TW202317195A - 一種傳遞生物活性化合物之可抗菌具溫感性的凝膠載劑組合物 - Google Patents

Abstract

本發明係指一種具溫度感應變化改變組合物狀態、可抗菌及抗病毒、無生物毒性、方便使用、且可傳遞生物活性化合物之載劑組合物，其主要包含具黏膜黏著性、熱凝性聚合物、具銀粒子之化合物或組合物、及/或生物活性化合物或其衍生物，可在施用環境達致抗菌、抗病毒之功效，另可達致治療或診斷患者之功效。因本發明聚熱凝冷融功效，當本發明依環境熱度凝結時，不因其他外力作用被清除，可延滯本發明抗菌等之作用時間，當溫度處於非凝結溫度即可液化易於清除，而不殘留於施用局部，而在本發明施用範圍保持本發明之功效；且若當本發明附載生物活性化合物時，再因本發明可具黏膜黏著性，當施用於生物體局部，例如：生物體皮膚或黏膜(包括眼、鼻、胃、直腸、陰道或呼吸道之皮膚或黏膜等)，可附著於施用之生物體局部，亦延滯傳遞其之作用時間，並因可抗菌、抗病毒、不具生物毒性，可避免施用生物體局部發生感染，因此，本發明另可傳遞生物活性化合物，及用以固定生物活性化合物之作用位置，將生物活性化合物或其衍生物傳送至欲作用之人體部位，以獲致治療或診斷患者之目標。

Description

一種傳遞生物活性化合物之可抗菌具溫感性的凝膠載劑組合物

本發明之技術領域，在於一種可傳遞生物活性化合物、抗菌及抗病毒、無生物毒性、且方便使用之溫感性載劑組合物，其主要包含具黏膜黏著性、熱凝性之聚合物、具銀粒子之化合物或組合物，及/或生物活性化合物及其衍生物。

此種生物活性化合物溫感性載劑組合物，可另用以局部傳遞生物活性化合物、及用以固定生物活性化合物之作用位置，可在施用之局部形成保護，以隔絕對施用局部之外在刺激，並可抗菌、抗病毒，且不具生物毒性，對生物體乃相對安全：在不傳遞生物活性化合物時，因具有抗菌、抗病毒特性，可做為醫療用之液體繃帶防止異菌感染，或使用於環境衛生之維護。簡言之，本發明具有抗菌、抗病毒、使用簡易方便，同時亦可達致避免生物體創口感染及加速癒合之功效，並適用於傳遞生物活性化合物於生物體上而達致診斷或治療之功效。

將生物活性化合物或其衍生物傳送至人體欲作用之部位，以獲致治療或診斷患者，乃係利用化學藥物達到治療或診斷疾病之目標。因此，傳遞生物活性化合物之載台，必須方便使用、且具有安全性，始可達致藥物診斷及治療疾病之功效。針對人體特定部位呈現較強效應之藥物(即生物活性化合物)而言，局部施藥係較佳之用藥途徑，此點對於局部性疾病 患者，尤其可經皮膚、黏膜傳遞藥物者，如皮膚癌、口腔癌、喉腫瘤、口腔黏膜白斑病及其他皮膚、黏膜疾病等，尤其需要。此種局部用藥途徑通常包括口服、或皮膚或黏膜(包括眼、鼻、胃、直腸、陰道或呼吸道之皮膚或黏膜等)上，為使生物活性化合物能在特定之皮膚、或黏膜部位成功地作用，必須考慮：施藥載台必須具備足夠的黏膜吸附性，以及藥物在作用部位需滯留足夠時間以將生物活性化合物釋出。

而，有關傳遞生物活性化合物之載台，先前技術已見於中華民國發明第299667號專利所載。該專利指明：對於局部性疾病患者，像皮膚癌、口腔癌、喉腫瘤、口腔黏膜白斑病及其他黏膜疾病，並以光動力治療(photodynamic therapy，簡稱PDT)治療腫瘤組織為實施例。上揭先前專利之醫藥載劑組合物中具黏膜吸附性之熱凝性載台，包含有：總重量為0.5%~2%之羧乙烯基聚酯(即carbopol或carbomer)及纖維素類之黏膜黏著性聚合物、15%~40%熱凝性聚合物、其餘為水及/或藥學上可接受之賦形劑，並該醫藥載劑組合物之pH值為2~4。黏膜黏著性聚合物在黏膜部位可促進藥物滯留，因此當藥物與黏膜黏著性聚合物一起施用時可便於使用並提高療效，此種藥物施用途徑可應用至眼睛、鼻部、直腸、陰道或呼吸道等人體局部；又，熱凝性聚合物在適當溫度(尤其是人體體溫)下保持凝膠狀態，配合黏膜黏著性聚合物，可固定生物活性化合物之作用位置，並於適當溫度時成為液態，適於清除，不殘留於施用人體部位。因此，在人體局部(特別在於眼睛、鼻部、直腸、陰道或呼吸道等)施藥之途徑，上揭專利，因熱凝冷融作用，所以用藥方便；藥物可滯留在施用局部一定時間，使用之活性化合物劑量低等功效。

但，對施藥之人體局部應避免細菌、病毒感染等之干擾，始可使乘載之生物活性化合物達致最佳效果，尤其存在開放性創口之狀況。本發明所提供者，除具有熱凝冷融、便於使用之特性外，並可抗菌、抗病毒、且無生物毒性，在施用之局部形成保護，防止異菌干擾，即使不承載生物活性化合物，同可達致避免感染、及加速生物體創口癒合之功效，並可作為一般環境用藥；且當傳遞生物活性化合物時，因可於施用局部固定生物活性化合物之作用位置、並滯留相當時間，進而達致診斷或治療之功效。此為本發明所達致之目的。

本發明之一種傳遞生物活性化合物之可抗菌具溫感性的凝膠載劑組合物，主要目的係指一種具熱凝冷融性質、可抗菌及抗病毒、無生物毒性、方便使用之生物活性化合物載劑組合物，其主要包含具黏膜黏著性、熱凝性聚合物、具銀粒子之化合物或組合物、及/或生物活性化合物或其衍生物。本發明之具溫感性的凝膠載劑，可抗菌、抗病毒、且不具生物毒性，而避免施用局部發生感染，達致使用便利、防護人體、加速創口癒合、及診斷治療之功效。

本發明之次一目的，係提供一種可抗菌、抗病毒之生物活性化合物載劑組合物，其主要係本發明並可傳遞、固定生物活性化合物之作用位置，達致治療及診斷患者之目標。

本發明之再一目的，係本發明載劑組合物為熱凝性，因此於凝結時，不因其他外力作用被清除，而可延滯所傳遞之生物活化性的作用時間，溫度低於凝結溫度即可液化易於清除，嗣後以低於本載劑組合物凝 結溫度之溶劑(例如水等)清洗，不殘留於施用之生物體局部，達致使用便利之功效。

本發明之又一目的，係關於一種於生物體局部途徑傳遞生物活性化合物之載劑組合物，該生物體局部途徑係指經由生物體皮膚或黏膜(包括眼、鼻、胃、直腸、陰道或呼吸道之皮膚或黏膜等)傳遞生物活性化合物，以獲致治療疾病之功效。

本發明之另一目的，該生物活性化合物或其組合物係關於一種用於光動力診斷或治療者，係為光敏感劑或其前驅物，例如5-氨基酮戊酸(簡稱ALA)等，該光敏感劑或其前驅物配合適當波長之光源照射，可達致治療或診斷患者之功效。

以上，有關本發明中之具熱凝性聚合物者，應具兩個溫度臨界點，於低溫時為溶液狀態，在歷經第一臨界點進入較高溫時為凝膠狀態，而在歷經第二臨界點進入更高溫時又呈溶液狀態之聚合物，其中參考之第一臨界點介於25℃及37℃之間，第二臨界點介於45℃及55℃之間，此溫度臨界點之設定係當本發明使用於生物體時，因生物體體溫而凝結為凝膠狀態，使本發明得以滯留於生物體局部相當之作用時間，並可依不同之使用目的需求，調整臨界溫度之設定標準。因此，本發明於使用前保持液態，方便塗覆或噴灑施用於生物體局部。

依上揭第一臨界點特性，本發明為液態，當施用於生物體時，依熱凝性質因生物體溫而呈凝膠狀態、並具黏膜黏著性，不易因其他外力作用被清除，而可保持乘載之生物活化性化合劑固定於生物體之局部施用處，以傳遞生物活化性化合劑於施用之生物體局部；並經過預定時程 後，可使用低於第一臨界點溫度、或高於第二臨界點溫度之適當溶劑(例如水)，即可清除本發明。因此，若本發明施用於生物體局部之本發明組合物時，以適當溫度之溶劑清除後，可以接續下一療程。其中，本發明組合物之黏膜黏著性聚合物選自羧乙烯基聚酯(即carbopol或carbomer)及纖維素類，較佳為carbopo 1941、carbopol 971P、及/或HPMC；熱凝性聚合物較佳者為Poloxamer PF12、或Poloxamer 407、或poly(N-isopropylacrylamide(亦即：聚(N-異丙基丙烯醯胺))，簡稱PNIPAAM)。

本發明具有黏膜黏著性之功效，該黏膜黏著性聚合物選自羧乙烯基聚酯(即carbopol或carbomer)及纖維素類，可為carbopo 1941、carbopol 971P、及/或HPMC等。該黏膜黏著性聚合物可增加本發明附著於施用範圍之作用，但若本發明預定施用範圍之物理或化學性質等，具黏著、吸附等性能者，實施本發明時，自可選擇不使用黏膜黏著性聚合物，此為熟習本發明內容者所熟知範圍，仍在本發明專利申請範圍內。

為避免因細菌或病毒之干擾，本發明並包含有具銀粒子之化合物或組合物，銀粒子係由多數之銀原子組成，具有捕捉、撲殺細菌及病毒之特性，使用本發明時，即使是對具抗藥性的金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)，本發明具顯著之抗菌效果；且，本發明不具細胞毒性，對生物體無危害。因此，即使使用本發明之生物體局部具開放性創口時，本發明因可避免外在異菌、病毒之不良干擾感染、且無生物毒性，而可達致加速創口痊合之功效。

且，因本發明具抗菌、抗病毒之功效，即使於室溫之環境條件，仍可避免外在菌種及病毒之干擾，因此本發明之保存條件，雖以冷藏 為佳，但不以冷藏為必要，故可達致保存便利之功效。

進一步以言，以上說明本發明中具銀粒子之化合物或組合物者，該化合物或組合物可為：矽及銀粒子之化合物或組合物。其中，因矽具有負電荷可吸附捕捉各種病毒與有機生物分子(如細菌體)，銀粒子即可對之撲殺，而達致本發明抗菌、抗病毒、避免生物體局部發生感染之功效。

另外，雖銀離子之化學特性較為活潑不穩定，且銀離子易與他元素結合、或被生物體組織吸收、或可能導致細菌抗銀離子之問題，因此使用銀離子之安全性有待商榷。不過，具銀離子之化合物或組合物仍可等效達致本發明之功效，乃習於本發明技術者所輕易得知者，所以仍應在本發明申請專利之範圍內。

賦形劑非生物性化合物之有效成分(或稱主成分)，本身沒有藥理作用，但可提升有效成分的作用，或促進溶解、吸收以增強有效成分的發揮等，並能維持有效成分於有效期限內不會產生變性。本發明之賦形劑，可為聚丙烯酸(Polyacrylic acid，簡稱為PAA)，或可稱為卡波姆(Carbomer)，使用Polyacrylic acid，具有增稠、或分散、或懸浮等作用，而且在組成聚合物凝膠的構型時，具有可控釋放生物性化合物速率的功效。並，山梨糖醇(Sorbitol，分子式C₆H₁₄O₆)之保濕作用，可維持生物活化性化合物之濃度，保持傳遞至生物體之一定速率，因此可單獨或並作為本發明之賦形劑。以上所指之聚丙烯酸、山梨糖醇，同時另可增加本發明之搖變性，當本發明使用時，若因久置造成黏滯性增加，搖晃容器即可改變黏滯性，方便塗抹或噴灑而達致便利使用之功效。另外，其他藥理學上可以做為賦形劑者，仍在本發明申請專利範圍內。

本發明可經由生物體皮膚或黏膜(包括眼、鼻、胃、直腸、陰道、呼吸道之黏膜等)等傳遞生物活性化合物，並可使生物活化性化合物留滯於施用部位相當時間，使生物體吸收，當本發明承載生物活性化合物時，乃提供一絕佳途徑，因此，本發明可另加入生物性化合物，包括所有生物性化合物。以具有光敏感特性之化合物及其衍生組合物為例，可為5-氨基酮戊酸(即5-aminolevulinic acid，分子式：C₅H₉NO₃，簡稱ALA)或其酯化衍生物；或可為卟吩姆鈉(Porfimer Sodium，分子式：C₉₆H₉₆N₁₂Na₅O₁₃)或其酯化衍生物；或可為替莫泊芬(Temoporfin，分子式：C ₄₄ H ₃₂ N ₄ O ₄ )或其酯化衍生物等，配合一來自持續性寬帶光線、LED或雷射的光源時，可達致進行診斷或治療之功效。

以上具光敏感特性之化合物及其衍生組合物，以5-氨基酮戊酸(即5-aminolevulinic acid，分子式：C₅H₉NO₃，簡稱ALA、或5-ALA、或dALA、或δ-ALA)或其酯化衍生物為例。ALA之內生性合成係藉由血紅素之合成經由迴饋控制而調節；經由外生性施用ALA，該迴饋機制會被越過，尤其在腫瘤組織細胞中有某種程度的選擇性累積PpIX之現象，PpIX具有光敏感特性，使吸收ALA後產生PpIX之腫瘤或病變細胞，配合光動力治療方法，當曝露於特定波長及能量的光線時，即發生光動力反應，可形成單一態氧(singlet oxygen)致具PpIX之腫瘤細胞死亡，而達致治療癌症或其他細胞病變之功效。而，各光敏感之化合物及其衍生組合物所應配合之光源波長，依該光敏感之化合物及其衍生組合物定之。以上說明，旨在揭示本發明具有抗菌、抗病毒之功效時，承載生物活性化合物之其一應用內容。

另，若為了提高生物活性化合物穿透皮膚或黏膜之效果，本 發明之生物活性化合物載劑組合物，仍可進一步包含習知之可干擾膜通透性之穿透性增強劑(penetration enhancer)，如聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)等二醇類等，或另包含習知之可增加脂溶性(或降低HLB值)之物質，如脂肪酸等，以改善活性化合物在局部用藥時之脂溶性，此均包含於該活性化合物之化合物及組合物之內容。又，本發明中之生物活性化合物，係包括醫療、或美容保健等，均包括於本發明之申請專利範圍內。

當本發明不承載生物活性化合物時，因抗菌、抗病毒之功效，並可單純作為醫療器材、或環境衛生用藥等之用途：若本發明乘載生物活性化合物時，該生物活性化合物不以本發明製備時一併加入為必要，可視實際需求，於使用時再加入混合均勻，而便於使用及保存。

本發明組合物之PH值應介於2~4間，以本發明之組成物比例調整，但若在本發明之製程中，為調整酸鹼度而加入其他化合物，例如鹽酸(HCL)等，乃習於本發明技術者可輕易得知，仍應在本發明專利之範圍內。

下列實施例，旨依據本發明申請專利範圍說明本發明之內容，而非限制本發明之專利範圍，其只是作為實施本發明專利申請範圍之其一內容，凡熟諳此藝者可以從本案說明書內容發現實施本發明之均等替換之方式，任何均等替代方式均包含在本發明之範圍內。

圖1為本發明實施例以流變儀軟體(RehoCompass)，於常壓下測試於不同溫度下黏度變化之曲線圖。

圖2為本發明實施例依ASTM E2149-13國際標準規範，以作用時間1小時，測試抗菌活性之成果表。

圖3為本發明實施例依ASTM E2149-13國際標準規範，以作用時間24小時，測試抗菌活性之成果表。

圖4為本發明實施例依ISO18184：2019國際標準規範測試抗病毒活性標準，以非典病毒株(SARS-CoV)為抗病毒活性測試之成果表。

圖5為本發明實施例依ISO18184：2019國際標準規範測試抗病毒活性標準，以人冠狀病毒株(HCoV-229E)為抗病毒活性測試之成果表。

圖6為本發明實施例依ISO 10993-5國際標準規範，為細胞毒性試驗(Cytotoxicity Test)測試之成果表。

本發明之生物活性化合物載劑組合，在溫度介於25℃及45℃之間為凝膠狀態、溫度低於25℃或高於45℃時呈溶液狀態者，以下列實施例說明抗菌及病毒之功效。

本實施例之組成，包括有：約15%之熱凝性聚合物(即Poloxamer PF127)；約0.03%之聚丙烯酸(即Polyacrylic acid)；約5%之山梨糖醇(Sorbitol)；約0.001%之矽及銀粒子或合物或組合物(簡稱矽片銀)；及其餘為水(百分比皆以重量/體積計)。並，本實施例不包含生物活化性化合物。

以上實施例，以流變儀軟體(RehoCompass)，於常壓下測試本發明於不同溫度下黏度，溫度介於25℃及45℃之間，黏度最高為凝膠狀態，當溫度低於第一臨界溫度25℃、或高於第二臨界溫度45℃時，依溫度變化，黏度依次降低，亦即轉變為溶液狀態，如圖一所示。

本實施例，選擇美國標準生物品收藏中心(American Type Culture Collection、簡稱ATCC)保存之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，ATTC 6538及ATTC 6539P)、抗藥性金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus/MRSA，ATTC 33591)、單核細胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes，ATTC 19114)、大腸桿菌(Escherichia coli，ATTC 8793)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa，ATTC 9072)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii，ATTC 19606)、伴放線凝聚桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans，ATTC 33384)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis，ATTC 33277)、白色念珠菌(Candida albicans，ATTC 10231)等十種習見菌種，依照美國測試和材料組織(American Society for Testing and Materials，簡稱ASTM)所發布的ASTM E2149-13標準，在動態接觸條件下的抗菌活性特性和抗菌劑的測試方法(Standard Test Method for Determining the Antimicrobial Activity of Immobilized Antimicrobial Agents Under Dynamic Contact Conditions)，接觸時間為一小時，對菌落形成單位計數與對照組相比，以確定功效，測試結果如圖二；進一步，接觸時間為二十四小時，對菌落形成單位計數與對照組相比，以確定功效，測試結果如圖三。

其中，本實施例對單核細胞增多性李斯特菌(ATTC 19114)之抑菌率為97.8%；對白色念珠菌(ATTC 10231)之抑菌率為98.9%；對菌種編號ATTC6538之金黃色葡萄球菌之抑菌率為95.9%；而對另一菌種編號ATTC6539P之金黃色葡萄球菌，及大腸桿菌(ATTC 8793)、綠膿桿菌(ATTC 9072)、鮑氏不動桿菌(ATTC 19606)、伴放線凝聚桿菌(ATTC 33384)、牙齦卟啉單胞菌(ATTC 33277)，抑菌率均大於99.9%；並且，對於習稱超級細菌之抗藥性金黃色葡萄球菌(ATTC 33591)，抑菌率仍高達51%。因此，依照圖二、及圖三所示，本發明可達致絕佳之抗菌效果。

本實施例依ISO18184：2019測試抗病毒活性標準，為MDCK細胞(Madin-Darby Canine Kidney cells)測試。其中，以非典病毒株(SARS-CoV)為抗病毒活性測試，測試結果如圖四所示，本實施例抗病毒活性率達99.56%。再以人冠狀病毒株(HCoV-229E)為抗病毒活性測試，測試結果如圖五所示，本實施例抗病毒活性率達99.87%。故本發明可達致抗病毒活性之功效。

當細胞受有毒物質刺激時，會引起細胞整體型態改變、空泡化、剝離化、細胞溶解及細胞膜完整性發生改變，甚至引起細胞死亡等現象。本實施例並依照ISO 10993-5國際標準規範，為細胞毒性試驗(Cytotoxicity Test)，測試結果如圖六。依照圖六所示，本實施例之測試樣本(Test article)，對上述細胞改變或死亡之情形，於本實施例檢體之測試結果數值為0(即：no detectable zone around or under specimen)，此證實本發明無細胞毒性之結果，達致使用於生物體上之安全性效能。

Claims (11)

1. 一種熱凝性醫藥載劑組合物，包含有：

   0.5%~2%以重量計之選自羧乙烯基聚酯(即carbopol或carbomer)及纖維素類之黏膜黏著性聚合物；

   15%~40%以重量計之熱凝性聚合物，其係具兩個臨界點，於低溫時為溶液狀態，在歷經第一臨界點進入較高溫時為凝膠狀態，而在歷經第二臨界點進入更高溫時又呈溶液狀態之聚合物，其中第一臨界點介於25℃及37℃之間，第二臨界點介於45℃及55℃之間；

   0.1%以下具銀粒子之化合物或組合物，在有濕度環境下，以重量計，該化合物或組合物每克之銀粒子至少為0.001mg；

   及/或1%~30%以重量計之生物活性化合物或其組合物；

   其餘為水及/或藥理學上可接受之賦形劑；

   其中，該組合物之pH值為2~4。
2. 依據請求項1之熱凝性醫藥載劑組合物，其中該黏膜黏著性聚合物之羧乙烯基聚酯，可為carbopo 1941、carbopol 971P、及/或HPMC。
3. 依據請求項1之熱凝性醫藥載劑組合物，其中該熱凝性聚合物可為Poloxamer PF12、或Poloxamer 407、或聚(N-異丙基丙烯醯胺)(亦即：poly(N-isopropylacrylamode)，簡稱PNIPAAM)。
4. 依據請求項1之熱凝性醫藥載劑組合物，其中該具銀粒子之化合物或組合物，可為矽及銀粒子之化合物、或其衍生物、或其組合物。
5. 依據請求項1之熱凝性醫藥載劑組合物，其中該生物活性化合物，可為光敏感劑或其前驅物或其組合物。
6. 依據請求項5之光敏感劑或其前驅物或其組合物，可為5-氨基酮戊酸(即5-aminolevulinic acid，分子式：C₅H₉NO₃，簡稱ALA)或其酯化衍生物。
7. 依據請求項5之光敏感劑或其前驅物或其組合物，可為卟吩姆鈉(Porfimer Sodium，分子式：C₉₆H₉₆N₁₂Na₅O₁₃)或其酯化衍生物。
8. 依據請求項5之光敏感劑或其前驅物或其組合物，可為替莫泊芬(Temoponfin，分子式：C ₄₄ H ₃₂ N ₄ O ₄ )或其酯化衍生物。
9. 依據請求項5之光敏感劑或其前驅物或其組合物，其係配合一來自持續性寬帶光線、LED或雷射的光源進行診斷或治療。
10. 依據請求項1之熱凝性醫藥載劑組合物，其中該賦形劑，可為聚丙烯酸(Polyacrylic acid)。
11. 依據請求項1之熱凝性醫藥載劑組合物，其中該賦形劑，可為山梨糖醇(sorbitol)，分子式C₆H₁₄O₆。

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