TW202335588A - 草銨膦的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本申請涉及一種草銨膦的製備方法。具體地，涉及一種製備式（I）表示的草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其包括以下步驟：使式（III）化合物水解以得到式（I）化合物。本申請的方法由於反應機理的不同，可以避免Michaelis-Arbuzov反應中的鹵代烴副產，防止該鹵代烴副產對大氣層中的臭氧的破壞作用，相應地，也省去了上述副產的分離、純化和收集等設備和工程投入，也規避上述副產所帶來的潛在環境和安全風險。

Description

草銨膦的製備方法
本申請要求於2022年11月17日提交的申請號為202211440553.X的中國專利申請以及於2023年1月10日提交的申請號為202310033931.0的中國專利申請的優先權，其全部內容通過引用的方式併入本文。
本申請涉及農藥除草劑領域，具體地，涉及一種草銨膦的製備方法。
草銨膦（Glufosinate）由德國赫斯特公司開發生產，化學名稱為4-[羥基(甲基)膦醯基]-DL-高丙氨酸，為穀氨醯胺合成抑制劑，非選擇性觸殺型除草劑，其作用機制是抑制植物體內的穀氨醯胺合成酶活性，導致穀氨醯胺合成受阻、氮代謝紊亂、銨離子累積，從而干擾植物的代謝，使植物死亡。
草銨膦具有殺草譜廣、活性高、毒性低、在土壤中易降解、對作物安全、漂移小、環境相容性好和殺草較迅速等特點，能防除和快速殺滅馬唐和黑麥草等100多種一年生和多年生闊葉雜草和禾本科雜草。
普通草銨膦是兩種對映異構體的混合物，但只有L-異構體具有活性，而且在土壤中容易分解，對人類和動物毒性較小，可大幅降低環境壓力，而且活性和對抗性雜草的防效也優於普通草銨膦。儘管目前市場上銷售的草銨膦商品絕大多仍是其外消旋體，但隨著技術創新與進步，L-異構體進入主流市場勢不可擋。
現有合成手性純L-草銨膦的方法主要有化學法和生物法。其中化學法包括化學拆分法和化學合成法。
化學拆分法是通過手性拆分試劑拆分化學法合成的消旋D,L-草銨膦或其衍生物，從而制得光學純的L-草銨膦。公開號為WO1995023805A1的專利說明書公開了一種通過用手性鹼如奎寧和辛可寧沉澱非對映異構體鹽中的一種，由D,L-高丙氨酸-4-基-(甲基)膦酸的外消旋拆分獲得[L]-或[D]-高丙氨酸-4-基-(甲基)膦酸和其鹽的方法。該方法需要使用昂貴的手性拆分試劑，且收率較低，並無明顯的產業化優勢。
化學合成法以天然手性氨基酸或者不對稱法合成L-草銨膦。
公開號為US5442088A的專利說明書公開了一種L-高絲氨酸內酯衍生物為原料經過開環氯代、酯化，與甲基亞磷酸二酯進行Arbuzov反應，最後水解、精製得到L-草銨膦鹽酸鹽的方法。
該多步反應工藝單元操作便捷，但Arbuzov反應原料氯代底物的活性有限，通常需要在較高的溫度下才能進行（130-140度或更高），同時由於高溫下氯代烷烴副產進一步與甲基亞磷酸二酯產生副反應，使得其單耗大大增加，另外在該溫度下反應由於部分原料或產品的消旋導致L型對映體過量值出現下降。
公開號為CN113490671B的專利說明書公開：以氨基保護或不保護的鹵代高絲氨酸酯為原料，與甲基亞膦酸單氯酯縮合得到中間體，再經過水解得到L-草銨膦。
該方法原料以高絲氨酸為原料，經過環合、氯代、酯化、保護基保護等多步反應合成，反應步驟較長。另外，Arbuzov反應不可避免產生鹵代烷烴，小分子鹵代烴為3類致癌物且對大氣層中的臭氧有破壞作用。
近年來，隨著草銨膦需求量的不斷增長，因此開發一種反應條件溫和、收率更高、成本更低，且操作簡單的草銨膦合成方法對除草劑使用減量增效具有極其重要的意義。
為了簡明起見，後文所述“式（N）化合物（如式（III）化合物）”也可以涵蓋式（N）化合物的任意光學異構體、幾何異構體、互變異構體或異構體混合物、或農業上可接受的鹽。
術語“光學異構體”意指，當化合物具有一個或更多個手性中心時，每個手性中心可以存在R構型或S構型，由此構成的各種異構體為光學異構體。光學異構體包括所有的非對映異構體、對映異構體、內消旋體、外消旋體或其混合物形式。例如，通過手性色譜柱或通過手性合成可以分離光學異構體。
術語“幾何異構體”意指，當化合物中存在雙鍵時，該化合物可以存在順式異構體、反式異構體、E型異構體和Z型異構體。幾何異構體包括順式異構體、反式異構體、E型異構體、Z型異構體或其混合物形式。
術語“互變異構體”指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的異構體。本領域技術人員可以理解：互變異構體之間可以互相轉變，在某一狀態下可能會達到一種平衡狀態而共存。
除非另有指明，本文提到“式（N）化合物（如式（III）化合物）”時也涵蓋該化合物中任一個原子被其同位素原子代替而得到的同位素標記化合物。即，本發明包括式（N）化合物的所有農業上可接受的同位素標記化合物，其中，一個或者多個原子被具有與通常在自然界中所發現的原子相同原子序數但是不同原子質量或者質量數的原子所替換。
適用于包含在本發明的化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，諸如 2H（D）和 3H（T），碳的同位素，諸如 11C、 13C 和 14C，氯的同位素，諸如 37Cl，氟的同位素，諸如 18F，碘的同位素，諸如 123I 和 125I，氮的同位素，諸如 13N 和 15N，氧的同位素，諸如 15O、 17O 和 18O，以及硫的同位素，諸如 35S。
式（N）的同位素標記化合物一般可以通過本領域技術人員已知的常規技術或者通過使用合適的同位素標記試劑代替先前使用的非標記試劑以類似于在本文所附的實例和製備中所描述的方法，來進行製備。
式（N）化合物可以農業上可接受的鹽的形式存在，比如，式（N）化合物的酸加成鹽和/或鹼加成鹽。除非另有指明，否則本文所用的“農業上可接受的鹽”包括可出現於式（N）化合物內的酸加成鹽或鹼加成鹽。
式（N）化合物的農業上可接受的鹽類包括其酸加成鹽和鹼加成鹽。適當的酸加成鹽是由形成無毒性鹽的酸所形成的。其實例包括但不限於：乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、2-(4-羥苄基)苯甲酸鹽、氫氯化物/氯化物、氫溴化物/溴化物、氫碘化物/碘化物、2-羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、十六酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。適當的鹼加成鹽是由形成無毒性鹽的鹼所形成的。其實例包括但不限於：銨鹽、鋁、精氨酸、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、鋰、氨丁三醇和鋅鹽。還可形成酸和鹼的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。用於製備本文中所述的化合物的農業上可接受的鹽的方法是本領域技術人員已知的。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式（包括水合形式）存在。一般而言，式（N）化合物無論以溶劑化形式存在或以未溶劑化形式存在，其都包括在本發明的範圍內。
本發明的某些化合物可以不同晶型或不定型形式存在，無論以何種形式存在，式（N）化合物都包括在本發明的範圍內。
為了避免歧義，下面對本文中所使用的術語給出定義。除非另有說明，本文所用術語的含義如下。
在本文中使用時，術語“被取代”是指基團中的一個或多個（優選1至5個，更優選1至3個）氫原子獨立地被相應數目的取代基所代替。
在本文中使用時，術語“獨立地”是指當取代基的個數超過一個時，這些取代基可以相同也可以不同。
在本文中使用時，術語“任選”或“任選地”表示其所描述的事件可以發生或不發生。例如，一個基團“任選地被取代”表示：該基團可以是未被取代的，也可以是被取代的。
在本文中使用時，術語“雜原子”代表氧（O）、氮（N）、或S(O) m（其中m可以是0、1或2，即硫原子S、或亞碸基SO、或磺醯基S(O) 2）。
在本文中使用時，術語“烷基”是指飽和的脂族烴，包括直鏈及支鏈。在一些實施方式中，烷基基團具有例如1-6個或1-3個碳原子。例如，術語“C 1-C 6烷基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈原子團。術語“C 1-C 6烷基”在其定義中包括術語“C 1-6烷基”、“C 1-C 3烷基”和“C 1-C 4烷基”。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、(R)-2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、己基等。
在本文中使用時，術語“C 3-C 6環烷基”是指具有3至6個形成環的碳原子的環烷基。例如，C 3-C 6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在本文中使用時，術語“n元雜環烷基”是指具有m個形成環的碳原子和（n-m）個形成環的雜原子的環烷基，所述雜原子選自N、O和S中的至少一種。例如，三元至六元雜環烷基包括但不限於氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、氮雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯烷、四氫吡喃、四氫噻喃、呱啶、嗎啉、呱嗪。
在本文中使用時，術語“C 6-C 10芳基”是指具有含6-10個碳原子的芳環的芳基，優選為苯基。
在本文中使用時，術語“n元雜芳基”是指具有m個形成芳環的碳原子和（n-m）個形成芳環的雜原子的雜芳基，所述雜原子選自N、O和S中的至少一種。例如，五元至十元雜芳基包括但不限於吡嗪、吡唑、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶。
在本文中使用時，術語“鹵代烷基”是指具有一個或多個鹵素取代基的烷基基團（至多全鹵代烷基，即，烷基基團的每個氫原子均被鹵素原子所取代）。例如，術語“C 1-C 6鹵代烷基”是指具有一個或多個鹵素取代基的C 1-C 6烷基基團（至多全鹵代烷基，即，烷基基團的每個氫原子均被鹵素原子所取代）。另舉一例，術語“C 1鹵代烷基”是指具有1、2或3個鹵素取代基的甲基基團。鹵代烷基基團的例子包括：CF 3、C 2F 5、CHF 2、CH 2F、CH 2CF 3、CH 2Cl等。
本文中，與取代基個數、碳原子個數、環原子個數相關的數目範圍表示該範圍內所有整數的逐個列舉，而範圍僅是作為一種簡化的表示法。例如：“1-4個取代基”表示1、2、3或4個取代基； “3-8個碳原子”表示3個、4個、5個、6個、7個或8個碳原子。因此，與取代基個數、碳原子個數、環原子個數相關的數目範圍也涵蓋其任意一個子範圍，且每一個子範圍也視為被本文公開。
在第一方面，本申請提供了一種製備式（I）表示的草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其包括以下步驟：
使式（III）化合物水解以得到式（I）化合物，
其中，
X 1為鹵素；
Y為-OR 3或-N(R 4)(R 5)；
R 1和R 2各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基，或者R 1和R 2與其所連接的N原子一起形成三元至六元雜環烷基，其中所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基任選地被鹵素、羧基、羥基、氰基、氨基、硝基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基取代；
R 3、R 4和R 5各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基，或者R 4和R 5與其所連接的N原子一起形成三元至六元雜環烷基，其中所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基任選地被鹵素、羧基、羥基、氰基、氨基、硝基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基取代；並且
*用於標識手性碳原子。
根據本發明，式（I）化合物可以單一對映異構體的形式存在，例如，在本發明的一個實施方式中，式（I）化合物可以為純的L-草銨膦或D-草銨膦。另外，式（I）化合物也可以對映異構體混合物的形式存在，並且所述對映異構體在對映異構體混合物中可各自以任意比例存在，例如，在本發明的一個實施方式中，式（I）化合物的任意比例(體積比、重量比、莫耳比或其他任意單位)對映異構體的混合物包含0.1：99.9至99.9：0.1的L-草銨膦和D-草銨膦。然而，由於只有L-草銨膦具有活性，因此本發明式（I）化合物的L-對映異構體在對映異構體混合物中也可優選地以更大比例存在，例如，在一個實施方式中，式（I）化合物的任意比例對映異構體的混合物包含50：50至99.9：0.1（例如60：40、70：30、80：20、90：10、95：5或99：1等）的L-草銨膦和D-草銨膦。
在本發明的第一方面的製備方法中，所述使式（III）化合物水解可直接在中性條件下水解，即可直接在水的存在下進行該水解反應。另外，所述水解也可以優選地在酸或鹼的存在下進行。更具體地，所述酸可以選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、甲酸和醋酸中的至少一種，優選鹽酸或硫酸；所述鹼可以選自鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或鹼式碳酸鹽、氨水、有機鹼、有機胺提供，優選氫氧化鈉或三乙胺。另外，在本發明的一個實施方式中，所述水解可以在例如30-140℃（例如40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃或130℃等）、優選70-110℃的溫度下進行。
作為式（III）化合物的優選方案，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5可以各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基，優選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。另外，在一個優選的實施方式中，當在本文中使用時，鹵素可以選自氟、氯或溴；C 1-C 6烷基可以選自甲基、乙基、丙基或異丙基；C 2-C 6烯基可以選自乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或異丁烯基；C 2-C 6炔基可以選自乙炔基、丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基；C 3-C 6環烷基可以選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基；三元至六元雜環烷基可以選自包含N、O和S中的至少一個雜原子的環丙基、環丁基、環戊基或環己基；C 6-C 10芳基可以選自苯基或萘基；和/或五元至十元雜芳基可以選自吡嗪基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或吡啶基。
作為式（III）化合物的替代方案，R 1、R 2、R 3、R 4和R 5也可以各自獨立選自-Si(R 6)(R 7)(R 8)，其中R 6、R 7和R 8各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基，其中所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基任選地被鹵素、羧基、羥基、氰基、氨基、硝基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基取代。
進一步地，本發明的第一方面的製備方法還可以包括製備式（III）化合物的步驟。
在本發明的一個實施方式中，所述式（III）化合物可以通過使式（II）化合物
與以下中的任一種反應來製備：式（IV）化合物；式（V）化合物；式（IV）化合物和式（V）化合物；式（IV）化合物和式（VII）；式（V）化合物和式（VII）化合物；或式（IV）化合物、式（V）化合物和式（VII）化合物，
其中，
X 2為鹵素；
R 1、R 2、X 1、Y和*如前所定義；
R 9和R 10各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基，或者R 9和R 10與其所連接的N原子一起形成三元至六元雜環烷基，其中所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基任選地被鹵素、羧基、羥基、氰基、氨基、硝基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基取代。
在如上所述的製備式（III）化合物的步驟中，所使用的式（IV）化合物、式（V）化合物和/或式（VII）化合物可以作為初始反應物添加到反應體系中，也可以由其他化合物原位反應得到。例如，式（IV）化合物可由式（VII）化合物與式（VIII）化合物NHR 1R 2原位反應得到，或由式（V）化合物與式（VII）化合物原位反應得到；以及式（V）化合物（此處R 9和R 10可分別對應於R 1和R 2）可由式（VII）化合物與式（VIII）化合物原位反應得到。作為製備式（III）化合物的替代方案，式（III）化合物也可以通過使式（II）化合物與式（VII）化合物和式（VIII）化合物反應得到。進一步地，在上述的各種製備式（III）化合物的步驟中，對於各原料的投料順序沒有任何限制，即可以以任意順序將各原料投入反應體系中。
根據本發明，如上所述的製備式（III）化合物的步驟可以優選地在縛酸劑的存在下進行。具體地，所述縛酸劑可以選自NR 11R 12R 13，其中R 11、R 12和R 13各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基，或者R 11、R 12和R 13中的任意兩個與其所連接的N原子一起形成三元至六元雜環烷基，其中所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基任選地被鹵素、羧基、羥基、氰基、氨基、硝基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基取代。
另外，由於式（VIII）化合物NHR 1R 2符合上述縛酸劑的通式，即也符合作為縛酸劑的要求，因此可以選擇加入過量的式（VIII）化合物以作為反應中優選存在的縛酸劑。在本發明的一個優選實施方式中，所述縛酸劑可以選自過量的式（VIII）化合物、氨、三乙胺、嗎啉和呱啶中的至少一種。
進一步地，如上所述的製備式（III）化合物的步驟可以在無溶劑或有機溶劑的存在下進行。在本發明的一個實施方式中，所述有機溶劑選自芳烴類溶劑（例如苯、二甲苯、三甲苯、乙基苯、二乙苯、異丙基苯、二異丙基苯、鹵代苯或二鹵代苯）、烷烴類溶劑（例如正己烷、環己烷、正庚烷、甲基環己烷、乙基環己烷）、鹵代烴類溶劑（例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳）、醚類溶劑（例如四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、甲基環戊基醚、乙二醇二甲醚、二氧六環或二乙二醇二甲醚）、酯類溶劑（例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯）、醯胺類溶劑（例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷醯三胺、N-甲基吡咯烷酮或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮）或含硫溶劑（例如二甲基亞碸或環丁碸），優選地，所述有機溶劑選自甲苯和氯苯中的至少一種。
對於如上所述的製備式（III）化合物的步驟中各反應物的用量以及反應條件，可以根據實際需要和本領域技術人員的知識進行調整。在本發明的一個實施方式中，式（II）化合物、式（IV）化合物+式（V）化合物+式（VII）化合物的用量之和、以及縛酸劑的摩爾比可以為1：0.9-5：0.9-5，優選1：1.05-1.5：1.05-1.5。在本發明的另一個實施方式中，所述反應可以在-20-10℃（例如-10℃、-5℃、0℃或5℃等）的溫度下進行1-15小時（例如2h、4h、6h或12h等），然後在10-120℃（例如20℃、40℃、60℃、80℃或100℃等）的溫度下進行0.5-24小時（例如1h、2h、4h、6h、12h或18h等）。
作為製備式（III）化合物的替代方案，所述式（III）化合物還可以通過包括以下步驟的方法來製備：
1）使式（II）化合物與以下中的任一種反應：式（IV）化合物；式（V）化合物；式（IV）化合物和式（V）化合物；式（IV）化合物和式（VII）；式（V）化合物和式（VII）化合物；或式（IV）化合物、式（V）化合物和式（VII）化合物，
以得到式（VI）化合物，
2）由式（VI）化合物反應製備式（III）化合物，
其中，X 1、X 2、Y、R 1、R 2、R 9、R 10和*如前所定義。
在該替代方案中，反應原料與前述方案基本上相同，區別在於明確了得到式（VI）化合物作為中間體以進行後續反應。因此，該替代方案中的反應原料選擇、反應體系、反應條件等均可參照前述製備式（III）化合物的方案，在此不再贅述，以避免不必要的冗餘。以反應條件為例進行說明，步驟1）的反應可以在-20-10℃的溫度下進行1-15小時；步驟2）的反應在10-120℃的溫度下進行0.5-24小時。
在第二方面，本申請提供了一種製備式（I）表示的草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其包括以下步驟：
在無溶劑或有機溶劑的存在下，使式（II）化合物
與以下中的任一種反應來製備：式（IV）化合物；式（V）化合物；式（IV）化合物和式（V）化合物；式（IV）化合物和式（VII）；式（V）化合物和式（VII）化合物；或式（IV）化合物、式（V）化合物和式（VII）化合物，以得到中間體，以及
在酸性、中性或鹼性的條件下水解所述中間體，以得到式（I）化合物，
其中，X 1、X 2、Y、R 1、R 2、R 9、R 10和*如前所定義。
本發明的第二方面的製備方法中的有機溶劑和水解條件等可參考本發明的第一方面，在此不再贅述，以避免不必要的冗餘。
在第三方面，本申請提供了一種式（III）化合物或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物，
其中，X 1、Y、R 1、R 2和*如前所定義。
優選地，所述式（III）化合物可以參照本發明的第一方面來製備。
在第四方面，本申請提供了一種製備式（III）化合物或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其包括以下步驟：
使式（II）化合物
與以下中的任一種反應：式（IV）化合物；式（V）化合物；式（IV）化合物和式（V）化合物；式（IV）化合物和式（VII）；式（V）化合物和式（VII）化合物；或式（IV）化合物、式（V）化合物和式（VII）化合物，
其中，X 1、X 2、Y、R 1、R 2、R 9、R 10和*如前所定義。
在第五方面，本申請提供了一種製備式（III）化合物或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其包括：
由式（VI）化合物反應製備得到式（III）化合物，
其中，X 1、Y、R 1、R 2和*如前所定義。
在第六方面，本申請提供了一種式（VI）化合物或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物，
其中，X 1、Y、R 1、R 2和*如前所定義。
優選地，所述式（VI）化合物可以參照本發明的第一方面來製備。
在第七方面，本申請提供了一種製備式（VI）化合物或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其包括：
使式（II）化合物
與以下中的任一種反應：式（IV）化合物；式（V）化合物；式（IV）化合物和式（V）化合物；式（IV）化合物和式（VII）；式（V）化合物和式（VII）化合物；或式（IV）化合物、式（V）化合物和式（VII）化合物，
其中，X 1、X 2、Y、R 1、R 2、R 9、R 10和*如前所定義。
在第八方面，本申請提供了一種製備式（VI）化合物或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其包括：
使式（II）化合物
與式（VII）化合物和式（VIII）化合物反應，
其中，X 1、X 2、Y、R 1、R 2和*如前所定義。
在第九方面，本申請提供了一種組合物，其包含式（IV）化合物和式（V）化合物；式（IV）化合物和式（VII）；或式（IV）化合物、式（V）化合物和式（VII）化合物，
其中，X 2、R 1、R 2、R 9、R 10和*如前所定義。
在第十方面，本申請提供了第九方面的組合物在製備式（I）表示的草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物中的用途 。
本領域技術人員能夠理解，在本申請的一個方面中描述的定義和優選項同樣適用於其他方面。本領域技術人員能夠明瞭本申請各個方面的實施方式可以以各種方式組合，而不偏離本申請的主題和思想，這些組合也包括在本申請的範圍內。
經過研究發現，本發明與現有技術相比，至少包括以下有益效果：
1、由於反應機理的不同，可以避免Michaelis-Arbuzov反應中的鹵代烴副產，該鹵代烴副產常為氯乙烷、氯甲烷，均為3類致癌物且對大氣層中的臭氧有破壞作用，相應地，省去了上述副產的分離、純化和收集等設備和工程投入，也規避上述副產所帶來的潛在環境和安全風險；
2、使得反應較Michaelis-Arbuzov反應更為溫和，反應溫度較前者可下降30~80℃，得益於此，在製備L-草銨膦時也可減少L-構型在高溫下的消旋，從而提高了產品L-構型的純度；以及
3、簡化了原料來源，直接以甲基二氯化膦為原料，不需要使用甲基亞磷酸二酯來作為中間體，縮減了原材料成本。
下面進一步結合實施例來闡述本發明；但這些實施例並不限制本發明的範圍。除非另有聲明，各實施例中所用的所有反應物均從商業途徑獲得；合成實驗和產物分析檢測中所用儀器設備等均為有機合成中通常使用的常規儀器和設備。
實施例1：L-草銨膦鹽酸鹽（I-1）的合成
1）化合物（Ⅳ-1）的合成
將二乙胺（26.28g，0.359mol，2.1eq.）加入100g甲苯中，在氮氣保護下降溫至-5~5℃，開始滴加甲基二氯化膦（20g，0.171mol，1.0eq.）同時保持體系溫度在-5~5℃。滴畢，保溫反應0.5小時得到化合物（Ⅳ-1），直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 154.08 ([M+1] +, 100 %)； 31P NMR (33 MHz) δ: 144.57。
2）化合物（Ⅵ-1）的合成
在氮氣保護下，將化合物（Ⅱ-1）（26.92g，0.163mol，0.95eq.）加入50g甲苯中，加入二乙胺（11.89g，0.163mol，0.95eq.），攪拌均勻後，冰浴冷卻下滴加上述化合物（Ⅳ-1）料液，控制反應液內溫5~10℃，滴畢保溫反應2小時，氮氣壓濾，濾餅用甲苯洗滌二次，合併濾液即為化合物（Ⅵ-1）溶液，可直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 283.11 ([M+1] +, 100 %)。
3）化合物（Ⅲ-1）的合成
在氮氣保護下，將上述化合物（Ⅵ-1）溶液緩緩升溫至80~85℃保溫反應10小時，得到化合物（Ⅲ-1）溶液，可直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 247.18 ([M-Cl] +, 100 %)； 31P NMR (33 MHz) δ: 71.40。
4）化合物（I-1）的合成
向上述化合物（Ⅲ-1）溶液中，加入30%鹽酸150g，加熱至95-105℃反應。反應完畢後，減壓蒸餾脫溶至乾，加入無水乙醇150g，升溫回流，冷卻析晶，抽濾、乾燥得白色固體，即為目標產品（I-1）30.1g，收率83.5%，含量98.1%，ee值97.3%。
m/z (ESI) 182.07 ([M+1] +, 100 %)；
31P NMR (243 MHz, D 2O) δ: 53.67；
1H NMR (600 MHz, D 2O) δ: 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.25 – 2.05 (m, 2H), 1.99 – 1.75 (m, 2H), 1.47 (d, J = 14.1 Hz, 3H)；
13C NMR (151 MHz, D 2O) δ: 171.29, 52.96 (d, J = 16.6 Hz), 25.25 (d, J = 93.0 Hz), 22.72 (d, J = 2.6 Hz), 13.61 (d, J = 92.5 Hz)。
實施例2：L-草銨膦鹽酸鹽（I-1）的合成
1）化合物（Ⅳ-2）的合成
在氮氣保護下，將二甲胺（16.20g，0.360mol，2.1eq.）緩緩通入100g預冷至-5~5℃的甲苯中，開始滴加甲基二氯化膦（20g，0.171mol，1.0eq.）同時保持體系溫度在-5~5℃。滴畢，保溫反應0.5小時得到化合物（Ⅳ-2），直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 126.04 ([M+1] +, 100 %)； 31P NMR (33 MHz) δ: 150.61。
2）化合物（Ⅵ-2）的合成
在氮氣保護下，將化合物（Ⅱ-1）（27.20g，0.164mol，0.96eq.）加入50g甲苯中，冰浴冷卻下緩緩通入二甲胺（7.41g，0.164mol，0.96eq.），控制反應液內溫5~10℃，滴加上述化合物（Ⅳ-2）料液，滴畢保溫反應2小時，氮氣壓濾，濾餅用甲苯洗滌二次，合併濾液即為化合物（Ⅵ-2）溶液，可直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 255.12 ([M+1] +, 100 %)。
3）化合物（Ⅲ-2）的合成
在氮氣保護下，將上述化合物（Ⅵ-2）溶液緩緩升溫至80~85℃保溫反應7小時，得到化合物（Ⅲ-2）溶液，可直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 219.14 ([M-Cl] +, 100 %)； 31P NMR (33 MHz) δ: 78.20。
4）化合物（I-1）的合成
向上述化合物（Ⅲ-2）溶液中，加入30%鹽酸150g，加熱至95-105℃反應。反應完畢後，減壓蒸餾脫溶至乾，加入無水乙醇150g，升溫回流，冷卻析晶，抽濾、乾燥得白色固體，即為目標產品（I-1）28.7g，收率78.5%，含量97.6%，ee值95.3%。
實施例3：L-草銨膦鹽酸鹽（I-1）的合成
1）化合物（Ⅴ-1）的合成
將二乙胺（51.30g，0.701mol，4.1eq.）加入150g甲苯中，在氮氣保護下降溫至-5~5℃，開始滴加甲基二氯化膦（20g，0.171mol，1.0eq.）同時保持體系溫度在-5~5℃。滴畢，保溫反應0.5小時得到化合物（Ⅴ-1），直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 191.17 ([M+1] +, 100 %)； 31P NMR (33 MHz) δ: 79.29。
2）化合物（Ⅵ-1）的合成
在氮氣保護下，將化合物（Ⅱ-2）（32.84g，0.163mol，0.95eq.）加入50g甲苯中，冰浴冷卻下滴加上述化合物（Ⅴ-1）料液，控制反應液內溫5~10℃，滴畢保溫反應2小時，氮氣壓濾，濾餅用甲苯洗滌二次，合併濾液即為化合物（Ⅵ-1）溶液，可直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 283.13 ([M+1] +, 100 %)。
3）化合物（Ⅲ-1）的合成
在氮氣保護下，將上述化合物（Ⅵ-1）溶液緩緩升溫至80~85℃保溫反應10小時，得到化合物（Ⅲ-1）溶液，可直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 247.17 ([M-Cl] +, 100 %)； 31P NMR (33 MHz) δ: 71.10。
4）化合物（I-1）的合成
向上述化合物（Ⅲ-1）溶液中，加入30%鹽酸150g，加熱至95-105℃反應。反應完畢後，減壓蒸餾脫溶至乾，加入無水乙醇150g，升溫回流，冷卻析晶，抽濾、乾燥得白色固體，即為目標產品（I-1）26.7g，收率73.5%，含量97.5%，ee值97.5%。
實施例4：L-草銨膦鹽酸鹽（I-1）的合成
1）化合物（Ⅴ-2）的合成
在氮氣保護下降溫至-5~5℃，將二甲胺（31.63g，0.701mol，4.1eq.）緩緩通入150g甲苯中，開始滴加甲基二氯化膦（20g，0.171mol，1.0eq.）同時保持體系溫度在-5~5℃。滴畢，保溫反應0.5小時得到化合物（Ⅴ-2），直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 135.09 ([M+1] +, 100 %)； 31P NMR (33 MHz) δ: 87.63。
2）化合物（Ⅵ-2）的合成
在氮氣保護下，將化合物（Ⅱ-2）（32.84g，0.163mol，0.95eq.）加入50g甲苯中，冰浴冷卻下滴加上述化合物（Ⅴ-2）料液，控制反應液內溫5~10℃，滴畢保溫反應2小時，氮氣壓濾，濾餅用甲苯洗滌二次，合併濾液即為化合物（Ⅵ-2）溶液，可直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 255.11 ([M+1] +, 100 %)。
3）化合物（Ⅲ-2）的合成
在氮氣保護下，將上述化合物（Ⅵ-2）溶液緩緩升溫至80~85℃保溫反應8小時，得到化合物（Ⅲ-2）溶液，可直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 219.12 ([M-Cl] +, 100 %)； 31P NMR (33 MHz) δ: 77.90。
4）化合物（I-1）的合成
向上述化合物（Ⅲ-2）溶液中，加入30%鹽酸150g，加熱至95-105℃反應。反應完畢後，減壓蒸餾脫溶至乾，加入無水乙醇150g，升溫回流，冷卻析晶，抽濾、乾燥得白色固體，即為目標產品（I-1）25.9g，收率70.5%，含量96.2%，ee值97.3%。
實施例5：DL-草銨膦鹽酸鹽（I-2）的合成
1）化合物（Ⅳ-1）的合成
將二乙胺（27.53g，0.376mol，2.2eq.）加入100g甲苯中，在氮氣保護下降溫至-5~5℃，開始滴加甲基二氯化膦（20g，0.171mol，1.0eq.）同時保持體系溫度在-5~5℃。滴畢，保溫反應0.5小時得到化合物（Ⅳ-1），直接用於下一步反應。
2）化合物（Ⅵ-3）的合成
在氮氣保護下，將化合物（II-3）（27.77g，0.168mol，0.98eq.）加入50g甲苯中，加入二乙胺（12.26g，0.168mol，0.98eq.），攪拌均勻後，冰浴冷卻下滴加上述化合物（Ⅳ-1）料液，控制反應液內溫5~10℃，滴畢保溫反應2小時，氮氣壓濾，濾餅用甲苯洗滌二次，合併濾液即為化合物（Ⅵ-3）溶液，可直接用於下一步反應。
3）化合物（Ⅲ-3）的合成
在氮氣保護下，將上述化合物（Ⅵ-3）溶液緩緩升溫至80~85℃保溫反應10小時，得到化合物（Ⅲ-3）溶液，可直接用於下一步反應。
4）化合物（I-2）的合成
向上述化合物（Ⅲ-3）溶液中，加入30%鹽酸150g，加熱至95-105℃反應。反應完畢後，減壓蒸餾脫溶至乾，加入無水乙醇150g，升溫回流，冷卻析晶，抽濾、乾燥得白色固體，即為目標產品（I-2）30.2g，收率81.5%，含量98.5%。
實施例6：DL-草銨膦鹽酸鹽（I-2）的合成
1）化合物（Ⅳ-2）的合成
在氮氣保護下降溫至-5~5℃，將二甲胺（16.20g，0.359mol，2.1eq.）緩緩通入100g甲苯中，開始滴加甲基二氯化膦（20g，0.171mol，1.0eq.）同時保持體系溫度在-5~5℃。滴畢，保溫反應0.5小時得到化合物（Ⅳ-2），直接用於下一步反應。
2）化合物（Ⅵ-4）的合成
在氮氣保護下，將化合物（Ⅱ-3）（27.48g，0.166mol，0.97eq.）加入50g甲苯中，冰浴冷卻下緩緩通入二甲胺（7.48g，0.166mol，0.97eq.），控制反應液內溫5~10℃，滴加上述化合物（Ⅳ-2）料液，滴畢保溫反應2小時，氮氣壓濾，濾餅用甲苯洗滌二次，合併濾液即為化合物（Ⅵ-4）溶液，可直接用於下一步反應。
3）化合物（Ⅲ-4）的合成
在氮氣保護下，將上述化合物（Ⅵ-4）溶液緩緩升溫至80~85℃保溫反應6小時，得到化合物（Ⅲ-4）溶液，可直接用於下一步反應。
4）化合物（I-2）的合成
向上述化合物（Ⅲ-4）溶液中，加入30%鹽酸150g，加熱至95-105℃反應。反應完畢後，減壓蒸餾脫溶至乾，加入無水乙醇150g，升溫回流，冷卻析晶，抽濾、乾燥得白色固體，即為目標產品（I-2）28.9g，收率77.5%，含量96.8%。
實施例7：DL-草銨膦鹽酸鹽（I-2）的合成
1）化合物（Ⅴ-1）的合成
將二乙胺（52.55g，0.719mol，4.2eq.）加入150g甲苯中，在氮氣保護下降溫至-5~5℃，開始滴加甲基二氯化膦（20g，0.171mol，1.0eq.）同時保持體系溫度在-5~5℃。滴畢，保溫反應0.5小時得到化合物（Ⅴ-1），直接用於下一步反應。
2）化合物（Ⅵ-3）的合成
在氮氣保護下，將化合物（Ⅱ-4）（32.84g，0.163mol，0.95eq.）加入50g甲苯中，冰浴冷卻下滴加上述化合物（Ⅴ-1）料液，控制反應液內溫5~10℃，滴畢保溫反應2小時，氮氣壓濾，濾餅用甲苯洗滌二次，合併濾液即為化合物（Ⅵ-3）溶液，可直接用於下一步反應。
3）化合物（Ⅲ-3）的合成
在氮氣保護下，將上述化合物（Ⅵ-3）溶液緩緩升溫至80~85℃保溫反應10小時，得到化合物（Ⅲ-3）溶液，可直接用於下一步反應。
4）化合物（I-2）的合成
向上述化合物（Ⅲ-3）溶液中，加入30%鹽酸150g，加熱至95-105℃反應。反應完畢後，減壓蒸餾脫溶至乾，加入無水乙醇150g，升溫回流，冷卻析晶，抽濾、乾燥得白色固體，即為目標產品（I-2）25.7g，收率71.1%，含量97.8%。
實施例8：DL-草銨膦鹽酸鹽（I-2）的合成
1）化合物（Ⅴ-2）的合成
在氮氣保護下降溫至-5~5℃，將二甲胺（31.24g，0.693mol，4.05eq.）緩緩通入150g甲苯中，開始滴加甲基二氯化膦（20g，0.171mol，1.0eq.）同時保持體系溫度在-5~5℃。滴畢，保溫反應0.5小時得到化合物（Ⅴ-2），直接用於下一步反應。
2）化合物（Ⅵ-4）的合成
在氮氣保護下，將化合物（Ⅱ-4）（32.84g，0.163mol，0.95eq.）加入50g甲苯中，冰浴冷卻下滴加上述化合物（Ⅴ-2）料液，控制反應液內溫5~10℃，滴畢保溫反應2小時，氮氣壓濾，濾餅用甲苯洗滌二次，合併濾液即為化合物（Ⅵ-4）溶液，可直接用於下一步反應。
3）化合物（Ⅲ-4）的合成
在氮氣保護下，將上述化合物（Ⅵ-4）溶液緩緩升溫至80~85℃保溫反應8小時，得到化合物（Ⅲ-4）溶液，可直接用於下一步反應。
4）化合物（I-2）的合成
向上述化合物（Ⅲ-4）溶液中，加入30%鹽酸150g，加熱至95-105℃反應。反應完畢後，減壓蒸餾脫溶至乾，加入無水乙醇150g，升溫回流，冷卻析晶，抽濾、乾燥得白色固體，即為目標產品（I-2）26.4g，收率72.5%，含量97.2%。
實施例9：L-草銨膦鹽酸鹽（I-1）的合成
1）化合物（Ⅵ-1）的合成
在氮氣保護下，將化合物（Ⅱ-1）（40.37g，0.244mol，0.95eq.）加入150g甲苯中，加入二乙胺（57.24g，0.783mol，3.05eq.），攪拌均勻後，冰浴冷卻下滴加甲基二氯化膦（30.0 g，0.257mol，1.0eq.），控制反應液內溫5~10℃，滴畢保溫反應2小時，氮氣壓濾，濾餅用甲苯洗滌二次，合併濾液即為化合物（Ⅵ-1）溶液，可直接用於下一步反應。
2）化合物（Ⅲ-1）的合成
在氮氣保護下，將上述化合物（Ⅵ-1）溶液緩緩升溫至80~85℃保溫反應10小時，得到化合物（Ⅲ-1）溶液，可直接用於下一步反應。
3）化合物（I-1）的合成
向上述化合物（Ⅲ-1）溶液中，加入30%鹽酸150g，加熱至95-105℃反應。反應完畢後，減壓蒸餾脫溶至乾，加入無水乙醇150g，升溫回流，冷卻析晶，抽濾、乾燥得白色固體，即為目標產品（I-1）46.0g，收率85.5%，含量98.5%，ee值97.5%。
實施例10：L-草銨膦鹽酸鹽（I-1）的合成
1）化合物（Ⅵ-5）的合成
在氮氣保護下，將化合物（Ⅱ-1）（33.78g，0.204mol，0.95eq.）加入150g甲苯中，冰浴冷卻下，緩緩滴加甲基二氯化膦（25.1g，0.215mol，1.0eq.），同時緩緩通入氨氣（18.46g，1.084mol，5.05eq.），控制反應液內溫5~10℃，滴畢保溫反應2小時，氮氣壓濾，濾餅用甲苯洗滌二次，合併濾液即為化合物（Ⅵ-5）溶液，可直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 227.07 ([M+1] +, 100 %)。
2）化合物（Ⅲ-5）的合成
在氮氣保護下，將上述化合物（Ⅵ-5）溶液緩緩升溫至60~65℃保溫反應10小時，得到化合物（Ⅲ-5）溶液，可直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 191.11 ([M-Cl] +, 100 %)；
3）化合物（I-1）的合成 向上述化合物（Ⅲ-5）溶液中，加入30%鹽酸150g，加熱至95-105℃反應。反應完畢後，減壓蒸餾脫溶至乾，加入無水乙醇150g，升溫回流，冷卻析晶，抽濾、乾燥得白色固體，即為目標產品（I-1）31.5g，收率69.5%，含量97.5%，ee值97.2%。
實施例11：L-草銨膦鹽酸鹽（I-1）的合成
1）化合物（IⅤ-3）的合成
將N-甲基苯胺（50.73g，0.473mol，2.05eq.）加入100g甲苯中，在氮氣保護下降溫至-5~5℃，開始滴加甲基二氯化膦（27g，0.231mol，1.0eq.）同時保持體系溫度在-5~5℃。滴畢，保溫反應0.5小時得到化合物（IⅤ-3），直接用於下一步反應。
m/z (CI) 188.05 ([M+1] +, 100 %)； 31P NMR (33 MHz) δ: 140.51。
2）化合物（Ⅵ-6）的合成
在氮氣保護下，將化合物（Ⅱ-1）（37.48g，0.226mol，0.98eq.）加入50g甲苯中，加入N-甲基苯胺（24.25g，0.226mol，0.98eq.），攪拌均勻後，冰浴冷卻下滴加上述化合物（Ⅳ-3）料液，控制反應液內溫5~10℃，滴畢保溫反應5小時，氮氣壓濾，濾餅用甲苯洗滌二次，合併濾液即為化合物（Ⅵ-6）溶液，可直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 317.13 ([M+1] +, 100 %)。
3）化合物（Ⅲ-6）的合成
在氮氣保護下，將上述化合物（Ⅵ-6）溶液緩緩升溫至80~85℃保溫反應12小時，得到化合物（Ⅲ-6）溶液，可直接用於下一步反應。
m/z (ESI) 281.15 ([M-Cl] +, 100 %)； 31P NMR (33 MHz) δ: 60.31。
4）化合物（I-1）的合成
向上述化合物（Ⅲ-6）溶液中，加入30%鹽酸150g，加熱至95-105℃反應。反應完畢後，減壓蒸餾脫溶至乾，加入無水乙醇150g，升溫回流，冷卻析晶，抽濾、乾燥得白色固體，即為目標產品（I-1）36.1g，收率71.5%，含量97.5%，ee值96.1%。
以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明並不限於上述實施方式中的具體細節，在本發明的技術構思範圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬本發明的保護範圍。
另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特徵，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重複，本發明對各種可能的組合方式不再另行說明。
此外，本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發明的思想，其同樣應當視為本發明所公開的內容。

Claims (30)

  1. 一種製備式（I）表示的草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其包括以下步驟： 使式（III）化合物水解以得到式（I）化合物， 其中， X 1為鹵素； Y為-OR 3或-N(R 4)(R 5)； R 1和R 2各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基，或者R 1和R 2與其所連接的N原子一起形成三元至六元雜環烷基，其中所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基任選地被鹵素、羧基、羥基、氰基、氨基、硝基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基取代； R 3、R 4和R 5各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基，或者R 4和R 5與其所連接的N原子一起形成三元至六元雜環烷基，其中所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基任選地被鹵素、羧基、羥基、氰基、氨基、硝基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基取代；並且 *用於標識手性碳原子。
  2. 如請求項1所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，所述水解在酸或鹼的存在下進行。
  3. 如請求項2所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，所述酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、甲酸和醋酸中的至少一種，優選鹽酸或硫酸。
  4. 如請求項2所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，所述鹼選自鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或鹼式碳酸鹽、氨水、有機鹼或有機胺，優選氫氧化鈉或三乙胺。
  5. 如請求項1所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，所述水解在30-140℃、優選70-110℃的溫度下進行。
  6. 如請求項1所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，所述草銨膦的對映異構體為L-草銨膦或D-草銨膦。
  7. 如請求項1所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，所述草銨膦的任意比例對映異構體的混合物包含0.1：99.9至99.9：0.1的L-草銨膦和D-草銨膦，優選50：50至99.9：0.1的L-草銨膦和D-草銨膦。
  8. 如請求項1所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中， 鹵素選自氟、氯或溴； C 1-C 6烷基選自甲基、乙基、丙基或異丙基； C 2-C 6烯基選自乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或異丁烯基； C 2-C 6炔基選自乙炔基、丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基； C 3-C 6環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基； 三元至六元雜環烷基選自包含N、O和S中的至少一個雜原子的環丙基、環丁基、環戊基或環己基； C 6-C 10芳基選自苯基或萘基；和/或 五元至十元雜芳基選自吡嗪基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或吡啶基。
  9. 如請求項1所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，所述R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基，優選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  10. 如請求項1所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，所述式（III）化合物通過使式（II）化合物 與以下中的任一種反應來製備：式（IV）化合物；式（V）化合物；式（IV）化合物和式（V）化合物；式（IV）化合物和式（VII）；式（V）化合物和式（VII）化合物；或式（IV）化合物、式（V）化合物和式（VII）化合物， 其中， X 2為鹵素； R 1、R 2、X 1、Y和*如請求項1至9中任一項所定義； R 9和R 10各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基，或者R 9和R 10與其所連接的N原子一起形成三元至六元雜環烷基，其中所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基任選地被鹵素、羧基、羥基、氰基、氨基、硝基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基取代。
  11. 如請求項10所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，所述反應在縛酸劑的存在下進行。
  12. 如請求項11所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，所述縛酸劑選自NR 11R 12R 13，其中R 11、R 12和R 13各自獨立地選自氫、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基，或者R 11、R 12和R 13中的任意兩個與其所連接的N原子一起形成三元至六元雜環烷基，其中所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、三元至六元雜環烷基、C 6-C 10芳基或五元至十元雜芳基任選地被鹵素、羧基、羥基、氰基、氨基、硝基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基或C 6-C 10芳基取代。
  13. 如請求項11所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，式（II）化合物、式（IV）化合物+式（V）化合物+式（VII）化合物的用量之和、以及縛酸劑的摩爾比為1：0.9-5：0.9-5，優選1：1.05-1.5：1.05-1.5。
  14. 如請求項10所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，所述反應在無溶劑或有機溶劑的存在下進行。
  15. 如請求項14所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，所述有機溶劑選自芳烴類溶劑、烷烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、醚類溶劑、酯類溶劑、醯胺類溶劑或含硫溶劑，優選地，所述有機溶劑選自甲苯和氯苯中的至少一種。
  16. 如請求項10所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，所述反應在-20-10℃的溫度下進行1-15小時，然後在10-120℃的溫度下進行0.5-24小時。
  17. 如請求項1所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，所述式（III）化合物通過包括以下步驟的方法來製備： 1）使式（II）化合物與以下中的任一種反應：式（IV）化合物；式（V）化合物；式（IV）化合物和式（V）化合物；式（IV）化合物和式（VII）；式（V）化合物和式（VII）化合物；或式（IV）化合物、式（V）化合物和式（VII）化合物， 以得到式（VI）化合物， 2）由式（VI）化合物反應製備式（III）化合物， 其中，X 1、X 2、Y、R 1、R 2、R 9、R 10和*如請求項10所定義。
  18. 如請求項17所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，步驟1）的反應在-20-10℃的溫度下進行1-15小時。
  19. 如請求項17所述製備草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其中，步驟2）的反應在10-120℃的溫度下進行0.5-24小時。
  20. 一種製備式（I）表示的草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其包括以下步驟： 在無溶劑或有機溶劑的存在下，使式（II）化合物 與以下中的任一種反應來製備：式（IV）化合物；式（V）化合物；式（IV）化合物和式（V）化合物；式（IV）化合物和式（VII）；式（V）化合物和式（VII）化合物；或式（IV）化合物、式（V）化合物和式（VII）化合物，以得到中間體，以及 在酸性、中性或鹼性的條件下水解所述中間體，以得到式（I）化合物， 其中，X 1、X 2、Y、R 1、R 2、R 9、R 10和*如請求項10所定義。
  21. 一種如式（III）所示化合物或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物， 其中，X 1、Y、R 1、R 2和*如請求項1至9中任一項所定義。
  22. 如請求項21所述的式（III）化合物或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物，其通過請求項10至19中任一項所述的方法中的步驟製備。
  23. 一種製備式（III）化合物或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其包括以下步驟： 使式（II）化合物 與以下中的任一種反應：式（IV）化合物；式（V）化合物；式（IV）化合物和式（V）化合物；式（IV）化合物和式（VII）；式（V）化合物和式（VII）化合物；或式（IV）化合物、式（V）化合物和式（VII）化合物， 其中，X 1、X 2、Y、R 1、R 2、R 9、R 10和*如請求項10中所定義。
  24. 一種製備式（III）化合物或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其包括： 由式（VI）化合物反應製備得到式（III）化合物， 其中，X 1、Y、R 1、R 2和*如請求項10所定義。
  25. 一種式（VI）化合物或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物， 其中，X 1、Y、R 1、R 2和*如請求項1至9中任一項所定義。
  26. 如請求項25所述的式（VI）化合物或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物，其通過如請求項17至19中任一項所述的方法中的步驟製備。
  27. 一種製備式（VI）化合物或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其包括： 使式（II）化合物 與以下中的任一種反應：式（IV）化合物；式（V）化合物；式（IV）化合物和式（V）化合物；式（IV）化合物和式（VII）；式（V）化合物和式（VII）化合物；或式（IV）化合物、式（V）化合物和式（VII）化合物， 其中，X 1、X 2、Y、R 1、R 2、R 9、R 10和*如請求項10所定義。
  28. 一種製備式（VI）化合物或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物的方法，其包括： 使式（II）化合物 與式（VII）化合物和式（VIII）化合物反應， 其中，X 1、X 2、Y、R 1、R 2和*如請求項10所定義。
  29. 一種組合物，其包含式（IV）化合物和式（V）化合物；式（IV）化合物和式（VII）；或式（IV）化合物、式（V）化合物和式（VII）化合物， 其中，X 2、R 1、R 2、R 9、R 10和*如請求項10所定義。
  30. 一種如請求項29所述的組合物在製備式（I）表示的草銨膦或其鹽、對映異構體或任意比例對映異構體的混合物中的用途 。
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