TW202329957A - 膦酸類化合物及其前藥、它們的製備方法及用途 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種膦酸類化合物及其前藥、它們的製備方法及用途。本發明提供如下式(I)或式(I-A)所示的化合物，其中，式(I-A)的化合物為式(I)化合物的前藥形式。經實驗驗證，本發明的膦酸類化合物具有良好的ENPP1激酶抑制活性，可作為ENPP1相關疾病的治療劑，並且所述膦酸類化合物具有良好的體內代謝穩定性。此外，本發明提供的膦酸酯類或醯胺類前藥化合物具有較高的口服生物利用度，可以克服膦酸類原藥化合物不能口服的缺陷； ；

Description

膦酸類化合物及其前藥、它們的製備方法及用途

本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種膦酸類化合物及其前藥、它們的製備方法及作為ENPP1抑制劑的用途。

作為有機體抵禦病原體的第一道防線，人體的免疫系統在對抗腫瘤細胞的過程中起著不可忽視的作用。STING (Stimulator of Interferon Gene)是一種由378個氨基酸組成的干擾素基因刺激因子，在對腫瘤細胞的免疫中起到了重要的作用。STING可以通過與cGAMP (cyclic GMP-AMP synthase)結合而被啟動，進而招募TANK結合激酶1 (TANK-binding kinase 1, TBK1)，導致干擾素調節因子3 (Interferon Regulatory Factor 3, IRF3)被磷酸化。被磷酸化的IRF3會產生I型干擾素(type I interferon, IFN)和其他細胞因子，這些細胞因子與IFN共同作用引發了人體適應性免疫系統對腫瘤細胞與感染性疾病的免疫反應。

膜外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶1(Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodi-esterase 1, ENPP1)是ENPP家族中的7個酶之一，是一種二型穿膜糖蛋白。研究表明ENPP1擁有高水解性，可以分解多種包括膦酸雙酯鍵、焦磷酸鍵在內的作用物，ATP也是ENPP1的主要作用目標之一。ENPP1不僅會將ATP水解為AMP和PPi，還會將cGAMP水解，抑制人體內部cGAMP的數量，使STING的活性降低。因此，ENPP1的活動抑制了人體免疫系統通過STING進行的抗腫瘤與抗感染性疾病的免疫反應，抑制ENPP1的活性有助於cGAMP的合成與STING的活性上升，進而提高人體免疫系統對腫瘤與感染性疾病的抵抗力。此外，ENPP1被證實在人類乳房原位癌中有著較於通常情況更加突出的表達，這不僅表明ENPP1是乳腺癌潛在的預測標記，更突出了其作為抗癌藥物靶點的可能性與可靠性。

除去ENPP1在腫瘤方面的突出表現外，研究表明ENPP1的表達與多種由細菌或病毒導致的感染性疾病有關。因此，ENPP1也可用於感染性疾病的治療。

儘管癌症患者有多種治療選擇，但仍需要有效且安全的治療劑和其在組合療法中的優選應用。

本發明提供了式(I)或式(I-A)化合物、其可藥用鹽、其藥物組合物及其組合。發明人出人意料地發現，所述式(I)的膦酸類化合物為良好的ENPP1抑制劑。發明人還出人意料地發現，本發明的化合物具有良好的物理和化學穩定性、良好的生物利用度，尤其是膦酸酯類化合物。本發明的膦酸類原藥化合物為良好的ENPP1抑制劑，其活性好，選擇性高；但其極性較大，不利於口服。而本發明的膦酸酯類或醯胺類前藥化合物可在體內迅速代謝而產生原藥化合物。因此，本發明的膦酸酯類或醯胺類前藥化合物或其可藥用鹽在口服製劑等廣泛種類的製劑中作為有效成分，且由於被吸收至體內後迅速產生活性成分原藥化合物，因此，本發明的膦酸酯類或醯胺類前藥化合物或其可藥用鹽作為活性成分化合物的前藥是有用的。通過將膦酸類活性成分化合物製備成膦酸酯類或醯胺類前藥化合物改善了原藥的物理化學性質，提高了藥物的脂溶性、可口服性及生物利用度，降低了副作用，安全性更高。

本發明進一步提供了治療、預防或改善ENPP1介導的疾病或障礙的方法，其包含向有需要的個體施用有效量的ENPP1抑制劑。

具體地，本發明提供了如式(I)或式(I-A)所示的化合物： (I)； (I-A)； 其中，各變數X、X ¹、X ²、X ³、X ⁴、X ⁵、W ¹、W ²、Y、L ¹、L ²、m和環A如本說明書所定義，包括其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物或水合物；它們可用於治療或預防ENPP1介導的疾病或障礙，尤其是癌症或者感染性疾病或障礙。

本發明還提供了製備本發明的化合物的方法、用於製備本發明的化合物的中間體及所述中間體的製備方法。

本發明還提供了組合物，包含選自本發明的化合物、其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物和水合物中的至少一種。

本發明還提供了藥物組合物，包含治療有效量的選自本發明的化合物、其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物和水合物中的至少一種，以及一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。

在一個實施方案中，本發明提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的選自本發明的化合物、其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物和水合物中的至少一種。

在另一個實施方案中，本發明提供組合，尤其是藥物組合，其包含治療有效量的選自本發明的化合物、其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物和水合物中的至少一種，及一種或多種其它治療劑。

本發明的化合物可以單獨地、與其它的本發明的化合物組合地或與一種或多種、優選一種或兩種其它物質組合地同時或依次使用。

本發明的化合物為ENPP1抑制劑，可以在體內調節STING活性，並因此可用於治療或預防ENPP1介導的疾病或障礙，尤其是癌症或者感染性疾病或障礙。因此，本發明的化合物可提供對ENPP1活性的選擇性胞外抑制，以增加cGAMP的胞外水平並啟動干擾素基因刺激因子(STING)途徑。例如將本發明的化合物用於增強受試者中STING介導的反應的用途，以及將本發明的化合物用於調節受試者中的免疫反應的方法。

本發明的化合物可用於療法。

本發明的化合物可用於製備藥劑或藥物，所述藥劑或藥物用於治療或預防ENPP1介導的疾病或障礙，尤其是癌症或者感染性疾病或障礙。

本發明還涉及抑制個體中的ENPP1受體活性的方法，其中，該方法包含向有需要的個體施用治療有效量的ENPP1抑制劑，如本發明的化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物和水合物。

在本發明的一個實施方案中，本發明提供了治療或預防ENPP1介導的疾病或障礙的方法，該方法包括給有需要的患者施用有效量的第一種治療劑和任選的第二種治療劑，其中所述第一種治療劑是選自本發明的化合物、其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物和水合物中的一種或多種，並且所述第二種治療劑是一種或多種其它治療劑。

在本發明的另一個實施方案中，本發明涉及治療或預防與ENPP1介導的疾病或障礙的方法，如癌症或者感染性疾病或障礙的方法，其包含向個體施用治療有效量的選自本發明的化合物、其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物和水合物中的一種或多種。

本發明的一種優選方法是治療具體類型的癌症，包括：乳腺癌、肺癌、膠質母細胞瘤、腦癌和脊椎癌、頭頸癌、皮膚癌、生殖系統癌症、胃腸系統癌症、食道癌、鼻咽癌、胰腺癌、直腸癌、肝細胞癌、膽管癌、膽囊癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、腎臟和膀胱癌、骨癌、惡性間皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲狀腺癌、心臟腫瘤、生殖細胞腫瘤、惡性神經內分泌腫瘤、惡性橫紋肌樣瘤、軟組織肉瘤、中線癌(midline tract carcinoma)和未知原發癌。

本發明的另一種優選方法是治療ENPP1介導的感染性疾病，包括：單純皰疹病毒感染、牛痘病毒感染、腺病毒感染、人乳頭瘤病毒感染、B型肝炎病毒感染、D型肝炎病毒感染、人免疫缺陷病毒感染、人巨細胞病毒感染、登革熱病毒感染、伊波拉病毒感染、馬堡病毒感染、茲卡病毒感染、單核細胞增生性李斯特菌感染、結核分枝桿菌感染、新兇手法蘭西斯菌感染( Francisella novicida)、退伍軍人菌感染、砂眼衣原體感染、肺炎鏈球菌感染、淋球菌感染。

另外，本發明提供了產品，其包含選自如上定義的本發明的化合物、其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物和水合物中的一種或多種或其藥物組合物和一種或多種其它活性劑在抗癌療法中同時、分開或依次使用的聯合製劑。

實施方案

具體地，本發明提供了如下的實施方案：

一方面，本發明提供了下式(I)或式(I-A)所示的化合物： (I)； (I-A)； 或其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物或水合物，其中， 是單鍵或雙鍵； X ¹為N、CR ¹或鍵； X ²為N、NR ²或CR ²； X ³為N、NR ³、-C(O)或CR ³； X ⁴為N、NR ⁴、-C(O)或CR ⁴； X ⁵為N或CR ⁵； X為N或CR ⁰； 條件是，X與X ⁵不同時為N，且X ¹、X ²、X ³、X ⁴至少一個獨立地為N，或者如果允許的話NR ⁿ；n = 2、3或4； R ⁰、R ¹、R ³、R ⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OR ^a、NO ₂、NR ^bR ^c、C ₁-C ₆烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基； R ²、R ⁴各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OR ^a、NO ₂、NR ^bR ^c、C ₁-C ₆烷基和C ₃-C ₆環烷基，其中所述烷基、環烷基任選地被鹵素取代； Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸；其中R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫、C ₁-C ₄烷基和C ₃-C ₆環烷基；其中所述烷基和環烷基各自任選地被鹵素取代； m為1、2或3； 環A選自：C ₆-C ₁₀芳基和5-至10-員雜芳基；其中，環A任選地被獨立地選自鹵素、CN、OH、NO ₂、NR ^bR ^c、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、4-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-至10-員雜芳基和C ₁-C ₃鹵代烷基的取代基取代一次或多次； 其中，R ^a、R ^b、R ^c各自獨立地選自：氫、C ₁-C ₄烷基和C ₃-C ₆環烷基；其中所述烷基和環烷基各自任選地被鹵素取代； L ¹、L ²各自獨立地為NH或O；優選地，L ¹、L ²均為O； W ¹、W ²各自獨立地選自氫、C ₁-C ₁₀烷基、C ₆-C ₁₀芳基、-CH ₂OC(O)R ^d、-CH ₂OC(O)OR ^d、-CH ₂C(CH ₃) ₂C(O)OR ^d、-CH(CH ₃)C(O)OR ^d和-CH ₂C(CH ₃) ₂C(O)OR ^d；其中所述烷基任選地被鹵素取代，R ^d為C ₂-C ₆烷基； 在本說明書中，無論何時提及R ⁿ時，其對於X ¹而言表示R ¹，對於X ²而言表示R ²，對於X ³而言表示R ³，和對於X ⁴而言表示R ⁴。

在一些具體實施方案中，R ⁰、R ⁵各自獨立地選自氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₆烷基和C ₁-C ₆烷氧基，其中所述烷基、烷氧基各自任選地被0-3個鹵素取代。

優選地，R ⁰、R ⁵各自獨立地選自氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₄烷基和C ₁-C ₄烷氧基，其中所述烷基、烷氧基各自任選地被0-3個鹵素取代；更優選地，R ⁰、R ⁵各自獨立地選自氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₃烷基和C ₁-C ₃烷氧基；最優選地，R ⁰、R ⁵各自獨立地選自氫、鹵素、OH、CN、甲基、乙基、丙基、甲氧基和乙氧基。

在一些具體實施方案中，R ¹、R ³各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NH ₂、CF ₃、C ₁-C ₄烷基和C ₁-C ₄烷氧基。

優選地，R ¹、R ³各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NH ₂、C ₁-C ₃烷基和C ₁-C ₃烷氧基；更優選地，R ¹、R ³各自獨立地選自：氫、F、Cl、CN、OH、NH ₂、甲基、乙基、丙基、甲氧基和乙氧基；最優選地，R ¹選自：氫、F、Cl；R ³選自氫、F、Cl、甲氧基和乙氧基。

在一些具體實施方案中，R ²、R ⁴各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₄烷氧基，其中，所述烷基、環烷基、烷氧基任選地各自被0-3個鹵素取代。

優選地，R ²、R ⁴各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₃-C ₄環烷基、C ₁-C ₃烷氧基和C ₁-C ₃鹵代烷基；更優選地，R ²、R ⁴各自獨立地選自：氫、F、Cl、CN、OH、NO ₂、NH ₂、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、2,2-二氟甲基、1,2-二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和環丙基；最優選地，R ²、R ⁴各自獨立地選自：氫、F、Cl、OH、甲基和乙基。

在一些具體實施方案中，R ¹、R ²、R ³、R ⁴各自獨立地選自氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₄烷基和C ₁-C ₄烷氧基。

優選地，R ¹、R ³各自獨立地選自氫、鹵素、OH、C ₁-C ₃烷氧基；R ²、R ⁴各自獨立地選自氫、鹵素、OH、C ₁-C ₃烷基。

在一些具體實施方案中，X ¹、X ²、X ³、X ⁴至少一個獨立地為N，或者如果允許的話NR ⁿ，n = 2、3或4；例如X ¹為N；或X ²選自N、NR ²；或X ³選自N、NR ³；或X ⁴選自N、NR ⁴。

優選地，X ⁴為N或NR ⁴或X ²為N或NR ²；更優選地，X ⁴為N或X ²為N。

在一些具體實施方案中，X ⁴為N，X ³為CR ³；優選地，X ⁴為N，X ³為CR ³，且X ²為CR ²；進一步優選地，X ⁴為N，X ³為CR ³，X ²為CR ²，且X ¹為CR ¹。

在一些具體實施方案中，X ²為N，X ³為CR ³；優選地，X ²為N，X ³為CR ³，且X ¹為CR ¹；進一步優選地，X ²為N，X ³為CR ³，X ¹為CR ¹，且X ⁴為CR ⁴。

在一些具體實施方案中，X ⁴為NR ⁴，優選地，X ⁴為NR ⁴，且X ³為-C(O)；更優選地，X ⁴為NR ⁴，X ³為-C(O)，且X ²為CR ²，X ¹為CR ¹。

在一些具體實施方案中，X ³為NR ³，優選地，X ³為NR ³，且X ⁴為-C(O)；更優選地，X ³為NR ³，X ⁴為-C(O)，且X ²為CR ²，X ¹為CR ¹。

在一些具體實施方案中，X ¹、X ²、X ³、X ⁴中至少一個獨立地為N；例如X ¹為N；或X ²為N；或X ³為N；或X ⁴為N；優選地，X ³為N或X ⁴為N；進一步優選地，X ⁴為N；更優選地，X ³為N，且X ⁴為NR ⁴；或X ³為N，且X ²為NR ²。

在一些具體實施方案中，X ¹、X ²、X ³、X ⁴中只有一個為N；例如X ¹為N、X ²為NR ²或CR ²、X ³為NR ³或CR ³、X ⁴為NR ⁴或CR ⁴；或X ¹為CR ¹或鍵、X ²為N、X ³為NR ³或CR ³、X ⁴為NR ⁴或CR ⁴；或X ¹為CR ¹或鍵、X ³為N、X ²為NR ²或CR ²、X ⁴為NR ⁴或CR ⁴；或X ¹為CR ¹或鍵、X ⁴為N、X ²為NR ²或CR ²、X ³為NR ³或CR ³。

在一些具體實施方案中，X ¹、X ²、X ³、X ⁴中至多一個獨立地為N，或者如果允許的話NR ⁿ，n = 2、3或4；例如X ¹為N、X ²為CR ²、X ³為CR ³、X ⁴為CR ⁴；或X ¹為CR ¹或鍵、X ²為N或NR ²、X ³為CR ³、X ⁴為CR ⁴；或X ¹為CR ¹或鍵、X ³為N或NR ³、X ²為CR ²、X ⁴為CR ⁴；或X ¹為CR ¹或鍵、X ⁴為N或NR ⁴、X ²為CR ²、X ³為CR ³。

優選地，X ¹為N、X ²為CR ²、X ³為CR ³、X ⁴為CR ⁴；或X ¹為CR ¹或鍵、X ²為N、X ³為CR ³、X ⁴為CR ⁴；或X ¹為CR ¹或鍵、X ³為N、X ²為CR ²、X ⁴為CR ⁴；或X ¹為CR ¹或鍵、X ⁴為N、X ²為CR ²、X ³為CR ³。

在一些具體實施方案中，X、X ⁵中至多一個為N；例如X ⁵為N，且X為CR ⁰；或X ⁵為CR ⁵，且X為N；或X ⁵為CR ⁵，且X為CR ⁰；例如， 選自: 、 和 ；優選地，X ⁵為CR ⁵，且X為CR ⁰。

在一些具體實施方案中，X ¹、X ²、X ³、X ⁴中至少一個獨立地為N或者如果允許的話NR ⁿ，n = 2、3或4；且X、X ⁵中至多一個為N；例如 選自: 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；優選地，選自: 、 、 、 、 和 ；更優選為 、 、 和 。

在一些具體實施方案中，X ¹為N或CR ¹；例如，所述式(I)或式(I-A)所示的化合物分別為下式(II)或式(II-A)所示的化合物： (II)； (II-A)； 其中，X ¹為N或CR ¹；X ²為N或CR ²； X ³為N、NR ³、-C(O)或CR ³； X ⁴為N、NR ⁴、-C(O)或CR ⁴； X ⁵為N或CR ⁵；X為N或CR ⁰； 條件是，X與X ⁵不同時為N，且X ¹、X ²、X ³、X ⁴至少一個獨立地為N或NR ⁿ；n = 3或4； Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫、C ₁-C ₄烷基； R ⁰、R ⁵各自獨立地選自氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₄烷基和C ₁-C ₄烷氧基，其中所述烷基各自任選地被0-3個鹵素取代； R ¹、R ³各自獨立地選自氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂和C ₁-C ₄烷氧基； R ²、R ⁴各自獨立地選自氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂和C ₁-C ₄烷基； 環A、m、L ¹、L ²、W ¹和W ²的定義如前所述。

在一些具體實施方案中，在式(II)或式(II-A)中，R ¹、R ³各自獨立地選自氫、鹵素和C ₁-C ₃烷氧基；R ²、R ⁴各自獨立地選自氫、鹵素、OH、C ₁-C ₃烷基；R ⁰、R ⁵各自獨立地選自氫、鹵素、OH、CN、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₄烷基和C ₁-C ₄烷氧基。

在一些具體實施方案中，在式(II)或式(II-A)中，R ¹為氫或鹵素；R ³選自氫、鹵素和C ₁-C ₃烷氧基；R ²選自氫、鹵素；R ⁴選自氫、鹵素、C ₁-C ₃烷基；R ⁰、R ⁵各自獨立地選自氫、鹵素、CN和C ₁-C ₄烷基。

在一些具體實施方案中，在式(II)或式(II-A)中，X ³為-C(O)，X ⁴為NR ⁴；且X ²為CR ²，X ¹為CR ¹；或X ³為NR ³，X ⁴為-C(O)；且X ²為CR ²，X ¹為CR ¹；R ³、R ⁴各自獨立地選自C ₁-C ₃烷基。

在一些具體實施方案中，在式(I)中，X ¹為鍵；例如所述式(I)或式(I-A)所示的化合物分別為下面式(III)或式(III-A)所示的化合物： (III)； (III-A)； 其中， 是單鍵或雙鍵； X ²為N、NR ²或CR ²；X ³為N、NR ³或CR ³；X ⁴為N、NR ⁴或CR ⁴； X ⁵為N或CR ⁵；X為N或CR ⁰； 條件是，X與X ⁵不同時為N，且X ²、X ³、X ⁴至少一個為N或NR ⁿ，n = 2、3或4； Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫、C ₁-C ₄烷基； R ⁰、R ⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₄烷氧基和C ₁-C ₆鹵代烷基； R ²、R ³、R ⁴各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₄烷基和C ₁-C ₃鹵代烷基； 環A、L ¹、L ²、m、W ¹和W ²的定義如前所述。

在一些具體實施方案中，式(III)和式(III-A)中，R ⁰選自氫、鹵素和C ₁-C ₃烷基；R ²選自氫、鹵素、C ₁-C ₃烷基；R ³選自氫；R ⁴選自氫、鹵素、C ₁-C ₃烷基和C ₁-C ₃鹵代烷基；R ⁵選自氫、鹵素、CN、OH、C ₁-C ₄烷氧基和C ₁-C ₄烷基。

在一些具體實施方案中，式(III)和式(III-A)中，X ²、X ³、X ⁴至少一個為N或NR ⁿ，n = 2、3或4；例如X ²為N或NR ²、或X ³為N或NR ³、或X ⁴為N或NR ⁴。優選地，X ³為N或NR ³；或X ⁴為N或NR ⁴。

在一些具體實施方案中，式(III)和式(III-A)中，X ²、X ³、X ⁴中至少兩個為N或NR ⁿ，n = 2、3或4；例如，X ³為N，且X ⁴為NR ⁴；優選地，X ³為N，X ⁴為NR ⁴，且X ²為CR ²；或者X ³為N，且X ²為NR ²；優選地，X ³為N，X ²為NR ²，且X ⁴為CR ⁴。

在一些具體實施方案中，X ⁴為N；例如所述式(I)或式(I-A)所示的化合物分別為下面式(IV)或式(IV-A)所示的化合物： (IV)； (IV-A)； 其中， 是單鍵或雙鍵； X ¹為N、CR ¹或鍵；X ²為N、NR ²或CR ²；X ³為N、NR ³或CR ³； X ⁵為N或CR ⁵；X為N或CR ⁰； 條件是，X與X ⁵不同時為N； Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫、C ₁-C ₄烷基； R ⁰、R ⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₄烷氧基和C ₁-C ₆鹵代烷基； R ¹、R ³各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₄烷基和C ₁-C ₄烷氧基； R ²選自氫、鹵素、OH、C ₁-C ₃烷基； 環A、L ¹、L ²、m、W ¹和W ²的定義如前所述。

在一些具體實施方案中，X ¹為CR ¹，X ²為CR ²，X ³為CR ³，X ⁴為N；例如，所述式(I)或式(I-A)所示的化合物分別為下面式(V)或式(V-A)所示的化合物： (V)； (V-A)； 其中，X ⁵為N或CR ⁵；X為N或CR ⁰；且X與X ⁵不同時為N； Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫、C ₁-C ₄烷基； R ⁰、R ⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、CN和C ₁-C ₆烷基； R ¹、R ²、R ³各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₄烷基和C ₁-C ₄烷氧基； 環A、L ¹、L ²、m、W ¹和W ²的定義如前所述。

在一些具體實施方案中，X ¹為CR ¹，X ²為N，X ³為CR ³，X ⁴為CR ⁴；例如，所述式(I)或式(I-A)所示的化合物分別為下面式(VI)或式(VI-A)所示的化合物： (VI)； (VI-A)； 其中，X ⁵為N或CR ⁵；X為N或CR ⁰；且X與X ⁵不同時為N； Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫和C ₁-C ₄烷基； R ⁰、R ⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、CN和C ₁-C ₆烷基； R ¹、R ³各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂和C ₁-C ₄烷氧基； R ⁴選自氫、鹵素和C ₁-C ₄烷基； 環A、L ¹、L ²、m、W ¹和W ²的定義如前所述。

在一些優選實施方案中，X ¹為CR ¹，X ²為CR ²，X ³為CR ³，X ⁴為N，且X ⁵為CR ⁵；X為N，例如，所述式(I)或式(I-A)所示化合物分別為下式(VII)或式(VII-A)所示的化合物： (VII)； (VII-A)； 其中，Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫和C ₁-C ₄烷基； R ⁵選自：氫、鹵素、CN和C ₁-C ₆烷基； R ¹、R ³各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂和C ₁-C ₄烷氧基； R ²選自氫、鹵素和C ₁-C ₄烷基； 環A、L ¹、L ²、m、W ¹和W ²的定義如前所述。

在一些優選實施方案中，X ¹為CR ¹，X ²為N，X ³為CR ³，X ⁴為CR ⁴，且X ⁵為CR ⁵；X為CR ⁰；例如，所述式(I)或式(I-A)所示化合物分別為下式(VIII)或式(VIII-A)所示化合物： (VIII)； (VIII-A)； 其中，Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫和C ₁-C ₄烷基； R ⁰、R ⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、CN和C ₁-C ₆烷基； R ¹、R ³各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂和C ₁-C ₄烷氧基； R ²選自氫、鹵素和C ₁-C ₄烷基； 環A、L ¹、L ²、m、W ¹和W ²的定義如前所述。

在一些優選實施方案中，X ¹為CR ¹，X ²為CR ²，X ³為CR ³，X ⁴為N，且X ⁵為CR ⁵；X為CR ⁰；例如，所述式(I)或式(I-A)所示化合物分別為下式(IX)或式(IX-A)所示的化合物： (IX)； (IX-A)； 其中，Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸；R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫和C ₁-C ₄烷基； R ⁰、R ⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、CN和C ₁-C ₆烷基； R ¹、R ³各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₄烷基和C ₁-C ₄烷氧基； R ²選自氫、鹵素和C ₁-C ₄烷基； 環A、L ¹、L ²、m、W ¹和W ²的定義如前所述。

在一些具體實施方案中，Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸；R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自氫和C ₁-C ₄烷基；優選地，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自氫和C ₁-C ₃烷基。

在一些具體實施方案中，Y為O、NR ⁶或CR ⁷R ⁸；優選地，Y為NR ⁶，R ⁶選自：氫和C ₁-C ₄烷基；更優選地，R ⁶選自氫、C ₁-C ₃烷基；或優選地，Y為CR ⁷R ⁸，R ⁷、R ⁸各自獨立地選自氫和C ₁-C ₄烷基；更優選地，R ⁷、R ⁸各自獨立地選自氫、C ₁-C ₃烷基；或優選地，Y為O、S、-NH-、-N(CH ₃)-、-N(乙基)-、-N(丙基)-、-CH ₂-、-CH(CH ₃)-或-C(CH ₃) ₂-；更優選地，Y為O、NH、N(CH ₃)、CH(CH ₃)或CH ₂。

在本發明的一些具體實施方案中，Y為O、S、NH或CH ₂；優選地，Y為O、-NH-或-CH ₂-；更優選地，Y為O或-NH-。

在本發明的另一些具體實施方案中，Y為O。

在本發明的另一些具體實施方案中，Y為-NH-。

在本發明的另一些具體實施方案中，Y為-CH ₂-。

在具體實施方案中，環A選自：任選地被取代的C ₆-C ₁₀芳基和5-至10-員雜芳基；所述取代基選自鹵素、CN、OH、NO ₂、NR ^bR ^c、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、4-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基和5-至10-員雜芳基和C ₁-C ₃鹵代烷基；R ^b、R ^c各自獨立地選自：氫、C ₁-C ₄烷基和C ₃-C ₄環烷基；其中所述烷基和環烷基各自任選地被鹵素取代；優選地，環A任選地可以被選自F、Cl、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、C ₃-C ₄環烷基和C ₁-C ₃鹵代烷基的取代基獨立地取代一次或多次，例如一次或兩次；進一步優選地，環A任選地可以被選自F、Cl、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基和C ₃-C ₄環烷基的取代基獨立地取代一次或多次，例如一次或兩次。

在一些具體實施方案中，環A選自：任選取代的或無取代的吡咯環、呋喃環、噻吩環、吡唑環、噻唑環、噁唑環、咪唑環、吡喃環、苯環、吡啶環、嘧啶環、萘環、喹啉環、異喹啉環、吲哚環、異吲哚環、吲唑環或苯並咪唑環；優選地，環A為任選取代的或無取代的吡唑環、吡咯環、咪唑環、呋喃環、噻吩環、吡喃環、苯環、吡啶環、嘧啶環或萘環；更優選地，環A為任選取代的或無取代的嘧啶環、苯環、吡啶環、咪唑環、吡唑環或萘環；進一步優選地，環A為被F、Cl、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₃烷基或C ₁-C ₃烷氧基取代一次或兩次的嘧啶環、苯環、吡啶環、咪唑環、吡唑環或萘環。

在一些具體實施方案中，環A選自： 、 、 、 、 、 、 ； 其中，R ¹⁰各自可以相同或不同，獨立地選自鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃烷氧基和C ₁-C ₃鹵代烷基；q為0、1或2；優選地，R ¹⁰各自獨立地選自F、Cl、CN、C ₁-C ₃烷基和C ₁-C ₃烷氧基。

在具體實施方案中，m為1、2或3；優選地，m為1或2。

在具體實施方案中，在式(I-A)-(IX-A)中，W ¹、W ²各自獨立地選自C ₁-C ₁₀烷基、C ₆-C ₁₀芳基、-CH ₂OC(O)R ^d、-CH ₂OC(O)OR ^d、-CH ₂C(CH ₃) ₂C(O)OR ^d、-CH(CH ₃)C(O)OR ^d；其中，所述烷基任選地被鹵素取代；R ^d為C ₂-C ₆烷基；優選地，R ^d為C ₂-C ₄烷基，例如R ^d為乙基、叔丁基、異丁基或異丙基。

優選地，W ¹、W ²各自獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₆-C ₈芳基、-CH ₂OC(O)R ^d、-CH ₂OC(O)OR ^d、-CH(CH ₃)C(O)OR ^d，R ^d為C ₃-C ₄烷基，例如R ^d為叔丁基、異丁基或異丙基；更優選地，W ¹、W ²各自獨立地選自苯基、-CH ₂OC(O)R ^d、-CH ₂OC(O)OR ^d、-CH(CH ₃)C(O)OR ^d，R ^d為C ₃-C ₄烷基，例如R ^d為叔丁基、異丁基或異丙基；進一步優選地，W ¹、W ²各自獨立地選自-CH ₂OC(O)R ^d、-CH ₂OC(O)OR ^d；進一步優選地，W ¹、W ²各自獨立地選自-CH ₂OC(O)R ^d，且L ¹、L ²均為O；進一步優選地，W ¹、W ²各自獨立地選自-CH ₂OC(O)OR ^d，且L ¹、L ²均為O。

在具體實施方案中，在式(I-A)-(IX-A)中， 選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；優選地， 選自： 、 、 。

在一些具體實施方案中，所述式(I)化合物選自如下的化合物：

化合物編號	結構	化合物編號	結構	化合物編號	結構
1		2		5
3		4		6
10		11		14
12		13		15
20		21		24
22		23		25
26		27		30
28		29		31
32		33		41
34		40		42
43		44		47
45		46		58
59		60	和	61	。

在另一些具體實施方案中，所述式(I-A)化合物選自如下的化合物：

化合物編號	結構	化合物編號	結構	化合物編號	結構
7		8		17
9		16		18
19		35		38
36		37		39
48		49		52
50		51		53
54		55		62
56		57		63
64		65		68
66		67	和	69	。

在另一方面，本發明提供了製備本發明的化合物的方法。

在具體實施方案中，本發明的式(I)化合物通過以下方法製備：通式A ₂的化合物與通式A ₃化合物在碳酸銫，Pd ₂dba ₃和Xphos (當化合物A ₂中的Y’為羥基)或DPBP (當化合物A ₂中的Y’為胺基)的存在下反應生成通式A ₄化合物，之後，通式A ₄化合物在TMSBr作用下水解，生成式I化合物，如以下反應式所示： 在以上反應式中，Y’表示羥基或胺基，R’表示C ₁-C ₆烷基，X、X ¹、X ²、X ³、X ⁴、X ⁵、Y、m、和環A的定義分別如前述所定義。

在又一方面，本發明提供了用於製備本發明化合物的中間體及其製備方法。

在具體實施方式中，中間體化合物A ₃為 ，其通過如下方法合成： 在以上反應式中，X ¹、X ²、X ³、X ⁴的定義分別如前述所定義，如以上反應式所示，所述方法包括： (1)向原甲酸三甲酯和2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮中加入化合物A _3-1，反應得到A _3-2化合物； (2)將A _3-2化合物溶解於二苯醚中反應得到A _3-3化合物；以及 (3)將A _3-3化合物和三氯氧磷反應得到中間體化合物A ₃。

在另一方面，本發明提供了組合物，包含選自本發明的化合物、其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物和水合物中的至少一種。

在一個實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，包含選自本發明的化合物、其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物和水合物中的至少一種，以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。

在另一個實施方案中，本發明提供了一種藥物組合物，包含治療有效量的選自本發明的化合物、其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物和水合物中的至少一種，以及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。在所述藥物組合物的某些實施方案中，藥物組合物被配製用於任何適宜的施用途徑，例如靜脈內施用、肌內施用、口服施用、直腸施用、吸入施用、鼻施用、局部施用、眼睛施用或耳施用。在所述藥物組合物的其它實施方案中，藥物組合物是片劑、丸劑、膠囊、液體劑、吸入劑、鼻噴霧溶液劑、栓劑、溶液劑、乳劑、軟膏劑、滴眼劑或滴耳劑。

在另一方面，本發明提供了藥物組合產品，包含選自本發明的化合物、其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物和水合物中的至少一種，以及一種或多種其它活性劑。

在另一方面，本發明提供了如式(I)或(I-A)化合物、或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物或水合物在製備用於預防、治療、或減輕患者由腫瘤或感染引起的障礙或疾病的藥物中的用途。

在一個實施方案中，所述腫瘤或感染是由干擾素基因刺激因子(STING)改變引起的。

在另一個實施方案中，本發明提供了式(I)或(I-A)化合物、或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物、或水合物在製備用於預防、治療或減輕由ENPP1介導的疾病或障礙、例如癌症或者感染性疾病或障礙的藥物中的用途。

在另一個實施方案中，本發明提供了本發明的化合物或其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物或水合物，單獨地或任選與其它本發明的化合物或其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物或水合物，和/或至少一種其它治療劑組合地用於療法中來治療ENPP1介導的疾病或障礙。

在另一個實施方案中，本發明還提供了本發明的化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物或水合物在製備藥劑中的用途，所述藥劑單獨地或任選與其它本發明的化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物或水合物，和/或至少一種其它治療劑組合地用於治療ENPP1介導的疾病或障礙。

在另一個實施方案中，本發明提供了本發明的化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物或水合物，和額外的一種或多種治療劑的組合製劑，用於療法。

在另一個實施方案中，本發明提供了本發明的化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物或水合物，和額外的一種或多種治療劑的組合，用於在療法中同時或分別使用。

在另一個實施方案中，本發明提供了本發明的化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物或水合物，和額外的一種或多種治療劑的組合製劑，用於在治療ENPP1介導的疾病或障礙中同時、分別或依次使用。化合物可以作為本說明書所述的藥物組合物進行施用。

在另一方面，本發明提供了治療或預防ENPP1介導的疾病或障礙的方法，該方法包括給需要其的個體施用治療有效量的選自本發明的化合物、其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物和水合物中的至少一種，或者本發明的藥物組合物。

在一個實施方案中，本發明提供了治療ENPP1介導的疾病或障礙的方法，該方法包括給需要該治療的患者單獨地或任選與其它本發明的化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物或水合物，和/或至少一種其它治療劑組合地施用治療有效量的至少一種本發明的化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物或水合物。

在另一個實施方案中，本發明提供了治療ENPP1介導的疾病或障礙的方法，該方法包括給需要其的患者施用治療有效量的第一種和第二種治療劑，其中所述第一種治療劑是本發明的化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物或水合物，所述第二種治療劑是其它本發明的化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、可藥用鹽、溶劑合物或水合物，和/或至少一種其它治療劑。

在本發明的一些實施方案中，ENPP1介導的疾病或障礙包括但不限於癌症、感染性疾病或障礙，尤其是復發性或難治性癌症、轉移性癌症等。

在另一個實施方案中，ENPP1介導的疾病或障礙為復發性或難治性癌症。

在另一個實施方案中，ENPP1介導的疾病或障礙為轉移性癌症。

在另一個實施方案中，所述癌症是實體瘤，例如乳腺癌、肺癌、膠質母細胞瘤、腦癌和脊椎癌、頭頸癌、皮膚癌、生殖系統癌症、胃腸系統癌症、食道癌、鼻咽癌、胰腺癌、直腸癌、肝細胞癌、膽管癌、膽囊癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、腎臟和膀胱癌、骨癌、惡性間皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲狀腺癌、心臟腫瘤、生殖細胞腫瘤、惡性神經內分泌腫瘤、惡性橫紋肌樣瘤、軟組織肉瘤、中線癌和未知原發癌。

在另一個實施方案中，所述癌症是血液系統惡性腫瘤；尤其是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。

在另一個實施方案中，ENPP1介導的疾病或障礙為感染性疾病或障礙，包括但不限於：單純皰疹病毒感染、牛痘病毒感染、腺病毒感染、人乳頭瘤病毒感染、B型肝炎病毒感染、D型肝炎病毒感染、人免疫缺陷病毒感染、人巨細胞病毒感染、登革熱病毒感染、伊波拉病毒感染、馬堡病毒感染、茲卡病毒感染、單核細胞增生性李斯特菌感染、結核分枝桿菌感染、新兇手法蘭西斯菌感染、退伍軍人菌感染、砂眼衣原體感染、肺炎鏈球菌感染、淋球菌感染。

本公開的式(I-A)膦酸酯類或醯胺類前藥化合物為生物學上的活性化合物的前藥形式，具體地，其為該活性化合物在一個或多個雜原子(N、O)上被取代基W ¹、W ²取代的化合物，所述基團W ¹或W ²在一定條件下可以被代謝或以其他方式轉化，從而產生所述活性化合物(原藥)。本發明的具體實施例並不局限本發明的內容，本發明的膦酸酯類或醯胺類前藥化合物能提高具有生物活性的原藥的溶解性，並因此增加口服生物利用度。據發現，取代基W ¹、W ²在消化道中可被磷酸酶(phosphatase)代謝，從而形成潛在的活性母體藥物而被生物體吸收。

已經發現具有生物活性的本發明的活性化合物，當被製成包含W ¹、W ²基團的前藥形式時(即前述式(I-A)膦酸酯類或醯胺類化合物)，其脂溶性和口服生物利用度顯著提高。這種脂溶性的提高有助於活性成分在腸道中更好地吸收。

在具體實施方案中，採用本說明書公開的EED Alphascreen結合、LC-MS和/或ELISA分析，本公開的膦酸類化合物具有≤ 1 μM的IC ₅₀值、更優選≤ 0.5 μM的IC ₅₀值、甚至更優選≤ 0.125 μM、最優選≤ 0.1 μM的IC ₅₀值，尤其是萘啶類膦酸化合物。

應理解，在本發明範圍內，本發明的各技術方案中定義的技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。還可以理解，實施方案的各個單獨元素是其自身的獨立實施方案。

本發明的其它特徵在示例性實施方案的上述說明中將變得清楚，給出這些示例性實施方案是為了解釋說明本發明，而不意欲限制本發明。

術語說明

在本發明中，除非另外明確地說明，本發明所使用的術語具有下面所定義的含義。本發明未明確定義的術語具有所屬技術領域中具有通常知識者所普遍理解的一般含義。

在本發明的上下文中(尤其在請求項的上下文中)使用的術語“一個”、“一種”、“該”和類似術語被理解為包括單數和複數，除非文中另外特別指出或根據上下文明顯矛盾。

不在兩個字母或符號之間的短橫(“-”)表示取代基的連接位點。例如，-O(C ₁-C ₃烷基)表示該基團通過氧原子與分子的其餘部分連接。然而，當取代基的連接位點對所屬技術領域中具有通常知識者來說是顯而易見的時候，例如對於鹵素、羥基等取代基而言，“-”可以省略。

當基團帶有波浪線“ ”時，波浪線表示該基團與分子其餘部分的連接位置。

如本說明書所用，“ ”表示單鍵或雙鍵。所屬技術領域中具有通常知識者可以根據相關環原子的化合價及所連接的基團等情況確定 表示單鍵還是雙鍵，這屬於所屬技術領域中具有通常知識者的能力範圍之內。所屬技術領域中具有通常知識者可以理解，相關的環可以是飽和的、部分飽和的或芳族的。

如本說明書所用，“雜原子”指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，特別是氮或氧，其各自可以是取代或未取代的，包括其氧化形式。雜原子的實例包括但不限於-O-、-N＝、-NR-、-S-、-S(O)-和-S(O) ₂-，其中R是氫、C ₁-C ₄烷基或氮保護基(例如苄氧羰基、對甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、乙醯基、苯甲醯基、苄基、對甲氧基-苄基、對甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基苄基等)。任何具有未滿足的價鍵的雜原子被認為具有足以滿足價鍵的氫原子，另有指示時除外。

如本說明書所用，“鹵素”或“鹵代”指氟、氯、溴和碘。優選的作為取代基的鹵素是氟和氯。

如本說明書所用，“烷基”指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團。烷基優選包含1-10個碳原子，更優選1-8個碳原子、1-6個碳原子、1-4個碳原子或1-3個碳原子。烷基前的數字表示碳原子的個數。例如，“C ₁-C ₆烷基”表示具有1-6個碳原子的烷基，“C ₁-C ₄烷基”表示具有1-4個碳原子的烷基，“C ₁-C ₃烷基”表示具有1-3個碳原子的烷基。烷基的代表性示例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。無論術語“烷基”單獨出現，還是作為其它基團如鹵代烷基、烷氧基等的一部分出現，均適用該定義。

如本說明書所用，“烷氧基”指通過氧橋連接的如本文所定義的烷基，即，烷基-O-基團，烷氧基前的數字表示碳原子的個數。例如，“C _1-C ₆烷氧基”表示具有1-6個碳原子的烷氧基，即-O-C _1-6烷基；“C _1-C ₄烷氧基”表示具有1-4個碳原子的烷氧基，即-O-C _1-4烷基；“C _1-C ₃烷氧基”表示具有1-3個碳原子的烷氧基，即-O-C _1-3烷基。烷氧基的代表性示例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。優選地，烷氧基含有1-6個或者1-4個碳等。

如本說明書所用，“環烷基”指飽和或部分飽和的非芳香族碳環，包括單-、雙-或三環，優選具有3-12個環碳原子，更優選3-10個環碳原子，例如3-8個、4-10個、或4-8個環碳原子。"C ₃-C ₈環烷基"意欲包括C ₃、C ₄、C ₅、C ₆、C ₇和C ₈環烷基基團；"C ₃-C ₆環烷基"意欲包括C ₃、C ₄、C ₅和C ₆環烷基基團；以此類推。示例性的單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基和環己烯基等。示例性的二環環烷基包括十氫萘基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基等。示例性的三環環烷基包括金剛烷基等。

如本說明書所用，“鹵代烷基”指其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4、5、6或7個氫原子、例如1、2或3個氫原子被鹵素替代的如本說明書所定義的烷基，並且當超過一個氫原子被鹵素原子替代時，所述鹵素原子可以彼此相同或不同。例如“C ₁-C ₄鹵代烷基”意欲包括C ₁、C ₂、C ₃和C ₄鹵代烷基基團，“C ₁-C ₃鹵代烷基”意欲包括C ₁、C ₂和C ₃鹵代烷基基團。鹵代烷基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1,1-二氟乙基、1,1,-二氟丙基和1,1,1-三氟丙基。鹵代烷基的實例還包括“氟烷基”，後者意欲包括其中一個或多個氫原子被氟原子取代的如本說明書定義的烷基。本文“鹵代烷基”優選為烷基中至多三個氫原子被鹵素替代。

如本說明書所用，“鹵代烷氧基”表示通過氧橋連接的具有指定碳原子數的如上定義的鹵代烷基，其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4、5、6或7個氫原子、例如1、2或3個氫原子被鹵素替代。例如，“C ₁-C ₆鹵代烷氧基”意欲包括C ₁、C ₂、C ₃、C ₄、C ₅和C ₆鹵代烷氧基基團。鹵代烷氧基的實例包括但不限於氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基。

如本說明書所用，“芳基”是由一個或多個環稠合構成的具有6-20個、優選6-14個、更優選6-12個、最優選6-10個、例如6-9個環碳原子的單環、雙環或三環碳環烴基，其中至少一個環是芳族環，而其它環(如果存在的話)可以是芳族或非芳族的。優選的芳基是具有6-10個環碳原子的芳基，即C ₆-C ₁₀芳基，其包括：單環芳基(例如苯基)；或稠合二環系統，其中一個環是芳族環、而另一個環是芳族(例如在萘、聯苯基中)或非芳族環(例如在二氫茚、四氫萘中)。芳基的非限制性示例包括苯基、聯苯基、萘基、四氫萘基、茚基、二氫茚基或蒽基等。

如本說明書所用，“雜芳基”指含有1-8個、優選1-4個、還優選1-3個、更優選1或2個選自N、O或S的雜原子的5-14員、優選5-10員、更優選5-7員或5-6員芳香族環系，包括單環或二環或稠合多環，其餘環原子為碳原子。雜芳基優選為5-10員雜芳基，更優選為5-7員雜芳基或5-6員雜芳基，各自含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子。雜芳基的實例包括但不限於：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、噁嗪基、噁二嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯並噁嗪基、2H-色烯、苯並吡喃基、苯並噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、7-氮雜吲哚基、6-氮雜吲哚基、5-氮雜吲哚基、4-氮雜吲哚基、1H-苯並[ d][1,2,3]三唑基等。

如本說明書所用，“雜環烷基”指如本說明書中所定義的環烷基，條件是一個或多個環碳被選自N、O或S的雜原子替換，所述雜原子例如是-O-、-N＝、-NR-、-S-、-S(＝O)-和-S(＝O) ₂-，其中R是氫、C ₁-C ₄烷基或氮保護基(例如，苄氧羰基、對甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、乙醯基、苯甲醯基、苄基、對甲氧基-苄基、對甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基苄基等)。優選地，雜環烷基是具有3-20個環原子、例如3-12個環原子、例如3-8個環原子、例如3-6個環原子的單環、二環或三環的飽和和部分不飽和非芳族環。更優選地，雜環烷基優選含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子的4-至12-員雜環烷基，優選4-至8-員雜環烷基、更優選是4-至7-員、4-至6-員或5-至6-員雜環烷基，其中所述雜原子是取代或未取代的，例如被C ₁-C ₄烷基取代。例如，雜環烷基的實例包括但不限於：環氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、吡咯烷基-2-酮、咪唑酮基、哌啶基、N-甲基哌啶基、四氫吡喃基、噁嗪烷基、1,3-噁嗪烷基、六氫嘧啶基、哌嗪基、哌啶酮基、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代-S-單氧化物、硫代嗎啉代-S,S-二氧化物、八氫吡咯並[3,2- b]吡咯基等。

如本說明書所用，“部分飽和的雜環”指部分氫化的非芳香族環，其可以作為單環或雙環(包括稠環)存在。除非另有說明，否則所述部分飽和的雜環通常是含有至少一個、例如1至3個、優選1或2個選自N、O或S的雜原子的3-至12-員、優選5-至10-員、更優選9-10員的單環或雙環環系，所述雜原子例如是-O-、-N＝、-NR-或-S-，其中R是氫、C ₁-C ₄烷基或氮保護基。部分飽和的雜環包括諸如二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫噁唑基、二氫吡啶基、咪唑啉基、1H-二氫咪唑基、2H-吡喃基、2H-色烯基、二氫噁嗪基等的基團。部分飽和的雜環還包括具有稠合的芳基或雜芳基環的雜環，優選具有9-10個環成員(例如二氫苯並呋喃基、二氫異苯並呋喃基、二氫吲哚基(或2,3-二氫吲哚基)、二氫苯並噻吩基、二氫苯並噻唑基、二氫苯並吡喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫吡啶並[3,4- b]吡嗪基等)。

如本說明書所用，“部分或完全飽和的雜環”指部分或完全被氫化的非芳香族環，可以作為單環、雙環(包括稠環)或螺環存在。除非另有說明，否則雜環通常是含有1至3個、優選1或2個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子的3-至12-員環、優選5-至10-員環。當使用術語"部分或完全飽和的雜環"時，其意欲包括“雜環烷基”和"部分飽和的雜環"。螺環的實例包括2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基等。

如本說明書所用，“雜環”指完全飽和的或不飽和的、芳香的或非芳香的環狀基團，其意欲包括“雜環烷基”、“部分或完全飽和的雜環”、“部分飽和的雜環”、“完全飽和的雜環”和“雜芳基”。例如其是4-至7-員單環、7-至12-員二環或10-至15-員三環的環系，該環系在包含至少一個碳原子的環上含有至少一個雜原子。雜環的包含雜原子的環可以含有1-6個，優選1、2或3個雜原子，所述雜原子選自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮和硫雜原子還可以任選被氧化。優選地，雜環是4-至7-員單環雜環。

示例性的單環雜環包括吡咯烷、吡咯、吡唑、氧雜環丁烷、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、噻唑、噻二唑、噻唑烷、異噻唑、異噻唑烷、呋喃、四氫呋喃、噻吩、哌啶、哌嗪、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、4-哌啶酮、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、四氫吡喃、嗎啉、硫嗎啉、硫代嗎啉代-S-單氧化物、硫代嗎啉代-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊環、四氫-1,1-二氧代噻吩等。

示例性的二環雜環包括吲哚、二氫吲哚、苯並噻唑等。

如本說明書所用，“雜環基”指由上述定義的雜環失去一或多個氫原子而形成的基團。雜環基團可以在雜原子或碳原子處進行連接。

如本說明書所用，“碳環”指飽和或不飽和的單環、二環或三環的3-12個碳原子的烴基團。碳環優選具有3-8個環碳原子，例如含有3-7、或4-7環碳原子。示例性的單環碳環包括但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環庚烷、環庚烯等。示例性的二環烷包括四氫萘、十氫萘、二環[2.1.1]己烷、二環[2.2.1]庚烷等。示例性的三環烴基團包括金剛烷基等。

如本說明書所用，術語“-C(O)”為羰基。

在本說明書中，烷基、烯基、烷氧基、碳環、環烷基、雜芳基、雜環、雜環基、羰基、磺醯基、亞磺醯基等基團可被取代基取代，所述取代基包括但不限於：OH、Boc、鹵素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環基；NRR’、C(O)R、SO ₂R、C(O)NRR’或C(O)OR，且各R和R’各自獨立地選自：H和取代或未取代的烷基。

本說明書所用的“任選”、“任選的”或“任選地”意指隨後描述的事件可以發生或可以不發生，並且該描述包括所述事件發生的情形以及所述事件不發生的情形。例如，“任選被取代的烷基”包括本說明書定義的“未取代的烷基”和“被取代的烷基”。“任選被鹵素取代”包括“被鹵素取代”的情形和“未被鹵素取代”的情形，例如被0-3個鹵素取代。所屬技術領域中具有通常知識者應當理解的是，對於含有一個或多個取代基的任意基團而言，所述基團不包括任何在空間上不切實際的、化學上不正確的、合成上不可行的和/或內在不穩定的取代模式。

當任意變數在化合物的任意構成或式中出現不止一次時，其在每次出現時的定義獨立於在每次其它出現時的定義。因此，例如，如果基團顯示是被0-3個R取代，則該基團可以是未取代的或被至多三個R取代，並且R在每次出現時獨立地選自R的定義。例如，應用於環A定義中的一次或多次取代，即當環A是C ₆-C ₁₀芳基和5-至6-員雜芳基時，這些基團是未取代的或被一個或多個、例如兩個在每次出現時獨立地選自給定定義的取代基基團取代。這類似地應用於其它類似情形的定義。

當取代基的價鍵顯示穿過環中連接兩個原子的價鍵時，則該取代基可以與環上的任意原子鍵合。當列出取代基而未指明該取代基與所示式的化合物的其餘部分連接的原子時，則該取代基可以經由該取代基中的任意原子鍵合。

取代基和/或變數的組合是允許的，只要這樣的組成產生了穩定的化合物。

當在環結構中使用虛線環時，這表示環結構可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的。

本說明書所用的術語“取代”、“取代的”或“被……取代”意指給定原子或基團上的一個或多個氫原子被一個或多個選自給定的取代基組的取代基替換，條件是不超過該給定原子的正常化合價。當取代基是氧代(即＝O)時，則單個原子上的兩個氫原子被氧替換。在芳香族部分上不存在氧代取代基。當環系(例如碳環或雜環)被羰基基團或雙鍵取代時，意欲羰基基團或雙鍵是環的一部分(即，在環內)。只有當取代基和/或變數的組合導致化學上正確的且穩定的化合物時，這類組合才是允許的。化學上正確的且穩定的化合物意味著化合物足夠穩定，以至於能從反應混合物中被分離出來並能確定化合物的化學結構，並且隨後能被配製成至少具有實際效用的製劑。例如，在沒有明確列出取代基的情況下，本文所用的術語“取代”、“被取代的”或“被……取代”意指給定的原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個、例如1、2、3或4個取代基取代。當一個原子或基團被多個取代基取代時，所述取代基可以相同或不同。

除非另有指出，否則術語“本發明化合物”或“本發明的化合物”指包括本發明的一種或多種本說明書定義的式(I)或其亞式、如式(II)和(III)等化合物，或其可藥用鹽，以及所有異構物如立體異構物(包括非對映異構物、對映異構物和外消旋物)、幾何異構物、構象異構物(包括旋轉異構物和阻轉異構物)、互變異構物、異構物的內部加成產物、前藥以及同位素標記的化合物(包括氘取代)和固有形成的部分(例如多晶型物、溶劑合物和/或水合物)。當存在能夠形成鹽的部分時，則也包括鹽、特別是可藥用鹽。互變異構物或異構物的內部加成產物的存在可由所屬技術領域中具有通常知識者使用諸如NMR的工具來鑒別。本發明的式(I)化合物能夠容易地形成如本說明書所描繪的互變異構物和異構物的內部加成產物。

當本說明書中提及式(I)時，該稱謂也包括其亞式，例如式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)，除非根據上下文應另作解釋。當本說明書中提及式(I-A)時，該稱謂也包括其亞式，例如式(II-A)、(III-A)、(IV-A)、(V-A)、(VI-A)、(VII-A)、(VIII-A)、(IX-A)，除非根據上下文應另作解釋。

所屬技術領域中具有通常知識者將認可，本發明的化合物可以含有手性中心，照此可以存在不同的立體異構形式。因此，本發明的化合物可以以單個立體異構物(例如對映異構物、非對映異構物)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在適當的情況下，可以以其互變異構物和幾何異構物的形式存在。如本說明書所用的“立體異構物”指具有相同分子式、但是原子或基團的空間排列不同的化合物。

立體異構物包括對映異構物、非對映異構物和構象異構物等。如本說明書所用，“對映異構物”是相互為不可重疊的鏡像的一對立體異構物。一對對映異構物的1:1混合物是"外消旋”混合物。合適時，該術語用於指外消旋混合物。

"非對映異構物”是具有至少兩個不對稱原子、但是相互不為鏡像的立體異構物。非對映異構物的混合物可以用高解析度分析方法例如電泳和色層分析例如HPLC分離。本說明書所用“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光學活性的兩種對映異構物的等莫耳混合物。外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成單個異構物使用。通過拆分可以得到立體化學上的純的化合物或者富集一種或多種異構物的混合物。

本說明書所用的“互變異構物”或“互變異構形式”指經由低能量障礙可相互轉化的不同能量的結構異構物。例如，質子互變異構物(也稱為質子轉移互變異構物)包括通過質子遷移進行的相互轉化，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構物包括通過一些鍵合電子的重組進行的相互轉化。

本說明書所用的“幾何異構物”是因雙鍵或環碳原子的單鍵不能自由旋轉而引起的異構物，又稱順反異構物，取代基團位於平面的同側為順式異構物，位於平面的對側為反式異構物。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以是E或Z構象。

本說明書所述的一些化合物含有一個或多個不對稱中心或軸，因此可以產生對映異構物、非對映異構物和可以以絕對立體化學定義為(R)-或(S)-的其它立體異構物。

“構象異構物”是通過有關一個或多個價鍵的旋轉而不同的異構物。“旋轉異構物”是通過僅單個價鍵的旋轉而不同的構象異構物。“阻轉異構物”指基於分子中的旋轉受限所產生的軸向或平面手性的結構異構物。

除非另有說明，否則本發明的化合物意欲包括所有這類可能的異構物，包括外消旋混合物、具有旋光活性的形式和中間體混合物。具有旋光活性的(R)-和(S)-異構物可以採用手性合成子或手性試劑進行製備，或者採用常規技術進行拆分。

本發明的化合物可以分離為具有旋光活性的形式或外消旋形式。用旋光活性的形式可以通過外消旋形式的拆分或通過由具有旋光活性的原料合成來製備。用於製備本發明的化合物的所有方法和其中製備的中間體被認為是本發明的一部分。當製備對映異構物或非對映異構物產物時，它們可以通過常規方法如通過色層分析法或分步結晶來進行分離。

根據方法條件，本發明的終產物以游離(中性)或鹽形式獲得。這些終產物的游離形式和鹽形式在本發明的範圍內。如果期望的話，則化合物的一種形式可以轉化為其它形式。游離鹼或酸可以轉化為鹽；鹽可以轉化為游離化合物或其它鹽；本發明的同分異構化合物的混合物可以分離為單獨異構物。

可藥用鹽是優選的。然而，其它鹽可以是有用的，例如在分離或純化步驟中，其可以在製備期間使用，因此被考慮在本發明的範圍內。

如本說明書所用，“藥學上可接受的”與“可藥用”可互換使用，包括在化學上/毒理學上必須與其它成分、包括製劑和/或用它處理的哺乳動物相容的物質或組合物。

如本說明書所用，“藥學上可接受的鹽”和“可藥用鹽”指保持本發明化合物的生物學效應和性能的鹽，並且該鹽在生物學上或其它方面不是不被期望的。所述鹽的非限制性示例包括本發明化合物的無毒的、無機或有機鹼或酸的加成鹽。包括但不限於：本公開化合物與無機酸形成的酸加成鹽，無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硝酸、磷酸等；以及本發明化合物與有機酸形成的酸加成鹽，有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸等。還包括本發明化合物與無機和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽，由其衍生得到鹽的無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；特別優選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽；以及由其衍生得到鹽的有機鹼包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、環狀的胺、鹼性離子交換樹脂等，尤其例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。通過常規化學方法，可以從母體化合物(鹼性或酸性部分)合成本發明可藥用鹽。一般來講，可以如下製備所述的鹽：使所述化合物的游離酸形式與化學計算量的適當的鹼(例如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應或使所述化合物的游離鹼形式與化學計算量的適當的酸反應。這類反應通常在水或有機溶劑或兩者的混合溶劑中進行。一般來講，在可行時，非水介質例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優選的。

如本說明書所用，“藥物組合物”是指呈適於口服或腸胃外施用的形式的本發明化合物、或其可藥用鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。

如本說明書所用，“藥學上可接受的賦形劑”包括任何和所有的溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料，所述類似的物質和其組合，其是所屬技術領域中具有通常知識者皆知曉的。除非任何常規載體是與活性成分不能共存的，可以考慮在治療或藥物組合物中使用它。

如本說明書所用，“溶劑合物”指本發明的化合物與一種或多種有機或無機溶劑分子的物理聯合物。這種物理聯合物包括氫鍵。在一些情況中，溶劑合物將能夠分離，例如當一種或多種溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時。溶劑合物中的溶劑分子可以以有規排列和/或非有序排列存在。溶劑合物可以包含化學計算量或非化學計算量的溶劑分子。“溶劑合物”包括溶液相和可分離的溶劑合物。示例性的溶劑合物包括但不限於水合物、乙醇化物、甲醇化物和異丙醇化物。溶劑化的方法是所屬技術領域皆知曉的。

如本說明書所用，“多晶型物”指具有相同的化學結構/組成、但是形成結晶的分子和/或離子的空間排列不同的結晶形式。本發明的化合物可以作為無定型固體或結晶固體來提供。冷凍乾燥法可用於提供固體的本發明的化合物。

如本說明書所用，“前藥”是指被化學修飾的活性或非活性的化合物，給藥至個體後，其經過體內的生理作用(例如水解、新陳代謝等)變為活性形式(原藥)；前藥通常在藥理上是無活性的。有關製造和使用前藥的適應性和技術是所屬技術領域中具有通常知識者皆知曉的。

如本說明書所用，本發明化合物的“治療有效量”指可以引起個體生物學或醫學反應或改善症狀、減慢或延緩疾病惡化或預防疾病等的本發明化合物的量。“治療有效量”可以由參與醫師或獸醫執業者來確定，並且將隨著化合物、所治療的疾病狀態、所治療的疾病的嚴重程度、個體的年齡和相關健康狀況、施用途徑和形式、主治醫師或獸醫執業者的判斷等因素而變化。

如本說明書所用，“個體”指動物。優選地，動物是哺乳動物。個體還指例如靈長類(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在一優選實施方案中，個體是人。

如本說明書所用，“抑制”指特定的病患、症狀或病症或疾病的減輕或抑制，或者生物學活性或過程基線活性的顯著降低。

如本說明書所用，在一個實施方案中術語“治療”任何疾病或障礙指改善疾病或障礙(即阻止或減緩疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一個實施方案中，“治療”指改善至少一種身體參數，其可能不為患者所察覺。在另一個實施方案中，“治療”指身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩方面調節疾病或障礙。

如本說明書所用，“預防”指給具有易患所述疾病的體質的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本發明的化合物和/或其可藥用鹽，用以防止個體罹患該疾病。

當涉及化學反應時，“處理”、“接觸”和“反應”指在適當的條件下加入或混合兩種或更多種試劑，以產生所示的和/或所需的產物。應當理解的是，產生所示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能存在生成的一個或多個中間體，這些中間體最終導致了所示的和/或所需的產物的形成。

一般而言，術語“約”在本說明書中用於將所給出的數值調整至高於或低於該數值20%、例如10%、例如5%。

本說明書所給的任意式還意欲代表化合物的未標記的形式以及同位素標記的形式。除了一個或多個原子被具有所選原子品質或質量數的原子所代替外，同位素標記的化合物具有本說明書所給的式所描述的結構。可以摻入到本發明的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別有 ²H(即D)、 ³H(即T)、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸F、 ³¹P、 ³²P、 ³⁵S、 ³⁶Cl、 ¹²⁵I。本發明包括如本說明書定義的不同的同位素標記的化合物，例如其中存在放射性同位素如 ³H、 ¹³C和 ¹⁴C的那些。這類同位素標記的化合物可用於代謝研究(用 ¹⁴C)、反應動力學研究(例如用 ²H或 ³H)、檢測或顯像技術、例如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)、包括藥物或受質組織分佈測定，或者可用於患者的放射性治療。特別地， ¹⁸F或標記的化合物可以特別希望用於PET或SPECT研究。通常可以通過進行下文所述的流程中或實施例和製備例中所述的那些方法、用容易獲得的同位素標記的試劑代替未同位素標記的試劑來製備同位素標記的本發明的化合物。

而且，被較重同位素、特別是氘(即 ²H或D)所取代還可以獲得由更大的代謝穩定性引起的某些治療益處，例如延長體內半衰期或降低劑量要求或改善治療指數。可以理解，上下文中的氘可被看作是本發明的化合物的取代基。這類較重同位素、特別是氘的濃度可以由同位素富集因子來定義。“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比值。

同位素標記的本發明的化合物通常可以通過所屬技術領域中具有通常知識者已知的常規技術或通過進行與本說明書所述那些類似的方法、採用適當的同位素標記的試劑取代其它使用的未標記的試劑來製備。這類化合物具有多種潛在用途，例如作為標準和試劑用於測定潛在藥物化合物結合靶蛋白質或受體的能力或者用於體內或體外與生物學受體結合的本發明的化合物的顯像。

本說明書所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常理解的含義。

功效

本發明的膦酸類化合物為ENPP1抑制劑化合物，對ENPP1具有高的選擇性和抑制活性，副作用更少，具有高的抗耐藥性，具有高的生物利用度並且具有高的臨床應用價值。本發明的化合物可用於需要抑制ENPP1的多種應用中。

本發明的化合物可用於治療、預防或改善ENPP1介導的疾病或障礙，例如ENPP1介導的腫瘤(如癌症)或者感染性疾病或障礙，尤其是復發性或難治性癌症或轉移性癌症。

特別地，本發明的化合物可用於治療、預防或改善實體瘤，例如選自乳腺癌、肺癌、膠質母細胞瘤、腦癌和脊椎癌、頭頸癌、皮膚癌、生殖系統癌症、胃腸系統癌症、食道癌、鼻咽癌、胰腺癌、直腸癌、肝細胞癌、膽管癌、膽囊癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、腎臟和膀胱癌、骨癌、惡性間皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲狀腺癌、心臟腫瘤、生殖細胞腫瘤、惡性神經內分泌腫瘤、惡性橫紋肌樣瘤、軟組織肉瘤、中線癌和未知原發癌。

本發明的化合物還可用於治療、預防或改善血液系統惡性腫瘤，例如選自白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。

而且，本發明的化合物還可用於治療、預防或改善感染性疾病或障礙、特別是ENPP1介導的感染性疾病或障礙，例如選自單純皰疹病毒感染、牛痘病毒感染、腺病毒感染、人乳頭瘤病毒感染、B型肝炎病毒感染、D型肝炎病毒感染、人免疫缺陷病毒感染、人巨細胞病毒感染、登革熱病毒感染、伊波拉病毒感染、馬堡病毒感染、茲卡病毒感染、單核細胞增生性李斯特菌感染、結核分枝桿菌感染、新兇手法蘭西斯菌感染、退伍軍人菌感染、砂眼衣原體感染、肺炎鏈球菌感染和淋球菌感染。

藥物組合物和施用

本發明的化合物可以以藥物組合物的形式施用於個體，所述藥物組合物可任選包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。

本發明的化合物可以通過各種已知的途徑施用，包括口服、直腸、胃內、顱內和腸胃外施用，例如靜脈內、肌內、鼻內、真皮內、皮下，以及類似的施用途徑。特別優選的是口服、鼻內和腸胃外施用。根據施用途徑的不同，需要不同的藥物製劑，這些施用途徑中的一些可能需要給藥物製劑塗敷保護性包衣以防止本發明的化合物在例如消化道內降解。

本發明的化合物可以被配製成糖漿、輸液或注射液、噴霧劑、片劑、膠囊、錠劑、脂質體或栓劑等。

用於施用本發明的化合物的特別優選的藥物形式是適合注射使用的形式，包括無菌的水性溶液或分散體和用於即時製備無菌注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況中，最終的溶液或分散體形式必須是無菌的並且是流體。典型地，這類溶液或分散體將包含溶劑或分散介質，其含有例如水-緩衝水溶液例如生物相容性的緩衝劑、乙醇或多元醇例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、其適合的混合物，表面活性劑或植物油。本發明的化合物也可以被配製成脂質體，特別是用於腸胃外施用的脂質體。脂質體提供在循環中半衰期增加的優點(如果與游離藥物相比)以及所包裹的藥物的延長的更均勻的釋放。

輸液和注射液的滅菌可以通過所屬技術領域公認的技術來實現，包括但不限於加入防腐劑如抗細菌劑或抗真菌劑，例如尼泊金酯(對羥基苯甲酸酯)、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞。此外，還可以在輸液和注射液中摻入等張劑，例如糖或鹽，特別是氯化鈉。

含有一種或多種本發明的化合物的無菌注射液的生產通過以下方法完成：將所需量的各化合物摻入酌情具有上面列出的各種成分的適宜溶劑中，然後滅菌。為了獲得無菌粉末，將上述溶液按照需要真空乾燥或冷凍乾燥。本發明的優選的稀釋劑是水、生理學上可接受的緩衝劑、生理學上可接受的緩衝鹽溶液或鹽溶液。

可以與本發明的化合物的各種藥物形式一起使用的賦形劑可選自下面的非限制性列表：a)黏合劑，例如乳糖、甘露醇、結晶山梨醇、磷酸氫鹽、糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮等；b)潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、氫化植物油、亮氨酸、甘油酯和硬脂醯醇富馬酸鈉；c)崩解劑，例如澱粉、交聯羧甲基纖維素、甲基纖維素鈉、瓊脂、膨潤土、海藻酸、羧甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮等。其它合適的藥用載體及它們的配製是所屬技術領域熟知的。

在一個實施方案中，製劑用於口服施用，並且製劑包含下列成分中的一種或多種或全部：預膠化澱粉、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂醯醇富馬酸鈉、明膠、二氧化鈦、山梨醇、檸檬酸一鈉、黃原膠、二氧化鈦、矯味劑、苯甲酸鈉和糖精鈉。

在一個實施方案中，本發明的化合物被鼻內施用，其可以以乾粉末吸入器或來自使用適合的拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134A ^TM)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA ^TM)、二氧化碳、或其它適合的氣體的加壓容器、泵、噴霧器或霧化器中的噴霧劑的形式被施用。所述的加壓容器、泵、噴霧器或霧化器可以含有本發明的化合物的溶液或懸浮液，例如使用乙醇和拋射劑作為溶劑的溶液或懸浮液，其還可以含有潤滑劑，例如三油酸山梨坦。

本發明的化合物的典型的劑量範圍是0.001-1000毫克(mg)活性成分/公斤體重/天。所述劑量可以每日一次或分多次給予。適宜劑量的確定由主治醫師根據要治療的疾病的種類及其嚴重性、個體的健康狀況和既往病史、共用藥物、所施用的具體化合物、和施用途徑等酌情確定。根據需要，本發明的化合物的用量可以超出該劑量範圍。

藥物組合

本發明的化合物可以單獨地或與一種或多種其它活性劑或療法組合用於本說明書所述的用途，所述其它活性劑或療法可以具有或產生相同或不同的藥理學功效。本發明的化合物可以與所述其它活性劑或療法同時施用、在其之前或在其之後施用。

當本發明的化合物與其它活性劑組合施用時，組合施用的其它活性劑的劑量當然將根據共用的藥物、待治療的病症、患者的一般健康狀況、醫師或獸醫的判斷等因素而變化。本發明的化合物可以與組合的其它活性劑通過相同或不同的施用途徑同時、分別或依次地進行施用。它們可以被包含在同一藥物組合物中，也可以是單獨形式、例如藥盒形式的組合產品。它們可以由相同或不同的製造商製備和/或配製。而且，本發明的化合物和其它活性劑可以(i)在將組合產品發送給醫師之前(例如在包含本發明的化合物和另外的藥物的藥盒的情形中)；(ii)在臨施用前由醫師自身(或在醫師指導下)；(iii)由患者自身、例如在本發明的化合物和其它活性劑的依次施用期間一起加入組合治療中。

在一個實施方案中，本發明提供了包含具有式(I)或(I-A)中任一種的化合物、或其可藥用鹽，以及一種或多種其它活性劑的藥物組合物。任選地，藥物組合物可以包含如上描述的可藥用賦形劑。

在一項實施方案中，本發明提供了藥盒，它包含兩個或多個單獨的藥物組合物，其中至少一個含有式(I)化合物或其可藥用鹽。在一項實施方案中，藥盒包含用於分別保留所述組合物的器具，例如容器、分開的瓶或分開的箔袋。這類藥盒的實例是泡殼包裝，它通常用於包裝片劑、膠囊劑等。

本發明的藥盒可用於施用不同的劑型、例如口服和胃腸道外劑型，用於以不同的劑量間隔施用單獨的組合物，或用於相對於另一種逐步增加單獨的組合物。為了幫助順應性，本發明的藥盒通常包含施用說明書。

在本發明的組合治療中，本發明的化合物和其它治療劑可以通過相同或不同的製造者來製備和/或配製。而且，本發明的化合物和其它治療劑可以被一起引入組合治療中，這可以(i)在將組合產品發放給醫師之前(例如對於包含本發明的化合物和其它治療劑的藥盒而言)進行；(ii)在臨施用前由醫師自己(或在醫師的指導下)進行；(iii)由患者自己進行，例如在依次施用本發明的化合物和其它治療劑的過程中。

通用合成方法

本發明的化合物可以通過多種方法、包括下文給出的方法、實施例中給出的方法或與之類似的方法製備。下文描繪了適宜的通用合成方案。對於各反應步驟而言適當的反應條件是所屬技術領域中具有通常知識者已知的。原料可購買獲得，或者可以通過下文的方法、與下文給出的方法類似的方法或所屬技術領域已知的方法製得。通式中的各變數具有與上文相同的含義，另有說明除外。

在一項實施方案中，本發明的化合物可通過如下通用合成方案進行合成，其中各變數如本說明書所定義，具體反應條件同實施例。 流程1 在以上反應式中，Y’為羥基，Y’’為C ₁-C ₄烷氧基，X ¹、X ²、X ³、X ⁴、Y以及環A的定義分別如上文所述。

通式A ₂化合物可以通過以下合成方法製備：將原料A ₁和磷酸二乙酯，碳酸銫加入到二甲基甲醯胺中，室溫反應過夜，反應液加水淬滅，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱得到通式A ₂化合物。

通式A ₄化合物可以通過以下合成方法製備：將原料A ₂和A ₃，碳酸銫，Pd ₂dba ₃和Xphos加入二氧六環中，氮氣保護下100 ^oC攪拌反應過夜。反應液冷卻至室溫後過濾濃縮，殘餘物經高效液相反相製備管柱純化得到通式A ₄化合物。

通式A ₅化合物可以通過以下合成方法製備：將原料A ₄和三甲基溴矽烷加入乙腈中，室溫反應16小時後濃縮，用高效液相反相製備管柱分離純化，得到通式I化合物。

在另一項實施方案中，本發明的化合物A ₃可通過如下通用合成方案進行合成。 流程2 。

通式A ₃化合物可以通過以下合成方法製備：將原甲酸三甲酯和2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮，在100 ^oC反應2小時，加入化合物A _3-1，繼續在該溫度反應2小時。反應液冷卻至室溫後固體析出，過濾，收集固體，得到A _3-2化合物。將A _3-2化合物溶解於二苯醚中，230 ^oC反應1小時，反應液冷卻至室溫後加入石油醚，析出固體，過濾，收集固體得到A _3-3化合物。將A _3-3化合物和三氯氧磷在100 ^oC反應1小時，冷卻至室溫，除去過量的三氯氧磷，向殘餘物中加入冰水，氨水調節pH為8，二氯甲烷萃取，有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥，過濾，濃縮，矽膠管柱純化後得到通式A ₃化合物。

在本發明中，當化學名稱和結構式不一致時，應當以結構式所示為準，除非根據上下文可以推斷化學名稱而非結構式是正確的。

如所屬技術領域中具有通常知識者能夠清楚理解的，為了簡便，在本發明所給出的一些化合物結構式中並非所有氫原子均被明確地標示出來。當化合物中的碳原子或氮原子存在空餘化合價時，其表示存在未標示出的氫。

本發明的化合物可以以有機合成領域的通常知識者已知的多種方法根據本說明書提供的方法、反應流程和實施例進行製備。本發明的化合物可以採用下文所述的方法聯合合成有機化學領域已知的合成方法或通過所屬技術領域中具有通常知識者可以理解的變通方法來合成。優選的方法包括但不限於下文所述的那些。反應在適合於所用試劑和材料並且適於所進行的轉化的溶劑或溶劑混合物中進行。有機合成領域的通常知識者可以理解，分子上存在的官能團應當與計畫的轉化相一致。這有時要求判斷改變合成步驟的順序或相對於其它選擇一種具體的操作流程以獲得預期的本發明的化合物。

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比、重量份數、或體積百分比(當液體時)。

為了解釋說明的目的，下文描繪的反應流程提供了用於合成本發明的化合物的潛在途徑以及關鍵中間體。對於更詳細的單個反應步驟的描述，參見以下實施例部分。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，其它合成途徑可用於合成本發明的化合物。雖然在流程中描繪了並在下文討論了具體的原料和試劑，但是其它原料和試劑可以容易地被替換以提供各種衍生物和/或反應條件。另外，通過下述方法製備的化合物的大多數可以根據本發明採用所屬技術領域中具有通常知識者熟知的常規化學進一步被修飾。

在本發明的化合物的製備中，中間體的遠端官能團的保護可能是必要的。對這類保護的需求將根據遠端官能團的性質、製備方法的條件而改變。對這類保護的需求容易被所屬技術領域中具有通常知識者確定。

實施例

以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售管道獲得。原料通常可以從商業來源獲得或採用所屬技術領域中具有通常知識者已知的方法容易地製備。

各實施例中，實驗儀器說明(例如 ¹H NMR由Varian Mercury-300或Varian Mercury-400型核磁共振儀記錄， ¹³C NMR由Varian Mercury-400或Varian Mercury-500型或Varian Mercury-600型核磁共振儀記錄，化學位移以δ (ppm)表示；質譜由Finnigan/MAT-95 (EI)與Finnigan LCQ/DECA and Micromass Ultra Q-TOF (ESI)型質譜儀記錄；反相製備HPLC分離用矽膠為200-300目)。

縮略語

Cs 2CO 3	碳酸銫	Xphos	2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯
PhOPh	二苯醚	Pd 2dba 3	三(二亞苄基丙酮)二鈀
HC(OMe) 3	原甲酸三甲酯	TMSBr	三甲基溴矽烷
HP(O)(OEt) 2	磷酸二乙酯	DIEA	N,N-二異丙基乙胺
DMAP	4-二甲氨基吡啶	PE	石油醚
EA	乙酸乙酯	DPBP	1,1'-聯苯-2,2'-雙二苯膦

關鍵中間體的合成

中間體 1a ：5-氯-2-甲氧基-1,8-萘啶

步驟1：5-(((6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的合成

在盛有原甲酸三甲酯(100毫升(mL))的單口瓶(250 mL)中加入化合物2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(12.7克(g)，88.61毫莫耳(mmol))。100 ^oC攪拌反應2小時(h)後加入化合物 1a-1(5.0 g，40.28 mmol)，繼續在該溫度反應2h。反應液冷卻至室溫後析出固體，過濾，收集固體得到化合物 1a-2(10 g，黃色固體)，產率(yield)：89 %。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl ₃- d)：δ 9.30 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.76 (s, 6H)。

步驟2：7-甲氧基-1,8-萘啶-4(1H)-酮的合成

在盛有二苯醚(50 mL)的單口瓶(250 mL)中加入化合物 1a-2(5.0 g，17.98 mmol)，230 ^oC攪拌反應1h，冷卻至室溫後加入石油醚，析出固體，過濾，收集固體得到化合物 1a-3(2.9 g，黃色固體)，產率：94 %。 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl ₃- d)：δ 11.97 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 6.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.05-6.03 (m, 1H), 3.96 (s, 3H)。

步驟3：5-氯-2-甲氧基-1,8-萘啶的合成

在單口瓶(100 mL)中依次加入化合物 1a-3(500 mg，2.84 mmol)和10 mL三氯氧磷，100 ^oC反應1h，反應液冷卻至室溫後，除去過量的三氯氧磷，向殘餘物中加入冰水，氨水調節pH為8，二氯甲烷萃取，有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到初產物，矽膠管柱純化(PE：EA = 5:1)得到化合物 1a(400 mg，白色固體)，產率：73%。LCMS(ESI): m/z195.1 [M+H] ⁺；RT = 1.137 min (6.00 min)。

中間體 2a ：4-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並[3,4- b]吡啶

步驟1：5-(((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的合成

在盛有原甲酸三甲酯(30 mL)的單口瓶(100 mL)中加入2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.33 g，16.19 mmol)，100 ^oC反應2h後加入化合物 2a-1(1.5 g, 13.5 mmol)，100 ^oC繼續攪拌2h。反應液冷卻至室溫，石油醚稀釋，過濾收集固體得到化合物 2a-2(2.6 g，黃色固體)，產率：74%；LCMS(ESI): m/z264.1 [M-H] ⁺；RT = 1.004 min (2.50 min)。

步驟2：1,3-二甲基-1H-吡唑並[3,4- b]吡啶-4-醇的合成

在盛有二苯醚(50 mL)的單口瓶(100 mL)中加入化合物 2a-2(2.6 g, 9.81 mmol)，230 ^oC攪拌反應2h，反應液冷卻至室溫加入石油醚(100 mL)，過濾收集固體，固體用矽膠管柱純化(DCM：甲醇=15:1)得到化合物 2a-3(0.8 g，白色固體)；產率：50 %；LCMS(ESI): m/z164.2 [M+H] ⁺；RT = 0.680 min (2.50 min)。

步驟3：4-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑並[3,4- b]吡啶的合成

在盛有三氯氧磷(10 mL)的單口瓶(100 mL)中加入化合物 2a-3(0.7 g，4.30 mmol)，反應液在100 ^oC攪拌2h。濃縮反應液，冰浴下用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH為8，二氯甲烷萃取，有機相依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到化合物 2a(700 mg，灰色固體)；產率：91 %; LCMS(ESI): m/z182.1 [M+H] ⁺；RT = 1.540 min (2.50 min)。

中間體 3a ：4-氯-7-甲氧基-吡啶並[2,3-d]嘧啶

步驟1：2-氨基-6-甲氧基煙酸的合成

在乾燥的單口瓶(100 mL)中室溫下依次加入化合物 3a-1(5.0 g，29.0 mmol)，甲醇鈉(15.7 g，290mmol)，甲醇(50 mL)。加熱至80℃，反應48h。冷卻至室溫，減壓過濾，濾餅用甲醇洗滌，真空乾燥，得到化合物 3a-2(2.0 g，白色固體)，產率：40%。LCMS (ESI): m/z169.0 [M+H] ⁺；RT = 1.10min (3min)。

步驟2：7-甲氧基吡啶並[2,3-d]嘧啶-4-酚的合成

在乾燥的單口瓶(50 mL)中室溫下依次加入化合物 3a-2(1.0 g，6.0 mmol)和醋酸甲脒(624 mg，17.8 mmol)，乙二醇甲醚(10 mL)。加熱至100℃，反應18h。濃縮反應液，純化(DCM：甲醇= 10:1)，得到化合物 3a-3(200 mg，白色固體)，產率：20%。LCMS (ESI): m/z177.9 [M+H] ⁺；RT = 1.502min (3min)。

步驟3：4-氯-7-甲氧基吡啶並[2,3-d]嘧啶的合成

在乾燥的單口瓶(50 mL)中室溫下依次加入化合物 3a-3(200 mg，1.13 mmol)和三氯氧磷(10 mL)。加熱至100℃反應16h。濃縮反應液，殘留物用碳酸氫鈉溶液鹼化至pH為9，二氯甲烷萃取，有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物 3a(200 mg，白色固體)，產率：90%。LCMS (ESI): m/z339.7[M+H] ⁺；RT = 1.521 min (3min)。

中間體 4a：4-氯-7-甲氧基-2-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶

步驟1：6-甲氧基-2-((4-甲氧苄基)胺基)菸鹼酸甲酯的合成

室溫下，在乾燥的單口瓶(100 mL)中依次加入化合物 4a-1(5.0 g，24.9 mmol)，PMBNH ₂(4.1 g，29.9 mmol)，碳酸鉀(6.87g，49.8 mmol)，DMF (20 mL)。加熱至80℃反應16h。冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水萃取，有機相用食鹽水洗滌，濃縮，純化(PE：EA = 2：1)得到化合物 4a-2(7g，無色液體)，產率：92%。LCMS (ESI): m/z303.1[M+H] ⁺；RT = 1.98 min (3min)。

步驟2：甲基-2-氨基-6-甲氧基菸鹼酸酯的合成

室溫下，在乾燥的單口瓶(100 mL)中依次加入化合物 4a-2(7.0 g，24.0 mmol)，二氯甲烷(5 mL)，三氟乙酸(5 mL)，室溫反應16h。濃縮，二氯甲烷稀釋，碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，純化得到化合物 4a-3(3.5 g，無色液體)，產率：80%。LCMS (ESI): m/z183.1[M+H] ⁺；RT = 1.42 min (3min)。

步驟3：2-乙醯胺基-6-甲氧基菸鹼酸甲酯的合成

室溫下，在乾燥的單口瓶(50 mL)中依次加入化合物 4a-3(2.0 g，11.0 mmol)，DIEA (7.1 g，55.0 mmol)，DMAP (134 mg，1.1 mmol)，二氯甲烷(20 mL)和乙醯氯(1.7 g，22.0 mmol)。室溫反應16h。濃縮，用乙酸乙酯和水萃取，有機相濃縮後純化(PE：EA =10:1-1:1)，得到化合物 4a-4(1.0 g，白色固體)。產率：45%。LCMS (ESI): m/z224.8[M+H] ⁺；RT = 1.541 min (3min)。

步驟4：7-甲氧基-2-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成

室溫下，在乾燥的單口瓶(50 mL)中依次加入化合物 4a-4(1.0 g，4.46 mmol)，無水甲醇(10 mL)，氨水(20 mL)。室溫反應16h。濃縮，殘渣用乙酸乙酯和水萃取，有機相濃縮，殘渣再用少量乙酸乙酯打漿，過濾得到化合物 4a-5(200 mg，白色固體)，產率：21%。LCMS (ESI): m/z191.8[M+H] ⁺；RT = 1.715 min (3min)。

步驟5：4-氯-7-甲氧基-2-甲基吡啶並[2,3-d]嘧啶的合成

室溫下，在乾燥的單口瓶(50 mL)中依次加入化合物 4a-5(200 mg，1.05 mmol)，三氯氧磷(10 mL)。加熱至100 ^oC反應16h。濃縮，殘渣用碳酸氫鈉水溶液調至pH = 9，用乙酸乙酯萃取，有機相乾燥，濃縮，過濾得到化合物 4a(210 mg，白色固體)，產率：90%。LCMS (ESI): m/z209.8[M+H] ⁺；RT = 2.44 min (5min)。

中間體 5a:7-氯-1-甲基-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶

步驟1：4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的合成

在盛有甲醇(30 mL)的單口瓶中加入化合物 5a-1(2.00 g，10.8 mmol)和鈀碳(400 mg)，在氫氣加壓(15 psi)常溫攪拌反應3h。過濾，濾液濃縮，得到化合物 5a-2(1.60 g，白色固體)，產率：95.6%。LCMS(ESI): m/z156.1 [M+H] ⁺；RT = 0.94 min (2.00 min)。

步驟2：1-甲基-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-醇的合成

在盛有正丁醇(15 mL)和二異丙基乙胺(15 mL)的單口瓶中加入化合物 5a-2(1.60 g，10.3 mmol)和醋酸甲脒(1.29 g，12.4 mmol)，110 ^oC攪拌反應6h。反應液冷卻至室溫，過濾，固體用乙醚洗滌，得到化合物 5a-3(1.30 g，白色固體)，產率：84.1%；LCMS(ESI): m/z151.2 [M+H] ⁺；RT = 0.623 min (2.00 min)。

步驟3：7-氯-1-甲基-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶的合成

在盛有二氯亞碸(20 mL)的單口瓶中加入化合物 5a-3(1.30 g，8.67 mmol)和DMF(0.5 mL)，90 ^oC攪拌反應2h。濃縮除去二氯亞碸，加入二氯甲烷和水，分液。水相用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到化合物 5a(1.20 g，白色固體)，產率：82.4%；LCMS(ESI): m/z169.0 [M+H] ⁺；RT = 1.20 min (2.00 min)。

中間體 6a ：4-氯-7-甲氧基-1,6-萘啶

步驟1：3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺的合成

在盛有無水乙腈(10 mL)的單口瓶(100 mL)中加入化合物 6a-1(1.0 g，8.06 mmol)，冷卻至0 ^oC後緩慢加入NBS (1.44 g，8.06 mmol)，升到室溫攪拌過夜。反應液用水稀釋，乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後管柱純化(PE：EA =8:1)得到化合物 6a-2(1.4 g，黃色固體)，產率：88 %。LCMS(ESI): m/z203.0 [M+H] ⁺；RT = 0.967 min (2.50 min)。

步驟2：5-(((3-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的合成

在盛有原甲酸三甲酯(10 mL)的單口瓶(100 mL)中加入2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(709 mg，4.92 mmol)，100 ^oC攪拌反應2h，加入化合物 6a-2(500 mg，2.46 mmol)再反應2h。冷卻至室溫後加入石油醚，析出固體，過濾，得到化合物 6a-3(679 mg，白色固體)，產率：77 %。LCMS(ESI): m/z357.0 [M+H] ⁺；RT = 1.517 min (2.50 min)。

步驟3：8-溴-7-甲氧基-1,6-萘啶-4-醇的合成

在盛有二苯醚(20 mL)的單口瓶(100 mL)中加入化合物 6a-3(3.0 g，8.40 mmol)，230 ^oC攪拌反應1h，冷卻至室溫後用石油醚稀釋，過濾，收集濾餅得到化合物 6a-4(2.27 g，棕色固體)，產率：100%。LCMS(ESI): m/z256.0 [M+H] ⁺；RT = 0.957 min (2.50 min)。

步驟4：7-甲氧基-1,6-萘啶-4-醇的合成

在盛有甲醇(10 mL)的單口瓶(50 mL)中依次加入化合物 6a-4(2.0 g，7.84 mmol)，甲酸銨(980 mg，15.68 mmol)和鈀碳(300 mg，wt%：10%)，60 ^oC攪拌反應1h。過濾，濃縮，乙酸乙酯稀釋，依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到化合物 6a-5(1.4 g，黃色固體)，產率：100 %。LCMS(ESI): m/z177.1 [M+H] ⁺；RT = 0.757 min (2.50 min)。

步驟5：4-氯-7-甲氧基-1,6-萘啶的合成

在盛有無水乙腈(10 mL)的三口瓶(100 mL)中依次加入化合物 6a-5(900 mg，0.644 mmol)和DIEA (1.7 mL，5.62 mmol)，氮氣保護下冷卻至0 ^oC，緩慢滴加三氯氧磷(0.9 mL，5.62 mmol)，70 ^oC攪拌30分鐘，反應液冷卻至室溫，飽和碳酸氫鈉調節pH為8，乙酸乙酯萃取，合併有機相，有機相依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後管柱純化(PE：EA =10:1)得到化合物 6a(1.0 g，黃色固體)，產率：100 %。LCMS(ESI): m/z195.1 [M+H] ⁺；RT = 1.287 min (2.50 min)。

中間體 7a ：8-氯-3-甲氧基-1,5-萘啶

步驟1：5-((5-甲氧基吡啶-3-基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮的合成

將2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮(4.64 g，16.11 mmol)加入到單口瓶(250 mL)中，再加入原甲酸三甲酯(100mL)，105 ^oC攪拌2h。再加入化合物 7a-1(4.00 g，16.11 mmol)，105 ^oC攪拌過夜。室溫下加入石油醚稀釋後，過濾，用石油醚洗滌濾餅，濾餅即為初產物—化合物 7a-2(7.0 g，黃色固體)。LCMS (ESI): m/z279.1[M-H] ^-；RT = 0.891 min (2.50 min)。

步驟2：7-甲氧基-1,5-萘啶-4(1H)-酮的合成

將化合物 7a-2(5.00 g，17.97 mmol)裝入三口瓶(250 mL)中，加入二苯醚(100 mL)在氮氣保護攪拌1h。室溫下加入大量正己烷稀釋，過濾，用正己烷洗滌濾餅，濾餅即初產物—化合物 7a-3(2.5 g，灰色固體)。

步驟3：8-氯-3-甲氧基-1,5-萘啶的合成

將化合物 7a-3(3.50 g，19.87 mmol)裝入三口瓶(250 mL)中，加入三氯氧磷(70 mL)，110 ^oC攪拌12h。冷卻至室溫，除去溶劑，加入二氯甲烷和少量水。用碳酸氫鈉調節pH至9-10後用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑。初產物用正相管柱(PE/EA=3:1)純化得到化合物 7a(2.70 g，黃色固體)。產率：70%。LCMS (ESI): m/z195.1 [M+H] ⁺；RT = 1.271 min (2.50 min)。

中間體 8a ：5-氯-1-甲基-1,8-二氮雜萘-2(1H)-酮

步驟1：N-(4-氯吡啶-2-基)特戊醯茚二酮醯胺的合成

在乾燥的100 mL單口燒瓶中室溫下依次加入化合物 8a-1(1.28g，10.0 mmol)，三乙胺(1.31 g, 13.0 mmol)，吡啶(15 mL)和二氯甲烷(15 mL)；然後在冰浴下逐滴加入叔戊醯氯(1.32 g，11.0 mmol)反應攪拌過夜。減壓濃縮，殘留物矽膠管柱(PE：EA = 10:1)純化，得到產物 8a-2(1.85 g，粉色固體)，產率：87.00%。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl ₃): 8.36-8.35 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 1.30 (s, 9H)。

步驟2：N-(4-氯-3-甲醯基吡啶-2-基)特戊醯茚二酮醯胺的合成

在乾燥的250 mL的三口燒瓶中室溫下依次加入化合物 8a-2(5.7 g，26.9 mmol)，四氫呋喃(70 mL)。氮氣保護，在-78 ^oC逐滴加入正丁基鋰(27 mL，2.5 M四氫呋喃)，反應液在-78 ^oC攪拌0.5h。加入溶有N,N-二甲基甲醯胺的四氫呋喃(30 mL)溶液，在-78 ^oC下繼續攪拌1h。升至室溫加入飽和氯化銨溶液(200 mL)，室溫反應30分鐘。反應液用EA (100 mL)萃取三次，有機相用飽和食鹽水(50 mL)洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物矽膠管柱(PE：EA = 3:1)純化，得到產物 8a-3(2 g，黃色油狀物)，產率：31.00%。LCMS (ESI): m/z240.8 [M+H] ⁺；RT=1.768 min (3.00 min)。

步驟3：叔-丁基 3-(4-氯-2-特戊醯茚二酮醯胺基吡啶-3-基)-3-羥基丙酸酯的合成

在乾燥的250 mL的三口燒瓶中室溫下依次加入化合物 8a-3(2.28 g，9.5 mmol)，四氫呋喃(40 mL)。氮氣保護，在-78 ^oC逐滴加入二異丙基胺基鋰(10.5 mL，2 M四氫呋喃)，反應液在-78 ^oC攪拌0.5h；再加入溶有乙酸叔丁酯溶的四氫呋喃(20 mL)，在-78 ^oC下繼續攪拌1h。升至室溫加入水(40 mL)，EA (50 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物矽膠管柱(PE：EA = 2:1)純化，得到產物 8a-4(2.2 g，黃色固體)，產率：65.00 %，LCMS (ESI): m/z356.7 [M+H] ⁺；RT=1.871 min (3.00 min)。

步驟4：5-氯-1,8-二氮雜萘-2(1H)-酮的合成

在乾燥的50 mL的單口燒瓶中室溫下依次加入化合物 8a-4(1.9 g，5.34 mmol)，3M 鹽酸(20 mL)，100 ^oC反應8h，反應液冷卻過濾，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)，水(5mL)，乾燥得到產物 8a-5(440 mg，白色固體)，產率：46.00 %。LCMS (ESI): m/z181.0 [M+H] ⁺；RT=1.20 min (3.00 min)。

步驟5：5-氯-1-甲基-1,8-二氮雜萘-2(1H)-酮的合成

在乾燥的25 mL的單口燒瓶中室溫下依次加入化合物 8a-5(100 mg，0.56 mmol)，碘甲烷(102 mg，0.72 mmol)，碳酸鉀(154 mg，1.12 mmol)，DMF (3 mL)。反應液室溫攪拌過夜。反應液加入水(10 mL)，EA (20 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物矽膠管柱(PE：EA = 2:1)純化，得到產物 8a(100 mg，白色固體)，產率：92.60 %，LCMS (ESI): m/z194.8 [M+H] ⁺；RT=1.621 min (3.00 min)。

中間體 9a: 4-氯-7-甲基-1,7-萘啶-8-(7H)-酮的合成

步驟1：2,2-二甲基-5-(((2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)亞甲基)-1,3-二氧雜-4,6-二酮的合成

將2,2-二甲基-1,3-二惡烷-4,6-二酮(2.36 g，16.35 mmol)加入盛有20 mL原甲酸三甲酯的100 mL單口瓶中，105 ^oC氮氣保護攪拌2h後加入化合物 9a-1(1.5 g, 13.62 mmol)，繼續在該溫度反應2h。冷卻到室溫後有固體析出，過濾收集固體得產物 9a-2(3.9 g，淡灰白色固體)。產率：100%；LCMS (ESI): m/z263.1 [M-H] ^-；RT= 0.931 min (2.50 min)。

步驟2：2,2-二甲基-5-(((1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基)亞甲基)-1,3-二氧雜-4,6-二酮的合成

在盛有30 mL DMF的100 mL三口瓶中室溫下依次加入化合物 9a-2(1.5 g，5.68 mmol)，無水碳酸鉀(4.32 g，31.22 mmol)，冷卻到0 ^oC後向其中緩慢滴加碘甲烷(0.35 ml, 5.68 mmol)。室溫攪拌過夜，反應液過濾，減壓濃縮。初產物管柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)得化合物 9a-3(700 mg，黃色固體)。LCMS (ESI): m/z277.1 [M-H] ⁺；RT= 0.831 min (2.50 min)。

步驟3：7-甲基-1,7-二氫-1,7-萘啶-4,8-二酮的合成

向盛有100 mL二苯醚的250 mL單口瓶加入化合物 9a-3(6.0 g，21.58 mmol)，230 ^oC攪拌2h。冷卻到室溫後過濾，收集濾餅得到化合物 9a-4(3.1 g，棕色固體)。產率：82%。LCMS (ESI): m /z177.1 [M+H] ⁺；RT= 0.617 min (2.50 min)。

步驟4：4-氯-7-甲基-1,7-萘啶-8-(7H)- 酮的合成

將化合物 9a-4(3.1 g，17.6 mmol)加入盛有30 mL三氯氧磷的100 mL單口瓶中，100 ^oC下氮氣保護攪拌1h。冷卻後除去三氯氧磷，0 ^oC下加入碎冰，用飽和碳酸氫鈉pH調至8，二氯甲烷萃取，有機相依次用水，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到產物 9a(2.1 g，棕色固體)。LCMS (ESI): m/z195.1 [M+H] ^-；RT= 0.937 min (2.50 min)。

實施例 1 ：化合物 1 的合成

步驟1：(4-甲氧基苄基)膦酸二乙酯的合成

在100 mL甲醇的單口燒瓶中加入化合物 1-1(2.0 g，12.8 mmol)，磷酸二乙酯(2.7 g，19.2 mmol)，碳酸銫(8.4 g，25.6 mmol)和二甲基甲醯胺(60 mL)。室溫反應過夜。反應液加水淬滅，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱(PE:EA = 5:1)純化得到化合物 1-2(2.5 g，油狀物)。LCMS(ESI): m/z259.0 [M+H] ⁺；RT = 1.452 min (2.50 min)。

步驟2：(4-羥基苄基)膦酸二乙酯的合成

在盛有乾燥的二氯甲烷(3 mL)的三口燒瓶中加入化合物 1-2(200 mg，0.8 mmol)，氬氣保護，在-78 ^oC滴加1.0 M的三溴化硼二氯甲烷溶液(3.2 mL，3.2 mmol)。滴加完畢，反應物升溫至0 ^oC攪拌1h。反應液用飽和氯化鈉淬滅，用二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌。減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱(PE:EA =1:1)純化得到化合物 1-3(100 mg，白色固體)。 ¹H-NMR(400 MHz, CDCl ₃- d)：δ 7.05-7.02 (m, 2H), 6.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.05 (d, J= 21.2 Hz, 2H), 1.28-1.25 (m, 6H)。

步驟3：(4-((7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氧基)苄基)膦酸二乙酯的合成

在盛有3 mL二氧六環的單口燒瓶中加入化合物 1-3(100 mg，0.4 mmol)，化合物 1a(78 mg，0.4 mmol)，碳酸銫(261 mg，0.8 mmol)，Pd ₂dba ₃(催化量)和Xphos (催化量)。氮氣保護下100 ^oC攪拌反應過夜。反應液冷卻至室溫後過濾濃縮，殘餘物經Prep-HPLC純化得到化合物 1-4(21 mg，類白色固體)，產率：13.0 %。LCMS(ESI): m/z403.15 [M+H] ⁺；RT = 2.323 min (6.00 min). ¹H-NMR(400 MHz, MeOD- d ₄ )：δ 8.62 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.20 – 4.00 (m, 7H), 3.35 (s, 2H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。

步驟4：(4-((7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氧基)苄基)膦酸的合成

在盛有乙腈(5 mL)的單口燒瓶中加入化合物 1-4(75 mg，0.19 mmol)和三甲基溴矽烷(0.12 mL，0.93 mmol)，室溫攪拌反應16h。反應液濃縮，用高效液相反相製備管柱分離純化，得到化合物 1(5.15 mg，白色固體)，產率：7.98 %。LCMS(ESI): m/z347.00 [M+H] ⁺；RT=3.262 min (6.00 min). ¹H-NMR(400 MHz, MeOD- d ₄ )：δ 8.83-8.77 (m, 2H), 7.56 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.24-3.16 (m, 2H)。

實施例 2-6: 化合物 2-6 的合成

合成方法同實施例1中化合物1，原料分別用4-氯甲基-2-氟-1-甲氧基苯、4-氯甲基-2,6-二氟-1-甲氧基苯、4-氯甲基-5-氟-1-甲氧基苯、4-氯甲基-3,5-二氟-1-甲氧基苯、4-氯甲基-2,6-二氟-1-甲氧基苯替換實施例1中的起始化合物1-1。各實施例化合物的結構式參見前面的表格。實施例2-6化合物的資料如下。

實施例	LCMS (ESI): [M+H] +	1H NMR (400 MHz)
2	m/z364.9	(MeOD-d 4) : δ 8.76-8.72 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 4H), 6.87 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.14 (d, J= 21.2 Hz, 2H).
3	m/z382.9	(DMSO-d 6) : δ 8.81 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 6.74 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.12 (d, J= 21.2 Hz, 2H).
4	m/z364.9	(MeOD-d 4): δ 8.77-8.75 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.33 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.19 (d, J= 21.2 Hz, 2H).
5	m/z382.9	(DMSO-d 6) : δ 8.77 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 3H), 6.75 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.99 (d, J= 20.4 Hz, 2H).
6	m/z382.9	(DMSO-d 6): δ 8.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.19 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.05 (d, J= 21.2 Hz, 2H).

實施 例 7 ：化合物 7 的合成

步驟1：(4-(苄氧基)苄基)膦酸二乙酯的合成

將化合物 7-1(3.0 g，12.92 mmol)加入100 mL單口瓶中，室溫下加入亞磷酸三乙酯(20 mL)。150℃氮氣保護攪拌6h。濃縮。通過矽膠管柱(PE：EA=1:1)純化得到化合物 7-2(4.18 g，黃色油狀物)。產率：97%。LCMS (ESI): m/z357.1 [M+Na] ⁺；RT=1.441 min (2.50 min)。

步驟2：(4-(苄氧基)苄基)膦酸的合成

將化合物 7-2(4.80 g，14.35 mmol)加入盛有三氯甲烷(50 mL)的250 mL單口瓶中。室溫下加入三甲基矽溴(20 mL)，室溫攪拌過夜，加入乙醇淬滅，二氯甲烷稀釋，減壓濃縮。用PE：EA=5:1 (50 mL)打漿，過濾並用(PE：EA = 4:1，10 mL)洗滌濾餅，純化得化合物 7-3(2.80 g，白色固體)。產率：70%。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) : δ 7.44-7.30 (m, 5H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.91-6.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.86 (d, J= 21.6 Hz, 2H)。

步驟3：((4-(苄基氧基)苄基)(亞甲基)-l5膦二醯)雙(氧基)雙(亞甲基)雙(2,2-二甲基丙酸)的合成

在乾燥的25 mL的單口燒瓶中室溫下依次加入化合物 7-3(200 mg，0.72 mmol)，N-甲基吡咯烷酮(5 mL)，特戊酸氯甲酯(0.62 mL，4.31 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.71 mL，4.31 mmol)。在75℃反應16h。反應完畢後倒入20 mL水中，乙酸乙酯萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。初產物用矽膠層析管柱(PE：EA = 1:1)純化，得到化合物 7-4(320 mg，黃色油狀物)，產率：87.89 %， ¹H-NMR(400 MHz, CDCl ₃)：δ 7.43-7.30 (m, 5H), 7.20 (dd, J= 2.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.62-5.56 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.17 (d, J= 21.6 Hz, 2H), 1.21 (s, 18H)。

步驟4：((4-羥基苄基)(亞甲基)-l5-膦二醯)雙(氧基)雙(亞甲基)雙(2,2-二甲基丙酸)的合成

在乾燥的100 mL單口燒瓶中室溫下依次加入化合物 7-4(480 mg，0.95 mmol)，乙酸乙酯(30 mL)和鈀/碳催化劑(48 mg)。室溫反應1.5h。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物 7-5(390 mg，無色油狀物)，產率：98.84 %， ¹H-NMR(400 MHz, CDCl ₃-d )：δ 7.05 (dd, J= 2.8 Hz, 8.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.65 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.64-5.58 (m, 4H), 3.15 (d, J= 21.6 Hz, 2H), 1.22 (s, 18H)。

步驟5：(((4-((7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氧基)苄基)(亞甲基)-l5-膦二醯)雙(氧基))雙(亞甲基)雙(2,2-二甲基丙酸)的合成

在乾燥的25 mL單口燒瓶中室溫下依次加入化合物 7-5(86 mg，0.21 mmol)，甲苯(5 mL)，化合物 1a(40 mg，0.21 mmol)，磷酸鉀(87 mg，0.41 mmol)，Xphos (9 mg，0.02 mmol)和Pd ₂dba ₃(19 mg，0.02 mmol)。氮氣保護下加熱至100℃反應16h。反應液過濾濃縮後，用prep-HPLC製備，得到化合物 7(8.5 mg，無色油狀物)，產率：7.20 %。LCMS (ESI): m/z 575.25 [M+H] ⁺；RT= 4.181 min (6.00 min). ¹H-NMR(400 MHz, DMSO- d ₆ )：δ 8.71 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.64-5.57 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.45 (d, J= 21.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 18H)。

實施例 8 、 9 ：化合物 8 、 9 的合成

參考實施例 7的合成方法合成化合物 8、 9。

化合物 8：LCMS(ESI): m/z579.0 [M+H] ⁺；RT=3.957 min (6.00 min). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ )：δ 8.70 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.26 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.61-5.56 (m, 4H), 4.85-4.82 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.50 (d, J= 22.4 Hz, 2H), 1.25 (d, J= 6.4 Hz, 12H)。

化合物 9：LCMS(ESI): m/z615.5 [M+H] ⁺。

實施例 10 ： 化合物 10 的合成

步驟1：二乙基(4-硝基苄基)膦酸酯的合成

室溫下，在乾燥的100 mL單口燒瓶中依次加入對硝基苄溴(2.5 g，11.6 mmol)，亞磷酸三乙酯(4.8 g，34.9 mmol)，甲苯(30mL)，加熱至100 ^oC過夜，反應液減壓濃縮。殘留物過矽膠管柱(PE：EA = 1：1)純化，得到化合物 10-2(2.5 g，黃色固體)，產率：81.00%。 ¹H-NMR(600 MHz, CDCl ₃)：8.19-8.18 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 4H), 3.25 (d, J= 22.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。

步驟2：二乙基(4-胺基苄基)膦酸酯的合成

室溫下，在乾燥的100 mL單口燒瓶中依次加入化合物 10-2(4 g，14.6 mmol)，10%鈀碳(400 mg)，乙醇(30 mL)，氫氣保護下攪拌過夜，反應液減壓濃縮。殘留物過矽膠管柱(EA)純化，得到產物 10-3(3 g，黃色固體)，產率：84.00%，LCMS (ESI): m/z244.1 [M+H] ⁺；RT = 1.10 min (3.00 min)。

步驟3：二乙基(4-((7-甲氧基-1,8-二氮雜萘-4-基)胺基)苯甲基)膦酸酯的合成

室溫下，在乾燥的50 mL單口燒瓶中依次加入化合物 10-3(130 mg，0.53 mmol)，化合物 1a(104mg，0.53 mmol)，Pd ₂dba ₃(48 mg，0.053 mmol )，Xphos (33 mg，0.053 mmol)，碳酸鉀(345 mg，1.06 mmol)，二氧六環(10 mL)。氮氣保護下加熱至100 ^oC攪拌過夜。反應液減壓濃縮。殘留物過矽膠管柱(二氯甲烷：甲醇=30：1)純化，得到產物 10-4(150 mg，黃色固體)，產率：7.0%，LCMS (ESI): m/z402.1 [M+H] ⁺；RT = 1.19 min (3.00 min)。

步驟4：(4-((7-甲氧基-1,8-二氮雜萘-4-基)胺基)苯甲基)膦酸的合成

在盛有25 mL的三口燒瓶中加入化合物 10-4(150 mg，0.37 mmol)，氯仿(5 mL)，氮氣保護，冰浴下滴加三甲基溴矽烷(1 M二氯甲烷溶液) (0.37 mL，0.37 mmol)，室溫攪拌反應2h。反應液濃縮，用高效液相反相製備管柱分離純化，得到化合物 10(30 mg，白色固體)。LCMS (ESI): m/z 345.9 [M+H] ⁺；RT = 3.26 min (5.00 min). ¹H-NMR(400 MHz, DMSO- d ₆)：9.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.30 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.10 (d, J= 21.6 Hz, 2H)。

實施例 11 ： 化合物 11 的合成

步驟1：4-溴甲基苄基亞磷酸二乙酯的合成

在乾燥的50 mL單口燒瓶中室溫下依次加入1,4-二(溴甲基)苯(1 g，3.8 mmol)，亞磷酸三乙酯(318 mg，1.9 mmol)，N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)。微波下150℃反應2分鐘。反應液加水(10 mL)，乙酸乙酯(20 mL)萃取三次，合併有機相後水洗(10 mL)，食鹽水(10 mL)洗滌，乾燥，減壓濃縮。殘留物過矽膠管柱(PE：EA=20：1)純化，得到產物 11-2(800 mg，黃色油狀物)，產率：66%，LCMS (ESI): m/z322.9 [M+H] ⁺；RT= 1.55 min (3.00 min)。

步驟2：(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)甲基)苄基)膦酸二乙酯的合成

在盛有15 mL二氧六環的100 mL三口瓶中室溫依次加入化合物 11- 2(1.1 g，3.44 mmol)，聯硼酸頻那醇酯(1.31 g，5.16 mmol)，醋酸鉀(842 mg，8.59 mmol)和1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀(催化量)。氮氣環境下100℃反應10h，過濾，濾液減壓濃縮後殘留物管柱純化(PE：EA=3:1)初產物得到化合物 11-3(520 mg，黃色油)，產率：38.1 %，LCMS(ESI): m/z 369.2 [M+H] ⁺；RT=1.047 min (2.50 min)。

步驟3：(4-((7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)甲基)苄基)膦酸二乙酯的合成

在盛有9 mL二氧六環和3mL水的50 mL三口瓶中加入化合物 11-3(420 mg，1.14 mmol)，5-氯-2-甲氧基-1,8-萘啶(221 mg，1.14 mmol)，碳酸鉀(394 mg，2.85 mmol)和1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀(催化量)。100℃氮氣保護下反應3h。冷卻後，反應液加水稀釋，乙酸乙酯萃取3次，有機相用飽和氯化鈉洗滌2次，乾燥過濾。減壓濃縮後用prep-TLC (PE/EA=2/1)純化得化合物 11-4(430 mg，黃色油狀物) 。產率：76.1 %，LCMS (ESI): m/z401.0 [M+H] ⁺；RT=1.024 min (2.50 min)。

步驟4：(4-((7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)甲基)苄基)膦酸的合成

在盛有6 mL三氯甲烷的50 mL單口瓶中室溫下依次加入化合物 11-4(100 mg，0.25 mmol)和三甲基溴矽烷(191 mg，1.25 mmol)，室溫反應過夜，反應液甲醇淬滅後濃縮後用prep-HPLC(三氟乙酸體系)純化得到化合物 11(45.0 mg，白色固體)，產率：52.3 %，LCMS (ESI): m/z344.9 [M+H] ⁺；RT= 3.305 min (6.00 min). ¹H NMR (400 MHz, DMSO– d ₆ ) :δ 8.92 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 4H), 4.52 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.90 (d, J= 21.6 Hz, 2H)。

實施例 12-56 、 58-69 ： 化合物 12-56 、 58-69 的合成

分別參照化合物 1、 7、 10、 11的合成方法合成化合物 12-56、 58-69，各化合物的資料如下：

實施例	LCMS (ESI): [M+H] +	1H NMR (400 MHz)
12	m/z345.9	(MeOD-d 4): δ 9.61 (s, 1H), 8.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.76 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.23 (d, J= 21.6 Hz, 2H).
13	m/z347.0	(DMSO-d 6): δ 10.41 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.02-2.97 (m, 2H).
15	m/z319.9	(DMSO-d 6): δ 8.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 2H).
20	m/z347.0	(DMSO-d 6): δ 9.05 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.38 (d, J= 9.2 Hz, 4H), 6.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 2H).
21	m/z347.1	(DMSO-d 6): δ 8.16-8.13 (m, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.42 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.90 (d, J= 21.2 Hz, 2H).
23	m/z361.1	(MeOD-d 4): δ 8.83 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.97 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H).
24	m/z360.9	(DMSO-d 6): δ 9.61 (s, 1H), 8.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.98 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).

實施例	LCMS (ESI): [M+H] +	實施例	LCMS (ESI): [M+H] +	實施例	LCMS (ESI): [M+H] +
13	m/z347.1	14	m/z346.1	16	m/z574.2
17	m/z578.2	18	m/z574.2	19	m/z578.2
21	m/z347.1	22	m/z347.1	23	m/z361.1
25	m/z348.1	26	m/z364.1	27	m/z364.1
28	m/z360.1	29	m/z380.7	30	m/z378.3
31	m/z389.3	32	m/z397.3	33	m/z333.3
34	m/z321.1	35	m/z579.5	36	m/z597.5
37	m/z615.5	38	m/z614.2	39	m/z628.2
40	m/z382.1	41	m/z382.1	42	m/z382.1
43	m/z364.1	44	m/z364.1	45	m/z382.1
46	m/z382.1	47	m/z382.1	48	m/z592.2
49	m/z592.2	50	m/z610.2	51	m/z610.2
52	m/z610.2	53	m/z596.2	54	m/z596.2
55	m/z614.2	56	m/z614.2	58	m/z346.1
59	m/z346.1	60	m/z347.1	61	m/z347.1
62	m/z574.2	63	m/z574.2	64	m/z575.2
65	m/z575.2	66	m/z578.2	67	m/z578.2
68	m/z579.2	69	m/z579.2	--	--

實施例 57 ：化合物 57 的合成

步驟1：異丙基((4-(苄氧基)苄基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙氨酸酯的合成

在盛有10 mL無水二氯甲烷的50 mL三口燒瓶中加入化合物 57-1(700 mg，2.52 mmol)，N,N-二甲基甲醯胺(催化量)，加熱至40 ^oC，氮氣保護下向其中緩慢滴加草醯氯(0.47 mL，5.54 mmol)的無水二氯甲烷溶液，在該溫度攪拌反應3h，溫度降至30 ^oC反應過夜。將製好的醯氯溶液在冰浴下緩慢的向含有苯酚(592 mg，6.3 mmol)和三乙胺(636 mg，6.3 mmol)的乾燥的四氫呋喃溶液中，室溫攪拌2h，重複剛才步驟，繼續向L-丙氨酸異丙酯(464 mg，2.77 mmol)和三乙胺(390 mg，3.02 mmol)的乾燥四氫呋喃溶液中滴加，室溫反應過夜，反應液過濾，濃縮後得到初產物，管柱純化(PE：EA=1:1)得到化合物 57-2(140 mg，黃色固體)，產率：11.9%；LCMS(ESI): m/z 468.2 [M+H] ⁺；RT=1.296 min (2.50 min)。

步驟2：異丙基((4-羥基苄基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙氨酸酯的合成

在盛有10 mL乙酸乙酯的50 mL單口燒瓶中依次加入化合物 57-2(0.14 g，0.30 mmol)和10%的濕鈀碳(14 mg)，氫氣保護下室溫反應2h。過濾，濾液濃縮，得到化合物 57-3(130 mg，黃色油)，純度：60 %；LCMS(ESI): m/z 378.1 [M+H] ⁺；RT=1.179 min (2.50 min)。

步驟3：異丙基((4-((7-甲氧基-1,8-萘啶-4-基)氧基)苄基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙氨酸酯的合成

在盛有6 mL無水甲苯的50 mL三口燒瓶中依次加入化合物 57-3(65 mg，0.17 mmol)，中間體 1a(35 mg，0.17 mmol)，無水磷酸鉀(73 mg，0.34 mmol)和Pd ₂dba ₃(催化量)和2-二叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(催化量)，氬氣保護下100 ^oC反應過夜。反應液過濾，濾液濃縮，Prep-HPLC(甲酸體系)純化得到化合物 57(9.75 mg，白色固體)，產率：5.3 %；LCMS(ESI): m/z 536.1 [M+H] ⁺；RT=3.821 min (6.00 min). ¹H-NMR(400 MHz, MeOH- d ₄ )：δ 8.61 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.24-7.09 (m, 6H), 6.63-6.59 (m, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 9H)。

生物學實施例

實驗例 1 ：評估化合物的 ENPP1 抑制活性

在以2’,3’-cGAMP為受質的檢測中，對本發明化合物的ENPP1抑制活性進行了測試。

實驗目的：根據已建立的實驗方法，以2’,3’-cGAMP為受質，檢測了本發明的化合物對ENPP1的抑制IC ₅₀值。以STF32作為陽性對照化合物(STF32源自文獻Cell Chemical Biology 2020 (27), 1347-1358)。

實驗試劑：hENPP1-ECD-His (ChemPartner, cat. 202103121201)；AMP-Glo ^TMAssay Kit (Promega, cat: V5011)；DMSO (Sigma, cat. D8418-1L)；384-孔白色板(PerkinElmer, cat. 6007290)。

實驗方法：1.     配製1×反應溶液：50 mM Tris-HCl (pH 7.5)，10 mM NaCl，0.5 mM CaCl ₂，1 μM ZnCl ₂，0.01%吐溫-20，0.01% BSA。 2.     化合物濃度梯度的配製：待測化合物用DMSO(二甲基亞碸)溶解至起始濃度為10 μM，3倍稀釋，10個濃度，設置單孔或複孔測試。陽性對照化合物STF32測試中濃度為1 μM起始，3倍稀釋，10個濃度，每個濃度設置複孔測試。在384孔板中梯度稀釋成相應1000倍終濃度的溶液，然後用Echo550轉移5 nL到384孔反應板中待測。最小孔，最大孔中轉移5 nL的100% DMSO。 3.     用1×反應溶液配製2 ×蛋白溶液20 nM。 4.     用1×反應溶液配製2 ×受質溶液40 μM。 5.     向反應板各化合物孔和最大孔中加入2.5 μL的2 ×蛋白溶液，最小孔中加入2.5 μL的1 ×反應溶液。 6.     1000 rpm離心1 min，室溫孵育15分鐘。 7.     向反應板各孔中加入2.5 μL的2 ×受質溶液，1000 rpm離心1 min，室溫孵育60分鐘。 8.     向反應板各孔中加入5 μL的R1溶液(來自AMP-Glo™ Kit，1000 rpm離心1 min，室溫孵育120分鐘。 9.     反應板各孔中加入10 μL的R2溶液(來自AMP-Glo™ Kit，1000 rpm離心1 min，室溫孵育30分鐘。 10. 使用多功能酵素免疫分析儀(2104EnVision)檢測，記錄測試結果。

資料分析

抑制率用以下公式計算：抑制率% = (最大信號–化合物信號) / (最大信號–最小信號)×100；其中“最小信號”為陰性對照孔均值，“最大信號”為陽性對照孔均值。

擬合量效曲線：以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟體GraphPadPrism5的log(抑制劑) vs.反應-可變斜率擬合量效曲線，從而得出本發明的化合物對酶活性的抑制IC ₅₀值。

擬合公式為：Y=底+ (頂-底)/(1+10^((logIC ₅₀-X)*HillSlope))。

。

表1：本發明的化合物對ENPP1激酶的抑制作用的IC ₅₀。

實施例	c-GAMP (IC 50, nM)	實施例	c-GAMP (IC 50, nM)	實施例	c-GAMP (IC 50, nM)
1	1.2	2	6.7	3	18
4	8.2	5	11	6	11
10	1.1	15	115	24	1.2
11	1.4	12	2.2	13	0.94
20	2.1	21	5.0	23	37
STF22	63	STF32	6.2	58	38

由表1可知，本發明的膦酸類化合物抑制ENPP1激酶的活性與陽性化合物STF32相當，且要顯著優於文獻化合物STF22 (STF22源自文獻Cell Chemical Biology 2020 (27), 1347-1358)，尤其是萘啶類膦酸化合物。據文獻報導，STF32在小鼠的體內代謝不穩定，注射給藥半衰期較短，T _1/2= 14 min。而本發明的膦酸類化合物，體內代謝穩定性具有顯著的提高，其T _1/2為3-5 h；且其前藥具有較高的口服生物利用度，因此可以克服膦酸類化合物不能口服的缺陷。

實驗例 2 ：小鼠藥代動力學測試實驗

1.每種給藥方式各取健康ICR小鼠9隻，雄性，體重30-35 g，隨機分成3組(M1、M2、M3)，每組3隻，分別灌胃(50 mg/kg)和靜脈注射(1 mg/kg)給予被測試化合物：試驗前禁食12h，自由飲水。給藥後4h統一進食。

2.採血時間點及樣品處理 灌胃給藥：給藥後0.25h，0.5h，1.0h，2.0h，3.0h，4.0h，6.0h，8.0h和24h。 靜脈給藥：給藥後5min，0.25h，0.5h，1.0h，2.0h，4.0h，6.0h，8.0h和24h。 連續取血，每時間點採集3隻動物。血漿採集和處理：在以上設定時間點經小鼠眼球後靜脈叢取靜脈血30-40 μL，置於EDTA-K2試管中，3500 rpm離心10 min，分離血漿，於-20℃冰箱中冷凍。

3.樣品測試和資料分析 採用LC/MS/MS法測定小鼠血漿中化合物的濃度。採用Phoenix 8.3軟體(美國Pharsight公司)的非房室模型計算給藥後的藥代動力學參數。

4.實驗結果 前藥化合物7、8在對小鼠進行口服給藥實驗中，LC-MS/MS分別檢測前藥化合物7、8及其活性成分(原藥化合物1)在血漿中的血藥濃度。結果發現，5 min後小鼠體內活性成分(原藥化合物1)在血漿中的血藥濃度分別為2941 ng/mL和2432 ng/mL，表明口服給藥前藥化合物7、8後，前藥化合物7、8在小鼠體內血漿中較快速度(5 min以內)轉化成原藥化合物1。 具體地，小鼠分別口服給予前藥化合物7、8 (50 mg/kg)後，在小鼠血漿裡檢測的活性成分1的藥代動力學如圖1、2所示，其中，M1、M2、M3分別為動物分組編號。由圖1、2可知，本發明化合物7、8和化合物1均具有良好的藥代動力學特徵。化合物7、8小鼠給藥後，監測化合物1的藥代動力學特徵與化合物1單體給藥的藥代動力學特徵例如清除率、AUC及生物利用度類似，說明化合物7、8在小鼠內會轉化成其原藥化合物1，由化合物1發揮藥理活性，將化合物1製備成前藥化合物7或8，不影響化合物本身的藥理活性，說明本發明化合物1對於ENPP1表達相關的疾病例如腫瘤或感染引起的障礙或疾病具有顯著的抑制作用。 表2：小鼠口服給予膦酸酯前藥(50 mg/kg)後活性成分在血漿裡的藥代動力學*。

化合物	T 1/2(hr)	AUC 0-t(ng·hr/mL)	生物利用度 %
7	4.7	6210	17
8	3.7	5940	13

*實施例7和實施例8口服後，檢測血漿中由化合物7、8轉化成的活性成分化合物1。

由表2可知，本發明中的膦酸酯類或醯胺類前藥化合物如實施例7和實施例8，進行小鼠口服給藥後5min，在血漿中僅檢測到其活性成分化合物1。與前藥化合物7、8相比，本發明的原藥化合物1顯示出顯著的AUC _0-t改善。由此說明本發明的膦酸酯類或醯胺類前藥可用於口服吸收。對於含有游離的磷酸基的膦酸類原藥化合物，由於其極性過大，脂溶性差，口服生物利用度低，不利於其在胃腸道中吸收、口服給藥。將其磷酸基轉化為膦酸二酯或醯胺類衍生物後即可克服這一問題，如將化合物1酯化後得到的酯如化合物7、8，其脂溶性增強，在體內被水解為化合物1而發揮藥理作用，口服生物利用度可達到10%～17%；相較於化合物1而言，其膦酸酯的形式，提高了藥物的脂溶性、可口服性及生物利用度，降低了副作用，安全性更高。

實施例 3 ：大鼠藥代動力學測試實驗

1.每種給藥方式各取6-8周齡SD大鼠6隻，雄性，分別灌胃(5 mg/kg)和靜脈注射(1 mg/kg)給予被測試化合物：試驗前禁食12h，自由飲水。給藥後4h統一進食。

2.採血時間點及樣品處理 灌胃給藥：給藥後0.25h，0.5h，1.0h，2.0h，3.0h，4.0h，6.0h，8.0h和24h。 靜脈給藥：給藥後5min，0.25h，0.5h，1.0h，2.0h，4.0h，6.0h，8.0h和24h。 血漿採集和處理：在以上設定時間點經頸靜脈叢或合適部位取血150-200μL，置於EDTA-K2試管中，3500 rpm離心10 min，分離血漿，–20℃冰箱中冷凍。

3.樣品測試和資料分析 採用LC/MS/MS法測定大鼠血漿中化合物的濃度。採用Phoenix 8.3軟體(美國Pharsight公司)的非房室模型計算給藥後的藥代動力學參數。

4.實驗結果 前藥化合物7在對大鼠進行注射和口服給藥實驗中，LC-MS/MS檢測其原藥化合物1 (活性成分)在血漿中的血藥濃度。結果如表3所示。

實施例 4 ：犬藥代動力學測試實驗

1.每種給藥方式各取0.5-1.5年齡米格魯犬6條，分別灌胃(2 mg/kg)和靜脈注射(1 mg/kg)給予被測試化合物：試驗前禁食12h，自由飲水。給藥後4h統一進食。

2.採血時間點及樣品處理 靜脈組&灌胃組：0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24 h；連續取血，每時間點採集3隻動物。血漿採集和處理：在以上設定時間點經頸靜脈叢或合適部位取血1000μL，置於EDTA-K2試管中，3500 rpm離心10 min，分離血漿，–20℃冰箱中冷凍保存。

3.樣品測試和資料分析 採用LC/MS/MS法測定米格魯犬血漿中化合物的濃度。採用Phoenix 8.3軟體(美國Pharsight公司)的非房室模型計算給藥後的藥代動力學參數。

4.實驗結果 前藥化合物7在對米格魯犬進行靜脈注射和口服給藥實驗中，LC-MS/MS檢測其原藥化合物1 (活性成分_在血漿中的血藥濃度。結果如表3所示。 表3：膦酸酯前藥化合物7在大鼠和犬的藥代動力學*。

藥代參數	大鼠藥代	犬藥代
清除率 CL (ml/min-kg) i.v.	3.36	3.40
表觀分佈容積 Vss (ml/kg) i.v.	278	217
半衰期 T 1/2 (h) i.v.	4.48	1.2
曲線面積 AUC 0-t (ng/ml-h) i.v.	5014	4890
曲線面積 AUC 0-t (ng/ml-h) p.o.	5984	741
血藥濃度 C max (ng/ml) p.o.	4420	488
達峰時間 T max (h) p.o.	0.25	0.33
生物利用度 Oral BA (%F)	40	21

*實施例7給藥後，檢測血漿中由化合物7轉化成的活性成分化合物1。大鼠口服前藥化合物7 (5 mg/kg)和靜脈注射活性化合物1 (1 mg/kg)，米格魯犬口服前藥化合物7 (2 mg/kg)和靜脈注射活性化合物1 (1 mg/kg)。

SD大鼠和米格魯犬的藥代試驗結果表明，靜脈注射活性化合物1，其在體內具有較低的清除率和較長的半衰期。口服給予前藥化合物7，其在體內能快速代謝成活性化合物1，具有較高的口服生物利用度。

綜上所述，本發明的膦酸酯類或醯胺類前藥化合物雖本身沒有生物活性，但能經IV或PO給藥通過體內代謝後變為有活性的膦酸類化合物，膦酸類原藥化合物具有強抑制ENPP1活性，但因具有高極性不利於口服，而膦酸酯類或醯胺類前藥化合物不僅能增加藥物溶解性，改善給藥途徑，還可增加藥物穩定性，提高藥物的口服生物利用度。

本發明的膦酸酯類或醯胺類(I-A)化合物可用作膦酸類(I)化合物的前藥。式(I)化合物已顯示為ENPP1抑制劑，因此，本發明的化合物可用於ENPP1相關疾病的治療，具有提供作為ENPP1相關疾病的治療劑的化合物的效用。

無。

圖1為小鼠口服給予前藥化合物7 (50 mg/kg)後，活性成分化合物1在血漿裡的藥代動力學曲線圖； 圖2為小鼠口服給予前藥化合物8 (50 mg/kg)後，活性成分化合物1在血漿裡的藥代動力學曲線圖。

無。

Claims (11)

1. 一種如下式(I)或式(I-A)所示的化合物，或其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物或水合物： (I)； (I-A)； 其中， 是單鍵或雙鍵； X ¹為N、CR ¹或鍵； X ²為N、NR ²或CR ²； X ³為N、NR ³、-C(O)或CR ³； X ⁴為N、NR ⁴、-C(O)或CR ⁴； X ⁵為N或CR ⁵； X為N或CR ⁰； X與X ⁵不同時為N，且X ¹、X ²、X ³、X ⁴至少一個獨立地為N或NR ⁿ；n = 2、3或4； R ⁰、R ¹、R ³、R ⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OR ^a、NO ₂、NR ^bR ^c、C ₁-C ₆烷基和C ₁-C ₆鹵代烷基； R ²、R ⁴各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OR ^a、NO ₂、NR ^bR ^c和C ₁-C ₆烷基，其中所述烷基任選地被鹵素取代； Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，其中R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫和C ₁-C ₄烷基； m為1、2或3； 環A選自：C ₆-C ₁₀芳基和5-至10-員雜芳基；其中，環A任選地被獨立地選自鹵素、CN、OH、NO ₂、NR ^bR ^c、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基和C ₁-C ₃鹵代烷基的取代基取代一次或多次； 其中，R ^a、R ^b、R ^c各自獨立地選自：氫和任選地被鹵素取代的C ₁-C ₄烷基； L ¹、L ²各自獨立地為NH或O；優選地，L ¹和L ²均為O； W ¹、W ²各自獨立地選自未取代或被鹵素取代的C ₆-C ₁₀芳基、-CH ₂OC(O)R ^d、-CH ₂OC(O)OR ^d、-CH ₂C(CH ₃) ₂C(O)OR ^d、-CH(CH ₃)C(O)OR ^d和-CH ₂C(CH ₃) ₂C(O)OR ^d，其中R ^d為C ₂-C ₆烷基。
2. 如請求項1所述之式(I)或式(I-A)所示的化合物，或其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物或水合物，其中， 選自 、 和 ；優選地， 選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 和 ；更優選地， 選自： 、 、 、 、 和 ；進一步優選為 、 、 和 ；和/或 選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；優選地， 選自： 、 、 。
3. 如請求項1或2所述之式(I)或式(I-A)所示的化合物，或其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物或水合物，其中，所述式(I)或式(I-A)所示的化合物分別為如下式(II)或式(II-A)所示的化合物： (II)； (II-A)； 其中，在式(II)或(II-A)中， X ¹為N或CR ¹； X ²為N或CR ²； X ³為N、NR ³、-C(O)或CR ³； X ⁴為N、NR ⁴、-C(O)或CR ⁴； X ⁵為N或CR ⁵；X為N或CR ⁰； X與X ⁵不同時為N，且X ¹、X ²、X ³、X ⁴至少一個獨立地為N或NR ⁿ；n = 3或4； R ⁰、R ⁵各自獨立地選自氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₆烷基和C ₁-C ₄烷氧基，其中所述烷基各自任選地被0-3個鹵素取代； R ¹、R ³各自獨立地選自氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂和C ₁-C ₄烷氧基； R ²、R ⁴各自獨立地選自氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂和C ₁-C ₄烷基； Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，其中，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫和C ₁-C ₄烷基。
4. 如請求項1或2所述之式(I)或式(I-A)所示的化合物，或其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物或水合物，其中，所述式(I)或式(I-A)所示的化合物分別為如下式(III)或式(III-A)所示的化合物： (III)； (III-A)； 其中，在式(III)或(III-A)中， 是單鍵或雙鍵； X ²為N、NR ²或CR ²；X ³為N、NR ³或CR ³；X ⁴為N、NR ⁴或CR ⁴； X ⁵為N或CR ⁵；X為N或CR ⁰； X與X ⁵不同時為N，且X ²、X ³、X ⁴至少一個獨立地為N或NR ⁿ，n = 2、3或4； R ⁰、R ⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₄烷氧基和C ₁-C ₆鹵代烷基； R ²、R ³、R ⁴各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₄烷基和C ₁-C ₃鹵代烷基； Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，其中，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫和C ₁-C ₄烷基。
5. 如請求項1或2所述之式(I)或式(I-A)所示的化合物，或其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物或水合物，其中，所述式(I)或式(I-A)所示的化合物分別為如下式(IV)或式(IV-A)所示的化合物： (IV)； (IV-A)； 其中，在式(IV)或(IV-A)中， 是單鍵或雙鍵； X ¹為N、CR ¹或鍵；X ²為N、NR ²或CR ²；X ³為N、NR ³或CR ³； X ⁵為N或CR ⁵；X為N或CR ⁰；X與X ⁵不同時為N； R ⁰、R ⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₄烷氧基和C ₁-C ₆鹵代烷基； R ¹、R ³各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₄烷基和C ₁-C ₄烷氧基； R ²選自氫、鹵素、OH和C ₁-C ₃烷基； Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，其中，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫和C ₁-C ₄烷基。
6. 如請求項1或2所述之式(I)或式(I-A)所示的化合物，或其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物或水合物，其中，所述式(I)或式(I-A)所示的化合物分別為如下式(V)或式(V-A)所示的化合物： (V)； (V-A)； 其中，在式(V)或(V-A)中， X ⁵為N或CR ⁵；X為N或CR ⁰；且X與X ⁵不同時為N； R ⁰、R ⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、CN和C ₁-C ₆烷基； R ¹、R ²、R ³各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₄烷基和C ₁-C ₄烷氧基； Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，其中，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫和C ₁-C ₄烷基； 或者，所述式(I)或式(I-A)所示的化合物分別為如下式(VI)或式(VI-A)所示的化合物： (VI)； (VI-A)； 其中，在式(VI)或(VI-A)中， X ⁵為N或CR ⁵；X為N或CR ⁰；且X與X ⁵不同時為N； R ⁰、R ⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、CN和C ₁-C ₆烷基； R ¹、R ³各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂和C ₁-C ₄烷氧基； R ⁴選自氫、鹵素和C ₁-C ₄烷基； Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，其中，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫和C ₁-C ₄烷基； 或者，所述式(I)或式(I-A)所示的化合物分別為如下式(VII)或式(VII-A)所示的化合物： (VII)； (VII-A)； 其中，在式(VII)或(VII-A)中， Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，其中，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫和C ₁-C ₄烷基； R ⁵選自：氫、鹵素、CN和C ₁-C ₆烷基； R ¹、R ³各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂和C ₁-C ₄烷氧基； R ²選自氫、鹵素和C ₁-C ₄烷基； 或者，所述式(I)或式(I-A)所示的化合物分別為如下式(VIII)或式(VIII-A)所示的化合物： (VIII)； (VIII-A)； 其中，在式(VIII)或(VIII-A)中， Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，其中，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫和C ₁-C ₄烷基； R ⁰、R ⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、CN和C ₁-C ₆烷基； R ¹、R ³各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂和C ₁-C ₄烷氧基； R ²選自氫、鹵素和C ₁-C ₄烷基； 或者，所述式(I)或式(I-A)所示的化合物分別為如下式(IX)或式(IX-A)所示的化合物： (IX)； (IX-A)； 其中，在式(IX)或(IX-A)中， Y為O、S、NR ⁶或CR ⁷R ⁸，R ⁶、R ⁷、R ⁸各自獨立地選自：氫和C ₁-C ₄烷基； R ⁰、R ⁵各自獨立地選自：氫、鹵素、CN和C ₁-C ₆烷基； R ¹、R ³各自獨立地選自：氫、鹵素、CN、OH、NO ₂、NH ₂、C ₁-C ₄烷基和C ₁-C ₄烷氧基； R ²選自氫、鹵素和C ₁-C ₄烷基。
7. 如請求項1所述之式(I)或式(I-A)所示的化合物，或其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物或水合物，其中，所述式(I)化合物選自如下的化合物： 化合物編號 結構 化合物編號 結構 化合物編號 結構 1 2 5 3 4 6 10 11 14 12 13 15 20 21 24 22 23 25 26 27 30 28 29 31 32 33 41 34 40 42 43 44 47 45 46 58 59 60 和 61 ； 以及所述式(I-A)化合物選自如下的化合物： 化合物編號 結構 化合物編號 結構 化合物編號 結構 7 8 17 9 16 18 19 35 38 36 37 39 48 49 52 50 51 53 54 55 62 56 57 63 64 65 68 66 67 和 69 。
8. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至7中任一項所述之式(I)或式(I-A)化合物，其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物或水合物中的一種或多種作為活性成分，以及任選地一可藥用載體、一稀釋劑或一賦形劑。
9. 一種如請求項1至7中任一項所述之式(I)或式(I-A)化合物，其可藥用鹽、立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物或水合物，或者如請求項8所述之藥物組合物之用途，其係用於製備預防、治療、或減輕患者由ENPP1介導的疾病或障礙的藥物。
10. 如請求項9所述之用途，其中，該用途包括給需要的個體施用治療有效量的如請求項1至7中任一項所述的式(I)或式(I-A)化合物，其可藥用鹽、立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物或水合物中的一種或多種，或者如請求項8所述的藥物組合物。
11. 如請求項9或10所述之用途，其中，所述由ENPP1介導的疾病或障礙為癌症或者感染性疾病或障礙；進一步優選地，所述癌症選自復發性或難治性癌症、轉移性癌症，例如為選自乳腺癌、肺癌、膠質母細胞瘤、腦癌和脊椎癌、頭頸癌、皮膚癌、生殖系統癌症、胃腸系統癌症、食道癌、鼻咽癌、胰腺癌、直腸癌、肝細胞癌、膽管癌、膽囊癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、腎臟和膀胱癌、骨癌、惡性間皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲狀腺癌、心臟腫瘤、生殖細胞腫瘤、惡性神經內分泌腫瘤、惡性橫紋肌樣瘤、軟組織肉瘤、中線癌和未知原發癌的實體瘤，或為血液系統惡性腫瘤；尤其是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤；進一步優選地，所述感染性疾病或障礙選自單純皰疹病毒感染、牛痘病毒感染、腺病毒感染、人乳頭瘤病毒感染、B型肝炎病毒感染、D型肝炎病毒感染、人免疫缺陷病毒感染、人巨細胞病毒感染、登革熱病毒感染、伊波拉病毒感染、馬堡病毒感染、茲卡病毒感染、單核細胞增生性李斯特菌感染、結核分枝桿菌感染、新兇手法蘭西斯菌感染、退伍軍人菌感染、砂眼衣原體感染、肺炎鏈球菌感染和淋病雙球菌感染。