KR101644964B1 - 페리오스틴 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 혈관신생 촉진용 조성물 - Google Patents
페리오스틴 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 혈관신생 촉진용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 페리오스틴 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 혈관신생 촉진용 조성물, 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 상처 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 페리오스틴 유래 펩타이드는 최소 열 개의 아미노산으로 이루어져 있어 이의 제조 및 대량생산이 용이하며, 전체 단백질을 이용할 때에 비해 저 농도에서 혈관내피전구세포의 이동 촉진, 혈관신생 촉진, 맥관형성 촉진 및 피부 창상의 재상피화 촉진 효과가 우수한바, 이를 혈관신생 촉진용 조성물 및 혈관 질환, 특히 허혈성 질환 및 상처 치료용 조성물로 유용하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 페리오스틴 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 혈관신생 촉진용 조성물, 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 상처 치료용 조성물에 관한 것이다.
혈관신생(angiogenesis)이란 기존의 혈관에서 새로운 혈관이 만들어지는 과정으로, 혈관을 구성하고 있는 혈관내피세포의 이동(migration) 과정, 세포간 장벽인 세포외기질(ECM; extracellular matrix)을 통과하는 침윤(invasion) 과정, 혈관을 이루는 세포의 성장(proliferation) 과정 및 혈관 모양이 만들어지는 과정(tube formation)을 포함한다. 이러한 일련의 반응은 혈관신생 유도물질(angiogenesis factors)과 억제 물질(angiogenesis inhibitors)간의 균형에 의해 조밀하게 조절되는 것으로 알려져 있다(Schott RJ and Morrow LA, Cardiovasc. Res., 1993, 27, 1155-1161). 이러한 신생혈관 형성 반응은 정상적인 조건에서는 거의 일어나지 않게 억제되어 있으며, 초기 배아의 발달, 상처의 치유 및 주기적인 여성 생식기 계통이 변화할 때에 주로 발생된다. 상기 경우를 제외한 나머지 부분의 혈관의 교체는 느린 편으로, 대부분 정상 조직에서의 모세혈관의 내피세포는 정지상태에 있다고 볼 수 있다(Folkman J and Shing Y, J. Biol.Chem., 1992, 267, 10931-10934).
혈관 질환(vessel disease), 특히 허혈성 질환(ischemic disease)은 몸의 각 기관에 혈류를 공급하는 혈관에 다양한 형태의 병리학적 이상이 발생하여, 국소적으로 정상적 혈류의 장애를 초래하는 질환을 통틀어 말한다. 혈관을 통한 혈액의 공급은 상처 치유나 조직 재생에 필수적인 현상이라 할 수 있으며, 특히 동맥경화증, 심근경색 및 협심증과 같은 질병은 원활하지 못한 혈액 공급이 원인이 된다.
또한, 혈관신생은 상처받은 피부 조직이 재생되기 위한 필수적인 상처 회복 과정에 반드시 수반되어야 한다. 상처의 초기 단계에는 세포의 괴사와 혈관의 파괴로 인한 염증반응이 일어나게 되고, 염증 반응 이후에 혈액 성분의 탈혈관 현상, 혈소판의 활성화 및 혈액응고와 함께, 칼리크레인, 트롬빈, 및 플라스민 등과 같은 생물학적 매개물질이 형성되는 일련의 과정을 거치게 된다.
한편, 페리오스틴(periostin)은 세포외기질로서 90 kDa의 크기에 달하는 단백질로 인간의 다양한 암에서 과발현되어 있으며 종양의 성장 및 전이에 관련이 있다. 페리오스틴은 주로 암과 관련하여 연구가 진행되었으며, 최근 중간엽줄기세포에 페리오스틴을 과발현시킨 후 이를 쥐의 심근경색 모델에 적용할 경우 회복되는 정도가 중간엽줄기세포를 이식한 경우보다 좋다는 보고가 있다(Cho YH, Biomaterials, 2012, 33(5), 1376-85). 그러나 페리오스틴의 발현은 다른 단백질에 비해 어려워 제조 과정에서 높은 비용이 요구되는바, 상업적으로 활용되기에 어렵다는 문제점이 있다.
본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 극복한 새로운 혈관신생 촉진용 조성물을 개발하기 위한 연구를 계속한 결과, 페리오스틴의 전체 단백질을 이용하는 것이 아니라 혈관신생 촉진 활성을 갖는 최소 단위의 펩타이드 구간을 선별하고, 이를 허혈성 질환 또는 상처 치료에 이용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 페리오스틴 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 혈관신생 촉진용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 페리오스틴 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 페리오스틴 유래 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 상처 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 혈관신생 촉진용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 허혈성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 상처 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 상처 치료용 피부 외용제를 제공한다.
본 발명에 따른 페리오스틴 유래 펩타이드는 최소 열 개의 아미노산으로 이루어져 있어 이의 제조 및 대량생산이 용이하며, 전체 단백질을 이용할 때에 비해 저 농도에서 혈관내피전구세포의 이동 촉진, 혈관신생 촉진, 맥관형성 촉진 및 피부 창상의 재상피화 촉진 효과가 우수한바, 이를 혈관신생 촉진용 조성물, 혈관 질환, 특히 허혈성 질환 및 상처 치료용 조성물로 유용하게 활용할 수 있다.
도 1은 페리오스틴의 첫 번째 FAS I 도메인에서 혈관신생 촉진 기능을 가지는 부위를 스크리닝하기 위한 펩타이드 제조용 벡터맵 및 선택된 펩타이드 부위를 나타낸 도이다.
도 2는 다양한 길이의 페리오스틴 유래 펩타이드가 혈관내피전구세포의 이동에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 페리오스틴의 136번째 아미노산부터 151번째 아미노산으로 이루어진 펩타이드가 혈관내피전구세포의 이동에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 페리오스틴의 136번째 아미노산부터 151번째 아미노산으로 이루어진 펩타이드가 맥관 형성에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 페리오스틴의 136번째 아미노산부터 151번째 아미노산 중 일부 아미노산을 포함하는 다양한 길이의 펩타이드가 혈관내피전구세포의 이동에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 페리오스틴의 136번째 아미노산부터 151번째 아미노산 중 일부 아미노산을 포함하는 다양한 길이의 펩타이드가 맥관 형성에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 7 및 도 8은 상처 동물 모델에서 페리오스틴의 142번째 아미노산부터 151번째 아미노산으로 이루어진 펩타이드가 상처 치료에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 다양한 길이의 페리오스틴 유래 펩타이드가 혈관내피전구세포의 이동에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 페리오스틴의 136번째 아미노산부터 151번째 아미노산으로 이루어진 펩타이드가 혈관내피전구세포의 이동에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 페리오스틴의 136번째 아미노산부터 151번째 아미노산으로 이루어진 펩타이드가 맥관 형성에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 페리오스틴의 136번째 아미노산부터 151번째 아미노산 중 일부 아미노산을 포함하는 다양한 길이의 펩타이드가 혈관내피전구세포의 이동에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 페리오스틴의 136번째 아미노산부터 151번째 아미노산 중 일부 아미노산을 포함하는 다양한 길이의 펩타이드가 맥관 형성에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 7 및 도 8은 상처 동물 모델에서 페리오스틴의 142번째 아미노산부터 151번째 아미노산으로 이루어진 펩타이드가 상처 치료에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 혈관신생 촉진용 조성물을 제공한다.
이하 본 발명의 내용을 보다 상세히 설명하기로 한다.
본 발명에 있어서, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열은 페리오스틴 단백질(NCBI GenBank Accession No. NP006466.2)의 142번째 내지 151번째에 위치한 부위로, 구체적인 아미노산 서열은 다음과 같고, 이의 변이체가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
*서열번호 1: [N 말단- W-D-N-L-D-S-D-I-R-R-C 말단]
본 발명에 있어서, 용어 "펩타이드"는 아미드 결합으로 연결된 아미노산으로 이루어진 폴리머를 의미하며, 상기 아미노산은 L-형태 또는 D-형태일 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "아미노산"은 천연 아미노산, 합성 아미노산, 및 천연 아미노산과 유사한 방식으로 작용하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 포함하는 개념이다. 천연 아미노산은 유전자 코드에 의해 코딩되는 아미노산이며, 아미노산 유사체는 천연 아미노산과 같이 수소, 카르복시기, 아미노기 및 R기에 결합된 α 탄소를 갖는 화합물로서, 변형 R기(예를 들면, 노르류신) 또는 변형 폴리펩티드 골격을 가질 수 있다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반적인 화학 구조와 상이한 구조를 갖지만, 천연 아미노산과 유사한 방식으로 작용하는 화학 화합물을 의미한다.
본 발명에 사용된 아미노산 서열은 IUPAC-IUB 명명법에 따라 다음과 같이 기재하였다.
아르기닌(Arginine) : R, 히스티딘(Histideine) : H. 라이신(Lysine) : K, 아스파르트산(Aspartic acid) : D, 글루탐산(Glutamix acid) : E, 세린(Serine) : S, 트레오닌(Threonine) : T, 아스파라긴(Asparagine) : N, 글루타민(Glutamine) : Q, 시스테인(Cysteine) : C, 글라이신(Glycine) : G, 프롤린(Proline) : P, 알라닌(Alanine) : A, 이소루신(Isoleucine) : I, 루신(Leucine) : L, 메티오닌(Methionine) : M, 페닐알라닌(Phenylalanine) : F, 프립토판(Tryptophan) : W, 타이로신(Tyrosine) : Y, 발린(Valine) : V.
본 발명에 있어서, 유효성분인 펩타이드는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 N 말단 또는 C 말단에 다른 아미노산, 펩타이드 등이 융합된 펩타이드로서 혈관신생 촉진 활성을 나타내는 모든 펩타이드를 포함한다.
본 발명에 있어서, 유효성분인 펩타이드는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 N 말단에 수 개 내지 수십 개의 아미노산, 바람직하게는 1 내지 10개의 아미노산이 부가된 펩타이드일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 서열번호 2 내지 4 중 어느 하나의 아미노산 서열로 구성될 수 있다. 다시 말해, 본 발명의 펩타이드는 공지된 페리오스틴의 아미노산 서열을 기초로 142번째 내지 151번째의 아미노산 서열을 포함하며, 142번째보다 앞 부분에 위치한 수 개의 아미노산을 연속적으로 더 포함하는 형태일 수 있다.
상기 서열번호 2 내지 4로 표시되는 아미노산 서열은 다음과 같다.
*서열번호 2: [N 말단-E-A-W-D-N-L-D-S-D-I-R-R-C 말단]
*서열번호 3: [N 말단-S-N-E-A-W-D-N-L-D-S-D-I-R-R-C 말단]
*서열번호 4: [N 말단-A-P-S-N-E-A-W-D-N-L-D-S-D-I-R-R-C 말단]
본 발명에 있어서, 유효성분인 펩타이드는 공지된 페리오스틴의 아미노산 서열을 기준으로, 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열의 C 말단에 수 개의 아미노산이 부가된 펩타이드일 수 있다. 다시 말해, 본 발명의 펩타이드는 공지된 페리오스틴의 아미노산 서열을 기초로 142번째 내지 151번째의 아미노산 서열을 포함하며, 151번째보다 뒤 부분에 위치한 수 개의 아미노산을 연속적으로 더 포함하는 형태일 수 있다.
본 발명에 있어서, 유효성분인 펩타이드는 생체 내의 단백질 절단 효소들로부터 보호하고 안정성을 증가시키기 위해서 N 말단 또는 C 말단을 변형하거나 여러 유기단으로 보호한 형태일 수 있다. 즉, 상기 펩타이드의 C 말단은 안정성을 증가시키기 위해서 변형될 수 있는 형태라면, 특별한 제한은 없으나 바람직하게는 히드록시기(-OH) 또는 아미노기(-NH2)로 변형되는 것일 수 있다. 또한, 상기 펩타이드의 N 말단은 안정성을 증가시키기 위해서 변형될 수 있는 형태라면, 특별한 제한은 없으나 바람직하게는 아세틸(Acetyl)기, 플루오레닐 메톡시 카르보닐(Fmoc)기, 포르밀(Formyl)기, 팔미토일(Palmitoyl)기, 미리스틸(Myristyl)기, 스테아릴(Stearyl)기 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 이루어진 군에서 선택되는 기로 변형되는 것일 수 있다.
본 발명의 펩타이드는 이 분야에서 잘 알려진 방법 예를 들어 자동 펩타이드 합성기에 의해 합성할 수 있으며, 유전자 조작 기술에 의해 생산할 수도 있고, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드는 서열번호 5로 표시되는 염기서열로 암호화될 수 있으며 이와 기능적으로 동일한 작용을 할 수 있는 변이체가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
*서열번호 5: tgggacaact tggattctga tatccgtaga
종래 페리오스틴 단백질의 혈관신생촉진 활성이 보고되었으나, 90 kDa 크기의 페리오스틴 단백질은 발현 조절 및 정제가 어려워 대량생산에 높은 비용이 요구되는바, 그 활용이 제한적이었다. 이에 반해, 본 발명에 따른 페리오스틴 유래 펩타이드는 페리오스틴의 142번째 내지 151번째에 위치한 열 개의 아미노산을 최소 단위로 포함하는 펩타이드로, 짧은 길이로 이루어져 있어 대량생산이 용이하며 상용화가 가능한 장점을 가지고 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 페리오스틴의 첫 번째 FAS I 도메인 중 C 말단 쪽에서부터 10개씩의 아미노산을 제거하는 방식으로 페리오스틴 유래 펩타이드를 제작하였으며, 혈관내피전구세포의 이동 촉진 스크리닝을 통해 페리오스틴의 137번째 아미노산 이후 부위를 포함하는 펩타이드에서 혈관내피전구세포의 이동 촉진 활성이 나타남을 확인하였다. 또한, 본 발명의 일 실시예에서는 페리오스틴의 137번째 아미노산을 포함하는 펩타이드의 최소 단위를 확인하기 위한 추가적인 스크리닝을 수행하였으며, 페리오스틴의 136번째 내지 151번째의 연속된 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드, 바람직하게는 페리오스틴의 142번째 내지 151번째의 연속된 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드가 혈관내피전구세포의 이동 촉진, 혈관신생 촉진, 맥관형성 촉진 및 피부 창상의 재상피화 촉진 효과가 우수함을 확인하였고, 이보다 짧은 길이 또는 151번째 아미노산부터 앞쪽으로 2개 이상의 아미노산을 제거한 펩타이드의 경우 혈관내피전구세포의 이동 및 맥관형성에 미치는 영향이 현저하게 떨어짐을 확인하였다.
따라서 본 발명에서는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 혈관신생 촉진용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 상기 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 혈관 신생이 억제되어 발생하는 질환, 또는 혈관 신생이 촉진됨으로써 치유될 수 있는 질환, 바람직하게는 허혈성 질환 또는 상처 치료용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물을 포함한다.
상기 조성물은 상처 치료를 위해 피부 외용제의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "혈관신생"은 혈관이 새로 형성되는 과정, 즉, 새로운 혈관이 세포, 조직 또는 기관 내로 발생되는 것을 지칭하는 것이며, 새로운 혈관이 생성되는 경우 및 기존에 존재하는 혈관에서 새로운 혈관이 뻗어나가는 경우를 모두 포함한다.
본 발명에 있어서, 용어 "허혈성 질환"은 여러 가지 원인에 의한 혈관 이상으로 인해 신체기관, 조직 또는 부위로 혈액을 공급하는 혈관이 협착 또는 수축하거나, 정상적인 혈관 생성이 충분히 이루어지지 않아 혈액 공급에 문제가 생겨 발생하거나 악화되는 질병을 말하는 것으로, 허혈성괴사, 허혈성 뇌혈관질환, 허혈성 신장질환, 허혈성 폐질환, 사지의 허혈성 질환, 허혈성 심장질환, 뇌졸중, 뇌경색, 심근경색, 허혈성 심부전 및 폐색성 동맥경화증을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 용어 "상처"는 생체가 손상된 것을 모두 아우르는 의미로서, 외과적 절개, 화상, 열상과 같은 피부 조직의 손상을 의미하며, 창상을 포함한다.
본 발명의 조성물이 약학적 조성물의 형태로 제공될 경우, 유효성분 외에 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제에는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글라이콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글라이콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 페리오스틴 유래 펩타이드와 함께 혈관신생 촉진 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 그러나 경구 투여 시, 단백질은 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.001 내지 1000 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물이 식품 첨가물로 제공할 경우, 상기 유효성분을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 식품 조성물 내에 유효성분의 혼합 양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 유효성분은 원료에 대하여 15 중량 % 이하, 바람직하게는 10 중량 % 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 조성물은 피부에 적용할 수 있는 피부 외용제 제형으로서 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제의 피부 외용제 형태의 조성물로 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
1.
페리오스틴
첫 번째 FAS I 도메인에서 혈관신생 촉진 기능을 가지는 펩타이드 부위의 스크리닝을 위한
펩타이드
정제
페리오스틴 단백질 유래 중 가장 우수한 혈관신생 촉진 기능을 갖는 첫 번째 FAS I 도메인(이하, Periostin D1이라고 함)을 선별하고, 상기 도메인에서 혈관신생 촉진 기능을 가지는 아미노산 서열 위치를 찾기 위해 C 말단부터 10개씩의 아미노산을 제거하는 방식으로, 총 14개의 서로 다른 길이의 펩타이드를 정제하였다.
보다 구체적으로, 위치선택적 돌연변이 기법을 이용하여 대장균 발현 플라즈마 구성물(Escheria coli expression plasma construct)을 제작한 후, 이를 BL21 대장균에서 발현하고, 종래 공지된 방법에 따라 내독소 유무 검사와 내독소 제거 과정을 거쳐 깨끗한 펩타이드를 정제하였다. 상기 실험에 이용된 벡터맵 및 펩타이드 부위를 도 1에 나타내었다.
실시예
2.
혈관내피전구세포의
이동을 촉진하는 특정
펩타이드
부위 확인
상기 실시예 1에서 수득한 펩타이드 14종 중, 혈관신생을 촉진하는 특정 부위를 확인하기 위해, 인간 혈관 내에 존재하고 있는 세포인 인간 유래 혈관내피전구세포(EPCs, Endothelial Progenitor Cells)에 상기 실시예 1에서 정제한 펩타이드 14종 또는 페리오스틴(전체 단백질, 이하, Periostin FL라고 함)을 각각 처리하고 세포의 이동을 측정하였다.
보다 구체적으로, EPCs는 EGM-2(Endothelial Cell Growth Medium-2, Clonetics Co., San Diego, 미국) 배지에서 배양하였으며, 배양된 EPCs를 96-웰 주화성 챔버(Neuro Probe, Inc., Gaithersburg, MD, 미국)의 상부에 웰 당 5000개의 세포수의 농도로 분주하였다. 상기 챔버에는 20 ug/ml rat-tail 콜라겐이 코팅된 공극(pore)을 가지는 폴리카보네이트 필터가 처리되어 있으며, 챔버 하부에 각각의 단백질들을 10 ug/ml의 농도로 넣어준 후 37℃에서 10시간 동안 배양하였다. 양성대조군에는 VEGF(10 ng/mL)를 처리하였으며, 음성대조군에는 아무것도 처리하지 않았다. 배양 종료 후 헤마톡실린으로 염색하여 세포의 이동 정도를 측정하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 137번째 아미노산 이후(50 a.a)의 서열 부위를 포함하는 펩타이드에서 혈관내피전구세포의 이동 촉진 효과가 양성대조군보다 우수하게 나타남을 확인하였다.
상기 실험을 통해 혈관내피전구세포의 이동을 촉진하는 구간이 시작될 것으로 추정되는 페리오스틴의 137번째 아미노산을 포함하는 펩타이드를 농도별로 처리하여 혈관내피전구세포 이동 촉진 활성을 다시 한번 확인하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 페리오스틴의 136번째 아미노산부터 151번째 아미노산으로 이루어진 펩타이드는 페리오스틴의 첫 번째 FAS I 도메인(D1) 부위로 이루어진 펩타이드에 비해 상대적으로 낮은 농도에서 혈관내피전구세포의 이동 촉진 효과가 있음을 확인하였다. 특히 페리오스틴의 136번째 아미노산부터 151번째 아미노산으로 이루어진 펩타이드가 0.1 ug/ml의 농도에서 보여준 이동성 정도는 페리오스틴의 첫 번째 FAS I 도메인(D1) 부위로 이루어진 펩타이드 1 ug/ml와 비슷하여, 페리오스틴의 136번째 아미노산부터 151번째 아미노산으로 이루어진 펩타이드가 페리오스틴의 첫 번째 FAS I 도메인(D1) 부위로 이루어진 펩타이드에 비해 10배 정도 더 낮은 농도에서 유사한 수준의 혈관내피전구세포의 이동을 촉진 효과를 나타냄을 확인하였다.
실시예
3.
페리오스틴
유래
펩타이드의
맥관형성(Tube formation)을 촉진 효과 확인
상기 실시예 2의 페리오스틴 유래 펩타이드가 혈관내피전구세포의 이동뿐만 아니라 맥관형성을 촉진하는지 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 96-웰 플레이트에 마트리겔(Matrigel, BD Bioscience, 미국)을 각 웰당 50 ㎕씩 넣고 기포가 생기지 않도록 굳혔다. 1% FBS가 포함된 배지에 상기 실시예 2에서 혈관내피전구세포의 이동 촉진 효과를 보인 페리오스틴 유래 펩타이드를 농도별로 처리하고, 2% 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS)을 포함한 EGM-2 배지에서 배양한 EPCs를 현탁시킨 후, 웰 당 1×104 세포수의 농도로 접종하고 37℃에서 배양하였다. 양성대조군에는 VEGF를 처리하였으며, 음성대조군에는 아무것도 처리하지 않았다. 비교군으로 페리오스틴 전체 단백질(2 ug/mL) 또는 D1 도메인(2 ug/mL)을 각각 처리하였다. 10시간 후 Calcein AM 염색을 수행하고, 현미경을 통해 맥관형성 정도를 관찰하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 페리오스틴의 136번째 아미노산부터 151번째 아미노산으로 이루어진 펩타이드의 처리군에서 페리오스틴 전체 단백질보다 상대적으로 낮은 처리 농도에도 불구하고 맥관 형성이 촉진되며, 혈관신생 활성이 우수함을 확인하였다.
실시예
4.
페리오스틴
유래
펩타이드를
최소한의 길이로 구성하기 위한
펩타이드
스크리닝(
혈관내피전구세포의
이동 촉진 활성)
펩타이드의 길이가 짧을수록 제작 효율을 높일 수 있기 때문에, 페리오스틴의 136번째 아미노산부터 151번째 아미노산 사이의 구간 내에서 서열 최소화가 가능한지 확인하기 위해, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 혈관내피전구세포 이동 촉진 활성 부위를 찾기 위한 스크리닝을 진행하였다. 이때 펩타이드는 135번째 아미노산부터 뒤쪽으로 2개씩의 아미노산을 제거한 5개의 서로 다른 펩타이드와 151번째 아미노산부터 앞쪽으로 2개씩의 아미노산을 제거한 5개의 서로 다른 펩타이드 등 총 11가지의 펩타이드를 이용하였으며, 각각 0.5 ug/mL의 농도로 처리하였다. 양성대조군에는 VEGF를 처리하였으며, 음성대조군에는 아무것도 처리하지 않았다. 비교군으로 페리오스틴 전체 단백질 또는 D1 도메인을 각각 10 ug/mL의 농도로 처리하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 135번째 아미노산부터 뒤쪽으로 2개씩의 아미노산을 제거할 경우 142번째 아미노산에서 151번째 아미노산까지의 서열로 이루어진 펩타이드까지 혈관내피전구세포의 이동 촉진 활성이 유지되고, 이보다 짧은 길이 및 151번째 아미노산부터 앞쪽으로 2개 이상의 아미노산을 제거할 경우 혈관내피전구세포의 이동성이 현저하게 떨어지는 것을 확인하였다. 따라서 상기 실험을 통하여, 혈관내피전구세포의 이동 촉진 활성이 우수한 펩타이드의 최소 길이는 페리오스틴의 142번째 아미노산부터 151번째 아미노산까지 10개의 아미노산으로 구성된 것이며, 이는 페리오스틴 전체 단백질보다 20배 낮은 농도에도 불구하고 현저하게 우수한 효과를 보임을 확인하였다.
실시예
5.
페리오스틴
유래
펩타이드를
최소한의 길이로 구성하기 위한
펩타이드
스크리닝(맥관형성 촉진 활성)
상기 실시예 4의 결과를 검증하기 위하여, 실시예 4에서 이용한 총 11가지의 펩타이드를 이용하여 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 맥관 형성 촉진 활성 부위를 찾기 위한 스크리닝을 진행하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 135번째 아미노산부터 뒤쪽으로 2개씩의 아미노산을 제거할 경우 142번째 아미노산에서 151번째 아미노산까지의 서열로 이루어진 펩타이드까지 맥관형성 촉진 활성이 우수하며, 이보다 짧은 길이 및 151번째 아미노산부터 앞쪽으로 2개 이상의 아미노산을 제거할 경우 맥관 형성 정도가 상대적으로 떨어지는 것을 확인하였다. 따라서 상기 실험을 통하여, 혈관신생 활성이 우수한 펩타이드의 최소 길이는 페리오스틴의 142번째 아미노산부터 151번째 아미노산까지 10개의 아미노산으로 구성된 것임을 재확인하였다.
실시예
6.
페리오스틴
유래
펩타이드의
상처 치료 효과 확인
상기 실시예 4 및 5를 통해 선택된 페리오스틴의 142번째 아미노산부터 151번째 아미노산으로 이루어진 펩타이드의 상처 치료 효과를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실험 동물로는 7주령의 C57/BL6 마우스를 이용하였으며, 각 마우스를 2% 농도의 엔플루란(Enflurane)을 이용하여 호흡마취시킨 후, 등-허리 부위의 털을 전기 클리퍼를 사용하여 제거하였다. 노출된 부위를 70% 에탄올로 소독하고, 8 mm 바이옵시 펀치(biopsy punch)로 창상을 유도한 후, 근육층이 손상되지 않도록 가위로 창상면을 둥글게 오려내었다. 창상 부위에 0.5 μM의 페리오스틴의 142번째 아미노산부터 151번째 아미노산으로 이루어진 펩타이드를 포함하는 HBSS (Hank's balanced salt solution)를 처리하였으며, 대조군에는 HBSS만을 처리하였다. 3일, 6일, 9일, 12일째 창상 부위를 육안으로 관찰하고, 창상의 면적을 측정하였다. 그 결과를 도 7 및 도 8에 나타내었다.
도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같이, 페리오스틴의 142번째 아미노산부터 151번째 아미노산으로 이루어진 펩타이드에 의해 상처 부위의 재 상피화가 빠르게 일어나는 등 상처 치료 효과가 우수함을 확인하였다. 따라서 상기 실험을 통하여, 페리오스틴의 142번째 아미노산부터 151번째 아미노산까지 10개의 아미노산으로 구성된 펩타이드는 피부 창상의 재상피화 촉진 및 혈관신생 촉진 효과가 우수함을 확인하였다.
이상의 실험을 통하여, 본 발명에 따른 페리오스틴 유래 펩타이드는 최소 열개의 아미노산으로 이루어져 있어 이의 제조 및 대량생산이 용이하며, 혈관내피전구세포의 이동 촉진, 혈관신생 촉진, 맥관형성 촉진 및 피부 창상의 재상피화 촉진 효과가 우수한바, 혈관신생 촉진용 조성물 및 혈관 질환, 특히 허혈성 질환 및 상처 치료용 조성물로 유용하게 활용될 수 있음을 확인하였다.
이하 본 발명의 약학적 조성물 및 식품 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1. 약학적 조성물의 제조
1-1.
산제의
제조
페리오스틴 유래 펩타이드 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
페리오스틴 유래 펩타이드 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캡슐제의 제조
페리오스틴 유래 펩타이드 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
페리오스틴 유래 펩타이드 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4·2H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5.
액제의
제조
페리오스틴 유래 펩타이드 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예
2. 식품 조성물의 제조
2-1. 건강식품의 제조
페리오스틴 유래 펩타이드 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<110> Pusan National University Industry-University Cooperation Foundation
<120> Compositions for promotion of angiogenesis comprising peptide
derived from periostin
<130> 1-239P
<160> 5
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Periostin Peptide 142-151
<400> 1
Trp Asp Asn Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg
1 5 10
<210> 2
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Periostin Peptide 140-151
<400> 2
Glu Ala Trp Asp Asn Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg
1 5 10
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Periostin Peptide 138-151
<400> 3
Ser Asn Glu Ala Trp Asp Asn Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg
1 5 10
<210> 4
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Periostin Peptide 136-151
<400> 4
Ala Pro Ser Asn Glu Ala Trp Asp Asn Leu Asp Ser Asp Ile Arg Arg
1 5 10 15
<210> 5
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Periostin Peptide 142-151
<400> 5
tgggacaact tggattctga tatccgtaga 30
Claims (8)
- 서열번호 1 내지 4로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 혈관신생 촉진용 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 서열번호 1 내지 4로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 허혈성 질환은 허혈성괴사, 허혈성 뇌혈관질환, 허혈성 신장질환, 허혈성 폐질환, 사지의 허혈성 질환, 허혈성 심장질환, 뇌졸중, 뇌경색, 심근경색, 허혈성 심부전 및 폐색성 동맥경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 서열번호 1 내지 4로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 허혈성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 서열번호 1 내지 4로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 상처 치료용 약학적 조성물.
- 서열번호 1 내지 4로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 아미노산 서열로 구성된 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 상처 치료용 피부 외용제.
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