TW202312999A - 治療代謝病症之方法 - Google Patents

Abstract

本文提供化合物、醫藥組成物及其等之使用方法，包括治療代謝病症及與代謝病症相關之精神病症及疾病的方法。舉例而言，本文提供化合物1：

Description

治療代謝病症之方法

本發明係關於化合物、醫藥組成物、及其等之使用方法，包括治療代謝病症之方法及治療與代謝病症相關之精神病症及疾病之方法。 相關申請案之交叉參考

本申請案主張2021年9月23日申請之美國臨時申請案第U.S.S.N. 63/261,515號及2022年3月28日申請之U.S.S.N. 63/362,003之優先權，其等之全部內容以引用之方式併入本文中，如同完全闡述於本文中一般。

代謝病症係一種日益普遍的病症類別，包括肥胖[包括肥胖共患病，包括但不限於代謝症候群、血脂異常、III型血脂異常、高血壓、胰島素抗性、糖尿病（包括第1型及第2型糖尿病）、冠狀動脈疾病及心臟衰竭]；超重或體重增加；身體質量指數增加；代謝症候群；糖尿病[包括糖尿病相關病症，包括第1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病，IDDM）及第2型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM）]；糖尿病併發症（包括但不限於動脈粥樣硬化、冠心病、中風、周邊血管疾病、腎病變、高血壓、神經病變及腎病變）；葡萄糖耐受性異常；血糖升高；胰島素抗性；胰島素不敏感；高血糖症；脂肪肝病；非酒精性脂肪肝病；肝胰島素抗性；糖尿症；血液三酸甘油酯增加；食慾增加；或血脂異常。僅代謝症候群便影響了大約25%之北美人。 Mottillo 等人JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY 54(14), 1113-32 (2010)。多種因素可在代謝病症之發展中起作用。某些神經或精神疾病及病症之醫藥治療（例如，用於治療精神分裂症之抗精神病藥）與代謝病症相關，例如體重增加、脂質紊亂及葡萄糖失調。 Pillinger 等人LANCET PSYCHIATRY 7, 64-77 (2020)。因此，需要用於治療代謝病症，包括治療與神經及精神疾病及病症相關之代謝病症之新穎治療劑及其治療。

本文提供治療代謝病症（包括由用典型及非典型抗精神病藥治療引起之代謝病症）的方法，該方法使用化合物1：

化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施方式中，代謝病症與神經或精神疾病或病症相關。在一些實施方式中，神經或精神疾病或病症為精神分裂症。在一些實施方式中，神經或精神疾病或病症為附屬性重度抑鬱症(aMDD)。

在一些實施方式中，神經或精神疾病或病症為廣泛性焦慮症(GAD)。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之精神分裂症的方法，其包含： （a）    在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之精神分裂症的方法，其包含： （a）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）。

在一個實施方式中，本發明係關於一種在有需要之人類個體中伴隨體重減輕治療精神分裂症的方法，其包含： （a）    在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）， 且在投予化合物1約4-52週之後，該個體之體重減輕。

在一個實施方式中，本發明係關於一種在有需要之人類個體中伴隨體重減輕治療精神分裂症的方法，其包含： （a）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）， 且在投予化合物1約4-52週之後，該個體之體重減輕。

在一個實施方式中，本發明係關於一種在有需要之第2型糖尿病人類個體中治療精神分裂症且改善胰島素分泌效率的方法，其包含： （a）    在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）， 及改善該個體之胰島素分泌效率。

在一個實施方式中，本發明係關於一種在有需要之第2型糖尿病人類個體中治療精神分裂症且改善胰島素分泌效率的方法，其包含： （a）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）， 及改善該個體之胰島素分泌效率。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之附屬性重度抑鬱症（aMDD）之方法，其包含： （a）    在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之附屬性重度抑鬱症（aMDD）之方法，其包含： （a）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之廣泛性焦慮症（GAD）的方法，其包含： （a）    在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之廣泛性焦慮症（GAD）的方法，其包含： （a）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）。

在一個實施方式中，本發明係關於一種減輕有需要之人類個體之體重的方法，其包含： （a）    在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）， 且在投予化合物1約4-52週之後，該個體之體重減輕。

在一個實施方式中，本發明係關於一種減輕有需要之人類個體之體重的方法，其包含： （a）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）， 其中在投予化合物1約4-52週之後，個體之體重減輕。

在一個實施方式中，本發明係關於一種在有需要之人類個體中增加胰島素分泌效率來治療第2型糖尿病的方法，其包含： （a）    在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）， 及改善該個體之胰島素分泌效率。

在一個實施方式中，本發明係關於一種在有需要之人類個體中增加胰島素分泌效率來治療第2型糖尿病的方法，其包含： （a）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）， 及改善該個體之胰島素分泌效率。

在一個實施方式中，本發明提供一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其包含： a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）。

在另一實施方式中，本發明提供一種伴隨體重減輕治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其包含： a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）， 且在投予化合物1約4-52週之後，該個體之體重減輕。

在另一實施方式中，本發明提供一種在有需要之第2型糖尿病人類個體中治療精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症且改善胰島素分泌效率的方法，其包含： a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）， 及改善該個體之胰島素分泌效率。

在另一實施方式中，本發明提供一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，該人類個體具有由BMI≥25定義之過高身體質量指數（BMI），該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

另一實施方式提供一種治療患有糖尿病或代謝症候群之有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

一個實施方式提供一種治療患有選自以下者之代謝病症的有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法：肥胖；超重或體重增加；身體質量指數增加；代謝症候群；糖尿病或糖尿病相關病症（第1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病，IDDM）及第2型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM））；糖尿病併發症；葡萄糖耐受性異常；血糖升高；胰島素抗性；胰島素不敏感；高血糖症；脂肪肝病；非酒精性脂肪肝病；肝胰島素抗性；糖尿症；血液三酸甘油酯增加；食慾增加；或血脂異常，該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

在一個實施方式中，本發明提供一種治療患有選自以下者之代謝病症的有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法：胰島素抗性；胰島素不敏感；葡萄糖耐受性異常；及血糖升高，該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

在另一實施方式中，本發明提供一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其中該人類個體進一步需要延遲胃排空，該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

在另一實施方式中，本發明提供一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其包含在進食狀態下向個體投予治療有效量之化合物1。

在一個實施方式中，本發明係關於如本文所述之方法，其中化合物1之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。在另一實施方式中，鹽酸鹽為結晶。在前述實施方式中，化合物1可在早餐之前或與早餐一起投予及/或晚間劑量可在晚餐之前或與晚餐一起投予。

實施方式之描述如下。 定義

本文提供有助於解釋本發明之定義。在適當的情況下，以單數形式使用之術語亦將包括複數。除非上下文另外明確指示，否則本文所用之術語具有以下含義。

除非本文另外指明或與內容明顯矛盾，否則本文所述之所有方法可以任何適合之順序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或示例性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地闡明本發明，且並不對另外所主張之本發明之範疇造成限制。

除非另外規定，否則字語「包括（includes）」（或其任何變化形式，例如，「包括（include）」、「包括（including）」等）意欲為開放性的。舉例而言，「如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術」意謂非經腸包括但不限於皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。

在本說明書通篇提及一或多個範圍之情況下，各範圍應理解為涵蓋該範圍內之各離散點，包括描述該範圍之端點，如同其在本文中充分闡述一般。

「抗精神病藥」通常分類為「典型」及「非典型」抗精神病藥。一般而言，典型抗精神病藥物作用於多巴胺能系統，阻斷多巴胺2型（D2）受體。非典型抗精神病藥對多巴胺能受體之親和力及佔有率較低，切對血清素能5-HT2A受體之佔有率程度較高。常用的典型抗精神病藥包括：氟哌啶醇（haloperidol）、洛沙平（loxapine）、硫利達嗪（thioridazine）、嗎茚酮（molindone）、替沃噻噸（thiothixene）、氟奮乃靜（fluphenazine）、美索達嗪（mesoridazine）、三氟吡啦嗪（trifluoperazine）、配非那靜（perphenazine）及氯丙嗪（chlorpromazine）。常用的非典型抗精神病藥包括：阿立哌唑（aripiprazole）、氯氮平（clozapine）、齊拉西酮（ziprasidone）、利培酮（risperidone）、喹硫平（quetiapine）及奧氮平（olanzapine）。

化合物1之N-去甲基代謝物已由Chen YL等人, J. Pharm. Biomed. Anal. 2021;207報導，且具有以下化學結構：

如本文所用，術語「個體」及「患者」可互換地使用。除非另外規定，否則「患者（patient）」或「個體（subject）」包括人類及其他動物，尤其哺乳動物。因此，該等方法適用於人類療法及獸醫學應用。在一些實施方式中，患者為哺乳動物，例如靈長類動物。在一些實施方式中，患者為人類。

如本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、減輕如本文所述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲如本文所述之疾病或病症或其一或多種症狀的發作，或抑制如本文所述之疾病或病症或其一或多種症狀的進展。在一些實施方式中，可在一或多種症狀已出現之後投予療法。在其他實施方式中，治療可在症狀不存在時投予。舉例而言，可在症狀發作之前向易感個體投予治療（例如根據症狀史、根據診斷及/或根據遺傳或其他易感性因素）。亦可在症狀消退之後繼續治療，例如以預防或延緩其復發。

片語「醫藥學上可接受」意謂該片語修飾之物質或組成物必須在合理的醫學判斷範疇內，適用於與人類及非人類動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及其類似者，且與合理的收益/風險比相稱。若物質為組成物或調配物之一部分，則該物質亦必須在化學及/或毒理學上與組成物或調配物中之其他成分相容。

除非另外規定，否則術語「本發明化合物」係指具有本文描述之任何結構式的化合物（例如化合物1、式I化合物），以及異構體，例如立體異構體（包括非對映異構體、對映異構體及外消旋體）、幾何異構體、構形異構體（包括旋轉異構體及阻轉異構體）、互變異構體、同位素標記之化合物（包括氘取代）及其固有形成的部分（例如多晶型物及/或溶合物，例如水合物）。「對映異構體」為一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。除1:1以外之一對對映異構體之混合物為「中間」混合物。「外消旋體」或「外消旋」在適當時用於指示外消旋混合物。當能夠形成鹽之部分存在時，則同樣包括鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施方式中，敍述之「化合物」意欲涵蓋自由化合物及其醫藥學上可接受之鹽兩者。作為慣例，當明確敍述化合物之結構式時，明確敘事片語「或其醫藥學上可接受之鹽」，但因此在包括或排除醫藥學上可接受之鹽方面無任何區別。在一特定實施方式中，術語「化合物」係指化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

當本文提及化合物1之投予時，應理解，除非化合物1被定義為其自由形式，否則可投予化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。當給出化合物1之劑量而未提及任何鹽形式時，應理解，化合物1可以自由形式或鹽形式投予，且劑量可基於化合物1或其鹽之自由形式的重量。同樣，當表示化合物1或其鹽之劑量時，應理解，該劑量可基於化合物1或其鹽之自由形式的重量。

本發明化合物可具有不對稱中心、對掌性軸及對掌性平面（例如，如E. L. Eliel及S. H. Wilen, Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, 第1119-1190頁中所述)，且以外消旋混合物、個別異構體(例如非對映異構體、對映異構體、幾何異構體、構形異構體（包括旋轉異構體及阻轉異構體）、互變異構體及中間混合物形式存在，所有可能的異構體及其混合物均包括於本發明中。

組成物之「對映異構體過量」或「對映異構體過量%」可使用以下所示之方程式計算。在以下所示之實例中，組成物含有90%之一種對映異構體，例如S對映異構體，及10%之另一對映異構體，例如R對映異構體。在此實例中，%ee = (90-10)/100 = 80%。

因此，含有90%一種對映異構體及10%另一對映異構體之組成物稱為具有80%對映異構體過量。本文所述之一些組成物含有S對映異構體之至少約50%、75%、90%、95%或99%對映異構體過量。換言之，組成物含有S對映異構體相對於R對映異構體的對映異構體過量。在其他實施方式中，本文所述之一些組成物含有R對映異構體之至少約50%、75%、90%、95%或99%的對映異構體過量。換言之，組成物含有R對映異構體相對於S對映異構體之對映異構體過量。

舉例而言，在一些實施方式中，異構體/對映異構體可以實質上不含對應對映異構體之形式提供，且亦可稱為「光學增濃」、「對映異構性增濃」、「對映異構性純」及「非外消旋」，如本文中可互換地使用。此等術語係指一種對映異構體之重量百分比大於該種對映異構體在外消旋組成物之對照混合物中的量（例如按重量計大於1:1）。舉例而言，S對映異構體之對映異構性增濃製劑意謂相對於R對映異構體，具有大於約50重量%（諸如至少約75重量%，另外諸如至少約80重量%）之S對映異構體的化合物製劑。在一些實施方式中，增濃可遠大於約80重量%，從而得到「基本上對映異構性增濃」、「基本上對映異構性純」或「基本上非外消旋」製劑，其係指相對於另一對映異構體，具有至少約85重量%（諸如至少約90重量%，及另外諸如至少約95重量%）之一種對映異構體的組成物製劑。在某些實施方式中，本文提供之化合物由至少約90重量%之一種對映異構體構成。在其他實施方式中，化合物由至少約95重量%、98重量%或99重量%之一種對映異構體構成。

在一些實施方式中，化合物為(S)-異構體與(R)-異構體之外消旋混合物。在其他實施方式中，本文提供化合物之混合物，其中混合物中之個別化合物主要以(S)-或(R)-異構體構型存在。舉例而言，化合物混合物具有大於約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%或更大的(S)-對映異構體過量。在其他實施方式中，化合物混合物具有大於約55%至約99.5 %、大於約60%至約99.5 %、大於約65%至約99.5 %、大於約70%至約99.5 %、大於約75%至約99.5 %、大於約80%至約99.5 %、大於約85%至約99.5 %、大於約90%至約99.5 %、大於約95%至約99.5 %、大於約96%至約99.5 %、大於約97%至約99.5 %、大於約98%至大於約99.5 %、大於約99%至約99.5%或更大的(S)-對映異構體過量。

在其他實施方式中，化合物混合物具有大於約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%或更大的(R)-對映異構體純度。在一些其他實施方式中，化合物混合物具有大於約55%至約99.5%、大於約60%至約99.5%、大於約65%至約99.5%、大於約70%至約99.5%、大於約75%至約99.5%、大於約80%至約99.5%、大於約85%至約99.5%、大於約90%至約99.5%、大於約95%至約99.5%、大於約96%至約99.5%、大於約97%至約99.5%、大於約98%至大於約99.5%、大於約99%至約99.5%或更大的(R)-對映異構體過量。

在其他實施方式中，化合物混合物含有相同的化學實體（除其立體化學取向（即(S)-或(R)-異構體）之外）。舉例而言，若本文所揭示化合物具有--CH(R)--單元，且R不為氫，則--CH(R)--對於相同化學實體中之各者而言呈(S)-或(R)-立體化學取向。在一些實施方式中，相同化學實體之混合物為(S)-異構體與(R)-異構體之外消旋混合物。在另一實施方式中，相同化學實體（除其立體化學取向之外）之混合物主要含有(S)-異構體或主要含有(R)-異構體。舉例而言，相同化學實體之混合物中的(S)-異構體相對於(R)-異構體係以約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%或更大存在。在一些實施方式中，相同化學實體之混合物中的(S)-異構體係以約55%至約99.5%、大於約60%至約99.5%、大於約65%至約99.5%、大於約70%至約99.5%、大於約75%至約99.5%、大於約80%至約99.5%、大於約85%至約99.5%、大於約90%至約99.5%、大於約95%至約99.5%、大於約96%至約99.5%、大於約97%至約99.5%、大於約98%至大於約99.5%、大於約99%至約99.5%或更大的(S)-對映異構體過量存在。

在另一實施方式中，相同化學實體（除其立體化學取向之外）之混合物中的(R)-異構體相對於(S)-異構體係以約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%或更大存在。在一些實施方式中，相同化學實體（除其立體化學取向之外）之混合物中的(R)-異構體係以大於約55%至約99.5%、大於約60%至約99.5%、大於約65%至約99.5%、大於約70%至約99.5%、大於約75%至約99.5%、大於約80%至約99.5%、大於約85%至約99.5%、大於約90%至約99.5%、大於約95%至約99.5%、大於約96%至約99.5%、大於約97%至約99.5%、大於約98%至大於約99.5%、大於約99%至約99.5%或更大的(R)-對映異構體過量存在。

幾何異構體可在化合物含有雙鍵或對分子給予某些量之結構剛性的某一其他特徵時存在。若化合物含有雙鍵，則雙鍵可呈 E-或 Z-組態。若化合物含有二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。

構形異構體(或構象異構體)為可藉由圍繞一或多個鍵旋轉而不同的異構體。旋轉異構體為藉由僅圍繞單鍵旋轉而不同的構象異構體。

如本文所用，術語「滯轉異構體」係指由分子中之受限旋轉產生的基於軸向或平面對掌性之結構異構體。

光學活性(R)-異構體及(S)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或使用習知技術（例如，在對掌性SFC或HPLC層析管柱上分離，諸如CHIRALPAK®及CHIRALCEL®，其可購自DAICEL Corp.，或其他等效管柱，使用合適溶劑或溶劑混合物以實現適合之分離）解析。

本發明之化合物可呈光學活性或外消旋形式獨立。光學活性形式可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備。用於製備本發明化合物的所有方法及其中製備的中間物視為本發明之一部分。當製備對映異構或非對映異構產物時，其可藉由習知方法分離，例如藉由層析或分步結晶加以分離。

視方法條件而定，本發明之最終產物以自由（中性）形式或鹽形式獲得。此等最終產物之自由形式及鹽皆屬於本發明之範疇。如需要時，可將化合物之一種形式轉化成另一形式。自由鹼或酸可轉化成鹽；鹽可轉化成自由化合物或另一種鹽；本發明之異構化合物之混合物可分離成個別異構體。

醫藥學上可接受之鹽較佳。然而，其他鹽可為例如適用於可在製備期間採用之分離或純化步驟，且因此涵蓋於本發明之範疇內。

如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷的範疇內，適用於與人類及低等動物的組織接觸使用而無過度毒性、刺激性、過敏反應及其類似者且與合理的效益/風險比相稱的衍生自適合之無機及有機酸及鹼之鹽。

醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可衍生鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。可自其衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似者。醫藥學上可接受之鹽包括但不限於：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸酯、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、羥乙酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽/羥基丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、胺基磺酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。在一些實施方式中，化合物1之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。

醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可衍生鹽之無機鹼包括例如銨鹽及來自週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅或銅；特別適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。可衍生鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；包括天然存在之經取代胺的經取代胺；環胺；鹼離子交換樹脂及類似者。有機胺之實例包括但不限於異丙胺、苯乍生（benzathine）、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌

及緩血酸胺。

本揭示案之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使自由酸或鹼形式之此等化合物與化學計算量之適當鹼或酸於水中或於有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質為較佳的，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適合鹽之清單見於Allen, L.V., Jr.編, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)中，其相關揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團的本發明化合物可能能夠與適合之共晶體形成劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序由本發明化合物製備。該等程序包括在溶液中使本發明化合物與共晶形成劑在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸，及分離由此形成之共晶體。適合之共晶體形成劑包括WO 2004/078163中所述之彼等共晶體形成劑。因此，本發明進一步提供包含本發明化合物及共晶體形成劑之共晶體。

本文中給定之任何式亦意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有如本文中給定之式所描繪之結構，除了一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子所置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸F、 ³¹P、 ³²P、 ³⁵S、 ³⁶Cl、 ¹²³I、 ¹²⁴I及 ¹²⁵I。本發明包括如本文所定義之各種經同位素標記之化合物，例如其中存在放射性同位素（諸如 ³H及 ¹⁴C）之彼等化合物，或其中存在非放射性同位素（諸如 ²H及 ¹³C）之彼等化合物。此類經同位素標記之化合物適用於代謝研究（使用 ¹⁴C）；反應動力學研究（使用例如 ²H或 ³H）；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層掃描（PET）或單光子發射電腦斷層攝影術（SPECT），包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。特定言之， ¹⁸F或經標記之化合物可對於PET或SPECT研究而言為尤其需要的。

另外，用較重同位素，尤其氘（亦即 ²H或D）取代可得到某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半生期增加或劑量需求減少或治療指數改善。應理解，在此情形下，將氘視為本發明化合物之取代基。此類較重同位素（尤其氘）之濃度可由同位素增濃因子定義。如本文所使用之術語「同位素增濃因子」意謂規定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明之化合物中之取代基表示為氘，則此類化合物所具有的各指定氘原子之同位素增濃因子分別為至少3500（在各指定氘原子處52.5%氘併入）、至少4000（60%氘併入）、至少4500（67.5%氘併入）、至少5000（75%氘併入）、至少5500（82.5%氘併入）、至少6000（90%氘併入）、至少6333.3（95%氘併入）、至少6466.7（97%氘併入）、至少6600（99%氘併入）或至少6633.3（99.5%氘併入）。

本發明之經同位素標記之化合物通常可藉由熟習此項技術者已知的習知技術、或藉由流程中或下文所述之實例及製備（或與下文所述之彼等方法類似的方法）中所揭示之方法、藉由用適當的或可容易地獲得的經同位素標記之試劑取代以其他方式採用的非經同位素標記之試劑來製備。該等化合物具有多種潛在用途，例如作為測定潛在醫藥化合物結合至靶蛋白或受體之能力的標準品及試劑或用於活體內或活體外結合至生物受體之本發明化合物成像。

國際專利公開案WO2011/069063（及對應美國專利第8,710,245號）、WO2019/161238（及對應美國專利第10,815,249號）及WO2018/151861（及對應美國專利第11,129,807號）（其各自以全文引用之方式併入）描述式I化合物及其製備方法：

， （I） 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X及Y中之一者為O，且另一者為CH ₂；或X及Y均為CH ₂； Z ¹、Z ²及Z ³中之一者為S；且（i）Z ¹、Z ²及Z ³中之兩者為C；或（ii）Z ¹、Z ²及Z ³中之一者為C且Z ¹、Z ²及Z ³中之一者為N； R ¹及R ²各自獨立地為（i）氫、烷基、烷氧基、胺基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，其各自視情況經取代；或（ii）-(CH ₂) _p-R ⁸，其中R ⁸為SO ₂烷基或SO ₂芳基，其各自視情況經取代；或（iii）R ¹及R ²與其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之雜環基或雜芳基； R ³及R ⁴各自獨立地為（i）氫、烷基、烷氧基、胺基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，其各自視情況經取代；或（ii）-(CH ₂) _p-R ⁹，其中R ⁹為CF ₃、CN、硝基、胺基、羥基或環烷氧基，其各自視情況經取代；或（iii）R ³及R ⁴與其所連接之碳原子一起形成視情況經取代之環烷基或雜環基；或（iv）R ³及R ¹與其所連接之原子一起形成視情況經取代之雜環基，且R ⁴為（i）或（ii）；或（v）R ³及R ⁴組合在一起形成雙鍵以及與R ¹及/或R ²及其所連接之原子一起形成視情況經取代之雜芳基（例如咪唑基或噻唑基）； R ⁵為（i）氫、烷基、烷氧基、胺基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，其各自視情況經取代；或（ii）-(CH ₂) _p-R ¹⁰，其中R ¹⁰為CF ₃、CN、硝基、胺基、羥基或環烷氧基，其各自視情況經取代；或（iii）R ⁵及R ¹與其所連接之原子一起形成視情況經取代之雜環基； R ⁶及R ⁷各自獨立地為（i）氫、鹵基、烷基、烷氧基、胺基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，其各自視情況經取代；或（ii）-(CH ₂) _p-R ¹¹，其中R ¹¹為CF ₃、CN、硝基、胺基、羥基、環烷氧基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經取代；或（iii）R ⁶及R ⁷與其所連接之原子一起形成視情況經取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環基環；其限制條件為當Z ¹、Z ²及Z ³中之一者為N時，R ⁷不存在； m為0、1或2； n為0、1或2；且 p在每次出現時獨立地為0、1或2。

國際專利公開案WO2011/069063（及對應美國專利第8,710,245號）、WO2019/161238（及對應美國專利第10,815,249號）、WO2018/151861（及對應美國專利第11,129,807號）、WO2019/161236、WO2020/118032及國際專利申請案第PCT/US2021/026953號描述化合物1、使用化合物1治療精神病症之方法及其製備方法：

化合物1 或其醫藥學上可接受之鹽。

使用化合物1治療本文所述之精神病症，尤其精神分裂症、抑鬱症及焦慮症的方法描述於WO2020/118032 (Hopkins SC, Methods of Treating Neurological and Psychiatric Disorders)及Dedic N.等人, SEP-363856, a Novel Psychotropic Agent with a Unique, Non-D2 Receptor Mechanism of Action, J Pharmacol Exp Ther 371:1-14, 2019年10月中。

化合物1之化學名稱為(S)-(4,5-二氫-7H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7-基)-N-甲基甲胺（其可縮寫為「(S)-TPMA」），或其醫藥學上可接受之鹽。一般熟習此項技術者應瞭解化合物之多種命名法。因此，化合物1亦可鑑定為(S)-1-(4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7-基)-N-甲基甲胺、(S)-1-(5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7-基)-N-甲基甲胺或其他，或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽亦稱為SEP-0363856或SEP-856或烏洛他隆（ulotaront）。

可用於本文所述之方法的化合物1呈自由鹼形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施方式中，化合物1之鹽酸（HCl）鹽用於本文所述之方法。

化合物1或其醫藥學上可接受之鹽可呈非晶或結晶形式。在一些實施方式中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之結晶形式用於本文所述之方法中。在一些實施方式中，化合物1之HCl鹽之結晶型A用於本文所述之方法中。

在一些實施方式中，化合物1之HCl鹽之結晶型A的特徵在於粉末X射線繞射圖案包含就2-θ而言在9.6±0.2°、14.9±0.2°、20.5±0.2°及25.1±0.2°處之峰，在一些實施方式中進一步包含在20.2±0.2°及20.8±0.2°處之峰，且在一些實施方式中進一步包含在20.2±0.2°及20.8±0.2°處之峰以及在17.9±0.2°、24.8±0.2°及27.1±0.2°中之兩者或更多者處之峰。

在一些實施方式中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為基本上對映異構性純的。在一些實例中，相對於組成物中化合物1及其(R)-對映異構體之總量，包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的組成物包含大於或等於約90%、95%、97%、99%、99.5%、99.7%或99.9%之化合物1。在一些實施方式中，化合物1之HCl鹽之基本上對映異構性純結晶型A用於本文所述之方法。 方法

由美國精神病協會在2013年公佈之精神病症診斷與統計手冊（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）, 第五版（「DSM-5」）及修訂或補充提供熟習此項技術者診斷各種疾病及病症所依賴之標準診斷系統，且以全文引用之方式併入本文中。DSM-5試圖捕獲大部分患有亞症狀型混合症狀（包括混合標誌）之患者。另外，國際疾病統計分類（ICD 11）編碼系統係公認的用於傳達特定診斷之系統（例如，在美國用於計費目的），且以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，ICD 11之第5章涉及內分泌、營養或代謝疾病之規範，切ICD 11之第6章涉及精神、行為或神經發育病症之規範。

本發明之方法係關於本文所揭示之化合物及組成物在患有共病代謝病症之患者中治療代謝病症或減輕其嚴重性，以及治療精神病症及疾病，諸如精神分裂症、抑鬱症及焦慮症的用途。在一些實施方式中，代謝病症描述於國際疾病統計分類（ICD 11）編碼系統之第5章中。在一些實施方式中，代謝病症在國際疾病統計分類（ICD 11）編碼系統之第5章中描述為內分泌、營養或代謝病症中之一者。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療患有代謝病症之患者之方法，其包含向該患者經口投予有效量之本文所揭示之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組成物。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療患有代謝病症之患者之方法，其包含向該患者經口投予有效量之本文所揭示之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療患有代謝病症之患者之方法，其包含向該患者經口投予化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施方式中，方法係關於其中代謝病症為肥胖[ 包括肥胖共患病，包括但不限於代謝症候群、血脂異常、 III 型 血脂異常、高血壓、胰島素抗性、糖尿病（包括 1 型 及 第 2 型糖尿病 ）、冠狀動脈疾病及心臟衰竭]；超重或體重增加；身體質量指數增加；代謝症候群；糖尿病[ 包括糖尿病相關病症 ， 包括 第 1 型糖尿病（ 胰島素依賴型糖尿病 ， IDDM ） 及 第 2 型糖尿病（ 非胰島素依賴型糖尿病 ， NIDDM ）]；糖尿病併發症（ 包括但不限於動脈粥樣硬化、冠心病、中風、周邊血管疾病、腎病變、高血壓、神經病變及腎病變）；葡萄糖耐受性異常；血糖升高；胰島素抗性；胰島素不敏感；高血糖症；脂肪肝病；非酒精性脂肪肝病；肝胰島素抗性；糖尿症；血液三酸甘油酯增加；食慾增加；或血脂異常。

代謝病症可基於各種準則或準則之組合。在一個實施方式中，個體之腰圍為男性≥40吋（101.6 cm）或女性≥35吋（88.9 cm）。在另一實施方式中，個體之三酸甘油酯濃度≥ 150 mg/dL（1.69 mmol/L）或正在用降低三酸甘油酯之藥物進行治療。在另一實施方式中，（i）個體之HDL-膽固醇濃度為男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L）或女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L）或（ii）個體正在用降低膽固醇之藥物進行治療。在另一實施方式中，個體之空腹葡萄糖濃度為≥100 mg/dL（5.6 mmol/L）。在一個實施方式中，（i）個體之站立或仰臥血壓為≥ 130/85 mmHg或（ii）個體正在用抗高血壓藥物進行治療。

在一個實施方式中，個體具有以下準則（a）-（e）中之三者、四者或五者：（a）腰圍為男性≥40吋（101.6 cm）或女性≥35吋（88.9 cm）；（b）三酸甘油酯濃度≥150 mg/dL（1.69 mmol/L）或正在用降低三酸甘油酯之藥物進行治療；（c）（i）HDL-膽固醇濃度為男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L）或女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L）或（ii）正在用降低膽固醇之藥物進行治療；（d）空腹葡萄糖濃度≥100 mg/dL（5.6 mmol/L）；及（e）（i）站立或仰臥血壓為≥ 130/85 mmHg或（ii）正在用抗高血壓藥物進行治療。

在一個實施方式中，個體具有血糖衍生之胰島素抗性，如由5.7%≤HbA1c≤6.4%所證明。在一個實施方式中，個體具有血糖衍生之胰島素抗性，如由空腹HOMA-IR (胰島素uIU/ml×葡萄糖mg/dl] / 405) ≥ 2.22所證明。

在一個實施方式中，個體具有以下準則（a）-（e）中之三者、四者或五者：（a）腰圍為男性≥40吋（101.6 cm）或女性≥35吋（88.9 cm）；（b）三酸甘油酯濃度≥150 mg/dL（1.69 mmol/L）或正在用降低三酸甘油酯之藥物進行治療；（c）（i）HDL-膽固醇濃度為男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L）或女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L）或（ii）正在用降低膽固醇之藥物進行治療；（d）空腹葡萄糖濃度≥100 mg/dL（5.6 mmol/L）；及（e）（i）站立或仰臥血壓為≥ 130/85 mmHg或（ii）正在用抗高血壓藥物進行治療；且此外，其中個體具有血糖衍生之胰島素抗性，如由5.7%≤HbA1c≤6.4%或空腹HOMA-IR (胰島素uIU/ml×葡萄糖mg/dl] / 405) ≥ 2.22所證明。

在一個實施方式中，個體患有糖尿病。在另一實施方式中，個體服用治療糖尿病之藥物。在一個實施方式中，個體患有代謝症候群。在一個實施方式中，個體服用治療代謝症候群之藥物。在一個實施方式中，個體具有胰島素抗性。在一個實施方式中，個體服用治療胰島素抗性之藥物。在一個實施方式中，個體具有胰島素不敏感性。在一個實施方式中，基於葡萄糖出現率、葡萄糖消失率、及/或甘油出現率，個體具有胰島素敏感性。在另一實施方式中，個體服用治療胰島素不敏感性之藥物。在一個實施方式中，個體具有葡萄糖耐受性異常。在另一實施方式中，基於患者之胰島素、C-肽、及/或對進食之葡萄糖反應，個體具有葡萄糖耐受性異常。在另一實施方式中，基於選自由葡萄糖、c肽、胰島素、升糖素、瘦素、GLP-1、及其組合組成之群的多種代謝生物標記，個體具有葡萄糖耐受性異常。在一個實施方式中，基於β細胞功能及腸促胰島素之標記，個體具有葡萄糖耐受性異常。在一個實施方式中，個體服用治療葡萄糖耐受性異常之藥物。在一個實施方式中，個體具有血糖升高。在一個實施方式中，個體服用治療血糖升高之藥物。在一些實施方式中，代謝病症與神經或精神疾病或病症相關。在其他實施方式中，精神疾病或病症與代謝障礙相關。在一個實施方式中，神經或精神疾病或病症為精神分裂症。在一個實施方式中，精神疾病或病症為抑鬱症。在一個實施方式中，神經或精神疾病或病症為附屬性重度抑鬱症（aMDD）。在一個實施方式中，精神疾病或病症為焦慮症。在一個實施方式中，神經或精神疾病或病症為廣泛性焦慮症（GAD）。

已知化合物1用於藉由每日一次給藥，典型地在就寢時間給藥來治療精神分裂症。就寢時間投藥之後的化合物1濃度之特徵在於夜間之峰濃度及日間之谷濃度。50 mg就寢時間劑量之峰濃度典型地高於100 ng /mL，而谷濃度典型地低於100 ng /mL。化合物1之晨間劑量在日間增加濃度。晨間劑量以12.5 mg起始且每2天遞增2倍直至50 mg晨間劑量。當在就寢時間投予50 mg且在早晨投予50 mg時，目標峰-谷濃度在穩態時為200至100 ng/mL。晨間劑量經調定。調定計劃係以12.5 mg開始給藥，且每2天遞增2倍，直至達成50 mg劑量。必要時可使用更漸進或更激進的調定計劃。

發現化合物1適用於治療代謝病症，及治療精神病症及與代謝病症相關之疾病，如由大鼠及小鼠中之若干臨床前研究以及在人類臨床研究中所說明（參見實施例）。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之精神分裂症的方法，其包含： （a）    在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）。

在一些實施方式中，晨間劑量為約12.5 mg至約150 mg。在一些實施方式中，晨間劑量為約12.5 mg至約25 mg，或約12.5 mg至約37.5 mg，或約12.5 mg至約50 mg，或約12.5 mg至約75 mg，或約12.5 mg至約100 mg，或約12.5 mg至約125 mg。在一些實施方式中，晨間劑量為約12.5 mg，或為約25 mg，或為約37.5 mg，或為約50 mg，或為約75 mg，或為約100 mg，或為約125 mg。此等範圍亦可用於描述本文所揭示之其他實施方式。

在一些實施方式中，晚間劑量為約12.5 mg至150 mg。在一些實施方式中，晚間劑量為約12.5 mg至約25 mg，或約12.5 mg至約37.5 mg，或約12.5 mg至約50 mg，或約12.5 mg至約75 mg，或約12.5 mg至約100 mg，或約12.5 mg至約125 mg。在一些實施方式中，晚間劑量為約12.5 mg，或為約25 mg，或為約37.5 mg，或為約50 mg，或為約75 mg，或為約100 mg，或為約125 mg。此等範圍亦可用於描述本文所揭示之其他實施方式。

在一些實施方式中，晨間劑量或晚間劑量中之一者為約12.5 mg且晨間劑量或晚間劑量中之另一者為約50 mg。在一些實施方式中，晨間劑量或晚間劑量中之一者為約25 mg且晨間劑量或晚間劑量中之另一者為約50 mg。在一些實施方式中，晨間劑量或晚間劑量中之一者為約37.5 mg且晨間劑量或晚間劑量中之另一者為約50 mg。在一些實施方式中，晨間劑量或晚間劑量中之一者為約50 mg且晨間劑量或晚間劑量中之另一者為約50 mg。在一些實施方式中，晚間劑量為約50 mg，且晨間劑量為約50 mg，或約37.5 mg，或約25 mg，或約12.5 mg。此等範圍亦可用於描述本文所揭示之其他實施方式。

在一些實施方式中，總日劑量不超過約150 mg。在一些實施方式中，總日劑量不超過約125 mg。在一些實施方式中，總日劑量不超過約100 mg。在一些實施方式中，總日劑量不超過約87.5 mg。在一些實施方式中，總日劑量不超過約75 mg。在一些實施方式中，總日劑量不超過約67.5 mg。在一些實施方式中，總日劑量不超過約50 mg。在一些實施方式中，總日劑量不超過約37.5 mg。在一些實施方式中，總日劑量不超過約25 mg。此等範圍亦可用於描述本文所揭示之其他實施方式。

在一個實施方式中，在用餐之前至多4小時或在用餐時投予晨間劑量。在一個實施方式中，在用餐之前至多4小時投予晨間劑量。在一個實施方式中，在用餐時投予晨間劑量。在一個實施方式中，在用餐之前至多4小時或在用餐時投予晚間劑量。在一個實施方式中，在用餐之前至多4小時投予晚間劑量。在一個實施方式中，在用餐時投予晚間劑量。

在一個實施方式中，在用餐之前至多4小時或在用餐時投予晨間劑量及晚間劑量中之各者。在一個實施方式中，在用餐之前至多4小時投予晨間劑量及晚間劑量中之各者。在一個實施方式中，在用餐時投予晨間劑量及晚間劑量中之各者。在一個實施方式中，在用餐之前至多4小時投予晨間劑量及晚間劑量中之一者，且在用餐時投予晨間劑量及晚間劑量中之另一者。

在一個實施方式中，劑量每天投予一次。實際上，應理解，基於本文所述之劑量，採用每天兩次給藥之本文所述之任何方法同樣可使用每天一次給藥來實踐。

在一個實施方式中，劑量在進食狀態下投予。在一個實施方式中，化合物1及化合物1之N-去甲基代謝物在進食及禁食狀態下之C _max與AUC _0-∞比率為大於90或大於95%。

應理解，當實踐本發明之方法時，最早在4週後可觀測到治療益處，且療法可持續8週或更長時間、12週或更長時間、26週或更長時間、或52週或更長時間。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之精神分裂症的方法，其包含： （a）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）。

在一些實施方式中，平均峰血漿濃度在約100 ng/mL至約400 ng/mL範圍內。在一些實施方式中，平均峰血漿濃度在約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內。在一些實施方式中，平均峰血漿濃度在約100 ng/mL至約350 ng/mL、或約100 ng/mL至約300 ng/mL、或約100 ng/mL至約250 ng/mL、或約100 ng/mL至約200 ng/mL、或約100 ng/mL至約150 ng/mL範圍內。在一些實施方式中，平均峰血漿濃度在約150 ng/mL至約400 ng/mL、或約150 ng/mL至約350 ng/mL、或約150 ng/mL至約300 ng/mL、或約150 ng/mL至約250 ng/mL、或約150 ng/mL至約200 ng/mL範圍內。在一些實施方式中，平均峰血漿濃度在約200 ng/mL至約400 ng/mL、或約200 ng/mL至約350 ng/mL、或約200 ng/mL至約300 ng/mL、或約200 ng/mL至約250 ng/mL範圍內。在一些實施方式中，平均峰血漿濃度在約250 ng/mL至約400 ng/mL、或約250 ng/mL至約350 ng/mL、或約250 ng/mL至約300 ng/mL範圍內。在一些實施方式中，平均峰血漿濃度在約300 ng/mL至約400 ng/mL、或約300 ng/mL至約350 ng/mL範圍內。此等範圍亦可用於描述本文所揭示之其他實施方式。

在一些實施方式中，平均谷血漿濃度在約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內。在一些實施方式中，平均谷血漿濃度在約25 ng/mL至約150 ng/mL、或約25 ng/mL至約100 ng/mL、或約25 ng/mL至約75 ng/mL、或約25 ng/mL至約50 ng/mL範圍內。在一些實施方式中，平均谷血漿濃度在約50 ng/mL至約200 ng/mL、或約50 ng/mL至約150 ng/mL、或約50 ng/mL至約100 ng/mL、或約50 ng/mL至約75 ng/mL範圍內。在一些實施方式中，平均谷血漿濃度在約75 ng/mL至約200 ng/mL、或約75 ng/mL至約150 ng/mL、或約75 ng/mL至約100 ng/mL範圍內。在一些實施方式中，平均谷血漿濃度在約100 ng/mL至約200 ng/mL、或約100 ng/mL至約150 ng/mL範圍內。在一些實施方式中，平均谷血漿濃度在約150 ng/mL至約200 ng/mL範圍內。此等範圍亦可用於描述本文所揭示之其他實施方式。

在一些實施方式中，最大峰血漿濃度為約400 ng/mL，且最大谷血漿濃度為約200 ng/mL。此等範圍亦可用於描述本文所揭示之其他實施方式。

在一些實施方式中，平均峰血漿濃度為約150 ng/mL至約250 ng/mL且平均谷濃度為約25 ng/mL至125 ng/mL。在一些實施方式中，平均峰血漿濃度為約175 ng/mL至約225 ng/mL且平均谷濃度為約25 ng/mL至100 ng/mL。在一些實施方式中，平均峰血漿濃度為約150 ng/mL至約225 ng/mL且平均谷濃度為約50 ng/mL至100 ng/mL。在一些實施方式中，平均峰血漿濃度為約225 ng/mL，且平均谷濃度為約90 ng/mL。

在一個實施方式中，本發明係關於一種在有需要之人類個體中伴隨體重減輕治療精神分裂症的方法，其包含： （a）    在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）， 且在投予化合物1約4-52週之後，該個體之體重減輕。

在一些實施方式中，在投予化合物1約4-52週之後，個體之體重減輕。在一些實施方式中，在投予化合物1約4-26週之後，個體之體重減輕。在一些實施方式中，在投予化合物1約4週、或約6週、或約8週、或約10週、或約12週之後，個體之體重減輕。在一些實施方式中，在投予化合物1約14週、或約16週、或約18週、或約20週之後，個體之體重減輕。在一些實施方式中，在投予化合物1約22週、或約24週、或約26週之後，個體之體重減輕。在一些實施方式中，在約20-52週、或約4-26週、或約12-26週、或約36-52週、或約8-32週、或約44-52週、或約4-12週之後，個體之體重減輕。此等範圍亦可用於描述本文所揭示之其他實施方式。

在一個實施方式中，本發明係關於一種在有需要之人類個體中伴隨體重減輕治療精神分裂症的方法，其包含： （a）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）， 且在投予化合物1約4-52週之後，該個體之體重減輕。

在一個實施方式中，本發明係關於一種在有需要之第2型糖尿病人類個體中治療精神分裂症且改善胰島素分泌效率的方法，其包含： （a）    在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）， 及改善該個體之胰島素分泌效率。

在一個實施方式中，本發明係關於一種在有需要之第2型糖尿病人類個體中治療精神分裂症且改善胰島素分泌效率的方法，其包含： （a）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）， 及改善該個體之胰島素分泌效率。

因此，本發明係關於使用本文所述之方法治療患有精神分裂症及第2型糖尿病之患者之精神分裂症及糖尿病的方法。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之附屬性重度抑鬱症（aMDD）之方法，其包含： （a）    在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之附屬性重度抑鬱症（aMDD）之方法，其包含： （a）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之廣泛性焦慮症（GAD）的方法，其包含： （a）    在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療有需要之人類個體之廣泛性焦慮症（GAD）的方法，其包含： （a）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）。

在一個實施方式中，本發明係關於一種減輕人類個體之體重的方法，其包含： （a）    在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）， 且在投予化合物1約4-52週之後，該個體之體重減輕。

在一個實施方式中，本發明係關於一種減輕人類個體之體重的方法，其包含： （a）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）， 且在投予化合物1約4-52週之後，該個體之體重減輕。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療人類個體之第2型糖尿病的方法，其包含： （a）    在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）， 以改善胰島素分泌效率。

在一個實施方式中，本發明係關於一種治療人類個體之第2型糖尿病的方法，其包含： （a）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及 （b）    以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）， 以改善胰島素分泌效率。

在另一實施方式中，提供一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，該人類個體具有由BMI≥25定義之過高身體質量指數（BMI），該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

在一個實施方式中，提供一種治療患有糖尿病或代謝症候群之有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

另一實施方式提供一種治療患有選自以下者之代謝病症的有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法：肥胖；超重或體重增加；身體質量指數增加；代謝症候群；糖尿病或糖尿病相關病症（第1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病，IDDM）及第2型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM））；糖尿病併發症；葡萄糖耐受性異常；血糖升高；胰島素抗性；胰島素不敏感；高血糖症；脂肪肝病；非酒精性脂肪肝病；肝胰島素抗性；糖尿症；血液三酸甘油酯增加；食慾增加；或血脂異常，該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

在另一實施方式中，提供一種治療患有選自以下者之代謝病症的有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法：胰島素抗性；胰島素不敏感；葡萄糖耐受性異常；及血糖升高，該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

另一實施方式提供一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其中該人類個體進一步需要延遲胃排空，該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

另一實施方式提供一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其包含在進食狀態下向個體投予治療有效量之化合物1。

在一個實施方式中，與不投予化合物1時相比，個體之血糖控制得到改善。在一個實施方式中，與不投予化合物1時相比，個體之葡萄糖耐受性得到改善。在一個實施方式中，與不投予化合物1時相比，個體之飽足感增加。在一個實施方式中，與不投予化合物1時相比，個體之食慾降低。在一個實施方式中，與不投予化合物1時相比，個體之葡萄糖波動減少。在一個實施方式中，與不投予化合物1時相比，個體之胰島素攝取得到改善。在一個實施方式中，與不投予化合物1時相比，個體之體脂減少。在一個實施方式中，與不投予化合物1時相比，個體之腹部體脂減少。

在一個實施方式中，本發明提供用如本文所述之化合物1治療有需要之人類個體之精神分裂症的方法。

在一個實施方式中，本發明提供用如本文所述之化合物1治療有需要之人類個體之附屬性重度抑鬱症（aMDD）的方法。

在一個實施方式中，本發明提供用如本文所述之化合物1治療有需要之人類個體之廣泛性焦慮症（GAD）的方法。

除先前提及之彼等以外，如本文所用之代謝病症類別之非限制性實例亦包括： ICD 11 中鑑定之內分泌疾病

甲狀腺或甲狀腺激素系統之病症；糖尿病；葡萄糖調節或胰臟內部分泌之其他病症；副甲狀腺或副甲狀腺激素系統之病症；垂體激素系統之病症；腎上腺或腎上腺激素系統之病症；性腺激素系統之病症；某些青春期病症；多腺功能障礙；內分泌病症，未分類於他處；內分泌系統贅瘤；內分泌腫瘤。 ICD 11 中鑑定之營養病症

營養不良；超重、肥胖或特定營養過剩；神經系統之營養或毒性病症；其他指定營養病症；營養病症，未指定。 ICD 11 中鑑定之代謝疾病

先天性代謝異常；代謝物吸收或轉運病症；體液、電解質或酸鹼平衡病症；脂蛋白代謝病症或某些指定脂血症；代謝性或轉運性肝病；其他代謝病症；囊腫性纖維化；流產、異位妊娠或葡萄胎之後的代謝病症；代謝病症，未指定。

在一些實施方式中，本文提供治療代謝病症之方法，其中代謝病症為肥胖[ 包括肥胖共患病 ， 包括但不限於代謝症候群、血脂異常、 III 型 血脂異常、高血壓、胰島素抗性、糖尿病 （ 包括 1 型 及 第 2 型糖尿病） 、冠狀動脈疾病及心臟衰竭]；超重或體重增加；身體質量指數增加；代謝症候群；糖尿病[ 包括糖尿病相關病症 ， 包括 第 1 型糖尿病（ 胰島素依賴型糖尿病 ， IDDM ） 及 第 2 型糖尿病（ 非胰島素依賴型糖尿病 ， NIDDM ）]；糖尿病併發症（ 包括但不限於動脈粥樣硬化、冠心病、中風、周邊血管疾病、腎病變、高血壓、神經病變及腎病變）；葡萄糖耐受性異常；血糖升高；胰島素抗性；胰島素不敏感；高血糖症；脂肪肝病；非酒精性脂肪肝病；肝胰島素抗性；糖尿症；血液三酸甘油酯增加；食慾增加；或血脂異常。在一些實施方式中，本文提供治療代謝病症之方法，其中該代謝病症為代謝症候群。

體重增加（Weight gain/increased weight）係非典型抗精神病藥最公認之代謝副作用，儘管量級因藥劑而異。使用奧氮平及氯氮平治療後體重過度增加明顯，且與許多其他非典型及典型抗精神病相關。另外，體重增加會增加高血糖症及糖尿病之風險，進而導致心血管疾病風險及死亡率增加。

胃排空及GI動力對食慾及能量消耗具有顯著影響。抑制及/或延遲胃排空可導致飽足感增加，且因此減少攝食量（Cifuentes等人, 2021）。肥胖與多種代謝異常有關，包括胃排空快及空腹胃容量大，其多會導致攝食量及食慾增加。用於治療第2型糖尿病及慢性體重管理之GLP-1受體促效劑（例如司美魯肽及利拉魯肽）已被證明可延遲臨床前物種及人類之胃排空（J van Can等人, 2014）。

延遲胃排空係化合物1改善葡萄糖耐受性的機制之一。另外，化合物1亦調節控制能量平衡及進食之穩態及享樂神經迴路。

在一個實施方式中，基於個體之飽脹感、饑餓感、及/或飽足感，該個體在餐後需要延遲胃排空。在一個實施方式中，基於精神分裂症診斷或開始抗精神病療法之後的BMI增加，該個體需要延遲胃排空。在一個實施方式中，基於 ¹³C螺旋藻呼氣測試（GEBT），個體需要延遲胃排空。

在一些實施方式中，本文所揭示之化合物可用於治療代謝病症或其症狀，例如體脂百分比增加；個體之瘦質量百分比降低；高血壓（high blood pressure/hypertension）、心血管疾病、高血糖症、高尿酸血症及多囊性卵巢症候群。

代謝症候群（亦稱為代謝症候群X或症候群X）為增加心血管疾病風險之醫學病症的組合。如 Mottillo等人JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY 54(14), 1113-32 (2010)及 Saof-Ali等人DIABETOLOGY & METABOLIC SYNDROME 12(67), (2020)中所述，代謝症候群之診斷需要以下準則中之至少三者（U.S. National Cholesterol Education Program (NCEP), 2001及經修訂之NCEP, 2004）： 1）中心型肥胖（腰圍：男性＞102 cm（約40吋）；女性＞88 cm（約35吋））； 2）三酸甘油酯升高（≥150 mg/dl）； 3）高密度脂蛋白（HDL）膽固醇減少（男性＜40 mg/dl；女性＜50 mg/dl）； 4）全身性高血壓（血壓升高）（收縮壓≥130/舒張壓≥85 mm Hg）； 5）空腹葡萄糖升高（≥110 mg/dl）[rNCEP空腹葡萄糖升高（≥100 mg/dl）]。

然而，其他標準可支持代謝症候群或代謝病症之診斷，例如身體質量指數（例如，BMI ＞ 30 kg/m ²）。代謝症候群亦可與總膽固醇升高相關。LDL膽固醇升高係以高於約100、約130、約160或約200 mg/dL之水平為標誌。代謝症候群亦可與總膽固醇升高相關。葡萄糖不耐異常定義為在75 g口服葡萄糖耐受性測試（根據WHO及ADA）中，兩小時葡萄糖水平（血糖）為約140至約199 mg/dL（7.8至11.0 mmol）。約200 mg/dl或更高的血糖被視為糖尿病。高血糖症或高血糖可定義為血糖水平高於約7、約10、約15或約20 mmol/L。低血糖症或低血糖可定義為餐前血糖低於約4或約6 mmol/L（72至108 mg/dl）或餐後2小時血糖低於約5或約8 mmol/L（90至144 mg/dl）。胰島素抗性被定義為正常量之胰島素產生低於正常的生物反應之狀態。胰島素抗性可藉由高胰島素正常血糖鉗夾技術、穩態模型評估（HOMA）或定量胰島素敏感性檢查指數（QUICKI）來量測。高尿酸血症為血液中之尿酸水平異常高，例如，女性高於360 μmol/L（6 mg/dL）及男性高於400 μmol/L（6.8 mg/dL）。多囊性卵巢症候群（PCOS）與少排卵、無排卵、過量雄激素及/或多囊性卵巢相關。代謝症候群亦可與黑棘皮病相關。代謝症候群亦可與促炎狀態（例如，血液中之C反應蛋白水平升高，例如高於10 mg/L）及微量白蛋白尿（尿白蛋白排泄率≥20 mg/min或白蛋白:肌酐比≥30 mg/g）相關。

在一些實施方式中，本文所述之化合物可用於治療脂肪肝病或與其相關之病況。脂肪肝病可為治療非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、單純性脂肪肝（脂肪變性）、肝硬化、肝炎、肝纖維化或脂肪壞死之方法。脂肪肝病可藉由此項技術中已知之診斷方法進行評估，包括肝酶測試（ALT、AST）、肝超音波、FibroTest®、SteatoTest®、凝血研究包括國際標準化比值（INR），以及血液測試包括M30-Apoptosense ELISA、紅血球沈降率、葡萄糖、白蛋白及腎功能。脂肪肝病亦可與促炎狀態（例如，血液中之C反應蛋白水平升高，例如高於10 mg/L）以及肝細胞癌相關。脂肪肝病亦可與無β脂蛋白血症、肝糖貯積病、偉-柯二氏病（Weber-Christian disease）、沃爾曼氏病（Wolman disease）、妊娠急性脂肪肝、脂質營養不良、發炎性腸病、HIV及C型肝炎（尤其是基因型3）以及α1-抗胰蛋白酶不足相關。

在一些實施方式中，本文所述之化合物可用於降低體脂百分比、增加瘦質量百分比或治療肥胖（以及相關病況）。在一些實施方式中，本文所述之化合物可用於治療I類肥胖、II類肥胖、III類肥胖、體重升高、身體質量指數（BMI）升高、身體體積指數（BVI）升高、體脂百分比升高、脂肪與肌肉比升高、腰圍升高或腰臀比升高。I 類肥胖之特徵在於BMI為約30至約35，II類肥胖（嚴重肥胖）之特徵在於BMI為約35至約40，且III類肥胖（病態肥胖）之特徵在於BMI為40或更大。BMI大於約45或50被視為超級肥胖。可考慮年齡、性別、身高、體格及/或種族來評估體重升高。腰臀比升高定義為男性大於約0.9及女性大於約0.7。

在一個實施方式中，個體具有由≥ 25、27.5、或30之BMI定義之過高BMI。在另一實施方式中，個體具有由≥25、27.5、或30之BMI定義之過高BMI及在精神分裂症、抑鬱症、或焦慮診斷之前的BMI＜25 kg/m ²之歷史。在另一實施方式中，個體具有由≥30之BMI定義之過高BMI及在精神分裂症、抑鬱症、或焦慮診斷之前的BMI＜25 kg/m ²之歷史，且該個體服用典型或非典型抗精神病藥物。在另一實施方式中，個體具有由典型或非典型抗精神病藥誘導之≥25、27.5、或30之BMI。

代謝病症係相互關聯的且可導致跨各種系統之病症。解決核心代謝病症可降低患者之相關病況的嚴重程度，包括例如：心臟血管病症，包括例如缺血性心臟病、心絞痛及心肌梗塞、充血性心臟衰竭、高血壓、膽固醇水平異常、深靜脈血栓形成及肺栓塞；神經病症，包括例如中風、麻痛性股痛、偏頭痛、特發性及顱內高血壓、抑鬱症（尤其是女性）及社會污名化；風濕病及矯形外科病症，包括例如痛風、行動不便、骨關節炎及下背痛；皮膚病症，包括例如妊娠紋、黑棘皮病、淋巴水腫及蜂窩組織炎；腸胃病症，包括例如胃食道逆流病（GERD）及膽石症（膽石）；呼吸系統病症，包括例如阻塞性睡眠呼吸中止、肥胖低換氣症候群、哮喘及全身麻醉期間併發症增加；泌尿學及腎臟學病症，包括例如勃起功能障礙、尿失禁、慢性腎衰竭及性腺低能症。

在一些實施方式中，代謝病症與神經或精神疾病或病症相關。在一些實施方式中，神經或精神疾病或病症描述於經修訂或補充之DSM-5，或國際疾病統計分類（ICD 11）編碼系統中。抗精神病藥用於治療與若干疾病（包括神經或精神疾病或病症）相關之精神病，且化合物1亦可用於類似目的。

神經或精神疾病或病症之類別之非限制性實例包括運動障礙、認知障礙、疼痛、神經發育性病症；精神分裂症譜系及其他精神病症；躁鬱症及相關疾病；抑鬱症；焦慮症；強迫症及相關疾病；創傷及壓力源相關病症；分離性障礙；軀體症狀及相關病症；進食及飲食障礙；消除障礙；睡眠-覺醒障礙；性功能障礙；性別焦慮症；破壞性、衝動控制及品行障礙；物質相關及成癮障礙；神經認知障礙；人格障礙；性慾倒錯障礙；其他精神障礙；及藥物誘導之運動障礙及藥物之其他不良反應。

神經或精神疾病或病症之類別之非限制性實例包括： 運動障礙

震顫；運動障礙；肌肉緊張不足；抽動；發聲障礙；共濟失調（例如脊髓小腦共濟失調）；肌陣攣；特發性震顫；癲癇；遲發性運動不能；腿不寧症候群；妥瑞氏症候群（Tourette Syndrome）；多發性系統萎縮症（MSA）；多發性硬化症；亨廷頓氏病；帕金森氏病；帕金森氏症；非典型帕金森氏症（包括例如帕金森氏病震顫）；威爾遜氏病；中風。運動不能及運動僵硬症候群之實例包括帕金森氏病、藥物誘導之帕金森氏症、腦炎後型帕金森氏症、繼發性帕金森氏症、帕金森附加症候群、非典型帕金森氏症、特發性帕金森氏症、進行性核上性麻痹、多發性系統萎縮症、皮質基底核退化症、帕金森氏症-ALS癡呆綜合症及基底節鈣化、藥物誘導之帕金森氏症（例如精神安定藥誘導之帕金森氏症、精神安定藥惡性症候群、精神安定藥誘導之急性肌肉緊張不足、精神安定藥誘導之急性靜坐不能、精神安定藥誘導之遲發性運動不能及藥物誘導之姿勢性震顫）、妥瑞氏症候群、癲癇、肌肉痙攣及與肌肉痙攣或虛弱相關之疾病，包括震顫。運動障礙之實例包括藥物（例如左旋多巴）誘導之運動障礙性震顫（例如靜止性震顫、姿勢性震顫、意向性震顫）、舞蹈病（例如西登哈姆氏舞蹈病（Sydenham's chorea）、亨廷頓氏病、良性遺傳性舞蹈病、神經性棘紅血球增多症、症狀性舞蹈病、藥物誘發之舞蹈病及偏身顫搐）、肌陣攣（包括全身性肌陣攣及局灶性肌陣攣）、抽動（包括單純性抽動、複雜性抽動及症狀性抽動）。肌張力障礙之實例包括全身性肌張力障礙、特發性肌張力障礙、藥物誘導之肌張力障礙、症狀性肌張力障礙、陣發性肌張力障礙、口下頜肌張力障礙、痙攣性發聲障礙、痙攣性斜頸、軸向肌張力障礙、肌張力障礙性作家痙攣及偏癱性肌張力障礙。運動疾病或病症之其他實例包括刻板運動障礙、持續性（慢性）運動障礙、藥物誘導之運動障礙、心因性運動障礙、物質/藥物誘導之運動障礙、錐體束外運動障礙、過動性運動障礙、低運動性運動障礙、交替偏癱、安格爾曼氏症候群（Angelman syndrome）、霍勒沃頓-斯帕茲氏病（Hallervorden-Spatz Disease）、共濟失調、齒狀小腦共濟失調、毛細血管擴張性失調（路易-巴爾症候群（Louis-Bar syndrome））、弗里德賴希共濟失調（Friedreich's Ataxia）、遺傳性脊柱共濟失調、遺傳性脊柱硬化、馬查多-約瑟夫氏病（Machado-Joseph Disease）、脊髓小腦共濟失調、進行性肌陣攣性共濟失調、手足徐動症、顫搐、眼瞼痙攣（眼睛抽搐）、腦性麻痹、遲發性肌張力障礙、遲發性運動不能、特發性扭轉性肌張力障礙、扭轉性肌張力障礙、局灶性肌張力障礙、特發性家族性肌張力障礙、特發性非家族性肌張力障礙、頸肌張力障礙（痙攣性斜頸）、原發性肌張力障礙、口面肌張力障礙、發育協調障礙、延髓性肌萎縮（甘乃迪氏病）、夏伊-德爾格症候群（Shy-Drager Syndrome）及僵人（Stiff-Person/Stiff-Man）症候群。在一些實施方式中，本發明提供治療癲癇及/或癲癇發作之一種或多種症狀的方法，包括腹部癲癇、失神發作、獲得性癲癇、獲得性癲癇樣失語、艾卡迪症候群（Aicardi syndrome）、阿爾珀斯氏病（Alpers'disease）、阿爾珀斯-胡滕洛赫爾症候群（Alpers-Huttenlocher syndrome）、安格爾曼氏症候群、良性局灶性癲癇、兒童良性局灶性癲癇、良性顱內高壓、良性羅蘭多癲癇（BRE）、CDKL5病症、兒童失神性癲癇、齒狀小腦共濟失調、多澤症候群（Doose syndrome）、德拉韋症候群（Dravet syndrome）、認知障礙性局灶性癲癇發作、癲癇伴大發作、癲癇伴肌陣攣、癲癇性偏癱、發熱性癲癇發作、局灶性癲癇發作、額葉癲癇、全身性強直-陣攣性癲癇發作、遺傳性癲癇、Glut1缺乏症候群、下丘腦錯構瘤、特發性癲癇、特發性全身性癲癇、特發性定位相關性癲癇、特發性部分性癲癇、特發性癲癇發作、青少年失神性癲癇、青少年肌陣攣性癲癇、拉福拉氏病（Lafora disease）、拉福拉進行性肌陣攣性癲癇、蘭道-克萊夫納症候群（Landau-Kleffner syndrome）、拉-格-利三氏症候群（Lassueur-Graham-Little syndrome）、雷諾克斯症候群（Lennox syndrome）、雷諾克斯-加斯多症候群（Lennox-Gastaut syndrome）、藥物難治性癲癇、顳葉內側硬化症、肌陣攣性癲癇發作、新生兒癲癇、枕葉癲癇、大田原症候群（Ohtahara syndrome）、潘尼歐托普拉症候群（Panayiotopoulos syndrome）、頂葉癲癇、PCDH19癲癇、光敏性癲癇、進行性肌陣攣性癲癇、拉斯穆森氏腦炎（Rasmussen encephalitis）、拉斯穆森氏症候群（Rasmussen 症候群）、難治性癲癇、癲癇症、癲癇持續狀態、斯特奇-韋伯症候群（Sturge-Weber syndrome）、症狀性全身性癲癇、症狀性部分性癲癇、TBCK相關ID症候群、顳葉癲癇、顳葉癲癇發作、強直陣攣性癲癇發作、韋斯特症候群（West syndrome）、震顫、小腦震顫、小腦流出道震顫、意向性震顫、特發性震顫、良性特發性震顫、帕金森式震顫及藥物誘導之姿勢性震顫。 認知障礙

阿茲海默氏病；認知減損；癡呆症（包括例如語義性癡呆症；額顳葉型癡呆症；具有抑鬱特徵之癡呆症；持續性皮質下癡呆症；路易體癡呆症；ALS-ALS癡呆綜合症；與另一疾病或病症，包括阿茲海默氏病相關之癡呆症；缺血；多梗塞性癡呆症；創傷；血管問題；中風；HIV疾病；帕金森氏病；亨廷頓氏病；唐氏症候群（Down Syndrome）；匹克氏病（Pick's Disease）；庫-賈氏病（Creutzfeldt-Jacob Disease）；圍產期缺氧或物質濫用）、譫妄；健忘症；或與年齡相關之認知減退。認知障礙包括認知功能或認知領域，例如工作記憶、注意力及警覺性、語言學習及記憶、視覺學習及記憶、推理及問題解決能力（例如，執行功能、處理速度及/或社會認知）之減退。特定言之，認知障礙可指示注意力缺陷、解構的思維、思考緩慢、理解困難、專注度差、問題解決能力減退、記憶力差、難以表達思想及/或難以整合思想、感覺及行為或難以消除不相關想法。認知障礙可表現為認知缺陷（由DSM-5定義之認知領域為：複雜注意力、執行功能、學習及記憶、語言、知覺運動、社會認知）；且有時與多巴胺信號傳導不足有關；且有時與基底神經節功能障礙有關；且有時與運動活動失調有關；且有時與前額葉皮層功能受損有關。 疼痛

肌肉纖維疼痛；神經痛（包括例如疱疹後（或帶狀疱疹後）神經痛、反射性交感神經失養症/灼性神經痛或神經外傷、幻肢痛、腕隧道症候群及周邊神經病變（例如糖尿病性神經病變或慢性酒精使用引起的神經病變））；伴隨神經痛之致敏作用；發炎性疼痛；急性疼痛；傷害感受性疼痛；關節炎疼痛；類風濕關節炎；骨關節炎；關節痛；肌肉骨骼痛；背部疼痛；背痛；椎間盤凸出；髖關節疼痛；內臟痛；頭痛；緊張性頭痛；急性緊張性頭痛；慢性緊張性頭痛；慢性叢集性頭痛；普通偏頭痛；經典偏頭痛；叢集性頭痛；混合性頭痛；創傷後頭痛；眼睛勞損頭痛；短暫的單側神經痛狀（SUNCT）頭痛；SUNCT症候群；帶狀泡疹；急性帶狀疱疹；帶狀疱疹；疱疹後遺神經痛（帶狀疱疹）；灼性神經痛；中樞性疼痛；中樞性疼痛症候群；慢性背痛；神經痛；神經痛症候群；神經病變；糖尿病性神經病變；糖尿病相關神經病變；糖尿病相關神經疼痛；纖維組織炎；化療引起之周邊神經病變；周邊神經疾病；周邊神經病變；神經疼痛；神經創傷；伴隨神經痛之致敏作用；複雜區域疼痛症候群；壓迫性神經病變；顱面疼痛；慢性關節疼痛；慢性膝關節疼痛；慢性疼痛症候群；癌症疼痛；三叉神經痛（Trigeminal Neuralgia）；三叉神經痛（Tic Doloreaux）；反射性交感灼性神經痛；疼痛周邊神經病變；脊髓神經損傷；蛛網膜炎；脊柱疼痛；伯-羅二氏症候群（Bernhardt-Roth Syndrome）（感覺異常性股痛（Meralgia Parasthetica））；腕隧道症候群；腦脊髓液症候群；夏-馬-圖三氏病（Charcot-Marie-Tooth Disease）；遺傳性運動及感覺神經病變；腓骨肌萎縮；叢集抽動症候群（Cluster-Tic Syndrome）；尾骨疼痛症候群；隔室症候群；退化性椎間盤疾病；背部手術失敗症候群；生殖盆腔疼痛/穿透障礙；痛風；發炎性疼痛；腰椎神經根病變；神經瘤（疼痛疤痕）；與多發性硬化症相關之疼痛；盆底病症；幻肢痛；梨狀肌症候群；心因性疼痛；神經根疼痛症候群；雷德氏症候群（Raeder's Syndrome）；牽涉性痛；反射性交感神經失養症症候群；坐骨神經痛；坐骨神經痛：脊柱側彎；椎間盤突出；軀體疼痛；脊骨狹窄；僵人症候群（Stiff-Person Syndrome/Stiff-Man Syndrome）；殘端痛；交感神經依賴性疼痛；托洛薩-亨特症候群（Tolosa-Hunt Syndrome）；鞭打痛；與萊姆病（Lyme Disease）相關之疼痛。 神經發育性病症

智能障礙（智能發育障礙）；整體發育遲緩；未指定智能障礙（智能發育障礙）；語言障礙；語音聲障礙；兒童期流利障礙（口吃）；社交（語用）溝通障礙；未指定溝通障礙；自閉症譜系障礙（包括例如阿斯伯格氏症候群（Asperger's syndrome）；廣泛性發育障礙；雷特氏症候群（Rett Syndrome）；及X脆折症候群）；注意力缺陷/過動症；其他指定注意力缺陷/過動症；未指定注意力缺陷/過動症；特定學習障礙；兒童學習障礙；發展性協調障礙；刻板運動障礙；抽動症；其他指定抽動症；未指定抽動症；其他指定神經發育性病症；未指定神經發育性病症。 精神分裂症譜系及其他精神病症

分裂型（人格）障礙；妄想症；短暫的精神病症；共有型精神病症類精神分裂症精神障礙；精神分裂症（偏執型、錯亂型、緊張型或未分化）；分裂情感性精神障礙；物質/藥物誘導之精神病症；歸因於另一醫學病況之精神病症；與另一精神病症（緊張症標誌）相關之緊張症；歸因於另一醫學病況之緊張症；未指定緊張症；其他指定精神分裂症譜系及其他精神病症；未特定精神分裂症譜系及其他精神病症。精神分裂症為病因未知之病症，其通常首次在成年早期出現，且以諸如精神病症狀、階段性進展及發展及/或社會行為及專業能力退化的特徵為標誌。特徵性精神病症狀為思想內容紊亂（例如，多重的、碎片式的、不連貫的、不可信的或僅是妄想的內容，或受迫害之想法）及心理障礙（例如，喪失聯想、想入非非、語無倫次不可理解），以及感知障礙（例如，幻覺）、情感障礙（例如，膚淺或不充分的情感）、自我認知、意圖、衝動及/或人際關係障礙及精神運動障礙（例如緊張症）。其他症狀亦與此病症相關。精神分裂症分為諸多子群：妄想型，其特徵為妄想及幻覺且無思維障礙、解構的行為及情感表現平板(affective flattening)；解構型，亦命名為「青春型精神分裂症（hebephrenic schizophrenia）」，其中思維障礙及平板情感並存；僵直型，其中突出精神運動障礙為明顯的，且症狀可包括僵直型木殭及蠟曲現象（waxy flexibility）；及未分化型，其中存在精神病症狀但尚未滿足妄想型、解構型或僵直型的標準。精神分裂症之症狀通常體現為三大類：陽性、陰性及認知症狀。陽性症狀為表示「過度（excess）」的正常體驗之彼等症狀，諸如幻覺及妄想。陰性症狀為個體缺乏正常體驗，諸如快感缺乏及缺乏社交之彼等症狀。認知症狀係關於精神分裂症患者之認知障礙，諸如缺乏持久注意力及決策能力不足。

在一個實施方式中，個體需要治療精神分裂症。在另一實施方式中，個體需要治療精神分裂症，且該個體之CGI-S評分≤4（正常至中度疾病）、SAS評分＜2、AIMS評分＜3、且BARS評分＜3。在一個實施方式中，個體需要治療精神分裂症，且該個體之陽性及陰性症狀量表（PANSS）總評分≤80。 躁鬱症及相關病症

第I型躁鬱症；第II型躁鬱症；循環情感性精神障礙；物質/藥物誘導之躁鬱症及相關病症；歸因於另一醫學病況之躁鬱症及相關病症；其他指定躁鬱症及相關病症；未指定躁鬱症及相關病症；躁鬱症及相關病症之標誌。躁鬱症（包括第I型及第II型躁鬱症）係發病率為大約2%人群且相似地影響兩種性別之嚴重精神病症。其為復發緩解型病況，特徵為在高漲（亦即躁狂）與抑鬱情緒之間循環，此將其與其他疾病（例如重度抑鬱症及精神分裂症）區分開來。第I型躁鬱症藉由出現完全躁狂發作來界定，但大部分個體經歷過明顯的抑鬱。躁症之症狀包括情緒高漲或易怒、高活動性、自大、睡眠需求減少、思緒狂亂及在一些情況下包括精神病。抑鬱發作之特徵為快感缺乏、悲傷情緒、絕望感、自尊心差、注意力下降及嗜睡。第II型躁郁症定義為出現重度抑鬱發作及輕症躁狂（不太嚴重之躁症）發作，但患者在抑鬱狀態下花費的時間顯著更多。其他相關病況包括循環型情緒障礙症。 抑鬱症

抑鬱症；侵擾性情緒失控症；重度抑鬱症（MDD）（單相抑鬱症）；輔助型重度抑鬱症（aMDD）、持續性抑鬱症（心境惡劣）；經前焦慮症；物質/藥物誘導之抑鬱症；難治性抑鬱症；歸因於另一醫學病況之抑鬱症；其他指定抑鬱症；未指定抑鬱症。 焦慮症

焦慮；分離焦慮症；選擇性緘默症；特定恐懼症；社交焦慮症（社交恐懼症）；恐慌症；驚恐發作標誌；畏曠症；廣泛性（或一般性）焦慮症；物質/藥物誘導之焦慮症；歸因於另一醫學病況之焦慮症；其他指定焦慮症；未指定焦慮症。焦慮症之特徵為恐懼、擔心及不安，通常廣泛性地且無焦點地對某一情況作出過度反應。焦慮症在誘發恐懼、焦慮或回避行為之情況或對象類型以及相關的認知觀念方面有所不同。焦慮不同於恐懼，此係因為焦慮係對感知到的未來威脅之情緒回應，而恐懼與感知到的或真實的即刻威脅相關。其亦在相關思想或信念的內容方面有所不同。焦慮症之實例包括分離焦慮症、選擇性緘默症、特定恐懼症、社交焦慮症（社交恐懼症）、恐慌症、恐慌發作標誌、畏曠症、廣泛性焦慮症、物質/藥物誘導之焦慮症、歸因於另一醫學病況之焦慮症、疾病焦慮症、社交（語用）溝通障礙、其他特定焦慮症及非特定焦慮症；應激相關病症，包括反應性依戀障礙、失抑制型社會參與障礙症、創傷後壓力症（PTSD）、急性壓力症及適應性障礙。 強迫症及相關病症

強迫症；身體變形障礙；囤積症；拔毛癖（拔毛症）；表皮脫落（皮膚抓撓）障礙；物質/藥物誘導之強迫症及相關病症；歸因於另一醫學病況之強迫症及相關病症；其他指定強迫症及相關病症；未指定強迫症及相關病症。 創傷及壓力相關病症

反應性依戀障礙；不受抑制的社會參與障礙；創傷後壓力症；急性壓力症；適應性障礙；其他指定創傷及壓力源相關疾病；未指定創傷及壓力源相關疾病。 分離性障礙

分離性身分障礙；分離性健忘症；人格解體/現實解體障礙；其他指定分離性障礙；未指定分離性障礙。 軀體症狀及相關病症

軀體症狀障礙；疾病焦慮症；轉換障礙（功能性神經症狀障礙）；影響其他醫學病況之心理因素；人為障礙；其他指定軀體症狀及相關病症；未指定軀體症狀及相關病症。 進食及飲食障礙

異食癖；反芻障礙；回避/限制性食物攝入障礙；神經性厭食症；神經性貪食症；暴食症；其他指定進食或飲食障礙；未指定進食或飲食障礙。 消除障礙

遺尿；排糞失禁；其他指定消除障礙；未指定消除障礙。 睡眠 - 覺醒障礙

失眠症；過度嗜睡症；發作性睡病；阻塞性睡眠呼吸中止低通氣；中樞性睡眠呼吸中止；睡眠相關之換氣不足；晝夜節律睡眠-覺醒障礙；非快速眼動睡眠喚醒障礙；噩夢障礙；快速眼動（REM）睡眠品行障礙；不寧腿症候群；物質/藥物誘導之睡眠障礙；其他指定失眠症；未指定失眠症；其他指定過度嗜睡症；未指定過度嗜睡症；其他指定睡眠-覺醒障礙；未指定睡眠-覺醒障礙。 性功能障礙

延遲射精；勃起障礙；女性性高潮障礙；女性性興趣/性喚起障礙；生殖盆腔疼痛/穿透障礙；男性性慾減退症；過早（提早）射精；物質/藥物誘導之性功能障礙；其他指定性功能障礙；未指定性功能障礙。 性別焦慮症

性別焦慮症；其他指定性別焦慮症；未指定性別焦慮症。 破壞性、衝動控制及品行障礙

社交障礙；對立違抗性障礙；間歇性爆炸障礙；品行障礙；反社會人格障礙；放火癖；盜竊癖；其他指定破壞性、衝動控制及品行障礙；未指定破壞性、衝動控制及品行障礙。 物質相關及成癮障礙

成癮；酒精使用障礙；酒精中毒；戒酒；未指定酒精相關病症；胎兒酒精症候群；咖啡因中毒；咖啡因戒斷；未指定咖啡因相關病症；大麻使用障礙；大麻中毒；大麻戒斷；未指定大麻相關疾病；苯環己哌啶使用障礙；其他迷幻劑使用障礙；苯環己哌啶中毒；其他迷幻劑中毒；迷幻劑持續感知障礙；未指定苯環己哌啶相關病症；未指定迷幻劑相關病症；吸入劑使用障礙；吸入劑中毒；未指定吸入劑相關病症；類鴉片使用障礙；類鴉片中毒；類鴉片戒斷；未指定類鴉片相關病症；鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑使用障礙；鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑中毒；鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑戒斷；未指定鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑相關病症；興奮劑使用障礙；興奮劑中毒；興奮劑戒斷；未指定興奮劑相關病症；菸草使用障礙；菸草戒斷；未指定菸草相關病症；其他（或未知）物質使用障礙；其他（或未知）物質中毒；其他（或未知）物質戒斷；未指定其他（或未知）物質相關病症；賭博障礙。 神經認知障礙

譫妄；其他指定譫妄；未指定譫妄；重度及輕度神經認知障礙；歸因於阿茲海默氏病之重度或輕度神經認知障礙；重度或輕度額顳葉神經認知障礙；路易體的重度或輕度神經認知障礙；重度或輕度血管神經認知障礙；歸因於創傷性腦損傷之重度或輕度神經認知障礙；物質/藥物誘導之重度或輕度神經認知障礙；歸因於HIV感染之重度或輕度神經認知障礙；歸因於朊病毒病之重度或輕度神經認知障礙；歸因於帕金森氏病之重度或輕度神經認知障礙；歸因於亨廷頓氏病之重度或輕度神經認知障礙；歸因於另一醫學病況之重度或輕度神經認知障礙；歸因於多種病因之重度或輕度神經認知障礙；未指定神經認知障礙。 人格障礙

人格障礙之維度模型；一般人格障礙；偏執型人格障礙；類分裂性人格障礙；分裂型人格障礙；反社會人格障礙；邊緣性人格障礙；表演型人格障礙；自戀型人格障礙；回避型人格障礙；依賴型人格障礙；強迫型人格障礙；歸因於另一醫學病況之人格改變；其他指定人格障礙；未指定人格障礙。 性慾倒錯障礙

偷窺障礙；露陰障礙；摩擦障礙；性受虐障礙；性施虐障礙；戀童障礙；戀物障礙；異裝障礙；其他指定性慾倒錯障礙；未指定性慾倒錯障礙。 其他精神病症

其他歸因於另一醫學病況之指定精神病症；歸因於另一醫學病況之未指定精神病症；其他指定精神病症；未指定精神病症。 藥物誘導之運動障礙及藥物之其他不良反應

精神安定藥誘導之帕金森氏症、其他藥物誘導之帕金森症；精神安定藥惡性症候群；藥物誘導之急性肌張力障礙；藥物誘導之急性靜坐不能；遲發性運動不能；遲發性肌張力障礙遲發性靜坐不能；藥物誘導之姿勢性震顫；其他藥物誘導之運動障礙；抗抑鬱劑停藥症候群；藥物之其他不良反應。 神經或精神疾病及病症之症狀

神經或精神疾病或病症可表現為多種症狀。神經或精神疾病或病症之症狀的非限制性實例包括例如以下症狀：冷漠、抑鬱、焦慮、認知障礙、精神病、攻擊性、激動、衝動控制障礙、睡眠障礙、情緒高漲或易怒、高活動性、自大、睡眠需求減少、思緒狂亂及在一些情況下包括精神病、快感缺乏、悲傷情緒、絕望、自尊心差、注意力下降及嗜睡、肌肉萎縮性側索硬化、原發性側索硬化、進行性肌肉萎縮、進行性延髓（萎縮）麻痹、假性延髓麻痹脊髓性肌萎縮疾病（例如第I型SMA（亦稱為沃德尼格-霍夫曼氏病（Werdnig-Hoffmann））、第II型SMA、第III型SMA（亦稱為庫格爾伯格-威蘭德氏病（Kugelberg-Welander disease））及甘乃迪氏病（Kennedy Disease）（亦稱為進行性脊髓延髓肌萎縮症）、霍勒沃頓-斯帕茲氏病（Hallervorden-Spatz disease）、賽特貝格氏病（Seitelberger disease）（嬰兒神經軸索營養不良）、腎上腺腦白質營養不良、亞歷山大氏病（Alexander Disease）、常染色體顯性遺傳小腦共濟失調（ADCA）、純自主神經衰竭（布拉德伯里-埃格爾斯頓症候群（Bradbury-Eggleston Syndrome））、CADASIL症候群及神經元蠟樣脂褐素病症，例如巴登氏病（Batten Disease）（斯-沃-修三氏病（Spielmeyer-Vogt-Sjögren））；老年癡呆症、早發性阿茲海默氏病、阿茲海默氏型癡呆症、認知、記憶力減退、健忘症/健忘症候群、意識障礙、昏迷、注意力下降、言語障礙、認知障礙症、失語症、失用症、輕度認知障礙（MCI）、良性健忘、輕度神經認知障礙、重度神經認知障礙、歸因於疾病（例如亨廷頓氏病、帕金森氏病、朊病毒病、創傷性腦損傷、HIV或AIDS）之神經認知障礙、賓斯旺格式病（Binswanger's Disease）（皮質下白質腦病）及卡氏症候群（Capgras Syndrome）；或與本文所揭示之神經或精神疾病或病症相關之任何其他症狀。 醫藥組成物

在某些實施方式中，本文提供一種組成物（例如醫藥組成物），其包含本文所述之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在一些實施方式中，本文提供一種治療個體之有需要之個體之代謝病症的方法，其包含投予有效量之本文所述之化合物或醫藥組成物。載劑及賦形劑之實例為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel, Howard C.等人, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R.等人 Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他使得藥物（亦即，本發明化合物或其醫藥組成物）精緻呈現或幫助製造醫藥產品（亦即，藥物）之已知添加劑。

本發明之組成物可經口、非經腸、藉由吸入、局部、經直腸、經鼻、經頰、舌下、經陰道或經由植入式貯器投予。如本文所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組成物經口、腹膜內或靜脈內投予。本揭示之組成物的無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。在可採用之可接受媒劑及溶劑中有水、林格氏溶液（Ringer's solution）及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。本發明之醫藥學上可接受之組成物可以任何經口可接受之劑型經口投予，包括膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。

可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組成物的本發明化合物之量將視各種因素，包括所治療之宿主及特定投予模式而變化。亦應理解用於任何特定個體之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，包括所用特定化合物之活性；個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及/或飲食；投予時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷以及所治療之特定疾病的嚴重度。組成物中本發明化合物之量亦將視組成物中之特定化合物而定。

本發明之化合物及組成物較佳調配成單位劑型以便於投予及劑量均勻性。如本文所用，表述「單位劑型」係指適合於待治療之個體的藥劑之物理離散單位。然而，應理解，本發明之化合物及組成物的每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。 組合療法

在一些實施方式中，本文所揭示之化合物提供一種治療本文所述之代謝病症的方法，其包含與一或多種療法一起向有需要之患者投予本文所揭示之化合物。在一些實施方式中，一或多種療法為對患者之飲食習慣的調整、對患者之鍛煉習慣的調整或醫藥劑。

在一些實施方式中，本文所揭示之化合物提供一種治療本文所述之代謝病症的方法，其包含與一或多種醫藥劑一起向有需要之患者投予本文所揭示之化合物。可與本發明化合物組合使用之適合的醫藥劑包括抗肥胖劑（包括食慾抑制劑）、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、降脂劑、抗高血壓劑、抗帕金森氏病藥、抗阿茲海默氏病藥、抗抑鬱劑、抗精神病劑、抗缺血藥、CNS鎮定劑、抗膽鹼能藥、益智藥、癲癇藥物、注意力（例如ADD/ADHD）藥物、睡眠促進藥物、促醒藥物及止痛藥。

可與本發明化合物結合使用之適合的降脂劑包括但不限於膽酸螯合劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-CoA合成酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、醯基輔酶A-膽固醇醯基轉移酶（ACAT）抑制劑、CETP抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、PPAR-α促效劑、FXR受體調節劑、LXR受體調節劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素-血管緊張素系統抑制劑、PPAR-δ部分促效劑、膽酸再吸收抑制劑、PPAR-γ促效劑、三酸甘油酯合成抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉運抑制劑、轉錄調節劑、角鯊烯環氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘導劑、血小板凝集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、菸酸及菸酸結合型鉻。

可與本發明化合物結合使用之適合的抗高血壓藥劑包括但不限於利尿劑、β-腎上腺素阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管收縮素轉化酶（ACE）抑制劑、中性內肽酶抑制劑、內皮素拮抗劑、血管擴張劑、血管收縮素II受體、α/β腎上腺素能阻斷劑、α1阻斷劑、α2促效劑、醛固酮抑制劑、鹽皮質激素受體抑制劑、腎素抑制劑及血管生成素2結合劑。

可與本發明化合物結合使用之適合的抗糖尿病劑包括但不限於其他乙醯輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑、DGAT-1抑制劑、AZD7687、LCQ908、DGAT-2抑制劑、單醯甘油O-醯基轉移酶抑制劑、PDE-10抑制劑、AMPK活化劑、磺醯脲（例如乙醯苯磺醯環己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲（glibenclamide）、格列甲嗪（glipizide）、格列本脲（glyburide）、格列美脲（blimipiride）、格列齊特（gliclazide）、格列太特（glipentide）、格列喹酮（gliquidone）、格列索脲（glisolamide）、甲磺吖庚脲（tolazamide）、甲苯磺丁脲（tolbutamide））、美格替耐（meglitinides）、α-澱粉酶抑制劑（例如澱粉酶抑肽、曲他汀（treastatin）、AL-3688）、α-葡糖苷水解酶抑制劑（例如阿卡波糖（acarbose））、α-葡萄糖苷酶抑制劑（例如脂解素（adiposine）、卡格列波糖（camiglibose）、乙格列酯（emiglitate）、米格列醇（miglitol）、伏格列波糖（voglibose）、普拉米星（pradimicin）-Q、薩保菌素（sarbostatin））、PPAR-γ促效劑（例如巴拉列酮（balaglitazone）、環格列酮（ciglitazone）、達格列酮（darglitazone）、恩格列酮（englitazone）、伊薩列酮（isaglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）、羅格列酮（rosiglitazone）、曲格列酮（troglitazone））、PPAR-α/γ促效劑（例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB-219994）、雙胍（例如二甲雙胍、丁雙胍）、GLP-1調節劑（腸促胰島素類似物-3、腸促胰島素類似物-4）、利拉魯肽（liraglutide）、阿比魯肽（albiglutide）、艾塞那肽（exenatide）（Byetta）、他司魯肽（taspoglutide）、利司那肽（lixisenatide）、度拉糖肽（dulaglutide）、司美魯肽（semaglutide）、N,N-9924、TTP-054、PTP-1B抑制劑（特羅杜明（trodusquemine）、西替歐醛（hyrtiosal）提取物）、SIRT-1抑制劑（例如白藜蘆醇、GSK2245840、GSK184072）、DPP-IV抑制劑（例如西格列汀（sitagliptin）、維格列汀（vildagliptin）、阿格列汀（alogliptin）、度格列汀（dutogliptin）、利格列汀（linagliptin）、沙格列汀（saxagliptin））、胰島素促分泌物、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、JNK抑制劑、葡萄糖激酶活化劑（例如TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658、GKM-001）、胰島素、胰島素模擬物、肝醣磷酸化酶抑制劑（例如GSK1362885）、VPAC2受體促效劑、SGLT2抑制劑（達格列淨（dapagliflozin）、卡格列淨（canagliflozin）、BI-10733、托格列淨（tofogliflozin）、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626、LX4211）、升糖素受體調節劑、GPR119調節劑（例如MBX-2982、GSK1292263、APD597、PSN821）、FGF21衍生物、TGR5（GPBAR1）受體促效劑（例如INT777）、GPR40促效劑（例如TAK-875）、GPR120促效劑、菸鹼酸受體（HM74A）活化劑、SGLT1抑制劑（例如GSK1614235）、肉鹼軟脂醯轉移酶抑制劑、果糖1,6-二磷酸酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、鹽皮質激素受體抑制劑、TORC2抑制劑、CCR2抑制劑、CCR5抑制劑、PKC（例如PKC-α、PKC-β、PKC-γ）抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、絲胺酸軟脂醯轉移酶抑制劑、GPR81調節劑、GPR39調節劑、GPR43調節劑、GPR41調節劑、GPR105調節劑、Kv1.3抑制劑、視黃醇結合蛋白4抑制劑、糖皮質激素受體調節劑、生長抑素受體（例如SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5）抑制劑、PDHK2抑制劑、PDHK4抑制劑、MAP4K4抑制劑、IL1-β調節劑及RXR-α調節劑。

適合之抗肥胖劑包括但不限於11-β-羥基類固醇去氫酶1抑制劑、硬脂醯輔酶A去飽和酶（SCD-1）抑制劑、MCR-4促效劑、CCK-A促效劑、單胺再吸收抑制劑（例如西布曲明（sibutramine））、擬交感神經劑、β-3-腎上腺素能受體促效劑、多巴胺受體促效劑（例如溴麥角環肽（bromocriptine））、黑色素細胞刺激激素及其類似物、5-HT _2C促效劑（例如氯卡色林（lorcaserin）/百維克（Belviq））、黑色素濃集激素拮抗劑、瘦素、瘦素類似物、瘦素促效劑、甘丙胺素拮抗劑、脂肪酶抑制劑（例如四氫利普司他汀（tetrahydrolipstatin）/奧利司他）、厭食劑（例如鈴蟾素（bombesin）促效劑）、NPY拮抗劑（例如韋利貝特（velneperit）、PYY _3-36（及其類似物）、BRS3調節劑、類鴉片受體混合拮抗劑、擬甲狀腺素劑、去氫表雄固酮、糖皮質激素促效劑或拮抗劑、食慾素拮抗劑、GLP-1促效劑、睫狀神經營養因子（例如阿索開（Axokine））、人類鼠灰色相關蛋白（AGRP）抑制劑、H3拮抗劑或反向促效劑、神經介肽U促效劑、MTP/ApoB抑制劑（例如消化道選擇性MTP抑制劑，諸如迪羅哌德（dirlotapide）、JTT130、優斯哌德（Usistapide）、SLX4090）、MetAp2抑制劑（例如ZGN-433）；在升糖素、GIP及GLP1受體中之兩者或更多者處具有混合調節活性之藥劑（例如MAR-701、ZP2929）；去甲腎上腺素再吸收抑制劑、類鴉片拮抗劑（例如納曲酮（naltrexone））、CB1受體拮抗劑或反向促效劑、胃內激素促效劑或拮抗劑、調酸素及其類似物、單胺攝取抑制劑（例如泰索酚辛（tesofensine））及組合藥劑（例如丁胺苯丙酮（buproprion）加唑尼沙胺（zonisamide）（Empatic）、普蘭林肽（pramlintide）加美曲普汀（metreleptin）、丁胺苯丙酮（buproprion）加納曲酮（Contrave）、苯丁胺加托吡酯（topiramate）（Qsymia）。

在一些實施方式中，與本發明化合物組合使用之抗肥胖劑選自消化道選擇性MTP抑制劑（例如迪羅哌德、米瑞他匹（mitratapide）、英普他派（implitapide）、R56918）、CCK-A促效劑、5-HT _2C促效劑（例如氯卡色林/百維克）、MCR4促效劑、脂肪酶抑制劑（例如賽利司他（Cetilistat））、PYY _3-36（包括其類似物及聚乙二醇化類似物）、類鴉片拮抗劑（例如納曲酮）、油醯基雌酮、奧尼匹肽（obinepitide）、普蘭林肽、泰索酚辛、瘦素、溴麥角環肽、奧利司他、AOD-9604及西布曲明。

適合之抗帕金森氏病藥包括多巴胺替代療法（例如左旋多巴（L-DOPA）、卡比多巴（carbidopa）、COMT抑制劑，諸如恩他卡朋（entacapone）或托卡朋（tolcapone））、多巴胺促效劑（例如D1促效劑、D2促效劑、混合D1/D2促效劑、溴麥角環肽、培高利特（pergolide）、卡麥角林（cabergoline）、羅匹尼洛（ropinirole）、普拉克索（pramipexole）、吡貝地爾（piribedil）、或阿樸嗎啡（apomorphine）與多潘立酮（domperidone）之組合）、組織胺H2拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑（諸如司來吉蘭（selegiline）、雷沙吉蘭（rasagiline）、沙芬醯胺（safinamide）及反苯環丙胺（tranylcypromine））、某些非典型抗精神病藥，諸如匹莫范色林（pimavanserin）（一種非多巴胺能非典型抗精神病藥及血清素5-HT _2A受體之反向促效劑）及金剛烷胺。

在一些實施方式中，本發明化合物可與以下各者組合使用：左旋多巴（存在或不存在選擇性腦外去羧酶抑制劑，諸如卡比多巴或苄絲肼（benserazide））、諸如比哌立登（biperiden）之抗膽鹼激導性劑（視情況呈其鹽酸鹽或乳酸鹽形式）及三己芬迪（trihexyphenidyl）（苯海索（benzhexol））鹽酸鹽、COMT抑制劑（諸如恩他卡朋或托卡朋）、MAO A/B抑制劑、抗氧化劑、A2a腺苷受體拮抗劑、膽鹼激導性促效劑、NMDA受體拮抗劑、血清素受體拮抗劑及多巴胺受體促效劑（諸如阿侖替莫（alentemol）、溴麥角克普汀、非諾多泮（fenoldopam）、麥角乙脲（lisuride）、那高利特（naxagolide）、培高利特（pergolide）或普拉克索）。應瞭解，多巴胺促效劑可呈醫藥學上可接受之鹽的形式，例如阿侖替莫氫溴酸鹽、溴麥角環肽甲磺酸鹽、非諾多泮甲磺酸鹽、那高利特鹽酸鹽及培高利特甲磺酸鹽。麥角乙脲及普拉克索常用於非鹽形式。

適合之抗阿茲海默氏病藥包括β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、膽鹼酯酶抑制劑（諸如多奈哌齊（donepezil）、加蘭他敏（galantamine）或雷斯替明（rivastigmine））、HMG-CoA還原酶抑制劑、NSAID，包括布洛芬、維生素E及抗澱粉樣蛋白抗體。在一些實施方式中，抗阿茲海默氏病藥為美金剛胺（memantine）。

適合之抗抑制劑及抗焦慮劑包括去甲腎上腺素再吸收抑制劑（包括三級胺三環化合物及二級胺三環化合物）、選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）、單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitor，MAI）、單胺氧化酶之可逆抑制劑（RIMA）、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI）、促皮質素釋放因子（CRF）拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑、非典型抗憂鬱劑、苯并二氮呯、5-HT1A促效劑或拮抗劑，尤其5-HT1A部分促效劑及促皮質素釋放因子（CRF）拮抗劑。

特定適合之抗抑鬱劑及抗焦慮劑包括阿米曲替林（amitriptyline）、氯米帕明（clomipramine）、多慮平（doxepin）、丙咪

（imipramine）及曲米帕明（trimipramine）；阿莫沙平（amoxapine）、地昔帕明（desipramine）、西它普蘭（citalopram）、依地普蘭（escitalopram）、麥普替林（maprotiline）、去甲替林（nortriptyline）及普羅替林（protriptyline）；氟西汀（fluoxetine）、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕羅西汀（paroxetine）及舍曲林（sertraline）；異卡波肼（isocarboxazid）、苯乙肼（phenelzine）、反苯環丙胺（tranylcypromine）及司來吉蘭（selegiline）；嗎氯貝胺（moclobemide）：文拉法辛（venlafaxine）；去甲文拉法辛（desvenlafaxine）、度洛西汀（duloxetine）；阿匹坦（aprepitant）；安非他酮（bupropion）、維拉唑酮（vilazodone）、米氮平（mirtazapine）、鋰、奈法唑酮（nefazodone）、曲唑酮（trazodone）及維洛沙嗪（viloxazine）；阿普唑侖（alprazolam）、氯二氮環氧化物（chlordiazepoxide）、氯硝西泮（clonazepam）、氯氮卓鹽（chlorazepate）、安定（diazepam）、哈拉西泮（halazepam）、勞拉西泮（lorazepam）、奧沙西泮（oxazepam）及普拉西泮（prazepam）；丁螺環酮（buspirone）、氟辛克生（flesinoxan）、吉哌隆（gepirone）及伊沙匹隆（ipsapirone）、瑞波西汀（reboxetine）、沃替西汀（vortioxetine）、氯氮平酸鹽（clorazepate）及氯胺酮及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施方式中，適合之抗抑鬱劑及抗焦慮劑為噻奈普汀（tianeptine），或其醫藥學上可接受之鹽。

適合之抗精神病劑及情緒穩定劑包括D2拮抗劑、5HT2A拮抗劑、非典型抗精神病劑、鋰及抗驚厥劑。

特定適合之抗精神病劑及情緒穩定劑包括氯丙嗪、氟奮乃靜、氟哌啶醇、胺磺必利、配非那靜、硫利達嗪、三氟吡啦嗪、阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、奧氮平、帕潘立酮、布瑞哌唑、帕潘立酮、卡利拉嗪、匹莫范色林、伊潘立酮（illoperidone）、盧美哌隆（lumateperone）、MIN-101、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、魯拉西酮、氟哌噻噸、左米丙嗪、哌氰嗪、配非那靜、哌迷清、丙氯拉嗪、珠氯噻醇、奧氮平及氟西汀、鋰、卡馬西平、拉莫三嗪、丙戊酸、伊潘立酮（iloperidone）、替沃噻噸、加巴噴丁、硫加賓及其醫藥學上可接受之鹽。

適合之癲癇症藥物包括左乙拉西坦（levetiracetam）、奧卡西平（oxcarbazepine）、氯巴占（clobazam）、瑞替加濱（retigabine）、唑尼沙胺（zonisamide）、非巴馬特（felbamate）、乙酸艾司利卡西平（esclicarbazepine acetate）、拉科醯胺（lacosamide）、卡馬西平（carbamazepine）、硫加賓（tiagabine）、甲琥胺（methsuximide）、普羅加胺（progabide）、丙戊酸、拉莫三嗪、布瓦西坦（brivaracetam）、盧非醯胺（rufinamide）、托吡酯（topiramate）及吡侖帕奈（perampanel）。

適合之注意力藥物包括哌醋甲酯（methyl phenidate）、阿托西汀（atomoxetine）、胍法新（guanfacine）、D-安非他命、離胺酸安非他命（lisdexamphetamine）、甲基安非他命及可樂定（clonidine）。

適合之睡眠促進藥物包括雷美替胺（ramelteon）、三唑侖（triazolam）、佐匹克隆（zopiclone）、右佐匹克隆（eszopiclone）、唑吡坦（zolpidem）、替馬西泮（temazepam）及曲唑酮（trazodone）。

適合之促醒藥物包括莫達非尼（Modafinil）、D-安非他命、咖啡鹼及阿莫達非尼（armodafinil）。

適合之止痛藥包括右甲嗎喃（dextromethorphan）、他噴他多（tapentadol）、丁基原啡因（buprenorphine）、可待因（codeine）、芬太尼（fentanyl）、氫可酮（hydrocodone）、氫嗎啡酮（hydromorphone）、嗎啡鹼（morphine）、納洛塞醇（naloxegol）、羥考酮（oxycodone）、曲馬多（tramadol）、加巴噴替（gabapentil）、二氟潑尼酯（difluprednate）、普瑞巴林（pregabalin）、乙醯基水楊酸、溴芬酸（bromfenac）、雙氯芬酸（diclofenac）、二氟尼柳（diflunisal）、吲哚美辛（indomethacin）、酮咯酸（ketorolac）、美奧昔康（meoxican）及萘普生（naproxen）。

在一些實施方式中，本文揭示之化合物及組成物可與其他療法組合使用。適合療法包括心理療法、認知行為療法、電驚厥療法、經顱磁刺激、迷走神經刺激及深腦刺激。

化合物1為抗精神病藥。已知抗精神病藥可用於治療精神病，包括精神分裂症、分裂情感性精神障礙、躁鬱症、妄想症、精神分裂症系列障礙、精神分裂症陰性症狀、輕型精神病症候群、前驅性精神分裂症、妄想症、精神病、精神病症及嚴重抑鬱症。亦投予抗精神病藥以緩解精神病、神經精神症狀，包括妄想、幻覺、攻擊性、激越及譫妄激越，其與以下各者相關：帕金森氏病、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性側索硬化、認知喪失、記憶喪失、健忘症/健忘症候群、癲癇症、意識障礙、昏迷、注意力下降、言語障礙、雷諾克斯症候群、多動症候群、老年癡呆症、阿茲海默氏型癡呆症及神經發育病症。可投予化合物1以治療藉由對D2受體起作用之典型或非典型抗精神病藥治療之病況或症狀。化合物1具有不引起與此等典型及非典型抗精神病藥相關之不良事件的優點。

亦可投予化合物1以逆轉由投予典型及非常型抗精神病劑所引起之不良代謝事件，諸如非所需體重增加及葡萄糖水平升高（包括第2型糖尿病）且同時治療精神病性病況。 實施例

本發明化合物可鑒於本文及以下各者中提供之方法、反應流程及實施例以熟習有機合成技術者已知之多種方法製備：國際專利公開案WO2011/069063（及對應的美國專利第8,710,245號）、WO2019/161238（及對應的美國專利第10,815,249號）、WO2018/151861（及對應的美國專利第11,129,807號）、WO2019/161236、WO2020/118032及國際專利申請案第PCT/US2021/026953號，其各自以全文引用之方式併入。

本發明化合物可使用下述方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包括但不限於本文中所描述及/或提及之彼等方法。反應在適合於所採用之試劑及材料且適用於實現轉化的溶劑或溶劑混合物中進行。熟習此項有機合成技術者應理解，分子上存在之官能基應與所提出之轉化相符。有時此將需要作出判斷以修改合成步驟次序或選擇一種特定方法流程而非另一種，從而獲得所需本發明化合物。除非另有特別說明，否則實施例以相對立體化學描繪。

起始物質通常可購自市售來源，諸如Sigma Aldrich或其他市售供應商，或如本發明中所描述來製備，或使用熟習此項技術者熟知之方法容易地製備（例如，藉由通常描述於以下中之方法製備：Louis F. Fieser及Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (第1967-1999版), Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 第2版, Wiley-VCH  Weinheim, Germany (1999),或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.編 Springer-Verlag, Berlin，該等方法包括補充劑（亦可藉由Beilstein線上數據庫獲得）。

出於說明之目的，本文中描繪或提及之反應流程提供合成本發明化合物以及關鍵中間物之潛在途徑。熟習此項技術者應瞭解，可使用其他合成途徑來合成本發明化合物。雖然流程中描繪特定起始物質及試劑，但其他起始物質及試劑可易於取代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，多種藉由本文中所描述或提及之方法製備之化合物可根據本發明使用熟習此項技術者熟知之習知化學方法進一步改質。 非臨床 / 臨床研究

在非臨床動物模型以及人類臨床研究中測試本文所揭示之例示性化合物。 實施例 1 ： 口服葡萄糖耐受性測試 （ oGGT ） 研究 實施例 1.1 ： 化合物 1 對瘦雄性 C57BL/6J 小鼠 之葡萄糖耐受性的影響

研究化合物1以探索投予化合物1對瘦雄性C57BL/6J小鼠之葡萄糖控制的影響。在禁食隔夜後進行急性口服葡萄糖耐受性測試（OGTT），在葡萄糖負荷之前30分鐘以四種劑量（0.3、1、3及10mg/kg po）投予化合物1。媒劑對照組包括於研究設計中。另外，使用GLP 1受體促效劑腸促胰島素類似物-4（1 µg/kg ip）作為陽性對照，該組在葡萄糖負荷之前10分鐘給藥。在測試期間之不同時間點採集血液樣品，且隨後評估血漿葡萄糖及胰島素含量。 材料及方法

動物及動物飼養 ：六十二（62）隻瘦雄性C57BL/6J JAX小鼠（2隻備用；10週齡；22-27 g；儘可能接近25 g）購自Charles River, UK, Limited。小鼠在抵達當天（星期四）稱重，且在抵達時及整個研究期間以正相12小時光暗循環（07:00亮燈）單獨飼養於聚丙烯籠子中。籠子裏含有鋸末、紅色丙烯酸房子、紅色丙烯酸隧道、sizzlenest屑及nestlet絨，溫度為21±4℃。抵達後，對小鼠稱重且給予濕醪以幫助自運輸中恢復。第二天及下週的星期一對小鼠進行稱重。相對濕度（RH）典型地為55±15%，避免長時間低於40%RH或高於70%RH，如英國業務規範（UK Code of Practice）中所詳述。在適應階段之第4天記錄到操作室之低RH（平均35.91%或更高），且主要係由外部條件驅動的，且咸信不影響研究。除非另有說明，否則在研究期間，動物可任意地自由獲取標準維持飲食（Envigo Teklad 2018）及自來水。

實驗程序：動物經歷了為期三天的處理階段，該階段在抵達後五天開始。在處理的最後一天，向小鼠口服給藥一次媒劑。在處理階段開始時，對動物稱重（使用電子頂盤天平精確至最接近的0.1 g）且由統計學家分配至6個體重匹配的治療組中。在基線給藥當天，自16:45開始，小鼠按照時間安排禁食大約16小時。將小鼠放入個別乾淨籠子中，可以獲取水，但不能獲取食物。第二天早上，將小鼠移至維持相同環境條件之獨立房間且進行OGTT。研究組為：組A-媒劑（n=10）；組B：腸促胰島素類似物-4（1 µg/kg ip）（n=10）；組C-化合物1（0.3 mg/kg po）（n=10）；組D-化合物1（1 mg/kg po）（n=10）；組E-化合物1（3 mg/kg po）（n=10）；組F-化合物1（10 mg/kg po）（n=10）。

隔夜禁食後，在媒劑或藥物治療之前子所有動物採集基線血液樣品（B1；30 μl）。五分鐘後，組A、C、D、E及F之小鼠藉由經口途徑給藥（葡萄糖前30分鐘）。二十分鐘後（葡萄糖負荷前10分鐘），組B之小鼠藉由腹膜內途徑給予腸促胰島素類似物-4。所有小鼠均以2.0 g/kg之劑量（400 mg/mL溶液；劑量體積5 mL/kg）給予D-葡萄糖之口服葡萄糖負荷。在葡萄糖投予前3分鐘（B2）及葡萄糖投予後15（20 µl）、30（20 µl）、60（25 µl）及120（25 µl）分鐘採集另外的血液樣品（30 µl）。將所有血液樣品收集至肝素化鋰管（Sarstedt Microvette CB300LH）中，且藉由離心分離血漿以產生單等份血漿，將其冷凍（-80℃），且隨後分析葡萄糖（Thermoelectron infinity葡萄糖試劑，TR15421）及胰島素（Alpco小鼠超靈敏胰島素套組80 INSMSU-E10）。

在OGTT完成後，藉由附表1方法（暴露於濃度升高的CO ₂且藉由頸椎脫位術確認死亡）人道地處死所有動物。僅藉由心臟穿刺自組A、C、D、E及F採集終末血液樣品至肝素鋰塗層管（Sarstedt CB300LH）中，且藉由離心分離血漿。將單等份血漿（大約100 µl）冷凍保存，隨後將化合物運送至Charles River Laboratories, USA。 結果

所有動物在整個測試過程中均處於良好狀態，且在方案之任何階段均無明顯的不良反應。在葡萄糖負荷後30分鐘，血漿葡萄糖自6.2 mM之基線（B1）濃度達到24 mM之峰值，隨後在媒劑對照動物中在葡萄糖後120分鐘降至10 mM（表1.1.1）。與媒劑治療之對照動物相比，在葡萄糖負荷前10分鐘進行腸促胰島素類似物-4（1 µg/kg ip）治療在葡萄糖後之所有時間點產生血漿葡萄糖之統計顯著（p＜0.01）降低，且類似地降低總體AUC及AUCB2（0-60及0-120分鐘）（表1.1.1、表1.1.2、表1.1.3）。在葡萄糖負荷之前30分鐘投予之四劑化合物1（0.3、1、3及10 mg/kg po）在葡萄糖劑量後15及30分鐘顯著且劑量依賴性地（p＜0.001，參見媒劑對照組）降低血漿葡萄糖（表1.1.1）。與對照相比，僅10 mg/kg劑量在60分鐘時間點顯著（p＜0.01）降低血漿葡萄糖，且在120分鐘時間點與媒劑治療之動物相比，在10及3 mg/kg po劑量下均觀測到血漿葡萄糖增加（p＜0.01）（表1.1.1）。此等由化合物1誘導之血漿葡萄糖降低導致AUC及AUCB2之統計顯著（p＜0.05）及劑量依賴性降低（均為0-60；表1.1.2、表1.1.3）。由於在120分鐘時間點觀測到血漿葡萄糖增加之趨勢，僅化合物1之最高劑量（10 mg/kg po）對總AUC(0-120分鐘)具有顯著影響（降低；p＜0.01）（表1.1.2、表1.1.3）。

化合物1之血漿胰島素分佈與其血漿葡萄糖分佈類似。特定言之，在葡萄糖負荷後15分鐘及所有（總體趨勢為0-120）AUC計算中，在測試劑量下，與媒劑治療之對照對應物相比，血漿胰島素顯著（p＜0.05）且劑量依賴性地降低（表1.1.4、表1.1.5、表 1.1.6）。儘管不如葡萄糖觀測到的顯著（且並非統計顯著），但血漿胰島素在120分鐘時間點有升高至高於對照水平之趨勢（表1.1.4）。 表 1.1.1 ： 表 1 血漿葡萄糖 （ mM ）

治療	n	平均值	SEM	媒劑之 %	p
治療前基線（B1）
所有治療	60	6.28	0.00
治療後基線（B2）
媒劑po	10	9.57	0.34
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	10.66	0.45	111.4	0.194
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	6.75	0.58	70.6	0.111
化合物1 - 1 mg/kg po	10	9.25	0.87	96.7	0.111
化合物1 -  3 mg/kg po	10	8.83	0.63	92.4	0.111
化合物1 - 10 mg/kg po	10	8.57	0.44	89.6	0.111
15分鐘
媒劑po	10	22.94	0.67
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	15.13	0.58	65.9	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	19.39	0.83	84.5	0.010*
化合物1 - 1 mg/kg po	10	15.84	0.77	69.1	＜0.001***
化合物1 - 3 mg/kg po	10	13.82	0.68	60.2	＜0.001***
化合物1 - 10 mg/kg po	10	12.42	0.39	54.2	＜0.001***
30分鐘
媒劑po	10	24.02	1.26
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	12.81	0.86	53.3	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	21.40	1.10	89.1	0.098
化合物1 - 1 mg/kg po	10	18.68	0.81	77.8	＜0.001***
化合物1 - 3 mg/kg po	10	18.63	0.84	77.5	＜0.001***
化合物1 - 10 mg/kg po	10	15.11	0.64	62.9	＜0.001***
60分鐘
媒劑po	10	14.65	1.70
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	8.56	0.76	58.4	0.002**
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	13.15	1.31	89.8	0.830
化合物1 - 1 mg/kg po	10	14.36	1.52	98.1	0.830
化合物1 - 3 mg/kg po	10	12.18	1.50	83.1	0.338
化合物1 - 10 mg/kg po	10	9.35	1.03	63.8	0.009**
120分鐘
媒劑po	10	9.97	0.38
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	7.46	0.41	74.8	0.003**
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	9.76	0.86	97.9	＞0.999
化合物1 - 1 mg/kg po	10	10.63	0.47	106.6	0.589
化合物1 - 3 mg/kg po	9	12.94	0.78	129.7	0.010**
化合物1 - 10 mg/kg po	10	15.29	1.80	153.3	＜0.001***

平均值被反向轉換且針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）葡萄糖方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由對數轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

表 1.1.2 ： 血漿葡萄糖 AUC （ mM.hr ）

治療	n	平均值	SEM	媒劑之 %	p
曲線下面積（0-60分鐘）
媒劑po	10	19.73	0.93
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	12.14	0.62	61.5	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	16.95	0.62	85.9	0.009**
化合物1 - 1 mg/kg po	10	15.74	0.67	79.8	＜0.001***
化合物1 - 3 mg/kg po	10	14.64	0.66	74.2	＜0.001***
化合物1 - 10 mg/kg po	10	12.51	0.48	63.4	＜0.001***
曲線下面積（0-120分鐘）
媒劑po	10	32.14	1.84
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	20.44	1.03	63.6	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	28.47	1.20	88.6	0.185
化合物1 - 1 mg/kg po	10	28.24	1.39	87.9	0.185
化合物1 - 3 mg/kg po	9	28.37	1.60	88.3	0.185
化合物1 - 10 mg/kg po	10	24.86	1.60	77.4	0.004**

平均值被反向轉換且針對治療組之間在出血順序、基線第1天體重及第1天治療前基線（B1）葡萄糖方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由對數轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。**p＜0.01，***p＜0.001。

表 1.1.3 ： 血漿葡萄糖 AUCB2 （ mM.hr ）

治療	n	平均值	SEM	與媒劑之差值	p
高於基線之AUC（0-60分鐘）
媒劑po	10	9.81	1.16
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	1.49	0.77	-8.32	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	10.12	0.93	0.31	＞0.999
化合物1 - 1 mg/kg po	10	6.95	1.10	-2.86	0.011*
化合物1 - 3 mg/kg po	10	6.32	0.54	-3.49	0.002**
化合物1 - 10 mg/kg po	10	3.89	0.62	-5.93	＜0.001***
高於基線之AUC（0-120分鐘）
媒劑po	10	12.41	2.27
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	-0.58	1.28	-12.99	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	14.52	1.70	2.11	＞0.999
化合物1 - 1 mg/kg po	10	11.12	1.99	-1.29	0.841
化合物1 - 3 mg/kg po	9	11.39	1.38	-1.02	0.841
化合物1 - 10 mg/kg po	10	7.79	1.78	-4.62	0.097

平均值針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）葡萄糖方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由未轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

表 1.1.4 ： 血漿胰島素 （ ng/mL ）

治療	n	平均值	SEM	媒劑之 %	p
治療前基線第1天（B1）
所有治療	60	0.13	0.00
治療後基線（B2）
媒劑po	10	0.15	0.04
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	0.34	0.04	221.2	0.004**
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	0.15	0.04	99.4	＞0.999
化合物1 - 1 mg/kg po	10	0.15	0.04	97.6	＞0.999
化合物1 - 3 mg/kg po	10	0.18	0.05	119.9	0.630
化合物1 - 10 mg/kg po	10	0.19	0.03	125.7	0.513
15分鐘
媒劑po	10	1.25	0.12
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	1.92	0.40	154.4	0.010*
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	0.86	0.05	68.7	0.025*
化合物1 - 1 mg/kg po	10	0.65	0.06	52.0	＜0.001***
化合物1 - 3 mg/kg po	10	0.60	0.10	48.2	＜0.001***
化合物1 - 10 mg/kg po	10	0.60	0.05	48.5	＜0.001***
30分鐘
媒劑po	10	1.00	0.05
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	1.10	0.13	110.3	0.520
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	1.04	0.12	104.4	＞0.999
化合物1 - 1 mg/kg po	10	0.81	0.06	81.0	0.198
化合物1 - 3 mg/kg po	10	0.74	0.10	74.3	0.066
化合物1 - 10 mg/kg po	10	0.52	0.05	52.1	＜0.001***
60分鐘
媒劑po	10	0.51	0.03
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	0.37	0.06	73.1	0.010**
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	0.59	0.05	116.1	＞0.999
化合物1 - 1 mg/kg po	10	0.50	0.04	98.2	＞0.999
化合物1 - 3 mg/kg po	10	0.47	0.04	91.2	0.549
化合物1 - 10 mg/kg po	10	0.38	0.02	75.0	0.019*
120分鐘
媒劑po	10	0.42	0.06
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	0.27	0.04	63.5	0.026*
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	0.40	0.05	95.4	＞0.999
化合物1 - 1 mg/kg po	10	0.43	0.06	102.0	＞0.999
化合物1 - 3 mg/kg po	9	0.52	0.06	121.9	0.428
化合物1 - 10 mg/kg po	10	0.61	0.06	143.6	0.090

平均值被反向轉換且針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）胰島素方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由對數轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

表 1.1.5 ： 血漿胰島素 （ ng/mL.hr ） - 曲線下面積 （ AUC ）

治療	n	平均值	SEM	媒劑之 %	p
曲線下面積（0-60分鐘）
媒劑po	10	0.85	0.03
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	1.06	0.07	125.7	0.053
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	0.79	0.06	93.2	0.542
化合物1 - 1 mg/kg po	10	0.63	0.04	73.8	0.012*
化合物1 - 3 mg/kg po	10	0.61	0.07	71.5	0.006**
化合物1 - 10 mg/kg po	10	0.48	0.03	56.2	＜0.001***
曲線下面積（0-120分鐘）
媒劑po	10	1.33	0.05
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	1.48	0.11	110.9	0.342
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	1.30	0.09	97.4	0.805
化合物1 - 1 mg/kg po	10	1.11	0.09	83.3	0.110
化合物1 - 3 mg/kg po	9	1.06	0.11	79.4	0.051
化合物1 - 10 mg/kg po	10	0.98	0.06	73.6	0.007**

平均值被反向轉換且針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）胰島素方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由對數轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

表 1.1.6 ： 血漿胰島素 （ ng/mL.hr ） - 高於 基線之 AUC

治療	n	平均值	SEM	與媒劑之差值	p
高於基線之AUC（0-60分鐘）
媒劑po	10	0.70	0.04
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	0.72	0.04	0.02	0.772
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	0.62	0.05	-0.08	0.234
化合物1 - 1 mg/kg po	10	0.46	0.04	-0.24	＜0.001***
化合物1 - 3 mg/kg po	10	0.43	0.05	-0.27	＜0.001***
化合物1 - 10 mg/kg po	10	0.28	0.02	-0.42	＜0.001***
高於基線之AUC（0-120分鐘）
媒劑po	10	1.04	0.06
腸促胰島素類似物-4 1µg/kg ip	10	0.76	0.08	-0.28	0.010*
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	0.99	0.08	-0.05	0.635
化合物1 - 1 mg/kg po	10	0.77	0.07	-0.26	0.016*
化合物1 - 3 mg/kg po	9	0.75	0.07	-0.28	0.012*
化合物1 - 10 mg/kg po	10	0.59	0.06	-0.44	＜0.001***

平均值針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）胰島素方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由未轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。*p＜0.05，***p＜0.001。 實施例 1.2 ： 化合物 1 對糖尿病 db/db 小鼠之葡萄糖耐受性的影響

研究化合物1以探索投予化合物1對雄性db/db小鼠之葡萄糖控制的影響。在禁食隔夜後進行急性口服葡萄糖耐受性測試（OGTT），在葡萄糖負荷之前30分鐘以四種劑量（0.3、1、3及10mg/kg po）投予化合物1。媒劑對照組包括於研究設計中。另外，使用GLP 1受體促效劑腸促胰島素類似物-4（300 µg/kg ip）作為陽性對照，該組在葡萄糖負荷之前10分鐘給藥。在測試期間之不同時間點採集血液樣品，且隨後評估血漿葡萄糖及胰島素含量。 材料及方法

動物及動物飼養 ：六十二（62）隻雄性db/db小鼠（2隻備用；6-7週齡）購自Charles River, Italy, Limited。小鼠在抵達當天（星期四）稱重，且以正相12小時光暗循環（07:00亮燈）飼養於聚丙烯籠子中。籠子裏含有鋸末、紅色房子、紅色隧道、Sizzlenest屑及nestlet絨，溫度為24±2℃。抵達後，對小鼠稱重且給予濕醪以幫助自運輸中恢復。第二天及下週的星期一對小鼠進行稱重。相對濕度（RH）為55±15%。除非另有說明，否則在研究期間，動物可任意地自由獲取標準維持飲食（Envigo Teklad 2018）及自來水。

實驗程序：動物經歷了為期三天的處理階段，該階段在抵達後五天開始。在處理的最後一天，向小鼠口服給藥一次媒劑。在處理階段開始時，對動物稱重（使用電子頂盤天平精確至最接近的0.1 g）且由統計學家分配至6個體重匹配的治療組中。在基線給藥當天，自16:45開始，小鼠按照時間安排禁食大約16小時。將小鼠放入個別乾淨籠子中，可以獲取水，但不能獲取食物。第二天早上，將小鼠移至維持相同環境條件之獨立房間且進行OGTT。研究組為：組A-媒劑（n=10）；組B：腸促胰島素類似物-4（1 µg/kg ip）（n=10）；組C-化合物1（0.3 mg/kg po）（n=10）；組D-化合物1（1 mg/kg po）（n=10）；組E-化合物1（3 mg/kg po）（n=10）；組F-化合物1（10 mg/kg po）（n=10）。

隔夜禁食後，在媒劑或藥物治療之前子所有動物採集基線血液樣品（B1；30 μl）。五分鐘後，組A、C、D、E及F之小鼠藉由經口途徑給藥（葡萄糖前30分鐘）。二十分鐘後（葡萄糖負荷前10分鐘），組B之小鼠藉由腹膜內途徑給予腸促胰島素類似物-4。所有小鼠均以2.0 g/kg之劑量（400 mg/mL溶液；劑量體積5 mL/kg）給予D-葡萄糖之口服葡萄糖負荷。在葡萄糖投予前3分鐘（B2）及葡萄糖投予後15（20 µl）、30（20 µl）、60（25 µl）及120（25 µl）分鐘採集另外的血液樣品（30 µl）。將所有血液樣品收集至肝素化鋰管（Sarstedt Microvette CB300LH）中，且藉由離心分離血漿以產生單等份血漿，將其冷凍（-80℃），且隨後分析葡萄糖（Thermoelectron infinity葡萄糖試劑，TR15421）及胰島素（Alpco小鼠超靈敏胰島素套組80 INSMSU-E10）。

在OGTT完成後，藉由附表1方法（暴露於濃度升高的CO ₂且藉由頸椎脫位術確認死亡）人道地處死所有動物。僅藉由心臟穿刺自組A、C、D、E及F採集終末血液樣品至肝素鋰塗層管（Sarstedt CB300LH）中，且藉由離心分離血漿。將單等份血漿（大約100 µl）冷凍保存，隨後將化合物運送至Charles River Laboratories, USA。 結果

所有動物在整個測試過程中均處於良好狀態，且在方案之任何階段均無明顯的不良反應。在葡萄糖負荷後30分鐘，血漿葡萄糖自9.42 mM之基線（B1）濃度達到54.93 mM之峰值，隨後在媒劑對照動物中在葡萄糖後120分鐘降至20.44 mM（表1.2.1）。與媒劑治療之對照動物相比，在葡萄糖負荷前10分鐘進行腸促胰島素類似物-4（300 µg/kg ip）治療在葡萄糖後之所有時間點產生血漿葡萄糖之統計顯著（p＜0.001）降低，且類似地降低總體AUC及AUCB2（0-60及0-120分鐘）（表1.2.1、表1.2.2、表1.2.3）。

在葡萄糖負荷之前30分鐘施用之三劑化合物1（1、3及10 mg/kg po）在15分鐘時顯著(p＜0.001，參見媒劑對照)降低血漿葡萄糖，且四劑化合物1（0.3、1、3及10 mg/kg po）在葡萄糖給藥後30分鐘降低血漿葡萄糖（p＜0.01，參見媒劑對照）（表1.2.1） 與媒劑治療之動物相比，在120分鐘時間點，在1、3及10 mg/kg po劑量下觀測到血漿葡萄糖之稍後反彈增加（p＜0.001）（表1.2.1）。此等由化合物1誘導之血漿葡萄糖降低導致AUC及AUCB2之統計顯著（p＜0.05）降低（均為0-60；表1.2.2、表1.2.3）。

化合物1之血漿胰島素分佈與其血漿葡萄糖分佈類似。特定言之，相比於媒劑治療之對照對應物，在1、3及10 mg/kg po下，血漿胰島素在葡萄糖負荷後15及60分鐘均顯著（p＜0.01）且劑量依賴性地降低，且在葡萄糖負荷後30分鐘藉由10 mg/kg po降低（p＜0.05）。在AUC計算中，3及10 mg/kg po之劑量顯著（p＜0.01）且劑量依賴性地降低（表1.2.4、表1.2.5）。在1、3及10 mg/kg po劑量之AUCB2中，與媒劑治療之對照對應物相比，在0-60分鐘時血漿胰島素顯著（p＜0.05）降低，且在3及10 mg/kg po劑量之情況下，在葡萄糖負荷後60-120分鐘降低（表1.2.6）。

表 1.2.1 ： 血漿葡萄糖 （ mM ）

治療	n	平均值	SEM	媒劑之 %	p
治療前基線（B1）
所有治療	60	9.42	0.00
治療後基線（B2）
媒劑po	10	17.80	0.62
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	17.81	0.78	100.0	0.995
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	17.18	0.86	96.5	＞0.999
化合物1 - 1 mg/kg po	10	18.32	0.85	102.9	0.868
化合物1 - 3 mg/kg po	10	18.25	0.91	102.5	0.868
化合物1 - 10 mg/kg po	10	19.96	1.19	112.1	0.121
15分鐘
媒劑po	10	51.61	2.32
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	20.37	2.06	39.5	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	45.05	2.08	87.3	0.051
化合物1 - 1 mg/kg po	10	40.33	1.66	78.1	＜0.001***
化合物1 - 3 mg/kg po	10	32.62	1.59	63.2	＜0.001***
化合物1 - 10 mg/kg po	10	35.94	1.26	69.6	＜0.001***
30分鐘
媒劑po	10	54.93	2.61
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	19.07	2.21	34.7	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	46.08	1.32	83.9	0.004**
化合物1 - 1 mg/kg po	10	45.78	0.90	83.3	0.003**
化合物1 - 3 mg/kg po	10	38.07	1.21	69.3	＜0.001***
化合物1 - 10 mg/kg po	10	40.39	1.22	73.5	＜0.001***
60分鐘
媒劑po	10	39.22	3.66
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	12.91	1.13	32.9	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	36.82	1.36	93.9	＞0.999
化合物1 - 1 mg/kg po	10	38.69	1.25	98.6	＞0.999
化合物1 - 3 mg/kg po	10	35.07	1.35	89.4	＞0.999
化合物1 - 10 mg/kg po	10	41.26	1.07	105.2	0.638
120分鐘
媒劑po	10	20.44	2.15
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	10.71	0.58	52.4	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	21.59	1.33	105.6	0.499
化合物1 - 1 mg/kg po	10	27.20	0.96	133.1	＜0.001***
化合物1 - 3 mg/kg po	10	27.59	1.02	135.0	＜0.001***
化合物1 - 10 mg/kg po	10	37.75	1.05	184.7	＜0.001***

平均值被反向轉換且針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）葡萄糖方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由對數轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。**p＜0.01，***p＜0.001。

表 1.2.2 ： 血漿葡萄糖 AUC （ mM.hr ）

治療	n	平均值	SEM	媒劑之 %	p
曲線下面積（0-60分鐘）
媒劑po	10	45.79	2.16
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	17.77	1.61	38.8	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	39.78	1.22	86.9	0.033*
化合物1 - 1 mg/kg po	10	39.13	1.03	85.5	0.020*
化合物1 - 3 mg/kg po	10	33.73	1.10	73.7	＜0.001***
化合物1 - 10 mg/kg po	10	37.05	0.98	80.9	＜0.001***
曲線下面積（0-120分鐘）
媒劑po	10	76.29	4.88
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	30.22	2.45	39.6	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	69.62	2.40	91.3	0.332
化合物1 - 1 mg/kg po	10	71.87	1.89	94.2	0.332
化合物1 - 3 mg/kg po	10	65.29	2.15	85.6	0.332
化合物1 - 10 mg/kg po	10	76.47	1.87	100.2	0.332

平均值被反向轉換且針對治療組之間在出血順序、基線體重及第1天治療前基線（B1）葡萄糖方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由對數轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。*p＜0.05，***p＜0.001。 表 1.2.3 ： 血漿葡萄糖 （ mM.hr ） - 高於 基線之 AUC

治療	n	平均值	SEM	與媒劑之差值	p
高於基線之AUC（0-60分鐘）
媒劑po	10	27.40	1.73
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	-1.09	1.16	-28.49	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	22.68	1.12	-4.73	0.012*
化合物1 - 1 mg/kg po	10	20.57	0.68	-6.84	＜0.001***
化合物1 - 3 mg/kg po	10	15.51	1.24	-11.89	＜0.001***
化合物1 - 10 mg/kg po	10	16.84	0.95	-10.56	＜0.001***
高於基線之AUC（0-120分鐘）
媒劑po	10	39.96	4.66
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	-8.04	2.07	-47.99	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	34.90	2.03	-5.06	0.181
化合物1 - 1 mg/kg po	10	34.65	1.64	-5.31	0.181
化合物1 - 3 mg/kg po	10	28.44	2.29	-11.51	0.052
化合物1 - 10 mg/kg po	10	35.89	2.53	-4.07	0.052

平均值針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）葡萄糖方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由未轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。*p＜0.05，***p＜0.001。

表 1.2.4 ： 血漿胰島素 （ ng/mL ）

治療	n	平均值	SEM	媒劑之 %	p
治療前基線第1天（B1）
所有治療	60	3.61	0.00
治療後基線（B2）
媒劑po	10	3.96	0.27
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	8.99	0.47	227.2	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	3.63	0.32	91.8	0.710
化合物1 - 1 mg/kg po	10	3.62	0.28	91.5	0.710
化合物1 - 3 mg/kg po	10	3.88	0.17	98.1	0.710
化合物1 - 10 mg/kg po	10	3.03	0.27	76.5	0.021*
15分鐘
媒劑po	10	6.43	0.80
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	11.33	2.21	176.4	0.001**
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	5.75	0.47	89.5	0.503
化合物1 - 1 mg/kg po	10	4.11	0.33	63.9	0.010*
化合物1 - 3 mg/kg po	10	3.38	0.27	52.6	＜0.001***
化合物1 - 10 mg/kg po	10	2.81	0.19	43.7	＜0.001***
30分鐘
媒劑po	10	4.12	0.46
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	9.42	0.96	228.5	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	3.96	0.41	96.2	0.804
化合物1 - 1 mg/kg po	10	3.61	0.29	87.6	0.484
化合物1 - 3 mg/kg po	10	3.24	0.26	78.6	0.162
化合物1 - 10 mg/kg po	10	2.73	0.28	66.3	0.013*
60分鐘
媒劑po	10	4.25	0.39
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	8.95	0.47	210.5	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	3.76	0.33	88.4	0.310
化合物1 - 1 mg/kg po	10	2.96	0.27	69.7	0.005**
化合物1 - 3 mg/kg po	10	2.94	0.26	69.2	0.004**
化合物1 - 10 mg/kg po	10	2.76	0.19	64.9	＜0.001***
120分鐘
媒劑po	10	4.14	0.40
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	9.87	0.65	238.7	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	3.87	0.26	93.7	0.566
化合物1 - 1 mg/kg po	10	3.54	0.20	85.6	0.465
化合物1 - 3 mg/kg po	10	3.55	0.15	85.9	0.465
化合物1 - 10 mg/kg po	10	4.09	0.28	98.9	0.465

平均值被反向轉換且針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）胰島素方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由對數轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

表 1.2.5 ： 血漿胰島素 （ ng/mL.hr ） - 曲線下面積 （ AUC ）

治療	n	平均值	SEM	媒劑之 %	p
曲線下面積（0-60分鐘）
媒劑po	10	4.66	0.43
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	9.93	0.87	213.0	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	4.34	0.38	93.1	0.598
化合物1 - 1 mg/kg po	10	3.62	0.25	77.7	0.080
化合物1 - 3 mg/kg po	10	3.28	0.23	70.3	0.013*
化合物1 - 10 mg/kg po	10	2.79	0.21	59.9	＜0.001***
曲線下面積（0-120分鐘）
媒劑po	10	8.67	0.75
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	19.34	1.13	223.1	＜0.001***
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	8.10	0.66	93.4	0.543
化合物1 - 1 mg/kg po	10	6.94	0.46	80.0	0.061
化合物1 - 3 mg/kg po	10	6.54	0.39	75.4	0.017*
化合物1 - 10 mg/kg po	10	6.24	0.42	72.0	0.006**

平均值被反向轉換且針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）胰島素方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由對數轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

表 1.2.6 ： 血漿胰島素 （ ng/mL.hr ） - 高於 基線之 AUC

治療	n	平均值	SEM	與媒劑之差值	p
高於基線之AUC（0-60分鐘）
媒劑po	10	0.97	0.38
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	0.89	0.83	-0.08	0.844
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	0.67	0.12	-0.30	0.462
化合物1 - 1 mg/kg po	10	0.02	0.21	-0.95	0.027*
化合物1 - 3 mg/kg po	10	-0.53	0.21	-1.50	0.001**
化合物1 - 10 mg/kg po	10	-0.31	0.18	-1.28	0.001**
高於基線之AUC（0-120分鐘）
媒劑po	10	1.33	0.73
腸促胰島素類似物-4 300 µg/kg ip	10	0.98	1.08	-0.35	0.680
化合物1 - 0.3 mg/kg po	10	0.66	0.26	-0.67	0.428
化合物1 - 1 mg/kg po	10	-0.23	0.44	-1.56	0.083
化合物1 - 3 mg/kg po	10	-1.10	0.37	-2.43	0.037*
化合物1 - 10 mg/kg po	10	0.01	0.41	-1.32	0.037*

平均值針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）胰島素方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由未轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。*p＜0.05，**p＜0.01。 實施例 2 ： 奧氮平誘導之體重增加模型 實施例 2.1 ： 化合物 1 及奧氮平對雌性史泊格多利大鼠體重的影響

研究化合物1以探索對餵食高脂粉末狀飲食之雌性史泊格多利大鼠每天一次投予化合物1，持續最多15天的影響。每天評估體重以及食物及水攝入量。包括奧氮平作為參考比較劑。此模型對於奧氮平對體重之影響敏感。 材料及方法

動物：自Charles River, Margate, Kent訂購了七十四隻（2隻備用）雌性史泊格多利大鼠（Sprague Dawley rat）（體重範圍200-300 g）。將大鼠在21±2℃之環境溫度下單獨飼養在具有鋸末墊料及增添裝飾之籠子中。抵達後（星期四），對大鼠稱重且給予濕醪以幫助自運輸中恢復。第二天及下週的星期一對大鼠進行稱重。將動物維持在反相光暗循環（自10:00-18:00關燈8小時），在此期間房間被紅光照亮。在星期五及下週的星期一對大鼠進行稱重。相對濕度典型地為55±15%，避免長時間低於40%RH或高於70%RH，如英國業務規範中所詳述。除12隻動物（組F）外，所有動物均可自由獲取高脂粉末狀飲食（VRF1加20%豬油）。組F中之12隻動物接受粉末形式之Envigo Teklad 2018維持飲食。所有大鼠始終能夠獲取過濾水。飲食包含在帶鋁蓋之玻璃餵食罐（Solmedia Laboratory Suppliers. Romford. Essex）中。各蓋中均切出3-4 cm的孔，以便接觸食物。在實驗之前使動物適應此等條件至少兩週。

實驗程序：動物經歷3天基線磨合期，在此期間所有大鼠一天一次地給藥媒劑。給藥之時間安排在大約08:45開始，因此中點大約為熄燈時間。在給藥時對動物、食物及水稱重。在基線期即將結束之際，對動物進行稱重（使用電子頂盤天平精確至最接近的0.1 g）且由統計學家分配。將備用動物人道地自研究中撤出。隨後，大鼠如下地每天給藥一次：組A-媒劑（3 mL/kg po（n=12）；組B-奧氮平（3 mg/kg po）（n=12）；組C-化合物1（1 mg/kg po）（n=12）；組D-化合物1（3 mg/kg po）（n=12）；組E-化合物1（10 mg/kg po）（n=12）；組F-媒劑（維持飲食）（n=12）。

給藥（以隨機順序）在每天大約08:45（0小時）開始，亦即給藥之中點大約在熄燈時。在給藥時每天記錄體重、食物及水攝入量。在給藥之前及之後觀測所有大鼠，且酌情記錄病況評論。在第14天下午（大約16:00），動物按時間安排禁食。實驗於第二天（第15天）早上結束。在第15天早上，在禁食後16小時進行最終讀數（亦即，體重量測）。接著對動物給藥（如所描述）。四小時後，自外側尾靜脈採集血液樣品（1 mL）至含有肝素鋰之試管中。將血液在4℃下以2,400 g離心5分鐘以產生五等份血漿，該等血漿被冷凍儲存，以供Sygnature Discovery Ltd視情況進行血漿分析（葡萄糖、胰島素、三酸甘油酯、膽固醇（HDL、LDL、總膽固醇）及NEFA）。接著藉由附表1方法（暴露於濃度增加之C02且藉由頸椎脫位術確認死亡）處死動物。將終末血液樣品（約4 mL）放入塗有EDTA之試管中，且將單等份血漿（大約1 mL）冷凍儲存（大約-80℃）在乾淨的等分試管中。解剖肝臟且移除尾狀葉。將尾狀葉及剩餘的肝臟稱重且分別冷凍儲存（在乾冰上，且接著轉移至大約-80℃之冷凍器中）。對尾狀葉視情況進行進一步肝臟三酸甘油酯分析。 結果

相比於經媒劑治療之大鼠，奧氮平（3mg/kg/天，po）顯著增加體重（表2.1.1）及攝食量（表2.1.2）。早在治療後1-2天便觀測到初始效應。相比之下，與媒劑治療相比，化合物1（1、3及10 mg/kg/天，po）顯著及劑量依賴性地降低體重及攝食量。重要的是，在最初降低（第1-4天）之後，體重及攝食量在整個治療期間之剩餘時間內保持不變。另外，身體成分分析展現用化合物1治療之動物的脂肪百分比顯著且劑量依賴性地降低（表2.1.3）。此等初步結果表明，與非典型抗精神病藥相比，化合物1之體重增加曲線有所不同。潛在地作為體重減輕之結果，用化合物1改善了肝臟三酸甘油酯水平（亦即，與媒劑相比，劑量依賴性降低，表2.1.4）。未觀測到奧氮平對肝臟三酸甘油酯之統計顯著影響。

表 2.1.1 體重變化（ g ）
時間	治療	n	平均值	SEM	相對於媒劑
					差值	p
總體	媒劑- 3 mL/kg po	12	11.7	2.7
（第1-14天）	奧氮平- 3 mg/kg po	12	33.2	3.6	21.5	＜0.001***
	化合物1 - 1 mg/kg po	12	4.0	1.7	-7.7	0.033*
	化合物1 - 3 mg/kg po	12	-1.9	1.4	-13.6	＜0.001***
	化合物1 - 10 mg/kg po	12	-5.8	2.4	-17.5	＜0.001***

針對基線（第1天）時治療組之間的差異調整平均值。自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。多重比較係藉由威廉姆斯氏檢驗（Williams'test）比較化合物1與媒劑及藉由多重t檢驗比較奧氮平與媒劑。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

表 2.1.2 每日攝食量 （ 公克 / 天 ）
時間	治療	n	平均值	SEM	差值	變化%	p
總體	媒劑- 3 mL/kg po	12	14.5	0.5
（第1-13天）	奧氮平- 3 mg/kg po	12	16.4	0.4	2.0	13.6	0.001**
	化合物1 - 1 mg/kg po	12	13.4	0.5	-1.1	-7.3	0.073
	化合物1 - 3 mg/kg po	12	12.4	0.2	-2.1	-14.4	＜0.001***
	化合物1 - 10 mg/kg po	12	11.5	0.3	-3.0	-20.5	＜0.001***

針對基線時治療組之間的差異（第-2天至第0天之平均值）調整平均值。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 多重比較係藉由威廉姆斯氏檢驗比較化合物1與媒劑及藉由多重t檢驗比較奧氮平與媒劑。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

表 2.1.3 身體成分結果
治療	n	平均值	SEM	相對於媒劑
				差值	變化%	p
胴體含水量（%）
媒劑- 3 mL/kg po	12	60.7	1.0
奧氮平- 3 mg/kg po	12	59.9	0.9	-0.8	-1.4	0.446
化合物1 - 1 mg/kg po	12	62.2	0.6	1.5	2.5	0.166
化合物1 - 3 mg/kg po	12	62.8	0.7	2.1	3.5	0.061
化合物1 - 10 mg/kg po	12	64.4	0.5	3.6	6.0	0.001**
各大鼠之含水量（g）
媒劑- 3 mL/kg po	12	160.7	2.7
奧氮平- 3 mg/kg po	12	166.5	1.9	5.8	3.6	0.083
化合物1 - 1 mg/kg po	12	160.4	2.2	-0.3	-0.2	0.918
化合物1 - 3 mg/kg po	12	159.0	2.5	-1.7	-1.0	0.818
化合物1 - 10 mg/kg po	12	159.3	1.9	-1.4	-0.9	0.818
胴體脂肪量（%）
媒劑- 3 mL/kg po	12	15.6	1.4
奧氮平- 3 mg/kg po	12	16.9	1.1	1.4	8.8	0.308
化合物1 - 1 mg/kg po	12	13.6	0.7	-2.0	-13.0	0.135
化合物1 - 3 mg/kg po	12	12.6	0.9	-2.9	-18.9	0.035*
化合物1 - 10 mg/kg po	12	11.0	0.6	-4.5	-29.1	0.001**
各大鼠之脂肪量（g）
媒劑- 3 mL/kg po	12	41.9	4.0
奧氮平- 3 mg/kg po	12	47.0	3.6	5.2	12.4	0.142
化合物1 - 1 mg/kg po	12	35.4	1.8	-6.4	-15.4	0.069
化合物1 - 3 mg/kg po	12	32.6	2.2	-9.3	-22.2	0.011*
化合物1 - 10 mg/kg po	12	27.8	1.5	-14.1	-33.7	＜0.001***
胴體蛋白質量（%）
媒劑- 3 mL/kg po	12	20.84	0.37
奧氮平- 3 mg/kg po	12	20.46	0.36	-0.38	-1.8	0.278
化合物1 - 1 mg/kg po	12	21.34	0.15	0.50	2.4	0.157
化合物1 - 3 mg/kg po	12	21.63	0.27	0.78	3.8	0.031*
化合物1 - 10 mg/kg po	12	21.89	0.19	1.05	5.0	0.004**
各大鼠之蛋白質量（g）
媒劑- 3 mL/kg po	12	55.0	0.8
奧氮平- 3 mg/kg po	12	56.9	0.8	1.9	3.5	0.058
化合物1 - 1 mg/kg po	12	54.9	0.5	-0.2	-0.3	0.889
化合物1 - 3 mg/kg po	12	54.7	0.8	-0.3	-0.6	0.889
化合物1 - 10 mg/kg po	12	54.1	0.6	-0.9	-1.7	0.443

針對治療組之間的第1天體重差異調節平均值。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 多重比較係藉由威廉姆斯氏檢驗比較化合物1與媒劑及藉由多重t檢驗比較奧氮平與媒劑。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

表 2.1.4 肝臟三酸甘油酯
治療	n	平均值	SEM	相對於媒劑
				%	p
三酸甘油酯（µmol/g）
媒劑- 3 mL/kg po	12	32.51	4.81
奧氮平- 3 mg/kg po	12	25.07	5.06	77.1	0.244
化合物1 - 1 mg/kg po	12	20.79	3.56	64.0	0.048*
化合物1 - 3 mg/kg po	12	18.01	2.19	55.4	0.011*
化合物1 - 10 mg/kg po	12	14.19	1.29	43.6	＜0.001***
總三酸甘油酯（µmol）
媒劑(3 mL/kg po)	12	265.60	36.29
奧氮平- 3 mg/kg po	12	227.46	46.94	85.6	0.480
化合物1 - 1 mg/kg po	12	170.40	30.19	64.2	0.046*
化合物1 - 3 mg/kg po	12	143.97	15.36	54.2	0.008**
化合物1 - 10 mg/kg po	12	117.77	10.41	44.3	＜0.001***

平均值被反向轉換且針對治療組之間的出血順序及第1天體重差異進行調整。自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。多重比較係藉由威廉姆斯氏檢驗比較化合物1與媒劑及藉由多重t檢驗比較奧氮平與媒劑。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。 實施例 2.2 ： 化合物 1 對先前用奧氮平治療之雌性史泊格多利大鼠體重的影響

研究化合物1以探索投予化合物1對先前用奧氮平治療之大鼠之體重及代謝參數的影響，包括探索測試化合物之投予是否將體重恢復至或超過對照水平。動物每天接受媒劑或奧氮平一次，持續7天之時段。顯示與媒劑治療之動物相比，接受奧氮平之動物的體重增加。隨後，自第8天開始，奧氮平治療之動物繼續接受奧氮平、改為載體、或者改為化合物1（0.3、1及3 mg/kg，po）。 材料及方法

動物：自Charles River, Margate, Kent訂購了七十四隻（2隻備用）雌性史泊格多利大鼠（體重範圍200-250 g）。將大鼠在21±2℃之環境溫度下單獨飼養在具有鋸末墊料及增添裝飾之籠子中。抵達後（星期四），對大鼠稱重且給予濕醪以幫助自運輸中恢復。第二天及下週的星期一對大鼠進行稱重。將動物維持在反相光暗循環（自10:00-18:00關燈8小時），在此期間房間被紅光照亮。在星期五及下週的星期一對大鼠進行稱重。相對濕度典型地為55±15%，避免長時間低於40%RH或高於70%RH，如英國業務規範中所詳述。所有動物均可自由獲取高脂粉末狀飲食（VRF1加20%豬油），且所有大鼠均可始終獲取過濾水。飲食包含在帶鋁蓋之玻璃餵食罐（Solmedia Laboratory Suppliers, Romford, Essex）中。各蓋中均切出3-4 cm的孔，以便接觸食物。在實驗之前使動物適應此等條件至少兩週。

實驗程序：動物具有3天基線磨合期，在此期間所有大鼠一天一次地給藥媒劑。給藥之時間安排在大約08:45開始，因此中點大約為熄燈時間。在給藥時對動物、食物及水稱重。在此基線時段即將結束之際，對動物稱重（使用電子頂盤天平精確至最接近的0.1 g）且由統計學家分配至2個體重匹配的治療組中。隨後，大鼠如下地每天給藥一次：治療1（po）第1-4或1-7天：組A-媒劑（3 mL/kg）（n=12）；組B-F -奧氮平（3 mg/kg）（n=62）。

奧氮平（3 mg/kg po）先前已在內部顯示在此模型中使體重增加4-6%。給藥在每天大約08:45（0小時）開始，亦即因此給藥之中點大約在熄燈時。採取此策略係為了最大化藥物對攝食量之影響。在連續7天內持續給藥，且每天在0小時對大鼠稱重（精確至最接近的0.1 g）。在各給藥階段之前及完成時檢查動物，且手動記錄任何明顯的行為/生理影響或關於動物狀況之其他相關觀測結果。自第4天開始，分析體重數據以評估與餵食高脂飲食之媒劑治療對照相比，奧氮平之統計顯著體重增加是否顯而易見。當此達到統計顯著性時，組B-F中之大鼠由統計學家基於可用體重如下地進一步分配：治療2：組A-媒劑（甲基纖維素水溶液，1%，3 mL/kg po）（n=12）；組B-奧氮平（3 mg/kg po）（n=12）；組C-化合物1（0.3 mg/kg po）（n=12）；組D-化合物1（1 mg/kg po）（n=12）；組E-化合物1（3 mg/kg po）（n=12）；組F-媒劑（水，3 mL/kg）（n=12）。隨後，自第8天開始，動物繼續接受奧氮平，或改為媒劑或化合物1（0.3、1及3 mg/kg，po）。每天評估身體攝入量及攝食量。

給藥在每天大約08:45（0小時）開始，亦即給藥之中點大約在熄燈時。在給藥時每天記錄體重、食物及水攝入量。在給藥之前及之後觀測所有大鼠，且酌情記錄病況評論。在第14天下午（大約16:00），動物按時間安排禁食。實驗於第二天（第15天）早上結束。在第15天早上，在禁食後16小時進行最終讀數（亦即，體重量測）。接著對動物給藥（如所描述）。四小時後，自外側尾靜脈採集兩份血液樣品（20 μL及1 mL）至含有肝素鋰之試管中。20 μL樣品經儲存冷凍（全血），隨後測定HbA1c（Roche Tina-quant A2c Gen 3, Cobas C111）。將較大血液樣品在4℃下以2,400 g離心5分鐘以產生五等份血漿，該等血漿被冷凍儲存，以供Sygnature Discovery Ltd視情況進行血漿分析（葡萄糖、胰島素、三酸甘油酯、膽固醇（HDL、LDL、總膽固醇）及NEFA）。接著藉由附表1方法（暴露於濃度增加之CO ₂且藉由頸椎脫位術確認死亡）處死動物。將終末血液樣品（約4 mL）放入塗有EDTA之試管中，且將單等份血漿（大約1 mL）冷凍儲存（大約-80℃）在乾淨的等分試管中。解剖肝臟且移除尾狀葉。將尾狀葉及剩餘的肝臟稱重且分別冷凍儲存（在乾冰上，且接著轉移至大約-80℃之冷凍器中）。對尾狀葉進行進一步肝臟三酸甘油酯分析。將屍體冷凍（大約-20℃）儲存，用於潛在的身體成分分析。在研究結束時測定代謝參數，包括空腹葡萄糖及胰島素水平、肝臟三酸甘油酯及體脂成分。 結果

與之前的公開案一致，相比於媒劑治療之大鼠，奧氮平（3 mg/kg/天，po）顯著增加了體重（表2.2.1)及攝食量（表2.2.2)。早在給藥後2-3天便觀測到初始效應。在第8天，動物繼續接受奧氮平或改為媒劑或化合物1治療。在所有測試劑量（0.3、1及3 mg/kg，po）下，改為化合物1治療逆轉了奧氮平誘導之體重增加及食物攝入。重要的是，相比於媒劑，在改為化合物1治療之大鼠中可見奧氮平誘導之體重增加的更快逆轉。另外，身體成分分析展現與連續接受奧氮平之大鼠相比，改為化合物1治療之動物的脂肪百分比顯著降低（表2.2.3）。化合物1降低了肝臟三酸甘油酯水平，但該降低未達到統計顯著性（表2.2.4）。此等初步結果表明，化合物1減少了與先前抗精神病藥物治療相關之體重增加。

表2.2.1：體重變化（g）
時間	治療	n	平均值	SEM	相對於媒劑（A）	相對於媒劑（F）	相對於奧氮平（B）
差值	p	差值	p	差值	p
第1週	媒劑po	12	12.41	2.04
（第1-8天）	奧氮平3 mg/kg po	61	25.48	0.93	13.07	＜0.001***
第2週	媒劑（甲基纖維素水溶液）po	12	9.15	2.00
（第8-14天）	奧氮平- 3 mg/kg po	12	16.70	1.91	7.55	0.006**
	化合物1 - 0.3 mg/kg po	12	-1.19	1.91	-10.34	＜0.001***	-5.85	0.025*	-17.90	＜0.001***
	化合物1-1 mg/kg po	12	-6.37	1.91	-15.52	＜0.001***	-11.03	＜0.001***	-23.08	＜0.001***
	化合物1-3 mg/kg po	12	-5.31	1.91	-14.46	＜0.001***	-9.97	＜0.001***	-22.02	＜0.001***
	媒劑（水）po	13	4.65	1.83	-4.50	0.098			-1205	＜0.001***

平均值估計自混合效應模型。自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。化合物1藉由獨立鄧尼特氏檢驗（Dunnett's test）與媒劑（A）及奧氮平（B）進行比較，且藉由威廉姆斯氏檢驗與媒劑（F）進行比較。藉由多重t檢驗進行其他比較。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

表2.2.2：每日攝食量之平均值（公克/天）
時間	治療	n	平均值	SEM	相對於媒劑（A）	相對於媒劑（F）	相對於奧氮平（B）
差值	p	差值	p	差值	p
第1週	媒劑（甲基纖維素水溶液）po	12	15.31	0.35
（第1-7天）	奧氮平3 mg/kg po	61	17.21	0.18	1.90	＜0.001***
第2週	媒劑（甲基纖維素水溶液）po	12	15.13	0.36
（第8-13天）	奧氮平3 mg/kg po	12	16.73	0.32	1.60	＜0.001***
	化合物1 - 0.3 mg/kg po	12	12.98	0.32	-2.14	＜0.001***	-1.89	＜0.001***	-3.75	＜0.001***
	化合物1-1 mg/kg po	12	12.17	0.32	-2.95	＜0.001***	-2.70	＜0.001***	-4.56	＜0.001***
	化合物1-3 mg/kg po	12	12.41	0.32	-2.71	＜0.001***	-2.46	＜0.001***	-4.31	＜0.001***
	媒劑（水）po	13	14.87	0.31	-0.26	0.573			-1.86	＜0.001***

平均值估計自混合效應模型。自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 化合物1藉由獨立鄧尼特氏檢驗（Dunnett's test）與媒劑（A）及奧氮平（B）進行比較，且藉由威廉姆斯氏檢驗與媒劑（F）進行比較。藉由多重t檢驗進行其他比較。**p＜0.01, ***p＜0.001

表2.2.3：身體成分數據
治療	n	平均值	SEM	相對於媒劑（A）	相對於媒劑（F）	相對於奧氮平（B）
差值	變化%	p	差值	p	差值	p
胴體含水量（%）
媒劑（甲基纖維素水溶液）po	12	62.6	0.5
奧氮平- 3 mg/kg po	12	60.4	0.4	-2.2	-3.6	0.006**
化合物1 - 0.3 mg/kg po	12	63.1	0.5	0.6	0.9	0.816	0.6	0.585	2.8	0.002**
化合物1 - 1 mg/kg po	12	63.0	0.5	0.4	0.6	0.934	0.5	0.585	2.6	0.004**
化合物1 - 3 mg/kg po	12	63.1	0.7	0.5	0.8	0.866	0.6	0.585	2.7	0.003**
媒劑(water ) po	13	62.5	0.6	-0.1	-0.1	0.913			2.1	0.007**
各大鼠之含水量（g）
媒劑（甲基纖維素水溶液）po	12	163.4	1.4
奧氮平- 3 mg/kg po	12	163.9	1.6	0.6	0.3	0.835
化合物1 - 0.3 mg/kg po	12	165.2	2.2	1.9	1.1	0.835	-2.0	0.469	1.3	0.934
化合物1 - 1 mg/kg po	12	160.8	1.7	-2.6	-1.6	0.668	-6.4	0.023*	-3.2	0.524
化合物1-3 mg/kg po	12	160.5	2.3	-2.9	-1.8	0.595	-6.7	0.018*	-3.4	0.456
媒劑（水）po	13	167.2	2.1	3.8	2.3	0.159			3.3	0.229
胴體脂肪量（%）
媒劑（甲基纖維素水溶液）po	12	13.4	0.6
奧氮平- 3 mg/kg po	12	15.8	0.6	2.4	18.3	0.016*
化合物1 - 0.3 mg/kg po	12	12.5	0.6	-0.9	-6.5	0.709	-1.0	0.399	-3.3	0.004**
化合物1 - 1 mg/kg po	12	12.6	0.6	-0.8	-5.7	0.784	-0.9	0.399	-3.2	0.005**
化合物1 - 3 mg/kg po	12	12.4	0.7	-0.9	-7.0	0.663	-1.1	0.350	-3.4	0.003**
媒劑（水）po	13	13.5	0.7	0.1	1.0	0.893			-2.3	0.020*

針對治療組之間的第1天體重差異調節平均值。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 化合物1藉由獨立鄧尼特氏檢驗與媒劑及奧氮平進行比較，且藉由威廉姆斯氏檢驗與奧氮平/媒劑進行比較。藉由多重t檢驗進行其他比較。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

治療	n	平均值	SEM	相對於媒劑（A）	相對於媒劑（F）	相對於奧氮平（B）
差值變化%	p	差值	p	差值p
各大鼠之脂肪量（g）
媒劑（甲基纖維素水溶液）po	12	35.3	1.6
奧氮平- 3 mg/kg po	12	43.3	1.7	8.0	22.7	0.007**
化合物1 - 0.3 mg/kg po	12	32.7	2.1	-2.6	-7.4	0.698	-3.7	0.201	-10.6	0.001**
化合物1-1 mg/kg po	12	32.3	1.6	-2.9	-8.3	0.623	-4.0	0.195	-10.9	0.001**
化合物1-3 mg/kg po	12	32.0	1.9	-3.3	-9.4	0.535	-4.4	0.161	-11.3	＜0.001***
媒劑（水）po	13	36.3	1.9	1.1	3.1	0.706			-6.9	0.018*
胴體蛋白質量（%）
媒劑（甲基纖維素水溶液）po	12	20.73	0.20
奧氮平- 3 mg/kg po	12	20.24	0.17	-049	-2.4	0.150
化合物1 - 0.3 mg/kg po	12	20.90	0.23	0.17	0.8	0.924	0.36	0.273	0.66	0.135
化合物1-1 mg/kg po	12	21.00	0.17	0.27	1.3	0.756	0.47	0.189	0.76	0.069
化合物1-3 mg/kg po	12	21.18	0.22	045	2.2	0.403	0.65	0.065	0.94	0.019*
媒劑（水）po	13	20.53	0.20	-0.20	-0.9	0.554			0.29	0.377
各大鼠之蛋白質量（g）
媒劑（甲基纖維素水溶液）po	12	54.1	0.6
奧氮平- 3 mg/kg po	12	55.0	0.4	0.9	1.6	0.321
化合物1 - 0.3 mg/kg po	12	54.7	0.7	0.6	1.1	0.841	-0.4	0.609	-0.3	0.976
化合物1-1 mg/kg po	12	53.7	0.5	-0.4	-0.8	0.921	-1.5	0.117	-1.3	0.309
化合物1-3 mg/kg po	12	53.7	0.7	-0.4	-0.7	0.938	-1.4	0.117	-1.3	0.333
媒劑（水）po	13	55.1	0.6	1.0	1.9	0.235			0.2	0.858
最終胴體重量（g）
媒劑（甲基纖維素水溶液）po	12	261.3	1.3
奧氮平- 3 mg/kg po	12	271.9	2.3	10.6	4.1	0.006**
化合物1 - 0.3 mg/kg po	12	261.4	4.1	0.1	0.0	＞0.999	-6.7	0.073	-10.5	0.017*
化合物1-1 mg/kg po	12	255.4	2.0	-5.9	-2.2	0.280	-12.7	0.001**	-16.5	＜0.001***
化合物1-3 mg/kg po	12	255.3	2.1	-6.0	-2.3	0.264	-12.8	＜0.001***	-16.6	＜0.001***
媒劑（水）po	13	268.1	2.8	6.S	2.6	0.068			-3.8	0.298

針對治療組之間的第1天體重差異調節平均值。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 化合物1藉由獨立鄧尼特氏檢驗與媒劑及奧氮平進行比較，且藉由威廉姆斯氏檢驗與奧氮平/媒劑進行比較。藉由多重t檢驗進行其他比較。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

表2.2.4：肝臟三酸甘油酯數據
治療	n	平均值	SEM	相對於媒劑（A）	相對於媒劑（F）	相對於奧氮平（B）
				%	p	%	p	%	p
三酸甘油酯（μmol/g） 媒劑（甲基纖維素水溶液）po	12	37.1	8.2
奧氮平- 3 mg/kg po	12	37.1	8.2	100.0	＞0.999
化合物1-0.3 mg/kg po	12	26.5	6.8	71.3	0.569	84.0	0.572	71.3	0.569
化合物1-1 mg/kg po	12	20.3	3.8	54.7	0.143	64.5	0.538	54.7	0.143
化合物1-3 mg/kg po	12	29.7	6.9	80.0	0.816	94.3	0.538	80.0	0.816
媒劑（水）po	13	31.5	5.4	84.8	0.593			84.8	0.593
三酸甘油酯（總μmol）
媒劑（甲基纖維素水溶液）po	12	346	76
奧氮平- 3 mg/kg po	12	348	79	100.4	0.989
化合物1-0.3 mg/kg po	12	242	64	70.0	0.538	82.8	0.547	69.7	0.529
化合物1-1 mg/kg po	12	175	34	50.5	0.088	59.8	0.404	50.3	0.086
化合物1-3 mg/kg po	12	261	59	75.4	0.702	89.3	0.404	75.1	0.693
媒劑（水）po	13	293	52	84.5	0.588			84.1	0.579

平均值被反向轉換且針對第1天治療組之間的終止順序及體重差異進行調整。自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。化合物1藉由獨立鄧尼特氏檢驗與媒劑（A）及奧氮平（B）進行比較，且藉由威廉姆斯氏檢驗與媒劑（F）進行比較。藉由多重t檢驗進行其他比較。 實施例 2.3 ： 化合物 1 對奧氮平誘導之雌性史泊格多利大鼠體重增加的影響

正在研究化合物1，以探索對餵食高脂粉末狀飲食之雌性史泊格多利大鼠每天一次投予化合物1，持續最多15天的影響。單獨及在奧氮平存在下評估化合物之影響。包括西布曲明（Sibutramine）作為參考比較劑。此模型對於奧氮平對體重之影響敏感。該研究之目標為調查測試化合物之投予是否會影響奧氮平誘導之體重增加，以及在測試劑量下，單獨投予時該化合物是否對體重以及食物及水攝入量有任何影響。 材料及方法

動物：自Charles River, Margate, Kent訂購了七十四隻（2隻備用）雌性史泊格多利大鼠（體重範圍200-300 g）。將大鼠在21±2℃之環境溫度下單獨飼養在具有鋸末墊料及增添裝飾之籠子中。抵達後（星期四），對大鼠稱重且給予濕醪以幫助自運輸中恢復。第二天及下週的星期一對大鼠進行稱重。將動物維持在反相光暗循環（自10:00-18:00關燈8小時），在此期間房間將被紅光照亮。在星期五及下週的星期一對大鼠進行稱重。相對濕度典型地為55±15%，避免長時間低於40%RH或高於70%RH，如英國業務規範中所詳述。所有動物均可自由獲取高脂粉末狀飲食（VRF1加20%豬油），且所有大鼠均可始終獲取過濾水。飲食包含在帶鋁蓋之玻璃餵食罐（Solmedia Laboratory Suppliers, Romford, Essex）中。各蓋中均切出3-4 cm的孔，以便接觸食物。在實驗之前使動物適應此等條件至少兩週。西布曲明用作參考試劑。

實驗程序：動物具有3天基線磨合期，在此期間所有大鼠一天一次地給藥媒劑。給藥之時間安排在大約08:45開始，因此中點大約為熄燈時間。在給藥時對動物、食物及水稱重。在基線期即將結束之際，對動物進行稱重（使用電子頂盤天平精確至最接近的0.1 g）且由統計學家分配（參見下表）。將備用動物人道地自研究中撤出。隨後，大鼠如下地每天給藥一次：治療1：組A-媒劑（5 mL/kg po）（n=12）；組B-媒劑（5 mg/kg po）（n=12）；組C-化合物1（po）（n=12）；組D-化合物1（po）（n=12）；組E-西布曲明（po）（n=12）；組F-西布曲明（po）（n=12）；；治療2:組A-媒劑（5 mL/kg po）（n=12）；組B-奧氮平（3 mg/kg po）（n=12）；組C-媒劑（3 mg/kg po）（n=12）；組D-奧氮平（3 mg/kg po）（n=12）；組E-媒劑（5 mL/kg po）（n=12）；組F-奧氮平（3 mg/kg）（n=12）。

給藥在每天大約08:45（0小時）開始，亦即給藥之中點大約在熄燈時。在治療1之後儘快投予治療2。在給藥時每天記錄體重、食物及水攝入量。在給藥之前及之後觀測所有大鼠，且酌情記錄病況評論。

在第14天下午（大約16:00），動物按時間安排禁食。實驗於第二天（第15天）早上結束。在第15天早上，在禁食後16小時進行最終讀數（亦即，體重量測）。接著對動物給藥（如所描述）。四小時後，自側尾靜脈採集血液樣品（1 mL）至含有肝素鋰之試管中。將血液在4℃下以2,400 g離心5分鐘以產生五等份血漿，該等血漿被冷凍儲存，以供Sygnature Discovery Ltd視情況進行血漿分析（葡萄糖、胰島素、三酸甘油酯、膽固醇（HDL、LDL、總膽固醇）及NEFA）。接著藉由附表1方法（暴露於濃度增加之CO ₂且藉由頸椎脫位術確認死亡）處死動物。將終末血液樣品（約4 mL）放入塗有肝素鋰之試管中，且將單等份血漿（大約1 mL）冷凍儲存（大約-80℃）在乾淨的等分試管中。將屍體冷凍（約-20℃）儲存，用於潛在的身體成分分析。 實施例 3 ： 飲食誘導之肥胖 （ DIO ） 小鼠模型 化合物 1 在飲食誘導之肥胖 （ DIO ） 小鼠模型中之作用

飲食誘導之肥胖（DIO）小鼠係一種充分表徵之肥胖模型，其展現增加的肥胖、胰島素抗性及葡萄糖不耐（Kleinert等人, 2018）。此研究之目標為確定每天經口投予一次，持續35天時段之化合物1在因長期攝入高脂飲食（45% kcal源自脂肪）而表現出肥胖之雄性小鼠中的效果。GLP1受體促效劑利拉魯肽用作陽性參考對照。每天評估每天一次經口投予化合物1對體重、食物及水攝入量的影響，持續35天。另外，在第15天量測空腹血糖及胰島素，且在第28天進行口服葡萄糖耐受性測試（OGTT）。在第25天藉由DEXA分析身體成分。 材料及方法

動物：自Charles River UK (Margate, Kent UK)訂購七十五隻（72隻主要研究；3隻備用）7-8週齡的雄性C57Bl/6J小鼠。抵達後，將動物以正常光/暗循環（燈亮：07:00-19:00h）分組飼養，隨意獲取高脂飲食（D12451飲食，45% kcal脂肪；Research Diets, New Jersey, USA）及過濾的自來水。在暴露於高脂飲食至少14週後，將動物以反相光/暗循環（自9:30-17:30關燈8小時）單獨飼養且在研究期間提供高脂飲食（D12451；20%蛋白質、35%碳水化合物及45%脂肪；Research Diets, New Jersey, USA）及隨意飲用的過濾水。每週對動物稱重，直至基線階段開始；此後每天對其稱重。

實驗程序：處理程序降低了研究中壓力相關效應之發生率（例如，在長期研究中，體重對基線給藥之反應更穩定）。此處理/習慣階段每天一次，持續7天（避免週末）。在處理階段之後，動物經歷了為期7天的基線階段，其中其經由經口及皮下途徑每天一次地給予媒劑。所有給藥均開始於每天大約上午08:30，使得晨間給藥之中點為大約上午09:30。在基線及藥物治療階段，每天在給藥時記錄體重、食物及水攝入量。在給藥之前及之後觀測所有小鼠，且酌情記錄病況評論。由統計學家基於體重、食物及水攝入量將小鼠如下地分配至6組：組A-媒劑（去離子水po）（n=12）；組B-化合物1（0.3 mg/kg po）（n=12）；組C-化合物1（1 mg/kg po）（n=12）；組D-化合物1（3 mg/kg po）（n=12）；組E-化合物1（10 mg/kg po）（n=12）；組F-利拉魯肽（0.2 mg/kg皮下）（n=12）。將備用動物人道地自研究中撤出或由統計學家酌情包括在一個組中。

自第1天開始，所有小鼠均每天一次給予媒劑、化合物1或利拉魯肽。所有給藥均在每天大約08:30開始，且經由經口或皮下（sc）途徑，中點為約09:30。在晨間給藥時每天記錄體重、食物及水攝入量。在各給藥階段之前及之後觀測所有小鼠，且酌情記錄病況評論。對於皮下注射，該部位每天輪換一次，以儘量減少進針部位之潛在刺激。持續給藥直至在第15天採集血液樣品。

第15天血液取樣（葡萄糖及胰島素）：在第15天，動物按時間安排取出食物4小時。禁食後三小時，對各小鼠進行給藥（再次按時間安排）。三十分鐘後，將單個血液樣品（30 µl）自外側尾靜脈採集至塗有肝素鋰之試管（Sarstedt CB300LH）中且儘快在離心機中旋轉。將血漿分配至乾淨的等分試管中且立即在乾冰上冷凍。血漿樣品經冷凍（大約-80℃）儲存，直至測定血漿葡萄糖（Thermoelectron Infinity葡萄糖試劑TR15421）及胰島素（Alpco小鼠超靈敏胰島素套組80 INSMSU-E10）。給藥持續直至第25天進行DEXA。

第25天DEXA：在第25天，藉由DEXA使用Lunar PIXImus密度計對用異氟醚麻醉之小鼠進行身體成分分析（讀數在給藥後而非按時間安排獲取）。對小鼠之分析係藉由定義之所關注區域（ROI）以排除頭部。因此，在包括或不包括頭部之情況下均產生結果。報告了樣品重量（g）、瘦質量（g）、脂肪質量（g）、脂肪質量（%）、BMC（骨礦物質含量）及BMD（骨礦物質密度）之結果。與之前所有天數一樣，對小鼠進行給藥且量測體重、食物及水攝入量。DEXA掃描未按照與給藥相關之時間安排進行。繼續研究直至進行口服葡萄糖測試（OGTT）。

第29天OGTT：在第28天，自大約16:00開始按時間安排對小鼠進行禁食（將對食物稱重）。第二天早上禁食隔夜後（禁食後約16小時）進行OGTT。OGTT在正常光/暗循環之房間內進行。將動物移至維持在正常照明下之獨立房間。在投予葡萄糖攻擊（2.0 g/kg po）之前30分鐘按時間安排對小鼠給藥。在即將給藥之前（B1，30 µl）、即將投予葡萄糖之前（B2，30 µl）及投予葡萄糖之後15分鐘（30 µl）、30分鐘（30 µl）、60分鐘（30 µl）及120分鐘（30 µl）採集血液樣品。將所有血液樣品採集至塗有肝素鋰之試管（Sarstedt CB300LH）中，且儘快在離心機中旋轉。血漿樣品經冷凍（大約-80℃）儲存，直至測定血漿葡萄糖（Thermoelectron Infinity葡萄糖試劑TR15421）及胰島素（Alpco小鼠超靈敏胰島素套組80 INSMSU-E10）。在OGTT結束時，小鼠恢復稱重之食物量，且將其送回正常的操作室。給藥持續至第35天。

第35天終止：在第35天向所有小鼠給藥，且在給藥後30分鐘藉由附表1方法（暴露於濃度增加之CO ₂且伴有頸椎脫位術）人道地處死小鼠。藉由心臟穿刺獲取死後血液樣品（大約0.6 mL）。收集了兩份血液樣品：一份200 µl在塗有EDTA之試管中（用於生物分析），且另一份在塗有肝素鋰之試管中。血漿樣品經儲存（約-80℃），直到送去進行生物分析或分析三酸甘油酯、NEFA及膽固醇。血液取樣後立即取出肝臟且稱重。解剖右葉，且將一部分（80-129 mg，稱重）儲存在冷凍小瓶（3.6 mL）中，且將剩餘的右葉儲存在螺旋蓋微管（CP5915，Alpha laboratories）中。樣品在即將儲存於大約-80℃下之前在乾冰上冷凍。此等樣品可用於分析肝臟三酸甘油酯（TRIGL：目錄號04657594 190）、膽固醇及NEFA。

結果：持續35天每天單次投予化合物1（0.3、1、3及10 mg/kg, po）使DIO小鼠之體重劑量依賴性地降低（表3.1)，在10 mg/kg劑量下具有7.5%之最大降低。出現體重減輕而對攝食量無顯著影響（表3.2），而水攝入量劑量依賴性地增加（表3.3），可能表明對能量消耗有積極作用。在第25天藉由DEXA進行身體成分分析（表3.4）。在10 mg/kg劑量下測定之總脂肪質量略有減少，與當天觀測到的適度體重減輕一致。在第15天，禁食4小時後，向動物給藥，且在30分鐘後收集血漿樣品。化合物1劑量依賴性地降低DIO小鼠中升高的空腹葡萄糖及胰島素水平，表明胰島素敏感性改善（表3.5）。在禁食16小時後，在第28天進行之oGTT中亦觀測到血漿葡萄糖及胰島素的降低（表3.6-3.11）。此與先前在初始及糖尿病db/db小鼠中之結果一致且反映化合物1治療後改善之胰島素敏感性及/或對胃排空之影響。化合物1亦劑量依賴性地降低肝臟重量，觀測到肝臟三酸甘油酯降低之趨勢（表3.12及3.13）。化合物1未顯著改變血漿脂質參數。總體而言，化合物1在DIO小鼠模型中減輕了體重且改善了血糖控制。 表 3.1 體重變化（ g ）

時間	治療	n	平均值	SEM	差值	p
第1-5週	媒劑（去離子化水）po	12	-0.29	0.49
（第1-35天）	化合物1 0.3 mg/kg po	12	-1.48	0.32	-1.19	0.092
	化合物1 1 mg/kg po	12	-1.83	0.51	-1.53	0.035*
	化合物1 3 mg/kg po	12	-2.69	0.43	-2.40	0.001**
	化合物1 10 mg/kg po	12	-3.46	0.55	-3.17	＜0.001***
	利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	-8.00	0.62	-7.71	＜0.001***

針對基線（第1天）時治療組之間的差異調整平均值 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM） 藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1且藉由多重t檢驗比較媒劑與利拉魯肽。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 表 3.2 每日攝食量之平均值（公克 / 天）

時間	治療	n	平均值	SEM	差值	p
第1-5週	媒劑（去離子化水）po	12	2.69	0.05
（第1-34週）	化合物1 0.3 mg/kg po	12	2.55	0.05	-0.14	0.426
	化合物1 1 mg/kg po	12	2.66	0.05	-0.03	0.426
	化合物1 3 mg/kg po	12	2.65	0.05	-0.03	0.426
	化合物1 10 mg/kg po	12	2.59	0.04	-0.09	0.226
	利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	2.21	0.06	-0.47	＜0.001***

針對基線時治療組之間的差異（第-6天至第0天之平均值）調整平均值 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM） 藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1且藉由多重t檢驗比較媒劑與利拉魯肽。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 表 3.3 每日水攝入量之平均值 （ 公克 / 天 ）

時間	治療	n	平均值	SEM	差值	p
第1-5週	媒劑（去離子化水）po	12	3.21	0.08
（第1-34天）	化合物1 0.3 mg/kg po	12	3.49	0.11	0.28	0.065
	化合物1 1 mg/kg po	12	3.66	0.10	0.45	0.004**
	化合物1 3 mg/kg po	12	3.68	0.12	0.46	0.003**
	化合物1 10 mg/kg po	12	3.86	0.08	0.65	＜0.001***
	利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	3.27	0.12	0.05	0.724

針對基線時治療組之間的差異（第-6天至第0天之平均值）調整平均值 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM） 藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1且藉由多重t檢驗比較媒劑與利拉魯肽。*p＜0.05，**p＜0.01, ***p＜0.00 表 3.4  DEXA （第 25 天）

治療	n	平均值	SEM	差值	p
TTM（g）
媒劑（去離子化水）po	12	41.56	0.37
化合物1 0.3 mg/kg po	12	41.12	0.37	-0.43	0.925
化合物1 1 mg/kg po	12	41.61	0.39	0.05	0.925
化合物1 3 mg/kg po	11	40.53	0.48	-1.03	0.188
化合物1 10 mg/kg po	12	39.40	0.49	-2.16	0.003**
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	34.51	0.77	-7.05	＜0.001***
脂肪質量（g）
媒劑（去離子化水）po	12	15.78	0.52
化合物1 0.3 mg/kg po	12	16.26	0.41	0.48	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po	12	15.63	0.48	-0.15	＞0.999
化合物1 3 mg/kg po	11	15.53	0.59	-0.25	0.956
化合物1 10 mg/kg po	12	13.92	0.63	-1.86	0.028*
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	9.75	0.73	-6.03	＜0.001***
脂肪質量（%）
媒劑（去離子化水）po	12	37.45	1.20
化合物1 0.3 mg/kg po	12	38.93	1.06	1.48	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po	12	37.32	1.03	-0.13	＞0.999
化合物1 3 mg/kg po	11	37.83	1.31	0.38	＞0.999
化合物1 10 mg/kg po	12	35.08	1.29	-2.37	0.260
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	27.32	1.81	-10.13	＜0.001***
瘦質量（g）
媒劑（去離子化水）po	12	25.78	0.41
化合物1 0.3 mg/kg po	12	24.87	0.52	-0.91	0.662
化合物1 1 mg/kg po	12	25.98	0.42	0.20	0.662
化合物1 3 mg/kg po	11	25.00	0.38	-0.78	0.502
化合物1 10 mg/kg po	12	25.48	0.38	-0.30	0.502
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	24.76	0.38	-1.02	0.101
瘦質量（%）
媒劑（去離子化水）po	12	62.55	1.20
化合物1 0.3 mg/kg po	12	61.07	1.06	-1.48	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po	12	62.68	1.03	0.13	＞0.999
化合物1 3 mg/kg po	11	62.17	1.31	-0.38	＞0.999
化合物1 10 mg/kg po	12	64.92	1.29	2.37	0.260
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	72.68	1.81	10.13	＜0.001***

針對治療組之間的第1天體重差異及掃描順序調節平均值。TTM=總質量。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1且藉由多重t檢驗比較媒劑與利拉魯肽。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 表 3.5 第 15 天血漿葡萄糖 （ mM ） 及胰島素 （ ng/mL ）

治療	n	平均值	SEM	差值	p
血漿葡萄糖（mM）
媒劑（去離子化水）po	12	13.98	0.32
化合物1 0.3 mg/kg po	12	13.31	0.20	-0.68	0.186
化合物1 1 mg/kg po	12	12.68	0.33	-1.30	0.014*
化合物1 3 mg/kg po	12	12.56	0.31	-1.42	0.007**
化合物1 10 mg/kg po	12	11.74	0.47	-2.24	＜0.001***
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	11.59	0.59	-2.39	＜0.001***
血漿胰島素（ng/mL）
媒劑（去離子化水）po	12	2.26	0.18
化合物1 0.3 mg/kg po	12	1.82	0.12	-0.45	0.113
化合物1 1 mg/kg po	12	1.85	0.18	-0.42	0.113
化合物1 3 mg/kg po	12	1.70	0.24	-0.56	0.038*
化合物1 10 mg/kg po	12	1.37	0.21	-0.89	＜0.001***
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	0.57	0.11	-1.69	＜0.001***

針對治療組之間的出血順序及第1天體重差異調整平均值。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由未轉化數據之穩健回歸。 藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1且藉由多重t檢驗比較媒劑與利拉魯肽。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 表 3.6   OGTT 血漿葡萄糖（ mM ）

治療	n	平均值	SEM	媒劑之%	p
治療前基線（B1）
媒劑（去離子化水）po	12	14.64	0.49
化合物1 0.3 mg/kg po	12	14.21	0.65	-0.43	0.921
化合物1 1 mg/kg po	12	14.73	0.54	0.10	0.921
化合物1 3 mg/kg po	12	14.25	0.75	-0.39	0.647
化合物1 10 mg/kg po	12	13.68	0.39	-0.96	0.130
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	10.56	0.32	-4.08	＜0.001***
治療後基線（B2）
媒劑（去離子化水）po	12	17.55	0.63
化合物1 0.3 mg/kg po	12	15.67	0.90	-1.89	0.048*
化合物1 1 mg/kg po	12	14.95	0.73	-2.60	0.027*
化合物1 3 mg/kg po	12	15.53	1.04	-2.02	0.027*
化合物1 10 mg/kg po	12	15.62	0.54	-1.93	0.027*
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	11.72	0.55	-5.84	＜0.001***
15分鐘
媒劑（去離子化水）po	11	28.25	0.63
化合物1 0.3 mg/kg po	12	21.53	1.48	-6.72	＜0.001***
化合物1 1 mg/kg po	12	17.27	0.58	-10.98	＜0.001***
化合物1 3 mg/kg po	12	17.42	0.57	-10.83	＜0.001***
化合物1 10 mg/kg po	12	17.60	0.43	-10.65	＜0.001***
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	25.43	0.40	-2.82	0.004**
30分鐘
媒劑（去離子化水）po	11	23.33	0.86
化合物1 0.3 mg/kg po	12	24.60	1.67	1.27	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po	11	21.61	1.32	-1.72	0.297
化合物1 3 mg/kg po	12	20.23	1.19	-3.11	0.251
化合物1 10 mg/kg po	12	22.63	0.69	-0.71	0.251
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	19.87	0.71	-3.46	0.023*
60分鐘
媒劑（去離子化水）po	11	22.53	1.35
化合物1 0.3 mg/kg po	12	24.57	1.41	2.03	0.777
化合物1 1 mg/kg po	12	23.11	1.49	0.58	0.777
化合物1 3 mg/kg po	12	22.66	1.54	0.13	0.777
化合物1 10 mg/kg po	12	25.69	1.07	3.16	0.103
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	14.23	0.82	-8.30	＜0.001***
120分鐘
媒劑（去離子化水）po	11	17.86	1.09
化合物1 0.3 mg/kg po	12	18.99	1.11	1.13	0.374
化合物1 1 mg/kg po	12	21.23	1.14	3.36	0.036*
化合物1 3 mg/kg po	12	20.06	1.24	2.20	0.036*
化合物1 10 mg/kg po	12	21.98	0.82	4.12	0.002**
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	11.67	0.76	-6.19	＜0.001***

針對治療組之間的出血順序及第1天體重差異調整平均值。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由未轉化數據之穩健回歸。 藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1且藉由多重t檢驗比較媒劑與利拉魯肽。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 表 3.7   OGTT 血漿葡萄糖（ mM ） AUC

治療	n	平均值	SEM	差值	p
曲線下面積（0-60 min）
媒劑（去離子化水）po	11	23.72	0.65
化合物1 0.3 mg/kg po	12	22.91	1.29	-0.81	0.432
化合物1 1 mg/kg po	11	19.89	0.94	-3.83	0.001**
化合物1 3 mg/kg po	12	19.37	0.85	-4.35	＜0.001***
化合物1 10 mg/kg po	12	21.15	0.49	-2.57	＜0.001***
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	18.85	0.44	-4.87	＜0.001***
曲線下面積（0-120 min）
媒劑（去離子化水）po	11	43.98	1.77
化合物1 0.3 mg/kg po	12	43.95	2.32	-0.02	0.992
化合物1 1 mg/kg po	11	42.24	2.16	-1.73	0.715
化合物1 3 mg/kg po	12	40.23	1.92	-3.75	0.715
化合物1 10 mg/kg po	12	45.19	1.09	1.21	0.715
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	31.69	0.86	-12.29	＜0.001***

針對治療組之間的出血順序及第1天體重差異調整平均值。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由未轉化數據之穩健回歸。 藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1且藉由多重t檢驗比較媒劑與利拉魯肽。**p＜0.01，***p＜0.001 表 3.8 高於基線之 OGTT 血漿葡萄糖（ mM ） AUC

治療	n	平均值	SEM	差值	p
高於基線之AUC（0-60 min）
媒劑（去離子化水）po	11	6.40	0.55
化合物1 0.3 mg/kg po	12	6.85	0.77	0.45	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po	11	4.69	0.60	-1.71	0.199
化合物1 3 mg/kg po	12	3.95	1.48	-2.45	0.199
化合物1 10 mg/kg po	12	5.51	0.73	-0.89	0.199
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	7.15	0.57	0.75	0.529
高於基線之AUC（0-120 min）
媒劑（去離子化水）po	11	9.54	1.25
化合物1 0.3 mg/kg po	12	12.61	1.43	3.07	0.691
化合物1 1 mg/kg po	11	11.09	1.64	1.56	0.691
化合物1 3 mg/kg po	12	9.46	3.26	-0.07	0.691
化合物1 10 mg/kg po	12	13.98	1.60	4.45	0.095
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	8.25	1.00	-1.29	0.612

針對治療組之間的出血順序及第1天體重差異調整平均值。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由未轉化數據之穩健回歸。 藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1且藉由多重t檢驗比較媒劑與利拉魯肽。 表 3.9  OGTT 血漿胰島素 （ ng/mL ）

治療	n	平均值	SEM	差值	p
治療前基線（B1）
媒劑（去離子化水）po	12	1.46	0.10
化合物1 0.3 mg/kg po	12	1.57	0.14	0.11	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po	12	1.59	0.20	0.13	＞0.999
化合物1 3 mg/kg po	12	1.23	0.25	-0.23	0.654
化合物1 10 mg/kg po	12	1.39	0.18	-0.07	0.654
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	0.46	0.06	-1.00	＜0.001***
治療後基線（B2）
媒劑（去離子化水）po	12	2.02	0.11
化合物1 0.3 mg/kg po	12	1.70	0.08	-0.31	0.163
化合物1 1 mg/kg po	12	1.74	0.16	-0.28	0.163
化合物1 3 mg/kg po	12	1.43	0.13	-0.58	0.006**
化合物1 10 mg/kg po	12	1.47	0.14	-0.55	0.006**
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	0.59	0.10	-1.42	＜0.001***
15分鐘
媒劑（去離子化水）po	11	10.42	1.37
化合物1 0.3 mg/kg po	12	6.21	0.57	-4.21	＜0.001***
化合物1 1 mg/kg po	12	3.85	0.60	-6.58	＜0.001***
化合物1 3 mg/kg po	12	3.36	0.29	-7.07	＜0.001***
化合物1 10 mg/kg po	12	3.42	0.40	-7.00	＜0.001***
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	4.89	0.84	-5.53	＜0.001***
30分鐘
媒劑（去離子化水）po	11	5.27	0.47
化合物1 0.3 mg/kg po	12	4.29	0.37	-0.98	0.059
化合物1 1 mg/kg po	12	3.10	0.60	-2.17	＜0.001***
化合物1 3 mg/kg po	12	2.57	0.27	-2.70	＜0.001***
化合物1 10 mg/kg po	12	3.10	0.31	-2.17	＜0.001***
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	2.70	0.26	-2.57	＜0.001***
60分鐘
媒劑（去離子化水）po	11	2.31	0.18
化合物1 0.3 mg/kg po	12	2.32	0.13	0.01	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po	12	2.46	0.26	0.15	＞0.999
化合物1 3 mg/kg po	12	1.69	0.19	-0.62	0.150
化合物1 10 mg/kg po	12	2.14	0.19	-0.18	0.150
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	0.82	0.09	-1.49	＜0.001***
120分鐘
媒劑（去離子化水）po	11	2.01	0.10
化合物1 0.3 mg/kg po	12	1.92	0.13	-0.09	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po	12	2.38	0.19	0.37	0.707
化合物1 3 mg/kg po	12	1.86	0.12	-0.15	0.707
化合物1 10 mg/kg po	12	2.17	0.16	0.17	0.486
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	0.55	0.07	-1.46	＜0.001***

針對治療組之間的出血順序及第1天體重差異調整平均值。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由對數轉化數據之穩健回歸。 藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1且藉由多重t檢驗比較媒劑與利拉魯肽。**p＜0.01, ***p＜0.001 表 3.10  OGTT 血漿胰島素 （ ng/mL ） AUC

治療	n	平均值	SEM	差值	p
曲線下面積（0-60 min）
媒劑（去離子化水）po	11	5.21	0.51
化合物1 0.3 mg/kg po	12	4.07	0.19	-1.15	0.008**
化合物1 1 mg/kg po	12	3.01	0.29	-2.21	＜0.001***
化合物1 3 mg/kg po	12	2.39	0.18	-2.82	＜0.001***
化合物1 10 mg/kg po	12	2.70	0.26	-2.51	＜0.001***
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	2.45	0.30	-2.76	＜0.001***
曲線下面積（0-120 min）
媒劑（去離子化水）po	11	7.31	0.59
化合物1 0.3 mg/kg po	12	6.16	0.23	-1.14	0.042*
化合物1 1 mg/kg po	12	5.44	0.46	-1.87	0.001**
化合物1 3 mg/kg po	12	4.19	0.31	-3.11	＜0.001***
化合物1 10 mg/kg po	12	4.85	0.41	-2.46	＜0.001***
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	3.16	0.34	-4.15	＜0.001***

針對治療組之間的出血順序及第1天體重差異調整平均值。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由對數轉化數據之穩健回歸。 藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1且藉由多重t檢驗比較媒劑與利拉魯肽。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001 表 3.11 高於基線之 OGTT 血漿胰島素 （ ng/mL ） AUC

治療	n	平均值	SEM	差值	p
高於基線之AUC（0-60 min）
媒劑（去離子化水）po	11	3.32	0.49
化合物1 0.3 mg/kg po	12	2.34	0.14	-0.98	0.003**
化合物1 1 mg/kg po	12	1.20	0.30	-2.12	＜0.001***
化合物1 3 mg/kg po	12	1.05	0.18	-2.27	＜0.001***
化合物1 10 mg/kg po	12	1.30	0.18	-2.01	＜0.001***
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	1.92	0.31	-1.40	＜0.001***
高於基線之AUC（0-120 min）
媒劑（去離子化水）po	11	3.42	0.55
化合物1 0.3 mg/kg po	12	2.76	0.16	-0.66	0.170
化合物1 1 mg/kg po	12	1.80	0.50	-1.62	0.001**
化合物1 3 mg/kg po	12	1.50	0.35	-1.92	0.001**
化合物1 10 mg/kg po	12	2.05	0.25	-1.37	0.001**
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	1.99	0.36	-1.43	0.005**

針對治療組之間的出血順序及第1天體重差異調整平均值。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由未轉化數據之穩健回歸。 藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1且藉由多重t檢驗比較媒劑與利拉魯肽。**p＜0.01，***p＜0.001 表 3.12 肝臟重量（ mg ）

治療	n	平均值	SEM	差值	變化%	p
肝臟（mg）
媒劑（去離子化水）po	12	1735	73
化合物1 0.3 mg/kg po	12	1515	68	-220	-12.7	0.014*
化合物1 1 mg/kg po	12	1429	58	-306	-17.6	＜0.001***
化合物1 3 mg/kg po	12	1311	38	-424	-24.5	＜0.001***
化合物1 10 mg/kg po	12	1333	72	-402	-23.2	＜0.001***
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	1205	52	-530	-30.5	＜0.001***

針對治療組之間的第1天體重差異調節平均值。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1且藉由多重t檢驗比較媒劑與利拉魯肽。*p＜0.05，***p＜0.001 表 3.13 肝臟脂質數據

治療	n	平均值	SEM	%	p
三酸甘油酯（µmol/g）
媒劑（去離子化水）po	12	108.9	28.7
化合物1 0.3 mg/kg po	12	96.2	11.7	88.4	0.898
化合物1 1 mg/kg po	12	106.9	24.4	98.2	0.898
化合物1 3 mg/kg po	12	77.7	16.9	71.3	0.339
化合物1 10 mg/kg po	12	90.5	17.7	83.1	0.339
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	35.1	5.8	32.3	＜0.001***
三酸甘油酯（總µmol）
媒劑（去離子化水）po	12	178.5	48.2
化合物1 0.3 mg/kg po	12	139.3	18.1	78.0	0.504
化合物1 1 mg/kg po	12	151.3	36.0	84.8	0.504
化合物1 3 mg/kg po	12	101.1	21.9	56.6	0.072
化合物1 10 mg/kg po	12	117.9	26.3	66.1	0.072
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	42.6	6.7	23.8	＜0.001***
膽固醇（mg/g）
媒劑（去離子化水）po	12	3.71	0.26
化合物1 0.3 mg/kg po	12	3.68	0.18	99.4	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po	12	4.12	0.36	111.2	0.471
化合物1 3 mg/kg po	12	3.93	0.18	105.9	0.471
化合物1 10 mg/kg po	12	3.93	0.41	106.0	0.471
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	3.40	0.21	91.7	0.293
膽固醇（總mg）
媒劑（去離子化水）po	12	6.07	0.31
化合物1 0.3 mg/kg po	12	5.32	0.36	87.7	0.519
化合物1 1 mg/kg po	12	5.94	0.53	97.9	0.519
化合物1 3 mg/kg po	12	5.07	0.30	83.6	0.136
化合物1 10 mg/kg po	12	5.28	0.57	87.1	0.136
利拉魯肽0.2 mg/kg sc	11	3.99	0.26	65.8	＜0.001***

平均值被反向轉換且針對治療組之間的第1天體重差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1且藉由多重t檢驗比較媒劑與利拉魯肽。***p＜0.001 實施例 4 ： 瘦 C57BL/6J 小鼠之 胃排空 化合物 1 對瘦 C57BL/6J 小鼠之 胃排空的影響

此研究之目標為在瘦雄性C57BL6/JRj小鼠中使用乙醯胺苯酚吸收測試來測試口服化合物1對胃排空率之影響。此分析為臨床上確立的用於評估胃排空之方法。 材料及方法

動物：六十隻雄性C57BL/6JRj小鼠（體重範圍23-25 g）訂購自Janvier, France。

實驗程序：在研究開始前，使食物餵養之雄性C57BL/6JRj小鼠（8週齡）適應6天。在研究第-1天，基於體重將動物隨機分為6個治療組（每組n=10），且藉由提供其平均攝食量之50%進行半禁食。次日早晨（第1天，t=-30分鐘），向動物PO給予媒劑或化合物1（0.3、1、3或10 mg/kg）。司美魯肽（10 nmol/kg）在一組中皮下投予且用作陽性分析對照。在t=0分鐘，投予乙醯胺苯酚溶液（160 mg/kg, PO）。在t=10、30、60及120分鐘時收集用於測定乙醯胺苯酚之血液樣品。 結果

相比於媒劑，化合物1在乙醯胺苯酚給藥後10、30及60分鐘以劑量依賴性方式抑制胃排空。相比於媒劑，化合物1之所有四種劑量0.3、1、3及1 mg/kg均顯示出顯著降低的血清乙醯胺苯酚（AUC0-120 min）。相比於媒劑，司美魯肽（10 nmol/kg）在乙醯胺苯酚給藥後10、30及60分鐘時抑制胃排空，且具有較低血清乙醯胺苯酚AUC0-120 min。總之，化合物1表明對瘦小鼠之胃排空的抑制作用。此表示吾人之TAAR1促效劑化合物1之急性給藥機制之一減少響應口服葡萄糖攻擊之葡萄糖波動。結果展示於下表4.1中：

表 4.1 血清乙醯胺苯酚濃度 -AUC （ 0-120 min ）

治療	n	平均值	SEM	P
媒劑po	10	36568	1504
化合物1 0.3 mg/kg po	10	27476	1341	＜0.01**
化合物1 1 mg/kg po	10	19847	1021	＜0.001***
化合物1 3 mg/kg po	10	15167	1893	＜0.001***
化合物1 10 mg/kg po	10	13316	1287	＜0.001***
司美魯肽10 nmol/kg，sc	10	27552	2363	＜0.01**

值表示為n=10+SEM之平均值。鄧尼特氏檢驗單因子線性模型。 **：P＜0.01，***：P＜0.001，相比於媒劑。 實施例 5 ： 化合物 1 之晨間劑量對患有精神分裂症之人類個體之 ECG 間隔及代謝作用的影響

此研究之目標為測試口服化合物1之單劑量投予對患有精神分裂症之成年個體之心電圖（ECG）間期的影響。主要目標為評估校正心率（QTc）效應之QT間期，而次要目標為評估心電圖效應，此兩者均相比於安慰劑及使用莫西沙星作為活性對照。最終目標為評估單劑量化合物1在患有精神分裂症之成人中之安全性及耐受性，以及評估代謝作用。

方法：此為關於化合物1 150 mg對精神分裂症個體之ECG間期之影響的1期、隨機、單劑量、活性劑及安慰劑對照、3階段交叉研究。以雙盲方式利用化合物1及匹配安慰劑。莫西沙星以開放標記方式用作活性對照。

在階段1給藥之前，根據雙威廉姆斯設計在第1天將個體隨機分至6個序列之一，其中化合物1 150 mg（盲法）、安慰劑（盲法）及莫西沙星400 mg（開放標籤）自階段1至階段3以不同的順序投予。在任何2個劑量之間給予5天清除期。

個體：年齡為18至65歲（包括端點）、身體質量指數（BMI）為18.0至35.0 kg/m ²（包括端點）之任何種族的男性或女性個體被招入研究。個體必須滿足如藉由臨床晤談確立的關於精神分裂症之初步診斷的精神病症診斷與統計手冊準則。招募了68名個體，且60名個體完成了研究。

實驗程序：化合物1及匹配安慰劑以雙盲方式投予。在早上經口投予單劑量之化合物1（150 mg）或匹配安慰劑或莫西沙星400 mg。收集了來自連續12導聯ECG動態心電圖、用於安全評估之標準數位12導聯心電圖及血液樣品之數據。 結果

150 mg之化合物1對心率或心臟傳導，亦即PR間期及QRS持續時間無臨床相關影響。在第-2天、基線、基線後及追蹤訪視時，C-SSRS無陽性結果。不存在死亡。總體而言，大多數AE被研究人員評估為輕度或中度嚴重程度：32名（50.8%）接受化合物1之個體經歷了70次AE，8名（12.7%）接受莫西沙星之個體經歷了8次AE，且2名（3.2%）接受安慰劑之個體經歷了3次AE。接受化合物1之個體中之最常見（≥ 5%個體）AE為噁心及嗜睡（各16名[25.4%]個體）、頭暈及嘔吐（各7名[11.1%]個體）以及腹瀉（4名[6.3%]個體）。一名個體之一次SAE（低血壓）被評估為嚴重且與化合物1相關，且一名接受莫西沙星之個體經歷嚴重精神分裂症（研究人員術語：精神分裂症繼發之精神病惡化）。在此研究中，150 mg之化合物1在患有精神分裂症之成人中通常具有良好耐受性。

研究了化合物1之代謝作用。圖1說明了化合物1響應用餐之代謝作用。在時間零時，向人類個體投予150 mg化合物1。個體禁食隔夜且在早晨給藥，然後再禁食4小時（亦即，圖1中之陰影區域）。血漿中化合物1之中值峰濃度為468 ng/mL（平均C _max），發生在給藥後3.60小時之中值時間。使用多重（U-plex MSD）分析來分析血漿樣品以量測C-肽、胰島素、升糖素及GLP-1，使用獨立氧化酶分析來量測葡萄糖，且使用獨立ELISA分析來量測生長抑素。各個體接受化合物1及安慰劑，期間清除5天。

在用餐後，與安慰劑相比，化合物1顯著降低了胰島素及C-肽水平，且抑制了葡萄糖反應，表明化合物1對響應於進食之血糖控制有影響（如圖1中可見）。化合物1亦在用餐後八小時影響GLP-1及升糖素水平。未偵測到對生長抑素水平的影響。 實施例 6 ： 靜脈內葡萄糖耐受性測試 （ IVGGT ） 研究 化合物 1 對瘦雄性 CD1 小鼠 之葡萄糖耐受性的影響

此研究旨在評估投予化合物1對瘦、禁食、雄性CD1小鼠之葡萄糖控制的影響。在禁食隔夜後進行急性靜脈內葡萄糖耐受性測試（IVGTT），在葡萄糖負荷之前30分鐘以四種劑量（0.3、1、3及10mg/kg po）投予化合物1。媒劑對照組包括於研究設計中。另外，使用GLP-1受體促效劑腸促胰島素類似物-4（40 µg/kg iv）作為陽性對照，該組與葡萄糖負荷同時給藥。在測試期間之不同時間點採集血液樣品，且隨後評估血漿葡萄糖及胰島素含量。 材料及方法

動物及動物飼養：六十四（64）隻瘦雄性CD-1小鼠（4隻備用；20-25 g）購自Charles River, UK, Limited (Margate, Kent)。動物飼養總體上如上文實施例1.1中所述。

實驗程序：實驗程序總體上如上文實施例1.1中所述地進行，除了葡萄糖耐受性測試為IVGTT而非oGTT。研究組為：組A-媒劑（n=10，po）；組B-腸促胰島素類似物-4（40 μg/kg，ip）（n=10）；組C-化合物1（0.3 mg/kg，po）（n=10）；化合物1（1 mg/kg，po）（n=10）；化合物1（3 mg/kg，po）（n=10）；化合物1（10 mg/kg，po）（n=10）。

在隔夜禁食之後，動物經由靜脈內途徑進行葡萄糖耐受性測試（IVGTT）。通過外側尾靜脈，在媒劑或藥物治療之前自所有動物採集基線血液樣品（B1；30 µl）。五分鐘後，給予小鼠由經口途徑詳述之治療1（見上表；葡萄糖前大約30分鐘）。三十分鐘後，藉由靜脈內途徑（藉由外側尾靜脈）給予小鼠治療2。在葡萄糖攻擊後5（20 µl）、10（20 µl）、30（20 µl）及60（20 µl）分鐘採集血液樣品（假設18 g小鼠；對於較大的動物增加樣品）。亦在葡萄糖投予前短暫採集B2樣品（30 µl）。將所有血液樣品（來自尾靜脈）收集至肝素化鋰管（Sarstedt Microvette CB300LH）中，且藉由離心分離血漿以產生單等份血漿，將其冷凍（大約-80℃），且隨後以單次重複形式分析葡萄糖（Thermoelectron infinity葡萄糖試劑，TR15421）及胰島素（Alpco超靈敏小鼠胰島素ELISA）。 結果

所有動物在整個測試過程中均處於良好狀態，且在方案之任何階段均無明顯的不良反應。在葡萄糖負荷後5分鐘，血漿葡萄糖自6.12 mM之基線（B1）濃度達到30.69 mM之峰值，隨後在媒劑治療之對照動物中在葡萄糖後60分鐘降至11.01 mM。與媒劑治療之對照動物相比，腸促胰島素類似物-4（40 µg/kg iv）在葡萄糖後30分鐘及60分鐘產生血漿葡萄糖之統計顯著（p＜0.05）降低，且類似地降低總體AUC及AUCB2（0-60分鐘）（表6.1-6.3）。

在葡萄糖負荷之前30分鐘投予之四劑化合物1（0.3、1、3及10mg/kg po）在葡萄糖負荷之後的任何時間點對葡萄糖水平無顯著影響。

腸促胰島素類似物-4在葡萄糖負荷後5、10（均為p＜0.001）及30分鐘（p＜0.05）時產生血漿胰島素之統計顯著增加。在葡萄糖負荷後5分鐘，血漿胰島素自0.17 ng/mL之基線平均值增加至1.99 ng/mL之峰值。截至葡萄糖負荷後60分鐘，腸促胰島素類似物-4治療之動物的平均血漿胰島素水平與媒劑治療之動物無顯著差異。

化合物1之血漿胰島素分佈與其血漿葡萄糖分佈相同。特定言之，在測試之劑量下，在葡萄糖負荷後及所有AUC計算中，血漿胰島素與媒劑治療之對照對應物相比無顯著降低（表6.4-6.6）。

如所預期，靜脈內腸促胰島素類似物-4改善了動物中之葡萄糖控制，且此與血漿胰島素之瞬時增加有關，其與該分子促進葡萄糖刺激之胰島素分泌的已知作用一致。化合物1之經口投予對靜脈內葡萄糖投予之後的血漿葡萄糖或胰島素無統計顯著影響。

與媒劑治療之對照相比，在60分鐘期間，用化合物1（0.3、1、3及10 mg/kg po）進行之急性治療對靜脈內葡萄糖負荷之後的血漿葡萄糖及胰島素波動無顯著影響。與媒劑治療之對照小鼠相比，GLP-1受體促效劑腸促胰島素類似物-4（40 µg/kg iv）在與葡萄糖共同投予時顯著降低血漿葡萄糖且增加血漿胰島素。

在ivGTT期間，化合物1對葡萄糖波動之影響不存在進一步證實了oGTT中改善之葡萄糖耐受性（參見以上實施例1.1.）係由胃排空延遲介導的。

表 6. 1 ： 血漿葡萄糖 （ mM ）
治療	n	平均值	SEM	媒劑之%	p
治療前基線（B1）
所有治療	60	6.12	0.00
治療後基線（B2）
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	9.43	0.46
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg，腸促胰島素類似物-4 40 µg/kg iv	10	9.30	0.81	98.6	0.873
化合物1 0.3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	10.18	0.45	107.9	0.661
化合物1 1 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	9.92	0.40	105.1	0.661
化合物1 3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	9.92	0.54	105.2	0.661
化合物1 10 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	10.61	0.63	112.4	0.264
5分鐘
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	30.69	0.42
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg，腸促胰島素類似物-4 40 µg/kg iv	10	28.43	0.93	92.6	0.085
化合物1 0.3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	30.44	0.88	99.2	0.849
化合物1 1 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	29.57	0.62	96.4	0.479
化合物1 3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	28.19	0.95	91.8	0.470
化合物1 10 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	30.80	1.00	100.3	0.470
10分鐘
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	24.79	0.99
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg，腸促胰島素類似物-4 40 µg/kg iv	10	22.15	1.54	89.4	0.059
化合物1 0.3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	27.52	1.02	111.0	0.363
化合物1 1 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	26.03	0.86	105.0	0.363
化合物1 3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	25.65	1.00	103.5	0.363
化合物1 10 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	26.59	1.09	107.3	0.307
30分鐘
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	14.16	1.87
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg，腸促胰島素類似物-4 40 µg/kg iv	10	8.35	0.75	59.0	0.013*
化合物1 0.3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	12.44	1.76	87.9	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	14.28	1.91	100.8	＞0.999
化合物1 3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	13.79	2.87	97.4	＞0.999
化合物1 10 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	16.88	2.42	119.2	0.527
60分鐘
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	11.01	0.75
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg，腸促胰島素類似物-4 40 µg/kg iv	10	6.36	0.26	57.8	＜0.001***
化合物1 0.3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	11.08	0.80	100.7	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	10.90	0.78	99.0	＞0.999
化合物1 3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	9.98	1.44	90.7	＞0.999
化合物1 10 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	12.57	1.23	114.2	0.416

平均值被反向轉換且針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）葡萄糖方面的差異進行調整。自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。分析係藉由對數轉化數據之穩健回歸。藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。*p＜0.05，***p＜0.001。

表 6.2 ： 血漿葡萄糖 AUC （ mM.hr ）
治療	n	平均值	SEM	媒劑之%	p
曲線下面積（0-60分鐘）
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	17.22	0.88
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg，腸促胰島素類似物-4 40 µg/kg iv	10	12.65	0.63	73.5	＜0.001***
化合物1 0.3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	17.23	0.97	100.1	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	16.96	0.99	98.5	＞0.999
化合物1 3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	16.50	1.24	95.9	＞0.999
化合物1 10 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	18.86	1.01	109.6	0.369

平均值被反向轉換且針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）葡萄糖方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由對數轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。***p＜0.001。

表 6. 3 ： 血漿葡萄糖 （ mM.hr ） - 高於 基線之 AUC （ AUCB2 ）
治療	n	平均值	SEM	與媒劑之差值	p
高於基線之AUC（0-60分鐘）
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	7.65	1.07
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg，腸促胰島素類似物-4 40 µg/kg iv	10	3.22	0.88	-4.43	0.005**
化合物1 0.3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	7.18	0.81	-0.47	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	7.12	1.28	-0.53	＞0.999
化合物1 3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	6.40	1.13	-1.25	＞0.999
化合物1 10 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	8.83	0.80	1.18	0.576

平均值針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）葡萄糖方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由未轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。**p＜0.01

表 6. 4 ： 血漿胰島素 （ ng/mL ）
治療	n	平均值	SEM	媒劑之%	p
治療前基線第1天（B1）
所有治療	60	0.09	0.00
治療後基線（B2）
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.18	0.08
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg，腸促胰島素類似物-4 40 µg/kg iv	10	0.17	0.08	95.1	0.872
化合物1 0.3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.23	0.04	126.4	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.14	0.06	78.9	0.666
化合物1 3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.15	0.07	83.0	0.666
化合物1 10 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.14	0.03	80.9	0.666
5分鐘
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.57	0.11
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg，腸促胰島素類似物-4 40 µg/kg iv	10	1.99	0.29	347.3	＜0.001***
化合物1 0.3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.57	0.10	99.3	0.983
化合物1 1 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.46	0.09	80.8	0.604
化合物1 3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.38	0.13	65.8	0.244
化合物1 10 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.30	0.14	52.5	0.060
10分鐘
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.56	0.09
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg，腸促胰島素類似物-4 40 µg/kg iv	10	1.84	0.19	327.2	＜0.001***
化合物1 0.3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.58	0.05	103.4	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.54	0.09	96.6	＞0.999
化合物1 3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.55	0.05	97.7	＞0.999
化合物1 10 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.47	0.23	83.0	0.453
30分鐘
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.38	0.16
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg，腸促胰島素類似物-4 40 µg/kg iv	10	0.57	0.05	149.8	0.037*
化合物1 0.3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.43	0.03	113.1	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.31	0.05	82.3	0.921
化合物1 3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.39	0.04	103.0	0.921
化合物1 10 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.36	0.20	94.7	0.921
60分鐘
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.36	0.06
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg，腸促胰島素類似物-4 40 µg/kg iv	10	0.42	0.04	117.2	0.232
化合物1 0.3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.41	0.02	112.3	0.596
化合物1 1 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.38	0.04	106.5	0.596
化合物1 3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.45	0.03	123.4	0.179
化合物1 10 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.43	0.09	120.4	0.179

平均值被反向轉換且針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）胰島素方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由對數轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。*p＜0.05，***p＜0.001。

表 6. 5 ： 血漿胰島素 （ ng/mL.hr ） - 曲線下面積 （ AUC ）
治療	n	平均值	SEM	媒劑之%	p
曲線下面積（0-60分鐘）
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.43	0.06
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg，腸促胰島素類似物-4 40 µg/kg iv	10	0.93	0.08	218.8	＜0.001***
化合物1 0.3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.48	0.02	112.0	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.38	0.05	89.6	0.974
化合物1 3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.44	0.03	103.4	0.974
化合物1 10 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.40	0.13	94.6	0.893

平均值被反向轉換且針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）胰島素方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由對數轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。***p＜0.001。

表 6. 6 ： 血漿胰島素 （ ng/mL.hr ） - 高於 基線之 AUC （ AUCB2 ）
治療	n	平均值	SEM	與媒劑之差值	p
高於基線之AUC（0-60分鐘）
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.25	0.04
媒劑po + 葡萄糖1 g/kg，腸促胰島素類似物-4 40 µg/kg iv	10	0.73	0.11	0.48	＜0.001***
化合物1 0.3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.26	0.03	0.00	＞0.999
化合物1 1 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.23	0.05	-0.02	＞0.999
化合物1 3 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.29	0.06	0.04	＞0.999
化合物1 10 mg/kg po + 葡萄糖1 g/kg iv	10	0.24	0.04	-0.02	＞0.999

平均值針對治療組之間在出血順序、基線體重及治療前基線（B1）胰島素方面的差異進行調整。 自統計模型之殘差計算平均值之標準誤差（SEM）。 分析係藉由未轉化數據之穩健回歸。 藉由多重t檢驗比較媒劑與腸促胰島素類似物-4且藉由威廉姆斯氏檢驗比較媒劑與化合物1。***p＜0.001。 實施例 7 ： 人類胃瀦留及排空之 1 期研究 胃排空率之隨機、開放標籤、單劑量、交叉研究 ： 化合物 1 與精神分裂症個體之先前抗精神病 （ PA ） 標準照護

此研究之目標為檢查化合物1對罹患代謝失調之精神分裂症個體之胃瀦留及排空的影響，且為化合物1對葡萄糖調節之影響提供可能的機制解釋。

研究設計 ：此為具有兩個治療序列之隨機、開放標籤、單劑量兩階段交叉研究。對於各治療序列，個體以隨機順序接受單劑量之化合物1及先前抗精神病（PA）標準照護。

個體：年齡為18至65歲（包括端點）、在精神分裂症診斷之前具有BMI ≤ 25 kg/m ²之歷史的任何種族之男性或女性個體符合該研究之條件。個體必須滿足關於精神分裂症之初步診斷的精神病症診斷與統計手冊（DSM-5）準則，如藉由使用DSM-5作為參考之臨床晤談確立，且使用DSM-5之結構化臨床晤談，臨床試驗版本[SCID-CT]確認，且必須在篩檢時接受用利培酮、奧氮平、喹硫平、或阿立哌唑治療精神分裂症。個體亦必須在篩檢時具有≤ 4之CGI-S評分（正常至中度疾病），且在篩檢時在SAS（＜ 2）、AIMS（＜ 3）及BARS（＜ 3）之所有個別項目上具有正常至輕度症狀。

在篩檢時，個體必須滿足代謝合格準則1： 個體必須具有以下代謝症候群準則中之任何三者： a）腰圍： 男性≥40吋（101.6 cm） 女性≥35吋（88.9 cm） b）三酸甘油酯濃度≥150 mg/dL（1.69 mmol/L） 或正在用降低三酸甘油酯之藥物進行治療 c）HDL-膽固醇濃度： 男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L） 女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L） 或正在用降低膽固醇之藥物進行治療 d）空腹葡萄糖濃度≥100 mg/dL（5.6 mmol/L） e）站立或仰臥血壓為≥ 130/85 mmHg 或正在用抗高血壓藥物進行治療

在篩檢時，個體必須滿足代謝合格準則2： 個體 必須 展現由以下準則 之一 證明的血糖衍生之胰島素抗性： a）5.7% ≤ HbA1c ≤ 6.4% b）空腹HOMA-IR ([胰島素uIU/ml×葡萄糖mg/dl] / 405) ≥ 2.22

實驗程序：

在篩檢評估之後，個體將登記至臨床研究單元。在基線評估之後，各組個體將被隨機分配至化合物1或繼續其PA。對於隨機分配至化合物1之個體，口服精神藥物（或任何其他具有精神傾向之藥物）之清除將在第-16天至第-1天發生（取決於抗精神病藥物之半生期）。 a.    在第一個給藥日，在隔夜禁食及早晨實驗室/評估之後，個體將根據隨機分組接受化合物1或其PA藥物，且將食用經 ^99mTc標記之餐食且在用餐後4小時之時段內進行連續γ相機評估。個體將接著經歷清除期。 b.    在第二個給藥日，在隔夜禁食及早晨實驗室/評估之後，個體將接受第二階段治療：在第一階段接受化合物1之個體將接受PA且在第一階段接受PA之個體將接受化合物1。在食用經 ^99mTc標記之餐食後，個體將在4小時時段內進行連續γ相機評估。個體將穩定（至多6天，取決於臨床評估/需要）且出院。出院後7±2天將需要進行追蹤訪視。

量測胃排空T _1/2及4小時胃瀦留之主要指標，以及2小時胃瀦留之次要指標。觀測不良事件發生率、實驗室評估之變化、生命徵象、12導聯ECG參數以及基於C-SSRS之自殺意念及自殺行為的頻率及嚴重程度作為安全性指標。 實施例 8 ： 人類體重相關參數之 1 期 研究 體重相關參數之雙盲、隨機、多劑量研究 ： 化合物 1 與患有代謝失調之精神分裂症患者之過度封裝的先前抗精神病 （ PA ） 標準照護

此研究之目標為檢查化合物1對罹患代謝失調之精神分裂症個體之胰島素敏感性（葡萄糖出現率、葡萄糖消失率及甘油出現率）及身體成分（全身脂肪、腹部脂肪及皮下肥胖）的影響。該研究之其他目標包括評估化合物1對以下各者之影響：1）代謝作用生物標記；2）空腹血清脂質、三酸甘油酯/HDL比率、Hb _A1C、腰圍及體重；以及3）PK/生物標記。

研究設計 ：此為在患有精神分裂症之男性及女性成年個體中進行之雙盲、隨機、多劑量研究。48名個體在其先前抗精神病藥物（PA）之4週適當清除期後以1:1比率隨機分至接受口服化合物1（總日劑量至多100 mg [至多50 mg，一天兩次]）。包括調定至總劑量100 mg/天以改善耐受性。此研究利用一天兩次的給藥方案（晚間用餐時給藥及晨間用餐時給藥）。

個體：年齡為18至65歲（包括端點）、在精神分裂症診斷之前具有BMI ≤ 25 kg/m ²之歷史的任何種族之男性或女性個體符合該研究之條件。個體必須滿足關於精神分裂症之初步診斷的精神病症診斷與統計手冊（DSM-5）準則，如藉由使用DSM-5作為參考之臨床晤談確立，且使用DSM-5之結構化臨床晤談，臨床試驗版本[SCID-CT]確認，且必須在篩檢時接受用利培酮、奧氮平、喹硫平、或阿立哌唑治療精神分裂症。個體亦必須在篩檢時具有≤ 4之CGI-S評分（正常至中度疾病），且在篩檢時在SAS（＜ 2）、AIMS（＜ 3）及BARS（＜ 3）之所有個別項目上具有正常至輕度症狀。

個體亦必須在篩檢時具有≤80之陽性及陰性症狀量表（PANSS）總評分，且在篩檢時在以下PANSS項目上具有≤4之評分：P7（敵意）及G8（不合作）。

在篩檢時，個體必須滿足代謝合格準則1： 個體必須具有以下代謝症候群準則中之任何三者： a）腰圍： 男性≥40吋（101.6 cm） 女性≥35吋（88.9 cm） b）三酸甘油酯濃度≥150 mg/dL（1.69 mmol/L） 或正在用降低三酸甘油酯之藥物進行治療 c）HDL-膽固醇濃度： 男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L） 女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L） 或正在用降低膽固醇之藥物進行治療 a）空腹葡萄糖濃度≥100 mg/dL（5.6 mmol/L） b）站立或仰臥血壓為≥ 130/85 mmHg 或正在用抗高血壓藥物進行治療。

在篩檢時，個體必須滿足代謝合格準則2： 個體 必須 展現由以下準則 之一 證明的血糖衍生之胰島素抗性： 5.7% ≤ HbA1c ≤ 6.4% 空腹HOMA-IR ([胰島素uIU/ml×葡萄糖mg/dl] / 405) ≥ 2.22。

實驗程序：在基線評估之後，個體經歷結構性MRI掃描以及葡萄糖鉗夾，接著為隨機分組。隨機分至化合物1之個體經歷盲法清除（持續時間取決於藥物之半生期）及後續化合物1調定至多16天。在達到穩定、耐受性良好的化合物1暴露後，個體繼續相同的化合物1給藥方案15天。隨機分至其先前抗精神病藥（PA）之個體仍接受其當前的PA盲法（過度封裝）治療。隨機分至其PA之個體具有盲法假清除/調定期。

在治療期結束時進行MRI掃描以及葡萄糖鉗夾。隨機分至PA之個體繼續接受其盲法門診過度封裝的抗精神病藥，而隨機分至化合物1之個體已對其先前PA進行盲法穩定化。

主要指標：

在低劑量高胰島素正常血糖鉗夾（HEC）之穩態期間，自基線至治療結束，胰島素刺激之葡萄糖利用率的變化。

在高劑量HEC之穩態期間，自基線至治療結束，胰島素刺激之葡萄糖利用率的變化。

自PA基線至治療結束，腹部皮下脂肪組織、內臟脂肪組織、肝質子密度脂肪分數（PDFF)、所關注肌肉及器官的變化。

安全性指標

總體不良事件（AE）、嚴重AE（SAE）及導致停藥之AE（或SAE）的發生率。

在實驗室評估、生命徵象、12導聯ECG參數中，在各計劃就診時之觀測值及相對於PA基線之變化。

基於C-SSRS之自殺意念及自殺行為的頻率及嚴重性。

其他指標：

自PA基線至各基線後時間點，多重代謝生物標記葡萄糖、c-肽、胰島素及其他潛在生物標記（包括但不限於升糖素、GLP 1）之變化。

自PA基線至治療結束，空腹血清脂質（VLDL)、三酸甘油酯/HDL比率、HbA1C、腰圍及體重之變化。

7點葡萄糖量測之曲線下面積（AUC）的變化。 實施例 9 ： 人類葡萄糖及胰島素相關參數之 1 期研究 葡萄糖及胰島素相關參數之開放標籤、固定序列、多劑量研究 ： 化合物 1 與罹患代謝失調之精神分裂症個體之先前抗精神病 （ PA ） 標準照護

本研究之目標為在患有代謝失調之精神分裂症患者群體中檢查化合物1對葡萄糖耐受性及對β細胞功能及腸促胰島素標記以及胃排空的影響。該研究之其他目標包括評估化合物1對胃排空及飽脹感、饑餓感、及飽足感之視覺類比量表的影響。此研究定義了化合物1之個別個體暴露，在該暴露下發生代謝作用之生物標記的調節。 主要目標

評估化合物1對葡萄糖耐受性之影響。

評估化合物1對β細胞功能及腸促胰島素標記之影響。 次要目標

評估化合物1對胃排空之影響。

評估化合物1對胃排空及飽脹感、饑餓感、及飽足感之視覺類比量表的影響。 安全性目標

評估化合物1之安全性及耐受性。 其他目標

量測化合物1對胰島素抗性之穩態模型評估（HOMA-IR）值的影響。 主要指標

oGTT中葡萄糖、胰島素、c肽之oGTT衍生血漿AUC _0-120min自基線（PA）至穩定劑量（化合物1）期評估之變化。

葡萄糖、胰島素、c肽及Œ≤細胞響應度指數之混合膳食耐受性測試（MMTT）衍生之血漿AUC _{0-240 min}自基線（PA）至穩定劑量（化合物1）期評估之變化。 次要指標

乙醯胺苯酚水平之血漿AUC _{0-240 min}及C _max自基線（PA）至穩定劑量（化合物1）期評估之變化。

胃排空終末消除半生期（T _1/2）、kPCD及滯後時間自基線至穩定劑量（化合物1）期評估之變化。

飽脹感、饑餓感、及飽足感之視覺類比量表（VAS）自基線-所有時間點之重複測試（PA基線至化合物1穩定劑量期評估）的變化。 安全性指標

總體AE、嚴重AE（SAE）及導致停藥之AE（或SAE）的發生率。

實驗室評估、生命徵象、12導聯ECG參數之觀測值及自基線（PA）之變化。

基於C-SSRS之自殺意念及自殺行為的頻率及嚴重性。 其他指標

在各預定就診時HOMA-IR之觀測值及自基線之變化。

研究設計 ：此為在患有精神分裂症之男性及女性成年個體中進行之開放標籤、固定序列、多劑量設計研究。24名個體接受化合物1之口服錠劑（總日劑量至多100 mg [至多50 mg，一天兩次]）大約兩週。包括調定至總劑量100 mg/天以改善耐受性。此研究利用一天兩次的給藥方案（晚間用餐時給藥及晨間用餐時給藥）。

個體：年齡為18至65歲（包括端點）、在精神分裂症診斷之前具有BMI ≤ 25 kg/m ²之歷史的任何種族之男性或女性個體符合該研究之條件。個體必須滿足關於精神分裂症之初步診斷的精神病症診斷與統計手冊（DSM-5）準則，如藉由使用DSM-5作為參考之臨床晤談確立，且使用DSM-5之結構化臨床晤談，臨床試驗版本[SCID-CT]確認，且必須在篩檢時接受用利培酮、奧氮平、喹硫平、或阿立哌唑治療精神分裂症。個體亦必須在篩檢時具有≤ 4之CGI-S評分（正常至中度疾病），且在篩檢時在SAS（＜ 2）、AIMS（＜ 3）及BARS（＜ 3）之所有個別項目上具有正常至輕度症狀。

個體亦必須在篩檢時具有≤80之陽性及陰性症狀量表（PANSS）總評分，且在篩檢時在以下PANSS項目上具有≤4之評分：P7（敵意）及G8（不合作）。

在篩檢時，個體必須滿足代謝合格準則1： 個體必須具有以下代謝症候群準則中之任何三者： a）腰圍： 男性≥40吋（101.6 cm） 女性≥35吋（88.9 cm） b）三酸甘油酯濃度≥150 mg/dL（1.69 mmol/L） 或正在用降低三酸甘油酯之藥物進行治療 c）HDL-膽固醇濃度： 男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L） 女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L） 或正在用降低膽固醇之藥物進行治療 a）空腹葡萄糖濃度≥100 mg/dL（5.6 mmol/L） b）站立或仰臥血壓為≥ 130/85 mmHg 或正在用抗高血壓藥物進行治療。

在篩檢時，個體必須滿足代謝合格準則2： 個體 必須 展現由以下準則 之一 證明的血糖衍生之胰島素抗性： 5.7% ≤ HbA1c ≤ 6.4% 空腹HOMA-IR ([胰島素Uiu/ml×葡萄糖mg/dl] / 405) ≥ 2.22。

實驗程序：在基線評估之後，個體經歷口服葡萄糖耐受性測試（oGTT）、混合膳食耐受性測試（MMTT）及螺旋藻呼氣測試（GEBT），接著進行PA清除（持續時間取決於藥物之半生期）及後續化合物1調定至多16天。在達到穩定、耐受性良好的化合物1暴露後，個體繼續相同的化合物1給藥方案5至8天；在此期間，個體經歷oGTT、MMTT及GEBT測試。oGTT及MMTT在隔夜禁食＞ 10小時後的早晨進行。

化合物1個體之調定階段（持續時間：至多16天）： （晚間50 mg+晨間12.5 mg）×2天（劑量水平1） （晚間50 mg+晨間25 mg）×2天（劑量水平2） （晚間50 mg+晨間37.5 mg）×2天（劑量水平3） （晚間50 mg+晨間50 mg）×2天（劑量水平4）。

在以各劑量水平給藥2天後，在劑量累增至下一水平之前審查包括但不限於不良事件（AE）、生命徵象及所選生物標記。基於概述之評估的組合，可增加、維持或減少在調定階段內投予之劑量。研究人員可諮詢醫學監測者及負責的醫師，以獲得調定決定之指導。

若很好地耐受劑量累增（每個水平2天後累增），則在調定期間之第8天（給藥晚間及晨間）結束時完成調定，且接著為用於研究評估收集之化合物1穩定劑量期內5-8天的相同目標暴露（劑量水平4）。需要較慢調定（在1個或多個劑量水平下超過2天）之個體有長達16天來達到目標暴露（劑量水平4）或個體個人之最高耐受劑量水平，接著為化合物1穩定劑量期內之相同給藥方案的5至8天。不耐受劑量增加至目標暴露之個體在5-8天化合物1穩定劑量期內繼續其最高個體耐受劑量。

75 g口服葡萄糖耐受性測試（oGTT）為用於診斷定義之葡萄糖不耐及第2型糖尿病類別的參考方法：

與開始用餐相關之評估	-15 min	t = 0	10 min	20 min	30 min	60 min	90 min	120 min
75 g口服葡萄糖溶液	-	X	-	-	-	-	-	-
血漿葡萄糖、胰島素、c-肽 a	X	X b	X	X	X	X	X	X
PK樣品	X	X b	X	X	X	X	X	X

縮寫：PK=藥物動力學；t=0指示第一次飲用葡萄糖溶液 ^a.收集代謝作用之額外生物標記 ^b.在消耗口服葡萄糖溶液後立即在t=0收集樣品

混合膳食耐受性測試（MMTT）係對胰島素分泌之綜合生理刺激，因為除了葡萄糖之外，β細胞亦對某些胺基酸及脂肪酸有反應。典型地，MMTT係藉由流質餐完成的。典型的巨量營養素組成為約25-30%脂肪；約15-20%蛋白質；約50-55%碳水化合物。指示個體在10分鐘內吃完全部餐食，但不要過分倉促。餐後立即給予1500 mg液體乙醯胺苯酚以評估胃排空率。

與開始用餐相關之評估	-15 min	t=0	10 min	20 min	30 min	60 min	90 min	120 min	180 min	240 min	300 min
標準測試餐早餐	-	X	-	-	-	-	-	-	-	-	-
1500 mg液體乙醯胺苯酚	-	X	-	-	-	-	-	-	-	-	-
血漿葡萄糖、胰島素、C-肽 a	X	X b	X	X	X	X	X	X	X	X	X
乙醯胺苯酚血液樣品	X	X b	X	X	X	X	X	X	X	X	X
VAS	X		-	-	-	X	X	X	X	X	X
PK樣品	X	X b-	X	X	X	X	X	X	X	X	X

縮寫：PK=藥物動力學；t=0表示標準餐測試之第一次餵食；VAS=飽脹感、饑餓感、飽足感、預期攝食量之視覺類比量表。 ^a.收集代謝作用之額外生物標記（請參見腳註n下之SOA） ^b.在第一次吃/喝後立即在t=0收集樣品。

飽脹感、饑餓感、及飽足感之視覺類比量表 （ VAS ）：飽足感、飽脹感、饑餓感、及預期攝食量量度為自我管理的100 mm視覺類比量表（VAS）。VAS將錨標記為「一點也不」（分別為滿意、飽脹、饑餓、感興趣）至「完全滿意」、「完全飽脹」、「從未如此饑餓」及「非常多」。

¹³ C 螺旋藻呼氣測試 （ GEBT ）：GEBT在以下四個步驟中進行：餐前呼氣樣品之收集、提供之GEBT餐的食用、餐後呼氣呼吸之收集（45、90、120、150、180、240分鐘）以及將GEBT樣品提交至實驗室。GEBT測試結果通常使用量度「kPCD」報告。在任何量測時間t，kPCD(t) = 1000 × [測試膳食中每分鐘排出之碳-13劑量（PCD）百分比（以 ¹³CO ₂計）]。更大的kPCD值意味著更快的 ¹³CO ₂排出率，其與更快的胃排空率成正比。

陽性及陰性症狀量表 （ PANSS ）：在篩檢、登記及化合物1調定期之最後一天收集PANSS評分。

PANSS係對患有精神病症之成人之精神病理學嚴重程度的基於晤談之量度。該量度由30個項目及3個量表構成：陽性量表評估幻覺、妄想及相關症狀；陰性量表評估情緒退縮、缺乏動力及類似症狀；且一般精神病理學量表解決其他症狀，例如焦慮、軀體關注及迷失方向。使用1至7之錨定李克特量表（Likert scale），其中2及以上的值表示存在進行性更嚴重的症狀，用於對各項目進行評分。然後將個別項目相加以確定3個量表之評分以及總評分。亦可計算綜合量表評分（陽性量表評分減去陰性量表評分）以顯示陽性及陰性症狀之相對效價。PANSS晤談及評分所需之總時間約為30-40分鐘（Kay 1994, Opler 1992; Perkins 2000）。PANSS評分者必須滿足特定的培訓及教育準則，然後才能獲得對本研究進行評定之認證。PANSS需要資訊提供者（例如照護者、親戚、朋友、個案工作者）之輸入。

臨床總體印象 - 嚴重程度量表 （ CGI-S ）：在篩檢時收集CGI-S評分。CGI-S為臨床醫師評定之個體當前疾病況態的評估，採用7分量表，其中得分愈高，疾病嚴重程度愈高。臨床晤談後，CGI-S可在1至2分鐘內完成。CGI-S由現場的合格評分者管理。

辛普森 - 安格斯量表 （ Simpson-Angus Scale ， SAS ）：在篩檢時收集SAS。SAS為由10個項目組成的精神安定藥誘發之帕金森氏症的臨床醫師評定之評估。項目以錨定為基礎，以5分嚴重程度量表評定，且解決僵硬、步態（動作遲緩）、震顫、靜坐不能、肩部抖動、眉間輕拍及流涎（Siddiqui 2009；Simpson 1970）。SAS由現場的合格評分者管理。

巴恩斯靜坐不能評定量表 （ Barnes Akathisia Rating Scale ， BARS ）：在篩檢時收集BARS。BARS係一種評定量表，旨在評估抗精神病藥誘發之靜坐不能，儘管其亦可用於量測與其他藥物相關之靜坐不能。BARS由四個項目組成，其中一個項目評估客觀不安，兩個項目針對主觀不安（意識及相關痛苦），以及一個整體臨床評估項目。所有項目均為錨定的且利用4分量表，除了整體評定具有6分量表（自不存在靜坐不能至嚴重靜坐不能）。主觀及客觀項目相加得出總評分。BARS可在約10分鐘內完成（Barnes 1989; Barnes 2003）。BARS由現場的合格評分者管理。

異常非自主性運動量表 （ AIMS ）：在篩檢時收集AIMS。AIMS為由臨床醫師評定之異常運動評估，由對靜止個體（脫鞋）之不顯眼觀測及針對個體之若干問題或指示組成。使用介於0（無）至4（嚴重）範圍內之嚴重程度，臨床醫師對若干身體區域，包括面部區域、四肢及軀幹之運動障礙進行評定。有兩個項目與牙齒狀況相關，以及三個整體印象項目評估整體嚴重程度、失能及個體對異常運動的意識（Guy 1976；Munetz 1988）。AIMS評分者必須滿足特定的證書及教育準則，然後才能獲得對本研究進行評定之認證。AIMS由現場的合格評分者管理。 實施例 10 ： 食物對健康人類個體中化合物 1 錠劑調配物之藥物動力學的影響

目標：確定食物共投予對錠劑形式化合物1之藥物動力學（PK）的影響。

方法：該研究在20名健康志願者中使用了開放標籤隨機2階段交叉設計。個體禁食隔夜，接著隨機分配至2個給藥順序中之1者，A

B或B

A，其中A為禁食狀態且B為進食狀態。對於各階段，經口投予50 mg化合物1之錠劑。進食及禁食給藥階段相隔一週。收集各階段之系列血漿樣品用於PK分析。

使用經過驗證之LC-MS/MS方法分析PK血漿樣品之化合物1濃度及其N-去甲基（活性）代謝物。固相萃取用於樣品清除。經穩定同位素標記之內標用於對應分析物。使用Phoenix WinNonlin®軟體計算非隔室PK參數。

結果：在進食條件下化合物1 C _max之幾何平均值為157.89 ng/mL，且禁食時為157.95 ng/mL。C _max之幾何平均比率為99.96%，90% CI為94.48-105.77%。幾何平均化合物1 AUC _0-∞為1584.2 ng*h/mL進食及1589.2 ng*h/mL禁食。AUC _0-∞之幾何平均比率為99.69%，90% CI為95.02-104.58%。與禁食條件相比，進食條件下之t _max延遲（中值差異為1.47 h），可能係由於進食條件下之胃排空延遲。對於代謝物，進食/禁食之C _max比率為94.77%，且AUC _0-∞比率為98.29%。

結論：對化合物1之50 mg錠劑形式之食物影響研究顯示，在進食或禁食條件下，化合物1 C _max及AUC _0-∞無差異，與食物一起投予時t _max略有增加，可能係由於用餐其間之胃排空延遲。在進食與禁食給藥條件下，N-去甲基活性代謝物與母體化合物1之比率無變化。

本文中所引用之所有專利案、公開申請案及參考之教示全部被以引用的方式併入本文中。

本發明之各種較佳實施方式[A]至[CZ]可描述於下文中：

[實施方式A]      一種治療患有代謝病症之患者之方法，其包含向該患者經口投予有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組成物。

[實施方式B]      一種治療患有代謝病症之患者之方法，其包含向該患者經口投予有效量之本文所揭示之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

[實施方式C]      一種治療本文所述之代謝病症之方法，其包含與一或多種醫藥劑一起投予本文所揭示之化合物。

[實施方式D]      一種治療患有代謝病症之患者之方法，其包含向該患者經口投予化合物1

化合物1， 或其醫藥學上可接受之鹽。

[實施方式E]       如以上實施方式[A]至[D]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中代謝病症為肥胖；超重或體重增加；身體質量指數增加；代謝症候群；糖尿病或糖尿病相關病症（第1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病，IDDM）及第2型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM））；糖尿病併發症；葡萄糖耐受性異常；血糖升高；胰島素抗性；胰島素不敏感；高血糖症；脂肪肝病；非酒精性脂肪肝病；肝胰島素抗性；糖尿症；血液三酸甘油酯增加；食慾增加；或血脂異常。

[實施方式F]       如以上實施方式[A]至[E]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中代謝病症與神經或精神疾病或病症相關。

[實施方式G]      如以上實施方式[F]或根據本發明之其他實施方式之方法，其中神經或精神疾病或病症為運動障礙；認知障礙；疼痛；神經發育性病症；精神分裂症譜系及其他精神病症；躁鬱症及相關病症；抑鬱症；焦慮症；強迫症及相關病症；創傷及壓力源相關病症；分離性障礙；軀體症狀及相關病症；進食及飲食障礙；消除障礙；睡眠-覺醒障礙；性功能障礙；性別焦慮症；破壞性、衝動控制及品行障礙；物質相關及成癮障礙；神經認知障礙；人格障礙；性慾倒錯障礙；其他精神病症；或藥物誘導之運動障礙及藥物之其他不良反應。

[實施方式H]      如以上實施方式[G]或根據本發明之其他實施方式之方法，其中精神分裂症譜系及其他精神病症為分裂型（人格）障礙；妄想症；短暫的精神病症；共有型精神病症類精神分裂症精神障礙；精神分裂症（偏執型、錯亂型、緊張型或未分化）；分裂情感性精神障礙；物質/藥物誘導之精神病症；歸因於另一醫學病況之精神病症；與另一精神病症（緊張症標誌）相關之緊張症；歸因於另一醫學病況之緊張症；未指定緊張症；其他指定精神分裂症譜系及其他精神病症；或未指定精神分裂症譜系及其他精神病症。

[實施方式I]  如以上實施方式[A]至[H]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中化合物、式I化合物或化合物1為醫藥學上可接受之鹽。

[實施方式J]  如以上實施方式[D]至[I]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中化合物1之醫藥學上可接受之鹽為HCl鹽。

[實施方式K]      如以上實施方式[D]至[J]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中化合物1為結晶。

[實施方式L]       如以上實施方式[D]至[K]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其包含向患者投予10 mg至250 mg化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

[實施方式M]      如以上實施方式[D]至[L]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其包含向患者投予25 mg至100 mg化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

[實施方式N]      如以上實施方式[A]至[M]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其包含投予治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量之一或多種其他治療劑。

[實施方式O]      如以上實施方式[A]至[N]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中代謝病症描述於國際疾病統計分類（ICD 11）編碼系統之第5章中。

[實施方式P]       如以上實施方式[A]至[O]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中代謝病症在國際疾病統計分類（ICD 11）編碼系統之第5章中描述為內分泌、營養或代謝病症中之一者。

[實施方式Q]      如以上實施方式[F]至[P]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中神經或精神疾病或病症描述於經修訂或補充之DSM-5，或國際疾病統計分類（ICD 11）編碼系統中。

[實施方式R]      如以上實施方式[A]至[Q]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中本文所揭示之化合物及組成物可與其他療法組合使用。

[實施方式S]       如以上實施方式[A]至[R]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中其他療法為心理療法、認知行為療法、電驚厥療法、經顱磁刺激、迷走神經刺激及深部腦刺激。

[實施方式T]       一種治療有需要之人類個體之精神分裂症之方法，其包含：（a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及（b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）。

[實施方式U]      一種治療有需要之人類個體之精神分裂症之方法，其包含：（a）以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及（b）以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）。

[實施方式V]      一種在有需要之人類個體中伴隨體重減輕治療精神分裂症的方法，其包含：（a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及（b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」），且在投予化合物1約4-52週之後，該個體之體重減輕。

[實施方式W]     一種在有需要之人類個體中伴隨體重減輕治療精神分裂症之方法，其包含：（a）以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及（b）以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」），且在投予化合物1約4-52週之後，該個體之體重減輕。

[實施方式X]      一種在有需要之第2型糖尿病人類個體中治療精神分裂症且改善胰島素分泌效率的方法，其包含：（a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及（b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」），及改善該個體之胰島素分泌效率。

[實施方式Y]      一種在有需要之第2型糖尿病人類個體中治療精神分裂症且改善胰島素分泌效率的方法，其包含：（a）以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及（b）以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」），及改善該個體之胰島素分泌效率。

[實施方式Z]       一種治療有需要之人類個體之附屬性重度抑鬱症（aMDD）的方法，其包含：（a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及（b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）。

[實施方式AA]   一種治療有需要之人類個體之附屬性重度抑鬱症（aMDD）之方法，其包含：（a）以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及（b）以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）。

[實施方式AB ]   一種治療有需要之人類個體之廣泛性焦慮症（GAD）的方法，其包含：（a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及（b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）。

[實施方式AC]    一種治療有需要之人類個體之廣泛性焦慮症（GAD）的方法，其包含：（a）以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及（b）以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」）。

[實施方式AD]   一種減輕有需要之人類個體之體重的方法，其包含：（a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及（b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」），且在投予化合物1約4-52週之後，該個體之體重減輕。

[實施方式AE]    一種減輕有需要之人類個體之體重的方法，其包含：（a）以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及（b）以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」），且在投予化合物1約4-52週之後，該個體之體重減輕。

[實施方式AF]    一種治療有需要之人類個體之第2型糖尿病的方法，其包含：（a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及（b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」），以改善胰島素分泌效率。

[實施方式AG]   一種治療有需要之人類個體之第2型糖尿病的方法，其包含：（a）以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在個體之就寢時間向該個體投予化合物1（「晚間劑量」）；及（b）以足以提供約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之平均峰血漿濃度及約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之平均谷血漿濃度的量在晨間向該個體投予化合物1（「晨間劑量」），以改善胰島素分泌效率。

[實施方式AH]   一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其包含：a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）。

[實施方式AI]     一種在有需要之人類個體中伴隨體重減輕治療精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其包含：a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」），且在投予化合物1約4-52週之後，該個體之體重減輕。

[實施方式AJ]     一種在有需要之第2型糖尿病人類個體中治療精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症且改善胰島素分泌效率的方法，其包含：a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」），及改善該個體之胰島素分泌效率。

[實施方式AK]   一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，該人類個體具有由BMI≥25定義之過高身體質量指數（BMI），該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

[實施方式AL]    一種治療患有糖尿病或代謝症候群之有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

[實施方式AM]   一種治療患有選自以下者之代謝病症的有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法：肥胖；超重或體重增加；身體質量指數增加；代謝症候群；糖尿病或糖尿病相關病症（第1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病，IDDM）及第2型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM））；糖尿病併發症；葡萄糖耐受性異常；血糖升高；胰島素抗性；胰島素不敏感；高血糖症；脂肪肝病；非酒精性脂肪肝病；肝胰島素抗性；糖尿症；血液三酸甘油酯增加；食慾增加；或血脂異常，該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

[實施方式AN]   一種治療患有選自以下者之代謝病症的有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法：胰島素抗性；胰島素不敏感；葡萄糖耐受性異常；及血糖升高，該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

[實施方式AO]   一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其中該人類個體進一步需要延遲胃排空，該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。

[實施方式AP]    一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其包含在進食狀態下向個體投予治療有效量之化合物1。

[實施方式AQ]   如以上實施方式[T]至[AJ]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中晨間劑量為約12.5 mg至125 mg。

[實施方式AR]    如以上實施方式[T]至[AJ]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中晚間劑量為約12.5 mg至125 mg。

[實施方式AS]    如以上實施方式[T]至[AJ]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中晨間劑量在用餐之前至多4小時或在用餐時投予。

[實施方式AT]    如以上實施方式[T]至[AJ]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中晚間劑量在用餐之前至多4小時或在用餐時投予。

[實施方式AU]   如以上實施方式[T]至[AJ]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中晨間劑量及晚間劑量中之各者在用餐之前至多4小時或在用餐時投予。

[實施方式AV]    如以上實施方式[T]至[AJ]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中晨間劑量及晚間劑量中之各者在用餐時投予。

[實施方式AW]   如以上實施方式[AH]至[AP]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中化合物1每天投予一次。

[實施方式AX]   如以上實施方式[T]至[AW]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體具有由≥25、27.5、或30 kg/m ²之BMI定義之過高BMI。

[實施方式AY]    如以上實施方式[T]至[AX]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體具有由≥25、27.5、或30 kg/m ²之BMI定義之過高BMI及在精神分裂症、抑鬱症、或焦慮診斷之前的BMI＜25 kg/m ²之歷史。

[實施方式AZ]    如以上實施方式[T]至[AY]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體服用典型或非典型抗精神病藥物。

[實施方式BA]    如以上實施方式[T]至[AZ]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體在開始用化合物1治療之前服用利培酮、奧氮平、喹硫平、或阿立哌唑。

[實施方式BB]    如以上實施方式[T]至[BA]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體具有由≥30 kg/m ²之BMI定義之過高BMI及在精神分裂症、抑鬱症、或焦慮診斷之前的BMI＜25 kg/m ²之歷史，且個體服用典型或非典型抗精神病藥物。

[實施方式BC]    如以上實施方式[T]至[BB]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體具有由典型或非典型抗精神病藥物誘導之過高BMI。

[實施方式BD]    如以上實施方式[T]至[BC]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體患有糖尿病。

[實施方式BE]    如以上實施方式[T]至[BD]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體服用治療糖尿病之藥物。

[實施方式BF]    如以上實施方式[T]至[BE]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體患有代謝症候群。

[實施方式BG]    如以上實施方式[T]至[BF]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體服用治療代謝症候群之藥物。

[實施方式BH]    如以上實施方式[T]至[AL]及[AN]至[BG]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體患有選自以下者之代謝病症：肥胖；超重或體重增加；身體質量指數增加；代謝症候群；糖尿病或糖尿病相關病症（第1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病，IDDM）及第2型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM））；糖尿病併發症；葡萄糖耐受性異常；血糖升高；胰島素抗性；胰島素不敏感；高血糖症；脂肪肝病；非酒精性脂肪肝病；肝胰島素抗性；糖尿症；血液三酸甘油酯增加；食慾增加；或血脂異常。

[實施方式BI]     如以上實施方式[T]至[BH]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體具有胰島素抗性。

[實施方式BJ]     如以上實施方式[T]至[BI]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體服用治療胰島素抗性之藥物。

[實施方式BK]    如以上實施方式[T]至[BJ]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體具有胰島素不敏感性。

[實施方式BL]    如以上實施方式[T]至[BK]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中基於葡萄糖出現率、葡萄糖消失率、及/或甘油出現率，個體具有胰島素不敏感性。

[實施方式BM]   如以上實施方式[T]至[BL]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體服用治療胰島素不敏感性之藥物。

[實施方式BN]    如以上實施方式[T]至[BM]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體具有葡萄糖耐受性異常。

[實施方式BO]    如以上實施方式[T]至[BN]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中基於患者之胰島素、C-肽、及/或對進食之葡萄糖反應，個體具有葡萄糖耐受性異常。

[實施方式BP]    如以上實施方式[T]至[BO]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中基於選自由葡萄糖、c肽、胰島素、升糖素、瘦素、GLP-1、及其組合組成之群的多種代謝生物標記，個體具有葡萄糖耐受性異常。

[實施方式BQ]    如以上實施方式[T]至[BP]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中基於β細胞功能及腸促胰島素之標記，個體具有葡萄糖耐受性異常。

[實施方式BR]    如以上實施方式[T]至[BQ]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體服用治療葡萄糖耐受性異常之藥物。

[實施方式BS]    如以上實施方式[T]至[BR]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體具有血糖升高。

[實施方式BT]    如以上實施方式[T]至[BS]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體服用治療血糖升高之藥物。

[實施方式BU]    如以上實施方式[T]至[BT]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中基於個體之飽脹感、饑餓感、及/或飽足感，個體在餐後需要延遲胃排空。

[實施方式BV]    如以上實施方式[T]至[BU]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中基於精神分裂症診斷或開始抗精神病療法之後的BMI增加，個體需要延遲胃排空。

[實施方式BW]   如以上實施方式[T]至[BV]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中基於 ¹³C螺旋藻呼氣測試（GEBT），個體需要延遲胃排空。

[實施方式BX]    如以上實施方式[T]至[BW]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中化合物1在進食狀態下投予。

[實施方式BY]    如以上實施方式[T]至[BX]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體需要治療精神分裂症。

[實施方式BZ]    如以上實施方式[T]至[BY]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體需要治療精神分裂症，且個體之CGI-S評分≤4（正常至中度疾病）、SAS評分＜2、AIMS評分＜3、且BARS評分＜3。

[實施方式CA]    如以上實施方式[T]至[BZ]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體需要治療精神分裂症，且個體之陽性及陰性症狀量表（PANSS）總評分≤80。

[實施方式CB]    如以上實施方式[T]至[CA]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體需要治療抑鬱症。

[實施方式CC]    如以上實施方式[T]至[CB]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體需要治療aMDD。

[實施方式CD]    如以上實施方式[T]至[CC]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體需要治療焦慮症。

[實施方式CE]    如以上實施方式[T]至[CD]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體需要治療GAD。

[實施方式CF]    如以上實施方式[T]至[CE]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體之腰圍為男性≥40吋（101.6 cm）或女性≥35吋（88.9 cm）。

[實施方式CG]    如以上實施方式[T]至[CF]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體之三酸甘油酯濃度≥ 150 mg/dL（1.69 mmol/L）或正在用降低三酸甘油酯之藥物進行治療。

[實施方式CH]    如以上實施方式[T]至[CG]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中（i）個體之HDL-膽固醇濃度為男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L）或女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L）或（ii）個體正在用降低膽固醇之藥物進行治療。

[實施方式CI]     如以上實施方式[T]至[CH]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體之空腹葡萄糖濃度為≥100 mg/dL（5.6 mmol/L）。

[實施方式CJ]     如以上實施方式[T]至[CI]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中（i）個體之站立或仰臥血壓為≥ 130/85 mmHg或（ii）個體正在用抗高血壓藥物進行治療。

[實施方式CK]    如以上實施方式[T]至[CJ]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體具有以下準則（a）-（e）中之三者、四者或五者：（a）腰圍為男性≥40吋（101.6 cm）或女性≥35吋（88.9 cm）；（b）三酸甘油酯濃度≥150 mg/dL（1.69 mmol/L）或正在用降低三酸甘油酯之藥物進行治療；（c）（i）HDL-膽固醇濃度為男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L）或女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L）或（ii）正在用降低膽固醇之藥物進行治療；（d）空腹葡萄糖濃度≥100 mg/dL（5.6 mmol/L）；及（e）（i）站立或仰臥血壓為≥ 130/85 mmHg或（ii）正在用抗高血壓藥物進行治療。

[實施方式CL]    如以上實施方式[T]至[CK]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體具有血糖衍生之胰島素抗性，如由5.7%≤HbA1c≤6.4%所證明。

[實施方式CM]   如以上實施方式[T]至[CL]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體具有血糖衍生之胰島素抗性，如由空腹HOMA-IR (胰島素uIU/ml×葡萄糖mg/dl] / 405) ≥ 2.22所證明。

[實施方式CN]    如以上實施方式[T]至[CM]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中個體具有以下準則（a）-（e）中之三者、四者或五者：（a）腰圍為男性≥40吋（101.6 cm）或女性≥35吋（88.9 cm）；（b）三酸甘油酯濃度≥150 mg/dL（1.69 mmol/L）或正在用降低三酸甘油酯之藥物進行治療；（c）（i）HDL-膽固醇濃度為男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L）或女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L）或（ii）正在用降低膽固醇之藥物進行治療；（d）空腹葡萄糖濃度≥100 mg/dL（5.6 mmol/L）；及（e）（i）站立或仰臥血壓為≥ 130/85 mmHg或（ii）正在用抗高血壓藥物進行治療；且此外，其中個體具有血糖衍生之胰島素抗性，如由5.7%≤HbA1c≤6.4%或空腹HOMA-IR (胰島素uIU/ml×葡萄糖mg/dl] / 405) ≥ 2.22所證明。

[實施方式CO]    如以上實施方式[T]至[CN]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中化合物1及化合物1之N-去甲基代謝物在進食及禁食狀態下之C _max與AUC _0-∞比率為大於90或大於95%。

[實施方式CP]    如以上實施方式[AK]至[AP]及[AW]至[CO]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中化合物1之日劑量為約12.5 mg至約150 mg。

[實施方式CQ]    如以上實施方式[AK]至[AP]及[AW]至[CO]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中化合物1之日劑量為約25 mg至約100 mg。

[實施方式CR]    如以上實施方式[AK]至[AP]及[AW]至[CO]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中化合物1之日劑量為約12.5、25、37.5、50、62.5、75、87.5、100、112.5、或125 mg。

[實施方式CS]    如以上實施方式[T]至[CR]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中與不投予化合物1時相比，個體之血糖控制得到改善。

[實施方式CT]    如以上實施方式[T]至[CS]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中與不投予化合物1時相比，個體之飽足感增加。

[實施方式CU]    如以上實施方式[T]至[CT]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中與不投予化合物1時相比，個體之食慾降低。

[實施方式CV]    如以上實施方式[T]至[CU]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中與不投予化合物1時相比，個體之葡萄糖波動減少。

[實施方式CW]   如以上實施方式[T]至[CV]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中與不投予化合物1時相比，個體之胰島素攝取得到改善。

[實施方式CX]    如以上實施方式[T]至[CW]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中與不投予化合物1時相比，個體之體脂減少。

[實施方式CY]    如以上實施方式[T]至[CX]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中化合物1為醫藥學上可接受之鹽。

[實施方式CZ]    如以上實施方式[T]至[CY]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中化合物1之醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。

[實施方式DA]   如以上實施方式[T]至[CZ]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中化合物1為結晶。

[實施方式DB]    如以上實施方式[T]至[DA]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其中化合物1為結晶鹽酸鹽。

[實施方式DC]    如以上實施方式[T]至[DB]中任一項或根據本發明之其他實施方式之方法，其包含投予治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量之一或多種其他治療劑。

雖然特別展示及描述實例實施方式，但所屬領域中具一般知識者將理解，可在不脫離如藉由以下隨附申請專利範圍界定的實施方式之精神及範疇的情況下在本文中做出形式及細節上的各種改變。

無

[圖1]展示人類臨床研究中化合物1對各種代謝參數的影響。

Claims (69)

1. 一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症之方法，其包含： a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）。
2. 一種在有需要之人類個體中伴隨體重減輕治療精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症之方法，其包含： a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）， 且在投予化合物1約4-52週之後，該個體之體重減輕。
3. 一種在有需要之第2型糖尿病人類個體中治療精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症且改善胰島素分泌效率之方法，其包含： a）在該個體之就寢時間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晚間劑量」）；及 b）在晨間向該個體投予治療有效量之化合物1（「晨間劑量」）， 及改善該個體之胰島素分泌效率。
4. 一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症之方法，該人類個體具有由身體質量指數（BMI）≥25定義之過高BMI，該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。
5. 一種治療患有糖尿病或代謝症候群之有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症之方法，其包含向該個體投予治療有效量之化合物1。
6. 一種治療患有代謝病症的有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，該代謝病症選自以下者：肥胖；超重或體重增加；身體質量指數增加；代謝症候群；糖尿病或糖尿病相關病症（第1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病，IDDM）及第2型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM））；糖尿病併發症；葡萄糖耐受性異常；血糖升高；胰島素抗性；胰島素不敏感；高血糖症；脂肪肝病；非酒精性脂肪肝病；肝胰島素抗性；糖尿症；血液三酸甘油酯增加；食慾增加；或血脂異常，該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。
7. 一種治療患有代謝病症的有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，該代謝病症選自以下者：胰島素抗性；胰島素不敏感；葡萄糖耐受性異常；及血糖升高，該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。
8. 一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其中該人類個體進一步需要延遲胃排空，該方法包含向該個體投予治療有效量之化合物1。
9. 一種治療有需要之人類個體之精神分裂症、抑鬱症、或焦慮症的方法，其包含在進食狀態下向該人類個體投予治療有效量之化合物1。
10. 如請求項1、2或3中任一項之方法，其中該等晨間劑量及晚間劑量相同或不同，且足以提供在晨間及晚間在約150 ng/mL至約400 ng/mL範圍內之化合物1之平均峰血漿濃度及在晨間及晚間在約25 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之化合物1之平均谷血漿濃度。
11. 如請求項1、2或3中任一項之方法，其中該晨間劑量為約12.5 mg至約150 mg。
12. 如請求項1、2或3中任一項之方法，其中該晚間劑量為約12.5 mg至約125 mg。
13. 如請求項4至9中任一項之方法，其中化合物1每天投予一次。
14. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體具有由≥25、27.5、或30 kg/m2之BMI定義之過高BMI。
15. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體具有由≥25、27.5、或30 kg/m ²之BMI定義之過高BMI及在精神分裂症、抑鬱症、或焦慮診斷之前的BMI＜25 kg/m ²之歷史。
16. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體在開始用化合物1治療之前服用典型或非典型抗精神病藥物。
17. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體在開始用化合物1治療之前服用利培酮（risperidone）、奧氮平（olanzapine）、喹硫平（quetiapine）、或阿立哌唑（aripiprazole）。
18. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體具有由≥30 kg/m ²之BMI定義之過高BMI及在精神分裂症、抑鬱症、或焦慮診斷之前的BMI＜25 kg/m ²之歷史，且該個體服用典型或非典型抗精神病藥物。
19. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體具有由典型或非典型抗精神病藥物誘導之過高BMI。
20. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體患有糖尿病。
21. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體服用治療糖尿病之藥物。
22. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體患有代謝症候群。
23. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體服用治療代謝症候群之藥物。
24. 如請求項1至6、8或9中任一項之方法，其中該個體患有選自以下者之代謝病症：肥胖；超重或體重增加；身體質量指數增加；代謝症候群；糖尿病或糖尿病相關病症（第1型糖尿病（胰島素依賴型糖尿病，IDDM）及第2型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM））；糖尿病併發症；葡萄糖耐受性異常；血糖升高；胰島素抗性；胰島素不敏感；高血糖症；脂肪肝病；非酒精性脂肪肝病；肝胰島素抗性；糖尿症；血液三酸甘油酯增加；食慾增加；或血脂異常。
25. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體具有胰島素抗性。
26. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體服用治療胰島素抗性之藥物。
27. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體具有胰島素不敏感性。
28. 如請求項1至9中任一項之方法，其中基於葡萄糖出現率、葡萄糖消失率、及/或甘油出現率，該個體具有胰島素敏感性。
29. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體服用治療胰島素不敏感性之藥物。
30. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體具有葡萄糖耐受性異常。
31. 如請求項1至9中任一項之方法，其中基於患者之胰島素、C-肽、及/或對進食之葡萄糖反應，該個體具有葡萄糖耐受性異常。
32. 如請求項1至9中任一項之方法，其中基於選自由葡萄糖、c肽、胰島素、升糖素、瘦素、GLP-1、及其組合組成之群的多種代謝生物標記，該個體具有葡萄糖耐受性異常。
33. 如請求項1至9中任一項之方法，其中基於β-細胞功能及腸促胰島素之標記，該個體具有葡萄糖耐受性異常。
34. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體服用治療葡萄糖耐受性異常之藥物。
35. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體具有血糖升高。
36. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體服用治療血糖升高之藥物。
37. 如請求項1至9中任一項之方法，其中基於該個體之飽脹感、饑餓感、及/或飽足感，該個體在餐後需要延遲胃排空。
38. 如請求項1至9中任一項之方法，其中基於精神分裂症診斷或開始抗精神病療法之後的BMI增加，該個體需要延遲胃排空。
39. 如請求項1至9中任一項之方法，其中基於 ¹³C螺旋藻呼氣測試（GEBT），該個體需要延遲胃排空。
40. 如請求項1至8中任一項之方法，其中化合物1在進食狀態下投予。
41. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體需要治療精神分裂症。
42. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體需要治療精神分裂症，且該個體之CGI-S評分≤4（正常至中度疾病）、SAS評分＜2、AIMS評分＜3、且BARS評分＜3。
43. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體需要治療精神分裂症，且該個體之陽性及陰性症狀量表（PANSS）總評分≤80。
44. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體需要治療抑鬱症。
45. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體需要治療aMDD。
46. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體需要治療焦慮症。
47. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體需要治療GAD。
48. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體之腰圍為男性≥40吋（101.6 cm）或女性≥35吋（88.9 cm）。
49. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體之三酸甘油酯濃度≥ 150 mg/dL（1.69 mmol/L）或正在用降低三酸甘油酯之藥物進行治療。
50. 如請求項1至9中任一項之方法，其中（i）該個體之HDL-膽固醇濃度為男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L）或女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L）或（ii）該個體正在用降低膽固醇之藥物進行治療。
51. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體之空腹葡萄糖濃度為≥100 mg/dL（5.6 mmol/L）。
52. 如請求項1至9中任一項之方法，其中（i）該個體之站立或仰臥血壓為≥ 130/85 mmHg或（ii）該個體正在用抗高血壓藥物進行治療。
53. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體具有以下準則（a）-（e）中之三者、四者或五者： a）腰圍為男性≥40吋（101.6 cm）或女性≥35吋（88.9 cm）； b）三酸甘油酯濃度≥ 150 mg/dL（1.69 mmol/L）或正在用降低三酸甘油酯之藥物進行治療； c）（i）HDL-膽固醇濃度為男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L）或女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L）或（ii）正在用降低膽固醇之藥物進行治療； d）空腹葡萄糖濃度≥100 mg/dL（5.6 mmol/L）；及 e）（i）站立或仰臥血壓為≥ 130/85 mmHg或（ii）正在用抗高血壓藥物進行治療。
54. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體具有血糖衍生之胰島素抗性，如由5.7%≤HbA1c≤6.4%所證明。
55. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體具有血糖衍生之胰島素抗性，如由空腹HOMA-IR (胰島素uIU/ml×葡萄糖mg/dl] / 405) ≥ 2.22所證明。
56. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該個體具有以下準則（a）-（e）中之三者、四者或五者： a）腰圍為男性≥40吋（101.6 cm）或女性≥35吋（88.9 cm）； b）三酸甘油酯濃度≥ 150 mg/dL（1.69 mmol/L）或正在用降低三酸甘油酯之藥物進行治療； c）（i）HDL-膽固醇濃度為男性＜40 mg/dL（1.03 mmol/L）或女性＜50 mg/dL（1.29 mmol/L）或（ii）正在用降低膽固醇之藥物進行治療； d）空腹葡萄糖濃度≥100 mg/dL（5.6 mmol/L）；及 e）（i）站立或仰臥血壓為≥ 130/85 mmHg或（ii）正在用抗高血壓藥物進行治療；且 此外，其中該個體具有血糖衍生之胰島素抗性，如由5.7%≤HbA1c≤6.4%或空腹HOMA-IR (胰島素uIU/ml×葡萄糖mg/dl] / 405) ≥ 2.22所證明。
57. 如請求項1至9中任一項之方法，其中化合物1及化合物1之N-去甲基代謝物在進食及禁食狀態下之C _max與AUC _0-∞比率為大於90或大於95%。
58. 如請求項1至9中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量為約12.5 mg至約150 mg。
59. 如請求項1至9中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量為約25 mg至約100 mg。
60. 如請求項1至9中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量為約12.5、25、37.5、50、62.5、75、87.5、100、112.5、或125 mg。
61. 如請求項1至60中任一項之方法，其中與不投予化合物1時相比，該個體之血糖控制得到改善。
62. 如請求項1至60中任一項之方法，其中與不投予化合物1時相比，該個體之飽足感增加。
63. 如請求項1至60中任一項之方法，其中與不投予化合物1時相比，該個體之食慾降低。
64. 如請求項1至60中任一項之方法，其中與不投予化合物1時相比，該個體之葡萄糖波動減少。
65. 如請求項1至60中任一項之方法，其中與不投予化合物1時相比，該個體之胰島素攝取得到改善。
66. 如請求項1至60中任一項之方法，與不投予化合物1時相比，該個體之體脂減少。
67. 如請求項1至60中任一項之方法，其中化合物1為醫藥學上可接受之鹽。
68. 如請求項1至60中任一項之方法，其中化合物1為鹽酸鹽。
69. 如請求項1至60中任一項之方法，其中化合物1為結晶鹽酸鹽。

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