TW202330573A - 一種多肽在製備用於預防或治療皮膚損傷疾病產品中之應用 - Google Patents

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Abstract

本發明系關於一種多肽在製備用於預防或治療皮膚損傷疾病之產品中之應用。本發明提供之多肽，不僅對皮膚潰瘍和損傷，尤其系體表慢性難癒合創面、急及/或慢性皮膚病具有明顯之傷口促癒合作用，且由於本發明之肽鏈短，皮膚吸收更快更好，活體內外穩定性好，且對人永生化角質形成細胞、人微血管內皮細胞、成纖維細胞、神經膠質細胞以及組織和血管再生均具有顯著之促增殖作用。本發明提供之多肽適用於製備預防或治療皮膚損傷疾病產品，並能夠產生積極之治療和預防效果。

Description

一種多肽在製備用於預防或治療皮膚損傷疾病產品中之應用
本發明系關於一種多肽在製備用於預防或治療皮膚損傷疾病產品中之應用，本發明之多肽具有顯著之預防及/或治療皮膚損傷疾病，尤其系具有預防及/或治療體表慢性難癒合創面、急及/或慢性皮膚病之效果。
人類皮膚由表皮、真皮、皮下組織構成，並含有附屬器官（汗腺、皮脂腺）以及血管、淋巴管、神經和肌肉等。皮膚系人體最外層之器官，也系在人體器官中屬於最大之器官，而且系和外界接觸最頻繁最密切之，它覆蓋在人體表面，除保護機體、調節體溫、抗性外界侵害外，還有感覺功能，對保護人體健康起著重要之作用，所以稱皮膚系人體之第一道防線。由於皮膚覆蓋於人體表面，易於受到外力損傷、化學性刺激、微生物侵染等。皮膚損傷系指在皮膚黏膜上可以看到或者系摸到之異常表現。皮膚損傷易給患者帶來心理和生理之雙重打擊。
近年來，在由皮膚損傷引起之疾病中，體表慢性難癒合創面疾病受到了較大關注。體表慢性難癒合創面又稱難治性潰瘍，系一種常見之難治性疾病。因各種原因引起之局部組織缺損、液化、感染、壞死，導致內皮祖細胞增殖受損，引起血管再生障礙，傷口灌注不足、代謝障礙，以及上皮細胞形成延遲，傷口之正常癒合過程遭到破壞，從而形成慢性潰瘍。
體表慢性難癒合創面系糖尿病、周圍血管病和放療等常見之併發症。國際傷口癒合學會對其定義為：無法藉由正常有序而及時之修復過程達到解剖和功能上完整狀態之創面。臨床多指各種原因形成之創面，經1個月以上正規治療未能癒合，也無明顯癒合傾向之創面。創面癒合經歷三個階段：①炎症階段；②增殖階段；③成熟和重建階段。慢性創面由於炎症期延長，阻礙了血管內皮細胞和成纖維細胞之增殖以及膠原基質之沉積。
常見之慢性難愈性創面包括糖尿病足潰瘍、壓迫性潰瘍、血管性潰瘍、神經營養不良性潰瘍、感染性潰瘍、創傷性潰瘍、自身免疫性潰瘍、癌性潰瘍、放射性潰瘍等，其發病率隨著年齡增加而上升，發病機制複雜，病程較長。
糖尿病足潰瘍主要系由於糖尿病基礎疾病引發了神經和血管病變，導致皮膚組織缺血壞死或者系皮膚組織感染，或者由於承重點之受壓造成破損，皮膚不完整，露出皮下脂肪、肌肉組織，甚至骨骼，形成了潰瘍。糖尿病足潰瘍造成之危害，輕度可導致皮膚出現瘙癢、無汗、乾燥、色素沉著，腳部出現微痛、感覺遲鈍、間歇性跛行、關節變形、皮膚表面潰瘍；進一步發生發展到中度會出現比較深之潰瘍合併感染；嚴重會累及骨頭，造成骨折以及骨頭壞死；更嚴重之有可能要被截肢。糖尿病足潰瘍系糖尿病患者致殘，甚至致死之重要原因之一，不但給患者造成痛苦，而且使其增添了巨大之經濟負擔。目前，糖尿病足潰瘍多藉由控制原發病進行治療，但由於治療過程較為緩慢，在治療過程中局部潰瘍易發生感染，從而造成嚴重後果。
壓迫性潰瘍，系因機體局部組織受壓，血液迴圈障礙，導致局部皮膚缺血、缺氧、營養缺乏而致使皮膚失去正常功能出現組織之破損和壞死。常發生在臥床老年患者之骨性突出部位，如骶尾部、枕部、足跟部。此等地方軟組織少，耐壓能力弱，固定體位、較長時間壓迫就可產生潰瘍。壓瘡不僅給患者帶來痛苦，延緩疾病之康復，嚴重者可因繼發感染和敗血症而危及生命。
血管性潰瘍系由於下肢靜脈曲張、脈管炎引起之下肢潰瘍，以小腿遠端及踝部多見，系下肢慢性功能不全晚期併發症。靜脈回流嚴重受阻，局部靜脈壓增高、水腫，導致氧彌散障礙，皮膚營養缺乏。患者有長期之靜脈原發病史，創面一般為單個，較為表淺，創基晦暗，創面周圍皮膚粗糙且有明顯之色素沉著。局部皮溫很低。習知創面換藥療效很差，即使行斷層皮錠移植，療效也極不可靠。
目前研究認為，皮膚創面修復系角質形成細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞、炎性細胞、細胞外基質、細胞介素及生長因數等多因素共同參與、高度協調、相互調控之複雜過程。目前常用於皮膚損傷疾病預防或治療之藥物包括重組人表皮生長因數等，雖具有一定之預防及/或治療效果，但仍存在吸收較慢，治療週期較長，治療效果不明顯等缺點，尤其系應用於體表慢性難癒合創面及急及/或慢性皮膚病，治療效果甚微。
為了克服現有技術之不足和缺陷，本發明之目的在於提供一種多肽在製備預防或治療皮膚損傷疾病之產品中之應用。
第一態樣，本發明提供了一種多肽在製備用於預防或治療皮膚損傷疾病之產品中之應用，該多肽為Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu或其生理學上相容之鹽；或者提供了一種預防或治療皮膚損傷疾病之方法，該等方法包括對皮膚損傷部位局部投與包含Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu或其生理學上相容之鹽之產品；或者提供包含Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu或其生理學上相容之鹽之產品，其用於預防或治療皮膚損傷疾病。
進一步地，皮膚損傷疾病包括創面、潰瘍、皮炎、濕疹、蕁麻疹、多形性日光疹、皰疹、痤瘡、膿皰瘡、黃褐斑、白癜風、紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、毛囊炎、疥瘡、灰指甲、水痘、幼兒急疹、疣、癰、癤或癬。
進一步地，皮炎包括特應性皮炎、接觸性皮炎、神經性皮炎、溢脂性皮炎、激素依賴性皮炎或淤積性皮炎。
進一步地，創面包括體表慢性難癒合創面。
進一步地，體表慢性難癒合創面包括糖尿病足潰瘍、壓迫性潰瘍、血管性潰瘍和感染性潰瘍。
進一步地，產品包括藥品、護膚品或化妝品。
進一步地，產品為外用製劑。
進一步地，外用製劑之劑型包括溶液、乳劑、凝膠、霜劑、噴霧、面膜或敷料。
進一步地，該等多肽系藉由對人永生化角質形成細胞、人微血管內皮細胞、成纖維細胞、神經膠質細胞以及組織及/或血管再生產生促增殖作用而起到傷口癒合。
進一步地，該等生理學上相容之鹽系指生理學上相容之(即藥理學上可接受之)並且對將被投與本發明化合物之個體基本上無毒之鹽形式。本發明化合物之生理學上相容之鹽包括由適宜之、無毒之有機或無機酸或無機鹼形成之習知之和化學計量之酸加成鹽或鹼加成鹽。
本發明提供之多肽在製備預防或治療皮膚損傷疾病、尤其系體表慢性難癒合創面產品上應用之有益效果：
本發明之上述多肽，相較於現有技術中常用於皮膚損傷疾病治療之重組人表皮生長因數，不僅對皮膚潰瘍和損傷具有明顯之傷口促癒合作用，且由於本發明之肽鏈短，皮膚吸收更快更好，活體內外穩定性好，且對人永生化角質形成細胞、人微血管內皮細胞、成纖維細胞、神經膠質細胞以及組織和血管再生均具有顯著之促增殖作用，因而對急及/或慢性皮膚病、體表慢性難癒合創面（糖尿病足潰瘍、壓迫性潰瘍、血管性潰瘍和感染性潰瘍）具有顯著之預防及/或治療效果。本發明之上述多肽適用於製備預防或治療皮膚損傷疾病產品，可以誘導損傷附近細胞去分化，去分化之細胞重新獲得幹細胞形態和細胞分裂潛能，形成新之單元來修復損傷創面，並能夠產生積極之治療和預防效果。
以下系結合具體試驗對本發明之說明，並非對本發明保護範圍之限制。
實例 1 ：多肽之化學合成
多肽之合成採用習知固相合成方法，經過樹脂溶脹、取代、脫保護、洗滌、胺基酸溶解、胺基酸活化和縮合過程、洗滌、再脫保護多個迴圈過程以及最後裂解和側鏈脫保護。
縮寫：HBTU表示苯並三氮唑- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；Methanol 表示甲醇；Tert-Butyl methyl ether 表示甲基第三丁基醚；Ethanol 表示乙醇；AA 表示胺基酸；Cl-2-Cl-Resin表示2-氯三苯甲基氯樹脂；Fmoc-Aa(n)等表示9-茀基甲氧基羰基之胺基酸；DIPEA為N,N-二異丙基乙胺；DCM為二氯甲烷；PIP      為呱啶；DMF為N, N-二甲基甲醯氨；HOBt為1-羥基苯並三唑； DIC為N,N'-二異丙基碳二亞胺；TFA為三氟乙酸；TIPS為三異丙基矽烷。 1.0034.1 多肽之合成和純化之方法如下：
步驟 1 、全保護肽樹脂之製備
(1) 樹脂溶脹：稱取2-Chlorotrityl Chloride Resin 2.0192 g (S=0.73 mmol/g)，加入到有篩板之合成管中，用40ml二氯甲烷溶脹30 min，抽濾除去二氯甲烷。
(2) 製備Fmoc-Asp(OtBu)-樹脂：按樹脂、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、DIPEA，以1 ：1.5 ：1.65 之莫耳比分別稱取Fmoc- Asp(OtBu)-OH、DIPEA，溶解於二氯甲烷20 ml中，加入合成管中。室溫N 2鼓泡震盪 1～3 小時，直接向反應液中加入甲醇2 ml 封閉 30 min。然後分別用二甲基甲醯氨洗滌4次，25 ml/ 次，抽幹樹脂。
(3) 脫除Fmoc保護基：向反應器中加入20％呱啶-DMF (v/v) 溶液 20 ml，N 2鼓泡反應20 min，抽幹；然後用二甲基甲醯氨洗滌6次，25 ml/次，3分鐘/次，抽幹，茚三酮法檢測Fmoc脫除結果。
(4) 胺基酸預活化：在250 ml圓底燒瓶中加入4.38 mmol 之 Fmoc 保護之胺基酸、5.26 mmol HOBt、4.60 mmol DIC，用1：1之DCM-DMF(v/v)20 ml溶解，-5-0℃冰浴攪拌下預活化30~60 min。
(5) 胺基酸連接：將已活化之保護胺基酸溶液倒入反應器中，補加適量之DCM清洗用具。室溫下N 2鼓泡反應1～3小時，茚三酮法檢測胺基酸連接系否完全，若完全，抽幹。樹脂用二甲基甲醯氨洗滌4次，25ml/次，3min/次，抽幹。每一種胺基酸、縮合劑之用量及具體反應時間見表1。
(6) 第一個胺基酸縮合完成後，重複步驟 (3)～(5)，按照胺基酸順序延長肽鏈至最後一個胺基酸偶聯完畢。
(7) 樹脂肽用二氯甲烷洗滌6次，25ml/次，3min/次，抽幹。 表1胺基酸、縮合劑之用量
胺基酸名稱 AA/eq 胺基酸用量/g HOBt/g DIPEA/g DIC/g
Fmoc-L-Leu-OH 4.38 1.55 0.71 0.57 0.58
Fmoc-L-Pro-OH 4.38 1.48 0.71 0.57 1.16
Fmoc-L-Val-OH 4.38 1.49 0.71 0.57 0.58
Fmoc-L-Pro-OH 4.38 1.48 0.71 0.57 1.16
Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH .H 2O 4.38 1.94 0.71 0.57 1.16
Fmoc-L-Ala-OH .H 2O 4.38 1.44 0.71 0.57 1.16
Fmoc-L-Ala-OH .H 2O 4.38 1.44 0.71 0.57 1.16
Fmoc-L-Pro-OH 4.38 1.48 0.71 0.57 1.16
步驟 2 、切割、脫保護(1) 在步驟1之合成管中，加入切割劑(TFA : TIPS : H 2O = 95 : 2.5 : 2.5，v/v)50 ml，N 2鼓泡反應1.5-3小時。 (2) 切割反應完成後，將切割劑抽濾至250 ml圓底燒瓶中。真空濃縮至原切割劑體積之三分之一後，加入10倍現有體積之甲基第三丁基醚，攪拌30 min。將所得混合溶劑過濾，並用30 ml甲基第三丁基醚分別清洗3次後，將所得粗肽產品置於砂芯漏斗在通風櫥中N 2吹幹，使溶劑揮發至粗肽為粉末狀。
步驟 3 、純化 ( 換鹽 ) 和凍幹
採用以下層析參數條件A，對步驟2中獲得之粗肽進行HPLC純化。具體而言，用水及/或乙腈溶解步驟2中獲得之粗肽，並經0.45μm濾膜過濾；進樣；用乙腈-水流動相梯度溶離；收集目的肽溶離液；最後進行旋蒸濃縮。
層析參數條件A：
層析管柱：YMC-Actus Triart C18 30*250mm；
溶離液A：0.1%(v/v)TFA/H 2O；
溶離液B：乙腈；
流速25ml/min；
紫外檢測波長220nm；
表2梯度溶離條件
時間min 溶離液A(%) 溶離液B(%)
0 90 10
30 75 25
接著採用以下層析參數條件B利用HPLC法對上述步驟所獲得之產品進行換鹽：使用95%A1+5%B平衡層析管柱；然後進樣；接著採用95%A2+5%B平衡層析管柱；用A1和B梯度溶離；收集目的肽溶離液；最後旋蒸濃縮並且冷凍乾燥，得到多肽。多肽之結構經MS、 1H-NMR確認。
層析參數條件B：
層析管柱：YMC-Actus Triart C18 30*250mm
溶離液A1：0.1M乙酸
溶離液A2: 0.025M 乙酸+0.1M 乙酸銨
溶離液B：乙腈
流速25ml/min
紫外檢測波長220nm
表3 梯度溶離條件
時間min 溶離液A1(%) 溶離液B(%)
0 95 5
5 95 5
35 70 30
多肽之 1 H-NMR 如下：
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.53 – 4.46 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 4.31 – 4.19 (m, 3H), 4.13 (dd, J = 15.1, 7.7 Hz, 1H), 3.71 – 3.49 (m, 5H), 2.94 – 2.77 (m, 2H), 2.33 – 2.20 (m, 2H), 2.06 – 1.77 (m, 13H, AcOH), 1.77 – 1.56 (m, 6H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 – 1.11 (m, 6H), 0.95 – 0.76 (m, 12H)。
多肽之 MS ：793.4，397.3(雙電荷)。
多肽之胺基酸序列：Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu。
本申請實例中使用以下物質：
多肽，除非另有指出即胺基酸序列為Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu之多肽。
金因肽，即商品名：金因肽(GeneTime)，通用名稱：重組人表皮生長因數外用溶液(Ⅰ)，英文名：Recombinant Human Epidermal Growth Factor Derivative for External Use, Liquid；生產廠家：深圳市華生元基因工程發展有限公司。其成分：活性成分為重組人表皮生長因數 (rhEGF)，以10%之甘油和1.0之甘露醇為保護劑，金因肽中之rhEGF 具有促進皮膚與粘膜創面組織修復過程中之DNA、RNA和羥脯胺酸之合成，加速創面肉芽組織生成和上皮細胞增殖。從而縮短創面之癒合時間。
康復新液(Kangfuxin Ye)；生產廠家：四川好醫生攀西藥業有限責任公司；其系美洲大蠊乾燥蟲體提取物之溶液；其用於金瘡、外傷、潰瘍、瘺管、燒傷、燙傷、褥瘡之創面。
實例 2 多肽對 db/db 小鼠皮膚潰瘍癒合作用
實驗動物：糖尿病造模小鼠（db/db雄性小鼠），正常小鼠（m/m雄性小鼠），SPF級，8-10周，體重40～50g，常州卡文斯實驗動物有限公司，實驗動物生產許可證號：SCXK（蘇）2016-0010，實驗動物使用許可證號：SYXK（滬）2020-0038。
實驗方法：待db/db小鼠血糖達標後（禁食4h血糖≥16.7 mmol/L），開始分組試驗。按照隨機分組法將動物分成5組，每組10只，分別為正常對照組，模型對照組，康復新液組（40μL /只），金因肽組（40IU/cm 2），受試物多肽組（30μg/cm 2）。小鼠異氟烷吸入麻醉後用切割器在小鼠背部將皮膚全層切割一直徑約12 mm之圓形創面，深達筋膜層，創面拍照並描記創面面積作為基線值（創傷當日記為Day0）。次日（Day1）開始各組動物按照應給予藥物治療，均皮膚創面處外塗，正常對照組、模型對照組均給予40μL生理鹽水，金因肽組（40 IU/cm 2）給予40μL生理鹽水稀釋之重組人表皮生長因數外用溶液（深圳市華生元基因工程發展有限公司），受試物多肽組（30μg/cm 2）分別給予40μL生理鹽水配製之相應濃度之多肽溶液，一天1次；康復新液組給予40μL康復新液（四川好醫生攀西藥業有限責任公司），一天2次。每天連續投予，直至創面基本癒合。每週2次測量皮膚創面並進行拍照，用 Image-J 軟體計算創面面積，並觀察各組別動物之創面癒合情況。
實驗結果：實驗結果見表4所示：
表4 創面癒合率（%,Mean±SD,n=10）
組別 Day0 Day3 Day7 Day10 Day14
正常對照組 (40 μL/只, qd) 0.00±0.00 -12.19±10.62 27.28±9.36 56.22±14.38 96.11±4.04
模型對照組 (40 μL/只, qd) 0.00±0.00 -10.04±12.76 0.89±14.75 31.1±12.52 56.57±11.39
康復新液組 (40 μL /只, Bid) 0.00±0.00 0.48±17.51 15.37±9.41* 37.24±6.79 82.63±8.87**
金因肽組 (40 IU/cm 2, qd) 0.00±0.00 -2.21±12.34 19.07±10.00** 44.33±10.23* 92.23±5.73**
多肽組 (30 µg/cm 2, qd) 0.00±0.00 -4.66±17.55 13.06±17.65 40.91±16.33 89.44±8.99**
注：與模型對照組相比，*： P＜0.05；**： P＜0.01；
表4研究結果表明，多肽在第14天，有顯著促進糖尿病小鼠皮膚傷口癒合之作用，且效果優於康復新液組，且多肽組之效果與金因肽組效果相當。
實例 3 多肽對大鼠急性機械皮膚損傷癒合作用
實驗動物：SD雄性大鼠，SPF級，6周齡，體重180～220g，北京維通利華實驗動物技術有限公司；動物許可證號：SCXK（京）2016-0006；合格證號：NO.110011210104746538。
實驗方法：SPF級SD大鼠分別飼養於乾淨消毒籠內，每天定時給予水、飼料和更換墊料，保持飼養溫度20～26℃，濕度40%～70%，飼養一周使其適應環境。按照隨機分組法將動物分成3組：模型對照組（生理鹽水）、金因肽組（40 IU/cm 2，重組人表皮生長因數外用溶液，深圳市華生元基因工程發展有限公司）、受試物多肽組（8μg/cm 2），每組6只。大鼠用3%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉成功後，剪去創口邊緣1釐米處毛髮，先用碘伏消毒創口區，再用75%之酒精局部消毒創口區，於耳連線中間向背部下4 cm近頸側以脊柱為中線位製作一直徑系1.5 cm圓形全層皮膚創口，深至肌層。用相同大小之橡膠圈固定其周圍皮膚，形成急性機械性損傷動物模型。造模後大鼠傷口暴露，單籠飼養。換藥時均先用碘伏清創，再以無菌生理鹽水沖洗創面並拭幹，各組別大鼠再給予40 µL相應藥物溶液，每日定時創面局部塗抹投予1次。在投予第0、3、7、10、14天，攝取每組大鼠之創面圖像，採用圖像分析軟體（Image J）計算創面面積，根據公式計算創面癒合率。
實驗結果：實驗結果見表5所示：
表5 創面癒合率（%, Mean±SD, n=6）
組別 Day0 Day3 Day7 Day10 Day14
模型對照組 0.00±0.00 -9.93±8.77 -23.22±3.44 11.64±9.81 67.59±8.26
金因肽組 0.00±0.00 -15.09±5.68 -11.45±7.33 21.45±9.59 63.29±6.03
多肽組 （8 μg/cm 2） 0.00±0.00 -23.77±6.16 -10.78±7.90 18.90±17.63 88.42±4.57**
注：與模型對照組相比，*： P＜0.05；**： P＜0.01；
表5研究結果表明，多肽組在第14天顯示出顯著之促進大鼠皮膚機械損傷後傷口癒合之作用，且效果明顯優於金因肽組。
實例 4 多肽對 HaCAT 細胞增殖之促進作用
實驗方法：將人永生化角質形成細胞（HaCaT細胞）濃度調整為1.0×10 5～5.0×10 5/mL進行傳代培養，於37℃，5% CO 2條件下培養24～36小時用於生物學活性檢測。用0.25%胰酵素消化細胞5 min，加入胰酵素體積1倍以上之1640全血培養基終止消化，收集細胞懸液，1000 RPM離心3min，棄掉上清，加入2mL之1640全血培養基重懸細胞，取20uL細胞懸液，用AOPI染色，再用細胞計數儀檢測懸液中細胞之濃度，用10%血清濃度之1640培養基配成濃度5×10 4/mL接種於96孔細胞培養板中，每孔100μL，即5000個細胞/孔，於37℃，5% CO 2條件下培養過夜。
24 h後棄掉原培養基，加入100μL 1%血清濃度之1640培養基配製之不同濃度多肽溶液；同時設置EGF對照組，即加入100μL用1%血清濃度之1640培養基配製之重組人表皮生長因數（EGF）溶液，終濃度為100 ng/mL；模型對照組，即加入等體積之1%血清濃度之1640培養基。於37℃，5% CO 2條件下培養72 h，採用CCK8套組檢測HaCaT細胞株增殖情況。
實驗結果：實驗結果見圖1所示（*： P＜0.05；**： P＜0.01）。圖1研究結果表明，多肽作用72小時後對參與創面修復過程中之主要細胞類型之一之表皮細胞：HaCaT細胞（人永生化角質形成細胞）具有顯著之促增殖作用。
實例 5 多肽對 HMEC-1 細胞增殖之促進作用
實驗方法：將人微血管內皮細胞（HMEC-1細胞）用10%血清培養基於37℃，5% CO 2條件下培養，每1～2 d換液，控制細胞濃度為4×10 6細胞/ mL 進行傳代。收集細胞，用無血清培養基配成4×10 4細胞/ mL ；接種於96孔細胞培養板中，每孔100 uL，即4000個細胞/孔，於37℃，5% CO 2條件下培養至細胞貼壁。
多肽溶於PBS溶液配置成濃度為1mg/mL之母液，將多肽母液用0%血清培養基配製成受試濃度作為實驗組，同樣之方法配置重組人血管內皮生長因數VEGF（100 ng/mL）加入作為陽性對照，空白對照組加入等量0%血清不含藥物培養基，5複孔加入，於37℃，5% CO 2條件下孵育48小時。使用CCK-8檢測細胞之增殖情況：每孔加入含 10% CCK-8 之無血清培養基，在培養箱內孵育2h後用酵素標儀在450 nm處測量吸光度。
實驗結果：實驗結果見圖2所示（*： P＜0.05；**： P＜0.01）。圖2研究結果表明，多肽對參與創面修復過程中之主要細胞類型之一之內皮細胞：HMEC-1細胞（人微血管內皮細胞）具有顯著之促增殖作用。
實例 6 多肽對 Balb-3T3 細胞增殖之促進作用
實驗方法：將小鼠胚胎成纖維細胞（Balb-3T3細胞）用10%血清培養基於37℃，5% CO 2條件下培養，每1～2 d換液，控制細胞濃度為4×10 6細胞/ mL 進行傳代。收集細胞，用2.5%FBS維持培養基配成3×10 4細胞/ mL ；接種於96孔細胞培養板中，每孔100 uL，即3000個細胞/孔，於37℃，5% CO 2條件下培養至細胞貼壁。
多肽溶於2.5%FBS維持培養基配置成濃度為1 mg/mL之母液，將多肽母液用2.5%FBS維持培養基配製成受試濃度作為實驗組，同樣之方法配置重組人鹼性成纖維細胞生長因數FGF（50 ng/mL），重組人血小板衍生生長因數PDGF-BB（30 ng/mL）加入作為陽性對照，空白對照組加入等量2.5%FBS維持培養基，5複孔加入，於37℃，5% CO 2條件下孵育48小時。使用CCK-8檢測細胞之增殖情況：每孔加入含10% CCK-8 之無血清培養基，在培養箱內孵育2h後用酵素標儀在450 nm處測量吸光度。
實驗結果：實驗結果見圖3所示（*： P＜0.05；**： P＜0.01）。圖3研究結果表明，多肽對參與創面修復過程中之主要細胞類型之一之成纖維細胞：Balb-3T3細胞（小鼠胚胎成纖維細胞）具有顯著之促增殖作用。
實例 7 多肽對 RSC96 細胞增殖之影響
實驗方法：將大鼠雪旺細胞（RSC96細胞）濃度調整為1.0×10 5～5.0×10 5/mL進行傳代培養，於37℃，5% CO 2條件下培養24～36小時用於生物學活性檢測。用胰酵素消化並收集細胞，用無血清培養基配成濃度5×10 4/mL接種於96孔細胞培養板中，每孔100 μL，即8000個細胞/孔，於37℃，5% CO 2條件下培養過夜。
多肽溶於PBS溶液配置成濃度為400ug/ml之母液，將多肽母液用0%血清培養基配製成受試濃度作為實驗組，對照組加入等量0%血清不含藥物培養基，4複孔加入，於37℃，5% CO 2條件下孵育48小時。使用 CCK-8檢測細胞之增殖情況：除去舊培養基，每孔加入含 10% CCK-8 之無血清培養基，在培養箱內孵育2h後用酵素標儀在450nm處測量吸光度。
實驗結果：實驗結果見圖4所示（*： P＜0.05；**： P＜0.01）。圖4研究結果表明，多肽對RSC96細胞具有顯著之促增殖作用。
實例 8 多肽促進斑馬魚組織再生作用
實驗動物：野生型AB品系斑馬魚，飼養於28℃之養魚用水中（水質：每1 L反滲透水中加入200 mg即溶海鹽，電導率為450～550 μS/cm；pH為6.5～8.5；硬度為50～100 mg/L CaCO 3），年齡為受精後3天（3 dpf）之斑馬魚。由杭州環特生物科技股份有限公司養魚中心繁殖提供，實驗動物使用許可證號為：SYXK（浙）2012-0171，飼養管理符合國際AAALAC認證（認證編號：001458）之要求。
實驗方法：隨機選取3 dpf野生型AB品系斑馬魚，切除斑馬魚之尾鰭建立斑馬魚尾鰭損傷模型。將模型斑馬魚隨機分配至6孔板中，每孔（每實驗組）均放置30尾斑馬魚。分別水溶給予不同濃度多肽（終濃度為250、500、1000 μg/mL），同時設置正常對照組（斑馬魚尾鰭無損傷）和模型對照組，每孔容量為3 mL。置於28℃處理3天后，每個實驗組隨機選取10尾斑馬魚置於解剖顯微鏡下拍照，用NIS-Elements D 3.20高級影像處理軟體分析並採集資料，分析斑馬魚尾鰭再生面積，以該指標的統計學分析結果評價樣品促進組織再生功效。
實驗結果：實驗結果見圖5所示（與模型對照組比較，*： P＜ 0.05，**： P＜ 0.01）。研究結果表明，多肽具有顯著促進斑馬魚組織再生之功效。
實例 9 多肽促斑馬魚血管再生作用
實驗動物：血管綠色螢光基因轉殖斑馬魚，飼養於28℃之養魚用水中（水質：每1 L反滲透水中加入200 mg即溶海鹽，電導率為450~550 μS/cm；pH為6.5~8.5；硬度為50~100 mg/L CaCO 3），年齡為受精後1天（1 dpf）之斑馬魚。由杭州環特生物科技股份有限公司養魚中心繁殖提供，實驗動物使用許可證號為：SYXK（浙）2012-0171，飼養管理符合國際AAALAC認證（認證編號：001458）之要求。
實驗方法：隨機選取1 dpf血管綠色螢光基因轉殖斑馬魚於6孔板中，每孔（每實驗組）30尾。正常對照組用標準稀釋水處理斑馬魚，其餘各實驗組均水溶給予60 nM辛伐他汀誘導3 h建立斑馬魚微血管缺失模型，每孔容量為3 mL。3 h後，終止辛伐他汀誘導。然後陽性對照組水溶液用5.90 μg/mL黃芪甲苷替換，其餘各組別水溶液替換為標準稀釋水，每孔容量為3 mL。受試藥物組靜脈注射給予不同劑量多肽，即濃度分別為12.5、25.0、50.0 mg/mL，注射體積均為10 nL。置於28℃處理2天，每個實驗組隨機選取10尾斑馬魚置於螢光顯微鏡下拍照，用NIS-Elements D 3.20高級影像處理軟體分析並採集資料，分析腸下血管面積和腸下血管分支數，以該指標的統計學分析結果評價樣品促血管再生功效。
實驗結果：實驗結果見圖6和圖7所示（與模型對照組比較，*： P＜ 0.05，**： P＜ 0.01）。研究結果表明，多肽能夠顯著促進斑馬魚腸下血管面積增加，腸下血管分支數增加，具有促進血管再生之功效。
實例 10 多肽對鏈脲佐菌素 (Streptozotocin, STZ) 誘導糖尿病大鼠皮膚潰瘍之癒合作用
實驗動物：SPF級雄性健康SD大鼠（體重180～200 g）經高脂、高糖之飼料餵養2周後，禁食6 h，每只大鼠一次性快速腹腔注射STZ溶液（50mg·kg -1），48 h後2次隨機血糖值 ＞ 16.7 mmol/L，認為Ⅱ型糖尿病大鼠模型造模成功。實驗動物購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，實驗動物品質合格證號SCXK（京）2017-0033；實驗動物使用許可證：SCXK（京）2017-0033。
實驗方法：選取90只糖尿病大鼠隨機分成6組，每組15只，分別為模型對照組（生理鹽水），多肽高劑量組（30 μg/cm 2），多肽中劑量組（10 μg/cm 2），多肽低劑量組（3 μg/cm 2），金因肽組（40 IU/cm 2，重組人表皮生長因數外用溶液，深圳市華生元基因工程發展有限公司），康復新液組（36 μL/cm 2，康復新液，四川好醫生攀西藥業有限責任公司）。每只實驗大鼠用2%戊巴比妥鈉（0.2 mL/100g）腹腔注射麻醉後，於背部脊柱兩側各製備1個2 cm 2之全層皮膚缺損創面，並於創面外緣處加縫直徑2.3 cm之橡膠圈。創面止血後按照組別進行創面局部藥物治療。除康復新液組投予2次/天，其餘組投予均為1次/天，投予體積均為每次72 μL/創面，連續14天。創面投予後覆蓋無菌凡士林紗布（5 cm×5 cm），以及多層無菌紗布包紮。創面手術後對創面拍照並描記創面面積作為基線值（創傷當日記為Day0），投予期間每週3次對創面面積拍照測量，並每天觀察各組別創面之肉芽組織生長及癒合情況。
實驗結果：見表6和圖8（注：與模型對照組相比，*： P＜0.05；**： P＜0.01）。
由表6可以看出，在Day10時，多肽低劑量組、中劑量組癒合率稍高於模型對照組，說明多肽低、中劑量對糖尿病大鼠創面具有促進癒合之趨勢；在創面癒合全過程，而多肽高劑量組癒合率均較高，在Day10顯著高於模型對照組，且稍高於金因肽組，在Day7-Day12天，癒合率稍高於康復新液組，說明多肽高劑量組對糖尿病大鼠創面具有顯著促癒合作用，且在該實驗中效果稍優於金因肽。由圖8可以看出，多肽低、中、高劑量組促進新生肉芽組織生長率相較於模型對照組均具有顯著性差異。因此，多肽對STZ誘導之糖尿病大鼠創面具有促進新生肉芽組織生長以及創面癒合之作用。
表6  各組傷後不同天數糖尿病大鼠創面癒合率（%, Mean±SD, n=15）
組別 Day0 Day3 Day7 Day10 Day12 Day14
模型對照組 0.00±0.00 1.93±6.99 57.00±13.24 80.94±5.43 96.80±3.44 99.84±0.89
多肽高劑量組（30 μg/cm 2） 0.00±0.00 6.82±19.81 62.62±12.24 88.49±5.17** 98.39±2.39 99.85±0.77
多肽中劑量組（10 μg/cm 2） 0.00±0.00 5.04±9.31 57.57±10.49 84.26±9.10 97.77±3.71 99.85±0.84
多肽低劑量組（3 μg/cm 2） 0.00±0.00 3.05±8.10 54.67±18.10 84.05±10.21 95.92±5.82 99.46±1.46
金因肽組 0.00±0.00 4.71±6.20 60.53±8.87 87.61±5.68* 98.64±2.28 100.00±0.00
康復新液組 0.00±0.00 7.59±8.10* 61.08±14.30 86.75±7.59** 97.80±5.01 100.00±0.00
實例 11 多肽對 SD 大鼠全皮層缺損創面之癒合作用
實驗動物：SD雄性大鼠，SPF級，6周齡，體重180～220g，北京維通利華實驗動物技術有限公司；實驗動物品質合格證號：NO.110011220109610345；實驗動物使用許可證：SCXK（京）2021-0011。
實驗方法：SD大鼠按照體重隨機分組法將動物分成8組，每組8只；分別為溶媒組、多肽組（50μg/cm 2）、對比多肽1組（41.90μg/cm 2）、對比多肽2組（52.66μg/cm 2）。對比多肽1之胺基酸序列為：Glu-Pro-Val-Pro-Leu；對比多肽2之胺基酸序列為：Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu- Val-Lys-Gln-Glu。
每只實驗大鼠用2%戊巴比妥鈉（0.2 mL/100g）腹腔注射麻醉後，於背部脊柱兩側各製備1個2 cm 2之全皮層缺損創面。創面止血後按照組別在創面局部給予相應藥物。各組投予均為1次/天，投予體積均為每次72 μL/創面，連續14天。創面投予後覆蓋無菌凡士林紗布（5 cm×5 cm），以及多層無菌紗布包紮。創面手術後對創面拍照並描記創面面積作為基線值（創傷當日記為Day0），投予期間每週3次對創面面積拍照測量及觀察癒合情況。
實驗結果：實驗結果見表7所示：
表7 創面癒合率（%,Mean±SD,n=8）
Day0 Day3 Day5 Day7 Day10
溶媒組 0.00±0.00 11.01±23.19 38.94±18.95 61.81±11.97 87.77±5.65
多肽組 0.00±0.00 29.70±19.21* 52.21±11.54* 74.12±5.95*** 94.55±2.40***
對比多肽1組 0.00±0.00 21.13±17.43 40.18±17.43 68.84±7.64 88.90±8.40
對比多肽2組 0.00±0.00 17.21±22.78 50.08±16.55 65.26±14.46 90.34±3.04
注：與溶媒組相比，*： P＜0.05；**： P＜0.01；
研究結果表明，與溶媒組相比，本發明多肽組（50μg/cm 2）在術後第3～10天癒合率較高且具有顯著性差異；並且，本發明多肽之癒合效果均優於對比多肽1組和對比多肽2組。
綜上所述，本發明之上述多肽，相較於現有技術中常用於皮膚損傷疾病治療之重組人表皮生長因數，不僅對皮膚潰瘍和損傷，尤其系糖尿病足潰瘍、壓迫性潰瘍、血管性潰瘍和感染性潰瘍等體表慢性難癒合創面、急及/或慢性皮膚病、糖尿病足潰瘍等具有明顯之傷口促癒合作用，且由於本發明之肽鏈短，皮膚吸收更快更好，活體內外穩定性好，且對人永生化角質形成細胞、人微血管內皮細胞、成纖維細胞、神經膠質細胞以及組織和血管再生均具有顯著之促增殖作用。本發明之上述多肽適用於製備預防或治療皮膚損傷疾病產品，並能夠產生積極之治療和修復效果。
儘管本發明披露了上述實例，但本發明之實施方式並不限於上述實例，其他之任何未背離本發明之改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效之置換方式均包含在本發明之保護範圍之內。
無
圖1示出了多肽對HaCaT細胞株促增殖情況；
圖2示出了多肽對HMEC-1細胞株促增殖情況；
圖3示出了多肽對Balb-3T3細胞株促增殖情況；
圖4示出了多肽對RSC96細胞株促增殖情況；
圖5示出了多肽對斑馬魚尾鰭再生之影響；
圖6示出了多肽對微血管缺失斑馬魚之再生血管面積之影響；
圖7示出了多肽對微血管缺失斑馬魚之再生血管分支數之影響；
圖8示出了多肽對STZ誘導糖尿病大鼠傷後第3天之新生肉芽組織生成率。
無。

Claims (9)

  1. 一種多肽在製備用於預防或治療皮膚損傷疾病之產品中之應用，其特徵在於，該等多肽為Pro-Ala-Ala-Glu-Pro-Val-Pro-Leu或其生理學上相容之鹽。
  2. 根據請求項1該等之應用，其特徵在於，該等皮膚損傷疾病包括創面、潰瘍、皮炎、濕疹、蕁麻疹、多形性日光疹、皰疹、痤瘡、膿皰瘡、黃褐斑、白癜風、紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、毛囊炎、疥瘡、灰指甲、水痘、幼兒急疹、疣、癰、癤或癬。
  3. 根據請求項2該等之應用，其特徵在於，該等皮炎包括特應性皮炎、接觸性皮炎、神經性皮炎、溢脂性皮炎、激素依賴性皮炎或淤積性皮炎。
  4. 根據請求項2該等之應用，其特徵在於，該等創面包括體表慢性難癒合創面。
  5. 根據請求項4該等之應用，其特徵在於，該等體表慢性難癒合創面包括糖尿病足潰瘍、壓迫性潰瘍、血管性潰瘍或感染性潰瘍。
  6. 根據請求項1該等之應用，其特徵在於，該等產品包括藥品、護膚品或化妝品。
  7. 根據請求項1該等之應用，其特徵在於，該等產品為外用製劑。
  8. 根據請求項7該等之應用，其特徵在於，該等外用製劑包括溶液、乳劑、凝膠、乳劑、霜劑、凝膠、噴霧、面膜或敷料。
  9. 根據請求項7該等之應用，其特徵在於，該等多肽系藉由對人永生化角質形成細胞、人微血管內皮細胞、成纖維細胞、神經膠質細胞以及組織及/或血管再生產生促增殖作用而起到傷口癒合。
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