TW202400785A

TW202400785A - Sarm1 rna干擾劑

Info

Publication number: TW202400785A
Application number: TW112109325A
Authority: TW
Inventors: 格雷戈里勞倫斯拉克納; 瑞貝卡陸斯邁爾斯; 道格拉斯萊蒙珀金斯; 冀波王; 亞鳴王; 叡真禹; 尼可拉斯艾倫巴布; 布克賽倫赫南德茲
Original assignee: 美商美國禮來大藥廠
Priority date: 2022-03-14
Filing date: 2023-03-14
Publication date: 2024-01-01
Also published as: AR128784A1; WO2023177972A1

Abstract

本發明提供SARM1 RNAi劑及包含SARM1 RNAi劑之組合物。本發明亦提供使用該等SARM1 RNAi劑或該等包含SARM1 RNAi劑之組合物在個體內減少SARM1表現、減少軸突退化及/或治療SARM1介導之神經疾病的方法。

Description

SARM1　RNA干擾劑

軸突退化為包括周邊神經病變、創傷性腦損傷及神經退化性疾病之許多神經疾病的病理性特徵(Gerdts等人, Science,2015, 348:453-457)。損傷或不健康的軸突藉由稱為瓦勒氏退化(Wallerian degeneration)之內在自毀程式消除，其為軸突遠端回溯性退化同時保持近端軸突片段及細胞體完整的主動過程(Gerdts, J.等人, Neuron,2016, 89, 449-460；Whitmore, A.等人, Cell Death Differ.,2003, 10, 260-261)。

含有不育α及TIR模體之蛋白1 (sterile alpha and TIR motif containing 1；SARM1)為在軸突退化中起重要作用之NAD+ 水解酶。已報導，減弱或消除SARM1表現使得能夠長效保護感覺神經元免受損傷誘導之軸突性退化(Gerdts等人, J Neurosci,2013, 33, 13569-13580)。WO2021/108602描述SARM1反義寡核苷酸。

RNA干擾(RNAi)為高度保守調節機制，其中RNA分子參與雙股RNA分子(dsRNA)對基因表現之序列特異性抑制(Fire等人, Nature 391:806-811, 1998)。

仍需要可抑制或調節SARM1表現以用於例如藉由利用RNAi治療SARM1介導之神經疾病的治療劑。

本文提供SARM1 RNAi劑及包含SARM1 RNAi劑之組合物。本文亦提供使用該等SARM1 RNAi劑或該等包含SARM1 RNAi劑之組合物在個體內減少SARM1表現、減少軸突退化及/或治療SARM1介導之神經疾病的方法。

在一個態樣中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，其中有義股及反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股包含與SEQ ID NO: 1具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 2具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (b) 有義股包含與SEQ ID NO: 3具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 4具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (c) 有義股包含與SEQ ID NO: 5具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 6具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (d) 有義股包含與SEQ ID NO: 7具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 8具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (e) 有義股包含與SEQ ID NO: 9具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 10具有至少95%序列一致性之第二核酸序列；及 (f) 有義股包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 12具有至少95%序列一致性之第二核酸序列，其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。

在一些實施例中，本文中所描述之SARM1 RNAi劑之有義股及反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股包含SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 有義股包含SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 有義股包含SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 有義股包含SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 有義股包含SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 10之第二核酸序列；及 (f) 有義股包含SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 12之第二核酸序列，其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。

在一些實施例中，本文中所描述之SARM1 RNAi劑之有義股及反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 10之第二核酸序列；及 (f) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 12之第二核酸序列。

本文中所描述之SARM1 RNAi劑可包括修飾。可對有義股及/或反義股之一或多個核苷酸或對核苷酸間鍵聯進行修飾。在一些實施例中，有義股之一或多個核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股之各核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股之一或多個核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股之各核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，經修飾之核苷酸為2'-氟修飾之核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、或2'-O-烷基修飾之核苷酸，例如2'-O-C _12-16烷基修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股在自有義股之5'末端起之位置7、9、10及11處具有四個2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，在除有義股之位置7、9、10及11以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在自反義股之5'末端起之位置2、6、14及16處具有四個2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，在除反義股之位置2、6、14及16以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股在自有義股之5'末端起之位置9、10及11處具有三個2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，在除有義股之位置9、10及11以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在自反義股之5'末端起之位置2、5、7、14及16處具有五個2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，在除反義股之位置2、5、7、14及16以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在自反義股之5'末端起之位置2、5、8、14及16處具有五個2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，在除反義股之位置2、5、8、14及16以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在自反義股之5'末端起之位置2、3、7、14及16處具有五個2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，在除反義股之位置2、3、7、14及16以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在自反義股之5'末端起之位置2及14處具有兩個2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，在除反義股之位置2及14以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。

在一些實施例中，自反義股之5'末端起的第一個核苷酸為具有磷酸酯類似物，例如5'-乙烯基膦酸酯的經修飾之核苷酸。在一些實施例中，自反義股之5'末端起的第一個核苷酸具有5'磷酸酯。在一些實施例中，有義股包含無鹼基部分或反向無鹼基部分。

在一些實施例中，有義股及反義股具有一或多個經修飾之核苷酸間鍵聯，例如硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，有義股具有四個或五個硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，反義股具有四個或五個硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，有義股具有四個硫代磷酸酯鍵聯且反義股具有四個硫代磷酸酯鍵聯。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，其中有義股及反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股包含SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (b) 有義股包含SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (c) 有義股包含SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (d) 有義股包含SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (e) 有義股包含SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (f) 有義股包含SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (g) 有義股包含SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 27之第二核酸序列； (h) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 29之第二核酸序列； (i) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (j) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 31之第二核酸序列； (k) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (l) 有義股包含SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 33之第二核酸序列； (m) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 35之第二核酸序列； (n) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (o) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 37之第二核酸序列； (p) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (q) 有義股包含SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 39之第二核酸序列； (r) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 41之第二核酸序列； (s) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (t) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 43之第二核酸序列； (u) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (v) 有義股包含SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 45之第二核酸序列； (w) 有義股包含SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 46之第二核酸序列；及 (x) 有義股包含SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 47之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，其中有義股及反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (b) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (c) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (d) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (e) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (f) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (g) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 27之第二核酸序列； (h) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 29之第二核酸序列； (i) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (j) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 31之第二核酸序列； (k) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (l) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 33之第二核酸序列； (m) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 35之第二核酸序列； (n) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (o) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 37之第二核酸序列； (p) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (q) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 39之第二核酸序列； (r) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 41之第二核酸序列； (s) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (t) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 43之第二核酸序列； (u) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (v) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 45之第二核酸序列； (w) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 46之第二核酸序列；及 (x) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 47之第二核酸序列。

在一些實施例中，SARM1 RNAi劑之有義股具有遞送部分。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑之有義股具有與該有義股之3'末端結合的遞送部分。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑之有義股具有與該有義股之5'末端結合的遞送部分。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑之有義股具有與該有義股之5'末端及3'末端均結合的遞送部分。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑之有義股具有與該有義股之核苷酸結合的遞送部分。在一些實施例中，遞送部分為表4中之α-生育酚、棕櫚酸或另一部分。在一些實施例中，遞送部分經由連接子，例如表5之連接子與有義股之5'或3'末端結合。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑不為脂質結合物。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑不具有遞送部分。

在另一態樣中，本文提供式(I)：R-L-D之SARM1 RNAi劑，其中R為具有有義股及反義股之雙股RNA (dsRNA)，其中有義股及反義股形成雙螺旋；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送工具(例如遞送部分)；且其中L為用於將dsRNA鍵聯至遞送工具之鍵聯工具(例如，連接子)或視情況不存在，其中有義股及反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股包含SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 有義股包含SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 有義股包含SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 有義股包含SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 有義股包含SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 10之第二核酸序列；及 (f) 有義股包含SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 12之第二核酸序列，其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。

在一些實施例中，本文提供式(I)：R-L-D之SARM1 RNAi劑，其中R為具有有義股及反義股之dsRNA，其中有義股及反義股形成雙螺旋；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送工具(例如遞送部分)；且其中L為用於將dsRNA鍵聯至遞送工具之鍵聯工具(例如，連接子)或視情況不存在，其中有義股及反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 10之第二核酸序列；及 (f) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 12之第二核酸序列，其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。

在一些實施例中，本文提供式(I)：R-L-D之SARM1 RNAi劑，其中R為具有有義股及反義股之dsRNA，其中有義股及反義股形成雙螺旋；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送工具(例如遞送部分)；且其中L為用於將dsRNA鍵聯至遞送工具之鍵聯工具(例如，連接子)或視情況不存在，其中有義股及反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股包含SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (b) 有義股包含SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (c) 有義股包含SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (d) 有義股包含SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (e) 有義股包含SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (f) 有義股包含SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (g) 有義股包含SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 27之第二核酸序列； (h) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 29之第二核酸序列； (i) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (j) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 31之第二核酸序列； (k) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (l) 有義股包含SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 33之第二核酸序列； (m) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 35之第二核酸序列； (n) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (o) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 37之第二核酸序列； (p) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (q) 有義股包含SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 39之第二核酸序列； (r) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 41之第二核酸序列； (s) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (t) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 43之第二核酸序列； (u) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (v) 有義股包含SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 45之第二核酸序列； (w) 有義股包含SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 46之第二核酸序列；及 (x) 有義股包含SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 47之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文提供式(I)：R-L-D之SARM1 RNAi劑，其中R為具有有義股及反義股之dsRNA，其中有義股及反義股形成雙螺旋；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送工具(例如遞送部分)；且其中L為用於將dsRNA鍵聯至遞送工具之鍵聯工具(例如，連接子)或視情況不存在，其中有義股及反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (b) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (c) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (d) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (e) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (f) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (e) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 27之第二核酸序列； (f) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 29之第二核酸序列； (g) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (h) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 31之第二核酸序列； (i) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (j) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 33之第二核酸序列； (k) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 35之第二核酸序列； (l) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (m) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 37之第二核酸序列； (n) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (o) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 39之第二核酸序列； (p) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 41之第二核酸序列； (q) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (r) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 43之第二核酸序列； (s) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (t) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 45之第二核酸序列； (u) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 46之第二核酸序列；及 (v) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 47之第二核酸序列。

在另一態樣中，本文提供包含本文中所描述之SARM1 RNAi劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。本文亦提供包含用於減少細胞中之SARM1表現的工具及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。

在另一態樣中，本文提供減少有需要之患者中之SARM1表現的方法，且此類方法包含向患者投與有效量之本文中所描述之SARM1 RNAi劑或醫藥組合物。

在另一態樣中，本文提供減少有需要之患者之軸突退化的方法，且此類方法包含向患者投與有效量之本文中所描述之SARM1 RNAi劑或醫藥組合物。

在另一態樣中，本文提供治療有需要之患者的SARM1介導之神經疾病的方法，且此類方法包含向患者投與有效量之本文中所描述之SARM1 RNAi劑或醫藥組合物。

本文亦提供減少細胞(例如神經元)中SARM1表現之方法，且此類方法可包括將本文中所描述之SARM1 RNAi劑引入細胞中；及培育細胞持續足以使SARM1 mRNA降解之時間，藉此減少細胞中之SARM1表現。

在另一態樣中，本文提供用於減少SARM1表現之SARM1 RNAi劑或包含SARM1 RNAi劑之醫藥組合物。在另一態樣中，本文提供用於減少軸突退化之SARM1 RNAi劑或包含SARM1 RNAi劑之醫藥組合物。本文亦提供用於療法中之SARM1 RNAi劑或包含SARM1 RNAi劑之醫藥組合物。亦提供用於治療SARM1介導之神經疾病之SARM1 RNAi劑或包含SARM1 RNAi劑之醫藥組合物。本文亦提供SARM1 RNAi劑用於製造用以減少軸突退化之藥劑的用途。本文亦提供SARM1 RNAi劑用於製造用以治療SARM1介導之神經疾病之藥劑的用途。

本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2022年3月14日申請之美國臨時申請案第63/319,459號之權利；該臨時申請案之揭示內容以引用的方式併入本文中。

序列表本申請案正連同呈ST.26 XML格式之序列表申請。序列表提供為標題為「30243」創建於2023年1月13日之檔案且大小為361千位元組。ST.26 XML格式之序列表資訊以全文引用之方式併入本文中。

本文提供SARM1 RNAi劑及包含SARM1 RNAi劑之組合物。本文亦提供使用該等SARM1 RNAi劑或包含SARM1 RNAi劑之該等組合物減少個體內之SARM1表現、減少軸突退化及/或治療SARM1介導之神經疾病的方法。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，且有義股及反義股形成雙螺旋。反義股與SARM1 mRNA之區域互補。在另一實施例中，有義股及反義股之長度各自為15-30個核苷酸，例如長度為20-25個核苷酸。在一些實施例中，本文提供具有21個核苷酸之有義股及23個核苷酸之反義股的SARM1 RNAi劑。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑之有義股及反義股可在5'末端或3'末端處具有突出端(亦即5'突出端或3'突出端)。例如，有義股及反義股可具有1至5個核苷酸或1至3個核苷酸之5'或3'突出端。在一些實施例中，反義股包含兩個核苷酸之3'突出端。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑之有義股及反義股序列提供於表1中。

本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，其中有義股及反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股包含與SEQ ID NO: 1具有至少90%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 2具有至少90%序列一致性之第二核酸序列； (b) 有義股包含與SEQ ID NO: 3具有至少90%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 4具有至少90%序列一致性之第二核酸序列； (c) 有義股包含與SEQ ID NO: 5具有至少90%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 6具有至少90%序列一致性之第二核酸序列； (d) 有義股包含與SEQ ID NO: 7具有至少90%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 8具有至少90%序列一致性之第二核酸序列； (e) 有義股包含與SEQ ID NO: 9具有至少90%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 10具有至少90%序列一致性之第二核酸序列；及 (f) 有義股包含與SEQ ID NO: 11具有至少90%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 12具有至少90%序列一致性之第二核酸序列，其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。

本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，其中有義股及反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股包含與SEQ ID NO: 1具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 2具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (b) 有義股包含與SEQ ID NO: 3具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 4具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (c) 有義股包含與SEQ ID NO: 5具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 6具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (d) 有義股包含與SEQ ID NO: 7具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 8具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (e) 有義股包含與SEQ ID NO: 9具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 10具有至少95%序列一致性之第二核酸序列；及 (f) 有義股包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 12具有至少95%序列一致性之第二核酸序列，其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含與SEQ ID NO: 1具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 2具有至少95%序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含與SEQ ID NO: 3具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 4具有至少95%序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含與SEQ ID NO: 5具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 6具有至少95%序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含與SEQ ID NO: 7具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 8具有至少95%序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含與SEQ ID NO: 9具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 10具有至少95%序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且反義股包含與SEQ ID NO: 12具有至少95%序列一致性之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。表 1. SARM1 RNAi 劑之未修飾核酸序列

SARM1 RNAi 劑編號	有義股 (5' 至 3')	SEQ ID NO	反義股 (5' 至 3')	SEQ ID NO	人類 SARM1 轉錄本 NM_015077.4* 之反義股標靶區域的起始位置
1	GUUGCUCGACUCUAACCGCUA	1	UAGCGGUUAGAGUCGAGCAACGG	2	1333
2	UUCGCCAACUAUUCUACGUGA	3	UCACGUAGAAUAGUUGGCGAAGG	4	1763
3	ACCUUCGCCAACUAUUCUACA	5	UGUAGAAUAGUUGGCGAAGGUCU	6	1760
4	CGCCAACUAUUCUACGUGCGA	7	UCGCACGUAGAAUAGUUGGCGAA	8	1765
5	CCGCAAGAGGUUCUUUAGGGA	9	UCCCUAAAGAACCUCUUGCGGGU	10	1723
6	AAACGCCUGGUUUCCUACUCA	11	UGAGUAGGAAACCAGGCGUUUCA	12	1460

*反義股之核苷酸2至23與人類SARM1 mRNA互補。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 2之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 4之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 6之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 8之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 10之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 12之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。

在一些實施例中，本文中所描述之SARM1 RNAi劑之有義股及反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成) SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成) SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成) SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成) SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 10之第二核酸序列；及 (f) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 12之第二核酸序列，其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 2之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 4之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 6之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 8之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 10之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 12之第二核酸序列，其中有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。

本文中所描述之SARM1 RNAi劑可包括修飾。可對有義股及/或反義股之一或多個核苷酸或對核苷酸間鍵聯進行修飾，該等核苷酸間鍵聯為有義股或反義股中之兩個核苷酸之間的鍵。例如，核糖或去氧核糖之一些2'-修飾可增加RNA或DNA穩定性及半衰期。此類2'-修飾可為2'-氟、2'-O-甲基(亦即2'-甲氧基))、2'-O-烷基或2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)。

在一些實施例中，有義股及/或反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，此意謂有義股及反義股可具有不同經修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股之一或多個核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股之各核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股之一或多個核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股之各核苷酸為經修飾之核苷酸。在一些實施例中，經修飾之核苷酸為2'-氟修飾之核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸、或2'-O-烷基修飾之核苷酸，例如2'-O-C _12-16烷基修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之各核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，例如2'-氟修飾之核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸或2'-O-烷基修飾之核苷酸，例如2'-O-C _12-16烷基修飾之核苷酸。

在一些實施例中，有義股在自有義股之5'末端起之位置7、9、10及11處具有四個2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，在除有義股之位置7、9、10及11以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在自反義股之5'末端起之位置2、6、14及16處具有四個2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，在除反義股之位置2、6、14及16以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，有義股在自有義股之5'末端起之位置9、10及11處具有三個2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，在除有義股之位置9、10及11以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在自反義股之5'末端起之位置2、5、7、14及16處具有五個2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，在除反義股之位置2、5、7、14及16以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在自反義股之5'末端起之位置2、5、8、14及16處具有五個2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，在除反義股之位置2、5、8、14及16以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在自反義股之5'末端起之位置2、3、7、14及16處具有五個2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，在除反義股之位置2、3、7、14及16以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。在一些實施例中，反義股在自反義股之5'末端起之位置2及14處具有兩個2'-氟修飾之核苷酸。在一些實施例中，在除反義股之位置2及14以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。

在一些實施例中，經修飾之核苷酸為2'-O-烷基修飾之核苷酸，例如2'-O-C _12-16烷基修飾之核苷酸，其可充當遞送部分。在一些實施例中，2'-O-烷基修飾之核苷酸為2'-O-十六基尿苷、2'-O-十六基胞苷、2'-O-十六基鳥嘌呤或2'-O-十六基腺苷。在一些實施例中，2'-O-十六基尿苷、2'-O-十六基胞苷、2'-O-十六基鳥嘌呤或2'-O-十六基腺苷為有義股中之經修飾之核苷酸。

在一些實施例中，自反義股之5'末端起的第一個核苷酸為具有磷酸酯類似物，例如5'-乙烯基膦酸酯(5'-VP)的修飾核苷酸。在一些實施例中，自反義股之5'末端起的第一個核苷酸具有5'磷酸酯。

在一些實施例中，有義股包含無鹼基部分或反向無鹼基部分，例如展示於表3中之部分。

在一些實施例中，有義股及反義股具有一或多個經修飾之核苷酸間鍵聯。在一些實施例中，經修飾之核苷酸間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，有義股具有四個或五個硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，反義股具有四個或五個硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，有義股及反義股各自具有四個或五個硫代磷酸酯鍵聯。在一些實施例中，有義股具有四個硫代磷酸酯鍵聯且反義股具有四個硫代磷酸酯鍵聯。

在另一態樣中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，其中有義股及反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股包含SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (b) 有義股包含SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (c) 有義股包含SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (d) 有義股包含SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (e) 有義股包含SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (f) 有義股包含SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (g) 有義股包含SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 27之第二核酸序列； (h) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 29之第二核酸序列； (i) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (j) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 31之第二核酸序列； (k) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (l) 有義股包含SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 33之第二核酸序列； (m) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 35之第二核酸序列； (n) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (o) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 37之第二核酸序列； (p) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (q) 有義股包含SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 39之第二核酸序列； (r) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 41之第二核酸序列； (s) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (t) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 43之第二核酸序列； (u) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (v) 有義股包含SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 45之第二核酸序列； (w) 有義股包含SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 46之第二核酸序列；及 (x) 有義股包含SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 47之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 14之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 18之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 20之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 22之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 24之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 27之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 29之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 30之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 31之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 32之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 33之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 35之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 36之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 37之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 38之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 39之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 41之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 42之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 43之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 44之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 45之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 46之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股包含SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 47之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，其中有義股及反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (b) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (c) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (d) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (e) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (f) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (g) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 27之第二核酸序列； (h) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 29之第二核酸序列； (i) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (j) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 31之第二核酸序列； (k) 有義股具有(例如由或基本上由以下組成)第一核酸 (l) SEQ ID NO: 28之序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (m) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 33之第二核酸序列； (n) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 35之第二核酸序列； (o) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (p) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 37之第二核酸序列； (q) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (r) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 39之第二核酸序列； (s) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 41之第二核酸序列； (t) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (u) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 43之第二核酸序列； (v) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (v) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 45之第二核酸序列； (w) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 46之第二核酸序列；及 (x) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 47之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股具SEQ ID NO: 14之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 18之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 20之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 22之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 24之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 27之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 29之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 30之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 31之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 32之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 33之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 35之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 36之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 37之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 38之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 39之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 41之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 42之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 43之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 44之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 45之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 46之第二核酸序列。在一些實施例中，本文提供具有有義股及反義股之SARM1 RNAi劑，其中有義股及反義股形成雙螺旋，且其中有義股具有SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股具有SEQ ID NO: 47之第二核酸序列。表 2 ： 具有修飾之 SARM1 RNAi 劑

SARM1 RNAi 劑編號	股	自 5' 至 3' 末端之序列	SEQ ID NO
13	S	mGmUmUmGmCmUfCmGfAfCfUmCmUmAmAmCmCmGmCmUmA	13
AS	VPmUfAmGmCmGfGmUmUmAmGmAmGmUfCmGfAmGmCmAmAmCmGmG	14
14	S	mUmUmCmGmCmCfAmAfCfUfAmUmUmCmUmAmCmGmUmGmA	15
AS	VPmUfCmAmCmGfUmAmGmAmAmUmAmGfUmUfGmGmCmGmAmAmGmG	16
15	S	mAmCmCmUmUmCfGmCfCfAfAmCmUmAmUmUmCmUmAmCmA	17
AS	VPmUfGmUmAmGfAmAmUmAmGmUmUmGfGmCfGmAmAmGmGmUmCmU	18
16	S	mCmGmCmCmAmAfCmUfAfUfUmCmUmAmCmGmUmGmCmGmA	19
AS	VPmUfCmGmCmAfCmGmUmAmGmAmAmUfAmGfUmUmGmGmCmGmAmA	20
17	S	mCmCmGmCmAmAfGmAfGfGfUmUmCmUmUmUmAmGmGmGmA	21
AS	VPmUfCmCmCmUfAmAmAmGmAmAmCmCfUmCfUmUmGmCmGmGmGmU	22
18	S	mAmAmAmCmGmCfCmUfGfGfUmUmUmCmCmUmAmCmUmCmA	23
AS	VPmUfGmAmGmUfAmGmGmAmAmAmCmCfAmGfGmCmGmUmUmUmCmA	24
19	S	mUmUmCmGmCmCmAmAfCfUfAmUmUmCmUmAmCmGmUmGmA	28
AS	mUfCmAmCfGmUfAmGmAmAmUmAmGfUmUfGmGmCmGmAmAmGmG	29
20	S	mUmUmCmGmCmCmAmAfCfUfAmUmUmCmUmAmCmGmUmGmA	28
AS	mUfCfAmCmGmUfAmGmAmAmUmAmGfUmUfGmGmCmGmAmAmGmG	30
21	S	mUmUmCmGmCmCmAmAfCfUfAmUmUmCmUmAmCmGmUmGmA	28
AS	mUfCmAmCfGmUmAfGmAmAmUmAmGfUmUfGmGmCmGmAmAmGmG	31
22	S	mUmUmCmGmCmCmAmAfCfUfAmUmUmCmUmAmCmGmUmGmA	28
AS	mUfCmAmCmGmUmAmGmAmAmUmAmGfUmUmGmGmCmGmAmAmGmG	32
23	S	mGmUmUmGmCmUmCmGfAfCfUmCmUmAmAmCmCmGmCmUmA	34
AS	mUfAmGmCfGmGfUmUmAmGmAmGmUfCmGfAmGmCmAmAmCmGmG	35
24	S	mGmUmUmGmCmUmCmGfAfCfUmCmUmAmAmCmCmGmCmUmA	34
AS	mUfAfGmCmGmGfUmUmAmGmAmGmUfCmGfAmGmCmAmAmCmGmG	36
25	S	mGmUmUmGmCmUmCmGfAfCfUmCmUmAmAmCmCmGmCmUmA	34
AS	mUfAmGmCfGmGmUfUmAmGmAmGmUfCmGfAmGmCmAmAmCmGmG	37
26	S	mGmUmUmGmCmUmCmGfAfCfUmCmUmAmAmCmCmGmCmUmA	34
AS	mUfAmGmCmGmGmUmUmAmGmAmGmUfCmGmAmGmCmAmAmCmGmG	38
27	S	mCmCmGmCmAmAmGmAfGfGfUmUmCmUmUmUmAmGmGmGmA	40
AS	mUfCmCmCfUmAfAmAmGmAmAmCmCfUmCfUmUmGmCmGmGmGmU	41
28	S	mCmCmGmCmAmAmGmAfGfGfUmUmCmUmUmUmAmGmGmGmA	40
AS	mUfCfCmCmUmAfAmAmGmAmAmCmCfUmCfUmUmGmCmGmGmGmU	42
29	S	mCmCmGmCmAmAmGmAfGfGfUmUmCmUmUmUmAmGmGmGmA	40
AS	mUfCmCmCfUmAmAfAmGmAmAmCmCfUmCfUmUmGmCmGmGmGmU	43
30	S	mCmCmGmCmAmAmGmAfGfGfUmUmCmUmUmUmAmGmGmGmA	40
AS	mUfCmCmCmUmAmAmAmGmAmAmCmCfUmCmUmUmGmCmGmGmGmU	44
7	S	mGmUmUmGmCmUfCmGfAfCfUmCmUmAmAmCmCmGmCmUmA	13
AS	mUfAmGmCmGfGmUmUmAmGmAmGmUfCmGfAmGmCmAmAmCmGmG	33
8	S	mUmUmCmGmCmCfAmAfCfUfAmUmUmCmUmAmCmGmUmGmA	15
AS	mUfCmAmCmGfUmAmGmAmAmUmAmGfUmUfGmGmCmGmAmAmGmG	27
9	S	mAmCmCmUmUmCfGmCfCfAfAmCmUmAmUmUmCmUmAmCmA	17
AS	mUfGmUmAmGfAmAmUmAmGmUmUmGfGmCfGmAmAmGmGmUmCmU	45
10	S	mCmGmCmCmAmAfCmUfAfUfUmCmUmAmCmGmUmGmCmGmA	19
AS	mUfCmGmCmAfCmGmUmAmGmAmAmUfAmGfUmUmGmGmCmGmAmA	46
11	S	mCmCmGmCmAmAfGmAfGfGfUmUmCmUmUmUmAmGmGmGmA	21
AS	mUfCmCmCmUfAmAmAmGmAmAmCmCfUmCfUmUmGmCmGmGmGmU	39
12	S	mAmAmAmCmGmCfCmUfGfGfUmUmUmCmCmUmAmCmUmCmA	23
AS	mUfGmAmGmUfAmGmGmAmAmAmCmCfAmGfGmCmGmUmUmUmCmA	47

縮寫-「m」指示2'-OMe；「f」指示2'-氟；「*」指示硫代磷酸酯鍵聯；「VP」指示5'-乙烯基膦酸酯；「S」」意謂有義股；「AS」意謂反義股；除非另外指出，否則AS之5'位置可包括5'-磷酸酯或5'-乙烯基膦酸酯。表 3. 無鹼基或反向無鹼基 (iAb) 部分

	結構
1 (無鹼基)
2 (iAb)

「5'」及「3'」指示序列之5'至3'方向。

在一些實施例中，SARM1 RNAi劑之有義股具有遞送部分。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑之有義股具有與該有義股之3'末端結合的遞送部分。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑之有義股具有與該有義股之5'末端結合的遞送部分。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑之有義股具有與該有義股之5'末端及3'末端均結合的遞送部分。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑之有義股具有與該有義股之核苷酸結合的遞送部分。遞送部分可促進RNAi劑進入細胞中。在一些實施例中，遞送部分為表4中之α-生育酚、棕櫚酸或另一部分。在一些實施例中，遞送部分為將RNAi劑遞送至細胞中之已知遞送部分。遞送部分置於RNAi劑上需要克服AGO2 (阿爾古-2)之潛在低效負載或RNA誘導型緘黙化複合體(RISC)複合體活性之其他阻礙。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑不為脂質結合物。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑不具有遞送部分。

在一些實施例中，遞送部分經由連接子與有義股之5'或3'末端結合。在一些實施例中，連接子係選自表5之連接子1、連接子2、連接子3或連接子4。其他適合的連接子為此項技術中已知的。例示性連接子-遞送部分對展示於表6中。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑具有表6之連接子-遞送部分對。

在一些實施例中，遞送部分與有義股之核苷酸結合。在彼情況下，遞送部分為位於有義股中之經修飾之核苷酸(例如2'-O-C _12-16烷基修飾之核苷酸)。在一些實施例中，經修飾之核苷酸為2'-O-十六基尿苷、2'-O-十六基胞苷、2'-O-十六基鳥嘌呤或2'-O-十六基腺苷(表4)。表 4. 遞送部分

遞送部分	結構
1	α - 生育酚

2	棕櫚酸

3	Uhd (2'-O- 十六烷基尿苷 )

4	Ahd (2'-O- 十六烷基腺苷 )

5	Chd (2'-O- 十六烷基胞苷 )

6	Ghd (2'-O- 十六烷基鳥嘌呤 )

7	膽固醇

8	GalNAc

表 5. 連接子

連接子	結構
1	Teg (四乙二醇)連接子

2	哌啶醇-PEG連接子

3	Teg (四乙二醇)連接子PS

4	哌啶醇-PEG連接子PS

5	哌啶醇連接子

表 6. 連接子遞送部分對 (LDP)

LDP	連接子	遞送部分
1	Teg (四乙二醇)連接子	α-生育酚

2	哌啶醇-PEG連接子	α-生育酚

3	哌啶醇-PEG連接子	棕櫚酸

4	無	Uhd

5	無	Ahd

6	無	Chd

7	無	Ghd

8	Teg (四乙二醇)連接子	膽固醇

9	哌啶醇連接子	GalNAc

在一些實施例中，本文提供式(I)：R-L-D之SARM1 RNAi劑，其中R為具有有義股及反義股之雙股RNA (dsRNA)，其中有義股及反義股形成雙螺旋；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送工具(例如遞送部分)；且其中L為用於將dsRNA鍵聯至遞送工具之鍵聯工具(例如，連接子)或視情況不存在，其中有義股及反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成) SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成) SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成) SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成) SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 10之第二核酸序列；及 (f) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 12之第二核酸序列，其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況有義股及反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。

在一些實施例中，本文提供式(I)：R-L-D之SARM1 RNAi劑，其中R為具有有義股及反義股之雙股RNA (dsRNA)，其中有義股及反義股形成雙螺旋；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送工具(例如遞送部分)；且其中L為用於將dsRNA鍵聯至遞送工具之鍵聯工具(例如，連接子)或視情況不存在，其中有義股及反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股包含SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (b) 有義股包含SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (c) 有義股包含SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (d) 有義股包含SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (e) 有義股包含SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (f) 有義股包含SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (g) 有義股包含SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 27之第二核酸序列； (h) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 29之第二核酸序列； (i) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (j) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 31之第二核酸序列； (k) 有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (l) 有義股包含SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 33之第二核酸序列； (m) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 35之第二核酸序列； (n) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (o) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 37之第二核酸序列； (p) 有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (q) 有義股包含SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 39之第二核酸序列； (r) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 41之第二核酸序列； (s) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (t) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 43之第二核酸序列； (u) 有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (v) 有義股包含SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 45之第二核酸序列； (w) 有義股包含SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 46之第二核酸序列；及 (x) 有義股包含SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股包含SEQ ID NO: 47之第二核酸序列。

在一些實施例中，本文提供式(I)：R-L-D之SARM1 RNAi劑，其中R為具有有義股及反義股之雙股RNA (dsRNA)，其中有義股及反義股形成雙螺旋；其中D為用於將dsRNA遞送至細胞中之遞送工具(例如遞送部分)；且其中L為用於將dsRNA鍵聯至遞送工具之鍵聯工具(例如，連接子)或視情況不存在，其中有義股及反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (b) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (c) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (d) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (e) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (f) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (g) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 27之第二核酸序列； (h) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 29之第二核酸序列； (i) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (j) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 31之第二核酸序列； (k) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (l) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 33之第二核酸序列； (m) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 35之第二核酸序列； (n) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (o) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 37之第二核酸序列； (p) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (q) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 39之第二核酸序列； (r) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 41之第二核酸序列； (s) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (t) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 43之第二核酸序列； (u) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (v) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 45之第二核酸序列； (w) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 46之第二核酸序列；及 (x) 有義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且反義股具有(例如，由或基本上由以下組成)SEQ ID NO: 47之第二核酸序列。

在一些實施例中，遞送工具與有義股之3'末端結合。在一些實施例中，遞送工具與有義股之5'末端結合。在一些實施例中，遞送工具與有義股之核苷酸結合。在一些實施例中，遞送工具為表4中之棕櫚酸、α-生育酚或另一部分。在一些實施例中，連接工具係選自由以下組成之群：表5之連接子1、連接子2、連接子3及連接子4。

SARM1 RNAi劑之有義股及反義股可以使用此項技術中已知之任何核酸聚合方法合成，例如藉由使用胺基亞磷酸酯化學方法之固相合成(例如Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, Beaucage, S.L等人(編), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA)、H-膦酸酯、磷酸三酯化學或酶合成。可使用自動化商業合成器，例如來自LGC Biosearch Technologies之MerMade™ 12或來自BioAutomation或Applied Biosystems之其他合成器。硫代磷酸酯鍵聯可使用硫化試劑，諸如苯乙基二硫化物或DDTT(((二甲基胺基亞甲基)胺基)-3H-1,2,4-二噻唑啉-3-硫酮)引入。熟知使用類似技術及市售的修飾醯胺及受控微孔玻璃(CPG)製品來合成修飾寡核苷酸或經結合寡核苷酸。

純化方法可用於自最終寡核苷酸產物排除非所要之雜質。單股寡核苷酸之常用純化技術包括反相離子對高效液相層析(RP-IP-HPLC)、毛細管凝膠電泳(CGE)、陰離子交換HPLC (AX-HPLC)及尺寸排阻層析法(SEC)。純化之後，寡核苷酸可藉由質譜分析來分析且藉由在260 nm波長下之分光光度法定量。隨後可黏合有義股及反義股以形成雙螺旋。

在另一態樣中，本文提供包含本文中所描述之SARM1 RNAi劑及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。本文亦提供包含用於減少細胞中之SARM1表現之工具及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。此類醫藥組合物亦可包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。醫藥組合物可藉由此項技術中熟知之方法製備(例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第23版(2020), A. Loyd等人,Academic Press)。

在另一態樣中，本文提供減少細胞(例如神經元)中SARM1表現之方法，此類方法可包括將本文中所描述之SARM1 RNAi劑引入細胞中；及培育細胞持續足以使SARM1 mRNA降解之時間，藉此減少細胞中之SARM1表現。可使用此項技術中已知之方法，例如轉染、電穿孔、顯微注射或經由自然輸送機制由細胞吸收將SARM1 RNAi劑引入細胞(例如神經元)中。

在另一態樣中，本文提供治療有需要之患者的SARM1介導之神經疾病的方法，且此類方法包含向患者投與有效量之本文中所描述之SARM1 RNAi劑或醫藥組合物。例示性SARM1介導之神經疾病包括(但不限於)肌肉萎縮性側索硬化(ALS或路‧蓋里格氏病(Lou Gehrig's disease))、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、多發性硬化症(MS)、亨廷頓氏症(Huntington's disease；HD)、老年癡呆症、皮克病(Pick's disease)、高歇氏病(Gaucher's disease)、賀勒氏症候群(Hurler syndrome)、進行性多處腦白質病、亞歷山大病(Alexander's disease)、先天性髓鞘形成不良、腦脊髓炎、急性彌漫性腦脊髓炎、橋腦中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩克斯病(Tay-Sachs disease)、運動神經元疾病、運動失調、脊髓性肌肉萎縮症(SMA)、尼曼－匹克二氏病(Niemann-Pick disease)、急性出血性腦白質炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺(Bell's palsy)、大腦缺血、多發性系統萎縮症、佩梅病(Pelizaeus Merzbacher disease)、腦室周圍白質軟化症、遺傳運動失調、噪音誘導之聽覺損失、先天性聽覺損失、老年性聽覺損失、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、傳染性海綿狀腦病、路易體性癡呆(Lewy Body Dementia)、額顳葉型癡呆、tau蛋白病、突觸核蛋白病、澱粉樣變性、糖尿病神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉伯氏病(Krabbe's disease))、巴森-庫威格症候群(Bassen-Komzweig syndrome)、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性失調症、子癇前症、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國定居病(French settlement disease)、施-洛二氏病(Strumpell-Lorrain disease)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德賴希共濟失調(Friedrich's ataxia)、脊髓損傷、急性視神經病變(AON)、遺傳或特發性視網膜病、雷伯氏先天性黑蒙症(Leber congenital amaurosis；LCA)、雷伯氏遺傳視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(acute angle-closure glaucoma；AACG)、常染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節退化、色素性視網膜炎、外視網膜神經病、視神經神經炎、伴隨有多發性硬化症之視神經退化、柯基氏視神經病變(Kjer's optic neuropathy)、缺血性視神經病變、化學療法誘導之周邊神經病變、視神經脊髓炎、夏柯-馬利-杜斯氏病(Charcot Marie Tooth disease)、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈炎性前部缺血性視神經病變(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy)、乙胺丁醇暴露、氰化物暴露、創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸索損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。在一些實施例中，SARM1介導之神經疾病為肌肉萎縮性側索硬化、多發性硬化症、化學療法誘導之周邊神經病變(CIPN)、糖尿病性周邊神經病變(DPN)、tau蛋白病或夏柯-馬利-杜斯氏病。在一些實施例中，SARM1介導之神經疾病為肌萎縮性側索硬化。

SARM1 RNAi劑可以鞘內方式、以腦室內方式或經由枕大池內注射向患者投與。在一些實施例中，SARM1 RNAi劑係例如經由導管或直接注射至鞘內空間中以鞘內方式向患者投與。

可調節RNAi給藥方案以提供最佳所需反應(例如治療反應)。例如，可投與單一推注，可隨時間推移投與若干分次劑量，或可如治療情形之緊急程度所指示而按比例減少或增加劑量。

劑量值可隨待緩解之病狀的類型及嚴重程度而變化。還應理解，對於任何特定個體，特定給藥方案應隨時間推移根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而調整。

在另一態樣中，本文提供用於減少SARM1表現之SARM1 RNAi劑或包含SARM1 RNAi劑之醫藥組合物。本文亦提供用於減少軸突退化之SARM1 RNAi劑或包含SARM1 RNAi劑之醫藥組合物。本文亦提供用於療法中之SARM1 RNAi劑或包含SARM1 RNAi劑之醫藥組合物。本文亦提供用於治療SARM1介導之神經疾病的SARM1 RNAi劑或包含SARM1 RNAi劑之醫藥組合物。本文亦提供SARM1 RNAi劑用於製造用以減少軸突退化之藥劑的用途。本文亦提供SARM1 RNAi劑用於製造用以治療SARM1介導之神經疾病之藥劑的用途。

如本文中所使用，除非本文中另外指示或明顯與上下文相矛盾，否則在本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所使用之術語「一(a/an)」、「該(the)」及類似術語應被解釋為均涵蓋單數及複數。

如本文中所使用，術語「烷基(alkyl)」意謂含有指定數目個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基。例如，「C ₁-C ₂₀烷基」意謂呈直鏈或分支鏈排列之具有1至20個碳原子的基團。

如本文中所使用，「反義股(antisense strand)」意謂與目標序列之區域互補的單股寡核苷酸。同樣且如本文中所使用，「有義股(sense strand)」意謂與反義股之區域互補的單股寡核苷酸。

如本文所用，「互補(complementary)」」意謂兩個核苷酸(例如在兩個相對核酸上或在單一核酸股(例如髮夾)之相對區域上)之間的結構關係，其允許該兩個核苷酸彼此形成鹼基對。例如，與相對核酸之嘧啶核苷酸互補的一個核酸之嘌呤核苷酸可藉由彼此形成氫鍵而一起鹼基配對。互補核苷酸可以華特生-克里克(Watson-Crick)方式或以允許形成穩定雙螺旋之任何其他方式鹼基配對。同樣地，兩個核酸可具有彼此互補之多個核苷酸區域以形成互補性區域，如本文中所描述。

如本文中所使用，「遞送部分(delivery moiety)」係指有助於寡核苷酸或RNAi劑進入細胞中之部分。遞送部分可為脂質、膽固醇、維生素E、碳水化合物、胺醣、多肽或其組合。

如本文中所使用，關於核酸或寡核苷酸之「雙螺旋(duplex)」意謂經由核苷酸之兩個反向平行序列(亦即在相對方向上)之互補鹼基配對而形成的一種結構，無論其由兩個共價獨立核酸股形成或由單個摺疊股(例如經由髮夾)形成。

「有效量(effective amount)」係指達成所需治療結果所必需的量(持續一段時間及針對投與工具)。RNAi劑之有效量可根據諸如個體之疾病病況、年齡、性別及體重以及RNAi劑在個體中引起所需反應之能力的因素而變化。有效量亦為治療有益效應超過RNAi劑之任何毒性或有害效應的量。

術語「阻斷(knockdown)」或「表現阻斷(expression knockdown)」係指在例如RNAi試劑之試劑治療之後降低基因之mRNA或蛋白表現。

如本文中所使用，「修飾核苷酸間鍵聯(modified internucleotide linkage)」當與具有磷酸二酯鍵之參考核苷酸間鍵聯比較時具有一或多個化學修飾的核苷酸間鍵聯。修飾核苷酸間鍵聯可為非天然存在之鍵聯。在一些實施例中，修飾核苷酸間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。

如本文中所使用，「修飾核苷酸(modified nucleotide)」係指當與選自以下之對應參考核苷酸相比時具有一或多個化學修飾的核苷酸：腺嘌呤核糖核苷酸、鳥嘌呤核糖核苷酸、胞嘧啶核糖核苷酸、尿嘧啶核糖核苷酸、腺嘌呤去氧核糖核苷酸、鳥嘌呤去氧核糖核苷酸、胞嘧啶去氧核糖核苷酸及胸苷去氧核糖核苷酸。修飾核苷酸可在其糖、核鹼基及/或膦酸酯基團中具有例如一或多個化學修飾。另外或替代地，修飾核苷酸可具有一或多個與相應參考核苷酸結合之化學部分。在一些實施例中，經修飾之核苷酸為2'-氟修飾之核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸或2'-O-烷基修飾之核苷酸。在一些實施例中，修飾核苷酸具有磷酸酯類似物，例如5'-乙烯基膦酸酯。在一些實施例中，修飾核苷酸具有無鹼基部分或反向無鹼基部分，例如展示於表3中之部分。

如本文中所使用，術語「SARM1介導之神經疾病(SARM1-mediated neurological disease)」係指SARM1及/或軸突性退化介導之神經疾病、病症或損傷。

如本文中所使用，「核苷酸(nucleotide)」意謂具有鍵聯至磷酸酯基團之核苷(核鹼基，例如腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶，及戊醣糖例如核糖或2'-去氧核苷)的有機化合物。「核苷酸」可充當諸如去氧核糖核酸(DNA)及核糖核酸(RNA)之核酸聚合物的單體單元。

如本文中所使用，「寡核苷酸(oligonucleotide)」意謂鍵聯核苷酸之聚合物，該等鍵聯核苷酸之各者可經修飾或未經修飾。寡核苷酸之長度通常小於約100個核苷酸。

如本文中所使用，「突出端(overhang)」意謂不成對核苷酸或自雙股寡核苷酸之雙螺旋結構凸起的核苷酸。突出端可包括一或多個自雙股寡核苷酸之5'末端或3'末端處之雙螺旋區延伸出的不成對核苷酸。突出端可為雙股寡核苷酸之反義股或有義股上的3'或5'突出端。

如本文中所使用，術語「患者(patient)」係指人類患者。

如本文中所使用，「磷酸酯類似物(phosphate analog)」意謂模擬磷酸酯基團的靜電及/或空間特性的化學部分。在一些實施例中，磷酸酯類似物位於寡核苷酸之5'末端核苷酸處而非通常容易被酶促移除的5'-磷酸酯處。5'磷酸酯類似物可包括磷酸酶抵抗性鍵聯。磷酸酯類似物之實例包括5'亞甲基膦酸酯(5'-MP)及5'-(E)-乙烯基膦酸酯(5'-VP)。在一些實施例中，磷酸酯類似物為5'-VP。

相對於參考核酸序列之術語「%序列一致性(% sequence identity)」或「序列一致性百分比(percentage sequence identity)」定義為在最佳比對序列且必要時引入間隙或突出端以實現最大序列一致性百分比之後，候選序列中與參考核酸序列中之核苷酸、核苷或核鹼基一致的核苷酸、核苷或核鹼基之百分比。出於測定核酸序列一致性百分比之目的比對可以此項技術中之各種方式實現，例如使用公開可用的電腦軟體程式，例如《當前分子生物學方案(Current Protocols in Molecular Biology)》中所描述之彼等電腦程式(Ausubel等人編, 1987,增刊第30號,第7.7.18部分,表7.7.1)，且包括BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign (DNASTAR)、Clustal W2.0或Clustal X2.0軟體。熟習此項技術者可確定用於量測比對之適當參數，包括用於達成所比較序列之全長內之最大比對所需的任何演算法。針對兩個序列之最佳比對，「序列一致性」之百分比可以藉由比較比較窗上之兩個最佳比對序列確定，其中比較窗中核酸序列的片段相較於參考序列(其不包含添加或缺失)可包含添加或缺失(例如間隙或突出端)。百分比可藉由以下方式計算：測定兩個序列中一致核苷酸、核苷或核鹼基出現之位置數目以得到匹配位置數目，將匹配位置數目除以比較窗口中之位置總數目，且將結果乘以100以得到序列一致性百分比。輸出為標的序列相對於查詢序列之一致性百分比。

如本文中所使用，「RNAi」、「RNAi劑(RNAi agent)」、「iRNA」、「iRNA劑(iRNA agent)」及「RNA干擾劑(RNA interference agent)」意指藉由RNA干擾，例如經由RNA誘導型緘黙化複合體(RISC)路徑介導標靶mRNA之序列特異性降解的劑。在一些實施例中，RNAi劑具有有義股及反義股，且有義股及反義股形成雙螺旋(例如雙股RNA)。在一些實施例中，有義股具有與該有義股之5'或3'末端或該有義股之核苷酸結合的遞送部分。

如本文中所使用，「股(strand)」係指經由核苷酸間鍵聯而鍵聯在一起的核苷酸之單一、連續序列(例如磷酸二酯鍵聯或硫代磷酸酯鍵聯)。一股可具有兩個自由末端(例如，5'末端及3'末端)。

如本文中所使用，「SARM1」(含有1之無菌α及TIR模體，亦稱為SARM；HsTIR；SAMD2；hSARM1；MyD88-5)係指人類SARM1 mRNA轉錄本或人類SARM1蛋白。人類SARM1 mRNA之核苷酸序列可見於NM_015077.4： (SEQ ID NO: 25)。人類SARM1蛋白之相應胺基酸序列可見於NP_055892.2： (SEQ ID NO: 26)。

如本文中所使用，「個體(subject)」意謂哺乳動物，包括貓、犬、小鼠、大鼠、黑猩猩、猿、猴及人類。較佳地，個體為人類。

如本文中所使用，「治療(treatment或treating)」係指可減緩、控制、延遲或停止本文所揭示之病症或疾病進展或改善病症或疾病症狀但未必指示所有病症或疾病症狀之完全消除的所有過程。治療包括投與用於治療患者、尤其人類之疾病或病況的蛋白或核酸或載體或組合物。實例實例 1. 連接子 - 遞送部分對之合成

某些縮寫定義如下：「ACN」係指乙腈；「AEX」係指陰離子交換；「C/D」係指裂解及脫除保護基；「CPG」係指受控微孔玻璃；「DCM」係指二氯甲烷；「DEA」係指二乙胺；「DIEA」係指N,N-二異丙基乙胺；「DMAP」係指4-二甲胺基吡啶；「DMF」係指二甲基甲醯胺；「DMSO」係指二甲亞碸；「DMTCl」係指4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物；「ES/MS」係指電噴霧質譜分析；「EtOAc」係指乙酸乙酯「EtOH」係指乙醇及乙基醇；「HBTU」係指3-[雙(二甲胺基)甲基鎓離子]-3H-苯并三唑-1-氧化六氟磷酸酯；「HOBt」係指1-羥基苯并三唑；「IP-RP」係指離子對反相；「LCAA CPG」係指長鏈烷胺受控微孔玻璃；「LC/MS」係指液體層析-質譜分析；「MeOH」係指甲醇及甲基醇；「MPA」係指流動相A；「MPB」係指流動相B；「MWCO」係指截留分子量；「NMR」係指核磁共振；「PBS」為磷酸鹽緩衝鹽水；「PEG」係指聚乙二醇；「PVDF」係指聚偏二氟乙烯；「RP」係指反相；「RPM」係指轉/分鐘；「siRNA」係指小干擾核糖核酸；「TEA」係指三乙胺；「THF」係指四氫呋喃；「TLC」係指細線層析；「TMP」係指2,2,6,6-四甲基哌啶；「UPLC」係指超高效液相層析；且「UV」係指紫外線。流程 1

流程1步驟A描繪使用諸如DMAP之適當鹼使化合物(1)與(2)在諸如DCM之適合溶劑中偶合，得到化合物(3)。步驟B展示在諸如碳酸鉀之鹼存在下及在諸如水及THF之溶劑系統中使化合物(3)與1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸(1-amino-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oic acid)偶合，得到化合物(4)。流程 2

流程2步驟A描繪在諸如THF之溶劑中使用三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙酯在化合物(5)與第三丁基1-羥基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸酯之間進行光延反應，得到化合物(6)。步驟B展示在諸如1,4-二㗁烷之溶劑中使用諸如HCl之酸對化合物(6)進行酸性脫除保護基，得到化合物(7)。流程 3

流程3步驟A描繪在諸如DCM之溶劑中使用DMTCl與諸如DIEA之適合鹼保護化合物(8)，得到化合物(9)。步驟B展示使用HBTU及HOBt與TMP，在諸如DCM之溶劑中使化合物(9)與哌啶-4-基甲醇進行醯胺偶合，得到化合物(10)。步驟C中展示用含20%哌啶之DMF脫除化合物(10)之保護基，得到化合物(11)。流程 4

流程4步驟A描繪在諸如DMF之溶劑中使用諸如HBTU及HOBt之標準偶合試劑與諸如DIEA之鹼，在化合物(11)與化合物(4)或化合物(7)之間進行醯胺偶合，得到化合物(12)。熟習此項技術者將認識到可用於進行此醯胺偶合之多種條件。步驟B展示在諸如DCM之溶劑中使用諸如TEA之鹼與催化性DMAP使化合物(12)與丁二酸酐偶合，得到化合物(13)。步驟C展示在諸如ACN之溶劑中使用HBTU與諸如DIEA之鹼使化合物(13)與胺基LCAA CPG進行醯胺偶合，隨後進行多步驟處理，得到化合物(14)。製備 12,5-二側氧基吡咯啶-1-基棕櫚酸鹽(2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl palmitate)

將棕櫚酸(2.00 g，7.80 mmol)添加至1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.79 g，9.36 mmol)及DMAP (0.19 g，1.56 mmol)於DCM (31 mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌混合物5分鐘，隨後添加N-羥基丁二醯亞胺(0.99 g，8.58 mmol)且在環境溫度下攪拌18小時。真空濃縮且經由矽膠急驟層析用0-80% EtOAc於己烷中之梯度溶離來純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.65 g，96%)。 ¹H NMR (DMSO- d ₆) δ 2.81 (s, 4H), 2.66 (t, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.25 (br s, 24H), 0.87 (t, 3H)。製備 23-[2-[2-[2-[2-(十六烷基胺基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸

向碳酸鉀(0.14 g，1.00 mmol)於THF (1 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸(0.14 g，0.53 mmol)。添加2,5-二側氧基吡咯啶-1-基棕櫚酸鹽(0.18 g，0.51 mmol)且在環境溫度下攪拌反應物18小時。用水(30 mL)淬滅反應物且用1N HCl水溶液將pH調節至約3。形成沈澱物且藉由真空過濾收集，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.19 g，74%)。ES/MS m/z504 (M+H)。製備 3第三丁基3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色滿-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸酯

於THF (28.0 mL)中合倂(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色滿-6-醇(3.00 g，6.90 mmol)、第三丁基1-羥基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸酯(2.50 g，7.60 mmol)及三苯基膦(2.00 g，7.60 mmol)，且歷時5分鐘逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.50 mL，7.60 mmol)。在60℃下加熱混合物16小時。將混合物冷卻至環境溫度，添加矽膠，且真空濃縮，得到灰白色固體。經由矽膠急驟層析用0-40% EtOAc/己烷溶離來純化混合物，得到呈油狀之標題化合物(3.33 g，66%)。 ¹H NMR (CDCl ₃): 3.84 (s, 4H), 3.77-3.71 (m, 13H), 2.59 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.52 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.20-2.20 (m, 3H), 2.15-2.12 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.35-1.27 (m, 21H), 0.90-0.86 (m, 12H)。製備 43-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色滿-6-基]氧基乙氧基]-乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸

溶解第三丁基3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色滿-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸酯(3.33 g，4.53 mmol)於含4M HCl之二㗁烷(22.6 mL，90.6 mmol)中且在環境溫度下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.08 g，100%)。ES/MS m/z 678.0 (M-H)。製備 5(2S)-3-[雙(4-甲氧苯基)-苯基-甲氧基]-2-(9H-茀-9基甲氧基羰基胺基)丙酸

在0℃下在惰性氛圍下將DIEA (64 mL，0.366 mol)添加至(2S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-3-羥基-丙酸(40 g，0.122 mol)於無水DCM (400 mL)中之攪拌溶液中。向此混合物中緩慢添加DMTCl (49.6 g，0.146 mol)於DCM (200 mL)中之溶液。使其升溫至環境溫度且攪拌16小時。此後，用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。使有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。用10% EtOAc/己烷洗滌粗殘餘物且在真空下乾燥，得到呈淡棕色固體狀之粗標題化合物(62 g，粗物質)。TLC：5% MeOH/ CH ₂Cl ₂( R _f : 0.5) UV, 254 nM。製備 69H-茀-9-基甲基N-[(1S)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸鹽

在0℃下在惰性氛圍下，向(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-(9H-茀-9-基甲氧羰基胺基)丙酸(62 g，0.103 mol)於DCM (750 mL)之攪拌溶液中緩慢添加HBTU (78.3 g，0.206 mol)、HOBt (27.9 g，0.206 mol)及哌啶-4-基甲醇(15.4 g，0.134 mol)，繼之添加TMP (15 mL，0.113 mol)。使所得反應混合物達到環境溫度且攪拌4小時。此後，用水稀釋混合物且用DCM萃取。使有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。經由矽膠急驟層析用20-40% EtOAc/己烷及1% MeOH/DCM溶離來純化所得殘餘物，得到標題化合物(40 g，52%，經兩個步驟)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 7.88 (br d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.79 - 7.59 (m, 3H), 7.45 - 7.12 (m, 13H), 6.92 - 6.76 (m, 4H), 4.79 - 4.44 (m, 2H), 4.32 (br d, J= 11.4 Hz, 2H), 4.20 (br s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.21 (br s, 4H), 2.99 - 2.79 (m, 1H), 2.69 ( br s, 2H), 1.81 - 1.43 (m, 3H), 1.08 - 0.73 (m, 2H)。製備 7(2S)-2-胺基-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-1-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]丙-1-酮

在0℃下在惰性氛圍下，向9H-茀-9-基甲基N-[(1S)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸鹽(40 g，0.055 mol)緩慢添加20%哌啶於DMF (400 mL)中之溶液。使混合物升溫至環境溫度且攪拌1小時。此後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。使有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。經由矽膠急驟層析用1-8% MeOH/DCM溶離來純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(13 g，47%)。ES/MS m/z1009.5 (2M+H)。製備 8N-[2-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]胺基]-3-側氧基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]十六醯胺

合倂3-[2-[2-[2-[2-(十六烷基胺基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸(496 mg，0.984 mmol)、HOBt (146 mg，1.08 mmol)、HBTU (410 mg，1.08 mmol)及DIEA (1.03 mL，5.90 mmol)於DMF (9.84 mL)中且在環境溫度下攪拌10分鐘。向混合物添加(2S)-2-胺基-3-[雙(4-甲氧苯基)-苯基-甲氧基]-1-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]丙-1-酮(546 mg，1.08 mmol)且在環境溫度下攪拌16小時。將混合物分配於EtOAc與飽和氯化鈉水溶液之間。分離各層且用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機物。使有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析用0-10% MeOH/DCM溶離來純化所得殘餘物，得到呈油狀之標題化合物(327 mg，34%)。1H NMR (DMSO-d ₆) 8.21 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 5H), 6.88 (d, J= 8.3 Hz, 4H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.74 (s, 5H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.49-3.48 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 7H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.23-3.13 (m, 7H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.04 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.74-1.69 (m, 3H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 24H), 1.00-0.97 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 5H)。製備 94-[[1-[(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-[3-[2-[2-[2-[2-(十六烷基胺基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]丙醯基]-4-哌啶基]甲氧基]-4-側氧基-丁酸

合倂N-[2-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]胺基]-3-側氧基-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]十六醯胺(320 mg，0.323 mmol)、DMAP (120 mg，0.969 mmol)、TEA (225 µL，1.62 mmol)及丁二酸酐(64.7 mg, 0.646 mmol)於DCM (6.46 mL)中且在環境溫度下攪拌混合物16小時。直接經由矽膠急驟層析用0%至40% MeOH/DCM溶離來純化混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(279 mg，79%)。 ¹H NMR (DMSO-d ₆) 12.65-12.64 (m, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 7.80 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 5H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 4H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 11H), 3.38 (t, J= 5.9 Hz, 3H), 3.22-3.14 (m, 6H), 2.48-2.31 (m, 7H), 2.04 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.90-1.87 (m, 5H), 1.24 (s, 23H), 0.98-0.96 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 4H。製備 104-[[1-[(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-[3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色滿-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]丙醯基]-4-哌啶基]甲氧基]-4-側氧基-丁酸

合倂3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色滿-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸(1.20 g, 1.80 mmol)、HOBt (260 mg, 1.90 mmol)、HBTU (740 mg, 1.90 mmol)及DIEA (1.80 mL, 11.0 mmol)於DMF (18.0 mL)中且在環境溫度下攪拌10分鐘。向混合物添加(2S)-2-胺基-3-[雙(4-甲氧苯基)-苯基-甲氧基]-1-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]丙-1-酮(980 mg，1.90 mmol)且在環境溫度下攪拌16小時。將混合物分配於EtOAc與飽和氯化鈉水溶液之間。分離各層且用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機物。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析用0-10% MeOH/DCM溶離來純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[(1S)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色滿-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙烯醯胺。

合倂N-[(1S)-1-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-2-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]-2-側氧基-乙基]-3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色滿-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙烯醯胺(1.45 g, 1.24 mmol)、DMAP (456 mg, 3.73 mmol)、TEA (867 µL, 6.22 mmol)及丁二酸酐(249 mg, 2.49 mmol)於DCM (24.9 mL)中且在環境溫度下攪拌16小時。真空濃縮且經由矽膠急驟層析用0-40% MeOH/DCM溶離來純化所得殘餘物，得到呈油狀之標題化合物(1.36 g，60%)。ES/MS m/z 1264.4 (M-H)。製備 11CPG上[[4-[[1-[(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-[3-[2-[2-[2-[2-十六烷基胺基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]丙醯基]-4-哌啶基]甲氧基]-4-側氧基-丁醯基]胺基]

溶解4-[[1-[(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-[3-[2-[2-[2-[2-(十六烷基胺基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]丙醯基]-4-哌啶基]甲氧基]-4-側氧基-丁酸(270 mg，0.248 mmol)於CAN (12.5 mL)中且將溶液轉移至燒結玻璃滴液漏斗中。將DIEA (150 µL，0.860 mmol)及HBTU (190 mg，0.500 mmol)添加至溶液且在環境溫度下震盪混合物10分鐘。將天然胺基LCAA CPG 500Å (1.92 g，129 µmol/g)添加至溶液且在環境溫度下以500 RPM震盪混合物16小時。對CPG進行排液且在氮氣下乾燥5分鐘。用DCM (50 mL)、10% MeOH/DCM (50 mL)且隨後乙醚(50 mL)洗滌CPG。將CGP在氮氣下乾燥30分鐘且隨後再懸浮於吡啶(15 mL)中。添加乙酸酐(3.30 mL，35.0 mmol)及TEA (0.50 mL)且在環境溫度下以500 RPM震盪混合物2小時。對CPG進行排液且在氮氣下乾燥5分鐘。用DCM (50 mL)、10% MeOH/DCM (50 mL)且隨後乙醚(50 mL)洗滌CPG。將CGP在氮氣下乾燥45分鐘且測定在505 nm下之配位基負載，得到標題化合物(1.92 g，75.5 µmol/g)。製備 12CPG上[[4-[[1-[(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-[3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色滿-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]丙醯基]-4-哌啶基]甲氧基]-4-側氧基-丁醯基]胺基]

以實質上類似於製備11之方式自4-[[1-[(2S)-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]-2-[3-[2-[2-[2-[2-[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]色滿-6-基]氧基乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基胺基]丙醯基]-4-哌啶基]甲氧基]-4-側氧基-丁酸製備標題化合物。測定在505 nm下之配位基負載，得到標題化合物(4.01 g，66.9 µmol/g)。製備 133-[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-十六烷氧基-5-(2-羥基-4-側氧基-嘧啶-1-基)THF-3-基]氧基-(二異丙胺基)磷烷基]氧基丙腈

根據WO2019217459中所描述之方案製備標題化合物。 ¹H NMR (CD ₃CN): 7.86-7.73 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.40-7.23 (m, 7H), 6.95-6.87 (m, 4H), 5.90-5.84 (m, 1H), 5.29-5.21 (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 1H), 4.10-3.56 (m, 13H), 3.50-3.34 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.55 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.40-1.14 (m, 35H), 1.08 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J= 6.8 Hz, 3H). ³¹P NMR (CD ₃CN): 149.6, 149.2。製備 14N-[9-[(2R,3R,4R,5R)-5-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[2-氰基乙氧基-(二異丙胺基)磷烷基]氧基-3-十六烷氧基-四氫呋喃-2-基]嘌呤-6-基]苯甲醯胺

根據WO2019217459中所描述之方案製備標題化合物。 ¹H-NMR (CD ₃CN) δ 9.37 (s, 1H), 8.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 7H), 6.85 - 6.77 (m, 4H), 6.1 1 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 1H), 3.74 (d, J = 3.1 Hz, 7H), 3.64 (m, 4H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.33 - 1.12 (m, 37H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H). ³¹P NMR (CD ₃CN) δ 151.19, 150.78。製備 15N-[1-[(2R,3R,4R,5R)-5-[[雙(4-甲氧苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[2-氰基乙氧基-(二異丙胺基)磷烷基]氧基-3-十六烷氧基-四氫呋喃-2-基]-2-側氧基-嘧啶-4-基]乙醯胺

根據WO2019217459中所描述之方案製備標題化合物。 ¹H-NMR (CD ₃CN) 9.15 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 5H), 7.41 - 7.31 (m, 6H), 7.28 (m, 1H), 7.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 5.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 10.6, 8.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 31.3, 4.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.79 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.41 (m, 6H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.25 (d, J = 4.7 Hz, 26H), 1.21 - 1.09 (m, 10H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H). ³¹P NMR (CD ₃CN) δ 151.10, 150.19。製備 16N-[9-[(2R,3R,4R,5R)-5-[[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]甲基]-4-[2-氰基乙氧基-(二異丙胺基)磷烷基]氧基-3-十六烷氧基-四氫呋喃-2-基]-6-側氧基-1H-嘌呤-2-基]-2-甲基-丙醯胺

根據WO2019217459中所描述之方案製備標題化合物。 ¹H-NMR (CDCl ₃) δ 12.01-11.96 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 6.85-6.80 (m, 4H), 5.99-5.82 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 6H), 3.76-3.68 (m, 6H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 4H), 1.35-1.30 (m, 6H), 1.27 (s, 19H), 1.24-1.15 (m, 13H), 1.06-1.03 (m, 5H), 0.93-0.88 (m, 6H), 0.74-0.70 (m, 1H). ³¹P NMR (CDCl ₃) δ 150.20, 149.92。製備 174-[[1-[(2S)-2-[6-[[(2S)-2-[5-[3-乙醯胺基-4,5-二乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基戊醯胺基]-5-[雙[2-[5-[3-乙醯胺基-4,5-二乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基戊醯胺基]乙基]胺基]-5-側氧基-戊醯基]胺基]己醯胺基]-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]丙醯基]-4-哌啶基]甲氧基]-4-側氧基-丁酸

根據WO2022271806中所描述之方案製備標題化合物。ES/MS m/z 1109.60 (M-2H)/2. 製備 18樹脂負載

根據WO2022271806中所描述之方案自4-[[1-[(2S)-2-[6-[[(2S)-2-[5-[3-乙醯胺基-4,5-二乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基戊醯胺基]-5-[雙[2-[5-[3-乙醯胺基-4,5-二乙醯氧基-6-(乙醯氧基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基戊醯胺基]乙基]胺基]-5-側氧基-戊醯基]胺基]己醯胺基]-3-[雙(4-甲氧基苯基)-苯基-甲氧基]丙醯基]-4-哌啶基]甲氧基]-4-側氧基-丁酸製備標題化合物。樹脂負載計算為34.7 µmol/g。實例 2. SARM1 RNAi 劑及結合之 RNAi 劑的合成

經由MerMade™ 12 (LGC Biosearch Technologies)在固態載體上合成RNA雙螺旋之單股(有義股及反義股)。有義股及反義股之序列展示於表2中。在5、10、25或50 µmol尺度經由胺基亞磷酸酯化學方法合成寡核苷酸。

對於有義股，固態載體之類型為通用CPG：(3'-哌啶醇-PEG-棕櫚酸鹽)及(3'-哌啶醇-PEG-生育酚)係內部合成的(參見實例1)，而Universal UnyLinker (Chemgenes,目錄號AT273-27)、3'-Teg-生育酚(LGC Biosearch Technologies,目錄號BG7-1190)及3'-膽固醇-TEG CPG (Glen Research,目錄號20-2975)為商購的。對於所有反義股，採用市售標準載體mA。在寡核苷酸合成中使用標準試劑(表7)，其中0.1M含蒼耳烷氫化物之吡啶用作硫化試劑且20%含DEA之ACN用作合成後輔助洗滌液。所有單體(表8)在ACN中製得0.1M且含有分子篩截留袋。

寡核苷酸在45℃下裂解且脫除保護基(C/D)持續20小時。使用氫氧化銨(28-30%，冷)自CPG對有義股進行C/D，而3%含DEA之氫氧化銨(28-30%，冷)用於反義股。當所得質量資料證實序列一致性時，藉由IP-RP LCMS確定C/D完成。視尺度而定，CPG經由0.45 μm PVDF無針筒過濾器、0.22 μm PVDF Steriflip®真空過濾或0.22 μm PVDF Stericup®速釋過濾。用30% 不含ACN/RNA酶的水或30% 不含EtOH/RNA酶的水反洗滌/沖洗CPG，隨後經由相同過濾裝置過濾且與第一濾液組合。此操作重複兩次。隨後將材料均勻地分至50 mL法爾康管以經由Genevac™移除有機物。在濃縮之後，用不含RNA酶的水將粗寡核苷酸稀釋回合成尺度，且藉由0.45 µm PVDF無針筒過濾器、0.22 µm PVDF Steriflip®真空過濾或0.22 µm PVDF Stericup®速釋來過濾。

使用陰離子交換(AEX)或反相(RP)源15Q-RP管柱經由AKTA™ Pure純化系統純化粗寡核苷酸。對於AEX，使用管柱溫度保持於65℃之ES Industry Source™ 15Q管柱，具有MPA：20mM NaH ₂PO ₄，15% ACN，pH 7.4；及MPB：20 mM NaH ₂PO ₄，1M NaBr，15% CAN，pH 7.4。對於RP，使用Source™ 15Q-RP管柱，具有MPA：50mM 含10% ACN之NaOAc；及MPB：50mM 含80% ACN之NaOAc。在所有情況下，合併時含有大於85%之質量純度且不含雜質之溶離份＞5%。

使用15 mL 3K MWCO離心自旋管在3500 xg下使經純化之寡核苷酸脫鹽約30分鐘。用不含RNA酶之水沖洗寡核苷酸直至溶離液導電性達到＜100 usemi/cm。在脫鹽完成之後，添加2-3 mL不含RNA酶之水，隨後抽吸10X，將保留液轉移至50 mL法爾康管中，重複此操作直至藉由經奈米滴量測過濾器上之化合物濃度判斷寡核苷酸完全轉移為止。最終寡核苷酸隨後經由15 mL 100K MWCO離心自旋管在3500 xg下奈米過濾2×持續2分鐘。分析最終脫鹽寡核苷酸之濃度(A260處之奈米滴)，其藉由IP-RP LCMS表徵質量純度及藉由UPLC表徵UV-純度。

對於雙螺旋之製備，將等莫耳量之有義股及反義股合併且在65℃下加熱10分鐘，隨後歷時40分鐘緩慢冷卻至環境溫度。藉由UPLC分析確認雙螺旋之整合，且使用IP-RP藉由LCMS表徵。所有雙螺旋經奈米過濾，隨後經由Charles River Endosafe®濾筒裝置量測內毒素含量，得到經結合RNAi的最終化合物(表9)。對於活體內分析，將適量之雙螺旋凍乾，隨後對於嚙齒動物研究在1X PBS中及對於非人類靈長類研究在CSF中重構。表 7- 寡核苷酸合成試劑

試劑

活化劑溶液(0.5M ETT於ACN中)

Cap A(乙酸酐、吡啶於THF中，1:1:8)

Cap B(1-甲基咪唑於THF中，16:84)

氧化溶液(0.02M碘於THF中/吡啶/水，70:20:10)

去阻斷溶液，3% TCA於DCM中(w/v)

乙腈(Anhydrosolv，最高含水量10 ppm)

蒼耳烷氫化物(0.1 M於吡啶中)

二乙胺(20%於乙腈中)

表 8- 胺基亞磷酸酯

胺基亞磷酸酯	縮寫	供應商	目錄號	CAS
DMT-2'-F-A(Bz)-CE胺基亞磷酸酯	fA	Hongene	PD1-001	136834-22-5
DMT-2'-F-C(Ac)-CE胺基亞磷酸酯	fC	Hongene	PD3-001	159414-99-0
DMT-2'-F-G(iBu)-CE 胺基亞磷酸酯	fG	Hongene	PD2-002	144089-97-4
DMT-2'-F-U-CE胺基亞磷酸酯	fU	Hongene	PD5-001	146954-75-8
DMT-2'-O-Me-A(Bz)-CE胺基亞磷酸酯	mA	Hongene	PR1-001	110782-31-5
DMT-2'-O-Me-C(Ac)-CE胺基亞磷酸酯	mC	Hongene	PR3-001	199593-09-4
DMT-2'-O-Me-G(iBu)-CE胺基亞磷酸酯	mG	Hongene	PR2-002	150780-67-9
DMT-2'-O-Me-U-CE胺基亞磷酸酯	mU	Hongene	PR5-001	110764-79-9
5'雙(POM)乙烯基膦酸酯-2'-Ome-U3'CE胺基亞磷酸酯	POM-VPmU	Hongene	PR5-032	BVPMUP23B2A1
反向無鹼基胺基亞磷酸酯	iAb	Chemgenes	ANP-1422	401813-16-9
無鹼基胺基亞磷酸酯	Ab	Chemgenes	ANP-7058	129821-76-7
Uhd	Uhd	Lilly
Chd	Chd	Lilly
Ahd	Ahd	Lilly
Ghd	Ghd	Lilly

表 9- 經結合 SARM1 RNAi 劑

經結合 RNAi 劑編號	RNAi 劑編號	股	LDP	MW 計算值 (g/mol)	MW 觀測值 (g/mol)
1	13	S: SEQ ID NO: 13	1*	7618.5	7619.1
AS: SEQ ID NO: 14		7880.2	7881.3
2	14	S:SEQ ID NO: 15	1	7603.5	7604.7
AS: SEQ ID NO: 16		7865.2	7866.2
3	15	S:SEQ ID NO: 17	1	7546.5	7547.4
AS: SEQ ID NO: 18		7843.2	7844.4
4	16	S:SEQ ID NO: 19	1	7641.6	7642.7
AS: SEQ ID NO: 20		7825.2	7827.1
5	17	S:SEQ ID NO: 21	1	7761.6	7762.3
AS: SEQ ID NO: 22		7698.1	7699.4
6	18	S:SEQ ID NO: 23	1	7602.5	7603.2
AS: SEQ ID NO: 24		7825.2	7826.5
7	7	S:SEQ ID NO: 13	8*	7675.6	7675.8
AS: SEQ ID NO: 33		7884.2	7884.8
8	8	S:SEQ ID NO: 15	8	7660.5	7660.9
AS: SEQ ID NO: 27		7869.2	7869.5
9	9	S:SEQ ID NO: 17	8	7603.5	7604.0
AS: SEQ ID NO: 45		7847.1	7847.3
10	10	S:SEQ ID NO: 19	8	7698.6	7698.7
AS: SEQ ID NO: 46		7829.2	7829.2
11	11	S:SEQ ID NO: 21	8	7818.7	7818.5
AS: SEQ ID NO: 39		7702.1	7702.3
12	12	S:SEQ ID NO: 23	8	7659.6	7660.0
AS: SEQ ID NO: 47		7829.2	7829.7
13	8	S:SEQ ID NO: 15	9*	8406.2	8407.6
AS: SEQ ID NO: 27		7869.2	7870.5
14	19	S:SEQ ID NO: 28	9	8418.2	8418.6
AS: SEQ ID NO: 29		7857.2	7857.2
15	20	S:SEQ ID NO: 28	9	8418.2	8418.7
AS: SEQ ID NO: 30		7857.2	7857.3
16	21	S:SEQ ID NO: 28	9	8418.2	8418.7
AS: SEQ ID NO: 31		7857.2	7857.2
17	22	S:SEQ ID NO: 28	9	8418.2	8418.6
AS: SEQ ID NO: 32		7893.3	7893.4
18	7	S:SEQ ID NO: 13	9	8421.2	8421.9
AS: SEQ ID NO: 33		7884.2	7885.7
19	23	S:SEQ ID NO: 34	9	8433.2	8433.7
AS: SEQ ID NO: 35		7872.2	7872.5
20	24	S:SEQ ID NO: 34	9	8433.2	8433.5
AS: SEQ ID NO: 36		7872.2	7872.6
21	25	S:SEQ ID NO: 34	9	8433.2	8433.5
AS: SEQ ID NO: 37		7872.2	7872.5
22	26	S:SEQ ID NO: 34	9	8433.2	8433.5
AS: SEQ ID NO: 38		7908.3	7908.6
23	11	S:SEQ ID NO: 21	9	8564.3	8564.3
AS: SEQ ID NO: 39		7702.1	7702.3
24	27	S:SEQ ID NO: 40	9	8576.3	8576.9
AS: SEQ ID NO: 41		7690.0	7690.3
25	28	S:SEQ ID NO: 40	9	8576.3	8576.8
AS: SEQ ID NO: 42		7690.0	7690.4
26	29	S:SEQ ID NO: 40	9	8576.3	8576.8
AS: SEQ ID NO: 43		7690.0	7690.3
27	30	S:SEQ ID NO: 40	9	8576.3	8577.1
AS: SEQ ID NO: 44		7726.1	7726.3

「S」意謂有義股；「AS」意謂反義股。* LDP 1、8、9鍵聯至有義股之3'末端。AS SEQ ID NO: 14、16、18、20、22及24包括5'-乙烯基膦酸酯；且此表中之所有其他AS包括5'-磷酸酯。實例 3.SARM1 RNAi 劑之特徵化

活體外測試所選擇SARM1 RNAi劑用於包括SH-SY5Y細胞及/或人類誘導多能幹細胞(hiPSC)之培養細胞中的SARM1抑制。 材料及方法

SH-SY5Y 細胞培養及 RNAi 治療及分析 ：SH-SY5Y細胞(ATCC CRL-2266)衍生自SK-N-SH神經母細胞瘤細胞株(Ross, R. A.等人,1983. J Natl Cancer Inst 71, 741-747)。基礎培養基由ATCC調配之伊格爾最低必需培養基(目錄號30-2003)及F12培養基之1:1混合物組成。完全生長培養基補充有10%胎牛血清、1X胺基酸、1X碳酸氫鈉及1X青黴素-鏈黴素(Gibco)且在37℃下在5% CO ₂之潮濕氛圍中培育細胞。第一天，將SH-SY5Y細胞塗鋪在96孔經纖維結合蛋白塗覆之組織培養盤中且使其附著隔夜。在第二天，移除完全培養基且用RNAi劑置換於無血清培養基中。細胞與RNAi劑一起培育72小時，隨後分析基因表現。經RNAi治療之SH-SY5Y細胞中基因表現之變化的分析係使用Cells-to-C _T套組遵循製造商方案(賽默飛世爾A35377)量測。經預設計之基因表現分析(以20X混合物形式供應)係選自Applied Bio-systems(Foster City, CA, USA)。用cDNA之稀釋系列表徵此等檢定之效率(賽默飛世爾Hs00240906_m1 SARM1及賽默飛世爾Hs99999905_m1 GAPDH)。在MicroAmp Optical 384孔反應培養盤中使用QuantStudio 7 Flex系統進行RT-QPCR。使用標準化至管家基因GAPDH之△-△CT方法測定基因表現之相對量。使用GraphPad Prism v9.0用四參數邏輯擬合測定IC50。

人類誘導多能幹細胞衍生神經元 (hiPSC 神經元 ) 培養物及 RNAi 治療及分析 ：多西環素誘導型神經原素2 (NGN2)人類誘導多能幹細胞(hiPSC)由Bioneer為禮來公司研發。hiPSC經多西環素誘導三天(DIV3)以引發神經元分化且以每孔30 k接種於96孔PDL及經層黏連蛋白塗佈之培養盤上且在由DMEM/F12 (Life Technologies 11330-057)、神經基質培養基(Gibco 15240062)、抗生素、補充劑、生長因子及多西環素組成之神經元分化培養基(NDM)中在培育箱(37℃/5%CO2)中生長。每七天半飼餵細胞，且在DIV21時，將RNAi劑在NDM中連續稀釋，且藉由抽吸75 μL用RNAi治療細胞且根據稀釋液添加75 μL之2X RNAi濃度用於1X RNAi之最終物。在治療之後每七天藉由移除一半培養基及添加回新鮮NDM將細胞半飼餵。在DIV35 (RNAi治療後14天)或DIV42 (RNAi治療後21天)時收穫細胞溶解物且使用TaqMan Fast Advanced Cells-to-C _T套組(賽默飛世爾，A35377)進行RT-qPCR且使用SARM1探針作為相關基因(賽默飛世爾，Hs00240907_m1)及ACTb探針作為管家基因(賽默飛世爾，Hs99999903_m1)測定mRNA阻斷。結果

表10概括SARM RNAi劑在人類SH-SY5Y細胞中之SARM1 mRNA的阻斷百分比及IC50。所測試之SARM1 RNAi劑在人類SH-SY5Y細胞中實現穩定SARM1 mRNA阻斷。表 10. 所選 SARM1 RNAi 劑之活體外活性

SARM1 RNAi 劑	SH-SY5Y, 3d IC50 (nM)	SH-SY5Y ， 1 µM 之 SARM1 的 3d KD ( 阻斷 )%	hiPSC 神經元， 21d IC50 (nM)	hiPSC 神經元， 1 µM 之 SARM1 的 21d KD ( 阻斷 )%
經結合RNAi劑1號	99.41	71.91	NA	NA
經結合RNAi劑2號	28.27	80.41	NA	NA
經結合RNAi劑3號	23.7	77.28	NA	NA
經結合RNAi劑4號	61.95	75.45	NA	NA
經結合RNAi劑5號	53.11	75.68	NA	NA
經結合RNAi劑6號	113.9	83.94	NA	NA
經結合RNAi劑7號	6.30	82.25	13.05	70.37
經結合RNAi劑8號	4.16	77.08	7.11	68.11
經結合RNAi劑9號	4.63	84.37	14.31	68.05
經結合RNAi劑10號	6.84	87.74	9.54	84
經結合RNAi劑11號	5.16	83.84	8.86	67.96
經結合RNAi劑12號	12.23	84.51	26.29	68.15

「NA」意謂不可用。實例 4. 單次鞘內投與所選 RNAi 劑後在食蟹獼猴中之 SARM1 mRNA 阻斷

在食蟹獼猴( 長尾獼猴 (Macaca fascicularis))中測試所選擇SARM1 RNAi劑之功效。為評定RNAi劑阻斷SARM1之功效；每組四個食蟹獼猴之五組在L4/L5處置放留置導管且導管尖端置放於T12/L1處。歷經15分鐘向猴輸注aCSF (腦脊髓液)或20 mg之經結合RNAi劑1至4號(8mg/ml於aCSF中)且在28天後灌注。在屍檢時收集之組織包括脊髓(腰、宮頸、胸)及腦(運動皮質、髓質、腦橋及中腦)。進行qPCR以測定多個脊髓及腦區中之mRNA阻斷。

表11概括食蟹獼猴中SARM1 mRNA之阻斷百分比。如表11中所示，在單次鞘內投與RNAi劑之後28天，在所有測試區域中觀測到穩定SARM1 mRNA阻斷。表 11. 在單次鞘內投與所選 RNAi 劑之後食蟹獼猴中 SARM1 mRNA 之阻斷 (KD) 百分比

經結合RNAi劑編號	% KD 腰脊髓	% KD 宮頸脊髓	% KD 胸部脊髓	% KD 運動皮質	%KD 髓質	% KD 腦橋	% KD 中腦
1	76.93	57.80	71.20	72.46	68.31	31.13	32.07
2	79.38	69.82	76.63	78.31	78.28	60.38	46.89
3	78.83	68.22	73.99	74.06	67.33	56.47	42.90
4	59.99	38.46	49.01	62.27	68.22	27.73	22.92

實例 5.AAV 小鼠模型之肝中人類 SARM1 mRNA 的阻斷

所有動物單獨圈養於具有12 h/12 h光/暗循環之溫度控制設施中。此研究中之動物方案經禮來公司動物使用及照護委員會(Eli Lilly and Co., Animal Use and Care Committee)批准(方案第20-025號)。經由靜脈內單次給藥投與在PBS中含有智人SARM1之AAV8-TBG載體的10 ¹¹個基因體複本(GC)，使用約8週齡C57BL/6雄性小鼠產生肝中心模型過度表現人類SARM1。在AAV投與後14天，以3 mg/kg (每組n=6)皮下注射所選RNAi劑或對照劑(PBS)。在皮下注射RNAi劑或對照劑後14天處死小鼠且評定肝臟之人類SARM1 mRNA含量。藉由與對照組比較來測定活體內人類SARM1 mRNA之阻斷基因表現量。

表12概括AAV小鼠模型之肝臟中人類SARM1 mRNA的阻斷百分比。表 12.AAV 小鼠模型之肝臟中人類 SARM1 mRNA 之阻斷 (KD) 百分比

劑	AAV 小鼠模型之肝臟中人類 SARM1 之 KD%	標準誤差
對照劑	0	0.1
經結合RNAi劑13號	47.9	3.9
經結合RNAi劑14號	60.3	3.9
經結合RNAi劑15號	59.1	3.2
經結合RNAi劑16號	64.5	5.8
經結合RNAi劑17號	36.2	15.3
經結合RNAi劑18號	9.4	15.3
經結合RNAi劑19號	29.6	5.9
經結合RNAi劑20號	47.5	5.7
經結合RNAi劑21號	47.4	1.8
經結合RNAi劑22號	40.7	5.5
經結合RNAi劑23號	24.9	4.5
經結合RNAi劑24號	57.9	3.4
經結合RNAi劑25號	58.6	2.9
經結合RNAi劑26號	55.6	3.4
經結合RNAi劑27號	32.9	2.8

序列表

SEQ ID NO	序列
1	GUUGCUCGACUCUAACCGCUA
2	UAGCGGUUAGAGUCGAGCAACGG
3	UUCGCCAACUAUUCUACGUGA
4	UCACGUAGAAUAGUUGGCGAAGG
5	ACCUUCGCCAACUAUUCUACA
6	UGUAGAAUAGUUGGCGAAGGUCU
7	CGCCAACUAUUCUACGUGCGA
8	UCGCACGUAGAAUAGUUGGCGAA
9	CCGCAAGAGGUUCUUUAGGGA
10	UCCCUAAAGAACCUCUUGCGGGU
11	AAACGCCUGGUUUCCUACUCA
12	UGAGUAGGAAACCAGGCGUUUCA
13	mGmUmUmGmCmUfCmGfAfCfUmCmUmAmAmCmCmGmCmUmA
14	VPmUfAmGmCmGfGmUmUmAmGmAmGmUfCmGfAmGmCmAmAmCmGmG
15	mUmUmCmGmCmCfAmAfCfUfAmUmUmCmUmAmCmGmUmGmA
16	VPmUfCmAmCmGfUmAmGmAmAmUmAmGfUmUfGmGmCmGmAmAmGmG
17	mAmCmCmUmUmCfGmCfCfAfAmCmUmAmUmUmCmUmAmCmA
18	VPmUfGmUmAmGfAmAmUmAmGmUmUmGfGmCfGmAmAmGmGmUmCmU
19	mCmGmCmCmAmAfCmUfAfUfUmCmUmAmCmGmUmGmCmGmA
20	VPmUfCmGmCmAfCmGmUmAmGmAmAmUfAmGfUmUmGmGmCmGmAmA
21	mCmCmGmCmAmAfGmAfGfGfUmUmCmUmUmUmAmGmGmGmA
22	VPmUfCmCmCmUfAmAmAmGmAmAmCmCfUmCfUmUmGmCmGmGmGmU
23	mAmAmAmCmGmCfCmUfGfGfUmUmUmCmCmUmAmCmUmCmA
24	VPmUfGmAmGmUfAmGmGmAmAmAmCmCfAmGfGmCmGmUmUmUmCmA
25	1 ATCTCCCAGC TCAGCCGAGC CCGTGCCCAG GCCACGCTTT GTTCCAGCCG CCGCCTCCTC 61 TACCCTACGG CGTCCGGAGC CATCCCTCGC CTGCTCGCTC TCTCCTTTCG CCCACTCCCT 121 GCATCTGGGC CTGCATCACC TTTGCCAACC GCTCCCCCGA TCCTGCCGAC ACTCCTCCCC 181 CAAACTTCTG ACCGGCACCC TTGCCTGGTA CCCTTCTCTC CATTCCTCCC CCTCCATCTT 241 CTTTCCCCGA CCCCTCTCGG GTCCCTCTTT TCCCAAAACC CGGGTCTCTC CGCGTGGCCC 301 CGCCTCCAGG CCGGGGATGT CCCCCGCGGC CCCGCGCCCA TGGTCCTGAC GCTGCTTCTC 361 TCCGCCTACA AGCTGTGTCG CTTCTTCGCC ATGTCGGGCC CACGGCCGGG CGCCGAGCGG 421 CTGGCGGTGC CTGGGCCAGA TGGGGGCGGT GGCACGGGCC CATGGTGGGC TGCGGGTGGC 481 CGCGGGCCCC GCGAAGTGTC GCCGGGGGCA GGCACCGAGG TGCAGGACGC CCTGGAGCGC 541 GCGCTGCCGG AGCTGCAGCA GGCCTTGTCC GCGCTGAAGC AGGCGGGCGG CGCGCGGGCC 601 GTGGGCGCCG GCCTGGCCGA GGTCTTCCAA CTGGTGGAGG AGGCCTGGCT GCTGCCGGCC 661 GTGGGCCGCG AGGTAGCCCA GGGTCTGTGC GACGCCATCC GCCTCGATGG CGGCCTCGAC 721 CTGCTGTTGC GGCTGCTGCA GGCGCCGGAG TTGGAGACGC GTGTGCAGGC CGCGCGCCTG 781 CTGGAGCAGA TCCTGGTGGC TGAGAACCGA GACCGCGTGG CGCGCATTGG GCTGGGCGTG 841 ATCCTGAACC TGGCGAAGGA ACGCGAACCC GTAGAGCTGG CGCGGAGCGT GGCAGGCATC 901 TTGGAGCACA TGTTCAAGCA TTCGGAGGAG ACATGCCAGA GGCTGGTGGC GGCCGGCGGC 961 CTGGACGCGG TGCTGTATTG GTGCCGCCGC ACGGACCCCG CGCTGCTGCG CCACTGCGCG 1021 CTGGCGCTGG GCAACTGCGC GCTGCACGGG GGCCAGGCGG TGCAGCGACG CATGGTAGAG 1081 AAGCGCGCAG CCGAGTGGCT CTTCCCGCTC GCCTTCTCCA AGGAGGACGA GCTGCTTCGG 1141 CTGCACGCCT GCCTCGCAGT AGCGGTGTTG GCGACTAACA AGGAGGTGGA GCGCGAGGTG 1201 GAGCGCTCGG GCACGCTGGC GCTCGTGGAG CCGCTTGTGG CCTCGCTGGA CCCTGGCCGC 1261 TTCGCCCGCT GTCTGGTGGA CGCCAGCGAC ACAAGCCAGG GCCGCGGGCC CGACGACCTG 1321 CAGCGCCTCG TGCCGTTGCT CGACTCTAAC CGCTTGGAGG CGCAGTGCAT CGGGGCTTTC 1381 TACCTCTGCG CCGAGGCTGC CATCAAGAGC CTGCAAGGCA AGACCAAGGT GTTCAGCGAC 1441 ATCGGCGCCA TCCAGAGCCT GAAACGCCTG GTTTCCTACT CTACCAATGG CACTAAGTCG 1501 GCGCTGGCCA AGCGCGCGCT GCGCCTGCTG GGCGAGGAGG TGCCACGGCC CATCCTGCCC 1561 TCCGTGCCCA GCTGGAAGGA GGCCGAGGTT CAGACGTGGC TGCAGCAGAT CGGTTTCTCC 1621 AAGTACTGCG AGAGCTTCCG GGAGCAGCAG GTGGATGGCG ACCTGCTTCT GCGGCTCACG 1681 GAGGAGGAAC TCCAGACCGA CCTGGGCATG AAATCGGGCA TCACCCGCAA GAGGTTCTTT 1741 AGGGAGCTCA CGGAGCTCAA GACCTTCGCC AACTATTCTA CGTGCGACCG CAGCAACCTG 1801 GCGGACTGGC TGGGCAGCCT GGACCCGCGC TTCCGCCAGT ACACCTACGG CCTGGTCAGC 1861 TGCGGCCTGG ACCGCTCCCT GCTGCACCGC GTGTCTGAGC AGCAGCTGCT GGAAGACTGC 1921 GGCATCCACC TGGGCGTGCA CCGCGCCCGC ATCCTCACGG CGGCCAGAGA AATGCTACAC 1981 TCCCCGCTGC CCTGTACTGG TGGCAAACCC AGTGGGGACA CTCCAGATGT CTTCATCAGC 2041 TACCGCCGGA ACTCAGGTTC CCAGCTGGCC AGTCTCCTGA AGGTGCACCT GCAGCTGCAT 2101 GGCTTCAGTG TCTTCATTGA TGTGGAGAAG CTGGAAGCAG GCAAGTTCGA GGACAAACTC 2161 ATCCAGAGTG TCATGGGTGC CCGCAACTTT GTGTTGGTGC TATCACCTGG AGCACTGGAC 2221 AAGTGCATGC AAGACCATGA CTGCAAGGAT TGGGTGCATA AGGAGATTGT GACTGCTTTA 2281 AGCTGCGGCA AGAACATTGT GCCCATCATT GATGGCTTCG AGTGGCCTGA GCCCCAGGTC 2341 CTGCCTGAGG ACATGCAGGC TGTGCTTACT TTCAACGGTA TCAAGTGGTC CCACGAATAC 2401 CAGGAGGCCA CCATTGAGAA GATCATCCGC TTCCTGCAGG GCCGCTCCTC CCGGGACTCA 2461 TCTGCAGGCT CTGACACCAG TTTGGAGGGT GCTGCACCCA TGGGTCCAAC CTAACCAGTC 2521 CCCAGTTCCC CAGCCCTGCT GTGACTTCCA TTTCCATCGT CCTTTCTGAA GGAACAGCTC 2581 CTGAAACCAG TCTCCCTGGG CTGAGACAAC CTGGGCTCTT CTTAGGAAAT GGCTCTCCCT 2641 CCCCCTGTCC CCCACCCTCA TGGCCCACCT CCAACCCACT TTCCTCAGTA TCTGGAGAGG 2701 GAAGGGAAGT CAGGCTTGGG CACGGGAGGT TAGAACTCCC CCAGGCCCTG CCATTGGGTT 2761 GTCTGTCTCC GTCATGGGGA GGGTCCCTGC TCAGTTCTGG AGACACTGGA GTTGGGGTGG 2821 GGGTGGTTCT GCATTCCCTT CTCCTGCTGA TAGCAGTCAG CTTGAGGAGG ATGACGGAAG 2881 GCAGCCTCAG ACAGGAATTA AGGCAATGCC CAGGCGGGCC TGGGCACTGT ATTCTGAGCA 2941 AGGGCCTGGG CCCAGGAGCC AGCCAGGGAT GAGTGCCATC ATGGCTCTCC ACTCAGACTG 3001 TGCCTGGCCC CTGCACTTAC AACTTCCTGC CGCTCTGTGG CCTTGCCCTG TAATCACTCA 3061 GTGCCCTTAG CTAGCCTGAC TAAGTCCCAG ATCCCCTACA GCTTCCTTCG GTGTGGTATC 3121 TTTTGCCACA TCCAGGGCGA GGGTTGAGGC AAACCAGCCC TCCCTCTGAC TTCCTTGTCA 3181 CTGCAGCCAG CTTTGCTGCA CTTGCTGGTG CACAGGAGCC TCCTGTTTGG GCCTGGGTCT 3241 GGGCATGGGG AGGCCGTGCC TCAAAGCCCA CCCTACCCCA TGCCTTGGTG CTGTGCCTCA 3301 GGCTCCTTCC TGGTCTGGCC CAGCTGGCTT CCCCAGCCCC TCAGCCATCC AGGGCTACCC 3361 ACTGCTTACT CAGGGACCAG GCAGCCCCCA TGGCAGTAAA AGCAGCCTAG ACAGAACCTG 3421 CAGCTCTGTG GAAAGAGGCA AAGTCCTGAA AAGGCAAAGG GTTGTCACTT AGGGCAGCTT 3481 CTCCAACTTT AACATGCATC CAAGTCACCT GGGAATGTTG TTAAAATCAG GAGATCTGGG 3541 GTGGGGCCTA GGACTCTGCA TTTCTTACAG ATTCCCAGGT GAGCTGATGC TGGTGGTTAA 3601 GGGTAGCAAA TCTCTAAAGC ACGAAGCCCT CACAAATCTT TGCCATTTCC CAAACACTCC 3661 GCTCCATGGT CTCCAGTCAT CAGAGCAACT CTACCTGGTA TTATCATCCC CATTTTACAG 3721 ATAATGACAC TGAGGCTCAG AAAGGTTGAG GATAAGCCCA CTTTCCTGTC ATTAGTGGCA 3781 GCCCCAGATC CAGACCTAGG CCTCCTGGCA CCCAGTCCAC TGGCAGTGGA ATTGCTTTCC 3841 TGAGAATCAT TCTGAGGCTG GGCTATTGCT TCTCCCTTGC TTCAAAGAAT CTAGCAGCGG 3901 GGGATAGGAT TTTGCAACAA AAAGCTGACC CAGAGGCCAT ACAGAGCAGG AATATCCCAT 3961 TGCCCCCTCC TCCACTGGGT TCAGAGGGTA AGAAAGCACC CTCCAATAAA CCCAGGCTCC 4021 AGGCCGTGGG GGCTGCTGAA GGCTCTTTCC CCGCAAGGGC CAGGTGTTGA CACCTTAAAG 4081 CTGGCTGCGC CCCCAGCCCC ACTCTTGGCT GTGCTGGCCA GGTGACTCCT AGTTCTTGGC 4141 CACATCATCA GAAAGTCAAA GGTCTCACTC CAGGTTTGGG GCTCCTTCCT TCCACTCCCC 4201 TCCCTGCCAG AGTCTGTCTT GGCCAGTGCC AGCCTCGATG CTTTGGTTTT GACCCCACCT 4261 GATCCTCCTT TCCTCATGCA GCACAAGTGC TCACCGGGGC CAGAGCCAGG GCATGGATAT 4321 GACAAGCAGG GCAGCCTGGA CACTGCCCTC ACAGGACAGC GCCAATAACA ATACAGTGTC 4381 TGAGTATCTC CAGGGGATGA TTTCTGGCTC TTTGTCTCCA ATCAGTCCCA CTCCCTCCTG 4441 AGGTCCCCAA GGGCAGTATT CAGAGAGGTT TCCTGCGTTT TATTTCTATT TGGTATACCC 4501 TCCACTGTTG TCCACTGCCC TGTGTGGCCT TCTGGTTGAC CTCTGCCCGA TCTTCTGTCT 4561 CTCTGAGGGA ATCAGAGTCC AGCATCCAGC CCCAGCTGGA ACAGCTGAAG TCACAAGCCT 4621 CCTCTAAGCC AAGGCCAGTG TGTTCAGAGG TGACTGCCAC CCATACTAGG ACAAACACAG 4681 CTCAGATCAC CAGGTCAAGC ACCTAGGCCT GGCTTCTCCT GAGACAGAGG ACTCAGAAGT 4741 GGCCTTTCCT CCAAAGCCTG CTCAGACACA GGTCTGTAGG GCCAGGGTGT TCTGCTTGGC 4801 TGGGCTGCAG CTGCTACCCC TCGGTTGGGG CTGAGTCAGC CAGATCCTCC CCCTACTTCT 4861 CCCCAAGGGC CAAGAACTGC TCAGGGACAT TAAAGGTCAA AAGTCCAGCC ACACTCATTC 4921 ATCCTTTCCC CAGGCCCATG AAGAGAGGCA TCTCATTGTA GAATGTATGA GGAAGTGGGA 4981 AGTATCTCAG AGAATCAGCT AAGTTTCCTA ACTTGTCCAT CCAAATGTGA TCACCACGAT 5041 TCAACAATTT GGGGCATTGC TGATCTAGCC GTTCCTAGTG GGGCTTGCTC AAGGTTGCAC 5101 AGCGAGTCAG TAGAAGCCCT GGCTGGCCCC ACTTGGTACC AATCCACCAG GCAGCTCAGG 5161 GCTCCTGCCC AGCCCAGCAG CTTCTGTTGT CTAACGTATG GCAGGCAGAC TGGGAGCAGG 5221 AAAACAGAGG GCCCCAAAGC CCAAGGCACC AGAAGGTTTG TTTCAGTTTG CTGAAGCTGA 5281 TTTGTAATGA TTGGCACTCT TCAGCCAGGG GAGTGGGTAG GCCATAGCCA AGGATCGATT 5341 CCCCAACCAC AGCAAAGGCA ACACTCTTCC TCCAGAGATC ACCAAGCCCC TCTTACCTCC 5401 CTCCCTCCTT CCCAAGGCTG GCACTAACCA GGTACCACAT TCATTGTTAA GGAATGGCTG 5461 ATGACTGCTA CACGTGTTGG GAACCTGGTT GGGGCTGTGC AGTTTGGGCT GGAAGGAGAG 5521 ATGCCAGCCC TCGTGCTGCC TCTGGTCCCT GAAGTGTCAC CTCTCTCAGG ACCTCTCCTC 5581 TGGCCTGTGG GGTTATAAGT GATGGATAGC AGAAAGGGAG AACTGACTCC TGTCCCAAAT 5641 AGCTCCTCTG CCACCTGTCC TGCAGTGGGC CTGTGTGGGT TATGATTCTA GATCCTAGAC 5701 AGAGGCTGGG TCAGCTGTGG ATGGGGTGGT GCCTTGGTCT CTCTTGACTA CCTCGTCCAA 5761 AGAGAGCACT GCCCTTAGAC AAGAGTTGCT TGTCCTGCTG TGGGCTGGGC TTCCAGCTGC 5821 AGACCTCCAG TTGCTTGGTG TTCACTTTGC TCCTCTTGCC CTCTGTCTTC TGGTCCAGGC 5881 AGATCAGGGG CTCTGGGGAA ACTGCTGGAA CTCGAGGTGA GGATCAGCCT TTTCCAGCAT 5941 CCTGTGAGAG ACCAGAGAGA GAGTTTGGAT TTCATGTGGG GAACCCTCAA GGCCTGTCTG 6001 GAGAAGTGAC ACAGGATTTA CTGGGGTGGG CTGGTCCAGG TAGCTCTCCT GAACCTCCTC 6061 CTTCCCCAAG CTGAGAAGCT GAGAGCTGGA GGACAATATC CAGGGACATG GCTCTGGAAA 6121 ATAACTTTTT TTTTTTTAAG AGACAGGGTC TTGCTCTGTT GTCCAGGCTG GAGGGCAGTG 6181 ACATAATCAT AGCTCACTGT ACCCTTGAAC TCCTGGGCTC AAGTGATCCT CCTGCCTCAG 6241 CCTCCTTAGT AGCTGGGACT ACCAGTGCAT ACCACCATGC CTGGGTGATT TTTTAAATTT 6301 TTTATACAGA CAAGGTCTTG CTATGTTGCC CAGGCTGATC TTGAATTCCC GGGCTCAAGT 6361 GGTCCTCCTG CCTCAGCCTC CCACAGGATC GGGATTACAG GCAAGAGCCT CCACGCCCGG 6421 CCATGAAATA TAATTCTTAA TATCATACAG GAAAAAGTCA GCGGGTCAAG CTAGCCTGTG 6481 GCCCAGCCAC AACTAGCTGA CAAAGCTTCC TGGCCTTCCC TTTAACACAG TTCTGCTGCC 6541 ATAGTTCCAT CTATAAAATG GGAATGGAGG GAAATAGGGG AACTGGGAGA GAGAACACAG 6601 CCTTGCCAAG CAGCAATGTT AGCCTGATCC TTCCTCCACC TAGCTCGCCA TCTCGCCCTT 6661 GGAAAATGGC TCCTGGAGGA TTAGGCAGCC ATCTGCAAGG AGAGGGGCAA CCTGGGACAA 6721 GACACCCAGA GGGTAAGGAT TCCAGGAATG AAGCTGCCAT TTCTGGTTGG GAGGAGAAGA 6781 GGAAACTTTT AAGAGAAAGG GCTCCATTAT GAGCATGGGT TCAGGGCCCT GCATTACCCA 6841 ATCAGAACAG CCGGGATGAG CAGGAGGCCA GCTCCCAGGA GGAAGGGGAA CCCCTTCATA 6901 AAGTTCAGAG TGGCTGGGTA GAGTGAGTTG AAGATGCCGG AGGCCGTCAG CATGGCCAGG 6961 CTATTCACAC AGGCCACAGC AGAAAAGAGA GCACCTGTGA AGAAATAAAT ACCATACTCT 7021 GGAGTCCGAA AGGGCCATAT TCCAACTCTG GCACCACCAC CTCACAGCTG TGTGACCGGG 7081 AGTAGTCACT TAACCTATGT CTCCCCTTCC TCACCAGTAA ATCCTGCTAC ATCATGTACT 7141 GTGACAAGGA TTCAGTAAGG TCATATGTGG ACAGTAGCTG GCACAGAGGG GCTACTAAAC 7201 AAATGGCTGC TATTAAATCC ACATTAAAAG TACATGTGAT CTGACAGAAC CCAGCACATA 7261 AAAGAAAAAA AAAGTACATG TGATATTGTC TGATGAAAGC TTGATGGAAA TGGCTTTTTT 7321 CTGGTTTATC CTCTTTGGAA TCATCTCCTG TTTGGGATTA ACTGCTGGTC TGATCAGTTC 7381 CAATATTCAT AGCGGTGTCA CCACTGAATA GCTTCTTATC CTTTGGGTTC CTGTTCCTCC 7441 TTCTGCTAAA TAAGGATAAT ACCTATTTCC TAGATTGTGA GCAACATTAA GTTCACATGG 7501 AAATCACCCA TCACTGGGCC TGGTCCCCTG GAAGTAGCTA GTTAGTAAGG GCTGTTCTTT 7561 TCTCCTGTTT CTCTTGACAT CTCTGGGCAC AGAGAAAGTG CTGGGAAAAA AAGTTTAGGT 7621 GAATGAATGA AGACACATGG ATTCTGGGGA CACCAGAACC CACAGTGGGC TCTGTATGGC 7681 ACCAGAGTCT CTGTCATCAT CAGATCCTCA TTCCAGGACA GATGGAAAAA GATGAATGTT 7741 TCCAGACTGG GGCATAAAGA CCCAGAGGCT GGAGAAGCTG TTCTTTATAG ATATACCAGG 7801 AGAACCCACA GTTTACAAAA TGTGCAACAA CCCAACAGAA GTTGAGATTA AATTCTGTCA 7861 CATCTAGAGG GGTCTGTGAT GTCATCAAAA GCAAACCACC CACATCACAG ATGAAGAAAC 7921 AGGCCTGTGG CAGGGCTCGG ACTAAAACCC AGATCCTGAG ACCAGCTGCT TTTAAACACA 7981 GACGTAGGTT TGCATCCTAG CTCCACCATT TACTGAGTAA CCTTGGGTGA GCCAATGTAA 8041 CCCCCTGGGT CTCTGTTTCT TTATCTGTCA ACTGTGGAAA ATGAAACCCA TGTCACAAGG 8101 TTGTTCACTT CTGGGCTTGT ACACGCTGAC CCCAGAGAAA CAGGGAACTC TGGCATCACC 8161 ACACCCATCT TACAGACGGA AAAGCTGAGG TCTGCAGAGA GTAAATCCTC TGCTCTGGTT 8221 ATCTAGAAAG AACATAATTG TGCTCTGCTG ACTGCAAATC CCAACTCTGC GGTTTGAAAA 8281 TCCAAGGTGG CATGATCCTC TGCCCATTGT GGGCAATTTC ACAGAAATGT GTTTGTTTTG 8341 GCCACTTACT TCTCCAGGGT GAGAGGGGGG AAGGCAAGCT GTTCCCCCAG CCATGGCTGC 8401 CCATCAGCCC GTTTCGGGCA GCACTGGACA TGAGGAACCA GACACAGGTG GGTTCTGACA 8461 CTCACCCTGC TCTGTCTCTC TCACCAGCTT GGAGAGTTTA GCCCGGATGA CAGGTGTGAT 8521 GACTAATGAC AGGAAAAGCA ACCCATATCC TGTGGAGAAA CAAACACTCA TCAGGAAAAT 8581 GGGGCTGGGG AGAGGGGCGT CCAAGGGAAA GGCAGCAGAG CTCCTATCCA TACCCCACGT 8641 GGGGCTTAGG TTAGACCCAG GAAGAACTTC CTTGATGGTG AGGGTGGGAA GACAGTAGTC 8701 AAGGAGGAAT GGAGACTGCC CTTGTCTGGG CTTGGCCACC TGCTAGCTCT CATGAATGAA 8761 TGCTAATTCC CATTGATTGC TTTCTTGTCT GAACCTCTTG TGGTCACAGC AGGCATCACC 8821 CACCCACTTG GCACTTAGTA GGGATATGGC AGGGCACAGA AAACAAGCAT GGGCTTTGGA 8881 GTCAGCCCTG AGTTCAAAAC CTGATGCCAT TACATATTAT CTGTGTGGCC TGGGGTACTT 8941 ACCCTCTCTG ATCCTGACTC CCTGTATGAG GAAGATAATA AGGCCTTCAT CACAGGATGG 9001 TTCTGAGGCA TAGGAGGCTG AATAATGGTG CCCAATGGCA TCAGATTCAT AGCCCTGGAA 9061 CCTGTAAATA CTACCTTATT TGGAAAATGA GTCTATGCAG GTGTGCAGTT AAGCCTCCTG 9121 AGAGAGCAGA GTTATCCTGG ATTAGGTTGG GCCCTAAATG CCGTCACACA TATCTTTATA 9181 AGAGGAAAGC AGACGGAGAT TTGGCACCGA CAGAATTGAG AAGGCACAAA GAGGAGGAGA 9241 GTCAATGTGA GCACAGAGGC AGAGACTGGT GATGGCCGCC CCAAGCCAAG GAATGCCAGC 9301 AGCCCCAGAA GCTGGAAGAA ATGAGAAACA CGTTCTCTCC TGGAGGCTTG CAAGGGAGCA 9361 CTGCCTGCTG ACTGCTTCCA TTCAGCCCGG TGGTACTGAC TTTGGACTTC TGGCCTCCAG 9421 AACTGTGAGA GAATATGTTT CTGTTGTGTT AAGCCCCCAA GTTTGTGGTA TGTCATTACA 9481 GCAATCTCAG GGAACCAATA CATGAGGTAA AAAGGTAACA TCTATGAAGA GCATGGCATA 9541 GGGACACAGC AAATGGGAGT TCCTTTTCCC TTTGCATTCA GTTACTTACA GGCTTCCTGT 9601 TTTCTTCATA ACCATTTCTC TCCCTGTGCG ACTGCTGACT CCTCAGCAAA ACTGCAAACT 9661 CCTACAGGAC AGTGGATCCT CCAAAGAAGG TATACGATGA GGCATCCAGG GACCCTAGCA 9721 GTGTCAGGCC CCTCAAATCC CACTCTGTTG AGACCTCCCC CCGACCCAGA GCAATGACAG 9781 CATCTTTATC ATCTCTGCAT CCCCCAGGGC CATCAGCAGG AGGGAAAGGT TCCCTTCTGC 9841 TTAATTGTCA GACAAGCAGT TGAGTTAAGA AATCTGTGAT TATTGTATTG TTGACTATAC 9901 ACAGCACATT TTAGGGCTCT ATCAAAATAA ATCTGTCCCT TTAAAAAAAG TTAACTAAAG 9961 CCGGGCACGG TGGCTCATGC CTGTAATCCC AACACTTTGG GAGGCTGAGG CAGGCGGATC 10021 CTTGAGCTCA GGAGTTAGAG ACCTGGACTG GGCAAAATGG TGAGGACCCC ATCTCTATAA 10081 AAAATACAAA AATTAGCAAG GTGTGGTAAT GTGCACCAGT GGTCCCAGCT ACTAGAGAGG 10141 CCAAGGTGGG AGGATCATCT GGGCCCGGGG GATGAGGCTG CAGTGAGCCA TGATCGTGCC 10201 ACTGCACTCT AGCCTGGGTA ACAAAGCGAG ACCCTGTCTC TAAATACATC AATCAAATAA 10261 AAATTTTAAA AAGTTAA
26	1 MVLTLLLSAY KLCRFFAMSG PRPGAERLAV PGPDGGGGTG PWWAAGGRGP REVSPGAGTE 61 VQDALERALP ELQQALSALK QAGGARAVGA GLAEVFQLVE EAWLLPAVGR EVAQGLCDAI 121 RLDGGLDLLL RLLQAPELET RVQAARLLEQ ILVAENRDRV ARIGLGVILN LAKEREPVEL 181 ARSVAGILEH MFKHSEETCQ RLVAAGGLDA VLYWCRRTDP ALLRHCALAL GNCALHGGQA 241 VQRRMVEKRA AEWLFPLAFS KEDELLRLHA CLAVAVLATN KEVEREVERS GTLALVEPLV 301 ASLDPGRFAR CLVDASDTSQ GRGPDDLQRL VPLLDSNRLE AQCIGAFYLC AEAAIKSLQG 361 KTKVFSDIGA IQSLKRLVSY STNGTKSALA KRALRLLGEE VPRPILPSVP SWKEAEVQTW 421 LQQIGFSKYC ESFREQQVDG DLLLRLTEEE LQTDLGMKSG ITRKRFFREL TELKTFANYS 481 TCDRSNLADW LGSLDPRFRQ YTYGLVSCGL DRSLLHRVSE QQLLEDCGIH LGVHRARILT 541 REMLHSPL PCTGGKPSGD TPDVFISYRR NSGSQLASLL KVHLQLHGFS VFIDVEKLEA 601 FEDKLIQS VMGARNFVLV LSPGALDKCM QDHDCKDWVH KEIVTALSCG KNIVPIIDGF 661 PEPQVLPE DMQAVLTFNG IKWSHEYQEA TIEKIIRFLQ GRSSRDSSAG SDTSLEGAAP 721 MGPT
27	mUfCmAmCmGfUmAmGmAmAmUmAmGfUmUfGmGmCmGmAmAmGmG
28	mUmUmCmGmCmCmAmAfCfUfAmUmUmCmUmAmCmGmUmGmA
29	mUfCmAmCfGmUfAmGmAmAmUmAmGfUmUfGmGmCmGmAmAmGmG
30	mUfCfAmCmGmUfAmGmAmAmUmAmGfUmUfGmGmCmGmAmAmGmG
31	mUfCmAmCfGmUmAfGmAmAmUmAmGfUmUfGmGmCmGmAmAmGmG
32	mUfCmAmCmGmUmAmGmAmAmUmAmGfUmUmGmGmCmGmAmAmGmG
33	mUfAmGmCmGfGmUmUmAmGmAmGmUfCmGfAmGmCmAmAmCmGmG
34	mGmUmUmGmCmUmCmGfAfCfUmCmUmAmAmCmCmGmCmUmA
35	mUfAmGmCfGmGfUmUmAmGmAmGmUfCmGfAmGmCmAmAmCmGmG
36	mUfAfGmCmGmGfUmUmAmGmAmGmUfCmGfAmGmCmAmAmCmGmG
37	mUfAmGmCfGmGmUfUmAmGmAmGmUfCmGfAmGmCmAmAmCmGmG
38	mUfAmGmCmGmGmUmUmAmGmAmGmUfCmGmAmGmCmAmAmCmGmG
39	mUfCmCmCmUfAmAmAmGmAmAmCmCfUmCfUmUmGmCmGmGmGmU
40	mCmCmGmCmAmAmGmAfGfGfUmUmCmUmUmUmAmGmGmGmA
41	mUfCmCmCfUmAfAmAmGmAmAmCmCfUmCfUmUmGmCmGmGmGmU
42	mUfCfCmCmUmAfAmAmGmAmAmCmCfUmCfUmUmGmCmGmGmGmU
43	mUfCmCmCfUmAmAfAmGmAmAmCmCfUmCfUmUmGmCmGmGmGmU
44	mUfCmCmCmUmAmAmAmGmAmAmCmCfUmCmUmUmGmCmGmGmGmU
45	mUfGmUmAmGfAmAmUmAmGmUmUmGfGmCfGmAmAmGmGmUmCmU
46	mUfCmGmCmAfCmGmUmAmGmAmAmUfAmGfUmUmGmGmCmGmAmA
47	mUfGmAmGmUfAmGmGmAmAmAmCmCfAmGfGmCmGmUmUmUmCmA

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Claims

一種SARM1 RNAi劑，其具有有義股及反義股，其中該有義股與該反義股形成雙螺旋，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群之一對核酸序列： (a) 該有義股包含與SEQ ID NO: 1具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 2具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (b) 該有義股包含與SEQ ID NO: 3具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 4具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (c) 該有義股包含與SEQ ID NO: 5具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 6具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (d) 該有義股包含與SEQ ID NO: 7具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 8具有至少95%序列一致性之第二核酸序列； (e) 該有義股包含與SEQ ID NO: 9具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 10具有至少95%序列一致性之第二核酸序列；及 (f) 該有義股包含與SEQ ID NO: 11具有至少95%序列一致性之第一核酸序列，且該反義股包含與SEQ ID NO: 12具有至少95%序列一致性之第二核酸序列，其中視情況該有義股及該反義股之一或多個核苷酸獨立地為經修飾之核苷酸，且其中視情況該有義股與該反義股之一或多個核苷酸間鍵聯為經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項1之SARM1 RNAi劑，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股包含SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 該有義股包含SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 該有義股包含SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 該有義股包含SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 該有義股包含SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 10之第二核酸序列；及 (f) 該有義股包含SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 12之第二核酸序列。
如請求項1之SARM1 RNAi劑，其中該有義股及該反義股具有選自由以下組成之群的一對核酸序列： (a) 該有義股具有SEQ ID NO: 1之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 2之第二核酸序列； (b) 該有義股具有SEQ ID NO: 3之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 4之第二核酸序列； (c) 該有義股具有SEQ ID NO: 5之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 6之第二核酸序列； (d) 該有義股具有SEQ ID NO: 7之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 8之第二核酸序列； (e) 該有義股具有SEQ ID NO: 9之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 10之第二核酸序列；及 (f) 該有義股具有SEQ ID NO: 11之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 12之第二核酸序列。
如請求項1之SARM1 RNAi劑，其中該有義股之一或多個核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項1之SARM1 RNAi劑，其中該有義股之各核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項1之SARM1 RNAi劑，其中該反義股之一或多個核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項1之SARM1 RNAi劑，其中該反義股之各核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項1之SARM1 RNAi劑，其中該經修飾之核苷酸為2'-氟修飾之核苷酸、2'-O-甲基修飾之核苷酸或2'-O-烷基修飾之核苷酸。
如請求項8之SARM1 RNAi劑，其中該有義股在自該有義股之5'末端起之位置7、9、10及11處具有四個2'-氟修飾之核苷酸。
如請求項9之SARM1 RNAi劑，其中在除該有義股之位置7、9、10及11以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。
如請求項8之SARM1 RNAi劑，其中該反義股在自該反義股之5'末端起之位置2、6、14及16處具有四個2'-氟修飾之核苷酸。
如請求項11之SARM1 RNAi劑，其中在除該反義股之位置2、6、14及16以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。
如請求項8之SARM1 RNAi劑，其中該有義股在自該有義股之5'末端起之位置9、10及11處具有三個2'-氟修飾之核苷酸。
如請求項13之SARM1 RNAi劑，其中在除該有義股之位置9、10及11以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。
如請求項8之SARM1 RNAi劑，其中該反義股在自該反義股之5'末端起之位置2、5、7、14及16處具有五個2'-氟修飾之核苷酸。
如請求項15之SARM1 RNAi劑，其中在除該反義股之位置2、5、7、14及16以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。
如請求項8之SARM1 RNAi劑，其中該反義股在自該反義股之5'末端起之位置2、5、8、14及16處具有五個2'-氟修飾之核苷酸。
如請求項17之SARM1 RNAi劑，其中在除該反義股之位置2、5、8、14及16以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。
如請求項8之SARM1 RNAi劑，其中該反義股在自該反義股之5'末端起之位置2、3、7、14及16處具有五個2'-氟修飾之核苷酸。
如請求項19之SARM1 RNAi劑，其中在除該反義股之位置2、3、7、14及16以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。
如請求項8之SARM1 RNAi劑，其中該反義股在自該反義股之5'末端起之位置2及14處具有兩個2'-氟修飾之核苷酸。
如請求項21之SARM1 RNAi劑，其中在除該反義股之位置2及14以外之位置處的核苷酸為2'-O-甲基修飾之核苷酸。
如請求項1之SARM1 RNAi劑，其中該有義股及該反義股具有一或多個經修飾之核苷酸間鍵聯。
如請求項23之SARM1 RNAi劑，其中該經修飾之核苷酸間鍵聯為硫代磷酸酯鍵聯。
如請求項24之SARM1 RNAi劑，其中該有義股具有四個或五個硫代磷酸酯鍵聯。
如請求項24之SARM1 RNAi劑，其中該反義股具有四個或五個硫代磷酸酯鍵聯。
如請求項1之SARM1 RNAi劑，其中自該反義股之5'末端起之第一個核苷酸為具有磷酸酯類似物之經修飾之核苷酸。
如請求項27之SARM1 RNAi劑，其中該磷酸酯類似物為5'-乙烯基膦酸酯。
如請求項1之SARM1 RNAi劑，其中該有義股包含無鹼基部分或反向無鹼基部分。
一種SARM1 RNAi劑，其具有有義股及反義股，其中該有義股與該反義股形成雙螺旋，其中該有義股及該反義股包含選自由以下組成之群之一對核酸序列： (a) 該有義股包含SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (b) 該有義股包含SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (c) 該有義股包含SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (d) 該有義股包含SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (e) 該有義股包含SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (f) 該有義股包含SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (g) 該有義股包含SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 27之第二核酸序列； (h) 該有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 29之第二核酸序列； (i) 該有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (j) 該有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 31之第二核酸序列； (k) 該有義股包含SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (l) 該有義股包含SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 33之第二核酸序列； (m) 該有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 35之第二核酸序列； (n) 該有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (o) 該有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 37之第二核酸序列； (p) 該有義股包含SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (q) 該有義股包含SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 39之第二核酸序列； (r) 該有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 41之第二核酸序列； (s) 該有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (t) 該有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 43之第二核酸序列； (u) 該有義股包含SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (v) 該有義股包含SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 45之第二核酸序列； (w) 該有義股包含SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 46之第二核酸序列；及 (x) 該有義股包含SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且該反義股包含SEQ ID NO: 47之第二核酸序列。
如請求項30之SARM1 RNAi劑，其中該有義股及該反義股具有選自由以下組成之群之一對核酸序列： (a) 該有義股具有SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 14之第二核酸序列； (b) 該有義股具有SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 16之第二核酸序列； (c) 該有義股具有SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 18之第二核酸序列； (d) 該有義股具有SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 20之第二核酸序列； (e) 該有義股具有SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 22之第二核酸序列； (f) 該有義股具有SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 24之第二核酸序列； (g) 該有義股具有SEQ ID NO: 15之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 27之第二核酸序列； (h) 該有義股具有SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 29之第二核酸序列； (i) 該有義股具有SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 30之第二核酸序列； (j) 該有義股具有SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 31之第二核酸序列； (k) 該有義股具有SEQ ID NO: 28之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 32之第二核酸序列； (l) 該有義股具有SEQ ID NO: 13之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 33之第二核酸序列； (m) 該有義股具有SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 35之第二核酸序列； (n) 該有義股具有SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 36之第二核酸序列； (o) 該有義股具有SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 37之第二核酸序列； (p) 該有義股具有SEQ ID NO: 34之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 38之第二核酸序列； (q) 該有義股具有SEQ ID NO: 21之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 39之第二核酸序列； (r) 該有義股具有SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 41之第二核酸序列； (s) 該有義股具有SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 42之第二核酸序列； (t) 該有義股具有SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 43之第二核酸序列； (u) 該有義股具有SEQ ID NO: 40之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 44之第二核酸序列； (v) 該有義股具有SEQ ID NO: 17之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 45之第二核酸序列； (w) 該有義股具有SEQ ID NO: 19之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 46之第二核酸序列；及 (x) 該有義股具有SEQ ID NO: 23之第一核酸序列，且該反義股具有SEQ ID NO: 47之第二核酸序列。
如請求項1之SARM1 RNAi劑，其中該有義股具有與該有義股之3'末端結合的遞送部分。
如請求項1之SARM1 RNAi劑，其中該有義股具有與該有義股之5'末端結合的遞送部分。
如請求項1之SARM1 RNAi劑，其中該有義股具有與該有義股之核苷酸結合的遞送部分。
如請求項32之SARM1 RNAi劑，其中該遞送部分經由連接子與該有義股之3'末端結合。
如請求項33之SARM1 RNAi劑，其中該遞送部分經由連接子與該有義股之5'末端結合。
如請求項30之SARM1 RNAi劑，其中該有義股具有與該有義股之3'末端結合的遞送部分。
如請求項30之SARM1 RNAi劑，其中該有義股具有與該有義股之5'末端結合的遞送部分。
如請求項30之SARM1 RNAi劑，其中該有義股具有與該有義股之核苷酸結合的遞送部分。
如請求項37之SARM1 RNAi劑，其中該遞送部分經由連接子與該有義股之3'末端結合。
如請求項38之SARM1 RNAi劑，其中該遞送部分經由連接子與該有義股之5'末端結合。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至41中任一項之SARM1 RNAi劑及醫藥學上可接受之載劑。
一種減少細胞中SARM1表現之活體外方法，該方法包含： (a) 將如請求項1至41中任一項之SARM1 RNAi劑引入該細胞中；及 (b) 培育該細胞持續足以使SARM1 mRNA降解之時間，藉此減少該細胞中之SARM1表現。
一種如請求項1至41中任一項之SARM1 RNAi劑之用途，其用於製造用以減少軸突退化之藥劑。
一種如請求項1至41中任一項之SARM1 RNAi劑之用途，其用於製造用以治療SARM1介導之神經疾病的藥劑。
如請求項45之用途，其中該SARM1介導之神經疾病係選自肌肉萎縮性側索硬化(ALS或路‧蓋里格氏病(Lou Gehrig's disease))、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、多發性硬化症(MS)、亨廷頓氏症(Huntington's disease；HD)、老年癡呆症、皮克病(Pick's disease)、高歇氏病(Gaucher's disease)、賀勒氏症候群(Hurler syndrome)、進行性多處腦白質病、亞歷山大病(Alexander's disease)、先天性髓鞘形成不良、腦脊髓炎、急性彌漫性腦脊髓炎、橋腦中央髓鞘溶解症、滲透性低鈉血症、泰-薩克斯病(Tay-Sachs disease)、運動神經元疾病、運動失調、脊髓性肌肉萎縮症(SMA)、尼曼－匹克二氏病(Niemann-Pick disease)、急性出血性腦白質炎、三叉神經痛、貝爾氏麻痺(Bell's palsy)、大腦缺血、多發性系統萎縮症、佩梅病(Pelizaeus Merzbacher disease)、腦室周圍白質軟化症、遺傳運動失調、噪音誘導之聽覺損失、先天性聽覺損失、老年性聽覺損失、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、傳染性海綿狀腦病、路易體性癡呆(Lewy Body Dementia)、額顳葉型癡呆、tau蛋白病、突觸核蛋白病、澱粉樣變性、糖尿病神經病變、球狀細胞白血質障礙(克拉伯氏病(Krabbe's disease))、巴森-庫威格症候群(Bassen-Komzweig syndrome)、橫貫性脊髓炎、運動神經元疾病、脊髓小腦性失調症、子癇前症、遺傳性痙攣性截癱、痙攣性截癱、家族性痙攣性截癱、法國定居病(French settlement disease)、施-洛二氏病(Strumpell-Lorrain disease)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、腎上腺脊髓神經病、進行性核上性麻痺(PSP)、弗里德賴希共濟失調(Friedrich's ataxia)、脊髓損傷、急性視神經病變(AON)、遺傳或特發性視網膜病、雷伯氏先天性黑蒙症(Leber congenital amaurosis；LCA)、雷伯氏遺傳視神經病變(LHON)、原發性開角型青光眼(POAG)、急性閉角型青光眼(acute angle-closure glaucoma；AACG)、常染色體顯性視神經萎縮、視網膜神經節退化、色素性視網膜炎、外視網膜神經病、視神經神經炎、伴隨有多發性硬化症之視神經退化、柯基氏視神經病變(Kjer's optic neuropathy)、缺血性視神經病變、化學療法誘導之周邊神經病變、視神經脊髓炎、夏柯-馬利-杜斯氏病(Charcot Marie Tooth disease)、維生素B12缺乏症、葉酸(維生素B9)缺乏症、孤立性維生素E缺乏症候群、非動脈炎性前部缺血性視神經病變(non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy)、乙胺丁醇暴露、氰化物暴露、創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷、創傷性軸突損傷或慢性創傷性腦病(CTE)。
如請求項45之用途，其中該SARM1介導之神經疾病為肌肉萎縮性側索硬化、多發性硬化症、化學療法誘導之周邊神經病變(CIPN)、糖尿病性周邊神經病變(DPN)、tau蛋白病或夏柯-馬利-杜斯氏病。
如請求項45之用途，其中該SARM1介導之神經疾病為肌肉萎縮性側索硬化。