂解及/或聚集相關之疾病。

如本文所用，「核苷酸」意謂具有連接至磷酸酯基之核苷(核鹼基，例如腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶，及戊糖，例如核糖或2'-去氧核糖)的有機化合物，其可充當核酸聚合物(諸如去氧核糖核酸(DNA)及核糖核酸(RNA))之單體單元。

如本文所用，「寡核苷酸」意謂經連接之核苷酸之聚合物，其中之各者可經修飾或未經修飾。寡核苷酸之長度通常小於約100個核苷酸。

如本文所用，「突出物」意謂自雙股寡核苷酸之雙螺旋結構突出的一或多個未配對核苷酸。突出物可包括一或多個自雙股寡核苷酸之5'端或3'端處的雙螺旋區延伸的未配對核苷酸。突出物可為雙股寡核苷酸之反義股或有義股上的3'或5'突出物。

如本文所用，術語「患者」係指人類患者。

如本文所用，「磷酸酯類似物」意謂模擬磷酸酯基之靜電及/或空間特性的化學部分。在一些實施例中，磷酸酯類似物位於寡核苷酸之5'端核苷酸，而非5'磷酸酯，後者通常易受酶移除影響。5'磷酸酯類似物可包括耐磷酸酯酶鍵。磷酸酯類似物之實例包括5'膦酸亞甲酯(5'-MP)及5'-(E)-膦酸乙烯酯(5'-VP)。在一些實施例中，磷酸酯類似物為5'-VP。

相對於參考核酸序列之術語「序列一致性%」或「序列一致性百分比」經定義為在最佳比對序列且必要時引入空位或突出物以實現最大序列一致性百分比之後，候選序列中之與參考核酸序列中之核苷酸、核苷或核鹼基一致的核苷酸、核苷或核鹼基之百分比。出於測定核酸序列一致性百分比之目的進行之比對可以此項技術範圍內之各種方式實現，例如使用公開可用的電腦軟體程式，例如Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel等人編, 1987, 增刊30, 章節7.7.18, 表7.7.1)中所描述之電腦軟體程式，且包括BLAST、BLAST-2、ALIGN、Clustal W2.0、Clustal X2.0或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定適用於量測比對之參數，包括在所比較之序列全長內達成最大比對所需之任何演算法。針對兩個序列之最佳比對，「序列一致性」之百分比可藉由在比較窗內比較兩個最佳比對序列確定，其中與參考序列(其不包含添加或缺失)相比，比較窗中核酸序列之片段可包含添加或缺失(例如空位或突出物)。百分比可藉由以下方式計算：測定兩個序列中出現一致核苷酸、核苷或核鹼基之位置數目以得到匹配位置數目，將匹配位置數目除以比較窗中之位置總數目，且將結果乘以100以得到序列一致性百分比。輸出為目標序列相對於查詢序列之一致性百分比。

如本文所用，「RNAi」、「RNAi劑」、「iRNA」、「iRNA劑」及「RNA干擾劑」意謂藉由RNA干擾，例如經由RNA誘導沉默複合物(RISC)路徑介導目標mRNA之序列特異性降解的藥劑。在一些實施例中，RNAi劑具有有義股及反義股，且有義股及反義股形成雙螺旋體。在一些實施例中，有義股具有遞送部分，例如與有義股之5'端或3'端或有義股之核苷酸結合的遞送部分。

如本文所用，「股」係指經由核苷酸間鍵(例如，磷酸二酯鍵或硫代磷酸酯鍵)鍵聯在一起之核苷酸的單一連續序列。股可具有兩個自由端(例如，5'端及3'端)。

如本文所用，「MAPT」係指編碼微管相關蛋白Tau之人類MAPT mRNA轉錄物。人類MAPT轉錄物變異體之核苷酸序列及人類Tau蛋白同功異型物之胺基酸序列可見於： i. MAPT轉錄物變異體1 → Tau蛋白同功異型物1：NM_016835.5 (核苷酸序列) → NP_058519.3 (胺基酸序列)； ii. MAPT轉錄物變異體2 → Tau蛋白同功異型物2：NM_005910.6 (核苷酸序列) → NP_005901.2 (胺基酸序列)； iii. MAPT轉錄物變異體3 → Tau蛋白同功異型物3：NM_016834.5 (核苷酸序列) → NP_058518.1 (胺基酸序列)； iv. MAPT轉錄物變異體4 → Tau蛋白同功異型物4：NM_016841.5 (核苷酸序列) → NP_058525.1 (胺基酸序列)； v. MAPT轉錄物變異體5 → Tau蛋白同功異型物5：NM_001123067.4 (核苷酸序列) → NP_001116539.1 (胺基酸序列)； vi. MAPT轉錄物變異體6 → Tau蛋白同功異型物6：NM_001123066.4 (核苷酸序列) → NP_001116538.2 (胺基酸序列)； vii. MAPT轉錄物變異體7 → Tau蛋白同功異型物7：NM_001203251.2 (核苷酸序列) → NP_001190180.1 (胺基酸序列)； viii. MAPT轉錄物變異體8 → Tau蛋白同功異型物8：NM_001203252.2 (核苷酸序列) → NP_001190181.1 (胺基酸序列)； ix. MAPT轉錄物變異體9 → Tau蛋白同功異型物9：NM_001377265.1 (核苷酸序列) → NP_001364194.1 (胺基酸序列)； x. MAPT轉錄物變異體10 → Tau蛋白同功異型物10：NM_001377266.1 (核苷酸序列) → NP_001364195.1 (胺基酸序列)； xi. MAPT轉錄物變異體11 → Tau蛋白同功異型物11：NM_001377267.1 (核苷酸序列) → NP_001364196.1 (胺基酸序列)； xii. MAPT轉錄物變異體12 → Tau蛋白同功異型物4：NM_001377268.1 (核苷酸序列) → NP_001364197.1 (胺基酸序列)。

人類MAPT轉錄物變異體6 (編碼2N4R Tau)之核苷酸序列可見於NM_001123066.4： (SEQ ID NO: 49)。

人類Tau蛋白同功異型物6之相應胺基酸序列可見於NP_001116538.2： (SEQ ID NO: 50)。

人類MAPT轉錄物變異體5 (編碼1N4R Tau)之核苷酸序列可見於NM_001123067.4： (SEQ ID NO: 51)。

人類Tau蛋白同功異型物5之相應胺基酸序列可見於NP_001116539.1： (SEQ ID NO: 52)。

人類MAPT轉錄物變異體4 (編碼0N3R Tau)之核苷酸序列可見於NM_016841.5： (SEQ ID NO: 53)。

人類Tau蛋白同功異型物4之相應胺基酸序列可見於NP_058525.1： (SEQ ID NO: 54)。

如本文所用，「個體」意謂哺乳動物，包括貓、犬、小鼠、大鼠、黑猩猩、猿、猴及人類。較佳地，個體為人類。

如本文所用，術語「治療(treatment/treating)」係指其中可減緩、控制、延遲或停止本文所揭示之病症或疾病之進展，或改善病症或疾病症狀，但未必指示完全消除所有病症或疾病症狀之所有方法。治療包括投與蛋白或核酸或載體或組合物用於治療患者(尤其人類)之疾病或病況。

實例實例 1 . 連接子 - 遞送部分對之合成某些縮寫如下定義：「ACN」係指乙腈；「AEX」係指陰離子交換；「C/D」係指裂解及脫除保護；「CPG」係指可控孔徑玻璃；「DCM」係指二氯甲烷；「DEA」係指二乙胺；「DIEA」係指N,N-二異丙基乙胺；「DMAP」係指4-二甲胺基吡啶；「DMF」係指二甲基甲醯胺；「DMSO」係指二甲亞碸；「DMTCl」係指4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物；「ES/MS」係指電噴霧質譜分析；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「EtOH」係指乙醇及乙基醇；「HBTU」係指3-[雙(二甲胺基)甲基鎓基]-3H-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸鹽；「HOBt」係指1-羥基苯并三唑；「IP-RP」係指離子對逆相；「LCAA CPG」係指長鏈烷基胺可控孔徑玻璃；「LC/MS」係指液體層析-質譜分析；「MeOH」係指甲醇及甲基醇；「MPA」係指移動相A；「MPB」係指移動相B；「MWCO」係指分子量截止值；「NMR」係指核磁共振；「PBS」為磷酸鹽緩衝生理食鹽水；「PEG」係指聚乙二醇；「PVDF」係指聚偏二氟乙烯；「RP」係指逆相；「RPM」係指轉/分鐘；「siRNA」係指小干擾核糖核酸；「TEA」係指三乙胺；「THF」係指四氫呋喃；「TLC」係指細線層析；「TMP」係指2,2,6,6-四甲基哌啶；「UPLC」係指超高效液相層析；且「UV」係指紫外線。

方案 1 方案1步驟A描繪使用適當鹼(諸如DMAP)於適合溶劑(諸如DCM)中使化合物(1)與(2)偶合，得到化合物(3)。步驟B展示在鹼(諸如碳酸鉀)存在下及在溶劑系統(諸如水及THF)中使化合物(3)與1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸偶合，得到化合物(4)。

方案 2 方案2步驟A描繪使用三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙酯於溶劑(諸如THF)中化合物(5)與1-羥基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸三級丁酯之間的光延反應(Mitsunobu reaction)，得到化合物(6)。步驟B展示使用酸(諸如HCl)於溶劑(諸如1,4-二㗁烷)中對化合物(6)進行酸性脫除保護，得到化合物(7)。

方案 3 方案3步驟A描繪使用DMTCl與適合鹼(諸如DIEA)於溶劑(諸如DCM)中對化合物(8)進行保護，得到化合物(9)。步驟B展示使用HBTU及HOBt與TMP於溶劑(諸如DCM)中化合物(9)與哌啶-4-基甲醇之間的醯胺偶合，得到化合物(10)。在步驟C中展示用20%哌啶於DMF中對化合物(10)進行脫除保護，得到化合物(11)。

方案 4 方案4步驟A描繪使用標準偶合劑(諸如HBTU及HOBt)與鹼(諸如DIEA)於溶劑(諸如DMF)中化合物(11)與化合物(4)或化合物(7)之間的醯胺偶合，得到化合物(12)。熟習此項技術者將認識到可用於進行此醯胺偶合之多種條件。步驟B展示使用鹼(諸如TEA)與催化性DMAP於溶劑(諸如DCM)中使化合物(12)與丁二酸酐偶合，得到化合物(13)。步驟C展示使用HBTU與鹼(諸如DIEA)於溶劑(諸如ACN)中使化合物(13)與胺基LCAA CPG醯胺偶合，隨後進行多步驟處理，得到化合物(14)。

製劑 1棕櫚酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯將棕櫚酸(2.00 g，7.80 mmol)添加至1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.79 g，9.36 mmol)及DMAP (0.19 g，1.56 mmol)於DCM (31 mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌混合物5分鐘，接著添加N-羥基丁二醯亞胺(0.99 g，8.58 mmol)且在環境溫度下攪拌18小時。在真空中濃縮且經由用0-80%於己烷中之EtOAc之梯度溶離的矽膠急驟層析純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.65 g，96%)。 ¹H NMR (DMSO- d ₆) δ 2.81 (s, 4H), 2.66 (t, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.25 (br s, 24H), 0.87 (t, 3H)。

製劑 23-[2-[2-[2-[2-(十六醯基胺基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸將1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸(0.14 g，0.53 mmol)添加至碳酸鉀(0.14 g，1.00 mmol)於THF (1 mL)及水(2 mL)中之溶液中。添加棕櫚酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯(0.18 g，0.51 mmol)且在環境溫度下攪拌反應物18小時。用水(30 mL)淬滅反應物且用1N HCl水溶液將pH調節至約3。形成沈澱物且藉由真空過濾收集，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.19 g，74%)。ES/MS m/z504 (M+H)。

製劑 33-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三基]𠳭烷-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸三級丁酯於THF(28.0 mL)中合併(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三基]𠳭烷-6-醇(3.00 g，6.90 mmol)、1-羥基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸三級丁酯(2.50 g，7.60 mmol)及三苯基膦(2.00 g，7.60 mmol)，且在5分鐘內逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.50 mL，7.60 mmol)。在60℃下加熱混合物16小時。將混合物冷卻至環境溫度，添加矽膠且在真空中濃縮，得到灰白色固體。經由用0-40% EtOAc/己烷溶離之矽膠急驟層析純化混合物，得到呈油狀物之標題化合物(3.33 g，66%)。 ¹H NMR (CDCl ₃): 3.84 (s, 4H), 3.77-3.71 (m, 13H), 2.59 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.52 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.20-2.20 (m, 3H), 2.15-2.12 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.35-1.27 (m, 21H), 0.90-0.86 (m, 12H)。

製劑4 3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三基]𠳭烷-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸將3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三基]𠳭烷-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸三級丁酯(3.33 g，4.53 mmol)在4M於二㗁烷中之HCl (22.6 mL，90.6 mmol)中溶解且在環境溫度下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.08 g，100%)。ES/MS m/z 678.0 (M-H)。

製劑 5(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-(9H-茀-9基甲氧基羰基胺基)丙酸在0℃下在惰性氛圍下將DIEA (64 mL，0.366 mol)添加至(2S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-3-羥基-丙酸(40 g，0.122 mol)於無水DCM (400 mL)中之攪拌溶液中。向此混合物中緩慢添加DMTCl (49.6 g，0.146 mol)於DCM (200 mL)中之溶液。使其升溫至環境溫度且攪拌16小時。此後，用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機物，過濾且在真空中濃縮。用10% EtOAc/己烷洗滌粗殘餘物且在真空下乾燥，得到呈淡棕色固體狀之粗標題化合物(62 g，粗物質)。TLC：5% MeOH/ CH ₂Cl ₂( R _f ：0.5) UV，254 nM。

製劑 69H-茀-9-基甲基N-[(1S)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸酯在0℃下在惰性氛圍下，將HBTU (78.3 g，0.206 mol)、HOBt (27.9 g，0.206 mol)及哌啶-4-基甲醇(15.4 g，0.134 mol)隨後為TMP (15 mL，0.113 mol)緩慢添加至(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丙酸(62 g，0.103 mol)於DCM (750 mL)中之攪拌溶液中。使所得反應混合物達到環境溫度且攪拌4小時。此後，用水稀釋混合物且用DCM萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機物，過濾且在真空中濃縮。將所得殘餘物經由用20%-40% EtOAc/己烷及1% MeOH/DCM溶離之矽膠急驟層析純化，得到標題化合物(40 g，52%，經兩個步驟)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 7.88 (br d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.79 - 7.59 (m, 3H), 7.45 - 7.12 (m, 13H), 6.92 - 6.76 (m, 4H), 4.79 - 4.44 (m, 2H), 4.32 (br d, J= 11.4 Hz, 2H), 4.20 (br s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.21 (br s, 4H), 2.99 - 2.79 (m, 1H), 2.69 ( br s, 2H), 1.81 - 1.43 (m, 3H), 1.08 - 0.73 (m, 2H)。

製劑 7(2S)-2-胺基-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-1-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]丙-1-酮在0℃下在惰性氛圍下，將20%哌啶於DMF (400 mL)中之溶液緩慢添加至9H-茀-9-基甲基N-[(1S)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸酯(40 g，0.055 mol)。使混合物升溫至環境溫度且攪拌1小時。此後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機物，過濾且在真空中濃縮。將所得殘餘物經由用1%-8% MeOH/DCM溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(13 g，47%)。ES/MS m/z1009.5 (2M+H)。

製劑 8N-[2-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]胺基]-3-側氧基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]十六烷醯胺於DMF (9.84 mL)中合併3-[2-[2-[2-[2-(十六醯基胺基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸(496 mg，0.984 mmol)、HOBt (146 mg，1.08 mmol)、HBTU (410 mg，1.08 mmol)及DIEA (1.03 mL，5.90 mmol)，且在環境溫度下攪拌10分鐘。將(2S)-2-胺基-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-1-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]丙-1-酮(546 mg，1.08 mmol)添加至混合物中，且在環境溫度下攪拌16小時。將混合物分配於EtOAc與飽和氯化鈉水溶液之間。分離各層且用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機物。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾且在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由用0%-10% MeOH/DCM溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈油狀物之標題化合物(327 mg，34%)。1H NMR (DMSO-d ₆) 8.21 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 5H), 6.88 (d, J= 8.3 Hz, 4H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.74 (s, 5H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.49-3.48 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 7H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.23-3.13 (m, 7H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.04 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.74-1.69 (m, 3H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 24H), 1.00-0.97 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 5H)。

製劑 94-[[1-[(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-[3-[2-[2-[2-[2-(十六醯基胺基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]丙醯基]-4-哌啶基]甲氧基]-4-側氧基-丁酸於DCM (6.46 mL)中合併N-[2-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]胺基]-3-側氧基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]十六烷醯胺(320 mg，0.323 mmol)、DMAP (120 mg，0.969 mmol)、TEA (225 µL，1.62 mmol)及丁二酸酐(64.7 mg，0.646 mmol)，且在環境溫度下攪拌混合物16小時。直接經由用0%至40% MeOH/DCM溶離之矽膠急驟層析來純化混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物(279 mg，79%)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆) 12.65-12.64 (m, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 7.80 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 5H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 4H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 11H), 3.38 (t, J= 5.9 Hz, 3H), 3.22-3.14 (m, 6H), 2.48-2.31 (m, 7H), 2.04 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.90-1.87 (m, 5H), 1.24 (s, 23H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 4H)。

製劑 104-[[1-[(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-[3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三基]𠳭烷-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]丙醯基]-4-哌啶基]甲氧基]-4-側氧基-丁酸於DMF (18.0 mL)中合併3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三基]𠳭烷-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸(1.20 g，1.80 mmol,)、HOBt (260 mg，1.90 mmol)、HBTU (740 mg，1.90 mmol)及DIEA (1.80 mL，11.0 mmol)，且在環境溫度下攪拌10分鐘。將(2S)-2-胺基-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-1-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]丙-1-酮(980 mg，1.90 mmol)添加至混合物中，且在環境溫度下攪拌16小時。將混合物分配於EtOAc與飽和氯化鈉水溶液之間。分離各層且用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機物。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由用0%-10%MeOH/DCM溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈黃色油狀物之N-[(1S)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三基]𠳭烷-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙烯醯胺。

於DCM (24.9 mL)中合併N-[(1S)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三基]𠳭烷-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙烯醯胺(1.45 g，1.24 mmol)、DMAP (456 mg，3.73 mmol)、TEA (867 µL，6.22 mmol)及丁二酸酐(249 mg，2.49 mmol)，且在環境溫度下攪拌16小時。將所得殘餘物在真空中濃縮且經由用0%-40% MeOH/DCM溶離之矽膠急驟層析純化，得到呈油狀物之標題化合物(1.36 g，60%)。ES/MS m/z 1264.4 (M-H)。

製劑 11CPG上之[[4-[[1-[(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-[3-[2-[2-[2-[2-(十六醯基胺基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]丙醯基]-4-哌啶基]甲氧基]-4-側氧基-丁醯基]胺基] 將4-[[1-[(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-[3-[2-[2-[2-[2-(十六醯基胺基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]丙醯基]-4-哌啶基]甲氧基]-4-側氧基-丁酸(270 mg，0.248 mmol)溶解於ACN (12.5 mL)中，且將溶液轉移至燒結玻璃滴液漏斗中。將DIEA (150 µL，0.860 mmol)及HBTU (190 mg，0.500 mmol)添加至溶液中且在環境溫度下震盪混合物10分鐘。將天然胺基LCAA CPG 500Å (1.92 g，129 µmol/g)添加至溶液中且在環境溫度下以500 RPM震盪混合物16小時。將CPG瀝乾且在氮氣下乾燥5分鐘。用DCM (50 mL)、10% MeOH/DCM (50 mL)且接著用乙醚(50 mL)洗滌CPG。將CPG在氮氣下乾燥30分鐘且接著再懸浮於吡啶(15 mL)中。添加乙酸酐(3.30 mL，35.0 mmol)及TEA (0.50 mL)且在環境溫度下以500 RPM震盪混合物2小時。將CPG瀝乾且在氮氣下乾燥5分鐘。用DCM (50 mL)、10% MeOH/DCM (50 mL)且接著用乙醚(50 mL)洗滌CPG。在氮氣下乾燥CPG 45分鐘且測定在505 nm下之配位體負載，得到標題化合物(1.92 g，75.5 µmol/g)。

製劑 12CPG上之[4-[[1-[(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-[3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三基]𠳭烷-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]丙醯基]-4-哌啶基]甲氧基]-4-側氧基-丁醯基]胺基] 以基本上類似於製劑11之方式自4-[[1-[(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-[3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三基]𠳭烷-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]丙醯基]-4-哌啶基]甲氧基]-4-側氧基-丁酸製備標題化合物。在505 nm下測定配位體負載，得到標題化合物(4.01 g，66.9 µmol/g)。

製劑 133-[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-十六烷氧基-5-(2-羥基-4-側氧基-嘧啶-1-基)THF-3-基]氧基-(二異丙基胺基)磷烷基]氧基丙腈根據WO2019217459中所描述之方案製備標題化合物。 ¹H NMR (CD ₃CN): 7.86-7.73 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.40-7.23 (m, 7H), 6.95-6.87 (m, 4H), 5.90-5.84 (m, 1H), 5.29-5.21 (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 4.10-3.56 (m, 13H), 3.50-3.34 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.55 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.40-1.14 (m, 35H), 1.08 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J= 6.8 Hz, 3H). ³¹P NMR (CD ₃CN): 149.6, 149.2。

製劑 14N-[9-[(2R,3R,4R,5R)-5-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[2-氰基乙氧基-(二異丙基胺基)磷烷基]氧基-3-十六烷氧基-四氫呋喃-2-基]嘌呤-6-基]苯甲醯胺根據WO2019217459中所描述之方案製備標題化合物。 ¹H-NMR (CD ₃CN) δ 9.37 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 7H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 6.1 1 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 1H), 3.74 (d, J = 3.1 Hz, 7H), 3.64 (m, 4H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.33 - 1.12 (m, 37H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H). ³¹P NMR (CD ₃CN) δ 151.19, 150.78。

製劑 15N-[1-[(2R,3R,4R,5R)-5-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[2-氰基乙氧基-(二異丙基胺基)磷烷基]氧基-3-十六烷氧基-四氫呋喃-2-基]-2-側氧基-嘧啶-4-基]乙醯胺根據WO2019217459中所描述之方案製備標題化合物。 ¹H-NMR (CD ₃CN) 9.15 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 5H), 7.41 - 7.31 (m, 6H), 7.28 (m, 1H), 7.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 5.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 10.6, 8.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 31.3, 4.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.79 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.41 (m, 6H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.25 (d, J = 4.7 Hz, 26H), 1.21 - 1.09 (m, 10H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H). ³¹P NMR (CD ₃CN) δ 151.10, 150.19。

製劑 16N-[9-[(2R,3R,4R,5R)-5-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[2-氰基乙氧基-(二異丙基胺基)磷烷基]氧基-3-十六烷氧基-四氫呋喃-2-基]-6-側氧基-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙醯胺根據WO2019217459中所描述之方案製備標題化合物。 ¹H-NMR (CDCl ₃) δ 12.01-11.96 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 6.85-6.80 (m, 4H), 5.99-5.82 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 6H), 3.76-3.68 (m, 6H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 4H), 1.35-1.30 (m, 6H), 1.27 (s, 19H), 1.24-1.15 (m, 13H), 1.06-1.03 (m, 5H), 0.93-0.88 (m, 6H), 0.74-0.70 (m, 1H)。 ³¹P NMR (CDCl ₃) δ 150.20, 149.92。

實例 2 . MAPT RNAi 劑之合成經由MerMade™ 12 (LGC Biosearch Technologies)在固體載體上合成RNA雙螺旋體之單股(有義及反義)。有義股及反義股之序列展示於表2中。在5、10、25或50 µmol尺度處經由胺基亞磷酸酯化學方法合成寡核苷酸。

對於有義股，固體載體之類型為通用CPG：(3'-哌啶醇-PEG-棕櫚酸酯)及(3'-哌啶醇-PEG-生育酚)為內部合成的(參見實例1)，而Universal UnyLinker(Chemgenes,目錄號AT273-27)及3'Teg-生育酚(LGC Biosearch Technologies，目錄號BG7-1190)為商業上購買的。對於所有反義股，利用市售標準載體mA。在寡核苷酸合成中使用標準試劑(表7)，其中吡啶中之0.1M氫化黃原素用作硫化試劑且ACN中之20% DEA用作合成後輔助洗液。所有單體(表8)在ACN中製為0.1M且含有分子篩截留袋(trap bag)。

在45℃下對寡核苷酸進行裂解且脫除保護(C/D)持續20小時。使用氫氧化氨(28%-30%，冷)自CPG對有義股進行C/D，而對於反義股，則使用氫氧化氨(28%-30%，冷)中之3% DEA。當所得質量資料證實序列一致性時，藉由IP-RP LCMS確定C/D完成。視規模而定，經由0.45 um PVDF非針頭式過濾器(syringeless filter)、0.22 um PVDF Steriflip®真空過濾或0.22 um PVDF Stericup® Quick release過濾CPG。用30% ACN/無核糖核酸酶水或30% EtOH/無核糖核酸酶水反洗滌/沖洗CPG，接著經由同一過濾裝置過濾且與第一濾液合併。將此操作重複兩次。接著將材料均勻地分入至50 mL法爾康管(falcon tube)中，以經由Genevac™移出有機物。在濃縮之後，將粗寡核苷酸用無核糖核酸酶水稀釋回至合成規模，且藉由0.45 µm PVDF非針頭式過濾器、0.22 µm PVDF Steriflip®真空過濾或0.22 µm PVDF Steriflip® Quick release過濾。

使用陰離子交換(AEX)或逆相(RP)亦即source 15Q-RP管柱經由AKTA™ Pure純化系統來純化粗寡核苷酸。對於AEX，為在65℃下維持管柱溫度的ES Industry Source™ 15Q管柱，其中MPA：20mM NaH ₂PO ₄，15% ACN，pH 7.4，且MPB：20 mM NaH ₂PO ₄，1M NaBr，15% ACN，pH 7.4。對於RP，為Source™ 15Q-RP管柱，其中MPA：50mM NaOAc與10% ACN，且MPB：50mM NaOAc與80% ACN。在所有情況下，在合併之情況下，溶離份含有大於85%之質量純度而無雜質＞5%。

使用15 mL 3K MWCO離心自旋管以3500 xg使經純化的寡核苷酸脫鹽約30 min。用無核糖核酸酶水沖洗寡核苷酸直至溶離劑導電率達到＜ 100 usemi/cm。在脫鹽完成之後，添加2-3 mL之無核糖核酸酶水，接著抽吸10次，將保留物轉移至50 mL法爾康管中，重複此操作直至經由nanodrop量測過濾器上之化合物濃度確認寡核苷酸之完全轉移。接著經由15 mL 100K MWCO離心自旋管以3500 xg奈米過濾最終寡核苷酸2次持續2 min。分析最終脫鹽之寡核苷酸的濃度(在A260處用nano drop)，對於質量純度藉由IP-RP LCMS表徵且對於UV純度藉由UPLC表徵。

對於雙螺旋體之製備，將等莫耳量之有義股及反義股合併且在65℃下加熱10分鐘，接著經40分鐘緩慢冷卻至環境溫度。藉由UPLC分析確認雙螺旋體之完整性，且使用IP-RP藉由LCMS表徵。所有雙螺旋體經奈米過濾，接著經由Charles River Endosafe® Cartridge Device量測內毒素水平，得到結合RNAi之最終化合物(表9)。對於活體內分析，將適量之雙螺旋體凍乾，接著在1X PBS中復原以用於嚙齒動物研究及在CSF中復原以用於非人類靈長類動物研究。表 7 - 寡核苷酸合成試劑

試劑

活化劑溶液(0.5M ETT於ACN中)

蓋帽劑(Cap) A(乙酸酐，吡啶於THF中，1:1:8)

蓋帽劑B (1-甲基咪唑於THF中，16:84)

氧化溶液(0.02M碘於THF/吡啶/水中，70:20:10)

解封溶液，3% TCA於DCM (w/v)中

乙腈(Anhydrosolv，水最大值10 ppm)

氫化黃原素(0.1 M於吡啶中)

二乙胺(20%於乙腈中)

表 8 - 胺基亞磷酸酯

胺基亞磷酸酯	縮寫	供應商	目錄號	CAS
DMT-2'-F-A(Bz)-CE胺基亞磷酸酯(Phosphoamidite)	fA	Hongene	PD1-001	136834-22-5
DMT-2'-F-C(Ac)-CE胺基亞磷酸酯	fC	Hongene	PD3-001	159414-99-0
DMT-2'-F-G(iBu)-CE胺基亞磷酸酯	fG	Hongene	PD2-002	144089-97-4
DMT-2'-F-U-CE胺基亞磷酸酯	fU	Hongene	PD5-001	146954-75-8
DMT-2'-O-Me-A(Bz)-CE胺基亞磷酸酯	mA	Hongene	PR1-001	110782-31-5
DMT-2'-O-Me-C(Ac)-CE胺基亞磷酸酯	mC	Hongene	PR3-001	199593-09-4
DMT-2'-O-Me-G(iBu)-CE胺基亞磷酸酯	mG	Hongene	PR2-002	150780-67-9
DMT-2'-O-Me-U-CE胺基亞磷酸酯	mU	Hongene	PR5-001	110764-79-9
5'雙(POM)磷酸乙烯酯-2'-Ome-U3'CE胺基亞磷酸酯(phosphoroamidite)	POM-VPmU	Hongene	PR5-032	BVPMUP23B2A1
反向無鹼基胺基亞磷酸酯	iAb	Chemgenes	ANP-1422	401813-16-9
Uhd	Uhd	Lilly
Chd	Chd	Lilly
Ahd	Ahd	Lilly
Ghd	Ghd	Lilly

表 9 - 結合之 MAPT RNAi 劑

結合之MAPT RNAi 劑編號	RNAi 劑編號	股	LDP	MW 計算值(g/mol)	MW 觀測值(g/mol)
1	13	S ：SEQ ID NO: 25	1	7703.75	7704.3
AS ：SEQ ID NO: 26		7810.25	7810.7
2	14	S ：SEQ ID NO: 27	1	7735.81	7736.4
AS ：SEQ ID NO: 28		7655.08	7656.1
3	15	S ：SEQ ID NO: 29	1	7751.87	7752.7
AS ：SEQ ID NO: 30		7577.99	7579.0
4	16	S ：SEQ ID NO: 31	1	7831.93	7832.4
AS ：SEQ ID NO: 32		7497.93	7498.5
5	17	S ：SEQ ID NO: 33	1	7902.97	7903.1
AS ：SEQ ID NO: 34		7534.99	7535.3
6	18	S ：SEQ ID NO: 35	1	7800.86	7801.2
AS ：SEQ ID NO: 36		7582.06	7582.6
7	19	S ：SEQ ID NO: 37	1	7839.9	7840.1
AS ：SEQ ID NO: 38		7558.03	7558.5
8	20	S ：SEQ ID NO: 39	1	7840.89	7841.5
AS ：SEQ ID NO: 40		7518.99	7520.0
9	21	S ：SEQ ID NO: 41	1	7792.83	7793.2
AS ：SEQ ID NO: 42		7596.08	7596.9
10	22	S ：SEQ ID NO: 43	1	7687.75	7688.7
AS ：SEQ ID NO: 44		7755.21	7756.2
11	23	S ：SEQ ID NO: 45	1	7649.7	7650.3
AS ：SEQ ID NO: 46		7779.24	7779.3
12	24	S ：SEQ ID NO: 47	1	7816.86	7817.6
AS ：SEQ ID NO: 48		7597.07	7597.7
/	31	S ：SEQ ID NO: 63	4	7352.24	7352.5
AS ：SEQ ID NO: 40		7518.87	7519.1
/	32	S ：SEQ ID NO: 64	4	7364.27	7364.7
AS ：SEQ ID NO: 65		7506.84	7507.4
/	33	S ：SEQ ID NO: 66	5	7364.27	7364.0
AS ：SEQ ID NO: 65		7506.84	7507.4
/	34	S ：SEQ ID NO: 67	4	7213.17	7213.7
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/	35	S ：SEQ ID NO: 68	4	7199.15	7199.6
AS ：SEQ ID NO: 65		7506.84	7507.4
/	36	S ：SEQ ID NO: 69	4	7213.17	7213.5
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/	39	S ：SEQ ID NO: 64	4	7364.27	7364.8
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/	40	S ：SEQ ID NO: 64	4	7364.27	7365.0
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/	41	S ：SEQ ID NO: 64	4	7364.27	7364.9
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/	43	S ：SEQ ID NO: 76	7	7364.27	7365.4
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/	44	S ：SEQ ID NO: 77	4	7364.27	7365.5
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/	47	S ：SEQ ID NO: 80	4	7364.27	7365.6
AS ：SEQ ID NO: 65		7506.84	7508.0
/	48	S ：SEQ ID NO: 81	5	7376.31	7377.7
AS ：SEQ ID NO: 65		7506.84	7508.1
/	49	S ：SEQ ID NO: 82	5	7376.31	7377.7
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/	50	S ：SEQ ID NO: 83	4	7364.27	7365.5
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/	51	S ：SEQ ID NO: 84	5	7364.27	7365.9
AS ：SEQ ID NO: 65		7506.84	7508.2
/	52	S ：SEQ ID NO: 85	5	7364.27	7365.7
AS ：SEQ ID NO: 65		7506.84	7508.0
/	53	S ：SEQ ID NO: 86	5	7364.27	7365.6
AS ：SEQ ID NO: 65		7506.84	7508.0
/	54	S ：SEQ ID NO: 87	6	7245.13	7245.7
AS ：SEQ ID NO: 88		7749.10	7749.5
/	55	S ：SEQ ID NO: 89	6	7078.03	7079.3
AS ：SEQ ID NO: 88		7749.10	7750.7
/	56	S ：SEQ ID NO: 90	5	7037.08	7038.6
AS ：SEQ ID NO: 91		7665.95	7667.5
/	57	S ：SEQ ID NO: 92	5	7204.18	7204.2
AS ：SEQ ID NO: 91		7665.95	7665.9
/	58	S ：SEQ ID NO: 93	7	7364.27	7365.5
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/	60	S ：SEQ ID NO: 95	7	7364.27	7365.5
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14	69	S ：SEQ ID NO: 105	1	7840.74	7841.5
AS ：SEQ ID NO: 107		7482.76	7483.6
15	70	S ：SEQ ID NO: 105	1	7840.74	7841.4
AS ：SEQ ID NO: 65		7506.83	7507.5
16	71	S ：SEQ ID NO: 105	1	7840.74	7841.4
AS ：SEQ ID NO: 108		7482.76	7483.6
17	72	S ：SEQ ID NO: 109	1	7689.64	7690.6
AS ：SEQ ID NO: 65		7506.83	7507.6
18	73	S ：SEQ ID NO: 110	1	7856.74	7857.3
AS ：SEQ ID NO: 40		7518.87	7520.0
19	74	S ：SEQ ID NO: 111	1	6442.86	6443.5
AS ：SEQ ID NO: 112		7583.13	7584.1
20	75	S ：SEQ ID NO: 113	1	8433.06	8434.3
AS ：SEQ ID NO: 114		7487.86	7488.9
21	76	S ：SEQ ID NO: 115	1	7852.78	7854.4
AS ：SEQ ID NO: 116		7534.93	7535.9

「S」意謂有義股；「AS」意謂反義股。* LDP 1與有義股之3'相關。** LDP 4-7為Uhd、Ahd、Chd、Ghd，分別與有義股中之核苷酸相關。

實例 3 . MAPT RNAi 劑之表徵

活體外測試所選MAPT RNAi劑在經培養細胞中之MAPT抑制，該等經培養細胞包括SH-SY5Y細胞、小鼠皮質神經元(MCN)及/或人類誘導性多能幹細胞(hiPSC)。在轉殖基因人類Tau小鼠中活體內測試所選MAPT RNAi劑之子集。

材料及方法 SH - SY5Y 細胞培養以及 RNAi 處理及分析 ：SH-SY5Y細胞(ATCC CRL-2266)係衍生自SK-N-SH神經母細胞瘤細胞株(Ross, R. A.等人, 1983. J Natl Cancer Inst 71, 741-747)。基礎培養基係由ATCC調配之伊格爾氏(Eagle's)最低必需培養基(目錄號30-2003)與F12培養基之1:1混合物構成。完全生長培養基補充有10%胎牛血清、1X胺基酸、1X碳酸氫鈉及1X青黴素-鏈黴素(Gibco)，且將細胞在37℃下在5% CO ₂之潮濕氛圍中培育。在第一天，將SH-SY5Y細胞接種在經纖維結合蛋白塗佈之96孔組織培養盤中且使其附著隔夜。在第二天，移除完全培養基且用無血清培養基中之RNAi劑置換。將細胞以RNAi劑培育72小時，隨後分析基因表現。關於經RNAi處理之SH-SY5Y細胞中基因表現之變化的分析係使用Cells-to-C _T套組遵循製造商之方案(ThermoFisher A35377)來量測。經預設計之基因表現分析(以20X混合物形式供應)係選自Applied Bio-systems (Foster City, CA, USA)。以cDNA之稀釋系列表徵此等分析(ThermoFisher Hs00902194_m1 MAPT及ThermoFisher Hs99999905_m1 GAPDH)之效率。在MicroAmp Optical 384孔反應盤中使用QuantStudio 7 Flex系統進行RT-QPCR。使用相對於管家基因GAPDH之δ-δ CT正規化方法以測定基因表現之相對量。使用GraphPad Prism v9.0以四參數邏輯擬合測定IC50。

小鼠原發性皮質神經元 ( MCN ) 培養物以及 RNAi 處理及分析 ：在E18自表現人類tau轉殖基因之hTau C57BL6轉殖基因小鼠胚分離小鼠原發性皮質神經元。將細胞以40k個細胞/孔之密度接種於經聚-D-離胺酸塗佈之96孔盤中，且在37℃下在組織培養培育箱中在具有5% CO ₂之潮濕腔室中在含有1%抗生素/抗黴菌素(Corning)之NbActiv1 (BrainBits，LLC)中培養7天。在第7天，自各孔移除一半培養基，且添加2倍濃度之於具有2% FBS之培養基中之RNAi以作為CRC進行處理且與細胞一起培育額外7、14或21天。每7天用新鮮培養基進行一半的培養基更換。在RNAi處理結束時，使用TaqMan Fast Advanced Cell-to-CT套組進行RT-qPCR以定量MAPT mRNA含量。特定言之，裂解細胞，在Mastercycler X50a (Eppendorf)上產生cDNA，且在QuantStudio 7 Flex Real-Time PCR System (Applied Biosystems)上進行qPCR。使用各別探針藉由β-肌動蛋白(ThermoFisher，Mm02619580_g1)使人類MAPT (ThermoFisher，Hs00902194_m1)基因表現量正規化。

人類誘導性多能幹細胞衍生之神經元 ( hiPSC 神經元 ) 培養物以及 RNAi 處理及分析 ：多西環素誘導性神經元素2 (NGN2)人類誘導性多能幹細胞(hiPSC)由Bioneer為Eli Lilly而研發。hiPSC經多西環素誘導三天(DIV3)以引發神經元分化，且以30k/孔接種於96孔PDL及層黏連蛋白塗佈之盤上且在培育箱(37℃/5%CO2)中在由DMEM/F12 (Life Technologies 11330-057)、Neurobasal培養基(Gibco 15240062)、抗生素、補充劑、生長因子及多西環素組成之神經元分化培養基(NDM)中生長。每七天半飼餵細胞，且在DIV21時，將RNAi劑在NDM中連續稀釋，且將細胞藉由抽吸75 μL用RNAi處理且根據稀釋度針對1×RNAi之最終濃度添加75 μL 2×RNAi濃度。在處理之後每七天藉由移除一半培養基及添加回新鮮NDM將細胞半飼餵。在DIV35 (14天後)或DIV42 (21天後)時收穫細胞裂解物，且使用TaqMan Fast Advanced Cells-to-C _T套組(ThermoFisher，A35377)進行RT-qPCR並使用MAPT探針作為感興趣之基因(ThermoFisher，Hs00902194_m1)及ACTb探針作為管家基因(ThermoFisher，Hs99999903_m1)以測定mRNA減弱。

轉殖基因小鼠中之所選 RNAi 劑之活體內表徵亦在表現人類MAPT RNA且缺乏鼠類MAPT RNA之hTau轉殖基因小鼠中研究所選RNAi劑之功效(Andorfer等人, J Neurochem 2003, 86, 582-590)。使六隻小鼠接受100 µg RNAi劑或PBS(磷酸鹽緩衝生理鹽水)的腦室內(ICV)注射且在注射之後第14天處死。量測腦中之MAPT mRNA表現且藉由定量PCR (qPCR)分析。

結果表10A概述了所選之MAPT RNAi劑的活體外及活體內活性。如表10A中所示，所測試之RNAi劑減弱活體外及活體內MAPT表現。表 10A . 所選之 MAPT RNAi 劑之活體外及活體內活性

MAPT RNAi 劑	SHSY5Y ，第3 天 IC50 (nM)	SHSY5Y ，第3 天 1 µ M 下 MAPT 之減弱 ( KD ) %	小鼠ICV ，第14 天腦幹 KD %	小鼠ICV ，第14 天額葉皮質 KD %
結合之RNAi劑1號	204.2	77.3	37.8	32.6
結合之RNAi劑2號	231.7	74.8	36.3	36.0
結合之RNAi劑3號	210.1	84.1	48.0	36.0
結合之RNAi劑4號	11051	69.6	54.4	33.7
結合之RNAi劑5號	60503	59.4	53.7	NE*
結合之RNAi劑6號	275.6	66.7	47.9	26.6
結合之RNAi劑7號	431.3	65.4	68.0	34.4
結合之RNAi劑8號	286.2	72.9	65.9	46.1
結合之RNAi劑9號	124.9	86	64.9	44.9
結合之RNAi劑10號	516.1	70.7	52.1	22.4
結合之RNAi劑11號	424.3	60.1	41.4	29.1
結合之RNAi劑12號	309.3	73.4	54.7	22.5

*NE意謂未觀測到效應。

亦測試了具有不同修飾模式之其他RNAi劑。表10B展示具有不同修飾模式之其他MAPT RNAi劑的活體外及活體內活性。表 10B . 具有不同修飾模式之其他 MAPT RNAi 劑的活體外及活體內活性

MAPT RNAi 劑編號或結合物編號	SHSY5Y ，第 3 天 IC50 (nM)	SHSY5Y ，第 3 天 1 µM 下 MAPT 之減弱 (KD) %	MCN ，第 7 天 IC50 (nM)	MCN ，第 7 天 1uM 下 SNCA 之減弱 (KD) %	小鼠 ICV ，第 14 天腦幹 KD%	小鼠 ICV ，第 14 天額葉皮質 KD%
31	ND*	ND	7.24	85.6	67	58
32	ND	ND	5.648	86.8	66	57
33	ND	ND	12.38	83.2	48	45
34	ND	ND	28.32	79.3	48	52
35	ND	ND	64.94	73	56	56
36	ND	ND	16.01	83	71	70
37	ND	ND	9.5	86.5	68	68
38	ND	ND	9.01	87.8	72	46
39	ND	ND	8.58	88.5	78	61
40	ND	ND	7.3	88.3	79	59
41	ND	ND	57.6	84.3	61	38
42	ND	ND	16.16	86.1	69	45
43	ND	ND	71.82	89.4	ND	ND
44	ND	ND	64.11	87.3	ND	ND
45	ND	ND	89.05	85.5	ND	ND
46	ND	ND	25.06	87.2	ND	ND
47	ND	ND	68.9	86.3	ND	ND
48	ND	ND	45.8	59.9	ND	ND
49	ND	ND	333.7	84	ND	ND
50	ND	ND	15.02	81.6	ND	ND
51	ND	ND	72.72	81.4	ND	ND
52	ND	ND	99.63	86.2	ND	ND
53	ND	ND	157.9	88.1	ND	ND
54	ND	ND	2.01	88.3	81	54
55	ND	ND	10.33	82.5	ND	ND
56	ND	ND	25.05	77.8	ND	ND
57	ND	ND	1.12	87.2	ND	ND
58	ND	ND	22.8	87.2	ND	ND
59	ND	ND	18.1	88.4	ND	ND
60	ND	ND	20.6	89.7	ND	ND
61	ND	ND	99.1	66.8	ND	ND
62	ND	ND	23.2	89.0	ND	ND
63	ND	ND	36.7	89.3	ND	ND
64	ND	ND	39.5	90.6	ND	ND
65	ND	ND	76.0	89.1	ND	ND
66	ND	ND	22.3	87.9	ND	ND
67	ND	ND	39.2	84.5	ND	ND
結合之RNAi劑13號	384.56	71.02	ND	ND	68	42
結合之RNAi劑14號	320.53	79.53	ND	ND	67	41
結合之RNAi劑15號	630.91	64.37	ND	ND	68	48
結合之RNAi劑16號	232.42	77.03	ND	ND	71	41
結合之RNAi劑17號	＞1000	24.79	ND	ND	68	51
結合之RNAi劑18號	＞1000	54.08	ND	ND	ND	ND
結合之RNAi劑19號	625.79	60.91	ND	ND	ND	ND
結合之RNAi劑20號	406.76	66.69	ND	ND	ND	ND
結合之RNAi劑21號	683.09	58.54	ND	ND	ND	ND

*ND意謂未測定。

實例 4 . 在藉由鞘內注射單次投與 MAPT siRNA 後食蟹獼猴中之 MAPT mRNA 的減弱在食蟹獼猴(Cynomolgus monkey)(長尾獼猴(Macaca fascicularis))中進行MAPT RNAi劑31號(SEQ ID NO: 63之有義股及SEQ ID NO: 40之反義股)之活體內測試以評定MAPT siRNA之功效。為了闡明siRNA在使目標基因沉默方面之功效；使每組n=4隻食蟹獼猴在腰部區域中鞘內地裝有留置導管。經15分鐘向猴輸注aCSF或MAPT RNAi劑31號(於aCSF中之2.4 mg/ml)且在其後灌注78天。屍檢時收集之組織包括脊髓(腰部)及腦(前額葉皮質、運動皮質、頂葉皮質、海馬區及丘腦)。進行qPCR及ELISA以分別測定CNS區域中之MAPT mRNA及蛋白質減弱。下表11及表12展示在單次投與siRNA之後78天，在所有區域中觀測到之MAPT mRNA及蛋白質減弱。表 11 . 在單次鞘內投與MAPT RNAi劑31號 後的平均 MAPT mRNA 減弱。

投與途徑	劑量 [mg]	腰部脊髓	前額葉皮質	運動皮質	頂葉皮質	海馬區	丘腦
鞘內導管	6	80%	73%	62%	72%	61%	34%

表 12 . 在單次鞘內投與MAPT RNAi劑31號 後的平均 MAPT 蛋白質減弱。

投與途徑	劑量 [mg]	腰部脊髓	前額葉皮質	運動皮質	頂葉皮質	海馬區	丘腦
鞘內導管	6	75%	70%	72%	77%	63%	67%

序列表

SEQ ID NO	序列
1	ACAAGCUGACCUUCCGCGAGA
2	UCUCGCGGAAGGUCAGCUUGUGG
3	AGAUUGAAACCCACAAGCUGA
4	UCAGCUUGUGGGUUUCAAUCUUU
5	AAUAAAAAGAUUGAAACCCAA
6	UUGGGUUUCAAUCUUUUUAUUUC
7	GGAAAUAAAAAGAUUGAAACA
8	UGUUUCAAUCUUUUUAUUUCCUC
9	GGCGGAGGAAAUAAAAAGAUA
10	UAUCUUUUUAUUUCCUCCGCCAG
11	GAAGUAAAAUCUGAGAAGCUA
12	UAGCUUCUCAGAUUUUACUUCCA
13	GGAAGUAAAAUCUGAGAAGCA
14	UGCUUCUCAGAUUUUACUUCCAC
15	GUGGAAGUAAAAUCUGAGAAA
16	UUUCUCAGAUUUUACUUCCACCU
17	CCAGGUGGAAGUAAAAUCUGA
18	UCAGAUUUUACUUCCACCUGGCC
19	CAAGUCCAAGAUCGGCUCCAA
20	UUGGAGCCGAUCUUGGACUUGAC
21	UCUGGUGAACCUCCAAAAUCA
22	UGAUUUUGGAGGUUCACCAGAGC
23	CAGGUGGAAGUAAAAUCUGAA
24	UUCAGAUUUUACUUCCACCUGGC
25	mAmCmAmAmGmCfUmGfAfCfCmUmUmCmCmGmCmGmAmGmA
26	VPmUfCmUmCmGfCmGmGmAmAmGmGmUfCmAfGmCmUmUmGmUmGmG
27	mAmGmAmUmUmGfAmAfAfCfCmCmAmCmAmAmGmCmUmGmA
28	VPmUfCmAmGmCfUmUmGmUmGmGmGmUfUmUfCmAmAmUmCmUmUmU
29	mAmAmUmAmAmAfAmAfGfAfUmUmGmAmAmAmCmCmCmAmA
30	VPmUfUmGmGmGfUmUmUmCmAmAmUmCfUmUfUmUmUmAmUmUmUmC
31	mGmGmAmAmAmUfAmAfAfAfAmGmAmUmUmGmAmAmAmCmA
32	VPmUfGmUmUmUfCmAmAmUmCmUmUmUfUmUfAmUmUmUmCmCmUmC
33	mGmGmCmGmGmAfGmGfAfAfAmUmAmAmAmAmAmGmAmUmA
34	VPmUfAmUmCmUfUmUmUmUmAmUmUmUfCmCfUmCmCmGmCmCmAmG
35	mGmAmAmGmUmAfAmAfAfUfCmUmGmAmGmAmAmGmCmUmA
36	VPmUfAmGmCmUfUmCmUmCmAmGmAmUfUmUfUmAmCmUmUmCmCmA
37	mGmGmAmAmGmUfAmAfAfAfUmCmUmGmAmGmAmAmGmCmA
38	VPmUfGmCmUmUfCmUmCmAmGmAmUmUfUmUfAmCmUmUmCmCmAmC
39	mGmUmGmGmAmAfGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA
40	VPmUfUmUmCmUfCmAmGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU
41	mCmCmAmGmGmUfGmGfAfAfGmUmAmAmAmAmUmCmUmGmA
42	VPmUfCmAmGmAfUmUmUmUmAmCmUmUfCmCfAmCmCmUmGmGmCmC
43	mCmAmAmGmUmCfCmAfAfGfAmUmCmGmGmCmUmCmCmAmA
44	VPmUfUmGmGmAfGmCmCmGmAmUmCmUfUmGfGmAmCmUmUmGmAmC
45	mUmCmUmGmGmUfGmAfAfCfCmUmCmCmAmAmAmAmUmCmA
46	VPmUfGmAmUmUfUmUmGmGmAmGmGmUfUmCfAmCmCmAmGmAmGmC
47	mCmAmGmGmUmGfGmAfAfGfUmAmAmAmAmUmCmUmGmAmA
48	VPmUfUmCmAmGfAmUmUmUmUmAmCmUfUmCfCmAmCmCmUmGmGmC
49	GCAGTCACCG CCACCCACCA GCTCCGGCAC CAACAGCAGC GCCGCTGCCA CCGCCCACCT TCTGCCGCCG CCACCACAGC CACCTTCTCC TCCTCCGCTG TCCTCTCCCG TCCTCGCCTC TGTCGACTAT CAGGTGAACT TTGAACCAGG ATGGCTGAGC CCCGCCAGGA GTTCGAAGTG ATGGAAGATC ACGCTGGGAC GTACGGGTTG GGGGACAGGA AAGATCAGGG GGGCTACACC ATGCACCAAG ACCAAGAGGG TGACACGGAC GCTGGCCTGA AAGAATCTCC CCTGCAGACC CCCACTGAGG ACGGATCTGA GGAACCGGGC TCTGAAACCT CTGATGCTAA GAGCACTCCA ACAGCGGAAG ATGTGACAGC ACCCTTAGTG GATGAGGGAG CTCCCGGCAA GCAGGCTGCC GCGCAGCCCC ACACGGAGAT CCCAGAAGGA ACCACAGCTG AAGAAGCAGG CATTGGAGAC ACCCCCAGCC TGGAAGACGA AGCTGCTGGT CACGTGACCC AAGAGCCTGA AAGTGGTAAG GTGGTCCAGG AAGGCTTCCT CCGAGAGCCA GGCCCCCCAG GTCTGAGCCA CCAGCTCATG TCCGGCATGC CTGGGGCTCC CCTCCTGCCT GAGGGCCCCA GAGAGGCCAC ACGCCAACCT TCGGGGACAG GACCTGAGGA CACAGAGGGC GGCCGCCACG CCCCTGAGCT GCTCAAGCAC CAGCTTCTAG GAGACCTGCA CCAGGAGGGG CCGCCGCTGA AGGGGGCAGG GGGCAAAGAG AGGCCGGGGA GCAAGGAGGA GGTGGATGAA GACCGCGACG TCGATGAGTC CTCCCCCCAA GACTCCCCTC CCTCCAAGGC CTCCCCAGCC CAAGATGGGC GGCCTCCCCA GACAGCCGCC AGAGAAGCCA CCAGCATCCC AGGCTTCCCA GCGGAGGGTG CCATCCCCCT CCCTGTGGAT TTCCTCTCCA AAGTTTCCAC AGAGATCCCA GCCTCAGAGC CCGACGGGCC CAGTGTAGGG CGGGCCAAAG GGCAGGATGC CCCCCTGGAG TTCACGTTTC ACGTGGAAAT CACACCCAAC GTGCAGAAGG AGCAGGCGCA CTCGGAGGAG CATTTGGGAA GGGCTGCATT TCCAGGGGCC CCTGGAGAGG GGCCAGAGGC CCGGGGCCCC TCTTTGGGAG AGGACACAAA AGAGGCTGAC CTTCCAGAGC CCTCTGAAAA GCAGCCTGCT GCTGCTCCGC GGGGGAAGCC CGTCAGCCGG GTCCCTCAAC TCAAAGCTCG CATGGTCAGT AAAAGCAAAG ACGGGACTGG AAGCGATGAC AAAAAAGCCA AGACATCCAC ACGTTCCTCT GCTAAAACCT TGAAAAATAG GCCTTGCCTT AGCCCCAAAC ACCCCACTCC TGGTAGCTCA GACCCTCTGA TCCAACCCTC CAGCCCTGCT GTGTGCCCAG AGCCACCTTC CTCTCCTAAA TACGTCTCTT CTGTCACTTC CCGAACTGGC AGTTCTGGAG CAAAGGAGAT GAAACTCAAG GGGGCTGATG GTAAAACGAA GATCGCCACA CCGCGGGGAG CAGCCCCTCC AGGCCAGAAG GGCCAGGCCA ACGCCACCAG GATTCCAGCA AAAACCCCGC CCGCTCCAAA GACACCACCC AGCTCTGCGA CTAAGCAAGT CCAGAGAAGA CCACCCCCTG CAGGGCCCAG ATCTGAGAGA GGTGAACCTC CAAAATCAGG GGATCGCAGC GGCTACAGCA GCCCCGGCTC CCCAGGCACT CCCGGCAGCC GCTCCCGCAC CCCGTCCCTT CCAACCCCAC CCACCCGGGA GCCCAAGAAG GTGGCAGTGG TCCGTACTCC ACCCAAGTCG CCGTCTTCCG CCAAGAGCCG CCTGCAGACA GCCCCCGTGC CCATGCCAGA CCTGAAGAAT GTCAAGTCCA AGATCGGCTC CACTGAGAAC CTGAAGCACC AGCCGGGAGG CGGGAAGGTG CAGATAATTA ATAAGAAGCT GGATCTTAGC AACGTCCAGT CCAAGTGTGG CTCAAAGGAT AATATCAAAC ACGTCCCGGG AGGCGGCAGT GTGCAAATAG TCTACAAACC AGTTGACCTG AGCAAGGTGA CCTCCAAGTG TGGCTCATTA GGCAACATCC ATCATAAACC AGGAGGTGGC CAGGTGGAAG TAAAATCTGA GAAGCTTGAC TTCAAGGACA GAGTCCAGTC GAAGATTGGG TCCCTGGACA ATATCACCCA CGTCCCTGGC GGAGGAAATA AAAAGATTGA AACCCACAAG CTGACCTTCC GCGAGAACGC CAAAGCCAAG ACAGACCACG GGGCGGAGAT CGTGTACAAG TCGCCAGTGG TGTCTGGGGA CACGTCTCCA CGGCATCTCA GCAATGTCTC CTCCACCGGC AGCATCGACA TGGTAGACTC GCCCCAGCTC GCCACGCTAG CTGACGAGGT GTCTGCCTCC CTGGCCAAGC AGGGTTTGTG ATCAGGCCCC TGGGGCGGTC AATAATTGTG GAGAGGAGAG AATGAGAGAG TGTGGAAAAA AAAAGAATAA TGACCCGGCC CCCGCCCTCT GCCCCCAGCT GCTCCTCGCA GTTCGGTTAA TTGGTTAATC ACTTAACCTG CTTTTGTCAC TCGGCTTTGG CTCGGGACTT CAAAATCAGT GATGGGAGTA AGAGCAAATT TCATCTTTCC AAATTGATGG GTGGGCTAGT AATAAAATAT TTAAAAAAAA ACATTCAAAA ACATGGCCAC ATCCAACATT TCCTCAGGCA ATTCCTTTTG ATTCTTTTTT CTTCCCCCTC CATGTAGAAG AGGGAGAAGG AGAGGCTCTG AAAGCTGCTT CTGGGGGATT TCAAGGGACT GGGGGTGCCA ACCACCTCTG GCCCTGTTGT GGGGGTGTCA CAGAGGCAGT GGCAGCAACA AAGGATTTGA AACTTGGTGT GTTCGTGGAG CCACAGGCAG ACGATGTCAA CCTTGTGTGA GTGTGACGGG GGTTGGGGTG GGGCGGGAGG CCACGGGGGA GGCCGAGGCA GGGGCTGGGC AGAGGGGAGA GGAAGCACAA GAAGTGGGAG TGGGAGAGGA AGCCACGTGC TGGAGAGTAG ACATCCCCCT CCTTGCCGCT GGGAGAGCCA AGGCCTATGC CACCTGCAGC GTCTGAGCGG CCGCCTGTCC TTGGTGGCCG GGGGTGGGGG CCTGCTGTGG GTCAGTGTGC CACCCTCTGC AGGGCAGCCT GTGGGAGAAG GGACAGCGGG TAAAAAGAGA AGGCAAGCTG GCAGGAGGGT GGCACTTCGT GGATGACCTC CTTAGAAAAG ACTGACCTTG ATGTCTTGAG AGCGCTGGCC TCTTCCTCCC TCCCTGCAGG GTAGGGGGCC TGAGTTGAGG GGCTTCCCTC TGCTCCACAG AAACCCTGTT TTATTGAGTT CTGAAGGTTG GAACTGCTGC CATGATTTTG GCCACTTTGC AGACCTGGGA CTTTAGGGCT AACCAGTTCT CTTTGTAAGG ACTTGTGCCT CTTGGGAGAC GTCCACCCGT TTCCAAGCCT GGGCCACTGG CATCTCTGGA GTGTGTGGGG GTCTGGGAGG CAGGTCCCGA GCCCCCTGTC CTTCCCACGG CCACTGCAGT CACCCCGTCT GCGCCGCTGT GCTGTTGTCT GCCGTGAGAG CCCAATCACT GCCTATACCC CTCATCACAC GTCACAATGT CCCGAATTCC CAGCCTCACC ACCCCTTCTC AGTAATGACC CTGGTTGGTT GCAGGAGGTA CCTACTCCAT ACTGAGGGTG AAATTAAGGG AAGGCAAAGT CCAGGCACAA GAGTGGGACC CCAGCCTCTC ACTCTCAGTT CCACTCATCC AACTGGGACC CTCACCACGA ATCTCATGAT CTGATTCGGT TCCCTGTCTC CTCCTCCCGT CACAGATGTG AGCCAGGGCA CTGCTCAGCT GTGACCCTAG GTGTTTCTGC CTTGTTGACA TGGAGAGAGC CCTTTCCCCT GAGAAGGCCT GGCCCCTTCC TGTGCTGAGC CCACAGCAGC AGGCTGGGTG TCTTGGTTGT CAGTGGTGGC ACCAGGATGG AAGGGCAAGG CACCCAGGGC AGGCCCACAG TCCCGCTGTC CCCCACTTGC ACCCTAGCTT GTAGCTGCCA ACCTCCCAGA CAGCCCAGCC CGCTGCTCAG CTCCACATGC ATAGTATCAG CCCTCCACAC CCGACAAAGG GGAACACACC CCCTTGGAAA TGGTTCTTTT CCCCCAGTCC CAGCTGGAAG CCATGCTGTC TGTTCTGCTG GAGCAGCTGA ACATATACAT AGATGTTGCC CTGCCCTCCC CATCTGCACC CTGTTGAGTT GTAGTTGGAT TTGTCTGTTT ATGCTTGGAT TCACCAGAGT GACTATGATA GTGAAAAGAA AAAAAAAAAA AAAAAAGGAC GCATGTATCT TGAAATGCTT GTAAAGAGGT TTCTAACCCA CCCTCACGAG GTGTCTCTCA CCCCCACACT GGGACTCGTG TGGCCTGTGT GGTGCCACCC TGCTGGGGCC TCCCAAGTTT TGAAAGGCTT TCCTCAGCAC CTGGGACCCA ACAGAGACCA GCTTCTAGCA GCTAAGGAGG CCGTTCAGCT GTGACGAAGG CCTGAAGCAC AGGATTAGGA CTGAAGCGAT GATGTCCCCT TCCCTACTTC CCCTTGGGGC TCCCTGTGTC AGGGCACAGA CTAGGTCTTG TGGCTGGTCT GGCTTGCGGC GCGAGGATGG TTCTCTCTGG TCATAGCCCG AAGTCTCATG GCAGTCCCAA AGGAGGCTTA CAACTCCTGC ATCACAAGAA AAAGGAAGCC ACTGCCAGCT GGGGGGATCT GCAGCTCCCA GAAGCTCCGT GAGCCTCAGC CACCCCTCAG ACTGGGTTCC TCTCCAAGCT CGCCCTCTGG AGGGGCAGCG CAGCCTCCCA CCAAGGGCCC TGCGACCACA GCAGGGATTG GGATGAATTG CCTGTCCTGG ATCTGCTCTA GAGGCCCAAG CTGCCTGCCT GAGGAAGGAT GACTTGACAA GTCAGGAGAC ACTGTTCCCA AAGCCTTGAC CAGAGCACCT CAGCCCGCTG ACCTTGCACA AACTCCATCT GCTGCCATGA GAAAAGGGAA GCCGCCTTTG CAAAACATTG CTGCCTAAAG AAACTCAGCA GCCTCAGGCC CAATTCTGCC ACTTCTGGTT TGGGTACAGT TAAAGGCAAC CCTGAGGGAC TTGGCAGTAG AAATCCAGGG CCTCCCCTGG GGCTGGCAGC TTCGTGTGCA GCTAGAGCTT TACCTGAAAG GAAGTCTCTG GGCCCAGAAC TCTCCACCAA GAGCCTCCCT GCCGTTCGCT GAGTCCCAGC AATTCTCCTA AGTTGAAGGG ATCTGAGAAG GAGAAGGAAA TGTGGGGTAG ATTTGGTGGT GGTTAGAGAT ATGCCCCCCT CATTACTGCC AACAGTTTCG GCTGCATTTC TTCACGCACC TCGGTTCCTC TTCCTGAAGT TCTTGTGCCC TGCTCTTCAG CACCATGGGC CTTCTTATAC GGAAGGCTCT GGGATCTCCC CCTTGTGGGG CAGGCTCTTG GGGCCAGCCT AAGATCATGG TTTAGGGTGA TCAGTGCTGG CAGATAAATT GAAAAGGCAC GCTGGCTTGT GATCTTAAAT GAGGACAATC CCCCCAGGGC TGGGCACTCC TCCCCTCCCC TCACTTCTCC CACCTGCAGA GCCAGTGTCC TTGGGTGGGC TAGATAGGAT ATACTGTATG CCGGCTCCTT CAAGCTGCTG ACTCACTTTA TCAATAGTTC CATTTAAATT GACTTCAGTG GTGAGACTGT ATCCTGTTTG CTATTGCTTG TTGTGCTATG GGGGGAGGGG GGAGGAATGT GTAAGATAGT TAACATGGGC AAAGGGAGAT CTTGGGGTGC AGCACTTAAA CTGCCTCGTA ACCCTTTTCA TGATTTCAAC CACATTTGCT AGAGGGAGGG AGCAGCCACG GAGTTAGAGG CCCTTGGGGT TTCTCTTTTC CACTGACAGG CTTTCCCAGG CAGCTGGCTA GTTCATTCCC TCCCCAGCCA GGTGCAGGCG TAGGAATATG GACATCTGGT TGCTTTGGCC TGCTGCCCTC TTTCAGGGGT CCTAAGCCCA CAATCATGCC TCCCTAAGAC CTTGGCATCC TTCCCTCTAA GCCGTTGGCA CCTCTGTGCC ACCTCTCACA CTGGCTCCAG ACACACAGCC TGTGCTTTTG GAGCTGAGAT CACTCGCTTC ACCCTCCTCA TCTTTGTTCT CCAAGTAAAG CCACGAGGTC GGGGCGAGGG CAGAGGTGAT CACCTGCGTG TCCCATCTAC AGACCTGCAG CTTCATAAAA CTTCTGATTT CTCTTCAGCT TTGAAAAGGG TTACCCTGGG CACTGGCCTA GAGCCTCACC TCCTAATAGA CTTAGCCCCA TGAGTTTGCC ATGTTGAGCA GGACTATTTC TGGCACTTGC AAGTCCCATG ATTTCTTCGG TAATTCTGAG GGTGGGGGGA GGGACATGAA ATCATCTTAG CTTAGCTTTC TGTCTGTGAA TGTCTATATA GTGTATTGTG TGTTTTAACA AATGATTTAC ACTGACTGTT GCTGTAAAAG TGAATTTGGA AATAAAGTTA TTACTCTGAT TAAA
50	MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT MHQDQEGDTD AGLKESPLQT PTEDGSEEPGSETSDAKSTP TAEDVTAPLV DEGAPGKQAA AQPHTEIPEG TTAEEAGIGD TPSLEDEAAGHVTQEPESGK VVQEGFLREP GPPGLSHQLM SGMPGAPLLP EGPREATRQP SGTGPEDTEGGRHAPELLKH QLLGDLHQEG PPLKGAGGKE RPGSKEEVDE DRDVDESSPQ DSPPSKASPAQDGRPPQTAA REATSIPGFP AEGAIPLPVD FLSKVSTEIP ASEPDGPSVG RAKGQDAPLEFTFHVEITPN VQKEQAHSEE HLGRAAFPGA PGEGPEARGP SLGEDTKEAD LPEPSEKQPAAAPRGKPVSR VPQLKARMVS KSKDGTGSDD KKAKTSTRSS AKTLKNRPCL SPKHPTPGSSDPLIQPSSPA VCPEPPSSPK YVSSVTSRTG SSGAKEMKLK GADGKTKIAT PRGAAPPGQKGQANATRIPA KTPPAPKTPP SSATKQVQRR PPPAGPRSER GEPPKSGDRS GYSSPGSPGTPGSRSRTPSL PTPPTREPKK VAVVRTPPKS PSSAKSRLQT APVPMPDLKN VKSKIGSTENLKHQPGGGKV QIINKKLDLS NVQSKCGSKD NIKHVPGGGS VQIVYKPVDL SKVTSKCGSLGNIHHKPGGG QVEVKSEKLD FKDRVQSKIG SLDNITHVPG GGNKKIETHK LTFRENAKAKTDHGAEIVYK SPVVSGDTSP RHLSNVSSTG SIDMVDSPQL ATLADEVSAS LAKQGL
51	GCAGTCACCG CCACCCACCA GCTCCGGCAC CAACAGCAGC GCCGCTGCCA CCGCCCACCT TCTGCCGCCG CCACCACAGC CACCTTCTCC TCCTCCGCTG TCCTCTCCCG TCCTCGCCTC TGTCGACTAT CAGGTGAACT TTGAACCAGG ATGGCTGAGC CCCGCCAGGA GTTCGAAGTG ATGGAAGATC ACGCTGGGAC GTACGGGTTG GGGGACAGGA AAGATCAGGG GGGCTACACC ATGCACCAAG ACCAAGAGGG TGACACGGAC GCTGGCCTGA AAGAATCTCC CCTGCAGACC CCCACTGAGG ACGGATCTGA GGAACCGGGC TCTGAAACCT CTGATGCTAA GAGCACTCCA ACAGCGGAAG CTGAAGAAGC AGGCATTGGA GACACCCCCA GCCTGGAAGA CGAAGCTGCT GGTCACGTGA CCCAAGCTCG CATGGTCAGT AAAAGCAAAG ACGGGACTGG AAGCGATGAC AAAAAAGCCA AGGGGGCTGA TGGTAAAACG AAGATCGCCA CACCGCGGGG AGCAGCCCCT CCAGGCCAGA AGGGCCAGGC CAACGCCACC AGGATTCCAG CAAAAACCCC GCCCGCTCCA AAGACACCAC CCAGCTCTGG TGAACCTCCA AAATCAGGGG ATCGCAGCGG CTACAGCAGC CCCGGCTCCC CAGGCACTCC CGGCAGCCGC TCCCGCACCC CGTCCCTTCC AACCCCACCC ACCCGGGAGC CCAAGAAGGT GGCAGTGGTC CGTACTCCAC CCAAGTCGCC GTCTTCCGCC AAGAGCCGCC TGCAGACAGC CCCCGTGCCC ATGCCAGACC TGAAGAATGT CAAGTCCAAG ATCGGCTCCA CTGAGAACCT GAAGCACCAG CCGGGAGGCG GGAAGGTGCA GATAATTAAT 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52	MAEPRQEFEV MEDHAGTYGL GDRKDQGGYT MHQDQEGDTD AGLKESPLQT PTEDGSEEPG SETSDAKSTP TAEAEEAGIG DTPSLEDEAA GHVTQARMVS KSKDGTGSDD KKAKGADGKT KIATPRGAAP PGQKGQANAT RIPAKTPPAP KTPPSSGEPP KSGDRSGYSS PGSPGTPGSR SRTPSLPTPP TREPKKVAVV RTPPKSPSSA KSRLQTAPVP MPDLKNVKSK IGSTENLKHQ PGGGKVQIIN KKLDLSNVQS KCGSKDNIKH VPGGGSVQIV YKPVDLSKVT SKCGSLGNIH HKPGGGQVEV KSEKLDFKDR VQSKIGSLDN ITHVPGGGNK KIETHKLTFR ENAKAKTDHG AEIVYKSPVV SGDTSPRHLS NVSSTGSIDM VDSPQLATLA DEVSASLAKQ GL
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AAATCTGAGA AGCTTGACTT CAAGGACAGA GTCCAGTCGA AGATTGGGTC CCTGGACAAT ATCACCCACG TCCCTGGCGG AGGAAATAAA AAGATTGAAA CCCACAAGCT GACCTTCCGC GAGAACGCCA AAGCCAAGAC AGACCACGGG GCGGAGATCG TGTACAAGTC GCCAGTGGTG TCTGGGGACA CGTCTCCACG GCATCTCAGC AATGTCTCCT CCACCGGCAG CATCGACATG GTAGACTCGC CCCAGCTCGC CACGCTAGCT GACGAGGTGT CTGCCTCCCT GGCCAAGCAG GGTTTGTGAT CAGGCCCCTG GGGCGGTCAA TAATTGTGGA GAGGAGAGAA TGAGAGAGTG TGGAAAAAAA AAGAATAATG ACCCGGCCCC CGCCCTCTGC CCCCAGCTGC TCCTCGCAGT TCGGTTAATT GGTTAATCAC TTAACCTGCT TTTGTCACTC GGCTTTGGCT CGGGACTTCA AAATCAGTGA TGGGAGTAAG AGCAAATTTC ATCTTTCCAA ATTGATGGGT GGGCTAGTAA TAAAATATTT AAAAAAAAAC ATTCAAAAAC ATGGCCACAT CCAACATTTC CTCAGGCAAT TCCTTTTGAT TCTTTTTTCT TCCCCCTCCA TGTAGAAGAG GGAGAAGGAG AGGCTCTGAA AGCTGCTTCT GGGGGATTTC AAGGGACTGG GGGTGCCAAC CACCTCTGGC CCTGTTGTGG GGGTGTCACA GAGGCAGTGG CAGCAACAAA GGATTTGAAA CTTGGTGTGT TCGTGGAGCC ACAGGCAGAC GATGTCAACC TTGTGTGAGT GTGACGGGGG TTGGGGTGGG GCGGGAGGCC ACGGGGGAGG CCGAGGCAGG GGCTGGGCAG AGGGGAGAGG AAGCACAAGA AGTGGGAGTG GGAGAGGAAG CCACGTGCTG GAGAGTAGAC ATCCCCCTCC TTGCCGCTGG GAGAGCCAAG GCCTATGCCA CCTGCAGCGT CTGAGCGGCC GCCTGTCCTT GGTGGCCGGG GGTGGGGGCC TGCTGTGGGT CAGTGTGCCA CCCTCTGCAG GGCAGCCTGT GGGAGAAGGG ACAGCGGGTA AAAAGAGAAG GCAAGCTGGC AGGAGGGTGG CACTTCGTGG ATGACCTCCT TAGAAAAGAC TGACCTTGAT GTCTTGAGAG CGCTGGCCTC TTCCTCCCTC CCTGCAGGGT AGGGGGCCTG AGTTGAGGGG CTTCCCTCTG CTCCACAGAA ACCCTGTTTT ATTGAGTTCT GAAGGTTGGA ACTGCTGCCA TGATTTTGGC CACTTTGCAG ACCTGGGACT TTAGGGCTAA CCAGTTCTCT TTGTAAGGAC TTGTGCCTCT TGGGAGACGT CCACCCGTTT CCAAGCCTGG GCCACTGGCA TCTCTGGAGT GTGTGGGGGT CTGGGAGGCA GGTCCCGAGC CCCCTGTCCT TCCCACGGCC ACTGCAGTCA CCCCGTCTGC GCCGCTGTGC TGTTGTCTGC CGTGAGAGCC CAATCACTGC CTATACCCCT CATCACACGT CACAATGTCC CGAATTCCCA GCCTCACCAC CCCTTCTCAG TAATGACCCT GGTTGGTTGC AGGAGGTACC TACTCCATAC TGAGGGTGAA ATTAAGGGAA GGCAAAGTCC AGGCACAAGA GTGGGACCCC AGCCTCTCAC TCTCAGTTCC ACTCATCCAA CTGGGACCCT CACCACGAAT CTCATGATCT GATTCGGTTC CCTGTCTCCT CCTCCCGTCA CAGATGTGAG CCAGGGCACT GCTCAGCTGT GACCCTAGGT GTTTCTGCCT TGTTGACATG GAGAGAGCCC TTTCCCCTGA 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CCCTCTGGAG GGGCAGCGCA GCCTCCCACC AAGGGCCCTG CGACCACAGC AGGGATTGGG ATGAATTGCC TGTCCTGGAT CTGCTCTAGA GGCCCAAGCT GCCTGCCTGA GGAAGGATGA CTTGACAAGT CAGGAGACAC TGTTCCCAAA GCCTTGACCA GAGCACCTCA GCCCGCTGAC CTTGCACAAA CTCCATCTGC TGCCATGAGA AAAGGGAAGC CGCCTTTGCA AAACATTGCT GCCTAAAGAA ACTCAGCAGC CTCAGGCCCA ATTCTGCCAC TTCTGGTTTG GGTACAGTTA AAGGCAACCC TGAGGGACTT GGCAGTAGAA ATCCAGGGCC TCCCCTGGGG CTGGCAGCTT CGTGTGCAGC TAGAGCTTTA CCTGAAAGGA AGTCTCTGGG CCCAGAACTC TCCACCAAGA GCCTCCCTGC CGTTCGCTGA GTCCCAGCAA TTCTCCTAAG TTGAAGGGAT CTGAGAAGGA GAAGGAAATG TGGGGTAGAT TTGGTGGTGG TTAGAGATAT GCCCCCCTCA TTACTGCCAA CAGTTTCGGC TGCATTTCTT CACGCACCTC GGTTCCTCTT CCTGAAGTTC TTGTGCCCTG CTCTTCAGCA CCATGGGCCT TCTTATACGG AAGGCTCTGG GATCTCCCCC TTGTGGGGCA GGCTCTTGGG GCCAGCCTAA GATCATGGTT TAGGGTGATC AGTGCTGGCA GATAAATTGA AAAGGCACGC TGGCTTGTGA TCTTAAATGA GGACAATCCC CCCAGGGCTG GGCACTCCTC CCCTCCCCTC ACTTCTCCCA CCTGCAGAGC CAGTGTCCTT GGGTGGGCTA GATAGGATAT ACTGTATGCC GGCTCCTTCA AGCTGCTGAC TCACTTTATC AATAGTTCCA TTTAAATTGA CTTCAGTGGT 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55	GUGGAAGUA(n)AAUCUGAGAAA，其中(n)指示無鹼基部分。
56	GUGGAAGU(n)AAAUCUGAGAAA，其中(n)指示無鹼基部分。
57	CCAAGUGUGGCUCAUUAGGCA
58	UGCCUAAUGAGCCACACUUGGAG
59	CCAAGUGU(n)GCUCAUUAGGCA，其中(n)指示無鹼基部分。
60	UGCAAAUA(n)UCUACAAACCAA，其中(n)指示無鹼基部分。
61	UUGGUUUGUAGACUAUUUGCACC
62	UGCAAAUAGUCUACAAACCAA
63	mGmUmGmGmAmAfGmUfAfAfAmA(Uhd)mCmUmGmAmGmAmAmA
64	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmA(Uhd)mCmUmGmAmGmAmAmA
65	VPmUfUmUmCfUmCmAfGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU
66	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfA(Ahd)mUmCmUmGmAmGmAmAmA
67	mGmUmGmGmAmAmGmUfA(n)fAmA(Uhd)mCmUmGmAmGmAmAmA
68	mGmUmGmGmAmAGmUfA(n)fAmA(Uhd)mCmUmGmAmGmAmAmA
69	mGmUmGmGmAmAmGmU(n)fAfAmA(Uhd)mCmUmGmAmGmAmAmA
70	VPmUfUmUmCmUfCmAmGmAfUmUmUmUfAmCfUmUfCmCfAmCmCmU
71	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmA(Uhd)mCfUmGmAmGmAmAmA
72	VPmUfUmUmCfUmCfAmGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU
73	VPmUfUfUmCmUmCfAmGmAmUmUmUmUfAmCfUmUmCmCmAmCmCmU
74	VPmUfUmUmCfUmCmAmGmAmUmUmUmUfAmCmUmUmCmCmAmCmCmU
75	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfA(Uhd)fUmCfUmGmAmGmAmAmA
76	(Ghd)mUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA
77	mG(Uhd)mGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA
78	mGmU(Ghd)mGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA
79	mGmUmGmGmA(Ahd)mGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA
80	mGmUmGmGmAmAmG(Uhd)fAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA
81	mGmUmGmGmAmAmGmU(Ahd)fAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA
82	mGmUmGmGmAmAmGmUfA(Ahd)fAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA
83	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmC(Uhd)mGmAmGmAmAmA
84	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmG(Ahd)mAmA
85	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmA(Ahd)mA
86	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmA(Ahd)
87	mCmCmAmAmGmUmGmUfGfGfCmU(Chd)mAmUmUmAmGmGmCmA
88	VPmUfGmCmCfUmAmAfUmGmAmGmCmCfAmCfAmCmUmUmGmGmAmG
89	mCmCmAmAmGmUmGmU(n)fGfCmU(Chd)mAmUmUmAmGmGmCmA
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91	VPmUfUmGmGfUmUmUfGmUmAmGmAmCfUmAfUmUmUmGmCmAmCmC
92	mUmGmCmAmAmAmUmAfGfUfCmU(Ahd)mCmAmAmAmCmCmAmA
93	mGmUmG(Ghd)mAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA
94	mGmUmGmG(Ahd)mAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA
95	mGmUmGmGmAmA(Ghd)mUfAfAfAmAmUmCmUmGmAmGmAmAmA
96	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfA(Ahd)mAmUmCmUmGmAmGmAmAmA
97	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmU(Chd)mUmGmAmGmAmAmA
98	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmU(Ghd)mAmGmAmAmA
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100	mGmUmGmGmAmAmGmUfAfAfAmAmUmCmUmGmA(Ghd)mAmAmA
101	mCmCmAmGmGmUmGmGfAfAfGmU(Ahd)mAmAmAmUmCmUmGmA
102	VPmUfCmAmGfAmUmUfUmUmAmCmUmUfCmCfAmCmCmUmGmGmCmC
103	mGmGmAmAmGmUmAmAfAfAfUmC(Uhd)mGmAmGmAmAmGmCmA
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Claims

一種MAPT RNAi劑，其具有有義股及反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股包含與SEQ ID NO:15具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (b) 該有義股包含與SEQ ID NO: 1具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 2具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (c) 該有義股包含與SEQ ID NO: 3具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 4具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (d) 該有義股包含與SEQ ID NO: 5具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 6具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (e) 該有義股包含與SEQ ID NO: 7具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 8具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (f) 該有義股包含與SEQ ID NO: 9具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 10具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (g) 該有義股包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 12具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (h) 該有義股包含與SEQ ID NO:13具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 14具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (i) 該有義股包含與SEQ ID NO:17具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 18具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (j) 該有義股包含與SEQ ID NO:19具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 20具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (k) 該有義股包含與SEQ ID NO:21具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 22具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (l) 該有義股包含與SEQ ID NO:23具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 24具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (m) 該有義股包含與SEQ ID NO: 55具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (n) 該有義股包含與SEQ ID NO: 56具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (o) 該有義股包含與SEQ ID NO: 57具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 58具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (p) 該有義股包含與SEQ ID NO: 59具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 58具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (q) 該有義股包含與SEQ ID NO: 60具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 61具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (r) 該有義股包含與SEQ ID NO: 62具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 61具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (s) 該有義股包含與SEQ ID NO: 117具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 118具有至少95%序列一致性之第二核酸序列；且 (t) 該有義股包含與SEQ ID NO: 119具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 16具有至少95%序列一致性之第二核酸序列，其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況，該有義股及該反義股之一或多個核苷酸間鍵為經修飾之核苷酸間鍵。
如請求項1之MAPT RNAi劑，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股包含SEQ ID NO:15之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (b) 該有義股包含SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (c) 該有義股包含SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (d) 該有義股包含SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (e) 該有義股包含SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (f) 該有義股包含SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 10之第二核酸序列； (g) 該有義股包含SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 12之第二核酸序列； (h) 該有義股包含SEQ ID NO:13之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (i) 該有義股包含SEQ ID NO:17之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (j) 該有義股包含SEQ ID NO:19之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (k) 該有義股包含SEQ ID NO:21之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (l) 該有義股包含SEQ ID NO:23之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (m) 該有義股包含SEQ ID NO: 55之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (n) 該有義股包含SEQ ID NO: 56之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (o) 該有義股包含SEQ ID NO: 57之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (p) 該有義股包含SEQ ID NO: 59之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (q) 該有義股包含SEQ ID NO: 60之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (r) 該有義股包含SEQ ID NO: 62之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (s) 該有義股包含SEQ ID NO: 117之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 118之第二核酸序列；且 (t) 該有義股包含SEQ ID NO: 119之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列。
如請求項1或2之MAPT RNAi劑，其中該有義股及該反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股具有SEQ ID NO:15之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (b) 該有義股具有SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (c) 該有義股具有SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (d) 該有義股具有SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (e) 該有義股具有SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (f) 該有義股具有SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 10之第二核酸序列； (g) 該有義股具有SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 12之第二核酸序列； (h) 該有義股具有SEQ ID NO:13之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (i) 該有義股具有SEQ ID NO:17之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (j) 該有義股具有SEQ ID NO:19之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (k) 該有義股具有SEQ ID NO:21之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (l) 該有義股具有SEQ ID NO:23之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (m) 該有義股具有SEQ ID NO: 55之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (n) 該有義股具有SEQ ID NO: 56之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (o) 該有義股具有SEQ ID NO: 57之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (p) 該有義股具有SEQ ID NO: 59之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 58之第二核酸序列； (q) 該有義股具有SEQ ID NO: 60之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (r) 該有義股具有SEQ ID NO: 62之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 61之第二核酸序列； (s) 該有義股具有SEQ ID NO: 117之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 118之第二核酸序列；且 (t) 該有義股具有SEQ ID NO: 119之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列。
如請求項2之MAPT RNAi劑，其中該有義股之一或多個核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項2之MAPT RNAi劑，其中該有義股之各核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項2之MAPT RNAi劑，其中該反義股之一或多個核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項2之MAPT RNAi劑，其中該反義股之各核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項2之MAPT RNAi劑，其中該經修飾之核苷酸為經2'-氟修飾之核苷酸、經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸。
如請求項8之MAPT RNAi劑，其中該有義股在距該有義股之5'端的位置7、9、10、11處具有四個經2'-氟修飾之核苷酸。
如請求項9之MAPT RNAi劑，其中該有義股中之除位置7、9、10及11以外的位置處之核苷酸為經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸。
如請求項8之MAPT RNAi劑，其中該反義股在距該反義股之5'端的位置2、6、14、16處具有四個經2'-氟修飾之核苷酸。
如請求項11之MAPT RNAi劑，其中該反義股中之除位置2、6、14及16以外的位置處之核苷酸為經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸。
如請求項8之MAPT RNAi劑，其中該有義股在距該有義股之5'端的位置9、10及11處具有三個經2'-氟修飾之核苷酸。
如請求項13之MAPT RNAi劑，其中該有義股中之除位置9、10及11以外的位置處之核苷酸為經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸。
如請求項8之MAPT RNAi劑，其中該反義股在距該反義股之5'端的位置2、5、7、14及16處具有五個經2'-氟修飾之核苷酸。
如請求項15之MAPT RNAi劑，其中該反義股中之除位置2、5、7、14及16以外的位置處之核苷酸為經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸。
如請求項8之MAPT RNAi劑，其中該反義股在距該反義股之5'端的位置2、5、8、14及16處具有五個經2'-氟修飾之核苷酸。
如請求項17之MAPT RNAi劑，其中該反義股中之除位置2、5、8、14及16以外的位置處之核苷酸為經2'-O-甲基修飾之核苷酸或經2'-O-C16烷基修飾之核苷酸。
如請求項2之MAPT RNAi劑，其中該有義股及該反義股具有一或多個經修飾之核苷酸間鍵。
如請求項19之MAPT RNAi劑，其中該經修飾之核苷酸間鍵為硫代磷酸酯鍵。
如請求項20之MAPT RNAi劑，其中該有義股具有四個或五個硫代磷酸酯鍵。
如請求項20之MAPT RNAi劑，其中該反義股具有四個或五個硫代磷酸酯鍵。
如請求項2之MAPT RNAi劑，其中距該反義股之5'端之第一核苷酸為具有磷酸酯類似物之經修飾之核苷酸。
如請求項23之MAPT RNAi劑，其中該磷酸酯類似物為5'-膦酸乙烯酯。
如請求項2之MAPT RNAi劑，其中該有義股包含無鹼基部分或反向無鹼基部分。
一種MAPT RNAi劑，其具有有義股及反義股，其中該有義股及該反義股形成雙螺旋體，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股包含SEQ ID NO: 63之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (b) 該有義股包含SEQ ID NO: 25之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 26之第二核酸序列； (c) 該有義股包含SEQ ID NO: 27之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 28之第二核酸序列； (d) 該有義股包含SEQ ID NO: 29之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (e) 該有義股包含SEQ ID NO: 31之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (f) 該有義股包含SEQ ID NO: 33之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 34之第二核酸序列； (g) 該有義股包含SEQ ID NO: 35之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (h) 該有義股包含SEQ ID NO: 37之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (i) 該有義股包含SEQ ID NO: 39之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (j) 該有義股包含SEQ ID NO: 41之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (k) 該有義股包含SEQ ID NO: 43之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (l) 該有義股包含SEQ ID NO: 45之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 46之第二核酸序列；且 (m) 該有義股包含SEQ ID NO: 47之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 48之第二核酸序列； (n) 該有義股包含選自SEQ ID NO: 64、66-69、71、75-86、93-100中之任一者的第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 65之第二核酸序列； (o) 該有義股包含SEQ ID NO: 64之第一核酸序列，且該反義股包含選自SEQ ID NO: 70、72-74中之任一者之第二核酸序列； (p) 該有義股包含選自SEQ ID NO: 87或89之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 88之第二核酸序列； (q) 該有義股包含選自SEQ ID NO: 90或92之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 91之第二核酸序列； (r) 該有義股包含SEQ ID NO: 101之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 102之第二核酸序列； (s) 該有義股包含SEQ ID NO: 103之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 104之第二核酸序列； (t) 該有義股包含SEQ ID NO: 105之第一核酸序列，且該反義股包含選自SEQ ID NO: 65、106-108中之任一者之第二核酸序列； (u) 該有義股包含SEQ ID NO: 109之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 65之第二核酸序列； (v) 該有義股包含SEQ ID NO: 110之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (w) 該有義股包含SEQ ID NO: 111之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 112之第二核酸序列； (x) 該有義股包含SEQ ID NO: 113之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 114之第二核酸序列；且 (y) 該有義股包含SEQ ID NO: 115之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 116之第二核酸序列。
如請求項26之MAPT RNAi劑，其中該有義股及該反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股具有SEQ ID NO: 63之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (b) 該有義股具有SEQ ID NO: 25之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 26之第二核酸序列； (c) 該有義股具有SEQ ID NO: 27之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 28之第二核酸序列； (d) 該有義股具有SEQ ID NO: 29之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (e) 該有義股具有SEQ ID NO: 31之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (f) 該有義股具有SEQ ID NO: 33之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 34之第二核酸序列； (g) 該有義股具有SEQ ID NO: 35之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (h) 該有義股具有SEQ ID NO: 37之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (i) 該有義股具有SEQ ID NO: 39之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (j) 該有義股具有SEQ ID NO: 41之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (k) 該有義股具有SEQ ID NO: 43之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (l) 該有義股具有SEQ ID NO: 45之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 46之第二核酸序列； (m) 該有義股具有SEQ ID NO: 47之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 48之第二核酸序列； (n) 該有義股具有選自SEQ ID NO: 64、66-69、71、75-86、93-100中之任一者之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 65之第二核酸序列； (o) 該有義股具有SEQ ID NO: 64之第一核酸序列，且該反義股具有選自SEQ ID NO: 70、72-74中之任一者之第二核酸序列； (p) 該有義股具有選自SEQ ID NO: 87或89之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 88之第二核酸序列； (q) 該有義股具有選自SEQ ID NO: 90或92之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 91之第二核酸序列； (r) 該有義股具有SEQ ID NO: 101之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 102之第二核酸序列； (s) 該有義股具有SEQ ID NO: 103之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 104之第二核酸序列； (t) 該有義股具有SEQ ID NO: 105之第一核酸序列，且該反義股具有選自SEQ ID NO: 65、106-108中之任一者之第二核酸序列； (u) 該有義股具有SEQ ID NO: 109之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 65之第二核酸序列； (v) 該有義股具有SEQ ID NO: 110之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 40之第二核酸序列； (w) 該有義股具有SEQ ID NO: 111之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 112之第二核酸序列； (x) 該有義股具有SEQ ID NO: 113之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 114之第二核酸序列；且 (y) 該有義股具有SEQ ID NO: 115之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 116之第二核酸序列。
如請求項2之MAPT RNAi劑，其中該有義股具有與該有義股之5'端或3'端結合的遞送部分。
如請求項2之MAPT RNAi劑，其中該有義股具有與該有義股之核苷酸結合的遞送部分。
如請求項28之MAPT RNAi劑，其中該遞送部分視情況經由連接子與該有義股之3'端結合。
如請求項26之MAPT RNAi劑，其中該有義股具有與該有義股之5'端或3'端結合的遞送部分。
如請求項26之MAPT RNAi劑，其中該有義股具有與該有義股之核苷酸結合的遞送部分。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至32中任一項之MAPT RNAi劑及醫藥學上可接受之載劑。
一種減少細胞中之MAPT表現的活體外方法，該方法包含：將如請求項1至32中任一項之MAPT RNAi劑引入至該細胞中；及培育該細胞持續足以使MAPT mRNA降解之時間，由此減少該細胞中之MAPT表現。
一種如請求項1至32中任一項之MAPT RNAi劑的用途，其用於製造供治療tau蛋白病變用之藥劑。
如請求項35之用途，其中該tau蛋白病變係選自阿茲海默氏病(Alzheimer's disease；AD)、額顳葉型失智症(FTD)、與染色體17有關之額顳葉型失智症伴巴金森氏症(frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome 17；FTDP-17)、額顳葉退化症(FTLD)、行為變異型額顳葉型失智症(bvFTD)、非流利變異型原發性進行性失語症(nfvPPA)、巴金森氏病(Parkinson's disease)、皮克氏病(Pick's disease；PiD)、原發性進行性失語症-語義性(PPA-S)、原發性進行性失語症-少詞性(PPA-L)、多系統tau蛋白病變伴早老性失智症(multiple system tauopathy with presenile dementia；MSTD)、神經原纖維纏結(NFT)失智症、FTD伴運動神經元疾病、進行性核上神經麻痺症(PSP)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/巴金森氏症-失智複合症(ALS-PDC)、嗜銀顆粒失智症(AGD)、英國型類澱粉血管病變(British type amyloid angiopathy)、類澱粉腦血管病變、慢性創傷性腦病變(CTE)、皮質基底核退化症(CBD)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease；CJD)、拳擊手型失智症、彌漫性神經原纖維纏結伴鈣化症、唐氏症候群(Down's syndrome)、癲癇、格-施-謝三氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈-施二氏病(Hallervorden-Spatz disease)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington's disease)、包涵體肌炎、鉛毒腦病、利-波二氏病(Lytico-Bodig disease)、腦膜血管瘤病、多系統萎縮、肌強直性營養不良、C型尼曼－匹克二氏病(Niemann-Pick disease type C；NP-C)、非關島型運動神經元疾病伴神經原纖維纏結(non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles)、腦炎後型巴金森氏症、普里昂蛋白類澱粉腦血管病變、進行性皮質下神經膠瘤病、僅有纏結之失智症、以纏結為主之失智症、神經節膠質細胞瘤、神經節細胞瘤、亞急性硬化性全腦炎、結節性硬化症、脂褐質症、原發性年齡相關性tau蛋白病變(PART)或球狀膠質細胞tau蛋白病變(GGT)。
如請求項35之用途，其中該tau蛋白病變為阿茲海默氏病(AD)、額顳葉型失智症(FTD)或進行性核上神經麻痺症(PSP)。