TW202329812A - 環丙基-(雜)芳基-取代之乙基磺醯基-吡啶衍生物 - Google Patents

環丙基-(雜)芳基-取代之乙基磺醯基-吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於式(I)之環丙基-(雜)芳基取代之乙基磺醯基-吡啶衍生物

Description

環丙基-(雜)芳基-取代之乙基磺醯基-吡啶衍生物
本發明係關於動物健康領域，尤其係關於作為抗寄生蟲化合物之新穎環丙基-(雜)芳基取代之乙基磺醯基-吡啶衍生物以及含有其之醫藥組合物，及將其用作治療、預防及/或控制動物之寄生蟲感染及/或傳染之抗寄生蟲劑的方法。
諸如哺乳動物及鳥類之動物通常易受寄生蟲傳染/感染。此等寄生蟲可為外寄生蟲，諸如昆蟲，及內寄生蟲，諸如絲蟲及其他蠕蟲。諸如貓及狗之家養動物經常感染有以下外寄生蟲中之一或多者：跳蚤(例如，櫛首蚤屬，諸如貓櫛首蚤及類似者)、壁蝨(例如，扇頭蜱屬、硬蜱屬、矩頭蜱屬、鈍眼蜱屬及類似者)、蟎蟲(例如，蠕形蟎屬、疥蟎屬、耳疥蟎屬及類似者)、虱(例如，嚙毛虱屬、姬螯蟎屬、長齶虱屬及類似者)、蚊子(伊蚊屬、庫蚊屬、按蚊屬及類似者)及蒼蠅(角蠅屬、家蠅屬、螫蠅屬、皮蠅屬、錐蠅屬及類似者)。
跳蚤為特定問題，因為其不僅不利地影響動物或人類之健康，而且其亦引起大量心理壓力。此外，跳蚤亦為動物及人類之病原因子載體，諸如犬絛蟲(犬絛蟲(Dipylidium caninum))。
類似地，壁蝨亦對動物或人類之生理及心理健康有害。然而，與壁蝨相關之最嚴重問題為其為人類及動物中病原性因子之載體。可由壁蝨傳播之嚴重疾病包括伯氏病(borrelioses) (由伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)引起之萊姆病(Lyme disease))、焦蟲病(babesiosis) (或由巴倍蟲屬(Babesia spp.)引起之皮洛氏病(piroplasmoses))及立克次體病(rickettsioses) (例如落基山斑點熱(Rocky Mountain spotted fever))。壁蝨亦釋放在宿主中引起發炎或麻痹之毒素。偶爾，此等毒素對宿主而言係致命的。
類似地，農畜亦易受寄生蟲傳染。舉例而言，牛易感染大量寄生蟲。在農畜中極普遍之寄生蟲為牛尾壁蝨屬(tick genus Boophilus)，尤其物種微小牛蜱之彼等(牛蜱)、消色牛蜱(decoloratus)及環形牛蜱(annulatus)。壁蝨(諸如微小扇頭蜱(Rhipicephalus microplus) (先前稱為微小牛蜱))特別難以控制，因為其在農畜放牧之牧場中存活。
當前可用於動物之殺蟲及殺蟎治療並不始終展示良好活性、良好的作用速度或長作用持續時間。大多數治療含有可具有嚴重後果之有害化學物質，包括因意外攝入所致的神經毒性及致死性。通常建議應用此等藥劑之個人限制其暴露。已利用寵物頸圈及標籤來解決一些問題，但此等易使動物遭受咀嚼、攝入及後續毒理性影響。因此，當前治療達成不同程度之成效，其部分取決於毒性、投與方法及功效。另外，一些當前可用藥劑由於寄生蟲耐藥性而變得無效。
其他先前技術如下：
WO 2016/030229揭示可用作殺蟲劑且可以本身已知之方式製備的化合物及彼等化合物在農業化學上可接受之鹽、立體異構體、對映異構體、互變異構體及N-氧化物。此專利家族亦揭示指定為以下化合物(C)的結構上最接近的先前技術化合物中之一者。
WO 2017/146221及US 2020/0361940揭示具有鍵結雜環之縮合雜環化合物及該化合物之鹽。進一步提供具有作為活性成分之該化合物的農業/園藝殺蟲劑，及使用該農業/園藝殺蟲劑之方法。
JP 2018/076354揭示害蟲控制組合物，其含有由式表示之化合物及至少一種選自以下群之組分：殺蟲劑、殺蟎劑及殺線蟲劑、殺菌劑、植物生長調節因子、藥害減小劑、增效劑、驅除劑、殺軟體動物劑、昆蟲費洛蒙劑、除草劑及微生物材料。此專利家族亦揭示指定為以下化合物(D)的結構上最接近的先前技術化合物中之一者。
WO 2020/178789揭示作為害蟲控制劑之稠合雜環化合物以及其製備方法及該等稠合雜環化合物之用途。此專利家族亦揭示指定為以下化合物(B)的結構上最接近的先前技術化合物中之一者。
WO 2021/033141揭示作為害蟲控制劑之稠合雜環化合物以及其製備方法及該等化合物之用途。此專利家族亦揭示指定為以下化合物(A)的結構上最接近的先前技術化合物中之一者。
WO 2021/049595揭示具有取代之環丙烷㗁二唑基團之縮合雜環化合物或其鹽；具有該化合物或其鹽作為活性組分之農業或園藝殺蟲劑；用於動物之外寄生蟲或內寄生蟲控制劑；及其使用方法。
WO 2021/049596揭示具有取代之環丙烷㗁二唑基團之咪唑并嗒𠯤化合物或其鹽；含有該化合物或其鹽作為活性成分的農業及園藝殺蟲劑及動物內寄生蟲及外寄生蟲控制劑；及其所有方法。
儘管可獲得有效廣泛範圍的抗寄生蟲劑，但仍需要將克服仍存在之耐受性發展威脅之安全且更方便、有效且環境友好的產品。需要改良之抗寄生蟲劑，且特定言之，需要尤其用於動物健康之經改良殺蟲劑及殺蟎劑。此外，需要方便投與之經改良局部及口服產品。再者，需要含有一或多種活性抗寄生蟲劑之經改良組合物，其可用於針對寄生蟲之有效治療。此類改良將特別適用於治療動物，該等動物包括伴侶動物(例如，貓、狗、駱馬及馬)及家畜(例如，牛、野牛、豬、綿羊、鹿、麋鹿及山羊)。
自如本文描繪之結構上最接近的先前技術化合物(A)、(B)、(C)及(D)開始，需要針對尤其外寄生蟲跳蚤及/或壁蝨更有效/奏效的經改良之抗寄生蟲劑。值得注意的係，在動物健康領域中更需要相對於壁蝨展示更佳活性之化合物，因為與跳蚤相比，壁蝨更難以控制。
本發明解決了先前技術中固有的問題且提供目前先進技術中之明顯進步。
本發明係關於式(I)化合物 其中： W1、W2、W3、W4、W5各自獨立地為N、C或C-H，其中W1、W2、W3、W4、W5中之至多三者為N； 連接至C原子； R、R1a、R1b、R2a、R2b、R3各自獨立地為氫；鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如CH 3；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、CHF 2、CH 2-CF 3、CH 2-CHF 2、CH 2-CH 2F、CF 2-CH 3、CH 2F、CF 2-CF 3、CF 2-CHF 2；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；芳基，諸如苯基；C 1-C 6烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CF 3；OH；CN；C(O)OR v；S(O) r-(C 1-C 6烷基)，諸如S-CH 3、S(O)-CH 3、S(O) 2-CH 3；S(O) s-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3；S(O) t-R w；S(O) 2-N(R x)(R y)；S(O)-(R w)=N-R z；且其中R3 (若存在一次或多次)在各次出現時獨立地連接至C原子；或其中R與R1a或R1b一起形成未經取代或經取代之碳環或未經取代或經取代之雜環，其中較佳地，此碳環或雜環(若經取代)獨立地經一個、兩個或三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素，諸如F、Cl、Br、I；烷基，諸如CH 3，C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、CHF 2、CH 2-CF 3、CH 2-CHF 2、CH 2-CH 2F、CF 2-CH 3、CH 2F、CF 2-CF 3、CF 2-CHF 2；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；芳基，諸如苯基；C 1-C 6烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CF 3；OH；CN；C(O)OR x；S(O) r-(C 1-C 6烷基)，諸如S-CH 3、S(O)-CH 3、S(O) 2-CH 3；S(O) s-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3； Q係選自由以下組成之群：Q1、Q2、Q3，其中： Q1為未經取代或經取代之單環，較佳為含有一個、兩個或三個雜原子之5員或6員雜芳基或雜環基，該等雜原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、O、S、S(O)、S(O) 2；其中較佳地Q1 (若經取代)經一個、兩個、三個或四個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、異丙基；C 2-C 6烯基，諸如乙烯基、CH 2-CH=CH；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、C 2F 5、CH 2-CHF 2、CH 2-CF 3、CHF 2、CF 2-CH 3；C 2-C 6鹵烯基，諸如CH=CF-CF 3；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CH 2-CF 3、O-CH 2-C 2F 5；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；C 3-C 8環烷基-(C 1-C 6烷基)，諸如環丙基-甲基；經一或多個鹵素取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個F取代之環丙基；C 3-C 8環烷基-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如環丙基-CF 2；C(O)-(C 1-C 6烷基)，諸如C(O)-甲基；雜環基，諸如氮丙啶基、氧呾基；雜芳基，諸如吡啶或經一或多個C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6鹵烷氧基(諸如CF 3、CH 2-CF 2-CF 3或O-CH 2-CF 2-CF 3)取代之吡啶；=O；S(O)NR xR y，諸如S(O)NH-CF 3； Q2為未經取代或經取代之稠合雙環，較佳為含有一個、兩個、三個、四個或五個雜原子之9員或10員雜芳基或雜環基，該等雜原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、O、S、S(O)、S(O) 2；其中較佳地Q2 (若經取代)經一個、兩個、三個、四個、五個或六個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、異丙基；C 2-C 6烯基，諸如乙烯基、CH 2-CH=CH；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、C 2F 5、CH 2-CHF 2、CH 2-CF 3、CHF 2、CF 2-CH 3；C 2-C 6鹵烯基，諸如CH=CF-CF 3；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CH 2-CF 3、O-CH 2-C 2F 5；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；C 3-C 8環烷基-(C 1-C 6烷基)，諸如環丙基-甲基；經一或多個鹵素取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個F取代之環丙基；C 3-C 8環烷基-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如環丙基-CF 2；C(O)-(C 1-C 6烷基)，諸如C(O)-甲基；雜環基，諸如氮丙啶基、氧呾基；S(O) r-(C 1-C 6烷基)，諸如S-甲基、S(O)-甲基、S(O) 2-甲基；S(O) s-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3；=O；S(O)NR xR y，諸如S(O)NH-CF 3； Q3為未經取代或經取代之稠合三環，較佳為含有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個雜原子之12員或13員雜芳基或雜環基，該等雜原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、O、S、S(O)、S(O) 2；其中較佳地Q3 (若經取代)經一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、異丙基；C 2-C 6烯基，諸如乙烯基、CH 2-CH=CH；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、C 2F 5、CH 2-CHF 2、CH 2-CF 3、CHF 2、CF 2-CH 3；C 2-C 6鹵烯基，諸如CH=CF-CF 3；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CH 2-CF 3、O-CH 2-C 2F 5；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；C 3-C 8環烷基-(C 1-C 6烷基)，諸如環丙基-甲基；經一或多個鹵素取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個F取代之環丙基；C 3-C 8環烷基-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如環丙基-CF 2；C(O)-(C 1-C 6烷基)，諸如C(O)-甲基；雜環基，諸如氮丙啶基、氧呾基；S(O) r-(C 1-C 6烷基)，諸如S-甲基、S(O)-甲基、S(O) 2-甲基；S(O) s-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3；=O；S(O)NR xR y，諸如S(O)NH-CF 3； R v、R w、R x、R y、R z在各次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫；鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3； n為0、1、2、3、4； r、s、t在各次出現時獨立地為0、1或2； 虛線鍵( )表示單鍵或雙鍵； 或其醫藥學上可接受之鹽； 限制條件為自式(I)化合物之範疇內排除以下化合物： 。
本發明亦係關於如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中Q1、Q2、Q3獨立地選自由以下組成之群： ； 其中： R4為C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、C 2F 5；C 2-C 6鹵烯基，諸如CH=CF-CF 3；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CH 2-CF 3、O-CH 2-C 2F 5；S(O) p-(C 1-C 6烷基)，諸如S-甲基、S(O)-甲基、S(O) 2-甲基；S(O) q-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3；=O；其中R4 (若存在一次或多次)在各次出現時獨立地連接至C原子； R5、R9各自獨立地為氫；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、異丙基；C 2-C 6烯基，諸如乙烯基；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、CH 2-CHF 2、CH 2-CF 3、CHF 2；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；C 3-C 8環烷基-烷基，諸如環丙基-甲基；經一或多個鹵烷基取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個CF 3取代之環丙基；經一或多個鹵素取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個F取代之環丙基；C(O)-(C 1-C 6烷基)，諸如C(O)-甲基；雜環基，諸如氮丙啶基、氧呾基；S(O) p-(C 1-C 6烷基)，諸如S-甲基、S(O)-甲基、S(O) 2-甲基；S(O) q-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3； R6、R7、R8各自獨立地為氫，鹵素，諸如F、Cl、Br、I； m為0、1或2； p、q在各次出現時獨立地為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明係關於如本文中所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中自式(I)化合物之範疇內排除以下Q基團： 。
本發明進一步係關於如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中化合物係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦係關於如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中： W1、W2、W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或 W1為N原子，且 W2、W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或 W2為N原子，且 W1、W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或 W1、W2獨立地為N原子，且 W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或 W1、W3獨立地為N原子，且 W2、W4、W5獨立地為C或C-H； 及 R3係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R3為「甲基」； 且 連接至W1，其中W1為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R為「氫」或「F」或「CN」且R1a、R1b、R2a、R2b獨立地為「氫」或「F」； 或 連接至W2，其中W2為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R為「氫」或「F」或「CN」且R1a、R1b、R2a、R2b獨立地為「氫」或「F」； 或 連接至W3，其中W3為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R為「氫」或「F」或「CN」且R1a、R1b、R2a、R2b獨立地為「氫」或「F」； 或 連接至W4，其中W4為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R為「氫」或「F」或「CN」且R1a、R1b、R2a、R2b獨立地為「氫」或「F」； 及 n為0或1； 及 Q1、Q2、Q3獨立地選自由以下組成之群： ， 其中R4、R6、R9、m係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R6為「氫」或「F」，R9為「CHF 2」或「CH 2-CHF 2」或「乙基」或「CH 2-環丙基」，m為1且R4為「CF 3」； ， 其中R4、R5、m係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-環丙基」或「CF 2-CF 3」或「S-CF 3」或「S(O) 2-CF 3」； ， 其中R4、R5、R9、m係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R5為「甲基」，R9為「環丙基」，m為1且R4為「CF 3」； ， 其中R4、R5、m係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-CF 3」或「CF 2-環丙基」或「S(O) 2-CF 3」； ， 其中R4、R5、m係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-CF 3」； ， 其中R4、R6、m係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R6為「氫」或「F」，m為1且R4為「CF 3」或「CF 2-CF 3」或「S-CF 3」或「S(O)-CF 3」或「S(O) 2-CF 3」； ， 其中R4、R6、m係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R6為「氫」，m為1且R4為「-O-CF 2-CF 3」； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步係關於如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中化合物係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步係關於一種化合物，其係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其包含如本文所揭示及/或主張之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其基本上由如本文所揭示及/或主張之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組成。
本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其由如本文所揭示及/或主張之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組成。
本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其包含如本文所揭示及/或主張之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種額外醫藥活性劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其基本上由如本文所揭示及/或主張之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種額外醫藥活性劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組成。
本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其由如本文所揭示及/或主張之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種額外醫藥活性劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組成。
本發明進一步係關於如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所揭示及/或主張之醫藥組合物，其用作藥劑，較佳地用作抗寄生蟲藥劑。本發明亦欲包含如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所揭示及/或主張之醫藥組合物用於製備藥劑，較佳地抗寄生蟲藥劑之對應用途。
本發明進一步係關於如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所揭示及/或主張之醫藥組合物，其用於治療、預防及/或控制動物之寄生蟲感染及/或傳染，較佳地動物之外寄生蟲感染及/或傳染，更佳地動物中跳蚤及/或壁蝨之感染及/或傳染的方法中。本發明亦欲包含一種治療、預防及/或控制動物之寄生蟲感染及/或傳染的對應方法，其包含向此類動物投與有效量之如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所揭示及/或主張之醫藥組合物；以及如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所揭示及/或主張之醫藥組合物用於製備用於治療、預防及/或控制動物之寄生蟲感染及/或傳染之藥劑的對應用途。
本發明進一步係關於一種中間物化合物，其係選自由式(II)或式(III)組成之群： ， 其中「Z」彼此獨立地為鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C(O)-OH；C(O)-鹵素，諸如C(O)-Cl；或C(O)-O-C 1-C 6烷基，諸如C(O)-O-甲基及C(O)-O-乙基；且其中其他變數W1、W2、W3、W4、W5、R、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、n係如本文所揭示及/或主張所定義。
本發明進一步係關於根據式(IV)之中間物化合物： ， 其中「Z'」彼此獨立地為B(OH) 2、Sn(CH 3) 3、鹵素，諸如F、Cl、Br、I，或 ；且其中其他變數W1、W2、W3、W4、W5、R、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、n係如本文中所揭示及/或主張所定義。
相較於四種結構上最接近的先前技術化合物(A)、(B)、(C)及(D)，如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽宜更有效/奏效的針對外寄生蟲跳蚤及/或壁蝨，且如藉由實例9中關於針對貓櫛首蚤屬之跳蚤膜饋入(攝入、血液饋入)活性及/或針對血紅扇頭蜱屬( Rhipicephalus sanguineus)之接觸活性的活體外分析之比較實驗資料所證實：此等活體外分析之結果表明其相比於此四種結構上最接近的先前技術化合物的優良效能/功效。
參考文獻併入
本文所引用之所有參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。
一般而言，本發明提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及其對應醫藥組合物、組合及用途。
在一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中W1、W2、W3、W4、W5獨立地為C或C-H；或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中W1為N原子，且W2、W3、W4、W5獨立地為C或C-H；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中W2為N原子，且W1、W3、W4、W5獨立地為C或C-H；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中W3為N原子，且W1、W2、W4、W5獨立地為C或C-H；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中W1、W3均為N原子，且W2、W4、W5獨立地為C或C-H；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中W1、W5均為N原子，且W2、W3、W4獨立地為C或C-H；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中W2、W3均為N原子，且W1、W4、W5獨立地為C或C-H；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中W2、W4均為N原子，且W1、W3、W5獨立地為C或C-H；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中W1、W2均為N原子，且W3、W4、W5獨立地為C或C-H；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中W1、W2、W4均為N原子，且W3、W5獨立地為C或C-H；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中W1、W2、W5均為N原子，且W3、W4獨立地為C或C-H；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中 連接至W3，其中W3為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b係如本文所揭示及/或主張所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中 連接至W2，其中W2為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b係如本文所揭示及/或主張所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中 連接至W4，其中W4為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b係如本文所揭示及/或主張所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中 連接至W1，其中W1為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如本文所揭示及/或主張所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中 連接至W5，其中W5為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如本文所揭示及/或主張所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中n為0或1；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中m為1或2；或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一特定態樣中，提供如本文所揭示及/或主張之式(I)化合物，其中Q1、Q2、Q3獨立地選自由以下組成之群： ， 其中R5、R7、R8係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R5為「甲基」且R7及R8均為「F」； ， 其中R4、R6、R9、m係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R6為「氫」或「F」，R9為「CHF 2」或「CH 2-CHF 2」或「乙基」或「CH 2-環丙基」，m為1且R4為「CF 3」； ， 其中R4、R5、m係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-環丙基」或「CF 2-CF 3」或「S-CF 3」或「S(O) 2-CF 3」； ， 其中R4、R5、R9、m係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R5為「甲基」，R9為「環丙基」，m為1且R4為「CF 3」； ， 其中R4、R5、m係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-CF 3」或「CF 2-環丙基」或「S(O) 2-CF 3」； ， 其中R4、R5、m係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-CF 3」； ， 其中R4、R6、m係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R6為「氫」或「F」，m為1且R4為「CF 3」或「CF 2-CF 3」或「S-CF 3」或「S(O)-CF 3」或「S(O) 2-CF 3」； ， 其中R4、R6、m係如本文所揭示及/或主張所定義，諸如R6為「氫」，m為1且R4為「-O-CF 2-CF 3」； 或其醫藥學上可接受之鹽。 定義
除非另外定義，否則在申請時本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬之技術者通常所理解之含義相同的含義。對本文未具體定義之術語應給出將由熟習此項技術者鑒於揭示內容及上下文對其給出之含義。術語之含義及範疇應為清楚的；然而，在任何潛在不明確性之情況下，本文所提供之定義優先於任何字典或外部定義。此外，除非上下文另外需要，否則單數術語應包括複數術語且複數術語應包括單數術語。除非另外說明，否則本文中使用「或」意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具限制性。然而，除非相反規定，否則如本說明書中所使用，以下術語具有指定之含義且將遵守以下約定。
在本文所定義之基團、自由基或部分中，碳原子數通常指定在該基團之前，例如C 1-6烷基意謂具有1至6個碳原子之烷基或基團。一般而言，在如HO、H 2N、(O)S、(O) 2S、NC (氰基)、HOOC、F 3C或類似者之基團中，熟習此項技術者可自基團本身之自由價數看出分子之基團連接點。對於包含兩個或更多個亞基(subgroup)的組合基團而言，最後命名之亞基為基團連接點，例如取代基「芳基-C 1-3伸烷基」意謂芳基與C 1-3烷基鍵結，後者與核心或與取代基所連接之基團鍵結。
倘若本發明化合物以化學名稱及化學式形式描繪，若有任何不一致，則應以化學式為準。可在子式中使用星號來指示連接至如所定義之核心分子之鍵。
取代基原子之記數始於最接近核心或連接有取代基之基團之原子。舉例而言，術語「3-羧丙基-」表示以下取代基： ， 其中羧基與丙基之第三個碳原子連接。術語「1-甲基丙基-」、「2,2-二甲基丙基-」或「環丙基甲基-」表示以下基團： 星號或「 」可用於子式中以指示連接至如所定義之核心分子的鍵。
如本文中所使用之術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經選自取代基之定義基團之基團置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價數，且取代產生穩定化合物。同樣，術語「經取代」可結合化學部分而非單個原子使用，例如「經取代之烷基」、「經取代之芳基」或類似者。
除非特定指定，否則貫穿本說明書及隨附申請專利範圍，給定化學式或名稱應涵蓋互變異構體及所有立體、光學與幾何異構物(例如鏡像異構體、非鏡像異構體、E/Z異構體等)及其外消旋體，以及不同比例之個別鏡像異構體的混合物、非鏡像異構體混合物，或其中此類異構體及鏡像異構體存在之前述形式中之任一者的混合物，以及其溶劑合物，諸如水合物。
除非特定指定，否則如下文更詳細地定義之「醫藥學上可接受之鹽」亦應涵蓋其溶劑合物，諸如水合物。
一般而言，可根據熟習此項技術者已知之合成原理來獲得實質上純的立體異構體，例如藉由分離對應混合物，藉由使用立體化學純之起始材料及/或藉由立體選擇性合成。此項技術中已知如何製備光學活性形式，諸如藉由外消旋形式之拆分或藉由合成(例如，自光學活性起始物質開始及/或藉由使用對掌性試劑)。
可經由不對稱合成來製備本發明之鏡像異構性純化合物或中間物，例如藉由製備及後續分離可藉由已知方法分離(例如藉由層析分離或結晶)的適當非鏡像異構化合物或中間物，及/或藉由使用對掌性試劑(諸如對掌性起始材料、對掌性催化劑或對掌性助劑)。
此外，熟習此項技術者已知如何自對應外消旋混合物製備對映異構純之化合物，諸如藉由在對掌性固定相上層析分離對應外消旋混合物；或藉由使用適當拆分劑來拆分外消旋混合物，例如藉助於外消旋化合物與光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，隨後拆分該等鹽及自該鹽釋放所需化合物；或藉由進行對應外消旋化合物與光學活性對掌性輔助試劑之衍生化，隨後分離非對映異構體及移除對掌性輔助基團；或藉由動力學拆分外消旋體(例如，藉由酶拆分)；藉由在適合之條件下自同形異向晶體之聚結物進行對映體選擇性結晶；或藉由在光學活性對掌性助劑之存在下自適合溶劑進行(部分)結晶。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指合理醫學判斷範圍內之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型，其適用於與動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比率相匹配。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸性鹽或鹼性鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼金屬鹽或有機鹽；及類似鹽。
舉例而言，此類鹽包括來自以下之鹽：苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龍膽酸(gentisic acid)、氫溴酸、氫氯酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水楊酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。可與來自氨、L-精胺酸、鈣、2,2'-亞胺基雙乙醇、L-離胺酸、鎂、 N-甲基-D-葡糖胺、鉀、鈉及參(羥甲基)-胺基甲烷之陽離子形成其他醫藥學上可接受之鹽。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與含足量適當鹼或酸之水溶液或有機稀釋劑溶液(諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)或其混合物反應來製備此類鹽。
除上文所提及之彼等外，例如適用於純化或分離本發明化合物的其他酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之部分。
術語「鹵素」表示氟、氯、溴及碘。
術語「C 1-n烷基」(其中n為選自2、3、4、5或6，較佳地4、5或6之整數)單獨或與另一基團組合表示具有1至n個C原子之非環狀飽和分支鏈或直鏈烴基。舉例而言，術語C 1-5烷基涵蓋基團H 3C-、H 3C-CH 2-、H 3C-CH 2-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-、H 3C-CH 2-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-CH(CH 3)-、H 3C-CH(CH 3)-CH 2-、H 3C-C(CH 3) 2-、H 3C-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-CH 2-CH(CH 3)-、H 3C-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-C(CH 3) 2-、H 3C-C(CH 3) 2-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-CH(CH 3)-及H 3C-CH 2-CH(CH 2CH 3)-。
術語「C 1-n伸烷基」(其中n為選自2、3、4、5或6，較佳地4、5或6之整數)單獨或與另一基團組合表示含有1至n個碳原子之非環狀飽和分支鏈或直鏈二價烷基。舉例而言，術語C 1-4伸烷基包括-CH 2-、-CH 2-CH 2-、-CH(CH 3)-、-CH 2-CH 2-CH 2-、-C(CH 3) 2-、-CH(CH 2CH 3)-、-CH(CH 3)-CH 2-、-CH 2-CH(CH 3)-、-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH 2-CH(CH 3)-、-CH(CH 3)-CH 2-CH 2-、-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-、-CH 2-C(CH 3) 2-、-C(CH 3) 2-CH 2-、-CH(CH 3)-CH(CH 3)-、-CH 2-CH(CH 2CH 3)-、-CH(CH 2CH 3)-CH 2-、-CH(CH 2CH 2CH 3)- 、-CH(CH(CH 3)) 2-及-C(CH 3)(CH 2CH 3)-。
若C 2-m烷基之至少兩個碳原子藉由雙鍵彼此鍵結，則術語「C 2-m烯基」用於該基團「C 2-m烷基」，其中m為選自3、4、5或6，較佳地4、5或6之整數。
若C 2-m伸烷基之至少兩個碳原子藉由雙鍵彼此鍵結，則術語「C 2-m伸烯基」用於該基團「C 2-m伸烷基」，其中m為選自3、4、5或6，較佳地4、5或6之整數。
若C 2-m烷基之至少兩個碳原子藉由參鍵彼此鍵結，則術語「C 2-m炔基」用於該基團「C 2-m烷基」，其中m為選自3、4、5或6，較佳地4、5或6之整數。
若C 2-m伸烷基之彼等碳原子中之至少兩者藉由參鍵彼此鍵結，則術語「C 2-m伸炔基」用於該基團「C 2-m伸烷基」，其中m為選自3、4、5或6，較佳地4、5或6之整數。
術語「C 3-k環烷基」(其中k為選自4、5、6、7或8，較佳地4、5或6之整數)單獨或與另一基團組合表示具有3至k個C原子之環狀飽和未分支鏈烴基。舉例而言，術語C 3-7環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
術語「C 3-k環烯基」(其中k為選自4、5、6、7或8，較佳地4、5或6之整數)單獨或與另一基團組合表示具有3至k個C原子之環狀不飽和但非芳族的未分支鏈烴基，其中至少兩個C原子藉由雙鍵彼此鍵結。舉例而言，術語C 3-7環烯基包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基及環庚三烯基。
添加至「烷基」、「伸烷基」、「烯基」、「伸烯基」、「炔基」、「伸炔基」、「環烷基」、「環烯基」或「烷氧基」中之術語「鹵基」限定烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、環烷基、環烯基或烷氧基，其中一或多個氫原子經選自氟、氯、溴或碘，較佳地氟及氯中之鹵素原子，尤佳氟置換。舉例而言，C 1-C 4鹵烷基包括(但不限於)氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及其類似基團。
如本文所使用之術語「氟烷基」係指其中一或多個氫原子經氟原子置換的烷基，例如二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基或五氟乙基。
術語「烷氧基」係指烷基- O-，其中烷基如上文所定義。類似地，術語「烯氧基」、「炔氧基」、「鹵烷氧基」、「鹵烯氧基」、「鹵炔氧基」、「環烷氧基」、「環烯氧基」、「鹵環烷氧基」及「鹵環烯氧基」分別係指基團烯基- O-、炔基 -O-、鹵烷基 -O-、鹵烯基 -O-、鹵炔基 -O-、環烷基 -O-、環烯基 -O-、鹵環烷基 -O-及鹵環烯基 -O-，其中烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、環烷基、環烯基、鹵環烷基及鹵環烯基如上文所定義。C 1-C 6烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、OCH 2-C 2H 5、OCH(CH 3) 2、正丁氧基、OCH(CH 3)-C 2H 5、OCH 2-CH(CH 3) 2、OC(CH 3) 3、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基及其類似基團。
術語「碳環基」或「碳環」單獨或與另一個基團組合意謂由3至14個碳原子組成之單環、雙環或三環環結構。術語「碳環基」或「碳環」係指完全飽和、部分飽和及芳族環系統。術語「碳環基」或「碳環」涵蓋稠合、橋接及螺環系統。實例包括：
術語「芳基」單獨或與另一基團組合表示含有6個碳原子之碳環芳族單環基團，其視情況進一步與作為芳族、完全飽和或部分飽和之第二五員或六員碳環基稠合。術語「芳基」包括但不限於苯基、二氫茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。
術語「芳烷基」係指經由雙基伸烷基橋(-CH 2-) n鍵結至母體化合物之芳基，其中n為1至6且其中「芳基」如本文所定義。
術語「雜環基」或「雜環」意謂視情況包含芳族環，含有一或多個選自N、O、S、S(O)或S(O) 2之雜原子的由3至14個環原子組成之飽和或不飽和單環或多環系統，其中無雜原子為芳族環之一部分。術語「雜環基」或「雜環」意欲包括所有可能的異構體形式。因此，術語「雜環基」或「雜環」包括以下例示性結構(當各形式視情況經由共價鍵連接至任何原子時其不描繪為基團，只要維持適當價數即可)： 。
術語「雜芳基」意謂包含至少一個芳族環，含有一或多個選自N、O、S、S(O)或S(O) 2之雜原子的由5至14個環原子組成之單環或多環系統，其中雜原子中之至少一者為芳族環之一部分。術語「雜芳基」意欲包括所有可能的異構體形式。因此，術語「雜芳基」包括以下例示性結構(當各形式視情況經由共價鍵連接至任何原子時其不描繪為基團，只要維持適當價數即可)： 。
本文給出之術語中之多者可反覆用於定義化學式或基團，且在各情況下彼此獨立地具有本文給出含義中之一者。
術語「雙環系統」意謂由包括螺環、稠合及橋接環系統之2個接合環狀子結構組成之基團。
術語「三環系統」意謂由包括螺環、稠合及橋接環系統之3個接合環狀子結構組成之基團。
如本文中所使用，術語「控制」結合「動物之寄生蟲感染及/或傳染」意謂寄生蟲感染及/或傳染經減輕或改善，發病率持續降低及/或防止動物惡化。 治療方法
本發明係針對適用於治療、預防及/或控制動物之寄生蟲感染及/或傳染，較佳地動物之外寄生蟲感染及/或傳染，更佳地動物中跳蚤及/或壁蝨之感染及/或傳染的式(I)化合物。
因此，本發明係關於一種用作藥劑，包括但不限於用作抗寄生蟲藥劑之式(I)化合物。
此外，本發明係關於式(I)化合物用於治療、預防及/或控制動物之寄生蟲感染及/或傳染，較佳動物之外寄生蟲感染及/或傳染，更佳地動物中跳蚤及/或壁蝨之感染及/或傳染的用途。
在另一態樣中，本發明係關於用於治療、預防及/或控制動物之寄生蟲感染及/或傳染，較佳地動物之外寄生蟲感染及/或傳染，更佳地動物中跳蚤及/或壁蝨之感染及/或傳染的式(I)化合物。
在另一態樣中，本發明係關於式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療、預防及/或控制動物之寄生蟲感染及/或傳染，較佳地動物之外寄生蟲感染及/或傳染，更佳地動物中跳蚤及/或壁蝨之感染及/或傳染的藥劑。
在本發明之另一態樣中，本發明係關於用於治療、預防及/或控制動物之寄生蟲感染及/或傳染，較佳地動物之外寄生蟲感染及/或傳染，更佳地動物中跳蚤及/或壁蝨之感染及/或傳染的方法，該等方法包含向有需要之動物/動物患者投與有效量之式(I)化合物。
本發明之化合物高度有效於治療、預防及/或控制動物(哺乳動物、魚及鳥類，且特定言之，貓、狗、馬、雞、豬、綿羊及牛以及人類)之體外及/或體內寄生蟲，其目的在於使此等宿主實質上擺脫外寄生蟲及/或內寄生蟲。可治療之哺乳動物包括(但不限於)人類、貓、狗、牛、雞、奶牛、野牛、鹿、山羊、馬、駱馬、駱駝、豬、綿羊及犛牛。在本發明之一個實施例中，所治療之哺乳動物為人類、貓或狗。
每天適用之式(I)化合物之劑量範圍對於動物而言通常為0.001 mg至1,000 mg。
實際醫藥學上之有效量或治療劑量將通常視熟習此項技術者已知之因素(諸如動物患者之年齡及體重、投與途徑及疾病之嚴重度)而定。在任何情況下，化合物將基於動物患者之獨特病況以使得醫藥學上之有效量得以遞送之劑量及方式投與。
如本文中之實例9中詳細描繪，自式(I)之範疇內特別排除的四種結構上最接近的先前技術化合物(A)、(B)、(C)及(D)相比於所選擇之式(I)化合物就其在針對跳蚤(貓櫛首蚤)及壁蝨(血紅扇頭蜱)之活體外篩檢分析中之效能來進行表徵。
值得注意的係，在動物健康領域中更需要相對於壁蝨展示更佳活性之化合物，因為與跳蚤相比，壁蝨更難以控制。值得注意的係，尤其就跳蚤而言，所說明之比較資料係基於跳蚤膜饋入(攝入、血液饋入)分析。膜饋入分析與初級篩檢實驗室接觸分析不同之處在於後者僅量測所選化合物對諸如跳蚤或壁蝨之寄生蟲的直接接觸作用。自實驗室接觸分析得到之資訊嚴格地受限於化合物經由寄生蟲表面吸收且到達其分子目標之能力，且自此等接觸分析無法搜集到關於以下的資訊：化合物在以血粉形式經口呈遞至外寄生蟲本身(諸如藉由膜饋入分析)時是否亦將具有活性及經口投與至動物宿主(例如，「活體內」)且後續暴露於外寄生蟲時確定不具有活性。
自式(I)之範疇內特別排除的四種結構上最接近的先前技術化合物(A)、(B)、(C)及(D)在跳蚤膜饋入(攝入、血液饋入)分析以及跳蚤及壁蝨接觸分析中之概況展示此等化合物針對跳蚤具有一些活性，但針對壁蝨無活性。然而，如上文所解釋，針對此物種範圍(亦即跳蚤及壁蝨)的作用範圍為殺外寄生蟲藥用於獸醫用途之所需特性。在本文中實例9之表1中，展示活體外分析之比較實驗資料，其係關於針對貓櫛首蚤屬之跳蚤膜饋入(攝入、血液饋入)活性及針對血紅扇頭蜱之接觸活性。此等兩種活體外分析之結果表明，所選式(I)化合物優於自式(I)之範疇內特別排除的四種結構上最接近地先前技術化合物(A)、(B)、(C)及(D)之效能/功效：在一方面，此等結果表明此類結構上最接近的先前技術化合物不適用於需要經由寄生蟲表面直接吸收以達到功效(例如，局部)的投與方法。在另一方面，所選式(I)化合物展示針對所需範圍之跳蚤及壁蝨之活性及效能增加，同時針對需要攝入血粉中之化合物(例如，經口或其他全身性途徑)或其藉由殘餘物接觸(例如局部)經由寄生蟲表面直接吸收之投與方法展現出更佳的適用性。
包含本發明之式(I)化合物或其鹽作為活性成分之農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑對害蟲具有顯著控制作用，該等害蟲損害低級作物、野外作物、果樹、蔬菜、其他作物、觀賞花植物等。當在害蟲傳染之大約預期時間(亦即在傳染之前或在確認傳染時)將農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑施用於幼苗、稻田、野外、果樹、蔬菜、其他作物、觀賞花植物等之育苗設施及其種子、稻田水、葉、栽培介質(諸如土壤)或類似者時，可獲得所需作用。在尤其較佳實施例中，農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑之應用會利用所謂的滲透及移位。亦即，苗床土壤、移栽孔中之土壤、植物基部、灌溉水、水耕法中之栽培水或類似者用農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑處理以允許作物、觀賞花植物等經由土壤中之根部或以其他方式吸收本發明之化合物。
可施用本發明之農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑的適宜植物之實例包括但不特別限制於穀物(例如，大米、大麥、小麥、黑麥、燕麥、玉米等)、豆科植物(例如，大豆、紅豆(azuki bean)、蠶豆、綠豆、菜豆、花生等)、果樹及果實(例如，蘋果、柑橘類果實、梨、葡萄、桃、李子、櫻桃、胡桃、栗子、杏仁、香蕉等)、葉菜及果菜(例如，甘藍、蕃茄、菠菜、椰菜、萵苣、洋蔥、小洋蔥(細香蔥及大蔥)、青椒、茄子、草莓、胡椒作物、秋葵、韭菜等)、根用蔬菜(例如，胡蘿蔔、馬鈴薯、甘薯、芋頭、日本蘿蔔、蕪箐、蓮藕、牛蒡根、大蒜、蕌頭(Chinese scallion)等)、用於處理之作物(例如，棉花、大麻、甜菜、蛇麻子、甘蔗、糖用甜菜、橄欖、橡膠、咖啡、菸草、茶等)、葫蘆(例如，日本南瓜、黃瓜、西瓜、薄皮甜瓜、香瓜等)、牧草(例如，鴨茅、高樑、梯牧草、三葉草、苜蓿等)、草坪草(例如，韓國草坪草(Korean lawn grass)、常綠草等)、香料及芳香作物及觀賞作物(例如，熏衣草、迷迭香、百里香、香芹、胡椒、薑等)、觀賞花植物(例如，菊花、玫瑰、康乃馨、蘭花、鬱金香、百合等)、花園樹(例如，銀杏樹、櫻桃樹、日本桃葉珊瑚等)及林木(例如，庫頁島冷杉( Abies sachalinensis)、魚鱗雲杉( Picea jezoensis)、松樹、黃杉、日本杉( Japanese cedar)、日本扁柏(hinoki cypress)、桉樹等)。
上文所提及之「植物」亦包括藉由傳統培育技術或基因重組技術而具備除草劑耐受性之植物。此類除草劑耐受性之實例包括對以下之耐受性：HPPD抑制劑，諸如異㗁唑草酮；ALS抑制劑，諸如咪草煙及噻吩磺隆-甲基；EPSP合成酶抑制劑，諸如草甘膦；麩醯胺酸合成酶抑制劑，諸如草銨膦；乙醯基-CoA羧化酶抑制劑，諸如稀禾定；或其他除草劑，諸如溴草腈、麥草畏及2,4-D。
藉由傳統培育技術而具備除草劑耐受性之植物之實例包括對諸如咪草煙之ALS抑制除草劑之咪唑啉酮家族具有耐受性的各種各樣的菜籽、小麥、向日葵及大米，其此類植物係以商標名Clearfield(註冊商標)出售。亦包括藉由傳統培育技術而對諸如噻吩磺隆-甲基之ALS抑制除草劑之磺醯基脲家族具備耐受性的多種大豆，且此類大豆係以商標名STS大豆出售。亦包括藉由傳統培育技術而對諸如三酮肟除草劑及芳氧基苯氧基丙酸除草劑之乙醯基-CoA羧化酶抑制劑具備耐受性植物，例如SR玉米及類似者。
對乙醯基-CoA羧化酶抑制劑具備耐受性之植物描述於Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 7175-7179 (1990)及類似者中。此外，對乙醯基-CoA羧化酶抑制劑具有抗性之乙醯基-CoA羧化酶突變報導於Weed Science, 53, 728-746 (2005)及類似者中，且藉由基因重組技術將此乙醯基-CoA羧化酶突變之基因引入植物中或將賦予抗性之突變引入植物之乙醯基-CoA羧化酶中，可對乙醯基-CoA羧化酶抑制劑具有耐受性之植物進行工程化。替代地，藉由將引起鹼基取代突變之核酸引入植物細胞中(Gura T. 1999. Repairing the Genome's Spelling Mistakes. Science 285: 316-318))以得到植物之由乙醯基-CoA羧化酶、、ALS基因或類似者編碼之胺基酸中之定點取代突變，可對乙醯基-CoA羧化酶抑制劑、ALS抑制劑或類似者具有耐受性之植物進行工程化。本發明之農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑亦可施用於此等植物。
此外，在基因修飾之植物中表現之例示性毒素包括蠟樣芽胞桿菌(Bacillus cereus)或日本金龜子芽孢桿菌( Bacillus popilliae)之殺蟲蛋白質；蘇雲金桿菌(Bacillus thuringiensis)δ-內毒素，諸如Cry1Ab、Cry1Ac、Cry1F、Cry1Fa2、Cry2Ab、Cry3A、Cry3Bb1及Cry9C，及其他殺蟲蛋白質，諸如VIP1、VIP2、VIP3及VIP3A；線蟲殺蟲蛋白質；由動物產生之毒素，諸如蠍毒素、蜘蛛毒素、蜂毒素及昆蟲特異性神經毒素；絲狀真菌之毒素；植物凝集素；凝集素；蛋白酶抑制劑，諸如胰蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、馬鈴薯糖蛋白、胱蛋白及木瓜蛋白酶抑制劑；核糖體失活蛋白質(RIP)，諸如蓖麻毒素、玉蜀黍RIP、相思子毒素、絲瓜毒素、皂草素及欖香膠素；類固醇代謝酶，諸如3-羥基類固醇氧化酶、蛻皮素-UDP-葡萄糖基轉移酶及膽固醇氧化酶；蛻皮激素抑制劑；HMG-CoA還原酶；離子通道抑制劑，諸如鈉通道抑制劑及鈣通道抑制劑；保幼激素酯酶；利尿激素受體；二苯乙烯合成酶；聯苄合成酶；殼質酶；及葡聚糖酶。
由於此類基因修飾之植物中含有之毒素，植物展現出對害蟲(特定言之，鞘翅類昆蟲害蟲、半翅類昆蟲害蟲、雙翅目昆蟲害蟲、鱗翅目昆蟲害蟲及線蟲)之抗性。上文所描述之技術及本發明之農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑可組合使用或系統地使用。
為控制目標害蟲，本發明之農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑在或不在於水等中之適當稀釋或懸浮下以有效控制昆蟲害蟲或線蟲之量施用於可能感染有目標昆蟲害蟲或線蟲之植物。舉例而言，為控制可損壞作物植物(諸如果樹、穀物及蔬菜)之昆蟲害蟲及線蟲，可進行葉面塗覆及諸如浸漬、粉塵塗佈及過氧化鈣塗佈之種子處理。此外，亦可進行土壤或類似者處理以允許植物經由其根部吸收農用化學品。此類處理之實例包括全土摻入、種植行處理、床土摻入、穴盤苗處理、種植孔處理、植物基部處理、施表肥、用於水稻之育苗盒處理及浸水式施用。另外，亦可進行在水培法中施用於培養基、煙熏處理、樹幹注入及類似者。此外，本發明之農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑在或不在於水等中之適當稀釋或懸浮下可以有效控制害蟲之量施用於可能感染有害蟲之部位。舉例而言，其可直接施用於儲糧害蟲、房屋害蟲、衛生害蟲、森林害蟲等，且亦用於塗佈住宅建築材料、煙熏處理或用作誘鉺調配物。
種子處理之例示性方法包括將種子浸漬於液體或固體調配物之經稀釋或未經稀釋流體中以用於將農用化學品滲透至種子中；將種子與固體或液體調配物混合或用固體或液體調配物對種子進行粉塵塗佈以將該調配物黏附於種子之表面上；用農用化學品及黏著劑載體(諸如樹脂及聚合物)之混合物塗佈種子；及在播種的同時將固體或液體調配物施用於種子附近。
上文提及之種子處理中之術語「種子」係指處於栽培早期且用於植物繁殖的植物體。除了所謂的種子以外，實例包括用於無性繁殖之植物體，諸如球莖、塊莖、種薯、球芽、繁殖體、鱗莖及用於扡插之莖。
在本發明之方法中使用農業及園藝殺蟲劑之術語「土壤」或「栽培介質」係指用於作物栽培之支撐介質，尤其允許作物植物將其根部擴散於其中之支撐介質，且材料不受特別限制，只要其允許植物生長即可。支撐介質之實例包括稱為土壤、苗木墊及水之物質，其材料之特定實例包括沙石、浮石、蛭石、矽藻土、瓊脂、膠狀物質、高分子量物質、岩棉、玻璃棉、木屑及莖皮。
施用至作物葉或儲糧害蟲、房屋害蟲、衛生害蟲、森林害蟲等之例示性方法包括施用液體調配物，諸如可乳化濃縮物及可流動物，或固體調配物，諸如可潤濕粉劑及水分散性粒劑(在適當稀釋於水中之後)；粉塵塗覆；及煙熏。
土壤施用之例示性方法包括將水稀釋或未經稀釋之液體調配物施用於植物基部、用於幼苗之育苗床或類似者；將粒劑施用於植物基部、用於幼苗之育苗床或類似者；將粉塵、可潤濕粉劑、水分散性粒劑、粒劑或類似者施用於土壤上及後續在播種或移栽之前將調配物摻入全土中；及在播種或種植之前，將粉塵、可潤濕粉劑、水分散性粒劑、粒劑或類似者施用於種植孔、種植行或類似者。
對於用於水稻之育苗盒，可施用例如粉塵、水分散性粒劑、粒劑或類似者，但適合之調配物可視施用時機而變化，換言之，視栽培期(諸如播種時間、綠變期及種植時間)而變化。諸如粉塵、水分散性粒劑及粒劑之調配物可與育苗土壤混合。舉例而言，將此類調配物摻入床土、覆土或全土中。簡言之，育苗土壤及此類調配物可交替分層。
在稻田施用中，通常將諸如巨大物質(jumbo)、包裝物(pack)、粒劑及水分散性粒劑之固體調配物或諸如可流動及可乳化濃縮物之液體調配物施用於淹沒式稻田。在水稻種植期中，適合之調配物按原樣或在與肥料混合之後可施用於土壤上或注入至土壤中。另外，可乳化濃縮物、可流動物或類似者可施用於稻田之水源，諸如入水口及灌溉裝置。在此情況下，處理可藉由供水實現且因此以節省勞動之方式實現。
在野外作物之情況下，可在播種至幼苗培養時段處理其種子、其植物附近之栽培介質或類似者。在野外直接播種其種子之植物的情況下，除了直接的種子處理，在栽培期間之植物基部處理係較佳的。特定言之，可藉由例如將粒劑施用於土壤上或用呈水稀釋或未經稀釋之液態形式地調配物浸濕土壤來進行處理。另一較佳處理係在播種之前將粒劑摻入栽培介質中。
在移栽培養植物的情況下，在播種至幼苗培養時段中之處理之較佳實例包括除直接種子處理以外，用呈液體形式之調配物浸濕處理用於幼苗之育苗床；及將粒劑施用於幼苗之育苗床。亦包括用粒劑處理種植孔；及在固定種植時將粒劑摻入種植點附近之栽培介質中。
本發明之農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑中之活性成分化合物之量可視需要調節，且基本上，活性成分化合物之量適當地選自按農業及園藝殺蟲劑之100重量份計的0.01至90重量份之範圍。舉例而言，在農業及園藝殺蟲劑為粉塵、粒劑、可乳化濃縮物或可潤濕粉劑的情況下，適宜的係活性成分化合物之量為0.01至50重量份(相對於農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑之總重量的0.01至50重量%)。
本發明之農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑之施用率可隨各種因素而變化，例如目的、目標害蟲、作物之生長條件、害蟲傳染之趨勢、天氣、環境條件、劑型、施用方法、施用部位、施用時機等，但基本上，活性成分化合物之施用率視目的而定適當地選自0.001 g至10 kg，且較佳地0.01 g至1 kg/10個面積之範圍。 獸醫學寄生蟲
在用於針對外寄生蟲之治療、預防及/或控制的一個實施例中，外寄生蟲為一或多種昆蟲或蜘蛛，包括以下屬之彼等昆蟲或蜘蛛：櫛頭蚤屬( Ctenocephalides)、扇頭蜱屬( Rhipicephalus)、矩頭蟬屬( Dermacentor)、硬蜱屬(Ixodes)、牛蜱屬( Boophilus)、花蜱屬( Amblyomma)、血蜱屬( Haemaphysalis)、璃眼蜱屬( Hyalomma)、疥蟎屬( Sarcoptes)、癢蟎屬( Psoroptes)、耳疥蟎屬( Otodectes)、皮蟎屬( Chorioptes)、牛蠅屬( Hypoderma)、畜虱屬( Damalinia)、長齶虱屬( Linognathus)、血虱屬( Haematopinus)、盲虱屬( Solenoptes)、嚙毛虱屬( Trichodectes)及貓羽虱屬( Felicola)。
在用於針對外寄生蟲之治療、預防及/或控制的另一實施例中，外寄生蟲係來自以下屬：櫛頭蚤屬、扇頭蜱屬、矩頭蟬屬、硬蜱屬及/或牛蜱屬。所治療之外寄生蟲包括(但不限於)跳蚤、壁蝨、蟎、蚊子、蒼蠅、虱、綠蠅及其組合。特定實例包括(但不限於)貓蚤及狗蚤(貓櫛首蚤屬、櫛頭蚤屬( Ctenocephalidessp.)及其類似物)、壁蝨(扇頭蜱屬( Rhipicephalussp.)、硬蜱屬( Ixodessp.)、矩頭蟬屬( Dermacentorsp.)、花蜱屬( Amblyommasp.)、血蜱屬( Haemaphysalissp.)及其類似物)及蟎(蠕形蟎屬( Demodexsp.)、疥蟎屬( Sarcoptessp.)、耳疥蟎屬( Otodectessp.)、姬螯蟎屬( Cheyletiellasp.)及其類似物)、虱(嚙毛虱屬( Trichodectessp.)、貓羽虱屬( Felicolasp.)、長齶虱屬( Linognathussp.)及其類似物)、蚊子(伊蚊屬( Aedessp.)、庫蚊屬( Culexsp.)、按蚊屬( Anophelessp.)及其類似物)及蠅(角蠅屬( Hematobiasp.) (包括騷擾角蠅( Haematobia irritans)、家蠅屬( Muscasp.)、螫蠅屬( Stomoxyssp.) (包括廄螫蠅( Stomoxys calcitrans))、皮蠅屬( Dermatobiasp.)、錐蠅屬( Cochliomyiasp.)及其類似物)。
外寄生蟲之額外實例包括(但不限於)壁蝨屬牛蜱屬，尤其物種微小牛蜱(牛壁蝨)之彼等，消色牛蜱及環形牛蜱；蠅蛆病，諸如人類皮蠅(在巴西稱為伯尼爾(Berne))及螺旋蠅( Cochliomyia hominivorax) (綠蠅)；綿羊蠅蛆病，諸如絲光綠蠅( Lucilia sericata)、銅綠蠅( Lucilia cuprina) (在澳大利亞、新西蘭及南非稱為綠蠅蛆病)及馬胃蠅( Gasterophilusin horses)。蒼蠅幼蟲，亦即其成年後成為寄生蟲，諸如騷擾角蠅(角蠅)及廄螫蠅(穩蠅)；虱，諸如長鼻牛虱( Linognathus vituli)等；及蟎，諸如疥蟎( Sarcoptes scabiei)及羊癢蟎( Psoroptes ovis)。本文所揭示之清單並非詳盡的，且其他外寄生蟲為此項技術中熟知對動物及人類有害的。此等寄生蟲包括例如遷移中之雙翅目昆蟲幼蟲。
在本發明之一些實施例中，組合物亦可用以治療及/或預防動物之內寄生蟲傳染，諸如由選自由以下組成之群的蠕蟲構成之彼等內寄生蟲傳染：裸頭絛蟲屬(Anaplocephala )、鉤口屬( Ancylostoma)、板口線蟲屬( Anecator)、蛔蟲屬( Ascaris)、毛細線蟲屬( Capillaria)、古柏線蟲( Cooperia)、杯口線蟲( Cyathostomum)、複孔絛蟲( Dipylidium)、惡絲蟲屬( Dirofilaria)、棘球絛蟲( Echinococcus)、蟯蟲屬( Enterobius)、片吸蟲屬( Fasciola)、撚轉血茅線蟲( Haemonchus)、奧氏蟲( Oesophagostumum)、奧斯特線蟲( Ostertagia)、副蛔蟲屬( Parascaris)、弓蛔蟲( Toxocara)、圓蟲屬( Strongylus)、類圓線蟲( Strongyloides)、蛔線蟲( Toxascaris)、旋毛蟲( Trichinella)、鞭蟲( Trichuris)及毛樣圓蟲屬( Trichostrongylus)以及其他。
在一個實施例中，本發明提供治療、預防及/或控制動物(野生或馴養)之寄生蟲感染及傳染之用途及方法，包括家畜及伴侶動物，諸如貓、狗、馬、鳥(包括雞)、綿羊、山羊、豬、火雞及牛，其目的在於消除此類動物通常遭遇之寄生蟲寄生。
在另一實施例中，本發明提供治療、預防及/或控制伴侶動物(包括(但不限於)貓及狗)中之寄生蟲感染及傳染之用途及方法。包含本發明之活性劑的本發明之一些方法及組合物尤其有效於預防、治療及/或控制貓及狗在具有跳蚤及壁蝨或其他外寄生蟲之情況下的寄生蟲傳染。
在另一實施例中，本發明之用途、方法及組合物用於治療、預防及/或控制牛或綿羊中之寄生蟲感染及傳染。當治療家畜動物(諸如牛或綿羊)時，本發明之方法及組合物對扇頭蜱屬(牛蜱屬(Boophilus))、微小型蜱、騷擾角蠅(角蠅)、螫蠅屬(穩蠅)及羊蠅(諸如絲光綠蠅、銅綠蠅(在澳大利亞、新西蘭及南非稱為綠蠅蛆病))尤其有效。
本發明之用於治療、預防及/或控制內寄生蟲之用途及方法有效針對寄生線蟲(包括蛔蟲、鉤蟲、鞭蟲及其他)及/或犬惡絲蟲(心絲蟲)。
在一些實施例中，某些額外活性劑與式(I)之至少一種化合物之組合將根據額外活性劑之生物活性擴展該方法之覆蓋範疇。舉例而言，預期至少一種式(I)化合物與一或多種針對諸如寄生線蟲(包括蛔蟲、鉤蟲、鞭蟲及其他)及/或犬惡絲蟲(心絲蟲)之體內寄生蟲具有活性之額外活性劑的組合將提供治療、預防及/或控制體內寄生蟲以及體外寄生蟲(例如，跳蚤及壁蝨等)。
在一個實施例中，本發明提供用於治療、預防及/或控制動物之寄生蟲傳染及/或感染的用途及方法，其包含向該動物投與可咀嚼的軟質獸醫學組合物，其包含有效量之至少一種式(I)化合物與有效量之至少一種第二活性劑於醫藥學上可接受之載劑中之組合。本文所描述之額外活性劑中之任一者可與至少一種根據式(I)之化合物組合在可咀嚼的軟質獸醫學組合物中。因此，本發明提供用於治療、預防及/或控制外寄生蟲傳染及內寄生蟲感染的用途及方法，其包含向有需要之動物投與可咀嚼的軟質獸醫學組合物，其包含至少一種根據式(I)之化合物與至少一種針對體內寄生蟲具有活性之化合物的組合。 農業及園藝害蟲及線蟲
包含本發明之式(I)化合物或其鹽作為活性成分之農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑適用於控制各種害蟲，該等害蟲可損害水稻、果樹、蔬菜、其他作物及觀賞花植物。目標害蟲為例如農業及森林害蟲、園藝害蟲、儲糧害蟲、衛生害蟲、諸如線蟲之其他害蟲或蟎蟲等。
以上害蟲或線蟲之實例包括以下。
鱗翅目之物種之實例包括褐邊綠刺蛾(Parasa consocia)、中橋夜蛾(Anomis mesogona)、柑橘鳳蝶(Papilio xuthus)、日豆小卷蛾(Matsumuraeses azukivora)、麻田豆桿野螟(Ostrinia scapulalis)、莎草黏蟲(Spodoptera exempta)、美國白蛾(Hyphantria cunea)、亞洲玉米螟(Ostrinia furnacalis)、東方黏蟲(Pseudaletia separata)、衣蛾(Tinea translucens)、尖翅小卷蛾(Bactra furfurana)、直紋稻弄蛾(Parnara guttata)、稻顯紋刷鬚野螟(Marasmia exigua)、直紋稻弄蛾、大螟(Sesamia inferens)、甘薯麥蛾(Brachmia triannulella)、黃刺蛾(Monema flavescens)、粉紋夜蛾(Trichoplusia ni)、豆扇野螟(Pleuroptya ruralis)、小蜻蜓尺蛾(Cystidia couaggaria)、亮灰蝶(Lampides boeticus)、咖啡透翅天蛾(Cephonodes hylas)、棉鈴蟲(Helicoverpa armigera)、曼蠶舟蛾(Phalerodonta manleyi)、大避債蛾(Eumeta japonica)、歐洲粉蝶(Pieris brassicae)、天幕毛蟲(Malacosoma neustria testacea)、柿舉肢蛾(Stathmopoda masinissa)、柿細蛾(Cuphodes diospyrosella)、梣黃卷蛾(Archips xylosteanus)、黃地老虎(Agrotis segetum)、甘黑黃螟(Tetramoera schistaceana)、黃鳳蝶(Papilio machaon hippocrates)、黃斑蝙蝠蛾(Endoclyta sinensis)、銀紋潛葉蛾(Lyonetia prunifoliella)、金紋細蛾(Phyllonorycter ringoneella)、栗白小卷蛾(Cydia kurokoi)、栗綠小卷蛾(Eucoenogenes aestuosa)、葡萄花翅小卷蛾(Lobesia botrana)、中國綠刺蛾(Latoia sinica)、皮暗斑螟(Euzophera batangensis)、慈菇褐紋卷蛾(Phalonidia mesotypa)、桑斑血燈蛾(Spilosoma imparilis)、桑絹野螟(Glyphodes pyloalis)、桑卷葉蛾(Olethreutes mori)、幕穀蛾(Tineola bisselliella)、蝙蝠蛾(Endoclyta excrescens)、穀蛾(Nemapogon granellus)、蘋果透翅蛾(Synanthedon hector)、蘋果小卷蛾(Cydia pomonella)、小菜蛾(Plutella xylostella)、稻縱卷葉螟(Cnaphalocrocis medinalis)、蛙莖夜蛾(Sesamia calamistis)、三化螟(Scirpophaga incertulas)、草螟(Pediasia teterrellus)、馬鈴薯塊莖蛾(Phthorimaea operculella)、蘋蟻舟蛾(Stauropus fagi persimilis)、豆芙螟(Etiella zinckenella)、甜菜夜蛾(Spodoptera exigua)、六點長鬚扁蛾(Palpifer sexnotata)、灰翅夜蛾(Spodoptera mauritia)、稻白禾螟(Scirpophaga innotata)、八字地老虎(Xestia c-nigrum)、淡劍灰翅夜蛾(Spodoptera depravata)、地中海斑螟(Ephestia kuehniella)、李尺蛾(Angerona prunaria)、分月扇舟蛾(Clostera anastomosis)、大豆夜蛾(Pseudoplusia includens)、川豆小卷蛾(Matsumuraeses falcana)、煙夜蛾(Helicoverpa assulta)、黑點銀紋夜蛾(Autographa nigrisigna)、小地老虎(Agrotis ipsilon)、茶黃毒蛾(Euproctis pseudoconspersa)、茶小卷葉蛾(Adoxophyes orana)、茶細蛾(Caloptilia theivora)、茶長卷蛾(Homona magnanima)、菸草粉斑螟(Ephestia elutella)、茶袋蛾(Eumeta minuscula)、柳扇舟蛾(Clostera anachoreta)、葦實夜蛾(Heliothis maritima)、葡萄長鬚卷葉蛾(Sparganothis pilleriana)、非洲玉米螟(Busseola fusca)、東方毒蛾(Euproctis subflava)、褐紋大尺蛾(Biston robustum)、美洲棉鈴蟲(Heliothis zea)、白斑煩夜蛾(Aedia leucomelas)、梨娜刺蛾(Narosoideus flavidorsalis)、梨劍紋夜蛾(Viminia rumicis)、梨角折蛾(Bucculatrix pyrivorella)、梨小食心蟲(Grapholita molesta)、梨潛皮蛾(Spulerina astaurota)、梨雲翅斑螟(Ectomyelois pyrivorella)、二化螟(Chilo suppressalis)、蔥菜蛾(Acrolepiopsis sapporensis)、印度穀螟(Plodia interpunctella)、菜心螟(Hellula undalis)、麥蛾(Sitotroga cerealella)、斜紋夜蛾(Spodoptera litura)、一種卷葉蛾科物種(綠顯芽蛾(Eucosma aporema))、草莓長翅卷蛾(Acleris comariana)、球鬚刺蛾(Scopelodes contractus)、旋古毒蛾(Orgyia thyellina)、草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda)、紮氏軒野螟(Ostrinia zaguliaevi)、稻螟蛉夜蛾(Naranga aenescens)、茶蠶蛾(Andraca bipunctata)、葡萄透翅蛾(Paranthrene regalis)、缺角天蛾(Acosmeryx castanea)、葡萄潛葉蛾(Phyllocnistis toparcha)、葡萄漿果蛾(Endopiza viteana)、環針單紋蛾(Eupoecillia ambiguella)、黎豆夜蛾(Anticarsia gemmatalis)、菸草雲卷蛾(Cnephasia cinereipalpana)、舞毒蛾(Lymantria dispar)、赤松毛蟲(Dendrolimus spectabilis)、大豆食心蟲(Leguminivora glycinivorella)、豆莢野螟(Maruca testulalis)、豆小卷蛾(Matsumuraeses phaseoli)、大豆麗細蛾(Caloptilia soyella)、橘細潛蛾(Phyllocnistis citrella)、豆嚙葉野螟(Omiodes indicata)、杏黃卷蛾(Archips fuscocupreanus)、金翅夜蛾(Acanthoplusia agnata)、桑蓑蛾(Bambalina sp.)、桃蛀果蛾(Carposina niponensis)、桃蛀螟(Conogethes punctiferalis)、桃透翅蛾(Synanthedon sp.)、窄翅潛葉蛾(Lyonetia clerkella)、玉斑鳳蝶(Papilio helenus)、斑緣豆粉蛾(Colias erate poliographus)、蘋掌舟蛾(Phalera flavescens)、粉蝶科物種(諸如日本紋白蝶(Pieris rapae crucivora)及菜粉蛾(Pieris rapae))、桑毛蟲(Euproctis similis)、鈴木偽菜蛾(Acrolepiopsis suzukiella)、歐洲玉米螟(Ostrinia nubilalis)、甘藍夜蛾(Mamestra brassicae)、大造橋蟲(Ascotis selenaria)、艾草大細卷葉蛾(Phtheochroides clandestina)、北川卷蛾(Hoshinoa adumbratana)、圓斑蘋枯葉蛾(Odonestis pruni japonensis)、蘋劍紋夜蛾(Triaena intermedia)、蘋小卷葉蛾(Adoxophyes orana fasciata)、蘋小食心蟲(Grapholita inopinata)、蘋白小卷蛾(Spilonota ocellana)、頂梢卷葉蛾(Spilonota lechriaspis) 、梨星毛蟲(Illiberis pruni)、蘋果巢蛾(Argyresthia conjugella)、猛花細蛾(Caloptilia zachrysa)、梨黃卷蛾(Archips breviplicanus)、小造橋夜蛾(Anomis flava)、棉紅鈴蟲(Pectinophora gossypiella)、棉大卷葉野螟(Notarcha derogata)、瓜絹野螟(Diaphania indica)、美洲菸葉蛾(Heliothis virescens)及鼎點鑽夜蛾(Earias cupreoviridis)。
半翅目物種之實例包括稻綠蝽(Nezara antennata)、赤條纖盲蝽(Stenotus rubrovittatus)、赤條蝽(Graphosoma rubrolineatum)、赤鬚盲蝽(Trigonotylus coelestialium)、黃伊緣蝽(Aeschynteles maculatus)、淡盲蝽(Creontiades pallidifer)、棉紅蝽(Dysdercus cingulatus)、褐圓介殼蟲(Chrysomphalus ficus)、腎圓盾蚧(Aonidiella aurantii)、油蟬(Graptopsaltria nigrofuscata)、多毛長蝽(Blissus leucopterus)、吹棉介殼蟲(Icerya purchasi)、壁蝽(Piezodorus hybneri)、稻椿象(Lagynotomus elongatus)、白翅葉蟬(Thaia subrufa)、稻黑蝽(Scotinophara lurida)、月季蚜(Sitobion ibarae)、岩崎椿象(Stariodes iwasakii)、茶椰圓蚧(Aspidiotus destructor)、淡色泰盲蝽(Taylorilygus pallidulus)、杏瘤蚜(Myzus mumecola)、桑盾蚧(Pseudaulacaspis prunicola)、豌豆蚜(Acyrthosiphon pisum)、紋鬚同緣蝽(Anacanthocoris striicornis)、甘薯躍盲蝽(Ectometopterus micantulus)、日本二星蝽(Eysarcoris lewisi)、褐莫緣蝽(Molipteryx fuliginosa)、大青葉蟬(Cicadella viridis)、紅腹縊管蚜(Rhopalosophum rufiabdominalis)、橄欖盔蠟蚧(Saissetia oleae)、溫室白粉虱(Trialeurodes vaporariorum)、櫟辜小葉蟬(Aguriahana quercus)、草盲蝽屬(Lygus spp.)、樺綿斑蚜(Euceraphis punctipennis)、柑橘安盾介殼蟲(Andaspis kashicola)、橘軟蠟蚧(Coccus pseudomagnoliarum)、甘蔗長蝽(Cavelerius saccharivorus)、貝脊網蝽(Galeatus spinifrons)、菊小長管蚜(Macrosiphoniella sanborni)、黃圓蹄盾蚧(Aonidiella citrina)、茶翅蝽(Halyomorpha mista)、冠網蝽(Stephanitis fasciicarina)、樟木虱(Trioza camphorae)、中稻緣蝽(Leptocorisa chinensis)、橡木虱(Trioza quercicola)、黃角肩網蝽(Uhlerites latius)、葡萄伴斑葉蟬(Erythroneura comes)、細長蝽(Paromius exiguus)、拓柳重圓盾蚧(Duplaspidiotus claviger)、二條斑黑尾葉蟬(Nephotettix nigropictus)、庭團盲蝽(Halticiellus insularis)、甘蔗扁角飛虱(Perkinsiella saccharicida)、蘋果木虱(Psylla malivorella)、桑木虱(Anomomeura mori)、長尾粉蚧(Pseudococcus longispinis)、桑白盾蚧(Pseudaulacaspis pentagona)、桑棉蝽蚧(Pulvinaria kuwacola)、綠盲蝽(Apolygus lucorum)、葫蘆長蝽(Togo hemipterus)、橘二叉蚜(Toxoptera aurantii)、糖粉蚧(Saccharicoccus sacchari)、黑根蚜(Geoica lucifuga)、瓶額飛虱(Numata muiri)、梨圓介殼蟲(Comstockaspis perniciosa)、柑橘尖盾蚧(Unaspis citri)、茄溝無網蚜(Aulacorthum solani)、廣二星蝽(Eysarcoris ventralis)、銀葉粉虱(Bemisia argentifolii)、大白葉蟬(Cicadella spectra)、春藤圓盾蚧(Aspidiotus hederae)、粟緣蝽(Liorhyssus hyalinus)、黑背麗木虱(Calophya nigridorsalis)、白背飛虱(Sogatella furcifera)、豌豆修尾蚜(Megoura crassicauda)、甘藍蚜(Brevicoryne brassicae)、大豆蚜(Aphis glycines)、稻斑腹蛛緣蝽(Leptocorisa oratorius)、二點黑尾葉蟬(Nephotettix virescens)、高巨指管蚜(Uroeucon formosanum)、菸盲蝽(Cyrtopeltis tennuis)、菸粉虱(Bemisia tabaci)、桃蝽蚧(Lecanium persicae)、茶糠蚧(Parlatoria theae)、牡丹網盾蚧(Pseudaonidia paeoniae)、茶小綠葉蟬(Empoasca onukii)、褐翅綠椿象(Plautia stali)、百合西圓尾蚜(Dysaphis tulipae)、大戟長管蚜(Macrosiphum euphorbiaee)、杜鵑網蝽(Stephanitis pyrioides)、角蝽蚧(Ceroplastes ceriferus)、山茶蠣盾蚧(Parlatoria camelliae)、斯氏後麗盲蝽(Apolygus spinolai)、黑尾葉蟬(Nephotettix cincticeps)、青蝽(Glaucias subpunctatus)、雜毛合墊盲蝽(Orthotylus flavosparsus)、玉米縊管蚜(Rhopalosiphum maidis)、玉米蝽蟬(Peregrinus maidis)、尖角二星蝽(Eysarcoris parvus)、溫帶臭蟲(Cimex lectularius)、冷杉木虱(Psylla abieti)、褐稻虱(Nilaparvata lugens)、海桐木虱(Psylla tobirae)、皺紋菜蝽(Eurydema rugosum)、梨二叉蚜(Schizaphis piricola)、梨木虱(Psylla pyricola)、梨星片盾蝦(Parlatoreopsis pyri)、梨冠網蝽(Stephanitis nashi)、水松粉蚧(Dysmicoccus wistariae)、山茶梨蚧(Lepholeucaspis japonica)、梨園尾蚜(Sappaphis piri)、蘿蔔蚜(Lipaphis erysimi)、臺灣韭蚜(Neotoxoptera formosana)、荷縊管蚜(Rhopalosophum nymphaeae)、薔薇小葉蟬(Edwardsiana rosae)、蘇褐點盾蚧(Pinnaspis aspidistrae)、榿木偽蚜(Psylla alni)、葉蟬(Speusotettix subfusculus)、雜食性葉蟬(Alnetoidia alneti)、稗飛虱(Sogatella panicicola)、苜蓿盲蝽(Adelphocoris lineolatus)、聯斑棉紅蝽(Dysdercus poecilus)、黑點蚧(Parlatoria ziziphi)、褐角肩網蝽(Uhlerites debile)、灰飛虱(Laodelphax striatellus)、六斑菜蝽(Eurydema pulchrum)、長肩棘緣椿象(Cletus trigonus)、一點鏟頭沫蟬(Clovia punctata)、小綠葉蟬(Empoasca sp.)、米蘭褐軟蚧(Coccus hesperidum)、草鼓胸長蝽(Pachybrachius luridus)、日本臀紋粉蚧(Planococcus kraunhiae)、雙斑盲蝽(Stenotus binotatus)、葡萄阿小葉蟬(Arboridia apicalis)、二點葉蟬(Macrosteles fascifrons)、斑鬚蚜(Dolycoris baccarum)、三環苜蓿盲蝽(Adelphocoris triannulatus)、葡萄根瘤蚜(Viteus vitifolii)、瘤緣蝽(Acanthocoris sordidus)、稻蛛緣蝽(Leptocorisa acuta)、瘤腹巨股長蝽(Macropes obnubilus)、稻棘緣蝽(Cletus punctiger)、點蜂緣椿象(Riptortus clavatus)、番茄木虱(Paratrioza cockerelli)、柳尖胸沫蟬(Aphrophora costalis)、日本草盲蝽(Lygus disponsi)、東亞草盲蝽(Lygus saundersi)、松白粉蚧(pini)、松小葉蟬(Empoasca abietis)、核桃皚粉蚧(Crisicoccus matsumotoi)、豆蚜(Aphis craccivora)、臭蝽(Megacopta punctatissimum)、白星椿象(Eysarcoris guttiger)、桔紫蠣蚧(Lepidosaphes beckii)、柑橘木虱(Diaphorina citri)、桔蚜(Toxoptera citricidus)、柑橘粉蚧(Planococcus citri)、柑橘粉虱(Dialeurodes citri)、黑刺粉虱(Aleurocanthus spiniferus)、柑橘小粉蚧(Pseudococcus citriculus)、柑橘塔葉蟬(Zyginella citri)、桔棉蠟蚧(Pulvinaria citricola)、偏軟蠟蚧(Coccus discrepans)、茶樹蛇眼蚧(Pseudaonidia duplex)、柑橘棉蚧(Pulvinaria aurantii)、東方球蝽蚧(Lecanium corni)、稻綠蝽(Nezara viridula)、二刺狹盲蝽(Stenodema calcaratum)、禾穀縊管蚜(Rhopalosiphum padi)、麥長管蚜(Sitobion akebiae)、麥二叉蚜(Schizaphis graminum)、三突頭突葉蟬(Sorhoanus tritici)、李圓尾蚜(Brachycaudus helichrysi)、紫翅果蝽(Carpocoris purpureipennis)、桃蚜(Myzus persicae)、梅大尾蚜(Hyalopterus pruni)、柳蚜(Aphis farinose yanagicola)、楊柳網蝽(Metasalis populi)、矢尖蚧(Unaspis yanonensis)、黃槿瘦木虱(Mesohomotoma camphorae)、繡線菊蚜(Aphis spiraecola)、蘋果蚜(Aphis pomi)、榆蠣盾蚧(Lepidosaphes ulmi)、蘋木虱(Psylla mali)、蘋葉盲蝽(Heterocordylus flavipes)、蘋果瘤蚜(Myzus malisuctus)、蘋果蚜蟲(Aphidonuguis mali)、東方葉蟬(Orientus ishidai)、蘋果蚜卵(Ovatus malicolens)、蘋綿蚜(Eriosoma lanigerum)、紅蠟蚧(Ceroplastes rubens)及瓜蚜(Aphis gossypii)。
鞘翅目之物種之實例包括合歡雙條天牛(Xystrocera globosa)、毒隱翅蟲(Paederus fuscipes)、金邊青花金龜(Eucetonia roelofsi)、綠豆象(Callosobruchus chinensis)、甘薯小象甲(Cylas formicarius)、苜蓿葉象甲(Hypera postica)、稻象甲(Echinocnemus squameus)、稻負泥蟲(Oulema oryzae)、荷花葉甲(Donacia provosti)、稻水象甲(Lissorhoptrus oryzophilus)、甘薯肖葉甲(Colasposoma dauricum)、西印度甘薯象甲(Euscepes postfasciatus)、墨西哥豆瓢蟲(Epilachna varivestis)、菜豆象(Acanthoscelides obtectus)、玉米根葉甲(Diabrotica virgifera virgifera)、李藍卷象(Involvulus cupreus)、黃守瓜(Aulacophora femoralis)、豌豆象(Bruchus pisorum)、馬鈴薯瓢蟲(Epilachna vigintioctomaculata)、脊胸露尾甲(Carpophilus dimidiatus)、甜菜大龜甲(Cassida nebulosa)、蔥黃寡毛跳甲(Luperomorpha tunebrosa)、黃曲條菜跳甲(Phyllotreta striolata)、黃星天牛(Psacothea hilaris)、黃斑天牛(Aeolesthes chrysothrix)、栗果象(Curculio sikkimensis)、醬由露尾甲(Carpophilus hemipterus)、小青花金龜(Oxycetonia ucunda)、根螢葉甲(Diabrotica spp.)、亮綠彩麗金龜(Mimela splendens)、玉米象(Sitophilus zeamais)、赤擬穀盜(Tribolium castaneum)、米象(Sitophilus oryzae)、亞扁粉盜(Palorus subdepressus)、日本鰓金龜(Melolontha japonica)、星天牛(Anoplophora malasiaca)、大點擬粉蟲(Neatus picipes)、馬鈴薯葉甲(Leptinotarsa decemlineata)、黃瓜十一星葉甲(abrotica undecimpunctata howardi)、獵象(Sphenophorus venatus) 、十四點負泥蟲(Crioceris quatuordecimpunctata)、梅球頸象(Conotrachelus nenuphar)、白紋龜象(Ceuthorhynchidius albosuturalis)、小猿葉甲(Phaedon brassicae)、菸草甲(Lasioderma serricorne)、日本根瘤象(Sitona japonicus)、葡萄麗金龜(Adoretus tenuimaculatus)、黃粉蟲(Tenebrio molitor)、胸葉甲(Basilepta balyi)、東方蠟蟬(Hypera nigrirostris)、甜菜跳甲(Chaetocnema concinna)、大綠麗金龜(Anomala cuprea)、黑七鯉金龜(Heptophylla picea)、茄二十八星瓢蟲(Epilachna vigintioctopunctata)、長角葉甲(Diabrotica longicornis)、金花龜(Eucetonia pilifera)、叩甲屬(Agriotes spp.)、黑毛皮蠹(Attagenus unicolor japonicus)、斑哺豆葉甲(Pagria signata)、紅銅麗金龜(Anomala rufocuprea)、姬帕穀甲(Palorus ratzeburgii)、褐菌蟲(Alphitobius laevigatus)、小圓皮蠹(Anthrenus verbasci)、褐粉蠢(Lyctus brunneus)、雜擬穀盜(Tribolium confusum)、黑條麥螢葉甲(Medythia nigrobilineata)、葡萄脊虎天牛(Xylotrechus pyrrhoderus)、黃瓜跳甲(Epitrix cucumeris)、松小蠹(Tomicus piniperda)、松墨天牛(Monochamus alternatus)、日本弧麗金龜(Popillia japonica)、豆蕪菁(Epicauta gorhami)、玉米象(Sitophilus zeamais)、梨虎(Rhynchites heros)、蔬菜葉象甲(Listroderes costirostris)、四紋豆象(Callosobruchus maculatus)、蘋霜綠切葉象(Phyllobius armatus)、蘋果花象甲(Anthonomus pomorum)、銅綠里葉甲(Linaeidea aenea)及苜蓿葉象甲(Anthonomus grandis)。
雙翅目之物種實例包括淡色庫蚊(Culex pipiens pallens)、甜菜潛葉蠅(Pegomya hyoscyami)、南美斑潛蠅(Liriomyza huidobrensis)、家蠅(Musca domestica)、稻稈蠅(Chlorops oryzae)、稻心蠅(Hydrellia sasakii)、日本稻潛蠅(Agromyza oryzae)、姬稻潛葉蠅(Hydrellia griseola)、麥葉毛眼水蠅(Hydrellia griseola)、菜豆蛇潛蠅(Ophiomyia phaseoli)、瓜實蠅(Dacus cucurbitae)、櫻桃果蠅(Drosophila suzukii)、日本櫻桃實蠅(Rhacochlaena japonica)、廄腐蠅(Muscina stabulans)、蚤蠅科物種(諸如東亞異蚤蠅(Megaselia spiracularis))、白斑蛾蚋(Clogmia albipunctata)、稻大蚊(Tipula aino)、黑花蠅(Phormia regina)、中華按蚊(Anopheles sinensis)、甘藍種蠅(Hylemya brassicae)、椒幹癭蚊(Asphondylia sp.)、灰地種蠅(Delia platura)、蔥蠅(Delia antiqua)、櫻桃實蠅(Rhagoletis cerasi)、地下家蚊(Culex pipiens molestus Forskal)、地中海實蠅(Ceratitis capitata)、黑翅草蠅(Bradysia agrestis)、肖黎泉蠅(Pegomya cunicularia)、美洲斑潛蠅(Liriomyza sativae)、番茄斑潛蠅(Liriomyza bryoniae)、豌豆彩潛蠅(Chromatomyia horticola)、蔥斑潛蠅(Liriomyza chinensis)、致倦庫蚊(Culex quinquefasciatus)、埃及伊蚊(Aedes aegypti)、白紋伊蚊(Aedes albopictus)、三葉斑潛蠅(Liriomyza trifolii)、美洲斑潛蠅(Liriomyza sativae)、東方果實蠅(Dacus dorsalis)、蜜柑大實蠅(Dacus tsuneonis)、麥紅吸漿蟲(Sitodiplosis mosellana)、黑腹麥稈蠅(Meromuza nigriventris)、墨西哥橘實蠅(Anastrepha ludens)及蘋果實蠅(Rhagoletis pomonella)。
膜翅目之物種實例包括短刺棱胸切葉蟻(Pristomyrmex pungens)、腫腿蜂科物種廚蟻(Monomorium pharaonis)、寬節大頭蟻(Pheidole noda)、新疆菜葉蜂(Athalia rosae)、栗瘦蜂(Dryocosmus kuriphilus)、日本黑褐蟻(Formica fusca japonica)、胡蜂亞科物種黑背白蘿卡葉蜂(Athalia infumata infumata)、月季葉蜂(Arge pagana)、日本蕪菁葉蜂(Athalia japonica)、切葉蟻(Acromyrmex spp.)、火蟻(Solenopsis spp.)、蘋果三節葉蜂(Arge mali)及無毛凹臭蟻(Ochetellus glaber)。
直翅目之物種實例包括南方稻草螽(Homorocoryphus lineosus)、螻蛄(Gryllotalpa sp.)、小稻蝗(Oxya hyla intricata)、小翅稻蝗(Oxya yezoensis)、飛蝗(Locusta migratoria)、短翅稻蝗(Oxya japonica)、擬尖頭草螽(Homorocoryphus jezoensis)及黃臉油葫蘆(Teleogryllus emma)。
纓翅目之物種實例包括紅帶薊馬(Selenothrips rubrocinctus)、稻薊馬(Stenchaetothrips biformis)、稻管薊馬(Haplothrips aculeatus)、柿管薊馬(Ponticulothrips diospyrosi)、黃薊馬(Thrips Thrips)、玉米黃呆薊馬(Anaphothrips obscurus)、樟管滑薊馬(Liothrips floridensis)、唐菖蒲簡薊馬(Thrips simplex)、豆黃薊馬(Thrips nigropilosus)、溫室薊馬(Heliothrips haemorrhoidalis)、桑薊馬(Pseudodendrothrips mori)、腹小頭薊馬(Microcephalothrips abdominalis)、帕氏毛管薊馬(Leeuwenia pasanii)、率管薊馬(Litotetothrips pasaniae)、柑橘薊馬(Scirtothrips citri)、中華簡管薊馬(Haplothrips chinensis)、豆喙薊馬(Mycterothrips glycines)、豆薊馬(Thrips setosus)、茶黃薊馬(Scirtothrips dorsalis)、茶棍薊馬(Dendrothrips minowai)、器管薊馬(Haplothrips niger)、菸薊馬(Thrips tabaci)、蔥薊馬(Thrips alliorum)、黃胸薊馬(Thrips hawaiiensis)、麥管薊馬(Haplothrips kurdjumovi)、袖指薊馬(Chirothrips manicatus)、花薊馬(Frankliniella intonsa)、色薊馬(Thrips coloratus)、西花薊馬(Franklinella occidentalis)、南黃薊馬(Thrips palmi)、百合薊馬(Frankliniella lilivora)及百合滑管薊馬(Liothrips vaneeckei)。
蟎蜱目之物種實例包括紅纖沙蟎(Leptotrombidium akamushi)、盧氏葉蟎(Tetranychus ludeni)、變異革蜱(Dermacentor variabilis)、截形葉蟎(Tetranychus truncatus)、柏氏禽刺蟎(Ornithonyssus bacoti)、犬毛囊蟲(Demodex canis)、山楂葉蟎(Tetranychus viennensis)、神澤氏葉蟎(Tetranychus kanzawai)、蜱科物種(諸如血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus))、馬六甲肉食蟎(Cheyletus malaccensis)、腐食酪蟎(Tyrophagus putrescentiae)、粉塵蟎(Dermatophagoides farinae)、紅背蜘蛛(Latrodectus hasseltii)、臺灣革蜱(Dermacentor taiwanensis)、茶尖葉節蜱(Acaphylla theavagrans)、茶跗線蟎(Polyphagotarsonemus latus)、番茄刺皮癭蟎(Aculops lycopersici)、林禽刺蟎(Ornithonyssus sylvairum)、棉葉蟎(Tetranychus urticae)、偽梨鏽蜱(Eriophyes chibaensis)、人疥蟎(Sarcoptes scabiei)、長角血蜱(Haemaphysalis longicornis)、肩板硬蜱(Ixodes scapularis)、似食酷蟎(Tyrophagus similis)、普通肉食蟎(Cheyletus eruditus)、桔全爪蟎(Panonychus citri)、莫氏肉食蟎(Cheyletus moorei)、紫紅短鬚蟎(Brevipalpus phoenicis)、耳蟎(Octodectes cynotis)、屋塵蟎(Dermatophagoides ptrenyssnus)、褐黃血蜱(Haemaphysalis flava)、卵形硬蜱(Ixodes ovatus)、琉球柑橘鏽蟎(Phyllocoptruta citri)、蘋刺癭蟎(Aculus schlechtendali)、蘋果紅蜘蛛(Panonychus ulmi)、美洲花蜱Amblyomma americanum)、雞皮刺蟎(Dermanyssus gallinae)、羅賓根蟎(Rhyzoglyphus robini)及生卡蟎屬(Sancassania sp.)。
等翅目之物種實例包括黃胸散白蟻Reticulitermes miyatakei)、小楹白蟻(Incisitermes minor)、家白蟻(Coptotermes formosanus)、山茶原白蟻(Hodotermopsis japonica)、散白蟻屬(Reticulitermes sp.)、黃肢散白蟻(Reticulitermes flaviceps amamianus)、古希美樹白蟻(Glyptotermes kushimensis)、廣州乳白蟻(Coptotermes guangzhoensis)、恆春新白蟻(Neotermes koshunensis)、兒玉白蟻(Glyptotermes kodamai)、赤樹白蟻(Glyptotermes satsumensis)、截頭堆砂白蟻(Cryptotermes domesticus)、黑翅土白蟻(Odontotermes formosanus)、日本樹白蟻(Glyptotermes nakajimai)、近扭白蟻(Pericapritermes nitobei)及棲北散白蟻(Reticulitermes speratus)。
蜚蠊目之物種實例包括黑胸大蠊(Periplaneta fuliginosa)、德國小蠊(Blattella germanica)、東方蠊(Blatta orientalis)、褐色大蠊(Periplaneta brunnea)、擬德國小蠊(Blattella lituricollis)、日本大蠊(Periplaneta japonica)及美洲大蠊(Periplaneta americana)。
線蟲門之物種實例包括草莓芽線蟲(Nothotylenchus acris)、水稻幹尖線蟲(Aphelenchoides besseyi)、多帶螺旋線蟲(Pratylenchus penetrans)、北方根結線蟲(Meloidogyne hapla)、南方根結線蟲(Meloidogyne incognita)、馬鈴薯金線蟲(Globodera rostochiensis)、爪哇根瘤線蟲(Meloidogyne javanica)、大豆異皮線蟲(Heterodera glycines)、咖啡短體線蟲(Pratylenchus coffeae)、隱短體線蟲(Pratylenchus neglectus)及杉木半穿刺線蟲(Tylenchus semipenetrans)。
軟體動物門之物種實例包括諸如福壽螺(Pomacea canaliculata)、非洲大蝸牛(Achatina fulica)、雙線蛞蝓(Meghimatium bilineatum)、查科蛞蝓(Lehmannina valentiana)、黃蛞蝓(Limax flavus)及螺螄(Acusta despecta sieboldiana)。 醫藥組合物
對於一般熟習此項技術者而言，用於投與式(I)化合物之合適的製劑將為顯而易見的，且包括(例如)錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含錠、糖衣錠、溶液、糖漿劑、酏劑、藥囊、可注射劑、局部灌注式(pour-on)或點塗式(spot-on)調配物吸入劑及粉劑等，尤其軟咀嚼錠。
可例如藉由將一或多種式(I)化合物與已知賦形劑(例如，惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)混合來獲得適合的錠劑。
在本發明之一個實施例中，提供一種可咀嚼的軟質獸醫學組合物，其包含有效量之至少一種式(I)化合物視情況與有效量之至少一種第二活性劑於醫藥學上可接受之載劑中之組合。本文所描述之額外活性劑中之任一者可與至少一種式(I)化合物組合在可咀嚼的軟質獸醫學組合物中。
本發明之農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑常用作便於施用之調配物，其藉由用於製備農用化學調配物之常用方法製備。
亦即，本發明之式(I)化合物或其鹽及適當失活載劑及(若需要)佐劑以適當比率摻合，且經由溶解、分離、懸浮、混合、浸漬、吸附及/或黏附之步驟調配成用於施用之適當形式，諸如懸浮濃縮物、可乳化濃縮物、可溶性濃縮物、可潤濕粉劑、水分散性粒劑、粒劑、粉塵、錠劑及包裝。 組合療法
在本發明之一個實施例中，此項技術中已知的芳基吡唑化合物(諸如苯基吡唑)可與式(I)化合物組合在本發明之組合物中。
在本發明之另一實施例中，一或多種巨環內酯(其充當殺蟎劑、驅蟲劑及/或殺蟲劑)可添加至本發明之組合物中。
在本發明之另一個實施例中，本發明包含一種局部用組合物，其包含式(I)化合物與一類稱為昆蟲生長調節劑(IGR)之殺蟎劑或殺蟲劑組合。屬於此群之化合物已為醫師所熟知且表示大範圍之不同化學類別。此等化合物皆藉由干擾昆蟲害蟲之發育或生長來起作用。
在一個實施例中，IGR為模擬保幼激素之化合物。
在另一實施例中，IGR化合物為甲殼素合成抑制劑。
在本發明之又另一實施例中，亦可向本發明之組合物中添加殺成蟲殺蟲劑及殺蟎劑。在一些實施例中，本發明之組合物可包括一或多種抗線蟲劑。
在其他實施例中，本發明之組合物可包括抗吸蟲劑。
抗條蟲化合物亦可宜用於本發明之組合物中。
在又其他實施例中，本發明之組合物可包括針對節肢動物寄生蟲有效之其他活性劑。
可與本發明之化合物組合以形成組合物之抗寄生蟲劑可為生物活性肽或蛋白質，包括(但不限於)縮肽，其藉由刺激屬於腸泌素受體家族之突觸前受體在神經肌肉接合點起作用，引起寄生蟲麻痹及死亡。
在另一實施例中，本發明之組合物可包含來自新菸鹼類殺蟲劑之活性劑。新菸鹼類似物結合及抑制昆蟲特異性菸鹼乙醯膽鹼受體。
在另一實施例中，本發明之組合物可有利地包括此項技術中已知之一或多種異㗁唑啉活性劑。
在本發明之另一實施例中，諾度瑞克酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一類已知殺蟎、驅蟲、抗寄生蟲及殺蟲劑)可添加至本發明之組合物中。
在另一實施例中，可將胺基乙腈類(AAD)之化合物之驅蟲化合物添加至本發明之組合物中。
本發明之組合物亦可與帕拉米德(paraherquamide)化合物及此等化合物之衍生物組合。化合物之帕拉米德家族為已知類別之化合物，包括針對某些寄生蟲具有活性之螺二氧雜環己烯吲哚核心。另外，化合物之結構上相關的麥可弗汀(marcfortine)家族亦為已知的且可與本發明之調配物組合。
在本發明之另一實施例中，組合物可包括由土壤放線菌星形孢菌素或半合成型類多殺菌素活性劑產生之多殺菌素活性劑。多殺菌素通常稱為因子或組分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、0、P、Q、R、S、T、U、V、W或Y，且此等組分中之任一者或其組合可用於本發明之組合物中。
此外，為了擴增目標害蟲之範圍及用於害蟲控制之適當時間，或為了降低劑量，本發明之農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑可在與其他農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑、殺蟎劑、殺線蟲劑、殺微生物劑、生物殺蟲劑及/或類似者混合之後使用。此外，農業及園藝殺蟲劑及殺蟎劑可根據情況在與除草劑、植物調節劑、肥料及/或類似者混合之後使用。
在本發明之一個實施例中，本發明之組合物亦可包括與一或多種選自由以下組成之群的化合物組合的本發明之農業及園藝殺蟲的劑及殺蟎劑：乙醯膽鹼酯酶(ACHE)抑制劑、桿狀病毒、鈣活化鉀通道(KCA2)調節劑、弦音器調節劑(不確定目標大小)、弦音器TRPV通道調節劑、蛻皮激素受體促效劑、GABA-閘控之氯離子通道立體異位調節劑、GABA-閘控之氯離子通道阻斷劑、麩胺酸閘控之氯通道(GLUCL)立體異位調節劑、乙醯CoA羧化酶之抑制劑、影響CHS1之甲殼素生物合成抑制劑、甲殼素生物合成1型之抑制劑、粒線體ATP合成酶之抑制劑、保幼激素模擬物、昆蟲中腸膜之微生物干擾劑、影響CHS1之蟎生長抑制劑、粒線體複合物I電子傳輸抑制劑、粒線體複合物II電子傳輸抑制劑、粒線體複合物III電子傳輸抑制劑QI位點、粒線體複合物III電子傳輸抑制劑QO位點、粒線體複合物IV電子傳輸抑制劑、脫皮干擾劑、菸鹼乙醯膽鹼受體(NACHR)立體異位調節劑-位點I、菸鹼乙醯膽鹼受體(NACHR)立體異位調節劑-位點II、菸鹼乙醯膽鹼受體(NACHR)通道阻斷劑、菸鹼乙醯膽鹼受體(NACHR)競爭性調節劑、章魚胺受體促效劑、利阿諾定受體調節劑、鈉離子通道調節劑、氧化磷酸化經由質子梯度中斷之去偶合劑、電壓依賴性鈉離子通道阻斷劑。 化學合成
可使用熟習此項技術者已知且描述於有機合成文獻中之合成方法來獲得本發明之化合物及其中間物。較佳地，以與下文更充分解釋(特定言之如實驗部分中所描述)之製備方法類似的方式來獲得化合物。在一些情況下，進行反應步驟之次序可變化。亦可使用熟習此項技術者已知但在此處未詳細描述的反應方法之變型。
用於製備根據本發明之化合物的通用製程對於研究以下流程之熟習此項技術者將變得顯而易見。可藉由文獻或本文中所描述之方法製備或可以類似或相似方式來製備起始材料。可使用習知保護基來保護起始物質或中間物中之任何官能基。此等保護基可使用熟習此項技術者熟悉之方法在反應序列內之適合階段裂解。
以下實例意欲說明本發明而不對其進行限制。術語「環境溫度」及「室溫」可互換地使用且表示約20℃之溫度。式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由採用以下反應流程中之一者來製備。用於其製備之起始材料可藉由本身已知且如文獻中所描述的方法來製備或為本文詳述之其他流程中任一者的中間物。雖然以上標的物已以說明及實例方式出於清楚瞭解之目的相當詳細地描述，但熟習此項技術者應瞭解某些改變及修改可在所附申請專利範圍之範疇內進行。
縮寫：
ACN 乙腈
Alox 氧化鋁
Aq. 水性
℃ 攝氏度
CyH/CH 環己烷
conc. 經濃縮
DCC N, N'-二環己基甲烷二亞胺
DCM 二氯甲烷
1,2-DCE 1,2-二氯乙烷
DEE 二乙醚
DIPE 二異丙基醚
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
1,2-DME 1,2-二甲醚
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
ESI-MS 電噴霧電離質譜
Et 2O 二乙醚
EtOAc/EE/EA 乙酸乙酯
ex 實例
eq 等效
h 小時
HAc 乙酸
HATU 六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)鈾
HCl 氫氯酸
HNO 3 硝酸
HOAc 乙酸
HPLC 高效液相層析法
K 3PO 4 磷酸三鉀
LED 發光二極體
LiHMDS 雙(三甲基矽基)胺基鋰
LiOH 氫氧化鋰
LR 勞森試劑(Lawesson´s reagent)
MeOH 甲醇
NaH 氫化鈉
NaHCO 3 碳酸氫鈉
Na 2SO 4 硫酸鈉
NBS N-溴丁二醯亞胺
NClS N-氯丁二醯亞胺
NH 3 氨
NH 4Cl 氯化銨
NIS N-碘丁二醯亞胺
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
min 分鐘
mL 毫升
Pd/C 鈀/活性碳
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
PE 石油醚(petroleum ether)
PtO 2 二氧化鉑
RT 室溫(約20℃)
R t 滯留時間
sat. 飽和
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析/SiO 2
實例
包括以下實例以展示本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術代表本發明人發現在本發明實施中起良好作用之技術，且因此可視為構成其較佳實施方式。然而，依據本發明，熟習此項技術者應瞭解，在不脫離本發明之精神及範疇之情況下可在所揭示之具體實施例中作出許多改變且仍獲得相同或類似結果。
實例1：   化學合成 合成5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-7H-咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶 合成 N- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 嗒 𠯤 -3- 胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持的5 L 3頸圓底燒瓶中放入雙(1,1,2,2,2-五氟乙基)鋅(60.0 g，197.7 mmol，1.0 當量)於NMP (2 mL)中之溶液、CuI (18.83 g，98.9 mmol，0.5當量)、1,10-啡啉(17.82 g，98.9 mmol，0.5當量)、3-氯-6-碘嗒𠯤(47.6 g，197.75 mmol，1當量)。將所得溶液在90℃下攪拌3小時。混合物不經任何其他純化即用於下一步驟中。 向5 L 3頸圓底燒瓶中放入3-氯-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤(60.0 g，258.0 mmol，1.0當量)於NMP (2 L)、THF (80.0 mL)中之溶液。接著在0℃下添加含MeNH 2之EtOH (200 mL，10當量，35%)。將所得溶液在25℃下攪拌18小時。過濾出固體。用3×800 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用5 × 800 mL鹽水洗滌有機層。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。由此產生13 g (22%)呈黃色固體狀之N-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3-胺。 合成 4- 溴 -N- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 嗒 𠯤 -3- 胺 向1-L圓底燒瓶中放入N-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3-胺(29.0 g，127.7 mmol，1.0當量)於ACN (400 mL)中之溶液、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(80.31 g，280.9 mmol，2.2當量)。將所得溶液在85℃下攪拌15小時。隨後藉由添加500 mL之10% NaHSO 3淬滅反應物。用2×500 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用2×500 mL鹽水洗滌所得混合物。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:5至1:1)之矽膠管柱上。由此產生14 g (36%)呈淡黃色固體狀之4-溴-N-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3-胺。 合成 N3- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 嗒 𠯤 -3,4- 二胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之1-L壓力槽反應器中放入4-溴-N-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3-胺(17.0 g，55.5 mmol，1.0當量)、NH 3•H 2O (300.0 mL)。將所得溶液在N 2氣氛下在20標準大氣壓下在126℃下攪拌30小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:0)之矽膠管柱上。由此產生10 g (74%)呈黃色固體狀之N3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3,4-二胺。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-N-[3-( 甲胺基 )-6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 嗒 𠯤 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(9 g，32.6 mmol，1.0當量)於THF (150 mL)中之溶液、N3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3,4-二胺(8.29 g，34.2 mmol，1.05當量)。接著在0℃下在攪拌下逐滴添加NaHMDS (29.3 mL，58.6 mmol，1.8當量，2M)。將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘。隨後藉由添加500 mL之10% NH 4Cl淬滅反應物。用2×250 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。將有機層濃縮，施加於用具有乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)之矽膠管柱上。由此產生9 g (57%)呈黃色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-N-[3-(甲胺基)-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-4-基]吡啶-2-甲醯胺。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-2-[7- 甲基 -3-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-7H- 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ] 吡啶 向250 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-N-[3-(甲胺基)-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-4-基]吡啶-2-甲醯胺(6.5 g，13.36 mmol，1.0當量)、AcOH (100.0 mL)。將所得溶液在120℃下攪拌0.5小時。濃縮所得混合物。所得溶液用200 mL EA稀釋。所得混合物用2 × 50 mL之10% NaHCO 3洗滌。所得混合物用2 × 50 mL鹽水洗滌。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)之矽膠管柱上。由此產生6 g (96%)呈淡黃色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-2-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[7- 甲基 -3-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-7H- 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ] 吡啶 向250 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-2-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶(8.0 g，17.1 mmol，1.0當量)於DCM (180 mL)中之溶液。接著在0℃下添加mCPBA (11.8 g，68.3 mmol，4.0當量)。將所得溶液在0至25℃下攪拌10小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上。由此產生7.6 g (89%)呈黃色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[3- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 合成 2- 氯 -5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之500 mL 3頸圓底燒瓶中放入2-氯-5-碘吡啶(20.0 g，83.5 mmol，1.00當量)、五氟丙酸鈉(77.7 g，417.6 mmol，5.00當量)、CuI (47.7 g，250.5 mmol，3.00當量)、NMP (84.00 mL)、對二甲苯(84.00 mL)。將所得溶液在160℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫。接著藉由添加200 mL水淬滅反應物。用5×300 mL MTBE萃取所得溶液。用1×500 ml鹽水洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生35 g呈棕色液體狀之2-氯-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶(粗物質)。 合成 N- 甲基 -5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 吡啶 -2- 胺 向1000 mL壓力槽反應器中放入2-氯-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶(24 g，1.00當量，粗物質)、甲胺乙醇溶液(50 mL)、EtOH (300 mL)。將所得溶液在85℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:4)之矽膠管柱上。由此產生3.8 g呈灰白色固體狀之N-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-2-胺。 合成 N- 甲基 -3- 硝基 -5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 吡啶 -2- 胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持的250 mL 3頸圓底燒瓶中放入N-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-2-胺(3.80 g，16.8 mmol，1.00當量)、H 2SO 4(80 mL)。接著在0℃下在攪拌下逐滴添加HNO 3(2.44 g，25.1 mmol，1.50當量，65%)。將所得溶液在50℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫。接著藉由添加300 mL水/冰來淬滅反應物。用Na 2CO 3將溶液之pH值調節至8至9。用3×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用1×100 ml鹽水洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5)之矽膠管柱上。由此產生3.7 g (81%)呈黃色固體狀之N-甲基-3-硝基-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-2-胺。 合成 N2- 甲基 - 5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 吡啶 -2,3- 二胺 向250 mL圓底燒瓶中放入N-甲基-3-硝基-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-2-胺(3.20 g，11.8 mmol，1.00當量)、EtOH (70 mL)、Pd/C (640 mg)。將燒瓶抽空，且用氮氣沖洗三次，接著用氫氣沖洗。在氫氣氛下將所得混合物在室溫下攪拌6 h。過濾出固體。濃縮所得混合物。由此產生2.8 g (98% )呈灰白色固體狀之N2-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-2,3-二胺。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-N-[2-( 甲胺基 )-5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL 3頸圓底燒瓶中放入N2-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-2,3-二胺(3.20 g，13.2 mmol，1.0當量)、5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(3.83 g，14.6 mmol，1.1當量)、HATU (7.57 g，19.9 mmol，1.5當量)、DMF (70 mL)、DIEA (5.1 g，39.8 mmol，3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。接著藉由添加200 mL水淬滅反應物。所得溶液用3×100 mL乙酸乙酯萃取。所得混合物用1 ×100 ml鹽水洗滌。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)之矽膠管柱上。由此產生5 g (78%)呈灰白色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-N-[2-(甲胺基)-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-2-[3- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-N-[2-(甲胺基)-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺(5.0 g，10.3 mmol，1.00當量)、AcOH (100 mL)。將所得溶液在120℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)之矽膠管柱上。由此產生4.5 g (93%)呈灰白色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-2-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[3- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL 3頸圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-2-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶(4.5 g，9.6 mmol，1.00當量)，DCM (90 mL)。接著在室溫下逐份添加mCPBA (4.30 g，21.1 mmol，2.20當量，85%)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。所得混合物用1×50 ml 10% Na 2SO 3及1×50 mL 10% NaHCO 3，接著1×50 mL鹽水洗滌。收集有機相，且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)之矽膠管柱上。由此產生4.6 g (96%)呈灰白色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 2-[5- 溴 -3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5- 三氟甲磺醯基 -1,3- 苯并㗁唑核心 合成 2- 硝基 -4-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 酚 向1000 mL圓底燒瓶中放入EtOH (500 mL，10.9 mol，55.7當量)、4-[(三氟甲基)硫基]酚(30 g，154 mmol，1.00當量)、Fe(NO 3) 4(29.9 g，123 mmol，0.8當量)。將所得溶液在80℃下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)之矽膠管柱上。由此產生30 g (81%)呈黃色固體狀之2-硝基-4-[(三氟甲基)硫基]酚。 合成 2- 硝基 -4- 三氟甲磺醯基苯酚 向1000 mL圓底燒瓶中放入DCM (600 mL，9.4 mol，75.24當量)、2-硝基-4-[(三氟甲基)硫基]酚(30 g，125 mmol，1.00當量)、m-CPBA (110 g，637 mmol，5.0當量)。將所得溶液在50℃下攪拌隔夜。過濾出固體。真空濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在20分鐘內自H 2O:ACN=70:30增加至H 2O:ACN=30:70；偵測器，254 nm。由此產生30 g (88%)呈淡黃色油狀之2-硝基-4-三氟甲磺醯基苯酚。 合成 2- 胺基 -4- 三氟甲磺醯基苯酚 向500 mL圓底燒瓶中放入MeOH (200 mL，4.9 mol，53.6當量)、2-硝基-4-三氟甲磺醯基苯酚(25 g，92.193 mmol，1.00當量)、Pd/C (20 g，188 mmol，2.0當量)。向上述中引入H 2(g)。將所得溶液在室溫攪拌隔夜。過濾出固體。在真空下濃縮濾過物。由此產生16 g (72%)呈黃色固體狀之2-硝基-4-三氟甲磺醯基苯酚。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-N-(2- 羥基 -5- 三氟甲磺醯基苯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之500 mL 3頸圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(10 g，0.04 mmol，1.00當量)、THF (200.00 mL)、2-胺基-4-三氟甲磺醯基苯酚(8.7 g，0.0 mmol，1.00當量)。接著在0℃下在攪拌下逐滴添加NaHMDS (36 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。所得溶液用40 mL 2M HCl稀釋。用2×200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由Prep-Flash用以下條件純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，0.1% FA於水及ACN中(在14 min內自40% ACN增加至70%)。偵測器，UV 254 nm，220 nm。由此產生5.3 g (27%)呈棕色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-N-(2-羥基-5-三氟甲磺醯基苯基)吡啶-2-甲醯胺。 合成 2-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5- 三氟甲磺醯基 -1,3- 苯并㗁唑 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL 3頸圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-N-(2-羥基-5-三氟甲磺醯基苯基)吡啶-2-甲醯胺(4.80 g，9.8 mmol，1.0當量)、THF (96.00 mL)、PPh 3(10.4 g，39 mmol，4當量)、DIAD (8.0 g，40 mmol，4.0當量)。將所得溶液在60℃下攪拌1小時。藉由Prep-Flash用以下條件純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，0.1% TFA於水及ACN中(在15 min內自60% ACN增加至95%)。偵測器，UV 254 nm，220 nm。由此產生4 g (74%)呈黃色固體狀之2-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-5-三氟甲磺醯基-1,3-苯并㗁唑。 合成 2-[5- 溴 -3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5- 三氟甲磺醯基 -1,3- 苯并㗁唑 向250 mL 3頸圓底燒瓶中放入2-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-5-三氟甲磺醯基-1,3-苯并㗁唑(4.0 g，8.6 mmol，1.00當量)、DCM (80 mL)。接著在0℃下分數批添加m-CPBA (5.9 g，34 mmol，4當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。用100 mL水稀釋所得溶液。用200 mL二氯甲烷萃取所得溶液且合併有機層。所得混合物用2×200 ml NaHCO 3洗滌。使混合物經無水硫酸鎂乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(0%至20%)之矽膠管柱上。由此產生3.7 g (85%)呈白色固體狀之2-[5-溴-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-5-三氟甲磺醯基-1,3-苯并㗁唑。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[7- 甲基 -3- 三氟甲磺醯基咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ] 吡啶 合成 3- 氯 -6-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 嗒 𠯤 向500 mL圓底燒瓶中放入3-氯-6-碘嗒𠯤(21 g，87 mmol，1.00當量)、8-[(三氟甲基)硫基]-7λ5,9λ4-二氮雜-8-銅三環[7.4.0.0^{2,7}]十三碳-1(9),2,4,6,10,12-六烯-7-基鎓(56 g，175 mmol，2.0 當量)、MeCN (200 mL)。將反應混合物在90℃下攪拌2 h。使混合物冷卻至rt。所得混合物用EA (1.0 L)稀釋。所得混合物用3×300 mL水洗滌。藉由Na 2SO 4乾燥所得溶液。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (4/1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-氯-6-[(三氟甲基)硫基]嗒𠯤(21 g，粗物質)。 合成 N- 甲基 -6-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 嗒 𠯤 -3- 胺 向500 mL圓底燒瓶中放入3-氯-6-[(三氟甲基)硫基]嗒𠯤(20 g，93 mmol，1.0當量)、THF (200 mL)、甲胺(29 g，0.9 mol，10當量)。將反應混合物在70℃下攪拌2h。使混合物冷卻至rt。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物子PE/EA (5/1)再結晶，得到呈黃色固體狀之N-甲基-6-[(三氟甲基)硫基]嗒𠯤-3-胺(15 g，77%)。 合成 4- 溴 -N- 甲基 -6-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 嗒 𠯤 -3- 胺 向50 mL圓底燒瓶中放入N-甲基-6-[(三氟甲基)硫基]嗒𠯤-3-胺(300 mg，1.4 mmol，1.0當量)、AcOH (10.00 mL)、Br 2(687 mg，4.3 mmol，3.0當量)、AcOK (141 mg，1.4 mmol，1.0當量)。將所得溶液在80℃下於油浴中攪拌12小時。使反應混合物冷卻。濃縮所得混合物。用200 mL EA稀釋所得溶液。用100 mL Na 2CO 3(水溶液，2M)洗滌所得混合物3次。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/3)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生240mg (58.09%)呈淡黃色固體狀之4-溴-N-甲基-6-[(三氟甲基)硫基]嗒𠯤-3-胺。 合成 N3- 甲基 -6-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 嗒 𠯤 -3,4- 二胺 向惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL壓力槽反應器中放入4-溴-N-甲基-6-[(三氟甲基)硫基]嗒𠯤-3-胺(800 mg，2.7 mmol，1.0當量)、NH 3•H 2O (200 mL)。將所得溶液在130℃下在20標準大氣壓下攪拌1天。使反應混合物冷卻。濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，自MeCN/H2O = 0/100增加至MeCN/H2O=40/60。獲得產物且濃縮。由此產生320 mg (51%)呈黃色固體狀之N3-甲基-6-[(三氟甲基)硫基]嗒𠯤-3,4-二胺。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-N-[3-( 甲胺基 )-6-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 嗒 𠯤 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 向50 mL圓底燒瓶中放入N3-甲基-6-[(三氟甲基)硫基]嗒𠯤-3,4-二胺(380 mg，1.7 mmol，1.0當量)、5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(533 mg，2.0 mmol，1.2當量)、DCM (20 mL)、DIEA (657 mg，5.1 mmol，3.0當量)、BOPCl (646 mg，2.5mmol，1.5當量)。將所得溶液在20℃下攪拌12小時。所得溶液用100 mL DCM稀釋。所得混合物用3 × 50 mL H 2O洗滌。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生870 mg呈黃色油狀之粗物質5-溴-3-(乙基硫基)-N-[3-(甲胺基)-6-[(三氟甲基)硫基]嗒𠯤-4-基]吡啶-2-甲醯胺。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-2-[7- 甲基 -3-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ] 吡啶 向50 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-N-[3-(甲胺基)-6-[(三氟甲基)硫基]嗒𠯤-4-基]吡啶-2-甲醯胺(870 mg，1.8 mmol，1.0當量)、AcOH (10 mL)。將所得溶液在120℃下於油浴中攪拌1小時。使反應混合物冷卻。濃縮所得混合物。用200 mL EA稀釋所得溶液。用3 × 50 mL Na 2CO 3(2M，水溶液)洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生380 mg (45%)呈淡黃色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-2-[7-甲基-3-[(三氟甲基)硫基]咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶。 合成 5- 溴 -3- ( 乙磺醯基 )-2-[7- 甲基 -3-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ] 吡啶 向50 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-2-[7-甲基-3-[(三氟甲基)硫基]咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶(370 mg，0.8 mmol，1.0當量)、DCM (10 mL)、m-CPBA (354 mg，2.1 mmol，2.5當量)。將所得溶液在20℃下攪拌2小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生390 mg (98%)呈淡黃色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[7-甲基-3-[(三氟甲基)硫基]咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶。 8. 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[7- 甲基 -3- 三氟甲磺醯基咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ] 吡 啶 向25 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[7-甲基-3-[(三氟甲基)硫基]咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶(410 mg，0.85 mmol，1.0當量)、H 2O (4 mL)、CHCl 3(2 mL)、MeCN (2 mL)、NaIO 4(545 mg，2.6 mmol，3.0 當量)、RuCl 3.H 2O (38 mg，0.17 mmol，0.2當量)。將所得溶液在20℃下攪拌2小時。所得溶液用50 mL EA稀釋且用3 × 50 mL水及1×50 mL鹽水洗滌。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生320 mg (73%)呈白色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[7-甲基-3-三氟甲磺醯基咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[6-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 合成 3-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3- 側氧基丙酸 2- 甲基 -1- 苯基丙 -2- 基 酯 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之1 L 3頸圓底燒瓶中放入乙酸二甲苯甲酯羰基酯(29 g，152 mmol，1.2當量)、THF (400 mL)。接著在-78℃下在攪拌下逐滴添加LDA (178 mL，2 M，2.8當量)。將反應物攪拌30 min。在-78℃下在攪拌下向其中逐滴添加5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(35 g，127 mmol，1.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加HCl (2 M)淬滅反應物。所得溶液用2×1 L乙酸乙酯萃取且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/10)之矽膠管柱上。由此產生30.5 g (55%)呈褐色油狀之3-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-側氧基丙酸2-甲基-1-苯基丙-2-基酯。 合成 3-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2-[3- 硝基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3- 側氧基丙酸 2- 甲基 -1- 苯基丙 -2- 基 酯 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之500 mL3頸圓底燒瓶中放入3-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-側氧基丙酸2-甲基-1-苯基丙-2-基酯(14.5 g，33 mmol，1.0當量)、DMF (150 mL)。接著在0℃下逐份添加NaH (2.93 g，60%，2.2當量)。將反應物攪拌30 min。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(9.8 g，43 mmol，1.3當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。接著藉由添加HCl (2 mol/L)淬滅反應物。所得溶液用2 × 500 mL乙酸乙酯萃取。有機層用2 × 300mL H 2O洗滌且合併，在真空下濃縮。由此產生26.5 g (粗物質)呈褐色油狀之3-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-2-[3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-側氧基丙酸2-甲基-1-苯基丙-2-基酯。 合成 1-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-2-[3- 硝基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙 -1- 酮 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之500 mL 3頸圓底燒瓶中放入3-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-2-[3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-側氧基丙酸2-甲基-1-苯基丙-2-基酯(26.5 g，42 mmol，1.0當量)、TFA (150 mL，1.3 mmol，0.03當量)。將所得溶液在50℃下攪拌1小時。反應混合物不經任何進一步純化直接用於下一步驟中。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-2-[6-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之500 mL 3頸圓底燒瓶中放入1-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-2-[3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酮(26.5 g，59 mmol，1.0當量)、TFA (150 mL)。接著在室溫下逐份添加Fe粉(13 g，233 mmol，4.0當量)。將所得溶液在80℃下攪拌2小時。過濾出固體。濃縮濾液。所得混合物用2×300 ml NaHCO 3水溶液洗滌。所得溶液用2×500 mL乙酸乙酯萃取。由此產生8.8 g (粗物質)呈黑色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 2-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 甲酸 三級丁 酯 向250 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(8.8 g，22 mmol，1.0當量)、THF (100 mg)、Boc 2O (5.73 g，26 mmol，1.2當量)、DMAP (267 mg，2.2 mmol，0.1當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/10)之矽膠管柱上。由此產生9 g (82%)呈淡黃色固體狀之2-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯。 合成 2-[5- 溴 -3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 甲酸 三級丁 酯 向50 mL 3頸圓底燒瓶中放入2-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，2.0 mmol，1.0當量)、EA (20 mL，204 mmol，102當量)。接著在15℃下分數批添加m-CPBA (1.0 g，4.9 mmol，2.5當量，85%)。將所得溶液在低於20℃下攪拌2.5小時。所得溶液用20 mL水稀釋。用飽和NaHCO 3(水溶液)將溶液之pH值調節至8。用3×20 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×20 mL鹽水洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施加於具有THF/PE (1:3)之矽膠管柱上。由此產生0.77 g (72%)呈黃色固體狀之2-[5-溴-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[6-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中放入2-[5-溴-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(5.0 g，9.4 mmol，1.0當量)、DCM (20 mL)、TFA (20 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。真空濃縮所得混合物。用200 mL EA稀釋所得溶液。用NaHCO 3水溶液將溶液之pH值調節至8。用2 × 500 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且將有機層合併，且在真空下濃縮。由此產生3.4 g (84%)呈淡黃色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之100 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(1.0 g，2.3 mmol，1.0當量)、DMF (10 mL)、碘乙烷(11 g，0.071 mmol，0.03當量)。將所得溶液在80℃下攪拌2小時。濃縮所得混合物。用200 mL EA稀釋所得溶液。用2×100 ml H 2O洗滌所得混合物。將有機層合併且濃縮。將殘餘物施加於具有THF/PE (1/4)之矽膠管柱上。由此產生900 mg (85%)呈黃色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[3- 氟 -6-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 合成 5- 溴 -2-[3- 氯 -6-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ]-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 向250 mL 3頸圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(2.0 g，4.6 mmol，1.0當量)、ACN (40 mL)、DMF (0.01 mL)。接著在0℃下在攪拌下逐滴添加SO 2Cl 2(2.0 mL，15 mmol，5.4當量)。將所得溶液在室溫下攪拌5小時。真空濃縮所得混合物。用200 mL EA稀釋所得溶液。接著添加NaHCO 3及Na 2S 2O 3之200 mL飽和溶液。將混合物溶液攪拌1小時。用2×300 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。將殘餘物施加於具有THF/PE (1/4)之矽膠管柱上。由此產生1.3 g (60% )呈淡黃色固體狀之5-溴-2-[3-氯-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-(乙磺醯基)吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[3- 氟 -6-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 向250 mL 3頸圓底燒瓶中放入5-溴-2-[3-氯-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-(乙磺醯基)吡啶(1.0 g，2.1 mmol，1.0當量)、ACN (20 mL)、NaHCO 3(573 mg，6.8 mmol，3.2當量)、Selectfluor® (2.26 g，6.4 mmol，3.0當量)。將所得溶液在60℃下攪拌2小時。接著添加Na 2S 2O 3飽和溶液(20 ml)。將此混合物溶液在60℃下攪拌1小時。用2×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併、濃縮有機層。將殘餘物施加於具有THF/PE (1/4)之矽膠管柱上。由此產生800 mg (83%)呈粉紅色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[3-氟-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[4- 乙基 -3- 氟 -6-( 三氟甲基 )-4H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之100 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(1.0 g，2.3 mmol，1.0當量)、DMF (10 mL)、碘乙烷(11 g，0.07 mmol，0.03當量)。將所得溶液在80℃下攪拌2小時。濃縮所得混合物。用200 mL EA稀釋所得溶液。用2×100 ml H 2O洗滌所得混合物。將有機層合併且濃縮。將殘餘物施加於具有THF/PE (1/4)之矽膠管柱上。由此產生900 mg (85%)呈黃色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[4-乙基-3-氟-6-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 5- 溴 -2-[4-(2,2- 二氟乙基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ]-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(100 mg，0.2 mmol，1.0當量)、NMP(1 mL)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(0.5 mL)。將所得溶液在80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在20 min內自CH 3CN:H 2O=0%增加至CH 3CN:H 2O=40%。由此產生100 mg(87%)呈黃色固體狀之5-溴-2-[4-(2,2-二氟乙基)-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-(乙磺醯基)吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[1- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 合成 5- 溴 -3-( 乙亞磺醯基 )-2-[1- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向5-溴-3-(乙基硫基)-2-[6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶(400 mg，1.0 mmol，1.00當量)於NMP中之攪拌溶液/混合物中添加碘乙烷(773 mg，5.0 mmol，5當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2h。用水(20 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由Prep-HPLC用以下條件(Prep-HPLC-003)純化粗產物：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50*250mm 5 μm 10nm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (在7 min內自20% 相B升至70%)；偵測器，UV 254 nm。由此產生100 mg (23%)呈黃色油狀之5-溴-3-(乙亞磺醯基)-2-[1-乙基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[1- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 在25℃下向50 mL圓底燒瓶中添加含5-溴-2-[1-乙基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-3-(乙基硫基)吡啶(90 mg，0.2 mmol，1.0 當量)之DCM (5 mL)及m-CPBA (90 mg，0.5 mmol，2.5當量)。將所得混合物25℃下攪拌2h。用水(5 mL)稀釋所得混合物。用DCM (3 × 20 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (4:1)溶離純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[1-乙基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶(50 mg，52%)。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[3- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 合成 5- 溴 -3-( 乙亞磺醯基 )-2-[1- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向50 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-2-[6-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶(50 mg，0.1 mmol，1.0當量)、NMP (2 mL)、NaH (8.9 mg，0.4 mmol，3.0當量)。將所得溶液在25℃下攪拌30 min。接著添加碘乙烷(0.3 mL，0.002 mmol，0.02當量)。將所得溶液在25℃下再攪拌2小時。隨後藉由添加1 mL水淬滅反應物。濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC用以下條件(Prep-HPLC-003)來純化粗產物：SunFire Prep C18 OBD管柱，50*250 mm 5 μm 10 nm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (在7 min內自20%相B升至70%)；偵測器，UV 254 nm。由此產生50 mg (45%)呈黃色油狀之5-溴-3-(乙亞磺醯基)-2-[1-乙基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[3- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向50 mL圓底燒瓶中放入5-溴-2-[3-乙基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-3-(乙基硫基)吡啶(23 mg，0.05 mmol，1.00當量)、DCM (2 mL)、m-CPBA (26 mg，0.15 mmol，2.8當量)。將所得溶液在25℃下攪拌2小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠管柱上。由此產生18 mg (73%)呈白色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[3-乙基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 11-[5- 溴 -3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5,5- 二氟 -12- 甲基 -4,6- 二氧雜 -10,12- 二氮雜三環 [7.3.0.0 ^[3,7]] 十二 -1,3(7),8,10- 四烯 合成 2,2- 二氟 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 胺 向250 mL圓底燒瓶中放入2,2-二氟-5-硝基-1,3-苯并二氧雜環戊烯(10.0 g，49 mmol，1.0當量)、AcOH (100 mL)、Fe (8.3 g，148 mmol，3.0當量)。將所得溶液在20℃下攪拌2小時。濃縮所得混合物。用200 mL H 2O稀釋所得溶液。用Na 2CO 3(飽和)將溶液之pH值調節至9。用3×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生8.1 g (86%)呈黃色油狀之2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-胺。 合成 N-(2,2- 二氟 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 乙醯胺 向250 mL圓底燒瓶中放入2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-胺(7.6 g，44 mmol，1.0當量)、甲苯(80 mL)、乙酸酐(6.7 g，66 mmol，1.5當量)。將所得溶液在100℃下於油浴中攪拌1小時。濃縮所得混合物。藉由自PE再結晶純化粗產物。由此產生8.23 g (76%)呈白色固體狀之N-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)乙醯胺。 合成 N-(2,2- 二氟 -6- 硝基 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 乙醯胺 向用惰性氧氣氛吹掃且維持之50 mL圓底燒瓶中放入N-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)乙醯胺(7.0 g，33 mmol，1.0當量)、AcOH (70 mL)、HNO 3(7.2 g，114 mmol，3.5當量)。將所得溶液在80℃下於油浴中攪拌5小時。使反應混合物冷卻。濃縮所得混合物。用500 mL EA稀釋所得溶液。用3×250 mL Na 2CO 3(水溶液，2M)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/5)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生5.4 g (64%)呈黃色固體狀之N-(2,2-二氟-6-硝基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)乙醯胺。 合成 N-(2,2- 二氟 -6- 硝基 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 )-N- 甲基乙醯胺 向50 mL 3頸圓底燒瓶中放入N-(2,2-二氟-6-硝基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)乙醯胺(5.00 g，19.219 mmol，1.00當量)、DMF (20.00 mL)，在0℃下添加NaH (1.15 g，29 mmol，1.5當量，60%)。將所得溶液在20℃下攪拌10 min。接著在0℃下碘甲烷(4.1 g，29 mmol，1.5當量)。將所得溶液在20℃下攪拌1小時。接著藉由添加30 mL水淬滅反應物且用600 mL EA稀釋。用3×300 mL水洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/2)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生4.0 g (76%)呈黃色固體狀之N-(2,2-二氟-6-硝基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-甲基乙醯胺。 合成 2,2- 二氟 -N- 甲基 -6- 硝基 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 胺 向50 mL圓底燒瓶中放入N-(2,2-二氟-6-硝基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-甲基乙醯胺(3.6 g，13 mmol，1.0當量)、MeOH (30 mL)、HCl (10 mL)。將所得溶液在80℃下於油浴中攪拌12小時。使反應混合物冷卻。濃縮所得混合物。用500 mL EA稀釋所得溶液。用3×250 mL Na 2CO 3(水溶液，2M)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生2.8 g (92%)呈黃色固體狀之2,2-二氟-N-甲基-6-硝基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-胺。 合成 2,2- 二氟 -N5- 甲基 -1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5,6- 二胺 向250 mL圓底燒瓶中放入2,2-二氟-N-甲基-6-硝基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-胺(2.8 g，12 mmol，1.0當量)、THF (60 mL)、MeOH (60 mL)、Zn (5.5 g，84 mmol，7.0當量)、NH 4Cl (6.5 g，120 mmol，10當量)。將所得溶液在20℃下攪拌12小時。過濾出固體。濃縮濾液。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/2)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生2.0 g (82%)呈棕色固體狀之2,2-二氟-N5-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5,6-二胺。 合成 5- 溴 -N-[2,2- 二氟 -6-( 甲胺基 )-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 ]-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 向50 mL圓底燒瓶中放入2,2-二氟-N5-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5,6-二胺(350 mg，1.7 mmol，1.0當量)、5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(454 mg，1.7 mmol，1.0當量)、DCM (10 mL)、DIEA (448 mg，3.5 mmol，2.0當量)、HATU (790 mg，2.1 mmol，1.2當量)。將所得溶液在20℃下攪拌1小時。用50 mL EA稀釋所得溶液。用3×20 mL H 2O及1×20 mL鹽水洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生1.75 g呈黑色油狀之5-溴-N-[2,2-二氟-6-(甲胺基)-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺。 合成 11-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5,5- 二氟 -12- 甲基 -4,6- 二氧雜 -10,12- 二氮雜三環 [7.3.0.0 ^[3,7]] 十二 -1,3(7),8,10- 四烯 向50 mL圓底燒瓶中放入5-溴-N-[2,2-二氟-6-(甲胺基)-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺(1.75 g，3.9 mmol，1.00當量)、AcOH (20 mL)。將所得溶液在110℃下攪拌1小時。濃縮混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生810 mg (48%)呈淡黃色油狀之11-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-5,5-二氟-12-甲基-4,6-二氧雜-10,12-二氮雜三環[7.3.0.0^[3,7]]十二-1,3(7),8,10-四烯。 合成 11-[5- 溴 -3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5,5- 二氟 -12- 甲基 -4,6- 二氧雜 -10,12- 二氮雜三環 [7.3.0.0 ^[3,7]] 十二 -1,3(7),8,10- 四烯 向50 mL圓底燒瓶中放入11-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-5,5-二氟-12-甲基-4,6-二氧雜-10,12-二氮雜三環[7.3.0.0^[3,7]]十二-1,3(7),8,10-四烯(700 mg，1.6 mmol，1.0當量)、DCM (14 mL)、m-CPBA (564 mg，3.3 mmol，2.0當量)。將所得溶液在20℃下攪拌1小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/3)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生705 mg (82%)呈白色固體狀之11-[5-溴-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-5,5-二氟-12-甲基-4,6-二氧雜-10,12-二氮雜三環[7.3.0.0^[3,7]]十二-1,3(7),8,10-四烯。 合成 2-[5- 溴 -3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5- 環丙基 -3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 酮 合成 N-[2- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 哌喃 -3- 基 ] 苯甲醯胺 向1000 mL圓底燒瓶中放入(3 E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(94 g，559.1 mmol，1.0當量)、馬尿酸(100 g，559 mmol，1.0當量)、Ac 2O (50 mL)。將所得溶液在60℃下攪拌24小時。濃縮所得混合物。粗產物自比率為3:1之PE:EA再結晶。由此產生25 g (16%)呈紅色固體狀之N-[2-側氧基-6-(三氟甲基)哌喃-3-基]苯甲醯胺。 合成 N-[1- 環丙基 -6- 羥基 -2- 側氧基 -6-( 三氟甲基 )-5H- 吡啶 -3- 基 ] 苯甲醯胺 向250 mL壓力槽反應器中放入N-[2-側氧基-6-(三氟甲基)哌喃-3-基]苯甲醯胺(21 g，74 mmol，1.0當量)、胺基環丙烷(5.08 g，89 mmol，1.2當量)、THF (200 mL)。將所得溶液在70℃下攪拌18小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠管柱上。由此產生16 g (63%)呈黃色固體狀之N-[1-環丙基-6-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-5H-吡啶-3-基]苯甲醯胺。 合成 3- 胺基 -1- 環丙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 酮 向250 mL圓底燒瓶中放入N-[1-環丙基-6-羥基-2-側氧基-6-(三氟甲基)-5H-吡啶-3-基]苯甲醯胺(14 g，41 mmol，1.0當量)、HCl (140 mL，37%)。將所得溶液在100℃下攪拌18小時。用150 mL H 2O稀釋所得溶液。過濾出固體。用3×200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×200 mL鹽水洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生4.8 g (53%)呈灰色固體狀之3-胺基-1-環丙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-酮。 合成 1- 環丙基 -N- 甲基 -2- 亞甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺 向250 mL 3頸圓底燒瓶中放入1-環丙基-2-亞甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(3.5 g，16 mmol，1.0當量)、Cu(OAc) 2(7.3 g，40 mmol，2.5當量)、吡啶(4.4 g，56 mmol，3.5當量)、二㗁烷(200 mL)、甲基硼酸(2.4 g，40 mmol，2.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌20 min。使所得溶液在攪拌下在105℃下再反應6小時。過濾出固體。濃縮濾液。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠管柱上。由此產生3.0 g (80%)呈黃色固體狀之1-環丙基-N-甲基-2-亞甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺。 合成 1- 環丙基 -3-( 甲胺基 )-4- 硝基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 酮 向100 mL 3頸圓底燒瓶中放入1-環丙基-3-(甲胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-酮(1.85 g，8.0 mmol，1.0當量)、H 2SO 4(15.4 mL)。接著在0℃下在攪拌下逐滴添加H 2O (6.0 mL)。在-10℃下在攪拌下向其中逐滴添加HNO 3(0.4 mL)。將所得溶液在-10℃至0℃下攪拌1小時。接著藉由添加150 mL水/冰淬滅反應物。藉由過濾來收集固體。在烘箱中在減壓下乾燥固體。由此產生1.2 g (54%)呈黃色固體狀之1-環丙基-3-(甲胺基)-4-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-酮。 合成 4- 胺基 -1- 環丙基 -3-( 甲胺基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 酮 向250 mL圓底燒瓶中放入1-環丙基-3-(甲胺基)-4-硝基-6-(三氟甲基)吡啶-2-酮(1.7 g，6.1 mmol，1.0當量)、異丙醇(50 mL)、SnCl 2(4.2 g，22.2 mmol，3.6當量)、HCl (5 mL，37%)。將所得溶液在70℃下攪拌1小時。接著藉由添加200 mL水/冰淬滅反應物。用NaOH (6 mol/L)將溶液之pH值調節至12。用3×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×100 mL鹽水洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥。由此產生1 g (66%)呈黃色固體狀之4-胺基-1-環丙基-3-(甲胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-酮。 合成 5- 溴 -N-[1- 環丙基 -3-( 甲胺基 )-2- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 向250 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(424 mg，1.6 mmol，1.0當量)、ACN (40 mL)、TCFH (500 mg，1.8 mmol，1.1當量)、NMI (465 mg，5.7 mmol，3.5當量)、4-胺基-1-環丙基-3-(甲胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-酮(400 mg，1.6 mmol，1.0當量)。將所得溶液在50℃下攪拌1小時。濃縮所得混合物。殘餘物為具有50 ml EA之溶劑。用3×20 mL水及1×20 mL鹽水洗滌有機相。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生0.72 g (91%)呈黃色固體狀之5-溴-N-[1-環丙基-3-(甲胺基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺。 合成 2-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5- 環丙基 -3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 酮 向250 mL圓底燒瓶中放入5-溴-N-[1-環丙基-3-(甲胺基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺(0.67 g，1.4 mmol，1.0當量)、AcOH (35.00mL)。將所得溶液在110℃下攪拌24小時。用水/冰浴使反應混合物冷卻至室溫。將反應物傾入200 mL飽和NaHCO 3水溶液中。用3×50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1 × 50 ml鹽水洗滌有機層。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上。由此產生0.60 g (93%)呈淡黃色固體狀之2-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-5-環丙基-3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。 合成 2-[5- 溴 -3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5- 環丙基 -3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 酮 向50 mL圓底燒瓶中放入2-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-5-環丙基-3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(0.55 g，1.2 mmol，1.0當量)、DCM (11.00 mL)、m-CPBA (0.4 g，2.3 mmol，2.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。用1×20 ml NaHCO 3(飽和)及1×20 mL鹽水洗滌所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。由此產生0.5 g (85%)呈白色固體狀之2-[5-溴-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-5-環丙基-3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。 合成 6-( 三氟甲基 )-2H- 吡唑并 [ 4,3-b] 吡啶 合成 2- 甲基 -3- 硝基 - 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 向2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(5 g，22 mmol，1.0當量)及三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(8.3 g，66 mmol，3當量)於二㗁烷中之攪拌溶液/混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(1.8 g，2.2 mmol，0.1當量)及K 2CO 3(6.1 g，44 mmol，2當量)。將所得混合物在100℃在氮氣氛下攪拌隔夜。過濾所得混合物，用乙酸乙酯(2×50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (10:1)溶離來純化殘餘物，得到呈紅色油狀之2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(2.3 g，51%)。 合成 2- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺 向2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(2 g，9.7 mmol，1.0當量)於EtOAc中之攪拌溶液/混合物中添加SnCl 2(18.4g，97 mmol，10當量)。將所得混合物在80℃下攪拌5 h。藉由添加飽和NaHCO 3(水溶液) (50 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離來純化殘餘物。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN於水中，在10 min內自40%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(960 mg，56%)。 合成 6-( 三氟甲基 )-2H- 吡唑并 [ 4,3-b] 吡啶 向2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(910 mg，5.2 mmol，1.0當量)於AcOH中之攪拌溶液/混合物中逐滴添加NaNO 2(428 mg，6.2 mmol，1.2當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2h。用DCM (50 mL)稀釋所得混合物。用2×20 mL NaHCO 3水溶液洗滌所得混合物。收集有機相且在減壓下濃縮。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱C18，矽膠；移動相，ACN/H 2O=20%至70%；偵測器254 nm。由此產生450 mg (47%)呈棕色固體狀之6-(三氟甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[6-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 合成 4- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲酸 向1000 mL 3頸圓底燒瓶中放入四甲基哌啶鋰(58 g，392 mmol，2.5當量)，冷卻至-78℃。在-78℃下向溶液中逐滴添加含6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(30 g，157 mmol，1.0當量)之THF (150 mL)。將所得溶液在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下向溶液中逐滴添加含C 2Cl 6(56 g，235 mmol，1.5當量)之THF (150 mL)。將所得溶液在-78℃下攪拌1小時。使混合物升溫至室溫。用HCl (1 mol/L)將溶液之pH值調節至3。用2×200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1×300 mL鹽水洗滌所得混合物。濃縮所得EA混合物。將殘餘物施加於具有用乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。由此產生17.8 g (37%)呈淡棕色固體狀之4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸。 合成 2,5- 二溴吡啶 -3- 胺 向1000 mL 3頸圓底燒瓶中放入2,5-二溴-3-硝基吡啶(100.00 g，354.747 mmol，1.00當量)、AcOH (500 mL)、Fe (99 g，1.7 mol，5.0當量)。將所得溶液在80℃下攪拌1小時。過濾出固體。用100 mL EtOH洗滌濾餅。濃縮所得混合物。由此產生75 g (84%)呈深棕色固體狀之2,5-二溴吡啶-3-胺。 合成 2,5- 二溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 向2000 mL 3頸圓底燒瓶中放入2,5-二溴吡啶-3-胺(45 g，179 mmol，1.0當量)、DCM (225 mL)、DCE (450 mL)、二乙基二硫化物(43.7 g，357 mmol，2.0當量)、t-BuONO (36.8 g，357 mmol，2.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。用1 × 500 mL H 2O及1 × 500 mL鹽水洗滌所得混合物使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:15)之矽膠管柱上。由此產生38 g (72%)呈黃色油狀之2,5-二溴-3-(乙基硫基)吡啶。 合成 2,5- 二溴 -3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 向1000 mL 3頸圓底燒瓶中放入2,5-二溴-3-(乙基硫基)吡啶(38 g，128 mmol，1.0當量)、DCM (760 mL)、m-CPBA (55 g，320 mmol，2.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌15小時。用3×500 mL NaHCO 3及1×500 mL鹽水洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。用500 mL PE稀釋所得溶液。藉由過濾來收集固體。由此產生33 g (78%)呈淡黃色固體狀之2,5-二溴-3-(乙磺醯基)吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2- 肼基吡啶 向1000 mL 3頸圓底燒瓶中放入2,5-二溴-3-(乙磺醯基)吡啶(49 g，149 mmol，1.0當量)、二㗁烷(490 mL)、NH 2NH 2.H 2O (42 g，833 mmol，5.6當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮所得混合物。用300 mL PE稀釋所得溶液。藉由過濾來收集固體。由此產生36 g (86%)呈淡黃色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-肼基吡啶。 合成 4-[2-[5- 溴 -3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 肼 -1- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 甲酸 向20 mL小瓶中放入5-溴-3-(乙磺醯基)-2-肼基吡啶(807 mg，2.9 mmol，1.3當量)、4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(500 mg，2.2 mmol，1.0當量)、戊-1-醇(5 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌隔夜將反應混合物冷卻。接著藉由添加30 mL PE淬滅反應物。藉由過濾來收集固體。用MeOH稀釋所得溶液。藉由Flash-Prep-HPLC 在9 min內自0.1%HCOOH:MeCN=30%增加至0.1%HCOOH:MeCN=70%純化粗產物。由此產生100 mg (9.6%)呈棕色固體狀之4-[2-[5-溴-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]肼-1-基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸。 合成 5- 溴 -2-[3- 氯 -6-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -2- 基 ]-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 向8 mL小瓶中放入4-[2-[5-溴-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]肼-1-基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(160 mg，0.34 mmol，1.0當量)、POCl 3(3.0 mL)。將所得溶液在110℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:3)之矽膠管柱上。由此產生110 mg (69%)呈白色固體狀之5-溴-2-[3-氯-6-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]-3-(乙磺醯基)吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[6-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向20 mL小瓶中放入5-溴-2-[3-氯-6-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]-3-(乙磺醯基)吡啶(100 mg，0.2 mmol，1.0當量)、AcOH (5 mL)、CF 3COOH (0.5 mL)、Zn (70 mg，1.1 mmol，5當量)。將所得溶液在50℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:3)之矽膠管柱上。由此產生60 mg (65%)呈白色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[7-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -2- 基 ] 吡啶 合成 2- 溴 -1-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙酮 向250 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(10 g，38 mmol，1.0當量)於DCM (120 mL)中之溶液，在0℃下添加(COCl) 2(7.75 g，61 mmol，1.6當量)及DMF (140 mg，1.9 mmol，0.05當量)。將所得溶液在0至25℃下攪拌3小時。接著添加ACN (130.0 mL)在真空下濃縮混合物。接著在0℃下逐滴添加TMSCHN 2(76 mL)。使所得溶液在25℃下在攪拌下再反應10小時。接著在0℃下添加HBr (20.0 mL)。使所得溶液在0℃下在攪拌下在反應1小時。將反應物傾入300 mL水/冰中。用500 mL Na 2CO 3(10%)將溶液之pH值調節至6。用2×200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液。用2×200 mL鹽水洗滌有機層。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:12至1:6)之矽膠管柱上。由此產生8 g (62%)呈淡黃色固體狀之2-溴-1-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]乙酮。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 甲酸 向250 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(7.0 g，27 mmol，1.0當量)於DCM (100 mL)中之溶液、mCPBA (14 g，80 mmol，3當量)。將所得溶液在25℃下攪拌2小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有二氯甲烷/甲醇(20:1至8:1)之矽膠管柱上。由此產生4 g (51%)呈黃色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)吡啶-2-甲酸。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[7-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -2- 基 ] 吡啶 向500 mL圓底燒瓶中放入6-[(三氟甲基)硫基]嘧啶-4-胺(1.0 g，5.1 mmol，1.0當量)、2-溴-1-[5-溴-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]乙酮(1.9 g，5.1 mmol，1.0當量)、MeCN (100 mL，2.4 mmol，0.5當量)。將所得溶液在75℃下攪拌24小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)之矽膠管柱上。由此產生500 mg (21%)呈黃色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[7-[(三氟甲基)硫基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基]吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[6-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ] 吡啶 合成 5- 溴 -2- 氯 - 3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 向100 mL圓底燒瓶中放入5-溴-2-氯-3-(乙基硫基)吡啶(600 mg，2.4 mmol，1.0當量)、DCM (30 mL)、m-CPBA (2050 mg，11.9 mmol，5.0當量)。將所得溶液在40℃下攪拌隔夜。所得溶液用20 mL水稀釋且用3×50 mL二氯甲烷萃取。接著濃縮溶液。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。由此產生500 mg (74%)呈白色固體狀之5-溴-2-氯-3-(乙磺醯基)吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[6-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL小瓶中放入5-溴-2-氯-3-(乙磺醯基)吡啶(300 mg，1.1 mmol，1.0當量)、甲苯(30 mL)、6-(三氟甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(217 mg，1.2 mmol，1.1當量)、Cs 2CO 3(690 mg，2.1 mmol，2當量)、XANTPHOS Pd G3 (100 mg，0.1 mmol，0.1當量)。將所得溶液在100℃下攪拌3 h。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠管柱上。藉由Prep-HPLC用以下條件進一步純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 um，19*150mm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (在7 min內自60%相B升至75%)；偵測器，UV。由此產生64 mg (14%)呈白色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]吡啶及50 mg (11%)呈白色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]吡啶。 合 成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-2H- 吡唑并 [4,3-c] 嗒 𠯤 -2- 基 ] 吡啶 合成 5- 溴 -2- 氯 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 在室溫下向250 mL 3頸圓底燒瓶中添加5-溴-2-氯-3-氟吡啶(10 g，48 mmol，1當量)及DMF (100 mL)、乙硫醇(3.5 g，57 mmol，1.2當量)。在0℃下向上述混合物中逐份添加NaH (2.9 g，71 mmol，1.5當量，60%)。將所得混合物在室溫下再攪拌2h。在室溫下用飽和NH 4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (2×200 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌、經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (10:1)溶離純化殘餘物，得到呈黃色油狀之5-溴-2-氯-3-(乙基硫基)吡啶(12 g，88%)。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-2- 肼基吡啶 在室溫下向250 mL 3頸圓底燒瓶中添加5-溴-2-氯-3-(乙基硫基)吡啶(7 g，27 mmol，1當量)及EtOH (70 mL)、氫氧化肼鎓(28 g，554 mmol，20當量，98%)。將所得混合物在100℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。用水(100 mL)稀釋所得混合物。所得混合物用EtOAc (2×200 mL)萃取，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。由此產生呈棕色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-2-肼基吡啶(7.8 g，88%)。 合成雙 ( 1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 鋅 在室溫下向500 mL 3頸圓底燒瓶中添加Zn (2.0 g，30 mmol，0.5當量)及NMP (250 mL)。在0℃下向以上混合物中逐滴添加1,1,1,1,1-五氟-2-碘乙炔(15 g，61 mmol，1當量)及NMP (50 mL)。將所得混合物在室溫下再攪拌1h。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 合成 3- 氯 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 嗒 𠯤 在室溫下向500 mL 3頸圓底燒瓶中添加3-氯-6-碘嗒𠯤(7.0 g，29 mmol，1當量)及含雙(1,1,2,2,2-五氟乙基)鋅(8.8 g，29 mmol，1當量)之NMP (300 mL)、1,10-Phen (2.6 g，15 mmol，0.5當量)、CuI (2.8 g，15mmol，0.5當量)。將所得混合物在氮氣氛下在90℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。用水(500 mL)稀釋所得混合物。過濾所得混合物。所得混合物用EtOAc (2 × 500 mL)萃取，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (10:1)溶離純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-氯-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤(7.9 g)。 合成 6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲酸 甲酯 在室溫下向1L壓力槽反應器中添加3-氯-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤(7 g，30 mmol，1當量)及MeOH (600 mL)、TEA (9.1 g，90 mmol，3.00當量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(490 mg，0.6 mmol，0.02當量)。將所得混合物在100℃下在CO (20標準大氣壓)氣氛下攪拌5 h。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (6:1)溶離純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3-甲酸甲酯(8.1 g，93%)。 合成 4- 碘 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲酸甲酯 TMPLi/THF (0.63 M)：在室溫下向250 mL 3頸圓底燒瓶中添加2,2,6,6-四甲基哌啶(10 g)及THF (100 mL)。在-40℃下向上述混合物中逐滴添加n-BuLi (43 mL)。將所得混合物在-40℃下再攪拌1h。在室溫下向另一1 L 4頸圓底燒瓶中添加6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3-甲酸甲酯(6.9 g，27 mmol，1當量)及THF (150 mL)、含LiCl之THF (85mL，60 mmol，2.2當量)、含ZnCl2之THF (42 mL，30 mmol，1.1當量)。在-40℃下向上述混合物中逐滴添加TMPLi/THF (94 mL，60 mmol，2.2當量)。將所得混合物在-40℃下再攪拌1h。在-40℃下向上述混合物中逐滴添加I2 (8.2 g，32 mmol，1.2當量)及THF (50 mL)。將所得混合物在-40℃下再攪拌1h。在-40℃下用200mL飽和NH4Cl (水溶液)淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (2 × 200 mL)萃取，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (10:1)溶離純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-碘-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3-甲酸甲酯(3.8 g，36%)。 合成 4- 碘 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醛 在室溫下向100 mL 3頸圓底燒瓶中添加4-碘-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-嗒𠯤-3-甲酸甲酯(3.2 g，8.4 mmol，1當量)及DCM (65 mL)。在-78℃下向上述混合物中逐滴添加DIBALH (13 mL，13 mmol，1.5當量)。將所得混合物在-78℃至0℃下再攪拌2h。在0℃下用飽和NH4Cl(水溶液) (50 mL)淬滅反應物。用HCl (水溶液)。將殘餘物酸化至pH 4。所得混合物用CH2Cl2 (2×100 mL)萃取，經無水MgSO4脫水。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (4:1)溶離純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之4-碘-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3-甲醛(1.8 g，50%)。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-2-[6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-2H- 吡唑并 [4,3-c] 嗒 𠯤 -2- 基 ] 吡啶 在室溫下向100 mL 3頸圓底燒瓶中添加4-碘-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3-甲醛(1.8 g，5.1 mmol，1當量)及5-溴-3-(乙基硫基)-2-肼基吡啶(2.5 g，10 mmol，2當量)、DMF (18 mL)。將所得混合物在120℃下攪拌3h。使混合物冷卻至室溫。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中(0.1% FA)，在20 min內自20%至95%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈棕色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-2-[6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡唑并[4,3-c]嗒𠯤-2-基]吡啶(1.8 g，66%)。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-2H- 吡唑并 [4,3-c] 嗒 𠯤 -2- 基 ] 吡啶 在室溫下向50 mL 3頸圓底燒瓶中添加5-溴-3-(乙基硫基)-2-[6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡唑并[4,3-c]嗒𠯤-2-基]吡啶(1.7 g，3.7 mmol，1當量)及DCM (17 mL)。在0℃下向上述混合物中逐份添加m-CPBA (1.9 g，11 mmol，3.0當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌1h。真空濃縮所得混合物。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中(0.1% NH3.H2O)，在15 min內自30%至95%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈黃色固體狀之5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡唑并[4,3-c]嗒𠯤-2-基]吡啶(1.6 g，57%)。 合成 2- 環丙基 -6-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶特定言之，以下實例可藉由熟習此項技術者採用2-環丙基-6-(三甲基錫烷基)吡啶之後續流程合成：4-溴-2-環丙基吡啶、3-溴-5-環丙基吡啶、5-溴-2-環丙基吡啶。 合成 2- 溴 -6- 環丙基吡啶 向250 mL 3頸圓底燒瓶中放入吡啶、2,6-二溴-(2.5 g，mmol，11 mmol，1.0當量)、CuI (0.5 g，2.6 mmol，0.25當量)、Pd(dppf)Cl 2(0.77 g，1.0 mmol，0.1當量)、THF (25 mL)、溴(環丙基)鋅(25 mL，13 mmol，1.2當量，0.5 M)。將所得溶液在室溫下攪拌隔1夜。隨後藉由添加200 mL H 2O來淬滅反應物。用3×200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3×200 mL鹽水洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)之矽膠管柱上。由此產生1.6 g (77%)呈黃色固體狀之2-溴-6-環丙基吡啶。 合成 2- 環丙基 -6-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL小瓶中放入2-溴-6-環丙基吡啶(800 mg，4.0 mmol，1.0當量)、六甲基二錫烷(1.32 g，4.0 mmol，1.0當量)、甲苯(10 mL)、Pd(PPh 3) 4(467 mg，0.4 mmol，0.1當量)。將所得溶液在110℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至25℃。濃縮所得混合物。由此產生1.2 g(粗物質)呈黃色油狀之2-環丙基-6-(三甲基錫烷基)吡啶。 合成 4- 環丙基 -2-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶特定言之，以下實例可藉由熟習此項技術者採用4-環丙基-2-(三甲基錫烷基)吡啶之後續流程合成：5-環丙基-2-(三甲基錫烷基)吡啶。 合成 2- 氯 -4- 環丙基吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL 3頸圓底燒瓶中放入4-溴-2-氯吡啶(1.0 g，0.005 mol，1.0當量)、環丙基硼酸(0.54 g，0.006 mol，1.2當量)、二㗁烷(30 mL)、H2O (13 mL)、Na 2CO 3(1.27 g，0.012 mol，2.3當量)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(0.08 g，0.02當量)。將所得溶液在80℃下攪拌隔1夜。將反應混合物冷卻至25℃。接著藉由添加200 mL水/冰淬滅反應物。所得溶液用3×200 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層。所得混合物用3×200 mL鹽水洗滌。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:3)之矽膠管柱上。由此產生650 mg (粗物質)呈黃色油狀之2-氯-4-環丙基吡啶。 合成 4- 環丙基 -2-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL小瓶中放入2-氯-4-環丙基吡啶(200 mg，1.3 mmol，1.0當量)、甲苯(5 mL)、六甲基二錫烷(427 mg，1.3 mmol，1.0當量)、Pd(PPh 3) 4(150 mg，0.13 mmol，0.1當量)。將所得溶液在110℃下攪拌1小時，混合物直接用於下一步驟。 合成 3- 環丙基 -6-( 三甲基錫烷基 ) 嗒 𠯤 合成 3- 氯 -6- 環丙基嗒 𠯤 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL小瓶中放入3,6-二氯嗒𠯤(1.0 g，6.7 mmol，1當量)、環丙基硼酸(0.7 g，8.0 mmol，1.2當量)、Cs2CO3 (4.4 g，13 mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.55 g，0.7 mmol，0.1當量)、甲苯(15 mL)及H2O (3 mL)。將所得溶液在110℃下攪拌隔夜。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:3)之矽膠管柱上。由此產生呈淡黃色固體狀之3-氯-6-環丙基嗒𠯤(530 mg，51%)。 合成 3- 環丙基 -6-( 三甲基錫烷基 ) 嗒 𠯤 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL圓底燒瓶中放入3-氯-6-環丙基嗒𠯤(200 mg，1.3 mmol，1當量)、1,1,1,2,2,2-六甲基二錫烷(506 mg，1.4 mmol，1.1當量)、甲苯(4 mL)及Pd(PPh3)4 (149 mg，0.13 mmol，0.1當量)。將所得溶液在110℃下攪拌1 h。濃縮所得混合物。由此產生呈黑色固體狀之3-環丙基-6-(三甲基錫烷基)嗒𠯤(粗物質)。其不經進一步純化即直接用於下一步驟。 合成 4- 環丙基 -2-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 合成 2- 氯 -4- 環丙基嘧啶 在0℃下在氮氣氛下向2,4-二氯嘧啶(10 g，67.128 mmol，1當量)及Fe(acac)3 (2.4 g，6.7 mmol，0.1當量)於THF (100 mL)中之攪拌混合物逐滴添加1 M溴(環丙基)鎂(135 mL，2.0當量)。將混合物在0℃下攪拌2 h。在0℃下用飽和NH4Cl (水溶液)淬滅反應物。水層用EtOAc (1×500 mL)萃取且經無水Na2SO4乾燥。在真空下濃縮有機層。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN於水中(FA 0.1%)，在10 min內自0%至60%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈淡黃色油狀之2-氯-4-環丙基嘧啶(5.0 g，48%)。 合成 4- 環丙基 -2-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 在室溫下向8 mL圓底燒瓶中添加2-氯-4-環丙基嘧啶(350 mg，2.3 mmol，1當量)、甲苯(3.5 mL)、六甲基二錫烷(890 mg，2.7 mmol，1.2當量)及Pd(PPh3)4 (262 mg，0.2 mmol，0.10當量)。將所得混合物在110℃下在氮氣氛下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。由此產生呈棕色油狀之4-環丙基-2-(三甲基錫烷基)嘧啶(400 mg，粗物質)。 合成 6- 環丙基 -3-( 三甲基錫烷基 )-1,2,4- 三 𠯤 合成 6- 環丙基 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 胺 在室溫下在N2氣氛下向250 mL圓底燒瓶中放入6-溴-1,2,4-三𠯤-3-胺(4.0 g，23 mmol，1當量)、環丙基硼酸(7.8 g，91 mmol，4當量)、K2CO3 (9.5 g，69 mmol，3當量)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (3.7 g，4.6 mmol，0.2當量)及二㗁烷(80 mL)、H2O (8 mL)。將混合物在100℃下攪拌24 h。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (7/3)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-環丙基-1,2,4-三𠯤-3-胺(1.0 g，29%)。 合成 3- 溴 -6- 環丙基 -1,2,4- 三 𠯤 在室溫下在N2氣氛下向100 mL圓底燒瓶中放入6-環丙基-1,2,4-三𠯤-3-胺(500 mg，3.7 mmol，1當量)、tBuNO2 (454 mg，4.4 mmol，1.2當量)、CuBr2 (984 mg，4.4 mmol，1.2當量)及ACN (25 mL)。將混合物在60℃下攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA (20 ml)中，用2×15 ml水洗滌。有機層經無水Na2SO4脫水且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (85/15)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-溴-6-環丙基-1,2,4-三𠯤(210 mg，27%)。 合成 6- 環丙基 -3-( 三甲基錫烷基 )-1,2,4- 三 𠯤 在室溫下在N2氣氛下向40 ml小瓶中放入3-溴-6-環丙基-1,2,4-三𠯤(200 mg，1.0 mmol，1當量)、六甲基二錫烷(491 mg，1.5 mmol，1.5當量)、Pd(PPh3)4 (116 mg，0.1 mmol，0.1當量)及甲苯(10 mL)。將混合物在110℃下攪拌3 h。將混合物在減壓下濃縮。粗產物6-環丙基-3-(三甲基錫烷基)-1,2,4-三𠯤(400 mg，粗物質)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 合成 5- 環丙基 -3-( 三甲基錫烷基 )-1,2,4- 三 𠯤 合成 2- 環丙基 -2- 側氧基乙醛 向250 mL圓底燒瓶中添加SeO2 (9.2 g，83 mmol，1.4當量)及AcOH (2.5 g，42 mmol，0.7當量)、H2O (1.7 g)、二㗁烷(90 mL)。將所得混合物在90℃在氮氣氛下攪拌1 h。向上述混合物中逐滴添加環丙基甲基酮(5 g，60 mmol，1當量)。將所得混合物在90℃下再攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/THF (3:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-環丙基-2-側氧基乙醛(7 g，粗物質)。 合成 5- 環丙基 -1,2,4- 三 𠯤 -3- 胺 向250 mL圓底燒瓶中添加2-環丙基-2-側氧基乙醛(7 g，71 mmol，1當量)及胺基胍；碳酸(11.7 g，86 mmol，1.2當量)及EtOH (70 mL)。將所得混合物在85℃下攪拌5 h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/THF (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-環丙基-1,2,4-三𠯤-3-胺(1.2 g，12%)。 合成 3- 溴 -5- 環丙基 -1,2,4- 三 𠯤 向250 mL圓底燒瓶中添加5-環丙基-1,2,4-三𠯤-3-胺(1.2 g，8.8 mmol，1當量)及ACN (50 mL)及t-BuNO2 (1.1 g，11 mmol，1.2當量)、CuBr2 (2.4 g，11 mmol，1.2當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌1h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/THF (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-溴-5-環丙基-1,2,4-三𠯤(600 mg，34%)。 合成 5- 環丙基 -3-( 三甲基錫烷基 )-1,2,4- 三 𠯤 向40 mL小瓶中添加3-溴-5-環丙基-1,2,4-三𠯤(600 mg，3.0 mmol，1當量)及六甲基二錫烷(1.5 g，4.5 mmol，1.5當量)、甲苯(10 mL)、Pd(PPh3)4 (350 mg，0.3 mmol，0.1當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (2:1)溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-環丙基-3-(三甲基錫烷基)-1,2,4-三𠯤(500 mg，59%)。 合成 4- 環丙基 -2- 甲基 -6-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 合成 4- 氯 -6- 環丙基 -2- 甲基嘧啶 在室溫下向100 mL 3頸圓底燒瓶中添加4,6-二氯-2-甲基嘧啶(500 mg，3.0 mmol，1當量)、THF (20 mL)及Fe(acac)3 (54 mg，0.2 mmol，0.1當量)。在-70℃下向上述混合物中逐滴添加溴(環丙基)鎂(6.1 mL，42 mmol，14當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在室溫下用飽和NH4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用100% PE溶離來純化殘餘物，得到產物。藉由逆相急驟層析在以下條件下進一步純化產物：管柱，C18矽膠；移動相，0.05% HCOOH於水中，在10 min內100%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈黃色油狀之4-氯-6-環丙基-2-甲基嘧啶(300 mg，58%)。 合成 4- 環丙基 -2- 甲基 -6-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 在室溫下向8 mL小瓶中添加4-氯-6-環丙基-2-甲基嘧啶(100 mg，0.6 mmol，1當量)、甲苯(1 mL)、Sn2Me6 (194mg，0.6 mmol，1當量)及Pd(PPh3)4 (68 mg，0.06 mmol，0.10當量)。將所得混合物在110℃下在氮氣氛下攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 合成 2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-6-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶 合成 2- 溴 -6-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 吡啶 向2-溴-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶(300 mg，1.2 mmol，1當量)及2-(碘甲基)-1H-2λ5 -2,2'-螺二[[1,3,2]苯并二㗁噻咯]-1-鎓;丁烷;乙亞胺(696 mg，1.4 mmol，1.2當量)於DMSO (18 mL)中之溶液中添加4CZIPN (8 mg，0.01 mmol，0.05當量)。在室溫下在藍色LED下在氮氣氛下攪拌1 h之後，用PE (4×15 mL)萃取水層。用3×15 mL水洗滌所得混合物。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。由此產生呈黃色油狀之2-溴-6-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶(160 mg，512%)。 合成 2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-6-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶 向20 mL小瓶中添加2-溴-6-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶(160 mg，0.6 mmol，1當量)及六甲基二錫烷(296 mg，0.9 mmol，1.5當量)。向上述混合物中添加甲苯(4.8 mL)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (25 mg，0.03 mmol，0.05當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。由此產生呈黃色油狀之2-[1-(三氟甲基)環丙基]-6-(三甲基錫烷基)吡啶(310 mg，粗物質)。 合成 3- 環丙基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 合成 3- 溴 -5- 環丙基吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL圓底燒瓶中放入3,5-二溴吡啶(235 mg，1.0 mmol，1.0當量)、環丙基硼酸(128 mg，1.5 mmol，1.5當量)、Cs 2CO 3(646 mg，2.0 mmol，2.0當量)、二㗁烷(10 mL)、Pd(PPh 3) 4(115 mg，0.1 mmol，0.1當量)。將所得溶液在120℃下攪拌4小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)之矽膠管柱上。由此產生150mg (76%)呈灰白色固體狀之3-溴-5-環丙基吡啶。 合成 3- 環丙基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL圓底燒瓶中放入3-溴-5-環丙基吡啶(150 mg，0.8 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(231 mg，0.9 mmol，1.2當量)、KOAc (149 mg，1.5 mmol，2.0當量)、二㗁烷(15 mL)、Pd 2(dba) 3(44 mg，0.08 mmol，0.1當量)、P(hex) 3(32 mg，0.1 mmol，0.15當量)。將所得溶液在80℃下攪拌隔1夜。產物作為粗化合物可直接用於下文之後續反應中。 合成 4,4,5,5- 四甲基 -2-[4-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 苯基 ]-1,3,2- 二氧雜硼戊烷特定言之，可藉由熟習此項技術者採用4,4,5,5-四甲基-2-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1,3,2-二氧雜硼戊烷之後續方案合成以下實例：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶。 合成 1- 溴 -4-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 苯 向50 mL壓力槽反應器中放入SF4 (20 g)。接著在-78℃下逐份添加1-(4-溴苯基)環丙烷-1-甲酸(5.0 g，20.740 mmol，1.00當量)。在-78℃下在攪拌下向其中逐滴添加H2O (400 µL)。將所得溶液在90℃下攪拌隔夜。用50 mL EA稀釋所得溶液。用2×50 ml 飽和NaHCO 3溶液洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙基石油之矽膠管柱上。由此產生4.5 g (75%)呈無色油狀之1-溴-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯。 合成 4,4,5,5- 四甲基 -2-[4-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 苯基 ]-1,3,2- 二氧雜硼戊烷 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之25 mL 3頸圓底燒瓶中放入1-溴-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯(500 mg，1.9 mmol，1.0 當量)、二㗁烷(10 mL)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.2 g，4.7 mmol，2.5 當量)、KOAc (370mg，3.8 mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl 2(138 mg，0.19 mmol，0.1當量)。將所得溶液在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有石油之矽膠管柱上。由此產生500 mg (81%)呈白色固體狀之4,4,5,5-四甲基-2-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]-1,3,2-二氧雜硼戊烷。 合成 2-[4-(1- 氟環丙基 ) 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊烷 合成 1- 溴 -4-(2- 溴 -1- 氟乙基 ) 苯 向250 mL圓底燒瓶中放入4-溴苯乙烯(10 g，55 mmol，1.0當量)、DCM (100 mL)、TEA.3HF(26 g，0.16 mol，3當量)，在0℃下添加NBS (24 g，0.14 mol，2.50當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔1夜。用2 × 50 ml NaHCO 3水溶液及2 × 50 mL HCl水溶液洗滌所得混合物。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於用乙酸乙酯/石油醚(0:100)之矽膠管柱上。由此產生8 g (52%)呈黃色油狀之1-溴-4-(2-溴-1-氟乙基)苯。 合成 1- 溴 -4-(1- 氟乙烯基 ) 苯 向250 mL圓底燒瓶中放入1-溴-4-(2-溴-1-氟乙基)苯(8.00 g，28 mmol，1.0當量)、戊烷(80 mL)、t-BuOK (19 g，0.17 mol，6當量)。將所得溶液在25℃下攪拌隔夜。過濾出固體。濃縮濾液。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(0:100)之矽膠管柱上。由此產生3 g (53%)呈黃色油狀之1-溴-4-(1-氟乙烯基)苯。 合成 1- 溴 -4-(1- 氟環丙基 ) 苯 向40mL小瓶中添加1-溴-4-(1-氟乙烯基)苯(500 mg，2.5 mmol，1.0當量)、DMSO (12 mL)、2-(碘甲基)-1H-2λ5 -2,2'-螺二[[1,3,2]苯并二㗁噻咯]-1-鎓(1.45 g，3.8 mmol，1.5當量)及4CZIPN (98 mg，0.12 mmol，0.05當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛及藍色LED下攪拌隔夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋所得混合物。所得混合物經由矽藻土墊過濾。用鹽水(200 mL)稀釋濾液。用EtOAc (3 × 200 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 500 mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由矽膠管柱層析用100% PE溶離來純化殘餘物，得到呈亮黃色油狀之1-溴-4-(1-氟環丙基)苯(460 mg，43%)。 合成 2-[4-(1- 氟環丙基 ) 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊烷 向40 mL小瓶中添加1-溴-4-(1-氟環丙基)苯(460 mg，2.1 mmol，1.0當量)、二㗁烷(5 mL)、雙(頻哪醇根基)二硼(708 mg，2.8 mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(114 mg，0.14 mmol，0.1當量)及KOAc (420 mg，4.3 mmol，2.0當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌2h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用100% PE溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2-[4-(1-氟環丙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(300 mg)。 合成 1-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ] 環丙烷 -1- 甲腈 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之50 mL圓底燒瓶中放入1-(4-溴苯基)環丙烷-1-甲腈(1.0 g，4.5 mmol，1.0當量)、二㗁烷(10 mL)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.3 g，9.1 mmol，2.0當量)、KOAc (890 mg，9.0mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl 2(165 mg，0.23 mmol，0.05當量)。將所得溶液在80℃下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。由此產生1.2 g (79%)呈白色固體狀之1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]環丙烷-1-甲腈。 合成 1-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ] 環丙烷 -1- 甲腈 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL小瓶中放入1-(5-溴吡啶-2-基)環丙烷-1-甲腈(500 mg，2.2 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(683 mg，2.7 mmol，1.2當量)、KOAc (550 mg，5.6 mmol，2.5當量)、二㗁烷(10 mL)、P(hex) 3(94 mg，0.3 mmol，0.15當量)、Pd 2(dba) 3(205 mg，0.2 mmol，0.1當量)。將所得溶液在80℃下於油浴中攪拌隔夜。產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。 合成 5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 吡啶 合成 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 向40 mL圓底燒瓶中放入1-(5-溴吡啶-2-基)環丙烷-1-甲腈(500 mg，2.2 mmol，1.0當量)、EtOH (20 mL)、NaOH (6 mL，25%)於H 2O中之溶液。將所得溶液在100℃下攪拌隔夜。濃縮所得混合物。用HCl (1 mol/L)將溶液之pH值調節至3至4。所得溶液用3×50 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。由此產生320 mg (59%)呈淡黃色固體狀之1-(5-溴吡啶-2-基)環丙烷-1-甲酸。 合成 5- 溴 -2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 吡啶 向30 mL壓力槽反應器中放入1-(5-溴吡啶-2-基)環丙烷-1-甲酸(320 mg，1.3 mmol，1.0當量)。接著在-180℃下添加四氟-λ4-硫烷(5 mL)。在-180℃下向其中添加H 2O (47 mg，2.6 mmol，2當量)。將所得溶液在90℃下於油浴中攪拌隔夜。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:8)之矽膠管柱上。由此產生260 mg (74%)呈淡黃色油狀之5-溴-2-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶。 合成 5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-2-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL圓底燒瓶中放入5-溴-2-[1-(三氟甲基)環丙基]吡啶(260 mg，1.0 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(372 mg，1.5 mmol，1.5當量)、二㗁烷(20 mL)、KOAc (240 mg，2.4 mmol，2.5當量)、Pd(dppf)Cl 2(72 mg，0.1 mmol，0.1當量)。將所得溶液在100℃下攪拌1小時。產物作為粗化合物可直接用於下文之後續反應中。 合成 2-[4- 環丙基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊烷 合成 N-[4- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 向500 mL圓底燒瓶中放入4-溴-3-(三氟甲基)苯胺(2.7 g，11 mmol，1.0當量)、THF (45 mL)、二碳酸二三級丁酯(3.7 g，17 mmol，1.5當量)、DMAP (1.37 g，11 mmol，1.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。接著藉由添加100 mL水淬滅反應物。所得溶液用2×200 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於用乙酸乙酯/石油醚(1:20)之矽膠管柱上。由此產生2.9 g (80%)呈黃色油狀之N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯。 合成 N-[4- 環丙基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之500 mL圓底燒瓶中放入N-[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(2.9 g，8.5 mmol，1.0當量)、環丙基硼酸(1.5 g，17 mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl 2(0.6 g，0.9 mmol，0.10當量)、K 3PO 4(3.6 g，17 mmol，2.0當量)、二㗁烷(29 mL)、H 2O (2.9 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌4小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)之矽膠管柱上。由此產生2.3 g (90%)呈黃色油狀之N-[4-環丙基-3-(三氟甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯。 合成 4- 環丙基 -3-( 三氟甲基 ) 苯胺 向500 mL圓底燒瓶中放入N-[4-環丙基-3-(三氟甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(2.1 g，7.0 mmol，1.0當量)、DCM (100 mL)、TFA (20 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌5小時。用NaHCO 3(1 mol/L)將溶液之pH值調節至8。所得溶液用4×200 mL濃二氯甲烷萃取。由此產生0.95 g (68%)呈黃色油狀之4-環丙基-3-(三氟甲基)苯胺。 合成 2-[4- 環丙基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊烷 向250 mL圓底燒瓶中放入4-環丙基-3-(三氟甲基)苯胺(1.0 g，5.0 mmol，1.0當量)、MeCN (50 mL)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.9 g，7.5 mmol，1.5當量)、2-甲基-2-丙基亞硝酸酯(1.0 g，9.9 mmol，2.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:100)之矽膠管柱上。由此產生400 mg (26%)呈黃色油狀之2-[4-環丙基-3-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷。 合成三級丁基二甲基 [1-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ] 環丙氧基 ] 矽烷 合成 [[1-(4- 溴苯基 ) 乙烯基 ] 氧基 ]( 三級丁基 ) 二甲基矽烷 向250 mL 3頸圓底燒瓶中放入對溴苯乙酮(5.0 g，25 mmol，1.0當量)、DCM (50 mL)。接著在0℃下在攪拌下逐滴添加TEA (3.8 g，38 mmol，1.5當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加三氟甲磺酸三級丁基二甲基矽酯(8.6 g，33 mmol，1.3當量)於DCM (5 mL)中之溶液。將所得溶液在0℃下在冰/鹽浴中攪拌2小時。將所得溶液在室溫下攪拌15小時。接著藉由添加200 mL飽和NaHCO 3水溶液淬滅反應物。所得溶液用3×150 mL二氯甲烷萃取且合併有機層且濃縮。將殘餘物施加於具有PE (100%)之矽膠管柱上。由此產生6.1 g (78%)呈淡黃色油狀之[[1-(4-溴苯基)乙烯基]氧基](三級丁基)二甲基矽烷。 合成 [1-(4- 溴苯基 ) 環丙氧基 ]( 三級丁基 ) 二甲基矽烷 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL 3頸圓底燒瓶中放入[[1-(4-溴苯基)乙烯基]氧基](三級丁基)二甲基矽烷(1 g，3.2 mmol，1.0當量)、DCM (50 mL)。接著在0℃下在攪拌下逐滴添加CH 2I 2(4.3 g，16 mmol，5.0當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加含ZnEt2之己烷(8.0 mL，8.0 mmol，2.5當量)。將所得溶液在0℃下在冰/鹽浴中攪拌1小時。將所得溶液在室溫下攪拌15小時。所得溶液用100 mL飽和NaHCO 3水溶液稀釋。過濾出固體。用3×150 mL二氯甲烷萃取所得溶液，並且合併有機層且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(100% PE)之矽膠管柱上。由此產生860 mg (82%)呈淡黃色油狀之[1-(4-溴苯基)環丙氧基](三級丁基)二甲基矽烷。 合成三級丁基二甲基 [1-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ] 環丙氧基 ] 矽烷 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之100 mL圓底燒瓶中放入[1-(4-溴苯基)環丙氧基](三級丁基)二甲基矽烷(800 mg，2.4 mmol，1.0當量)、二㗁烷(25 mL)、雙(頻哪醇根基)二硼(750 mg，2.9 mmol，1.2當量)、KOAc (481 mg，4.9 mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(100 mg，0.12 mmol，0.05當量)。將所得溶液在100℃下於油浴中攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(100% PE)之矽膠管柱上。由此產生900 mg (粗物質)呈淡黃色油狀之三級丁基二甲基[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]環丙氧基]矽烷。 合成 2-[3- 環丙基 -4- ( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊烷 合成 N-[3- 溴 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 向500 mL圓底燒瓶中放入3-溴-4-(三氟甲基)苯胺(10 g，42 mmol，1.0當量)、DCM (100 mL)、DMAP (2.5g，21 mmol，0.5當量)、二碳酸二三級丁酯(11 g，50 mmol，1.2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。接著藉由添加水來淬滅反應物。所得溶液用2×300 mL二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:20)之矽膠管柱上。由此產生8 g (56%)呈黃色固體狀之N-[3-溴-4-(三氟甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯。 合成 N-[3- 環丙基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之500 mL圓底燒瓶中放入N-[3-溴-4-(三氟甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(6.0 g，17 mmol，1.0當量)、環丙基硼酸(3.0 g，35 mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl 2(1.3 g，1.8 mmol，0.1當量)、K 3PO 4(9.4 g，44 mmol，2.5當量)、二㗁烷(60 mL)、H 2O (6 mL)。將所得溶液在90℃下攪拌3小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:20)之矽膠管柱上。由此產生5 g (94%)呈黃色油狀之N-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯。 合成 3- 環丙基 -4-( 三氟甲基 ) 苯胺 向1000 mL圓底燒瓶中放入N-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(5.0 g，16 mmol，1.0當量)、DCM (500 mL)、TFA (50 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌5小時。用NaHCO 3(1 mol/L)將溶液之pH值調節至8。所得溶液用2×300 mL二氯甲烷萃取，且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生2.8 g (84%)呈黃色油狀之3-環丙基-4-(三氟甲基)苯胺。 合成 2-[3- 環丙基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊烷 向250 mL圓底燒瓶中放入3-環丙基-4-(三氟甲基)苯胺(500 mg，2.5 mmol，1.0當量)、MeCN (25 mL)、雙(頻哪醇根基)二硼(950 mg，3.7 mmol，1.5當量)、2-甲基-2-丙基亞硝酸酯(513 mg，5.0 mmol，2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:100)之矽膠管柱上。由此產生160 mg (21%)呈黃色油狀之2-[3-環丙基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷。 合成 2-(4- 環丙基 -3- 氟苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊烷 合成 1- 環丙基 -2- 氟 -4- 硝基苯 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中放入1-溴-2-氟-4-硝基苯(5.0 g，23 mmol，1.0當量)、環丙基硼酸(3.0 g，35 mmol，1.5當量)、甲苯(50 mL)、H 2O (10 mL)、K 2CO 3(6.3 g，46 mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(1.8 g，2.2 mmol，0.1當量)。將所得溶液在100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。接著藉由添加100 mL水淬滅反應物。所得溶液用3×100 mL乙酸乙酯萃取且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥並且在真空下濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)之矽膠管柱上。由此產生3.4 g (83%)呈黃色油狀之1-環丙基-2-氟-4-硝基苯。 合成 4- 環丙基 -3- 氟苯胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中放入1-環丙基-2-氟-4-硝基苯(3.0 g，17 mmol，1.0當量)、MeOH (45.00 mL)、NH 4Cl (8.8 g，164 mmol，9.9當量)、H 2O (45 mL)、Fe (4.6 g，82 mmol，5.0當量)。將所得溶液在80℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫。過濾出固體。接著藉由添加100 mL NaCl (100.00 mL)淬滅反應物。所得溶液用2×100 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生2.4 g (96%)呈黃色油狀之4-環丙基-3-氟苯胺。 合成 2-(4- 環丙基 -3- 氟苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊烷 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之500 mL圓底燒瓶中放入4-環丙基-3-氟苯胺(2.4 g，16 mmol，1.0當量)、ACN (30 mL)、雙(頻哪醇根基)二硼(6 g，24 mmol，1.5當量)、t-BuONO 2(3.7 g，31 mmol，2.0當量)。將所得溶液在80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上。由此產生2 g (48%)呈黃色油狀之2-(4-環丙基-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷。 合成 5- 溴 -3- 乙基磺醯基 -2-[6- 三氟甲基 - 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 將含5-溴-2-氰基-3-硝基-吡啶(5 g，21.9 mmol，1.0當量)及溴化四辛基銨(360 mg，0.658 mmol，3 mol%)之甲苯(40 ml)冷卻至0℃且添加氫氧化鈉(1.08 g，27 mmol，1.23當量)及乙硫醇(1.95 ml，27 mmol，1.23當量)於冰水中(20 ml)中之溶液。在0℃下攪拌1小時之後，接著藉由添加100 mL水淬滅反應物。所得溶液用2×200 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/己烷(1:5)之矽膠管柱上。由此產生3.6 g (67.72%)呈黃色固體狀之5-溴-2-氰基-3-乙基硫基-吡啶。 將含5-溴-2-氰基-3-乙基硫基-吡啶(3.6 g，14.8 mmol，1.0當量)及鹽酸羥胺(3.1 g，44.6 mmol，3.0當量)之乙醇(20 ml)添加至三乙胺(5 ml)中且加熱至回流。將混合物攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，將混合物添加至水(20 ml)中且攪拌30 min。過濾沈澱物且用乙醇及水洗滌。藉由真空乾燥殘餘物。由此產生3.2 g (78.33%)呈白色固體狀之5-溴-3-乙基硫基-2-吡啶甲脒。 將含5-溴-3-乙基硫基-2-吡啶甲脒(276 mg，1 mmol，1.0當量)及碳酸氫銫(1.3 g，4.0 mmol，4.0當量)之二甲基甲醯胺(2 ml)添加至2-氯-4-三氟甲基吡啶(567 mg，3.0 mmol，3當量)中且加熱至120℃。將混合物攪拌1小時。在冷卻至室溫之後，將混合物添加至水(5 ml)及乙酸乙酯(5 ml)中。所得溶液用2×5 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/己烷(1:2)之矽膠管柱上。由此產生195 mg (48.39%)呈黃色固體狀之5-溴-3-乙基硫基-2-[6-三氟甲基-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]吡啶。 將含5-溴-3-乙基硫基-2-[6-三氟甲基-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]吡啶(195 mg，0.49 mmol，1.0當量)之乙酸乙酯添加至65%間氯過苯甲酸(287 mg，1.07 mmol，2.2當量)中且在室溫下攪拌2小時。將混合物添加至水(5 ml)及乙酸乙酯(5 ml)中。所得溶液用2×5 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/己烷(1:2)之矽膠管柱上。由此產生178 mg (83.51%)呈白色固體狀之5-溴-3-乙基磺醯基-2-[6-三氟甲基-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]吡啶。 合成化合物 1特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物1之後續方案及採用上文所描述之起始材料合成以下式(I)化合物：173、174、175。 5-溴-3-乙基磺醯基-2-[6-三氟甲基-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]吡啶(40.00 mg，0.092 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(2.00 mL)、4-環丙基苯基硼酸(30.00 mg，0.184 mmol，2.00當量)、2M Na2CO3水溶液(0.2 ml，0.4 mmol，4.35當量)、PdCl 2dppf (7.00 mg，0.009 mmol，0.1當量)。將所得溶液在80℃下攪拌1小時。所得混合物經濃縮且施加於具有乙酸乙酯/己烷(1:2)之矽膠管柱上。由此產生41 mg (93.75%)呈白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-乙基磺醯基-2-[6-三氟甲基-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]吡啶。 合成化合物 2 5-溴-3-乙基磺醯基-2-[6-三氟甲基-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]吡啶(78.00 mg，0.179 mmol，1.00當量)、四氫呋喃(2.00 mL)、4-環丙基苯基硼酸(67.00 mg，0.184 mmol，2.00當量)、2M Na2CO3水溶液(0.5 ml，1.0 mmol，5.6當量)、PdCl 2dppf (14.00 mg，0.018 mmol，0.1當量)。將所得溶液在80℃下攪拌1小時。所得混合物經濃縮且施加於具有乙酸乙酯/己烷(1:2)之矽膠管柱上。由此產生41 mg (93.75%)呈白色固體狀之1-[4-[5-(乙基磺醯基)-6-[[6-三氟甲基-三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]吡啶]吡啶-3-基]苯基]環丙烷-1-甲腈。 合成化合物 3特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物3之後續方案及採用上文所描述之起始材料合成以下式(I)化合物：4、5、16、35、112、113、118、119、120、142、143、144、145、146、148、150、151、152、153、177、180、183： 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL小瓶中放入5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶(100 mg，0.2 mmol，1.0當量)、2-環丙基-6-(三甲基錫烷基)吡啶(684 mg，0.2 mmol，1.2當量)、DMF (3 mL)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(14 mg，0.02 mmol，0.1當量)。將所得溶液在80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至25℃。隨後藉由添加50 mL水/冰來淬滅反應物。用3×50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。所得混合物用3×50 mL鹽水洗滌。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(CombiFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在8 min內自CH 3CN:H 2O=32:68增加至CH 3CN:H 2O=84:16；偵測器，220 nm。由此產生27.5 mg (26%)呈白色固體狀之6-環丙基-5'-(乙磺醯基)-6'-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]-2,3'-聯吡啶。 合成化合物 6特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物6之後續方案及採用上文所描述之起始材料合成以下式(I)化合物：13、15、17、18、19、20、22、24、25、26、32、34、44、58、59、66、68、70、71、73、74、77、78、79、80、81、84、85、86、87、88、89、90、94、109、124、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、184、185、186、187、188、192、193、201、211、213： 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(50 mg，0.1 mmol，1.0當量)、二㗁烷/H 2O=10/1 (2.00 mL)、4-環丙基苯基硼酸(35 mg，0.22 mmol，2.0當量)、K 3PO 4.3H 2O (58 mg，0.22 mmol，2.0當量)、Pd(dtbpf)Cl 2(7.0 mg，0.01 mmol，0.1當量)。將所得溶液在100℃下攪拌3小時。濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC純化粗產物。由此產生30 mg (56%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成化合物 60特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物60之後續方案及採用上文所描述之起始材料合成以下式(I)化合物：91 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8 mL小瓶中放入5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶(55 mg，0.11 mmol，1.0當量)、4-溴-2-環丙基吡啶(26 mg，0.13 mmol，1.2當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(84 mg，0.33 mmol，3.0當量)、K 3PO 4(70 mg，0.33 mmol，3.0當量)、THF (2 mL)、H 2O (0.5 mL)、Pd(dtbpf)Cl 2(7.2 mg，0.011 mmol，0.1當量)。將所得溶液在70℃下於油浴中攪拌2小時。使反應混合物冷卻。用100 mL EA稀釋所得溶液。用3×50 mL H 2O洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Prep-HPLC用以下條件(2#SHIMADZU(HPLC-01))純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 um，19*150mm；移動相，水(0.05% NH3H2O)及ACN (在7 min內44%相B升至65%)。獲得產物。由此產生24 mg (40%)呈白色固體狀之2'-環丙基-5-(乙磺醯基)-6-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]-3,4'-聯吡啶。 合成化合物 61特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物61之後續方案合成以下式(I)化合物：72 合成 5'- 環丙基 -5-( 乙基硫基 )-6-[7- 甲基 -3-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ]-3,3'- 聯吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-2-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶(100 mg，0.2 mmol，1當量)、3-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(79 mg，0.3 mmol，1.5當量)、Pd(dtbpf)Cl 2(8.4 mg，0.01 mmol，0.06當量)、K 3PO 4(91 mg，0.4 mmol，2當量)、二㗁烷(10 mL)、H 2O (2 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌30 min。所得溶液用3×50 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠管柱上。由此產生60 mg (55%)呈棕色固體狀之5'-環丙基-5-(乙基硫基)-6-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]-3,3'-聯吡啶。 合成 5'- 環丙基 -5-( 乙磺醯基 )-6-[7- 甲基 -3-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ]-3,3'- 聯吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8 mL圓底燒瓶中放入5 (60 mg，0.12 mmol，1當量)、DCM (5 mL)、mCPBA (61 mg，0.4 mmol，3當量)。將所得溶液在室溫下攪拌30 min。藉由Prep-HPLC用以下條件(2#SHIMADZU (HPLC-01))純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 um，19*150 mm；移動相，水(0.05% NH3H2O)及ACN (在7 min內自35%相B升至58%)；由此產生24.3 mg (38%)呈灰白色固體狀之5'-環丙基-5-(乙磺醯基)-6-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]-3,3'-聯吡啶。 合成化合物 93 合成 2- 環丙基 -5-[5-( 乙基硫基 )-6-[7- 甲基 -3-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之25 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-2-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶(100 mg，0.2 mmol，1.0當量)於二㗁烷(16 mL)中之溶液、K 2CO 3(89 mg，0.6 mmol，3當量)於H 2O (2 mL)中之溶液、Pd(dppf)Cl 2(7.8 mg，0.01 mmol，0.05當量)、2-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶(105 mg，0.4 mmol，2當量)。將所得溶液在100℃下攪拌2小時。使混合物經無水硫酸鈉乾燥。過濾出固體。濃縮濾液。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:3)之矽膠管柱上。由此產生40 mg (37%)呈黃色油狀之2-環丙基-5-[5-(乙基硫基)-6-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶-3-基]嘧啶。 合成 2- 環丙基 -5-[5-( 乙磺醯基 )-6-[7- 甲基 -3-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 向25 mL圓底燒瓶中放入2-環丙基-5-[5-(乙基硫基)-6-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶-3-基]嘧啶(30 mg，0.06 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液、mCPBA (31 mg，0.18 mmol，3當量)。將所得溶液在25℃下攪拌3小時。將混合物濃縮。藉由Prep-HPLC用以下條件純化殘餘物：管柱，X-Bridge管柱C18，19*150um，20ml/min；移動相，A：H 2O (0.05% NH 3H 2O)，B：ACN，50%至80% B，9 min；偵測器，254 nm。由此產生9 mg (28%)呈淡黃色固體狀之2-環丙基-5-[5-(乙磺醯基)-6-[7-甲基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶-3-基]嘧啶。 合成化合物 115特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物115之後續方案合成以下式(I)化合物：114、116、117 合成雙 ( 五氟乙基 ) 鋅 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之1 L 3頸圓底燒瓶中放入Zn (3.43 g，52.457 mmol，0.5當量)、NMP (350.00 mL)。接著在1 min內在0℃下在攪拌下逐滴添加1,1,1,1,1-五氟-2-碘乙炔(25.80 g，104.913 mmol，1.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。其不經進一步純化即用於下一步驟中。 合成 5- 氯 -2-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之1000 mL 3頸圓底燒瓶中放入5-氯-2-碘吡啶(10 g，41 mmol，1當量)、雙(1,1,2,2,2-五氟乙基)鋅(16 g，52 mol，1.25當量)、CuI (4.0 g，21 mol，0.5當量)、1,10-啡啉(3.8 g，21 mol，0.5當量)、NMP (350 mL)。將所得溶液在90℃下攪拌3小時。其不經進一步純化即用於下一步驟中。 合成 N- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 吡啶 -3- 胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之1 L壓力槽反應器中放入5-氯-2-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶(10 g，437 mmol，1.0當量)、EtOH (100 mL，1.7 mol，40當量)、CH 3NH 2(13 g，0.4 mol，10當量)、NMP (300 mL)、CuI (4.1 g，22 mol，0.5當量)。將所得溶液在120℃下攪拌隔夜。接著藉由添加500 mL水淬滅物。所得溶液用3×500 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。由此產生1.6 g (16%)呈淡黃色固體狀之N-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3-胺。 合成 N- 甲基 -N-[6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 吡啶 -3- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 向惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL圓底燒瓶中放入N-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3-胺(226 mg，1.0 mmol，1.0當量)、DCM (10 mL)、DMAP (244 mg，2.0 mmol，2當量)、Boc 2O (327 mg，1.5 mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:6)之矽膠管柱上。由此產生130 mg (40%)呈無色油狀之N-甲基-N-[6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯。 合成 N-[4- 溴 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 吡啶 -3- 基 ]-N- 甲基胺基甲酸三級丁酯 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之25 mL 3頸圓底燒瓶中放入N-甲基-N-[6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.3 mmol，1.0當量)、THF (5 mL)。接著在-78℃下在攪拌下在1小時內逐滴添加LDA (0.2 mL，1.5 mmol，5.0當量)。在-78℃下在攪拌下在5 min內向其中逐滴添加CBr4 (508 mg，1.5 mmol，5當量)於THF (2 mL)中之溶液。將所得溶液在-78℃下於液氮浴中攪拌30 min。接著藉由添加20 mL水/冰淬滅反應物。所得溶液用3×20 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於用乙酸乙酯/石油醚(1:10)之矽膠管柱上。由此產生36 mg (29%)呈淡黃色油狀之N-[4-溴-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯。 合成 4- 溴 -N- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 吡啶 -3- 胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之20 mL圓底燒瓶中放入N-[4-溴-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(36 mg，0.9 mmol，1.0當量)、DCM (5 mL)、TFA (1.0 mL，13 mmol，150當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮所得混合物。由此產生28 mg (粗物質)呈淡黃色固體狀之4-溴-N-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3-胺。 合成 N3- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 吡啶 -3,4- 二胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之50 mL圓底燒瓶中放入4-溴-N-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3-胺(100 mg，0.3 mmol，1.0當量)、NMP (5 mL)、Cu(OAc) 2(178 mg，0.98 mmol，3當量)、d-葡萄糖酸內酯(173 mg，0.9 mmol，3當量)、NH 3.H 2O (15 mL)。將所得溶液在110℃下於油浴中攪拌隔夜。用3×100 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥並且濃縮。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在7 min內自ACN:H2O=30%增加至ACN:H2O=35%；偵測器，220 nm。由此產生21 mg (27%)呈棕色固體狀之N3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3,4-二胺。 合成 1-[4-[5-( 乙基硫基 )-6-[3- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 ] 環丙烷 -1- 甲腈 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL圓底燒瓶中放入5-[4-(1-氰基環丙基)苯基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(50 mg，0.15 mmol，1.0當量)、N3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3,4-二胺(37 mg，0.15 mmol，1當量)、ACN (5 mL)、T 3P (980 mg，1.5 mmol，10當量，50%)。將所得溶液在120℃下攪拌隔夜。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在9 min內自ACN:H2O=55增加至ACN:H2O=80；偵測器，254 nm。由此產生30 mg (37%)呈灰白色固體狀之1-[4-[5-(乙基硫基)-6-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-3-基]苯基]環丙烷-1-甲腈。 合成 5-[4-(1- 氰劑環丙基 ) 苯基 ]-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL圓底燒瓶中放入1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)環丙烷-1-甲腈(144 mg，0.5 mmol，1.0當量)、5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(148 mg，0.5 mmol，1.0當量)、二㗁烷(10.00 mL)、H 2O (2.00 mL)、K 3PO 4(340 mg，1.6 mmol，3.0當量)、Pd(dppf)Cl 2(39 mg，0.05 mmol，0.1當量)。將所得溶液在100℃下攪拌1小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。由此產生100 mg (55%)呈淡黃色固體狀之5-[4-(1-氰基環丙基)苯基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯。 合成 5-[4-(1- 氰基環丙基 ) 苯基 ]-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲酸 向40 mL圓底燒瓶中放入5-[4-(1-氰基環丙基)苯基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(100 mg，0.3 mmol，1.0當量)、THF (15 mL)、H 2O (5 mL)、LiOH (35 mg，1.5 mmol，5當量)。將所得溶液在50℃下攪拌1小時。用HCl (2 mol/L)將溶液之pH值調節至3至4。所得溶液用3×20 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥。由此產生85 mg (89%)呈灰白色固體狀之5-[4-(1-氰基環丙基)苯基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸。 合成 1-[4-[5-( 乙磺醯基 )-6-[3- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 ] 環丙烷 -1- 甲腈 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8 mL圓底燒瓶中放入1-[4-[5-(乙基硫基)-6-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-3-基]苯基]環丙烷-1-甲腈(30 mg，0.06 mmol，1.0當量)、DCM (5 mL)、mCPBA (29 mg，0.2 mmol，3當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC用以下條件(2#SHIMADZU (HPLC-01))純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 um，19*150mm；移動相，水(0.05% NH3H2O)及ACN (在7 min內40% ACN升至75%)；偵測器，254 nm。由此產生21 mg (67%)呈灰白色固體狀之1-[4-[5-(乙磺醯基)-6-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]吡啶-3-基]苯基]環丙烷-1-甲腈。 合成化合物 210特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物210之後續方案合成以下式(I)化合物：208、209 合成 N-[6- 氯 -3-( 甲基胺基 ) 嗒 𠯤 -4- 基 ]-5-[4-(1- 氰基環丙基 ) 苯基 ]-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 在室溫下向100mL 3頸圓底燒瓶中添加5-[4-(1-氰基環丙基)苯基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(2 g，5.9 mmol，1當量)、THF (50 mL)及6-氯-N3-甲基嗒𠯤-3,4-二胺(1.22 g，7.7 mmol，1.3當量)。在0℃下向上述混合物中逐滴添加LiHMDS (3.0 mL，6.0 mmol，1.0當量)。將所得混合物在0℃下再攪拌0.5 h。用水(200 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×150 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用THF/PE (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[6-氯-3-(甲基胺基)嗒𠯤-4-基]-5-[4-(1-氰基環丙基)苯基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺(900 mg，33%)。 合成 1-[4-(6-{3- 氯 -7- 甲基 -7H- 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 }-5-( 乙基硫基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 環丙烷 -1- 甲腈 在室溫下向50mL圓底燒瓶中添加N-[6-氯-3-(甲基胺基)嗒𠯤-4-基]-5-[4-(1-氰基環丙基)苯基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺(900 mg，1.9 mmol，1當量)及POCl3 (10 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌1h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中(0.1% FA)，在10 min內，85%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈黃色固體狀之1-[4-(6-{3-氯-7-甲基咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基}-5-(乙基硫基)吡啶-3-基)苯基]環丙烷-1-甲腈(540 mg，62%)。 合成 1-[4-(6-{3- 氯 -7- 甲基 -7H- 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 }-5-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 環丙烷 -1- 甲腈 在室溫下向250mL圓底燒瓶中添加1-[4-(6-{3-氯-7-甲基咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基}-5-(乙基硫基)吡啶-3-基)苯基]環丙烷-1-甲腈(630 mg，1.4 mmol，1當量)及DCM (100 mL)。在0℃下向上述混合物中逐份添加m-CPBA (715 mg，3.5 mmol，2.5當量，85%)。將所得混合物在室溫下再攪拌3h。所得混合物用飽和NaHCO3 (水溶液) (150mL)稀釋。將所得混合物在室溫下再攪拌15min。所得混合物用CH2Cl2 (3 × 100mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由矽膠管柱層析用THF/PE (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-[4-(6-{3-氯-7-甲基咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基}-5-(乙磺醯基)吡啶-3-基)苯基]環丙烷-1-甲腈(600 mg，89%)。 合成 1-[4-(6-{3- 溴 -7- 甲基 -7H- 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 }-5-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 環丙烷 -1- 甲腈 在室溫下向40mL小瓶中添加1-[4-(6-{3-氯-7-甲基咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基}-5-(乙磺醯基)吡啶-3-基)苯基]環丙烷-1-甲腈(300 mg，0.6 mmol，1當量)、CH3CN (6 mL)及溴三甲基矽烷(6 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。在0℃用飽和NaHCO3 (水溶液) (250 mL)淬滅反應物。所得混合物用CH2Cl2 (3 × 100mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由矽膠管柱層析用THF/PE (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-[4-(6-{3-溴-7-甲基咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基}-5-(乙磺醯基)吡啶-3-基)苯基]環丙烷-1-甲腈(500 mg，76%)。 合成 1-{4-[5-( 乙磺醯基 )-6-[3-(1- 乙氧基乙烯基 )-7- 甲基 -7H- 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 環丙烷 -1- 甲腈 在室溫下向50mL圓底燒瓶中添加1-[4-(6-{3-溴-7-甲基咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基}-5-(乙磺醯基)吡啶-3-基)苯基]環丙烷-1-甲腈(500 mg，1.0 mmol，1當量)、DMF (10 mL)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.0 g，2.9 mmol，3當量)及Pd(PPh3)2Cl2 (67 mg，0.1 mmol，0.1當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌3h。使混合物冷卻至室溫。用水(100 mL)稀釋所得混合物。所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 250 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用THF/PE (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-{4-[5-(乙磺醯基)-6-[3-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶-3-基]苯基}環丙烷-1-甲腈(300 mg，61%)。 合成 1-[4-(6-{3- 乙醯基 -7- 甲基 -7H- 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 }-5-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 環丙烷 -1- 甲腈 在室溫下向50mL圓底燒瓶中添加1-{4-[5-(乙磺醯基)-6-[3-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶-3-基]苯基}環丙烷-1-甲腈(300 mg，0.6 mmol，1當量)、THF (3 mL)及含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(3 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中(0.1% NH3.H2O)，在10 min內80%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈黃色固體狀之1-[4-(6-{3-乙醯基-7-甲基咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基}-5-(乙磺醯基)吡啶-3-基)苯基]環丙烷-1-甲腈(270 mg，95%)。 合成 1-(4-{6-[3-(1,1- 二氟乙基 )-7- 甲基 -7H- 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ]-5-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈 在室溫下向50mL圓底燒瓶中添加1-[4-(6-{3-乙醯基-7-甲基咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基}-5-(乙磺醯基)吡啶-3-基)苯基]環丙烷-1-甲腈(270 mg，0.6 mmol，1當量)及DAST (6 mL)。將所得混合物在55℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。藉由在0℃下添加飽和NaHCO3 (水溶液) (150 mL)淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3 × 100mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由逆相急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中(0.1% NH3.H2O)，在10 min內60%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈淡黃色固體狀之1-(4-{6-[3-(1,1-二氟乙基)-7-甲基咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]-5-(乙磺醯基)吡啶-3-基}苯基)環丙烷-1-甲腈(25 mg，9%)。 合成化合物 206 合成 6- 氯 -N- 甲氧基 -N- 甲基嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 在0℃下向6-氯嗒𠯤-3-甲酸(100 g，630 mmol)於DCM (640 mL)中之攪拌溶液中添加三光氣(93 g，315 mmol)、Et3N (440 mL，3150 mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(60.8 g，630mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在真空移除溶劑之後，過濾鹽。藉由矽膠管柱層析用PE/THF (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-氯-N-甲氧基-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺(80 g，63%)。 合成 3- 氯 -6- 環丙烷羰基嗒 𠯤 在-30℃下在氮氣氛下向6-氯-N-甲氧基-N-甲基嗒𠯤-3-甲醯胺(70 g，350 mmol，1當量)於THF (3.5 L)中之攪拌溶液中逐滴添加溴(環丙基)鎂(695 mL，695 mmol，2.00當量)。將所得混合物在-30℃下再攪拌30 min。藉由添加飽和NH4Cl (水溶液) (500 mL)淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 500 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (65:35)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-氯-6-環丙烷羰基嗒𠯤(29 g，46%)。 合成 3- 氯 -6-( 環丙基二氟甲基 ) 嗒 𠯤 向50 mL圓底燒瓶中添加3-氯-6-環丙烷羰基嗒𠯤(29 g，160 mmol，1當量)及DAST (290 mL)且在55℃下攪拌2天。使混合物冷卻至室溫。在0℃下藉由添加飽和NaHCO3 (水溶液) (1 L)淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 500 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (65:35)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-氯-6-(環丙基二氟甲基)嗒𠯤(7.1 g，22%)。 合成 N-[6-( 環丙基二氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 向3-氯-6-(環丙基二氟甲基)嗒𠯤(7.1 g，35 mmol，1當量)、Cs2CO3 (23 g，704 mmol，2當量)及BocNH2 (8.1g，70 mmol，2當量)於二㗁烷(150 mL)中之溶液中添加Pd2(dba)3 (3.2 g，3.5 mmol，0.1當量)及XantPhos (4.0 g，7.0 mmol，0.2當量)。在90℃下在氮氣氛下攪拌2h之後，將所得混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (75:25)溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-[6-(環丙基二氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基甲酸三級丁酯(6.5 g，66%)。 合成 N-[6-( 環丙基二氟甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸酯 在0℃下向N-[6-(環丙基二氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基甲酸三級丁酯(6.5g，21 mmol，1當量)於DMF (300 mL)中之溶液中添加NaH (1.0 g，42 mmol，2當量，60%)。將混合物在0℃下攪拌30 min。接著添加碘甲烷(4.5 g，32 mmol，1.5當量)且使混合物升溫至RT且攪拌30 min。藉由添加飽和NH4Cl (水溶液) (300 mL)淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 500 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (70:30)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-[6-(環丙基二氟甲基)嗒𠯤-3-基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(6 g，88%)。 合成 6-( 環丙基二氟甲基 )-N- 甲基嗒 𠯤 -3- 胺 在0℃下向500 mL圓底燒瓶中添加N-[6-(環丙基二氟甲基)嗒𠯤-3-基]-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(6 g，20 mmol，1當量)、TEA (6 g，60 mmol，3當量)及DCM (300 mL)。在0℃下向上述混合物中逐滴添加TMSOTf (22 g，100 mmol，5當量)。將所得混合物在0℃下再攪拌3 h。藉由添加飽和NaHCO3 (水溶液) (500 mL)淬滅反應物。所得混合物用DCM (3 × 500 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN於水中(0.1% TFA)，在9 min內自15%至70%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈黃色油狀之6-(環丙基二氟甲基)-N-甲基嗒𠯤-3-胺(3.5 g，88%)。 合成 4- 溴 -6-( 環丙基二氟甲基 )-N- 甲基嗒 𠯤 -3- 胺 向100mL圓底燒瓶中添加6-(環丙基二氟甲基)-N-甲基嗒𠯤-3-胺(3.5 g，18 mmol，1當量)、1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(10 g，35 mmol，3當量)及MeCN (175 mL)且在80℃下攪拌2h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/THF (80:20)溶離來純化殘餘物。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN於水中(0.1% TFA)，在9 min內自15%至75%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈黃色固體狀之4-溴-6-(環丙基二氟甲基)-N-甲基嗒𠯤-3-胺(1 g，22%)。 合成 6-( 環丙基二氟甲基 )-N4-( 二苯基亞甲基 )-N3- 甲基嗒 𠯤 -3,4- 二胺 向4-溴-6-(環丙基二氟甲基)-N-甲基嗒𠯤-3-胺(1 g，3.6 mmol，1當量)、二苯基甲亞胺(1.3 g，7.2 mmol，2.00 當量)、Cs2CO3 (2.3 g，7.2mmol，2.00當量)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加Pd2(dba)3 (0.3 g，0.4 mmol，0.1當量)及XantPhos (0.4 g，0.7 mmol，0.2當量)。在80℃下在氮氣氛下攪拌1h之後，使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/THF (80:20)溶離來純化殘餘物。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN於水中(0.1% TFA)，在9 min內自20%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈白色固體狀之6-(環丙基二氟甲基)-N4-(二苯基亞甲基)-N3-甲基嗒𠯤-3,4-二胺(1 g，73%)。 合成 6-( 環丙基二氟甲基 )-N3- 甲基 - 嗒 𠯤 -3,4- 二胺 向250 mL圓底燒瓶中添加6-(環丙基二氟甲基)-N4-(二苯基亞甲基)-N3-甲基嗒𠯤-3,4-二胺(1 g，2.6 mmol，1當量)、EtOH (50 mL)及HCl (10 mL)。將混合物在80℃下攪拌6h。使混合物冷卻至室溫。藉由添加冰水(300 mL)淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 400 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/THF (80:20)溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之6-(環丙基二氟甲基)-N3-甲基-嗒𠯤-3,4-二胺(300 mg，53%)。 合 成 5-[4-(1- 氰基環丙基 ) 苯基 ]-N-[6-( 環丙基二氟甲基 )-3-( 甲基胺基 ) 嗒 𠯤 -4- 基 ] -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 在0℃下在氮氣氛下向6-(環丙基二氟甲基)-N3-甲基嗒𠯤-3,4-二胺(90 mg，0.4 mmol，1當量)及5-[4-(1-氰基環丙基)苯基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(142 mg，0.4 mmol，1當量)於THF(3.5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiHMDS (0.4 mL，0.8 mmol，2.00當量)。將所得混合物在0℃下再攪拌30 min。藉由添加冰水(50 mL)淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 40 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/THF (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-[4-(1-氰基環丙基)苯基]-N-[6-(環丙基二氟甲基)-3-(甲基胺基)嗒𠯤-4-基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺(50 mg，23%)。 合成 1-(4-{6-[3-( 環丙基二氟甲基 )-7- 甲基 -7H- 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ]-5-( 乙基硫基 ) 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈 在室溫下向50mL圓底燒瓶中添加5-[4-(1-氰基環丙基)苯基]-N-[6-(環丙基二氟甲基)-3-(甲基胺基)嗒𠯤-4-基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺(40 mg，0.08 mmol，1當量)及POCl3 (1 mL)。將所得混合物在80℃下攪拌1h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中(0.1% FA)，在10 min內，85%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈黃色固體狀之1-[4-(6-{3-氯-7-甲基咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基}-5-(乙基硫基)吡啶-3-基)苯基]環丙烷-1-甲腈(30 mg，75%)。 合成 1-(4-{6-[3-( 環丙基二氟甲基 )-7- 甲基 -7H- 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ]-5-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈 在室溫下向250mL圓底燒瓶中添加1-(4-{6-[3-(環丙基二氟甲基)-7-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]-5-(乙基硫基)吡啶-3-基}苯基)環丙烷-1-甲腈(22 mg，0.04 mmol，1當量)及DCM (5 mL)。在0℃下向上述混合物中逐份添加m-CPBA (22 mg，0.1 mmol，2.5當量，85%)。將所得混合物在室溫下再攪拌3h。所得混合物用飽和NaHCO3 (水溶液) (10 mL)稀釋。將所得混合物在室溫下再攪拌15min。所得混合物用CH2Cl2 (3 × 5 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由矽膠管柱層析用PE/THF (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-(4-{6-[3-(環丙基二氟甲基)-7-甲基-7H-咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]-5-(乙磺醯基)吡啶-3-基}苯基)環丙烷-1-甲腈(19 mg，82%)。 合成化合物 14特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物14之後續方案合成以下式(I)化合物：38 合成 (6-{5,5- 二氟 -12- 甲基 -4,6- 二氧雜 -10,12- 二氮雜三環 [7.3.0.0 3,7] 十二 -1(9),2,7,10- 四烯 -11- 基 }-5-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 硼酸 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之20-mL小瓶中放入6-(5-溴-3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-2,2-二氟-5-甲基-5H-[1,3]二氧雜環戊并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]咪唑(60 mg，0.13 mmol，1.0當量)、二㗁烷(5 mL)、雙(頻哪醇根基)二硼(83 mg，0.3 mmol，2.5當量)、KOAc (25 mg，0.26 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl 2(9.5 mg，0.01 mmol，0.1當量)。將所得溶液在60℃下攪拌1 h。反應混合物直接用於下一步驟。 合成 6-(4- 環丙基 -5'-( 乙基磺醯基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6'- 基 )-2,2- 二氟 -5- 甲基 -5H-[1,3] 二氧雜環戊并 [4',5':4,5] 苯并 [1,2-d] 咪唑 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之20-mL小瓶中放入先前步驟之混合物H 2O (0.50 mL)、2-氯-4-環丙基吡啶(27 mg，0.18 mmol，1.5當量)、K 3PO 4(50 mg，0.2 mmol，2當量)及Pd(dtbpf)Cl 2(7.7 mg，0.01 mmol，0.1當量)。將所得溶液在60℃下攪拌1 h。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。藉由Prep-HPLC用以下條件(2#SHIMADZU (HPLC-01))進一步純化粗產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5 um，19*150mm；移動相，水(0.05% NH 3H 2O)及ACN (在7 min內自50%相B升至70%)；偵測器，UV。獲得產物。由此產生16 mg (28%)呈白色固體狀之6-(4-環丙基-5'-(乙基磺醯基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)-2,2-二氟-5-甲基-5H-[1,3]二氧雜環戊并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]咪唑。 合成化合物 182 合成 2- 氯 -4- 環丙基吡啶 向100 mL圓底燒瓶中添加含4-溴-2-氯吡啶(1 g，5.2 mmol，1當量)之二㗁烷(50 mL，590 mmol，114當量)及環丙基硼酸(536 mg，6.2 mmol，1.2當量)。在25℃下向上述混合物中添加含Na2CO3 (1.1 g，10 mmol，2當量)之水(5 mL)及Pd(dppf)Cl2 (190 mg，0.26 mmol，0.05當量)。將所得混合物在80℃在N2氣氛下攪拌18 h。所得混合物經Na2SO4乾燥。過濾所得混合物，用EA (1×50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (8:1)溶離來純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之2-氯-4-環丙基吡啶(300 mg，38%)。 合成 3-( 乙磺醯基 )-2-[3- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ]-5-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶 向8 mL小瓶中添加含5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶(80 mg，0.16 mmol，1當量)之甲苯(2 mL)及含六甲基二錫烷(58 mg，0.18 mmol，1.1當量)之DMF (1.5 mL)。在25℃下向上述混合物中添加Pd(PPh3)4 (9.3 mg，0.01 mmol，0.05當量)。將所得混合物在110℃下在N2氣氛下攪拌5 h。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 合成 4- 環丙基 -5'-( 乙磺醯基 )-6'-[3- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ]-2,3'- 聯吡啶 向3-(乙磺醯基)-2-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-5-(三甲基錫烷基)吡啶之以上溶液中添加2-氯-4-環丙基吡啶(25 mg，0.16 mmol，1當量)。在25℃下向以上混合物中添加氯化鈀；雙(三苯膦) (4.8 mg，0.01 mmol，0.05當量)。將所得混合物在110℃下在N2氣氛下攪拌18 h。藉由Prep-HPLC用以下條件(管柱：Xbridge，19*150 mm，5 μm；移動相，A：水/0.05%NH3*H2O+10mM NH4HCO3；B：ACN；在10 min內，自30%至75% B，流速：20 mL/min；偵測：220/254 nm)純化反應混合物，得到呈白色固體狀之4-環丙基-5'-(乙磺醯基)-6'-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-2,3'-聯吡啶(13 mg，18%) 合成化合物 194特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物194之後續方案合成以下式(I)化合物：201 合成 N-(3- 胺基 -5- 溴吡啶 -2- 基 )-5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺 在室溫下向50 mL 3頸圓底燒瓶中添加5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.15 g，3.7 mmol，1當量)及5-溴-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(734 mg，3.7mmol，1當量)、THF (23 mL)。在0℃下在氮氣氛下逐滴添加LiHMDS (7.34 mL，7.3 mmol，2當量)之溶液。將所得混合物在0℃下在氮氣氛下攪拌1h。在室溫下藉由添加水(30 mL)來淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(3-胺基-5-溴吡啶-2-基)-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(1.3 g，51)。 合成 2-{6- 溴 -3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 }-5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 在室溫下向40 mL小瓶中添加N-(3-胺基-5-溴吡啶-2-基)-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(1.3g，2.7 mmol，1當量)及HOAc (26 mL)。將所得混合物在120℃下攪拌2h。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(30 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。由此產生呈紫色固體狀之2-{6-溴-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶(1.25 g，65%)。 合成 2-{6- 溴 -3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 }-5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 在室溫下向100mL圓底燒瓶中添加2-{6-溴-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶(1.24 g，2.7 mmol，1當量)、DCM (37 mL)及m-CPBA (1.38 g，8.0 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。所得混合物用DCM (30 mL)稀釋。在室溫下藉由添加飽和K2CO3 (水溶液)(30mL)淬滅反應物。所得混合物用CH2Cl2 (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (3:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-{6-溴-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶(1.08 g，65%)。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[6-(1- 乙氧基乙烯基 )-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 在室溫下向40mL小瓶中添加2-{6-溴-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶(870mg，1.75 mmol，1當量)、二㗁烷(26 mL)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(3.1 g，8.75 mmol，5.0當量)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (285 mg，0.35 mmol，0.2當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌1h。使混合物冷卻至室溫。反應溶液未經進一步純化即直接用於下一步驟。 合成 1-{2-[5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 基 } 乙 -1- 酮 在室溫下向以上反應溶液中添加HCl (2M，26 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。所得混合物用水(30mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:2)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-{2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基}乙酮(583 mg，66%)。 合成 1-{2-[5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 基 } 乙 -1- 酮 在室溫下向40mL小瓶中添加1-{2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基}乙酮(400 mg，0.87 mmol，1當量)及DAST (20 mL)。將所得混合物在50℃下攪拌2天使混合物冷卻至室溫。將所得混合物逐滴緩慢添加至混合物冰/飽和NaHCO3 (水溶液)中。所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中(0.05% NH3.H2O)，在10 min內自30%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-2-[6-(1,1-二氟乙基)-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-3-(乙磺醯基)吡啶(157 mg，37%)。 合成化合物 195特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物194之後續方案合成以下式(I)化合物：196 1. 合成 3- 氯 -5-[5-( 乙磺醯基 )-6-[3- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 嗒 𠯤 在室溫下在氮氣氛下向5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶(300 mg，0.6 mmol，1當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(229 mg，0.9 mmol，1.5當量)於二㗁烷(8 mL)中之攪拌混合物中添加KOAc (177 mg，1.8 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (98mg，0.1 mmol，0.2當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌1 h。在100℃下向以上混合物中添加5-溴-3-氯嗒𠯤(232 mg，1.2 mmol，2當量)。將所得混合物在100℃下再攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。藉由Prep-TLC (PE/EA 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-氯-5-[5-(乙磺醯基)-6-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]嗒𠯤(170 mg，53%)。 合成 3- 環丙基 -5-[5-( 乙磺醯基 )-6-[3- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 嗒 𠯤 在室溫下在氮氣氛下向3-氯-5-[5-(乙磺醯基)-6-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]嗒𠯤(130 mg，0.24 mmol，1當量)及Pd(PPh3)4 (28 mg，0.02 mmol，0.1當量)於THF (3 mL)中之攪拌混合物中添加溴(環丙基)鋅(0.73 mL，0.73 mmol，3當量)。將所得混合物在50℃下在氮氣氛下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2× 5 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中(0.1% NH3.H2O)，在15 min內，自30%至90%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈灰白色固體狀之3-環丙基-5-[5-(乙磺醯基)-6-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]嗒𠯤(30 mg，23%)。 合成化合物 96特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物96之後續方案合成以下式(I)化合物：99、200 向8-mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(50 mg，0.1 mmol，1.0當量)、NMP (2 mL)、(溴甲基)環丙烷(71 mg，0.5 mmol，5.0當量)。將所得溶液在80℃下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC純化粗產物。由此產生32 mg (57%)呈黃色固體狀之2-[4-(環丙基甲基)-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶。 合成化合物 104 及化合物 105特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物104之後續方案合成以下式(I)化合物101及藉由熟習此項技術者採用化合物105之後續方案合成102 向8-mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(100 mg，1.0當量)、3-碘氧雜環丁烷(0.1 mL)、NMP (1 mL)、K 2CO 3( 88mg，3.0當量)。將所得溶液在90℃下攪拌2小時。所得溶液用4 mL ACN稀釋。過濾出固體。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在8 min內自ACN=30%增加至ACN=80%；偵測器，254 nm。由此產生14 mg呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(三氟甲基)-3aH,4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶及6.5 mg呈白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[1-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(三氟甲基)-3aH,4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成化合物 108 向40 mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(150 mg，0.3 mmol，1.0當量)、Et 3N (161 mg，1.6 mmol，5.0當量)、DCM (10 mL)、甲磺醯氯(110 mg，1.0 mmol，3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。所得溶液用30 mL DCM稀釋。所得混合物用3 × 30 ml H 2O及1 × 30 mL鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:3)之矽膠管柱上。由此產生17 mg (10%)呈淡黃色固體狀之2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-4-磺醯基氯。 合成化合物 107 向40 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(50 mg，0.1 mmol，1.0當量)、NMP (5 mL)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.98 g，4.2 mmol，40當量)。將所得溶液在120℃下攪拌1小時。藉由Prep-HPLC用以下條件純化反應混合物：管柱，X-Bridge管柱C18，19*150um，20ml/min；移動相，A：H2O (0.05%NH3H2O)，B：ACN，50%至80% B，9 min；偵測器，254 nm。由此產生4.4 mg (8%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成化合物 97 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(100 mg，0.2 mmol，1.0當量)、ACN (10 mL)、K 2CO 3(88 mg，0.6 mmol，3當量)、CF 2ClCO 2Na (96 mg，0.6 mmol，3當量)。將所得溶液在60℃下於油浴中攪拌隔夜。藉由Prep-HPLC用以下條件(Prep-HPLC-003)來純化粗產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150mm 5 μm；移動相，水(0.05% NH 3H 2O)及ACN (在7 min內自45% ACN升至85%)；偵測器，254 nm。由此產生18 mg (13%)呈黃色固體狀之2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-4-(二氟甲基)-1-甲基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-鎓。 合成化合物 98 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8-mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(50 mg，0.1 mmol，1.0當量)、NMP (3 mL)、乙酸酐(32 mg，0.3 mmol，3當量)。將所得溶液在90℃下攪拌隔夜。藉由Prep-HPLC用以下條件(Prep-HPLC-003)來純化粗產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150mm 5 μm；移動相，水(0.05% NH3H2O)及ACN (在7 min內自45% ACN升至85%)；偵測器，254 nm。由此產生35 mg (62%)呈灰白色固體狀之1-[2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-4-基]乙酮。 合成化合物 100特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物100之後續方案合成以下式(I)化合物：189、197 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8-mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(100 mg，0.2 mmol，1.0當量)、DMF (2 mL)、甲磺酸異丙酯(1 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌3小時。真空濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC純化粗產物。由此產生11 mg (10%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基-3-(乙磺醯基)-2-[4-異丙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2基]吡啶。 合成化合物 103 合成 2-[4-(2- 氯乙基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ]-5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8-mL密封管中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(100 mg，0.2 mmol，1.0、、NMP (2 mL)、1-氯-2-碘乙烷(1 mL)。將所得溶液在90℃下攪拌隔夜。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在12 min內自ACN:H2O (TFA 0.05%)=45%增加至ACN:H2O (TFA 0.05%)=60%；偵測器，254 nm。由此產生105 mg (93%)呈棕色固體狀之2-[4-(2-氯乙基)-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[4- 乙烯基 -6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之20-mL圓底燒瓶放入2-[4-(2-氯乙基)-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶(50 mg，0.09 mmol，1.00當量)、二乙二醇(5 mL)。將所得溶液在120℃下於油浴中攪拌5小時。藉由Prep-HPLC用以下條件(Prep-HPLC-003)來純化粗產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150mm 5 μm 10nm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (在7 min內自35% ACN升至68%)；偵測器，254 nm。由此產生6.1mg (13%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[4-乙烯基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成化合物 198 在室溫下向1-{4-[5-(乙磺醯基)-6-[3-氟-6-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]苯基}環丙烷-1-甲腈(250 mg，0.5 mmol，1當量)及環丙基三氟甲烷磺酸酯(1848mg，9.7 mmol，20當量)於DMF (2.5 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (628 mg，4.9 mmol，10.00當量)。將所得混合物在100℃下攪拌隔夜。藉由Prep-HPLC用以下條件(管柱，C18矽膠；移動相、MeCN於水中(0.1% NH3.H2O)，在10 min內自60%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm)純化混合物，得到呈白色固體狀之1-{4-[5-(乙磺醯基)-6-[3-氟-4-(丙-2-烯-1-基)-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]苯基}環丙烷-1-甲腈(24 mg，9%)。 合成化合物 199 在室溫下向1-{4-[5-(乙磺醯基)-6-[3-氟-6-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]苯基}環丙烷-1-甲腈(50 mg，0.1 mmol，1當量)及環丙基硼酸(25 mg，0.3 mmol，3當量)於DCE (1 mL)中之攪拌溶液中添加Cu(OAc)2 (19 mg，0.3 mmol，3當量)、2,2'-聯吡啶(18 mg，0.1 mmol，1.2當量)及Na2CO3 (31 mg，0.3 mmol，3當量)。將所得混合物在70℃下在氧氣氛下攪拌2 h。真空濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC用以下條件純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中(0.1% NH3.H2O)，在10 min內，自50%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈灰白色固體狀之1-(4-{6-[1-環丙基-3-氟-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-5-(乙磺醯基)吡啶-3-基}苯基)環丙烷-1-甲腈(19 mg，36%)。 合成化合物 106 向40 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(85 mg，0.2 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液、tBuOK(85 mg，0.8 mmol，4.2當量)。接著在130℃下在攪拌下逐滴添加2-溴-1,1-二氟環丙烷(141 mg，0.9 mmol，5.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液。將所得溶液在130℃下攪拌1小時。藉由Prep-HPLC用以下條件純化混合物：管柱，X-Bridge管柱19*150um，20ml/min；移動相，A：H2O (0.05% NH3H2O)B：ACN，50%至80% B，9 min；偵測器，254 nm。由此產生17 mg (17%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-2-[1-(2,2-二氟環丙基)-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-(乙磺醯基)吡啶。 合成化合物 7特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物7之後續方案合成以下式(I)化合物：8、9、10、11、12、62、63、64、65、67、69、95、180、190 合成 5-[4- 環丙基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3-( 乙磺醯基 )-2-[6-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之50 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(150 mg，0.3 mmol，1.0當量)、2-[4-環丙基-3-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(216 mg，0.7 mmol，2.0當量)、Ad 2(n-BuP)Pd-G 2(69mg，0.1 mmol，0.3當量)、K 2CO 3(119 mg，0.9 mmol，2.5當量)、二㗁烷(15 mL)、H 2O (3 mL)。將所得溶液在80℃下攪拌16小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:50)之矽膠管柱上。由此產生132 mg (71%)呈黃色油狀之5-[4-環丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 5-[4- 環丙基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-[4-(2,2- 二氟乙基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ]-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 向50 mL圓底燒瓶中放入5-[4-環丙基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(130 mg，0.2 mmol，1.0當量)、NMP (13 mL)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(1.3 mL)。將所得溶液在80℃下攪拌16小時。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在12 min內自CH 3CN/0.05%NH 3.H 2O=60增加至CH 3CN/0.05%NH 3.H 2O=95；偵測器，254 nm，獲得產物。由此產生22 mg (15%)呈黃色固體狀之5-[4-環丙基-3-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(2,2-二氟乙基)-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-3-(乙磺醯基)吡啶。 合成化合物 171特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物171之後續方案合成以下式(I)化合物：172 合成 5'-( 乙磺醯基 )-6'-[6-( 三氟甲基 )-4H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ]-6-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-2,3'- 聯吡啶 向8 mL小瓶中添加5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(147 mg，0.34 mmol，1當量)及2-[1-(三氟甲基)環丙基]-6-(三甲基錫烷基)吡啶(178 mg，粗物質)、DMF (3 mL)、Pd(PPh3)2Cl2 (24 mg，0.03 mmol，0.1當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中，在20 min內自0%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之5'-(乙磺醯基)-6'-[6-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-2,3'-聯吡啶(70 mg，38%)。 合成 5'-( 乙磺醯基 )-6'-[6-( 三氟甲基 )-4H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ]-6-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-2,3'- 聯吡啶 將5'-(乙磺醯基)-6'-[6-(三氟甲基)-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-2,3'-聯吡啶(50 mg，0.09 mmol，1當量)及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(0.5 mL)於NMP (1 mL)中之溶液在80℃下在氮氣氛下攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。藉由逆相急驟層析用以下條件純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中，在10 min內，自40%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之6'-[4-(2,2-二氟乙基)-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]-5'-(乙磺醯基)-6-[1-(三氟甲基)環丙基]-2,3'-聯吡啶(27 mg，49%)。 合成化合物 23特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物23之後續方案合成以下式(I)化合物：21、181 合成 5-(4-[1-[( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ] 環丙基 ] 苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL小瓶中放入5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(60 mg，0.1 mmol，1.0當量)、二㗁烷(5 mL)、三級丁基二甲基[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]環丙氧基]矽烷(97 mg，0.26 mmol，2.0當量)、K 2CO 3(36 mg，0.26 mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(11 mg，0.01 mmol，0.1當量)、H 2O (1 mL)。將所得溶液在100℃下於油浴中攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash -1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，CH3CN/0.05%NH3.H2O=100%；偵測器，254&220 nm。由此產生55 mg (67%)呈黃色固體狀之5-(4-[1-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]環丙基]苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 1-[4-[5-( 乙磺醯基 )-6-[4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 ] 環丙 -1- 醇 向8-mL小瓶中放入5-(4-[1-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]環丙基]苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(50 mg，0.08 mmol，1.0當量)、DCM (6 mL)、含TBAF之THF ( 0.24mL，0.24 mmol，3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。用HCl (0.25 M)將溶液之pH值調節至7至8。所得溶液用3 × 15 mL二氯甲烷萃取且合併有機層且濃縮。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，CH 3CN/0.05%NH 3.H 2O=65%增加至CH 3CN/0.05%NH 3.H 2O=70%；偵測器，254&220 nm。由此產生9.3 mg (23%)呈黃色固體狀之1-[4-[5-(乙磺醯基)-6-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]苯基]環丙-1-醇。 合成化合物 45 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲腈 向3.0 L 3頸圓底燒瓶中放入5-溴-3-硝基吡啶-2-甲腈(150 g，0.6 mol，1.0當量)、THF (1.5 L)、乙硫醇(38 g，0.6 mol，0.95當量)，在0℃下添加NaH (32 g，0.8 mol，1.2當量，60%)。將所得溶液在0℃下攪拌1小時。接著藉由添加2.0 L水淬滅反應物。所得溶液用3 × 1.0 L乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生141 g (88%)呈黑色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲腈。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲酸 向3000 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲腈(160 g，660 mmol，1.0當量)、EtOH (1.6 L)、H 2O (0.8 L)、NaOH (131 g，3.2 mol，5.0當量)。將所得溶液在80℃下於油浴中攪拌2小時。用HCl (3 mol/L)將溶液之pH值調節至2。藉由過濾來收集固體。藉由紅外燈乾燥固體。由此產生163 g (94%)呈淡黃色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向2000 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(100 g，420 mmol，1.0當量)、MeOH (1.1 L)、SOCl 2(150 g，1.3 mol，3.0當量)。將所得溶液在65℃下於油浴中攪拌5小時。接著藉由添加8.0 L水淬滅反應物。藉由過濾來收集固體。固體用500 mL水洗滌三次，接著藉由紅外燈乾燥。由此產生94 g (89%)呈黃色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之50 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(500 mg，1.8 mmol，1.0當量)、4-環丙基苯基硼酸(440 mg，2.7 mmol，1.5當量)、K 3PO 4(769 mg，3.6 mmol，2.0當量)、二㗁烷(10 mL)、H 2O (2 mL)、Pd(dtbpf)Cl 2(118 mg，0.18 mmol，0.1當量)。將所得溶液在100℃下於油浴中攪拌2小時。使反應混合物冷卻。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生520 mg(92%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 甲酸 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之50 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(500 mg，1.5 mmol，1.0當量)、DCM (25 mL)、mCPBA (780 mg，4.5 mmol，3當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC用以下條件(2#SHIMADZU (HPLC-01))純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 um，19*150mm；移動相，水(0.05% NH3H2O)及ACN (在7 min內40% ACN升至75%)；偵測器，254 nm。由此產生500 mg (92%)呈白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-甲酸甲酯。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 甲酸 向50 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-甲酸甲酯(500 mg，1.5 mmol，1.0當量)、THF (10 mL)、H 2O (2 mL)、LiOH (139 mg，5.8 mmol，4.0當量)。將所得溶液在20℃下攪拌2小時。用HCl (2 N)將溶液之pH值調節至3。藉由過濾來收集固體。藉由紅外燈乾燥固體。由此產生450 mg (94%)呈白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-甲酸。 合成 N-[1- 環丙基 -3-( 甲基胺基 )-2- 側氧基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 向8 mL小瓶中放入4-胺基-1-環丙基-3-(甲基胺基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-酮(50 mg，0.2 mmol，1.0當量)、5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-甲酸(67 mg，0.2 mmol，1.0當量)、ACN (2 mL)、NMI (58 mg，0.7 mmol，3.5當量)、TCFH (62 mg，0.2 mmol，1.1當量)。將所得溶液在50℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至25℃。接著藉由添加30 mL水/冰淬滅反應物。所得溶液用3 × 50 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層。所得混合物用3 × 50 mL鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1.5:1)之矽膠管柱上。由此產生80 mg (71%)呈白色固體狀之N-[1-環丙基-3-(甲基胺基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-甲醯胺。 合成 5- 環丙基 -2-[5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 酮 向8 mL小瓶中放入N-[1-環丙基-3-(甲基胺基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-甲醯胺；乙烷(40 mg，0.07 mmol，1.0當量)、AcOH (2 mL)。將所得溶液在120℃下攪拌7天。濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC用以下條件(2#SHIMADZU (HPLC-01))來純化粗產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150mm；移動相，水(0.05% NH 3H 2O)及ACN (在7 min內自50%相B升至81%)；偵測器，220 nm。由此產生19.4 mg (53%)呈白色固體狀之5-環丙基-2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。 合成化合物 111 合成 1- 乙基 -5- 硝基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 酮 向2000 mL 4頸圓底燒瓶中添加5-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-酮(20.8 g，100 mmol，1當量)、DMF (1000 mL)、Cs 2CO 3(98g，300 mmol，3當量)及碘乙烷(23.4 g，150 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物用水(2000 mL)稀釋。所得混合物用EA (3 × 1000 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 1000 mL)及鹽水(1 × 1000 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE:EA (3:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-乙基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(12 g，50%)。 合成 PH-6- 胺基 -1- 乙基 -5- 硝基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 酮 在室溫下向50 mL圓底燒瓶中添加1-乙基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(2 g，8.5 mmol，1當量)、Cu(OAc) 2(0.15 g，0.85 mmol，0.1當量)及DMF (40 mL)。在0℃下向以上混合物中逐份添加NaH (2.24 g，56 mmol，6.6當量，60%)。將所得混合物在室溫下再攪拌30 min。在室溫下向其中逐滴添加CH 3ONH 2HCl(1.41 g，16.938 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3 h且在45℃下攪拌3 h。將反應混合物傾入100 mL NH 4Cl (飽和)中，接著用EA (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用水(3×100 mL)及鹽水(1× 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE:EA (3:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-胺基-1-乙基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(400 mg，19%)。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙硫基 ) 甲基吡啶醯氯 在100℃下1 h內向40 mL圓底燒瓶中添加5-(4-環丙基苯基)-3-(乙硫基)吡啶甲酸(110 mg，0.4 mmol，1.0當量)及亞硫醯氯(5 mL)，將所得混合物在減壓下濃縮。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-N-(1- 乙基 -3- 硝基 -6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -2- 基 )-3-( 乙硫基 ) 吡啶甲醯胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持中40 mL圓底燒瓶中添加6-胺基-1-乙基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(60 mg，0.24 mmol，1.0當量)、DCM (20 mL)、三乙胺(242 mg，2.4 mmol，10當量)及5-(4-環丙基苯基)-3-(乙硫基)甲基吡啶醯氯(106 mg，0.4 mmol，1.5當量)，將反應物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠管柱上，得到呈淡黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-N-(1-乙基-3-硝基-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-2-基)-3-(乙硫基)吡啶甲醯胺(38 mg，33%)。 合成 2-(5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙硫基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 乙基 -6-( 三氟甲基 )-3,4- 二氫 -5H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 酮 向40 mL密封管中放入5-(4-環丙基苯基)-N-(1-乙基-3-硝基-6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-2-基)-3-(乙硫基)吡啶甲醯胺(65 mg，0.13 mmol，1.0當量)、乙醇(20 mL)、鐵粉(36 mg，0.6 mmol，5當量)、NH 4Cl (68 mg，1.3 mmol，10當量)，將所得混合物在80℃下攪拌1 h。將反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物過濾，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠管柱上，得到呈淡黃色固體狀之2-(5-(4-環丙基苯基)-3-(乙硫基)吡啶-2-基)-4-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-5H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮(27 mg，67%)。 合成 2-(5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙硫基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 乙基 -1- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-1,4- 二氫 -5H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 酮 向8-mL密封管中放入2-(5-(4-環丙基苯基)-3-(乙硫基)吡啶-2-基)-4-乙基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫-5H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮(40 mg，0.09 mmol，1.0當量)、二甲基甲醯胺(5 mL)、氫化鈉(39 mg，0.26 mmol，3當量)，將反應物在室溫下攪拌0.5 h，向其中添加碘甲烷(25 mg，0.17 mmol，2當量)，且在室溫下攪拌隔夜。藉由添加H 2O (25 mL)來淬滅反應物。用EA (3 × 50 mL)萃取水層。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。此產生16 mg (56%)呈淡黃色固體狀之2-(5-(4-環丙基苯基)-3-(乙硫基)吡啶-2-基)-4-乙基-1-甲基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫-5H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮。 合成 2-[5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-4- 乙基 -1- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 酮 向40 mL圓底燒瓶中添加2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-4-乙基-1-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮(16 mg，0.03 mmol，1.0當量)、DCM (5 mL)及m-CPBA (17 mg，0.1 mmol，3當量)，將所得混合物在rt下在N 2氣氛下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化：管柱，C18矽膠；移動相，H 2O (0.05%NH 3.H 2O)及CH 3CN:(在9 min內自55% CH 3CN增加至85%)；偵測器，UV 254 nm/220nm，得到呈淡黃色固體狀之2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-4-乙基-1-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮(11 mg，63%)。 合成化合物 176特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物176之後續方案合成以下式(I)化合物：178 合成 2-(1- 氟乙烯基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 在室溫下在N2氣氛下向40 ml小瓶中放入5-溴-2-(1-氟乙烯基)吡啶(20 mg，0.1 mmol，1當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(38 mg，0.15 mmol，1.5當量)、KOAc (19 mg，0.2 mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (8mg，0.01 mmol，0.1當量)及二㗁烷(2 mL)。將混合物在90℃下攪拌2 h。在真空下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (4/1)溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(1-氟乙烯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(105 mg，85%)。 合成 5- 環丙基 -2-[5-( 乙磺醯基 )-6'-(1- 氟乙烯基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ]-3- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-3H,4H,5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 酮 在室溫下在N2氣氛下向8 ml小瓶中放入2-(1-氟乙烯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(105 mg，0.38 mmol，1當量，90%)、2-[5-溴-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-5-環丙基-3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(134 mg，0.27 mmol，0.7當量)、K2CO3 (105 mg，0.76 mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (31 mg，0.04 mmol，0.1當量)、二㗁烷(9 mL)及H2O (1 mL)。將混合物在90℃下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1/1)溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之5-環丙基-2-[5-(乙磺醯基)-6'-(1-氟乙烯基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(90 mg，39%)。 合成 5- 環丙基 -2-[5-( 乙磺醯基 )-6'-(1- 氟環丙基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ]-3- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-3H,4H,5H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 酮 在室溫下在N2氣氛下向40 ml小瓶中放入2-(碘甲基)-2H-1,3,2-苯并二㗁噻咯-2-化物;TEAH (88 mg，0.23 mmol，1.5當量)、4-CZIPN (12 mg，0.02 mmol，0.1當量)。在室溫下在N2氣氛下向其中逐滴添加5-環丙基-2-[5-(乙磺醯基)-6'-(1-氟乙烯基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(85 mg，0.16 mmol，1當量)於DMSO (8 mL)中之溶液。將混合物在藍色LED及室溫下攪拌3 h。混合物用EA (50 ml)稀釋且用水(2 × 25 ml)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，含NH3H2O之ACN，在10 min內自60%至90%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之5-環丙基-2-[5-(乙磺醯基)-6'-(1-氟環丙基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基]-3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(9.6 mg，11%)。 合成化合物 75 及化合物 76 合成 2- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之1-L圓底燒瓶中放入2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(34g，150 mmol，1.0當量)。接著向其中添加二㗁烷(800.00 mL)、Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(6.1 g，7.5 mmol，0.05當量)、K 2CO 3(62 g，450 mmol，3.0當量)、三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(225 g，1800 mmol，12當量)。將所得溶液在100℃下攪拌隔夜。用1000 mL EA稀釋所得溶液。用800 ml鹽水洗滌所得混合物。所得使混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/10)之矽膠管柱上。由此產生7.0 g (29%)呈固體狀之2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶。 合成 5- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -1- 鎓 -1- 醇鹽 向250 mL圓底燒瓶中放入5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(7.0 g，44 mmol，1.0當量)、DCM (150 mL)、m-CPBA (21 g，122 mmol，2.8當量)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。所得混合物用1 × 200 ml NaHCO 3水溶液洗滌。DCM使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠管柱上。由此產生3.7 g (47%)呈黃色油狀之5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽。 合成 5- 甲基 -4- 硝基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -1- 鎓 -1- 醇鹽 向250 mL圓底燒瓶中放入5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(3.67 g，20.7 mmol，1.0當量)、H 2SO 4(90 mL)、發煙HNO 3(30 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌2小時。接著藉由添加400 ml水淬滅反應物。用NaOH (4 mol/L)將溶液之pH值調節至9。所得溶液用2 × 500 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。由此產生2.3 g (50%)呈黃色油狀之5-甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽。 合成 5- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 胺 向250 mL圓底燒瓶中放入5-甲基-4-硝基-2-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-1-醇鹽(2.1 g，9.5 mmol，1.0當量)、EtOH (60 mL)、Pd/C (2.0 g)。引入足夠的H 2(g)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。藉由過濾來收集固體。在真空下濃縮濾過物。由此產生1.6 g (97%)呈黃色固體狀之5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺。 合成 6-( 三氟甲基 )-2H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 向250 mL圓底燒瓶中放入5-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(1.6 g，9.1 mmol，1.0當量)、AcOH (50 mL)、KOAc (1.8 g，2.0當量)、亞硝酸異戊酯(1.9 mL，25 mmol，2.7當量)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將殘餘物溶解於50 mL EA中。用NaOH (3 mol/L)將溶液之pH值調節至7。所得溶液用2 × 500 mL乙酸乙酯萃取。所得混合物用1 × 100 ml NaHCO3水溶液洗滌。使EA混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，0.05% NH3.H2O於H2O中及MeCN (在10 min內自20% MeCN增加至60%)；偵測器，254 nm。由此產生0.8 g (48%)呈黃色固體狀之6-(三氟甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶。 合成 1-{4-[6- 氯 -5-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 環丙烷 -1- 甲腈 在室溫下向5-溴-2-氯-3-(乙磺醯基)吡啶(100 mg,0.3 mmol，1.0當量)及1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]環丙烷-1-甲腈(114 mg，0.4 mmol，1.2當量)於二㗁烷(5 mL，59 mmol，168當量)及H 2O (1 mL，55 mmol，160當量)中之攪拌混合物添加K 3PO 4(150 mg，0.7 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(29 mg，0.04 mmol，0.1當量)。將所得混合物在90℃下在氮氣氛下攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。藉由Prep-TLC (PE/EA 3:1)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之1-{4-[6-氯-5-(乙磺醯基)吡啶-3-基]苯基}環丙烷-1-甲腈(140 mg，115%)。 合成 1-[4-[5-( 乙磺醯基 )-6-[6-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 ] 環丙烷 -1- 甲腈及 1-[4-[5-( 乙磺醯基 )-6-[6-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 苯基 ] 環丙烷 -1- 甲腈 向8-mL小瓶中放入6-(三氟甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(65 mg，0.35 mmol，3.0當量)、1-[4-[6-氯-5-(乙磺醯基)吡啶-3-基]苯基]環丙烷-1-碳腈(40 mg，0.12 mmol，1.0當量)、Xantphos Pd G3 (11 mg，0.01 mmol，0.1當量)、Cs 2CO 3(75 mg，0.2 mmol，2.0當量)、甲苯(1.6 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻。所得溶液用5 mL EA稀釋。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/2)之矽膠管柱上。由此產生7.9mg (14%)呈固體狀之1-[4-[5-(乙磺醯基)-6-[6-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]吡啶-3-基]苯基]環丙烷-1-甲腈及呈白色固體狀之1-[4-[5-(乙磺醯基)-6-[6-(三氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]吡啶-3-基]苯基]環丙烷-1-甲腈。 合成化合物 27 、化合物 28 及化合物 29特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物27、28及29之後續方案合成以下式(I)化合物：202、203、204 合成 2- 溴 -5- 碘吡啶 -4- 胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之1-L 3頸圓底燒瓶中放入2-溴吡啶-4-胺(100 g，580 mmol，1.0當量)、AcOH (500 mL)、AcONa (95 g，1.2 mol，2.0當量)、ICl (94 g，580 mmol，1.0當量)。將所得溶液在70℃下攪拌隔夜。濃縮所得混合物。所得溶液用500 mL H 2O稀釋。所得溶液用2×1 L乙酸乙酯萃取。濃縮有機溶液。將殘餘物施加於具有EA/DCM/PE (1/8/10)之矽膠管柱上。由此產生50 g (29%)呈白色固體狀之2-溴-5-碘吡啶-4-胺。 合成 2- 溴 -4- 氯 -5- 碘吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之1-L圓底燒瓶中放入2-溴-5-碘吡啶-4-胺(20 g，67 mmol，1.0當量)、ACN (200 mL)、CuCl (10 g，101 mmol，1.51當量)。接著在50℃下在攪拌下逐滴添加亞硝酸異戊酯(16 g，130 mmol，2.0當量)。將所得溶液在50℃下攪拌1小時。過濾出固體。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/10)之矽膠管柱上。由此產生13 g (61%)呈黃色油狀之2-溴-4-氯-5-碘吡啶。 合成 6- 溴 -4- 氯吡啶 -3- 甲酸甲酯 向250 mL壓力槽反應器中放入2-溴-4-氯-5-碘吡啶(12.5 g，39 mmol，1.0當量)、MeOH (200 mL)、Et 3N (11.9 g，0.12 mmol，3.0當量)、Pd(AcO) 2(880 mg，3.9 mmol，0.1當量)。接著在環境壓力下用CO沖洗。將所得溶液在60℃下攪拌5小時。過濾出固體。濃縮濾液。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/20)之矽膠管柱上。由此產生6.9 g (63%)呈白色固體狀之6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸甲酯。 合成 4- 氯 -6-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之500 mL圓底燒瓶中放入6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸甲酯(6.9 g，27.5 mmol，1.0當量)、7λ4,9λ4-二氮雜-8-銅三環[7.4.0.0^[2,7]]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-8-基鎓-8-基(三氟甲基)-λ3-硫化物(11.5 g，50 mmol，1.8當量)、二㗁烷(200 mL)。將所得溶液在110℃下攪拌5小時。過濾出固體。將殘餘物施加於用乙酸乙酯/石油醚(1/10)之矽膠管柱上。由此產生6.6 g (88%)呈黃色油狀之4-氯-6-[(三氟甲基)硫基]吡啶-3-甲酸甲酯。 合成 4- 氯 -6-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 吡啶 -3- 甲酸 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中放入4-氯-6-[(三氟甲基)硫基]吡啶-3-甲酸甲酯(6.9 g，25.4 mmol，1.0當量)、NaOH (2.0 g，51 mmol，2.0當量)、THF (30 mL)、H 2O (5 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮所得混合物。用20 mL H 2O稀釋所得溶液。用HCl (1 mol/L)水溶液將溶液之pH值調節至4。藉由過濾來收集固體。由此產生6.1 g (93%)呈白色固體狀之4-氯-6-[(三氟甲基)硫基]吡啶-3-甲酸。 合成 2- 氯 -5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之100 mL圓底燒瓶中放入5-溴-2-氯-3-(乙基硫基)吡啶(690 mg，2.7 mmol，1.0當量)、二㗁烷(25 mL)、4-環丙基苯基硼酸(490 mg，3.0 mmol，1.1當量)、Pd(dtbpf)Cl 2(224 mg，0.34 mmol，0.13當量)、K 2CO 3(948 mg，6.9 mmol，2.5當量)、H 2O (5 mL)。將所得溶液在100℃下於油浴中攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫。所得溶液用150 mL H 2O稀釋。所得溶液用3×100 mL乙酸乙酯萃取，且合併有機層且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/10)之矽膠管柱上。由此產生630 mg (80%)呈黃色油狀之2-氯-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶。 合成 2- 氯 -5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 向100 mL圓底燒瓶中放入2-氯-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶(630 mg，2.2 mmol，1.0當量)、DCM (50 mL)。接著在0℃下添加m-CPBA (1.2 g，5.9 mmol，2.7當量，85%)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。所得溶液用150 mL飽和NaHCO 3水溶液稀釋，將所得溶液在室溫下攪拌15 min。所得溶液用3×100 mL二氯甲烷萃取且合併有機層且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/3)之矽膠管柱上。由此產生580 mg (83%)呈黃色固體狀之2-氯-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2- 肼基吡啶 向100 mL圓底燒瓶中放入2-氯-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶(580 mg，1.8 mmol，1.0當量)、二㗁烷(25 mL)、N 2H 4.H 2O (1.4g，27 mmol，15當量，98%)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。濃縮所得混合物。所得溶液用80 mL飽和NaHCO 3水溶液稀釋。所得溶液用6 × 50 mL二氯甲烷萃取，且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生420 mg (73%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-肼基吡啶。 合成 4-[2-[5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 肼 -1- 基 ]-6-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 吡啶 -3- 甲酸 向40 mL小瓶中放入4-氯-6-[(三氟甲基)硫基]吡啶-3-甲酸(289 mg，1.1mmol，0.99當量)、DMSO (5.00 mL)、2,6-二甲基吡啶(180.00 mg，1.7 mmol，1.5當量)、5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-肼基吡啶(360mg，1.1 mmol，1.00當量)。將所得溶液在80℃下於油浴中攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，CH3CN/0.05%HCOOH=85%；偵測器，254 & 220 nm。由此產生260 mg (43%)呈黃色固體狀之4-[2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基吡啶-2-基]肼-1-基]-6-[(三氟甲基)硫基]吡啶-3-甲酸。 合成 2-[3- 氯 -6-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -2- 基 ]-5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 向50 mL圓底燒瓶中放入4-[2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]肼-1-基]-6-[(三氟甲基)硫基]吡啶-3-甲酸(260 mg，0.5 mmol，1.0當量)、POCl 3(4.0 mL)。將所得溶液在100℃下於油浴中攪拌4小時。所得溶液用50 mL EA稀釋。用飽和NaHCO 3水溶液將溶液之pH值調節至8。所得溶液用3 × 40 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。由此產生200 mg (77%)呈黃色固體狀之2-[3-氯-6-[(三氟甲基)硫基]吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[6-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向250 mL圓底燒瓶中放入2-[3-氯-6-[(三氟甲基)硫基]吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶(190 mg，0.35 mmol，1.0當量)、MeOH (150 mL)、TEA (36 mg，0.35 mmol，1.0當量)、Pd(OH) 2/C (190 mg，1.35 mmol，3.8當量)。將燒瓶抽空，且用氮氣沖洗三次，接著用氫氣沖洗。將混合物在氫氣氛(氣球)下在室溫下攪拌3h。過濾出固體。濃縮濾液。將殘餘物施加於具有THF/PE (1/4)之矽膠管柱上。由此產生150 mg (84%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-[(三氟甲基)硫基]吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[6- 三氟甲烷亞磺醯基吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向8-mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-[(三氟甲基)硫基]吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]吡啶(70 mg，0.14 mmol，1.0當量)、TFA (2 mL)。接著在室溫下在攪拌下逐滴添加H 2O 2(0.4 mL，33%)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。接著藉由添加50 mL飽和Na 2SO 3水溶液淬滅反應物。將所得溶液在室溫下攪拌15 min。用NaHCO 3將溶液之pH值調節至8。所得溶液用3 × 30 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且濃縮。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，CH 3CN/0.05% NH 4HCO 3=65%；偵測器，254&220 nm。由此產生7.6 mg (11%)呈淡黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-三氟甲烷亞磺醯基吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]吡啶。 合成化合物 30 向50 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-[(三氟甲基)硫基]吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]吡啶(50 mg，0.1 mmol，1.0當量)、DCM (0.5 mL)、CH 3CN (0.5 mL)、H 2O (1.0 mL)、RuCl 3.H 2O (2.2 mg，0.01 mmol，0.1當量)。接著在0℃下添加NaIO 4(106 mg，0.5 mmol，5.0當量)。將所得溶液在0℃下於冰/鹽浴中攪拌1小時。所得溶液用30 mL H 2O稀釋。所得溶液用4 × 20 mL二氯甲烷萃取且合併有機層且濃縮。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，CH 3CN/0.05%NH 3.H 2O=70%；偵測器，254&220 nm。由此產生24 mg (44%)呈淡黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-三氟甲磺醯基吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]吡啶。 合成化合物 46 及化合物 47 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8-mL小瓶中放入2-氯-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶(100 mg，0.3 mmol，1.0當量)、6-(三氟甲基)-2H-吲唑(174 mg，0.9 mmol，3.0當量)、甲苯(2 mL)、Cs 2CO 3(202 mg，0.6 mmol，2.0當量)、Xantphos-Pd-G 3(30 mg，0.03 mmol，0.1當量)。將所得溶液在120℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)之矽膠管柱上。由此產生14 mg呈灰白色固體狀之2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-6-(三氟甲基)吲唑。 合成化合物 48 及化合物 49 向6-(三氟甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(72 mg，0.4 mmol，1.0當量)及2-氯-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶(124 mg，0.4 mmol，1當量)於甲苯中之攪拌溶液/混合物中添加Xantphos Pd G3 (36 mg，0.04 mmol，0.1當量)、Cs 2CO 3(250 mg，0.8mmol，2當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌3h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC用以下條件(Column，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 um，19*150mm；移動相，水(0.05% NH 3H 2O)及ACN (在7 min內自40%相B升至90%))純化粗產物，得到呈白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基]吡啶(13 mg，7%)。 合成化合物 191 合成 6- 溴 -2-( 㗁烷 -2- 基 )-2H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 在室溫下向6-溴-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(5 g，25 mmol，1當量)二氫哌喃二氫哌喃(4.3 g，50 mmol，2當量)於THF (50 mL)中之攪拌混合物添加TsOH.H2O (0.96 g，5 mmol，0.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。所得混合物用水(100 mL)淬滅。所得混合物用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (2:1)溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之6-溴-2-(㗁烷-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶(5.8 g，81%)。 合成 6- 碘 -2-( 㗁烷 -2- 基 )-2H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 在-78℃下在氮氣氛下向6-溴-2-(㗁烷-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶(2 g，7.1 mmol，1當量)於THF (30 mL，370mmol，52當量)中之攪拌混合物逐滴添加n-BuLi (3.7 mL，9.2 mmol，1.3當量)。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛下攪拌30 min。在-78℃下歷經5 min向上述混合物中添加含I2 (2.3 g，9.2 mmol，1.3當量)之THF (10 mL)。將所得混合物在0℃下再攪拌2 h。在室溫下用飽和NH4Cl (水溶液)淬滅反應物。用EtOAc (2×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (2:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-碘-2-(㗁烷-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶(700 mg，30%)。 合成 2-( 㗁烷 -2- 基 )-6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-2H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 在室溫下在氮氣氛下向6-碘-2-(㗁烷-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶(500 mg，1.5 mmol，1當量)及2,2,3,3,3-五氟丙酸鈉(1.4 g，7.6 mmol，5當量)於NMP (5 mL)及二甲苯(5 mL)中之攪拌混合物添加CuI (434 mg，2.3 mmol，1.5當量)。將所得混合物在160℃下在氮氣氛下攪拌4 h。使混合物冷卻至室溫。用水(50 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (2×50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (3:1)溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之2-(㗁烷-2-基)-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶(290 mg，59%)。 合成 6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-2H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 將2-(㗁烷-2-基)-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶(240 mg，0.75 mmol，1當量)於DCM (6 mL)及TFA (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。真空濃縮所得混合物。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中(0.1% NH3.H2O)，在15 min內自20%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈灰白色固體狀之6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(110 mg，62%)。 合成 5- 溴 -3-( 乙磺醯基 )-2-[6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 ] 吡啶 在室溫下在氮氣氛下向6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(100 mg，0.4 mmol，1當量)及5-溴-2,3-雙(乙磺醯基)吡啶(159 mg，0.5 mmol，1.1當量)於2-甲基四氫呋喃(5 mL)中之攪拌混合物中添加t-BuOK (62 mg，0.5 mmol，1.3當量)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌2 h。在室溫下用水淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由Prep-TLC (PE/EA 1:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之2-(5-溴-3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-6-(全氟乙基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶及1-(5-溴-3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)-6-(全氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶之混合物(120 mg)。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 ] 吡啶 在室溫下在氮氣氛下向5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基]吡啶(120 mg，0.25 mmol，1當量)及4-環丙基苯基硼酸(60 mg，0.37 mmol，1.5當量)於二㗁烷(2 mL)及H2O (0.5 mL)中之攪拌混合物中添加K2CO3 (102 mg，0.74 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (20 mg，0.03 mmol，0.1當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中(0.1% NH3.H2O)，在10 min內自20%至90%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈灰白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基]吡啶[0] (39 mg，30%)及呈灰白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]吡啶[0A] (47 mg，36%)。 合成化合物 33特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物33之後續方案合成以下式(I)化合物：31 合成 6-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 嘧啶 -4- 胺 向250 mL圓底燒瓶中添加6-碘嘧啶-4-胺(5 g，23 mmol，1.0當量)、8-[(三氟甲基)硫基]-7λ4,9λ4-二氮雜-8-銅三環[7.4.0.0^{2,7}]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-8-基鎓(22 g，68 mmol，3當量)及MeCN (100 mL)。最終反應混合物在90℃下用微波輻射照射6 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之6-[(三氟甲基)硫基]嘧啶-4-胺(1.7 g，39%)。 合成 6- 三氟甲磺醯基嘧啶 -4- 胺 向250 mL圓底燒瓶中添加6-[(三氟甲基)硫基]嘧啶-4-胺(500 mg，2.6 mmol，1.0當量)及MeCN (40 mL)於DCM (40 mL)、H2O (80 mL)中之攪拌溶液/混合物，在0℃下歷經0.5 h逐滴/逐份添加RuCl 3.H 2O (115 mg，0.5 mmol，0.2當量)及NaIO 4(2.7 g，13 mmol，5當量)。所得混合物用CH 2Cl 2(3 × 100 mL)萃取。合併之有機層經洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-三氟甲磺醯基嘧啶-4-胺(300 mg，52%)。 合成 2- 溴 -1-[5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙酮 向250 mL 3頸圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-甲醯氯(1.3 g，3.7mmol，1.0當量)、CH 3CN (52 mL)、TMSCHN 2(7.8 mL，4當量)、HBr (1.8 g，22 mmol，6.0當量)。將所得溶液在0℃下攪拌5小時。用NaHCO 3(1 mol/L)將溶液之pH值調節至8。所得溶液用2×200 mL乙酸乙酯萃取且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上。由此產生780 mg (51%)呈黃色固體狀之2-溴-1-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]乙酮。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-{7- 三氟甲烷 - 磺醯基咪唑并 [1,2-c] 嘧啶 -2- 基 } 吡啶 在90℃下歷經48h向8 mL小瓶中添加2-溴-1-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]乙酮(50 mg，0.1 mmol，1.0當量)及6-三氟甲磺醯基嘧啶-4-胺(28 mg，0.1 mmol，1當量)、MeCN (2 mL)。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，矽膠；移動相，MeCN於0.05% FA水中，在24 min內自25%至65%梯度；偵測器，UV 254 nm。純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-{7-三氟甲烷-磺醯基咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-基}吡啶(22 mg，33%)。 合成化合物 41特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物41之後續方案合成以下式(I)化合物：39 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-N-[2-( 甲基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(100 mg，0.32 mmol，1.0當量)、N2-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺(67 mg，0.35 mmol，1.1當量)、THF (10 mL)。接著在0℃在攪拌下在5 min內逐滴添加NaHMDS (0.32 mL，0.64 mmol，2.0當量)。將所得溶液在0℃下攪拌30 min。接著藉由添加10 mL水/冰淬滅反應物。所得溶液用3 × 20 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生128 mg (85%)呈棕色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-N-[2-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-2-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-N-[2-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺(128 mg，0.271 mmol，1.0當量)、乙酸(10 mL)。將所得溶液在120℃下攪拌1小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠管柱上。由此產生100 mg (81%)呈棕色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[3- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶(100 mg，0.2 mmol，1.0當量)、DCM (10 mL)、m-CPBA (95 mg，0.55 mmol，2.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠管柱上。由此產生25 mg (24%)呈灰白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成化合物 205 合成 5- 溴 -N- 甲基 -3- 硝基吡啶 -2- 胺 在室溫下向1 L 4頸圓底燒瓶中添加5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(30 g，126 mmol，1當量)、THF (150 mL)及甲胺(177 mL，354 mmol，2.8當量)。將所得混合物在室溫下攪拌20 min。在減壓下濃縮所得混合物。由此產生呈黃色固體狀之5-溴-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(31 g，99%)。 合成 6-( 甲基胺基 )-5- 硝基吡啶 -3- 甲腈 在室溫下向250 mL 3頸圓底燒瓶中添加5-溴-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(5 g，22 mmol，1當量)、DMA (100 mL)、Zn(CN)2 (5.1 g，43 mmol，2當量)、Dppf (3.6 g，6.5 mmol，0.3 當量)及Pd2(dba)3 (2.9 g，3.2 mmol，0.15當量)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(100 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (3:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-(甲基胺基)-5-硝基吡啶-3-甲腈(2.6 g，66%)。 合成 5- 胺基 -6-( 甲基胺基 ) 吡啶 -3- 甲腈 在室溫下向100 mL圓底燒瓶中添加6-(甲基胺基)-5-硝基吡啶-3-甲腈(2.6 g，15 mmol，1當量)、THF (53 mL)及鈀(2.6 g，9.8 mmol，0.7當量，40%)。將所得混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌1h。過濾所得混合物，用THF (3 × 50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。由此產生呈黑色固體狀之5-胺基-6-(甲基胺基)吡啶-3-甲腈(2.4 g，74%)。 合成 5- 溴 -N-[5- 氰基 -2-( 甲基胺基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 在室溫下向100mL 3頸圓底燒瓶中添加5-胺基-6-(甲基胺基)吡啶-3-甲腈(2.4 g，16 mmol，1當量)、DMF (72 mL)、5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(6.4 g，24 mmol，1.5當量)、DIEA (6.3 g，49mmol，3當量)及HATU (12 g，32 mmol，2當量)。將所得混合物在50℃下攪拌2h。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(100 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。由此產生呈黑色固體狀之5-溴-N-[5-氰基-2-(甲基胺基)吡啶-3-基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺(5 g，69%)。 合成 2-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 甲腈 在室溫下向250mL 3頸圓底燒瓶中添加5-溴-N-[5-氰基-2-(甲基胺基)吡啶-3-基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺(5 g，12 mmol，1當量)及HOAc (100 mL)。將所得混合物在120℃下攪拌4h。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(100 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (3:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(1.9 g，39%)。 合成 5- 溴 -2-{6- 環丙烷羰基 -3- 甲基咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 }-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 在-78℃下向100mL圓底燒瓶中添加2-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(1 g，2.7 mmol，1當量)、THF (20 mL)及溴(環丙基)鎂(11 mL，11 mmol，4當量)。將所得混合物在-78℃至rt下攪拌5h。在室溫下藉由添加飽和NH4Cl (水溶液) (30mL)淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (5:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-2-{6-環丙烷羰基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-(乙基硫基)吡啶(314 mg，27%)。 合成 5- 溴 -2-{6- 環丙烷羰基 -3- 甲基咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 }-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 在室溫下向100mL圓底燒瓶中添加5-溴-2-{6-環丙烷羰基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-(乙基硫基)吡啶(263 mg，0.630 mmol，1當量)、DCM (8 mL)及m-CPBA (217 mg，1.3 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。所得混合物用DCM (20 mL)稀釋。所得混合物用飽和K2CO3 (水溶液) (2 × 20 mL)洗滌。合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-2-{6-環丙烷羰基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-(乙基硫基)吡啶(230 mg，77%)。 合成 1-[4-(6-{6- 環丙烷羰基 3- 甲基咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 }-5-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 環丙烷 -1- 甲腈 在室溫下向40mL小瓶中添加5-溴-2-{6-環丙烷羰基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-3-(乙磺醯基)吡啶(120 mg，0.3 mmol，1當量)、H2O (1.2 mL)、二㗁烷(6 mL)、4-(1-氰基環丙基)苯基硼酸(75 mg，0.4 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (22 mg，0.03 mmol，0.1當量)及K2CO3 (111 mg，0.8mmol，3當量)。將所得混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌1h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中(0.05% NH3.H2O)，在10 min內自40%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈白色固體狀之1-[4-(6-{6-環丙烷羰基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-5-(乙磺醯基)吡啶-3-基)苯基]環丙烷-1-甲腈(114 mg，83%)。 合成 1-(4-{6-[6-( 環丙基二氟甲基 )-3- 甲基咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ]-5-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -3- 基 } 苯基 ) 環丙烷 -1- 甲腈 在-78℃下向50mL壓力槽反應器中添加1-[4-(6-{6-環丙烷羰基-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-5-(乙磺醯基)吡啶-3-基)苯基]環丙烷-1-甲腈(100 mg，0.2 mmol，1當量)、四氟-λ4-硫烷(40 g，370 mmol，1894當量)及H2O (0.3 mL)。將所得混合物在50℃下攪拌6 h。使混合物冷卻至室溫。使所得混合物冷卻至rt。藉由逆相急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中(0.05% NH3.H2O)、在10 min內自30%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈黃色固體狀之1-(4-{6-[6-(環丙基二氟甲基)-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-5-(乙磺醯基)吡啶-3-基}苯基)環丙烷-1-甲腈(17 mg，16%)。 合成化合物 37 合成 6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 嗒 𠯤 -3- 醇 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之1-L圓底燒瓶中放入3-氯-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤(10 g，43 mmol，1.0 當量)、NMP (200 mL)、H 2O (100 mL)、NaOH(17 g，430 mmol，10當量)。將所得溶液在70℃下攪拌3小時。接著藉由添加26 mL HOAc淬滅反應物。所得溶液用3  × 500 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:8)之矽膠管柱上。由此產生2.9 g (31%)呈灰白色固體狀之6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3-醇。 合成 4- 溴 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 嗒 𠯤 -3- 醇 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中放入6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-3-醇(2.85 g，13 mmol，1.0當量)、HOAc (60 mL)、KOAc (13 g，133 mmol，10當量)、Br 2(21 g，133 mmol，10當量)。將所得溶液在120℃下於油浴中攪拌5小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)之矽膠管柱上。由此產生3.85 g (99%)呈白色固體狀之4-溴-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3-醇。 合成 4- 胺基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 嗒 𠯤 -3- 醇 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之500 mL密封管中放入4-溴-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3-醇(2.5 g，8.5 mmol，1.0當量)、NH 3H 2O (300 mL)。將所得溶液在130℃下於油浴中攪拌72小時。所得溶液用3×100 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生350 mg (18%)呈淡黃色固體狀之4-胺基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3-醇。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-N-[3- 羥基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 嗒 𠯤 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之20-mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(100 mg，0.32 mmol，1.0當量)、4-胺基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-3-醇(80 mg，0.35 mmol，1.10當量)、LiHMDS (10 mL)。將所得溶液在0℃下攪拌1小時。隨後藉由添加20 mL水/冰淬滅反應物。所得溶液用3 × 20 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生120 mg (74%)呈灰色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-N-[3-羥基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-4-基]吡啶-2-甲醯胺。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-2-[3-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-[1,3] 㗁唑并 [5,4-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL圓底燒瓶中放入ACN (20 mL)、PPh 3(616 mg，2.4 mmol，10當量)。接著在rt 15 min下添加(CCl 3) 2(550 mg，2.4 mmol，10當量)。在rt 15 min下向其中添加Et 3N (357 mg，3.5 mmol，15當量)。在rt下向混合物中添加5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-N-[3-羥基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)嗒𠯤-4-基]吡啶-2-甲醯胺(120.00 mg，0.235 mmol，1.00當量)。將所得溶液在50℃下攪拌1小時。濃縮所得混合物。由此產生100 mg (86%)呈棕色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,3]㗁唑并[5,4-c]嗒𠯤-6-基]吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[3-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-[1,3] 㗁唑并 [5,4-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之10-mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,3]㗁唑并[5,4-c]嗒𠯤-6-基]吡啶(30 mg，0.06 mmol，1.0當量)、DCM (5.00 mL)、mCPBA (26 mg，0.15 mmol，2.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(combiflash-2)純化粗產物：管柱。C18矽膠；移動相，在10 min內自ACN:H 2O=45%增加至ACN:H 2O=55%；偵測器，254 nm。由此產生9 mg (27%)呈淡黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-[1,3]㗁唑并[5,4-c]嗒𠯤-6-基]吡啶。 合成化合物 40 合成 3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 醇 向250 mL 3頸圓底燒瓶中放入3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(5.0 g，24 mmol，1.0當量)、MeOH (50 mL)、Pd/C (1.5 g，14 mmol，0.6當量)。在室溫下向以上混合物中引入H 2(g)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。過濾出固體。濃縮濾液。由此產生4.2 g (98%)呈黃色固體狀之3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-N-[2- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 向8-mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-甲酸(100 mg，0.3 mmol，1.0當量)、DMF (1 mL)、3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(65 mg，0.4 mmol，1.2當量)、DIEA (117 mg，0.9 mmol，3.0當量)、HATU (172 mg，0.5 mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌6小時。將殘餘物施加於具有(H 2O (0.1% TFA)及ACN：在6 min內自75% ACN升至85%)之C18管柱上。由此產生40 mg (26%)呈灰白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-N-[2-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[6-( 三氟甲基 )-[1,3] 㗁唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向8-mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-N-[2-羥基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺(34 mg，0.07 mmol，1.0當量)、THF (1 mL)、TEA (28 mg，0.28 mmol，4當量)、Ph 3P (73 mg，0.28 mmol，4當量)、DIAD (56 mg，0.28 mmol，4當量)。將所得溶液在60℃下攪拌3小時。將殘餘物施加於具有(H 2O (0.05% NH 3H 2O)及ACN：在8 min內自75% ACN升至85%)之C18管柱上。由此產生22 mg (67%)呈灰白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-[1,3]㗁唑并[5,4-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成化合物 42 及化合物 43 合成 N-[4-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 苯基 ] 乙醯胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL 3頸圓底燒瓶中放入4-[(三氟甲基)硫基]苯胺(20 g，104 mmol，1.0當量)、CHCl 3(40 mL)。接著在0℃下在攪拌下逐滴添加乙酸酐(20 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。所得溶液用50 mL PE稀釋。藉由過濾來收集固體。由此產生23 g (92%)呈白色固體狀之N-[4-[(三氟甲基)硫基]苯基]乙醯胺。 合成 N-[2- 硝基 -4-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 苯基 ] 乙醯胺 向500 mL 3頸圓底燒瓶中放入N-[4-[(三氟甲基)硫基]苯基]乙醯胺(22 g，94 mmol，1.0當量)、H 2SO 4(96 mL)。接著在-10℃下在攪拌下逐滴添加發煙HNO 3(7.2 mL)於H 2SO 4(24 mL)中之溶液。將所得溶液在0℃下於冰/水浴中攪拌6小時。接著the添加500 mL水/冰淬滅反應物。所得溶液用3×100 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮有機層。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:3)之矽膠管柱上。由此產生5 g (19%)呈黃色固體狀之N-[2-硝基-4-[(三氟甲基)硫基]苯基]乙醯胺。 合成 N- 甲基 -N-[2- 硝基 -4-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 苯基 ] 乙醯胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之100 mL 3頸圓底燒瓶中放入N-[2-硝基-4-[(三氟甲基)硫基]苯基]乙醯胺(5 g，18 mmol，1.0當量)、DMF (20 mL)。接著在0℃下分數批添加NaH (0.8 g，33 mmol，60%，1.8當量)。將所得溶液攪拌10 min。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加CH 3I (3.0 g，21 mmol，1.2當量)於DMF (2 mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌4小時。接著藉由添加50 mL NH 4Cl (水溶液)淬滅反應物。所得溶液用3 × 50 mL乙酸乙酯萃取，且有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生5 g (95%)呈黃色固體狀之N-甲基-N-[2-硝基-4-[(三氟甲基)硫基]苯基]乙醯胺。 合成 N- 甲基 -2- 硝基 -4-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 苯胺 向100 mL圓底燒瓶中放入N-甲基-N-[2-硝基-4-[(三氟甲基)硫基]苯基]乙醯胺(5.3 g，0.02 mmol，1.0當量)、KOH (5 mL，6M)、MeOH (10 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。所得溶液用30 mL水稀釋。所得溶液用3×100 mL乙酸乙酯萃取，且有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)之矽膠管柱上。由此產生3.7 g (81%)呈黃色固體狀之N-甲基-2-硝基-4-[(三氟甲基)硫基]苯胺。 合成 N1- 甲基 -4-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 苯 -1,2- 二胺 向50 mL圓底燒瓶中放入N-甲基-2-硝基-4-[(三氟甲基)硫基]苯胺(3.6 g，14.3 mmol，1.0當量)、EA (10 mL)、Fe (3.6 g，65 mmol，4.5當量)、H 2O (5 mL)、HOAc (5 mL)。將所得溶液在80℃下於油浴中攪拌1小時。所得溶液用20 mL水稀釋。所得溶液用3 × 20 mL乙酸乙酯萃取，有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:3)之矽膠管柱上。由此產生2.5 g (79%)呈深藍色固體狀之N1-甲基-4-[(三氟甲基)硫基]苯-1,2-二胺。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-N-[2-( 甲基胺基 )-5-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 苯基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(150 mg，0.48 mmol，1.0當量)、N1-甲基-4-[(三氟甲基)硫基]苯-1,2-二胺(213 mg，1.0 mmol，2.0當量)、THF (2 mL)。接著在0℃下在攪拌下逐滴添加LiHMDS (0.95 mL，0.950 mmol，1.98當量)。將所得溶液在室溫下攪拌20 min。接著藉由添加10 mL水淬滅反應物。用3×10 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用10 × 10 mL鹽水洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生314 mg (粗物質)呈淺棕色油狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-N-[2-(甲基胺基)-5-[(三氟甲基)硫基]苯基]吡啶-2-甲醯胺。 合成 2-[5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1- 甲基 -5-[( 三氟甲基 ) 硫基 ]-1,3- 苯并二唑 向40 mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-N-[2-(甲基胺基)-5-[(三氟甲基)硫基]苯基]吡啶-2-甲醯胺(142 mg，0.28 mmol，1當量)、乙酸(3 mL)。將所得溶液在100℃下於油浴中攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫。接著藉由添加10 mL水淬滅反應物。用3×10 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3 × 10 mL鹽水洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析用PE/EtOAc (3:1)溶離來純化殘餘物，得到89 mg (65%)呈固體狀之2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-1-甲基-5-[(三氟甲基)硫基]-1,3-苯并二唑。 合成 2-[5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1- 甲基 -5- 三氟甲磺醯基 -1,3- 苯并二唑及 2-[5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1- 甲基 -5- 三氟甲烷亞磺醯基 -1,3- 苯并二唑 向40 mL小瓶中放入2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-1-甲基-5-[(三氟甲基)硫基]-1,3-苯并二唑(84 mg，0.2 mmol，1.0當量)、DCM (5 mL)。接著在室溫下添加m-CPBA (180 mg，1.0 mmol，6.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。接著藉由添加10 mL K 2CO 3(水溶液)淬滅反應物。所得溶液用3×10 mL二氯甲烷萃取，且合併有機層且濃縮。藉由Prep-HPLC用以下條件純化粗產物：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，5 um，19*150 mm；移動相A：水(0.05% H 3H 2O)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：在8 min內自55 B至80 B；220 nm。由此產生18.2 mg之呈白色固體狀之2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-1-甲基-5-三氟甲磺醯基-1,3-苯并二唑及5.7 mg呈白色固體狀之2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-1-甲基-5-三氟甲烷亞磺醯基-1,3-苯并二唑。 合成化合物 82 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-N-[2-( 甲基胺基 )-5-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之100 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(120 mg，0.4 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液、N2-甲基-5-[(三氟甲基)硫基]吡啶-2,3-二胺(85 mg，0.4 mmol，1當量)。接著在0℃下添加NaHMDS (0.48 mL，0.96 mmol，2.5當量，2M)。將所得溶液在0℃下攪拌20 min。添加100 mL EA。有機相用1×100 mL 1% HCl及2×50 mL鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生170 mg (88%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-N-[2-(甲基胺基)-5-[(三氟甲基)硫基]吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-2-[3- 甲基 -6-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向50 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-N-[2-(甲基胺基)-5-[(三氟甲基)硫基]吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺(160 mg，0.32 mmol，1.0當量)、AcOH (10 mL)。將所得溶液在120℃下攪拌2小時。濃縮所得混合物。添加50 mL EA。所得混合物用1 × 50 mL 10% NaHCO 3洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生110 mg (71%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[3--6-[(三氟甲基)硫基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[3- 甲基 -6- 三氟甲磺醯基咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向25-mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[3-甲基-6-[(三氟甲基)硫基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶(80 mg，0.16 mmol，1.0當量)、ACN (3.0 mL)、H 2O (3.0 mL)、H 2O 2(30%) (0.5 mL)，在0℃下添加Na 2WO 42H 2O (0.62 mg，0.002 mmol，0.01當量)。將所得溶液在80℃下攪拌5小時。接著藉由添加10 mL 10% Na 2S 2O 4淬滅反應物。所得溶液用2 × 40 mL乙酸乙酯萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Prep-HPLC用以下條件純化殘餘物：管柱，X-Bridge管柱C18，19*150um，20ml/min；移動相，A：H 2O (0.05% NH 3H 2O) B：ACN，40%至75% B，8min；偵測器，254 nm。由此產生19 mg (21%)呈白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[3-甲基-6-三氟甲磺醯基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成化合物 83 向25-mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[3-甲基-6-[(三氟甲基)硫基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶(30 mg，0.06 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液、mCPBA (53 mg，0.3 mmol，5當量)。將所得溶液在25℃下攪拌5小時。濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC用以下條件純化粗產物：管柱X-Bridge管柱C18，19*150um，20ml/min；移動相，A：H 2O (0.05% NH 3H 2O) B：ACN，在8 min內自40% ACN升至75%；偵測器，254 nm。由此產生22 mg (68%)呈淡黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[3-甲基-6-[(三氟甲基)硫基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成化合物 147特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物147之後續方案合成以下式(I)化合物：149 合成 3-( 乙基硫基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之100 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(2 g，7.2 mmol，1當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.76 g，11 mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.6 g，0.7 mmol，0.1當量)、KOAc (2.1 g，22 mmol，3當量)及二㗁烷(40 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌1小時。藉由LCMS來偵測所需產物，3-(乙基硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯之此反應混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 合成 5-(3- 胺基 -1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 )-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向3-(乙基硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-甲酸酯、6-溴-1,2,4-三𠯤-3-胺(1.4 g，8.2 mmol，1當量)之以上混合物中𠯤添加Pd(dtbpf)Cl2 (0.5 g，0.8 mmol，0.1當量)、K2CO3 (2.8 g，20 mmol，2.5當量)及H2O (5 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌1 h。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，在10 min內自A0.05%TFA B:CH3CN=25%增加至A0.05%TFA B:CH3CN=55%；偵測器，UV 254 nm/220 nm。由此產生呈淡黃色固體狀之5-(3-胺基-1,2,4-三𠯤-6-基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.3 g，66%)。 合成 5-(3- 溴 -1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 )-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中放入5-(3-胺基-1,2,4-三𠯤-6-基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(1.3 g，4.5 mmol，1當量)、2-甲基-2-硝基丙烷(0.55 g，5.4 mmol，1.2當量)、CuBr2 (1.5 g，6.7 mmol，1.5當量)及MeCN (75 mL)。將所得溶液在60℃下攪拌0.5 h。接著藉由添加100 mL H2O淬滅反應物。所得溶液用3 × 50 mL乙酸乙酯萃取，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠管柱上。由此產生呈淡黃色固體狀之5-(3-溴-1,2,4-三𠯤-6-基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(100 mg，6%)。 合成 5-(3- 環丙基 -1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 )-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL圓底燒瓶中放入5-(3-溴-1,2,4-三𠯤-6-基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(100 mg，0.28 mmol，1當量)、環丙基硼酸(36 mg，0.42 mmol，1.5當量)、甲苯(15 mL)、Cs2CO3 (275 mg，0.85 mmol，3當量)、H2O (1 mL)及Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (23 mg，0.03 mmol，0.1當量)。將所得溶液在110℃下攪拌2 h。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠管柱上。由此產生呈淡黃色固體狀之5-(3-環丙基-1,2,4-三𠯤-6-基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(52 mg，58%)。 合成 5-(3- 環丙基 -1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 )-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲酸 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8-mL小瓶中放入5-(3-環丙基-1,2,4-三𠯤-6-基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(45 mg，0.14 mmol，1當量)、THF (3 mL)、H2O (2 mL)及LiOH (10 mg，0.43 mmol，3當量)。將所得溶液在50℃下攪拌1 h。在0℃下用HCl (1 M)將溶液之pH值調節至5至6。所得溶液用3 × 50 mL乙酸乙酯萃取且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生呈淡黃色固體狀之5-(3-環丙基-1,2,4-三𠯤-6-基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(22 mg，51%)。 合成 5-(3- 環丙基 -1,2,4- 三 𠯤 -6- 基 )-3-( 乙基硫基 )-N-[2-( 甲基胺基 )-5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 ) 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8 mL小瓶中放入5-(3-環丙基-1,2,4-三𠯤-6-基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(22 mg，0.07 mmol，1當量)、N2-甲基-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-2,3-二胺(19 mg，0.08 mmol，1.1當量)、DCM (5 mL)、DIEA (28 mg，0.22 mmol，3當量)及BOPCl (22 mg，0.09 mmol，1.2當量)。將所得溶液在室溫攪拌1 h。接著藉由添加20 mL H2O淬滅反應物。所得溶液用3 × 20 mL DCM萃取且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生呈淡黃色固體狀之5-(3-環丙基-1,2,4-三𠯤-6-基)-3-(乙基硫基)-N-[2-(甲基胺基)-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺(32 mg，84%)。 合成 3- 環丙基 -6-[5-( 乙基硫基 )-6-[3- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1,2,4- 三 𠯤 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8-mL小瓶中放入5-(3-環丙基-1,2,4-三𠯤-6-基)-3-(乙基硫基)-N-[2-(甲基胺基)-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺(32 mg，0.01 mmol，1當量)及AcOH (10 mL)。將所得溶液在120℃下攪拌0.5 h。濃縮所得混合物。由此產生呈棕色固體狀之3-環丙基-6-[5-(乙基硫基)-6-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]-1,2,4-三𠯤(30 mg，97%)。 合成 3- 環丙基 -6-[5-( 乙磺醯基 )-6-[3- 甲基 -6-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 ]-1,2,4- 三 𠯤 向惰性氮氣氛吹掃且維持之8-mL小瓶中放入3-環丙基-6-[5-(乙基硫基)-6-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]-1,2,4-三𠯤(30 mg，0.01 mmol，1當量)、DCM (5 mL)及mCPBA (7 mg，0.04 mmol，3當量)。將所得溶液在室溫攪拌1 h。接著藉由添加10 mL飽和Na2CO3淬滅反應物。所得溶液用3 × 20 mL DCM萃取且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.05%NH3H2O) 及ACN (在7 min內自35% ACN升至70%)；偵測器，UV 254 nm。由此產生呈灰白色固體狀之3-環丙基-6-[5-(乙磺醯基)-6-[3-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]-1,2,4-三𠯤(4.1 mg，58%)。 合成化合物 36 合成 3- 氯 -6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嗒 𠯤 向5.0 L 3頸圓底燒瓶中放入𠯤3,6-二氯-嗒𠯤(4000 g，2700 mmol，1.0當量)、THF (4.0 L)、三氟乙醇(295 g，3000 mmol，1.1當量)，在0℃下添加NaH (215 g，5400 mmol，2.0當量，60%)。將所得溶液在20℃下攪拌隔夜。接著藉由添加2.0 mL水淬滅反應物。所得溶液用3×10 mL乙酸乙酯萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生370 g (65%)呈白色固體狀之3-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒𠯤。 合成 N- 甲基 -6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嗒 𠯤 -3- 胺 向1000 mL圓底燒瓶中放入3-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒𠯤(60 g，280 mmol，1.0當量)、二㗁烷(600 mL)、甲胺(221 mL，1411 mmol，5.0當量，30%至33 wt%於EtOH中)。將所得溶液在100℃下於油浴中攪拌2天。使反應混合物冷卻。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生21 g (35.91%)呈灰白色固體狀之N-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒𠯤-3-胺。 合成 4- 溴 -N- 甲基 -6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嗒 𠯤 -3- 胺 向1000 mL圓底燒瓶中放入N-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒𠯤-3-胺(20 g，97 mmol，1.0當量)、AcOH (400 mL)、AcOK (28 g，290 mmol，3.0當量)、Br 2(154.29 g，965.456 mmol，10.00當量)。將所得溶液在80℃下於油浴中攪拌2天。濃縮所得混合物。用800 mL EA稀釋所得溶液。用3×300 mL NaHCO 3(水溶液)洗滌所得混合物。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生8.2 g (31%)呈黃色固體狀之4-溴-N-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒𠯤-3-胺。 合成 N3- 甲基 -6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嗒 𠯤 -3,4- 二胺 向1000 mL壓力槽反應器中放入4-溴-N-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒𠯤-3-胺(5.00 g，17.479 mmol，1.00當量)、NH 3.H 2O (800.00 mL)。將所得溶液在130℃、30標準大氣壓下攪拌1天。使反應混合物冷卻且進行處理。濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，自MeCN/H 2O=0/100增加至MeCN/H 2O=33/67。獲得產物且濃縮。由此產生1.05 g (27.04%)呈淡橙色固體狀之N3-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒𠯤-3,4-二胺。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-N-[3-( 甲基胺基 )-6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 嗒 𠯤 -4- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之50 mL 3頸圓底燒瓶中放入N3-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒𠯤-3,4-二胺(100.00 mg，0.450 mmol，1.00當量)、THF (10.00 mL)、5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(155.18 mg，0.495 mmol，1.10當量)，在0℃下添加NaHMDS (123.81 mg，0.675 mmol，1.50當量)。將所得溶液在0℃下攪拌30 min。所得溶液用50 mL EA稀釋。所得混合物用3 × 50 mL H 2O洗滌且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生200 mg (粗物質)呈暗黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-N-[3-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒𠯤-4-基]吡啶-2-甲醯胺。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-2-[7- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ] 吡啶 向8-mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-N-[3-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)嗒𠯤-4-基]吡啶-2-甲醯胺(150.00 mg，0.298 mmol，1.00當量)、AcOH (3.00 mL)。將所得溶液在100℃下於油浴中攪拌1小時。使反應混合物冷卻。所得溶液用100 mL EA稀釋。所得混合物用3 × 50 mL Na 2CO 3(水溶液，2 M)洗滌。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由自EA再結晶來純化粗產物。由此產生60 mg (41%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[7- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 咪唑并 [4,5-c] 嗒 𠯤 -6- 基 ] 吡啶 向50 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶(50 mg，0.1 mmol，1.0當量)、DCM (10 mL)、m-CPBA (53 mg，0.3mmol，3.0當量)。將所得溶液在20℃下攪拌1小時。濃縮所得混合物。藉由Prep-HPLC用以下條件(2#SHIMADZU (HPLC-01))來純化殘餘物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150mm；移動相，水(0.05% NH 3H 2O)及ACN (在7 min內自52% ACN升至74%)；偵測器，UV。獲得產物且濃縮。由此產生30 mg (46%)呈白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[7-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[4,5-c]嗒𠯤-6-基]吡啶。 合成化合物 50 合成 3- 硝基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡啶 -2- 硫酮 向250 mL圓底燒瓶中放入2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(2.0 g，8.8 mmol，1.0當量)、EtOH (20 mL)、硫脲(806 mg，0.01 mmol，1.2當量)。將所得溶液在80℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至25℃。接著藉由添加200 mL水/冰淬滅反應物。用3×200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3×200 mL鹽水洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。由此產生2.5 g (粗物質)呈黃色油狀之3-硝基-5-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-硫酮。 合成 3- 胺基 -5- 三級丁基吡啶 -2- 硫醇 向250 mL圓底燒瓶中放入3-硝基-5-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-硫酮(2.5 g，11 mmol，1.0當量)、EA (10 mL)、H 2O (10 mL)、AcOH (10 mL，175 mmol，16當量)、Fe (1.50 g，27 mmol，2.4當量)。將所得溶液在70℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至25℃。隨後藉由添加200 mL水/冰來淬滅反應物。用3×200 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用3×200 mL鹽水洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上。由此產生800 mg (39%)呈黃色固體狀之3-胺基-5-三級丁基吡啶-2-硫醇。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-N-[2- 硫基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 向氮氣吹掃之8-mL小瓶中放入3-胺基-5-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇(100 mg，0.5 mmol，1.0當量)、5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(161 mg，0.5 mmol，1.0當量)、THF (2 mL)、NaHMDS (189 mg，1.0 mmol，2.0當量)。將所得溶液在25℃下攪拌0.5小時。隨後藉由添加50 mL水/冰來淬滅反應物。用3×50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。所得混合物用3×50 mL鹽水洗滌。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。自比率為4:1之PE:EA中再結晶粗產物。由此產生200 mg (82%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-N-[2-硫基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-2-[6-( 三氟甲基 )-[1,3] 噻唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL小瓶中放入C 2Cl 6(498 mg，2.1 mmol，10當量)、PPh 3(551 mg，2.1 mmol，10當量)、ACN (5 mL)。將混合物在25℃下攪拌30 min。接著將TEA (319 mg，3.2 mmol，15當量)添加至混合物中且在25℃下攪拌5 min。接著將5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-N-[2-硫基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺(100 mg，0.2 mmol，1.0當量)添加至混合物中。將所得溶液在50℃下攪拌1小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上。由此產生45 mg (47%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[6-( 三氟甲基 )-[1,3] 噻唑并 [5,4-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 向8-mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]吡啶(39 mg，0.9 mmol，1.0當量)、DCM (2 mL)、m-CPBA (29 mg，0.2 mmol，2.0當量)。將所得溶液在25℃下攪拌2小時。隨後藉由添加50 mL水/冰來淬滅反應物。用3×50 mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。所得混合物用3×50 mL鹽水洗滌。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Prep-HPLC用以下條件(2#SHIMADZU (HPLC-01))來純化粗產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μm，19*150mm；移動相，水(0.05% NH 3H 2O)及ACN (在7 min內自66%相B升至85%)；偵測器，220 nm。由此產生6 mg (14%)呈白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[6-(三氟甲基)-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]吡啶。 合成化合物 51 合成 2- 硝基 -4-[( 三氟甲基 ) 硫基 ] 酚 向100 mL圓底燒瓶中放入4-[(三氟甲基)硫基]酚(2.0 g，10 mmol，1.0當量)、EtOH (40 mL)、Fe(NO 3) 3(1.99 g，8.2 mmol，0.8當量)。將所得溶液在80℃下於油浴中攪拌6小時。使反應混合物冷卻。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生1.8 g (73%)呈黃色油狀之2-硝基-4-[(三氟甲基)硫基]酚。 合成 1- 甲氧基 -2- 硝基 -4- 三氟甲磺醯基苯 向100 mL圓底燒瓶中放入2-硝基-4-[(三氟甲基)硫基]酚(1.6 g，6.7 mmol，1.0當量)、DCM (50 mL)、m-CPBA (4.6 g，26.8 mmol，4.0當量)。將所得溶液在50℃下於油浴中攪拌12小時。使反應混合物冷卻。濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，自MeCN/H2O = 0/100增加至MeCN/H2O=30/70。獲得產物且濃縮。由此產生780 mg (41%)呈黃色固體狀之1-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲磺醯基苯。 合成 1- 氯 -2- 硝基 -4- 三氟甲磺醯基苯 向50 mL圓底燒瓶中放入2-硝基-4-三氟甲磺醯基酚(700 mg，2.6 mmol，1.0當量)、POCl 3(7.0 mL)、吡啶(408 mg，5.2 mmol，2.0當量)、PCl 5(2.69 g，12.9 mmol，5.0當量)。將所得溶液在110℃下於油浴中攪拌5小時。使反應混合物冷卻。濃縮所得混合物。用100 mL EA稀釋所得溶液。用3×100 mL Na 2CO 3(水溶液，2M)洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/5)之矽膠管柱上。由此產生520 mg (70%)呈淡黃色油狀之1-氯-2-硝基-4-三氟甲磺醯基苯。 合成 2- 氯 -5- 三氟甲磺醯基苯胺 向25-mL圓底燒瓶中放入1-氯-2-硝基-4-三氟甲磺醯基苯(200 mg，0.69 mmol，1.0當量)、AcOH (5 mL)、Fe粉(116 mg，2.1 mmol，3.0當量)。將所得溶液在20℃下攪拌2小時。所得溶液用200 mL EA稀釋。所得混合物用3×100 mL Na 2CO 3(水溶液，2M)洗滌。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生160 mg (74%)呈白色固體狀之2-氯-5-三氟甲磺醯基苯胺。 合成 N-(2- 氯 -5- 三氟甲磺醯基苯基 )-5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之25-mL圓底燒瓶中放入2-氯-5-三氟甲磺醯基苯胺(100 mg，0.4 mmol，1.0當量)、5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(121 mg，0.4 mmol，1.0當量)、THF (5.0 mL)，在0℃添加NaHMDS (212 mg，1.2 mmol，3.0當量)。將所得溶液在0℃下攪拌10 min。所得溶液用100 mL EA稀釋。所得混合物用3 × 50 mL H 2O洗滌。在烘箱中在減壓下乾燥固體。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生100 mg (48% )呈白色固體狀之N-(2-氯-5-三氟甲磺醯基苯基)-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺。 合成 2-[5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5- 三氟甲磺醯基 -1,3- 苯并噻唑 向25-mL圓底燒瓶中放入N-(2-氯-5-三氟甲磺醯基苯基)-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺(80 mg，0.15 mmol，1.0當量)、二甲苯(8.00 mL)、P 2S 5(164 mg，0.74 mmol，5.0當量)、HMDO (120 mg，0.74 mmol，5.0當量)。將所得溶液在120℃下於油浴中攪拌12小時。使反應混合物冷卻。用50 mL EA稀釋所得溶液。用3×20 mL H2O洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生30 mg (39%)呈黃色油狀之2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-5-三氟甲磺醯基-1,3-苯并噻唑。 合成 -[5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5- 三氟甲磺醯基 -1,3- 苯并噻唑 向8-mL小瓶中放入2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-5-三氟甲磺醯基-1,3-苯并噻唑(25 mg，0.05 mmol，1.00當量)、DCM (2.5 mL)、m-CPBA (17 mg，0.1 mmol，2.0當量)。將所得溶液在20℃下攪拌2小時。濃縮所得混合物。所得溶液用3 mL DMF稀釋。藉由Prep-HPLC用以下條件(2#SHIMADZU (HPLC-01))純化粗產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5 um，19*150mm；移動相，水(0.05% NH3H2O)及ACN (在7 min內自68%相B升至83%)；偵測器，UV 254 nm。獲得產物且濃縮。由此產生12 mg (45%)呈白色固體狀之2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-5-三氟甲磺醯基-1,3-苯并噻唑。 合成化合物 53 合成 4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 羰基氯 向100 mL圓底燒瓶中放入4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(1.0 g，5.2 mmol，1.0當量)、DCM (30 mL)、一滴DMF、草醯氯(0.86 g，6.8 mmol，13當量)。將所得溶液在室溫下攪拌15小時。濃縮所得混合物。由此產生1.1 g (粗物質)呈黃色固體狀之4-(三氟甲基)吡啶-2-羰基氯。 合成 N- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 向50 mL圓底燒瓶中放入含CH 3NH 2之THF (6.5 mL，13 mmol，2.5當量)、THF (10 mL)。接著在0℃下在攪拌下逐滴添加TEA (0.79 g，7.8 mmol，1.5當量)。在0℃下在攪拌下向其中逐滴添加4-(三氟甲基)吡啶-2-羰基氯(1.1 g，5.25 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。所得溶液用300 mL飽和NaHCO 3水溶液稀釋。所得溶液用5 × 100 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上。由此產生800 mg (75%)呈黃色油狀之N-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。 合成 N- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 硫代碳醯胺 向50 mL圓底燒瓶中放入N-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(400 mg，2.0 mmol，1.0當量)、吡啶(10 mL)、P 2S 5(260 mg，1.2 mmol，0.6當量)。將所得溶液於油浴中加熱至回流持續5小時。將反應混合物冷卻至室溫。所得溶液用200 mL H 2O稀釋。所得溶液用3 × 150 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層。所得混合物用3 × 500 ml鹽水洗滌。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上。由此產生200 mg (46%)呈黃色固體狀之N-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-硫代碳醯胺。 合成 (Z)-[( 乙基硫基 )[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 亞甲基 ]( 甲基 ) 胺 向50 mL圓底燒瓶中放入N-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-硫代碳醯胺(190 mg，0.9 mmol，1.0當量)、EtOH (5 mL)、含EtONa之EtOH (294 mg，0.9 mmol，1.0當量，20%)。將所得溶液在室溫下攪拌0.5小時。接著在室溫下在攪拌下逐滴添加碘乙烷(269 mg，1.7 mmol，2.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮所得混合物。所得溶液用30 mL飽和NaHCO 3水溶液稀釋。所得溶液用3 × 25 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/10)之矽膠管柱上。由此產生110 mg (51%)呈黃色油狀之(Z)-[(乙基硫基)[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]亞甲基](甲基)胺。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 卡肼 向50 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(100 mg，0.32 mmol，1.0當量)、MeOH (5.0 mg)、肼(164 mg，3.2 mmol，10當量，98%)。將所得溶液於油浴中加熱至回流持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫。濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，CH 3CN/H 2O=85%；偵測器254&220 nm。由此產生75 mg (75%)呈淡棕色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-卡肼。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-2-[4- 甲基 -5-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 向50 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-卡肼(60 mg，0.2 mmol，1.0當量)、(Z)-[(乙基硫基)[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]亞甲基](甲基)胺(71 mg，0.29 mmol，1.5當量)、HOAc (2.0 mL)。將所得溶液在110℃下於油浴中攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。用飽和NaHCO 3水溶液將溶液之pH值調節至8。所得溶液用3×50 mL乙酸乙酯萃取，且合併有機層且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上。由此產生50 mg (54%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[4-甲基-5-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[4- 甲基 -5-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 向50 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[4-甲基-5-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(74 mg，0.15 mmol，1.0當量)、DCM (15 mL)。接著在0℃下添加m-CPBA (95 mg，0.47 mmol，3.0當量，85%)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。接著藉由添加100 mL飽和NaHCO 3水溶液淬滅反應物。所得溶液用3 × 50 mL二氯甲烷萃取且合併有機層且濃縮。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，自CH 3CN/0.05%NH 3.H 2O=65%增加至CH 3CN/0.05%NH 3.H 2O=70%；偵測器，254&220 nm。由此產生31 mg (39%)呈灰白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[4-甲基-5-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2,4-三唑-3-基]吡啶。 合成化合物 54 合成 1-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙酮 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之1-L圓底燒瓶中放入4-(三氟甲基)吡啶(10 g，68 mmol，1.0當量)、CH 3CN (500 mL)、三聚乙醛(40 g，306 mmol，4.5當量)、TFA (7.8 g，68 mmol，1.0當量)、TBHP (26 g，291 mmol，4.3當量)、FeSO 4.7H 2O (0.19 g，0.68 mmol，0.01當量)。將所得溶液在85℃下於油浴中攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫。隨後藉由添加20 g Na 2SO 3淬滅反應物。將所得溶液在室溫下攪拌0.5小時。所得溶液用1.5 L H 2O稀釋。所得溶液用3 × 600 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/3)之矽膠管柱上。由此產生5.0 g (39%)呈黃色油狀之1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酮。 合成 2- 溴 -1-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙酮 向50 mL圓底燒瓶中放入1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酮(500 mg，2.6 mmol，1.0當量)、HOAc (1.5 mL)、含HBr之AcOH (40%) (1.5 mL)、氫溴酸吡啶(931 mg，2.9 mmol，1.1當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。用飽和NaHCO 3水溶液將溶液之pH值調節至8。所得溶液用3 × 60 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且濃縮。將殘餘物施加於具有二氯甲烷/石油醚(1/5-1/3)之矽膠管柱上。由此產生330 mg (47%)呈黃色油狀之2-溴-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酮。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲酸 向500 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸甲酯(10 g，36 mmol，1.0當量)、MeOH (150 mL)、NaOH (5.8 g，146 mmol，4.0當量)、H 2O (75 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮所得混合物。用50 mL H 2O稀釋所得溶液。用6M HCl將溶液之pH值調節至4至5。藉由過濾來收集固體。在紅外光下乾燥固體。由此產生9.0 g (95%)呈淡黃色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 向1-L圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(10 g，38 mmol，1.0當量)、THF (300 mL)、DMF (0.2 mL)、SOCl 2(45 g，382 mmol，10當量)。將所得溶液於油浴中加熱至回流持續1小時。使反應混合物冷卻。濃縮所得混合物A。向1-L圓底燒瓶中放入NH 3.H 2O (220 g，1883 mmol，49當量，30%)。接著在0℃下在攪拌下逐滴添加A及THF (300 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌0.5小時。用1 L H 2O稀釋所得溶液。藉由過濾來收集固體。藉由紅外光乾燥混合物。由此產生7.0 g (70%)呈黃色油狀之5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲腈 向500 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺(7.0 g，26.8 mmol，1.0當量)、POCl 3(140 mL)。將所得溶液於油浴中加熱至回流持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫。濃縮所得混合物。用飽和NaHCO 3水溶液將溶液之pH值調節至8。所得溶液用3×600 mL乙酸乙酯萃取，且合併有機層且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。由此產生5.0 g (77%)呈棕色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲腈。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-N- 羥基吡啶 -2- 甲脒 (carboximidamide) 向100 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲腈(3.0 g，12.3 mmol，1.0當量)、NH 2OH (50%於水中) (40 mL)。將所得溶液在80℃下於油浴中攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫。濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，CH 3CN/H 2O=80%；偵測器，254&220 nm。由此產生2.8 g (82%)呈白色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-N-羥基吡啶-2-甲脒。 合成 [5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 醋酸甲脒 (methanimidamido acetate) 向50 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-N-羥基吡啶-2-甲脒(2.75 g，9.96 mmol，1.0當量)、AcOH (27 mL)、Ac 2O (5.1 g，50 mmol，5.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。用飽和NaHCO 3水溶液將溶液之pH值調節至8。所得溶液用3 × 150 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上。由此產生2.8 g (88%)呈白色固體狀之[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-]醋酸甲脒。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲脒 向250 mL圓底燒瓶中放入[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]醋酸甲脒(2.70 g，8.5 mmol，1.0當量)、AcOH (100 mL)、PtO 2(270 mg)。將燒瓶抽空，且用氮氣沖洗三次，接著用氫氣沖洗。將混合物在氫氣氛(氣球)下在室溫下攪拌2h。過濾出固體。濃縮所得混合物。自比率為1/10 (50 mL)之EA/PE中再結晶粗產物。由此產生2.0 g (74%)呈黃色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲脒;醋酸。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-2-[4-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3H- 咪唑 -2- 基 ] 吡啶 向50 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲脒;醋酸(400 mg，1.25 mmol，1.0當量)、EtOH (20 mL，344 mmol，275當量)、2-溴-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酮(368 mg，1.4 mmol，1.1當量)、K 2CO 3(173 mg，1.25 mmol，1.0當量)。將所得溶液於油浴中加熱至回流持續3小時。接著再添加2-溴-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酮(200 mg，0.75 mmol，0.6當量)。將所得溶液於油浴中加熱至回流持續3小時。將反應混合物冷卻至室溫。濃縮所得混合物。用100 mL H 2O稀釋所得溶液。所得溶液用3 × 80 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4-1/2)之矽膠管柱上。由此產生95 mg (37%)呈棕色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-2-[4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3H-咪唑-2-基]吡啶。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-2-[1- 甲基 -5-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 咪唑 -2- 基 ] 吡啶 向100 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-2-[4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3H-咪唑-2-基]吡啶(650 mg，1.5 mmol，1.0當量)、MeOH (16 mL)、Et 2O (6 mL)。接著在0℃下在攪拌下逐滴添加TMSCHN 2(11.4 mL，22.8 mmol，15當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，CH 3CN/0.05%TFA=65%；偵測器，254&220 nm。由此產生130 mg (19%)呈褐色油狀之5-溴-3-(乙基硫基)-2-[1-甲基-5-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]咪唑-2-基]吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-2-[1- 甲基 -5-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 咪唑 -2- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL小瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-2-[1-甲基-5-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]咪唑-2-基]吡啶(60 mg，0.14 mmol，1.0當量)、二㗁烷(3 mL)、4-環丙基苯基硼酸(33 mg，0.2 mmol，1.5當量)、Pd(dtbpf)Cl 2(9.0 mg，0.01 mmol，0.1當量)、K 2CO 3(37 mg，0.27 mmol，2.0當量)、H 2O (0.6 mL)。將所得溶液在100℃下於油浴中攪拌3小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/3)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，CH 3CN/0.05%NH 3.H 2O=95%；偵測器，254&220 nm。由此產生27 mg (42%)呈褐色油狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[1-甲基-5-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]咪唑-2-基]吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[1- 甲基 -5-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 咪唑 -2- 基 ] 吡啶 向8-mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[1-甲基-5-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]咪唑-2-基]吡啶(22 mg，0.05 mmol，1.0當量)、DCM (1.5 mL)。接著在0℃下逐份添加mCPBA (23 mg，0.11 mmol，2.5當量，85%)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。用飽和NaHCO 3水溶液將溶液之pH值調節至8。用3×10 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層且濃縮。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，CH 3CN/0.05%TFA=65%；偵測器，254&220 nm。獲得產物且濃縮。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，CH 3CN/0.05%NH 3.H 2O=100%；偵測器，254&220 nm。由此產生3.9 mg (17%)呈白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[1-甲基-5-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]咪唑-2-基]吡啶。 合成化合物 55 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-2-[1- 甲基 -4-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 咪唑 -2- 基 ] 吡啶 向8-mL小瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-2-[4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3H-咪唑-2-基]吡啶(90 mg，0.21 mmol，1.0當量)、DMF (1.0 mL)Cs 2CO 3(137mg，0.25 mmol，1.2當量，60%)、CH 3I (89 mg，0.6 mmol，3.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，CH 3CN/0.05%NH 3.H 2O=100%；偵測器，254&220 nm。由此產生80 mg (86% )呈棕色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-2-[1-甲基-4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]咪唑-2-基]吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-2-[1- 甲基 -4-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 咪唑 -2- 基 ] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8 mL小瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-2-[1-甲基-4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]咪唑-2-基]吡啶(80 mg，0.2 mmol，1.0當量)、二㗁烷(2.0 mL)、4-環丙基苯基硼酸(44 mg，0.3 mmol，1.5當量)、Pd(dtbpf)Cl 2(12 mg，0.02 mmol，0.1當量)、K 2CO 3(50 mg，0.4 mmol，2.0當量)、H 2O (0.4 mL)。將所得溶液在100℃下於油浴中攪拌3小時。所得溶液用10 mL H2O稀釋。所得溶液用3 × 6 mL乙酸乙酯萃取且合併有機層且濃縮。將殘餘物施加於具有THF/PE (1/4-1/3)之矽膠管柱上。由此產生80 mg (92%)呈棕色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[1-甲基-4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]咪唑-2-基]吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[1- 甲基 -4-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 咪唑 -2- 基 ] 吡啶 向8-mL密封管中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[1-甲基-4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]咪唑-2-基]吡啶(75 mg，0.16 mmol，1.0當量)、DCM (2.0 mL)、mCPBA (79 mg，0.4 mmol，2.5當量，85%)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。所得溶液用10 mL飽和NaHCO 3水溶液稀釋。將所得溶液在室溫下攪拌0.5小時。用2×10 mL二氯甲烷萃取所得溶液，且合併有機層且濃縮。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，自CH 3CN/0.05%NH 3.H 2O=80%增加至CH3CN/0.05%NH3.H2O=85%；偵測器，254&220 nm。由此產生16 mg (19%)呈淡黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[1-甲基-4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]咪唑-2-基]吡啶。 合成化合物 56 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 羰基氯 向500 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(10 g，38 mmol，1.0當量)、THF (200 mL)、SOCl 2(5.5 g，46 mmol，1.2當量)。將所得溶液在60℃下攪拌隔夜。濃縮所得混合物。產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺 向500 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙硫基)甲基吡啶醯氯(10 g，38 mmol，1.0當量)、THF (200 mL)、DIEA (7.4 g，57 mmol，1.5當量)、二甲胺(2 M於THF中) (23 mL，46 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。所得混合物用200 ml NaHCO3及200 mL鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上。由此產生5.5 g (52%)呈黃色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-N- 甲基吡啶 -2- 硫代碳醯胺 向500 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(5.5 g，20 mmol，1.0當量)、甲苯(55 mL)、勞森試劑(Lawesson's Reagent) (4.9 g，12 mmol，0.6當量)。將所得溶液在120℃下攪拌15小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上。由此產生5.0 g (86%)呈黃色油狀之5-溴-3-(乙基硫基)-N-甲基吡啶-2-硫代碳醯胺。 合成 (E)-[[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]( 甲基硫基 ) 亞甲基 ]( 甲基 ) 胺 向20-mL小瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-N-甲基吡啶-2-硫代碳醯胺(5.0 g，17 mmol，1.0當量)、THF (20 mL)、CH 3I (24 g，172 mmol，10當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。由此產生3.7 g (71%)呈黃色油狀之(E)-[[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基](甲基硫基)亞甲基](甲基)胺。 合成 (Z)-N'- 胺基 -5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-N- 甲基吡啶 -2- 甲脒 向100 mL圓底燒瓶中放入(E)-[[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基](甲基硫基)亞甲基](甲基)胺(3.5 g，11.5 mmol，1.0當量)、MeOH (15 mL)、NH 2NH 2·H 2O (0.6 g，11.5 mmol，1.0當量，98%)。將所得溶液在室溫下攪拌15小時。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱C18，矽膠；移動相，ACN/H2O=5%至50%。由此產生0.90 g (27%)呈黃色固體狀之(Z)-N'-胺基-5-溴-3-(乙基硫基)-N-甲基吡啶-2-甲脒。 合成 N'-[(1Z)-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]( 甲基胺基 ) 亞甲基 ]-3,3,4,4,4- 五氟丁醯肼 向8-mL小瓶中放入(Z)-N'-胺基-5-溴-3-(乙基硫基)-N-甲基吡啶-2-甲脒(200 mg，0.7 mmol，1.0當量)、3,3,4,4,4-五氟丁酸(410 mg，1.4 mmol，2.0當量，60%)、DMF (2.0 mL)。將所得溶液冷卻至0℃。向以上混合物中添加BOP-Cl (353 mg，1.4 mmol，2.0當量)、DIEA (179 mg，1.4 mmol，2.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。所得溶液用10 mL EA稀釋。所得混合物用2 ×10 mL鹽水洗滌。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生140 mg (45%)呈黃色油狀之N'-[(1Z)-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基](甲基胺基)亞甲基]-3,3,4,4,4-五氟丁醯肼。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-2-[4- 甲基 -5-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 向8-mL小瓶中放入N'-[(1Z)-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基](甲基胺基)亞甲基]-3,3,4,4,4-五氟丁醯肼(140 mg，0.3 mmol，1.0當量)、ACN (2.0 mL)、AcOH (1.9 mg，0.03 mmol，0.1當量)。將所得溶液在80℃下攪拌1小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。由此產生60 mg (45%)呈黃色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-2-[4-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2,4-三唑-3-基]吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-2-[4- 甲基 -5-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 向8-mL小瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-2-[4-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(60 mg，0.14 mmol，1.0當量)、THF (2.0 mL)、H 2O (0.20 mL)、4-環丙基苯基硼酸(68 mg，0.4 mmol，3.0當量)、KHF 2(22 mg，0.27 mmol，2.0當量)、Pd(dtbpf)Cl 2(9 mg，0.01 mmol，0.1當量)。將所得溶液在50℃下攪拌隔夜。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。由此產生15 mg (23%)呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[4-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2,4-三唑-3-基]吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[4- 甲基 -5-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 向8-mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[4-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(15 mg，0.03 mmol，1.0當量)、DCM (2.0 mL)、m-CPBA (11 mg，0.06 mmol，2.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱C18，矽膠；移動相，ACN/H2O=30%至100%；偵測器254 nm。由此產生3.1 mg (19%)呈灰白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[4-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2,4-三唑-3-基]吡啶。 合成化合物 57 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-2-[4- 甲基 -5-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 向8-mL小瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)-2-[4-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(60 mg，0.14 mmol，1.0當量)、THF (2.0 mL)、H 2O (0.2 mL)、4-環丙基苯基硼酸(68 mg，0.4 mmol，3.0當量)、KHF 2(22 mg，0.28 mmol，2.0當量)、Pd(dtbpf)Cl 2(9.0 mg，0.014 mmol，0.1當量)。將所得溶液在50℃下攪拌隔夜。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。由此產生5 mg呈黃色固體狀之(Z)-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙硫基)-2-(4-甲基-5-(2,3,3,3-五氟丙-1-烯-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[4- 甲基 -5-(2,2,3,3,3- 五氟丙基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶 向8-mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-2-[4-甲基-5-[(1Z)-2,3,3,3-五氟丙-1-烯-1-基]-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(5.0 mg，0.01 mmol，1.0當量)、DCM (1.0 mL)、m-CPBA (3.9 mg，0.02 mmol，2.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱C18，矽膠；移動相，ACN/H 2O=30%至100%；偵測器254 nm。由此產生1.1 mg (21%)呈灰白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[4-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2,4-三唑-3-基]吡啶。 合成化合物 52特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物52之後續方案及採用上文所描述之起始材料合成以下式(I)化合物：127、128 合成 2- 溴 -5-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 吡啶 向惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中放入2-溴-5-氟吡啶(3.0 g，17 mmol，1.0當量)、五氟-1-丙醇(5.1 g，34 mmol，2.0當量)、NMP (30 mL)、Cs 2CO 3(16 g，49 mmol，2.9當量)。將所得溶液在60℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。所得溶液用150 mL Et 2O稀釋。將反應物傾入300 mL水中。有機使混合物經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。由此產生1.7 g (33%)呈無色固體狀之2-溴-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶。 合成 5-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 )-2-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之20-mL小瓶中放入2-溴-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶(500 mg，1.6 mmol，1.0當量)、六甲基二錫烷(1.6 g，4.9 mmol，3.0當量)、甲苯(5.0 mL)、Pd(PPh 3) 4(189 mg，0.16 mmol，0.1當量)。將所得溶液在70℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫。由此產生500mg (粗物質)呈黑色固體狀之5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶。 合成 2- 氯 -5-(4- 環丙基苯基 )-3- 硝基吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之250 mL圓底燒瓶中放入5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(2.0 g，8.4 mmol，1.0當量)、4-環丙基苯基硼酸(1.5 g，9.3 mmol，1.1當量)、Pd(dtbpf)Cl 2(0.55 g，0.84 mmol，0.1當量)、K 3PO 4(3.6 g，17 mmol，2.0當量)、二㗁烷(40 mL)、H 2O (4.0 mL)。將所得溶液在55℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻。過濾出固體。濃縮濾液。藉由Flash-Prep-HPLC 在9 min內自0.1%NH 3.H 2O:MeCN=55%增加至0.1%NH3.H2O:MeCN=100%純化粗產物。由此產生1.6 g (69%)呈黃色固體狀之2-氯-5-(4-環丙基苯基)-3-硝基吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3- 硝基 -5'-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 )-2,2'- 聯吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之100 mL圓底燒瓶中放入5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶(500 mg，1.3 mmol，1.0當量)、2-氯-5-(4-環丙基苯基)-3-硝基吡啶(1.1 g，4.0 mmol，3.1當量)、二㗁烷(10 mL)、CuI (24 mg，0.13 mmol，0.1當量)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(90 mg，0.13 mmol，0.1當量)。將所得溶液在100℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在30 min內自CH 3CN:H 2O=0%增加至CH 3CN:H 2O=80%。由此產生80 mg (13%)呈白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-硝基-5'-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-2,2'-聯吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙基硫基 )-5'-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 )-2,2'- 聯吡啶 向20-mL小瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-硝基-5 (100 mg，0.22 mmol，1.0當量)、乙硫醇(27 mg，0.43 mmol，2.0當量)、DMF (5.0 mL)、Cs 2CO 3(210 mg，0.65 mmol，3.0當量)。將所得溶液在50℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫。過濾出固體。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化濾液：管柱，C18矽膠；移動相，在20 min內自CH 3CN:H 2O=0%增加至CH 3CN:H 2O=60%。由此產生25 mg (24%)呈白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-5'-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-2,2'-聯吡啶。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-5'-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 )-2,2'- 聯吡啶 向50 mL圓底燒瓶中放入5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)-5 (25.00 mg，0.052 mmol，1.00當量)、DCM (10.00 mL)。接著在0℃下添加mCPBA (31.00 mg，0.153 mmol，2.93當量，85%)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在20 min內自CH3CN:H2O=0%增加至CH3CN:H2O=70%。由此產生7.4 mg (27.75%)呈白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-5'-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-2,2'-聯吡啶。 合成化合物 92 合成 5-( 乙磺醯基 )-6-[4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之40 mL小瓶中放入5-溴-3-(乙磺醯基)-2-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶(2.0 g，4.3 mmol，1.0當量)、Zn(CN) 2(40 mg，0.3 mmol，0.1當量)、Zn (120 mg，1.8 mmol，0.4當量)、Dppf (240 mg，0.4 mmol，0.1當量)、Pd 2(dba) 3(200 mg，0.2 mmol，0.05當量)、DMA (20 mL)。將所得溶液在100℃下攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫。接著藉由添加1000 mL NaHCO 3淬滅反應物。所得溶液用3×100 mL乙酸乙酯萃取，且將有機層合併且經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物施加於具有二氯甲烷/甲醇(20:1)之矽膠管柱上。由此產生580 mg (33%)呈黃色固體狀之5-(乙磺醯基)-6-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶-3-甲腈。 合成 5-( 乙磺醯基 )-6-[4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 甲脒 向5-(乙磺醯基)-6-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶-3-甲腈(2 g，4.9 mmol，1.0 當量)之攪拌溶液/混合物中添加含MeONa (20 g，111 mmol，23當量)之MeOH (200 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在70℃下向最終反應混合物中添加NH 4Cl (14 g，262 mmol，53當量)。將所得混合物在70℃下在氮氣氛下攪拌2h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中，在40 min內自0%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之5-(乙磺醯基)-6-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶-3-甲脒(580 mg，28%)。 合成 (2E)-2- 環丙基 -3-( 二甲基胺基 ) 丙 -2- 烯酸甲酯 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8-mL密封管中放入2-環丙基乙酸甲酯(2.0 g，18 mmol，1.0當量)、[三級丁氧基(二甲胺基)甲基]二甲胺(3.8 g，22 mmol，1.25當量)。將所得溶液100℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫。真空濃縮所得混合物。由此產生2 g (67.45%)呈黃色油狀之(2E)-2-環丙基-3-(二甲胺基)丙-2-烯酸甲酯。 合成 5- 環丙基 -2-[5-( 乙磺醯基 )-6-[4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 -4- 醇 在100℃下在氮氣氛下在1 h內向40 mL小瓶中添加5-(乙磺醯基)-6-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶-3-甲脒(100 mg，0.24 mmol，1.0當量)及(2E)-2-環丙基-3-(二甲胺基)丙-2-烯酸甲酯(199 mg，1.18 mmol，10當量)、DMF (5.0 mL)及DBU (108 mg，0.7 mmol，3.0當量)。使混合物冷卻至室溫。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中，在30 min內自0%至100%梯度。得到呈黃色固體狀之5-環丙基-2-[5-(乙磺醯基)-6-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]嘧啶-4-醇(50 mg，41%)。 合成 4- 溴 -5- 環丙基 -2-[5-( 乙磺醯基 )-6-[4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 在80℃下在氮氣氛下在1h內向8 mL小瓶中添加5-環丙基-2-[5-(乙磺醯基)-6-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]嘧啶-4-醇(50mg，0.1 mmol，1.0當量)及POBr 3(125mg，0.4 mmol，4.5當量)。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用EA (2 mL)稀釋。用飽和NaHCO3 (水溶液)將混合物鹼化至pH 9。所得混合物用EtOAc (3×2 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。得到呈黃色固體狀之4-溴-5-環丙基-2-[5-(乙磺醯基)-6-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]嘧啶(23 mg，41%)。 合成 5- 環丙基 -2-[5-( 乙磺醯基 )-6-[4- 乙基 -6-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ] 吡啶 -3- 基 ] 嘧啶 向8 mL小瓶中添加4-溴-5-環丙基-2-[5-(乙磺醯基)-6-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]嘧啶(20 mg，0.03 mmol，1.0當量)及三丁基錫(26 mg，0.09 mmol，2.6當量)且將含AIBN (1 mg，0.006 mmol，0.18當量)之甲苯(2 mL，18.798mmol，545.53當量)在80℃下在氮氣氛下攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (5:1)溶離純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-環丙基-2-[5-(乙磺醯基)-6-[4-乙基-6-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]吡啶-3-基]嘧啶(5.4 mg，31%)。 合成化合物 110 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲腈 向1000 mL 3頸圓底燒瓶中放入5-溴-3-硝基吡啶-2-甲腈(15 g，66 mmol，1.0當量)、THF (300 mL)、乙硫醇(3.9 g，63 mmol，1.0當量)、NaH (1.7 g，73 mmol，1.1當量)。將所得溶液在0℃下攪拌2小時。接著藉由添加水來淬滅反應物。所得溶液用2 × 500 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)之矽膠管柱上。由此產生12 g (75%)呈黃色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲腈。 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲脒 向500 mL 3頸圓底燒瓶中放入NH 4Cl (2.9 g，54 mmol，1.2當量)、甲苯(220 mL，2070 mmol，46當量)、AlMe 3(27 mL，258 mmol，5.7當量)、5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲腈(11 g，45 mmol，1.0當量)。將所得溶液在80℃下攪拌16小時。隨後藉由添加100 mL MeOH淬滅反應物。過濾出固體。濃縮所得混合物。由此產生7 g (59%)呈灰白色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲脒。 合成 2-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 乙酸甲酯 向1000 mL圓底燒瓶中放入2-溴乙酸甲酯(10 g，65 mmol，1.0當量)、CH 3CN (100 mL)、K 2CO 3(11 g，78 mmol，1.2當量)、五氟-1-丙醇(12 g，78 mmol，1.2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌24小時。過濾出固體。濃縮濾液。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)之矽膠管柱上。由此產生5 g (34.44%)呈黃色油狀之2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙酸甲酯。 合成 (2E)-3-( 二甲胺基 )-2-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 丙 -2- 烯酸甲酯 向1000 mL圓底燒瓶中放入2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)乙酸甲酯(10g，45 mmol，1.0當量)、[三級丁氧基(二甲胺基)甲基]二甲胺(9.4 g，54 mmol，1.2當量)。將所得溶液在60℃下攪拌16小時。接著藉由添加50 mL含NaHCO 3之水/冰淬滅反應物。所得溶液用2×200 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生6 g (48%)呈黃色油狀之(2E)-3-(二甲胺基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)丙-2-烯酸甲酯。 合成 3- 側氧基 -2-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 丙酸甲酯 向1000 mL圓底燒瓶中放入(2E)-3-(二甲胺基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)丙-2-烯酸甲酯(12 g，43 mmol，1.0當量)、THF (240 mL)、2M/HCl (240 mL)。將所得溶液在60℃下攪拌5小時。所得溶液用3×500 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生7 g (65%)呈黃色油狀之3-側氧基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)丙酸甲酯。 合成 2-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 )-3H- 嘧啶 -4- 酮 向250 mL圓底燒瓶中放入5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲脒(4.5 g，17 mmol，1.0當量)、EtOH (90 mL)、t-BuOK (3.9 g，35 mmol，2.0當量)、3-側氧基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)丙酸甲酯(8.7 g，35 mmol，2.0當量)。將所得溶液在80℃下攪拌16小時。接著藉由添加500 mL水淬滅反應物。所得溶液用3 × 500 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:3)之矽膠管柱上。由此產生2.8 g (35%)呈白色固體狀之2-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-3H-嘧啶-4-酮。 合成 2-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -5-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 嘧啶 -4- 酮 向250 mL圓底燒瓶中放入2-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-3H-嘧啶-4-酮(2.5 g，5.4 mmol，1.0當量)、CH 3CN (50 mL)、K 2CO 3(1.50 g，11 mmol，2.0當量)、4-甲基苯磺酸甲酯(1.1 g，6.05，1.1當量)。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。接著藉由添加200 mL水淬滅反應物。所得溶液用2 × 500 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠管柱上。由此產生2 g (39%)呈白色固體狀之2-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嘧啶-4-酮。 合成 2-[5- 溴 -3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -5-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 嘧啶 -4- 酮 向100 mL圓底燒瓶中放入2-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-3-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嘧啶-4-酮(2.0 g，4.2 mmol，1.0當量)、DCM (40 mL)、mCPBA (1.8 g，11 mmol，2.5當量)。將所得溶液在0℃下攪拌5小時。接著藉由添加水來淬滅反應物。所得溶液用2×300 mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上。由此產生1.6 g (75%)呈黃色固體狀之2-[5-溴-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-3-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嘧啶-4-酮。 合成 2-[5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3- 甲基 -5-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 嘧啶 -4- 酮 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之50 mL圓底燒瓶中放入2-[5-溴-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-3-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嘧啶-4-酮(110.00 mg，0.217 mmol，1.00當量)、4-環丙基苯基硼酸(70 mg，0.4 mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl 2(16 mg，0.02 mmol，0.1當量)、K 3PO 4(115 mg，0.5 mmol，2.5當量)、二㗁烷(2.2 mL)、H 2O (0.2 mL)。將所得溶液在90℃下攪拌3小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)之矽膠管柱上。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)來純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在12 min內自CH 3CN/0.05 %NH 3.H 2O=60增加至CH 3CN/0.05 %NH 3.H 2O=95；偵測器，254 nm。由此產生50 mg (43%)呈白色固體狀之2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-3-甲基-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嘧啶-4-酮。 合成化合物 123 合成 2- 溴 -5-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 吡啶 在0℃向五氟-1-丙醇(4.3 g，29 mmol，1.2當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaH (1.4 g，36 mmol，1.5當量)。將混合物攪拌15 min。添加2-溴-5-氟吡啶(4.2 g，24mmol，1.00當量)且使混合物升溫至RT且攪拌2 h。反應混合物用水淬滅且用EA (3 × 100 mL)萃取。所得溶液經Na 2SO 4乾燥且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (2/1)溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-溴-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶(2.5 g，34%)。 合成 5-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 )-2-( 三甲基錫烷基 ) 吡啶 向2-溴-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶(100 mg，0.3 mmol，1.0當量)及六甲基二錫烷(535 mg，1.6 mmol，5.0當量)於甲苯(5 mL，47 mmol，144當量)中之溶液中添加(PPh 3) 4(38 mg，0.03 mmol，0.1當量)。在80℃在氮氣氛下攪拌6 h之後，將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈黑色固體狀之5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶(210 mg，粗物質)。產物未經進一步純化直接用於下一步驟中。 合成 6- 氯 -6'- 環丙基 -5-( 乙磺醯基 )-3,3'- 聯吡啶 向5-溴-2-氯-3-(乙磺醯基)吡啶(220 mg，0.8 mmol，1.0當量)及6-環丙基吡啶-3-基硼酸(126 mg，0.8 mmol，1.0當量)於二㗁烷(4 mL，47 mmol，617當量)及H2O (1 mL，56 mmol，72當量)中之溶液中添加K 3PO 4(328 mg，1.5 mmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(57 mg，0.08 mmol，0.1當量)。在90℃在氮氣氛下攪拌1 h之後，將所得混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (2/1)溶離純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-氯-6'-環丙基-5-(乙磺醯基)-3,3'-聯吡啶(148 mg，59%)。 合成 6'- 環丙基 -5-( 乙磺醯基 )-6-[5-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 吡啶 -2- 基 ]-3,3'- 聯吡啶 向25 mL圓底燒瓶中放入5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)-2-(三甲基錫烷基)吡啶(210 mg，0.539 mmol，1.00當量)、6-氯-6'-環丙基-5-(乙磺醯基)-3,3'-聯吡啶(86.92 mg，0.270 mmol，0.5當量)、DMF (5 mL，64.609 mmol，119.97當量)，接著在N 2保護下添加Pd(PPh 3) 4(62.23 mg，0.054mmol，0.1當量)。接著將反應混合物在80℃下攪拌2 h。使混合物冷卻至rt。所得混合物用EA (100 mL)稀釋。所得混合物用3×50 mL水洗滌。所得溶液經乾燥且濃縮。藉由逆向急驟層析用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN於水中，在10 min內自40%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm。收集產物且在減壓下濃縮。由此產生呈白色固體狀之6'-環丙基-5-(乙磺醯基)-6-[5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基]-3,3'-聯吡啶(17.5 mg，6.33%)。 合成化合物 126特定言之，可藉由熟習此項技術者採用化合物126之後續方案及採用上文所描述之起始材料合成以下式(I)化合物：212、214 合成 5- 溴 -3-( 乙基硫基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基吡啶 -2- 甲醯胺 在室溫下向100mL圓底燒瓶中添加5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(2 g，7.6 mmol，1當量)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.74 g，7.6 mmol，1當量)及DMF (40 mL，520mmol，68當量)、DIEA (2.9 g，23 mmol，3.0當量)。在0℃向以上混合物中逐滴添加HATU (4.35 g，11 mmol，1.5當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1h。所得混合物用水(50 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (9:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-(乙基硫基)-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(2.1 g，90%)。 合成 1-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 乙 -1- 酮 在室溫下向100mL 3頸圓底燒瓶中添加5-溴-3-(乙基硫基)-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(2 g，6.6 mmol，1當量)及THF (40 mL，490 mmol，75當量)。在0℃向以上混合物中逐滴添加CH3MgCl (2.8mL，8.4 mmol，1.3當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1h。在室溫下藉由添加飽和NH4Cl (水溶液) (50 mL)淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3×40mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×40 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (4:1)溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]乙酮(0.99 g，57%)。 合成 6-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ] 嗒 𠯤 -3- 醇 在室溫下向40 mL圓底燒瓶中添加1-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]乙酮(890 mg，3.4 mmol，1當量)、乙醛酸酯水合物(630 mg，6.8 mmol，2當量)及MeOH (7.1 mL)。在0℃向以上混合物中逐滴添加含NaOH (55 mg，1.4 mmol，0.4當量)之H2O ( 6.9mL，380 mmol，112當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌4 h。使混合物冷卻至0℃。在0℃向以上混合物中逐滴添加濃HCl (1.8 mL)及水合肼(0.74 mL，15 mmol，4.3當量)。將所得混合物在90℃下再攪拌23 h。使混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加飽和NH4Cl (水溶液)(50 mL)淬滅反應物。所得混合物用CH2Cl2 (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。由此產生呈深紅色固體狀之6-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]嗒𠯤-3-醇(697 mg，65%)。 合成 3-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-6- 氯嗒 𠯤 在室溫下向8 mL圓底燒瓶中添加6-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]嗒𠯤-3-醇(380 mg，1.2 mmol，1當量)及ACN(3.7 mL)。在0℃向以上混合物中逐滴添加POCl3 (370 mg，2.4 mmol，2當量)。將所得混合物在80℃下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。使混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加飽和次硫酸鈉(水溶液) (10 mL)淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈深紅色固體狀之3-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-6-氯嗒𠯤(247 mg，62%)。 合成 3-[5- 溴 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 基 ]-6-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 嗒 𠯤 在室溫下向40 mL圓底燒瓶中添加3-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-6-氯嗒𠯤(240 mg，0.7 mmol，1當量)、 Cs2CO3 (345 mg，1.0mmol，1.5當量)及DMF (10 mL)。將所得混合物在60℃下攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。在室溫下藉由添加水(10 mL)來淬滅反應物。用EtOAc (3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE/EA (97:3)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒𠯤(219 mg，68%)。 合成 3-[5- 溴 -3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-6-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 嗒 𠯤 在室溫下向40 mL圓底燒瓶中添加3-[5-溴-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒𠯤(150 mg，0.3 mmol，1當量)及CHCl3 (6 mL)。在0℃向以上混合物中逐滴添加m-CPBA (160 mg，0.8 mmol，2.3當量)。將所得混合物在室溫下攪拌7 h。在室溫下藉由添加飽和次硫酸鈉(水溶液) (20 mL)淬滅反應物。所得混合物用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用水(3×10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈紅色固體狀之3-[5-溴-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒𠯤(140 mg，87%)。 合成 3-[5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-6-(2,2,3,3,3- 五氟丙氧基 ) 嗒 𠯤 在室溫下向40 mL圓底燒瓶中添加3-[5-溴-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒𠯤(118 mg，0.25 mmol，1當量)、(4-環丙基苯基)硼酸(60 mg，0.4mmol，1.5當量)、K3PO4 (105 mg，0.5 mmol，2.0當量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (20 mg，0.03 mmol，0.1當量)、二㗁烷(2.4 mL)及H2O (0.4 mL)。將所得混合物在100℃在氮氣氛下攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(10 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由Prep-TLC (PE/EA 5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)嗒𠯤(47 mg，37%)。 合成化合物 121 合成 5- 溴 -N- 甲基 -3- 硝基吡啶 -2- 胺 向250 mL圓底燒瓶中放入5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(6.0 g，25 mmol，1.0當量)、THF (120 mL)、甲胺(2.4 g，76 mmol，3.0當量)。將所得溶液在0℃攪拌1小時。所得溶液用500 mL H 2O稀釋。藉由過濾來收集固體。用水(50 mL)洗滌固體三次。藉由烘乾燈乾燥固體。由此產生4.8 g (82%)呈黃色固體狀之5-溴-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺。 合成 5- 溴 -N2- 甲基吡啶 -2,3- 二胺 向250 mL圓底燒瓶中放入5-溴-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(4.6 g，20 mmol，1.0當量)、AcOH (50 mL)、Fe (5.5 g，99 mmol，5.0當量)。將所得溶液在20℃下攪拌1小時。濃縮所得混合物。用500 mL EA稀釋所得溶液。用3×200 mL Na 2CO 3(水溶液，2M)洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。此產生3.5 g (87%)呈棕色固體狀之5-溴-N2-甲基吡啶-2,3-二胺。 合成 N-[5- 溴 -2-( 甲基胺基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2,2,2- 三氟乙醯胺 向250 mL圓底燒瓶中放入5-溴-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(3.1 g，15 mmol，1.0當量)、DCM (60 mL)、DIEA (5.95 g，46mmol，3.0當量)、三氟乙酸(2.1 g，18.4 mmol，1.2當量)、BOP-Cl (5.85 g，23.0 mmol，1.5當量)。將所得溶液在20℃下攪拌1小時。所得溶液用300 mL DCM稀釋。所得混合物用3×100 mL H 2O洗滌。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生5.2 g呈黑色固體狀之粗物質N-[5-溴-2-(甲基胺基)吡啶-3-基]-2,2,2-三氟乙醯胺。 合成 6- 溴 -3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向250 mL圓底燒瓶中放入N-[5-溴-2-(甲基胺基)吡啶-3-基]-2,2,2-三氟乙醯胺(5.2 g，17 mmol，1.0當量)、AcOH (50 mL)。將所得溶液在120℃下於油浴中攪拌1小時。使反應混合物冷卻。濃縮所得混合物。用500 mL EA稀釋所得溶液。用3×200 mL Na 2CO 3(水溶液，2M)洗滌所得混合物。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/8)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生3.6 g (73%)呈淡黃色固體狀之6-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。 合成 3- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之100 mL圓底燒瓶中放入6-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶(1.0 g，3.6 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.1 g，4.3 mmol，1.2當量)、AcOK (0.7 g，7.1 mmol，2.0當量)、二㗁烷(50 mL)、Pd(dppf)Cl 2(261 mg，0.4 mmol，0.1當量)。將所得溶液在90℃下於油浴中攪拌2小時。使反應混合物冷卻。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生880 mg (75%)呈灰白色固體狀之3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶。 合成 5- 溴 -2- 氯吡啶 -3- 胺 向500 mL圓底燒瓶中放入5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(10 g，42 mmol，1.0當量)、AcOH (100.00 mL)、Fe粉(12 g，210 mmol，5.0當量)。將所得溶液在80℃下於油浴中攪拌1小時。將反應混合物冷卻，濃縮。所得溶液用500 mL EA稀釋。所得混合物用3×200 mL Na 2CO 3(水溶液，2M)洗滌。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。由此產生8.1 g (93%)呈白色固體狀之5-溴-2-氯吡啶-3-胺。 合成 5- 溴 -2- 氯 -3-( 乙基硫基 ) 吡啶 向500 mL圓底燒瓶中放入5-溴-2-氯吡啶-3-胺(6.0 g，29 mmol，1.0當量)、DCM (100 mL)、DCE (150 mL)、二乙基二硫化物(3.5 g，29 mmol，1.0當量)、亞硝酸三級丁酯(3.6 g，35 mmol，1.2當量)。將所得溶液在40℃下於油浴中攪拌2小時。使反應混合物冷卻。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/4)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生2.8 g (38%)呈黃色油狀之5-溴-2-氯-3-(乙基硫基)吡啶。 合成 5- 溴 -2- 氯 -3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 向100 mL圓底燒瓶中放入5-溴-2-氯-3-(乙基硫基)吡啶(2.5 g，9.9 mmol，1.0當量)、DCM (50 mL)、m-CPBA (5.1 g，30 mmol，3.00當量)。將所得溶液在20℃下攪拌2小時。濃縮所得混合物。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/5)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生2.1 g (75%)呈白色固體狀之5-溴-2-氯-3-(乙磺醯基)吡啶。 合成 2- 氯 -5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8-mL小瓶中放入5-溴-2-氯-3-(乙磺醯基)吡啶(120 mg，0.4 mmol，1.0當量)、4-環丙基苯基硼酸(82 mg，0.5 mmol，1.2當量)、K 2CO 3(117 mg，0.8 mmol，2.0當量)、二㗁烷(2.0 mL)、H 2O (0.4 mL)、Pd(dppf)Cl 2(31 mg，0.04 mmol，0.10當量)。將所得溶液在100℃下於油浴中攪拌2小時。使反應混合物冷卻且直接用於下一步驟。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 基 ] 吡啶 反應混合物用惰性氮氣氛維持，放入3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶(122 mg，0.4 mmol，1.2當量)、Pd(dppf)Cl 2(23 mg，0.03 mmol，0.1當量)。將所得溶液在100℃下於油浴中攪拌2小時。使反應混合物冷卻。所得溶液用50 mL EA稀釋。所得混合物用3 × 20 mL H 2O洗滌。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由Flash-Prep-HPLC用以下條件(IntelFlash-1)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，在7 min內自MeCN/H 2O=0/100增加至MeCN/H 2O=55/45。獲得產物且濃縮。由此產生42 mg (25%)呈白色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]吡啶。 合成化合物 122 合成 6- 溴 -2-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 向50 mL圓底燒瓶中放入6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(700 mg，3.5 mmol，1.0當量)、DMSO (10 mL)、t-BuOOH (640 mg，7.1 mmol，2.0當量)、三氟甲烷亞磺酸鈉(831 mg，5.3 mmol，1.5當量)。將所得溶液在50℃下於油浴中攪拌6小時。使反應混合物冷卻。所得溶液用200 mL EA稀釋。所得混合物用3×100 mL H 2O洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/2)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生255 mg (27%)呈白色固體狀之6-溴-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。 合成 6- 溴 -4- 乙基 -2-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 向25-mL圓底燒瓶中放入6-溴-2-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(250 mg，0.9 mmol，1.0當量)、NMP (5.0 mL)、碘乙烷(1.5g，9.4 mmol，10當量)。將所得溶液在80℃下於油浴中攪拌2小時。使反應混合物冷卻。所得溶液用100 mL EA稀釋。所得混合物用3 × 50 mL H2O洗滌。使混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加於具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠管柱上。將收集之溶離份合併且濃縮。由此產生65 mg (24%)呈黃色固體狀之6-溴-4-乙基-2-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶。 合成 [4- 乙基 -2-( 三氟甲基 )-4H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 ] 硼酸 向用惰性氮氣氛吹掃且維持之8-mL小瓶中放入6-溴-4-乙基-2-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶(60 mg，0.2 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(130 mg，0.0 mmol，2.5當量)、AcOK (80 mg，0.8 mmol，4.0 當量)、二㗁烷(2.0 mL)、Pd(dppf)Cl 2(30 mg，0.04 mmol，0.2當量)。將所得溶液在90℃下於油浴中攪拌4小時。使反應混合物冷卻。將反應混合物用於下一步驟。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 )-2-[4- 乙基 -2-( 三氟甲基 ) 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -6- 基 ] 吡啶 在N 2保護下向反應混合物中添加2-氯-5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶(66.23 mg，0.206 mmol，1.00當量)、K 3PO 4(174 mg，0.8 mmol，4.0當量)、H 2O (0.5 mL)、Pd(dtbpf)Cl 2(13 mg，0.02 mmol，0.1當量)。將反應混合物在70℃下攪拌2 h。使混合物冷卻至rt。所得混合物用EA 50 mL稀釋。所得混合物用30 mL水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。藉由Prep-HPLC用以下條件(MeCN/H2O=90/10)純化粗產物。所得混合物經濃縮，得到呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)-2-[4-乙基-2-(三氟甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶14 mg (13%)。 合成化合物 125 合成 1- 乙基 -5- 硝基 -3-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫吡啶 -2- 酮 1. 向2 L 4頸圓底燒瓶中添加5-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡啶-2-酮(21.8 g，100 mmol，1當量)、DMF (1 L)、Cs2CO3 (97.7 g，300 mmol，3當量)及碘乙烷(23.4 g，150 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌18 h。所得混合物用水(2 L)稀釋。所得混合物用EA (3×1 L)萃取。合併之有機層用水(3× 1 L)及鹽水(1 × 1 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE:EA (3:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-乙基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(12.0 g，50%)。 合成 6- 胺基 -1- 乙基 -5- 硝基 -3-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫吡啶 -2- 酮 在室溫下向50 mL圓底燒瓶中添加1-乙基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(2.0 g，8.5 mmol，1當量)、Cu(OAc)2 (0.15 g，0.85 mmol，0.1當量)及DMF (40 mL)。在0℃下向以上混合物中逐份添加NaH (2.24 g，56 mmol，6.6當量，60%)。將所得混合物在室溫下再攪拌30 min。在室溫下向其中逐滴添加MeONH2.HCl (1.4 g，17 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3 h且在45℃下再攪拌3 h。將反應混合物傾入100 mL NH4Cl (飽和)中，接著用EA (3×100 mL)萃取。合併之有機層用水(3×100 mL)及鹽水(1× 100 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE:EA (3:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-胺基-1-乙基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(400 mg，19%)。 合成 1- 乙基 -6-( 甲基胺基 )-5- 硝基 -3-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫吡啶 -2- 酮 向50 mL圓底燒瓶中添加6-胺基-1-乙基-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(400 mg，1.6 mmol，1當量)、DMF (20 mL)及NaH (320 mg，8 mmol，5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在室溫下向以上混合物中逐滴添加CH3I (1.1 g，8mmol，5當量)。將所得混合物在室溫下再攪拌18 h。將反應混合物傾入100 mL NH4Cl (飽和)中，接著用EA (3×100 mL)萃取。合併之有機層用水(3×100 mL)及鹽水(1× 100 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用PE:EA (4:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-乙基-6-(甲基胺基)-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(80 mg，19%)。 合成 5- 胺基 -1- 乙基 -6-( 甲基胺基 )-3-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫吡啶 -2- 酮 向50 mL圓底燒瓶中放入1-乙基-6-(甲基胺基)-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(60 mg，0.2 mmol，1當量)、甲醇(6 mL)及Pd/C (7.2 mg，0.1 mmol，0.3當量)之溶液。將所得混合物在室溫下在H2氣氛下攪拌1 h。將所得溶液在室溫攪拌1 h。過濾出固體。在減壓下濃縮濾液。由此產生呈黃色固體狀之5-胺基-1-乙基-6-(甲基胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(50 mg，粗物質)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 合成 5-(4- 環丙基苯基 )-N-[1- 乙基 -2-( 甲基胺基 )-6- 側氧基 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ]-3-( 乙基硫基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 在室溫下向50 mL圓底燒瓶中添加5-胺基-1-乙基-6-(甲基胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(50 mg，0.2mmol，1當量)、5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲酸(64mg，0.2 mmol，1當量)、DMF (5 mL)、HATU (162 mg，0.4 mmol，2當量)及DIEA (82 mg，0.6 mmol，3當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。所得混合物用EA (30 mL)稀釋。所得混合物用水(3 × 30 mL)及鹽水(1× 30 mL)洗滌。所得混合物經無水Na2SO4乾燥。藉由矽膠管柱層析用PE:EA (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(4-環丙基苯基)-N-[1-乙基-2-(甲基胺基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺(30 mg，27%)。 合成 6- 胺基 -1- 乙基 -5- 硝基 -3-( 三氟甲基 )-1,2- 二氫吡啶 -2- 酮 在室溫下向8 mL小瓶中添加5-(4-環丙基苯基)-N-[1-乙基-2-(甲基胺基)-6-側氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-(乙基硫基)吡啶-2-甲醯胺(30 mg，0.06 mmol，1當量)、甲苯(3 mL)及TsOH (2 mg，0.01 mmol，0.2當量)。將所得混合物在80℃下攪拌6 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析用PE:EA (1:1)溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-4-乙基-3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮(10 mg，34%)。 合成 2-[5-(4- 環丙基苯基 )-3-( 乙磺醯基 ) 吡啶 -2- 基 ]-4- 乙基 -3- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-3H,4H,5H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -5- 酮 向50 mL圓底燒瓶中添加2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙基硫基)吡啶-2-基]-4-乙基-3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮(20 mg，0.04 mmol，1當量)、DCM (2 mL)及m-CPBA (17 mg，0.10 mmol，2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。藉由矽膠管柱層析用PE:EA (1:1)溶離來純化混合物，得到呈白色固體狀之2-[5-(4-環丙基苯基)-3-(乙磺醯基)吡啶-2-基]-4-乙基-3-甲基-6-(三氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮(8.3 mg，39%)。
實例2：   化合物1至214之物理化學表徵
化合物 (ES, m/z) 1 H NMR 頻譜
1    (400 MHz, CDCl 3, ppm): δ 9.19 (d , J=2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J=7.3 Hz, 1H,), 8.69 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.10 - 1.04 (m, 2H), 0.81 - 0.77 (m, 2H)
2 (400 MHz, CDCl 3, ppm): δ 9.20 - 9.19 (m, 1H), 8.83 - 8.79 (m, 1H), 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 2H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.83 (m, 2H), 1.52 - 1.49 (m, 2H), 1.45 (t, J=7.5 Hz, 3H)
3 539 [M+H] + (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.77 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29-2.21 (m, 1 H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.02 (m, 4H)。
4 539 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.85 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.63 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.29 (brs, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.25-1.11 (m, 2H), 1.09-0.96 (m, 2H)。
5 539 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.63 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.87-3.79 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.18-1.11 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H)
6 500 [M+H]+  (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 9.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.73-7.30 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 4.87-4.74 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H)。
7 604 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 6.82 (t, J = 57.0 Hz, 1H), 5.31-5.22 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 2.22 (s, 1H), 1.35-1.31 (m, 3H), 1.17-1.10 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H)。
8 554 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.38-6.17 (m, 1H), 4.86-4.76 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 3H), 1.13-1.07 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H)。
9 554 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.72-7.28 (m, 4H), 6.92-6.48 (m, 1H), 5.35-5.18 (m, 2H), 4.58-4.30 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05-1.02 (m, 2H), 0.95-0.92 (m, 2H)。
10 604 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.81 (t, J = 57.3 Hz, 1H), 5.31-5.22 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.39-1.31 (m, 3H), 1.15-1.09 (m, 4H)
11 536 [M+H]+ (300 MHz, DMSO, ppm) δ 9.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.90-6.51 (m, 1H), 5.30-5.20 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H)。
12 554 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H),  7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.83-0.72 (m, 2H)。
13 518 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.18 (s, 1H), 8.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21-1.10 (m, 2H), 0.86-0.72 (m, 2H)。
14 499 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 9.61 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31-1.15 (m, 2H), 0.97-0.87 (m, 2H)。
15 498 [M+H]+; (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.16 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.87 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.85-0.82 (m, 2H)。
16 537 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.90-6.54 (m, 1H), 5.30-5.20 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 3H), 1.16-1.13 (m, 2H), 0.99-0.97 (m, 2H)
17 538 [M+H]+ (300 MHz, DMSO- d6, ppm): δ 9.48 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09-1.92 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12-0.99 (m, 2H), 0.85-0.72 (m, 2H)。
18 563.20 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ  9.22 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
19 556 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.22-1.14 (m, 2H)。
20 606 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm): δ 9.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 5H), 1.14 (s, 2H)
21 554 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 9.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49-1.38 (m, 5H), 1.31-1.14 (m, 2H)
22 525 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.29 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 2H), 4.48-4.40 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 5H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
23 516 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.11 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.67-4.59 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 1.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.35 (m, 5H), 1.16-1.12 (m, 2H)
24 518 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 9.17 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 1.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.69-1.52 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.25-1.11 (m, 2H)。
25 568 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm): δ 9.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76-7.59 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 4.66-4.58 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.45-1.35 (m, 5H), 1.10 (s, 2H)。
26 473 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.44 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 3H), 1.18-1.05 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H)。
27 505 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.43 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 2H), 9.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.82-0.76 (m, 2H)。
28 539 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.41-9.39 (m, 2H), 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.67 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.07-1.04 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H)。
29 521 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.30 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.49 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.15-1.08 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 2H)。
30 537 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 9.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.82-0.79 (m, 2H)。
31 473 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.18 (s, 1H), 9.12 (brs, 1H), 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H)
32 505 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.09 (s, 2H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61(d, J = 3.9 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 3H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.79-0.88 (m, 2H)。
33 537 [M+H]+ (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.25 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.13-1.06 (m, 2H), 0.76-0.73 (m, 2H)
34 537 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm): δ 9.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.47 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 1.14-1.04 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H)
35 538 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68-8.58 (m, 2H), 8.24-8.15 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.30-1.17 (m, 2H), 0.97-0.94 (m, 2H)。
36 518 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.06 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.40 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 1.15-1.08 (m, 2H), 0.85-0.83 (m, 2H)
37 525 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.55-7.29 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.60-1.32 (m, 3H), 1.16-1.04 (m, 2H), 0.90-0.81 (m, 2H)。
38 539 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 9.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 - 8.68 (m, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.87 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 - 2.16 (m, 1H 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 - 1.02 (m, 4H)。
39 488 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.86-8.22 (m, 2H)。
40 474 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.93 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.13-1.02 (m, 2H), 0.85-0.73 (m, 2H)。
41 487 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99-3.86 (m, 5H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 3H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H)。
42 550 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.10 - 1.01 (m, 2H), 0.78 (dt, J = 6.6, 4.7 Hz, 2H)
43 534 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 9.71 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (ddd, J = 13.4, 8.8, 5.0 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 2H)
44 537.2 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ: 9.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 3.93 (d, J = 17.1 Hz, 5H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.05 (m, 2H), 0.88- 0.77 (m, 2H)。
45 543 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.14 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.61 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.19-3.01 (brs, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.39-1.21 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 4H), 0.85-0.72 (m, 2 H)。
46 472 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32-8.25 (m, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 3H), 1.11-0.99 (m, 2H), 0.89-0.73 (m, 2H)。
47 472 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 3H), 1.13-0.93 (m, 2H), 0.83-0.66 (m, 2H)
48 473 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.10 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.47 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17-1.05 (m, 2H), 0.82-0.79 (m, 2H)
49 473 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.49 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18-0.93 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H)。
50 490 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.47 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.00-7.70 (m, 2H), 7.45-7.10 (m, 2H), 4.30-4.05 (m, 2H), 2.15-1.91 (m, 1H), 1.46-1.25 (m, 3H), 1.30-1.20 (m, 1H, 非揮發性溶劑).1.15-0.99 (m, 2H), 0.91-0.71 (m, 2H)。
51 553 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.26 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.64-1.46 (m, 3H), 1.12-1.05 (m, 2H), 0.82-0.73 (m, 2H)。
52 513 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.12-5.03 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 3H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.82-0.72 (m, 2H)。
53 514 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm):δ 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.85-0.83 (m, 2H)。
54 513[M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.35 (s, 1H), 8.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.91-3.87 (m, 5H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.06-1.03 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H)。
55 513 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.80-0.78 (m, 2H)。
56 501 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ: 9.16 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86-3.69 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.06 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 2H)。
57 481 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ: 9.16 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.1Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 30.9 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (m, 2H), 0.83(m, 2H)。
58 501 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.24 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 4.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00-1.98 m, 1H), 1.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.15-1.02 (m, 2H), 0.81-0.79 (m, 2H)。
59 501 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm): δ 9.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82-8.76 (m, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 6H), 1.18-1.05 (m, 2H), 0.83-0.80 (m, 2H)。
60 539 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.29 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.70 (d, J = 3.6 Hz , 1H), 8.26 (s, 1H), 7.63-7.47 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.89 (q, J = 4.5 Hz , 1H), 2.29 (s, 1H), 1.45 (t, J = 7.5 Hz 3H), 1.24-1.19 (m, 4H)。
61 539 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.26 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.91-3.82 (m, 2H), 2.33-2.14 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 3H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.02-0.91 (m, 2H)
62 561 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66-8.56 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.72 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
63 604 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.30 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.63-8.59 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.72 (t, J = 54.3 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 15.3 Hz, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.21 (m, 2H)。
64 537 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.66- 8.55 (m, 2H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.72 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.03-1.00 (m, 4H)。
65 622 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.68-8.59 (m, 2H), 7.98- 7.90 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92-6.58 (m, 1H), 5.22 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47 -1.37 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.22 (s, 2H)。
66 586 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.34 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.79-4.74 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 2H), 1.61 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 5H)。
67 579 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.35 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H)。
68 543 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.34 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.61-8.54 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.79-4.72 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 5H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
69 555 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.36 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.56 (m, 1H), 5.27-5.16 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 5H), 1.05-1.03 (m, 2H)。
70 519 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.35 (s, 1H), 8.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 1H), 1.61 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.05-1.03 (m, 4H)
71 564 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.25 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.93-3.85 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 4H), 1.45 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
72 607 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.28 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.30 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.26-8.13 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.02-3.82 (m, 2H), 2.61-2.15 (m, 4H), 1.45 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
73 541 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm): δ 9.28 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.71-7.60 (m, 4H), 4.02 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.54-1.43 (m, 5H), 1.19-1.09 (m, 2H)。
74 541 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 9.40 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 4H), 4.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49-1.43 m, 5H), 1.11-0.93 (m, 2H)。
75 498 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03-3.96 (m, 2H), 1.88 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 1.62-1.47 (m, 5H)
76 498 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.30 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 1.87 (t, J = 3.75 Hz, 2H), 1.55-1.46 (m, 5H)   
77 474[M+H]+ 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 9.31 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J =2.4 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.51 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.22-1.08 (m, 4H)
78 474 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 9.47 (s, 1H), 9.02-8.98 (m, 2H), 8.82-8.78 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.49 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.22-1.11 (m, 4H)。
79 605 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75-8.66 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.82-7.34 (m, 4H), 3.97-3.89 (m, 5H), 1.48-1.43 (m, 5H), 1.14 (s, 2H)。
80 562 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.21 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.00-3.90 (m, 5H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.46-1.35 (m, 3H)。
81 552 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.80 (q, J = 7.5 Hz 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.86-0.74 (m, 2H)。
82 551.25 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.22 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.74-8.68 (m 2H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.15-1.08 (m, 2H), 0.88-0.80 (m, 2H)。
83 519.25 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.20 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 3.97-3.85 (m, 5H), 2.21-1.95 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17-1.07 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H)。
84 553 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (t, J = 2.1 Hz, 2 H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.85 (q, J = 8.1 Hz 2H), 2.22-2.03 (m, 1H), 1.65-1.42 (m, 3H), 1.29-1.16 (m, 4H)。
85 577 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.5 Hz 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.45-1.43 (m, 3H)。
86 620 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73-7.72 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 4H), 4.20 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.5 Hz 2H), 1.58-1.42 (m, 5H), 1.28-1.14 (m, 2H)。
87 611 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ: 9.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 7.22 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.14 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.12 (m, 4H)
88 568 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ: 9.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.13 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.36-1.28 (m, 2H), 1.10 (m, 2H)。
89 544 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ: 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.32 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.21 -1.07 (m, 6H)。
90 538.25 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.20 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.45-7.28 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 5H), 2.28-2.12 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23-1.11 (m, 4H)。
91 540 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.98 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26-1.18 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H)。
92 502 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.64-4.56 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 3H), 1.47-1.40 (m, 3H), 1.28-1.15 (m, 2H), 1.00-0.85 (m, 2H)。
93 540.25 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.23 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47-2.34 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.36-1.23 (m, 4H)
94 502 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.32 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.23 (s, 1H),  4.77-4.70 (m, 2H), 4.47-4.40 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 3H), 1.34-1.29 (m, 3H), 1.15-1.09 (m, 4H)。
95 536 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.27 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.59-8.57 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 6.90-6.54 (m,  1H), 5.30-5.21 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.05-1.01 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H)。
96 526 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 3H), 4.59-4.56 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H), 0.62-0.56 (m, 4H)。
97 522 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.88-8.60 (m, 2H), 8.46-8.09 (m, 1H), 8.07-7.90 (m, 2H), 7.49-7.03 (m, 3H), 4.55-4.39 (m, 2H), 2.14-1.87 (m, 1H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.76-0.48 (m, 2H)。
98 514 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.20 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.22-3.06 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 3H), 1.15-1.08 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 2H)。
99 486 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.49-4.42 (m, 2H), 4.34 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.05-1.01 (m, 2H), 0.78-0.76 (m, 2H)
100 514 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 3H), 5.27-5.22 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.72 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.79-0.74 (m, 2H)。
101 512 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ: 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.23-6.08(m, 1H), 5.60-5.47 (m, 2H), 5.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.14-1.02 (m, 2H), 0.80 (m, 2H)。
102 512 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ: 9.17 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 4.90-4.70 (m, 2H), 3.20 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.11 (m, 2H), 0.83(m, 2H)
103 498 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.16 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12-1.06 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H)。
104 528 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.89-5.80 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 5.30-5.20 (m, 2H), 4.29 (q, J = 9.0 Hz, 2H ), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.45 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H)
105 528 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.17 (s, 1H), 8.88-8.84 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.22-5.14 (m, 4H), 5.11-5.01 (m, 1H), 3.13 (q, J = 9.0 Hz, 2H ), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.24 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 1.14-1.08 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H)。
106 548.15 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.20 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-1.85 (m, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.06 (m, 2H), 0.88-0.76 (m, 2H)。
107 554.15 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.14 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 3H), 5.02 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.15-1.04 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H)。
108 548.15 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.10-1.00 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H)。
109 472 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.46 (s, 1H), 9.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07-1.04 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H)。
110 544 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H)。
111 531 [M+H]+. (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 2 H), 7.28-7.25 (m, 2 H), 4.42-4.35 (m, 2 H), 3.89-3.82 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.04-1.95 (m, 1 H), 1.44-1.26 (m, 6 H), 1.12-1.08 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2 H)。
112 538 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.59 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.94 (t, J = 8.7 Hz, 5H), 2.61-2.40 (m, 1H), 1.44 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22-1.18 (m, 4H)。
113 501 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07-1.05 (m, 4H)。
114 538 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.61 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (q, J =5.4 Hz, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.40 (t, J =5.4 Hz, 3H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 2H)。
115 562 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.19 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95-3.77 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 3H)。
116 605 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 (s, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 5H), 1.15 (s, 2H)。
117 538 [M+H]+ (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3.72 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.17-1.06 (m, 4H)。
118 509 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ: 9.58 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.82 (q, J =5.4 Hz, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.38 (t, J =5.4 Hz, 3H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H) , 1.15-1.00 (m, 4H)
119 474 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 9.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 3H), 1.35-1.27(m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H)
120 474[M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 9.46-9.43 (m, 2H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14-2.13 (m, 1H), 1.47-1.45 (m, 3H), 1.27-1.20 (m, 4H)。
121 487 [M+H]+ (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.13 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 5H), 0.85-0.78 (m, 2H)。
122 500 [M+H]+ (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.76-1.72 (m, 3H), 1.09-0.88 (m, 5H), 0.88-0.79 (m, 2H)。
123 514 [M+H]+ (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.04 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H),7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-4.42 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 4.55 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.13-1.08 (m, 4H)
124 561 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 3H), 1.31-1.26 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 2H)
125 531.2 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.14 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 4.51-4.31 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 3H), 1.43-1.33 (m, 3H), 1.10-1.06 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 2H)
126 514.2 [M+H]+ (400 MHz, 氯仿-d) δ: 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.17-5.05 (m, 2H), 3.94 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.14-1.03 (m, 2H), 0.81 (dt, J = 6.7, 4.8 Hz, 2H)。
127 581 [M+H]+ (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.74-7.62 (m, 4H), 7.51-7.48 (m, 1H), 4.61-4.55 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 1.59-1.41 (m, 5H), 1.17-1.04 (m, 2H)。
128 538.1[M+H]+ (400 MHz, 氯仿-d, ppm) δ: 9.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 3H), 4.63-4.53 (m, 2H), 3.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
129 566 [M+H]+ (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 3H), 1.11 (s, 2H)。
130 523 [M+H]+ (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.83-3.78 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.44-1.37 (m, 3H)。
131 524[M+H]+ (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.94-3.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
132 612 [M+H]+ : (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.83 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 4 H), 1.54 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 1.32-1.31 (m, 2H), 1.23-1.08 (m, 2H)。
133 569 [M+H]+ (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.92-7.92 (m 1H), 7.20 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.12-3.10 (m, 1H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 3H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H)。
134 573 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm): δ 9.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.00-3.86 (m, 5H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
135 574 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm): δ 9.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
136 538 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ: 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 -7.46 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.17-7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 3H), 1.01-0.94 (m, 2H), 0.82-0.76 (m, 2H)。
137 539.2 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.00-3.85 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 3H), 1.26 - 1.20 (m, 2H), 0.95-0.85 (m, 2H)。
138 539 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.17-1.15 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H)。
139 539 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.06-1.04 (m, 2H), 0.99-0.96 (m, 2H)。
140 551 [M+H]+ (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.62 (s, 1H), 9.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 3H), 1.19-1.054 (m, 4H)。
141 540 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.85-3.83 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 1H),1.28-1.25 (m, 5H), 1.16-1.15 (m, 2H)。
142 554 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 2H)。
143 540[M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 2H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.40-1.39 (m, 2H), 1.32-1.31 (m, 2H), 1.24-1.22 (m,1H)。
144 606 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.58-1.55 (m, 4H), 1.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H)。
145 607 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.84-3.82 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 4H),1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
146 540 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 10.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.31- 2.23 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 7H)。
147 540[M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm): δ 9.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 5H), 2.71-2.62 (m, 1H), 1.48-1.34 (m, 7H)。
148 540 [M+H]+ NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 10.02 (d, J = 1.5Hz, 1H), 9.51 (d, J = 1.8Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 3.95-3.89 (m, 5H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 7H)。
149 541[M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm): δ 9.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.92-3.83 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 7H)。
150 541.2 [M+H]+ (400 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 10.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.87 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.50-1.37 (m, 7H)。
151 541 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 10.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.88-3.81 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.46-1.38 (m,7H)。
152 540 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm): δ 9.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89-3.79 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 7H)。
153 539[M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm): δ 9.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86-3.68 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.43-1.26 (m, 7H)。
154 552 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ: 9.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.86-3.78 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 3H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H)。
155 568 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.35-1.32 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 2H)。
156 622 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.88-3.80 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.57 (s, 3H)。
157 552 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.23-9.20 (m, 1H), 8.70-8.66 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.42-7.22 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.86-3.79 (m, 2H), 2.22-1.65 (m, 1H), 1.55 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.43-0.69 (m, 6H)。
158 566.3 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.25 (d, J = 2.1 Hz,1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz,1H), 8.23 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04-1.97 m, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.89 (s, 3H)。
159 538.1 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.02 (d, J =8.9 Hz, 5H), 2.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 1.26-1.20 (m, 2H), 0.93 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。
160 565 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm): δ 9.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.96-3.90 (m, 5H), 1.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.95-0.92 (m, 5H)。
161 551 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.21-9.18 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68-8.64 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.41-7.24 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 5H), 2.18-1.65 (m, 1H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39-0.69 (m, 6H)。
162 621 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.87 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.24 (m, 2H)。
163 567 [M+H]+ (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93-3.87 (m, 5H), 3.32 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.26 (s, 2H), 1.09-1.05 (m, 2H)。
164 551[M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm, ppm) δ: 9.18 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92-3.87 (m, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.43-1.38 (m, 3H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.90-0.87(m, 2H)。
165 539[M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93-3.80 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.36-1.31 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 2H)。
166 553 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.99-3.92 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.32-1.23 (m, 4H)。
167 539 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.25 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 1H),1.29-1.22 (m, 5H), 1.18-1.14 (m, 2H)。
168 538 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.63-8.62 (m, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.97-3.84 (q, 2H), 3.86(s, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.06-1.04 (m, 2H), 0.97-0.96 (m, 2H)。
169 538 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.61-8.57 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15-1.13 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H)。
170 537.1 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ: 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92-3.85 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 3H), 0.93-0. 81 (m, 2H), 0.79-0.75 (m,2H)。
171 605 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.76-8.70 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.32-729 (m, 1H), 6.60-6.24 (m, 1H), 5.16-4.97 (m, 2H), 4.03-3.89 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4 H), 1.40-1.35 (m, 3H)。
172 623 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.59 (s, 1H), 9.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.47-8.43 (m, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.69-7.60 (m, 1H), 6.58-6.22 (m, 1H), 4.97-4.93 (m, 2H), 4.16-3.98 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 3H)。
173 492[M+H]+ (400 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 9.21 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.84-8.82 (m, 2H), 8.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J=6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.48 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。
174 542[M+H]+ (300 MHz, CD3Cl, ppm): δ 9.22 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 1.56 (s, 4H), 1.46 (t, J = 6.3 Hz, 3H)。
175 499[M+H]+ (300 MHz, DMSO-d, ppm): δ 9.44 (s, 1H), 9.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 1.91 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
176 562[M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 9.19 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 1.68 (s,2H), 1.63 (s, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.09 (s, 2H)。
177 569.3 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.53 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.97-7.78 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.21-3.05 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.09 (s, 2H)。
178 562 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10-7.90 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 4H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.09-1.07 (m, 2H)。
179 612.3 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.60 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.96-7.79 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.18-3.03 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10 (brs, 2H)。
180 605 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H ), 8.19 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.25 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 4.23-4.16 (m, 2H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.06-1.02 (m, 4H)。
181 583 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.47-5.23 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 1H), 1.74 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13-0.95 (m, 4H)。
182 538.25 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.67 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.75-8.66 (m, 2H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.08-3.92 (m, 5H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 5H), 1.13-1.03 (m, 2H)。
183 565 [M+H]+ (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27-2.24 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
184 552 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 5H), 2.28-2.20(m, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24-1.04 (m, 4H)。
185 521 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.28 -2.21(m, 1H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.06-1.02 (m, 4H)。
186 521 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 2.4, 5.7 Hz, 1H ), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H ), 4.08 (s, 3H), 3.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.20-1.10 (m, 4H)。
187 537 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.00-8.98 (m, 2H), 8.76-8.73 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 5H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.09-1.07 (m, 4H)。
188 537 [M+H]+ (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.21 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.93 (brs, 1H ), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 4.14 (s, 3H), 3.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (brs, 1H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.17 (brs, 4H)。
189 582 [M+H]+ (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.35-5.28 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.73 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 1.28-1.24 (m, 3H), 1.05-1.01 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H)。
190 604 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.26 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H)。
191 523[M+H]+ (400 MHz, 氯仿-d, ppm) δ: 9.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 3H), 1.11-1.021 (m, 2H), 0.89-0.88 (m, 2H)。
192 542 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.56 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.00-3.93 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.48 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23-1.13 (m, 2H)。
193 549 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.57-7.46 (m, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.48 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
194 483[M+H]+ (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.17-9.16 (m, 1H), 8.67-8.66 (m, 2H), 8.21-8.20 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.93-3.87 (m, 5H), 2.11-2.02 (m, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 3H), 1.11-1.07 (m, 2H), 0.82-0.81 (m, 2H)。
195 539 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.64 (s, 2H), 8.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 5H), 2.4(m, 1H),1.30-1.18 (m, 7H)。
196 540 [M+H]+ 300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (dd, J = 4.5, 2.1 Hz, 2H), 9.03 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46-2.37 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24-1.17 (m, 4H)。
197 557 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 9.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 5.42 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.85-1.83 (dd, J = 16.5, 4.7 Hz, 6H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
198 555 [M+H]+ (300 MHz, 乙腈-d3, ppm) δ 9.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 21 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23-6.21 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 10.4, 1.2 Hz, 2H), 5.38-5.25 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
199 555 [M+H]+ (300 MHz, 氯仿-d, ppm) δ 9.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.8-7.71 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 7.5, 5.6 Hz, 1H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.05-1.03 (m, 1H), 0.99-0.73 (m, 3H)。
200 569 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.64-8.55 (m, 2H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 4.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.62 (dd, J = 7.8, 5.7 Hz, 4H)。
201 501 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 9.21-9.20 (m, 1H), 8.733 (s, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 5H), 2.13-1.92 (m, 3H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H)。
205 534 [M+H]+ (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 9.20 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.94-3.89 (m, 5H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.42 (d, J=7.5Hz, 3H), 1.25 (s, 1H) 0.92-0.84 (m, 2H), 0.82-0.75 (m, 2H)。
210 509 [M+H]+ (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 3.96 (s, 3H), 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32-2.19 (m, 3H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例3：測試式(I)化合物針對埃及伊蚊幼蟲之活性的篩檢方法 將於總體積64 μL水中之八隻埃及伊蚊L1幼蟲添加至含有於100% DMSO中調配之化合物的384孔微量盤中。將培養盤在27℃下培育48h。獲得個別孔影像且使用管線分析以定量評估積聚在孔之底部處的幼蟲生物質之量。既定劑量下之化合物之功效表示為「死亡率百分比」且藉由分別與含有1.0 μM氟蟲腈(Fipronil)或僅DMSO之陽性及陰性對照之平均生物質描述詞進行比較來測定。進行劑量反應分析以測定EC 50值。化合物10、61、70、81、84、89、120呈現在50 nM與40 nM之間的EC 50值。化合物1、2、3、12、13、17、18、19、20、22、25、26、27、29、30、32、34、38、41、42、43、44、45、52、60、65、66、67、68、71、72、79、80、82、83、85、86、87、88、90、91、112、114、115、116、117呈現小於40 nM之EC 50值。
實例4：   測試式(I)化合物針對貓櫛首蚤成蟲之接觸活性的篩檢方法 將溶解於100% DMSO中之式(I)化合物在丙酮中稀釋至所要濃度。所得調配物用於塗佈置放於玻璃閃爍瓶中之清管器的0.5吋長片段的纖維。小瓶用橡皮墊圈及濾紙插入物封蓋。在蒸發丙酮之後，將十隻貓櫛首蚤成蟲添加至各小瓶中。隨後將小瓶在22℃、80%相對濕度及12小時照明/12小時黑暗下培育直至在處理後72小時進行死亡率之目測評估。在既定劑量下之化合物功效表示為百分比死亡率且經調整以移除在含有僅DMSO之對照小瓶中觀測到的背景死亡率。對經處理之小瓶實施一系列劑量反應以測定EC 50值。化合物44、117、118呈現在100 µM與10 µM之間的EC 50值。化合物71、90呈現小於10 µM之EC 50值。
實例5：   測試式(I)化合物針對血紅扇頭蜱成蟲之接觸活性的篩檢方法 將調配於100% DMSO中之式(I)化合物在含有丙酮及Triton X-100 (0.02%)之溶液中進行稀釋。所得調配物用於塗佈玻璃閃爍瓶之內壁及覆蓋小瓶蓋之濾紙。在乾燥後，將十隻血紅扇頭壁蝨成蟲添加至小瓶中。將小瓶在24℃、95%相對濕度及12小時照明/12小時黑暗下培育直至評估。在處理後48小時目測評估壁蝨之死亡率。既定劑量下之化合物功效表示為百分比死亡率。實施一系列劑量反應以測定EC 50值。化合物1、13、31、38、44、46、60、61、80、81、84、88、112、115、133、134、135、147、153、154、155、157、163、165、166、167、169、176、177、178、179、182、188、189、194、197、201、211呈現在100 µM與10 µM之間的EC 50值。化合物27、45、52、96、100、101、126、128、185、187呈現小於10 µM之EC 50值。
實例6：   測試式(I)化合物針對貓櫛首蚤成蟲之攝入活性的篩檢方法 將溶解於100% DMSO中之式(I)化合物添加至牛血液中且經由人工膜饋入系統提供至貓櫛首蚤成蟲中。隨後在處理後24h藉由機器視覺記錄跳蚤之活動性。以與含有僅用DMSO處理之血液的對照相比較的活動性減少%表示功效。實施一系列劑量反應以測定EC 80值。化合物9、10、12、16、20、22、35、42、43、44、45、46、62、70、72、86、88、90、93、107、112、124、129、130、131、132、133、134、135、140、142、145、147、148、149、150、160、161、162、163、164、169、171、172、173、174、175、176、178、181、189、190、192、196、198呈現在10 µM與1 µM之間的EC 80值。化合物2、18、19、25、63、65、66、67、68、71、80、85、115、138、143、146、151、153、156、165、166、177、179、180、182、183、184、185、187、193、195、197、200、201、211、214呈現小於1 µM之EC 80值。
實例7：   測試式(I)化合物針對貓櫛首蚤成蟲之接觸活性的篩檢方法 將貓櫛首蚤成蟲分配於用式(I)化合物或化合物載體媒劑處理之表面上且培育24h。隨後藉由機器視覺定量跳蚤之活動性。以與含有僅化合物載體之陰性對照相比較的活動性減少%表示功效。實施一系列劑量反應以測定EC 80值。化合物1、6、8、9、10、12、13、14、15、16、17、19、21、24、25、26、27、29、30、34、38、39、40、41、42、43、44、48、58、60、62、63、65、66、72、79、81、82、83、84、86、87、88、89、92、100、107、110、124、125、127、128、129、131、133、134、135、136、139、142、144、154、158、166、170、171呈現在10 µM與1 µM之間的EC 80值。化合物2、4、18、35、67、70、71、80、85、90、93、112、115、118、120、130、137、138、143、152、153、159、165、168、169呈現小於1 µM之EC 80值。
實例8：   測試式(I)化合物針對血紅扇頭蜱幼蟲之接觸活性的篩檢方法 將壁蝨卵分配於用式(I)化合物或載體媒劑處理之表面上且培育大約一個月直至幼蟲孵化。藉由機器視覺定量幼蟲之活動性。以與含有僅化合物媒劑之陰性對照相比較的活動性減少%表示功效。實施一系列劑量反應以測定EC 80值。化合物79及88呈現小於500 µM/m 2之EC 80值。
實例9：   所選擇之特定式(I)化合物與自式(I)之範疇內特別排除的四種結構上最接近的先前技術化合物(A)、(B)、(C)及(D)的比較 自式(I)之範疇內特別排除的四種結構上最接近的先前技術化合物(A)、(B)、(C)及(D)相比於所選擇之式(I)化合物就其在針對跳蚤(貓櫛首蚤)及壁蝨(血紅扇頭蜱)之活體外篩檢分析中之效能來進行表徵。 值得注意的係，在動物健康領域中更需要相對於壁蝨展示更佳活性之化合物，因為與跳蚤相比，壁蝨更難以控制。值得注意的係，尤其就跳蚤而言，所說明之比較資料係基於跳蚤膜饋入(攝入、血液饋入)分析。此分析之資料與意欲經由口腔或可注射途徑全身性遞送至動物之化合物更相關。膜饋入分析與初級篩檢實驗室接觸分析不同之處在於後者僅量測所選化合物對諸如跳蚤或壁蝨之寄生蟲的直接接觸作用。自實驗室接觸分析得到之資訊嚴格地受限於化合物經由寄生蟲表面吸收且到達其分子目標之能力，且自此等接觸分析無法搜集到關於以下的資訊：化合物在以血粉形式經口呈遞至外寄生蟲本身(諸如藉由膜饋入分析)時是否亦將具有活性及經口投與至動物宿主(例如，「活體內」)且後續暴露於外寄生蟲時確定不具有活性。 自式(I)之範疇內特別排除的四種結構上最接近的先前技術化合物(A)、(B)、(C)及(D)在跳蚤膜饋入(攝入、血液饋入)分析以及跳蚤及壁蝨接觸分析中之概況展示此等化合物針對跳蚤具有一些活性，但針對壁蝨無活性(進入＞100 μM表示各種測試化合物經發現在分析中所投與之最高濃度下並不具有活性)。然而，如上文所解釋，針對此物種範圍(亦即跳蚤 及壁蝨)的作用範圍為殺外寄生蟲藥用於獸醫用途之所需特性。在下表1中展示活體外分析之比較實驗資料，其係關於針對貓櫛首蚤之跳蚤膜饋入(攝入、血液饋入)活性及針對血紅扇頭蜱之接觸活性。此等兩種活體外分析之結果表明，所選式(I)化合物優於自式(I)之範疇內特別排除的四種結構上最接近地先前技術化合物(A)、(B)、(C)及(D)之效能/功效：在一方面，此等結果表明針對壁蝨(諸如血紅扇頭蜱)之此類結構上最接近的先前技術化合物不適用於需要經由寄生蟲表面直接吸收以達到功效(例如，局部)的投與方法。在另一方面，所選式(I)化合物展示針對所需範圍之跳蚤及壁蝨之活性及效能增加，同時針對需要攝入血粉中之化合物(例如，經口或其他全身性途徑)或其藉由殘餘物接觸(例如局部)經由寄生蟲表面直接吸收之投與方法展現出更佳的適用性。 表1
化合物 貓櫛首蚤膜饋入 ( 攝入 / 血液饋入 ) 活性 EC 80(µM) 血紅扇頭蜱接觸活性 EC 50(µM)
(A) ＞10 ＞100
(B) ＞10 ＞100
(C) ＞10 ＞100
(D) ＞10 ＞100
12 ＜1 10-100
19 ＜1 10-100
44 1-10 10-100
45 1-10 ＜10
46 1-10 10-100
80 ＜1 10-100
88 1-10 10-100
89 1-10 10-100
96 1-10 10-100
97 ＜1 10-100
112 1-10 10-100
115 ＜1 10-100
124 1-10 10-100
133 1-10 10-100
134 1-10 10-100
135 1-10 10-100
142 1-10 10-100
153 1-10 10-100
165 ＜1 10-100
166 ＜1 10-100
169 1-10 10-100
186 ＜1 ＜10
實例10： 所選擇之特定式(I)化合物針對變異革蜱屬壁蝨之若蟲之經口大鼠-壁蝨功效資料的比較 在第-1天，給大鼠服鎮靜劑，配戴Elizabethan頸圈且使其感染大約35隻若蟲期的變異革蜱屬壁蝨。在第0天，經由經口管飼用適當劑量的安慰劑、陽性對照或測試化合物之適當調配物處理各大鼠。在第3天，使所有大鼠安樂死，且移除壁蝨，進行計數及棄置。在表2中，以與含有僅化合物媒劑之陰性對照相比較的死亡率%表示功效。 表2
化合物 觀測到之功效 口服劑量
19 ＞95% 10 mg/kg
44 ＞95% 10 mg/kg
67 ＞95% 10 mg/kg
實例11： 對斜紋夜蛾之殺蟲測試 將本發明之式(I)化合物或其鹽分別分散於水中且稀釋至500 ppm。將甘藍菜葉浸漬於分散液中約30秒。在風乾之後，將葉置放於直徑9 cm之塑膠皮氏培養皿中且接種十隻斜紋夜蛾之2齡幼蟲，之後將培養皿密封且隨後將其靜置在25℃室內。在接種之後8天，對死亡及存活昆蟲之數目進行計數。根據下式計算經校正之死亡率且根據以下準則評估殺蟲活性。 經校正之死亡率(%) = 100 × (未處理之曲線圖中之存活率 - 經處理之曲線圖中之存活率)/未處理之曲線圖中之存活率 A：經校正之死亡率為100% B：經校正之死亡率為90%至99% C：經校正之死亡率為80%至89% D：經校正之死亡率為50%至79% 結果是化合物2、3、4、5、10、17、18、19、20、25、35、38、41、42、43、44、45、63、66、67、68、69、70、71、79、85、86、87、88、89、90、91、96、107、112、114、115、117、118、123、124、127、128、129、130、131、132、133、135、136、141、142、143、144、145、146、149、150、153、156、160、161、162、165、166、167、169、170、171、172、174、177、180、181、182、185、186、187、188、192及194展示評估為A之活性水準。
實例12： 對小菜蛾之殺蟲測試 將本發明之式(I)化合物或其鹽分別分散於水中且稀釋至500 ppm。將十隻小菜蛾成蟲放在大白菜幼苗上且使其在其上產卵。在釋放成蟲之後2天，將幼苗浸漬於分散液中約30秒。在風乾之後，將幼苗保持在25℃之室內。在浸漬處理之後6天，對死亡及存活昆蟲之數目進行計數。根據下式計算經校正之死亡率且根據以下準則評估殺蟲活性。 經校正之死亡率(%) = 100 × (未處理之曲線圖中之存活率 - 經處理之曲線圖中之存活率)/未處理之曲線圖中之存活率 A：經校正之死亡率為100% B：經校正之死亡率為90%至99% C：經校正之死亡率為80%至89% D：經校正之死亡率為50%至79% 結果是化合物2、3、4、5、6、8、9、10、11、15、16、17、18、19、20、21、24、25、31、32、34、35、38、39、40、41、42、43、44、45、52、55、60、63、64、66、67、68、69、70、71、79、82、83、85、86、87、88、89、90、91、92、94、96、97、100、112、113、114、115、117、118、123、124、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、138、140、141、142、143、144、145、146、149、150、153、154、156、157、158、160、161、162、164、165、166、167、168、169、170、171、174、177、180、181、182、185、186、187、188、189、190、191、192、194、195及196展示評估為A之活性水準。
實例13： 對灰飛虱之殺蟲測試 將本發明之式(I)化合物或其鹽分別分散於水中且稀釋至500 ppm。將水稻幼苗浸漬於分散液中持續約30秒。在風乾之後，將幼苗置於單獨的玻璃試管中且接種十隻灰飛虱3齡若蟲，且隨後將玻璃試管保持在25℃之室內。在接種之後8天，對死亡及存活昆蟲之數目進行計數。根據下式計算經校正之死亡率且根據以下準則評估殺蟲活性。 經校正之死亡率(%) = 100 × (未處理之曲線圖中之存活率 - 經處理之曲線圖中之存活率)/未處理之曲線圖中之存活率 A：經校正之死亡率為100% B：經校正之死亡率為90%至99% C：經校正之死亡率為80%至89% D：經校正之死亡率為50%至79% 結果是化合物2、3、4、5、15、18、20、38、39、41、44、45、52、55、60、69、71、82、83、85、88、89、96、100、115、117、118、123、124、126、128、129、130、131、133、134、135、138、141、142、143、149、150、153、156、157、158、160、161、164、165、166、167、169、174、177、180、182、185、186、187、188、194、195及196展示評估為A之活性水準。
實例14： 對桃蚜之殺蟲測試 將本發明之式(I)化合物或其鹽分別分散於水中且稀釋至500 ppm。將大白菜植物種植在塑膠盆(直徑：8cm，高度：8 cm)中。使蚜蟲(桃蚜)在該等植物上繁殖，且隨後對存活蚜蟲之數目進行計數。將分散液施加至盆栽植物之簇葉上。在將植物風乾之後，將此等植物保持在溫室中。在施用之後6天，對植物上之存活昆蟲之數目進行計數。根據下式計算經校正之控制率且根據以下準則評估控制功效。 控制率(%) = 100- {(T x Ca) / (Ta x C)} x 100 Ta：經處理之曲線圖中在葉面施用之前的存活昆蟲之數目 T：經處理之曲線圖中在葉面施用之後的存活昆蟲之數目 Ca：未處理之曲線圖中在葉面施用之前的存活昆蟲之數目 C：未處理之曲線圖中在葉面施用之後的存活昆蟲之數目 A：控制率為100% B：控制率為90%至99% C：控制率為80%至89% D：控制率為50%至79% 結果是化合物2、3、5、15、17、18、20、21、32、38、39、41、43、44、45、52、55、69、71、83、85、87、88、89、90、92、96、112、115、117、118、123、124、125、126、128、130、131、132、133、134、135、138、141、142、144、145、146、149、150、153、154、156、157、160、161、162、164、165、166、167、168、169、170、174、177、180、181、182、185、186、188、194及196展示評估為A之控制功效水準。 參考文獻
以下參考文獻特定地以引用之方式併入本文中，程度為其對本文所闡述之參考文獻提供例示性程序或其他補充細節。 (1)       JP 2018/076354 (2)       US 2020/0361940 (3)       WO 2016/030229 (4)       WO 2017/146221 (5)       WO 2020/178789 (6)       WO 2021/033141 (7)       WO 2021/049595 (8)       WO 2021/049596 實施例
以下條項亦為本發明之一部分且包含在本發明之精神及範疇內：
1. 一種式(I)化合物 ， 其中： W1、W2、W3、W4、W5各自獨立地為N、C或C-H，其中W1、W2、W3、W4、W5中之至多三者為N； 連接至C原子； R、R1a、R1b、R2a、R2b、R3各自獨立地為氫；鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如CH 3；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、CHF 2、CH 2-CF 3、CH 2-CHF 2、CH 2-CH 2F、CF 2-CH 3、CH 2F、CF 2-CF 3、CF 2-CHF 2；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；芳基，諸如苯基；C 1-C 6烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CF 3；OH；CN；C(O)OR v；S(O) r-(C 1-C 6烷基)，諸如S-CH 3、S(O)-CH 3、S(O) 2-CH 3；S(O) s-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3；S(O) t-R w；S(O) 2-N(R x)(R y)；S(O)-(R w)=N-R z；且其中R3 (若存在一次或多次)在各次出現時獨立地連接至C原子；或其中R與R1a或R1b一起形成未經取代或經取代之碳環或未經取代或經取代之雜環，其中較佳地，此碳環或雜環(若經取代)獨立地經一個、兩個或三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素，諸如F、Cl、Br、I；烷基，諸如CH 3，C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、CHF 2、CH 2-CF 3、CH 2-CHF 2、CH 2-CH 2F、CF 2-CH 3、CH 2F、CF 2-CF 3、CF 2-CHF 2；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；芳基，諸如苯基；C 1-C 6烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CF 3；OH；CN；C(O)OR x；S(O) r-(C 1-C 6烷基)，諸如S-CH 3、S(O)-CH 3、S(O) 2-CH 3；S(O) s-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3； Q係選自由以下組成之群：Q1、Q2、Q3，其中： Q1為未經取代或經取代之單環，較佳為含有一個、兩個或三個雜原子之5員或6員雜芳基或雜環基，該等雜原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、O、S、S(O)、S(O) 2；其中較佳地Q1 (若經取代)經一個、兩個、三個或四個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、異丙基；C 2-C 6烯基，諸如乙烯基；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、C 2F 5、CH 2-CHF 2、CH 2-CF 3、CHF 2；C 2-C 6鹵烯基，諸如CH=CF-CF 3；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CH 2-CF 3、O-CH 2-C 2F 5；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；C 3-C 8環烷基-烷基，諸如環丙基-甲基；經一或多個鹵素取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個F取代之環丙基；雜環基，諸如氮丙啶基、氧呾基；雜芳基，諸如吡啶或經一或多個C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6鹵烷氧基(諸如CF 3、CH 2-CF 2-CF 3或O-CH 2-CF 2-CF 3)取代之吡啶；=O； Q2為未經取代或經取代之稠合雙環，較佳為含有一個、兩個、三個、四個或五個雜原子之9員或10員雜芳基或雜環基，該等雜原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、O、S、S(O)、S(O) 2；其中較佳地Q2 (若經取代)經一個、兩個、三個、四個、五個或六個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、異丙基；C 2-C 6烯基，諸如乙烯基；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、C 2F 5、CH 2-CHF 2、CH 2-CF 3、CHF 2；C 2-C 6鹵烯基，諸如CH=CF-CF 3；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CH 2-CF 3、O-CH 2-C 2F 5；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；C 3-C 8環烷基-烷基，諸如環丙基-甲基；經一或多個鹵素取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個F取代之環丙基；C(O)-(C 1-C 6烷基)，諸如C(O)-甲基；雜環基，諸如氮丙啶基、氧呾基；S(O) r-(C 1-C 6烷基)，諸如S-甲基、S(O)-甲基、S(O) 2-甲基；S(O) s-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3；=O； Q3為未經取代或經取代之稠合三環，較佳為含有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個雜原子之12員或13員雜芳基或雜環基，該等雜原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、O、S、S(O)、S(O) 2；其中較佳地Q3 (若經取代)經一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、異丙基；C 2-C 6烯基，諸如乙烯基；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、C 2F 5、CH 2-CHF 2、CH 2-CF 3、CHF 2；C 2-C 6鹵烯基，諸如CH=CF-CF 3；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CH 2-CF 3、O-CH 2-C 2F 5；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；C 3-C 8環烷基-烷基，諸如環丙基-甲基；經一或多個鹵素取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個F取代之環丙基；C(O)-(C 1-C 6烷基)，諸如C(O)-甲基；雜環基，諸如氮丙啶基、氧呾基；S(O) r-(C 1-C 6烷基)，諸如S-甲基、S(O)-甲基、S(O) 2-甲基；S(O) s-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3；=O； R v、R w、R x、R y、R z在各次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫；鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3； n為0、1、2、3、4； r、s、t在各次出現時獨立地為0、1或2； 虛線鍵( )表示單鍵或雙鍵； 或其醫藥學上可接受之鹽； 限制條件為自式(I)化合物之範疇內排除以下化合物： 。
2. 如條項1之化合物，其中Q1、Q2、Q3獨立地選自由以下組成之群： 其中： R4為C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、C 2F 5；C 2-C 6鹵烯基，諸如CH=CF-CF 3；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CH 2-CF 3、O-CH 2-C 2F 5；S(O) p-(C 1-C 6烷基)，諸如S-甲基、S(O)-甲基、S(O) 2-甲基；S(O) q-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3；=O；其中R4 (若存在一次或多次)在各次出現時獨立地連接至C原子； R5、R9各自獨立地為氫；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、異丙基；C 2-C 6烯基，諸如乙烯基；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、CH 2-CHF 2、CH 2-CF 3、CHF 2；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；C 3-C 8環烷基-烷基，諸如環丙基-甲基；經一或多個鹵烷基取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個CF 3取代之環丙基；經一或多個鹵素取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個F取代之環丙基；C(O)-(C 1-C 6烷基)，諸如C(O)-甲基；雜環基，諸如氮丙啶基、氧呾基；S(O) p-(C 1-C 6烷基)，諸如S-甲基、S(O)-甲基、S(O) 2-甲基；S(O) q-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3； R6、R7、R8各自獨立地為氫，鹵素，諸如F、Cl、Br、I； m為0、1或2； p、q在各次出現時獨立地為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
3. 如條項1至2中任一項之化合物，其中自該式(I)化合物之範疇內排除以下Q基團：
4. 如條項1至3中任一項之化合物，其中 W1、W2、W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
5. 如條項1至3中任一項之化合物，其中 W1為N原子，且 W2、W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
6. 如條項1至3中任一項之化合物，其中 W2為N原子，且 W1、W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
7. 如條項1至3中任一項之化合物，其中 W3為N原子，且 W1、W2、W4、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
8. 如條項1至3中任一項之化合物，其中 W1、W5均為N原子，且 W2、W3、W4獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
9. 如條項1至3中任一項之化合物，其中 W2、W4均為N原子，且 W1、W3、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
10.     如條項1至3中任一項之化合物，其中 W1、W2均為N原子，且 W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
11.     如條項1至3中任一項之化合物，其中 W1、W2、W4均為N原子，且 W3、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
12.     如條項1至3中任一項之化合物，其中 W1、W2、W5均為N原子，且 W3、W4獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
13.     如條項1至12中任一項之化合物，其中 連接至W3，其中W3為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如前述條項中任一項所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。
14.     如條項1至12中任一項之化合物，其中 連接至W2，其中W2為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如前述條項中任一項所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。
15.     如條項1至12中任一項之化合物，其中 連接至W4，其中W4為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如前述條項中任一項所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。
16.     如條項1至12中任一項之化合物，其中 連接至W1，其中W1為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如前述條項中任一項所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。
17.     如條項1至12中任一項之化合物，其中 連接至W5，其中W5為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如前述條項中任一項所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。
18.     如條項1至17中任一項之化合物，其中 n為0或1； 或其醫藥學上可接受之鹽。
19.     如條項1至18中任一項之化合物，其中 m為1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
20.     如條項1至19中任一項之化合物，其中Q1、Q2、Q3獨立地選自由以下組成之群： ， 其中R5、R7、R8如前述條項中任一項所定義，諸如R5為「甲基」且R7及R8均為「F」； ， 其中R4、R6、R9、m如前述條項中之任一者中所定義，諸如R6為「氫」，R9為「CH 2-CHF 2」或「乙基」，m為1且R4為「CF 3」； ， 其中R4、R5、m如前述條項中任一項所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-CF 3」或「S(O) 2-CF 3」； ， 其中R4、R5、R9、m如前述條項中任一項所定義，諸如R5為「甲基」，R9為「環丙基」，m為1且R4為「CF 3」； ， 其中R4、R5、m如前述條項中任一項所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-CF 3」； ， 其中R4、R5、m如前述條項中任一項所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-CF 3」； 或其醫藥學上可接受之鹽。
21.     如條項1至20中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
22.     一種醫藥組合物，其包含一或多種如條項1至21中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
23.     一種醫藥組合物，其包含一或多種如條項1至21中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種額外的醫藥活性劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
24.     如條項1至21中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項22至23中任一項之醫藥組合物，其用作藥劑，較佳地用作抗寄生蟲劑。
25.     如條項1至21中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如條項22至23中任一項之醫藥組合物，其用於治療、預防及/或控制動物之寄生蟲感染及/或傳染的方法中。

Claims (31)

  1. 一種式(I)化合物 ， 其中： W1、W2、W3、W4、W5各自獨立地為N、C或C-H，其中W1、W2、W3、W4、W5中之至多三者為N； 連接至C原子； R、R1a、R1b、R2a、R2b、R3各自獨立地為氫；鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如CH 3；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、CHF 2、CH 2-CF 3、CH 2-CHF 2、CH 2-CH 2F、CF 2-CH 3、CH 2F、CF 2-CF 3、CF 2-CHF 2；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；芳基，諸如苯基；C 1-C 6烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CF 3；OH；CN；C(O)OR v；S(O) r-(C 1-C 6烷基)，諸如S-CH 3、S(O)-CH 3、S(O) 2-CH 3；S(O) s-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3；S(O) t-R w；S(O) 2-N(R x)(R y)；S(O)-(R w)=N-R z；且其中R3 (若存在一次或多次)在各次出現時獨立地連接至C原子；或其中R與R1a或R1b一起形成未經取代或經取代之碳環或未經取代或經取代之雜環，其中較佳地，此碳環或雜環(若經取代)獨立地經一個、兩個或三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素，諸如F、Cl、Br、I；烷基，諸如CH 3，C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、CHF 2、CH 2-CF 3、CH 2-CHF 2、CH 2-CH 2F、CF 2-CH 3、CH 2F、CF 2-CF 3、CF 2-CHF 2；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；芳基，諸如苯基；C 1-C 6烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CF 3；OH；CN；C(O)OR x；S(O) r-(C 1-C 6烷基)，諸如S-CH 3、S(O)-CH 3、S(O) 2-CH 3；S(O) s-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3； Q係選自由以下組成之群：Q1、Q2、Q3，其中： Q1為未經取代或經取代之單環，較佳為含有一個、兩個或三個雜原子之5員或6員雜芳基或雜環基，該等雜原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、O、S、S(O)、S(O) 2；其中較佳地Q1 (若經取代)經一個、兩個、三個或四個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、異丙基；C 2-C 6烯基，諸如乙烯基、CH 2-CH=CH；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、C 2F 5、CH 2-CHF 2、CH 2-CF 3、CHF 2、CF 2-CH 3；C 2-C 6鹵烯基，諸如CH=CF-CF 3；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CH 2-CF 3、O-CH 2-C 2F 5；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；C 3-C 8環烷基-(C 1-C 6烷基)，諸如環丙基-甲基；經一或多個鹵素取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個F取代之環丙基；C 3-C 8環烷基-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如環丙基-CF 2；C(O)-(C 1-C 6烷基)，諸如C(O)-甲基；雜環基，諸如氮丙啶基、氧呾基；雜芳基，諸如吡啶或經一或多個C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6鹵烷氧基(諸如CF 3、CH 2-CF 2-CF 3或O-CH 2-CF 2-CF 3)取代之吡啶；=O；S(O)NR xR y，諸如S(O)NH-CF 3； Q2為未經取代或經取代之稠合雙環，較佳為含有一個、兩個、三個、四個或五個雜原子之9員或10員雜芳基或雜環基，該等雜原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、O、S、S(O)、S(O) 2；其中較佳地Q2 (若經取代)經一個、兩個、三個、四個、五個或六個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、異丙基；C 2-C 6烯基，諸如乙烯基、CH 2-CH=CH；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、C 2F 5、CH 2-CHF 2、CH 2-CF 3、CHF 2、CF 2-CH 3；C 2-C 6鹵烯基，諸如CH=CF-CF 3；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CH 2-CF 3、O-CH 2-C 2F 5；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；C 3-C 8環烷基-(C 1-C 6烷基)，諸如環丙基-甲基；經一或多個鹵素取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個F取代之環丙基；C 3-C 8環烷基-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如環丙基-CF 2；C(O)-(C 1-C 6烷基)，諸如C(O)-甲基；雜環基，諸如氮丙啶基、氧呾基；S(O) r-(C 1-C 6烷基)，諸如S-甲基、S(O)-甲基、S(O) 2-甲基；S(O) s-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3；=O；S(O)NR xR y，諸如S(O)NH-CF 3； Q3為未經取代或經取代之稠合三環，較佳為含有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個雜原子之12員或13員雜芳基或雜環基，該等雜原子各自獨立地選自由以下組成之群：N、O、S、S(O)、S(O) 2；其中較佳地Q3 (若經取代)經一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、異丙基；C 2-C 6烯基，諸如乙烯基、CH 2-CH=CH；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、C 2F 5、CH 2-CHF 2、CH 2-CF 3、CHF 2、CF 2-CH 3；C 2-C 6鹵烯基，諸如CH=CF-CF 3；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CH 2-CF 3、O-CH 2-C 2F 5；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；C 3-C 8環烷基-(C 1-C 6烷基)，諸如環丙基-甲基；經一或多個鹵素取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個F取代之環丙基；C 3-C 8環烷基-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如環丙基-CF 2；C(O)-(C 1-C 6烷基)，諸如C(O)-甲基；雜環基，諸如氮丙啶基、氧呾基；S(O) r-(C 1-C 6烷基)，諸如S-甲基、S(O)-甲基、S(O) 2-甲基；S(O) s-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3；=O；S(O)NR xR y，諸如S(O)NH-CF 3； R v、R w、R x、R y、R z在各次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫；鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3； n為0、1、2、3、4； r、s、t在各次出現時獨立地為0、1或2； 虛線鍵( )表示單鍵或雙鍵； 或其醫藥學上可接受之鹽； 限制條件為自該式(I)化合物之範疇內排除以下化合物： 。
  2. 如請求項1之化合物，其中Q1、Q2、Q3獨立地選自由以下組成之群： ； 其中： R4為C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、C 2F 5；C 2-C 6鹵烯基，諸如CH=CF-CF 3；C 1-C 6鹵烷氧基，諸如O-CH 2-CF 3、O-CH 2-C 2F 5；S(O) p-(C 1-C 6烷基)，諸如S-甲基、S(O)-甲基、S(O) 2-甲基；S(O) q-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3；=O；其中R4 (若存在一次或多次)在各次出現時獨立地連接至C原子； R5、R9各自獨立地為氫；C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、異丙基；C 2-C 6烯基，諸如乙烯基；C 1-C 6鹵烷基，諸如CF 3、CH 2-CHF 2、CH 2-CF 3、CHF 2；C 3-C 8環烷基，諸如環丙基；C 3-C 8環烷基-烷基，諸如環丙基-甲基；經一或多個鹵烷基取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個CF 3取代之環丙基；經一或多個鹵素取代之C 3-C 8環烷基，諸如經一或多個F取代之環丙基；C(O)-(C 1-C 6烷基)，諸如C(O)-甲基；雜環基，諸如氮丙啶基、氧呾基；S(O) p-(C 1-C 6烷基)，諸如S-甲基、S(O)-甲基、S(O) 2-甲基；S(O) q-(C 1-C 6鹵烷基)，諸如S-CF 3、S(O)-CF 3、S(O) 2-CF 3； R6、R7、R8各自獨立地為氫，鹵素，諸如F、Cl、Br、I； m為0、1或2； p、q在各次出現時獨立地為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中自該式(I)化合物之範疇內排除以下Q基團： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 W1、W2、W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 W1為N原子，且 W2、W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 W2為N原子，且 W1、W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 W3為N原子，且 W1、W2、W4、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 W1、W3均為N原子，且 W2、W4、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 W1、W5均為N原子，且 W2、W3、W4獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 W2、W3均為N原子，且 W1、W4、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 W2、W4均為N原子，且 W1、W3、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 W1、W2均為N原子，且 W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 W1、W2、W4均為N原子，且 W3、W5獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 W1、W2、W5均為N原子，且 W3、W4獨立地為C或C-H； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 連接至W3，其中W3為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如前述請求項中任一項所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 連接至W2，其中W2為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如前述請求項中任一項所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 連接至W4，其中W4為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如前述請求項中任一項所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 連接至W1，其中W1為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如前述請求項中任一項所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 連接至W5，其中W5為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如前述請求項中任一項所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 n為0或1； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中 m為1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Q1、Q2、Q3獨立地選自由以下組成之群： ， 其中R5、R7、R8如前述請求項中任一項所定義，諸如R5為「甲基」且R7及R8均為「F」； ， 其中R4、R6、R9、m如前述請求項中任一項所定義，諸如R6為「氫」或「F」，R9為「CHF 2」或「CH 2-CHF 2」或「乙基」或「CH 2-環丙基」，m為1且R4為「CF 3」； ， 其中R4、R5、m如前述請求項中任一項所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-環丙基」或「CF 2-CF 3」或「S-CF 3」或「S(O) 2-CF 3」； ， 其中R4、R5、R9、m如前述請求項中任一項所定義，諸如R5為「甲基」，R9為「環丙基」，m為1且R4為「CF 3」； ， 其中R4、R5、m如前述請求項中任一項所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-CF 3」或「CF 2-環丙基」或「S(O) 2-CF 3」； ， 其中R4、R5、m如前述請求項中任一項所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-CF 3」； ， 其中R4、R6、m如前述請求項中任一項所定義，諸如R6為「氫」或「F」，m為1且R4為「CF 3」或「CF 2-CF 3」或「S-CF 3」或「S(O)-CF 3」或「S(O) 2-CF 3」； ， 其中R4、R6、m如前述請求項中任一項所定義，諸如R6為「氫」，m為1且R4為「-O-CF 2-CF 3」； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中： W1、W2、W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或 W1為N原子，且 W2、W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或 W2為N原子，且 W1、W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或 W1、W2獨立地為N原子，且 W3、W4、W5獨立地為C或C-H； 或 W1、W3獨立地為N原子，且 W2、W4、W5獨立地為C或C-H； 及 R3如前述請求項中任一項所定義，諸如R3為「甲基」； 且 連接至W1，其中W1為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如前述請求項中任一項所定義，諸如R為「氫」或「F」或「CN」且R1a、R1b、R2a、R2b獨立地為「氫」或「F」； 或 連接至W2，其中W2為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如前述請求項中任一項所定義，諸如R為「氫」或「F」或「CN」且R1a、R1b、R2a、R2b獨立地為「氫」或「F」； 或 連接至W3，其中W3為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如前述請求項中任一項所定義，諸如R為「氫」或「F」或「CN」且R1a、R1b、R2a、R2b獨立地為「氫」或「F」； 或 連接至W4，其中W4為C原子，其中R、R1a、R1b、R2a、R2b如前述請求項中任一項所定義，諸如R為「氫」或「F」或「CN」且R1a、R1b、R2a、R2b獨立地為「氫」或「F」； 及 n為0或1； 及 Q1、Q2、Q3獨立地選自由以下組成之群： ， 其中R4、R6、R9、m如前述請求項中任一項所定義，諸如R6為「氫」或「F」，R9為「CHF 2」或「CH 2-CHF 2」或「乙基」或「CH 2-環丙基」，m為1且R4為「CF 3」； ， 其中R4、R5、m如前述請求項中任一項所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-環丙基」或「CF 2-CF 3」或「S-CF 3」或「S(O) 2-CF 3」； ， 其中R4、R5、R9、m如前述請求項中任一項所定義，諸如R5為「甲基」，R9為「環丙基」，m為1且R4為「CF 3」； ， 其中R4、R5、m如前述請求項中任一項所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-CF 3」或「CF 2-環丙基」或「S(O) 2-CF 3」； ， 其中R4、R5、m如前述請求項中任一項所定義，諸如R5為「甲基」，m為1且R4為「CF 2-CF 3」； ， 其中R4、R6、m如前述請求項中任一項所定義，諸如R6為「氫」或「F」，m為1且R4為「CF 3」或「CF 2-CF 3」或「S-CF 3」或「S(O)-CF 3」或「S(O) 2-CF 3」； ， 其中R4、R6、m如前述請求項中任一項所定義，諸如R6為「氫」，m為1且R4為「-O-CF 2-CF 3」； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種化合物，其係選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至25中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  27. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至25中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、一或多種額外醫藥活性劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  28. 一種如請求項1至25中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項26至27中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造藥劑，較佳地抗寄生蟲藥劑。
  29. 一種如請求項1至25中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項26至27中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療、預防及/或控制動物之寄生蟲感染及/或傳染，較佳地動物之外寄生蟲感染及/或傳染，更佳地動物中跳蚤及/或壁蝨之感染及/或傳染的藥劑。
  30. 一種中間物化合物，其係選自由式(II)或式(III)組成之群： 其中「Z」彼此獨立地為鹵素，諸如F、Cl、Br、I；C(O)-OH；C(O)-鹵素，諸如C(O)-Cl；或C(O)-O-C 1-C 6烷基，諸如C(O)-O-甲基及C(O)-O-乙基；且其中其他變數W1、W2、W3、W4、W5、R、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、n如前述請求項中任一項所定義。
  31. 一種式(IV)之中間物化合物： ， 其中「Z'」彼此獨立地為B(OH) 2、Sn(CH 3) 3、鹵素，諸如F、Cl、Br、I，或 ；且其中其他變數W1、W2、W3、W4、W5、R、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、n如前述請求項中任一項所定義。
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