TW202320777A - 芳基烴受體調節劑及其用於治療疾病及病症之用途 - Google Patents
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Abstract
本文揭示可充當芳基烴受體（AHR）之調節劑的化合物。本文進一步揭示使用本文所揭示之化合物治療諸如癌症及病毒感染之疾病及病症的方法。
Description
本發明係關於可用作芳基烴受體（AHR）活性調節劑之化合物、其醫藥調配物及使用該等化合物治療諸如癌症之疾病及病症的方法。
芳基烴受體（AHR）為調節多種細胞，諸如上皮細胞及免疫細胞中之基因表現的配位體依賴性轉錄因子。新出現的證據表明AHR在癌細胞之起始、促進、進展、侵襲及轉移中起作用。各種腫瘤類型及腫瘤細胞株展示高AHR表現，表明AHR在腫瘤中活化且促進其生長。免疫逃避作為癌症的標誌性特徵正獲得認可。已鑑別AHR與免疫系統之間的聯繫，且已提出AHR作為不同類型免疫細胞上之免疫抑制效應子。某些癌症可經由AHR信號傳導路徑逃避免疫識別。總體而言，調節腫瘤內癌細胞、免疫細胞、基質細胞、纖維母細胞及內皮細胞中之AHR活性可使疾病進展減慢。
在諸如T細胞白血病及淋巴瘤之血液腫瘤中以及在諸如神經膠母細胞瘤、卵巢癌、肺癌、肝癌及頭頸癌之實體腫瘤中AHR以較高水平表現且具有長期活性。已提出在腫瘤微環境中偵測到AHR活性可充當腫瘤侵襲性之強力診斷指標。視癌症類型而定，兩種類型之結果與AHR活性及預後相關。證據表明，在激素依賴性乳癌中，AHR活化與減弱之侵襲性及較佳預後相關。相比之下，已提出較高AHR活性與非小細胞肺癌之侵襲性提高及不良預後相關。
近期報導亦已展現AHR作為對病毒感染之固有、先天性及後天性免疫反應之調節劑的作用。AHR活化之作用公認為影響宿主對多種病毒，包括流感、冠狀病毒（諸如SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV）、黃病毒（諸如茲卡病毒（Zika virus））、反轉錄病毒（諸如HIV）及疱疹病毒之感染的抗性。
因而，需要調節AHR活性之新穎化合物，以提供用於諸如癌症及病毒感染的疾病及病症之新且有效的療法。
本發明之一個態樣提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式（I）之結構：
（I），其中各R
N獨立地為H或C
1 - 6烷基；R
1為H、C
1 - 6烷基、C
1 - 6伸烷基-NR
NR
N、C
1 - 6伸烷基-O-C
1 - 6烷基、C
1 - 6伸烷基-C(O)R
2、C
1 - 6伸烷基-NR
N-C(O)-C
1 - 3烷基、C
3 - 8環烷基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的4-12員雜環基，且該環烷基或該雜環基視情況經1或2個C
1 - 6烷基、C(O)-C
1 - 6烷基及=O取代；R
2為OH、O-C
1 - 6烷基或NR
NR
N；Ar
1為C
6 - 10芳基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的5-10員雜芳基，且Ar
1視情況經1或2個R
3取代；各R
3獨立地為鹵基、C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基或C
3 - 6環烷基；Ar
2為C
5 - 8環烷基、C
5 - 8環烯基、C
6 - 10芳基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的5-12員雜環基或雜芳基，且Ar
2視情況經1、2或3個R
4取代；各R
4獨立地為鹵基、OH、=O、CN、C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基、C
1 - 6羥烷基、C
1 - 6烷氧基、C
1 - 6鹵烷氧基、NR
NR
N、CONR
NR
N、COOH、COO-C
1 - 6烷基、C(O)-C
1 - 6烷基、SO
2-C
1 - 6烷基、C
3 - 8環烷基、其中1-3個環原子係選自O、N及S的4-12員雜環基或5-12員雜芳基，或苯基，且該雜環基、該雜芳基或該苯基經0、1或2個獨立地選自鹵基及C
1 - 6烷基之取代基取代，或當Ar
2為以下時，R
1可為C
2 - 6羥烷基：（1）C
5 - 8環烷基、C
5 - 8環烯基、C
10芳基、4-12員雜環基或5-或7-12員雜芳基，且Ar
2視情況經1、2或3個R
4取代；或（2）苯基或6員雜芳基，且Ar
2經至少一個選自以下之R
4取代：CONR
NR
N、COOH、COO-C
1 - 6烷基、C(O)-C
1 - 6烷基、SO
2-C
1 - 6烷基、C
3 - 8環烷基、4-12員雜環基、5-12員雜芳基及苯基，且該苯基、該雜環基或該雜芳基經0、1或2個獨立地選自鹵基及C
1 - 6烷基之取代基取代。
在一些情況下，各R
N獨立地為H或甲基。在一些情況下，R
1為H或C
1 - 6烷基。在一些情況下，R
1為甲基。在一些情況下，R
1為C
1 - 6伸烷基-NR
NR
N或C
1 - 6伸烷基-O-C
1 - 6烷基。在一些情況下，R
1為
、
、
、
、
或
。在一些情況下，R
1為
或
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為C
1 - 6伸烷基-C(O)R
2或C
1 - 6伸烷基-NR
N-C(O)CH
3。在一些情況下，R
2為OH。在一些情況下，R
2為NH
2、NHCH
3或N(CH
3)
2。在一些情況下，R
1為
或
。在一些情況下，R
1為
、
、
、
、
、
、
或
。在一些情況下，R
1為包含4至12個總環原子之雜環基，其中該等環原子中之1至3者選自O、N及S。在一些情況下，該雜環基未經取代。在一些情況下，該雜環基經1或2個C
1 - 6烷基、C(O)-C
1 - 6烷基或=O取代。在一些情況下，R
1為
、
、
、
、
、
、
、
或
。在一些情況下，R
1為
、
或
。在一些情況下，R
1為C
2 - 6伸烷基-C(O)-NR
NR
N。在一些情況下，R
1為
、
、
、
、
或
。在一些情況下，R
1為C
2 - 6羥烷基，例如
。
在一些情況下，Ar
1為C
6 - 10芳基。在一些情況下，Ar
1為苯基。在一些情況下，Ar
1為5-10員雜芳基。在一些情況下，Ar
1未經取代。在一些情況下，Ar
1為
。在一些情況下，Ar
1經1或2個R
3取代。在一些情況下，R
3為氟、氯、甲基、乙基、異丙基、環丙基或三氟甲基。在一些情況下，Ar
1為
或
。在一些情況下，Ar
1為
。
在一些情況下，Ar
2為C
6 - 10芳基。在一些情況下，Ar
2為苯基。在一些情況下，Ar
2為5-12員雜芳基。在一些情況下，Ar
2為C
5 - 8環烷基、C
5 - 8環烯基或5-12員雜環基。在一些情況下，Ar
2未經取代。在一些情況下，Ar
2經1、2或3個R
4取代。在一些情況下，Ar
2經1或2個R
4取代。在一些情況下，至少一個R
4為鹵基。在一些情況下，至少一個R
4為氯。在一些情況下，Ar
2為
。在一些情況下，至少一個R
4為氟、氯、OH、CN、CH
3、OCH
3、CF
3、OCF
3、CHF
2、CH
2F、OCHF
2、NH
2、N(CH
3)
2、CONH
2、COOH、SO
2CH
3、環丙基或N-嗎啉基（morpholino）。在一些情況下，至少一個R
4選自CONR
NR
N、COOH、COO-C
1 - 6烷基、C(O)-C
1 - 6烷基、SO
2-C
1 - 6烷基、C
3 - 8環烷基、4-12員雜環基、5-12員雜芳基及苯基，且該苯基、該雜環基或該雜芳基經0、1或2個獨立地選自鹵基及C
1 - 6烷基之取代基取代。在一些情況下，Ar
2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基或三唑基，且至少一個R
4為苯基或經鹵基取代之苯基。
在一些情況下，Ar
2為
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或
。在一些情況下，Ar
2為
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或
。在一些情況下，Ar
2為
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或
。
在另一態樣中，本發明提供一種如表1中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種包含本發明之化合物或鹽（例如式（I）、表1化合物及其鹽）及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥調配物。
本發明之又一態樣提供一種用於調節個體中之芳基烴受體（AHR）活性的方法，其包含使該AHR與如本文所揭示之本發明之化合物或鹽（例如式（I）、表1化合物及其鹽）或其醫藥組合物接觸。
本發明之另一態樣提供一種用於治療或預防個體之疾病或病症的方法，其包含向個體投與治療有效量之如本文所揭示之本發明之化合物或鹽（例如式（I）、表1化合物及其鹽）或其醫藥組合物。在一些情況下，該疾病或病症為癌症、病毒感染或肺動脈高血壓（PAH）。在一些情況下，該病毒感染為黃病毒感染或冠狀病毒感染。在一些情況下，該病毒感染為黃病毒感染。在一些情況下，該黃病毒感染為茲卡病毒（Zika virus）感染。在一些情況下，該病毒感染為冠狀病毒感染。在一些情況下，該冠狀病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群（SARS）、中東呼吸道症候群（MERS）或2019年冠狀病毒疾病（COVID-19）。在一些情況下，該冠狀病毒感染為2019年冠狀病毒疾病（COVID-19）。在一些情況下，疾病或病症為癌症。在一些情況下，該癌症為液體或實體腫瘤、血液癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、肉瘤、眼癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、神經癌症、皮膚癌、乳癌、子宮癌、子宮內膜癌、前列腺癌、大腸直腸癌、肺癌、頭頸癌、胃腸癌、肝癌、胰臟癌、泌尿生殖癌症、骨癌、腎癌或血管癌。在一些情況下，該方法進一步包含投與治療劑。在一些情況下，該治療劑為免疫檢查點抑制劑。在一些情況下，該免疫檢查點為PD1或PDL1。在一些情況下，該免疫檢查點抑制劑為派立珠單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumad）、西米普利單抗（cemiplimab）、阿特珠單抗（atezolizumab）、多塔利單抗（dostarlimab）、度伐魯單抗（durvalumab）、阿維魯單抗（avelumab）或其組合。
本發明之另一態樣係關於本文所揭示之化合物或鹽（例如式（I）、表1化合物及其鹽）或本文所揭示之醫藥組合物用於調節個體中之AHR活性的用途。本發明之另一態樣係關於本文所揭示之化合物（例如式（I）、表1化合物及其鹽）或本文所揭示之醫藥組合物用於治療或預防個體之疾病或病症的用途。
進一步提供式（A）或（B）之化合物：
（A）或
（B），
其中Ar
1為C
6 - 10芳基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的5-10員雜芳基，且Ar
1視情況經1或2個R
3取代；各R
3獨立地為鹵基、C
1 - 6烷基、C
1 - 6鹵烷基或C
3 - 6環烷基；R
1為H、C
1 - 6烷基、C
1 - 6伸烷基-NR
NR
N、C
1 - 6伸烷基-O-C
1 - 6烷基、C
1 - 6伸烷基-C(O)R
2、C
1 - 6伸烷基-NR
N-C(O)-C
1 - 3烷基、C
3 - 8環烷基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的4-12員雜環基，且該環烷基或該雜環基視情況經1或2個C
1 - 6烷基、C(O)-C
1 - 6烷基及=O取代；R
2為OH、O-C
1 - 6烷基或NR
NR
N；各R
N獨立地為H或C
1 - 6烷基；X為脫離基；及R為H、C
1 - 6烷基或苯基。在一些情況下，X為氯、氟、甲磺醯基、甲苯磺醯基或三氟甲磺醯基。
亦提供製備式（I）化合物或鹽的方法，其包含在催化劑存在下將如本文中所揭示之式（B）化合物與Ar
2-硼酸（boronic acid）或Ar
2-硼酸酯摻合以形成該式（I）化合物。進一步提供製備式（I）化合物或鹽的方法，其包含在催化劑存在下將式（A）化合物與Ar
2-硼酸或Ar
2-硼酸酯摻合以形成中間物，隨後將該中間物之-OR部分轉化為-N(R
N)R
1部分以形成該式（I）化合物。在各種情況下，催化劑包含鈀催化劑。亦提供製備式（I）化合物或鹽的方法，其包含視情況在催化劑存在下將式（B）化合物與胺親核試劑摻合以形成芳族中間物，隨後使該芳族中間物與試劑反應以形成該式（I）化合物。進一步提供製備式（I）化合物或鹽的方法，其包含（i）視情況在催化劑存在下將式（A）化合物與胺親核試劑摻合以形成芳族中間物，（ii）使該芳族中間物與試劑反應以形成酯中間物，及（iii）將該酯中間物之-OR部分轉化為-N(R
N)R
1部分以形成該式（I）化合物。
對於一般熟習此項技術者而言，將自結合圖式之以下實施方式的綜述而顯而易見其他態樣及優勢。儘管本文所揭示之化合物及方法易呈不同形式之實施例，但以下描述包括特定實施例，其中應瞭解揭示內容為說明性的且並不意欲將本發明限於本文所述之特定實施例。
本文提供式（I）化合物：
（I），其中Ar
1、Ar
2、R
1及R
N如本文所述，該等化合物可充當AHR活性之調節劑。舉例而言，化合物可提高或降低AHR活性。
本文所揭示之化合物可用於靶向及選擇性抑制AHR。已發現多個腫瘤類型具有高水平之AHR信號傳導，如藉由AHR基因標籤所測定。由犬尿胺酸及其他配位體之升高水平引起的高AHR活化水平以及其在驅動免疫抑制腫瘤微環境（TME）中之作用使AHR成為多種癌症類型之有吸引力的治療目標。
亦已發現許多病毒感染涉及AHR信號傳導。AHR涉及免疫反應調節，且AHR活化已與多種病毒感染（例如流感）中之後天性免疫反應障礙及不良健康結果相關。AHR之抑制亦與活體內病毒粒子（例如登革熱（Dengue fever））之產生減少相關。AHR似乎在控制脂質生物合成（一種C型肝炎（HCV）感染標誌）中起一定作用。諸如上文給出之實例，AHR在調節針對許多病毒之宿主免疫反應中之作用使調節AHR成為病毒感染之有吸引力的治療目標。
AHR調節亦涉及治療肺動脈高血壓（PAH）。
因此，在一些情況下，本發明提供可用於治療個體之疾病或病症，例如癌症、病毒感染或PAH的化合物。亦提供治療個體之疾病或病症，例如癌症、病毒感染或PAH之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所揭示之化合物，例如式（I）或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。進一步提供包含本文所揭示之化合物，例如式（I）或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，及在治療疾病或病症，例如癌症、病毒感染或PAH之方法中使用此類醫藥組合物的方法。
本發明之化合物
在一個態樣中，本文揭示具有式（I）結構之化合物：
（I），
其中
各R
N獨立地為H或C
1-6烷基；
R
1為H、C
1-6烷基、C
1-6伸烷基-NR
NR
N、C
1-6伸烷基-O-C
1-6烷基、C
1-6伸烷基-C(O)R
2、C
1-6伸烷基-NR
N-C(O)-C
1-3烷基、C
3-8環烷基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的4-12員雜環基，且該環烷基或該雜環基視情況經1或2個C
1-6烷基、C(O)-C
1-6烷基及=O取代；
R
2為OH、O-C
1-6烷基或NR
NR
N；
Ar
1為C
6-10芳基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的5-10員雜芳基，且Ar
1視情況經1或2個R
3取代；
各R
3獨立地為鹵基、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基或C
3-6環烷基；
Ar
2為C
5-8環烷基、C
5-8環烯基、C
6-10芳基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的5-12員雜環基或雜芳基，且Ar
2視情況經1、2或3個R
4取代；
各R
4獨立地為鹵基、OH、=O、CN、C
1-6烷基、C
1-6鹵烷基、C
1-6羥烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6鹵烷氧基、NR
NR
N、CONR
NR
N、COOH、COO-C
1-6烷基、C(O)-C
1-6烷基、SO
2-C
1-6烷基、C
3-8環烷基、其中1-3個環原子係選自O、N及S的4-12員雜環基或5-12員雜芳基，或苯基，且該雜環基、該雜芳基或該苯基經0、1或2個獨立地選自鹵基及C
1-6烷基之取代基取代，
或當Ar
2為以下時，R
1可為C
2-6羥烷基：（1）C
5-8環烷基、C
5-8環烯基、C
10芳基、4-12員雜環基或5-或7-12員雜芳基，且Ar
2視情況經1、2或3個R
4取代；或（2）苯基或6員雜芳基，且Ar
2經至少一個選自以下之R
4取代：CONR
NR
N、COOH、COO-C
1-6烷基、C(O)-C
1-6烷基、SO
2-C
1-6烷基、C
3-8環烷基、4-12員雜環基、5-12員雜芳基及苯基，且該苯基、該雜環基或該雜芳基經0、1或2個獨立地選自鹵基及C
1-6烷基之取代基取代。
在一些情況下，R
N為H。在一些情況下，R
N為C
1-6烷基。在一些情況下，R
N為甲基。
在一些情況下，R
1為H。在一些情況下，R
1為C
1-6烷基。在一些情況下，R
1為甲基、乙基、丙基或異丙基。在一些情況下，R
1為甲基。
在一些情況下，R
1為C
1-6伸烷基-NR
NR
N或C
1-6伸烷基-O-C
1-6烷基。在一些情況下，R
1為C
1-6伸烷基-NR
NR
N。在一些情況下，R
1為C
2-3伸烷基-NR
NR
N。在一些情況下，R
1為C
2伸烷基-NR
NR
N。在一些情況下，R
1為C
3伸烷基-NR
NR
N。在一些情況下，各R
N獨立地為H或CH
3。在一些情況下，各R
N為H。在一些情況下，各R
N為CH
3。在一些情況下，一個R
N為H且一個R
N為CH
3。在一些情況下，R
1為
、
、
、
、
或
。在一些情況下，R
1為C
1-6伸烷基-O-C
1-6烷基。在一些情況下，R
1為C
2-3伸烷基-O-C
1烷基。在一些情況下，R
1為C
2伸烷基-O-C
1烷基。在一些情況下，R
1為C
3伸烷基-O-C
1烷基。在一些情況下，R
1為
或
。在一些情況下，R
1為
。
在一些情況下，R
1為H、C
1-6烷基、C
1-6伸烷基-NR
NR
N、C
1-6伸烷基-O-C
1-6烷基、C
1-6伸烷基-C(O)R
2、C
1-6伸烷基-NR
N-C(O)-C
1-3烷基，或包含4至12個總環原子之雜環基，其中該等環原子中之1至3者選自O、N及S，且該雜環基視情況經1或2個C
1-6烷基、C(O)-C
1-6烷基或=O取代。在一些情況下，R
1為C
1-6伸烷基-C(O)R
2或C
1-6伸烷基-NR
N-C(O)-C
1-3烷基。在一些情況下，R
1為C
1-6伸烷基-C(O)R
2或C
1-6伸烷基-NR
N-C(O)-CH
3。在一些情況下，R
1為C
2-3伸烷基-C(O)R
2或C
2-3伸烷基-NR
N-C(O)-C
1-3烷基。在一些情況下，R
1為C
2-3伸烷基-C(O)R
2或C
2-3伸烷基-NR
N-C(O)-CH
3。在一些情況下，R
1為C
1-6伸烷基-NR
N-C(O)-C
1-3烷基。在一些情況下，R
1為C
2-3伸烷基-NR
N-C(O)-C
1-3烷基。在一些情況下，R
1為C
2伸烷基-NR
N-C(O)-C
1-3烷基。在一些情況下，R
1為C
3伸烷基-NR
N-C(O)-C
1-3烷基。在一些情況下，R
1為C
1-6伸烷基-NR
N-C(O)-CH
3。在一些情況下，R
1為C
2-3伸烷基-NR
N-C(O)-CH
3。在一些情況下，R
1為C
2伸烷基-NR
N-C(O)-CH
3。在一些情況下，R
1為C
3伸烷基-NR
N-C(O)-CH
3。在一些情況下，R
1為C
1-6伸烷基-C(O)R
2。在一些情況下，R
1為C
1-3伸烷基-C(O)R
2。在一些情況下，R
1為C
1伸烷基-C(O)R
2。在一些情況下，R
1為C
2伸烷基-C(O)R
2。在一些情況下，R
1為C
3伸烷基-C(O)R
2。在一些情況下，R
2為OH。在一些情況下，R
2為O-C
1-6烷基。在一些情況下，R
2為O-CH
3。在一些情況下，R
N為H。在一些情況下，R
N為CH
3。在一些情況下，R
2為NR
NR
N。在一些情況下，R
2為NH
2。在一些情況下，R
2為NHCH
3。在一些情況下，R
2為N(CH
3)
2。在一些情況下，R
1為
或
。在一些情況下，R
1為
、
、
、
、
、
、
或
。
在一些情況下，在一些情況下，R
1為視情況經1或2個C
1-6烷基、C(O)-C
1-6烷基或=O取代之C
3-8環烷基。在一些情況下，R
1為未經取代之C
3-8環烷基。在一些情況下，R
1為經1或2個C
1-6烷基、C(O)-C
1-6烷基或=O取代之C
3-8環烷基。在一些情況下，R
1為經1或2個=O取代之C
3-8環烷基。在一些情況下，R
1為經1個=O取代之C
3-8環烷基。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。
在一些情況下，R
1為包含4至12個總環原子之雜環基，其中該等環原子中之1至3者選自O、N及S，且該雜環基視情況經1或2個C
1-6烷基、C(O)-C
1-6烷基或=O取代。在一些情況下，R
1為包含4至7個總環原子之雜環基。在一些情況下，R
1為包含4個總環原子之雜環基。在一些情況下，R
1為包含5個總環原子之雜環基。在一些情況下，R
1為包含6個總環原子之雜環基。在一些情況下，R
1為包含7個總環原子之雜環基。在一些情況下，雜環基為氧雜環丁基、氮雜環丁基、二氮
基（諸如1,4-二氮
基）、氮
基、哌啶基（諸如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基）、吡咯啶基（諸如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基或3-吡咯啶基）、哌
基、吡唑啶基、咪唑啶基、三氮
基、
唑啶基、異
唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、氧雜氮
基、硫雜氮
基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、N-嗎啉基（諸如3-N-嗎啉基或4-N-嗎啉基）、N-硫代嗎啉基（諸如2-N-硫代嗎啉基、3-N-硫代嗎啉基或4-N-硫代嗎啉基）、吡咯啶-2-酮、四氫哌
基（諸如1-四氫哌
基、2-四氫哌
基或3-四氫哌
基）、吡唑啉基（諸如1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基或5-吡唑啉基）、噻唑啶基（諸如2-噻唑啶基、3-噻唑啶基或4-噻唑啶基）、咪唑啶基（諸如1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基或5-咪唑啶基）或1,3-二氫-咪唑-2-酮基。在一些情況下，雜環基為氧雜環丁基、氮雜環丁基、二氮
基（諸如1,4-二氮
基）、氮
基、哌啶基（諸如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基）或吡咯啶基（諸如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基或3-吡咯啶基）。在一些情況下，雜環基為氧雜環丁基、氮雜環丁基、二氮
基或氮
基。在一些情況下，雜環基為二氮
基或氮
基。在一些情況下，雜環基為1,4-二氮
基或氮
基。在一些情況下，雜環基為1,4-二氮
基。在一些情況下，雜環基為氮
基。在一些情況下，R
1為未經取代之雜環基。在一些情況下，R
1為經1或2個C
1-6烷基、C(O)-C
1-6烷基或=O取代之雜環基。在一些情況下，R
1為經1個C
1-6烷基、C(O)-C
1-6烷基或=O取代之雜環基。在一些情況下，R
1為經2個C
1-6烷基、C(O)-C
1-6烷基或=O取代之雜環基。在一些情況下，R
1為經C
1-6烷基取代之雜環基。在一些情況下，R
1為經C(O)-C
1-6烷基取代之雜環基。在一些情況下，R
1為經=O取代之雜環基。在一些情況下，R
1為內醯胺。在一些情況下，R
1為
、
、
、
、
、
、
、
或
。在一些情況下，R
1為
、
或
。在一些情況下，R
1為H、甲基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。在一些情況下，R
1為
、
、
、
、
或
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
或
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
或
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
、
、
、
、
、
、
或
。在一些情況下，R
1為
或
。在一些情況下，R
1為
、
、
、
、
或
。在一些情況下，R
1為
、
或
。在一些情況下，R
1為
、
或
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
、
、
、
、
、
、
或
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
、
或
。在一些情況下，R
1為
或
。在一些情況下，R
1為
、
或
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為
。在一些情況下，R
1為C
2-6伸烷基-C(O)-NR
NR
N。在一些情況下，R
1為
、
、
、
、
或
。在一些情況下，R
1為C
2-6羥烷基。在一些情況下，R
1為
。
在一些情況下，Ar
1為C
6-10芳基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的5-10員雜芳基，且Ar
1視情況經1或2個R
3取代。在一些情況下，Ar
1為C
6芳基或5-6員雜芳基，且Ar
2視情況經1或2個R
3取代。在一些情況下，Ar
1為C
6-10芳基。在一些情況下，Ar
1為苯基或萘基。在一些情況下，Ar
1為苯基。在一些情況下，Ar
1為5-10員雜芳基。在一些情況下，Ar
1為5-6員雜芳基。在一些情況下，Ar
1為5員雜芳基。在一些情況下，Ar
1為6員雜芳基。在一些情況下，Ar
1為吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、
唑基、喹啉基、噻吩基、異喹啉基、吲哚基、三
基、三唑基、異噻唑基、異
唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡
基、嘧啶基、噻唑基或噻二唑基，且視情況經1或2個R
3取代。在一些情況下，Ar
1為吡唑基，且視情況經1或2個R
3取代。在一些情況下，Ar
1未經取代。在一些情況下，Ar
1經1或2個R
3取代。在一些情況下，Ar
1經1個R
3取代。在一些情況下，Ar
1經2個R
3取代。在一些情況下，至少一個R
3為鹵基。在一些情況下，各R
3為鹵基。在一些情況下，至少一個R
3為C
1-6烷基。在一些情況下，各R
3為C
1-6烷基。在一些情況下，各R
3獨立地為氟或甲基。在一些情況下，各R
3為氟。在一些情況下，各R
3為甲基。在一些情況下，R
3為氟、氯、甲基、乙基、異丙基、環丙基或三氟甲基。在一些情況下，Ar
1為
、
或
。在一些情況下，Ar
1為
或
。在一些情況下，Ar
1為
。在一些情況下，Ar
1為
。在一些情況下，Ar
1為
。
在一些情況下，Ar
2為C
6-10芳基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的5-12員雜芳基，且Ar
2視情況經1、2或3個R
4取代。在一些情況下，Ar
2為C
6芳基或5-6員雜芳基，且Ar
2視情況經1或2個R
4取代。在一些情況下，Ar
2為C
6-10芳基。在一些情況下，Ar
2為苯基或萘基。在一些情況下，Ar
2為苯基。在一些情況下，Ar
2為5-12員雜環基且視情況經1、2或3個R
4取代。在一些情況下，Ar
2為5-12員雜芳基。在一些情況下，Ar
2為5-6員雜芳基。在一些情況下，Ar
2為5員雜芳基。在一些情況下，Ar
2為6員雜芳基。在一些情況下，Ar
2為哌啶基、哌
基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、
唑基、喹啉基、噻吩基、異喹啉基、吲哚基、三
基、三唑基、異噻唑基、異
唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡
基、嘧啶基、噻唑基或噻二唑基，且經0、1或2個R
4取代。在一些情況下，Ar
2為吡唑基，且經0、1或2個R
4取代。在一些情況下，Ar
2未經取代。在一些情況下，Ar
2經1、2或3個R
4（例如1或2個R
4）取代。在一些情況下，Ar
2經1個R
4取代。在一些情況下，Ar
2經2個R
4取代。在一些情況下，至少一個R
4為鹵基。在一些情況下，至少一個R
4為OH。在一些情況下，至少一個R
4為CN。在一些情況下，至少一個R
4為C
1-6烷基。在一些情況下，至少一個R
4為甲基、乙基、丙基或異丙基。在一些情況下，至少一個R
4為甲基。在一些情況下，至少一個R
4為C
1-6鹵烷基。在一些情況下，至少一個R
4為CF
3或CHF
2或CH
2F。在一些情況下，至少一個R
4為C
1-6羥烷基。在一些情況下，至少一個R
4為C
1-6烷氧基。在一些情況下，至少一個R
4為OCH
3。在一些情況下，至少一個R
4為C
1-6鹵烷氧基。在一些情況下，至少一個R
4為OCF
3或OCHF
2。在一些情況下，至少一個R
4為NR
NR
N。在一些情況下，至少一個R
4為NH
2、NHCH
3或N(CH
3)
2。在一些情況下，至少一個R
4為NH
2或N(CH
3)
2。在一些情況下，至少一個R
4為CONR
NR
N。在一些情況下，至少一個R
4為CON(CH
3)
2、CONHCH
3或CONH
2。在一些情況下，至少一個R
4為N(CH
3)
2、NHCH
3或CONH
2。在一些情況下，至少一個R
4為COOH。在一些情況下，至少一個R
4為COO-C
1-6烷基。在一些情況下，至少一個R
4為C(O)-C
1-6烷基。在一些情況下，至少一個R
4為COCH
3。在一些情況下，至少一個R
4為SO
2-C
1-6烷基。在一些情況下，至少一個R
4為SO
2CH
3。在一些情況下，至少一個R
4為C
3-8環烷基。在一些情況下，至少一個R
4包含環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些情況下，至少一個R
4包含環丙基。在一些情況下，至少一個R
4為4-12員雜環基。在一些情況下，至少一個R
4包含N-嗎啉基。在一些情況下，至少一個R
4為氟、氯、OH、CN、CH
3、OCH
3、CF
3、OCF
3、CHF
2、CH
2F、OCHF
2、NH
2、N(CH
3)
2、CONH
2、COOH、SO
2CH
3、環丙基或N-嗎啉基。在一些情況下，至少一個R
4為氟或氯。在一些情況下，至少一個R
4為氟。在一些情況下，至少一個R
4為氯。在一些情況下，各R
4為鹵基。在一些情況下，各R
4獨立地為Cl或F。在一些情況下，各R
4為OH。在一些情況下，各R
4為CN。在一些情況下，各R
4為C
1-6鹵烷基。在一些情況下，各R
4為C
1-6羥烷基。在一些情況下，各R
4為C
1-6烷氧基。在一些情況下，各R
4為C
1-6鹵烷氧基。在一些情況下，各R
4為NR
NR
N。在一些情況下，各R
4為CONR
NR
N。在一些情況下，各R
4為COOH。在一些情況下，各R
4為COO-C
1-6烷基。在一些情況下，各R
4為C(O)-C
1-6烷基。在一些情況下，各R
4為SO
2-C
1-6烷基。在一些情況下，各R
4為C
3-8環烷基。在一些情況下，各R
4為4-12員雜環基。在一些情況下，至少一個R
4選自CONR
NR
N、COOH、COO-C
1-6烷基、C(O)-C
1-6烷基、SO
2-C
1-6烷基、C
3-8環烷基、4-12員雜環基、5-12員雜芳基及苯基，且該苯基、該雜環基或該雜芳基經0、1或2個獨立地選自鹵基及C
1-6烷基之取代基取代。在一些情況下，Ar
2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基或三唑基，且至少一個R
4為苯基或經鹵基取代之苯基。
在Ar
2經1、2或3個R
4取代之情況下，R
4可位於環上之任何位置。在一些情況下，Ar
2為在環上之任何位置經1或2個R
4取代之苯基。在一些情況下，Ar
2為
。在一些情況下，Ar
2為
且R
4為氟、氯、OH、CN、CH
3、CH
2CH
3、CH(CH
3)
2、C(CH
3)
3、OCH
3、CF
3、OCF
3、CHF
2、CH
2F、OCHF
2、NH
2、N(CH
3)
2、CONH
2、COOH、SO
2CH
3、環丙基或N-嗎啉基。在一些情況下，Ar
2為
。在一些情況下，Ar
2為
且各R
4獨立地為氟、氯、OH、CN、CH
3、CH
2CH
3、CH(CH
3)
2、C(CH
3)
3、OCH
3、CF
3、OCF
3、CHF
2、CH
2F、OCHF
2、NH
2、N(CH
3)
2、CONH
2、COOH、SO
2CH
3、環丙基或N-嗎啉基。在一些情況下，Ar
2為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。在一些情況下，Ar
2為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。在一些情況下，Ar
2為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。在一些情況下，Ar
2為
。在一些情況下，Ar
2為
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
所考慮之式（I）化合物包括但不限於表1中所列出之化合物。
表1.
| # | 結構 |
| 1 |  |
| 2 |  |
| 3 |  |
| 4 |  |
| 5 |  |
| 6 |  |
| 7 |  |
| 8 |  |
| 9 |  |
| 10 |  |
| 11 |  |
| 12 |  |
| 13 |  |
| 14 |  |
| 15 |  |
| 16 |  |
| 17 |  |
| 18 |  |
| 19 |  |
| 20 |  |
| 21 |  |
| 22 |  |
| 23 |  |
| 24 |  |
| 25 |  |
| 26 |  |
| 27 |  |
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除非另有指示，否則本文所描繪之結構亦意欲包括結構之所有異構（例如鏡像異構、非鏡像異構、順反異構、構形異構及旋轉異構）形式。舉例而言，除非特定指示僅異構體中之一者，否則本發明中包括各不對稱中心、(
Z)及(
E)雙鍵異構體及(
Z)與(
E)構形異構體之
R與
S組態。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及鏡像異構、非鏡像異構、順/反異構、構形異構及旋轉異構混合物屬於本發明之範疇內。在一些情況下，本文所揭示之化合物為立體異構體。「立體異構體」係指一或多個立體異構中心之對掌性不同的化合物。立體異構體包括鏡像異構體及非鏡像異構體。本文所揭示之化合物可能以單一立體異構體或立體異構體之混合物形式存在。除非另外論述，否則本文中所示之化合物的立體化學指示相對立體化學，而非絕對立體化學。如本文中所指示，單一立體異構體、非鏡像異構體或鏡像異構體係指為至少超過50%為所指示立體異構體、非鏡像異構體或鏡像異構體且在一些情況下至少90%或95%為所指示立體異構體、非鏡像異構體或鏡像異構體的化合物。
式（I）化合物可在sp
3碳原子處具有任何立體化學組態。在一些情況下，本發明之化合物為光學純的。如本文所用，若可存在多種立體化學組態，則「光學純」係指化合物之僅一種鏡像異構體之存在。在各種情況下，存在於本發明化合物中之對掌性部分衍生自天然或非天然胺基酸或醣類。
除非另有指示，否則本發明之化合物之所有互變異構形式在本發明之範疇內。
另外，除非另外指明，否則本文所描繪之結構亦欲包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，除了氫經氘或氚置換或碳經
13C或
14C增濃之碳置換外之具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。此類化合物可用作例如生物分析中之分析工具或探針。此類化合物，尤其氘類似物亦可為治療上有用的。因此，本文進一步揭示式（I）之氘化化合物或鹽，其中氫之一或多個同位素已經氘置換。
本發明之化合物在本文中藉由其化學結構及/或化學名稱定義。在藉由化學結構與化學名稱提及化合物且化學結構與化學名稱矛盾時，化學結構決定化合物之身分。
如本文所用，「烷基」係指含有一至三十個碳原子，例如一至六個碳原子（例如1、2、3、4、5或6個）之直鏈及分支鏈飽和烴基。術語C
n意謂烷基具有「n」個碳原子。舉例而言，C
3烷基係指具有3個碳原子之烷基。C
1-6烷基係指具有涵蓋整個範圍（亦即1至6個碳原子）以及所有子群（例如1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、4-6、5-6、1、2、3、4、5及6個碳原子）之碳原子數的烷基。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基（2-甲基丙基）及三級丁基（1,1-二甲基乙基）。除非另有說明，否則烷基可以為未取代之烷基或經取代之烷基。
如本文所用，術語「伸烷基」係指二價飽和脂族基團。術語C
n意謂伸烷基具有「n」個碳原子。例如，C
1-6伸烷基係指具有涵蓋如先前關於「烷基」所描述之整個範圍以及所有子群之碳原子數的伸烷基。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子經鹵素置換的烷基。此類基團包括但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可進一步經取代或未經取代，且一些情況係關於具有例如1至6個碳原子之鹵烷基，諸如C
1-6鹵烷基。
如本文所用，術語「羥烷基」係指其中一或多個氫原子經羥基（OH）置換之烷基。此類基團包括但不限於羥甲基、羥乙基及其類似基團。羥烷基可進一步經取代或未經取代，且一些情況係關於具有例如1至6個碳原子之羥烷基，諸如C
1-6羥烷基。
如本文所用，術語「環烷基」係指含有三至八個碳原子（例如3、4、5、6、7或8個碳原子）之脂族環烴基。術語C
n意謂環烷基具有「n」個碳原子。舉例而言，C
5環烷基係指在環中具有5個碳原子之環烷基。C
3-C
8環烷基係指具有涵蓋整個範圍（例如3至8個碳原子）以及所有子群（例如3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、4-5、4-6、4-7、4-8、5-6、5-7、5-8、6-7、6-8、7-8、3、4、5、6、7及8個碳原子）之碳原子數的環烷基。環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。本文所述之環烷基可孤立或稠合至另一個環烷基、雜環烷基、芳基及/或雜芳基。除非另外規定，否則當環烷基與另一個環烷基稠合時，則環烷基中之各者可含有三至八個碳原子。除非另有說明，否則環烷基可以為未取代或經取代的。
如本文所用，術語「雜環基」係指非芳族的單環、稠合、螺或橋連環系統，其可為飽和的或含有一或多個單元的不飽和度，具有4至12個總環原子，其中1至3個（例如，一至三個，或一個、兩個或三個）環原子為選自N、S及O之雜原子。在雜環基為螺環之情況下，基團可包含例如4員環及螺5員環；4員環及螺6員環；4員環及螺7員環；5員環及螺6員環；5員環及螺7員環；6員環及螺6員環；6員環及螺7員環；或7員環及螺7員環；且螺系統之各環可含有至少一個環雜原子，或僅一個環可含有至少一個環雜原子且另一個環可為碳環。在一些情況下，雜環基包含5至6個環成員。在一些情況下，雜環基包含5個環成員。在一些情況下，雜環基包含6個環成員。雜環基之實例包括但不限於氧雜環丁基、氮雜環丁基、哌啶基、哌
基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、氮
基、二氮
基、三氮
基、
唑啶基、異
唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、氧雜氮
基、硫雜氮
基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、N-嗎啉基（包括例如3-N-嗎啉基、4-N-嗎啉基）、2-N-硫代嗎啉基、3-N-硫代嗎啉基、4-N-硫代嗎啉基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、吡咯啶-2-酮、1-四氫哌
基、2-四氫哌
基、3-四氫哌
基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑啶基、3-噻唑啶基、4-噻唑啶基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、5-咪唑啶基及1,3-二氫-咪唑-2-酮基。在一些情況下，雜環基為氧雜環丁基、氮雜環丁基、二氮
基（諸如1,4-二氮
基）、氮
基、哌啶基（諸如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基）或吡咯啶基（諸如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基或3-吡咯啶基）。在一些情況下，雜環基為氧雜環丁基、氮雜環丁基、二氮
基或氮
基。在一些情況下，雜環基為二氮
基或氮
基。在一些情況下，雜環基為1,4-二氮
基或氮
基。在一些情況下，雜環基為1,4-二氮
基。在一些情況下，雜環基為氮
基。雜環基環未經取代或如本文所述經取代。
如本文所用，術語「芳基」係指具有6至10個環原子之單環或雙環芳族基團。除非另外指明，否則芳基可未經取代或經取代。芳基可孤立（例如苯基）或稠合至另一芳基（例如萘基或蒽基）或環基（例如茚、二氫茚）。
如本文所用，術語「雜芳基」係指為芳族的雜環基，其具有五至十二個總環原子（例如具有5至6個總環原子之單環芳族環），且在芳族環中含有1至3個選自氮、氧及硫原子之雜原子。除非另外指明，否則雜芳基可未經取代或經取代。雜芳基可孤立（例如吡啶基）或稠合至另一雜芳基（例如嘌呤基）、環烷基（例如四氫喹啉基）、非芳族雜環基（例如二氫萘啶基）及/或芳基（例如苯并噻唑基及喹啉基）。雜芳基之實例包括但不限於吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、
唑基、喹啉基、噻吩基、異喹啉基、吲哚基、三
基、三唑基、異噻唑基、異
唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡
基、嘧啶基、噻唑基及噻二唑基。當雜芳基稠合至另一雜芳基時，則各環在其芳族環中可含有五個或六個總環原子及一至三個雜原子。
如本文所用，術語「烷氧基」在本文中用於指「-O-烷基」。烷氧基可未經取代或經取代。
如本文所用，術語「鹵烷氧基」在本文中用於指「-O-鹵烷基」。鹵烷氧基可未經取代或經取代。
如本文所用，術語「鹵基」係指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I）基。
「經取代」之官能基（例如經取代之雜環基、芳基或雜芳基係指烷基、雜環基、芳基或雜芳基）為具有至少一個經非氫基（亦即取代基）取代之氫基的官能基。非氫基（或取代基）之實例包括但不限於烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、醚、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、氧基（或側氧基）、烷氧基、酯、硫酯、醯基、羧基、氰基、硝基、胺基、巰基及鹵基。當經取代烷基包括超過一個非氫基時，取代基可與同一碳或兩個或更多個不同碳原子鍵結。關於本文中之特定官能基或部分論述其他取代。
醫藥學上可接受之鹽
本文所描述之化合物可呈游離形式或在適當時以鹽形式存在。醫藥學上可接受之彼等鹽備受關注，因為其可用於投與本文所描述之化合物以用於醫療目的。醫藥學上不可接受之鹽可用於製造過程，以用於分離及純化目的，及在一些情況下用於分離本發明化合物或其中間物之立體異構形式。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指合理醫療判斷範疇內適合用於接觸人類及低等動物之組織而無不當副作用（諸如毒性、刺激、過敏反應及類似者）且與合理益處/風險比相當之化合物之鹽。
醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為吾人所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在《醫藥科學雜誌（J. Pharmaceutical Sciences）》, 1977, 66, 1-19中詳細地描述醫藥學上可接受的鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合的無機酸及鹼以及有機酸及鹼之彼等鹽。可在化合物之最終分離及純化期間就地製備此等鹽。
在本文所描述之化合物含有鹼基或足夠鹼性之生物電子等排物體的情況下，酸加成鹽可藉由1）使呈其游離鹼形式之經純化化合物與適合有機或無機酸反應及2）分離如此形成之鹽來製備。實際上，酸加成鹽可為使用之更方便的形式，且該鹽之使用相當於游離鹼形式之使用。
醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸（諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸）或有機酸（諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸）形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法（諸如離子交換）形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。
在本文所描述之化合物含有羧基或足夠酸性之生物電子等排物體的情況下，鹼加成鹽可藉由1）使呈其酸形式之經純化化合物與適合有機或無機鹼反應及2）分離如此形成之鹽來製備。實踐上，鹼加成鹽之使用可為更方便的，且該鹽形式之使用本身相當於游離酸形式之使用。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬（例如鈉、鋰及鉀）、鹼土金屬（例如鎂及鈣）、銨及N
+(C
1-4烷基)
4鹽。本發明亦設想本文中所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級銨化。可藉由此類四級銨化來獲得水或油溶性或分散性產物。
鹼加成鹽包括醫藥學上可接受之金屬及銨鹽（anime salt）。適合的金屬鹽包括鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鎂及鋁。鈉鹽及鉀鹽通常較佳。適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括使用抗衡離子諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根形成的無毒銨、四級銨及胺陽離子。適合的無機鹼加成鹽由金屬鹼製備，該金屬鹼包括氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅及其類似金屬鹼。適合的胺鹼加成鹽由因其低毒性及醫學用途之可接受性而時常用於藥物化學的胺製備。氨、乙二胺、N-甲基-還原葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因（chloroprocaine）、二乙醇胺、普魯卡因、N-苯甲基苯乙基胺、二乙胺、哌
、參(羥基甲基)-胺基甲烷、四甲基銨氫氧化物、三乙胺、二苯甲基胺、二苯羥甲胺（ephenamine）、去氫樅胺、N-乙基哌啶、苯甲胺、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、鹼性胺基酸、二環己胺及類似物。
儘管本身並非醫藥學上可接受，但其他酸及鹼可用於製備在獲得本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之酸或鹼加成鹽時可用作中間物的鹽。
應理解，本文所揭示之化合物可能以不同醫藥學上可接受之鹽之混合物/組合的形式存在。亦考慮游離形式之化合物及醫藥學上可接受之鹽的混合物/組合。
醫藥調配物
本文亦提供包括有效量之本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥調配物。如本文所用，術語「調配物」可與「組合物」互換使用。
「有效量」包括「治療有效量」及「預防有效量」。術語「治療有效量」係指在治療及/或改善個體之疾病或病狀方面有效的量。術語「預防有效量」係指有效預防和/或實質上減少個體疾病或病狀的機率的量。如本文所用，術語「患者」與「個體」可互換使用，且意謂動物，諸如狗、貓、牛、馬及羊（例如非人類動物）以及人類。特定患者或個體為哺乳動物（例如人類）。術語「患者」及「個體」包括雄性（男性）及雌性（女性）。
如本文所用，術語「賦形劑」意謂除活性藥物成分（API）之外的任何醫藥學上可接受的添加劑、載劑、稀釋劑、佐劑或其他成分，根據預期的投與形式適當選擇，並符合習知醫藥實踐。
本發明之化合物可單獨或作為醫藥學上可接受之組合物或調配物的一部分投與。另外，化合物可一次性全部投與，例如藉由推注注射多次，例如藉由一系列錠劑，或在一段時間內實質上均勻地遞送，例如使用經皮遞送。亦應注意，化合物之劑量可以隨時間變化。
必要時，本文所揭示之化合物及其他醫藥學上活性化合物可藉由任何適合途徑，例如經口、局部、經直腸、非經腸（例如，皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內及鞘內注射或輸注技術）或以經頰、吸入或經鼻噴霧投與個體或患者。投與可係為了提供全身性效應（例如經腸或非經腸）。考慮熟習此項技術者可用於投與醫藥活性劑之所有方法。在一些情況下，所揭示之調配物可經口或局部投與。
根據本發明之適合經口組合物或調配物包括但不限於錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或粒劑、乳液、硬性或軟性膠囊、糖漿或酏劑。適用於經口使用之組合物或調配物可根據此項技術已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備。
用於經口投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油（尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑（諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣）及/或以下混合：a）填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b）黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c）保濕劑，諸如甘油；d）崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e）溶液阻滯劑，諸如石蠟；f）吸收加速劑，諸如四級銨化合物；g）濕潤劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h）吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i）潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖（lactose或milk sugar）以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
活性化合物亦可呈與一或多種如上所述之賦形劑之微囊封化形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑，諸如蔗糖、乳糖或澱粉摻合。如正常實務，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的額外物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
本文所描述之醫藥組合物及調配物亦可局部或經皮投與，當治療目標包括局部施用可容易地接近之區域或器官，包括眼、皮膚或低位腸道之疾病時尤其如此。針對此等區域或器官中之各者容易製備適合的局部調配物。用於低位腸道的局部投與例如可以直腸栓劑調配物形式或以適合的灌腸調配物形式實現。用於本文所描述之化合物的局部或經皮投藥之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、乳劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑、栓劑或貼劑。
對於局部應用，醫藥組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑的適合之軟膏、乳膏、乳劑或凝膠形式調配。用於本發明之化合物之局部投與的載劑包括但不限於礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。替代地，醫藥組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分之適合的乳劑或乳膏形式調配。適合之載劑包括但不限於礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦考慮在本發明之範疇內。另外，本發明考慮使用經皮貼劑，其具有向身體提供控制遞送化合物之附加優點。此類劑型可藉由在適當介質中溶解或分配化合物來製備。亦可使用吸收強化劑來增加化合物之透皮量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
可根據已知技術使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的為水、林格氏溶液（Ringer's solution）、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸用於製備可注射劑。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之呈無菌固體組合物形式之滅菌劑，來將可注射調配物滅菌。
為延長本文所述之化合物之效應，通常期望減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。則化合物之吸收率視其溶解率而定，溶解率又可視晶體尺寸及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物形式之延遲吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製造可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物特定地為栓劑，其可藉由將本文所述化合物與適合之非刺激性賦形劑或載劑（諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟）混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中融化且釋放活性化合物。
本文所述之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物可用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油亦可，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式時。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型（包括乳液及懸浮液）的類似分散劑。其他常用界面活性劑（諸如Tween、Span及其他乳化劑）或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。
醫藥組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可使用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備成於生理食鹽水中之溶液。
用於本發明之方法中之化合物可按單位劑型調配。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於經歷治療之個體的物理離散單元，其中各單元含有經計算以產生所要治療作用的預定量之活性材料，其視情況與適合之醫藥載劑結合。單位劑型可用於單一日劑量或多個日劑量（例如每天約1至4次或更多次）中之一者。當使用多個日劑量時，用於各劑量之單位劑型可相同或不同。
本發明的化合物可以每天約0.1至約3,000 mg的劑量水平投與個體或患者。對於體重約70kg的正常成年人，每公斤體重約0.01至約100 mg的劑量通常就足夠了。將使用的具體劑量和劑量範圍可能取決於許多因素，包括個體或患者的要求、所治療的病狀或疾病的嚴重程度以及所投與化合物的藥理學活性。特定個體或患者的劑量範圍和最佳劑量的確定在本領域普通技術範圍內。
治療方法
本文所揭示之化合物（例如式（I）、表1化合物及其鹽）可例如藉由調節細胞中之芳基烴受體（AHR）調節AHR路徑。AHR為經配位體活化的轉錄因子，已涉及多種病狀，包括藉由在穩態期間以及在感染及發炎期間調節免疫系統。已公認AHR路徑在包括癌症及病毒感染的疾病及病症之發病機制中起作用。
因此，本發明提供調節細胞中之芳基烴受體（AHR）之方法，其包含使細胞與呈可有效調節AHR之量的治療有效量之本文所揭示之化合物或鹽（諸如式（I）、表1化合物及其鹽）或其調配物接觸。在一些情況下，接觸在活體外進行。在一些情況下，接觸在活體內進行。在一些情況下，該接觸包含投與有需要之個體。如本文所用，術語「患者」與「個體」可互換使用，且意謂動物，諸如狗、貓、牛、馬及羊（例如非人類動物）以及人類。特定患者為哺乳動物（例如人類）。在一些情況下，個體罹患疾病或病症，例如癌症或病毒感染。
本發明之另一態樣提供一種治療個體之疾病或病症的方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所揭示之化合物或鹽（諸如式（I）、表1化合物及其鹽）或其組合物。在一些情況下，術語「治療（treating/treat/treatment）」及其類似術語可包括預防性（例如防治性）及緩解性治療。在一些情況下，疾病或病症為癌症或病毒感染。
在一些情況下，疾病或病症為癌症。在一些情況下，待使用本文所描述之化合物及方法治療之癌症包括但不限於：血液癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、神經癌症、皮膚癌、乳癌、前列腺癌、呼吸道癌、生殖器官癌、消化道癌、大腸直腸癌、肺癌、頭頸癌、胃腸癌、肝癌、胰臟癌、泌尿生殖癌症、骨癌、腎癌及血管癌。在一些情況下，癌症為癌症為液體或實體腫瘤、血液癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、肉瘤、眼癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、神經癌症、皮膚癌、乳癌、內分泌癌、子宮癌、子宮內膜癌、前列腺癌、大腸直腸癌、肺癌、頭頸癌、胃腸癌、肝癌、胰臟癌、泌尿生殖癌症、骨癌、腎癌或血管癌。在一些情況下，癌症為骨癌。考慮之骨癌包括但不限於骨組織細胞瘤。在一些情況下，癌症為內分泌癌。考慮之內分泌癌包括但不限於多發性內分泌瘤症候群、腎上腺癌（諸如但不限於腎上腺皮質癌症、腎上腺皮質癌瘤或腎上腺皮質腺瘤）、甲狀腺癌（諸如但不限於未分化甲狀腺癌）及副甲狀腺癌。在一些情況下，癌症為乳癌。考慮之乳癌包括但不限於三陰性乳癌、侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。在一些情況下，癌症為呼吸道癌。考慮之呼吸道癌包括但不限於支氣管癌、肺癌（諸如但不限於小細胞及非小細胞肺癌）以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。在一些情況下，癌症為中樞神經系統癌。考慮之中樞神經系統癌包括但不限於脊軸腫瘤、神經纖維瘤病-1相關惡性周邊神經鞘腫瘤（MPNST）及腦癌。在一些情況下，癌症為腦癌。考慮之腦癌包括但不限於神經膠質瘤、低級神經膠質瘤、星形細胞瘤（例如I級-毛狀星形細胞瘤、II級-低級星形細胞瘤、III級-未分化星形細胞瘤，或IV級-神經膠母細胞瘤（GBM））、多形性神經膠母細胞瘤（GBM，亦稱為神經膠母細胞瘤）、神經管母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、中間分化之松果體實質性腫瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、敏感性神經胚細胞瘤或視網膜母細胞瘤、髓質癌、腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤，以及神經外胚層及松果體腫瘤、脊索瘤、混合神經膠質瘤、視神經神經膠質瘤、室管膜下室管膜瘤、轉移性腦瘤、垂體腫瘤、垂體腺瘤、原始神經外胚層（PNET）腫瘤或神經鞘瘤。在一些情況下，癌症為比起成人更通常在兒童中發現之類型，諸如腦幹神經膠質瘤、幼年型毛狀星形細胞瘤、視神經神經膠質瘤、松果體腫瘤、原始神經外胚層腫瘤（PNET）或橫紋肌瘤。在一些情況下，該患者為成人。在一些情況下，該患者為兒童或兒科患者。在一些情況下，癌症為男性生殖器官癌。考慮之男性生殖器官癌包括但不限於胚胎性癌、精原細胞瘤、陰莖癌、前列腺癌及睪丸癌。在一些情況下，癌症為女性生殖系統癌。考慮之女性生殖器官癌包括但不限於卵巢上皮癌、輸卵管癌、子宮乳頭狀漿液性癌（UPSC）、絨毛膜癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。在一些情況下，癌症為卵巢癌。考慮之卵巢癌包括但不限於漿液性腫瘤、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮內膜樣腫瘤、黏液性囊腺癌、粒層細胞腫瘤、塞-萊二氏細胞瘤（Sertoli-Leydig cell tumour）及卵巢男胚瘤。在一些情況下，癌症為子宮頸癌。考慮之子宮頸癌包括但不限於鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌、小細胞癌、神經內分泌腫瘤、玻璃細胞癌及絨毛腺管狀腺癌。在一些情況下，癌症為消化道癌。考慮之消化道癌包括但不限於肛門、大腸、大腸癌瘤、大腸直腸、食道、胃、膽囊、胃腸、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質腫瘤（GIST）、十二指腸、胃部、胰臟、直腸、小腸及唾液腺癌症。在一些情況下，癌症為食道癌。考慮之食道癌包括但不限於食道細胞癌及腺癌，以及鱗狀細胞癌、平滑肌肉瘤、惡性黑色素瘤、橫紋肌肉瘤及淋巴瘤。在一些情況下，癌症為胃部癌。考慮之胃部癌包括但不限於腸型及彌漫型胃部腺癌。在一些情況下，癌症為胰臟癌。考慮之胰臟癌包括但不限於胰管癌、胰腺癌、導管腺癌、腺鱗癌及胰臟內分泌腫瘤。在一些情況下，癌症為泌尿道癌。考慮之泌尿道癌包括但不限於膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。在一些情況下，癌症為腎癌。考慮之腎癌包括但不限於腎細胞癌、腎盂癌、尿道上皮細胞癌、近腎小球細胞瘤（腎素瘤）、血管肌脂瘤、腎嗜酸性腺瘤、貝里尼導管癌（Bellini duct carcinoma）、腎透明細胞肉瘤、中胚層腎瘤及威爾姆斯氏瘤（Wilms' tumour）。在一些情況下，癌症為膀胱癌。考慮之膀胱癌包括但不限於膀胱癌瘤、移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌、肉瘤及小細胞癌。在一些情況下，癌症為眼癌。考慮之眼癌包括但不限於眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤。在一些情況下，癌症為肝癌。考慮之肝癌包括但不限於囊腺瘤、肝癌、膽管癌、肝外膽管癌、肝膽（肝及膽管）癌、肝母細胞瘤、肝細胞癌（具有或不具有纖維板層變異之肝細胞癌）、膽管癌（肝內膽管癌）、膽管肝細胞瘤及混合型肝細胞膽管癌。在一些情況下，癌症為皮膚癌。考慮之皮膚癌包括但不限於基底細胞癌、汗腺癌、皮脂腺癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）、惡性黑色素瘤、梅克爾細胞（Merkel cell）皮膚癌及非黑色素瘤皮膚癌。在一些情況下，癌症為頭頸癌。考慮之頭頸癌包括但不限於頭頸部鱗狀細胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唾液腺癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。在一些情況下，癌症為淋巴瘤。考慮之淋巴瘤包括但不限於淋巴球性淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma）、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。在一些情況下，癌症為肉瘤。考慮之肉瘤包括但不限於軟組織肉瘤、纖維肉瘤、神經纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏腫瘤（Ewing's tumor）、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。在一些情況下，癌症為白血病。考慮之白血病包括但不限於急性白血病（諸如但不限於急性骨髓性白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病、急性骨髓母細胞白血病、急性前髓細胞性白血病、急性骨髓單核球性白血病、急性單核球性白血病及急性紅白血病）、慢性白血病（諸如但不限於慢性骨髓細胞性白血病及慢性骨髓性白血病）及毛細胞白血病。
考慮用本發明化合物（諸如式（I）、表1化合物及其鹽）及本文所描述之方法治療之其他癌症可選自例如尿道上皮癌，包括但不限於膀胱癌及所有移行細胞癌；頭頸部鱗狀細胞癌；黑色素瘤，包括但不限於葡萄膜黑色素瘤；卵巢癌，包括但不限於卵巢癌漿液亞型；腎細胞癌，包括但不限於透明細胞腎細胞癌亞型；子宮頸癌；胃腸/胃（GIST）癌症，包括但不限於胃癌；非小細胞肺癌（NSCLC）；急性骨髓白血病（AML）；及食道癌。在一些情況下，癌症為尿道上皮癌。在一些情況下，癌症為膀胱癌。在一些情況下，癌症為移行細胞癌。在一些情況下，癌症為頭頸部鱗狀細胞癌。在一些情況下，癌症為黑色素瘤。在一些情況下，癌症為葡萄膜黑色素瘤。在一些情況下，癌症為卵巢癌。在一些情況下，癌症為卵巢癌漿液亞型。在一些情況下，癌症為腎細胞癌。在一些情況下，癌症為透明細胞腎細胞癌亞型。在一些情況下，癌症為子宮頸癌。在一些情況下，癌症為胃腸/胃（GIST）癌症。在一些情況下，癌症為胃癌。在一些情況下，癌症為非小細胞肺癌（NSCLC）。在一些情況下，癌症為晚期及/或轉移性NSCLC。在一些情況下，癌症為食道癌。
其他所考慮之癌症包括但不限於真性紅血球增多症、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症（Waldenstrom's macroglobulinemia）、多發性骨髓瘤、重鏈疾病、上皮癌、闌尾癌、非典型畸胎樣/橫紋肌瘤、中樞神經系統非常型畸胎樣/橫紋肌瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、支氣管腫瘤、類癌腫瘤、原發灶不明癌、中樞神經系統癌症、兒童期癌症、脊索瘤、慢性骨髓增生病症、乳腺管原位癌（DCIS）、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌、纖維生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養細胞腫瘤、心臟癌、組織細胞增多病、蘭格漢氏細胞（langerhans cell）癌症、下咽癌、胰島細胞腫瘤、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病、喉癌、唇及口腔癌、原位小葉癌（LCIS）、巨球蛋白血症、髓上皮瘤、梅克爾細胞癌、涉及NUT基因之中線道瘤、嘴癌、多發性內分泌瘤症候群、漿細胞贅瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤、骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻腔癌、鼻竇癌、鼻咽癌、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、鼻竇癌、鼻腔癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、松果體母細胞瘤、漿細胞贅瘤、胸膜肺母細胞瘤、移行細胞癌、塞紮萊症候群（sezary syndrome）、幕上原始神經外胚層腫瘤、咽喉癌、胸腺瘤（thymoma）、胸腺癌（thymic carcinoma）、移行細胞妊娠期滋養細胞腫瘤、原發灶不明異常兒童期癌症或彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。
亦提供用於病毒相關癌症診斷、預後及治療之方法及組合物，該等癌症包括人類免疫缺乏病毒（HIV）相關實體腫瘤，人類乳頭狀瘤病毒（HPV）-16陽性不可治癒實體腫瘤，及成年T細胞白血病，其由I型人類T細胞白血病病毒（HTLV-I）引起且為高度侵襲性形式之CD4+ T細胞白血病，特徵為白血病細胞中HTLV-I之純系整合；以及胃部癌、鼻咽癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、頭頸部鱗狀細胞癌及梅克爾細胞癌中之病毒相關腫瘤。
在一些情況下，本發明化合物（諸如式（I）、表1化合物及其鹽）或其組合物可用於治療病毒感染。在一些情況下，待使用本文所述之化合物及方法治療的病毒感染包括但不限於冠狀病毒感染及黃病毒感染。
在一些情況下，該病毒感染為冠狀病毒感染。如本文所用，術語「冠狀病毒感染」意謂由冠狀病毒感染所致的疾病。冠狀病毒為在哺乳動物及鳥類中引起疾病的一科病毒。冠狀病毒屬於網巢病毒目（order Nidovirales），冠狀病毒科（family Coronaviridae）中之正冠狀病毒亞科（subfamily Orthocoronavirinae）。存在四種主要的冠狀病毒屬，稱為α、β、γ及δ。影響人類之冠狀病毒包括人類冠狀病毒229E（HCoV-229E）、人類冠狀病毒OC43（HCoV-OC43）、嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒（SARS-CoV）、人類冠狀病毒NL63（HCoV-NL63，紐黑文冠狀病毒（New Haven coronavirus））、人類冠狀病毒HKU1、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒（MERS-CoV，先前稱為2012年新型冠狀病毒及HCoV-EMC）及SARS-CoV-2（亦稱為2019-nCoV）。
在人類中，冠狀病毒引起呼吸道感染，包括感冒，其通常為輕度的，但較罕見形式，諸如SARS、MERS及SARS-CoV-2（2019-20 COVID-19爆發之病因）可能為致死性的。症狀在其他物種中有所不同：在雞中，其引起上呼吸道疾病，而在奶牛及豬中，冠狀病毒引起腹瀉。無疫苗或抗病毒藥物預防或治療人類冠狀病毒感染。冠狀病毒HCoV-229E、-NL63、-OC43及-HKU1在人類群體中不斷傳播，且在全世界成人及兒童中引起呼吸道感染。冠狀病毒之非限制性實例包括嚴重急性呼吸道症候群相關冠狀病毒（SARS）、中東呼吸道症候群相關冠狀病毒（MERS）及SARS-CoV-2病毒（亦稱為2019-nCoV）。因此，在一些情況下，本發明化合物（諸如式（I）化合物、表1化合物及其鹽）或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療SARS、MERS及COVID-19（亦即分別SARS-CoV感染、MERS-CoV感染及SARS-CoV-2感染）。
在一些情況下，該病毒感染為黃病毒感染。如本文所用，術語「黃病毒感染」意謂由黃病毒感染所致的疾病。
黃病毒為在哺乳動物及昆蟲中引起疾病之一科病毒。黃病毒屬於黃熱病毒目（order Amarillovirales），黃病毒科（family Flaviviridae）。黃病毒具有非分段且長度為約10至11 kbp的正義單股RNA基因體。在人類中，黃病毒導致出血熱、腦炎及出生缺陷小頭畸形。黃病毒感染範圍自無症狀至導致死亡。存在預防或治療一些但並非全部人類黃病毒感染之疫苗或抗病毒藥物。黃病毒之非限制性實例包括西尼羅病毒（West Nile virus）、登革熱病毒、蜱傳腦炎病毒、黃熱病病毒、茲卡病毒及可引起腦炎之若干其他病毒。因此，在一些情況下，本發明之化合物（諸如式（I）化合物、表1之化合物及其鹽）或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療黃病毒感染，諸如西尼羅熱、登革熱、蜱傳腦炎、黃熱病及茲卡熱（亦即，分別西尼羅病毒感染、登革熱病毒感染、蜱傳腦炎病毒感染、黃熱病病毒感染及茲卡病毒感染）。
本發明之另一態樣提供本文所揭示之化合物或鹽（諸如式（I）化合物、表1之化合物及其鹽）或包含本文所揭示之化合物或鹽（諸如式（I）化合物、表1之化合物及其鹽）之組合物在治療疾病或病症（例如癌症或病毒感染）中之用途。
亦考慮本文所揭示之化合物或鹽（諸如式（I）化合物、表1之化合物及其鹽）或包含本文所揭示之化合物或鹽（諸如式（I）化合物、表1之化合物及其鹽）之組合物在製造用於治療疾病或病症（例如癌症或病毒感染）之藥劑中的用途。
亦考慮如本文所揭示之化合物（諸如式（I）化合物、表1之化合物及其鹽）或其醫藥學上可接受之鹽用於治療個體之疾病或病症（例如癌症或病毒感染）的用途。此外，亦考慮如本文所揭示之化合物（諸如式（I）化合物、表1之化合物及其鹽）或其醫藥學上可接受之鹽的用途。此外，亦考慮如本文所揭示之化合物（諸如式（I）化合物、表1之化合物及其鹽）或醫藥學上可接受之鹽在製備用於治療前述病狀之藥劑中的用途。
在一些情況下，如本文所揭示之化合物（諸如式（I）化合物、表1之化合物及其鹽）或其醫藥學上可接受之鹽可與另一治療劑組合投與以治療疾病或病症（例如癌症或病毒感染）。因此，在本文所揭示之方法中之任一者中，疾病或病症（例如癌症或病毒感染）之治療包括共同投與式（I）、表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及另一治療劑。在一些情況下，該治療劑為免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑之非限制性實例包括PD1或PDL1抗體，諸如派立珠單抗、納武單抗、西米普利單抗、阿特珠單抗、多塔利單抗、度伐魯單抗或阿維魯單抗。
在禁止對在人體上實踐之方法授予專利權之司法管轄權中，向人類個體或患者「投與」組合物之含義應受限於開具受控物質之處方，該受控物質將由人類個體或患者藉由任何技術（例如經口、吸入、局部施用、注射、插入等）自行投與。預期最廣泛之合理解釋與定義可獲專利主題之法律或法規一致。在不禁止授予在人體上實踐之方法專利權的權限中，「投與」組合物包括在人體上實踐的兩種方法以及前述活動。
本發明之化合物之合成
本發明化合物可藉由此項技術中已知之任何方法合成。舉例而言，式（I）或表1之化合物及其鹽可根據流程1或流程2合成。
流程1
在一些情況下，具有結構
c之式（I）化合物可使用流程1中所示之程序合成。使經取代之3-側氧基-2,3-二氫嗒
-4-甲酸
a與胺化合物
b偶合產生具有結構
c的經取代之3-側氧基-2,3-二氫嗒
-4-醯胺化合物。
或者，化合物c亦可藉由作為最後一個步驟經由諸如鈴木偶合（Suzuki coupling）之交叉偶合反應使Ar
2基團連接至骨架而製得，如流程2中所示。
流程2
視情況存在之進一步衍生化步驟產生如本文所描述之化合物，亦即具有結構
c或經改質結構
c之式I化合物。
化合物
a及
b以及
a '及
b '之偶合可藉由基於化合物
a及
b以及
a '及
b '之確切性質選擇的適當試劑催化或促進。舉例而言，羧酸化合物
a及胺化合物
b之偶合可使用碳化二亞胺化學反應，例如藉由使用於適當溶劑，例如DMF中的CDI或DIEA/HATU進行。
化合物
a及
b以及
a '及
b '可為商業上購買的或藉由多種方法自市售的起始材料製備。將具有結構
c之化合物轉化為具有經改質結構
c之化合物的視情況選用之衍生化反應可基於化合物
c中之取代基R
1之性質及經改質結構
c中所需之官能基選擇。舉例而言，當化合物
c在R
1上具有一級胺基時，末端胺官能基可藉由此項技術中已知之方法進一步衍生化以形成多種官能基。舉例而言，胺部分可用例如酸氯化物或其他適當試劑醯基化。
本文亦揭示可用作本文所揭示之AHR調節劑之合成中之合成中間物的化合物。舉例而言，本文提供式（A）或（B）之化合物：
（A）或
（B），
其中Ar
1、R
3、R
1及R
N如上文所定義，X為脫離基；及R為H、C
1-6烷基或苯基。如本文所用，脫離基為與芳基偶合，例如鈴木偶合相容之官能基，諸如鹵基（例如氯）、烷基磺醯基氧基或芳基磺醯基氧基（例如甲烷磺醯基氧基、乙烷磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基、三氟甲磺醯基）。在一些情況下，X為氯、氟、甲磺醯基、甲苯磺醯基或三氟甲磺醯基。式A或B化合物可在適合的偶合條件下（例如在偶合催化劑存在下）與Ar
2前驅體反應，以使Ar
2在「X」位置處偶合至式A或B化合物，且從而形成式I化合物。偶合催化劑可為例如鈀催化劑（例如氯(巴豆基)(三-三級丁基膦)鈀(II)或Pd(dppf)Cl
2）。Ar
2前驅體可為Ar
2硼酸或硼酸酯。
在一些情況下，化合物（A）或（B）可與胺親核試劑反應，該胺親核試劑可隨後反應以形成Ar
2部分，且可視需要進一步改質（例如以插入-NR
NR
1部分），以形成式（I）化合物。
實例
提供以下實例用於說明且不意欲限制本發明之範疇。
實例
1
：類似物製備流程
A
將3,6-二氯嗒
-4-甲酸（15.0 g，0.078 mol）於AcOH（150 ml）中之溶液加熱至120℃且攪拌4小時。冷卻後，將反應混合物傾入水（300 ml）中且沈澱固體，過濾，用水洗滌且乾燥，得到化合物A。LCMS (ESI)針對C
5H
3ClN
2O
3計算之[M+H]
+ms/z = 175.1，實驗值175.1。
向6-氯-3-側氧基-2,3-二氫嗒
-4-甲酸（174 mg，1.0 mmol）於DMF（1.0 ml）中之溶液中添加DIEA（387 mg，3.0 mmol）及HATU（760 g，2.0 mmol）。在10分鐘之後，添加相應的胺（1.2 mmol）。在25℃下攪拌反應混合物2小時。LCMS展示偵測到所要MS。在真空下移除溶劑且用EtOAc（20 mL）萃取殘餘物。有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮，得到所要產物，其藉由急驟層析純化，得到相應醯胺。
在25℃下攪拌所得醯胺化合物（1.0 mmol）、2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
（266.0 mg，1.2 mmol）、DIEA（154.8 mg，1.2 mmol）、吡啶（2.0 mmol）及Cu(OAc)
2（218 mg，1.3 mmol）於ACN（2.0 ml）中之溶液16小時。在真空下移除溶劑且用EtOAc（20 mL）萃取殘餘物。有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮，得到所要產物，其隨後藉由急驟層析（用30分鐘內100:0至90:10之DCM/MeOH溶離）純化，得到中間物B。
向中間物B（0.2 mmol）於1,4-二
烷/ H
2O（2 mL/0.2 mL）中之溶液中添加2-(4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
（0.24 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（0.02 mmol）及K
2CO
3（0.4 mmol）。在100℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。LCMS展示偵測到所要MS。真空移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析（用30分鐘內100:0至90:10之DCM/MeOH溶離）純化，得到所要產物，其藉由製備型HPLC（管柱：Gemini 5 µm C18 150 x 21.2 mm，移動相：MeCN-H
2O（0.1% FA），梯度：50-95，6.5分鐘）純化，得到最終類似物。
實例
2.
類似物製備流程
B
相應醯胺（1.0 mmol）、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
-2-基)吡唑（1.2 mmol）、DIEA（154.8 mg，1.2 mmol）、吡啶（2.0 mmol）及Cu(OAc)
2（218 mg，1.3 mmol）於ACN（2.0 ml）中之溶液在25℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑且用EtOAc（20 mL）萃取殘餘物。有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮，得到所要產物，其藉由急驟層析（用30分鐘內100:0至90:10之DCM/MeOH溶離）純化，得到中間物C。
向中間物C（0.2 mmol）於1,4-二
烷/H
2O（2 mL/0.2 mL）中之溶液中添加2-(4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
（0.24 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（0.02 mmol）及K
2CO
3（0.4 mmol）。在100℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。LCMS展示偵測到所要MS。真空移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析（用30分鐘內100:0至90:10之DCM/MeOH溶離）純化，得到所要產物，其隨後藉由製備型HPLC（管柱：Gemini 5 µm C18 150 x 21.2 mm，移動相：MeCN-H
2O（0.1% FA），梯度：50-95，6.5分鐘）純化，得到最終類似物。
實例
3.
類似物製備流程
C
向6-氯-3-側氧基-2,3-二氫嗒
-4-甲酸（3.0 g，0.017 mol）於DMF（20 ml）中之溶液中添加DIEA（6.66 g，0.052 mol）及HATU（13.1 g，0.034 mol）。10分鐘後，添加(2S)-1-甲氧基丙-2-胺（1.84 g，0.021 mol）。在25℃下攪拌反應混合物2小時。在真空下移除溶劑且用EtOAc（20 mL）萃取殘餘物。有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮，得到所要產物，其藉由急驟層析（用30分鐘內100:0至50:50之PE/EtOAc溶離）純化，得到化合物B。LCMS (ESI)針對C
9H
12ClN
3O
3計算之[M+H]
+ms/z = 246.2，實驗值246.2。
化合物B（300.0 mg，1.22 mmol）、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
-2-基)吡唑（1.47mmol）、DIEA（189.4 mg，1.47 mmol）、吡啶（193.2 mg，2.44 mmol）及Cu(OAc)
2（277.3 g，1.53 mmol）於ACN（10 ml）中之溶液在25℃下攪拌16小時。LCMS展示偵測到所要MS。在真空下移除溶劑且用EtOAc（20 mL）萃取殘餘物。有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮，得到所要產物，其藉由急驟層析（用30分鐘內100:0至90:10之DCM/MeOH溶離）純化，得到中間物D。LCMS (ESI)針對C
13H
16ClN
5O
3計算之[M+H]
+ms/z = 326.2，實驗值326.2.。
向中間物D（0.2 mmol）於1,4-二
烷/H
2O（2 mL/0.2 mL）中之溶液中添加相應硼酸酯（0.24 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（0.02 mmol）及K
2CO
3（0.4 mmol）。在100℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。LCMS展示偵測到所要MS。真空移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析（用30分鐘內100: 0至90:10之DCM/MeOH溶離）純化，得到所要產物，其藉由製備型HPLC（管柱：Gemini 5 µm C18 150 x 21.2 mm，移動相：MeCN-H
2O（0.1% FA），梯度：50-95，6.5分鐘）純化，得到類似物。
實例
4.
化合物
57
之製備
化合物B（300.0 mg，1.22 mmol）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
-2-基)-1-([2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基)-1H-吡唑（476.7 mg，1.47mmol）、DIEA（189.4 mg，1.47 mmol）、吡啶（193.2 mg，2.44 mmol）及Cu(OAc)
2（277.3 g，1.53 mmol）於ACN（10 ml）中之溶液在25℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑且用EtOAc（20 mL）萃取殘餘物。有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮，得到所要產物，其藉由急驟層析（用30分鐘內100:0至90:10之DCM/MeOH溶離）純化，得到化合物C。
向化合物C（53.0 mg，0.2 mmol）於1,4-二
烷/ H
2O（2 mL/0.2 mL）中之溶液中添加2-(4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
（57.2 mg，0.24 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（0.02 mmol）及K
2CO
3（0.4 mmol）。在100℃下，在氮氣下，攪拌反應混合物16小時。真空移除溶劑。殘餘物藉由急驟層析（用30分鐘內100: 0至90:10之DCM/MeOH溶離）純化，得到所要產物，其藉由製備型HPLC（管柱：Gemini 5 µm C18 150 x 21.2 mm，移動相：MeCN-H
2O（0.1% FA），梯度：50-95，6.5分鐘）純化，得到化合物D。LCMS (ESI)針對C
24H
32ClN
5O
4Si計算之[M+H]
+ms/z = 518.2，實驗值518.2。
在25℃下攪拌化合物D（40.0 mg，0.093 mmol）於HCl-二
烷中之溶液120小時。真空移除溶劑，得到所要產物，其藉由製備型HPLC（管柱：Gemini 5 µm C18 150 x 21.2 mm，移動相：ACN - H
2O（0.1% NH
3.H
2O），梯度：50-95，11.25分鐘）純化，得到化合物101。LCMS (ESI)針對C
18H
18ClN
5O
3計算之[M+H]
+ms/z = 388.0，實驗值388.0。
實例5-額外合成途徑
方法1-化合物134、135、136、137、138、142、143、151、158、159、160、161、162、188、189及190
向6-氯-3-側氧基嗒
-4-甲醯胺衍生物（0.092 mmol）、相應的二唑或三唑或吲哚衍生物（0.111 mmol）、碳酸銫（60.0 mg，0.1842 mmol）及催化劑[碘化銅(I)（17.5 mg，0.092 mmol）或Pd-PEPPSI-IPentCl
2-MePy（3.7 mg，0.0046 mmol）]於無水DMF（3 ml）中之溶液。在100℃下攪拌反應混合物1至16小時。LCMS展示偵測到所要MS。將反應混合物濃縮。粗產物藉由製備型TLC（PE/EtOAc =1/1）純化，得到粗產物，其藉由製備型HPLC（管柱：Gemini 5 um C18 150 x 21.2 mm，移動相：ACN - H
2O（0.1% FA），梯度：30 - 95，11.25分鐘）純化，得到所要產物。
方法2-化合物110、114、116、117、125、127、145
向6-氯-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-側氧基嗒
-4-甲醯胺（30.0 mg，0.0880 mmol）於MeCN（3 mL）中之溶液中添加相應二級胺（0.176 mmol）及碳酸鉀（24.3 mg，0.176 mmol），在100℃下攪拌12小時。LCMS展示偵測到所要MS。將反應混合物濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC（管柱：Gemini 5 um C18 150 x 21.2 mm，移動相：ACN - H
2O（0.1% FA），梯度：30 - 95，10.25分鐘）純化，得到所要產物。
方法3-化合物115、119、149、152
向6-氯-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-2-(1-甲基吡唑-4-基)-3-側氧基嗒
-4-甲醯胺（50.0 mg，0.1535 mmol）於1,4-二
烷/H
2O=5:1（3 mL）中之溶液中添加硼酸酯衍生物（0.1842 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（11.2 mg，0.01535 mmol）及K
2CO
3（42.4 mg，0.307 mmol），在100℃下攪拌12小時。LCMS展示偵測到所要MS。將反應混合物濃縮。過濾出反應混合物且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC（管柱：Gemini 5 um C18 150 x 21.2 mm，移動相：ACN - H
2O（0.1% FA），梯度：40 - 95，11.00分鐘）純化，得到所要產物。
本文所合成之化合物的質譜資料提供於下表2中。表3展示經由上述方法合成之化合物的NMR及質譜資料。
表 2
表3
| 化合物編號 | LCMS (ESI): [M+H] +. 3s7y |
| 1 | 402.1 |
| 2 | 429.1 |
| 3 | 457.1 |
| 4 | 344.0 |
| 5 | 399.1 |
| 6 | 402.1 |
| 7 | 416.1 |
| 8 | 401.1 |
| 9 | 415.1 |
| 10 | 416.1 |
| 11 | 415.1 |
| 12 | 429.1 |
| 13 | 443.1 |
| 14 | 401.1 |
| 15 | 415.1 |
| 16 | 429.1 |
| 17 | 387.1 |
| 18 | 401.1 |
| 19 | 415.1 |
| 20 | 443.1 |
| 21 | 358.0 |
| 22 | 402.1 |
| 23 | 401.1 |
| 24 | 400.0 |
| 25 | 413.1 |
| 26 | 427.1 |
| 27 | 441.1 |
| 28 | 455.1 |
| 29 | 456.1 |
| 30 | 441.1 |
| 31 | 416.1 |
| 32 | 402.1 |
| 33 | 388.1 |
| 34 | 387.1 |
| 35 | 401.1 |
| 36 | 415.1 |
| 37 | 402.1 |
| 38 | 388.1 |
| 39 | 387.1 |
| 40 | 401.1 |
| 41 | 415.1 |
| 42 | 402.1 |
| 43 | 401.1 |
| 44 | 415.1 |
| 45 | 429.1 |
| 46 | 387.1 |
| 47 | 401.1 |
| 48 | 415.1 |
| 49 | 443.1 |
| 50 | 373.1 |
| 51 | 387.1 |
| 52 | 401.1 |
| 53 | 429.1 |
| 54 | 330.0 |
| 55 | 344.0 |
| 56 | 388.0 |
| 57 | 387.1 |
| 58 | 386.1 |
| 59 | 385.1 |
| 60 | 399.1 |
| 61 | 427.1 |
| 62 | 388.1 |
| 63 | 427.1 |
| 64 | 441.1 |
| 65 | 442.1 |
| 66 | 446.1 |
| 67 | 383.2 |
| 68 | 382.1 |
| 69 | 452.1- |
| 70 | 436.2 |
| 71 | 402.1 |
| 72 | 368.2 |
| 73 | 386.1 |
| 74 | 398.2 |
| 75 | 412.2 |
| 76 | 382.1 |
| 77 | 415.1 |
| 78 | 452.1- |
| 79 | 389.1 |
| 80 | 443.1 |
| 81 | 396.2 |
| 82 | 398.1 |
| 83 | 393.2 |
| 85 | 420.1 |
| 87 | 417.1 |
| 88 | 417.1 |
| 89 | 413.2 |
| 90 | 439.2 |
| 91 | 385.2 |
| 92 | 441.1 |
| 93 | 455.1 |
| 94 | 443.2 |
| 95 | 429.1 |
| 96 | 443.1 |
| 97 | 416.1 |
| 98 | 429.1 |
| 99 | 443.1 |
| 100 | 415.1 |
| 101 | 388.0 |
| 化合物編號 | LCMS (ESI): [M+H] + | 1H NMR |
| 102 | 420.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.29 (dd, J= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.57 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.7 Hz, 3H). |
| 103 | 404.1 | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3,ppm) 9.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.49 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 104 | 402.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 105 | 386.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.93-7.90 (m,2H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 4.27- 4.17 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 106 | 448.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23-8.05 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 107 | 420.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.19 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 108 | 386.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 4.23- 4.17 (m,1H), 3.92 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 109 | 404.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.31-7.26 (m,1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 110 | 401.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.88 (d, J= 1.6 Hz, 7H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.63-1.55 (m, 4H), 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 111 | 424.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.85 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 112 | 410.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.62 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 113 | 448.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.22-8.16 (m, 2H), 8.04 (dd, J= 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 8.8,2.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 114 | 389.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.99 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.90-2.77 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 2H), 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.4 Hz, 3H). |
| 115 | 374.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 1H), 1.91 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.80 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.53-1.32 (m, 4H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 3H). |
| 116 | 429.3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 6H), 3.29 (s, 3H), 1.63-1.57 (m, 4H), 1.55-1.48 (m, 4H), 1.48-1.43 (m, 4H), 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 117 | 415.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (s, 4H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.49-1.31 (m, 6H), 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 118 | 402.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 119 | 402.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.73-2.62 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.95 (s, 6H). |
| 120 | 436.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J= 9.2, 6.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 121 | 437.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.01 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.58-8.55 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.21 (d, J= 6.4 Hz, 3H). |
| 122 | 449.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 2H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 123 | 436.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 124 | 423.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.32 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 125 | 415.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 4H), 1.39-1.31 (m, 2H), 1.24-1.13 (m, 2H), 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 126 | 419.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.98 (dd, J= 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 127 | 403.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 6H), 3.29 (s, 3H), 1.47-1.38 (m, 4H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H). |
| 128 | 426.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 4H), 4.25-4.16 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 129 | 433.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36-8.28 (m, 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.46 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 130 | 437.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70-8.60 (m, 3H), 8.34 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 3H). |
| 131 | 434.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.31-4.16 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.51-3.37 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 132 | 439.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 133 | 419.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.32-4.17 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.52-3.37 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 134 | 451.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.34 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31-3.29 (m, 5H), 1.44 (s, 6H), 1.20 (d, J= 6.7 Hz, 3H). |
| 135 | 386.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 136 | 426.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.65 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 2H). |
| 137 | 397.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.42 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.28-4.15 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H). |
| 138 | 426.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.62 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 139 | 480.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.58 (s, 2H), 9.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.29-4.17 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 140 | 412.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.56 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 141 | 422.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.27-7.55 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.28-4.15 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.94 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 142 | 468.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 3H). |
| 143 | 440.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 144 | 455.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.13 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.73-8.68 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.24-8.16 (m, 2H), 7.85 (dd, J= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 145 | 429.3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 1.81 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.55-1.35 (m, 10H), 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 146 | 479.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 10.08 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 8.23-8.17 (m, 2H), 8.13 (s,1H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.05-4.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.33 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 147 | 505.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 10.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.06-4.96 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 148 | 464.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.96 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 149 | 386.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.65 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.43-2.30 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.37-1.22 (m, 1H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.00 (d, J= 6.4 Hz, 3H). |
| 150 | 463.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 10.06 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.07-4.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 151 | 407.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.24 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 152 | 388.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.57 (dd, J= 8.0, 3.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.90 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.95-2.63 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.81-1.34 (m, 6H), 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.12-0.99 (m, 1H), 0.96-0.86 (m, 3H). |
| 153 | 419.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.88 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 154 | 454.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 12.45 (brs, 1H), 9.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 155 | 468.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.21 d, J= 6.4 Hz, 3H). |
| 156 | 479.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 157 | 465.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.19-8.13 (m, 2H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.96 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 158 | 409.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.23 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 159 | 409.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (dd, J= 6.8, 3.2 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (dd, J= 6.8, 3.2 Hz, 2H), 4.31-4.19 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.45 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 160 | 371.2 | 1H NMR (400 MHz, MeOD, ppm) 8.73-8.63 (m, 1H), 8.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.37-4.20 (m, 1H), 3.91 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 3.51 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.30 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 161 | 454.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.97 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.48 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 1.19 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 162 | 454.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.94 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.49 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 163 | 466.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 9.58 (s, 2H), 9.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.96 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.56-3.40 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 164 | 489.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 10.35 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.81 (dd, J= 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.25 (dd, J= 14.8, 4.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.02 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.47-1.30 (m, 2H). |
| 165 | 505.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 10.36 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.81 (dd, J= 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.10-1.65 (m, 4H), 1.50-1.32 (m, 2H). |
| 166 | 478.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.80 (s, 1H), 9.46 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.77 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 1.54 (s, 6H). |
| 167 | 477.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.93 (d, J= 4.8 Hz, 6H), 1.54 (s, 6H). |
| 168 | 493.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.84 (s, 1H), 8.57 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 1.53 (s, 6H). |
| 169 | 449.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.90 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.59-4.46 (m, J= 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.63 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 170 | 465.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 8.21 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.15-8.08 (m, 2H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.58-4.46 (m,1H), 3.94 (s, 3H), 2.63 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 171 | 491.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14 (dd, J= 14.4, 7.6 Hz, 4H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.60-4.46 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.63 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 172 | 490.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 10.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 9.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.77-8.71 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.87-4.76 (m, J= 10.4, 6.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.77-3.61 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.47-1.29 (m, 2H). |
| 173 | 463.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 10.05 (s, 1H), 8.59 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.60 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H). |
| 174 | 479.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 10.04 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.87-7.82 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H). |
| 175 | 422.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.05 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 176 | 463.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 10.11 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 177 | 506.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 10.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 8.18 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 5.01 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 178 | 480.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.98 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 1H), 4.98 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 179 | 439.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.57-7.523(m, 3H), 7.39 (dd, J= 11.6, 5.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.45 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 180 | 466.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.82 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.52 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.92(s, 3H), 2.62 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 181 | 493.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.59 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.54 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.64 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 182 | 507.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 10.05 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 9.58 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.8Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.01 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 183 | 492.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.26-8.18 (m, 3H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.54 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.64 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 184 | 449.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.96 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.14-3.99 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.56-3.41 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 185 | 431.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 4.96 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 186 | 450.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.55 (s, 2H), 9.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.40 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.96 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.54-3.43 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 187 | 432.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.57 (s, 2H), 9.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (dd, J= 6.0, 2.0 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 3H), 4.97 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 188 | 496.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 10.08 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.06-4.96 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 189 | 496.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 10.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.09-4.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 190 | 482.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.64 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 191 | 449.3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 14.4, 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 4.96 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.13-3.99 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 192 | 449.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 4.96 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.52-3.44 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 3H). |
| 193 | 450.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.60 (s, 2H), 9.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 4.96 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 194 | 450.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.62 (s, 2H), 9.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17-8.10 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 4.96 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.55-3.42 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 195 | 450.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.77-8.68 (m, 2H), 8.63-8.58 (m, 2H), 8.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.37 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.53-3.43 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 196 | 482.3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.52 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.96 (dd, J= 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.65-8.56 (m, 3H), 8.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.53-3.42 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 201 | 382.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.95 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H), 1.28-1.13 (m, 6H). |
| 202 | 396.3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.95 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.08-2.86 (m, 1H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.19 (d, J= 6.4 Hz, 3H). |
| 203 | 410.3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.95 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.53-3.42 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.19 (d, J= 6.4 Hz, 3H). |
| 204 | 396.3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.49-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.79-2.57 (m, 2H), 1.29-1.09 (m, 6H). |
| 205 | 410.3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.57 (d, J= 8.0, 1H), 8.55 (d, J= 3.6, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.4, 2H), 7.56 (d, J= 8.4, 2H), 4.36 - 4.15 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.21 (d, J=6.8, 3H). |
| 206 | 446.3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.08-2.86 (m, 1H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz, 8H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H). |
| 207 | 455.3 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.80 (d, J= 8.0, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.00 (m, 2H), 4.92 (t, J= 5.2, 1H), 4.17 (d, J= 12.8, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.06-2.89 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 1H), 1.86 (d, J= 11.2, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.16 (d, J= 6.8, 3H). |
| 208 | 456.2 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.76 (d, J= 8.0, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 - 6.91 (m, 4H), 4.91 (t, J=5.2, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56 (s, 4H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.23 (d, J= 5.2, 4H), 1.17 (d, J= 6.8, 3H). |
| 209 | 456.1 | 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) 9.77 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 4.92 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 4H), 3.45 (dd, J= 7.8, 5.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 4H), 1.17 (d, J= 6.7 Hz, 3H). |
| 210 | 456.0 | 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , ppm) 9.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 9.8, 5.6 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 4H), 3.45 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.25 (s, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H). |
實例
5-
人類細胞株中之
AHR
拮抗劑報導分析
遵循人類芳基烴受體（AHR）報導分析系統（INDIGO Bioscience，#IB06001-32）之方案進行AhR報導分析。將AhR報導細胞解凍，且在細胞恢復培養基（Cell Recovery Medium，CRM）中預培育6小時。隨後移除培養基，且在不存在（陰性對照）或存在增加濃度之測試化合物（典型稀釋度：128pM、640pM、3.2nM、16nM、80nM、400nM、2µM、10µM，一式兩份）下將細胞與補充有200 µM犬尿酸之化合物篩選培養基（CSM）一起培育24小時。對於陽性抑制對照，用200 µM犬尿酸活化之細胞在文獻AHR拮抗劑存在下培育；或者將未活化之細胞用作陽性抑制對照。在24小時培育之後，移除培養基且添加螢光素酶偵測試劑（LDR）。螢火蟲螢光素酶活性使用盤讀取器定量。藉由陽性及陰性對照使結果標準化。
實例
6-
人類細胞株中經
AHR
調節之
CYP1A1
表現
為了評價測試化合物之AHR抑制活性，使用定量PCR分析測定在不存在或存在AHR抑制劑之情況下200 µM犬尿酸（KA）刺激下人類單核球U937細胞株中之經AHR調節之基因CYP1A1之表現水平。將U937細胞以5X10
5個細胞/孔之濃度接種於96孔細胞培養微量盤中之200 µL生長培養基中。CYP1A1表現在不存在或存在測試化合物之情況下用200 µM KA（陽性對照）誘導16小時。人類U937細胞通常與八種不同濃度之測試化合物（典型稀釋度：128 pM、640 pM、3.2 nM、16 nM、80 nM、400 nM、2 µM、10 µM）一起培育，且一式兩份地在相同細胞培養微量盤上分析。在刺激之後，移除培養基，細胞RNA使用RNeasy微型套組（Qiagen，74104）分離且使用PrimeScript RT試劑套組（Perfect Real Time）（TaKaRa, RR037A）反轉錄成cDNA。未刺激之細胞用作陰性對照。使用人類CYP1A1（Hs01054797_g1）及人類GAPDH（Hs02786624_g1）之Taqman探針分析GAPDH之CYP1A1表現倍數。
結果展示於下表4中。
表4
A＞400 nM；B 100至400 nM；C＜100 nM
實例 7- 抗腫瘤活性評價
| 化合物編號 | AhR報導分析KA拮抗劑模式：IC50（nM） | Cyp ANATAG模式分析：IC50（nM） |
| 2 | B | |
| 3 | A | |
| 4 | A | |
| 5 | A | |
| 6 | A | |
| 7 | C | |
| 8 | A | |
| 9 | A | |
| 10 | A | |
| 11 | A | |
| 12 | B | B |
| 13 | C | B |
| 14 | A | |
| 15 | A | |
| 16 | A | |
| 17 | A | |
| 18 | A | |
| 19 | A | |
| 20 | A | |
| 21 | A | |
| 22 | A | |
| 23 | A | |
| 24 | A | |
| 25 | 不分散 | |
| 26 | C | |
| 28 | C | |
| 28 - *立體純 | C | C |
| 30 | A | |
| 31 | A | |
| 32 | C | C |
| 33 | A | |
| 34 | A | |
| 35 | A | |
| 36 | A | |
| 37 | A | |
| 38 | C | |
| 39 | C | C |
| 40 | C | |
| 41 | A | |
| 42 | A | |
| 43 | A | |
| 44 | B | |
| 45 | A | |
| 46 | A | |
| 47 | A | |
| 48 | A | |
| 49 | A | |
| 50 | A | |
| 51 | A | |
| 52 | A | |
| 53 | A | |
| 54 | A | |
| 55 | A | |
| 56 | B | B |
| 57 | C | |
| 58 | A | B |
| 59 | C | |
| 59 -*立體純 | C | C |
| 61 | A | |
| 62 | B | C |
| 64 | A | |
| 65 | A | |
| 66 | A | |
| 67 | A | |
| 67 | C | |
| 68 | B | |
| 69 | C | |
| 70 | C | C |
| 71 | C | |
| 72 | B | |
| 73 | C | C |
| 74 | B | |
| 75 | A | |
| 76 | C | C |
| 77 | A | |
| 78 | B | |
| 79 | A | |
| 80 | A | |
| 81 | A | C |
| 82 | C | |
| 83 | A | |
| 85 | A | |
| 87 | A | |
| 88 | C | |
| 89 | B | |
| 90 | C | C |
| 91 | A | |
| 94 | C | C |
| 95 | C | C |
| 96 | C | |
| 97 | C | C |
| 98 | C | C |
| 99 | C | C |
| 100 | C | C |
| 101 | C | C |
| 102 | A | |
| 103 | A | |
| 104 | C | |
| 105 | A | |
| 106 | C | C |
| 107 | A | |
| 108 | A | |
| 109 | A | |
| 110 | A | |
| 111 | A | |
| 112 | C | B |
| 113 | C | C |
| 114 | A | |
| 115 | A | |
| 116 | A | |
| 117 | A | |
| 118 | A | |
| 119 | A | |
| 120 | C | C |
| 121 | A | |
| 122 | A | |
| 123 | C | C |
| 124 | A | |
| 125 | C | |
| 126 | A | |
| 127 | A | |
| 128 | A | |
| 129 | A | |
| 130 | B | |
| 131 | A | |
| 132 | A | |
| 133 | A | |
| 134 | A | |
| 135 | A | |
| 136 | A | |
| 137 | A | |
| 138 | A | |
| 139 | C | C |
| 140 | A | |
| 141 | A | |
| 142 | C | |
| 143 | A | |
| 144 | A | |
| 145 | A | |
| 146 | C | C |
| 147 | C | C |
| 148 | C | C |
| 149 | C | |
| 150 | C | C |
| 151 | A | |
| 152 | A | |
| 153 | C | C |
| 154 | A | |
| 155 | C | B |
| 156 | C | C |
| 157 | C | C |
| 158 | A | |
| 159 | B | |
| 160 | A | |
| 161 | C | C |
| 162 | C | |
| 163 | C | C |
| 164 | C | C |
| 165 | C | C |
| 166 | A | |
| 167 | C | C |
| 168 | C | B |
| 169 | C | C |
| 170 | C | C |
| 171 | C | C |
| 172 | C | C |
| 173 | C | C |
| 174 | B | |
| 175 | C | B |
| 176 | C | B |
| 177 | C | C |
| 178 | A | |
| 179 | A | |
| 180 | C | |
| 181 | C | B |
| 182 | C | |
| 183 | C | C |
| 184 | C | C |
| 185 | C | C |
| 186 | C | C |
| 187 | C | |
| 188 | A | |
| 189 | A | |
| 190 | A | |
| 190 | A | |
| 191 | C | C |
| 192 | C | C |
| 193 | C | C |
| 194 | C | C |
| 195 | C | C |
| 196 | A | |
| 197 | B | B |
| 198 | C | C |
| 199 | C | C |
| 200 | C | C |
| 201 | C | C |
| 202 | C | C |
| 203 | C | C |
| 204 | B | C |
| 205 | A | A |
| 206 | C | C |
| 207 | A | B |
| 208 | C | C |
| 209 | C | |
| 210 | C |
將雌性BALB/C小鼠在右側腹皮下接種於0.1 ml無血清之RPMI 1640培養基中之CT26腫瘤細胞（3×10
5）以發展腫瘤。在接種之後第4天根據體重將小鼠隨機分為4組。用媒劑、抗PD-1抗體（RMP1-14，BioXCell目錄號BP0146）、如本文所揭示之AHR拮抗劑化合物及如本文所揭示之AHR拮抗劑化合物與抗PD-1（或已確立之治療）之組合療法處理負載腫瘤小鼠。AHR拮抗劑化合物以例如10 mg/kg單獨或與已確立之治療組合經口給藥持續16天。當已確立之治療為PD-1抗體時，經由腹膜內注射以10 mg/kg，每週兩次投與抗體。將實例184用作AHR拮抗劑化合物之腫瘤生長抑制之結果展示於圖1中。所有處理組展示與媒劑組相比顯著減少之腫瘤體積，抗PD-1抗體組，實例184組及組合組之p值分別為＜0.0001、0.0083及＜0.0001。與抗PD-1抗體組及實例184組相比，組合組引起腫瘤體積顯著減小，其中p值分別為0.0235及＜0.0001。
實例184及抗PD-1抗體之協同腫瘤生長抑制亦轉化為如圖2之存活率曲線中所示之顯著存活益處，其中p值相對於媒劑為0.0049且相對於實例184獨立組為0.0011。
應瞭解，考慮前述概念及實施方式以及下文更詳細地論述的額外概念及實施方式的所有組合作為本文所揭示之本發明主題的一部分，且可以任何適合的組合採用以達成如本文所述之益處。特定言之，在本發明結尾處出現之所主張主題的全部組合考慮為本文所揭示之發明主題的一部分。給出前述描述僅為了清楚理解，且不應自其理解為不必要的限制，因為在本發明之範疇內之修改可對一般熟習此項技術者顯而易見。
貫穿本說明書使用之術語「實質上」及「約」用於描述且慮及較小波動。舉例而言，該等較小波動可指小於或等於±5%，諸如小於或等於±2%，諸如小於或等於±1%，諸如小於或等於±0.5%，諸如小於或等於±0.2%，諸如小於或等於±0.1%，諸如小於或等於±0.05%。
在整個本說明書及隨後之申請專利範圍中，除非本文另有規定，否則字組「包含（comprise）」及變化形式（諸如「包含（comprises/comprising）」）應理解為暗示包括所述的一個整數或步驟或一組整數或步驟，但不排除任何另外一個整數或步驟或任何另外一組整數或步驟。
在整個本說明書中，除非以其他方式描述，否則將組合物描述為包括組分或材料，經考慮組合物亦可基本上由所述組分或材料之任何組合組成或由該組合組成。同樣，除非以其他方式描述，否則當將方法描述為包括特定步驟時，經考慮該等方法亦可基本上由所述步驟的任何組合組成或由該組合組成。在不存在非特定揭示於本文中之任何要素或步驟之情況下，可適當地實踐本文所說明性揭示之本發明。
本文中所揭示之方法及其個別步驟之實踐可手動地及/或藉助於電子設備或由電子設備提供之自動化來執行。儘管已參考特定實施方式描述程序，但一般熟習此項技術者將易於瞭解，可以使用執行與該等方法相關聯的動作的其他方式。舉例而言，除非以其他方式描述，否則可在不背離方法之範疇或精神的情況下，改變各種步驟之次序。另外，可將個別步驟中的一些進行組合、省略或進一步再分成其他步驟。
本文中所引用的所有專利、公開案以及參考文獻在此以引用的方式全部併入本文中。在本發明與所併入之專利、公開案及參考文獻之間發生衝突之情況下，應以本發明為準。
圖1展示用（a）媒劑；（b）抗PD1抗體；（c）化合物實例184；或（d）化合物實例184與抗PD1抗體之組合給藥之具有CT26腫瘤細胞之小鼠隨時間推移的腫瘤體積。
圖2展示具有CT26腫瘤細胞且用（a）媒劑；（b）抗PD1抗體；（c）化合物實例184；或（d）化合物實例184與抗PD1抗體之組合給藥之小鼠的存活率。
Claims (75)
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式（I）之結構：（I）， 其中 各R N獨立地為H或C 1-6烷基； R 1為H、C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR NR N、C 1-6伸烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C(O)R 2、C 1-6伸烷基-NR N-C(O)-C 1-3烷基、C 3-8環烷基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的4-12員雜環基，且該環烷基或該雜環基視情況經1或2個C 1-6烷基、C(O)-C 1-6烷基及=O取代； R 2為OH、O-C 1-6烷基或NR NR N； Ar 1為C 6-10芳基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的5-10員雜芳基，且Ar 1視情況經1或2個R 3取代； 各R 3獨立地為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 3-6環烷基； Ar 2為C 5-8環烷基、C 5-8環烯基、C 6-10芳基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的5-12員雜環基或雜芳基，且Ar 2視情況經1、2或3個R 4取代； 各R 4獨立地為鹵基、OH、=O、CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6羥烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、NR NR N、CONR NR N、COOH、COO-C 1-6烷基、C(O)-C 1-6烷基、SO 2-C 1-6烷基、C 3-8環烷基、其中1-3個環原子係選自O、N及S的4-12員雜環基或5-12員雜芳基，或苯基，且該雜環基、該雜芳基或該苯基經0、1或2個獨立地選自鹵基及C 1-6烷基之取代基取代， 或當Ar 2為以下時，R 1可為C 2-6羥烷基：（1）C 5-8環烷基、C 5-8環烯基、C 10芳基、4-12員雜環基或5-或7-12員雜芳基，且Ar 2視情況經1、2或3個R 4取代；或（2）苯基或6員雜芳基，且Ar 2經至少一個選自以下之R 4取代：CONR NR N、COOH、COO-C 1-6烷基、C(O)-C 1-6烷基、SO 2-C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4-12員雜環基、5-12員雜芳基及苯基，且該苯基、該雜環基或該雜芳基經0、1或2個獨立地選自鹵基及C 1-6烷基之取代基取代。
- 如請求項1之化合物或鹽，其中各R N獨立地為H或甲基。
- 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R 1為H或C 1-6烷基。
- 如請求項3之化合物或鹽，其中R 1為甲基。
- 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R 1為C 1-6伸烷基-NR NR N或C 1-6伸烷基-O-C 1-6烷基。
- 如請求項5之化合物或鹽，其中R 1為、
、
、
、
或
。
- 如請求項5之化合物或鹽，其中R 1為或
。
- 如請求項7之化合物或鹽，其中R 1為。
- 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R 1為C 1-6伸烷基-C(O)R 2或C 1-6伸烷基-NR N-C(O)CH 3。
- 如請求項9之化合物或鹽，其中R 2為OH。
- 如請求項9之化合物或鹽，其中R 2為NH 2、NHCH 3或N(CH 3) 2。
- 如請求項9之化合物或鹽，其中R 1為或
。
- 如請求項9之化合物或鹽，其中R 1為、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R 1為包含4至12個總環原子之雜環基，其中該等環原子中之1至3者選自O、N及S。
- 如請求項12之化合物或鹽，其中該雜環基未經取代。
- 如請求項12之化合物或鹽，其中該雜環基經1或2個C 1-6烷基、C(O)-C 1-6烷基或=O取代。
- 如請求項14之化合物或鹽，其中R 1為、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項17之化合物或鹽，其中R 1為、或。
- 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R 1為C 2-6伸烷基-C(O)-NR NR N。
- 如請求項19之化合物或鹽，其中R 1為、
、
、
、
或
。
- 如請求項1或2之化合物或鹽，其中R 1為C 2-6羥烷基。
- 如請求項21之化合物或鹽，其中R 1為。
- 如請求項1至22中任一項之化合物或鹽，其中Ar 1為C 6-10芳基。
- 如請求項23之化合物或鹽，其中Ar 1為苯基。
- 如請求項1至22中任一項之化合物或鹽，其中Ar 1為5-10員雜芳基。
- 如請求項23至25中任一項之化合物或鹽，其中Ar 1未經取代。
- 如請求項26之化合物或鹽，其中Ar 1為。
- 如請求項23至25中任一項之化合物或鹽，其中Ar 1經1或2個R 3取代。
- 如請求項28之化合物或鹽，其中R 3為氟、氯、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。
- 如請求項28或29之化合物或鹽，其中Ar 1為或
。
- 如請求項30之化合物或鹽，其中Ar 1為。
- 如請求項1至31中任一項之化合物或鹽，其中Ar 2為C 6-10芳基。
- 如請求項32之化合物或鹽，其中Ar 2為苯基。
- 如請求項1至31中任一項之化合物或鹽，其中Ar 2為5-12員雜芳基。
- 如請求項1至31中任一項之化合物或鹽，其中Ar 2為C 5-8環烷基、C 5-8環烯基或5-12員雜環基。
- 如請求項35之化合物或鹽，其中Ar 2為5-12員雜環基。
- 如請求項32、34、35或36之化合物或鹽，其中Ar 2未經取代。
- 如請求項32至36中任一項之化合物或鹽，其中Ar 2經1、2或3個R 4取代。
- 如請求項38之化合物或鹽，其中Ar 2經1或2個R 4取代。
- 如請求項38或39之化合物或鹽，其中至少一個R 4為鹵基。
- 如請求項40之化合物或鹽，其中至少一個R 4為氯。
- 如請求項41之化合物或鹽，其中Ar 2為。
- 如請求項38至41中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R 4為氟、氯、OH、CN、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、C(CH 3) 3、OCH 3、CF 3、OCF 3、CHF 2、CH 2F、OCHF 2、NH 2、N(CH 3) 2、CONH 2、COOH、SO 2CH 3、環丙基或N-嗎啉基（morpholino）。
- 如請求項38至41及43中任一項之化合物或鹽，其中至少一個R 4選自CONR NR N、COOH、COO-C 1-6烷基、C(O)-C 1-6烷基、SO 2-C 1-6烷基、C 3-8環烷基、4-12員雜環基、5-12員雜芳基及苯基，且該苯基、該雜環基或該雜芳基經0、1或2個獨立地選自鹵基及C 1-6烷基之取代基取代。
- 如請求項44之化合物或鹽，其中Ar 2為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基或三唑基，且至少一個R 4為苯基或經鹵基取代之苯基。
- 如請求項1至31中任一項之化合物或鹽，其中Ar 2為、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項45之化合物或鹽，其中Ar 2為、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項1至31中任一項之化合物或鹽，其中Ar 2為、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 一種如表1中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 一種醫藥調配物，其包含如請求項1至49中任一項之化合物或鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種用於調節個體中之芳基烴受體（AHR）活性的方法，其包含使該AHR與如請求項1至49中任一項之化合物或鹽或如請求項50之醫藥組合物接觸。
- 一種用於治療或預防個體之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至49中任一項之化合物或鹽或如請求項50之醫藥組合物。
- 如請求項52之方法，其中該疾病或病症為癌症、病毒感染或肺動脈高血壓（PAH）。
- 如請求項53之方法，其中該病毒感染為黃病毒感染或冠狀病毒感染。
- 如請求項54之方法，其中該病毒感染為黃病毒感染。
- 如請求項55之方法，其中該黃病毒感染為茲卡病毒（Zika virus）感染。
- 如請求項54之方法，其中該病毒感染為冠狀病毒感染。
- 如請求項57之方法，其中該冠狀病毒感染為嚴重急性呼吸道症候群（SARS）、中東呼吸道症候群（MERS）或2019年冠狀病毒疾病（COVID-19）。
- 如請求項58之方法，其中該冠狀病毒感染為2019年冠狀病毒疾病（COVID-19）。
- 如請求項53之方法，其中該疾病或病症為癌症。
- 如請求項60之方法，其中該癌症為液體或實體腫瘤、血液癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、肉瘤、眼癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、神經癌症、皮膚癌、乳癌、子宮癌、子宮內膜癌、前列腺癌、大腸直腸癌、肺癌、頭頸癌、胃腸癌、肝癌、胰臟癌、泌尿生殖癌症、骨癌、腎癌或血管癌。
- 如請求項53之方法，其中該病症為PAH。
- 如請求項51至62中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與治療劑。
- 如請求項63之方法，其中該治療劑為免疫檢查點抑制劑。
- 如請求項64之方法，其中該免疫檢查點為PD1或PDL1。
- 如請求項64或65之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為派立珠單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumad）、西米普利單抗（cemiplimab）、阿特珠單抗（atezolizumab）、多塔利單抗（dostarlimab）、度伐魯單抗（durvalumab）、阿維魯單抗（avelumab）或其組合。
- 一種如請求項1至49中任一項之化合物或鹽或如請求項50之醫藥組合物之用途，其係用於調節個體中之AHR活性。
- 一種如請求項1至49中任一項之化合物或鹽或如請求項50之醫藥組合物之用途，其係用於治療或預防個體之疾病或病症。
- 一種化合物，其具有式（A）或（B）之結構：（A）或
（B）， 其中 Ar 1為C 6-10芳基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的5-10員雜芳基，且Ar 1視情況經1或2個R 3取代； 各R 3獨立地為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或C 3-6環烷基； R 1為H、C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-NR NR N、C 1-6伸烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6伸烷基-C(O)R 2、C 1-6伸烷基-NR N-C(O)-C 1-3烷基、C 3-8環烷基或其中1-3個環原子係選自O、N及S的4-12員雜環基，且該環烷基或該雜環基視情況經1或2個C 1-6烷基、C(O)-C 1-6烷基及=O取代； R 2為OH、O-C 1-6烷基或NR NR N； 各R N獨立地為H或C 1-6烷基； X為脫離基；及 R為H、C 1-6烷基、C 1-6伸烷基苯基、芳基或雜芳基，且當為烷基、芳基或雜芳基時，可視情況經取代。
- 如請求項69之化合物，其中X為氯、氟、甲磺醯基、甲苯磺醯基或三氟甲磺醯基。
- 一種製備如請求項1至49中任一項之式（I）化合物或鹽的方法，其包含在催化劑存在下將如請求項69或70之式（B）化合物與Ar 2-硼酸（boronic acid）或Ar 2-硼酸酯摻合以形成該式（I）化合物。
- 一種製備如請求項1至49中任一項之式（I）化合物或鹽的方法，其包含在催化劑存在下將如請求項69或70之式（A）化合物與Ar 2-硼酸或Ar 2-硼酸酯摻合以形成中間物，隨後將該中間物之-OR部分轉化為-N(R N)R 1部分以形成該式（I）化合物。
- 如請求項71或72之方法，其中該催化劑包含鈀催化劑。
- 一種製備如請求項1至49中任一項之式（I）化合物或鹽的方法，其包含視情況在催化劑存在下將如請求項69或70之式（B）化合物與胺親核試劑摻合以形成芳族中間物，隨後使該芳族中間物與試劑反應以形成該式（I）化合物。
- 一種製備如請求項1至49中任一項之式（I）化合物或鹽的方法，其包含（i）視情況在催化劑存在下將如請求項69或70之式（A）化合物與胺親核試劑摻合以形成芳族中間物，（ii）使該芳族中間物與試劑反應以形成酯中間物，及（iii）將該酯中間物之-OR部分轉化為-N(R N)R 1部分以形成該式（I）化合物。
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