TW202328131A - 一種色烯—４—酮化合物及其中間體的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種PI3Kδ/γ抑制劑(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮式(I)化合物及其中間體的製備方法，本發明的方法相對於現有技術的方法減少了反應過程，能夠提高反應的產率及產品純度，有利於工業化生產。

Description

一種色烯-4-酮化合物及其中間體的製備方法
本發明涉及藥物合成領域，具體地涉及一種(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮及其中間體的製備方法。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)屬於一類細胞內脂質激酶，所述激酶磷酸化磷酸肌醇脂質(PI)的肌醇環的3位羥基，從而產生脂質第二信使。已有技術報導，磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)途徑的靶向抑制劑可以作為免疫調節劑。
專利文獻WO2011055215A2公開了一種新型苯並吡喃激酶調節劑，在此基礎上，專利文獻WO2014195888A1進一步研究，公開了一種能夠同時抑制PI3Kδ/γ的抑制劑(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮。
在專利文獻WO2014195888A1公開了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮的合成工藝：
Figure 111109690-A0202-12-0002-1
然而，該方法反應過程複雜，對產物的純度和收率均有影響。
儘管，在專利文獻WO2011055215A2公開了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮類似物(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(說明書實施例56)：
Figure 111109690-A0202-12-0002-2
然而，仍需對上述反應過程中的各步驟進行優化，得到一種能夠提高反應純度和收率的工藝。
出於上述目的，本發明在已有文獻的基礎上，對(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮進行進一步的研究，得到了本發明的技術方案。
本發明提供了一種新穎的製備(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮的方法，相比於已有文獻所公開的方法，本發明減少了反應步驟，從而能夠提高反應的純度、收率，降低生產成本。
為了解決上述技術問題，本發明提供了以下技術方案：
一種化合物(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(式(I))的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟：
Figure 111109690-A0202-12-0003-3
步驟(I)：化合物1發生催化氫化反應製備得到化合物2；
步驟(II)：化合物2與取代的嘌呤衍生物(化合物3)發生反應製備得到所述的式(I)化合物；
其中，X表示鹵素，優選為Cl、Br，更優選為Br；
其中，Y表示離去基團，優選為鹵素，更優選為Cl或者Br。
在本發明的優選技術方案中，其中，所述步驟(I)的催化氫化反應是在鈀作為催化劑、氫氣條件下進行的。
在本發明的優選技術方案中，其中所述的鈀催化劑選自Pd/C、Pd(OH)2/C中的任意一種或其組合。
在本發明的優選技術方案中，其中，所述步驟(I)的反應溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環、二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide,DMSO)、丙酮、丁醇中的任意一種或者其組合。
在本發明的優選技術方案中，其中，所述的步驟(II)的反應條件是在鹼性條件下進行的。
在本發明的優選技術方案中，其中，所述的鹼性條件為無機堿或者有機堿，優選為Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、叔丁基鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、三乙胺、二乙胺、吡啶、DMAP、嗎啉、N-甲基嗎啉中的任意一種或者其組合，更優選為三乙胺。
在本發明的優選技術方案中，其中，所述的步驟(II) 中反應溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環、DMSO、丙酮、丁醇、叔丁醇、乙醚中的任意一種或其組合。
除此之外，本發明還提供了一種化合物2的製備方法，其特徵在於包括以下步驟：
Figure 111109690-A0202-12-0004-4
其中，所述的氫化催化反應的反應條件為在有機溶劑的存在下，以鈀作為催化劑，通過氫氣在高壓下進行催化氫化反應；其中，X表示鹵素，優選為Cl或者溴，更優選為Br。
在本發明的優選技術方案中，其中所述的鈀催化劑選自Pd/C、Pd(OH)2/C中的任意一種或其組合
在本發明的優選技術方案中，其中，所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃，二氧六環、DMF、DMSO中的任意一種或其組合。
在本發明的優選技術方案中，其中，所述的高壓反應為0.5-1MPa。
除此之外，本發明還提供了一種化合物1的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟：
Figure 111109690-A0202-12-0004-5
化合物4與化合物5在鹼性/縮合劑條件下，有機溶劑中發生反應製備得到化合物1；
其中，X表示鹵素，優選為Cl或者溴，更優選為Br。
在本發明的優選技術方案中，其中，所述的鹼性條件為無機堿或者有機堿，優選為Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、叔丁基鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、三乙胺、二乙胺、吡啶、DMAP、嗎啉、N-甲基嗎啉、中的任意一種或者其組合。
在本發明的優選技術方案中，其中，所述的有機溶劑選自二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環、DMF、丙酮中的任意一種或其組合。
在本發明的優選技術方案中，其中，所述的縮合劑選自HATU、HBTU、TBTU、TATU、HOBt、DCC、EDCI、DMAP中的任意一種或其組合。
在本發明的優選技術方案中，其中，化合物4由以下方法製備所得：
Figure 111109690-A0202-12-0005-6
由化合物6與化合物7發生Friedel-Crafts反應製備得到；
其中，X表示鹵素，優選為Cl或者溴，更優選為Br。
在本發明的優選技術方案中，其中，所述的反應的催化劑為AlCl3。
在本發明的優選技術方案中，其中，所述的反應在有機溶劑中進行的，所述的有機溶劑優選為二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環、DMF、丙酮中的任意一種或其組合。
在本發明的優選技術方案中，其中，化合物5的製備方 法包括以下步驟：
Figure 111109690-A0202-12-0006-7
步驟(i)：化合物8在鹼性條件下與苄基溴發生反應製備得到化合物9；
步驟(ii)：化合物9在控制水解條件下得到化合物5。
在本發明的優選技術方案中，其中，步驟(i)中的反應在鹼性條件下進行，所述的堿選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH中的任意一種或其組合。
在本發明的優選技術方案中，其中，步驟(i)的反應溶劑選自H2O、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環中的任意一種或其組合。
在本發明的優選技術方案中，其中，步驟(ii)的反應在鹼性條件下進行，所述的堿選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH中的任意一種或其組合，優選為NaOH。
在本發明的優選技術方案中，其中，步驟(ii)的反應溶劑選自H2O、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環中的任意一種或其組合。
進一步地，本發明提供了一種化合物1：
Figure 111109690-A0202-12-0006-8
其中，X表示鹵素，優選為Cl或者溴，更優選為Br。更進一步地，本發明提供了一種化合物1
Figure 111109690-A0202-12-0007-9
在製備(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(式(I))中的應用
Figure 111109690-A0202-12-0007-10
圖1 中間體1-(5-溴-2羥基-苯基)-2-(3-氟-苯基)乙酮(化合物4)的核磁氫譜圖
圖2 中間體N,N-二苄基氨基丁酸(化合物5)的核磁氫譜圖
圖3 中間體(S)-6-溴-2-(1-二苯基氨基丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(化合物1)的核磁氫譜圖
圖4 中間體(S)-6-溴-2-(1-二苯基氨基丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(化合物1)的核磁碳譜圖
圖5 中間體2-(氨基-丙基)-3-(3-氟苯基)- -4H-色烯-4-酮(化合物2)的核磁氫譜圖
圖6 中間體2-(氨基-丙基)-3-(3-氟苯基)- -4H-色烯-4-酮(化合物2)的核磁碳譜圖
圖7 (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(式(I))的核磁氫譜圖
圖8 (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(式(I))的核磁碳譜圖
實施例1 1-(5-溴-2羥基-苯基)-2-(3-氟-苯基)乙酮(化合物4)的製備
實施例1.1
Figure 111109690-A0202-12-0008-11
步驟1)：將間氟苯乙酸(200g,1.0eq.)，DMF(2.4g,0.012W)，二氯甲烷(750mL,3.5V)加至反應瓶，氮氣置換3次；降溫攪拌至-10℃，在-10℃滴加SOCl2(200.8g,1.3eq.)。滴加完畢後升溫至20℃，保溫攪拌3h；取樣中控HPLC(甲醇淬滅)；反應結束後，30℃下濃縮至無液體流出。加二氯甲烷(600mL,3V)繼續濃縮至無液體流出，得間氟苯乙醯氯；
步驟2)：將間氟苯乙醯氯(1.0eq.)，對溴苯甲醚(315.6g,1.3eq.)，二氯甲烷(750mL,3.5V)加至反應瓶中。降溫攪拌至-10℃，分批加AlCl3(225g,1.3eq.)，並控制反應溫度在-10-0℃；加料完畢後升溫至25℃，保溫攪拌15h後取樣HPLC中控(甲醇淬滅)；待降溫到-10℃後將6N鹽酸(900mL,4.5V)滴加至反應液中，並控溫-10-0℃；滴加完畢，將二氯甲烷(600mL,3.0V)，水(10.0V)加入到反應瓶中攪拌，靜置分層；用二氯甲烷(600mL,3.0V)萃取兩次水相，合併有機層；加無水硫酸鈉(40g,0.2W)乾燥，過濾；40℃下濃縮有機層至200mL(1.0V)；加入乙醇(2.0V)在室溫下打漿0.5h，過濾得濾餅；50℃烘料4h，取樣檢測HPLC純度，得到化合物4 1-(5-溴-2羥基- 苯基)-2-(3-氟-苯基)乙酮，得類白色固體242.7g，收率為60.5%。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：12.06(s，1 H)，7.98(s，1 H)，7.58-7.97(d，1 H)，7.35-7.40(m，1 H)，6.99-7.08(m，3H)，6.94-6.96(d，1 H)，4.31(S，2 H).13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ：202.20，164.18，161.76，139.45，135.53，135.45，132.40，130.40，130.32，125.29，125.26，120.86，120.17，116.74，116.53，114.61，114.40，110.66，44.67.HRMS(ESIMS)for C14H10BrFO2(M-H)- Anal.calcd.307.98；found 307.98。
實施例1.2
Figure 111109690-A0202-12-0009-13
步驟1)：將間氟苯乙酸(200g,1.0eq.)，DMF(2.4g,0.012W)，二氯甲烷(300mL,1.5V)加至反應瓶，氮氣置換3次；降溫攪拌至20℃，在20℃滴加(COCl)2(181g,1.1eq.)；滴加完畢後在20-25℃，保溫攪拌12h；取樣中控HPLC(甲醇淬滅)；
步驟2)：將間氟苯乙醯氯(1.0eq.)，對溴苯甲醚(315.6g,1.3eq.)，二氯甲烷(1250mL,6.5V)加至反應瓶中，降溫攪拌至0℃；分批加AlCl3(225g,1.3eq.)，並控制反應溫度在0-10℃；加料完畢後升溫至40℃，保溫攪拌15h後取樣HPLC中控(甲醇淬滅)；控制內溫40℃以下，把上述反應液滴加至將稀鹽酸(6.7%,15.0V)中；靜置分層，用二氯甲烷(600mL,3.0V)萃取兩次水相；合併有機層，用水(5.0V)洗滌三次；取有機層，40℃下濃縮有機層至200mL(1.0V)；加入乙酸乙酯(1V)，正庚烷(8.0V)，在20℃下攪拌1小時，過濾得濾餅，正庚烷(1.0V)洗滌；50℃烘料4h，取樣檢測HPLC純度，得到類白色化合物4 1-(5-溴-2羥基-苯基)-2-(3-氟-苯基)乙酮150g，收率37.5%。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：12.06(s，1 H)，7.98(s，1 H)，7.58-7.97(d，1 H)，7.35-7.40(m，1 H)，6.99-7.08(m，3H)，6.94-6.96(d，1 H)，4.31(S，2 H).13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ：202.20，164.18，161.76，139.45，135.53，135.45，132.40，130.40，130.32，125.29，125.26，120.86，120.17，116.74，116.53，114.61，114.40，110.66，44.67.HRMS(ESIMS)for C14H10BrFO2(M-H)- Anal.calcd.307.98；found 307.98。
實施例2 N,N-二苄基氨基丁酸(化合物5)的製備
實施例2.1
Figure 111109690-A0202-12-0010-14
步驟1)：取KOH(108.9g,1.94mol,2.0eq.)，K2CO3(268.05g,1.94mol,2.0eq.)和水(1L,10V)加入反應器中。在25℃，加入2-氨基丁酸(100g,0.97mol,1.0eq.)，升溫至90℃。後滴加苄氯(381.0g,3.01mol,3.1eq.)，90℃保溫反應5h後，取樣中控；降至室溫，用二氯甲烷(1L,10V)萃取，分層，上層有機層濃縮至乾，得黃色油狀液體，為中間體1粗品；
步驟2)：取中間體1粗品，升溫至80℃，滴加的KOH水溶液(108.9g,1.94mol,2.0eq；1080mL,10.8V水)。升溫至80℃後保溫反應12h，取樣中控；75℃脫溶至基本無餾分，得中間體2粗品為黃色油狀液體；
步驟3)：再加入水(1080mL,10.8V)稀釋，於室溫(25℃)下加入6M鹽酸調節pH=2，固體逐漸析出。室溫(25℃)下析晶1h，隨後低溫析晶2h，趁冷過濾，3M鹽酸(50mL)洗滌，得化合物5粗品，為淺黃色固體；
步驟4)：取化合物5粗品加入乙醇(1080mL,3V)，室溫(25℃)下打漿2h，過濾，乙醇(50mL)洗滌，得到化合物5產品213.34g，為白 色固體，純度96.17%。取純度為96.17%的化合物5產品213.34g，加入乙醇(600mL,3V)，室溫(25℃)下打漿2h，過濾，乙醇(50mL)洗滌，得到化合物5產品193.01g，為白色固體，收率為70.24%，純度為98.58%。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ：12.48(s,1H),7.23-7.34(m,10H),3.81(d,2H)，3.57(d,2H)，3.025(t,1H),1.67(d,2H),0.84(t,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)：δ 174.1,140.2,128.9,128.7,127.3,62.7,54.4,22.53,11.53.HRMS(ESIMS)for C18H21NO2H(M+H)+ Anal.calcd.284.16；found 284.1642.
實施例2.2 N,N-二苄基氨基丁酸(化合物5)的製備
Figure 111109690-A0202-12-0011-15
步驟1)：取NaOH(77.57g,1.94mol,2.0eq.)，K2CO3(268.05g,1.94mol,2.0eq.)和水(1L,10V)加入反應器中。降至25℃下，加入2-氨基丁酸(100g,0.97mol,1.0eq.)，升溫至80℃。後滴加苄溴(855.8g,5.09mol,3.1eq.)，80℃保溫反應10h後，取樣中控；降至室溫後，靜置，分出上層有機層，得中間體1粗品，為黃色油狀液體。
步驟2)：向中間體1粗品滴加入NaOH的水溶液(NaOH 154.21g,3.86mol,4.0eq；水720mL,7.2V)。升溫至90℃後保溫反應12h，取樣中控；將反應液降溫至30℃，加入DCM(1500mL,15V)，振盪、搖勻、靜置，在30℃下分層、保留下層有機層。向上述有機層中加入水(1080mL,15V)萃取，在30℃下分液、保留上層水層。向水層中加入DCM(1500mL,15V)除去大部分苄醇，靜置，在30℃下分液、保留上層水層。
步驟3)：加入DCM(1000mL,10V)稀釋，於30℃下加入6M鹽酸(210mL)調節pH=3。攪拌10min後靜置，分液、保留下層DCM層。DCM層加入水(1000mL,10V)洗，分液、保留下層DCM層。
步驟4)：將上述DCM層溶液濃縮至336g，再加入無水乙醇(230mL,2.3V)、正庚烷(230mL,2.3V)，升溫至70℃溶清，降至室溫析出細小顆粒狀化合物5，室溫打漿2h，降至0℃攪拌1h。過濾，用正庚烷(250mL)洗滌濾餅，烘乾得到化合物5產品189g，為白色固體，收率為65.50%，純度為99.4%。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ：12.48(s,1H),7.23-7.34(m,10H),3.81(d,2H)，3.57(d,2H)，3.025(t,1H),1.67(d,2H),0.84(t,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)：δ 174.1,140.2,128.9,128.7,127.3,62.7,54.4,22.53,11.53.HRMS(ESIMS)for C18H21NO2H(M+H)+ Anal.calcd.284.16；found 284.1642.
實施例3 (S)-6-溴-2-(1-二苯基氨基丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(化合物1)的製備
實施例3.1
Figure 111109690-A0202-12-0012-16
將實施例1製備得到的化合物4(10g,32.35mmol,1.0eq.)，實施例2製備得到的化合物5(13.75g,48.52mmol,1.5eq.)，HATU(18.45g,48.52mmol,1.5eq.)溶於DCM(100mL)中，於25℃下攪拌5min；向混合液中滴加Et3N(35.42g,10.8eq.)，(體系放熱，溫度升高5-6℃)；將反應液於42℃下攪拌48h，取樣中控；加入30mL DCM稀釋反應液，用水(3×100mL)淬滅，合併有機相；加入Na2SO4(2g)乾燥有機相、過濾、濃縮(-0.1MPa,55℃)，得到黃色固體粗品化合物1(39.46g)。向上述粗產品中加入無水EtOH(135mL),70℃下攪拌回流至粗產品溶解；部分不溶雜質趁熱過濾。於25℃下冷卻至產品逐漸析出，過 濾，用無水冰EtOH(15mL)淋洗濾餅；真空乾燥4h(-0.1MPa,55℃)得到白色固體化合物1 10.5g，收率58.3%)，純度99.32%。
1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ：8.41(d,1H),7.82(dd,1H),7.45(s,1H),7.43(s,1H),7.17-7.25(m,11H),6.87-7.00(m,3H),4.09(d,2H)，3.962(t，1H),3.58(d,2H),2.02-2.21(m,2H)，1.06(t，1H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)：δ 175.4，166.1，163.6，161.1,154.2，139.3，136.6，133.6，133.5，129.7，128.8，128.07，128.0，126.8，124.7，124.3，119.9，118.5，115.0，114.8，59.9，54.4，23.4，11.2.HRMS(ESIMS)for C32H27BrFNO2H(M+H)+ Anal.calcd.556.12；found 556.1285.
實施例3.2
Figure 111109690-A0202-12-0013-17
將實施例1製備得到的化合物4(10g,32.35mmol,1.0eq.)，加入乙腈(90g,10V)，攪拌溶解。加入N-甲基咪唑(18.6g,7.0eq)，TCFH(28.1g,3.1eq)。加入實施例2製備得到的化合物5(13.75g,48.52mmol,1.5eq.)，將反應液於25℃下攪拌12h，取樣中控；加入水(120g,12V)，再加入二氯甲烷，降至0℃保溫1h，過濾，二氯甲烷(1V)洗滌，取濾液。用水(100mL)洗滌3次。取二氯甲烷層，40℃濃縮至無液體流出。加入乙醇(2V),50-55℃濃縮至無液體流出。加入乙醇(650mL，6.5V)，升溫至78℃回流30分鐘，滴加水(162g,1.6V)。攪拌下降至室溫，並保溫1小時，過濾，用(乙醇：水=6：4，1V)洗滌。真空乾燥4h(-0.1MPa,55℃)得到白色固體化合物1為5.85g，純度為99.15%，收率為32.5%。
1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ：8.41(d,1H),7.82(dd,1H),7.45(s,1H),7.43(s,1H),7.17-7.25(m,11H),6.87-7.00(m,3H),4.09(d,2H)，3.962(t，1H),3.58(d,2H),2.02-2.21(m,2H)，1.06(t，1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3,ppm)：δ 175.4，166.1，163.6，161.1,154.2，139.3，136.6，133.6，133.5，129.7，128.8，128.07，128.0，126.8，124.7，124.3，119.9，118.5，115.0，114.8，59.9，54.4，23.4，11.2.HRMS(ESIMS)for C32H27BrFNO2H(M+H)+ Anal.calcd.556.12；found 556.1285.
實施例3.3
Figure 111109690-A0202-12-0014-18
將實施例1製備得到的化合物4(100g,323.5mmol,1.0eq.)，加入二氯甲烷(665g,5V)，攪拌溶解。加入三乙胺(354.2g,10.82eq)。將實施例2製備得到的化合物5(137.5g,485.2mmol,l.5eq.)，HBTU(184.0g,485.2mmol,1.5eq.)溶解在DCM(665g,5V)中，滴加上述溶液。繼續滴加三乙胺(98.2g,3eq)，將反應液於47℃下回流24h，取樣中控；降至0℃保溫1h，過濾，二氯甲烷(1V)洗滌，取濾液。用水(1000mL)洗滌3次。取二氯甲烷層，40℃濃縮至無液體流出。加入乙醇(2V),50-55℃濃縮至無液體流出。加入乙醇(650mL，6.5V)，升溫至78℃回流30分鐘，滴加水(72g,0.7V)。攪拌下降至室溫，並保溫1小時，過濾，用(乙醇：水=6：4，1V)洗滌。真空乾燥4h(-0.1MPa,55℃)得到白色固體化合物1為111.6g，純度為99.25%，收率為62%。
1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ：8.41(d,1H),7.82(dd,1H),7.45(s,1H),7.43(s,1H),7.17-7.25(m,11H),6.87-7.00(m,3H),4.09(d,2H)，3.962(t，1H),3.58(d,2H),2.02-2.21(m,2H)，1.06(t，1H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)：δ 175.4，166.1，163.6，161.1,154.2，139.3，136.6，133.6，133.5，129.7，128.8，128.07，128.0，126.8，124.7，124.3， 119.9，118.5，115.0，114.8，59.9，54.4，23.4，11.2.HRMS(ESIMS)for C32H27BrFNO2H(M+H)+ Anal.calcd.556.12；found 556.1285.
實施例4 (S)-2-(氨基-丙基)-3-(3-氟苯基)- -4H-色烯-4-酮(化合物2)的製備
實施例4.1
Figure 111109690-A0202-12-0015-19
分別稱取60.0g由實施例3製備得到的化合物1(108.2mmol,1.0eq),12.0gPd(OH)2/C(5%wt,0.2W),300mL四氫呋喃(5V)加入500mL的高壓釜。高壓反應釜抽真空，再氫氣置換，重複三次，最後加入氫氣至0.8MPa後關閉反應釜，在室溫(20℃)攪拌2.5h後，反應釜氫氣壓力降為0.4MPa，向反應釜補加氫氣至0.6MPa後，繼續室溫(20℃)下攪拌反應22.5h，反應結束後，放掉過量氫氣，打開高壓釜，反應液取樣做HPLC中控；過濾反應液(20℃)，往反應液里加5% NaHCO3(300mL，5V)，攪拌15min，靜置分層。過濾出的水層往裡加入MTBE(300mL，5V)，攪拌15min，靜置分層。合併有機層再用10% NaCl(300mL，5V)，攪拌15min，靜置分層。將有機層在40℃下濃縮乾。將得到的黃色固體加入(30mL，0.5V)四氫呋喃與(60mL，1V)MTBE在50℃回流條件下攪拌0.5h-1h。降至室溫，並往裡滴加(240mL，4V)正庚烷，繼續攪拌1h-2h。過濾得到黃色固體取樣做HPLC控，母液取樣；在60℃真空烘箱(16h)得到化合物2為26.1g橘黃色固體，收率為81.3%，純度為99.34%。
實施例4.2
Figure 111109690-A0202-12-0016-20
分別稱取58.5g由實施例3製備得到的化合物1(105.4mmol，1.0eq),11.7g Pd/C(5%wt,0.2W),292.5mL甲醇(5V)加入500mL的高壓釜。高壓反應釜抽真空，再氫氣置換，重複三次，最後加入氫氣至1.0MPa後關閉反應釜。在室溫(20℃)攪拌2.5h後，反應釜氫氣壓力降為0.4MPa，向反應釜補加氫氣至1.0MPa後，繼續室溫(20℃)下攪拌反應24h。反應結束後，放掉過量氫氣，打開高壓釜，反應液取樣做HPLC中控。過濾反應液(20℃)，往反應液里加5% NaOH(292.5mL，5V)，攪拌15min，靜置分層。過濾出的水層往裡加入DCM(292.5mL，5V)，攪拌15min，靜置分層。合併有機層再用10% NaCl(292.5mL，5V)，攪拌15min，靜置分層。將有機層在40℃下濃縮乾。將得到的黃色固體加入(175.5mL，3V)MTBE在室溫條件下攪拌1h。過濾得到黃色固體取樣做HPLC中控。在60℃真空烘箱(16h)得到化合物2為19.34g橘黃色固體，收率為61.8%，純度為99.58%。
實施例4.3
Figure 111109690-A0202-12-0016-22
分別稱取50.0g由實施例3製備得到的化合物1(90.1mmol，1.0eq),5.0g Pd/C(10%wt,0.1W),350mL四氫呋喃(7V)加入500mL的高壓釜。高壓反應釜抽真空，再氫氣置換，重複三次，最後加入氫氣至0.8MPa後關閉反應釜。在室溫(20℃)攪拌2.5h後， 反應釜氫氣壓力降為0.4MPa，向反應釜補加氫氣至0.8MPa後，繼續室溫(20℃)下攪拌反應24h，反應結束後，放掉過量氫氣，打開高壓釜，反應液取樣做HPLC中控，過濾反應液(20℃)，往反應液里加5% NaHCO3(250mL，5V)，攪拌15min，靜置分層。過濾出的水層往裡加入MTBE(250mL，5V)，攪拌15min，靜置分層。合併有機層再用10%NaCl(250mL，5V)，攪拌15min，靜置分層。將有機層在40℃下濃縮乾。將得到的黃色固體加入(100mL，2V)四氫呋喃與(500mL，10V)正庚烷在50℃回流條件下攪拌0.5h-1h。降至室溫，繼續攪拌1h-2h。過濾得到黃色固體取樣做HPLC中控，母液取樣。在60℃真空烘箱(16h)得到化合物2為19.1g橘黃色固體，收率為71.5%，純度為98.57%。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：0.896(t，3 H)，1.556(m，2 H)，1.777(t，2 H)，3.697(s，1 H)，7.058(t，3H)，7.395(m，2 H)，7.477(s，1 H)，7.679(s，1 H)，8.219(s，1 H)，13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ：176.05，164.14，161.69，156.30，155.41，134.38，132.54，132.46，130.71，126.43，124.68，122.87，117.95，116.18，115.98,52.91,25.80,9.97.HRMS(ESIMS)for C18H16FNO2(M+H)+ Anal.calcd：298.12,found 298.13.
實施例5 (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(式(I))的製備
實施例5.1
Figure 111109690-A0202-12-0017-23
分別稱取由實施例4製備得到的化合物2：5g(16.84mmol，1.0eq.)、 化合物6-溴代嘌呤6.50g(6.50mmol，2.0eq.)、醋酸鈉2.68g(32.68mmol，2.0eq.)和乙酸(3.0g,3.0eq)至反應器1中，異丙醇(50mL,10V)；攪拌均勻後，攪拌下將反應器緩慢升溫至回流反應；反應48h後，反應液取樣做HPLC中控；停止加熱反應，反應液降至室溫(25℃)，並將反應液轉至反應器2中，在45℃下減壓蒸餾，濃縮濾液至無液體流出；向反應器2中加水(30V)，在100℃油浴中攪拌1h，趁熱過濾，得到黑色油狀粗產物。向粗產物中加入乙腈(7V)，在60℃油浴下加熱攪拌溶解後，室溫冷卻結晶12h得到白色粉末狀固體產物，過濾，真空乾燥(65℃)2h，得到式(I)化合物粗品4.10g，純度為98.06%；
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：13.93(s，1 H)，8.45(s，1 H)，8.23(d，1 H)，8.01(s，1 H)，7.61(t，1 H)，7.31-7.45(m，3 H)，7.11-7.33(m，3 H)，6.52(s，1 H)，5.51(s，1 H)，2.01(t，2 H)，0.96(t，3 H)，13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ：176.98，167.04，164.01，155.92，134.63，134.55，133.81，130.17，130.19，126.28，125.19，123.42，121.88，117.84，117.78，117.57，115.17，114.96，53.64，28.65，10.83.HRMS(ESIMS)for C23H18FN5O2(M+H)+ Anal.calcd.415.144；found 416.14
實施例5.2
Figure 111109690-A0202-12-0019-24
分別稱取由實施例4製備得到的化合物2：5g(16.84mmol,1.0eq.)、化合物6-溴代嘌呤6.5g(32.68mmol，2.0eq.)、DIPEA：4.34g(32.68mmol,2.0eq.)和t-BuOH：100mL(20V)至反應器1中；攪拌均勻後，將反應器緩慢升溫至90℃(外溫)攪拌回流反應；反應36h後，反應液取樣做HPLC中控；將反應液用二氯甲烷(200mL,40V)稀釋，過濾。取濾液，用10% AcOH水溶液(50mL，5V洗滌)，後水洗滌，碳酸鈉水溶液洗滌。有機相濃縮至乾，向粗產物中加入乙酸乙酯(4V)，在60℃油浴下加熱攪拌溶解後，室溫冷卻結晶12h得到白色粉末狀固體產物，再經過濾，真空乾燥(65℃)2h，得到式(I)化合物4.30g，純度為97.75%；
1H NMR(400MHz,CDCl3，ppm)δ：13.93(s，1 H)，8.45(s，1 H)，8.23(d，1 H)，8.01(s，1 H)，7.61(t，1 H)，7.31-7.45(m，3 H)，7.11-7.33(m，3 H)，6.52(s，1 H)，5.51(s，1 H)，2.01(t，2 H)，0.96(t，3 H)，13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ：176.98，167.04，164.01，155.92，134.63，134.55，133.81，130.17，130.19，126.28，125.19，123.42，121.88，117.84，117.78，117.57，115.17，114.96，53.64，28.65，10.83.HRMS(ESIMS)for C23H18FN5O2(M+H)+ Anal.calcd.415.144；found 416.149.
實施例5.3
Figure 111109690-A0202-12-0020-25
分別稱取由實施例4製備得到的化合物2：20g(67.34mmol，1.0eq.)、6-氯代嘌呤20.7g(134.68mmol，2.0eq.)、DIPEA：17.4g(134.68mmol，2.0eq.)和t-BuOH：400mL(20V)至反應器1中；攪拌均勻後，將反應器緩慢升溫至90℃(外溫)攪拌回流反應；反應66h後，反應液取樣做HPLC中控；停止加熱反應，反應液降至室溫(25℃)，並將反應液轉至反應器2中，在45℃下減壓蒸餾，濃縮濾液至叔丁醇為1V；向反應器2中加水(30V)，在100℃油浴中攪拌2h，趁熱過濾，得到黑色油狀粗產物。向粗產物中加入乙腈(4V)，在60℃油浴下加熱攪拌溶解後，室溫冷卻結晶12h得到白色粉末狀固體產物，再經過濾，真空乾燥(65℃)2h，得到式(I)化合物為15.8g，純度為98.46%。
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ：13.93(s，1 H)，8.45(s，1 H)，8.23(d，1 H)，8.01(s，1 H)，7.61(t，1 H)，7.31-7.45(m，3 H)，7.11-7.33(m，3 H)，6.52(s，1 H)，5.51(s，1 H)，2.01(t，2 H)，0.96(t，3 H)，13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ：176.98，167.04，164.01，155.92，134.63，134.55，133.81，130.17，130.19，126.28，125.19，123.42，121.88，117.84，117.78，117.57，115.17，114.96，53.64，28.65，10.83.HRMS(ESIMS)for C23H18FN5O2(M+H)+ Anal.calcd.415.144；found 416.149.

Claims (25)

  1. 一種化合物(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(式(I))的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟：
    Figure 111109690-A0202-13-0001-26
    步驟(I)：化合物1發生催化氫化反應製備得到中間體化合物2；
    步驟(II)：化合物2與取代的嘌呤衍生物(化合物3)發生反應製備得到所述的式(I)化合物；
    其中，X表示鹵素，優選為Cl、Br，更優選為Br；
    其中，Y表示離去基團，優選為鹵素，更優選為Cl或者Br。
  2. 如請求項1所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(I)的催化氫化反應是在鈀作為催化劑、氫氣條件下進行的。
  3. 如權利要求1或2所述的製備方法，其中，所述的鈀催化劑選自Pd/C、Pd(OH)2/C中的任意一種或其組合。
  4. 如請求項1至3任一項所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟(I)的反應溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環、DMSO、丙酮、丁醇中的任意一種或者其組合。
  5. 如請求項1至4任一項所述的製備方法，其特徵在於，所述的步驟(II)的反應條件是在鹼性條件下進行的。
  6. 如請求項5所述的方法其中，其特徵在於，所述的鹼性條件為無機堿或者有機堿，優選為Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、叔丁基鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、三乙胺、二乙胺、吡啶、DMAP、嗎啉、N-甲基嗎啉中的任 意一種或者其組合，更優選為三乙胺。
  7. 如請求項5或6所述的方法，其特徵在於，所述的步驟(II)的反應溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環、DMSO、丙酮、丁醇、叔丁醇、乙醚中的任意一種或其組合。
  8. 一種化合物2的製備方法，其特徵在於包括以下步驟：
    Figure 111109690-A0202-13-0002-27
    其中，所述的氫化催化反應的反應條件為在有機溶劑的存在下，以鈀作為催化劑，通過氫氣在高壓下進行催化氫化反應；
    其中，X表示鹵素，優選為Cl或者溴，更優選為Br。
  9. 如請求項8所述的方法，其中，所述的鈀催化劑選自Pd/C、Pd(OH)2/C中的任意一種或其組合。
  10. 如請求項8所述的方法，其中，所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃，二氧六環、DMF、DMSO中的任意一種或其組合。
  11. 如請求項8至10任一項所述的方法，其中，所述的高壓反應為0.5-1MPa。
  12. 一種製備如請求項8所述的化合物1的方法，其特徵在於，包括以下步驟：
    Figure 111109690-A0202-13-0002-28
    化合物4化合物5在鹼性/縮合劑條件下，有機溶劑中發生反應製備得到化合物1；
    其中，X表示鹵素，優選為Cl或者溴，更優選為Br。
  13. 如請求項12所述的方法，其中，所述的鹼性條件為無機堿或者有機堿，優選為Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、叔丁基鈉、乙醇鈉、甲醇鈉、三乙胺、二乙胺、吡啶、DMAP、嗎啉、N-甲基嗎啉、中的任意一種或者其組合。
  14. 如請求項12或13所述的方法，其中，所述的有機溶劑選自二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環、DMF、丙酮中的任意一種或其組合。
  15. 如請求項12-13任一項所述的方法，其中所述的縮合劑選自HATU、HBTU、TBTU、TATU、HOBt、DCC、EDCI、DMAP中的任意一種或其組合。
  16. 如請求項12所述的方法，其中，化合物4由以下方法製備所得：
    Figure 111109690-A0202-13-0003-29
    由化合物6與化合物7發生Friedel-Crafts反應製備得到；
    其中，X表示鹵素，優選為Cl或者溴，更優選為Br。
  17. 如請求項16所述的方法，其中，所述的反應的催化劑為AlCl3。
  18. 如請求項16或17所述的方法，其中，所述的反應在有機溶劑中進行的，所述的有機溶劑優選為二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環、DMF、丙酮中 的任意一種或其組合。
  19. 如請求項12所述的化合物5的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟：
    Figure 111109690-A0202-13-0004-30
    步驟(i)：化合物8在鹼性條件下與苄基溴發生反應製備得到化合物9；
    步驟(ii)：化合物9在控制水解條件下得到化合物5。
  20. 如請求項19所述的方法，其中，步驟(i)中的反應在鹼性條件下進行，所述的堿選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH中的任意一種或其組合。
  21. 如請求項19所述的方法，其中，步驟(i)的反應溶劑選自H2O、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環中的任意一種或其組合。
  22. 如請求項19-21任一項所述的方法，其中，步驟(ii)的反應在鹼性條件下進行，所述的堿選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH中的任意一種或其組合，優選為NaOH。
  23. 如請求項19-22任一項所述的方法，其中，步驟(ii)的反應溶劑選自H2O、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環中的任意一種或其組合。
  24. 化合物1：
    Figure 111109690-A0202-13-0004-31
    其中，X表示鹵素，優選為Cl或者溴，更優選為Br。
  25. 化合物1
    Figure 111109690-A0202-13-0005-32
    在製備(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮(式(I))中的應用
    Figure 111109690-A0202-13-0005-33
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