TW202330501A - 環戊基吡唑ｃｄｋ２抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本文描述了式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽、包含該式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽之醫藥組成物，以及它們的用途及製備。

Description

環戊基吡唑　CDK2　抑制劑
本文描述了式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽、包含該式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽之醫藥組成物，以及它們用於治療 CDK2 媒介之病症之用途及製備。
在整個真核生物中，細胞週期由週期蛋白依賴型激酶 (CDK) 家族控制。CDK 藉由結合不同的調節性週期蛋白而經活化，以促進細胞週期進程及許多細胞週期依賴型事件。在細胞週期的不同時間表現不同的週期蛋白配偶體以促進增生：週期蛋白 D1/2/3 在 G1 內表現，週期蛋白 E1/2 在 G1/S 表現，週期蛋白 A2 在 S/G2 期間表現，且週期蛋白 B1/2/3 在 G2/M 期間表現。人類基因組編碼 21 個 CDK，但僅少數，亦即，CDK1、CDK2、CDK4、CDK6 及 CDK7，已被證明在大多數哺乳動物細胞類型中與週期蛋白配偶體一起在細胞週期中發揮直接作用。參見，例如，Lu et al., Toxicological Sciences(2020) 177:226-234，及 Asghar et al., Nature Rev.(2015) 14:130-146。CDK 家族成員具有高度的序列同源性，對開發同功型選擇性小分子抑制劑提出了挑戰。參見，例如 Asghar et al., Nature Rev.(2015) 14:130-146。
一般而言，哺乳動物細胞週期需要三個間期 CDK 2、4 及 6 的連續活化以透過間期驅動細胞，然後為由 CDK1 控制的有絲分裂。CDK4/6 與 D 型週期蛋白一起在 G1 期經活化，隨後 E 型週期蛋白之表現增加，其活化 CDK2 以驅動 G1/S 轉換。CDK2 由 A 型週期蛋白活化以驅動從 S 期向有絲分裂的轉換。CDK1 首先由 A 型週期蛋白活化，然後由 B 型週期蛋白活化，以透過有絲分裂驅動細胞週期的完成。細胞增生增加為該細胞分裂週期直接或間接失調的結果。參見，例如 Lu et al., Toxicological Sciences(2020) 177:226-234。
已發現 CDK4/6 抑制劑可用於癌症之治療中，但其亦與負面副效應諸如嗜中性白血球減少症有關。參見，例如 Thill and Schmidt Ther. Adv. Med. Oncol.(2018) 10:1-12。胃腸道毒性，諸如來自腸細胞增生的毒性，已經與 CDK1 抑制相關聯，以及基於小鼠剔除研究之結果，CDK1 抑制可能對全部增生性細胞產生更廣泛的效應。參見，例如 Lu et al., Toxicological Sciences(2020) 177:226-234; Santamaria et al., Nature(2007) 448:811-815。已經證明，CDK2 之失調在癌症諸如乳癌(參見，例如 Scaltriti et al., PNAS(2011) 108:3761-3766，Akli et al., Cancer Res.(2011) 71:3377-3386) 及卵巢癌 (參見，例如 Yang et al., Oncotarget(2015) 6:20801-20812) 以及眾多其他者中頻繁發生。亦有愈來愈多之證據表明，CDK2 之缺乏或抑制不會對正常 (非癌組織) 產生不良效應；參見，例如，Barbacid et al., Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology(2005) 233-240，其描述 CDK2 (-/-) 小鼠及條件性無效小鼠是可生長發育的，除了不育外，沒有主要的細胞週期缺陷，以及 Chauhan et al.,Biochemical Journal (2016) 473:2783-2798，同樣指示「激酶死亡之」突變型小鼠模型亦為不育者，但顯示出正常的有絲分裂細胞週期進程。據此，需要開發 CDK2 之選擇性抑制劑，以使 CDK4/6 及 CDK1 抑制最小化。
在一個實施例中，提供一種式 (I) 化合物： (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環 A 為具有至少 1 個 N-環雜原子且具有 0 至 2 個額外 N-環雜原子的 6 員雜芳基； 各 R 1獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥基烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-6烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、-S(O) 2R 1a、C 3-8環烷基、具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基、或具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0、1、2 或 3 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 1c為具有 1 至 2 個各自獨立地為 N 及 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基； R 2獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基、或 C 1-6烷基芳基，其中該環烷基、該雜環烷基及該芳基各自獨立地經 0、1、2 或 3 個 R 2a基團取代； 各 R 1d及 R 2a獨立地為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 3為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基； 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4；且 下標 m 為整數 0 或 1。
在另一實施例中，提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，提供一種治療有此需要之人類的 CDK2 媒介之病症的方法，該方法包含向該人類投予治療有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如本文所述之醫藥組成物。
在另一實施例中，提供一種製造用於治療有此需要之人類的 CDK2 媒介之病症的藥物之方法，其特徵在於使用如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如本文所述之醫藥組成物。
在另一實施例中，提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如本文所述之醫藥組成物用於製造藥物之用途，該藥物用於患有 CDK2 媒介之病症的人類之治療中。
在另一實施例中，提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如本文所述之醫藥組成物，其用於有此需要之人類的 CDK2 媒介之病症之治療中。
I. 一般
本文提供式 (I) 的 CDK2 之環戊基吡唑抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、其醫藥組成物以及其等之用途，例如，用於治療 CDK2 媒介之疾病諸如癌症，以及用於其等之製劑。 II. 定義
除非另有明確指示，否則本文所用之全部技術及科學術語皆具有與熟習本技術領域者所通常理解者相同之含義。另外，可使用與本文所述之方法或材料相似或等同的任何方法或材料。出於如本文所述之目的，定義以下術語。
如本文所使用的「一個」、「一種」或「該」不僅包括具有一個成員的方面，而且包括具有一個以上成員的方面。例如，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一 (a、an)」及「該 (the)」包括複數個提及物。因此，例如，對「一個細胞」的提及包括多個此類細胞，而對「藥劑」的提及包括對本領域技術人員已知的一種或多種藥劑的提及，以此類推。
「烷基」指代具有所示碳原子數的直鏈或支鏈之飽和脂族基團。烷基可以包括任何數量的碳，例如 C 1‑2、C 1‑3、C 1‑4、C 1‑5、C 1‑6、C 1‑7、C 1‑8、C 1‑9、C 1‑10、C 2‑3、C 2‑4、C 2‑5、C 2‑6、C 3‑4、C 3‑5、C 3‑6、C 4‑5、C 4‑6及 C 5‑6。例如，C 1‑6烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級‑丁基、三級‑丁基、戊基、異戊基、己基等。烷基亦可指代具有高達 20 個碳原子之烷基基團，諸如但不限於，庚基、辛基、壬基、癸基等。縮寫「Me」指代烷基基團甲基 (-CH 3)。
「烷氧基」指代具有氧原子的烷基基團，該氧原子將烷基連結至接附點：烷基 -O-。作為烷基基團，烷氧基基團可具有任何合適數量的碳原子，例如 C 1‑6。烷氧基基團包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異‑丙氧基、正丁氧基、2‑丁氧基、異‑丁氧基、仲‑丁氧基、叔‑丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基基團可進一步被其中所述的各種取代基取代。
「烷氧基烷基」指代具有烷基組分及烷氧基組分的基團，其中烷基組分將烷氧基組分連結至接附點。烷基成分如上文所定義，不同之處在於烷基成分為至少二價的伸烷基，以連接至烷氧基成分及附接點。烷基組分可包括任何數量之碳，諸如 C 0‑6、C 1‑2、C 1‑3、C 1‑4、C 1‑5、C 1‑6、C 2‑3、C 2‑4、C 2‑5、C 2‑6、C 3‑4、C 3‑5、C 3‑6、C 4‑5、C 4‑6及 C 5‑6。烷氧基成分如上文所定義。烷氧基烷基基團的示例包括但不限於 2-乙氧基-乙基及甲氧基甲基。
「鹵素」指代氟、氯、溴及碘。
「鹵代烷基」指代其中一些或全部氫原子經鹵素原子替換的如上所定義之烷基。作為烷基，鹵代烷基基團可具有任何合適數量的碳原子，例如 C 1‑6。例如，鹵代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在某些實例中，術語「全氟 (perfluoro)」可用於定義其中所有氫均被氟取代的化合物或基團。例如，全氟甲基是指 1,1,1‑三氟甲基。
「鹵代烷氧基」指代其中一些或全部氫原子經鹵素原子取代的烷氧基基團。作為烷基基團，鹵代烷氧基基團可具有任何合適數量的碳原子，例如 C 1‑6。烷氧基基團可被 1 個、2 個、3 個或更多個鹵素取代。當所有氫被鹵素，例如被氟取代時，化合物被全‑取代，例如全氟化。鹵代烷氧基包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2‑三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基雙環 (稠合、橋接或螺環) 或多環 (稠合、橋接或螺環) 之環系統係基於環系統之屬性及/或接附點來定義。例如，如果整個雙環或多環之環系統為完全非芳族的且含有至少一個環雜原子，則該環系統為雜環烷基雙環或多環之環系統。如果整個雙環或多環之環系統為完全芳族的且含有至少一個環雜原子，則該環系統係視為雜芳基雙環或多環之環系統。如果雙環或多環之環系統含有非芳族環系統與芳族環系統的混合物，則接附點決定該環系統之屬性：如果經接附至非芳族環烷基或雜環烷基環，則視其為環烷基或雜環烷基雙環或多環之環系統；如果其經附接至芳族芳基或雜芳基環，則視其為芳基或雜芳基雙環或多環之環系統。
「環烷基」指代含有 3 至 12 個環碳原子但不含雜原子環原子的非芳族、飽和或部分不飽和的單環、雙環或多環之環系統。環烷基可包括任何數量的碳，例如 C 3‑6、C 4‑6、C 5‑6、C 3‑8、C 4‑8、C 5‑8、C 6‑8、C 3‑9、C 3‑10、C 3‑11及 C 3‑12。飽和的單環環烷基環包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環辛基。飽和的雙環及多環之環烷基環包括，例如，雙環[1.1.1]戊烷、降莰烷、[2.2.2] 雙環辛烷、十氫萘及金剛烷。環烷基基團也可為部分不飽和的，在環中具有一個或多個雙鍵或三鍵。部分不飽和的代表性環烷基包括但不限於環丁烯、環戊烯、環己烯、環己二烯（1,3- 及 1,4-異構物）、環庚烯、環庚二烯、環辛烯、環辛二烯（1,3-、1,4- 及 1,5-異構物）、降莰烯及降莰二烯。當環烷基是飽和的單環 C 3‑8環烷基時，示例性基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。當環烷基是飽和的單環 C 3‑6環烷基時，示例性基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「雜環烷基」或「雜環基」指代具有 3 至 12 個環碳或雜原子的非芳族、飽和或不飽和的單環、雙環或多環之環系統，其中該環系統含有 1 至 4 個選自 N、O 及 S 的環雜原子。另外的雜原子也可以是有用的，包括但不限於 B、Al、Si 及 P。雜原子亦可經氧化，諸如但不限於，‑S(O)‑ 及 ‑S(O) 2‑。雜環烷基可包含任意數量的環原子，例如 3 個至 6 個、4 個至 6 個、5 個至 6 個、3 個至 8 個、4 個至 8 個、5 個至 8 個、6 個至 8 個、3 個至 9 個、3 個至 10 個、3 個至 11 個或 3 個到 12 個環成員。雜環烷基基團中可包括任何合適數量的雜原子，諸如 1、2、3 或 4 個，或 1 至 2 個、1 至 3 個、1 至 4 個、2 至 3 個、2 至 4 個或 3 至 4 個。雜環烷基基團可包括諸如以下之基團：吖𠰂、四氫吖唉、吡咯啶、哌啶、吖𠰢、氮雜環辛烷 (azocane)、口昆啶、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤 (1,2-、1,3- 及 1,4-異構物)、環氧乙烷、氧環丁烷、四氫呋喃、氧環戊烷 (oxane) (四氫哌喃)、環氧己烷 (oxepane)、硫環丙烷、硫環丁烷、噻𠷬 (thiolane) (四氫噻吩)、硫環戊烷 (thiane) (四氫噻喃)、㗁唑啶、異㗁唑啶、四氫噻唑、異噻唑啶、二㗁𠷬 (dioxolane)、二噻𠷬、嗎啉、硫代嗎啉 (thiomorpholine)、二㗁烷或二噻𠮿。
雜環烷基基團可以經由環上的任何位置連接。例如，氮丙啶可為 1- 或 2-氮丙啶，四氫吖唉可為 1- 或 2-吖呾，吡咯啶可為 1-、2- 或 3-吡咯啶，哌啶可為 1-、2-、3- 或 4-哌啶，吡唑啶可為 1-、2-、3- 或 4-吡唑啶，咪唑啶可為 1-、2-、3- 或 4-咪唑啶，哌𠯤可為 1-、2-、3- 或 4-哌𠯤，四氫呋喃可為 1- 或 2-四氫呋喃，㗁唑啶可為 2-、3-、4- 或 5-㗁唑啶，異㗁唑啶可為 2-、3-、4- 或 5-㗁唑啶，四氫噻唑可為 2-、3-、4- 或 5-四氫噻唑，異四氫噻唑可為 2-、3-、4- 或 5-四氫噻唑，嗎啉可為 2-、3- 或 4-嗎啉。
當雜環烷基包含 3 至 8 個環成員及 1 至 3 個雜原子時，代表性成員包括但不限於，吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、氧環戊烷、四氫噻吩、硫環戊烷、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤、㗁唑啶，異㗁唑啶、四氫噻唑、異噻唑啶、嗎啉、硫代嗎啉、二㗁烷及二噻𠮿。雜環烷基還可形成具有 5 個至 6 個環成員及 1 個至 2 個雜原子的環，代表性的成員包括但不限於吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、四氫噻吩、吡唑啶、咪唑啶、哌𠯤、㗁唑啶、異㗁唑啶、四氫噻唑、異四氫噻唑及嗎啉。
「芳基」指代具有任何合適數量之環原子及任何合適數量之環但不具有雜原子環原子的芳族環系統。芳基可包括任何合適數量的環原子，例如 6 個、7 個、8 個、9 個、10 個、11 個、12 個、13 個、14 個、15 個或 16 個環原子，以及 6 個至 10 個、6 個至 12 個或 6 個至 14 個環成員。芳基可為單環的、稠合形成雙環或三環的基團或藉由鍵連接以形成聯芳基。代表性的芳基包括苯基、萘基及聯苯基。一些芳基具有 6 個至 12 個環成員，例如苯基，萘基或聯苯基。其他芳基具有 6 個至 10 個環成員，例如苯基或萘基。一些其他的芳基具有 6 個環成員，例如苯基。。
「雜芳基」指代含有 5 至 16 個環碳及雜原子的單環或稠合的雙環或三環之芳族環組合，其中 1 至 5 個環原子為選自 N、O 或 S 的雜原子。另外的雜原子也可以是有用的，包括但不限於 B、Al、Si 及 P。雜原子亦可經氧化，諸如但不限於，‑S(O)‑ and ‑S(O) 2‑。雜芳基基團可包括任意數量的環原子，諸如 5 至 6 個、5 至 8 個、6 至 8 個、5 至 9 個、5 至 10 個、5 至 11 個或 5 至 12 個環成員。雜芳基中可包括任何合適數量的雜原子，例如 1 個、2 個、3 個、4 個或 5 個、或 1 個至 2 個、1 個至 3 個、1 個至 4 個、1 個至 5 個、2 個至 3 個、2 個至 4 個、2 個至 5 個、3 個至 4 個或 3 個至 5 個。雜芳基可具有 5 個至 8 個環成員及 1 個至 4 個雜原子、或 5 個至 8 個環成員及 1 個至 3 個雜原子、或 5 個至 6 個環成員及 1 個至 4 個雜原子或 5 個至 6 個環成員及 1 個至 3 個雜原子。雜芳基可包括如以下的基團：吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤的基團（1,2,3-、1,2,4- 及 1,3,5-異構物）、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。雜芳基基團可以包括諸如以下之基團：吡啶酮類，諸如吡啶-2-酮、吡啶-3-酮或吡啶-4-酮，嗒𠯤酮類，諸如嗒𠯤-3(2 H)-酮或嗒𠯤-4(1 H)-酮，嘧啶酮類，諸如嘧啶-2(1 H)-酮或嘧啶-4(3 H)-酮，及吡𠯤酮類。作為示例，說明了各者之互變異構作用： 吡啶酮 嗒𠯤酮 嘧啶酮 吡𠯤酮
雜芳基也可以稠合到芳香族環系統例如苯環上，以形成包括但不限於苯駢吡咯例如吲哚及異吲哚、苯并吡啶例如喹啉及異喹啉、苯并吡𠯤（喹㗁啉）、苯并嘧啶（喹唑啉）、苯并嗒𠯤例如呔𠯤及㖕啉、苯并噻吩及苯并呋喃。
雜芳基基團可經由環上的任何位置連接。例如，吡咯包括 1-、2- 及 3-吡咯，吡啶包括 2-、3- 及 4-吡啶，咪唑包括 1-、2-、4- 及 5-咪唑，吡唑包括 1-、3-、4- 及 5-吡唑，三唑包括 1-、4- 及 5-三唑，四唑包括 1- 及 5-四唑，嘧啶包括 2-、4-、5- 及 6-嘧啶，嗒𠯤包括 3- 及 4-嗒𠯤，1,2,3-三𠯤包括 4- 及 5-三𠯤，1,2,4-三𠯤包括 3-、5- 及 6-三𠯤，1,3,5-三𠯤包括 2-三𠯤，噻吩包括 2- 及 3-噻吩，呋喃包括 2- 及 3-呋喃，噻唑包括 2-、4- 及 5-噻唑，異噻唑包括 3-、4- 及 5-異噻唑，㗁唑包括 2-、4- 及 5-㗁唑，異㗁唑包括 3-、4- 及 5-異㗁唑，吲哚包括 1-、2- 及 3-吲哚，異吲哚包括 1- 及 2-異吲哚，喹啉包括 2-、3- 及 4-喹啉，異喹啉包括 1-、3- 及 4-異喹啉，喹唑啉包括 2- 及 4-喹唑啉，㖕啉包括 3- 及 4-㖕啉，苯并噻吩包括 2- 及 3-苯并噻吩，苯并呋喃包括 2- 及 3-苯并呋喃。
一些雜芳基基團包括具有 5 至 10 個環成員及 1 至 3 個包括 N、O 或 S 的環原子者，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡𠯤，嘧啶，嗒𠯤、三𠯤 (1,2,3-、1,2,4- 及 1,3,5-異構物)、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹㗁啉、喹唑啉、呔𠯤、㖕啉、苯并噻吩及苯并呋喃。其他雜芳基包括具有 5 個至 8 個環成員及 1 個至 3 個雜原子者，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤（1,2,3-、1,2,4- 及 1,3,5-異構物）、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。一些其他雜芳基包括具有 9 個至 12 個環成員及 1 個至 3 個雜原子者，例如吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹㗁啉、喹唑啉、呔𠯤、㖕啉、苯并噻吩、苯并呋喃和聯吡啶。其他雜芳基包括具有 5 個至 6 個環成員及具有 1 個至 2 個包括 N、O 或 S 的環原子者，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、㗁唑及異㗁唑。
一些雜芳基基團包括具有 5 至 10 個環成員及僅氮雜原子者，諸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤 (1,2,3-、1,2,4- 及 1,3,5-異構物)、吲哚、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹㗁啉、喹唑啉、呔𠯤及㖕啉。其他雜芳基基團包括 5 至 10 個環成員及僅氧雜原子，諸如呋喃及苯并呋喃。一些其他雜芳基基團包括 5 至 10 個環成員及僅硫雜原子，諸如噻吩及苯并噻吩。再其他雜芳基基團包括 5 至 10 個環成員及至少兩個雜原子，諸如咪唑、吡唑、三唑、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、三𠯤 (1,2,3-、1,2,4- 及 1,3,5-異構物)、噻唑、異噻唑、㗁唑、異㗁唑、喹㗁啉、喹唑啉、呔𠯤及㖕啉。
如本文更詳細描述，「取代」(substitution 或 substitute) 指代用不同的 (亦即非氫) 基團替換氫原子。為零 (0) 的下標 n 或 m，及/或經零 (0) 個取代基取代的基團，意指不存在 R 1或 R 4基團 (在變數 n 或 m 的情況下) 及/或不存在用給定的取代基列表來替換氫。
「治療」(treat、treating 及 treatment) 指代成功治療或改善損傷、病理、狀況或症狀 (例如疼痛) 的任何跡象，包括任何客觀或主觀參數，諸如減輕；緩解；減弱症狀或使症狀、損傷、病理或狀況更能為患者所耐受；減少症狀或病症的頻率或持續時間；或者，在一些情況下，防止症狀發作。症狀的治療或改善可以基於任何客觀或主觀參數；包括，例如，體格檢查的結果。
「治療有效量或劑量」或「治療上足夠的量或劑量」或「有效量或劑量」或「足夠的量或劑量」可互換使用，以指代產生為了其進行投予之治療效果的劑量。確切的劑量將取決於治療之目的，並且可以由本領域技術人員使用已知技術確定。
「個體」指代動物，諸如哺乳動物，包括但不限於，靈長類動物 (例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在一些實施例中，該個體為人。 III. 化合物
提供式 (I) 中任一者之化合物及醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (I) 化合物： (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環 A 為具有至少 1 個 N-環雜原子且具有 0 至 2 個額外 N-環雜原子的 6 員雜芳基； 各 R 1獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥基烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-6烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、-S(O) 2R 1a、C 3-8環烷基、具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員、4 員、5 員或 6 員雜環烷基、或具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0、1、2 或 3 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 1c為具有 1 至 2 個各自獨立地為 N 及 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基； R 2獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基、或 C 1-6烷基芳基，其中該環烷基、該雜環烷基及該芳基各自獨立地經 0、1、2 或 3 個 R 2a基團取代； 各 R 1d及 R 2a獨立地為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 3為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基； 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4；且 下標 m 為整數 0 或 1。
在一些實施例中，提供一種式 (I) 化合物： (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 各 R 1獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥基烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-6烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、-S(O) 2R 1a、C 3-8環烷基、具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員、4 員、5 員或 6 員雜環烷基、或具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0、1、2 或 3 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 1c為具有 1 至 2 個各自獨立地為 N 及 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基； R 2獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基、或 C 1-6烷基芳基，其中該環烷基、該雜環烷基及該芳基各自獨立地經 0、1、2 或 3 個 R 2a基團取代； 各 R 1d及 R 2a獨立地為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 3為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基； 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4；且 下標 m 為整數 0 或 1。
在一些實施例中，提供以下之化合物： (Ia)； (Ib)； (Ic)； (Id)； (Ie)； (If)； (Ig)； (Ih)； (Ii)；或 (Ij)； 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 各 R 1獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥基烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-6烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、-S(O) 2R 1a、C 3-8環烷基、具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基、或具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0、1、2 或 3 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 1c為具有 1 至 2 個各自獨立地為 N 及 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基； R 2獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基、或 C 1-6烷基芳基，其中該環烷基、該雜環烷基及該芳基各自獨立地經 0、1、2 或 3 個 R 2a基團取代； 各 R 1d及 R 2a獨立地為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 3為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基； 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4；且 下標 m 為整數 0 或 1。
在一些實施例中，提供一種式 (I) 化合物： (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環 A 為具有 1 個 N-環雜原子且視情況具有 1 至 2 個額外 N-環雜原子的 6 員雜芳基； 各 R 1獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥基烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-6烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、C 3-8環烷基、具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員、4 員、5 員或 6 員雜環烷基、或具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0、1、2 或 3 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 1c為具有 1 至 2 個各自獨立地為 N 及 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基； R 2獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基或具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基，其中該環烷基及雜環烷基各自獨立地經 0、1、2 或 3 個 R 2a基團取代； 各 R 1d及 R 2a獨立地為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 3為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基； 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4；且 下標 m 為整數 0 或 1。
在一些實施例中，提供一種式 (I) 化合物： (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環 A 為具有 1 至 2 個額外 N 雜原子的 6 員雜芳基； 各 R 1獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥基烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-6烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、C 3-8環烷基、具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員、4 員、5 員或 6 員雜環烷基、或具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0、1、2 或 3 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 1c為具有 1 至 2 個各自獨立地為 N 及 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基； R 2獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基或具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基，其中該環烷基及雜環烷基各自獨立地經 0、1、2 或 3 個 R 2a基團取代； 各 R 1d及 R 2a獨立地為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 3為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基； 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4；且 下標 m 為整數 0 或 1。
如本文應理解的，環 A 為具有至少一 (1) 個 N-環雜原子及視情況選用的 1 至 2 個額外 N-環雜原子之單環 6 員雜芳基環。如本文所用，「N-環雜原子」應理解為氮 (N) 雜原子，其為 6 員環系統的成員。在某些實施例中，環 A 為具有 1 個 N-環雜原子之單環 6 員雜芳基環。在某些實施例中，環 A 為具有 2 個 N-環雜原子之單環 6 員雜芳基環。在某些實施例中，環 A 為具有 3 個 N-環雜原子之單環 6 員雜芳基環。在某些實施例中，其中 m 為 1，且其中化合價允許，至少 1 個 N-環雜原子或視情況選用的 1 至 2 個另外的雜原子經基團 R 4取代。在某些實施例中，其中 m 為 1，且其中化合價允許，至少 1 個 N-環雜原子經基團 R 4取代。在某些實施例中，其中 m 為 1，且其中化合價允許，至少 1 個 N-環雜原子經基團 R 4取代，且環 A 包含 1 個另外的 N-環雜原子。
在環 A 的某些實施例中，至少一 (1) 個 N-環雜原子相對於接附點為間位的。在某些實施例中，至少一 (1) 個 N-環雜原子相對於接附點為對位的。在某些實施例中，其中環 A 具有 2 個 N-環雜原子，N 原子相對於接附點為間位及對位。在某些實施例中，環 A 包含至少一 (1) 個相對於接附點為間位的 N-環雜原子，並且環 A 進一步包含相對於接附點為對位的側氧基 (=O) 基團，視情況其中環 A 進一步包含 1 個額外的 N-環雜原子。
在一些實施例中，環 A 為具有 1 個 N-環雜原子且視情況具有 1 至 2 個額外 N-環雜原子之 6 員雜芳基。在一些實施例紅，環 A 為具有至少 1 個 N-環雜原子且具有 0 至 2 個額外 N-環雜原子的 6 員雜芳基。在一些實施例中，環 A 為具有 1 至 3 個 N-環雜原子之 6 員雜芳基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 具有以下結構： 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 具有以下結構： 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 具有以下結構： 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 具有以下結構： 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 具有以下結構： 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 具有以下結構： 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為其中環 A 為吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、三𠯤、吡啶-2-酮、嗒𠯤-3-酮、嘧啶-2-酮或吡𠯤-2-酮的化合物。
在一些實施例中，提供一種式 (Ia) 化合物： (Ia) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ia-1) 化合物： (Ia-1) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ia-2) 化合物： (Ia-2) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ia-3) 化合物： (Ia-3) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ib) 化合物： (Ib) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ib) 化合物： (Ib-1) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ib) 化合物： (Ib-2) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ic) 化合物： (Ic) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ic-1) 化合物： (Ic-1) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ic-2) 化合物： (Ic-2) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ic-3) 化合物： (Ic-3) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Id) 化合物： (Id) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ie) 化合物： (Ie) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (If) 化合物： (If) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (If-1) 化合物： (If-1) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (If-2) 化合物： (If-2) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (If-3) 化合物： (If-3) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (If-4) 化合物： (If-4) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ig) 化合物： (Ig) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ig) 化合物： (Ig-1) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ig) 化合物： (Ig-2) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ig) 化合物： (Ig-3) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ih) 化合物： (Ih) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ih-1) 化合物： (Ih-1) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ih-2) 化合物： (Ih-2) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ih-3) 化合物： (Ih-3) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ii) 化合物： (Ii) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ii-1) 化合物： (Ii-1) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ii-2) 化合物： (Ii-2) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ii-3) 化合物： (Ii-3) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ij) 化合物： (Ij) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ij-1) 化合物： (Ij-1) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ij-2) 化合物： (Ij-2) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種式 (Ij-3) 化合物： (Ij-3) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 2-4烷氧基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、-S(O) 2R 1a、C 3-5環烷基、具有 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 6 員雜環烷基、或具有 2 個各自獨立地為 N 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-3烷基或 C 1-3鹵代烷基； R 1c為具有 1 個為 N 及 O 的雜原子之 4 員雜環烷基； R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基；且 下標 n 為來自 0、1、2、3 或 4 的整數。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 2-4烷氧基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、C 3-5環烷基、具有 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 6 員雜環烷基、或具有 2 個各自獨立地為 N 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-3烷基或 C 1-3鹵代烷基； R 1c為具有 1 個為 N 及 O 的雜原子之 4 員雜環烷基； R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基；且 下標 n 為來自 0、1、2、3 或 4 的整數。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 2-4烷氧基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、-S(O) 2R 1a、C 3-5環烷基、具有 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 6 員雜環烷基、或具有 2 個各自獨立地為 N 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-3烷基或 C 1-3鹵代烷基； R 1c為具有 1 個為 N 及 O 的雜原子之 4 員雜環烷基； R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基；且 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 或 ； 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 2-4烷氧基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、-S(O) 2R 1a、C 3-5環烷基、具有 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 6 員雜環烷基、或具有 2 個各自獨立地為 N 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-3烷基或 C 1-3鹵代烷基； R 1c為具有 1 個為 N 及 O 的雜原子之 4 員雜環烷基； R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基；且 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 2-4烷氧基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、-S(O) 2R 1a、C 3-5環烷基、具有 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 6 員雜環烷基、或具有 2 個各自獨立地為 N 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-3烷基或 C 1-3鹵代烷基； R 1c為具有 1 個為 N 及 O 的雜原子之 4 員雜環烷基； R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基；且 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 2-4烷氧基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、-S(O) 2R 1a、C 3-5環烷基、具有 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 6 員雜環烷基、或具有 2 個各自獨立地為 N 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-3烷基或 C 1-3鹵代烷基； R 1c為具有 1 個為 N 及 O 的雜原子之 4 員雜環烷基； R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基；且 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 或 ； 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 2-4烷氧基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、-S(O) 2R 1a、C 3-5環烷基、具有 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 6 員雜環烷基、或具有 2 個各自獨立地為 N 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-3烷基或 C 1-3鹵代烷基； R 1c為具有 1 個為 N 及 O 的雜原子之 4 員雜環烷基； R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基；且 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 或 ；且 下標 n 為來自 0、1、2、3 或 4 的整數。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 或 ；且 下標 n 為來自 0、1、2、3 或 4 的整數。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 或 ；且 下標 n 為來自 0、1、2、3 或 4 的整數。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-S(O) 2R 1a、C 3-5環烷基、具有 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 6 員雜環烷基、或具有 2 個各自獨立地為 N 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-3烷基或 C 1-3鹵代烷基；且 R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 2-4烷氧基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、C 3-5環烷基、具有 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 6 員雜環烷基、或具有 2 個各自獨立地為 N 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-3烷基或 C 1-3鹵代烷基； R 1c為具有 1 個為 N 及 O 的雜原子之 4 員雜環烷基；且 R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-S(O) 2R 1a、環丙基、環丁基、環戊基、哌𠯤、嗎啉、二㗁烷、吡唑或咪唑，其中該哌𠯤係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫或 Me；且 R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 2-4烷氧基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、環丙基、環丁基、環戊基、哌𠯤、嗎啉、二㗁烷、吡唑或咪唑，其中該哌𠯤經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫或 Me； R 1c為四氫吖唉或氧環丁烷；且 R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 1獨立地為 Me、-OCH 3、-CH 2OH、-CF 3、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O) 2CH 3、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 1獨立地為 Me、Et、iPr、-OCH 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-Cl、-CF 3、-CH 2CHF 2、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 4為氫或 C 1-4烷基。在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 4為氫、Me、Et 或 iPr。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基。在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 4為氫、Me、Et、iPr、-CH 2CH 2OCH 3或 -CH 2CHF 2。在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 4為氫或 Me。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-S(O) 2R 1a、C 3-5環烷基、具有 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 6 員雜環烷基、或具有 2 個各自獨立地為 N 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-3烷基或 C 1-3鹵代烷基； R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基；且 R 4為氫或 C 1-4烷基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 2-4烷氧基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、C 3-5環烷基、具有 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 6 員雜環烷基、或具有 2 個各自獨立地為 N 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-3烷基或 C 1-3鹵代烷基； R 1c為具有 1 個為 N 及 O 的雜原子之 4 員雜環烷基； R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基；且 R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-S(O) 2R 1a、環丙基、環丁基、環戊基、哌𠯤、嗎啉、二㗁烷、吡唑或咪唑，其中該哌𠯤係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1ba 獨立地為氫或 Me； R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基；且 R 4為氫或 C 1-4烷基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 2-4烷氧基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、環丙基、環丁基、環戊基、哌𠯤、嗎啉、二㗁烷、吡唑或咪唑，其中該哌𠯤經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1ba 獨立地為氫或 Me； R 1c為四氫吖唉或氧環丁烷； R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基；且 R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 1獨立地為 Me、-OCH 3、-CH 2OH、-CF 3、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O) 2CH 3、 、 、 、 或 ；且 R 4為氫或 Me。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 1獨立地為 Me、Et、iPr、-OCH 3、-CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-Cl、-CF 3、-CH 2CHF 2、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 或 ；且 R 4為氫或 Me。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 2獨立地為 C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-6環烷基、具有 1 個為 N 或 O 的雜原子之 4 員、5 員或 6 員雜環烷基、C 1-4烷基芳基，其中該環烷基、該雜環烷基及芳基各自獨立地經 0、1、2 或 3 個 R 2a基團取代；且 各 R 2a獨立地為 C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基或羥基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 2獨立地為 C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-6環烷基、具有 1 個為 N 或 O 的雜原子之 4 員、5 員或 6 員雜環烷基，其中該環烷基及該雜環烷基各自獨立地經 0、1、2 或 3 個 R 2a基團取代；且 各 R 2a獨立地為 C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基或羥基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 2獨立地為 C 1-4烷基或 C 3-6環烷基，其中該環烷基係經 0 或 1 個 R 2a基團取代；且 R 2a為 C 1-3烷基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 2獨立地為 C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、環丙基、環丁基、雙環[1.1.1]戊基、四氫吖唉、吡咯啶、哌啶、氧環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃或苯基乙基，其中該環丙基及環丁基各自經 0 或 1 個 R 2a基團，其中各 R 2a為 Me、CF 3或 –OH，且其中該四氫吖唉、吡咯啶、哌啶、氧環丁烷、四氫呋喃或四氫哌喃各自獨立地經 0 或 1 個 Me 基團取代。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 2獨立地為 C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、環丙基、環丁基、雙環[1.1.1]戊基、四氫吖唉、吡咯啶、哌啶、氧環丁烷、四氫呋喃或四氫哌喃，其中該環丙基及環丁基各自經 0 或 1 個 R 2a基團，其中各 R 2a為 Me、CF 3或 –OH，且其中該四氫吖唉、吡咯啶、哌啶、氧環丁烷、四氫呋喃或四氫哌喃各自獨立地經 0 或 1 個 Me 基團取代。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 2獨立地為 C 3-4烷基、環丙基、環丁基或雙環[1.1.1]戊基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地經 0 或 1 個 Me 基團取代。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 2獨立地為 iPr、s-Bu、t-Bu、-CH(CH 3)CF 3、-CH(CH 3)CH 2CF 3、-C(CH 3) 2CF 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 2獨立地為 iPr、s-Bu、t-Bu、-CH(CH 3)CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 2獨立地為 t-Bu、 或 。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 3為氫或 C 1-3烷基。在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 3為氫或 Me。在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 R 3為氫。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、三𠯤、吡啶-2-酮、嗒𠯤-3-酮、嘧啶-2-酮或吡𠯤-2-酮；R 2獨立地為 C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-6環烷基、具有 1 個為 N 或 O 的雜原子之 4 員、5 員或 6 員雜環烷基、或 C 1-4烷基芳基，其中該環烷基、該雜環烷基及該芳基各自獨立地經 0、1、2 或 3 個 R 2a基團取代；且各 R 2a獨立地為 C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基或羥基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、三𠯤、吡啶-2-酮、嗒𠯤-3-酮、嘧啶-2-酮或吡𠯤-2-酮；R 2獨立地為 C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-6環烷基或具有 1 個為 N 或 O 的雜原子之 4 員、5 員或 6 員雜環烷基，其中該環烷基、該雜環烷基各自獨立地經 0、1、2 或 3 個 R 2a基團取代；且各 R 2a獨立地為 C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基或羥基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、三𠯤、吡啶-2-酮、嗒𠯤-3-酮、嘧啶-2-酮或吡𠯤-2-酮；R 2獨立地為 C 1-4烷基或 C 3-6環烷基，其中該環烷基係經 0 或 1 個 R 2a基團取代；且 R 2a為 C 1-3烷基。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、三𠯤、吡啶-2-酮、嗒𠯤-3-酮、嘧啶-2-酮或吡𠯤-2-酮，且 R 3為氫。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為 、 、 或 ； 下標 n 為來自 0、1、2、3 或 4 的整數；且 R 3為氫。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；且 R 3為氫。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 2獨立地為 iPr、s-Bu、t-Bu、-CH(CH 3)CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；且 R 3為氫。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 2獨立地為 iPr、s-Bu、t-Bu、-CH(CH 3)CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；且 R 3為氫。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為表 1 或表 2 中所提供之任何一種化合物：
表 1. 示例性之式 (I) 化合物
1 (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯 3F (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (3-甲基四氫吖唉-3-基)胺甲酸酯
2 (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 3G (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (3-甲基氧環丁烷-3-基)胺甲酸酯
2A (1 R,3 S)-3-(3-(吡啶-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4 (1 R,3 S)-3-(3-((4-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯
2B (1 R,3 S)-3-(3-(嘧啶-5-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4A (1 R,3 S)-3-(3-((4-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯
2C (1 R,3 S)-3-(3-(嘧啶-4-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4B (1 R,3 S)-3-(3-((6-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯
2D (1 R,3 S)-3-(3-((6-(1 H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4C (1 R,3 S)-3-(3-((1,4-二甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯
2E (1 R,3 S)-3-(3-(吡𠯤-2-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4D (1 R,3 S)-3-(3-((1,5-二甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯
2F (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4E (1 R,3 S)-3-(3-((5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯
2G (1 R,3 S)-3-(3-((2-胺基嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4F (1 R,3 S)-3-(3-((4-(甲基胺基甲醯基)吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯
2H (1 R,3 S)-3-(3-((2-(甲胺基)嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4G (1 R,3 S)-3-(3-(吡啶-2-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯
2I (1 R,3 S)-3-(3-((2-(二甲胺基)嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4H (1 R,3 S)-3-(3-(吡啶-4-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯
2J (1 R,3 S)-3-(3-((6-(1 H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4I (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯
2K (1 R,3 S)-3-(3-((5-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4J (1 R,3 S)-3-(3-(嘧啶-2-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯
2L (1 R,3 S)-3-(3-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4K (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-4-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯
2M (1 R,3 S)-3-(3-((6-甲基吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 5 (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (1-(三氟甲基)環丙基)胺甲酸酯
2N (1 R,3 S)-3-(3-((6-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 5A* (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (( S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲酸酯
2O (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 5B* (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲酸酯
2P (1 R,3 S)-3-(3-((6-(二甲胺基)吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 6 (1 R,3 S)-3-(5-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
2Q (1 R,3 S)-3-(3-((4-(二甲胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 6A (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯
2R (1 R,3 S)-3-(3-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 6B (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基(甲基)胺甲酸酯
2S (1 R,3 S)-3-(3-((1,4-二甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 6C (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯
2T (1 R,3 S)-3-(3-((3-甲基吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 7 (1 R,3 S)-3-(3-((6-(二甲基胺基甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯
2U (1 R,3 S)-3-(3-((4-甲基嘧啶-5-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 7A (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯
2V (1 R,3 S)-3-(3-((3,5-二甲基吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 7B (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (( R)-1-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸酯
2W (1 R,3 S)-3-(3-((2,4-二甲基嘧啶-5-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 7C (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (( S)-1-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸酯
2X (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲氧基-4-甲基嘧啶-5-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 7D (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 ((1 s,3 s)-3-羥基環丁基)胺甲酸酯
2Y (1 R,3 S)-3-(3-((4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 8 (1R,3S)-3-(3-((6-(二甲基胺基甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯
2Z (1 R,3 S)-3-(3-((6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 9 (1R,3S)-3-(3-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
2AA (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 9A (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
2BB (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 9B (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
2CC (1 R,3 S)-3-(3-((6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 9C (1 R,3 S)-3-(3-((4-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
2DD (1 R,3 S)-3-(3-((5-(1 H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 9D (1 R,3 S)-3-(3-((3,6-二甲基嗒𠯤-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
2EE (1 R,3 S)-3-(3-((5-(1 H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 9E (1 R,3 S)-3-(3-((3-甲基-5-(甲基胺基甲醯基)吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
2FF (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 9F (1 R,3 S)-3-(3-((4-甲基-2-(甲基胺基甲醯基)嘧啶-5-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
2GG (1 R,3 S)-3-(3-((2-(甲胺基)嘧啶-5-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 9G (1 R,3 S)-3-(3-((3-甲基吡啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
2HH (1 R,3 S)-3-(3-((1-乙基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 9H (1 R,3 S)-3-(3-((6-(4-哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
2II (1 R,3 S)-3-(3-((1-(2-甲氧基乙基)-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 9I (1 R,3 S)-3-(3-((6-(羥基甲基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
2JJ (1 R,3 S)-3-(3-((6-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 9J (1 R,3 S)-3-(3-((6-((二甲胺基)甲基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
3 (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 9K (1 R,3 S)-3-(3-((6-嗎啉基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
3A (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯 10 (1R,3S)-3-(3-((4-甲氧基-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
3B* (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (( S)-二級丁基)胺甲酸酯    11 (1 R,3 S)-3-(3-((3-環丙基嗒𠯤-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯
3C* (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (( R)-二級丁基)胺甲酸酯 3E (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (1-甲基哌啶-4-基)胺甲酸酯
3D (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (四氫-2 H-哌喃-4-基)胺甲酸酯      
或其醫藥上可接受之鹽。
表 2. 示例性之式 (I) 化合物
4L (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯 8B (1R,3S)-3-(3-((3-甲基吡𠯤-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (3-甲基氧環丁烷-3-基)胺甲酸酯   
5C (1R,3S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)胺甲酸酯 10C (1R,3S)-3-(3-((2-(羥基甲基)吡啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯
6D (1R,3S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (4,4,4-三氟丁-2-基)胺甲酸酯 10D (1R,3S)-3-(3-((6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯
6E (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (( S)-1-苯基乙基)胺甲酸酯 10E (1R,3S)-3-(5-((3-氰基吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (3-甲基氧環丁烷-3-基)胺甲酸酯
8A (1R,3S)-3-(3-((3-甲基-2-側氧-2,3-二氫嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 11A (1R,3S)-3-(3-((3-甲基嗒𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為具有以下結構的化合物：
實例 6C、 實例 2、 實例 5C、
實例 4K、 實例 11A、 實例 4I、
實例 9B、 實例 9A、 實例 2F、
實例 2H、 實例 2T、 實例 8B、
實例 9E、 實例 4E、 實例 7、
實例 9、 實例 9C、 實例 10C、
實例 10D、 實例 10E 或 實例 4、
或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式： 實例 6C， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式： 實例 4K， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式： 實例 2， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式： 實例 4I， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式： 實例 5C， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式： 實例 11A， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式： 實例 9B， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式： 實例 2T， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式： 實例 8B， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式： 實例 9， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物具有式： 實例 4， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為由 1 個 N-環雜原子組成的單環 6 員雜芳基環。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為由 2 個 N-環雜原子組成的單環 6 員雜芳基環。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 為由 3 個 N-環雜原子組成的單環 6 員雜芳基環。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中 m 為 1。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，m 為 1，該至少 1 個 N-環雜原子經基團 R 4取代，且環 A 包含 1 個額外的 N-環雜原子。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中至少 1 個 N-環雜原子相對於接附點為間位的。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中至少 1 個 N-環雜原子相對於接附點為對位的。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 具有 2 個 N-環雜原子，其該等 2 個 N 原子相對於接附點為間位及對位的。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中至少 1 個 N-環雜原子相對於接附點為間位的，且環 A 進一步包含相對於接附點為對位的側氧基 (=O) 基團。
在一些實施例中，式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽為下述化合物，其中環 A 包含 1 個另外的 N-環雜原子。
在一些實施例中，式 (I) 化合物為實例 1、實例 2、實例 3、實例 4、實例 5、實例 6、實例 7、實例 8、實例 9、實例 10 或實例 11 之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式 (I) 化合物為表 G、表 H、表 I、表 J、表 K、表 L1、表 L2、表 M 或表 N 之化合物 (如實例中所提供的)，或其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之化合物可以以鹽的形式存在。本揭露包括此類鹽，其可以是醫藥上可接受之鹽。適用的鹽形式之示例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽 (例如 (+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽) 或其混合物，包括外消旋混合物、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及與胺基酸諸如麩胺酸之鹽。此等鹽可以藉由本領域技術人員已知的方法製備。亦包括鹼加成鹽諸如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽，或類似的鹽。當入本文所述之化合物含有相對鹼性之官能基時，酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足量的所欲之酸接觸 (無論與純淨物接觸亦或在合適的惰性溶劑中接觸) 而獲得。可接受之酸加成鹽的示例包括彼等衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等者；以及衍生自有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、乳酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等之鹽。亦包括胺基酸的鹽諸如精胺酸鹽等，以及有機酸如葡醣醛酸或半乳醣醛酸等的鹽。如本文所述之某些特定化合物含有鹼性官能基及酸性官能基兩者，使得該等化合物可經轉化為鹼加成鹽或酸加成鹽。
其他鹽包括用於如本文所述之方法中的化合物之酸鹽或鹼鹽。醫藥上可接受之鹽的示例性示例為無機酸 (鹽酸、氫溴酸、磷酸等) 鹽、有機酸 (乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸等) 鹽及四級銨鹽 (甲基碘化銨、乙基碘化銨等)。可以理解，醫藥上可接受之鹽為無‑毒的。關於合適的醫藥上可接受之鹽的其他資訊可見於 Remington's Pharmaceutical Sciences，第 17 版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，其藉由引用併入本文。
醫藥上可接受之鹽包括用相對無毒之酸或鹼製備的活性化合物之鹽，這取決於在本文所揭示之化合物上發現的特定取代基。當入本文所述之化合物含有相對酸性之官能基時，鹼加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足量的所欲之鹼接觸 (無論與純淨物接觸亦或在合適的惰性溶劑中接觸) 而獲得。醫藥上可接受的鹼加成鹽的示例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽，或類似的鹽。當入本文所述之化合物含有相對鹼性之官能基時，酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足量的所欲之酸接觸 (無論與純淨物接觸亦或在合適的惰性溶劑中接觸) 而獲得。醫藥上可接受之酸加成鹽的示例包括彼等衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等者；以及衍生自相對無毒之有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、乳酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等之鹽。亦包括胺基酸諸如精胺酸等之鹽以及有機酸如葡醣醛酸或半乳醣醛酸等之鹽 (參見，例如，Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。如本文所述之某些特定化合物含有鹼性官能基及酸性官能基兩者，使得該等化合物可經轉化為鹼加成鹽或酸加成鹽。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸並以常規方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式在某些物理特性上不同於各種鹽形式，諸如在極性溶劑中之溶解度，但在其他方面，為了本發明之目的，鹽與化合物之母體形式等同。
如本文所述之某些化合物具有不對稱碳原子 (光學中心) 或雙鍵；在絕對立體化學層面可以定義為 (R)- 或 (S)- 或針對胺基酸定義為 (D)- 或 (L)- 的鏡像異構物、外消旋物、非鏡像異構物、互變異構物、幾何異構物、立體異構形式，且單獨的異構物皆包含在本揭露之範疇內。如本文所述之化合物不包括彼等本領域已知之太不穩定而無法合成及/或分離者。本揭露旨在包括外消旋形式及光學純形式的化合物。光學活性 (R)- 和 (S)- 異構物或 (D)- 和 (L)- 異構物可以使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。
異構物包括下述化合物，其具有相同數目及種類之原子，因此具有相同的分子量，但在原子之結構排列或組態方面不同。
除非另有說明，否則本文中描述的結構亦意指包括該結構之所有立體化學形式；亦即，每個不對稱中心的 R 及 S 組態。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構物與非鏡像異構物混合物處於本揭露之範疇內。
除非另有說明，否則如本文所述之化合物亦可在構成此類化合物的一個或多個原子處包含非天然比例的原子同位素。例如，如本文所述之化合物可經放射活性或穩定的同位素標記，諸如氘 ( 2H)、氚 ( 3H)、碘-125 ( 125I)、氟-18 ( 18F)、氮-15 ( 15N)、氧-17 ( 17O)、氧-18 ( 18O)、碳-13 ( 13C) 或碳-14 ( 14C)。如本文所述之化合物的全部同位素變更，無論是否具有放射性，皆包含在如本文所述之範疇內。 IV. 醫藥製劑
在一些實施例中，提供一種醫藥組成物，其包含如本文所述之化合物中之任一者的化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本文提供一種醫藥組成物，其包含式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之賦形劑。
本文所述之化合物可以多種口服、腸胃外及外用劑型製備及投予。口服製劑包括錠劑、丸劑、粉劑、糖衣錠劑、膠囊劑、液體劑、口含錠劑、凝膠劑、糖漿劑、漿劑、混懸劑等，適合患者攝取。如本文所述之化合物亦可藉由注射投予，換言之，經靜脈內、肌內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內投予。又，本文所述之化合物可藉由吸入投予，例如，經鼻內投予。此外，如本文所述之化合物可以經皮投予。如本文所述之化合物亦可藉由眼內、陰道內及直腸內途徑投予，包括栓劑、吹入劑、粉劑及噴霧調配物 (例如，類固醇吸入劑，參見 Rohatagi, J. Clin. Pharmacol.35:1187-1193, 1995；Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol.75:107-111, 1995)。本揭露亦提供醫藥組成物，其包含一種或多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑以及本揭露之化合物或本揭露之化合物的醫藥上可接受之鹽。
為了從如本文所述之化合物製備醫藥組成物，醫藥上可接受之載體可以是固體或液體。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒劑。固體載劑可以是一種或多種下述物質，其等亦可用作稀釋劑、風味劑、界面活性劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或包封材料。在科學及專利文獻中詳細描述了配製及投予技術，參見，例如最新版本之 Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (「Remington's」)。
在粉劑中，載劑為極細分散之固體，為與極細分散之活性成分的混合物。在錠劑中，活性成分與具有必要結合特性之載劑及另外的賦形劑 (如需要) 以適合之比例混合並壓製成所需形狀及尺寸。
粉劑、膠囊劑及錠劑較佳地含有 5% 或 10% 至 70% 的活性化合物。適合之載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語「製劑」旨在包括活性化合物與作為載劑之包封材料的調配物，提供膠囊，其中含有或不含有其他賦形劑之活性組分為載劑所包圍，因此與其結合。類似地，包括扁囊劑及口含錠劑。錠劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑及口含錠劑可以用作適合口服投予的固體劑型。
合適的固體賦形劑為碳水化合物或蛋白質填充劑，包括但不限於糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；來自玉米、小麥、大米、馬鈴薯或其他植物的澱粉；纖維素，諸如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及樹膠，包括阿拉伯樹膠及黃蓍膠；以及蛋白質，諸如明膠及膠原蛋白。如有需要，可以添加崩解劑或溶解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。
糖衣錠劑芯具有合適的包衣，諸如濃縮糖溶液，其亦可包含阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆凝膠 (carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可以將染料或顏料添加到錠劑或糖衣錠劑包衣中以用於產品鑑定或表徵活性化合物的數量 (亦即劑量)。如本文所述之醫藥組成物亦可使用例如由明膠製成的推合膠囊以及由明膠及包衣諸如甘油或山梨糖醇製成的密封軟膠囊來口服使用。推入配合膠囊可含有與填充劑或黏合劑諸如乳糖或澱粉、潤滑劑諸如滑石粉或硬脂酸鎂以及視情況選用的穩定劑混合的本揭露之化合物。在軟膠囊中，本揭露之化合物可以溶解或懸浮在合適的液體中，諸如具有或不具有穩定劑的脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。
為了製備栓劑，首先熔化低熔點蠟諸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，然後藉由攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然後將熔融的均勻混合物倒入尺寸合適的模具中，使其冷卻，從而固化。
液體形式的製劑包括溶液、混懸液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。對於腸胃外注射，液體製劑可以配製為在聚乙二醇水溶液中的溶液。
適合口服使用的水溶液可以藉由將活性成分溶解在水中且根據需要添加合適的著色劑、風味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適合口服使用的水性混懸劑可以藉由將細碎的活性組分分散在具有黏性材料 (諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠) 以及分散劑或潤濕劑 (諸如天然存在的磷脂 (例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸的縮合產物 (例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物 (例如，十七乙烯氧鯨蠟醇 (heptadecaethylene oxycetanol))、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物 (例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯) 或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物 (例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)) 的水中來製備。水性混懸液亦可含有一種或多種防腐劑 (諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、一種或多種著色劑、一種或多種風味劑以及一種或多種甜味劑 (諸如蔗糖或糖精)。調配物可以根據滲透壓進行調整。
亦包括固體形式的製劑，其旨在在使用前不久經轉化為液體形式的製劑以用於口服投予。此類液體形式包括溶液、混懸液及乳液。除了活性成分之外，此等製劑亦可含有著色劑、風味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
油混懸液可以藉由將本揭露之化合物懸浮在植物油諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中或礦物油諸如液體石蠟中或此等之混合物中來配製。油混懸液可以含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以添加甜味劑，諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖，以提供可口的口服製劑。此等調配物可以藉由添加抗氧化劑諸如抗壞血酸來防腐。作為可注射油媒液的示例，參見 Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther.281:93-102, 1997。如本文所述之醫藥調配物亦可以是水包油乳液之形式。油相可以是上述之植物油或礦物油，或此等之混合物。合適的乳化劑包括天然存在的樹膠，諸如阿拉伯樹膠及黃蓍膠；天然存在的磷脂，諸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酐的酯或偏酯，諸如脫水山梨糖醇單油酸酯；以及此等偏酯與環氧乙烷的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及風味劑，如在糖漿及酏劑之調配物中。此類調配物亦可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
醫藥組成物可以藉由經皮、外用途徑遞送，配製為塗藥棒、溶液、混懸液、乳液、凝膠、乳膏、軟膏、糊劑、果凍、塗劑、粉劑及噴霧劑。
醫藥組成物亦可作為微球遞送以在體內緩慢釋放。例如，微球可以藉由皮內注射含藥物的微球而投予，微球在皮下緩慢釋放 (參見 Rao, J. Biomater Sci. Polym.Ed. 7:623-645, 1995；作為可生物降解及可注射的凝膠調配物 (參見，例如，Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995)；或者，作為用於口服投予的微球 (參見，例如，Eyles, J. Pharm. Pharmacol.49:669-674, 1997)。透皮及皮內途徑兩者皆可提供數週或數月的持續遞送。
本揭露之化合物可以作為與酸形成之鹽提供在醫藥組成物中，酸包括但不限於鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽往往更易溶於水性溶劑或為相對應游離鹼形式的其他質子溶劑中。在其他情況下，該製劑可以是在 pH 範圍為 4.5 至 5.5 在 1 mM-50 mM 組胺酸、0.1%-2% 蔗糖、2%-7% 甘露醇中的凍乾粉末，在使用前與緩衝劑混合。
本發明的本公開之化合物可以作為與鹼形成之鹽提供在醫藥組成物中，包括但不限於陽離子鹽，諸如鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂，以及銨鹽，諸如銨鹽、三甲基‑銨鹽、二乙基‑銨鹽及參‑(羥甲基)甲基‑銨鹽。
在一些實施例中，醫藥組成物可以藉由使用與細胞膜融合或經內吞的脂質體遞送，亦即，藉由採用接附至脂質體或直接接附至寡核苷酸的配體，該配體結合至導致內吞作用的細胞之表面膜蛋白受體。藉由使用脂質體，特定而言在脂質體表面攜帶特異於標靶細胞的配體，或以其他方式優先針對特定器官的情況下，可以將 GR 調節物在活體內集中遞送之標靶細胞內。(參見，例如，Al-Muhammed, J. Microencapsul.13:293-306, 1996；Chonn, Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995；Ostro, Am. J. Hosp.Pharm.46:1576-1587, 1989)。
醫藥組成物較佳地選為單位劑型。以此類形式，製劑經細分為含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是經包裝之調配物，該包裝含有離散數量之製劑，諸如在小瓶或安瓿中的經包裝之錠劑、膠囊劑及粉劑。此外，單位劑型本身可以是膠囊劑、錠劑、扁囊劑或口含錠劑，或者其可以是適當數目的任何包裝形式之此等。
根據特定應用及活性組分之效力，單位劑量製劑中之活性成分的數量可以在 0.1 mg 至 10000 mg、更典型地 1.0 mg 至 1000 mg、最典型地 10 mg 至 500 mg 之間變更或調整。如果需要，該組成物亦可含有其他相容的治療劑。
劑量方案亦考慮本領域熟知的藥物動力學參數，亦即，吸收速率、生物利用度、代謝、清除率等 (參見，例如，Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Biol.58:611-617；Groning (1996) Pharmazie51:337-341；Fotherby (1996) Contraception54:59-69；Johnson (1995) J. Pharm. Sci. 84:1144-1146；Rohatagi (1995) Pharmazie50:610-613；Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108；最新的 Remington's，同上)。現有技術允許臨床醫生確定各個體患者、GR 及/或 MR 調節物以及所治療之疾病或病況的劑量方案。
醫藥組成物的單次或多次投予可以根據患者需要以及耐受之劑量及頻率來投予。該組成物應提供足量的活性劑以有效治療疾病狀態。因此，在一些實施例中，用於口服投予本揭露之化合物的醫藥組成物以每天每公斤體重約 0.5 至約 30 mg 之間投予。在一些實施例中，使用的劑量為每例患者每天每公斤體重約 1 mg 至約 20 mg。可以使用較低的劑量，特定而言當藥物經投予至解剖學上的隱蔽部位時，諸如腦脊髓液 (CSF) 空間，與口服投予相反，進入血流，進入體腔或進入器官之內腔。可以在外用投予中使用顯著更高的劑量。製備用於腸胃外投予的包括本揭露之化合物的調配物的實際方法對於本領域技術人員而言為已知的或顯而易見的，並且在諸如 Remington's，同上的出版物中進行了更詳細的描述。另見 Nieman，在「受體媒介之抗類固醇作用」中，Agarwal, et al., 編, De Gruyter, New York (1987)。
本文所述之化合物可與彼此、與其他活性劑或與可能單獨無效但可能有助於活性劑功效的佐劑在單一醫藥組成物中 (藉由共同配製) 組合使用或在單獨的醫藥組成物中使用。
在一些實施例中，共同投予包括在第二活性劑的 0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20 或 24 小時內投予一種活性劑。共同投予包括同時、大約同時 (例如，彼此在約 1、5、10、15、20 或 30 分鐘內) 或以任何順序依次投予兩種活性劑。在一些實施例中，共同投予可以藉由共同配製來完成，亦即，製備包含兩種活性劑的單一醫藥組成物。在一些實施例中，活性劑可以單獨配製。在一些實施例中，活性劑及/或佐劑可以彼此連接或結合。
在一種或多種可接受的載劑中配製醫藥組成物後，可將其置於合適的容器中並貼上標籤用於治療指示的病況。對於本揭露之化合物的投予，此類標記將包括例如關於投予的量、頻率及方法的說明。
在一些實施例中，本揭露之組成物可用於腸胃外投予，諸如如靜脈內 (IV) 使用或投予至體腔或器官內腔。用於投予之醫藥組成物通常包含本揭露之組成物溶解在一種或多種醫藥上可接受之載劑中的溶液。可使用的可接受之媒液及溶劑為水及林格氏溶液、等張氯化鈉。此外，無菌不揮發性油慣常可用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或雙甘油酯。此外，脂肪酸如油酸同樣可用於製備注射劑。此等溶液為無菌的且通常不含不希望的物質。此等調配物可以藉由常規的習知滅菌技術進行滅菌。調配物可含有如接近生理條件所需的醫藥上可接受之輔助物質，諸如 pH 調節劑及緩衝劑、張力調節劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。此等調配物中本揭露之組成物的濃度可經廣泛變更，並且將主要基於流體體積、黏度、體重等，根據所選擇的特定投予模式及患者之需要進行選擇。對於 IV 投予，調配物可以是無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水性或油性混懸液。該混懸液可根據已知技術使用上文提及之彼等適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑配製。無菌可注射製劑亦可為無毒腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液，諸如作為 1,3-丁二醇之溶液。
在一些實施例中，醫藥組成物可以藉由使用與細胞膜融合或經內吞的脂質體遞送， 亦即，藉由採用接附至脂質體或直接接附至寡核苷酸的配體，該配體結合至導致內吞作用的細胞之表面膜蛋白受體。藉由使用脂質體，特定而言在脂質體表面攜帶特異於標靶細胞的配體，或以其他方式優先針對特定器官的情況下，人們可以將本揭露之組成物在活體內集中遞送至標靶細胞內。(參見，例如，Al-Muhammed, J. Microencapsul.13:293-306, 1996；Chonn, Curr. Opin. Biotechnol.6:698-708, 1995；Ostro, Am. J. Hosp.Pharm.46:1576-1587, 1989)。 V. 方法
在一些實施例中，提供一種治療有此需要之人類的病症或病況的方法，該方法包含向該人類投予治療有效量之如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如本文所述之醫藥組成物。
在一些實施例中，提供一種治療有此需要之人類的 CDK2 媒介之病症的方法，該方法包含向該人類投予治療有效量之如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物。
一種製造用於治療有此需要之人類的 CDK2 媒介之病症的藥物之方法，其特徵在於使用如本文所述之任一者的式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物。
如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物用於製造藥物之用途，該藥物用於患有 CDK2 媒介之病症的人類之治療中。
本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物，其用於有此需要之人類的 CDK2 媒介之病症之治療中。
在一些實施例中，該病症為癌症。示例性癌症包括但不限於，白血病 (例如，急性骨髓性白血病)、膀胱癌、腦癌、乳癌 (例如，激素受體陽性乳癌、三陰性乳癌、HER2+ 乳癌)、子宮頸癌、大腸直腸癌 (例如，包括大腸癌及/或直腸癌)、子宮內膜癌、食道癌、胃癌 (例如，胃腺癌)、腎癌 (例如，腎細胞癌)、肝癌 (例如，肝細胞癌)、肺癌 (例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌)、神經母細胞瘤、卵巢癌 (例如，漿液性卵巢癌)、前列腺癌、皮膚癌 (例如，黑色素瘤)、甲狀腺癌及子宮癌 (例如，子宮癌肉瘤)。
在某些實施例中，該癌症為卵巢癌、胃癌、子宮癌、食道癌、肺癌或乳癌。在某些實施例中，該癌症為卵巢癌。在某些實施例中，該癌症為胃癌。在某些實施例中，該癌症為子宮癌。在某些實施例中，該癌症為食道癌。在一些實施例中，該癌症為肺癌。在某些實施例中，該癌症為乳癌。
G1/s 特異性週期蛋白 E1 由 CCNE1 基因編碼，且由於 CDK2 驅動 G1/S 轉換，CDK2 抑制可用於具有 CCNE1 擴增或過表現的癌症之治療中。具有 CCNE1 擴增或過表現的示例性癌症包括但不限於，卵巢癌、胃癌、子宮癌、食道癌及乳癌。在某些實施例中，癌症為具有 CCNE1 擴增或過表現的乳癌。在某些實施例中，具有 CCNE1 擴增或過表現的乳癌為激素受體陽性的 (HR+)。
在某些實施例中，該癌症為乳癌。在某些實施例中，乳癌為 HR+，且有需要的個體在使用 CDK4/6 抑制劑方面取得了進展。在某些實施例中，乳癌為 HER2+ 且個體已經在使用曲妥珠單抗方面進展。
在一些實施例中，該癌症為肺癌。在某些實施例中，癌症為非小細胞肺癌 (NSCLC)，且個體在使用表皮生長因子受體 (EGFR) 抑制劑方面取得了進展。
在某些實施例中，可以在一種或多種症狀出現後投予治療。在症狀消失後亦可以繼續治療，例如預防或延緩其複發 。
本文所述之化合物 (例如，式 (I) 及 (Ia) 至 (Ij) 中之任一者) 或其醫藥上可接受之鹽為週期蛋白依賴型激酶 2 (CDK2) 的抑制劑。例如，本文所述之化合物的抑制常數 (Ki) 可以小於約 50 µM，或小於約 40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2 或小於約 1 µM。本文所述之化合物的抑制常數 (Ki) 可以小於約 1,000 nM，或小於約 900、800、700、600、500、400、300、200、100、90、80、70、60、 50、40、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2 或小於約 1 nM。如本文所述之化合物的抑制常數 (Ki) 可以小於約 1 nM，或小於約 0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2 或小於約 0.1 nM。如本文所述。
如本文所述之化合物 (例如，式 (I) 及 (Ia) 至 (Ij) 中之任一者) 或其醫藥上可接受之鹽可以是週期蛋白依賴型激酶 2 (CDK2) 的選擇性抑制劑。例如，如本文所述之化合物的 CDK2 抑制常數 (Ki) 可以比 CDK1、CDK4 及 CDK6 中之一者或多者的抑制常數小至少 2 倍，或者小至少 3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90 或 100 倍。如本文所述之化合物的 CDK2 抑制常數 (Ki) 可以比 CDK1、CDK4 及 CDK6 中之一者或多者的抑制常數小至少 100 倍，或者小至少 200、300、400、500、600、700、800、900、1000 或 10,000 倍。 a) 癌症組合療法
如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可單獨採用或與其他治療劑組合採用以用於治療。例如，醫藥組合調配物或給藥方案之第二藥劑可具有與如本文所述之化合物互補的活性，使得其等彼此不產生不良效應。該等化合物可在單一醫藥組成物中一起投予或單獨投予。在一個實施例中，化合物或醫藥上可接受之鹽可與化療劑共同投予以治療增生性疾病及癌症。
術語「共同投予」指代如本文所述之化合物或其鹽與另一種或多種活性醫藥成分 (包括化療劑) 同時投予或任何方式的單獨依次投予。如果投予並非同時投予，則化合物在彼此接近的時間投予。此外，化合物是否以相同劑型投予並不重要，例如一種化合物可外用投予而另一種化合物可口服投予。
作為多劑量方案的一部分，那些額外藥劑可與含有本發明化合物之組成物分開投予。替代性地，彼等藥劑可為單一劑型的一部分，與如本文所述之化合物混合為單一組成物。如果作為多劑量方案的一部分投予，則兩種活性劑可同時、依次或彼此相隔一段時間（通常在彼此相隔五小時內）提供。
如本文所用，術語「組合」、「聯合」及相關術語指代根據本揭露之治療劑的同時或依次投予。例如，如本文所述之化合物可與另一種治療劑以單獨的單位劑型同時或依次投予或以單一單位劑型一起投予。據此，提供一種包含式 I 化合物、另外的治療劑及醫藥上可接受之載劑、佐劑或賦形劑的單一單位劑型。
可與載劑材料組合以產生單一劑型的本發明化合物及額外治療劑（在包含上述額外治療劑的那些組成物中）的量將根據所治療的宿主及特定投予模式而變化。在一些實施例中，本文所述之組成物經調配為使得可投予 0.01 至 100 mg/kg 體重/天的本發明的劑量。
通常，對接受治療的疾病或病症有活性的任何藥劑皆可聯合投予。該等藥劑之實例可參見以下文獻：V.T. Devita 及 S. Hellman 主編，Cancer Principles and Practice of Oncology，第 6 版（2001 年 2 月 15 日），Lippincott Williams & Wilkins Publishers。本領域普通技術人員將能夠基於藥物之特定特徵及所涉及之疾病辨別可使用的藥劑之組合。
在一些實施例中，治療方法包括如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽與至少一種化療劑的共同投予。
術語「化療劑」為可用於癌症之治療中的藥劑，且包括但不限於，細胞毒劑，諸如放射性同位素 (例如，At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212及 Lu 的放射性同位素)；生長抑制劑；抗微管劑；鉑類似物；拓撲異構酶 II抑制劑；抗代謝物；拓撲異構酶 I 抑制劑；激素及激素類似物；訊息傳遞路徑抑制劑；非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促凋亡劑；細胞週期傳訊抑制劑；氮芥；烷化劑；類毒素或紫杉烷類；芳香酶抑制劑；色蛋白烯二炔抗生素發色團；絲裂黴素；抗激素劑；抗雄激素劑；蛋白激酶抑制劑；脂質激酶抑制劑；反義寡核苷酸；酪胺酸激酶抑制劑；Raf-1 抑制劑；EGFR抑制劑；喜樹鹼；蒽環抗生素；核苷代謝抑制劑；及其他 CDK 抑制劑。
示例性化療劑包括但不限於，EGFR 抑制劑，諸如拉帕替尼 (lapatinib) (TYKERB ®、GSK572016，Glaxo Smith Kline) 或吉非替尼 (gefitinib) (IRESSA ®，AstraZeneca)；烷化劑，諸如噻替派 (thiotepa)、CYTOXAN ®環磷醯胺 (cyclosphosphamide) 或苯丁酸氮芥 (chloranmbucil)；喜樹鹼，諸如拓撲替康 (topotecan) 及伊立替康 (irinotecan)；氮芥子氣，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥 (chlomaphazine)、氯磷醯胺 (chlorophosphamide)、氯雌莫司汀 (estramustine)、異環磷醯胺 (ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺、鹽酸甲基二(氯乙基)胺氧化物、黴法蘭、新恩比星 (novembichin)、苯芥膽甾醇 (phenesterine)、潑尼莫司汀 (prednimustine)、曲磷醯胺 (trofosfamide) 或尿嘧啶芥子氣；新制癌素 (neocarzinostatin) 發色團及相關的色蛋白烯二炔抗生素發色團；蒽環抗生素，諸如 ADRIAMYCIN ®(多柔比星 (doxorubicin))；絲裂黴素諸如絲裂黴素C、黴酚酸、諾加黴素 (nogalamycin)、橄欖黴素、培洛黴素 (peplomycin)、波弗黴素、嘌黴素、三鐵阿黴素 (quelamycin)、羅多比星 (rodorubicin)、鏈黴黑素、鏈脲菌素 (streptozocin)、殺結核菌素 (tubercidin)、烏苯美司 (ubenimex)、淨司他丁 (zinostatin) 或佐柔比星 (zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶 (5-FU) 或羥基脲；類毒素或紫杉烷類，諸如 TAXOL (紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE ®(不含克列莫佛 (Cremophor))、紫杉醇的經白蛋白工程化之奈米顆粒調配物 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) 及 TAXOTERE ®(多西他賽 (docetaxel)、doxetaxel；Sanofi-Aventis)；核苷代謝抑制劑，諸如 GEMZAR ®(吉西他濱 (gemcitabine))；鉑類似物，諸如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑 (ELOXATIN ®，Sanofi)；依托泊苷 (etoposide) (VP-16)；卡培他濱 (capecitabine) (XELODA ®)；類視色素，諸如視網酸；用於調節或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑/降解劑 (SERD)，諸如他莫昔芬 (tamoxifen) (包括 NOLVADEX ®；他莫昔芬檸檬酸鹽)、雷洛昔芬 (raloxifene)、屈洛昔芬 (droloxifene)、iodoxyfene、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬 (trioxifene)、克沃昔芬 (keoxifene)、LY117018、奧納司酮(onapristone)、FARESTON ®(檸檬酸托瑞米芬 (toremifine citrate))、氟維司群 (fulvestrant)、布林司群 (brilanestrant)、艾拉司群 (elacestrant) 或 giredestrant (GDC-9545)；抑制芳香酶的芳香酶抑制劑，芳香酶調節腎上腺中的雌激素產生，諸如利妥唑 (letrozole)、伊析美斯坦 (exemestane)、阿那曲唑 (anastozole)、胺麩精、MEGASE ®(醋酸甲地孕酮 (megestrol acetate))、福美司坦 (formestanie)、法屈唑 (fadrozole) 或 RIVISOR ®(伏羅唑 (vorozole))；抗雄激素劑，諸如氟他胺 (flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、比卡魯胺 (bicalutamide)、亮丙瑞林戈舍瑞林 (leuprolide goserelin)、布舍瑞林 (buserelin)、曲普瑞林 (tripterelin)、醋酸甲羥孕酮 (medroxyprogesterone acetate)、己烯雌酚、倍美力 (premarin)、氟羥甲基睪酮、全反式維甲酸 (retionic acid) 或芬維 A 胺 (fenretinide)；抑制牽涉入異常細胞增生中之傳訊路徑中基因表現的反義寡核苷酸，諸如 PKC-α、Ralf 及 H-Ras；酪胺酸激酶抑制劑，諸如厄洛替尼 (erlotinib) (TARCEVA ®, Genentech/OSI Pharm.)；CDK4/6 抑制劑，諸如帕博西尼 (palbociclib)、瑞博西尼 (ribociclib) 或阿貝西利 (abemaciclib)；及抗體，諸如阿侖單抗 (alemtuzumab) (Campath)、貝伐單抗 (bevacizumab) (AVASTIN®，建南德克)、西妥昔單抗 (cetuximab) (ERBITUX®，Imclone)、帕尼單抗 (panitumumab) (VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗 (rituximab) (RITUXAN®，建南德克/Biogen Idec)、帕妥珠單抗 (pertuzumab) (OMNITARG®、2C4，建南德克)、曲妥珠單抗 (trastuzumab) (HERCEPTIN®，建南德克)、托西單抗 (tositumomab) (Bexxar，Corixia)、奧吉妥珠單抗 (gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG®，Wyeth) 及其抗體結合物。
另外，化學治療劑包括本文所述之任何化學治療劑之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物以及它們中的兩種或更多種之組合。
在一些實施例中，如本文所述之化合物可以與 CDK4/6 抑制劑諸如帕博西尼、瑞博西尼或阿貝西利組合投予，例如用於治療乳癌。
在其他實施例中，如本文所述之化合物可以與芳香酶抑制劑諸如利妥唑、伊析美斯坦或阿那曲唑一起投予，例如用於治療乳癌。
在又其他實施例中，如本文所述之化合物可以與選擇性雌激素受體降解劑 (SERD) 諸如氟維司群、布林司群、艾拉司群或 giredestrant (GDC-9545) 組合投予，例如用於治療乳癌。
在一些實施例中，如本文所述之化合物可以與 CDK4/6 抑制劑及選擇性雌激素受體降解劑 (SERD) 組合投予，例如用於治療乳癌 (例如，HR2+ 乳癌)。
在其他實施例中，如本文所述之化合物可以與抗體諸如曲妥珠單抗 (HERCEPTIN®，建南德克) 組合施用，例如用於治療乳癌 (例如，HER+ 乳癌)。
在其他實施例中，如本文所述之化合物可以與類毒素或紫杉烷類 (諸如紫杉醇、紫杉醇的經白蛋白工程化之奈米顆粒調配物及多西他賽/doxetaxel) 及/或鉑類似物 (諸如順鉑、卡鉑及奧沙利鉑)，例如用於治療卵巢癌。 VI. 實例 一般實驗細節
除非另有說明，否則全部溶劑及商業試劑皆按原樣使用。如果產品藉由矽膠層析純化，則使用手動填充矽膠的玻璃管柱 (Kieselgel 60, 220-440 目，35-75 µm) 或 Isolute SPE Si II 匣進行。「Isolute SPE Si 匣」指代預填充聚丙烯管柱，其含有未鍵合之活性二氧化矽，具有平均尺寸為 50 µm 的不規則顆粒，標稱孔隙率為 60 Å (埃)。在使用 Isolute ® SCX2 匣的情況下，「Isolute ® SCX-2 匣」指代包含非封端丙磺酸官能化二氧化矽強陽離子交換吸附劑的預填充聚丙烯管柱。 核磁共振光譜 (NMR) 分析方法
除非另有說明，否則使用以下方法之一在環境溫度下記錄 1H NMR 波譜：Bruker AVIII 400 MHz，帶 2 個 RF 通道，5mm Prodigy BBI (可偵測寬頻反向 Ag-P) 探針；Bruker Avance 400 MHz，帶 2 個 RF 通道，5mm Prodigy BBFO (可偵測寬頻反向 Ag-P) 探針；Bruker Nanobay 400 MHz，5 mm Prodigy BBFO 探針。br = 寬峰；s = 單峰；d = 雙峰；t = 三重峰；q = 四重峰；m = 多重峰。 高壓液相層析 / 液相層析 - 質譜 (HPLC/LC-MS) 分析方法
使用以下儀器及條件中之一種記錄 HPLC/LC-MS 層析圖。 LC-MS 方法 1
Shimadzu LCMS-2020，Waters Acquity BEH C18-反相管柱 (50 mm x 2.1 mm x 1.7 µm)，用 A 洗脫：水 + 0.1% 甲酸；B：乙腈；偵測：MS、ELS、UV (100 µL 分流到 MS，帶在線 UV 偵測器)；MS 游離法：電噴灑 (正離子及負離子)。ES-API = 電噴灑-大氣壓游離。
表 A. 梯度
時間 流速 (mL/min) %A %B
0 0.8 95 5
1.6 0.8 0 100
1.8 0.8 0 100
2.0 0.8 95 5
LC-MS 方法 2
Shimadzu LCMS-2020，Waters Acquity BEH C18-反相管柱 (50 mm x 2.1 mm x 1.7 µm)，用 A 洗脫：水 + 0.1% 三氟乙酸；B：乙腈；偵測：MS、ELS、UV (100 µL 分流到 MS，帶在線 UV 偵測器)；MS 游離法：電噴灑 (正離子及負離子)。ES-API = 電噴灑-大氣壓游離。
表 B. 梯度
時間 流速 (mL/min) %A %B
0 0.8 95 5
1.6 0.8 0 100
1.8 0.8 0 100
2.0 0.8 95 5
LC-MS 方法 3
Shimadzu LCMS-2020，Waters Acquity BEH C18-反相管柱 (50 mm x 2.1 mm x 1.7 µm)，用 以下洗脫：A：水 + 0.1% 氫氧化銨；B：乙腈；偵測：MS、ELS、UV (100 µL 分流到 MS，帶在線 UV 偵測器)；MS 游離法：電噴灑 (正離子及負離子)。ES-API = 電噴灑-大氣壓游離。
表 C. 梯度
時間 流速 (mL/min) %A %B
0 0.8 95 5
1.6 0.8 0 100
1.8 0.8 0 100
2.0 0.8 95 5
LC-MS 方法 4
Agilent 1290 UHPLC；Phenomenex XB C18 管柱 (50 mm x 2.1 mm x 1.7 µm)，用以下洗脫：A：水 + 0.1% 甲酸；B：乙腈 + 0.1% 甲酸；偵測：MS、ELS、UV (100 µL 分流到 MS，帶在線 UV 偵測器) 在 220 nm 及 254 nm 處；MS 游離法：電噴灑 (正離子及負離子)。ES-API = 電噴灑-大氣壓游離。
表 D. 梯度
時間 流速 (mL/min) %A %B
0 0.4 98 2
7.0 0.4 2 98
8.5 0.4 2 98
10.0 0.4 98 2
LC-MS 方法 5
Agilent 1290 UHPLC；Agilent Zorbax Eclipse XDB C18 管柱 (100 mm x 3.0 mm x 3.5 µm)，用以下洗脫：A：水 + 0.1% 甲酸；B：乙腈 + 0.1% 甲酸；偵測：MS、ELS、UV (100 µL 分流到 MS，帶在線 UV 偵測器) 在 220 nm 及 254 nm 處；MS 游離法：電噴灑 (正離子及負離子)。ES-API = 電噴灑-大氣壓游離。
表 E. 梯度
時間 流速 (mL/min) %A %B
0 0.7 98 2
25.5 0.7 2 98
28.0 0.7 2 98
29.5 0.7 98 2
HPLC 純化程序
表 F. HPLC 方法
# 方法
A 儀器 = Interchim BH；管柱 = Boston Prime C18；管柱尺寸 = 80 mm × 40 mm × 3 µm；偵測波長 = 250 nM；流速 = 30 mL/min；運行時間 = 8 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
B 儀器 = Interchim DH；管柱 = Boston Prime C18；管柱尺寸 = 75 mm × 30 mm × 3 µm；偵測波長 = 250 nM；流速 = 25 mL/min；運行時間 = 7 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
C 儀器 = Interchim HPLC；管柱 = Phenomenex C18；管柱尺寸 = 75 × 30 mm x 3 um；偵測波長 = 220 nm；流速 = 25 mL/min；運行時間 = 7 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
D 儀器 = DA；管柱 = Boston Green ODS；管柱尺寸 = 150 * 30 mm * 5 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 35 mL/min；運行時間 = 6 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
E 儀器 = AA；管柱 = Boston Green ODS；Welch Xtimate C18 = 150 * 25 mm * 5 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 25 mL/min；運行時間 = 6 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
F 管柱 = Daicel CHIRALPAK IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 250 nM；流速 = 70 mL/min；運行時間 = 7 分鐘；管柱溫度 = 25℃
G 儀器＝BH；管柱 = Phenomenex C18；管柱尺寸 = 80 mm × 40 mm × 3 µm；偵測波長 = 250 nM；流速 = 30 mL/min；運行時間 = 8 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
H 儀器 = Interchim HPLC；管柱 = XSelect CSH Prep C18；管柱尺寸 = 50 x 30mm, 5µm；偵測波長 = 260 nm；流速 = 60 mL/min；運行時間 = 10 min；管柱溫度 = 25℃。
I 儀器 = Interchim HPLC；管柱 = Gemini-NX C18；管柱尺寸 = 50 x 30mm, 5µm；偵測波長 = 280 nm；流速 = 60 mL/min；運行時間 = 10 min；管柱溫度 = 25℃。
J 儀器 = Interchim BH；管柱 = Welch Xtimate C18；管柱尺寸 = 150 mm × 30 mm × 5 µm；偵測波長 = 250 nM；流速 = 30 mL/min；運行時間 = 8 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
K 儀器 = Interchim BH；管柱 = Boston Green ODS；管柱尺寸 = 150 mm × 30 mm × 5 µm；偵測波長 = 250 nM；流速 = 35 mL/min；運行時間 = 8 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
L 儀器 = Interchim DH；管柱 = Phenomenex Gemini-NX C18；管柱尺寸 = 75 mm × 30 mm × 3 µm；偵測波長 = 250 nM；流速 = 25 mL/min；運行時間 = 6 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
M 儀器 = SFC 17；管柱 = Phenomenex-Cellulose-2 尺寸 = 250 mm × 30 mm × 5 µm；流速 = 70 mL/min；管柱溫度 = 25℃。
N 儀器 = Interchim HPLC；管柱 = Phenomenex Gemini-NX C18；管柱尺寸 = 75 mm × 30 mm × 3 µm；偵測波長 = 250 nM；流速 = 25 mL/min；運行時間 = 6 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
O 儀器 = Interchim HPLC；管柱 = Boston Prime C18；管柱尺寸 = 150 mm × 30 mm × 5 µm；偵測波長 = 250 nM；流速 = 60 mL/min；運行時間 = 8 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
P 管柱 = DAICEL CHIRALPAK AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 250 nM；流速 = 80 mL/min；運行時間 = 8 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
Q 儀器 = Interchim HPLC；管柱 = Phenomenex C18；管柱尺寸 = 75 × 30 mm x 3 um；偵測波長 = 220 nm；流速 = 25 mL/min；運行時間 = 7 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
R 儀器 = Interchim HPLC；管柱 = Phenomenex C18；管柱尺寸 = 75 × 30 mm x 3 um；偵測波長 = 220 nm；流速 = 25 mL/min；運行時間 = 7 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
S 儀器 = Interchim HPLC；管柱 = Boston Prime C18；管柱尺寸 = 150 mm × 30 mm × 5 µm；偵測波長 = 250 nM；流速 = 25 mL/min；運行時間 = 7 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
T 管柱 = DAICEL CHIRALAPK AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；流速 = 70 mL/min；管柱溫度 = 35℃。
U 儀器 = Interchim HPLC；管柱 = Boston Prime C18；管柱尺寸 = 250 mm × 50 mm × 10 µm；偵測波長 = 250 nM；流速 = 60 mL/min；運行時間 = 8 分鐘；管柱溫度 = 25℃。
中間體之製備 中間體 A. 3- 溴 -5-(3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧 ) 環戊基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 SEM = 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；TBS = 三級丁基二甲基矽烷基；dppf = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；THF = 四氫呋喃；DCM = 二氯甲烷
步驟 1 ： 3,5- 二溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑。向 3,5-溴-1 H-吡唑 (10.0 g，44 mmol) 在四氫呋喃 (100 mL) 中之溶液緩慢添加氫化鈉 (60%，3.5 g，89 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 30 分鐘，然後添加 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 (9.4 mL，53 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 1 小時，並藉由添加水 (200 mL) 淬滅。將混合物用乙酸乙酯 (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (200 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-5% 乙酸乙酯: 石油醚) 純化，得到 3,5-二溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑 (11.6 g，73%)。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 6.38 – 6.33 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.66 – 3.62 (m, 2H), 0.94 – 0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步驟 2 ： 3-(3- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊 -2- 烯酮。將 3,5-二溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑 (7.5 g，21 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)環戊-2-烯酮 (4.4 g，21 mmol)、碳酸銫 (20.9 g，63 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀 (1.5 g，2.2 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (150 mL) 及水 (30 mL) 中的混合物在 100℃ 於氮氣氣氛下攪拌 30 分鐘。將混合物冷卻至環境溫度並用乙酸乙酯 (400 mL) 稀釋，用鹽水 (400 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，20% 乙酸乙酯: 石油醚) 純化，得到 3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-5-基)環戊-2-烯酮 (3.6 g，48%)。LCMS (ES-API，m/z): 357.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 6.73 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.68 – 3.64 (m, 2H), 2.99 – 2.97 (m, 2H), 2.57 – 2.55 (m, 2H), 0.92 – 0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步驟 3 ： 3-(3- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊酮。將 3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-5-基)環戊-2-烯酮 (3.0 g，8.4 mmol) 及銠 (10% 碳載，3.4 g，0.84 mmol) 在四氫呋喃 (30 mL) 中的混合物在氫氣氣氛 (15 psi) 及環境溫度攪拌 2 小時，然後過濾。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0–20% 乙酸乙酯: 石油醚) 純化，得到 3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-5-基)環戊酮 (2.3 g，76%)。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3): δ 6.17 (s, 1H), 5.43 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.60 – 3.56 (m, 3H), 2.74 – 2.69 (m, 1H), 2.49 – 2.46 (m, 2H), 2.34 – 2.28 (m, 2H), 2.04 – 2.02 (m, 1H), 0.91 – 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步驟 4 ： 3-(3- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊醇。在 -78℃ 及氮氣氣氛下，向 3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-5-基)環戊酮 (2.3 g，6.4 mmol) 在四氫呋喃 (40 mL) 中的溶液中添加三-二級丁基硼氫化鋰 (1.0 M 在四氫呋喃中，7.7 mL，7.7 mmol)。將混合物在 -78℃ 攪拌 2 小時，隨後傾入水 (50 mL) 中。將混合物用乙酸乙酯 (2 × 50 mL) 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗製物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0–30% 乙酸乙酯: 石油醚) 純化，得到 3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-5-基)環戊醇 (2.1 g，91%)。LCMS (ES-API，m/z)：363.1 [M+H] +。
步驟 5 ： 3- 溴 -5-(3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧 ) 環戊基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑。向 3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-5-基)環戊醇 (2.1 g，5.8 mmol) 及咪唑 (1.6 g，23 mmol) 在二氯甲烷 (30 mL) 中的溶液中添加三級丁基二甲基氯矽烷 (1.3 g，8.7 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-5% 乙酸乙酯: 石油醚) 純化，得到 3-溴-5-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧)環戊基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑 (2.3 g，83%)。LCMS (ES-API，m/z)：475.2 [M+H] +。 中間體 B. (1R,3S)-3-(5- 胺基 -1-( 三級丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基三級丁基胺甲酸酯 Cbz = 羧基苄基；DIEA = N, N-二異丙基乙胺
步驟 1 ： (1-( 三級丁基 )-3-((1S,3R)-3-(( 三級丁基胺基甲醯基 ) 氧 )- 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸苄酯。起始材料，(4-硝基苯基) [(1R,3S)-3-[5-(苄氧基羰基胺基)-1-三級丁基-吡唑-3-基]環戊基] 碳酸酯，可以按照 PCT 公開 WO 202157652 的實例 1 中所提供之程序製備。向(4-硝基苯基) [(1R,3S)-3-[5-(苄氧基羰基胺基)-1-三級丁基-吡唑-3-基]環戊基] 碳酸酯 (60 g，114 mmol) 在四氫呋喃 (420 mL) 中的溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺 (74.2 g，574 mmol) 及 2-甲基丙-2-胺 (10.9 g，149 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，30% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-((三級丁基胺基甲醯基)氧)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸苄酯 (90 g，84.9%)。
步驟 2 ： (1R,3S)-3-(5- 胺基 -1-( 三級丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基三級丁基胺基甲酸酯。向 (1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-((三級丁基胺基甲醯基)氧)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸苄基苄酯 (30 g，65.7 mmol) 在四氫呋喃 (90 mL) 及乙酸乙酯 (90 mL) 中的溶液中添加鈀 (10% 碳載，5.5 g)。將混合物於 25℃ 在氫氣氣氛 (15 psi) 下攪拌 16 小時並過濾。將濾液在減壓下濃縮至乾，得到 (1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基三級丁基胺基甲酸酯 (16 g，74.1%)。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ5.46 (s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 3.05 – 2.92 (m, 1H), 2.50 – 2.37 (m, 1H), 2.04 – 1.65 (m, 5H), 1.61 (s, 9H), 1.36 – 1.25 (m, 9H)。 中間體 C. (1R,3S)-3-(5- 胺基 -1-( 三級丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊醇 Cbz = 羧基苄基
向 N-[2-三級丁基-5-[(1S,3R)-3-羥基環戊基]吡唑-3-基]胺甲酸苄酯 (5.0 g，13.99 mmol) 在四氫呋喃 (30 mL) 及乙酸乙酯 (30 mL) 中的溶液中添加鈀 (10% 碳載，3.0 g)。將混合物於 25℃ 在氫氣氣氛 (15 psi) 下攪拌 16 小時並過濾。將濾液在減壓下濃縮至乾，得到 (1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊醇 (3.0 g，96%)。LCMS (ES-API，M/Z)：224.2 [M+H] +。 一般程序及實例
實例 2、2L、3E、4、4A、4K、4E 的環戊基環之立體化學組態藉由 X 射線晶體學分析來確定。全部其他實例的組態皆藉由類比來分配。 一般程序 1 TBAF = 四丁基氟化銨；DMAP = 4-二甲氨基吡啶；DIEA = N, N-二異丙基乙胺；MeOH = 甲醇；THF = 四氫呋喃；手性 SFC = 手性超臨界流體層析法；DCM = 二氯甲烷 實例 1.(1 R,3 S)-3-(3-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 三級丁基胺甲酸酯
標題化合物根據如下所述的一般程序 1 製備。
步驟 1 ： 5-((5-(3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧 ) 環戊基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基吡啶 -2(1 H)- 酮。將 [(2-二-三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基l-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (180 mg，0.21 mmol)、5-胺基-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮 (522 mg，4.2 mmol)、3-溴-5-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧)環戊基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑 (中間體 A) (1.00 g，2.1 mmol) 及碳酸銫 (2100 mg，6.3 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (15 mL) 中的混合物在 90℃ 於氮氣氣氛下攪拌 16 小時，然後在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，100-200 目，0-2% 甲醇: 乙酸乙酯) 純化，得到 5-((5-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧)環戊基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮 (1.00 g，92%)。LCMS (ES-API，m/z)：519.3 [M+H] +。
步驟 2 ： 5-((5-(3- 羥基環戊基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基吡啶 -2(1 H)- 酮。向 5-((5-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧)環戊基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮 (1.0g，1.9 mmol)​在四氫呋喃 (15 mL) 中的溶液中添加四丁基氟化銨 (1.0 M 在四氫呋喃中，2.9 mL，2.9 mmol)。將反應於 25℃ 攪拌 16 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，100-200 目，0-5% 甲醇: 二氯甲烷) 純化，得到 5-((5-(3-羥基環戊基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮 (750 mg，96%)。LCMS (ES-API，m/z)：405.3 [M+H] +。
步驟 3 ： 5-((5-((1S,3R)-3- 羥基環戊基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 )- 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 )-1- 甲基吡啶 -2(1 H)- 酮。含有標題化合物及其鏡像異構物的外消旋混合物 (750 mg，1.8 mmol) 藉由純化程序 F (手性超臨界流體層析 (SFC)) 用 0.1% 氫氧化銨–30% 乙醇–二氧化碳進行純化，得到 5-((5-((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮 (峰 1，滯留時間 = 4.912 分鐘) (220 mg，29%)。LCMS (ES-API，M/Z)：405.3 [M+H] +。
步驟 4 ： (1 R,3 S)-3-(3-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (4- 硝基苯基 ) 碳酸酯。向 5-((5-((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-3-基)胺基)-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮 (160 mg，0.40 mmol) 在二氯甲烷 (4 mL) 中的溶液中添加氯甲酸 4-硝基苯酯 (199 mg，0.99 mmol)、吡啶 (0.16 mL，2.0 mmol) 及 4-二甲氨基吡啶 (4.8 mg，0.04 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析 (矽膠，100-200 目，0-5% 甲醇: 乙酸乙酯) 純化，得到 (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (90 mg，40%)。LCMS (ES-API，m/z)：570.2 [M+H] +。
步驟 5 ： (1 R,3 S)-3-(3-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基三級丁基胺甲酸酯。向 (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (90 mg，0.16 mmol) 在四氫呋喃 (4 mL) 中的溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺 (0.08 mL，0.5 mmol) 及三級丁胺 (0.02 mL，0.2 mmol)。將反應於 25℃ 攪拌 16 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型薄層層析法 (TLC) (10% 甲醇: 乙酸乙酯) 純化，得到 (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (60 mg，75%)。LCMS (ES-API，m/z)：504.3 [M+H] +。
步驟 6 ： (1 R,3 S)-3-(3-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基三級丁基胺甲酸酯。向 (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (40 mg，0.08 mmol) 在甲醇 (5 mL) 中的溶液中添加鹽酸 (1.0 M 在甲醇中，2.0 mL，2.0 mmol)。將溶液在 60℃ 攪拌 16 小時並用氫氧化銨水溶液調節至 pH = 8。在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由製備程序 A 用 0.05% 氫氧化銨水溶液–乙腈 (28–58%) 進行純化，得到 (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (5.9 mg，19%)。LCMS (ES-API，M/Z)：374.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ): δ 11.59 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33 – 7.30 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.34 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.02 – 2.98 (m, 1H), 2.41 – 2.38 (m, 1H), 1.99 – 1.87 (m, 2H), 1.71 – 1.55 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。 一般程序 2 XPhos Pd G3 = (2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) 實例 2. (1 R,3 S)-3-(3-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基異丙基胺甲酸酯
標題化合物根據如下所述的一般程序 2 製備。
步驟 1 ： (1 R,3 S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基異丙基胺甲酸酯。遵循 PCT 公開 WO 202157652 之實例 2 中所提供的程序，製備 6-溴-2-甲基-3(2 H)-嗒𠯤酮。
將碳酸銫 (158 mg，0.49 mmol)、[(1R,3S)-3-(5-胺基-1-三級丁基-吡唑-3-基)環戊基 N-異丙基胺甲酸酯] (50 mg，0.16 mmol)、甲烷磺酸根基(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (14 mg，0.02 mmol) 及 6-溴-2-甲基-3(2 H)-嗒𠯤酮 (61 mg，0.32 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (3 mL) 中的混合物在氮氣氣氛下於 100℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型薄層層析法 (TLC) (乙酸乙酯) 純化，得到 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-5-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-3-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 (53 mg，80%)。LCMS (ES-API，m/z)：417.3 [M+H] +。
步驟 2 ： (1 R,3 S)-3-(3-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基異丙基胺甲酸酯。將 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-5-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-3-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 (80 mg，0.19 mmol) 在甲酸 (3.7 mL) 中的溶液在 90℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備程序 B 用 0.05% 氫氧化銨–10 mM 碳酸氫銨水溶液–乙腈 (30-60%) 進行純化，得到 (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 (40 mg，57%)。LCMS (ES-API，m/z)：361.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.30 – 7.28 (m, 1H), 6.96 – 6.94 (m, 1H), 6.82 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.99 – 4.98 (m, 1H), 3.60 – 3.55 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.34 – 3.04 (m, 1H), 2.47 – 2.44 (m, 1H), 2.01 – 1.90 (m, 2H), 1.72 – 1.60 (m, 3H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 實例 2T ： (1R,3S)-3-(3-((3- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基異丙基胺甲酸酯
步驟 1 ： (1R,3S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-((3- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基異丙基胺甲酸酯。將 [(1R,3S)-3-(5-胺基-1三級丁基-吡唑-3-基)環戊基] N-異丙基胺甲酸酯 (60 mg，0.19 mmol)、2-氯-3-甲基吡𠯤 (30 mg，0.23 mmol)、碳酸銫 (190 mg，0.58 mmol) 及甲烷磺酸根基(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯) (2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (16 mg，0.02 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (3 mL) 中的混合物在氮氣氣氛下於 100℃ 攪拌 16 小時。將混合物添加至水 (10 mL) 中，然後用乙酸乙酯 (3 x 10 mL) 及水 (20 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水(15 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC (100% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-((3-甲基吡𠯤-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 (88 mg，86%)。LCMS (ES-API，m/z)：401.3 [M+H] +。
步驟 2 ： (1R,3S)-3-(3-((3- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基異丙基胺甲酸酯。將 (1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-((3-甲基吡𠯤-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 (88 mg，0.22 mmol) 在甲酸 (3 mL) 中的溶液在 90℃ 攪拌 16 小時。將混合物在減壓下濃縮並藉由製備型 TLC (100% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到粗製品 (30 mg)。粗製品藉由純化程序 S 用 0.05% 氫氧化銨及 10 mM 碳酸氫銨在水-乙腈 (30 – 60%) 中的溶液進行純化，得到 (1R,3S)-3-(3-((3-甲基吡𠯤-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 (6.9 mg，9%)。LCMS (ES-API，M/Z)：345.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.02 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.95 – 6.94 (m, 1H), 6.38 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 3.58 – 3.55 (m, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.50 – 2.46 (m, 1H),2.45 (s, 3H), 2.01 – 1.86 (m, 2H), 1.74 – 1.63 (m, 3H), 1.02 (br d, J= 5.6 Hz, 6H)。
根據一般程序及實例 2 合成其他化合物，如下表 G 中所列。
表 G. 一般程序 2 及實例 2 化合物
實例 結構 / 名稱 起始材料 1 H NMR MS (m/z)
2A (1 R,3 S)-3-(3-(吡啶-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 3-溴吡啶 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.41 (s, 1H), 7.91 – 7.90 (m, 1H), 7.74 – 7.72 (m, 1H), 7.25 – 7.22 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.17 – 3.15 (m, 1H), 2.57 – 2.50 (m, 1H), 2.13 – 2.11 (m, 1H), 1.95 – 1.78 (m, 4H), 1.11 – 1.10 (m, 6H)。 330.2 [M+H] +
2B (1 R,3 S)-3-(3-(嘧啶-5-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 5-溴-嘧啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.94 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.60 – 3.55 (m, 1H), 3.07 – 3.03 (m, 1H), 2.46 – 2.44 (m, 1H), 2.03 – 2.01 (m, 1H), 1.92 – 1.90 (m, 1H), 1.75 – 1.71 (m, 2H), 1.65 – 1.56 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 331.2 [M+H] +
2C (1 R,3 S)-3-(3-(嘧啶-4-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4-氯-嘧啶 1H NMR (400 MHz， DMSO-d 6 ) δ 12.08 (br s, 1H), 9.92 – 9.59 (m, 1H), 8.64 – 8.45 (m, 1H), 8.24 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.32 – 5.91 (m, 1H), 5.12 – 4.81 (m, 1H), 3.71 – 3.45 (m, 1H), 3.33 (br s, 2H), 3.15 – 2.90 (m, 1H), 2.44 (br s, 1H), 2.16 – 1.51 (m, 5H), 1.03 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。 331.1 [M+H] +
2D (1 R,3 S)-3-(3-((6-(1 H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 5-溴-2-(1 H-吡唑-1-基)-吡啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.83 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 8.00 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.76 – 7.71 (m, 2H), 6.95 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.56 – 6.44 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.07 – 3.03 (m, 1H), 2.46 – 2.42 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.74 – 1.61 (m, 3H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 396.1 [M+H] +
2E (1 R,3 S)-3-(3-(吡𠯤-2-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 2-碘吡𠯤 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.73 – 3.68 (m, 1H), 3.20 – 3.13 (m, 1H), 2.55 – 2.50 (m, 1H), 2.12 – 1.77 (m, 5H), 1.12 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。 331.2 [M+H] +
2F (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4-氯-2-甲氧基-嘧啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 12.05 (br s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.03 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 – 3.55 (m, 1H), 3.08 – 3.04 (m, 1H), 2.48 – 2.43 (m, 1H), 2.03 – 2.01 (m, 1H), 1.92 – 1.89 (m, 1H), 1.88 – 1.59 (m, 3H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 361.2 [M+H] +
2G (1 R,3 S)-3-(3-((2-胺基嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4-氯-嘧啶-2-胺 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 11.93 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 3H), 4.99 (s, 1H), 3.57 (dd, J= 13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.90 – 3.12 (m, 1H), 2.39 – 2.48 (m, 1H), 1.54 – 2.07 (m, 4H), 1.54 – 2.07 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 346.2 [M+H] +
2H (1 R,3 S)-3-(3-((2-(甲胺基)嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4-氯-N-甲基-嘧啶-2-胺 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 7.81 (br s, 1H), 6.00 – 6.59 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.55 – 3.80 (m, 1H), 3.06 – 3.24 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.45 – 2.59 (m, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.74 – 2.01 (m, 4H), 1.11 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。 360.3 [M+H] +
2I (1 R,3 S)-3-(3-((2-(二甲胺基)嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 2,4-二氯-嘧啶 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 7.85 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.72 – 3.64 (m, 1H), 3.15 (s, 6H), 2.56 – 2.51 (m, 1H), 2.11 – 1.79 (m, 5H), 1.16 –1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 374.3 [M+H] +
2J (1 R,3 S)-3-(3-((6-(1 H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 5-溴-2-(1 H-咪唑-1-基)-吡啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.85 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.60 – 3.56 (m, 1H), 3.07 – 3.03 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.03 – 1.88 (m, 2H), 1.73 – 1.60 (m, 3H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 396.1 [M+H] +
2K (1 R,3 S)-3-(3-((5-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 3-溴-5-甲基吡啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 8.46 (s, 1H), 8.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.95 – 6.93 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.05 – 3.01 (m, 1H), 2.45 – 2.43 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.02 – 1.87 (m, 2H), 1.72 – 1.59 (m, 3H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6H)。 344.1 [M+H] +
2L (1 R,3 S)-3-(3-((2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.36 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 5.10 (br s, 1H), 3.79 – 3.60 (m, 1H), 3.27 – 3.14 (m, 1H), 2.62 – 2.50 (m, 1H), 2.21 – 2.07 (m, 1H), 2.04 – 1.73 (m, 4H), 1.17 – 1.00 (m, 6H)。 399.1 [M+H] +
2M (1 R,3 S)-3-(3-((6-甲基吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 2-氯-6-甲基吡𠯤 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 9.78 – 9.48 (m, 1H), 8.43 – 7.91 (m, 3H), 6.31 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 3.83 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.59 (br s, 3H), 2.45 (br s, 1H), 2.22 (br s, 1H), 2.07 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 1.98 – 1.85 (m, 3H), 1.17 (br s, 6H)。 345.1 [M+H] +
2N (1 R,3 S)-3-(3-((6-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 2-氯-6-甲氧基吡𠯤 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.72 – 3.69 (m, 1H), 3.24 – 3.20 (m, 1H), 2.60 – 2.56 (m, 1H), 2.18 – 1.81 (m, 5H), 1.14 – 1.11 (m, 6H)。 361.1 [M+H] +
2O (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲基嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4-氯-2-甲基-嘧啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 8.27 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.14 – 4.99 (m, 1H), 3.63 – 3.54 (m, 1H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.07 – 1.64 (m, 6H), 1.06 (d, J= 6.80 Hz, 6H)。 345.1 [M+H] +
2P (1 R,3 S)-3-(3-((6-(二甲胺基)吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 6-氯- N, N-二甲基-吡𠯤-2-胺 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 7.89 (br s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 5.37 – 5.22 (m, 2H), 3.90 – 3.74 (m, 1H), 3.41 – 3.25 (m, 1H), 3.19 (s, 6H), 2.59 – 2.43 (m, 1H), 2.29 – 2.17 (m, 1H), 2.06 – 1.81 (m, 4H), 1.14 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 374.1 [M+H] +
2Q (1 R,3 S)-3-(3-((4-(二甲胺基)-1,3,5-三𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4-氯- N,N-二甲基-1,3,5-三𠯤-2-胺 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.29 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.33 – 5.26 (m, 2H), 3.82 (br s, 1H), 3.40 – 3.13 (m, 7H), 2.46 (br s, 1H), 2.21 – 2.16 (m, 1H), 2.02 – 1.86 (m, 4H), 1.16 – 1.14 (m, 6H)。 375.1 [M+H] +
2R (1 R,3 S)-3-(3-((6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.59 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.69 (br s, 1H), 3.32 – 3.20 (m, 1H), 2.58 – 2.55 (m, 1H), 2.14 – 1.98 (m, 1H), 1.96 – 1.88 (m, 4H), 1.11 – 1.09 (m, 6H)。 399.1 [M+H] +
2S (1 R,3 S)-3-(3-((1,4-二甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 5-溴-1,4-二甲基吡啶-2(1 H)-酮 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 7.71 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.71 – 3.69 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.15 – 3.09 (m, 1H), 2.53 – 2.49 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.07 – 1.92 (m, 2H), 1.90 – 1.73 (m, 3H), 1.11 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 374.1 [M+H] +
2T (1 R,3 S)-3-(3-((3-甲基吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 2-氯-3-甲基吡𠯤 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 12.02 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.95 – 6.94 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.58 – 3.55 (m, 1H), 3.10 – 3.02 (m, 1H), 2.50 – 2.45 (m, 4H), 2.01 – 1.86 (m, 2H), 1.74 – 1.63 (m, 3H), 1.02 (d, J= 5.6 Hz, 6H)。 345.1 [M+H] +
2U (1 R,3 S)-3-(3-((4-甲基嘧啶-5-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 5-溴-4-甲基-嘧啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.91 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.60 – 3.55 (m, 1H), 3.07 – 3.03 (m, 1H), 2.48 – 2.45 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.03 – 2.01 (m, 1H), 1.92 – 1.90 (m, 1H), 1.73 – 1.59 (m, 3H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 345.1 [M+H]+
2V (1 R,3 S)-3-(3-((3,5-二甲基吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 2-氯-3,5-二甲基-吡𠯤 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.94 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.60 – 3.54 (m, 1H), 3.11 – 3.04 (m, 1H), 2.50 – 2.44 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.01 – 1.89 (m, 2H), 1.73 – 1.59 (m, 3H), 1.02 (d, J= 3.2 Hz, 6H)。 359.1 [M+H] +
2W (1 R,3 S)-3-(3-((2,4-二甲基嘧啶-5-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 5-溴-2,4-二甲基-嘧啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.82 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.95 – 6.93 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.58 – 3.55 (m, 1H), 3.05 – 3.01 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.02 – 1.88 (m, 2H), 1.72 – 1.58 (m, 3H), 1.02 (d, J= 5.6 Hz, 6H)。    359.1 [M+H] +
2X (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲氧基-4-甲基嘧啶-5-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 5-溴-2-甲氧基-4-甲基-嘧啶 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.69 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.93 – 6.91 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 – 3.56 (m, 1H), 3.06 – 2.96 (m, 1H), 2.45 – 2.42 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.00 – 1.88 (m, 2H), 1.72 – 1.60 (m, 3H), 1.03 – 1.01 (m, 6H)。 375.1 [M+H] +
2Y (1 R,3 S)-3-(3-((4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 5-溴-4-甲氧基-2-甲基-嘧啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.80 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.95 – 6.94 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.60 – 3.55 (m, 1H), 3.36 – 3.01 (m, 1H), 2.46 – 2.44 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.01 – 1.88 (m, 2H), 1.72 – 1.67 (m, 3H), 1.04 – 1.02 (m, 1H)。 375.1 [M+H] +
2Z (1 R,3 S)-3-(3-((6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 5-溴-6-甲基-吡啶甲腈 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 12.11 (s, 1H), 8.25 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.60 – 3.55 (m, 1H), 3.09 – 3.04 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.47 – 2.42 (m, 1H), 2.04 – 2.02 (m, 1H), 1.92 – 1.90 (m, 1H), 1.76 – 1.60 (m, 3H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 369.1 [M+H]+
2AA (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ (ppm) 11.99 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.36 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.32 (br s, 1H), 6.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.58 – 3.56 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.06 – 3.02 (m, 1H), 2.02 – 2.00 (m, 1H), 1.91 – 1.87 (m, 1H), 1.72 – 1.58 (m, 4H), 1.02 (d, J= 7.2 Hz, 6H)。 360.1 [M+H] +
2BB (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 3-溴-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.76 (s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 7.04 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.60 – 3.56 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.04 – 3.00 (m, 1H), 2.45 – 2.41 (m, 1H), 2.01 – 1.98 (m, 1H), 1.89 – 1.86 (m, 1H), 1.72 – 1.58 (m, 3H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 360.1 [M+H]+
2CC (1 R,3 S)-3-(3-((6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 2-氯-5-(1 H-吡唑-1-基)吡啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.05 – 3.01 (m, 1H), 1.99 – 1.86 (m, 2H), 1.72 – 1.57 (m, 3H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 347.1 [M+H] +
2DD (1 R,3 S)-3-(3-((5-(1 H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 S1 及 6-氯-嘧啶-4(3 H)-酮 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.86 (br s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 3.59 – 3.55 (m, 1H), 3.07 – 3.03 (m, 1H), 2.48 – 2.44 (m, 1H), 2.03 – 1.88 (m, 2H), 1.80 – 1.60 (m, 3H), 1.03 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 396.1 [M+H] +
2EE (1 R,3 S)-3-(3-((5-(1 H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 2-氯-5-(1 H-咪唑-1-基)吡啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.87 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 3.60 – 3.55 (m, 1H), 3.05 – 3.02 (m, 1H), 2.46 – 2.42 (m, 1H), 2.03 – 1.88 (m, 2H), 1.74 – 1.60 (m, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 396.1 [M+H] +
2FF (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲氧基嘧啶-5-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 5-溴-2-甲氧基-嘧啶 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.57 (s, 2H), 5.09 – 5.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70 – 3.67 (m, 1H), 3.16 – 3.15 (m, 1H), 2.57 – 2.52 (m, 1H), 2.15 – 1.66 (m, 6H), 1.12 – 1.09 (m, 6H)。 361.1 [M+H]+
2GG (1 R,3 S)-3-(3-((2-(甲胺基)嘧啶-5-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 5-溴-N-甲基-嘧啶-2-胺 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.61 – 8.60 (m, 2H), 5.72 – 5.70 (m, 1H), 4.56 – 4.51 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.15 – 3.01 (m, 1H), 3.00 – 2.99 (m, 3H), 2.56 – 2.53 (m, 1H), 2.13 – 2.10 (m, 1H), 1.95 – 1.93 (m, 2H), 1.68 – 1.64 (m, 3H), 1.30 – 1.29 (m, 1H), 1.12 (s, 6H)。 360.2 [M+H] +
2HH (1 R,3 S)-3-(3-((1-乙基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 6-溴-2-乙基嗒𠯤-3(2H)-酮 1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 9.03 (br s, 1H),7.09 (br d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.32 (br s, 1H), 5.67 (br s, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.25 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.35 (br s, 1H), 2.20 – 2.54 (m, 2H), 1.86 – 2.14 (m, 4H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.15 (br d, J= 6.4 Hz, 6H)。 375.1 [M+H] +
2II (1 R,3 S)-3-(3-((1-(2-甲氧基乙基)-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 6-溴-2-(2-甲氧基乙基)-嗒𠯤-3(2H)-酮 1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 10.40 (br s, 1H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.90 (br d, J= 5.5 Hz, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.48 (br s, 2H), 3.73 – 3.94 (m, 3H), 3.38 (s, 4H), 2.13 – 2.56 (m, 1H), 2.13 – 2.56 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.77 – 2.13 (m, 4H), 1.05 – 1.21 (m, 6H)。 405.1 [M+H] +
2JJ (1 R,3 S)-3-(3-((6-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 3-溴-6-甲氧基-嗒𠯤 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.65 – 7.57 (d, J= 32.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.11-5.10 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.71 – 3.68 (m, 1H), 3.23 – 3.21 (m, 1H), 2.63 – 2.58 (m, 1H), 2.17 – 1.77 (m, 5H), 1.12 – 1.10 (m, 6H)。 361.1 [M+H] +
一般程序 3 BrettPhos = 2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯；Ac = 乙醯基；iBuOH = 異丁醇；DMAP = 4-二甲氨基吡啶；DCM = 二氯甲烷；THF = 四氫呋喃；DIEA = N, N-二異丙基乙胺 實例 3 ： (1 R,3 S)-3-(3-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯
標題化合物根據如下所述的一般程序 3 製備。
步驟 1 ： (1R,3S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊 -1- 醇。將 (1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊醇 ( 中間體 C) (28.4 g，127 mmol)、3-氯嗒𠯤鹽酸鹽 (16.0 g，106 mmol)、2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯 (11.4 g，21.2 mmol)、醋酸鈀(II) (2.38 g，10.6 mmol) 及碳酸鈉 (33.7 g，318 mmol) 在異丁醇中的混合物在氮氣氣氛下在 60℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，1–2% 甲醇: 二氯甲烷) 純化，得到 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-5-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-3-基)環戊-1-醇 (25.0 g，65%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 7.40 – 7.36 (m, 1H), 6.75 – 6.73 (br s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.58 – 4.57 (br s, 1H), 4.15 – 4.14 (m, 1H), 2.95 – 2.90 (m, 1H), 2.50 – 2.49 (m, 1H), 1.57 – 1.51 (m, 5H), 1.50 (s, 9H)。
步驟 2 ： (1 R,3 S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 (4- 硝基苯基 ) 碳酸酯。向 (1 R,3 S)-3-[1-三級丁基-5-(嗒𠯤-3-基胺基)吡唑-3-基]環戊醇 (2.0 g，6.6 mmol) 在二氯甲烷 (15 mL) 及四氫呋喃 (15 mL) 中的溶液中添加氯甲酸 4-硝基苯酯 (2.7 g，13 mmol)、吡啶 (1.6 mL，20 mmol) 及 4-二甲氨基吡啶 (81 mg，0.66 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-60% 乙酸乙酯: 石油醚) 純化，得到 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-5-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-3-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (3.0 g，97%)。LCMS (ES-API，m/z)：467.2 [M+H] +。
步驟 3 ： (1 R,3 S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯。向 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-5-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-3-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (400 mg，0.86 mmol) 在四氫呋喃 (10 mL) 中的溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺 (0.90 mL，5.1 mmol) 及雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽 (154 mg，1.3 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型薄層層析法 (TLC) (乙酸乙酯，Rf = 0.5) 純化，得到 (1 R,3 S)-3-[1-三級丁基-5-(嗒𠯤-3-基胺基)吡唑-3-基]環戊基] N-(1-雙環[1.1.1]戊基)胺甲酸酯 (110 mg，31%)。LCMS (ES-API，m/z)：411.2 [M+H] +。
步驟 4 ： (1 R,3 S)-3-(3-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯。將 (1 R,3 S)-3-[1-三級丁基-5-(嗒𠯤-3-基胺基)吡唑-3-基]環戊基] N-(1-雙環[1.1.1]戊基)胺甲酸酯 (110 mg，0.27 mmol) 在甲酸 (10 mL) 中的溶液在 90℃ 攪拌 5 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 純化程序 C用 0.05% 氫氧化銨及 10 mM 碳酸氫銨水溶液-乙腈 (20–50%) 進行純化，得到 (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (40 mg，42%)。LCMS (ES-API，m/z)：355.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.95 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 – 7.52 (m, 1H), 7.41 – 7.37 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.08 – 3.04 (m, 1H), 2.47 – 2.34 (m, 2H), 2.07 – 1.99 (m, 2H), 1.89 (s, 6H), 1.84 – 1.60 (m, 3H)。 實例 3A ： (1R,3S)-3-(3-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (1- 甲基環丙基 ) 胺甲酸酯
步驟 1 ： [(1R,3S)-3-[1- 三級丁基 -5-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 ) 吡唑 -3- 基 ] 環戊基 ] N-(1- 甲基環丙基 ) 胺甲酸酯。將 (4-硝基苯基) [(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-(嗒𠯤-3-基胺基)吡唑-3-基]環戊基] 碳酸酯 (280 mg，0.60 mmol)、N,N-二異丙基乙胺 (0.63 mL，3.6 mmol) 及 1-甲基環丙胺鹽酸鹽 (77 mg，0.72 mmol) 在四氫呋喃 (10 mL) 中的溶液在 25℃ 攪拌 16 小時。將混合物濃縮至乾並用乙酸乙酯 (30 mL) 稀釋，用 1 M 氫氧化鈉溶液 (30 mL)、食鹽水 (50 mL) 洗滌，有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC (100% 乙酸乙酯在石油醚中，Rf = 0.4) 純化，得到 [(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-(嗒𠯤-3-基胺基)吡唑-3-基]環戊基] N-(1-甲基環丙基)胺甲酸酯 (30 mg，13%)。LCMS (ES-API，M/Z)：399.2 [M+H] +。
步驟 2 ： (1R,3S)-3-(3-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (1- 甲基環丙基 ) 胺甲酸酯。將 [(1R,3S)-3-[1-三級丁基-5-(嗒𠯤-3-基胺基)吡唑-3-基]環戊基] N-(1-甲基環丙基)胺甲酸酯 (30 mg，0.08 mmol) 在甲酸 (5 mL) 中的溶液在 90℃ 攪拌 5 小時。將混合物濃縮以除去甲酸，並藉由過添加氫氧化銨調節至 pH = 8。粗製品藉由純化程序 Q 用 0.05% 氫氧化銨及 10 mM 碳酸氫銨水溶液-乙腈 (18 – 48%) 進行純化，得到 (1R,3S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯 (9.8 mg，37%)。LCMS (ES-API，m/z)：343.0 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ 11.93 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.58 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.55 – 7.40 (m, 1H), 7.39 – 7.36 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 3.05 – 3.03 (m, 1H), 2.47 – 2.45 (m, 1H), 2.07 – 1.84 (m, 2H), 1.72 – 1.59 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (br s, 2H), 0.47 (br s, 2H)。
根據一般程序及實例 3 合成其他化合物，如下表 H 中所列。
表 H. 一般程序 3 及實例 3 化合物
實例 結構 / 名稱 起始材料 1 H NMR MS (m/z)
3A (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯 1-甲基環丙胺鹽酸鹽 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.93 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.58 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.55 – 7.52 (m, 1H), 7.40 – 7.36 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 3.05 – 3.02 (m, 1H), 2.48 – 2.44 (m, 1H), 2.07 – 2.00 (m, 1H), 1.91 – 1.84 (m, 1H), 1.80 – 1.58 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (br s, 2H), 0.47 (br s, 2H)。 343.0 [M+H] +
3B* (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (( S)-二級丁基)胺甲酸酯 丁-2-胺鹽酸鹽 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.95 (br s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.58 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 – 7.37 (m, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 3.39 – 3.37 (m, 1H), 3.07 – 3.05 (m, 1H), 2.45 – 2.41 (m, 1H), 2.03 – 1.98 (m, 1H), 1.90 – 1.84 (m, 1H), 1.76 – 1.56 (m, 3H), 1.37 – 1.33 (m, 2H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.82 – 0.79 (m, 3H)。 345.1 [M+H] +
3C* (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (( R)-二級丁基)胺甲酸酯 丁-2-胺鹽酸鹽 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.57 (br s, 1H), 7.45 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.10 (br s, 1H), 3.51 – 3.47 (m, 1H), 3.20 – 3.17 (m, 1H), 2.57 – 2.52 (m, 1H), 2.14 – 2.08 (m, 1H), 1.97 – 1.81 (m, 4H), 1.43 – 1.39 (m, 2H), 1.09 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.86 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 345.1 [M+H] +
3D (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (四氫-2 H-哌喃-4-基)胺甲酸酯 四氫-2H-哌喃-4-胺 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.95 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.58 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 – 7.37 (m, 1H), 7.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.80 – 3.78 (m, 2H), 3.47 – 3.42 (m, 2H), 3.39 – 3.27 (m, 2H), 3.08 – 3.06 (m, 1H), 2.04 – 1.90 (m, 2H), 1.75 – 1.66 (m, 5H), 1.38 – 1.36 (m, 2H)。 373.2 [M+H] +
3E (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (1-甲基哌啶-4-基)胺甲酸酯 1-甲基-哌啶-4-胺 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.94 (br s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.58 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 – 7.37 (m, 1H), 7.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 3.20 (br s, 1H), 3.12 – 2.97 (m, 1H), 2.66 – 2.61 (m, 2H), 2.45 – 2.41 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 – 1.98 (m, 1H), 1.96 – 1.83 (m, 3H), 1.74 – 1.65 (m, 5H), 1.39 – 1.36 (m, 2H)。 386.1 [M+H] +
3F (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (3-甲基四氫吖唉-3-基)胺甲酸酯 3-胺基-3-甲基四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.58 – 8.57 (m, 1H), 7.47 – 7.42 (m, 2H), 6.29 (br s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.17 – 4.07 (m, 2H), 3.65 – 3.63 (m, 2H), 3.22 – 3.20 (m, 1H), 2.57 – 2.53 (m, 1H), 2.15 – 2.01 (m, 1H), 1.97 – 1.87 (m, 4H), 1.53 (s, 3H)。. 357.8 [M+H] +
3G (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (3-甲基氧環丁烷-3-基)胺甲酸酯 3-甲基氧環丁烷-3-胺 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.95 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.59 – 8.58 (m, 1H), 7.65 – 7.50 (m, 2H), 7.61 – 7.38 (m, 1H), 7.44 – 7.35 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.03 – 5.01 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.24 – 4.23 (m, 1H), 3.11 – 3.02 (m, 1H), 2.47 – 2.41 (m, 1H), 2.04 – 2.02 (m, 2H), 1.76 – 1.64 (m, 3H), 1.47 (s, 3H)。 359.0 [M+H] +
*實例 3B、3C：胺甲酸酯 N-取代基的立體化學組態經任意分配 一般程序 4 RuPhos Pd G3 = (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)；TBSCl = 三級丁基二甲基氯矽烷 實例 4 ： (1 R,3 S)-3-(3-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基三級丁基胺甲酸酯
標題化合物根據如下所述的一般程序 4 製備。
步驟 1 ： (1R,3S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基三級丁基胺甲酸酯。將 (1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 ( 中間體 B) (200 mg，0.62 mmol)、3-溴-2-甲基吡啶 (0.14 mL，1.2 mmol)、碳酸銫 (606 mg，1.9 mmol) 及 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (52 mg，0.06 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中的溶液在氮氣氣氛下在 100℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-60% 乙酸乙酯: 石油醚) 純化，得到 (1 R,3 S)-3-[1-三級丁基-5-[(2-甲基-3-吡啶基)胺基]吡唑-3-基]環戊基 N-三級丁基胺甲酸酯 (200 mg，78%)。LCMS (ES-API，m/z)：414.2 [M+H] +.
步驟 2 ： (1 R,3 S)-3-(3-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基三級丁基胺甲酸酯。將 (1 R,3 S)-3-[1-三級丁基-5-[(2-甲基-3-吡啶基)胺基]吡唑基-3-基]環戊基 N-三級丁基胺甲酸酯 (200 mg，0.48 mmol) 在甲酸 (5 mL) 中的溶液在 60℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 純化程序 D用 0.225% 甲酸水溶液–乙腈 (15–45%) 進行純化，得到 (1 R,3 S)-3-(3-((4-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (45 mg，26%)。LCMS (ES-API，m/z)：358.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 12.11 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.83 – 7.82 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.06 – 7.03 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.08 – 3.01 (m, 1H), 2.46 – 2.44 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.02 – 1.89 (m, 2H), 1.75 – 1.58 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。 實例 4K ： (1 R,3 S)-3-(3-( 嗒 𠯤 -4- 基胺基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基三級丁基胺甲酸酯
步驟 1 ： (1R,3S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-( 嗒 𠯤 -4- 基胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基三級丁基胺甲酸酯。將 (1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (200 mg，0.62 mmol)、4-氯嗒𠯤 (85 mg，0.74 mmol)、磷酸鉀 (395 mg，1.86 mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘 (39 mg，0.06 mmol) 及三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (34 mg，0.04 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中的混合物在 100℃ 在氮氣氣氛下攪拌 16 小時。向反應中添加甲醇 (10 mL)。將混合物過濾，並在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0 至 10% 甲醇在二氯甲烷中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(嗒𠯤-4-基胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (75 mg，30%)。LCMS (ES-API，M/Z)：401.3 [M+H] +。
步驟 2 ： (1R,3S)-3-(3-( 嗒 𠯤 -4- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基三級丁基胺甲酸酯。將 (1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-(嗒𠯤-4-基胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (75 mg，0.19 mmol) 在甲酸 (3 mL) 中的溶液在 60℃ 攪拌 16 小時。將混合物濃縮以去除甲酸，且粗製品藉由純化程序 O 用 0.225% 甲酸水溶液-乙腈 (11-41%) 進行純化，得到 (1R,3S)-3-(3-(嗒𠯤-4-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (13.1 mg，19.5%)。LCMS (ES-API，M/Z)：345.0 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz；DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58 – 7.56 (m, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.11 – 3.04 (m, 1H), 2.47 – 2.43 (m, 1H), 2.03 – 2.01 (m, 1H), 1.91 – 1.89 (m, 1H), 1.73 – 1.59 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。
根據一般程序及實例 4 合成其他化合物，如下表 I 中所列。
表 I. 一般程序 4 及實例 4 化合物
實例 結構 / 名稱 起始材料 1 H NMR MS (m/z)
4A (1 R,3 S)-3-(3-((4-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯 3-溴-4-甲基-吡啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.86 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.87 – 7.86 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.06 – 7.05 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.05 – 3.01 (m, 1H), 2.46 – 2.45 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02 – 1.87 (m, 2H), 1.72 – 1.59 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。 358.1 [M+H] +
4B (1 R,3 S)-3-(3-((6-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯 5-溴-2-甲基-吡啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.73 (br s, 1H), 8.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.04 – 2.99 (m, 1H), 2.50 – 2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.01 – 1.98 (m, 1H), 1.89 – 1.86 (m, 1H), 1.71 – 1.69 (m, 2H), 1.63 – 1.55 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)。 358.1 [M+H] +
4C (1 R,3 S)-3-(3-((1,4-二甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯 6-氯-2,5-二甲基-嗒𠯤-3-酮 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ 11.89 (s,1H) 8.13 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.71 – 6.66 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.01 – 4.93 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.08 – 2.98 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.18 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.06 – 1.95 (m, 1H) 1.94 – 1.83 (m, 1H), 1,78 – 1.66 (m, 2H), 1.66 – 1.56 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)。 389.2 [M+H] +
4D (1 R,3 S)-3-(3-((1,5-二甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯 6-氯-2,4-二甲基-嗒𠯤-3-酮 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ 11.85 (s,1H), 9.02 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.09 – 2.97 (m, 1H), 2.50 – 2.39 (m, 1H), 2.04 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.02 – 1.94 (m, 1H), 1.94 – 1.82 (m, 1H), 1.78 – 1.65 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)。 389.2 [M+H] +
4E (1 R,3 S)-3-(3-((5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯 6-氯-N-甲基-菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.95 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.22 – 8.21 (m, 1H), 7.95 – 7.93 (m, 1H), 7.25 – 7.23 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.07 – 3.02 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.50 – 2.46 (m, 1H), 2.00 – 1.84 (m, 2H), 1.73 – 1.59 (m, 3H), 1.21 (s, 9H)。 401.1 [M+H] +
4F (1 R,3 S)-3-(3-((4-(甲基胺基甲醯基)吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯 2-氯- N-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.86 (br s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.96 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.06 – 3.01 (m, 1H), 2.76 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.45 – 2.41 (m, 1H), 2.00 – 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.85 (m, 1H), 1.73 – 1.59 (m, 3H), 1.21 (s, 9H)。 401.1 [M+H] +
4G (1 R,3 S)-3-(3-(吡啶-2-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯 2-氯吡啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 – 8.08 (m, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.21 – 7.19 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.68 – 6.65 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.04 – 2.98 (m, 1H), 2.46 – 2.42 (m, 1H), 2.06 – 1.81 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.78 – 1.55 (m, 1H), 1.55 – 1.53 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)。 344.1 [M+H] +
4H (1 R,3 S)-3-(3-(吡啶-4-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯 4-溴-吡啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.96 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.15 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.09 – 3.00 (m, 1H), 2.46 – 2.44 (m, 1H), 1.99 – 1.87 (m, 2H), 1.72 – 1.59 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。 344.1 [M+H] +
4I (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯 3-氯-嗒𠯤 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 9.53 (s, 1H), 8.58 – 8.57 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.51 – 7.49 (m, 1H), 7.40 – 7.37 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.09 – 3.02 (m, 1H), 2.00 – 1.85 (m, 3H), 1.73 – 1.59 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。 345.1 [M+H] +
4J (1 R,3 S)-3-(3-(嘧啶-2-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯 2-氯-嘧啶 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.41 – 8.36 (m, 2H), 6.77 – 6.75 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.03 – 2.99 (m, 1H), 2.46 – 2.43 (m, 1H), 2.01 – 1.88 (m, 2H), 1.73 – 1.61 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。 345.1 [M+H] +
4K (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-4-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯 4-氯-嗒𠯤 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 12.10 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 6.0, 2.8 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.11 – 3.04 (m, 1H), 2.47 – 2.43 (m, 1H), 2.04 – 2.01 (m, 1H), 1.91 – 1.86 (m, 1H), 1.73 – 1.69 (m, 2H), 1.65 – 1.59 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)。 345.0 [M+H] +
4L (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 三級丁基胺甲酸酯 藉由一般程序 4 由 3-溴-2-甲基-6-(甲基磺醯基)吡啶製備 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 12.07 (br s, 1H), 8.33 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.09 – 3.05 (m, 1H), 2.53 – 2.50 (m, 3H), 2.04 – 2.02 (m, 1H), 1.92 – 1.89 (m, 1H), 1.73 – 1.71 (m, 2H), 1.70 – 1.59 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)。 436.1 [M+H] +
一般程序 5 DPPA = 疊氮磷酸二苯酯；TEA = 三甲胺；PhCH 3=甲苯 實例 5 ： (1 R,3 S)-3-(3-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 胺甲酸酯
標題化合物根據如下所述的一般程序 5 製備。
步驟 1 ： (1 R,3 S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 (1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 胺甲酸酯。將 1-(三氟甲基)環丙烷甲酸 (100 mg，0.65 mmol)、三乙胺 (0.11 mL，0.78 mmol) 及疊氮磷酸二苯酯 (0.15 mL，0.71 mmol) 在甲苯 (5 mL) 中的混合物在 100℃ 加熱 1 小時，然後添加 (1 R,3 S)-3-[1-三級丁基-5-(嗒𠯤-3-基胺基)吡唑-3-基]環戊醇 (藉由實例 2 步驟 3 之方法製備) (391 mg，1.30 mmol)。將所得混合物在 100℃ 再攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-60% 乙酸乙酯: 石油醚) 純化，得到 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-5-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-3-基)環戊基 (1-(三氟甲基)環丙基)胺甲酸酯 (120 mg，41%)。LCMS (ES-API，m/z)：453.1 [M+H] +。
步驟 2 ： (1 R,3 S)-3-(3-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 胺甲酸酯。將 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-5-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-3-基)環戊基 (1-(三氟甲基)環丙基)胺甲酸酯 (100 mg，0.22 mmol) 在甲酸 (2 mL) 中的溶液在 90℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘留物藉由純化程序 D 用 0.225% 甲酸水溶液-乙腈 (20–45%) 進行純化，得到 (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (1-(三氟甲基)環丙基)胺甲酸酯 (30 mg，34%)。LCMS (ES-API，m/z)：397.0 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 12.00 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.59 – 8.58 (m, 1H), 8.16 – 8.11 (m, 1H), 7.52 – 7.50 (m, 1H), 7.41 – 7.37 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.08 – 3.04 (m, 1H), 2.04 – 1.90 (m, 2H), 1.75 – 1.61 (m, 3H), 1.20 – 1.18 (m, 2H), 1.17 – 1.03 (m, 2H)。 實例 5A ： (1R,3S)-3-(3-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 ((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺甲酸酯
步驟 1 ： (1 R,3 S)-3-(1-( 三級丁基 )-3-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺甲酸酯。將 3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸 (150 mg，1.06 mmol)、三乙胺 (0.18 mL，1.27 mmol) 及疊氮磷酸二苯酯 (0.25 mL，1.16 mmol) 在甲苯 (5 mL) 中的混合物在 100℃ 加熱 1 小時，然後添加 (1 R,3 S)-3-[1-三級丁基-5-(嗒𠯤-3-基胺基)吡唑-3-基]環戊醇 (318 mg，1.06 mmol)。將所得混合物在 100℃ 再攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100 - 200 目，0 至 10% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲酸酯 (130 mg，28%)。LCMS (ES-API，M/Z)：441.3 [M+H] +。
步驟 2 ： (1 R,3 S)-3-(3-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺甲酸酯。將 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲酸酯 (130 mg，0.3000 mmol) 在甲酸 (2.67 mL) 中的溶液將在 90℃ 攪拌 2 小時。濃縮後，藉由添加氫氧化銨將殘餘物調節至 pH = 8。粗製品藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0 至 6% 甲醇在二氯甲烷中) 純化，得到 (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1H-吡唑- 5-基)環戊基 (1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲酸酯 (80 mg，71%)。LCMS (ES-API，M/Z)：385.1 [M+H] +。
步驟 3 ： (1 R,3 S)-3-(3-( 嗒 𠯤 -3- 基胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (( S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺甲酸酯。標題化合物 (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲酸酯 (80 mg，0.21 mmol) 藉由純化程序 T (SFC 分離) 用h 0.1% 氫氧化銨–40% 乙醇–二氧化碳進行純化，得到 (1R,3S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 ((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲酸酯 (25.5 mg，31%) (峰 1，滯留時間 = 4.454 分鐘)。LCMS (ES-API，M/Z)：385.0 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.97 (br s, 1 H), 9.53 (s, 1H), 8.59 – 8.58 (m, 1H), 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 – 7.38 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.29 – 4.24 (m, 1H), 3.09 – 3.05 (m, 1H), 2.55 – 2.50 (m, 1H), 2.05 – 1.91 (m, 2H), 1.77 – 1.62 (m, 3H).1.22 (br d, J= 6.8 Hz, 3H)。
根據一般程序及實例 5 合成其他化合物，如下表 J 中所列。
表 J. 一般程序 5 及實例 5 化合物
實例 結構 / 名稱 起始材料 1 H NMR MS (m/z)
5A* (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (( S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲酸酯 3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.97 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.59 – 8.58 (m, 1H), 7.86 – 7.84 (m, 1H), 7.52 – 7.50 (m, 1H), 7.41 – 7.38 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.07 – 5.04 (m, 1H), 4.29 – 4.24 (m, 1H), 3.09 – 3.05 (m, 1H), 2.57 – 2.50 (m, 1H), 2.05 – 1.91 (m, 2H), 1.77 – 1.62 (m, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 385.0 [M+H] +
5B* (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (( R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺甲酸酯 3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.96 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.59 – 8.58 (m, 1H), 7.86 – 7.83 (m, 1H), 7.50 – 7.41 (m, 1H), 7.40 – 7.37 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.07 – 5.04 (m, 1H), 4.29 – 4.24 (m, 1H), 3.12 – 3.07 (m, 1H), 2.50 – 2.05 (m, 1H), 2.03 – 1.92 (m, 2H), 1.78 – 1.65 (m, 3H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 385.1 [M+H] +
5C (1R,3S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)胺甲酸酯 3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.93 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 7.32 – 7.27 (m, 2H), 6.84 – 6.82 (m, 1H), 6.34 – 6.05 (m, 2H), 5.0 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.07– 3.0 (m, 1H), 2.46 – 2.44 (m, 1H), 2.0 – 1.91 (m, 2H), 1.74 – 1.62 (m, 3H), 1.23 (s, 6H)。 411.0 [M+H] +
*實例 5A、5B：胺甲酸酯 N-取代基的立體化學組態經任意分配 一般程序 6 TBAF = 四-正丁基氟化銨；THF = 四氫呋喃；TBS =三級丁基二甲基矽烷基；DCM = 二氯甲烷；TEA = 三甲胺；DMAP = 4-二甲氨基吡啶；XantPhos Pd G3 = [(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿口星)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)；t-AmOH = 三級戊醇 (2-甲基-2-丁醇) 實例 6 ： (1 R,3 S)-3-(5-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯
標題化合物根據如下所述的一般程序 6 製備。
步驟 1 ： 6-((1-( 三級丁基 )-3-((1 S,3 R)-3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧 ) 環戊基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-2- 甲基嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮。遵循 PCT 公開 WO 202157652 之實例 11 中所提供的程序，製備 6-溴-2-甲基-3(2 H)-嗒𠯤酮。
將 1-(三級丁基)-3-((1 S,3 R)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧)環戊基)-1 H-吡唑-5-胺 (1.38 g，4.1 mmol)、6-溴-2-甲基-3(2 H)-嗒𠯤酮 (975 mg，4.9 mmol)、碳酸銫 (3.99 g，12 mmol) 及 [(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿口星)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (815 mg，0.82 mmol) 在 2-甲基-2-丁醇 (20 mL) 中的溶液在氮氣氣氛下在 100℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-50% (25% 甲醇: 75% 乙酸異丙酯): 庚烷) 純化，得到 6-((1-(三級丁基)-3-((1 S,3 R)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧)環戊基)-1 H-吡唑-5-基)胺基)-2-甲基嗒𠯤-3(2 H)-酮 (854 mg，47%)。LCMS (ES-API，m/z)：446.2 [M+H] +.
步驟 2 ： 6-((1-( 三級丁基 )-3-((1 S,3 R)-3- 羥基環戊基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 胺基 )-2- 甲基嗒 𠯤 -3(2 H)- 酮。向 6-((1-(三級丁基)-3-((1 S,3 R)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧)環戊基)-1 H-吡唑-5-基)胺基)-2-甲基嗒𠯤-3(2 H)-酮 (854 mg，1.9 mmol) 在四氫呋喃 (5 mL) 中的溶液中添加四丁基氟化銨 (1.0 M 在四氫呋喃中，2.3 mL，2.3 mmol)。將反應於 25℃ 攪拌 16 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-70% (25% 甲醇: 75% 乙酸異丙酯): 庚烷) 純化，得到 6-((1-(三級丁基)-3-((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)-1 H-吡唑-5-基)胺基)-2-甲基嗒𠯤-3(2 H)-酮 (595 mg，92%)。LCMS (ES-API，m/z)：332.1 [M+H] +。
步驟 3 ： (1 R,3 S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 (4- 硝基苯基 ) 碳酸酯。向 6-((1-(三級丁基)-3-((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)-1 H-吡唑-5-基)胺基)-2-甲基嗒𠯤-3(2 H)-酮 (595 mg，1.8 mmol) 在二氯甲烷 (18 mL) 中的溶液中添加氯甲酸 4-硝基苯酯 (470 mg，2.3 mmol)、吡啶 (380 µL，4.7 mmol) 及 4-二甲氨基吡啶 (22 mg，0.18 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時，然後在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-50% (25% 甲醇: 75% 乙酸異丙酯): 庚烷) 進行純化，得到 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-5-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-3-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (714 mg，80%)。LCMS (ES-API，m/z)：497.2 [M+H] +。
步驟 4 ： (1R,3S)-3-(5-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 (4- 硝基苯基 ) 碳酸酯。將 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-5-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (66.1 mg，0.13 mmol) 在甲酸 (1 mL) 中的溶液在 90℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮。含有 (1 R,3 S)-3-(5-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-3-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯的粗殘餘物不經純化直接用於下一步驟。
步驟 5 ： (1 R,3 S)-3-(5-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯。向 (1 R,3 S)-3-(5-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-3-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (57 mg，0.13 mmol) 在四氫呋喃 (1.3 mL) 中的溶液中添加三乙胺 (70 µL，0.52 mmol) 及雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽 (65 mg，0.52 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備程序 H 用 0.1% 甲酸水溶液–乙腈進行純化，得到 (1 R,3 S)-3-(5-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-3-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (12.3 mg，25%)。LCMS (ES-API，m/z)：385.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.90 (br, s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.28 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (s, 6H), 1.87 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.61 (m, 1H)。 實例 6C ： (1 R,3 S)-3-(3-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫吡 𠯤 -3- 基 ) 胺基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 三級丁基胺甲酸酯
向 (1R,3S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (950 mg，2.16 mmol) 在四氫呋喃 (15 mL) 中的溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺 (1.4 g，10.79 mmol) 及三級丁胺 (315.5 mg，4.31 mmol)。將反應在 50℃ 攪拌 16 小時。將減壓濃縮混合物並藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-5% 甲醇在二氯甲烷中) 純化，得到粗製品 (200 mg)。粗產物藉由純化程序 U 用 0.05% 氫氧化銨及 10 mM 碳酸氫銨水溶液-乙腈 (30 – 60%) 進行純化，得到 (1R,3S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (105 mg，18%)。LCMS (ES-API，m/z)：375.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.91 (br s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.30 (br d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.85 – 6.79 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.06 – 3.02 (m, 1H), 2.45 – 2.43 (m, 1H), 1.92 – 1.89 (m, 2H), 1.72 – 1.60 (m, 3H), 1.21 (s, 9H)。
根據一般程序及實例 6 合成其他化合物，如下表 K 中所列。
表 K. 一般程序 6 及實例 6 化合物
實例 結構 / 名稱 起始材料 1 H NMR MS (m/z)
6A (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯 N-甲基 三級丁胺 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 11.93 (br, s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.28 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.78 – 1.62 (m, 1H), 1.31 (s, 9H)。 389.2 [M+H] +
6B (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基(甲基)胺甲酸酯 N-甲基 三級丁胺 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 11.93 (br, s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.28 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.78 – 1.62 (m, 1H), 1.31 (s, 9H)。 389.2 [M+H] +
6C (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 N-甲基 三級丁胺 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.90 (br, s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.29 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.04 (p, J= 9.0 Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (q, J= 8.9 Hz, 1H), 1.98 – 1.81 (m, 1H), 1.80 – 1.65 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)。 375.2 [M+H] +
6D (1R,3S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (4,4,4-三氟丁-2-基)胺甲酸酯 4,4,4-三氟丁-2-胺鹽酸鹽 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ 11.94 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 7.28 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.21 – 7.19 (m, 1H), 6.83 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.01 – 5.0 (m, 1H), 3.86 – 3.82 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.06 – 3.02 (m, 1H), 2.47 – 2.33 (m, 3H), 2.0 – 1.80 (m, 2H), 1.74 – 1.70 (m, 3H), 1.14 – 1.11 (m, 3H)。 429.1 [M+H] +
6E (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (( S)-1-苯基乙基)胺甲酸酯 藉由一般程序 6 由 ( S)-1-苯乙-1-胺製備 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.91 (br, s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 – 7.27 (m, 5H), 7.21 – 7.17 (m, 1H), 6.83 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.68 – 4.60 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.76 – 1.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 423.2 [M+H] +
一般程序 7 DMAP = 4-二甲氨基吡啶；XantPhos Pd G3 = [(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿口星)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)；TEA = 三甲胺；Cbz = 羧基苄基；THF = 四氫呋喃；EtOH = 乙醇；t-AmOH = 三級戊醇 (2-甲基-2-丁醇)；DCM = 二氯甲烷 實例 7 ： (1 R,3 S)-3-(3-((6-( 二甲基胺基甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (1- 甲基環丙基 ) 胺甲酸酯
標題化合物根據如下所述的一般程序 7 製備。
步驟 1 ： (1-( 三級丁基 )-3-((1 S,3 R)-3-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧 ) 環戊基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸苄酯。(1-(三級丁基)-3-((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)-1 H-吡唑-5-基)胺甲酸苄酯可按照 PCT 公開 WO 202157652 的合成中間體之製備中所提供的程序製備。
向 (1-(三級丁基)-3-((1 S,3 R)-3-羥基環戊基)-1 H-吡唑-5-基)胺甲酸苄酯 (500 mg，1.4 mmol) 在二氯甲烷 (14 mL) 中的溶液中添加氯甲酸 4-硝基苯酯 (367 mg，1.8 mmol)、吡啶 (290 µL，3.6 mmol) 及 4-二甲氨基吡啶 (17 mg，0.14 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-30% (25% 甲醇: 75% 乙酸異丙酯): 庚烷) 純化，得到 (1-(三級丁基)-3-((1 S,3 R)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧)環戊基)-1 H-吡唑-5-基)胺甲酸苄酯 (730 mg，100%)。LCMS (ES-API，m/z)：523.2 [M+H] +。
步驟 2 ： (1-( 三級丁基 )-3-((1 S,3 R)-3-(((1- 甲基環丙基 ) 胺基甲醯基 ) 氧 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸苄酯。向 (1-(三級丁基)-3-((1 S,3 R)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧)環戊基)-1 H-吡唑-5-基)胺甲酸苄酯 (730 mg，1.4 mmol) 在四氫呋喃 (16 mL) 中 的溶液中添加三乙胺 (890 µL，6.4 mmol) 及 1-甲基環丙胺鹽酸鹽 (706 mg，6.4 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-80% 乙酸異丙酯: 庚烷) 純化，得到 (1-(三級丁基)-3-((1 S,3 R)-3-(((1-甲基環丙基)胺基甲醯基)氧)環戊基)-1 H-吡唑-5-基)胺甲酸苄酯 (635 mg，99%)。LCMS (ES-API，m/z)：455.2 [M+H] +。
步驟 3 ： (1 R,3 S)-3-(5- 胺基 -1-( 三級丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 (1- 甲基環丙基 ) 胺甲酸酯。將 (1-(三級丁基)-3-((1 S,3 R)-3-(((1-甲基環丙基)胺基甲醯基)氧)環戊基)-1 H-吡唑-5-基)胺甲酸苄酯 (656 mg, 1.4 mmol) 及碳載鈀 (5 wt%，614 mg，0.29 mmol) 在乙醇 (10 mL) 中的溶液在氫氣氣氛 (15 psi) 下在 25℃ 攪拌 16 小時。然後過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液，得到 (1 R,3 S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1 H-吡唑-3-基) (1-甲基環丙基)胺甲酸環戊基酯 (471 mg，100%)。LCMS (ES-API，m/z)：321.1 [M+H] +。
步驟 4 ： (1 R,3 S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-((6-( 二甲基胺基甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 (1- 甲基環丙基 ) 胺甲酸酯。將 (1 R,3 S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1 H-吡唑-3-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯 (52 mg，0.16 mmol)、5-溴- N, N,6-三甲基吡啶甲醯胺 (43 mg，0.18 mmol)、碳酸銫 (157 mg，0.48 mmol) 及 [(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿口星)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (32 mg，0.032 mmol) 在 2-甲基-2-丁醇 (800 µL) 中的混合物液在氮氣氣氛下於 100℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-90% (25% 甲醇: 75% 乙酸異丙酯): 庚烷) 純化，得到 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-5-((6-(二甲基胺基甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-3-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯 (40.4 mg，52%)。LCMS (ES-API，m/z)：483.2 [M+H] +.
步驟 5 ： (1 R,3 S)-3-(3-((6-( 二甲基胺基甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (1- 甲基環丙基 ) 胺甲酸酯。將 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-5-((6-(二甲基胺基甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-3-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯 (40 mg，0.084 mmol) 在甲酸 (1 mL) 中的溶液在 90℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由純化程序 I 用 0.1% 甲酸水溶液-乙腈溶液純化，得到 (1 R,3 S)-3-(3-((6-(二甲基胺基甲醯基)-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯 (17 mg，46%)。LCMS (ES-API，m/z)：427.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.90 (br, s, 1H), 8.15 (br, s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.05 – 1.98 (m, 1H), 1.98 – 1.82 (m, 1H), 1.74 – 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.63 – 0.51 (m, 2H), 0.55 – 0.42 (m, 2H)。 實例 7A ： (1 R,3 S)-3-(5-((2- 甲基 -6-( 甲基胺基甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 (1- 甲基環丙基 ) 胺甲酸酯
步驟 1 ： (1 R,3 S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-((2- 甲基 -6-( 甲基胺基甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 (1- 甲基環丙基 ) 胺甲酸酯。將 (1 R,3 S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1 H-吡唑-3-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯 (52 mg，0.16 mmol)、5-溴-N,6-二甲基吡啶甲醯胺 (44 mg，0.19 mmol)、碳酸銫 (157 mg，0.48 mmol) 及 [(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿口星)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (32 mg，0.032 mmol) 在 2-甲基-2-丁醇 (860 µL) 中的混合物在氮氣氣氛下於 100℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-100% 乙酸異丙酯: 庚烷) 純化，得到 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-5-((2-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯 (40.4 mg，54%)。LCMS (ES-API，m/z)：469.2 [M+H] +.
步驟 2 ： (1 R,3 S)-3-(5-((2- 甲基 -6-( 甲基胺基甲醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 (1- 甲基環丙基 ) 胺甲酸酯。將 (1 R,3 S)-3-(1-(三級丁基)-5-((2-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯 (40 mg，0.086 mmol) 在甲酸 (1 mL) 中的溶液在 90℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由純化程序 H 用 0.1% 甲酸水溶液-乙腈溶液純化，得到 (1 R,3 S)-3-(5-((2-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯 (16 mg，44%)。LCMS (ES-API，m/z)：413.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.95 (s, 1H), 8.26 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 8.23 – 8.16 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.10 – 4.92 (m, 1H), 3.11 – 3.01 (m, 1H), 2.79 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.49 – 2.40 (m, 1H), 2.06 – 1.97 (s, 1H), 1.98 – 1.82 (m, 1H), 1.77 – 1.64 (m, 2H), 1.63 – 1.52 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (q, J= 4.4 Hz, 2H), 0.51 – 0.42 (m, 2H)。
根據一般程序及實例 7 合成其他化合物，如下表 L1 中所列。
表 L1. 一般程序 7 及實例 7 化合物
實例 結構 / 名稱 起始材料 1 H NMR MS (m/z)
7A (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (1-甲基環丙基)胺甲酸酯 1-甲基環丙胺鹽酸鹽及 5-溴- N,6-二甲基-吡啶甲醯胺 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 11.95 (br, s, 1H), 8.26 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 8.23 – 8.16 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.11 – 3.01 (m, 1H), 2.79 (d, J= 4.9 Hz, 3H),2.49 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.98 – 1.82 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.59 (m, 2H), 0.51 – 0.42 (m, 2H)。 413.1 [M+H] +
7B (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (( R)-1-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸酯 (R)-1-甲基-吡咯啶-3-胺 及 3-溴-2-甲基-吡啶 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.79 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.81 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.06 – 7.03 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.08 – 3.02 (m, 1H), 2.63 – 2.59 (m, 1H), 2.47 – 2.42 (m, 5H), 2.33 – 2.31 (m, 1H), 2.23 – 2.11 (m, 4H), 2.07 – 1.98 (m, 2H), 1.93 – 1.83 (m, 1H), 1.76 – 1.66 (m, 2H), 1.63 – 1.49 (m, 2H)。 385.3 [M+H] +
7C (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 (( S)-1-甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸酯 (S)-1-甲基-吡咯啶-3-胺 及 3-溴-2-甲基吡啶 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.79 (br s, 1H), 8.10 – 8.08 (m, 1H), 7.82 – 7.81 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 – 7.20 (m, 1H), 7.06 – 7.02 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.07 – 3.05 (m, 1H), 3.32 (s, 8H), 2.64 – 2.55 (m, 1H), 2.47 – 2.40 (m, 5H), 2.37 – 2.31 (m, 1H), 2.23 – 2.13 (m, 4H), 2.08 – 1.83 (m, 3H), 1.78 – 1.08 (m, 5H)。 385.2 [M+H] +
7D (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基 ((1 s,3 s)-3-羥基環丁基)胺甲酸酯 (1S,3S)-3-((三級丁基二甲基-矽烷基)氧)-環丁胺 及 3-溴-2-甲基吡啶 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.80 (br.s, 1H), 8.06 (br.s, 1H), 7.82 – 7.81 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 – 7.28 (m, 1H), 7.06 – 7.03 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.03 – 4.98 (m, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.50 – 3.48 (m, 1H), 3.03 – 2.99 (m, 1H), 2.42 (s, 6H), 2.02 – 2.00 (m, 1H),1.93 – 1.82 (m, 1H),1.74 – 1.58 (m, 5H)。 372.1 [M+H] +
一般程序 8 Py = 吡啶；DMAP = 4-二甲氨基吡啶；DIEA = N, N-二異丙基乙胺 ；RuPhos Pd G3 = (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)；TBSCl = 三級丁基二甲基氯矽烷 實例 8. (1R,3S)-3-(3-((6-( 二甲基胺基甲醯基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (1- 甲基環丙基 ) 胺甲酸酯
標題化合物根據如下所述的一般程序 8 製備。
步驟 1 ： (1-( 三級丁基 )-3-((1S,3R)-3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸苄酯。在 0℃ 向 N-[2-三級丁基-5-[(1S,3R)-3-羥基環戊基]吡唑-3-基]胺甲酸苄酯 ( 中間體 C) (5.0 g，13.99 mmol) 及咪唑 (3.81 g，55.95 mmol) 在二氯甲烷 (80 mL) 中的溶液中添加三級丁基二甲基氯矽烷 (3.16 g，20.98 mmol)。將混合物在 25 °C 攪拌 16 小時。TLC (30% 乙酸乙酯在石油醚中，Rf = 0.5) 顯示反應已完成。所得溶液用水 (50 mL) 稀釋並用乙酸乙酯 (2 x 40 mL) 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物，粗產物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，5% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸苄酯 (5.7 g，86.4%)。LCMS (ES-API，M/Z)：472.2 [M+H]+。
步驟 2 ： 1-( 三級丁基 )-3-((1S,3R)-3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 胺。向 (1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸苄酯 (5.7 g，12.08 mmol) 在乙酸乙酯 (40 mL) 及四氫呋喃 (20 mL) 中的溶液中添加鈀 (10% 碳載，2.57 g)。將混合物於 20℃ 在氫氣氣氛 (15 psi) 下攪拌 16 小時並過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到 1-(三級丁基)-3-((1S，3R)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧)環戊基)-1H-吡唑-5-胺 (3.6 g，88.3%)。LCMS (ES-API，M/Z)：338.4 [M+H]+。
步驟 3 ： N-(1-( 三級丁基 )-3-((1S,3R)-3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-2- 甲基吡啶 -3- 胺。向 1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧)環戊基)-1H-吡唑-5-胺 (500 mg，1.48 mmol) 在1,4-二㗁烷 (10 mL) 中的溶液中添加 3-溴-2-甲基吡啶 (509 mg，2.96 mmol)、碳酸銫 (1447.8 mg，4.44 mmol) 及 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (123.9 mg，0.15 mmol)。將混合物在 100℃ 於 N 2下攪拌 16 小時並濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，20% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 N-(1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-胺 (600 mg，94.5%)。LCMS (ES-API，M/Z)：429.3 [M+H]+。
步驟 4 ： (1R,3S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基甲酸酯。將 N-(1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧)環戊基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲基吡啶-3-胺 (300 mg，0.70 mmol) 在甲酸 (8.0 mL，212.04 mmol) 中的混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並濃縮。濃縮殘餘物，得到 (1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基甲酸酯 (220 mg，91.8%)。LCMS (ES-API，M/Z)：343.3 [M+H]+。
步驟 5 ： (1R,3S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊醇。向 (1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基甲酸酯 (220.0 mg，0.64 mmol) 在甲醇 (10 mL) 及水 (5 mL) 中之溶液中添加氫氧化鋰水合物 (81.0 mg，1.93 mmol)。將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時並濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100 - 200 目，80% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-((2-甲基-吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊醇 (195 mg，96.5%)。LCMS (ES-API，M/Z)：315.0 [M+H]+。
步驟 6 ： (1R,3S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基 (4- 硝基苯基 ) 碳酸酯。向 (1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊醇 (85.0 mg，0.27 mmol) 及氯甲酸 4-硝基苯酯 (109.0 mg，0.54 mmol) 在二氯甲烷 (10 mL) 中的溶液中添加吡啶 (0.07 mL，0.81 mmol) 及 4-二甲氨基吡啶 (3.3 mg，0.03 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 3 小時並濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100 - 200 目，10% 甲醇在二氯甲烷中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (70.0 mg，54%)。LCMS (ES-API，M/Z)：480.2 [M+H] +。
步驟 7 ： (1R,3S)-3-(3-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (4- 硝基苯基 ) 碳酸酯。將 (1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (200.0 mg，0.42 mmol) 在甲酸 (5.0 mL，132.52 mmol) 中的溶液在 75℃ 攪拌 16 小時並濃縮，得到粗製品 (1R,3S)-3-(3-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (150 mg，85%)。LCMS (ES-API，M/Z)：424.0 [M+H] +。
步驟 8 ： (1R,3S)-3-(2-((3- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (3- 甲基氧環丁烷 -3- 基 ) 胺甲酸酯。向 3-甲基氧環丁烷-3-胺鹽酸鹽 (65.7 mg，0.53 mmol) 在四氫呋喃 (5 mL) 中的溶液中添加 (1R,3S)-3-(3-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (150.0 mg，0.35 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (0.19 mL，1.06 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時並濃縮。將殘餘物經 純化程序 J用 0.225% 甲酸水-乙腈 (5 – 35%) 溶液進行純化，得到 (1R,3S)-3-(3-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (3-甲基氧環丁烷-3-基)胺甲酸酯 (16.2 mg，12.2%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.90 (br, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.08 – 7.03 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.63 (br s, 2H), 4.25 – 4.18 (m, 2H), 3.07 – 3.01 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.05 – 2.01 (m, 1H), 1.96 – 1.90 (m, 1H), 1.79 - 1.57 (m, 3H), 1.47 (s, 3H)。LCMS (ES-API，M/Z)：372.1 [M+H] +。 實例 8B ： (1R,3S)-3-(3-((3- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (3- 甲基氧環丁烷 -3- 基 ) 胺甲酸酯
步驟 1 ： (1R,3S)-3-(3-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (3- 甲基氧環丁烷 -3- 基 ) 胺甲酸酯。向 (5-((1S,3R)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺甲酸苄酯 (4.0 g，8.58 mmol)、3-甲基氧環丁烷-3-胺鹽酸鹽 (1.6 g，12.86 mmol) 在四氫呋喃 (40 mL) 中的溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺 (4.48 mL，25.73 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。將反應用 10% 水性氫氧化鈉 (20 mL) 稀釋，然後用乙酸乙酯 (3 x 30 mL) 萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製品藉由管柱層析法 (矽膠，100 - 200 目，0 至 55% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(3-(((苄氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (3-甲基氧環丁烷-3-基)胺甲酸酯 (2.1 g，58%)。LCMS (ES-API，m/z)：415.4 [M+H] +。
步驟 2 ： (1R,3S)-3-(3- 胺基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (3- 甲基氧環丁烷 -3- 基 ) 胺甲酸酯。向 (1R,3S)-3-(3-(((苄氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (3-甲基氧環丁烷-3-基)胺甲酸酯 (1.0 g，2.41mmol) 在四氫呋喃 (10 mL) 及乙酸乙酯 (20 mL) 中的溶液中添加鈀 (10% 碳載，0.5 g)。將混合物在氫氣氣氛下 (15 psi) 於 25℃ 攪拌 16 小時。過濾混合物，並在減壓下濃縮濾液。粗製品藉由管柱層析法 (矽膠，100 - 200 目，0–100% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基 (3-甲基氧環丁烷-3-基)胺甲酸酯 (1.0 g，99%)。LCMS (ES-API，M/Z)：281.2 [M+H] +。
步驟 3 ： (1R,3S)-3-(3-((3- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (3- 甲基氧環丁烷 -3- 基 ) 胺甲酸酯。將 (1R,3S)-3-(3-(((苄氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (3-甲基氧環丁烷-3-基)胺甲酸酯 (100 mg，0.36 mmol)、2-氯-3-甲基吡𠯤 (50 mg，0.39 mmol)、三級丁醇鈉 (69 mg，0.71 mmol) 及 [9-[二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]-5-膦基]-8-氮雜-94-鈀雜三環[8.4.0.02,7]十四-1(10),2(7),3,5,11,13-六烯-9-基] 甲磺酸酯 (30 mg，0.04 mmol) 在 2-甲基-2-丙醇 (5 mL) 中的混合物在 100℃ 在氮氣氣氛下攪拌 4 小時。過濾，並在減壓下濃縮濾液。然後，粗製品藉由製備型 TLC (100% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到粗製品 (20 mg)，其進一步藉由純化程序 R 用 0.225% 甲酸水溶液–乙腈 (30 – 60%) 進行純化，得到 (1R,3S)-3-(3-((3-甲基嗒𠯤-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (3-甲基氧環丁烷-3-基)胺甲酸酯 (18.8 mg，15%)。LCMS (ES-API，m/z)：373.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 7.95 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.56 – 4.55 (m, 2H), 4.24 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.08 – 3.04 (m, 1H), 2.48 – 2.46 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.04 – 1.83 (m, 2H), 1.69 – 1.63 (m, 3H), 1.47 (s, 3H)。
根據一般程序及實例 8 合成其他化合物，如下表 L2 中所列。
表 L2. 一般程序 8 及實例 8 化合物
實例 結構 / 名稱 起始材料 1 H NMR MS (m/z)
8A (1R,3S)-3-(3-((3-甲基-2-側氧-2,3-二氫嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 2,4-二氯嘧啶及 2-甲基丙-2-胺 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.91 (br s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.12 – 5.96 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 – 2.94 (m, 1H), 2.48 – 2.40 (m, 1H), 1.96 – 1.71 (m, 5H), 1.20 (m, 9H)。 375.3 [M+H] +
8B (1R,3S)-3-(3-((3-甲基吡𠯤-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (3-甲基氧環丁烷-3-基)胺甲酸酯    2-氯-3-甲基吡𠯤及 3-甲基氧環丁烷-3-胺鹽酸鹽 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.08 – 3.04 (m, 1H), 2.48 – 2.46 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.06 – 1.83 (m, 2H), 1.79 1.60 (m, 3H), 1.47 (s, 3H)。 373.0 [M+H] +
一般程序 9 DIEA = N, N-二異丙基乙胺；RuPhos Pd G3 = (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) 實例 9. (1R,3S)-3-(3-((2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯
標題化合物根據如下所述的一般程序 9 製備。
步驟 1 ： (1R,3S)-3-(5-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-1-( 三級丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯。(4-硝基苯基) [(1R,3S)-3-[5-(苄氧基羰基胺基)-1-三級丁基-吡唑-3-基]環戊基] 碳酸酯 (8100 mg，15.5 mmol) 在四氫呋喃 (80 mL) 中的溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺 (8.1 mL，46.5 mmol) 及雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽 (2781 mg，23.2 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100 - 200 目，25-35% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(5-(((苄氧基)羰基)胺基)-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (5000 mg，69.1%)。LCMS (ES-API，M/Z)：467.2 [M+H] +。
步驟 2 ： (1R,3S)-3-(5- 胺基 -1-( 三級丁基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯。向 (1R,3S)-3-(5-(((苄氧基)羰基)胺基)-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (4.0 g，8.57 mmol) 在乙酸乙酯 (40 mL) 及四氫呋喃 (20 mL) 中溶液中的添加鈀 (10% 碳載，1.82 g)。將混合物於 20℃ 在氫氣氣氛 (15 psi) 下攪拌 16 小時並過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗製品 (1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-胺甲酸酯 (2.3 g，80.7%)。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 5.48 (s, 1H), 5.13 (br s, 2H), 3.79 (br, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.53 – 2.48 (m, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.03 (br s, 6H), 1.91 – 1.86 (m, 3H), 1.77 – 1.71 (m, 2H), 1.65 (s, 9H)。LCMS (ES-API，M/Z)：333.3 [M+H] +。
步驟 3 ： (1R,3S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-((2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯。將 (1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (50.0 mg，0.15 mmol)、4-溴-2-甲基吡啶 (0.02 mL，0.1800 mmol)、磷酸鉀 (96 mg，0.45 mmol) 及 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (12.6 mg，0.02 mmol) 在 2-甲基-2-丁醇 (4 mL) 中的溶液在 100℃ 在 N 2下攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，30% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基雙環[1.1.1]戊基-1-基胺甲酸酯 (55 mg，86.3%)。LCMS (ES-API，M/Z)：424.3 [M+H] +。
步驟 4 ： (1R,3S)-3-(3-((2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯。將 (1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-((3-甲基吡啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (40.0 mg，0.09 mmol) 在甲酸 (1.0 mL，26.5 mmol) 中的溶液在 60℃ 攪拌 16 小時並濃縮。將殘餘物經純化程序 K 用 0.225% 甲酸水溶液-乙腈 (20–50%) 進行純化，得到 (1R,3S)-3-(3-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (4.5 mg，12.3%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.04 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.08 – 3.03 (m, 1H), 2.48 – 2.44 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.08 – 2.03 (m, 1H), 2.03 – 1.97 (m, 1H), 1.89 (br s, 6H), 1.71 – 1.60 (m, 3H)。LCMS (ES-API，M/Z)：368.1 [M+H] +。 實例 9A ： (1R,3S)-3-(3-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯
步驟 1 ： 2- 氯 -3- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 酮。向 2-氯嘧啶-4-醇 (500 mg，3.83 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中的溶液中添加碳酸鋰 (570 mg，7.66 mmol) 及碘甲烷 (0.48 mL，7.66 mmol)。將混合物於 25°C 下攪拌 2 小時。將混合物用乙酸乙酯 (3 x 20 mL) 及水 (10 mL) 萃取，用食鹽水 (3 x 30 mL) 洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。粗製品藉由管柱層析法 (矽膠，100 - 200 目，0 至 20% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 2-氯-3-甲基-嘧啶-4-酮 (300 mg，54%)。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 7.74 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H)。
步驟 2 ： (1R,3S)-3-(1-( 三級丁基 )-5-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯。將 (1R,3S)-3-(5-胺基-1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (300 mg，0.90 mmol)、2-氯-3-甲基-嘧啶-4-酮 (196 mg，1.35 mmol)、磷酸鉀 (575 mg，2.71 mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘 (56 mg，0.09 mmol) 及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (50 mg，0.05 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中的混合物在 100℃ 在氮氣氣氛下攪拌 16 小時。向反應中加入甲醇 (10 mL) 並過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，殘餘物藉由管柱層析法純化 (矽膠，100-200 目，0-50% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (113 mg，28%)。LCMS (ES-API，m/z)：441.2 [M+H] +。
步驟 3 ： (1R,3S)-3-(3-((1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯。將 (1R,3S)-3-(1-(三級丁基)-5-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (113 mg，0.26 mmol) 在甲酸 (5 mL) 中的混合物在 80℃ 攪拌 16 小時。將混合物在減壓下濃縮，且殘餘物藉由純化程序 N 用 0.05% 氫氧化銨及 10 mM 碳酸氫銨水溶液–乙腈 (30 – 60%) 進行純化，得到 (1R,3S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (38 mg，38%)。LCMS (ES-API， m/z)：385.1 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.2 (br s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.08 – 3.04 (m, 1H), 2.50 – 2.34 (m, 2H), 2.07 – 1.55 (m, 11H)。
根據一般程序及實例 9 合成其他化合物，如下表 M 中所列。
表 M. 一般程序 9 及實例 9 化合物
實例 結構 / 名稱 起始材料 1 H NMR MS (m/z)
9A (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 2-氯-3-甲基-嘧啶-4(3H)-酮 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.20 – 12.00 (m, 1H), 11.73 (s, 0.5H), 9.14 (s, 0.5H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.26 (s, 0.5H), 5.78 (s, 1H), 5.52 (s, 0.5H), 4.99 (s, 1H), 3.41 (s, 1.5H), 3.26 (s, 1.5H), 3.13 – 2.98 (m, 1H), 2.48 – 2.40 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.11 – 1.97 (m, 1H), 1.90 – 1.55 (m, 10H)。 385.1 [M+H] +
9B (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 6-氯-3-甲基-嘧啶-4(3H)-酮 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.01 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 6.36 (br s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.08 – 2.98 (m, 1H), 2.47 – 2.40 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.01 – 1.99 (m, 1H), 1.89 – 1.57 (m, 10H)。 385.1 [M+H] +
9C (1 R,3 S)-3-(3-((4-甲基-6-(甲基胺基甲醯基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 5-溴-N,4-二甲基-吡啶-2-甲醯胺 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.98 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.40 – 8.39 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.12 – 3.00 (m, 1H), 2.78 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.35 – 2.33 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.03 – 1.99 (m, 1H), 1.90 – 1.60 (m, 10H)。 425.4 [M+1]
9D (1 R,3 S)-3-(3-((3,6-二甲基嗒𠯤-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 4-氯-3,6-二甲基-嗒𠯤 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.63 (br s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.53 – 2.51 (m, 1H), 2.38 – 2.27 (m, 1H), 2.11 – 2.01 (m, 1H), 2.00 – 1.78 (m, 8H), 1.72 – 1.62 (m, 2H)。 383.1 [M+H] +
9E (1 R,3 S)-3-(3-((3-甲基-5-(甲基胺基甲醯基)吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 5-氯-N,6-二甲基-吡𠯤-2-甲醯胺 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 – 8.28 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.90 (s, 7H), 1.73 – 1.64 (m, 4H)。 448.1 [M+Na] +
9F (1 R,3 S)-3-(3-((4-甲基-2-(甲基胺基甲醯基)嘧啶-5-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 5-溴-4-甲基-嘧啶-2-甲醯胺 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.09 – 3.04 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.50 – 2.49 (m, 1H), 2.34 – 2.32 (m, 1H), 2.07 – 2.02 (m, 1H), 1.89 – 1.59 (m, 10H)。 426.1 [M+H]
9G (1 R,3 S)-3-(3-((3-甲基吡啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 4-溴-3-甲基-吡啶鹽酸鹽 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 – 7.99 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 1H), 7.64 – 7.54 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.09 – 3.05 (m, 1H), 2.34 – 2.30 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.05 – 1.97 (m, 2H), 1.89 (br s, 6H), 1.77 – 1.60 (m, 3H)。 368.1 [M+H]
9H (1 R,3 S)-3-(3-((6-(4-哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-哌𠯤 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.59 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 6.78 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.01 – 2.97 (m, 1H), 2.96 – 2.81 (m, 3H), 2.47 – 2.41 (m, 8H), 2.38 – 2.28 (m, 2H), 2.08 – 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 10H)。 452.3 [M+H] +
9I (1 R,3 S)-3-(3-((6-(羥基甲基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (5-溴-2-吡啶基)-甲醇 1H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ 8.40 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.77 – 7.74 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.19 – 3.10 (m, 1H), 2.55 – 2.52 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.16 – 2.08 (m, 1H), 1.99 – 1.76 (m, 10H)。 384.3 [M+H] +
9J (1 R,3 S)-3-(3-((6-((二甲胺基)甲基)吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 1-(5-溴-吡啶-2-基)-N,N-二甲基-甲胺 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.78 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.77 – 7.76 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.34 (br s, 2H), 2.13 (s, 6H), 2.13 – 2.00 (m, 3H), 1.89 – 1.59 (m, 10H)。 411.1 [M+H] +
9K (1 R,3 S)-3-(3-((6-嗎啉基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 5-溴-2-氟-吡啶 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.59 (br s, 1H), 8.27 – 8.17 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.68 – 7.65 (m, 1H), 6.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.71 – 3.67 (m, 4H), 3.27 – 3.23 (m, 4H), 3.01 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.47 – 2.34 (m, 2H), 2.01 – 1.98 (m, 1H), 1.89 – 1.58 (m, 10H)。 439.2 [M+H] +
一般程序 10 Cbz = 羧基苄基；DIEA = N, N-二異丙基乙胺；tBu-XPhos Pd G3 = [(2-二 三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) 實例 10. (1R,3S)-3-(3-((4- 甲氧基 -1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯
標題化合物根據如下所述的一般程序 10 製備。 DIEA = N, N-二異丙基乙胺
步驟 1 ： (5-((1S,3R)-3-(((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺甲酸苄酯。將 (1-(三級丁基)-3-((1S,3R)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸苄酯 (4.0 g，7.65 mmol) 在甲酸 (30 mL，795.13 mmol) 溶液在 75℃ 攪拌 16 小時並濃縮，得到粗製品 (5-((1S,3R)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺甲酸苄酯 (3.0 g，84%)。LCMS (ES-API，M/Z)：467.0 [M+H] +。
步驟 2 ： (3-((1S,3R)-3-(( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺基甲醯基 ) 氧 ) 環戊基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 胺甲酸苄酯。向 (5-((1S,3R)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧)環戊基)-1H-吡唑-3-基)胺甲酸苄酯 (3.0 g，6.43 mmol) 在四氫呋喃 (20 mL) 中的溶液中添加雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽 (1.5 g，12.86 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (3.4 mL，19.03 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，55% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (3-((1S,3R)-3-((雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲醯基)氧)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸苄酯 (2.3 g，87.1%)。LCMS (ES-API，M/Z)：411.3 [M+H] +。
步驟 3 ： (1R,3S)-3-(3- 胺基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯。向 (3-((1S,3R)-3-((雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲醯基)氧)環戊基)-1H-吡唑-5-基)胺甲酸苄酯 (1.15 g，2.8 mmol) 在乙酸乙酯 (15 mL) 及四氫呋喃 (8 mL) 中的溶液中添加鈀 (10% 碳載，0.60 g)。將混合物於 20℃ 在氫氣氣氛 (15 psi) 下攪拌 16 小時並過濾。將濾液濃縮，得到 (1R,3S)-3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (1.10 g)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.08 (br s, 1H), 7.75 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 2.91 – 2.84 (m, 1H), 2.42 – 2.34 (m, 2H), 1.95 – 1.73 (m, 9H), 1.69 – 1.47 (m, 3H)。LCMS (ES-API，M/Z)：277.2 [M+H] +。
步驟 4 ： (1R,3S)-3-(3-((4- 甲氧基 -1- 甲基 -6- 側氧 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯。將 (1R,3S)-3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (150.0 mg，0.54 mmol)、5-溴-4-甲氧基-1-甲基-吡啶-2-酮 (142.0 mg，0.65 mmol)、碳酸銫 (530.6 mg，1.63 mmol) 及 t-BuXPhos Phos 鈀(II) 聯苯-2-胺甲磺酸鹽 (43.0 mg，0.05 mmol) 在 2-甲基-2-丙醇 (10 mL) 中的溶液在 80℃ 在氮氣下攪拌 16 小時並濃縮。殘留物首先藉由管柱層析法 (矽膠，100 - 200 目，0-10% 甲醇在二氯甲烷中) 純化，然後藉由純化程序 L 用 0.05% 氫氧化銨–10 mM 碳酸氫銨水溶液–乙腈 (20–50%) 進行純化，得到 (1R,3S)-3-(3-((4-甲氧基-1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (11.6 mg，5%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.58 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.01 – 2.97 (m, 1H), 2.44 – 2.42 (m, 1H), 2.38 – 2.35 (m, 1H), 2.03 – 1.98 (m, 1H), 1.89 – 1.81 (m, 7H), 1.68 – 1.65 (m, 3H)。LCMS (ES-API，M/Z)：414.1 [M+H] +。 實例 10D ： (1R,3S)-3-(3-((6- 氰基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基三級丁基胺甲酸酯
向 5-溴-6-甲基-吡啶-2-甲腈 (266 mg，1.35 mmol)、(1R,3S)-3-(3-胺基-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (300 mg，1.13 mmol)、碳酸銫 (1101 mg，3.38 mmol) 及碘化鉀 (224 mg，1.35 mmol) 在 2-甲基-2-丁醇 (6 mL) 中的混合物中添加 [2-(2-胺基苯基)苯基] 甲磺醯氧基-鈀二環己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷 (102 mg，0.11 mmol)。將反應於 100℃ 在氮氣氣氛下攪拌 16 小時。過濾混合物，並在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-3% 甲醇在二氯甲烷中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(3-((6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (110 mg，25%)。LCMS (ES-API，m/z)：383.3 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.10 (br s, 1H), 8.27 – 8.24 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5.91 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.09 – 3.05 (m, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.47 – 2.45 (m, 1H), 2.04 – 1.90 (m, 2H), 1.75 – 1.95 (m, 3H), 1.75 – 1.58 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。 一般程序 11 SEM = 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；Ac = 乙醯基；(S)-DTBM-SEGPHOS = ( S)-(+)-5,5'-雙[二(3,5-二三級丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-二-1,3-苯并二㗁𠷬；Me = 甲基；THF = 四氫呋喃；SFC = 超臨界流體層析；Py = 吡啶；DMAP = 4-二甲氨基吡啶；DCM = 二氯甲烷；DIEA = N, N-二異丙基乙胺；tBuBrettPhos-Pd-G3 = 2-(二-三級丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)；TFA = 三氟乙酸 實例 11 ： (1R,3S)-3-(3-((3- 環丙基嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯 AcOH = 乙酸；Pd(dppf)Cl 2= [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；Ac = 乙醯基；(S)-DTBM-SEGPHOS = ( S)-(+)-5,5'-雙[二(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-雙-1,3-苯并二㗁𠷬；Me = 甲基；THF = 四氫呋喃；SFC = 超臨界流體層析；Py = 吡啶；DMAP = 4-二甲氨基吡啶；DCM = 二氯甲烷；DIEA = N, N-二異丙基乙胺；tBuBrettPhos-Pd-G3 = 2-(二-三級丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II)；TFA = 三氟乙酸
步驟 1 ： 3- 溴嗒 𠯤 -4- 胺。向嗒𠯤-4-胺 (5.0 g，52.58 mmol) 在乙酸 (50 mL) 中的溶液中添加溴 (2.42 mL，47.32 mmol)。將反應在 25℃ 攪拌 2 小時。用水性氫氧化鈉 (2 M) 將混合物調節至 pH = 10，然後用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0 - 80% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 3-溴嗒𠯤-4-胺 (1.0 g，11%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.49 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.65 (br s, 2H)。
步驟 2 ： 3- 環丙基嗒 𠯤 -4- 胺。將 3-溴嗒𠯤-4-胺 (900 mg，5.17 mmol)、碳酸銫 (6.7 g，20.69 mmol)、環丙基硼酸 (4.0 g，46.55 mmol) 及 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (380 mg，0.52 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (20 mL) 及水 (4 mL) 中的混合物在 100℃ 在氮氣氣氛下攪拌 16 小時。反應混合物用乙酸乙酯 (50 mL) 稀釋並過濾。在減壓下濃縮濾液，且粗製品藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-10% 甲醇在乙酸乙酯中) 純化，得到 3-環丙基嗒𠯤-4-胺 (400 mg，57%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.33 (br s, 2H), 2.13 – 2.09 (m, 1H), 0.97 – 0.91 (m, 4H)。
步驟 3： (S)-3-(3- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊酮。向 3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H吡唑-5-基)環戊-2-烯酮 (3.0 g，8.40 mmol)、[4-[5-雙(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基-苯基)磷烷基-1,3-苯并二㗁𠷬-4-基]-1,3苯并二㗁𠷬-5-基]-雙(3,5-二-三級丁基-4-甲氧基-苯基)磷烷 (1.0 g，0.84 mmol) 在甲苯 (80 mL) 中的溶液中添加醋酸銅(II) (150 mg，0.84 mmol) 及二甲氧基(甲基)矽烷 (2.18 mL，16.79 mmol)。將反應於 40℃ 在氮氣氣氛下攪拌 16 小時。向混合物中添加水 (20 mL)，然後添加四丁基氟化銨 (5 mL，1 M 在四氫呋喃中)。將反應混合物攪拌 30 分鐘，然後用乙酸乙酯 (2 × 50 mL) 萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到 (S)-3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊酮 (3.0 g，99%)。將粗產物直接用於下一步驟。
步驟 4 ： (1R,3S)-3-(3- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊醇。在 -60℃ 及氮氣氣氛下，向 (S)-3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊酮 (3.0 g，8.35 mmol) 在四氫呋喃 (50 mL) 中的上述溶液中逐滴添加三-二級丁基硼氫化物 (10.02 mL，10.02 mmol) (1 M，在四氫呋喃中)。將混合物於 -60 °C 下在氮氣大氣下攪拌 2 h。將混合物傾入水 (100 mL) 中並攪拌 30 分鐘。將水層用乙酸乙酯 (2 × 100 mL) 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液。粗產物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-15% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊醇 (1.9 g，64%)，其藉由純化程序 M (手性 SFC) 用 0.1% 氫氧化銨–25% 乙醇–二氧化碳進一步分離，得到 (1R,3S)-3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊醇 (816 mg，43%，滯留時間 = 4.056 分鐘)。LCMS (ES-API，M/Z)：361.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 6.23 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.45 (br s, 1H), 3.61 – 3.47 (m, 2H), 3.28 – 3.17 (m, 1H), 2.52 – 2.42 (m, 1H), 2.18 – 2.06 (m, 1H), 1.96 – 1.85 (m, 2H), 1.73 – 1.63 (m, 1H), 1.63 – 1.59 (m, 1H), 1.29 – 1.16 (m, 1H), 0.91 – 0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
步驟 5 ： (1R,3S)-3-(3- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基 (4- 硝基苯基 ) 碳酸酯。向 (1R,3S)-3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊醇 (3.0 g，8.3 mmol) 在二氯甲烷 (30 mL) 中的溶液中添加 N,N-二甲基吡啶-4-胺 (101 mg，0.83 mmol)、吡啶 (2.0 g，24.91 mmol) 及 4-硝基苯基碳醯氯 (2.5 g，12.45 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時。藉由添加飽和水性氯化銨 (200 mL) 淬滅反應，然後用乙酸乙酯 (2 × 100 mL) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0-15% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (4.2 g，96%)。LCMS (ES-API，M/Z)：526.1 [M+H] +。
步驟 6 ： (1R,3S)-3-(3- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯。向 (1R,3S)-3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (1000 mg，1.90 mmol) 在四氫呋喃 (5 mL) 中的溶液中添加雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽 (341 mg，2.85 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (0.99 mL，5.70 mmol)。將反應在 25℃ 攪拌 16 小時。將混合物在減壓下濃縮。殘餘物用乙酸乙酯 (200 mL) 稀釋，用 1 M 水性氫氧化鈉 (2 × 50 mL) 及食鹽水 (2 × 50 mL) 洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0–35% 乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (600 mg，67%)。LCMS (ES-API，M/Z)：470.0 [M+H] +。
步驟 7 ： (1R,3S)-3-(3-((3- 環丙基嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯。將 (1R,3S)-3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (80 mg，0.17 mmol)、3-環丙基嗒𠯤-4-胺 (34 mg，0.26 mmol)、碳酸銫 (222 mg，0.68 mmol) 及 [2-(2-胺基苯基)苯基]甲基 甲磺酸酯二-三級丁基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷 (13 mg，0.02 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中的混合物的溶液在氮氣氣氛下於 100℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用乙酸乙酯 (40 mL) 稀釋，用食鹽水 (30 mL) 洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC (10% 甲醇在二氯甲烷中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(3-((3-環丙基嗒𠯤-4-基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (15 mg，17%)。LCMS (ES-API，M/Z)：525.3 [M+H] +。
步驟 8 ： (1R,3S)-3-(3-((3- 環丙基嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺甲酸酯。向 [(1R,3S)-3-[5-[(3-環丙基嗒𠯤-4-基)胺基]-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]環戊基] N-(1-雙環[1.1.1]戊基)胺甲酸酯 (15 mg，0.03 mmol) 在二氯甲烷 (1 mL) 中的溶液中添加三氟乙酸 (0.1 mL)。將反應在 25℃ 攪拌 16 小時。藉由添加氨水 (37%，3 mL) 將反應混合物調節至 pH = 7。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由純化程序 G 用 0.05% 氫氧化銨–10 mM 碳酸氫銨水溶液–乙腈 (30–60%) 進行純化，得到 (1R,3S)-3-(3-((3-環丙基嗒𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 (1.1 mg，9.4%)。LCMS (ES-API，M/Z)：395.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.05 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.19 – 5.14 (m, 1H), 3.23 – 3.19 (m, 1H), 2.58 – 2.37 (m, 1H), 2.21 – 2.19 (m, 2H), 2.18 – 2.0 (m, 10H), 1.14 – 1.10 (m, 4H)。 實例 11A ： (1R,3S)-3-(3-((3- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基三級丁基胺甲酸酯
步驟 1 ： 3- 甲基嗒 𠯤 -4- 胺。將 2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三㗁三硼環己烷 (8.03 mL，28.74 mmol)、3-溴嗒𠯤-4-胺 (2.0 g，11.49 mmol)、碳酸銫 (14.9 g，45.98 mmol) 及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II) (841. mg，1.15 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (30 mL) 及水 (6 mL) 中的溶液攪拌在 100℃ 在氮氣氣氛下保持 16 小時。添加乙酸乙酯 (50 mL) 及甲醇 (50 mL)，並過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，且粗製品藉由管柱層析法 (矽膠，100 - 200 目，0 至 10% 甲醇在乙酸乙酯中) 純化，得到 3-甲基嗒𠯤-4-胺 (700 mg，56%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.38 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.14 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H)。
步驟 2 ： (1R,3S)-3-(3- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基三級丁基胺甲酸酯。向 3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (4-硝基苯基) 碳酸酯 (800 mg，1.52 mmol) 在四氫呋喃 (15 mL) 中的溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺 (0.79 mL，4.56 mmol) 及三級丁胺 (0.48 mL，4.56 mmol)。將反應混合物於 25 °C 下攪拌 16 小時。添加乙酸乙酯 (50 mL)，並且有機層用水性氫氧化鈉 (15 mL，1 M)、食鹽水 (20 mL) 洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮。粗製品藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0 至 30%乙酸乙酯在石油醚中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (270 mg，39%)。LCMS (ES-API，M/Z)：460.2 [M+H] +。
步驟 3 ： (1R,3S)-3-(3-((3- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基三級丁基胺甲酸酯。將 (1R,3S)-3-(3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (400 mg，0.87 mmol)、3-甲基嗒𠯤-4-胺 (237 mg，2.17 mmol)、甲烷磺酸根基 2-二-三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-異丙基l-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (74 mg，0.09 mmol) 及碳酸銫 (1.1 g，3.47 mmol) 在 1,4-二㗁烷 (15 mL) 中的溶液在 100℃ 在氮氣氣氛下攪拌 16 小時。添加乙酸乙酯 (100 mL) 並過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，且粗製品藉由管柱層析法 (矽膠，100 - 200 目，0 至 5% 甲醇在乙酸乙酯中) 純化，得到 (1R,3S)-3-(3-((3-甲基嗒𠯤-4-基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (210 mg，50%)。LCMS (ES-API，M/Z)：489.3 [M+H] +。
步驟 4 ： (1R,3S)-3-(3-((3- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 環戊基三級丁基胺甲酸酯。向 (1R,3S)-3-(3-((3-甲基嗒𠯤-4-基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (210 mg，0.43 mmol) 在二氯甲烷 (20 mL) 中的溶液中添加三氟乙酸 (2 mL)。將反應在 25℃ 攪拌 16 小時。藉由添加氨水 (37%，3 mL) 將反應混合物調節至 pH = 7。過濾後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析法 (矽膠，100-200 目，0 至 10% 甲醇在二氯甲烷中) 純化，得到粗製品 (150 mg)，其藉由純化程序 P (SFC 分離) 用 0.1% 氫氧化銨–40% 乙醇–二氧化碳進一步純化，得到 (1R,3S)-3-(3-((3-甲基嗒𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 (137 mg，87%)。LCMS (ES-API，M/Z)：359.0 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.15 (br s, 1H), 8.61 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.92 (s, 1H).4.98 (br s, 1H), 3.09 – 3.05 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.48 – 2.46 (m, 1H), 2.04 – 1.90 (m, 2H), 1.76 – 1.59 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。
其他化合物可根據通用程序及實例 10 或通用程序及實例 11 合成，如下表 N 中所列。
表 N. 一般程序 10 及 11 以及實例 10 及 11 化合物
實例 結構 / 名稱 程序 1 H NMR MS (m/z)
10A (1 R,3 S)-3-(3-((3-甲基-2-側氧-2,3-二氫嘧啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 可藉由一般程序 10 由 6-溴-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮 製備      
11 (1 R,3 S)-3-(3-((3-環丙基嗒𠯤-4-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲酸酯 根據實例 11 程序製備    亦可藉由一般程序 10 由 4-氯-3-環丙基嗒𠯤製備 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.05 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.19 – 5.14 (m, 1H), 3.23 – 3.19 (m, 1H), 2.58 – 2.37 (m, 1H), 2.21 – 2.19 (m, 2H), 2.18 – 2.0 (m, 10H), 1.14 – 1.10 (m, 4H)。 395.1 [M+H] +
10C    (1R,3S)-3-(3-((2-(羥基甲基)吡啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 2-甲基丙-2-胺及 (4-溴吡啶-2-基)甲醇 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 11.95 (br s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.06 – 8.04 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 – 7.09 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.25 – 5.22 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.45 – 4.40 (m, 2H), 3.06 – 3.02 (m, 1H), 2.46 – 2.44 (m, 1H), 2.02 – 1.87 (m, 2H), 1.75 – 1.58 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。 374.1 [M+H] +
10D    (1R,3S)-3-(3-((6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 2-甲基丙-2-胺及 5-溴-6-甲基吡啶甲腈 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.10 (br s, 1H), 8.26 – 8.25 (m, 1H), 7.72 – 7.66 (m, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.97 (br s, 1H), 3.09 – 3.05 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.48 – 2.45 (m, 1H), 2.04 – 2.02 (m, 1H), 1.92 – 1.90 (m, 1H), 1.76 – 1.55 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。 383.2 [M+H] +
10E    (1R,3S)-3-(5-((3-氰基吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基 (3-甲基氧環丁烷-3-基)胺甲酸酯 3-甲基氧環丁烷-3-胺鹽酸鹽及 6-溴菸鹼甲腈 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.10 (br s, 1H), 10.01 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 – 7.87 (m, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 6.21 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.24 – 4.23 (m, 2H), 3.09 – 3.07 (m, 1H), 2.52 – 2.50 (m, 1H), 2.07 – 2.02 (m, 1H), 1.95 – 1.89 (m, 1H), 1.78 – 1.62 (m, 3H), 1.47 (s, 3H)。 383.2 [M+H] +
11A (1R,3S)-3-(3-((3-甲基嗒𠯤-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 藉由一般程序 11 由 2-甲基丙-2-胺及 3-甲基嗒𠯤-4-胺製備 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.15 (br s, 1H), 8.61 – 8.59 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 – 7.83 (m, 1H), 6.76 (br s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.09 – 3.05 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.50 – 2.46 (m, 1H), 2.04 – 2.02 (m, 1H), 1.92 – 1.90 (m, 1H), 1.76 – 1.58 (m, 3H), 1.20 (s, 9H)。 359.0 [M+H] +
檢定方法 酵素性檢定
週期蛋白依賴型激酶 1/週期蛋白 A2 (CDK1-cycA2)、週期蛋白依賴型激酶 2/週期蛋白 E1 (CDK2-cycE1)、週期蛋白依賴型激酶 4/週期蛋白 D3 (CDK4-cycD3) 及週期蛋白依賴型激酶 6/週期蛋白 D3 (CDK6-cycD3) 酶檢定如下所述進行。然後，K i 值係使用 Morrison 緊密結合模型確定 (Morrison, J.F., Biochim.Biophys. Acta.185:269-296 (1969)；William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979))，該模型經修訂用於 ATP 競爭性抑制 K = K app (1 + [ATP] / K m pp)。 (i) CDK1-cycA2 TR-FRET (LANCE®)
Echo 聲學分配器用於在 384 孔微孔板中產生溶解在 DMSO 中的化合物的劑量反應。將 5 µL 體積的酶混合物添加到孔中，並與化合物預孵育 30 分鐘。將 5 µL 體積的受質混合物添加到酶及化合物中，並在室溫下反應 90 分鐘。最終濃度為：0.625 nM CDK1、50 nM Ulight-4E-BP1 受質及 20 µM ATP (Km = 16 µM)。緩衝液條件為 50 mM HEPES，pH 7.5、10 mM MgCl 2、2 mM TCEP、0.05% BGG 及 0.01% Brij 35。用 5 µL EDTA 在偵測緩衝液 (15 mM [EDTA 最終]) 中淬滅反應。最後，將 5 µL TR-FRET 偵測混合物添加至經淬火之反應中，其中包括經銪標記的抗磷酸化 4E-BP1。孵育 60 分鐘後，在 Envision 讀板器 (ex320，雙 em615/665) 上讀取 20uL 總反應。訊號為受體與供體螢光的比率。藉由 Morrison 方程計算抑制常數。CDK1-cycA2 的酶源為 ProQinase，目錄號：0134-0054-1。 (ii) CDK2-cycE1 TR-FRET (LANCE®)
Echo 聲學分配器用於在 384 孔微孔板中產生溶解在 DMSO 中的化合物的劑量反應。將 5 µL 體積的酶混合物添加到孔中，並與化合物預孵育 30 分鐘。將 5 µL 體積的受質混合物添加到酶及化合物中，並在室溫下反應 90 分鐘。最終濃度為：0.625 nM CDK2、50 nM Ulight-MBP 受質及 100 µM ATP (K m= 103 µM)。緩衝液條件為 50 mM HEPES，pH 7.5、10 mM MgCl 2、2 mM TCEP、0.05% BGG 及 0.01% Brij 35。用 5 µL EDTA 在偵測緩衝液 (15 mM [EDTA 最終]) 中淬滅反應。最後，將 5 µL TR-FRET 偵測混合物添加至經淬火之反應中，其中包括經銪標記的抗磷酸化 MBP。孵育 60 分鐘後，在 Envision 讀板器 (ex320，雙 em615/665) 上讀取 20 µL 總反應。訊號為受體與供體螢光的比率。藉由 Morrison 方程計算抑制常數。CDK2-cycE1 的酶源為 ProQinase，目錄號：0050-0055-1。 (iii) CDK4-cycD3 TR-FRET (LANCE®)
Echo 聲學分配器用於在 384 孔微孔板中產生溶解在 DMSO 中的化合物的劑量反應。將 5 µL 體積的酶混合物添加到孔中，並與化合物預孵育 30 分鐘。將 5 µL 體積的受質混合物添加到酶及化合物中，並在室溫下反應 90 分鐘。最終濃度為：3 nM CDK4、50 nM Ulight-4E-BP1 受質及 500 µM ATP (Km = 699 µM)。緩衝液條件為 50 mM HEPES，pH 7.5、10 mM MgCl 2、2 mM TCEP、0.05% BGG 及 0.01% Brij 35。用 5 µL EDTA 在偵測緩衝液 (15 mM [EDTA 最終]) 中淬滅反應。最後，將 5 µL TR-FRET 偵測混合物添加至經淬火之反應中，其中包括經銪標記的抗磷酸化 4E-BP1。孵育 60 分鐘後，在 Envision 讀板器 (ex320，雙 em615/665) 上讀取 20 µL 總反應。訊號為受體與供體螢光的比率。藉由 Morrison 方程計算抑制常數。CDK4-cycD3 的酶源為 Carna Biosciences，目錄號：04-105。 (iv) CDK6-cycD3 TR-FRET (LANCE®)
Echo 聲學分配器用於在 384 孔微孔板中產生溶解在 DMSO 中的化合物的劑量反應。將 5 µL 體積的酶混合物添加到孔中，並與化合物預孵育 30 分鐘。將 5 µL 體積的受質混合物添加到酶及化合物中，並在室溫下反應 60 分鐘。最終濃度為：0.625 nM CDK6、50 nM Ulight-4E-BP1 受質及 1000 µM ATP (Km = 959 µM)。緩衝液條件為 50 mM HEPES，pH 7.5、10 mM MgCl2、2 mM TCEP、0.05% BGG 及 0.01% Brij 35。用 5 µL EDTA 在偵測緩衝液 (15 mM [EDTA 最終]) 中淬滅反應。最後，將 5 µL TR-FRET 偵測混合物添加至經淬火之反應中，其中包括經銪標記的抗磷酸化 4E-BP1。孵育 60 分鐘後，在 Envision 讀板器 (ex320，雙 em615/665) 上讀取 20uL 總反應。訊號為受體與供體螢光的比率。藉由 Morrison 方程計算抑制常數。CDK4-cycD3 的酶源為 Carna Biosciences，目錄號：04-107。 細胞增生檢定 (i) OVISE 及 SKOV-3 EdU 併入細胞增生檢定
藉由將 EdU (5-乙炔基-2'-去氧尿苷) 併入新合成的 DNA 中來測量卵巢癌細胞的增生。CDK2 依賴型增生使用 OVISE (JCRB1043，CCNE1 經擴增) 來確定，而 CDK4/6 依賴型效應使用未進行 CCNE1 擴增的 SKOV-3 (ATCC HTB-77) 來確定。
將細胞接種在 384 孔板中的補充有 10% FBS 之 RPMI 培養基中。以所需濃度添加化合物，最終 DMSO 含量為 0.5%，並將細胞在 37℃/5% CO 2下孵育 16 小時。添加 EdU (Life Technologies) 至終濃度為 0.5µM，繼續孵育 8 小時，然後用 4% 多聚甲醛固定。根據製造商的說明 (Invitrogen-C10351)，使用 Click-It 套組試劑用 Alexa Flour 488 染料標記併入染色體 DNA 中的 EdU，並用 HCS NuclearMask Blue (Invitrogen) 對總核 DNA 進行染色。使用帶有 10 倍物鏡的 Yokogawa CQ1 成像細胞儀獲取圖像。分析圖像以計數細胞核總數 (NuclearMask Blue，ex405 nm/em447 nm) 及 EdU 陽性細胞核之數目 (ex488 nm/em525 nm)。藉由使用 4 參數邏輯模型將 EdU 陽性細胞的分數擬合為化合物劑量的函數來確定抑制細胞分裂的 IC 50。 (ii) p-H3 HCT-116 有絲分裂釋放細胞增生檢定
藉由從諾考達唑 (nocodazole) 誘導的有絲分裂停滯中釋放細胞來確定對細胞 CDK1 的抑制，如藉由磷酸化組蛋白 H3 之減少所測量。藉由在兩種抗體 Phospho-Histone H3 Cryptate (作為供體) 與 Phospho-Histone H3 d2 (作為受體) 之間產生螢光共振能量轉移 (FRET) 訊號來偵測細胞溶胞產物中的組蛋白 H3 (Ser 10) 含量。
將 HCT116 細胞以 20,000 個細胞/孔接種在 Falcon 96 孔板中的補充有 10% FBS 及 1% L-麩醯胺酸之 RPMI 1640 培養基中。將板在 37℃/5% CO 2下放置過夜。次日早上，用完全培養基稀釋諾考達唑(nocodazole)，且在各測試孔及陽性對照孔中添加 5 µL，最終濃度為 500 nM。然後將板在 37℃/5% CO 2下孵育 16 小時。Echo 聲學分配器用於在 96 孔板中產生溶解在 DMSO 中的化合物之劑量反應，使用檢定培養基 (RPMI 1640 培養基添加 10% FBS 及 1% L-麩醯胺酸) 將此等化合物稀釋至 10 倍所需檢定濃度。然後將 10 µL 經稀釋之化合物轉移至細胞板 (最終 DMSO 濃度為 0.1%)。然後將細胞板在 37℃ 5% CO 2下孵育 4 小時。使用來自 Phospho-Histone H3 (Ser10) 細胞套組 (Cisbio-64HH3PEG) 的試劑在冰上製備細胞溶胞緩衝液。從細胞板棄去上清液，將 80 µL 經補充之細胞溶胞緩衝液 (1:99 稀釋度的封閉試劑及套組中所提供之 1x 細胞溶胞緩衝液) 添加到各實驗孔中。使細胞溶胞反應在室溫下進行，同時劇烈振搖 30 分鐘。藉由向 HTRF 板中之各孔添加 2 µL 各經稀釋之抗體 (磷酸組蛋白 H3 Cryptate 抗體及磷酸組蛋白 H3 d2 抗體在偵測緩衝液中，19:1 稀釋) 及 12 µL 經補充之細胞溶胞緩衝液來準備 384 孔 HTRF (均相時間解析螢光) 板。將 4 µL 細胞溶胞產物添加至準備好的 HTRF 板中，然後密封，使反應在室溫進行至少 2 小時。在 Perkin Elmer Envision 上讀取螢光 (波長為 665nm 及 620nm)。 化合物活性資料
測試了本文所述之化合物的針對上述檢定之活性。從下表 O 中可見，全部經測試之化合物對 CDK2 的活性皆小於 2 微莫耳，其中大多數顯示 ＜10 nM 活性，且許多化合物顯示 ＜1 nM 奈莫耳活性。參見，例如，化合物 2、2E、2F、2H、2I、2L 至 2O、2R、2T、2V、2CC、4、4B、4D、4K、6、6A 至 6C 及 7，其等顯示 ＜1 nM 活性。此外，全部經測試之化合物皆表明 CDK2 優於 CDK1 及 CDK4 的選擇性，參見，例如，關於 CDK1/CDK2 及 CDK4/CDK2 倍數選擇性 (FS) 的酵素性檢定資料，以及關於 SKOV-3/OVISE 倍數選擇性 (FS) 的細胞檢定資料 (測量 CDK4/6 優於 CDK2)，其中許多化合物顯示對於 CDK2 的選擇性比對於 CDK1 ＞30 倍 (參見，例如，關於化合物 1、2、2A 至 2C、2E、2G、2T 至 2V、2Y、2Z、2CC 至 2EE、4、4A、4B、4D、4E、4G、4H、4J、4K、6、6A、6C、7 的倍數選擇性酵素性資料) 以及對於 CDK2 的選擇性比對於 CDK4 高 ＞100 倍 (參見，例如，關於化合物 2、2B、2F、2H、2K 至 2M、2O、2R、2T-2V、2Z、2AA、2CC、4、4A 至 4D、4K、6 至 6C 的倍數選擇性酵素性資料)。
本文所述的化合物包含胺 (-NH-) 鏈接基。將包含乙醯胺鏈接基 (-NH-C(=O)-CH 2-；參見比較物 A) 及醯胺鏈接基 (-NH-C(=O)-；參見比較物 B) 的化合物之活性與包含胺 (-HN-) 鏈接基之示例性化合物 4K 進行比較。參見表 P。雖然胺化合物 4K 的 CDK2 效力與乙醯胺比較物 A 具有相同的奈莫耳活性 (比較 0.45 nM 與 0.17 nM)，並且兩者的 CDK2 效力皆高於醯胺比較劑 B (1.0 nM)，但化合物 4K 對於 CDK2 之選擇性至少比對於 CDK4/6 高三倍，如從 SKOV-3/OVISE 倍數選擇性細胞檢定資料可見。化合物 4K 對於 CDK2 之選擇性亦比對於 CDK1 高至少 3 倍，如從 pH3/OVISE 細胞檢定資料 (測量 CDK 1 優於 CDK2) 中可見：比較化合物 4K (2.1 倍選擇性) 與比較物 A (0.78 倍選擇性) 及比較物 B (0.31 倍選擇性)。表 P 中的 (+) 符號表示示例性化合物 4K 相對於兩種比較物的可期望的增加之倍數選擇性。
除了胺 (-NH-) 鏈接基之外，本文所述之化合物包含 6 員 (單環之) 雜芳基環 A，其包含至少一個 N 雜原子及視情況選用的 1 或 2 個額外的 N 雜原子。
從表 Q 中可見，具有 5 員吡唑環 A 之比較物 C 具有 ＞10 奈莫耳 CDK2 活性 (在酵素性檢定中為 32 nM)，及 ＜10 倍的對於 CDK4 及 CDK4/6 的選擇性 (在酵素性檢定中，針對 CDK4 為 9.1 倍，且在細胞檢定中，針對 CDK4/6 為 ＞3.6 倍選擇性)。相比之下，如表 Q 中提供的包含 6 員雜芳基環 A 及異丙基 R 2基團的許多可比較之示例性化合物顯示針對 CDK2 的效力改善了 1.9 倍至 300 倍以上 (參見 CDK2 酵素性檢定資料，其將比較物 C 的 32 nM 之 CDK2 活性與測試化合物 CDK2 活性進行比較) 以及增加的對於 CDK2 與 CDK4 的倍數選擇性，如藉由酵素性檢定所測量。在細胞檢定中觀察到類似的效力及選擇性改善。表 Q 中的 (+) 符號表示示例性化合物相對於比較物 C 的可期望的增加之倍數選擇性。
從表 R 中可見，具有雙環之 6,7-二氫-5H-環戊二[b]吡啶基環 A 的比較物 D 的 CDK2 效力 (酵素性檢定中為 2.7 nM) 比 5 員吡唑比較物 C (在酵素性檢定中為 32 nM) 更強，但當與包含 6 員雜芳基環 A 及三級丁基 R 2基團的大多數示例性化合物相比時，其仍具有較低的 CDK2 細胞效力且對於 CDK2 優於 CDK1或 CDK4 兩者的選擇性仍較低。表 R 中的 (+) 符號表示示例性化合物相對於比較物 D 的可期望的增加之倍數選擇性。
從表 S 中可見，具有苯基環 A 的比較物 E 的 CDK2 效力 (在酵素性檢定中為 0.52 nM) 比 5 員環 A 比較物 C (在酵素性檢定中為 32 nM) 及雙環 A 比較物 D (在酵素性檢定中為 2.7 nM) 更強。在環系統中包括額外的 N 環雜原子，特定而言在相對於接附點的間位或對位，例如示例性化合物 1、2A、4、4A、4C、4D、4E、4H、4I、4K 及 6C 中所示，通常導致增加的對於 CDK2 優於對於 CDK4 的選擇性，如從 SKOV-3/OVISE 倍數選擇性細胞檢定資料中可見。此外，相較於比較物 E，許多遵循該趨勢的化合物亦顯示為更有效的 CDK2 細胞抑制劑，如自化合物 2A、4、4D、4E、4H、4K 及 6C 之 CDK2 OVISE 細胞檢定資料可見者。表 S 中的 (+) 符號表示示例性化合物相對於比較物 E 的可期望的增加之倍數選擇性。
本文所提供之資料表明具有較短之胺鏈接基優於較長之鏈接基，從而導致效力及選擇性增加。資料進一步表明，相較於包含較小 (5 員) 或較大 (雙環) 雜芳基環 A 的化合物，具有 6 員單環之雜芳基環導致更有效且更具選擇性的 CDK2 抑制劑。最後，資料表明在環 A 的芳族單環之環系統中包含氮 (N) 環雜原子的效力及/或選擇性之改善，特定而言當至少一個 N 環雜原子位於相對於接附點的間位或對位時。
表 O. 化合物活性資料
實例 酵素性檢定 細胞檢定
CDK2 K i [μM] CDK1 K i [μM] CDK4 K i [μM] FS CDK1/ CDK2 FS CDK4/ CDK2 CDK2 OVISE IC 50[μM] CDK1 p-H3 IC 50[μM] CDK4/6 SKOV-3 IC 50[μM] FS p-H3/ OVISE FS SKOV-3/ OVISE
1 0.0076 0.27 0.70 36 92 0.22 0.10 ＞20 0.45 ＞91
2 0.00044 0.016 0.24 36 550 0.093 0.19 11 1.9 120
2A 0.0017 0.071 0.075 42 44 0.11 0.094 2.2 0.66 20
2B 0.0034 0.16 0.39 47 120 0.23 2.9 ＞20 1.1 ＞70
2C 0.0011 0.043 0.095 39 86 0.11 0.052 4.1 0.47 37
2D 0.014 0.35 0.48 25 34 0.70 -- 14 -- 20
2E 0.00013 0.0084 0.0074 65 57 0.016 0.014 0.13 0.88 8.1
2F 0.00041 0.011 0.19 21 270 0.065 0.076 3.5 1.3 58
2G 0.0015 0.088 0.15 59 100 0.28 0.28 10 1.0 36
2H 0.00028 0.0075 0.018 27 64 0.067 0.032 1.1 0.48 16
2I 0.00031 0.0060 0.027 19 87 0.067 0.0094 1.0 0.14 15
2J 0.010 0.20 0.23 20 23 0.44 -- 11 -- 25
2K 0.0032 0.059 0.34 18 110 0.19 0.087 7.7 0.46 41
2L 0.00017 0.0029 0.11 17 650 0.012 0.0018 0.64 0.15 53
2M 0.00026 0.0063 0.028 24 110 0.020 0.0070 0.58 0.35 29
2N 0.00049 0.0037 0.026 7.6 53 0.029 0.011 1.2 0.38 41
2O 0.00087 0.024 0.25 28 290 0.070 0.022 3.9 0.31 56
2P 0.0042 0.033 0.18 7.9 43 0.37 -- 5.3 -- 14
2Q 0.041 0.67 1.5 16 37 2.4 -- ＞20 -- ＞8.3
2R ＜ 0.00010 0.00040 0.0090 6.3 140 0.0056 0.0035 0.17 0.63 30
2S 0.89 7.4 12 8.3 13 ＞20 -- ＞20 -- 1.0
2T 0.00086 0.064 0.15 74 170 0.052 0.12 1.5 2.3 29
2U 0.015 0.56 1.8 37 120 0.40 -- ＞20 -- ＞50
2V 0.00092 0.036 0.26 39 280 0.11 0.097 2.5 0.88 23
2W 0.042 1.1 3.1 26 74 2.7 -- ＞20 -- ＞7.4
2X 0.059 1.2 3.8 20 64 2.8 -- ＞20 -- ＞7.1
2Y 0.21 7.5 49 36 230 16 -- ＞20 -- ＞1.3
2Z 0.0050 0.55 1.3 110 260 0.25 0.41 18 1.6 72
2AA 0.017 0.44 0.45 26 26 4.1 -- ＞20 -- ＞4.9
2BB 1.1 32 6.9 29 6.3 ＞20 -- ＞20 -- 1.0
2CC 0.00033 0.034 0.13 100 390 2.0 -- ＞20 -- ＞10
2DD 0.013 0.68 0.35 52 27 0.61 -- 14 -- 23
2EE 0.0032 0.29 0.19 91 59 0.34 0.9 9.7 2.6 29
2FF 0.014 0.32 0.95 23 68 1.2 -- ＞20 -- ＞17
2GG 0.48 8.8 15 18 31 ＞20 -- ＞20 -- 1
2HH 0.00043 0.0069 0.21 16 490 0.06 0.032 4.6 0.53 77
2II 0.0096 0.11 0.95 11 99 2.6 -- ＞20 -- ＞7.7
2JJ 0.077 1.2 1.2 16 16 4.1 -- 0.0032 -- ＜ 1
3 0.0018 0.047 0.11 26 61 0.15 0.073 2.3 0.49 15
3A 0.0025 0.072 0.15 29 60 0.13 0.16 2.7 1.2 21
3B 0.0085 0.20 0.29 24 34 0.57 -- 10 -- 18
3C 0.018 0.50 0.43 28 24 0.39 -- 12 -- 31
3D 0.061 1.4 2.3 23 38 7.9 -- ＞20 -- ＞2.5
3E 0.010 0.28 0.72 28 72 0.42 1.4 13 3.3 31
3F 0.0040 0.11 0.024 27 6 0.32 0.35 1.3 1.1 4.1
3G 0.0083 0.24 0.73 29 88 0.75 -- ＞20 -- ＞27
4 0.00022 0.025 0.034 110 160 0.020 0.030 0.92 1.5 46
4A 0.0026 0.21 0.41 78 170 0.18 0.093 9.9 0.72 71
4B 0.00052 0.020 0.019 38 37 0.033 0.023 0.39 0.70 12
4C 0.0021 0.065 0.58 31 280 0.60 -- 19 -- 32
4D ＜ 0.00010 0.0037 0.039 ＞59 ＞620 0.026 0.0092 1.5 0.35 58
4E 0.0016 0.075 0.084 47 53 0.096 0.10 2.6 1.1 27
4F 0.0025 0.052 0.037 21 15 0.19 0.066 1.7 0.35 8.9
4G 0.0017 0.075 0.027 44 16 0.24 0.24 1.5 1.0 6.3
4H 0.0020 0.18 0.11 90 55 0.038 0.054 0.95 1.4 25
4I 0.0025 0.045 0.033 18 13 0.24 0.15 4.9 0.63 20
4J 0.0025 0.17 0.011 68 4.4 0.32 0.36 1.2 1.1 3.8
4K 0.00045 0.027 0.052 54 104 0.078 0.16 5.5 2.1 71
4L 0.0029 0.095 0.47 33 162 0.31 0.31 16 1 52
5 0.011 0.27 0.28 25 25 0.46 -- 5.8 -- 13
5A 0.063 1.7 2.1 27 33 2.2 -- ＞20 -- ＞9
5B 0.026 0.31 0.51 12 20 2.9 -- ＞20 -- ＞6.9
5C 0.0003 0.0094 0.13 31 433 0.063 0.15 5.3 2.4 84
6 ＜ 0.00010 0.021 0.020 ＞33 ＞320 0.016 0.023 1.3 1.4 81
6A ＜ 0.00010 0.0054 0.048 ＞62 ＞550 0.048 0.011 5.6 0.23 120
6B ＜ 0.00010 0.00078 0.0074 ＞12 ＞120 0.027 0.0087 0.39 0.32 14
6C ＜ 0.00010 0.0036 0.045 ＞47 ＞584 0.03 0.026 1.5 0.087 50
6D 0.00021 0.0036 0.061 17 290 0.077 0.072 4.3 0.94 56
6E 0.0029 0.048 0.018 17 6.2 0.32 0.29 15 0.91 47
7 0.00036 0.023 0.038 64 110 0.058 0.050 3.8 0.86 66
7A 0.014 0.55 0.59 39 42 1.4 -- ＞20 -- ＞14
7B 0.3 3.3 6.5 11 22 17 -- ＞20 -- ＞1.2
7C 0.26 3.5 4.2 13 16 8 -- ＞20 -- ＞2.5
7D 0.023 0.37 1.2 16 52 1.6 -- ＞20 -- ＞13
8 0.0031 0.16 0.66 52 213 0.32 0.56 15 1.8 47
8A 0.27 11 50 41 185 20 -- ＞20 -- ＞1
8B 0.00066 0.052 0.14 79 212 0.087 0.14 3.0 1.6 34
9 0.0019 0.061 0.15 32 79 0.17 0.21 3.3 1.2 19
9A 0.00049 0.074 0.15 150 310 0.041 0.076 3.0 1.9 73
9B 0.00035 0.012 0.021 34 60 0.033 0.046 0.47 1.4 14
9C 0.0020 0.19 0.40 95 200 0.18 0.18 9.1 1.0 51
9D 0.012 0.34 6 28 500 5 -- ＞20 -- ＞4
9E 0.0021 0.069 0.19 33 90 0.20 0.22 1.0 1.0 5
9F 0.0050 0.080 0.46 16 92 1.2 -- ＞20 -- ＞17
9G 0.012 0.77 1.3 64 110 0.34 -- 15 -- 44
9H 0.0047 0.03 0.0095 6.4 2 0.15 0.039 0.15 0.26 1
9I 0.00038 0.0089 0.037 23 97 0.03 0.0069 0.36 0.23 12
9J 0.0019 0.064 0.017 34 8.9 0.089 0.039 0.28 0.44 3.1
9K 0.0056 0.041 0.067 7.3 12 0.19 0.049 0.71 0.26 3.7
10 0.13 5.1 ＞50 39 385 16 -- ＞20 -- ＞1.3
10A -- -- -- -- -- -- -- -- -- --
11 0.012 0.89 1.1 74 92 2.6 -- ＞20 -- ＞7.7
10C 0.0018 0.058 0.051 32 28 0.13 0.18 5.7 1.4 44
10D 0.00044 0.059 0.086 134 195 0.046 0.097 2.8 2.1 61
10E 0.00078 0.025 0.064 32 82 0.11 0.12 2.2 1.1 20
11A 0.00063 0.083 0.28 132 444 0.12 0.23 12 1.9 100
表 P. 鏈接基比較
實例 化合物 酵素性檢定 細胞檢定
CDK2 K i [μM] CDK1 K i [μM]    CDK4 K i [μM]    FS CDK1/ CDK2 FS CDK4/ CDK2 CDK2 OVISE IC 50[μM] CDK1 p-H3 IC 50[μM] CDK4/6 SKOV-3 IC 50[μM] FS p-H3/ OVISE FS SKOV-3/ OVISE
比較物 A 0.00017 0.0091 0.038 54 224 0.040 0.031 1.7 0.78 43
比較物 B 0.0010 0.032 0.25 32 250 0.14 0.043 6.7 0.31 48
  
4K 0.00045 (0.4 倍) (2 倍) 0.027 0.052 54 104 0.078 (0.5 倍) (1.8 倍) 0.16 5.5 2.1 (+) (+) 71 (+) (+)
表 Q. 5 員環與 6 員環 A 比較
實例 化合物 酵素性檢定 細胞檢定
CDK2 K i [μM] CDK1 K i [μM]    CDK4 K i [μM]    FS CDK1/ CDK2 FS CDK4/ CDK2 CDK2 OVISE IC 50[μM] CDK4/6 SKOV-3 IC 50[μM] FS SKOV-3/ OVISE
比較物 C 0.032 1.2 0.29 38 9.1 5.5 ＞20 ＞3.6
                             
2 0.00044 (73 倍) 0.016 0.24 36 550 (+) 0.093 (59 倍) 11 120 (+)
2A 0.0017 (19 倍) 0.071 0.075 42 (+) 44 (+) 0.11 (50 倍) 2.2 20 (+)
2B 0.0034 (9 倍) 0.16 0.39 47 (+) 120 (+) 0.23 (24 倍) ＞20 ＞70 (+)
2C 0.0011 (32 倍) 0.043 0.095 39 (+) 86 (+) 0.11 (50 倍) 4.1 37 (+)
2D 0.014 (2.3 倍) 0.35 0.48 25 34 (+) 0.70 (7.9 倍) 14 20 (+)
2E 0.00013 (246 倍) 0.0084 0.0074 65 (+) 57 (+) 0.016 (344 倍) 0.13 8.1 (+)
2F 0.00041 (78 倍) 0.011 0.19 21 270 (+) 0.065 (84.6 倍) 3.5 58 (+)
2G 0.0015 (21 倍) 0.088 0.15 59 (+) 100 (+) 0.28 (19.6 倍) 10 36 (+)
2H 0.00028 (114 倍) 0.0075 0.018 27 64 (+) 0.067 (82 倍) 1.1 16 (+)
2I 0.00031 (103 倍) 0.0060 0.027 19 87 (+) 0.067 (82 倍) 1.0 15 (+)
2K 0.0032 (10 倍) 0.059 0.34 18 110 (+) 0.19 (28.9 倍) 7.7 41 (+)
2L 0.00017 (188 倍) 0.0029 0.11 17 650 (+) 0.012 (458 倍) 0.64 53 (+)
2M 0.00026 (123 倍) 0.0063 0.028 24 110 (+) 0.020 (275 倍) 0.58 29 (+)
2N 0.00049 (65 倍) 0.0037 0.026 7.6 53 (+) 0.029 (190 倍) 1.2 41 (+)
2O 0.00087 (37 倍) 0.024 0.25 28 290 (+) 0.070 (78.6 倍) 3.9 56 (+)
2P 0.0042 (8 倍) 0.033 0.18 7.9 43 (+) 0.37 (14.9 倍) 5.3 14 (+)
2Q 0.041 (0.8 倍) 0.67 1.5 16 37 (+) 2.4 (2.3 倍) ＞20 ＞8.3 (+)
2R ＜ 0.00010 (320 倍) 0.00040 0.0090 6.3 140 (+) 0.0056 (982 倍) 0.17 30 (+)
2S 0.89 (0.4 倍) 7.4 12 8.3 13 (+) ＞20 (0.28 倍) ＞20 1.0
2T 0.00086 (37 倍) 0.064 0.15 74 (+) 170 (+) 0.052 (106 倍) 1.5 29 (+)
2U 0.015 (2 倍) 0.56 1.8 37 120 (+) 0.40 (13.8 倍) ＞20 ＞50 (+)
2V 0.00092 (35 倍) 0.036 0.26 39 (+) 280 (+) 0.11 (50 倍) 2.5 23 (+)
2W 0.042 (0.8 倍) 1.1 3.1 26 74 (+) 2.7 (2 倍) ＞20 ＞7.4 (+)
2X 0.059 (0.5 倍) 1.2 3.8 20 64 (+) 2.8 (2 倍) ＞20 ＞7.1 (+)
2Y 0.21 (0.15 倍) 7.5 49 36 230 (+) 16 (0.18 倍) ＞20 ＞1.3
2Z 0.0050 (6.4 倍) 0.55 1.3 110 (+) 260 (+) 0.25 (22 倍) 18 72 (+)
2AA 0.017 (1.9 倍) 0.44 0.45 26 26 (+) 4.1 (1.3 倍) ＞20 ＞4.9 (+)
2BB 1.1 (0.3 倍) 32 6.9 29 6.3 ＞20 (0.28 倍) ＞20 1.0
2CC 0.00033 (97 倍) 0.034 0.13 100 (+) 390 (+) 2.0 (2.8 倍) ＞20 ＞10 (+)
2DD 0.013 (2.5 倍) 0.68 0.35 52 (+) 27 (+) 0.61 (9 倍) 14 23 (+)
2EE 0.0032 (10 倍) 0.29 0.19 91 (+) 59 (+) 0.34 (16 倍) 9.7 29 (+)
表 R. 雙環與單環之雜芳基環 A 比較
實例 化合物 酵素性檢定 細胞檢定
CDK2 K i [μM] CDK1 K i [μM]    CDK4 K i [μM]    FS CDK1/ CDK2 FS CDK4/ CDK2 CDK2 OVISE IC 50[μM] CDK4/6 SKOV-3 IC 50[μM] FS SKOV-3/ OVISE
比較物 D (1R,3S)-3-(3-((6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0027 0.054 0.0052 20 1.9 3.8 1.8 0.47
                             
4G (1 R,3 S)-3-(3-(吡啶-2-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0017 (1.6 倍) 0.075 0.027 44 (+) 16 (+) 0.24 (16 倍) 1.5 6.3 (+)
2A (1 R,3 S)-3-(3-(吡啶-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 0.0017 (1.6 倍) 0.071 0.075 42 (+) 44 (+) 0.11 (35 倍) 2.2 20 (+)
4 (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.00022 (12.3 倍) 0.025 0.034 110 (+) 160 (+) 0.020 (190 倍) 0.92 46 (+)
4A (1 R,3 S)-3-(3-((4-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0026 (1 倍) 0.21 0.41 78 (+) 170 (+) 0.18 (21 倍) 9.9 71 (+)
4B (1 R,3 S)-3-(3-((6-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.00052 (5.2 倍) 0.020 0.019 38 (+) 37 (+) 0.033 (115 倍) 0.39 12 (+)
4H (1 R,3 S)-3-(3-(吡啶-4-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0020 (1.4 倍) 0.18 0.11 90 (+) 55 (+) 0.038 (100 倍) 0.95 25 (+)
4E (1 R,3 S)-3-(3-((5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0016 (1.7 倍) 0.075 0.084 47 (+) 53 (+) 0.096 (40 倍) 2.6 27 (+)
4F (1 R,3 S)-3-(3-((4-(甲基胺基甲醯基)吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0025 (1.1 倍) 0.052 0.037 21 (+) 15 (+) 0.19 (20 倍) 1.7 8.9 (+)
1 (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0076 (0.4 倍) 0.27 0.70 36 (+) 92 (+) 0.22 (17 倍) ＞20 ＞91 (+)
4D (1 R,3 S)-3-(3-((1,5-二甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 ＜ 0.00010 (27 倍) 0.0037 0.039 ＞59 (+) ＞620 (+) 0.026 (146 倍) 1.5 58 (+)
4C (1 R,3 S)-3-(3-((1,4-二甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0021 (1.3 倍) 0.065 0.58 31 (+) 280 (+) 0.60 (6 倍) 19 32 (+)
6C (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 ＜ 0.00010 (27 倍) 0.0036 0.045 ＞47 (+) ＞584 (+) 0.03 (127 倍) 1.5 50 (+)
4J (1 R,3 S)-3-(3-(嘧啶-2-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0025 (1.1 倍) 0.17 0.011 68 (+) 4.4 (+) 0.32 (12 倍) 1.2 3.8 (+)
4I (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0025 (1.1 倍) 0.045 0.033 18 13 (+) 0.24 (16 倍) 4.9 20 (+)
4K (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-4-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.00045 (6 倍) 0.027 0.052 54 (+) 104 (+) 0.078 (49 倍) 5.5 71 (+)
表 S. 芳基與單環雜芳基環 A 的比較
實例 化合物 酵素性檢定 細胞檢定
CDK2 K i [μM] CDK1 K i [μM]    CDK4 K i [μM]    FS CDK1/ CDK2 FS CDK4/ CDK2 CDK2 OVISE IC 50[μM] CDK4/6 SKOV-3 IC 50[μM] FS SKOV-3/ OVISE
比較物 E (1R,3S)-3-(3-(苯基胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.00052 0.033 0.023 63 44 0.17 2.7 16
                             
4G (1 R,3 S)-3-(3-(吡啶-2-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0017 (0.3 倍) 0.075 0.027 44 16 0.24 (0.7 倍) 1.5 6.3
2A (1 R,3 S)-3-(3-(吡啶-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基異丙基胺甲酸酯 0.0017 (0.3 倍) 0.071 0.075 42 44 0.11 (1.5 倍) 2.2 20 (+)
4 (1 R,3 S)-3-(3-((2-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.00022 (2.4 倍) 0.025 0.034 110 (+) 160 (+) 0.020 (8.5 倍) 0.92 46 (+)
4A (1 R,3 S)-3-(3-((4-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0026 (0.2 倍) 0.21 0.41 78 (+) 170 (+) 0.18 (0.9 倍) 9.9 71 (+)
4B (1 R,3 S)-3-(3-((6-甲基吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.00052 (1 倍) 0.020 0.019 38 37 0.033 (5.2 倍) 0.39 12
4H (1 R,3 S)-3-(3-(吡啶-4-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0020 (0.3 倍) 0.18 0.11 90 (+) 55 (+) 0.038 (4.4 倍) 0.95 25 (+)
4E (1 R,3 S)-3-(3-((5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0016 (0.3 倍) 0.075 0.084 47 53 (+) 0.096 (1.8 倍) 2.6 27 (+)
4F (1 R,3 S)-3-(3-((4-(甲基胺基甲醯基)吡啶-2-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0025 (0.2 倍) 0.052 0.037 21 15 0.19 (0.9 倍) 1.7 8.9
1 (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0076 (0.1 倍) 0.27 0.70 36 92 (+) 0.22 (0.8 倍) ＞20 ＞91 (+)
4D (1 R,3 S)-3-(3-((1,5-二甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 ＜ 0.00010 (5.2 倍) 0.0037 0.039 ＞59 ＞620 (+) 0.026 (6.5 倍) 1.5 58 (+)
4C (1 R,3 S)-3-(3-((1,4-二甲基-6-側氧-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0021 (0.3 倍) 0.065 0.58 31 280 (+) 0.60 (0.3 倍) 19 32 (+)
6C (1 R,3 S)-3-(3-((1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡𠯤-3-基)胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 ＜ 0.00010 (5.2 倍) 0.0036 0.045 ＞47 (+) ＞584 (+) 0.03 (5.7 倍) 1.5 50 (+)
4J (1 R,3 S)-3-(3-(嘧啶-2-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0025 (0.2 倍) 0.17 0.011 68 (+) 4.4 0.32 (0.5 倍) 1.2 3.8
4I (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-3-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.0025 (0.2 倍) 0.045 0.033 18 13 0.24 (0.7 倍) 4.9 20 (+)
4K (1 R,3 S)-3-(3-(嗒𠯤-4-基胺基)-1 H-吡唑-5-基)環戊基三級丁基胺甲酸酯 0.00045 (1.2 倍) 0.027 0.052 54 104 (+) 0.078 (2.2 倍) 5.5 71 (+)
其他實施例
儘管出於清楚理解的目的已經藉由圖示及實例的方式對前述揭露進行了詳細描述，但是本領域的技術人員將理解，可以在所附申請專利範圍之範疇內進行某些變更及修改。另外，本文提供的每個參考文獻通過引用整體併入本文，其程度與每個參考文獻通過引用單獨併入的程度相同。在本申請與本文提供的參考文獻之間存在衝突的情況下，以本申請為準。

Claims (76)

  1. 一種式 (I) 化合物： (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環 A 為具有至少 1 個 N-環雜原子且具有 0 至 2 個額外 N-環雜原子的 6 員雜芳基； 各 R 1獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥基烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-6烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、-S(O) 2R 1a、C 3-8環烷基、具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基、或具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0、1、2 或 3 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1ba 獨立地為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 1c為具有 1 至 2 個各自獨立地為 N 及 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基； R 2獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基、或 C 1-6烷基芳基，其中該環烷基、該雜環烷基及該芳基各自獨立地經 0、1、2 或 3 個 R 2a基團取代； 各 R 1d及 R 2a獨立地為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 3為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基； 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4；且 下標 m 為整數 0 或 1。
  2. 如請求項 1 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 環 A 為具有 1 個 N-環雜原子且視情況具有 1 至 2 個額外 N-環雜原子的 6 員雜芳基； 各 R 1獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羥基烷基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-6烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、C 3-8環烷基、具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基、或具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0、1、2 或 3 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1ba 獨立地為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 1c為具有 1 至 2 個各自獨立地為 N 及 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基； R 2獨立地為 C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 3-8環烷基、或具有 1 或 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 3 員至 6 員雜環烷基，其中該環烷基及該雜環烷基各自獨立地經 0、1、2 或 3 個 R 2a基團取代； 各 R 1d及 R 2a獨立地為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 3為氫、C 1-6烷基或 C 1-6鹵代烷基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基； 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4；且 下標 m 為整數 0 或 1。
  3. 如請求項 1 或 2 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 、 、 、 、 或 。
  5. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為： 或 。
  6. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 、 、 、 或 。
  7. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 、 、 、 、 或 。
  8. 如請求項 7 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 或 。
  9. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 或 。
  10. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 或 。
  11. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 或 。
  12. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為： 。
  13. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 具有結構： 、 、 、 或 。
  14. 如請求項 13 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，環 A 具有結構： 、 、 或 。
  15. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 具有結構： 、 或 。
  16. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 具有結構： 或 。
  17. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 具有結構： 。
  18. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 具有結構： 。
  19. 如請求項 1 或 2 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、三𠯤、吡啶-2-酮、嗒𠯤-3-酮、嘧啶-2-酮或吡𠯤-2-酮。
  20. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 2-4烷氧基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、-S(O) 2R 1a、C 3-5環烷基、具有 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 6 員雜環烷基、或具有 2 個各自獨立地為 N 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-3烷基或 C 1-3鹵代烷基； R 1c為具有 1 個為 N 及 O 的雜原子之 4 員雜環烷基； R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基；且 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4。
  21. 如請求項 1 或 20 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 2-4烷氧基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-O-R 1c、-S(O) 2R 1a、C 3-5環烷基、具有 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 6 員雜環烷基、或具有 2 個各自獨立地為 N 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-3烷基或 C 1-3鹵代烷基； R 1c為具有 1 個為 N 及 O 的雜原子之 4 員雜環烷基； R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基； R 4為氫、C 1-4烷基、C 2-4烷氧基烷基或 C 1-3鹵代烷基；且 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4。
  22. 如請求項 1 或 20 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  23. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 、 或 ；且 下標 n 為整數 0、1、2、3 或 4。
  24. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 、 、 、 、 或 ；且 下標 n 為來自 0、1、2、3 或 4 的整數。
  25. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  26. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  27. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 、 、 、 或 。
  28. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  29. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為 、 、 、 、 、 或 。
  30. 如請求項 1 至 29 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、鹵素、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-S(O) 2R 1a、C 3-5環烷基、具有 2 個各自獨立地為 N 或 O 的雜原子之 6 員雜環烷基、或具有 2 個各自獨立地為 N 的雜原子之 5 員雜芳基，其中各雜環烷基及雜芳基係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫、C 1-3烷基或 C 1-3鹵代烷基；且 R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基。
  31. 如請求項 1 至 30 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 各 R 1獨立地為 C 1-4烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥基烷基、C 1-3鹵代烷基、-CN、-N(R 1a)(R 1b)、-C 1-3烷基-N(R 1a)(R 1b)、-C(O)N(R 1a)(R 1b)、-S(O) 2R 1a、環丙基、環丁基、環戊基、哌𠯤、嗎啉、二㗁烷、吡唑或咪唑，其中該哌𠯤係經 0 或 1 個 R 1d取代； 各 R 1a及 R 1b獨立地為氫或 Me；且 R 1d為氫、C 1-6烷基、鹵素、C 1-6鹵代烷基或羥基。
  32. 如請求項 1 至 31 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1獨立地為 Me、-OCH 3、-CH 2OH、-CF 3、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-CH 2N(CH 3) 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-S(O) 2CH 3、 、 、 、 或 。
  33. 如請求項 1 至 32 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為氫或 C 1-4烷基。
  34. 如請求項 1 至 33 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為氫、Me、Et 或 iPr。
  35. 如請求項 1 至 34 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為氫或 Me。
  36. 如請求項 1 至 35 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  37. 如請求項 1 至 36 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2獨立地為 C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、C 3-6環烷基、具有 1 個為 N 或 O 的雜原子之 4 員、5 員或 6 員雜環烷基、或 C 1-4烷基芳基，其中該環烷基、該雜環烷基及芳基各自獨立地經 0、1、2 或 3 個 R 2a基團取代；且 各 R 2a獨立地為 C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基或羥基。
  38. 如請求項 1 至 37 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2獨立地為 C 1-4烷基或 C 3-6環烷基，其中該環烷基係經 0 或 1 個 R 2a基團取代；且 R 2a為 C 1-3烷基。
  39. 如請求項 1 至 38 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2獨立地為 C 1-4烷基、C 1-4鹵代烷基、環丙基、環丁基、雙環[1.1.1]戊基、四氫吖唉、吡咯啶、哌啶、氧環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃或苯基乙基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地經 0 或 1 個 R 2a基團取代，其中各 R 2a為 Me、CF 3或 -OH，且其中該四氫吖唉、吡咯啶、哌啶、氧環丁烷、四氫呋喃或四氫哌喃各自獨立地經 0 或 1 個 Me 基團取代。
  40. 如請求項 1 至 39 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2獨立地為 C 3-4烷基、環丙基、環丁基或雙環[1.1.1]戊基，其中該環丙基及環丁基各自獨立地經 0 或 1 個 Me 基團取代。
  41. 如請求項 1 至 40 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2獨立地為 iPr、s-Bu、t-Bu、-CH(CH 3)CF 3、-CH(CH 3)CH 2CF 3、 -C(CH 3) 2CF 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  42. 如請求項 1 至 41 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2獨立地為 t-Bu、 或 。
  43. 如請求項 1 至 42 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為氫或 C 1-3烷基。
  44. 如請求項 1 至 43 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為氫或 Me。
  45. 如請求項 1 至 44 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為氫。
  46. 如請求項 1 至 45 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 環 A 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； R 2獨立地為 iPr、s-Bu、t-Bu、-CH(CH 3)CF 3、CH(CH 3)CH 2CF 3、C(CH 3) 2CHF 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；且 R 3為氫。
  47. 如請求項 1 之化合物，其為表 1 或表 2 之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
  48. 如請求項 1 之化合物，其選自由以下所組成之群組： 實例 6C、                     實例 2、                     實例 5C、 實例 4K、                     實例 11A、                實例 4I、 實例 9B、                     實例 9A、                  實例 2F、 實例 2H、                     實例 2T、                   實例 8B、 實例 9E、                     實例 4E、                   實例 7、 實例 9、                       實例 9C、                  實例 10C、 實例 10D、                   實例 10E、及              實例 4； 或其醫藥上可接受之鹽。
  49. 如請求項 1 之化合物，其為下列式： 實例 6C， 或其醫藥上可接受之鹽。
  50. 如請求項 1 之化合物，其為下列式： 實例 4K， 或其醫藥上可接受之鹽。
  51. 如請求項 1 之化合物，其為下列式： 實例 2， 或其醫藥上可接受之鹽。
  52. 如請求項 1 之化合物，其為下列式： 實例 4I， 或其醫藥上可接受之鹽。
  53. 如請求項 1 之化合物，其為下列式： 實例 5C， 或其醫藥上可接受之鹽。
  54. 如請求項 1 之化合物，其為下列式： 實例 11A， 或其醫藥上可接受之鹽。
  55. 如請求項 1 之化合物，其為下列式： 實例 9B， 或其醫藥上可接受之鹽。
  56. 如請求項 1 之化合物，其為下列式： 實例 2T， 或其醫藥上可接受之鹽。
  57. 如請求項 1 之化合物，其為下列式： 實例 8B， 或其醫藥上可接受之鹽。
  58. 如請求項 1 之化合物，其為下列式： 實例 9， 或其醫藥上可接受之鹽。
  59. 如請求項 1 之化合物，其為下列式： 實例 4， 或其醫藥上可接受之鹽。
  60. 如請求項 1 或 2 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為由 1 個 N-環雜原子組成之單環 6 員雜芳基環。
  61. 如請求項 1 或 2 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為由 2 個 N-環雜原子組成之單環 6 員雜芳基環。
  62. 如請求項 1 或 2 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 為由 3 個 N-環雜原子組成之單環 6 員雜芳基環。
  63. 如請求項 1 或 2 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 m 為 1。
  64. 如請求項 1 或 2 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 m 為 1，該至少 1 個 N-環雜原子係經基團 R 4取代，且環 A 包含 1 個額外 N-環雜原子。
  65. 如請求項 1 或 2 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中至少 1 個 N-環雜原子相對於接附點為間位。
  66. 如請求項 1 或2 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中至少 1 個 N-環雜原子相對於接附點為對位。
  67. 如請求項 1、2、61、63 或 64 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 具有 2 個 N-環雜原子，且該 2 個 N 原子相對於接附點為間位及對位。
  68. 如請求項 1、2、61、63 或 64 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中至少 1 個 N-環雜原子相對於接附點為間位，且該環 A 進一步包含相對於接附點為對位的側氧基 (=O) 基團。
  69. 如請求項 68 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中環 A 包含 1 個額外 N-環雜原子。
  70. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 69 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之賦形劑。
  71. 一種治療有此需要之個體的 CDK2 媒介之病症的方法，該方法包含向該個體投予治療有效量之如請求項 1 至 69 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，或如請求項 70 之醫藥組成物。
  72. 如請求項 71 之方法，其中該病症為癌症。
  73. 如請求項 72 之方法，其中該癌症為急性骨髓性白血病、膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃腺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、神經母細胞瘤、漿液性卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、甲狀腺癌或子宮癌肉瘤。
  74. 一種製造用於治療有此需要之個體的 CDK2 媒介之病症的藥物之方法，其特徵在於，使用如請求項 1 至 69 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，或如請求項 70 之醫藥組成物。
  75. 一種如請求項 1 至 69 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，或如請求項 70 之醫藥組成物用於製造藥物之用途，該藥物用於患有 CDK2 媒介之病症的個體之治療中。
  76. 如請求項 1 至 69 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，或如請求項 70 之醫藥組成物，其用於治療有此需要之個體的 CDK2 媒介之病症。
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