TW202308691A

TW202308691A - 狼瘡性腎炎之治療

Info

Publication number: TW202308691A
Application number: TW111115513A
Authority: TW
Inventors: 凱薩琳娜林德荷姆; 彥林謝; 拉吉德拉圖瑪拉; 羅因洛司克斯; 喬奇亞蒙奎斯特; 多瑪仕羅素; 特奧多拉特拉西耶娃; 溫蒂懷特; 多明尼克辛尼波蒂; 瑪杜拉瑪斯瓦米; 保羅紐考畢
Original assignee: 瑞典商阿斯特捷利康公司
Priority date: 2021-04-23
Filing date: 2022-04-22
Publication date: 2023-03-01
Also published as: IL307751A; CA3216395A1; WO2022223771A1; KR20240001704A; AU2022260544A9; EP4192882A1; AU2022260544A1; BR112023021514A2; US20220348669A1; JP2024518735A

Abstract

本揭露關於用於治療狼瘡性腎炎之方法和組成物。特定地，本揭露關於包括向受試者投與I型IFN受體抑制劑之方法。

Description

狼瘡性腎炎之治療

狼瘡性腎炎（LN）係狼瘡最普遍的重度疾病表現之一，發生在大約40%的SLE患者中[1]。與歐洲血統的患者相比，LN在非裔美國人、西班牙裔和亞洲人中更為普遍[2]。免疫複合物的積累以及隨後在腎組織中的炎症反應可導致不可逆的腎小球和腎小管間質損害[1]。LN與SLE中發病率和早熟死亡率的增加密切有關，LN患者的標準化死亡率與非腎臟SLE患者相比高約3倍，與一般群體相比高6至9倍。根據世界衛生組織（WHO）的組織學分類，增生性LN包括局灶性III類和彌漫性IV類增生性腎小球腎炎患者[3]，這係預後不良患者的一個子集，高達45%的患者在診斷後15年內發展為終末期腎病[4]。

活動性增生性LN患者的最終治療目標係預防終末期腎衰竭和死亡[5]。持續性蛋白尿和/或急性腎功能不全指示腎臟炎症，並且係進行性腎損害和更差長期結果的危險因素[1]。因此，短期治療目標包括減少使用尿蛋白-肌酐比率（UPCR）測量的蛋白尿，以及穩定/改善估計的腎小球濾過率（eGFR）[5]。

組織病理學III類和IV類代表增生性LN，通常需要強化免疫抑制療法，以實現腎緩解、保留腎功能和最終預防終末期腎病（ESRD）的治療目標。這種用與糖皮質激素組合的黴酚酸酯（MMF）或環磷醯胺（CYC）進行的免疫抑制療法係國際指南中目前推薦的增生性LN的標籤外護理治療標準，對於其而言，尚未得到滿足的治療需求顯然仍然存在；該治療通常由以下組成：3至6個月的初始強化免疫抑制期，隨後進行幾年的低強度療法以維持緩解[5]。然而，並非所有患者都對這種療法有反應：只有10%到40%在一年後實現緩解[6]，並且疾病復發很常見[7]。此外，目前的治療有顯著的副作用，如CYC引起的過早絕經和長期使用糖皮質激素造成器官損害的風險。

美國食品藥品監督管理局（FDA）於2020年批准貝利木單抗並且於2021年批准伏環孢素以基於標準療法以外的積極療效結果治療LN患者。然而，在3期試驗中，小於50%的患者在用貝利木單抗治療後獲得了完全腎臟反應（CRR）（CRR；需要尿蛋白-肌酐比率（UPCR）＜ 0.5 mg/mg）[8-10]。因此，仍然需要其他治療選擇來進一步提高反應率，同時降低糖皮質激素暴露。

根據2003 ISN/RPS分類標準[3]，藉由腎臟生檢和組織病理學分類進行LN診斷，並且組織病理學分類也指導治療。活動性III類和IV類LN通常需要最初進行與高劑量糖皮質激素組合的強化免疫抑制療法，隨後進行幾年的持續免疫抑制治療，以實現腎緩解、保留腎功能和最終預防ESKD的臨床重要治療目標。目前推薦的用於III類和IV類LN的免疫抑制療法（在大多數地區用作標籤外療法）由與糖皮質激素組合的MMF或環磷醯胺組成[5]。

即使在引入免疫抑制治療後，腎臟結果得到了改善，但只有10%到40%在1年後實現緩解[6]，並且疾病復發很常見。重要的是，高達20%的LN患者在最初診斷的10年內發展ESKD，儘管治療和療法與嚴重的副作用（包括長期使用糖皮質激素造成的器官損害）有關。儘管最近在美國和歐盟批准了貝利木單抗且在美國批准了伏環孢素用於治療活動期的成年患者，但由於超過一半的患者對該等療法沒有反應，仍有大量未滿足的需求。因此，用於治療活動性LN的靶向新途徑之新的有效和安全療法仍然有需求，以實現臨床治療目標，即改善腎臟緩解率，降低復發，並且預防ESKD，同時降低對糖皮質激素的需求。

因此，LN的未滿足需求仍然很大，需要新的靶向療法來改善腎臟反應，降低復發，並且預防ESRD，以及降低對糖皮質激素的需求。LN緩解率仍是次優的[8]，並且患者發展終末期腎病[4]和藥物相關毒性的風險很高，特別是與長期、高劑量使用糖皮質激素有關[5]。

阿尼魯單抗係一種靶向I型干擾素（IFN）受體亞基1的人類單株抗體[11]。兩項3期隨機對照試驗TULIP-1和TULIP-2（分別為NCT 02446899和NCT 02962960）證明，每四週（Q4W）靜脈內（IV）300 mg阿尼魯單抗可在多個臨床終點提供治療益處，並且中度至重度SLE患者耐受性良好。TULIP-1和TULIP-2排除了LN患者。I型IFN受體抑制劑在LN患者中的安全性和療效之前尚未得到證明，並且阿尼魯單抗也未被批准用於LN的治療。

本發明解決了上述問題中的一或多個。

本發明關於狼瘡性腎炎（LN）之治療。特別地，本發明關於I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑之用途，其用於在治療LN之方法中使用。除其他外，本發明得到了來自2期、多中心、多國、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（NCT 02547922）的療效和安全性數據的支持，本文首次提供了針對此的數據。

在另一方面，本發明還關於用於在治療LN中使用的I型IFNAR（在本文中也稱為IFNAR1和IFNR）抑制劑的安全和有效劑量方案。令人驚訝的是，大於之前描述的用於SLE患者的IFNAR1抑制劑劑量（如WO 2013/188494所述，將其藉由引用併入本文）的IFNAR1抑制劑劑量被鑒定為在LN患者中安全有效。除其他外，本發明得到了來自NCT 02547922的療效和安全性數據的支持，本文首次提出了針對此的數據和劑量資訊。

本發明還關於IFNAR1抑制劑的皮下劑量及其在LN治療中之用途。除其他外，本發明得到了來自SLE患者的2項3期、多中心、多國、隨機、雙盲安慰劑對照臨床試驗（NCT 02446899和NCT 02962960），SLE患者的2期、多國、多中心、隨機、雙盲安慰劑對照平行組臨床試驗（NCT 02962960），LN患者的2期、多中心、多國、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（NCT 02547922）和健康受試者的I期、隨機、安慰劑對照、雙盲臨床試驗（NCT 02601625）的療效、安全性和PK數據，以及本文首次提供的PK/PD建模數據的支持。

治療狼瘡性腎炎（ LN ）之方法

在一個方面，本發明關於一種在有需要的受試者中治療狼瘡性腎炎（LN）之方法，該方法包括向該受試者投與I型IFN受體（IFNAR）抑制劑，其中該方法降低了該受試者中的狼瘡性腎炎疾病活動性。該方法可以降低該受試者中的LN疾病嚴重度。該方法可以預防該受試者中的LN疾病惡化。根據2003 ISN/RPS分類標準，該受試者的LN診斷可藉由腎生檢和組織病理學分類[3]。LN可為增生性LN。LN可為III類或IV類LN（無論伴有或不伴有V類LN）。該IFNAR1抑制劑可為阿尼魯單抗或其功能變體。

本發明還關於一種用於治療受試者的LN的IFNAR抑制劑之劑量方案。本文提供的數據證明，先前被鑒定為適合治療SLE的IFNAR的劑量方案不足以治療LN。LN的治療需要強化劑量方案（例如900 mg Q4W IV至少3週，或等效皮下劑量），隨後係基本劑量方案（例如300 mg Q4W或等效皮下劑量）。

降低該受試者中的LN疾病活動性可包括治療該受試者中的LN。與治療前相比，降低LN疾病活動性可包括治療後在該受試者中的完全腎臟反應（CRR）。治療第36週可以實現CRR。降低該受試者中的LN疾病活動性可包括治療後CRR和 ≤ 0.5 mg/mg的UPCR。降低該受試者中的LN疾病活動性可包括與治療前該受試者中的蛋白尿相比治療後該受試者中的蛋白尿降低。可以藉由UPCR測量蛋白尿。可以藉由24小時UPCR測量蛋白尿（參見第 5.4.7 節）。降低該受試者中的狼瘡性腎炎疾病活動性可包括治療後該受試者中的替代CRR（aCRR）（參見第 5.4.5 節）。該方法可包括向該受試者投與黴酚酸酯（MMF）和/或類固醇。該方法可包括在受試者中進行類固醇節制（steroid sparing），其中投與給受試者的類固醇的劑量從節制前劑量逐漸減量到節制後劑量。該節制後劑量可為 ≤ 7.5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量（參見第 5.3 節）。節制前劑量可為20 mg/天或普賴鬆等效劑量。類固醇可包括糖皮質激素。類固醇可包括口服糖皮質激素。該方法可包括氫化可體松、莫米松、氟替卡松、丙酮氟洛皮質醇、氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、環索奈德、布地奈德、倍氯米松、地夫可特、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸貝皮質醇、甲基普賴蘇穠、地塞米松、普賴蘇穠、皮質醇、曲安西龍、氯倍他索、丙酸倍氯松、丁酸倍氯松、可體松、皮質酮、氯可托龍、二羥基可體松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龍、氟可龍、氟潑尼定、氟雄諾龍（fluandrenolone）、氟米龍、哈西奈德、烏倍他索、地索奈德、雙氟拉松、氟氫縮松、氟洛奈皮質醇、潑尼卡酯、去氫氧迪皮質醇、氟普賴蘇穠、普賴鬆、氮卓斯丁、地塞米松21-磷酸鹽、氟氫可體松、氟米松、氟洛奈皮質醇、鹵普賴鬆、氫化可體松17-戊酸酯、氫化可體松17-丁酸酯、氫化可體松21-乙酸酯、普賴蘇穠、普賴蘇穠21-磷酸鹽、丙酸倍氯松、丙酮特安皮質醇、或其混合物。類固醇可包括普賴鬆。 受試者

該受試者可為人受試者。該受試者可為成體。該受試者可能是I型IFN基因標記升高的患者。該受試者可為用該劑量或單位劑量投與前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者。該受試者可以在全血中具有升高的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表現。與健康受試者相比，該受試者可以在全血中具有升高的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表現。該方法可包括將該受試者鑒定為用該劑量或單位劑量治療前IFNGS測試高的患者。該方法可包括測量該受試者的全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2之表現。該方法可包括藉由RT-PCR測量該受試者的全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2之表現。該方法可包括藉由RT-PCR測量該受試者的全血樣本中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2之表現。該受試者可為I型IFN 21-基因標記高患者。該受試者可為I型IFN 4-基因標記高患者。

本發明還關於一種治療狼瘡性腎炎之方法，該方法包括分析在治療前和/或治療後該受試者的尿液中視需要在來自該受試者的分離尿樣中的一或多種蛋白質之水平。與健康受試者中的該蛋白質的水平相比，在治療前該受試者的尿液中的該一或多種蛋白質可被鑒定為升高。與該受試者的尿液中的該一或多種蛋白質的治療前水平相比，在治療後該受試者的尿液中的該一或多種蛋白質之水平可能降低。

本發明還關於一種用於鑒定適於用IFNAR1抑制劑治療的受試者之方法，該方法包括分別鑒定或檢測該受試者的分離尿樣中的一或多種蛋白質之表現與健康受試者中的該一或多種蛋白質之表現相比的升高。該IFNAR1抑制劑可為根據本發明方法的IFNAR1抑制劑。該治療方法可為本發明之治療方法。

該受試者可患有增生性LN。該受試者可患有活動性LN。該受試者可患有III類或IV類LN，患有或不患有共存的V類LN。

該一或多種蛋白質可包含脂聯素、α-2-巨球蛋白（A2Macro）、抗凝血酶-III（AT-III）、脂蛋白元A-I（Apo A-I）、脂蛋白元B（Apo B）、脂蛋白元C-I（Apo C-I）、脂蛋白元C-III（Apo C-III）、心臟型脂肪酸結合蛋白（FABP，心臟）、乳鐵蛋白（LTF）、神經纖毛蛋白-1、網膜素、血清澱粉樣蛋白P-組分（SAP）和/或馮威里氏因子（von Willebrand Factor，vWF）。

該一或多種蛋白質可包含Apo A-11、Apo B、Apo C-I、組織蛋白酶D、EN-RAGE、纖維蛋白原、LTF、MCP-1、RANTES和/或IL-1β。該一或多種蛋白質可包含Apo B、Apo C-I和/或LTF。 藥物組成物

在另一方面，本發明關於一種用於在有需要的受試者中治療LN的藥物組成物，該方法包括向該受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含本發明之單位劑量。

在另一方面，本發明關於一種用於在有需要的受試者中治療LN的藥物組成物，該方法包括向該受試者靜脈或皮下投與該藥物組成物。

在另一個方面，本發明關於一種用於在有需要的受試者中治療LN之方法中使用的藥物組成物，該方法包括向該受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含一定劑量的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能性變體），其中該劑量大於（＞）105 mg並且小於（＜）150 mg。該IFNAR1抑制劑的劑量（例如阿尼魯單抗或其功能變體）可為單位劑量（單位劑量形式、藥物單位劑量形式、藥物單位劑量）。功能阿尼魯單抗變體包括阿尼魯單抗的抗原結合片段以及阿尼魯單抗的抗體和免疫球蛋白衍生物。

在另一個方面，本發明關於一種用於在有需要的受試者中治療狼瘡性腎炎之方法中使用的藥物組成物，該方法包括向該受試者皮下投與該藥物組成物，其中該藥物組成物包含一定劑量的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能性變體），其中每週投與該藥物組成物在該受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能性變體）所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其約等效於每4週靜脈內投與400 mg該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）所提供的血漿濃度。該劑量可為＜ 150 mg（即小於150 mg）的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該劑量可為＞ 105 mg（即大於105 mg）的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該劑量可為 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該劑量可為約120 mg的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該劑量可為120 mg的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。

該藥物組成物可包含約105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、300 mg、305 mg、310 mg、800 mg、805 mg、810 mg、820 mg、825 mg、830 mg、835 mg、840 mg、845 mg、850 mg、855 mg、860 mg、865 mg、870 mg、875 mg、880 mg、885 mg、890 mg、895 mg、890 mg、900 mg、905 mg、910 mg、915 mg、920 mg、925 mg、930 mg、935 mg、940 mg、945 mg、950 mg、955 mg、960 mg、965 mg、970 mg、975 mg、980 mg、985 mg、990 mg、1000 mg、1050 mg、1010 mg、1020 mg、1025 mg、1030 mg、1035 mg、1040 mg、1045 mg、1050 mg、1055 mg、1060 mg、或1065 mg的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。

可在單個投與步驟或多個投與步驟中向該受試者投與該藥物組成物。

可以按6天-8天的間隔投與該藥物組成物。可以每週一次（QW）投與該藥物組成物。該藥物組成物可以在單個投與步驟中投與。該劑量可為120 mg IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能性變體），並且該治療方法可包括在每週一次（QW）的單個投與步驟中投與該劑量。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約4週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約8週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約12週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約16週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約20週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約24週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約28週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續至少約32週。可以每週一次投與該藥物組成物，持續約8週。該藥物組成物可以在單一皮下投與步驟中具有允許輸送給該受試者的體積。該藥物組成物的體積可為0.5 ml至1 ml。該藥物組成物的體積可以小於1 ml。該藥物組成物的體積可為約0.8 ml。

許多患有LN的患者接受皮質類固醇（糖皮質激素、口腔皮質類固醇、OCS）。然而，皮質類固醇與器官損害有關。阿尼魯單抗允許LN患者中的皮質類固醇（糖皮質激素）逐漸減量（類固醇節制）。該治療方法或方法可包括向該受試者投與皮質類固醇，視需要其中該皮質類固醇為口服皮質類固醇。該方法可包括逐漸減量投與給該受試者的皮質類固醇的劑量（類固醇節制）。該方法可包括投與第一劑量的該皮質類固醇並且隨後投與第二劑量的該皮質類固醇，其中第二劑量的該皮質類固醇低於第一劑量的該皮質類固醇。該第二劑量的皮質類固醇可為約7.5 mg普賴鬆等效劑量或更小（參見表 5）。該第二劑量的皮質類固醇可為5 mg普賴鬆等效劑量或更小。該方法或治療方法可包括每天一次投與該第二劑量的皮質類固醇。該皮質類固醇的第一劑量可為約10 mg普賴鬆等效劑量。該方法可包括將投與給該患者的皮質類固醇的劑量從每天10 mg或更多逐漸減量至每天小於10 mg。該方法或治療方法可包括每天一次投與該第二劑量的皮質類固醇。該方法可以允許投與持續數週的降低的劑量之皮質類固醇。可以投與皮質類固醇的第二劑量至少24週。可以投與皮質類固醇的第二劑量至少28週。

投與該藥物組成物可以在患者中提供 ≥ 10 µg（即10 µg或更高）血漿濃度的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。投與該藥物組成物可以在受試者中提供10 µg/ml-100 µg/ml血漿濃度的該IFNAR 1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。投與該藥物組成物可以在受試者中提供20 µg/ml-80 µg/ml血漿濃度的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。投與該藥物組成物可以在受試者中提供30 µg/ml-70 µg/ml血漿濃度的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。投與該藥物組成物可以在受試者中提供 ≥ 20 µg/ml（即20 μg/ ml或更高）谷濃度的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。投與該藥物組成物可以在受試者中提供 ≥ 30 µg/ml（即30 μg/ml或更高）谷濃度的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。投與該藥物組成物可以在受試者中提供 ≥ 40 µg/ml（即40 μg/ml或更高）谷濃度的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。投與該藥物組成物可以在受試者中提供20 µg/ml-100 µg/ml谷濃度的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。投與該藥物組成物可以在受試者中提供30 µg/ml-80 µg/ml谷濃度的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。投與該藥物組成物可以在受試者中提供40 µg/ml-70 µg/ml谷濃度的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。

該受試者可為人受試者。該受試者可為成體。該受試者可能具有LN。該受試者可能是I型IFN基因標記升高的患者。該受試者可為用該劑量或單位劑量投與前I型干擾素刺激的基因標記（IFNGS）測試高的患者。該受試者可以在全血中具有升高的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表現。該方法可包括將該受試者鑒定為用該劑量或單位劑量治療前IFNGS測試高的患者。該方法可包括測量該受試者的全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2之表現。該方法可包括藉由RT-PCR測量該受試者的全血中的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2之表現。

該藥物組成物可以在該受試者中提供如下的治療效果，其至少等效於藉由投與每4週一次（Q4W）投與的300 mg阿尼魯單抗或其功能變體之靜脈內劑量提供的治療效果。該藥物組成物可在該受試者中提供大於每4週一次（Q4W）藉由投與300 mg的靜脈內劑量的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的阿尼魯單抗或其功能變體之谷濃度的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）之谷濃度。該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）可以包含在藥物組成物中。該藥物組成物可包含150 mg/ml至200 mg/ml的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含約150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80或聚山梨酯20。該藥物組成物可包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。

在另一方面，本發明關於一種注射裝置，該注射裝置包含本發明之單位劑量或用於本發明之用途的藥物組成物。

在另一方面，本發明關於一種包含藥物組成物的注射裝置。該注射裝置中的藥物可包含＞ 105 mg（即大於105 mg）並且＜ 150 mg（即小於150 mg）的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該注射裝置中的藥物組成物可包含約120 mg的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該注射裝置中的藥物組成物可包含120 mg的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該注射裝置中的藥物組成物可包含約1150 mg的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該注射裝置中的藥物組成物可包含1150 mg的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該注射裝置可包含0.8 ml的該藥物組成物。該注射裝置可包含7.7 ml的該藥物組成物。該注射裝置中藥物組成物中的該IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能性變體）的濃度可為150 mg/ml。該注射裝置中的藥物組成物的體積可為至少約0.8 ml。該藥物組成物的體積可為約0.8 ml。

該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該注射裝置中的藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該注射裝置中的藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80或聚山梨酯20。該注射裝置中的藥物組成物可包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該注射裝置中的藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。裝置

除了提供抗體的皮下投與，還可以藉由帶附件的預填充式注射器（APFS）、自動注射器（AI）或其組合進行皮下投與來進一步增強自我投與（例如家用）的能力。已經發現此類裝置對於投與皮下劑量的抗體具有良好耐受性和可靠性，並且為優化患者照護提供了進一步的選擇。實際上，此類裝置可降低患者頻繁訪視的負擔。適合的APFS裝置之實例描述於Ferguson等人[12]中，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。

諸位發明人闡明的劑量在APFS投與方面提供了優勢，因為APFS裝置通常投與的最大體積為1 ml。在＞ 105 mg至＜ 155 mg範圍內的劑量可由約0.8 ml的體積容易容納，使得本發明之一或多種劑量特別適合於APFS和AI投與。為了進行比較，由於阿尼魯單抗的黏度，需要在＞ 1 ml的體積內投與更大劑量（特別是＞ 150 mg的劑量），需要至少兩次SC注射，這對患者不方便，並且需要多個預填充裝置。

輸送裝置可為單次使用的一次性系統，其被設計成能夠手動地皮下（SC）投與劑量。

在另一方面，本發明關於一種包含單位劑量的注射裝置。該單位劑量可包含＞ 105 mg（即至少105 mg）並且＜ 150 mg（即小於150 mg）的該IFNAR1抑制劑，視需要其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）的IFNAR1抑制劑，視需要其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。該單位劑量可包含約120 mg的該IFNAR1抑制劑，視需要其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的單位劑量可包含120 mg的該IFNAR1抑制劑，視需要其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的單位劑量可基本上由＞ 105 mg並且＜ 150 mg的該IFNAR1抑制劑組成，視需要其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的單位劑量可基本上由 ≤ 135 mg的該IFNAR1抑制劑組成，視需要其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的單位劑量可基本上由約120 mg的阿尼魯單抗或其功能變體組成。該注射裝置中的單位劑量中的阿尼魯單抗或其功能變體之濃度可為約150 mg/ml。該注射裝置中的單位劑量的體積可以小於1 ml。該注射裝置中的單位劑量的體積可為0.5 ml至1 ml。該單位劑量的濃度可為約0.8 ml。該單位劑量的體積可為0.8 ml。該注射裝置中的單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該注射裝置中的單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。該配製物的pH可為約5.9。

在另一方面，本發明關於一種包含單位劑量的注射裝置。該單位劑量可包含1150 mg的該IFNAR抑制劑，視需要其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。該注射裝置中的單位劑量中的阿尼魯單抗或其功能變體的濃度可為約150 mg/ml。該注射裝置中的單位劑量的體積可以小於1 ml。該注射裝置中的單位劑量的體積可為0.5 ml至1 ml。該單位劑量的濃度可為約0.8 ml。該單位劑量的體積可為0.8 ml。該注射裝置中的單位劑量的體積可為約1 ml。該注射裝置中的單位劑量的體積可為7.7 ml。該注射裝置中的單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該注射裝置中的單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。該配製物的pH可為約5.9。

注射裝置可為預填充式注射器（PFS）。注射裝置可為帶附件的預填充式注射器（AFPS）。注射裝置可為自動注射器（AI）。套組

在另一方面，本發明關於包含本發明之單位劑量和使用說明書的套組（kit），其中該使用說明書包括用於向受試者皮下投與該單位劑量的說明書。

在另一方面，本發明關於包含用於本發明之用途的藥物組成物的套組，其中使用說明書包括用於向受試者皮下投與該藥物組成物的說明書。

在另一方面，本發明關於包含本發明中任一項的注射裝置和使用說明書的套組，其中該使用說明書包括用於向該受試者皮下投與該單位劑量或藥物組成物的注射裝置的使用說明書。

使用說明書可指定注射裝置、單位劑量和/或藥物組成物用於在治療狼瘡性腎炎中使用。本發明之套組可包含包裝，其中該包裝適配於容納注射裝置和使用說明書。使用說明書可附在注射裝置上。該使用說明書可包含投與＞ 105 mg並且＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包含投與 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包含投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包含每4週投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可以將該受試者定義為患有I型IFN介導的疾病。該說明書可以將該受試者定義為患有LN。該使用說明書可為書面說明書。說明書可指定單位劑量的藥物組成物用於根據本發明之方法的用途。使用說明書可包括皮下投與阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包含投與1150 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可以將該受試者定義為患有I型IFN介導的疾病。該說明書可以將該受試者定義為患有LN。該使用說明書可為書面說明書。該使用說明書可包含靜脈內投與阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包含投與900 mg至1000 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可包含投與900 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。該使用說明書可以將該受試者定義為患有I型IFN介導的疾病。

劑量方案

在另一方面，本發明關於一種用於治療LN的IFNAR1抑制劑劑量方案。該劑量方案可包含第一強化方案（IR），其包含x3靜脈內900 mg劑量Q4W，隨後是基本方案（BR），即a) 每週皮下120 mg劑量，或b) 靜脈內300 mg劑量Q4W（或a) 和b) 的混合）。該IFNAR1抑制劑可為阿尼魯單抗或其功能變體。

在另一方面，本發明關於一種用於治療LN的IFNAR1抑制劑劑量方案。該劑量方案可包含第一強化方案（IR），其包含x6靜脈內900 mg劑量Q4W，隨後是基本方案（BR），即a) 每週皮下120 mg劑量，或b) 靜脈內300 mg劑量Q4W（或a) 和b) 的混合）。該IFNAR1抑制劑可為阿尼魯單抗或其功能變體。

在另一方面，本發明關於一種用於治療LN的IFNAR1抑制劑劑量方案。該劑量方案可包含第一強化方案（IR），其包含x6皮下1150 mg劑量Q4W，隨後是基本方案（BR），即a) 每週皮下120 mg劑量，或b) 靜脈內300 mg劑量Q4W（或a) 和b) 的混合）。該IFNAR1抑制劑可為阿尼魯單抗或其功能變體。

該方法可包括靜脈內投與靜脈內劑量的IFNAR1抑制劑（例如針對受試者的阿尼魯單抗或其功能變體）。該靜脈內劑量可為 ≥ 300 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該靜脈內劑量可為 ≤ 1000 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該靜脈內劑量可為900 mg至1000 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該靜脈內劑量可為＞ 300 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該靜脈內劑量可為約300 mg、約900 mg或1000 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該靜脈內劑量可為300 mg、900 mg或1000 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該靜脈內劑量可以約每四週（Q4W）投與。該靜脈內劑量可以約每月投與。可以使用輸液泵在最少30分鐘內投與300 mg IV劑量的劑量。可以使用輸液泵在最少60分鐘內投與900 mg IV劑量的劑量。阿尼魯單抗300 mg IV劑量可作為2 ml小瓶提供，濃度為150 mg/mL。

該方法可包括皮下投與皮下劑量的阿尼魯單抗或其功能變體。皮下劑量可在靜脈內投與該靜脈內劑量之後、之前或其間投與。該皮下劑量可為＞ 105 mg並且＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該皮下劑量可為 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體。該皮下劑量可為約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。可以以單個投與步驟投與該皮下劑量。該皮下劑量可以按6-8天的間隔投與。該皮下劑量可以每週一次投與。該皮下劑量的體積可為0.5 ml至1 ml。該皮下劑量的體積可為0.5 ml至1.0 ml。該皮下劑量的體積可為約0.8 ml。該皮下劑量的體積可為0.8 ml。該皮下劑量可以約1150 mg（例如1155 mg或1150 mg）阿尼魯單抗或其功能變體。該皮下劑量的體積可為約8 ml。該皮下劑量的體積可為約7.7 ml。

該方法可包括向該受試者投與第一劑量的IFNAR1抑制劑，隨後是第二劑量的該IFNAR1抑制劑，其中該第一劑量高於該第二劑量。可以靜脈內投與該第一劑量。該第一劑量可以＞ 300 mg。該第一劑量可為 ≤ 1000 mg。該第一劑量可為約900 mg。該第一劑量可以Q4W投與。在向該受試者投與該第二劑量之前，可以向該受試者投與該第一劑量3次。在向該受試者投與該第二劑量之前，可以向該受試者投與該第一劑量6次。在投與該第二劑量之前，可以每4週投與該第一劑量，持續12週。在投與該第二劑量之前，可以每4週投與該第一劑量，持續24週。可以皮下投與該第一劑量。該第一劑量可為約1150 mg或1150 mg。該第一劑量可以Q4W投與。在向該受試者投與該第二劑量之前，可以向該受試者投與該第一劑量3次。在向該受試者投與該第二劑量之前，可以向該受試者投與該第一劑量6次。在投與該第二劑量之前，可以每4週投與該第一劑量，持續12週。在投與該第二劑量之前，可以每4週投與該第一劑量，持續24週。該靜脈內劑量可作為強化劑量方案（IR）的一部分投與，其中在IR期間投與的該IFNAR1抑制劑的總劑量在12週至24週時間段內為2.7 g至81 g，視需要為72.9 g。該IR可包括投與SC劑量的該IFNAR1抑制劑，其等效於IV劑量900 mg至1000 mg Q4W。

可以皮下投與該第二劑量。該第二劑量可為＞ 105 mg並且 ≤ 135 mg並且皮下投與。該第二劑量可為約120 mg並且皮下投與。該第二劑量可以每週一次投與。

可以靜脈內投與該第二劑量。可以每月靜脈內投與該第二劑量。可以Q4W投與該第二劑量。該第二劑量可為 ≥ 300 mg。該第二劑量可為 ≤ 1000 mg並且靜脈內投與。該第二劑量可為約300 mg並且靜脈內投與。該劑量可為約900 mg並且Q4W靜脈內投與，其中該第二劑量係約120 mg，QW皮下投與。該劑量可為約900 mg並且Q4W靜脈內投與，其中該第二劑量為Q4W靜脈內投與的約300 mg，視需要其中在向該患者投與該第二劑量之前向該受試者投與該第一劑量至少3次，視需要其中在向該患者投與該第二劑量之前向該受試者投與該第一劑量至少6次。該第二劑量可以至少投與一年。

該方法可包括投與單位劑量或藥物組成物，其包含約105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、300 mg、305 mg、310 mg、800 mg、805 mg、810 mg、820 mg、825 mg、830 mg、835 mg、840 mg、845 mg、850 mg、855 mg、860 mg、865 mg、870 mg、875 mg、880 mg、885 mg、890 mg、895 mg、890 mg、900 mg、905 mg、910 mg、915 mg、920 mg、925 mg、930 mg、935 mg、940 mg、945 mg、950 mg、955 mg、960 mg、965 mg、970 mg、975 mg、980 mg、985 mg、990 mg、1000 mg、1050 mg、1010 mg、1020 mg、1025 mg、1030 mg、1035 mg、1040 mg、1045 mg、1050 mg、1055 mg、1060 mg、或1065 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。 單位劑量

單位劑量（也稱為單位劑量形式、藥物單位劑量或藥物單位劑量形式）係由單個單位形成的劑量。單位劑量（單位劑量形式）適用於在單個投與向受試者投與。單位劑量（單位劑量形式）可包裝在單個單位容器中，例如一次性預填充式注射器或自動注射器。單位劑量的優點係，它們可以作為包含預定量的藥物的單一劑量單位訂購、包裝、處理和投與。單位劑量可以減少投與錯誤並且降低浪費。

在另一方面，本發明關於用於皮下投與的單位劑量（藥物單位劑量、單位劑量形式或藥物單位劑量形式），其包含＞ 105 mg（即大於105 mg）並且＜ 150 mg（即小於150 mg）的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該單位劑量可包含105 mg至149 mg的IFNAR抑制劑。

該單位劑量可包含 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）的IFNAR1抑制劑。該單位劑量可包含105 mg至135 mg的IFNAR抑制劑。該單位劑量可包含約120 mg的IFNAR1抑制劑。該單位劑量可包含120 mg的IFNAR1抑制劑。該單位劑量可基本上由＞ 105 mg並且＜ 150 mg的該IFNAR1抑制劑組成。該單位劑量可基本上由 ≤ 135 mg的IFNAR1抑制劑組成。該單位劑量可基本上由約該IFNAR1抑制劑組成。該單位劑量中的該IFNAR1抑制劑的濃度可為約150 mg/ml。該單位劑量的體積可以小於1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為0.5 ml至1 ml。該單位劑量的濃度可為約0.8 ml。該單位劑量的體積可為0.8 ml。該單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml的該IFNAR1抑制劑、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。該配製物的pH可為約5.9。

該單位劑量可包含 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該單位劑量可包含約120 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該單位劑量可包含120 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。該單位劑量可基本上由＞ 105 mg並且＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。該單位劑量可基本上由 ≤ 135 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）組成。該單位劑量可基本上由約120 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）組成。該單位劑量中的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）的濃度可為約150 mg/ml。該單位劑量的體積可以小於1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為0.5 ml至1 ml。該單位劑量的濃度可為約0.8 ml。該單位劑量的體積可為0.8 ml。該單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。該單位劑量包含25 mM組胺酸-HCL、130 mM海藻糖和0.05% w/v聚山梨酯80之配製物。該配製物的pH可為約5.9。該單位劑量可包含1150 mg或1155 mg的阿尼魯單抗或其功能變體。

該劑量或單位劑量可為105 mg、106 mg、107 mg、108 mg、109 mg、110 mg、111 mg、112 mg、113 mg、114 mg、115 mg、116 mg、117 mg、118 mg、119 mg、120 mg、121 mg、122 mg、123 mg、124 mg或125 mg、126 mg、127 mg、128 mg、129 mg、130 mg、131 mg、132 mg、133 mg、134 mg、135 mg、136 mg、137 mg、138 mg、139 mg、140 mg、141 mg、142 mg、143 mg、144 mg、145 mg、146 mg、147 mg、148 mg、或149 mg、150 mg、151 mg、152 mg、153 mg、154 mg、155 mg、156 mg、157 mg、158 mg、159 mg、160 mg、161 mg、162 mg、163 mg、164 mg、165 mg、166 mg、167 mg、168 mg、167 mg、168 mg、169 mg、170 mg、171 mg、172 mg、173 mg、174 mg、175 mg、176 mg、177 mg、178 mg、179 mg、180 mg、181 mg、182 mg、183 mg、184 mg、185 mg、186 mg、187 mg、188 mg、189 mg、190 mg、191 mg、192 mg、193 mg、194 mg、195 mg、196 mg、197 mg、198 mg、199 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、300 mg、305 mg、310 mg、800 mg、805 mg、810 mg、820 mg、825 mg、830 mg、835 mg、840 mg、845 mg、850 mg、855 mg、860 mg、865 mg、870 mg、875 mg、880 mg、885 mg、890 mg、895 mg、890 mg、900 mg、905 mg、910 mg、915 mg、920 mg、925 mg、930 mg、935 mg、940 mg、945 mg、950 mg、955 mg、960 mg、965 mg、970 mg、975 mg、980 mg、985 mg、990 mg、1000 mg、1050 mg、1010 mg、1020 mg、1025 mg、1030 mg、1035 mg、1040 mg、1045 mg、1050 mg、1051 mg、1052 mg、1053 mg、1054 mg、1055 mg、1056 mg、1057 mg、1058 mg、1059 mg、1060 mg、1061 mg、1062 mg、1063 mg、1064 mg、或1065 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。

在另一方面，本發明關於一種治療受試者的LN之方法，該治療方法包括向患有LN的受試者皮下投與本發明之單位劑量。在另一方面，本發明關於一種治療受試者的LN之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的阿尼魯單抗或其功能性變體，其中該劑量係＞ 105 mg並且＜ 150 mg。

在另一方面，本發明關於一種治療受試者的LN之方法，該方法包括皮下投與一定劑量的阿尼魯單抗或其功能性變體，其中每週投與該劑量在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其大於每4週靜脈內投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。每週投與該劑量可在受試者中提供如下的血漿濃度，其至少等效於每4週靜脈內投與400 mg的阿尼魯單抗或其功能變體所提供的血漿濃度。可以以單個投與步驟投與該劑量。投與給該受試者的劑量可為＜ 150 mg（即小於150 mg）的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。投與給該受試者的劑量可為＞ 105 mg（即大於105 mg）的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。投與給該受試者的劑量可為 ≤ 135 mg（即135 mg或更少）的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。投與給該受試者的劑量可為約120 mg的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。

本發明之方法可包括以6天-8天的間隔投與該劑量或單位劑量。可以每週一次（QW）投與該劑量或單位劑量。該劑量或單位劑量可為120 mg阿尼魯單抗或其功能變體，其中該方法包括在單個投與步驟中每週一次（QW）投與該劑量。換言之，該方法包括投與120 mg QW的阿尼魯單抗或其功能變體。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約4週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約8週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約12週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約16週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約20週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約24週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約28週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續至少約32週。可以每週一次投與該劑量或單位劑量，持續約8週。該劑量或單位劑量可以具有適於在單一皮下投與步驟中輸送的體積。該劑量或單位劑量的體積可為0.5 ml至1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為小於1 ml。該劑量或單位劑量的體積可為約0.8 ml。

該劑量或單位劑量的投與可以以每ml血漿 ≥ 10 µg（即10 μg或更多）阿尼魯單抗或其功能變體（即血漿濃度 ≥ 10 µg/ml）在患者中提供阿尼魯單抗或其功能變體的血漿濃度。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約10 µg/ml-100 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供20 µg/ml-80 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供30 µg/ml-70 µg/ml血漿濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 20 µg/ml（即20 μg/ ml或更高）谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 30 µg/ml（即30 μg/ml或更高）谷濃度的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供 ≥ 40 µg/ml（即40 μg/ml或更高）谷濃度的IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供20 µg/ml-100 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供約30 µg/ml-80 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。投與該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供40 µg/ml-70 µg/ml谷濃度的阿尼魯單抗或其功能變體。

該劑量或單位劑量可以在該受試者中提供如下的治療效果，其至少等效於藉由投與每4週一次（Q4W）投與的300 mg IFNAR1抑制劑（例如阿尼魯單抗或其功能變體）之靜脈內劑量提供的治療效果。該劑量或單位劑量可在受試者體內提供如下的阿尼魯單抗或其功能變體的谷濃度，其大於藉由每4週一次（Q4W）投與300 mg阿尼魯單抗或其功能變體的靜脈內劑量所提供的阿尼魯單抗或其功能變體之谷濃度。 IFNAR1 抑制劑

「I型干擾素受體抑制劑」係指對I型干擾素配位基如干擾素-α和干擾素-β的受體（IFNAR，IFNAR1）具有拮抗作用的分子。此類抑制劑在投與給患者後較佳的是提供至少1個（較佳的是至少4個）藥效學（PD）標記物基因表現的降低，該等藥效學標記物基因選自由IFI6、RSAD2、IFI44、IFI44L、IFI27、MX1、IFIT1、HERC5、ISG15、LAMP3、OAS3、OAS1、EPST1、IFIT3、LY6E、OAS2、PLSCR1、SIGLECl、USP18、RTP4和DNAPTP6組成之群組。至少4個基因可以適當地是IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2。「I型干擾素受體」較佳的是干擾素-α/β受體（IFNAR）。

例如，I型干擾素受體抑制劑可為抑制I型IFN活性（藉由抑制受體）的抗體或其抗原結合片段。合適的抗體或其抗原結合片段（其抑制I型IFN活性）之實例係干擾素-α/β受體（IFNAR）拮抗劑。I型干擾素受體抑制劑可為抑制I型IFN活性的抗體或其抗原結合片段。另外地或替代地，I型干擾素受體抑制劑可為I型干擾素受體的小分子抑制劑（例如，用於I型干擾素受體活性的藥理學抑制）。

該IFNAR1抑制劑可為對IFNAR1具有特異性的人單株抗體。該IFNAR1抑制劑可為對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG1類人單株抗體。

該抗體可包含含有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 6的胺基酸序列的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）。該抗體可包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。

該抗體可包含含有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人重鏈可變區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的人輕鏈可變區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的人輕鏈恒定區。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的人重鏈恒定區。該抗體可以在Fc區包含L234F的胺基酸取代，如由Kabat中所示的EU索引進行編號，並且其中與未經修飾的抗體相比所述抗體對至少一種Fc配位基表現出降低的親和力。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈。該抗體可包含含有SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。

該抗體可包含：(a) 包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）；(b) 包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）；c) 包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）；(d) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）；(e) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）；和f) 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。

該抗體可包含 (a) 含有SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈；和 (b) 包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。

該IFNAR1抑制劑可為阿尼魯單抗或其功能變體。 配製物

該阿尼魯單抗或其功能變體可以包含在藥物組成物中。該藥物組成物可包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體。該藥物組成物可包含50 mM離胺酸HCl。該藥物組成物可包含130 mM海藻糖二水合物。該藥物組成物可包含0.05%聚山梨酯80或聚山梨酯20。該藥物組成物可包含25 mM組胺酸/組胺酸HCl。該藥物組成物可包含150 mg/mL阿尼魯單抗或其功能變體、50 mM離胺酸HCl、130 mM海藻糖二水合物、0.05%聚山梨酯80和25 mM組胺酸/組胺酸HCl。

在美國專利10125195 B1中詳細描述了適於向受試者投與並包含阿尼魯單抗的穩定配製物，將該專利以其全文併入本文。定義 IFNAR 抑制劑

阿尼魯單抗（MEDI-546，anifro，ANI）係針對I型干擾素受體（IFNAR1，IFN-αR1，IFNAR）的亞基1的人免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）單株抗體（mAb）。阿尼魯單抗下調IFNAR傳訊並且抑制IFN誘導型基因的表現。與阿尼魯單抗有關的揭露可以發現於美國專利案號7662381和美國專利案號9988459中，將該等專利藉由引用以其全文併入本文。以下中提供了阿尼魯單抗的序列資訊：WHO推薦INN: 清單71（WHO Drug information [世衛生組織藥物資訊], 第28卷, 第1期, 2014）和Peng等人[13]。表 1、圖 44和圖 45中也提供了阿尼魯單抗的序列資訊。 [ 表 1] ：序列

阿尼魯單抗VH（SEQ ID NO: 1）	EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFT NYWIA WVRQMPGKGLESMG IIYPGDSDIRYSPSFQG QVTISADKSITTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR HDIEGFDY WGRGTLVTVSS
阿尼魯單抗VK（SEQ ID NO: 2）	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC RASQSVSSSFFA WYQQKPGQAPRLLIY GASSRAT GIPDRLSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYC QQYDSSAIT FGQGTRLEIK
HCDR1（SEQ ID NO: 3）	NYWIA
HCDR2（SEQ ID NO: 4）	IIYPGDSDIRYSPSFQG
HCDR3（SEQ ID NO: 5）	HDIEGFDY
LCDR1（SEQ ID NO: 6）	RASQSVSSSFFA
LCDR2（SEQ ID NO: 7）	GASSRAT
LCDR3（SEQ ID NO: 8）	QQYDSSAIT
輕鏈恒定區（SEQ ID NO: 9）	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
重鏈恒定區（SEQ ID NO: 10）	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
重鏈（SEQ ID NO: 11）	EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYIFTNYWIAWVRQMPGKGLESMGIIYPGDSDIRYSPSFQGQVTISADKSITTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHDIEGFDYWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGK
輕鏈（SEQ ID NO: 12）	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSFFAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRLSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYCQQYDSSAITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

「阿尼魯單抗」係如下免疫球蛋白，其包含分別為SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4和SEQ ID NO: 5的HCDR1、HCDR2和HCDR3（或其功能變體）；以及分別為SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO: 7和SEQ ID NO: 8的LCDR1、LCDR2和LCDR3（或其功能變體）。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 1的VH和SEQ ID NO: 2的VL的免疫球蛋白。

阿尼魯單抗的恒定區已經修飾，使得與未經修飾的抗體相比，阿尼魯單抗對至少一種Fc配位基表現出降低的親和力。阿尼魯單抗係對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG類單株抗體，其在Fc區中包含L234F的胺基酸取代，如Kabat（1991, NIH出版91-3242, National Technical Information Service [國家技術資訊服務局], 斯普林菲爾德, 維吉尼亞州）中所示的EU索引所編號的。阿尼魯單抗係對IFNAR1具有特異性的經修飾的IgG類單株抗體，其在Fc區中包含L234F、L235E和/或P331S的胺基酸取代，如Kabat（1991, NIH出版91-3242, National Technical Information Service [國家技術資訊服務局], 斯普林菲爾德, 維吉尼亞州）中所示的EU索引所編號的。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 9的輕鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 10的重鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 9的輕鏈恒定區和SEQ ID NO: 10的重鏈恒定區的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 11的重鏈的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 12的輕鏈的抗體。阿尼魯單抗係包含SEQ ID NO: 11的重鏈和SEQ ID NO: 12的輕鏈的抗體。

阿尼魯單抗的功能變體係執行與阿尼魯單抗相同功能的序列變體。阿尼魯單抗的功能變體係與阿尼魯單抗結合相同靶標並具有與阿尼魯單抗相同的效應子功能的變體。阿尼魯單抗的功能變體係與阿尼魯單抗結合相同靶標並且具有與具有相同或更高親和力的阿尼魯單抗相同的效應子功能之變體。功能阿尼魯單抗變體包括阿尼魯單抗的抗原結合片段以及阿尼魯單抗的抗體和免疫球蛋白衍生物。功能變體包括生物仿製藥和可互換產品。術語生物仿製藥和可互換產品由FDA和EMA定義。術語生物仿製藥係指在結構方面與批准的（例如經FDA批准的）生物產品（參考產品，例如阿尼魯單抗）高度相似，並且在藥物動力學、安全性和療效方面與參考產品沒有臨床上有意義的差異的生物產品。可以在人藥物動力學（暴露）和藥效學（反應）研究以及臨床免疫原性的評估中評估生物仿製藥是否存在臨床上有意義的差異。可互換產品係一種生物仿製藥，其預期在任何給定患者中產生與參考產品相同的臨床結果。

例如，參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可包含：當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR2；當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多2個胺基酸差異的重鏈CDR3；當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多2個胺基酸差異的輕鏈CDR3；其中該變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，並且較佳的是以相同親和力結合。

參考（阿尼魯單抗）抗體的變體可包含：當與SEQ ID NO: 3相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 4相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR2；當與SEQ ID NO: 5相比時具有最多1個胺基酸差異的重鏈CDR3；當與SEQ ID NO: 6相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR1；當與SEQ ID NO: 7相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR2；以及當與SEQ ID NO: 8相比時具有最多1個胺基酸差異的輕鏈CDR3；其中該變體抗體與阿尼魯單抗的靶標（例如IFNAR）結合，視需要以相同親和力結合。

當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異。當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多2個胺基酸差異。當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其CDR中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個CDR存在最多1個胺基酸差異。

當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體可以在其框架區中具有總計最多5、4或3個胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異。視需要，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多2個胺基酸差異。視需要，當與相應的參考（阿尼魯單抗）抗體相比時，變體抗體在其框架區中具有總計最多2個（視需要最多1個）胺基酸差異，條件係每個框架區存在最多1個胺基酸差異。

變體抗體可包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；並且當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多14個胺基酸差異（每個CDR中最多2個胺基酸差異，並且每個框架區中最多2個胺基酸差異）；其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且較佳的是以相同親和力結合。

該等變體重鏈或輕鏈可以被稱為參考重鏈或輕鏈的「功能等效物」。變體抗體可包含如本文所述之可變重鏈和可變輕鏈，其中：當與本文的重鏈序列相比時，該重鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；並且當與本文的輕鏈序列相比時，該輕鏈具有最多7個胺基酸差異（每個CDR中最多1個胺基酸差異，並且每個框架區中最多1個胺基酸差異）；其中該變體抗體與參考（阿尼魯單抗）抗體結合相同的靶抗原（例如IFNAR），並且較佳的是以相同親和力結合。

阿尼魯單抗的功能變體包括WO 2018/023976 A1中描述的抗體，將其藉由引用併入本文（表 2）。 [ 表 2] ：抗 IFNAR 抗體序列

H15D10	VH	EVQLVQSGAE VKKPGESLRISC KGSGYTFT NYWVAWVRQM PGKGLESMGI IYPGDSDTRY SPSFQGHVTI SADKSISTAY	SEQ ID NO: 13
L8C3	VL	DIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCRASQNVGNYLNWYQQKPGKAPKLLIYRASNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQMEHAPPTFGQGTKVEIKR	SEQ ID NO: 14
L16C11	VL	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVIGYYLAWYQQKPGQAPRLLIYSVSTLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYYRFPITFGQGTKVEIK	SEQ ID NO: 15
H19B7	VH	EVQLVQSGAE VKKPGESLRI SCKGSGYTFT NYWMAWVRQM PGKGLESMGI IYPSDSDTRY SPSFQGHVTI SADKSISTAY LQWSSLKASD TAMYYCARHD VEGYDYWGQG TLVTVSS	SEQ ID NO: 16

功能變體包括包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 13的抗體。功能變體包括包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包括包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14的抗體。功能變體包括包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包括包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包括包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16的抗體。功能變體包括包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包括包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15的抗體。功能變體包括包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14的抗體。

IFNAR抑制劑可為包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 13的單株抗體。抗IFNAR抗體可包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 16。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 13和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 15。抗IFNAR抗體可包含VH序列SEQ ID NO: 16和VL胺基酸序列SEQ ID NO: 14。

阿尼魯單抗和抗IFNAR抗體的功能性變體包括藉由引用併入本文的CN 11327807中描述的QX006N抗體。 [ 表 3] ： QX006N 抗體序列

VH（SEQ ID NO: 17）	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSSYYMTWVRQAPGKGLEWVSVINVYGGTYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDVAVYMAIDLWGQGTLVTVSS
VL（SEQ ID NO: 18）	AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSISNQLSWYQQKPGKAPKLLIYDASSLASGVPSRFSGSRSGTKFTLTISSLQPEDFATYYCLGIYGDGADDGIAFGGGTKVEIK
HCDR1（SEQ ID NO: 19）	SYYMT
HCDR2（SEQ ID NO: 20）	VINVYGGTYYASWAKG
HCDR3（SEQ ID NO: 21）	EDVAVYMAIDL
LCDR1（SEQ ID NO: 22）	QASQSISNQLS
LCDR2（SEQ ID NO: 23）	DASSLAS
LCDR3（SEQ ID NO: 24）	LGIYGDGADDGIA

IFNAR抑制劑可為包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 17的單株抗體。抗IFNAR抗體可包含VL胺基酸序列SEQ ID NO: 18。

QX006N係如下免疫球蛋白，其包含分別為SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 20和SEQ ID NO: 21的HCDR1、HCDR2和HCDR3（或其功能變體）；以及分別為SEQ ID NO: 22、SEQ ID NO: 23和SEQ ID NO: 23的LCDR1、LCDR2和LCDR3（或其功能變體）。QX006N係一種包含VH胺基酸序列SEQ ID NO: 17、VL胺基酸序列SEQ ID NO: 18的免疫球蛋白。 阿尼魯單抗臨床研究

研究 ID	狀態	研究設計和對照類型	目的	受試者	劑量
I期
MI-CP180	完成	開放標籤，劑量遞增（SAD/MAD）	主要：安全性和耐受性次要：PK，免疫原性， PD	SSc患者	IV單劑量：0.1 mg/kg -20 mg/kg IV多劑量：0.3 mg/kg - 5.0 mg/kg
研究06	完成	隨機化，雙盲，安慰劑對照	主要：PK，安全性和耐受性次要：免疫原性	健康志願者	SC單劑量300 mg或安慰劑（用於300 mg注射） 600 mg或安慰劑（用於600 mg注射） IV單劑量300 mg或安慰劑（用於300 mg注射）
II期
研究1013	完成	隨機化（1 : 1 : 1），雙盲，安慰劑對照	主要：第24週時的SRI(4) 次要：第52週時的SRI(4)，OCS降低，安全性，PK，免疫原性，PD	SLE患者接受護理標準	IV，Q4W 300 mg，1000 mg或安慰劑
研究07	完成	隨機化（1 : 1 : 1），雙盲，安慰劑對照	主要：第52週時的UPCR 次要：第52週時的CRR，安全性和耐受性	接受SOC時的活動性增生性LN患者	IV，Q4W 300 mg，前3劑900 mg，隨後是300 mg，或安慰劑
研究08	完成	隨機化（3 : 1 : 3 : 1），雙盲（在第12週內）安慰劑對照	主要：PK和PD 次要：安全性和耐受性，免疫原性	在接受SOC時，I型IFNGS測試高的SLE患者有活動性皮膚表現	SC，Q2W 150 mg，300 mg或安慰劑
III期
研究05	完成	隨機化（1 : 2 : 2），雙盲，安慰劑對照	主要：第52週時的SRI(4) 次要：I型IFNGS測試高的患者中的SRI(4)，OCS降低，CLASI降低，24週時的SRI(4)，年化復發率，安全性和耐受性	接受SOC的中度至重度SLE患者	IV，Q4W 150 mg，300 mg或安慰劑
研究04	完成	隨機化（1 : 1），雙盲，安慰劑對照	主要：第52週時的BICLA 次要：I型IFNGS測試高的患者中的BICLA，OCS降低，CLASI降低，關節計數降低，年化復發率，安全性和耐受性	接受SOC的中度至重度SLE患者）	IV，Q4W 300 mg或安慰劑
研究09	進行中	隨機化（~ 4 : 1），雙盲，安慰劑對照	主要：安全性和耐受性	完成研究04或研究05的SLE患者	IV，Q4W 300 mg或安慰劑，研究04和05中服用阿尼魯單抗的患者繼續服用300 mg，研究04和05的安慰劑患者1 : 1隨機化至阿尼魯單抗300 mg或安慰劑
（TULIP SC）	進行中	隨機化（1 : 1），雙盲，安慰劑對照	主要：第52週時的BICLA 次要：達到BICLA的時間，持續的OCS降低，年化復發率，第16週時的BICLA 安全性和耐受性	接受護理標準的中度至重度系統性SLE成年患者	SC，QW 120 mg或安慰劑

狼瘡性腎炎（ LN ）

存在蛋白尿、血尿或尿顆粒管型或不明原因的腎功能下降均為SLE患者中腎臟受累的臨床體征。LN診斷係根據2003 ISN/RPS分類標準[3]進行腎生檢和組織病理學分類，這係LN腎臟評估的金標準。

LN在組織學上分類為I-V [3,14]的類別之一（表 4）。 [ 表 4] ： LN 的 2003 ISN/RPS 分類

類別	定義	臨床發現	亞類
I	輕微系膜LN	LM顯示正常腎小球，但IF顯示系膜免疫沈積	無
II	系膜增生性LN	LM顯示任何程度的純系膜細胞增生或系膜基質擴張，伴有系膜免疫沈積。少數孤立的上皮下或內皮下沈積可以藉由IF或EM看到，但不能藉由LM看到	無
III	局灶性LN	活動性或非活動性局灶性、分段或全域毛細血管內或毛細血管外腎小球腎炎，累及＜ 50%的腎小球，通常具有局灶性內皮下免疫沈積，伴有或不伴有系膜改變	III（A）：活動性病變；局灶性增生性LN
III（A/C）：活動性和慢性病變；局灶性增生性和硬化性LN
III（C）：具有腎小球疤痕的慢性無活動性病變；局灶性硬化性LN
IV	彌漫性LN	活動性或非活動性彌漫性、分段或全域毛細血管內或毛細血管外腎小球腎炎，累及 ≥ 50%的腎小球，通常具有彌漫性內皮下免疫沈積，伴有或不伴有系膜改變	IV-S ^a（A）：活動性病變；彌漫性分段增生性LN
IV-G ^b（A）：活動性病變；彌漫性全域增生性LN
IV-S ^a（A/C）：活動性和慢性病變；彌漫性分段增生性和硬化性LN
IV-G ^b（A/C）：活動性和慢性病變；彌漫性全域增生性和硬化性LN
IV-S ^a(C)：具有疤痕的慢性無活動性病變；彌漫性分段硬化性LN
IV-G ^b(C)：具有疤痕的慢性無活動性病變；彌漫性全域硬化性LN
V	黏膜LN	LM和IF或EM顯示全域或分段上皮下免疫沈積或其形態學後遺症，伴有或不伴有系膜改變。可以與III類或IV類合併發生，在這種情況下，兩個種類都被診斷出來。可能顯示晚期硬化症	無
VI	晚期硬化性LN	≥ 90%的腎小球全域硬化，不伴有殘餘活動性	無

IF，免疫螢光；LM，光學顯微鏡；LN，狼瘡性腎炎。 ^a彌漫性分段LN指示50%或更多的受累腎小球有分段病變（即，腎小球病變累及小於50%的腎小球叢）。 ^b彌漫性全域LN指示50%或更多的受累腎小球有全域病變（即，腎小球病變累及小於50%或更多的腎小球叢）。

直到最近，還沒有任何被批准的狼瘡性腎炎（LN）治療方法。2種新批准的治療方法（在美國批准的Benlysta™和Lupkynis™，藉由EMA審查MAA）均被批准用於使用黴酚酸酯（MMF）進行的背景護理標準（SoC）之附加療法，黴酚酸酯本身在大多數地區未被批准用於LN，但根據國際指南被廣泛用作SoC。增生性LN的標準治療由以下組成：6個月至12個月的強化免疫抑制療法（通常是環磷醯胺或黴酚酸酯[MMF]，具有高劑量皮質類固醇），隨後是用MMF或硫唑嘌呤和低劑量類固醇進行的較長期較低強度維護療法。MMF係由美國風濕病學會（ACR）以及歐洲聯合抗風濕病聯盟和歐洲腎臟協會歐洲透析和移植協會（EULAR/ERA-EDTA）2019年更新推薦所推薦的，用於狼瘡性腎炎的管理，每日總劑量為2 g至3 g（1/4），口服6個月，隨後以每天1克至2克之間的劑量進行長期治療。阿尼魯單抗可與狼瘡性腎炎的護理標準組合投與。

活動性增生性LN患者的最終治療目標係實現快速控制腎臟炎症並且保留腎功能以預防發展ESKD。終末期腎病發生較晚並且發生頻率相對較低，這使得其無法作為臨床研究的終點。相反，專業協會（ACR、EULAR和KDIGO）認可使用複合腎臟終點（包括腎功能和腎臟炎症的測量）來評價對治療的腎臟反應，並且與當前歐洲藥物管理局LN臨床試驗指南一致。 甾體類

口服皮質類固醇（OCS，糖皮質激素）包括普賴鬆、可體松、氫化可體松、甲基普賴蘇穠、普賴蘇穠和曲安西龍。（表 5）中顯示了口服普賴鬆的等效劑量之實例。

終點 eGFR （估計腎小球濾過率）

估計血清肌酐的腎小球濾過率（GFR）的最廣泛使用的方程係慢性腎病流行病學協作（CKD-EPI）方程[15]和同位素稀釋質譜（IDMS）可追蹤的腎病飲食改良（MDRD）研究方程[16]。

CKD-EPI方程使用2-斜率「樣條」來對GFR與血清肌酐、年齡、性別和種族之間的關係進行建模。下表給出了肌酐的方程，以mg/dL計。該方程可以單個方程表示：方程 1 GFR = 141 × min (Scr/κ, 1)α × max(Scr/κ, 1)-1.209 × 0.993 年齡 × 1.018 [ 如果為女性 ] × 1.159 [ 如果為黑色人種 ]其中：Scr為以mg/dL計的血清肌酐，女性的κ為0.7並且男性的κ為0.9，女性的α為-0.329並且男性的α為-0.411， min指示Scr/κ或1中的最小值，並且 max指示Scr/κ或1中的最大值。

以下係IDMS可追蹤的MDRD研究方程（相對於IDMS參考方法校準的肌酐方法）：方程 2 GFR (mL/min/1.73 m2) = 175 × (Scr)-1.154 × （年齡） -0.203 × （ 0.742 ，如果為女性） × （ 1.212 ，如果為非裔美國人）其中：Scr為以mg/dL計的血清肌酐。 CRR （完全腎臟反應）

CRR在此定義如下： • 估計腎小球濾過率（eGFR）≥ 60 mL/min/1.73 m ²或自基線沒有確認的 ≥ 20% eGFR減少 • 24小時UPCR ≤ 0.7 mg/mg

CRR係證明LN治療和緩解的藥物干預療效的公認終點[9,17]。CRR係LN的III期伏環孢素研究的主要終點，在此基礎上，伏環孢素被批准用於治療LN[17]。 PRR （部分腎臟反應）

如果滿足以下所有標準，則受試者實現PRR： • eGFR：≥ 60 mL/min/1.73 m2或自基線沒有確認的 ≥ 20% eGFR減少 • 24小時UPCR的改善： - 對於基線UPCR ≤ 3 mg/mg的受試者：＜ 1.0 mg/mg - 對於基線UPCR ＞ 3 mg/mg的受試者：自基線＞ 50%改善並且 ≤ 3.0 mg/mg 分級 CRR （分級完全腎臟反應）

如果滿足所有以下標準，則受試者實現分級CRR： • 24小時UPCR的減少： • 對於基線UPCR ＞ 3 mg/mg的受試者：UPCR ≤ 1 mg/mg • 對於基線UPCR ≤ 3 mg/mg的受試者：UPCR ≤ 0.7 mg/mg • eGFR：≥ 60 mL/min/1.73 m2或自基線沒有確認的 ≥ 20% eGFR減少 aCRR （替代完全腎臟反應） 如果滿足以下所有標準，則受試者實現aCRR： • eGFR：≥ 60 mL/min/1.73 m2或自基線沒有確認的 ≥ 20% eGFR減少 • 24小時UPCR ≤ 0.7 mg/mg • 無活動性尿沈渣（定義為＜ 10 RBC/hpf）分級 aCRR （分級替代完全腎臟反應）

如果滿足所有以下標準，則受試者實現分級aCRR： • 24小時UPCR的減少： - 對於基線UPCR ＞ 3 mg/mg的受試者：UPCR ≤ 1 mg/mg - 對於基線UPCR ≤ 3 mg/mg的受試者：UPCR ≤ 0.7 mg/mg • eGFR：≥ 60 mL/min/1.73 m ²或自基線沒有確認的 ≥ 20% eGFR減少 • 無活動性尿沈渣（定義為＜ 10 RBC/hpf） 蛋白尿

該尿蛋白/肌酐比率（UPCR）提供進入尿液的血液蛋白量的讀數。可以在24小時時間段內收集的尿樣中測量UPCR（24小時UPCR）。UPCR可為點UPCR（spot UPCR），其提供在隨機收集的尿樣中測量的蛋白質/肌酐比率以估計24小時蛋白質排泄量。 SRI （全身性紅斑狼瘡反應指數 ≥ 4 ）

如果滿足以下所有標準，則受試者實現SRI(4)： • SLEDAI-2K自基線的降低 ≥ 4分； • 使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A或者2個或更多個BILAG -2004 B項目所定義的； • 根據3分PGA VAS，由增加 ≥ 0.30分所定義的受試者的狼瘡疾病活動性自基線無惡化。

SRI(X)（X = 5、6、7或8）係由滿足以下標準的受試者的比例定義的： • SLEDAI-2K自基線的降低 ≥ X分； • 使用BILAG-2004，與基線相比無新器官系統受累，如由1個或多個BILAG-2004 A或者2個或更多個BILAG-2004 B項目所定義的； • 根據3分PGA VAS，由增加 ≥ 0.30分所定義的受試者的狼瘡疾病活動性自基線無惡化 SLEDAI-2K （全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數 2000 ）

SLEDAI-2K疾病活動性指數由一系列各自具有定義的器官表現組成。經認證的研究者或指定醫生將完成SLEDAI-2K評估，並且決定在過去4週內每種表現是「存在」還是「不存在」。該評估還包括收集血液和尿液以評估SLEDAI-2K的實驗室類別。

SLEDAI-2K評估由24個狼瘡相關的項目組成。它係一種加權工具，其中將描述符乘以特定器官的「權重」。例如，將腎臟描述符乘以4，並且將中樞神經描述符乘以8，並且將該等加權的器官表現總計為最終評分。SLEDAI-2K評分範圍為0分至105分，0表示無活動性疾病。SLEDAI-2K評分係對狼瘡疾病活動性的有效、可靠和靈敏的臨床評估。 SLE 病活動性指數腎區（ SLEDAI-R ）

SLEDAI-R評分（範圍0-16；0 = 非活動性LN）代表SLEDAI-2K的腎臟項目的總和。如果存在，那麼四個SLEDAI-R項目中的每一個都將獲得4的評分：蛋白尿＞ 0.5克/天，血尿和膿尿（均＞ 5個細胞/高倍視野），以及細胞管型[18]。 達到腎復發的時間

腎復發係指至少實現PRR（PRR或CRR）的受試者的點UPCR增加和/或腎功能下降，並且在隨後的至少一次訪視中維持。腎復發可以表徵為腎病或蛋白尿。 PAG （醫生全域評估）

PGA代表醫生以視覺模擬表（VAS）上0（無）至3（嚴重）疾病活動性對30天內的平均疾病嚴重度進行的總體評估。 BILAG-2004 （大不列顛群島狼瘡評估組 -2004 ）

BILAG-2004係關於9個器官系統（一般狀況、黏膜皮膚、神經精神系統、肌肉骨骼、心和肺、胃腸道、眼睛、腎臟和血液）的轉化指數，其能夠捕獲SLE患者中臨床表現的變化的嚴重度。根據設計它具有順序級別，並且沒有全域評分；準確地說，它藉由比較最近的4週與其之前的4週，一目了然地記錄了跨不同器官系統的疾病活動性。它係基於醫生的意向治療的原則並且將疾病活動性從A到E分為5種不同水平： • A級代表疾病非常具活動性，需要免疫抑制藥物和/或＞ 20 mg/天的普賴鬆劑量或等效劑量 • B級代表中度疾病活動性，需要較低劑量的皮質類固醇、局部類固醇、局部免疫抑制劑、抗瘧藥或NSAID • C級指示疾病輕度穩定 • D級意味著無疾病活動性，但系統先前已受累 • E級指示無目前或先前疾病活動性

儘管BILAG-2004係基於意向治療的原則開發的，但治療與評分指數無關。只有活動性表現的存在會影響評分。 BICLA （基於 BILAG 的綜合狼瘡評估）

BICLA係最初藉由疾病活動性指數的專家共識得出的綜合指數。BICLA反應被定義為 (1) 在參加時具有中度或重度疾病活動性的所有身體系統中的基線BILAG評分之至少一個等級改善（例如，所有A（重度疾病）評分降至B（中度）、C（輕度）或D（無活動性）和所有B評分降至C或D）；(2) 無新BILAG A或多於一個新BILAG B評分；(3) 總SLEDAI評分自基線無惡化；(4) 在醫生全域評估中無顯著退化（≤ 10%）；以及 (5) 無治療失敗（開始非方案治療）。

特別地，如果滿足以下標準，則受試者係BICLA反應者： • 所有基線BILAG-2004 A降低至B/C/D並且基線BILAG-2004 B降低至C/D，並且在其他器官系統中無BILAG-2004惡化，如由1個新BILAG-2004 A或多於1個新BILAG-2004 B項目所定義的； • SLEDAI-2K自基線無惡化，如定義為SLEDAI-2K自基線增加＞ 0分； • 根據3分PGA VAS，由增加 ≥ 0.30分所定義的受試者的狼瘡疾病活動性自基線無惡化； • 在評估之前沒有中止研究產品或使用方案允許的閾值以外的限制性藥物

BICLA反應係一個複合終點，需要改善所有基線BILAG-2004 A和B評分，根據SLEDAI-2K和PGA評估無惡化，沒有IP中止，也沒有使用方案允許的閾值以外的限制性藥物。BILAG捕捉到器官系統的相對改善（與SLEDAI-2K形成對照，SLEDAI-2K用於顯示SRI的改善，並且需要器官系統的完全消退）；用於測量BICLA的改善的BILAG-2004可以檢測器官系統之臨床上有意義的相對改善。 CLASI （皮膚紅斑狼瘡病面積和嚴重度指數）

CLASI係用於評估SLE的皮膚病變的經驗證的指數，並且由2個單獨的評分組成：第一個評分總結了該疾病的炎性活動性；第二個評分係該疾病造成的損害的衡量指標。活動性評分考慮到了紅斑、鱗屑/肥大、黏膜病變、近期脫髮和非瘢痕性脫髮。損害評分代表色素沈著異常、瘢痕化/萎縮/脂層炎和頭皮瘢痕化。詢問受試者其色素沈著異常是否持續12個月或更長時間，在這種情況下色素沈著異常評分加倍。以上每個參數均為在特別包括在內的13個不同的解剖位置中測量的，因為該等解剖位置最常在皮膚紅斑狼瘡（CLE）中受累。測量每個區域中最嚴重的病變。 藥物動力學詞彙表

曲線下面積（ AUC ）：血漿藥物濃度-時間曲線下面積，其用作藥物暴露的衡量指標。

C _平均 ：穩態平均濃度。

C _最大 ：血漿中藥物的最大（或峰）濃度。

C _最小 ：最小血漿藥物濃度。

C _谷：臨投與下一劑量之前在血漿中處於穩態的藥物濃度。谷血漿濃度（穩態時給藥間隔結束時測得的濃度[在下次投與前直接獲得]）。

LLOQ ：定量下限，可藉由合適的精度和準確度進行定量確定的樣本中分析物的最低量。

線性藥物動力學：當血液或血漿中藥物的濃度隨漸增劑量成比例地增加時，並且消除速率與濃度成比例，該藥物被認為表現出線性藥物動力學。該等藥物的清除率和分佈體積係非劑量依賴性的。

非線性藥物動力學：與線性藥物動力學相反，血液或血漿中藥物的濃度不會隨漸增劑量成比例地增加。該等的清除率和分佈體積可能因投與劑量而變化。非線性可能與吸收、分佈和/或消除過程的任何組成部分有關。 PK/PD

可根據血漿藥物濃度-時間曲線（AUC）對能夠藉由SC投與和IV投與獲得的血漿水平進行比較，AUC反映了投與藥物劑量後機體暴露於抗體的情況。例如，在臨床研究期間，可以藉由測量幾個時間點的血漿濃度來繪製患者的血漿藥物濃度-時間曲線。如果採用電腦模擬建模方法，可以預測任何給定劑量的血漿藥物濃度-時間。然後可以藉由整合血漿藥物濃度-時間曲線來計算AUC（曲線下面積）。適合的方法描述於Tummala等人[19]中，將其藉由引用以其全文併入本文。在本文描述之實例中，PK參數藉由用Phoenix WinNonlin V/6.2（Certara公司，普林斯頓，新澤西州，美國）的非隔室分析計算，並且包括血清濃度-時間曲線下的面積（AUC）、清除率（CL，CL/F）、最大血清濃度（C _最大）和達到最大血清濃度的時間（t _最大）。所有數據均使用SAS系統V.9.2（SAS軟體研究所公司（SAS Institute Inc.），卡裡市，北卡羅來納州，美國）進行分析。

方便地，可以計算藉由SC投與獲得的AUC與藉由IV投與獲得的AUC的比率（AUC _SC/AUC _IV），從而提供由劑量途徑提供的生體可用率的數值比較。此處提及的「AUC比率」係指AUC _SC/AUC _IV比率。為了提供統計學穩健性，AUC比率較佳的是為從多個重複實驗（或電腦模擬）計算的平均值、中位數或模式（例如，平均值）。參考實例證明了這種方法。可藉由匯總從多個患者（或多個電腦模擬）獲得的數據來得出平均值、中位數或模式（較佳的是平均值）。因此，AUC比率可以反映多個患者的平均值、中位數或模式（較佳的是平均值）AUC。 I 型 IFN 基因標記（ IFNGS ）

I型IFN被認為在SLE疾病發病機制中起重要作用，並且該途徑的抑制係由阿尼魯單抗靶向的。為了瞭解I型IFN表現與對抗IFN療法的反應之間的關係，有必要知道受試者的疾病是否由I型IFN激活所驅動。然而，直接測量I型IFN仍然是挑戰。因此，開發了基於轉錄物的標記物以評價靶蛋白過表現對一組特定的mRNA標記物的影響。該等標記物的表現很容易在全血中檢測到，並且顯示出與SLE中患病組織（如皮膚）中的表現相關。SLE受試者的轉錄物評分的雙峰分佈支持定義IFN測試高和低的亞群（圖 1）。I型IFN測試在WO 2011028933 A1中進行了描述，將其藉由引用以其全文併入本文。I型IFN基因標記可用於鑒定具有I型IFN基因標記（IFNGS）測試高的患者或IFNGS測試低患者的受試者。IFNGS測試測量受試者全血中與3個參考基因18S、ACTB和GAPDH相比的基因IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的表現。測試結果係與預先確定的截止值進行比較的評分，該截止值將患者分為具有低水平或高水平IFN誘導型基因表現的2組（圖 1）。

基因的表現可藉由RT-PCR測量。用於檢測基因的合適引物和探針可以在WO 2011028933中找到。用於測量IFNGS測試的基因表現的合適套組係QIAGEN therascreen ^®IFIGx RGQ RT-PCR套組（IFIGx套組），如Brohawn等人[20]所述，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。

基因表現可藉由檢測受試者全血或組織中的mRNA來測量。可藉由測量受試者血液或組織中的IFNGS基因表現（例如，mRNA），並且將該等基因表現水平與血液或組織中的看家（house-keeping）基因或對照基因（例如，ACTB、GAPDH和18S rRNA）的表現進行比較來檢測IFNGS（4-基因、5-基因或21-基因）評分。

該IFN 21-基因標記（IFNGS）係I型IFN傳訊的經驗證的藥效學標記物[21]（表 6），其在狼瘡性腎炎患者中升高。 [ 表 6] ：構成 21- 基因藥效干擾素基因標記的 21 干擾素 -α/β- 誘導型基因

實例概述

表 8總結了以下實例中提供的證據。 [ 表 8] ：實例中提供的數據的概述

實例	章節	結果概述	數據來源
實例 1	7	阿尼魯單抗臨床試驗概述
實例 2	8	阿尼魯單抗治療LN。阿尼魯單抗以900 mg Q4W IV x3隨後是300 mg Q4W IV的劑量方案治療LN。	研究07
實例 3	9	阿尼魯單抗在健康志願者中的生體可用率為87%	研究06
實例 4	10	＜ 150 mg QW並且＞ 105 mg QW的阿尼魯單抗劑量在52週內將提供與300 mg IV Q4W至少相似或甚至更高的C _平均。 120 mg QW的皮下劑量被認為提供至少相似或非劣的暴露和PD抑制為300 mg IV Q4W。	研究04，研究05，研究08
實例 5	11	約1150 mg（例如1155 mg）Q4W的皮下劑量被認為提供至少相似或非劣的暴露和PD抑制為900 mg IV Q4W。阿尼魯單抗以900 mg Q4W IV x6（或約1150 mg Q4W SC）隨後是300 mg Q4W IV（或120 mg QW）的劑量治療LN。	研究07，研究08
實例 6	12	鑒定LN患者中與疾病嚴重度有關的11種尿蛋白
實例 7	13	用於皮下輸送的輸送裝置

實例 1 ：診所中的阿尼魯單抗

在8個致盲或開放標籤靜脈內（IV）和皮下（SC）研究中，評價了阿尼魯單抗的安全性和功效：5項針對SLE患者的研究（研究05、研究04、研究1013和研究08）、1項針對全身性硬化症（SSc）患者的研究（研究MI-CP180）、以及1項針對健康志願者的研究（研究06）（表 7）。在該等研究中，兩個（研究08和06）採用SC阿尼魯單抗投與。兩項研究在進行中：1項針對SLE患者的研究（研究09）和1項針對狼瘡性腎炎（LN）患者的研究（研究07）。 [ 表 7] ：阿尼魯單抗臨床研究

研究 ID	狀態	研究設計和對照類型	目的	受試者	劑量
I期
MI-CP180	完成	開放標籤，劑量遞增（SAD/MAD）	主要：安全性和耐受性次要：PK，免疫原性， PD	SSc患者	IV單劑量：0.1 mg/kg -20 mg/kg IV多劑量：0.3 mg/kg - 5.0 mg/kg
研究06	完成	隨機化，雙盲，安慰劑對照	主要：PK，安全性和耐受性次要：免疫原性	健康志願者	SC單劑量300 mg或安慰劑（用於300 mg注射） 600 mg或安慰劑（用於600 mg注射） IV單劑量300 mg或安慰劑（用於300 mg注射）
II期
研究1013（MUSE）	完成	隨機化（1 : 1 : 1），雙盲，安慰劑對照	主要：第24週時的SRI(4) 次要：第52週時的SRI(4)，OCS降低，安全性，PK，免疫原性，PD	SLE患者接受護理標準	IV，Q4W 300 mg，1000 mg或安慰劑
研究07	完成	隨機化（1 : 1 : 1），雙盲，安慰劑對照	主要：第52週時的UPCR 次要：第52週時的CRR。安全性和耐受性	接受SOC時的活動性增生性LN患者	IV，Q4W 300 mg，前3劑900 mg，隨後是300 mg，或安慰劑
研究08	完成	隨機化（3 : 1 : 3 : 1），雙盲（在第12週內）安慰劑對照	主要：PK和PD 次要：安全性和耐受性，免疫原性	在接受SOC時，I型IFNGS測試高的SLE患者有活動性皮膚表現	SC，Q2W 150 mg，300 mg或安慰劑
III期
研究05（TULIP II）	完成	隨機化（1 : 2 : 2），雙盲，安慰劑對照	主要：第52週時的SRI(4) 次要：I型IFNGS測試高的患者中的SRI(4)，OCS降低，CLASI降低，24週時的SRI(4)，年化復發率安全性和耐受性	接受SOC的中度至重度SLE患者	IV，Q4W 150 mg，300 mg或安慰劑
研究04（TULIP I）	完成	隨機化（1 : 1），雙盲，安慰劑對照	主要：第52週時的BICLA 次要：I型IFNGS測試高的患者中的BICLA，OCS降低，CLASI降低，關節計數降低，年化復發率。安全性和耐受性	接受SOC的中度至重度SLE患者）	IV，Q4W 300 mg或安慰劑
研究09	進行中	隨機化（~ 4 : 1），雙盲，安慰劑對照	安全性和耐受性	完成研究04或研究05的SLE患者	IV，Q4W 300 mg或安慰劑。研究04和05中服用阿尼魯單抗的患者繼續服用300 mg，研究04和05的安慰劑患者1 : 1隨機化至阿尼魯單抗300 mg或安慰劑
（TULIP SC）	進行中	隨機化（1 : 1），雙盲，安慰劑對照	主要：第52週時的BICLA 次要：達到BICLA的時間，持續的OCS降低，年化復發率，第16週時的BICLA 安全性和耐受性	接受護理標準的中度至重度系統性SLE成年患者	SC，QW 120 mg或安慰劑

在Furie等人2017中更詳細地描述研究1013[11]，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。在Furie等人2019中更詳細地描述研究04[22]，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。在Morand等人2020[23]中給出了研究05的結果，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。Tanaka等人, 2020[24]中提供了SLE中靜脈內阿尼魯單抗臨床療效的證據的完整概述，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。

如Wang等人所述，已開發出一種具有平行一級和IFNAR介導的消除途徑的二室PK模型，用於描述觀察到的阿尼魯單抗血清濃度曲線[25]。實例 2 ：活動性增生性 LN 患者中的 I 型干擾素抑制劑阿尼魯單抗的 2 期隨機試驗（ NCT02547922 ，研究 07 ）概述目的

為了評估I型干擾素受體抗體阿尼魯單抗在活動性的、生檢證實的增生性LN患者中的療效和安全性。評估了阿尼魯單抗治療是否會通過人IFNAR1中和I型IFN傳訊，而人IFNAR1正驅動疾病活動性，從而降低增生性LN患者的疾病嚴重度。方法

在這項2期雙盲多中心研究（研究7，NCT 02547922）中，患者被隨機（1 : 1 : 1）化為接受每月靜脈內阿尼魯單抗基本方案（BR，300 mg IV）、強化方案（IR，900 mg × 3 IV，此後300 mg）或安慰劑以及標準療法（口服糖皮質激素、黴酚酸酯）。對於該研究，選擇300 mg劑量水平用於LN受試者評價的基本原理係複製腎外SLE受試者2b期研究中鑒定的劑量（研究1013）。相對於安慰劑組，組合阿尼魯單抗在第52週時的基線24小時尿蛋白-肌酐比率（UPCR）的主要終點係改善。次要終點係在第52週時的完全腎臟反應（CRR）。探索性終點包括更嚴格的CRR定義和持續的糖皮質激素降低（≤ 7.5 mg/天，第24-52週）。描述性地分析了安全性。結果

患者接受阿尼魯單抗BR（n = 45）、IR（n = 51）或安慰劑（n = 49）。在第52週，組合阿尼魯單抗組和安慰劑組的24小時UPCR分別改善了69%和70%（幾何平均比 = 1.03；95%信賴區間：0.62-1.71；P = 0.905）。阿尼魯單抗IR引起的血清濃度高於阿尼魯單抗BR，後者提供了次優暴露。在數值上，用阿尼魯單抗IR治療的患者相對於安慰劑更多達到CRR（45.5%相對於31.1%）、CRR伴有UPCR ≤ 0.5 mg/mg（40.9%相對於26.7%）、CRR伴有無活動性尿沈渣（40.9%相對於13.3%）以及持續的糖皮質激素降低（55.6%相對於33.3%）。組合阿尼魯單抗組相對於安慰劑組帶狀皰疹更頻繁（16.7%相對於8.2%）；然而，兩組之間嚴重不良事件的發生率相似（19.8%相對於16.3%）。結論

儘管未達到主要終點，但與安慰劑相比，阿尼魯單抗IR在臨床上有意義的終點中引起了數值上的改善。 患者與方法 患者

根據WHO或國際腎病學會和腎臟病理學會（ISN/RPS）2003年標準[3]（見第 5.2 節），符合條件的患者年齡為18歲至70歲，在篩查後3個月內經生檢證實診斷為III類或IV類（均為 ± V）LN。符合條件的患者有24小時UPCR ＞ 1 mg/mg（113.17 mg/mmol），eGFR ≥ 35 mL/min/1.73 m ²，並且滿足11項美國風濕病學會SLE分類標準中的 ≥ 4項[26]，包括在篩查時抗核、抗雙股DNA（抗dsDNA）和/或抗史密斯抗體中的 ≥ 1項[27]。eGFR基於腎病飲食改良（MDRD）配方。預選生檢後接受以下任何免疫抑制誘導療法的患者被排除在外：＞ 0.5 mg/kg/天或＞ 40 mg/天的普賴鬆等效物＞ 8週，平均MMF ＞ 2.5 g/天持續＞ 8週，或累積甲基普賴蘇穠脈衝＞ 3000 mg。 劑量選擇

該研究評價了2種給藥方案中阿尼魯單抗的安全性和療效：基本方案（BR）在整個治療期中靜止在300 mg，而強化方案在前3個劑量中測試更高劑量的900 mg，隨後在治療期其餘時間測試300 mg。

選擇每4週（Q4W）300 mg和900 mg阿尼魯單抗的劑量係基於腎外SLE中2b期研究的中期分析的安全性和療效結果，其中相對於安慰劑（研究1013）評價了2種劑量的阿尼魯單抗（300 mg和1000 mg）。在本研究中，為便於投與，900 mg劑量的選擇優於1000 mg（阿尼魯單抗以150 mg小瓶提供）。在2b期研究的中期分析中，對300 mg劑量觀察到有臨床意義的益處，而1000 mg劑量沒有增加益處。此外，與300 mg相比，1000 mg的受試者報告帶狀皰疹復發的比例更高。基於該等數據，在腎外SLE（TULIP I和TULIP II）的3期研究中，300 mg劑量被鑒定為最佳測試劑量。基於PK、療效和安全性考慮，隨後推薦每4週300 mg阿尼魯單抗作為SLE患者關鍵3期研究的最佳劑量[28]。對於TULIP-LN，選擇300 mg劑量水平用於LN受試者評價的基本原理係複製腎外SLE受試者2b期研究中鑒定的劑量。 研究設計

對於52週的雙盲治療期，患者在第1天被隨機化（1 : 1 : 1）為接受阿尼魯單抗基本方案（BR；300 mg，對應於SLE給藥[23]）、阿尼魯單抗強化方案（IR；前3劑900 mg，後300 mg）或每4週靜脈內安慰劑持續48週，同時接受口服糖皮質激素和MMF的預先指定標準療法（圖 2A）。根據篩查時24小時UPCR（≤ 3.0相對於＞ 3.0 mg/mg）和I型IFNGS狀態（高相對於低，如前所述確定[29]）進行隨機分層。

在第52週時評估主要終點。如果符合條件的患者至少獲得了如下項，則他們可以進入進行中的第二年雙盲治療期：部分腎臟反應（PRR），定義為eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m ²或自基線沒有確認的 ≥ 20% eGFR減少；自基線到第52週的24小時UPCR改善（基線時 ≤ 3 mg/mg的患者中＜ 1.0 mg/mg；基線時＞ 3 mg/mg的患者中＞ 50%的改善和 ≤ 3 mg/mg）；並且無試驗干預中止。對於沒有繼續到第二年期的患者，安全性跟蹤期在最後一次服用阿尼魯單抗或安慰劑後持續12週。在這裡，我們報告了52週治療期結果。

患者在隨機化時靜脈內接受500 mg甲基普賴蘇穠脈衝，除非在隨機化之前＜ 10天已經接受。強制口服糖皮質激素劑量逐漸減量至第12週 ≤ 10 mg/天（普賴蘇穠或等效物）和第24週 ≤ 7.5 mg/天的目標。在第8週，將MMF滴定至2 g/天的目標劑量。MMF劑量調節允許出現次優反應、毒性或不耐受性。從第40週到第52週，需要穩定的口服糖皮質激素和MMF劑量。從第4週開始，需要穩定劑量的血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑。

方案規定的試驗干預中止標準包括未能遵守背景標準療法（包括普賴蘇穠或等效物的糖皮質激素需求逐漸減量到第12週＜ 15 mg/天和到第24週 ≤ 15 mg/天）；使用禁止的救援療法（包括在第8週之前＞ 1次甲基普賴蘇穠脈衝或在第8週之後的任何甲基普賴蘇穠脈衝，在任何時候的環磷醯胺或利妥昔單抗）；使用有限或排除的藥物；或LN或SLE的預定義的惡化，定義為在任何時候與LN相關的確認的eGFR自基線減少＞ 30%並且eGFR ＜ 60 mL/min/1.73 m ²，在第12週或第24週eGFR自基線減少＜ 75%並且＜ 60 mL/min/1.73 m ²，或在第12週或第24週腎病範圍UPCR（基線時＜ 3 mg/mg的患者中，＞ 50%增加至＞ 3.5 mg/mg；基線時＞ 3 mg/mg的患者中，＜ 60%改善或＞ 3.5 mg/mg）。結果 主要終點

激活該研究時的主要目的係評價在活動性增生性LN受試者中阿尼魯單抗加SOC相比安慰劑加SOC的療效，藉由24小時UPCR自基線至第52週的變化的相對差異進行測量（表 8）。

LN的治療目標係保留腎功能。在目前的SOC中，終末期腎病發生較晚，並且發生頻率相對較低，這使得其無法作為臨床研究的終點。先前的研究已經使用了各種腎臟反應複合終點。所有該等標準的核心要素係穩定或改善腎功能以及使蛋白尿減少或正常化。蛋白尿的改善反映了炎症的控制和隨後的腎臟修復。

因此，主要終點係在組合阿尼魯單抗組（IR + BR）相對於安慰劑組中24小時UPCR自基線到第52週平均變化的相對差異。根據第52週24小時UPCR與各治療組基線相比的相對差異的幾何平均數（GM）計算自基線的平均變化（值＜ 1指示自基線的改善）。與安慰劑組的比較採用組合阿尼魯單抗組相對於安慰劑組的自基線的相對變化之GM比率（GMR）（GMR ＜ 1有利於阿尼魯單抗）進行測量（方程 3 ）。方程 3

次要終點

次要終點係組合阿尼魯單抗組相對於安慰劑組在第52週時在有以下情況的患者之比例上的差異：CRR，定義為24小時UPCR ≤ 0.7 mg/mg，eGFR ≥ 60 mL/min/1.73 m ²或沒有自基線減少 ≥ 20%，以及遵守標準療法方案，無干預中止，並且不使用限制性藥物（表 9）。 探索性終點

探索性終點包括具有持續的劑量降低（≤ 7.5 mg/天，第24-52週）的基線口服糖皮質激素劑量 ≥ 20 mg/天的患者之比例；有CRR的患者的比例包括無活動性尿沈渣需求（CRR _a；每個高倍視野＜ 10個紅血球）；第52週時有CRR組合實現持續的口服糖皮質激素劑量降低的患者之比例；非腎臟SLE疾病活動性指數2000（SLEDAI-2K）[30]、醫生全域評估（PGA） ¹⁶和患者全域評估（PtGA）[31]評分中自基線的平均變化；狼瘡血清學（抗dsDNA抗體，C3/C4）中自基線的平均變化；和阿尼魯單抗的免疫原性、藥物動力學（PK）和藥效學（PD）曲線。如前所述[11,29,32]（表 10 至表 15），PD中和作為21-基因I型IFNGS自基線的中位百分比變化進行測量。

^a護理標準（SOC）由MMF和皮質類固醇的組合組成 ^c 在評價實現經改良以包括OCS逐漸減量需求的腎臟反應之時間以及用於復發評估的PRR和CRR分類時，使用點UPCR代替24小時UPCR進行PRR和CRR分類。

事後分析包括隨著時間的推移的平均UPCR、累積蛋白尿（按預期跟蹤時間標準化的UPCR曲線下面積）、有CRR伴有UPCR ≤ 0.5 mg/mg（CRR _0.5）的患者之比例以及達到持續到第52週的CRR _0.5反應的時間。

安全性評估由獨立的數據和安全性監測委員會進行評價，並且包括不良事件（AE）、實驗室評估和生命徵象。特別關注的不良事件（AESI）係非機會性嚴重感染、機會性感染、惡性腫瘤、帶狀皰疹（HZ）、流感、結核病、超敏反應（包括過敏反應或輸液相關反應）和主要不良心血管事件（MACE）。 限制性用藥

如果受試者在隨機化後接受了以下之一，則該受試者對於諸如CRR等的評估被認為是無反應者： • 硫唑嘌呤 • 胺甲喋呤 • 來氟米特 • 他克莫司 • 咪唑立賓 • 環孢素 • 銷膽胺 • 皮質類固醇的增加超出方案允許的劑量或持續時間 • 具有長生物半衰期的皮質類固醇（例如，地塞米松、倍他米松） 統計學分析

主要終點採用適用於對數轉換的24小時UPCR值的重複衡量指標之混合模型進行分析，控制分層因子，並且基於觀察數據，僅到試驗干預中止。使用相同的分析評價SLEDAI-2K、PGA和PtGA自基線的變化，但數據未進行對數轉換。

對於次要/探索性二元終點，使用控制分層因子的分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算估計反應率和95%信賴區間（CI）。中止干預的患者，包括退出研究的患者，從該時間點起被定義為無反應者。單次訪視數據缺失的患者使用上一次觀察結轉進行估算。如果2次或更多次訪視時數據缺失，則將患者作為第二次訪視起缺失任何數據的無反應者。使用控制分層因子的Cox回歸模型對達到持續反應的時間進行事後分析。使用控制基線UPCR和分層因子的協方差分析評估了累積蛋白尿。藉由匯總統計學分析了血清學（抗dsDNA抗體，C3/C4）、免疫原性、PK和PD。還描述性分析了安全性。

療效和安全性分析包括接受 ≥ 1劑阿尼魯單抗或安慰劑（改良意向性治療[mITT]群體）的患者。在開始招募患者後，對方案進行了修正，改良了CRR標準的eGFR和24小時UPCR截止值。義大利醫療機構或人身保護委員會（法國）不接受這一點，因此該等患者被排除在所有CRR分析之外。

計畫了每個治療臂50名患者的1 : 1 : 1隨機樣本量，以在0.0499的雙側α水平下提供 ~ 87%的功率，檢測到組合阿尼魯單抗相對於安慰劑自基線到第52週的24小時UPCR（GMR）相對改善的相對差異為0.76或更小，假設1) 組合阿尼魯單抗組和安慰劑組自基線到第52週的24小時UPCR分別降低65%和46%，以及2) 對數轉換數據的正態分佈，標準差（SD）為0.8。採用分層測試策略，對個體阿尼魯單抗方案相對於安慰劑方案的療效終點進行分析，以控制家族性誤差。所有分析均使用版本9.3或更高版本的統計分析系統 ^®（SAS ^®；SAS軟體研究所公司，卡裡市，北卡羅來納州）進行。結果 試驗群體

對338名患者進行了篩查，其中147人被隨機化為接受治療（圖 2B）。mITT群體由145名患者組成（45名接受阿尼魯單抗BR，51名接受阿尼魯單抗IR，49名接受安慰劑）。

總的來說，145名患者中有101名（69.7%）完成了52週的治療期（圖 2B）。安慰劑組（42.9%）比阿尼魯單抗兩組早早中止試驗干預的患者更多（BR：28.9%；IR：19.6%；圖 3），主要是因為患者的決定、不良事件、符合中止標準或缺乏治療反應。總的來說，75名患者進入第二年延長期；這裡僅報告了前52週的治療期結果。療效

令人驚訝地觀察到，由於增生性LN患者的蛋白尿增加，阿尼魯單抗BR引發了次優PK暴露和PD中和。

在第52週，組合阿尼魯單抗組和安慰劑組的平均24小時UPCR分別自基線時到0.92 mg/mg和1.05 mg/mg改善了69%和70%，導致治療臂之間的GMR為1.03（95% CI：0.62，1.71， P= 0.905；GMR ＜ 1有利於阿尼魯單抗；圖 4A，表 16）。 [ 表 17] ： 24 小時 UPCR （ mITT 群體）

	阿尼魯單抗 BR （ n = 45 ）	阿尼魯單抗 IR （ n = 51 ）	所有阿尼魯單抗（ n = 96 ）	安慰劑（ n = 49 ）
在第 52 週內模型中包括的患者， n	41	50	91	41
基線	n	45	51	96	49
	24小時UPCR，平均值（SD），mg/mg	3.37（2.50）	2.86（1.85）	3.10（2.18）	3.71（3.20）
第 52 週	n	29	37	66	25
24小時UPCR，平均值（SD），mg/mg	0.97（1.13）	0.88（1.00）	0.92（1.05）	1.05（1.24）
GM ^a（95% CI）	0.33 （0.19，0.56）	0.29 （0.18，0.46）	0.31 （0.20，0.468）	0.30 （0.18，0.50）
GMR ^b	1.10	0.96	1.03	NA
95% CI	0.61，1.99	0.55，1.69	0.62，1.71	NA
P-值 ^c	0.741	0.895	0.905	NA
調整後的α水平 ^c	NA	NA	0.05	NA

BR，基本方案；CI，信賴區間；GM，幾何平均值；GMR，幾何平均比率；IR，強化方案；mITT，改良意向性治療；MMRM，重複衡量指標的混合模型；NA，不適用；SD，標準差；UPCR 尿蛋白-肌酐比率。該模型包括治療組的固定效應、訪視、分層因子、經對數轉換的基線時24小時UPCR、以及訪視治療相互作用。所有截至中止日期（包括中止日期）的數據均包括在分析中。 ^a各週24小時UPCR與基線的比率的GM。值＜ 1指示自基線的改善； ^bGMR ＞ 1有利於安慰劑； ^c在第52週，所示的 P-值未經調整，並且與相應的經調整顯著性水平（α）進行比較。如果未顯示α，則未進行正式測試，並且相應的 P-值為標稱。在所有其他訪視中，所有 P-值均為標稱。

在阿尼魯單抗IR組中，平均24小時UPCR自基線到第52週的0.96 mg/mg有71%的改善，導致相對於安慰劑的GMR為0.963（95% CI：0.548，1.693）。各治療組的平均UPCR隨時間而改善（表 17）。從第12週到第36週組合阿尼魯單抗組和阿尼魯單抗IR組相對於安慰劑組以及在所有時間點阿尼魯單抗IR組相對於阿尼魯單抗BR組在24小時UPCR方面在數值上有較大的改善（圖 4A）。在預定義的亞組中，24小時UPCR沒有重大差異（圖 5A）。控制自LN診斷的時間和基線24小時UPCR的靈敏度事後分析未顯示該等失衡對主要結果有任何重大影響。在整個治療期間，兩個阿尼魯單抗組的累積蛋白尿量在數值上均低於安慰劑組（圖 6）。 [ 表 18] ： 24 小時 UPCR （ mg/mg ）和訪視時自基線的變化， mITT 群體的匯總統計學

訪視	治療組	UPCR （ mg/mg ）	自基線的變化（ mg/mg ）
n	平均值	SD	n	平均值	SD
基線	阿尼魯單抗BR	45	3.37	2.50
阿尼魯單抗IR	51	2.86	1.85
組合阿尼魯單抗	96	3.10	2.18
安慰劑	49	3.71	3.20
第12週	阿尼魯單抗BR	35	2.63	2.60	35	-0.74	2.16
阿尼魯單抗IR	43	1.82	1.85	43	-0.87	1.81
組合阿尼魯單抗	78	2.19	2.24	78	-0.81	1.96
安慰劑	36	2.65	2.63	36	-0.63	1.78
第24週	阿尼魯單抗BR	35	1.76	1.76	35	-1.55	2.68
阿尼魯單抗IR	45	1.69	1.68	45	-1.23	1.84
組合阿尼魯單抗	80	1.72	1.71	80	-1.37	2.24
安慰劑	32	2.45	2.83	32	-0.87	2.03
第36週的變化	阿尼魯單抗BR	30	1.34	1.37	30	-2.14	2.59
阿尼魯單抗IR	32	1.11	1.39	32	-1.31	2.04
組合阿尼魯單抗	62	1.22	1.38	62	-1.72	2.34
安慰劑	28	1.33	1.08	28	-1.85	2.08
第52週	阿尼魯單抗BR	29	0.97	1.13	29	-2.39	2.52
阿尼魯單抗IR	37	0.88	1.00	37	-1.69	1.83
組合阿尼魯單抗	66	0.92	1.05	66	-2.00	2.17
安慰劑	25	1.05	1.24	25	-2.10	2.11

次要和探索性終點 在第52週，組合阿尼魯單抗組和安慰劑組中有CRR的患者的百分比相似（31.0%相對於31.1%，差異-0.1% [95% CI：-16.9，16.8]）（表 18）。然而，阿尼魯單抗IR與安慰劑相比引發的在第52週時具有CRR（45.5%相對於31.1%，差異14.3% [95% CI：-5.8，34.5]）、CRR _0.5（40.9%相對於26.7%，差異14.2% [95% CI：-5.4，33.9]）和CRR _a（40.9%相對於13.3%，差異27.6% [95% CI：9.4，45.7]）的患者的百分比在數值上更高（表 18）。早在第12週就觀察到所有CRR定義的阿尼魯單抗IR反應，並且持續到第52週（圖 4B ，圖 4C ；圖 7A和圖 7B）。與安慰劑組相比，阿尼魯單抗IR的持續的CRR _0.5之時間在數值上更短（CRR _0.5危險比，1.46；95% CI：0.71，3.14）（圖 4C）。相比之下，在第12週外的所有時間點，所有CRR定義的阿尼魯單抗BR反應通常與安慰劑組相似或低於安慰劑組。圖 4B；圖 4C 、圖 7A和圖 7B）。 [ 表 19] ：次要和探索終點的概述

終點	反應者， n/N （ % ） ^a	差異（ 95% CI ） ^a	標稱 P - 值 ^b
第 52 週時的 CRR ^c	組合	27/87（31.0）	-0.1（-16.9，16.8）	0.993
基本	7/43（16.3）	-14.8（-32.9，3.2）	0.107
強化	20/44（45.5）	14.3（-5.8，34.5）	0.162
安慰劑	14/45（31.1）	-	-
第 52 週時的 CRR _a ^c	組合	21/87（24.1）	10.8（-3.3，25.0）	0.134
基本	3/43（7.0）	-6.4（-20.6，7.8）	0.380
強化	18/44（40.9）	27.6（9.4，45.7）	0.003
安慰劑	6/45（13.3）	-	-
第 52 週時的 CRR _0.5 ^c,d	組合	25/87（28.7）	2.1（-14.3，18.4）	-
基本	7/43（16.3）	-10.4（-28.1，7.3）	-
強化	18/44（40.9）	14.2（-5.4，33.9）	-
安慰劑	12/45（26.7）	-	-
持續的口服糖皮質激素劑量降低（ ≤ 7.5 mg/ 天，第 24 週至第 52 ^e ）	組合	31/67（46.3）	12.9（-7.3，33.1）	0.209
基本	11/31（35.5）	2.2（-21.4，25.7）	0.858
強化	20/36（55.6）	22.2（-0.8，45.2）	0.058
安慰劑	11/33（33.3）	-	-
CRR 伴有持續的口服糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/ 天 ^c	組合	21/87（24.1）	-0.3（-16.1，15.5）	0.970
基本	6/43（14.0）	-10.5（-27.6，6.6）	0.229
強化	15/44（34.1）	9.7（-9.5，28.8）	0.323
安慰劑	11/45（24.4）	-	-

CI，信賴區間；CRR，完全腎臟反應；CRR _0.5，UPCR ≤ 0.5 mg/mg的CRR；CRR _a；CRR伴有無活動性沈渣；n，符合反應標準的患者數量；N，分析中包括的受試者數量；UPCR，尿蛋白-肌酐比率。 ^a採用加權Cochran-Mantel-Haenszel方法計算反應率、組間差異和有關的95% CI。阿尼魯單抗和安慰劑組之間的差異以百分點計算（阿尼魯單抗組中的百分比減去安慰劑組中的百分比）； ^b標稱 P-值未經調整，因為主要結果不顯著，因此所有其他比較均被認為不顯著； ^c來自法國和義大利的患者被排除在分析之外； ^d事後分析； ^e在基線口服糖皮質激素劑量 ≥ 20 mg/天的患者中分析。

阿尼魯單抗IR相對於安慰劑與有持續的糖皮質激素劑量降低至 ≤ 7.5 mg/天（55.6%相對於33.3%，差異22.2% [95% CI：-0.8, 45.2]）和CRR伴有持續的糖皮質激素降低（34.1%相對於24.4%，差異9.7% [95% CI：-9.5, 28.8]，圖 5B）的患者之百分比更高有關。

與安慰劑相比，阿尼魯單抗IR在疾病活動性（SLEDAI-2K、PGA、PtGA）（圖 11）和狼瘡血清學（圖 9）的衡量指標方面引發了自基線在數值上更大的改善。與安慰劑組相比，基線時抗dsDNA抗體陽性患者在用阿尼魯單抗IR時相對於安慰劑在抗dsDNA抗體水平中在數值上有更大的降低（圖 9A）。在各組中，基線時C3低的患者的C3水平增加（圖 9B）。各組C4增加沒有明顯差異（圖 10）。與安慰劑組相比，從第36週開始的阿尼魯單抗IR和從第44週開始的阿尼魯單抗BR的C3增加在數值上更大（圖 9B）。總的來說，在研究期間的任何時候，抗藥物抗體陽性的發生率都很低，而且各組之間的發生率相似（阿尼魯單抗BR，6.7%；阿尼魯單抗IR，3.9%；安慰劑，4.1%）。 藥物動力學

PK分析包括95例接受阿尼魯單抗的患者，並且在首次劑量後至少有1個可量化的血清PK觀察。阿尼魯單抗在BR組和IR組之間表現出非線性PK（圖 12）。在IFNGS高的患者（94.5%）中，阿尼魯單抗IR的中位第12週阿尼魯單抗穩態濃度為63.4 µg/mL（圖 13B），阿尼魯單抗BR為8.2 µg/mL（~ 比非腎臟SLE低50%）（圖 13A）。當阿尼魯單抗IR第16週時逐漸減量到300 mg時，24週和36週時的中位谷濃度低於非腎臟SLE患者。基線UPCR ＞ 3 mg/mg的患者之阿尼魯單抗清除率高於UPCR ≤ 3 mg/mg的患者（圖 15）。 藥效學

PD分析包括137例IFNGS高患者。對所有訪視（第12、24、36和52週）中的阿尼魯單抗IR和僅第12和24週時的阿尼魯單抗BR觀察到中位PD中和＞ 80%，此後IFNGS中有反彈（圖 8）。在安慰劑組中觀察到最小PD中和。 安全性和耐受性

在mITT群體中評價了安全性（表 19）。

任何AE的發生率在各組之間相似。組合阿尼魯單抗組相對於安慰劑組更常見（≥ 5%差異）的AE為HZ（16.7%相對於8.2%）、尿路感染（16.7%相對於10.2%）和流感（8.3%相對於2.0%）。嚴重AE在阿尼魯單抗BR、阿尼魯單抗IR和安慰劑組中分別為22.2%、17.6%和16.3%。每個治療組＞ 1例患者報告的唯一嚴重AE係HZ。在治療期間沒有死亡；然而，在跟蹤期間，阿尼魯單抗BR組中有1個致命的血管神經系統AE。在各組中，導致中止試驗干預的AE發生在11%至12%的患者中。

組合阿尼魯單抗的患者相對於安慰劑組發展任何感染或侵染（72.9%相對於63.3%）和任何嚴重感染或侵染（10.4%相對於8.2%）的情況略多。然而，除HZ外，組合阿尼魯單抗組相對於安慰劑組的方案規定AESI感染發生率較低且相似，包括非機會性嚴重感染（1.0%相對於6.1%）、機會性感染（1.0%相對於2.0%）、流感（5.2%相對於2.0%）和結核病（無患者）。HZ分別在阿尼魯單抗BR和IR組中的20.0%和13.7%患者中發生。在這16例中，有6例嚴重，5例重度，而11例則是輕度至中等強度，所有均為皮膚性的（13例局部，3例散佈）。大多數HZ事件傾向於在試驗早期發生，並且因治療而消退。其他AESI（包括惡性腫瘤和MACE）發生在阿尼魯單抗組中＜ 1%的患者中。無過敏反應報告，並且阿尼魯單抗BR組有1例嚴重輸液相關反應。在血液學或化學面板、尿液分析、生命徵象或心電圖中均未觀察到臨床上重要的惡化。

AE，不良事件；BR，基本方案；CV-EAC，心血管事件裁決委員會；IR，強化方案；LTB，潛伏性結核病；MedDRA，監管活動醫學詞典；mITT，改良意向性治療；SAE，嚴重不良事件；SLE，全身性紅斑狼瘡。AE使用MedDRA版本22.1進行編碼。百分比基於mITT中145名至少接受1劑阿尼魯單抗或安慰劑的患者。包括從第一劑量當天到最後一劑後28天發生的任何AE。 ^a排除肺結核/潛伏性肺結核和流感； ^b排除帶狀皰疹和內臟播散性帶狀皰疹； ^c包括內臟播散性帶狀皰疹。討論

該等數據描述了2期TULIP-LN試驗的結果，該試驗探索了在活動性增生性LN患者的標準療法中添加2種不同阿尼魯單抗劑量的安全性和療效。未達到主要終點（組合阿尼魯單抗組相對於安慰劑組中的UPCR改善）；然而，阿尼魯單抗IR與一系列臨床上有意義的腎臟終點的數值療效有關，包括蛋白尿、多重嚴格CRR定義（需要UPCR改善和無活動性尿沈渣）以及持續的糖皮質激素劑量降低。

令人驚訝的是，與之前在研究1013、研究05和研究04中對SLE的觀察相比，需要強化阿尼魯單抗給藥以引起LN患者的臨床療效，這可能是因為阿尼魯單抗IR產生的血清暴露和PD中和與在非腎臟SLE中對阿尼魯單抗BR（SLE給藥）觀察到的相似。相比之下，由於LN中的蛋白尿導致清除率增加，阿尼魯單抗BR引發LN患者中的次優血清暴露比非腎臟SLE患者低

50%。事實上，阿尼魯單抗BR引起有限的PD中和和臨床反應。

蛋白尿降低與終末期腎病風險降低密切相關[33]。因此，減少蛋白尿係2期概念驗證試驗的一個合適、客觀的替代終點。在這裡，各組的24小時UPCR自基線改善了約70%。此外，在第52週時，阿尼魯單抗IR在累積蛋白尿（LN試驗中的一個獨特終點）方面比安慰劑有30%數值改善，這增加了臨床價值，因為它代表了隨著時間的推移的蛋白尿之整體改善，使其不易受到短期混雜因素（如收集錯誤、飲食和運動）的影響。

早在第12週，在所有CRR定義中，阿尼魯單抗IR也與相對於安慰劑的療效有關。阿尼魯單抗IR對CRR _a的反應最強（治療差異28%），CRRa係一個高度嚴格的標準，無需血尿（腎小球炎症和急性腎損傷的標記物[34]）。此外，相對於安慰劑組，阿尼魯單抗IR組有更多高基線糖皮質激素劑量的患者達到了持續的糖皮質激素劑量降低或CRR伴有持續的劑量降低。

總的來說，在LN患者中觀察到的阿尼魯單抗的安全性曲線與在非腎臟SLE患者中觀察到的安全性曲線一致，包括阿尼魯單抗相對於安慰劑在數值上更高的流感和皮膚HZ發病率[11]。大多數AE的強度為輕度或中度，不嚴重，並且不會導致試驗干預中止。值得注意的是，與阿尼魯單抗BR相比，阿尼魯單抗IR與更高的AE或AESI（包括HZ）發病率無關。

LN患者發展嚴重感染的可能性幾乎是非腎臟SLE患者的兩倍，並且HZ感染的風險更高[35]。與這一點一致，LN患者的皮膚HZ的發生率高於非腎臟SLE患者，也許由於LN嚴重程度需要更有效的背景免疫抑制治療方法[5]。當糖皮質激素劑量較高時，皮膚HZ傾向於在試驗早期出現，這一觀察結果支持了該理論。

總的來說，TULIP-LN結果支持阿尼魯單抗IR在LN中的療效和安全性。在幾個臨床相關終點方面，阿尼魯單抗IR優於安慰劑，並且在52週時間段內總體耐受性良好。概述

這項II期LN研究07係一項為期2年的全球、多中心、探索性、雙盲安慰劑對照研究，旨在探討阿尼魯單抗對於活動性III類或IV類（無論伴有或不伴有V類）LN患者的療效和安全性。該研究評價了與安慰劑相比的2種阿尼魯單抗給藥方案：使用針對SLE患者建議的劑量的基本方案（300 mg IV Q4W）以及強化方案（前3劑900 mg IV Q4W，隨後在剩餘的研究中使用300 mg IV Q4W）。所有患者均接受MMF加糖皮質激素作為背景SOC療法。147名隨機化患者分別以1 : 1 : 1的比率分配給阿尼魯單抗強化組、阿尼魯單抗基礎組或安慰劑組。儘管該研究未達到其主要目的，但組合阿尼魯單抗組相對於安慰劑自基線到第52週UPCR變化的相對差異、探索性和事後療效分析表明，第52週時阿尼魯單抗強化方案相對於安慰劑對一系列具有臨床意義的終點具有有益作用。阿尼魯單抗組相對於安慰劑組實現CRR伴有 ≤ 0.7 mg/mg UPCR閾值的患者的比例在數值上更大（治療差異14.3%；95% CI：-5.8，34.5）。此外，與安慰劑相比，更多阿尼魯單抗治療的患者使用更嚴格的UPCR閾值實現CRR（≤ 0.5 mg/mg）（治療差異14.2%；95% CI：-5.4，33.9）。

LN的一個重要治療目標係實現腎臟疾病的快速和維持控制；在本研究中，阿尼魯單抗強化給藥與安慰劑相比實現隨著時間的推移持續到第52週的CRR（≤ 0.5 mg/mg UPCR閾值）的時間在數值上更短（危險比，1.46；95% CI：0.71，3.14）。此外，阿尼魯單抗組中與安慰劑相比在數值上有更多的患者實現持續的口服糖皮質激素降低，即在第24週之前降低到 ≤ 7.5 mg/天的普賴蘇穠或等效劑量，並且一直到第52週維持該劑量（治療差異22.2%；95% CI：-0.8，45.2）。

就阿尼魯單抗暴露而言，由於與LN中蛋白尿有關的清除率較高，在基本給藥方案中這可能是次優的，而強化方案中的暴露與非腎臟SLE中300 mg IV Q4W的暴露更具可比性。實例 3 ：阿尼魯單抗的皮下投與 SSc 患者中 IV 阿尼魯單抗的 I 期研究 MI-CP180

在基於體重的單劑量投與後，平均阿尼魯單抗血清濃度如圖 16A所示。單劑量投與後，在IFNGS高劑量和IFNGS低劑量患者中，阿尼魯單抗在較低劑量水平（＜ 10.0 mg/kg）下表現出非線性-線性PK。觀察到C _max的劑量成比例增加，但AUC的增加超過了0.1 mg/kg和10.0 mg/kg之間的劑量比例。在高劑量隊列中，阿尼魯單抗t1/2延長更久。在研究的最高劑量水平（20.0 mg/kg）下，終末t1/2為約12天。 健康志願者中 IV 和 SC 阿尼魯單抗的 I 期（研究 06 ）

在該I期隨機安慰劑對照研究中，30名健康成年人被分配到三個治療隊列（阿尼魯單抗300 mg SC（n = 6），阿尼魯單抗300 mg靜脈內（n = 6），阿尼魯單抗600 mg SC（n = 6））和安慰劑（n = 4/隊列）。SC投與後，基於血清濃度-時間曲線下的面積，暴露於阿尼魯單抗將劑量按比例從300 mg增加至600 mg。單次IV和SC投與後的算術平均血清阿尼魯單抗濃度-時間曲線如圖 16B所示。如Tummala等人2018[19]所報導（將該文獻藉由引用以其全文併入本文），該研究估計，健康志願者對阿尼魯單抗的生體可用率為靜脈內暴露的87%。 SLE 患者中 SC 阿尼魯單抗的 II 期（研究 08 ）

本研究旨在描述皮下投與的阿尼魯單抗的藥物動力學和藥效學（圖 17A）。

本研究探討了皮下阿尼魯單抗的臨床藥理學、安全性和探索性療效。研究08中的藥物動力學與研究06（健康志願者）中的高生體可用率和IFNGS高SLE患者中的高CL一致。每2週向SLE和中度至重度皮膚表現患者皮下投與的阿尼魯單抗具有超過劑量比例的非線性藥物動力學，並且以劑量依賴性方式中和I型干擾素基因標記（圖 17B和圖 17C）。特別是，每2週皮下投與150 mg或300 mg阿尼魯單抗持續50週具有非線性藥物動力學，借此C _谷濃度超過劑量比例。皮下阿尼魯單抗的不良事件數量與在對SLE患者進行的大型研究中靜脈內投與後觀察到的數量相似。

在 Bruce 等人[36] 中完全描述了研究 08 的結果，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。

研究08受到小樣本量的限制，無法得出關於研究藥物（例如，補體C3或C4濃度）的生物學作用或其臨床療效的結論。僅包括高I型干擾素基因標記和活動性皮膚病的患者也限制了該研究向具有類似疾病特徵的患者的推廣。隨著時間的推移缺失值的頻率越來越高，該研究進一步受到限制。結論

阿尼魯單抗的PK始終表現出目標介導的藥物處置，在較低劑量水平下，濃度或暴露減少超過劑量比例。在研究06（健康志願者）中觀察到通過SC注射投與的阿尼魯單抗的高生體可用率；300 mg下的阿尼魯單抗SC與阿尼魯單抗IV的AUC的比率為約87%。實例 4 ：確定最佳皮下單位劑量 目標

為了檢測皮下投與阿尼魯單抗的最佳劑量方案，諸位發明人開發了群體PK和PK/PD模型，旨在利用現有的人臨床試驗。使用III期研究04和05以及II期研究1013的PK數據來協助群體PK模型的開發。

在研究1013、04和05中，在SLE患者中，使用 ≥ 300 mg Q4W阿尼魯單抗劑量治療導致I型IFN 21-基因標記的快速和持續的中和，大於80%（圖 18）。接受150 mg阿尼魯單抗的患者顯示I型IFN基因標記的次優中和，而接受安慰劑的患者沒有顯示任何中和。PD抑制較高的患者與第52週時較高的BICLA和SRI(4)反應有關。

諸位發明人的初始目標係檢測皮下劑量，其提供與標準300 mg IV（Q4W）劑量等效的暴露，同時允許以較低的劑量提供更常規的給藥。這係基於這樣一種理解，300 mg IV Q4W提供最佳臨床PK曲線和臨床療效（例如，在SLE患者中實現BICLA反應），其報導於例如Furie等人2017 [11]中，將該文獻藉由引用以其全文併入本文。結果 阿尼魯單抗皮下劑量的初始選擇

在初始分析中，諸位發明人確定了特定劑量方案，該方案預測提供與300 mg Q4W IV可實現的等效暴露。最初發現，每週（QW）皮下105 mg的劑量方案可提供接近（或略大於）1的AUC比率（圖 19A），即使與Tummal等人 2018 [19]（將其藉由引用以其全文併入本文）報告的相比，預計生體可用率降低了約7%，這考慮到了生體可用率的個體間變異（圖 19B）。105 mg皮下QW顯現出提供了與對比的300 Q4W mg IV劑量可比或改善的中位谷濃度和IFNGS抑制（圖 20A，圖 20B）。從該等初始分析來看，顯現應選擇SC 105 mg QW劑量的阿尼魯單抗，等效於300 mg Q4W，從而具有治療SLE患者的最佳療效/風險曲線。重要的是，該等分析假設300 mg IV劑量接近了阿尼魯單抗的劑量反應曲線的平臺，即劑量增加超過300 mg IV Q4W不會給患者帶來任何有意義的益處，特別是考慮到針對高劑量的帶狀皰疹感染的風險增加。 阿尼魯單抗皮下劑量的修正選擇

因此，根據可由MUSE研究、研究06和研究08提供的數據，諸位發明人首先認為105 mg QW係治療I型IFN介導的疾病的最佳SC阿尼魯單抗劑量。然而，為了確認105 mg SC劑量的選擇，諸位發明人對TULIP I（研究04）和TULIP II（研究05）臨床試驗的數據進行了進一步分析。

使用額外的數據證明了IFNGS高水平患者中的暴露與BICLA呈正相關。令人驚訝的是，即使在300 mg IV Q4W組內也觀察到了這種關係（圖 21A和圖 21B）。因此，300 mg IV Q4W患者組內的BICLA反應係可變的。對患者第52週BILCA反應進行的邏輯回歸證實PK暴露係TULIP I和TULIP II中的一個顯著共變量。發現C _平均在所有想參與者的分析中都具有統計學顯著性，並且IFNGS高完成了獨立的TULIP I和TULIP II兩者中的治療以及TULIP I和TULIP II的匯總分析。在TULIP I和TULIP II研究的匯總數據中，暴露反應證明較高的C _平均與較高的BICLA和SRI(4)相關。換言之，投與300 mg Q4W IV的狼瘡患者對阿尼魯單抗的反應存在暴露依賴性變異性（圖 21A和圖 21B）。

令人驚訝的是，300 mg IV Q4W劑量因此被發現駐留於暴露反應平臺的開始，而次優150 mg IV劑量駐留於暴露反應曲線的步進區域（圖 22A）。作為該等分析的結果，諸位發明人確定105 mg QW皮下劑量（之前認為等效於300 mg IV Q4W劑量）不會為狼瘡患者提供療效和安全性的最佳平衡。因此，諸位發明人決定選擇另一劑量的SC投與，這將減輕狼瘡患者群體反應變異性的影響。

總之，從初始分析來看，顯現投與105 mg QW阿尼魯單抗的皮下劑量將至少實現與300 mg IV Q4W相似的療效。然而，令人驚訝的是，在諸位發明人對來自進一步研究的新可用數據進行進一步分析後，發現該每週（QW）劑量的濃度可能會增加，但不會達到生體可用率和療效方面的最大閾值。換言之，QW劑量可以增加到105 mg以上，以提供更高的血漿濃度和IFNGS抑制，並且減輕對SLE患者觀察到的反應變異性。因此，105 mg的劑量係次優的。

藉由證明針對每週皮下投與高於105 mg劑量的濃度，達到相關BICLA反應（在IFNGS高患者中）的概率增加，而進一步驗證了令人驚訝的額外劑量-反應曲線數據（表 20）。該等數據證明劑量-反應平臺（例如皮下投與）的意外位置，當劑量增加到105 mg以上時，平臺向右移動（圖 22B），表明在劑量超過105 mg時，實際上可以實現最大的BICLA反應，並且更高的劑量係較佳的（表 20）。

阿尼魯單抗的生體可用率高度可變

在進一步研究阿尼魯單抗的生體可用率後，諸位發明人闡明，在不同患者中繼皮下投與後，阿尼魯單抗的生體可用率可能存在令人驚訝的高水平變異性。在先前報告皮下投與的生體可用率＞ 80%的研究中，阿尼魯單抗生體可用率的高水平變異性未得到重視（參見實例 3）[19]。在研究08（SLE患者，SC）中，使用群體PK模型發現健康志願者中阿尼魯單抗的生體可用率（F1）為81%（表 21）。

通過皮下注射的典型單株抗體的生體可用率範圍為52%-80%[37]。諸位發明人使用PPK模型對研究08（SLE中的Ph2 SC）進行了外部驗證，該模型根據健康志願者和IV研究中的SLE患者開發，以確定狼瘡群體的生體可用率。

對研究08數據的深入分析表明，SC投與部位影響生體可用率。特別是，當估計腹部300 mg的生體可用率相對於IV的關係時，生體可用率（F1）估計為85.4%，而在不考慮注射部位時為81%。因此，與腹部注射相比，大腿注射後的C _谷呈下降趨勢（圖 23A和圖 23B）。因此，考慮到歸因於注射部位的變異性以及狼瘡（SLE）患者與健康志願者相比生體可用率的更高變異性，得出了令人驚訝的結論，即生體可用率實際上可能低至70%。重要的是，如果假設生體可用率（F1）為81%-87%，則最初預計105 mg可提供與300 mg IV相當的C _平均（圖 24）。相比之下，當估計的生體可用率降低到約70%或更低時，105 mg QW皮下劑量的中位C _平均低至1以下（圖 25A、圖 25B和表 22）。 [ 表 23] ：阿尼魯單抗生體可用率

生體可用率	90 mg SC QW	105 mg SC QW	120 mg SC QW	135 mg SC QW	150 mg SC QW
82%	0.92	1.14	1.36	1.59	1.81
~ 70%	0.73	0.92	1.11	1.31	1.49
~ 60%	0.57	0.73	0.89	1.06	1.22

值 = 300 mg IV的中位C _平均；SC = 皮下

此外，在105 mg SC QW和次優IV劑量150 mg Q4W之間，C _平均中存在不希望出現的30%的重疊，而當生體可用率假定為81%時，僅觀察到16%的重疊（圖 25A）。然而，當使用SC 120 mg劑量時，與150 mg IV劑量的C _平均重疊小於與300 mg IV的最佳IV劑量的重疊，即使假設低生體可用率為70%（圖 25B）。此外，120 mg SC QW劑量與不希望出現的1000 mg IV劑量（圖 25C）重疊最小，在該劑量下帶狀皰疹感染的風險增加（圖 27）。150 mg SC QW劑量與1000 mg IV Q4W劑量存在不希望出現的重疊。甚至更令人驚訝的是，預計120 mg或以上的SC劑量比假設的最佳300 mg IV劑量（表 24）具有更好的PD抑制（表 23）。

因此，選擇高於105 mg（較佳的是120 mg或更高）的劑量，藉由最小化SLE和LN患者的反應開始和生體可用率的變異性的影響，而優化暴露反應（表 23，圖 26A和圖 26B）。低於150 mg QW的SC劑量也有希望降低帶狀皰疹感染的風險。 [ 表 24] ：第 24 週時計算的 %PD 抑制， SC 劑量

SC	WK24抑制（%）
劑量（mg）	75%	80%	90%
90	89.0	84.6	63.8
105	92.9	89.8	69.2
120	94.8	91.9	74.2
135	96.0	93.9	75.8
150	96.5	94.6	80.2

[ 表 25] ：第 24 週時計算的 %PD 抑制， IV 劑量

IV	WK24 抑制（ % ）
劑量（ mg ）	75%	80%	90%
300	74.2	68.3	42.5
400	82.9	77.9	54.7
450	85.9	80.8	56.4
500	88.7	84.8	62.5
600	92.7	88.8	68.9
1000	96.9	94.5	80.2

120 mg和135 mg QW的劑量特別地提供合理的獲益風險曲線。在150 mg QW或以上的劑量下，安全性風險會增加，例如患者患帶狀皰疹的風險會增加，考慮到150 mg QW的SC劑量等效於1000 mg IV Q4W（圖 25C，圖 27）。因此，皮下劑量小於150 mg QW並且大於105 mg QW被確定為較佳的劑量。皮下劑量小於150 mg QW並且小於或等於135 mg被確定為更較佳的劑量。將120 mg的皮下劑量確定為最佳劑量。

總而言之，諸位發明人令人驚訝地發現，考慮到先前可用的初步數據，阿尼魯單抗的最佳皮下劑量可能首先顯現為105 mg QW（圖 12）。然而，進一步的數據和分析令人驚訝地顯示，105 mg QW或更低的劑量會使很大比例的患者劑量不足（圖 22B，表 22）。因此，諸位發明人證明的一種特別有利的給藥方案係高於105 mg QW的劑量。根據估計的生體可用率，一個特別理想的劑量被確定為120 mg皮下QW，等效於約400 mg IV Q4W。因此，最佳SC劑量比僅基於300 mg IV Q4W和之前瞭解的阿尼魯單抗生體可用率的比較而認為的最佳劑量令人驚訝地高出＞ 30%。

因此，諸位發明人令人驚訝地證明，大於105 mg SC-QW和小於150 mg SC-QW的劑量，尤其是120 mg QW的劑量 (a) 在維持可接受的安全性曲線的同時最大限度地提高療效，(b) 減輕生體可用率變異性的影響，以及 (c) 減輕反應開始時變異性的影響。因此，大於105 mg QW的劑量有利於考慮生體可用率的變異，從而改善治療結果。小於150 mg QW的劑量減輕帶狀皰疹感染的風險。

還匯總了健康志願者（研究06[僅IV臂]）和SLE患者（研究1013、02、04和05）的藥物動力學數據，以評價人口統計學和腎/肝功能測試等共變量對PK暴露的影響。高體重和I型IFN測試高的患者被發現具有顯著更高的清除率（CL）和更低的濃度。然而，令人驚訝的是，該等共變量對療效和安全性沒有臨床相關影響。令人驚訝的是，在群體PK模型中評價的與特定群體相關的其他共變量不顯著，包括種族/族群/地區、年齡、性別、腎/肝功能測試、護理療法標準（例如，OCS、抗瘧疾、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、黴酚酸酯、黴酚酸、咪唑立賓和NSAID）、以及SLE患者常用的藥物（ACE抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑）。結論

諸位發明人已經證明＜ 150 mg QW並且＞ 105 mg QW的阿尼魯單抗劑量在52週內將提供與300 mg IV Q4W至少相似或甚至更高的C _平均。120 mg SC QW劑量將特別提供至少等效於LN和SLE患者300 mg IV Q4W劑量證明的療效。進一步似合理地證明，120 mg SC QW劑量將提供大於300 mg IV Q4W劑量證明的療效。

因此，根據PK/PD數據以及II期LN研究（研究07，參見第 7 節和表 7）的數據和第 9.2 節所述之SLE中阿尼魯單抗IV和SC臨床計畫的數據的建模之組合，選擇了6劑900 mg阿尼魯單抗IV Q4W的給藥方案，隨後是120 mg阿尼魯單抗SC QW。

研究07評估了2個給藥方案：使用針對SLE患者建議的劑量的基本方案（300 mg IV Q4W）以及強化方案，該強化方案從3劑900 mg IV Q4W開始，隨後在剩餘的研究中使用300 mg IV Q4W。該強化方案顯示結果表明相對於基本方案的治療益處更大。

然而，與沒有活動性腎臟疾病的SLE中的300 mg IV Q4W劑量相比，兩種方案的初始期300 mg IV Q4W中的暴露均為次優的。因此，選擇了一種更密集的給藥方案，初始劑量為900 mg IV Q4W，共6劑，隨後是120 mg SC QW或300 mg IV Q4W。與研究07中先前評價的劑量方案相比，該方案將提供持續的阿尼魯單抗暴露/PD抑制和改善的UPCR結果。該120 mg SC QW劑量將提供至少相似或非劣的暴露和PD抑制，在LN患者中為300 mg IV Q4W。

總之，研究07的主要目標係評價除標準療法外，藉由2種不同給藥方案評估的阿尼魯單抗的療效，藉由組合阿尼魯單抗治療組和安慰劑組在24小時UPCR中自基線到第52週的變化的相對差異來衡量。該研究沒有達到該主要終點，但結果顯示，在一系列具有臨床意義的終點（包括第52週時的CRR和持續的OCS逐漸減量）中，強化阿尼魯單抗給藥方案與安慰劑相比具有療效。相比之下，由於與LN中蛋白尿有關的更高清除率，阿尼魯單抗暴露在基本給藥方案中並係次優的。

IV投與途徑主要用於不具有活動性腎病的SLE患者的阿尼魯單抗臨床方案，但也正在開發一種更方便的SC投與途徑。在SLE（IV和SC）患者和LN（IV）患者的阿尼魯單抗臨床開發計畫中，IV和SC投與途徑均被證明是安全並且耐受性良好的。使用aPFS的SC阿尼魯單抗投與途徑期望為患者和/或護理人員提供更大的便利性和給藥靈活性，並且降低與臨床訪視給藥（包括但不限於流感或COVID-19）相關的感染風險暴露，並且與IV給藥相比，改善治療可及性和依從性。實例 5 ：狼瘡性腎炎的劑量方案的選擇 介紹

與安慰劑相比，研究07未達到組合阿尼魯單抗給藥方案的主要和次要終點，但強化給藥方案的療效結果似合理地指示具有可接受安全性曲線的臨床益處。相比之下，在提供治療效果的同時，與不具有活動性腎病的SLE相比，活動性增生性LN患者的基本給藥方案導致阿尼魯單抗次優暴露。

研究07之目的係實現與不具有活動性腎臟疾病的SLE的建議劑量300 mg IV Q4W相同的阿尼魯單抗暴露。研究07（NCT 02547922，第7節）評估了2種阿尼魯單抗給藥方案：使用針對SLE患者建議的劑量的基本方案（300 mg IV Q4W）以及強化方案，該強化方案從3劑900 mg IV Q4W開始，隨後在剩餘的研究中使用300 mg IV Q4W。如第7節所述，強化方案顯示結果表明相對於基本方案的治療益處更大。然而，在不具有活動性腎臟疾病的SLE中，與300 mg IV Q4W劑量相比，兩種方案的暴露均是次優的（圖 13和圖 14）。 藥物動力學

阿尼魯單抗以高特異性和親和力與IFN-αR1結合，並且阻止與IFN-αR2形成複合物，從而阻斷下游傳訊活動。然後抗體-受體複合物迅速內化。因此，阿尼魯單抗的PK表現出靶受體介導的清除率，在較低濃度水平下觀察到更快速的清除率。

在研究07中，與早期發現一致，在基本方案（300 mg IV Q4W）的患者和強化方案（前3劑900 mg IV Q4W，隨後300 mg IV Q4W）的患者之間觀察到非線性PK，所有患者均患有活動性增生性LN。然而，與SLE相比，在基本和強化方案中在300 mg IV Q4W的維持期觀察到較低濃度（圖 13和圖 14）。

對研究07中LN患者數據進行的初始群體PK分析顯示，LN患者中阿尼魯單抗的典型清除率高於SLE患者，為0.245 L/天相對於0.193 L/天。除了先前鑒定的共變量外，基線白蛋白較低且24小時UPCR測量較高的患者清除率較高。在隨後添加時間依賴性UPCR共變量之前，初始模型顯示，隨著時間的推移，清除率減少較大的患者UPCR的改善更大（圖 28A和圖 28B）。

通過乘以第3.5節中給出的最終模型的線性清除率的S形時間依賴性函數估計清除率變化。方程 4

其中：

係典型的清除率，

係共變量模型

；

係清除率的受試者間變異性；

係清除率對數的最大可能變化；並且

係達到對數清除率最大變化一半的時間。 藥效學

阿尼魯單抗靶向該IFN途徑。為了遵循阿尼魯單抗對其靶標的生物學效應，在SLE和LN研究中，使用21-基因測定來測量全血中I型IFN誘導型基因的表現。I型IFN基因標記測試低的患者沒有升高的基因標記，因此I型IFN PD標記的中和僅與檢測高的患者相關。在研究1013、04和05中，在SLE患者中，使用 ≥ 300 mg Q4W阿尼魯單抗劑量治療導致I型IFN 21-基因標記的快速和持續的中和，大於80%（圖 18）。

對於LN患者，第一劑量的阿尼魯單抗後，BR和IR均顯示I型IFN PD標記迅速而顯著地中和，這與接受 ≥ 300 mg劑量的SLE患者相同。依據SLE患者，強化方案中的患者在所有研究訪視中到第52週維持了I型IFN PD標記的 ≥ 80%中位中和，但在基本方案的患者中觀察到較低的PD抑制（圖 8）。高蛋白尿的LN患者有較高的阿尼魯單抗清除率。因此，在高蛋白尿、基線UPCR ＞ 3 mg/mg、接受基本方案（300 mg IV Q4W）的患者中觀察到的PD抑制與強化方案（前3劑900 mg IV Q4W，隨後300 mg IV Q4W）相比在數值上更低（圖 29A）。此外，對於能夠達到＞ 90%的大概PD抑制的高蛋白尿患者，觀察到的UPCR改善大得多（圖 29B）。這表明，因較高劑量而得到的較高PD抑制可以改善UPCR結果的可能性。 藥物動力學 / 藥效學關係

開發了一個縱向群體模型來表徵LN患者中阿尼魯單抗PK和UPCR之間的關係。發現阿尼魯單抗以暴露依賴性方式改善蛋白尿，而且發現蛋白尿的改善反過來又降低了阿尼魯單抗清除率。PK-UPCR模型完成後，循序開發了一個退出模型，並且與PK-UPCR模型集成。使用得到的PK-UPCR退出模型進行模擬來評價不同劑量和給藥方案。UPCR和治療中止係特別關注的變數，因為該等係CRR終點的2個主要驅動因素。 PK-UPCR 模型

該UPCR動力學模型由微分方程定義的改良周轉模型描述：方程 5

其中：

係時間依賴性UPCR；

係阿尼魯單抗對UPCR動力學的時間依賴性效應；

特徵時間參數；

護理治療標準對UPCR動力學的恒定效應；

係基線UPCR；並且

係一個形狀參數。

形狀參數x引入了靈活性，允許UPCR動力學偏離完美的指數行為。阿尼魯單抗對UPCR動力學的時間依賴性效應進一步定義為：方程 6

其中：

係一個參數，其確定阿尼魯單抗對UPCR動力學的時間依賴性效應的強度；並且

係以nM計測量的阿尼魯單抗血清濃度。

方程6中引入了一個參數比例因子，以避免參數α的小值。當

且在不存在阿尼魯單抗的情況下

，參數

成為

的平衡過程的半衰期。因此，根據該模型，阿尼魯單抗的效應可解釋為UPCR平衡半衰期的減少，或當

時效應開始的更一般特徵時間的減少。探索了阿尼魯單抗對UPCR穩態的額外影響，即調節項

，但並未顯著改善模型。

針對參數

、

以及殘差的標準差定義了對數正態個體間變異性。

的個體間變異性係根據

定義的，其中

係

的典型值並且

係一個隨機效應參數。該操作有效地使

為對數正態的，但其目的係在模型中具有參數

，以解釋因護理治療標準而導致的UPCR基線降低。

該PK-UPCR模型的PK部分基於SLE患者的群體PK模型，但具有以下變化。由於與SLE患者的匯總PK數據相比LN患者的PK數據相對有限且稀疏，參數

和

被固定為之前的估計值。此外，忽略了參數

的個體間變異性。最後，亦為最重要的一點，阿尼魯單抗線性清除率被重新定義為包括對描述UPCR的時間依賴性模型狀態變數

的依賴性，根據：方程 7

這裡，

係清除率的典型值，並且

係一個隨機效應參數。因子

捕獲IFN測試對清除率的效應，IFN高的患者

= 1並且IFN低的患者

，其中

係可以估計的參數。因子

捕獲體重對清除率的效應，根據：方程 8

其中：

係要估計的參數；並且參考值63.1係研究07中的中位體重。

捕獲UPCR動力學引起的時間依賴性清除率變化，根據：方程 9

其中：

係要估計的參數；並且參考值2.53係觀察到的中位UPCR基線。

參數

的解釋係每mg/mg UPCR變化的阿尼魯單抗清除率的相對變化。

估計阿尼魯單抗對UPCR改善的開始有顯著影響（

CI 0.251-2.50）。此外，以觀察到的中位UPCR基線為參考，估計每mg/mg UPCR降低將導致線性阿尼魯單抗清除率減少21.0%（CI 18.9 - 23.0）。該PK-UPCR模型充分描述了UPCR和PK數據，如藉由退出-校正視覺預測檢查圖進行評估（圖 30和圖 31）。 退出模型

在開發PK-UPCR模型後，其群體參數被固定，並且根據事件時間分析對模型進行了擴展，以考慮到退出。該分析之目的係鑒定阿尼魯單抗本身的暴露或其對UPCR的影響是否與中止風險有關。開發了以下比例危險模型：方程 10

其中：

係恒定基礎危險（constant base hazard）；並且

和

係描述風險與阿尼魯單抗和UPCR的時間依賴性濃度的關聯的參數。

引入了參數比例因子，以避免參數

和

的小值。

該退出模型的參數估計值示於表 25中。該模型充分描述了退出數據（圖 32）。該退出模型表明，UPCR水平較高以及阿尼魯單抗平均濃度較低的患者更可能中止治療。 [ 表 26] ： PK-UPCR 退出模型的參數估計值

參數	單位	點估計值	95% 信賴區間
恒定基礎危險，	1/年	0.253	0.0978至0.496
與阿尼魯單抗濃度的關聯，	1/μM	-4.94	-10.7至-2.05
與UPCR濃度的關聯，	mg/mg	0.304	0.128 0.595

PK，藥物動力學；UPCR，尿蛋白-肌酐比率使用 PK-UPCR 退出模型進行模擬

PK-UPCR退出模型用於模擬不同的給藥方案。對於每個模擬場景，將UPCR反應者的安慰劑調整比例作為時間的函數進行計算。UPCR反應者被定義為24小時UPCR ≤ 0.5 mg/mg並且未中止治療的患者。

首先，模擬了將強化治療期延長到三個900 mg劑量以上的影響。PK-UPCR退出模型發現，將900 mg劑量的強化期的持續時間從研究07中使用的12週（三劑）增加到24週（六劑）會加快關於安慰劑的反應的早期發作，並將該反應維持到第52週（圖 33）。然而，預計強化期進一步延長至36週或52週（9劑或13劑），每增加一劑只會導致增量益處。

其次，對建議的方案進行了更詳細的模擬，初始劑量為900 mg IV Q4W，共6劑，隨後是120 mg SC QW（圖 34）。在上文解釋的PK-UPCR退出模型的基礎上，將先前開發的SLE基因標記PD標記物模型併入該模型。模擬顯示，初始900 mg劑量驅動UPCR降低，並且從而也驅動阿尼魯單抗清除率降低。清除率變化的最大部分發生在上半年，並且反映在PK曲線上，這表明在此期間濃度逐漸增加。第24週從IV轉換到SC投與後的每週給藥提供了持續的暴露，從而導致持續的PD抑制。預計中位PD抑制將超過90%，並且10名患者中有多於9名的PD抑制預計將超過80%。 狼瘡性腎炎的皮下負載劑量

如上所述，在狼瘡性腎炎患者中，900 mg IV Q4負載劑量（x3）隨後300 mg IV Q4的阿尼魯單抗劑量方案已證明了療效。從PK/PD建模預期強化期為900 mg（x6），隨後是300 mg IV Q4，以提供額外的益處。根據上述分析（參見第 9 節），狼瘡性腎炎的300 mg IV劑量可替換為大於105 mg並且小於150 mg QW的皮下劑量，並且視需要替換為120 mg QW的皮下劑量。特別地，在狼瘡性腎炎患者中，鑒於120 mg SC將提供類似的暴露，並且預計對SLE有效，在LN中強化期後，120 mg SC QW的劑量預期至少提供與300 mg IV劑量相似的療效。

藉由皮下輸送針對LN向患者提供的負載劑量也將是有利的。諸位發明人採用建模技術來確定狼瘡性腎炎患者中對應於900 mg IV劑量阿尼魯單抗的皮下劑量。根據上述研究07中LN患者中阿尼魯單抗PK/PD的建模，發現約1150 mg的劑量的阿尼魯單抗在健康志願者中的AUC與900 mg IV相似（圖 35）。AUC _0-inf和C _谷的皮下至IV的預測示於圖 36中。 [ 表 27] ： AUC _0-inf 和 C _谷 的預測的 SC 與 IV 比率

生體可用率	AUC _0-inf	C _谷（第 4 週）
70	0.84	0.98
81	1.02	1.17
85	1.09	1.25

在LN患者中，也發現1150 mg SC提供與900 mg IV相似的AUC（圖 36）。考慮到150 mg/ml阿尼魯單抗配製物的體積限制（例如需要將體積精確到最接近的十分之一ml），出於實際原因，可使用1155 mg SC阿尼魯單抗的劑量，並且假定其等效於1150 mg劑量。結論

根據研究07的縱向阿尼魯單抗暴露、蛋白尿（UPCR）水平和IP中止（退出）數據，開發了一個群體模型。使用該模型進行的模擬表明，將初始900 mg IV Q4W劑量數從3劑增加到6劑將導致更快的腎反應發作，如UPCR減少所評估的。此外，該模型還預計，與研究07中研究的強化和基本給藥方案相比，6個初始IV Q4W劑量的阿尼魯單抗的建議方案的中止率略低。預計中止治療的可能性較低可能是由於UPCR和腎臟炎症得到更好的改善。

因此，諸位發明人提出了與研究07相比強度更高的給藥方案，即在活動性增生性LN患者中，初始劑量為900 mg IV Q4W，共6劑（或約1150 mg SC），隨後是300 mg IV Q4W（或120 mg SC QW）。與研究07中先前評價的劑量方案相比，該方案預計在活動性增生性LN患者中提供持續的阿尼魯單抗暴露/PD抑制，並且改善UPCR結果。在LN患者中建議的1150 mg Sc和120 mg SC QW分別提供與900 mg IV Q4W和300 mg IV Q4W相比至少相似或非劣的暴露和PD抑制。本發明之劑量總結在表 27和表 28中。 [ 表 28] ： BR 的狼瘡性腎炎劑量

投與途徑		劑量（ mg ）	頻率
IV	下限	150	Q4W
選定	300	Q4W
上限	1000	Q4W
SC	下限	105	QW
選定	120	QW
上限	150	QW

[ 表 29] ： IR 的狼瘡性腎炎劑量

投與途徑		劑量（ mg ）	頻率	劑量數
IV	下限	900	Q4W	3
選定	900	Q4W	6
上限	1000	Q4W	6
SC	下限	1150	Q4W	3
選定	約1150（例如1155）	Q4W	6
視需要的上限	1155	Q4W	6

用於治療LN的阿尼魯單抗的皮下和靜脈內劑量方案係可互換的。SC IR方案可以接著係IV BR方案。類似地，IV IR可以接著係SC BR。實例 6 ： LN 尿蛋白質組學揭示了藉由不同疾病衡量指標鑒定的常見生物途徑 背景技術

LN係SLE的嚴重後果並且對於發現尿蛋白生物標記物有尚未得到滿足的巨大需求，該等標記物可以提供疾病活動性和對療法的反應的非侵入性替代物。本研究之目的係測量LN患者不同隊列的尿樣中的蛋白質生物標記物，並且評估其與患者人口統計學和臨床特徵的相關性，包括估計腎小球濾過率（eGFR）、SLEDAI腎臟（SLEDAI-R）以及美國國立衛生研究院活動性（NIH-AI）和慢性（NIH-CI）指數的腎臟衡量指標。目標

測量LN患者不同隊列的尿樣中的蛋白質生物標記物，並且評估生物標記物與患者人口統計學和臨床特徵之間的相關性。方法

表 29描述了112名患者的隊列的人口統計學和特徵。所有患者均符合1997 ACR SLE標準，並且所有患者均經生檢證實為LN。藉由Luminex對患者和16名健康供體（HD）的尿樣進行了對192種蛋白質的分析，並且藉由Simoa™進行了對5種蛋白質的分析。將蛋白質濃度相對於尿肌酐水平標準化。使用針對年齡、性別、族群、疾病持續時間和治療調整後的線性回歸，評估每種蛋白質的對數濃度與每種臨床特徵的相關性。使用＞ 60的截止值評估eGFR。使用Benjamini-Hochberg程式來計算錯誤發現率，使用0.1的截止值來確定顯著性。通過排列評估蛋白質列表交叉點的統計學顯著性。使用Ingenuity核心分析進行途徑評估。結果概述

預先過濾LN標準化平均濃度大於HD平均值+ 1.5 SD的蛋白質，得到97種不同的上調蛋白質。最大數量的蛋白質結果關聯因年齡（而非疾病持續時間）、性別和MMF劑量而混雜。在消除所有混雜因素的影響後，許多蛋白質在eGFR、SLEDAI-2K、SLEDAI-R、血清C3和C4、NIH-AI和NIH-CI方面顯示統計學顯著差異表現。相反，沒有蛋白質與LN類、種族或SDI（SLICC/ACR疾病指數）顯著相關。在eGFR中發現了最高數量的顯著蛋白質（55種蛋白質），其次是SLEDAI-R（36種）和NIH-AI（20種）。在這三個列表中存在11種蛋白質（表 30）的顯著重疊（交叉點p = 4.1 × 10 ^-5），指示該等臨床腎臟衡量指標具有共同的生物學過程。對11種常見蛋白的途徑分析指示已知與脂肪酸/脂質代謝、心血管疾病、細胞運輸和免疫細胞浸潤有關的功能的富集。 蛋白組學尿生物標記物在 LN 中上調

與健康供體相比，在評估的197種蛋白質中有97種在LN患者中明顯上調。在Simoa分析的五種蛋白質中有三種（BLC、IL-1β和IL-6）在＞ 70%的患者中可檢測，並且在LN中失調。 與人口統計學和臨床特徵的關聯

蛋白質結果關聯的最大混雜因素係年齡（而不是疾病持續時間）、性別和MMF劑量。口服皮質類固醇劑量、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑的調節對所提出的任何關聯而言均無實質性差異。沒有蛋白質與LN類、種族或SDI顯著相關。在控制所有混雜因素的影響後，許多蛋白質在eGFR、SLEDAI-2K、SLEDAI-R、血清C3和C4、NIH-AI、NIH-CI和IFNGS方面顯示顯著差異表現。 C3 和 C4

與血清C4有關的蛋白質比與血清C3有關的蛋白質多得多。與血清C3、C3、EN-RAGE和IL-1β有關的4種蛋白質也與血清C4有關。髓過氧化物酶與血清C3有獨特關聯，而包括凝血酵素（狼瘡[RAIL]生物標記物的腎活動性指數）、脂蛋白元、IL-6、APRIL和CRP在內的15種蛋白質對於血清C4係獨特的。 NIH-AI 和 NIH-CI ：

與高NIH-AI或NIH-CI評分有關的蛋白質在很大程度上係不同的（圖 37A）。4種與NIH-AI和NIH-CI有關的蛋白質與細胞衰老（組織蛋白酶D，MCP-1）和動脈粥樣硬化風險（OPG，TIMP-1）有關。獨特的蛋白質（NIH-AI和NIH-CI）在於RAIL（脂聯素和KIM-1）或與T細胞介素和脂蛋白元有關。 ≥ 4 個臨床特徵

幾種蛋白質與 ≥ 4個臨床特徵有關（圖 37B）。 IFNGS

與炎性免疫激活蛋白（EN-RAGE、ICAM-1、VCAM-1）顯著有關的IFNGS；B細胞的激活標記物和細胞介素激活劑（PEACAM-1，BAFF）；T細胞、趨化因子和細胞介素（RANTES、IP-10、IL-18）；和先天細胞激活劑（CD163、M-CSF）（圖 38A）。儘管大多數關聯均為獨特的，但IFNGS最常與SLEDAI-R重疊。 eGFR 、 SLEDAI-R 和 NIH-AI

在eGFR中發現了最顯著的蛋白質關聯（55種蛋白質），其次是SLEDAI-R（36種）和NIH-AI（20種）。與 eGFR 、 SLEDAI-R 和高 NIH-AI 評分重疊的蛋白質

11種與eGFR、SLEDAI-R和NIH-AI有關的蛋白質顯著重疊（交叉點P = 4.1 × 10-5），指示該等臨床腎臟衡量指標共有共同的生物學過程（圖 38B）。在eGFR、SLEDAI-R和高NIH-AI評分共有的11種蛋白質中，有3種與 ≥ 4個臨床特徵有關：Apo B、Apo C-I和LTF（圖 37B）。對11種共有蛋白的途徑分析指示了已知與脂肪酸/脂質代謝、心血管疾病、細胞運輸和免疫細胞浸潤有關的功能的富集（圖 39A）。許多疾病和分子功能類別和子類別與SLE中的血管疾病有關，包括脂質代謝和心血管疾病、免疫細胞黏附、白血球聚集和細胞去顆粒。 所有臨床特徵的獨特的蛋白質

血清C3、C4、NIH-CI和SLEDAI-2K不與任何獨特的蛋白質有關。eGFR具有最獨特的蛋白質，其次是IFNGS（圖 39B）。SLEDAI-R和NIH-AI與兩種獨特的蛋白質有關結論

藉由分析LN尿蛋白質組學，諸位發明人發現，3種臨床腎臟衡量指標：eGFR、SLEDAI-R和NIH-AI通常與多種蛋白質和途徑有關，其中大多數支持LN中的腎血管病理學的新興重要性。

Luminex（192種蛋白質）和Simoa（5種蛋白質）可以成功地用於測量LN中失調的尿蛋白。這種方法產生超過100種蛋白質的定量蛋白質結果，無特殊的樣本製備和最小的樣本體積。該等結果指示，多種炎症介質和途徑促進LN病理生理學。三種臨床腎臟衡量指標：eGFR、SLEDAI-R和NIH-AI通常與多種LN蛋白質和途徑有關，並且可能共有共同的生物學過程。eGFR、SLEDAI-R和NIH-AI共有的11種蛋白質與狼瘡中的血管病理學有關，表明腎臟血管系統的改變可能對LN中的腎損害很重要。IFNGS與免疫炎性途徑（包括B細胞激活）顯著相關，並且最常見地與SLEDAI-R相關蛋白重疊。與C3相比，低血清C4與更多失調的尿蛋白有關，儘管低血清C4患者的數量較少。這表明在低血清C4的患者中，血清C4在腎臟中積累。

[ 表 31 ] ： 11 種在與 eGFR 、 SLEDAI-R 和 NIH-AI 的關聯方面有統計學顯著性（錯誤發現率 ＜ 0.1 ）的尿蛋白

尿蛋白

脂聯素

α-2-巨球蛋白（A2Macro）

抗凝血酶-III（AT-III）

脂蛋白元A-I（Apo A-I）

脂蛋白元B（Apo B）

脂蛋白元C-I（Apo C-I）

脂蛋白元C-III（Apo C-III）

脂肪酸結合蛋白，心臟（FABP，心臟）

乳鐵蛋白（LTF）

神經纖毛蛋白-1

網膜素

血清澱粉樣蛋白P-組分（SAP）

馮威里氏因子（vWF）

實例 7 ：輸送裝置

藉由注射裝置 [1] [9]如預填充式注射器（PFS）（圖 40A）或自動注射器（AI）（圖 40B）投與阿尼魯單抗。較高劑量的阿尼魯單抗可以藉由板載輸送系統投與。 自動注射器

阿尼魯單抗可以藉由自動注射器[ 1]投與。自動注射器以分解圖（圖 41A）和組裝形式（圖 41B）示出。標籤[ 4]纏繞並且附在自動注射器[ 1]上（圖 41C）。自動注射器具有自動注射器殼體[ 3]、帽和帽移除器[ 2]以及驅動裝置[ 5]。液體阿尼魯單抗配製物單位劑量[ 6]包含在自動注射器殼體[ 3]中。可以通過觀察窗[ 7]觀察單位劑量[ 6]。 帶附件的預填充式注射器

阿尼魯單抗可藉由帶附件的預填充式注射器（APFS）[ 8]投與。APFS[ 8]包括包含在主容器[ 9]中的阿尼魯單抗的單位劑量[ 6]，如圖 42A中的組裝狀態和圖 42B中的分解圖所示。主容器[ 9]具有柱塞止動件（plunger stopper）[ 16]。主容器具有0.8 ml的標稱填充體積[ 17]，但可包含略大於0.8 ml。主容器[ 9]中的剩餘空間被氣泡[ 18]佔據。氣泡[ 18]可具有3-5 mm，視需要4 mm的尺寸。主容器[ 9]具有限定的止動件位置[ 19]。

帶附件的預填充式注射器（APFS）主容器[ 9]設置在PFS組件[ 8]中，該PFS元件包括針頭保護件[ 12]、手指凸緣[ 11]和柱塞桿[ 13]（圖 42C和圖 42D）。標籤[ 14]與PFS組件[ 8]中的主容器[ 9]一起提供。標籤[ 14]在標籤放置位置[ 15]中纏繞在注射器[ 9]上。包裝

該注射裝置[ 1] [ 8]以套組[ 20]提供（圖 43）。標籤[ 4] [ 14]與APFS或自動注射器在包裝中一起提供。標籤包括注射裝置[ 1],[ 8]的使用說明書。包裝包括竊啟密封件（tamper seal）。 參考文獻本說明書中提到的所有出版物均藉由引用併入本文。 [1] J. G. Hanly et al., Rheumatol. Oxf. Engl. 55, 252 (2016). [2] E. C. Baechler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, 2610 (2003). [3] J. J. Weening et al., Kidney Int. 65, 521 (2004). [4] N. Maroz and M. S. Segal, Am. J. Med. Sci. 346, 319 (2013). [5] A. Fanouriakis et al., Ann. Rheum. Dis. 79, 713 (2020). [6] E. M. Ginzler, A. J. Bollet, and E. A. Friedman, Annu. Rev. Med. 31, 463 (1980). [7] H.-J. Anders et al., Nat. Rev. Dis. Primer 6, 7 (2020). [8] R. Furie et al., N. Engl. J. Med. (2020). [9] C. Arriens et al., Ann. Rheum. Dis. 79, 172 (2020). [10] B. H. Rovin et al., Kidney Int. 95, 219 (2019). [11] R. Furie et al., Arthritis Rheumatol. Hoboken Nj 69, 376 (2017). [12] G. T. Ferguson et al., J. Asthma Allergy 11, 63 (2018). [13] L. Peng et al., mAbs 7, 428 (2015). [14] I. M. Bajema et al., Kidney Int. 93, 789 (2018). [15] A. S. Levey et al., Ann. Intern. Med. 150, 604 (2009). [16] A. S. Levey et al., Ann. Intern. Med. 145, 247 (2006). [17] B. H. Rovin et al., Lancet Lond. Engl. 397, 2070 (2021). [18] M. Petri et al., Arthritis Rheum. 58, 1784 (2008). [19] R. Tummala et al., Lupus Sci. Med. 5, e000252 (2018). [20] ACR Meeting Abstracts (n.d.). [21] B. W. Higgs et al., Ann. Rheum. Dis. 73, 256 (2014). [22] R. A. Furie et al., Lancet Rheumatol. 1, e208 (2019). [23] E. F. Morand et al., N. Engl. J. Med. 382, 211 (2020). [24] Y. Tanaka and R. Tummala, Mod. Rheumatol. 0, 1 (2020). [25] B. Wang et al., Clin. Pharmacol. Ther. 93, 483 (2013). [26] M. Aringer et al., Arthritis Rheumatol. Hoboken NJ 71, 1400 (2019). [27] M. C. Hochberg, Arthritis Rheum. 40, 1725 (1997). [28] Y. Lin Chia et al., Rheumatol. Oxf. Engl. (2021). [29] Y. Yao et al., Arthritis Res. Ther. 12, S6 (2010). [30] D. D. Gladman, D. Ibañez, and M. B. Urowitz, J. Rheumatol. 29, 288 (2002). [31] M. Petri et al., Arthritis Rheum. 34, 937 (1991). [32] Y. Yao et al., Hum. Genomics Proteomics HGP 2009, (2009). [33] J. L. Gorriz and A. Martinez-Castelao, Transplant. Rev. Orlando Fla 26, 3 (2012). [34] J. A. Moreno et al., Int. J. Mol. Sci. 20, (2019). [35] J.-Y. Jung et al., Sci. Rep. 9, 9704 (2019). [36] I. N. Bruce et al., Lancet Rheumatol. 0, (2020). [37] J. T. Ryman and B. Meibohm, CPT Pharmacomet. Syst. Pharmacol. 6, 576 (2017).

autoinjector:自動注射器 cap and cap remover:帽和帽移除器 autoinjector housing:自動注射器殼體 label:標籤 drive unit:驅動裝置 unit dose:單位劑量 viewing window:觀察窗 accessorized pre-filled syringe (APFS):帶附件的預填充式注射器（APFS） primary container:主容器 finger flange:手指凸緣 needle guard:針頭保護件 plunger rod:柱塞桿 label:標籤 label placement position:標籤放置位置 plunger stopper:柱塞止動件 nominal fill volume:標稱填充體積 air bubble:氣泡 defined stopper position:限定的止動件位置 kit:套組

[ 圖 1 ] ： IFN 評分分佈

圖 1A ：4-基因IFN評分分佈。圖 1B ：SLE、LN和乾燥綜合症患者中21-基因IFNGS之分佈。LN：狼瘡性腎炎；SLE：全身性紅斑狼瘡；HD：健康供體。 [ 圖 2 ] ：研究 7 TULIP-LN 試驗設計和患者處置。

圖 2A ：TULIP-LN試驗設計之流程圖。圖 2B ：完整52週雙盲治療期的患者處置。所有百分比均基於完整分析集中的145名患者。 ^a對於未隨機化的患者，179名不符合篩查標準，7名撤回同意，2名經歷AE，1名失訪，並且1名因醫生的決定未納入； ^b一名患者被分配但未接受每種阿尼魯單抗方案的至少1劑，因此不包括在分析中； ^c未進入第二年延長期的原因包括AE、發展到特定的試驗干預中止標準、患者的決定以及缺乏治療反應。 [ 圖 3 ] ：卡普蘭 - 邁耶圖（ mITT 群體）研究產品的達到中止的時間

安慰劑組（42.9%）比兩組阿尼魯單抗早早中止試驗干預的患者更多。BR，基本方案；IR，強化方案；mITT，改良意向性治療。在進行初步分析時（第52週），第二年研究期仍在進行中；對繼續進入進行中的第二年研究期的患者的數據進行審查。 [ 圖 4 ] ： 隨著時間的推移的關鍵療效終點。

圖 4A.隨著時間的推移的24小時UPCR之幾何平均值（GM）自基線的變化。阿尼魯單抗組24小時UPCR相對於安慰劑組的相對改善的GMR，其中GMR ＜ 1有利於阿尼魯單抗。組合阿尼魯單抗相對於安慰劑組的P值 ≤ 0.05被認為係顯著的。提出的所有其他P值均為標稱。從第12週到第36週組合阿尼魯單抗組和阿尼魯單抗IR組相對於安慰劑組以及在所有時間點阿尼魯單抗IR組相對於阿尼魯單抗BR組在24小時UPCR方面在數值上有較大的改善。圖 4B.隨著時間的推移的有CRR的患者之百分比。在第12週外的所有時間點，所有CRR定義的阿尼魯單抗BR反應通常與安慰劑組相似或低於安慰劑組。圖 4C ：隨著時間的推移的關鍵療效終點。與安慰劑相比，阿尼魯單抗IR的達到持續的CRR _0.5之時間在數值上更短。達到持續到第52週的CRR _0.5的時間。BR，基本方案；CI，信賴區間；CRR，完全腎臟反應；CRR _0.5，UPCR ≤ 0.5 mg/mg的CRR；GM，幾何平均值；GMR，幾何平均比率；HR，危險比；IR，強化方案；UPCR，尿蛋白-肌酐比率。誤差條代表95% CI。 ^a每個治療組在每個時間點的24小時UPCR值相對於基線值的比率之GM（值＜ 1指示改善）； ^c來自義大利和法國的患者被排除在分析之外； ^d對達到持續的CRR _0.5的時間進行了事後分析。 [ 圖 5 ] ： 24 小時 UPCR 、 CRR 和持續的類固醇降低

圖 5A ：根據亞組森林圖，第52週24小時UPCR自基線之變化。在預定義的亞組中，24小時UPCR沒有重大差異。圖 5B ：CRR和持續的類固醇降低。阿尼魯單抗IR與CRR伴有持續的糖皮質激素降低有關。 [ 圖 6 ] . 隨著時間的推移的平均累積蛋白尿（ UPCR ）

在整個治療期間，兩個阿尼魯單抗組的累積蛋白尿量在數值上均低於安慰劑組。藉由對基線UPCR和分層因子的協方差控制分析，評估阿尼魯單抗IR、阿尼魯單抗BR和安慰劑的平均累積蛋白尿（由預期跟蹤時間標準化的UPCR曲線下的面積）。中止後的所有數據都被排除在分析之外。誤差條代表標準誤差。 [ 圖 7 ] ：隨著時間的推移的 CRR _a 和 CRR _0.5 患者之百分比

圖 7A ：隨著時間的推移的CRR _a患者之百分比。圖 7B ：隨著時間的推移的CRR _0.5患者之百分比。CRR _a，完全腎臟反應，伴有無活動性尿沈渣需求；CRR _0.5，完全腎臟反應，伴有尿蛋白-肌酐比率 ≤ 0.5 mg/mg需求；IR，強化方案。誤差條代表95%信賴區間。 [ 圖 8 ] . 隨著時間的推移的 IFNGS 中和以及疾病活動性之衡量指標。

IFNGS測試高的患者中21-基因I型IFN PD中和中位百分比。對所有訪視（第12、24、36和52週）中的阿尼魯單抗IR和僅第12和24週時的阿尼魯單抗BR觀察到中位PD中和＞ 80%，此後IFNGS中有反彈。BR，基本方案；IFNGS，干擾素基因標記；IR，強化方案；LS，最小二乘法，MAD，中位絕對偏差；PD，藥效學；PGA，醫師整體評估，PtGA，患者全域評估；SE，標準誤差；SLEDAI-2K，全身性紅斑狼瘡疾病活動性指數2000。提出了訪視時無缺失值的患者數量。 [ 圖 9 ] . 抗 dsDNA 抗體和 C3 補體水平之圖

圖 9A ：與安慰劑組相比，基線時抗dsDNA抗體陽性患者在用阿尼魯單抗IR時相對於安慰劑在抗dsDNA抗體水平中在數值上有更大的降低。數據點係自基線的中位變化並且誤差條代表中位絕對偏差。圖 9B ：在各組（IR和BR）中，基線時C3低的患者的C3增加。數據點係自基線的中位變化並且誤差條代表中位絕對偏差。 [ 圖 10 ] . C4 補體水平之圖

各組的C4增加沒有明顯差異。數據點係自基線的中位變化並且誤差條代表中位絕對偏差。 [ 圖 11 ] . SLEDAI-2K 、 PGA 和 PtGA

與安慰劑相比，阿尼魯單抗IR在疾病活動性的衡量指標（SLEDAI-2K、PGA、PtGA）方面引發了自基線在數值上更大的改善。圖 11A ：非腎臟SLEDAI-2K自基線之變化。圖 11B ：自基線的PGA變化。圖 11C ：自基線的PtGa。 [ 圖 12 ] . 對數阿尼魯單抗血清濃度 - 時間曲線（藥物動力學分析集）

BR，基本方案；IR，強化方案；LLOQ，定量下限。 [ 圖 13 ] . IFNGS 高 LN 和 SLE 患者中的阿尼魯單抗基本和強化方案的阿尼魯單抗濃度隨著時間的推移之 PK 建模

圖 13A ：在IFNGS高的患者（94.5%）中，用阿尼魯單抗BR的中位第12週阿尼魯單抗穩態濃度為63.4 µg/mL。圖 13B ：用阿尼魯單抗IR的中位第12週阿尼魯單抗穩態濃度為63.4 µg/mL（~ 比非腎臟SLE低50%）。虛黑色線代表LN和非腎臟SLE患者的第12週穩態時的中位PK濃度。PK建模採用非線性混合效應模型進行，其使用NONMEM 7.3軟體（ICON開發解決方案（ICON Development Solutions），埃利科特市，馬里蘭州，美國；2006）。SLE患者的預測阿尼魯單抗濃度係基於從SLE患者的4個阿尼魯單抗臨床試驗匯總的數據（n = 664）：日本患者（NCT 01559090）中的2期、多中心、開放標籤研究，2b期全域、多中心MUSE RCT（NCT 01438489）以及3期全球、多中心TULIP-1（NCT 02446912）和TULIP-2（NCT 02446899）RCT。 [ 圖 14 ] . 研究 07 中針對基本和強化治療方案觀察到的濃度曲線與 SLE 患者中基於群體 PK 模型的模型項目之重疊 [ 圖 15 ] . 根據基線 24 小時 UPCR 值（ ≤ 3 mg/mg 相對於 ＞ 3 mg/mg ）在患者中估計的阿尼魯單抗清除率（ L/ 天）

基線UPCR ＞ 3 mg/mg的患者之阿尼魯單抗清除率高於UPCR ≤ 3 mg/mg的患者。BR，基本方案；IR，強化方案；PK，藥物動力學；UPCR 尿蛋白-肌酐比率。條代表中位阿尼魯單抗清除率 ± 四分位範圍。利用為非腎臟SLE開發的群體-PK模型，對組合阿尼魯單抗組中的基線24小時UPCR亞組的估計個體清除率估計值（≤ 3 mg/mg相對於＞ 3 mg/mg）用NONMEM 7.3軟體估計了非線性混合作用模型，該模型適用於阿尼魯單抗BR和阿尼魯單抗IR數據集。由於逐漸減量對時間依賴性清除率的變化的潛在影響，排除了在逐漸減量至300 mg後從阿尼魯單抗IR組收集的PK數據。 [ 圖 16 ] ：平均阿尼魯單抗血清濃度 - 時間曲線

圖 16A ：在硬皮病（SSc）中進行的研究MI-CP180 - 在單個IV劑量後的平均阿尼魯單抗血清濃度-時間曲線。數據代表 +/- SD。未繪製LLOQ以下的平均數據。IV，靜脈內；LLOQ，定量下限；MEDI 546，阿尼魯單抗；n，亞組中的患者數量；SSc，全身性硬化症。圖 16B ：在健康志願者中進行的研究06 - 在單個SC和IV劑量後的平均阿尼魯單抗血清濃度-時間曲線。實際採集時間與標稱採集時間偏差＞ 10%的樣本被排除在平均值之外。IV，靜脈內；N，受試者數量；SC，皮下。 [ 圖 17 ] ：研究 08 研究設計和結果

圖 17A ：SLE患者中的SC阿尼魯單抗II期的研究設計。研究08（NCT 02962960）每隔一週評價了兩種阿尼魯單抗劑量的作用。圖 17B ：隨著時間的推移的阿尼魯單抗之平均血清濃度。圖 17C ：I型IFN基因標記的阿尼魯單抗中和。 [ 圖 18 ] ：在研究 04 、 05 和 1013 中 I 型 IFN 測試高的患者中的 I 型 IFN 21- 基因標記中和 [ 圖 19 ] ：計算的中位 AUC 比率（ SC/IV ）

圖 19A ：針對不同SC劑量在0週-52週之間計算的中位AUC比率（SC/IV）。根據在第0-52週之間的研究06中之估計生體可用率計算的中位AUC比率（SC/IV），其中該皮下劑量為75 mg（+符號）、90 mg（空心方塊）、105 mg（圓圈）、120 mg（三角形）、或135 mg（實心方塊）。每7天一次（QW）投與這裡的皮下劑量；每4週一次（Q4W）以300 mg的劑量投與該IV劑量。基於AUC，90 mg和105 mg SC QW均顯現出類似於300 mg IV。圖 19B ：90 mg和105 mg SC QW的計算中位AUC比率（SC/IV）。根據比由在第0週-52週期之間的研究06計算的生體可用率低約7%的估計生體可用率計算的中位AUC比率（SC/IV），其中該皮下劑量為90 mg SC QW或105 mg SC。 [ 圖 20 ] ：在不同劑量下隨著時間的推移的阿尼魯單抗濃度

圖 20A ：顯示投與以下項的患者中血漿阿尼魯單抗的（計算的）谷濃度之圖（直線）：(i) 皮下105 mg阿尼魯單抗，每7天一次；(ii) 靜脈內300 mg阿尼魯單抗，每4週一次（下虛線）；(ii) 靜脈內1000 mg阿尼魯單抗，每4週一次（上虛線）。陰影區域代表300 mg IV Q4W劑量的第5和第95百分位數。圖 20B ：IFNGS高SLE受試者中的阿尼魯單抗谷濃度。在如下投與後IFNGS高患者血漿中的阿尼魯單抗之計算的谷濃度：(i) 300 mg IV Q4W；(ii) 90 mg SC QW；(iii) 105 mg SC QW；(iv) 135 mg SC QW；(v) 1000 mg IV Q4W。SC = 皮下。基於谷值，預計90 mg和105 mg SC QW均具有比300 mg IV更高的PD抑制。 [ 圖 21 ] ：在 IFNGS 高患者的 TULIP 1 & TULIP 2 中觀察到的暴露與 BICLA 呈正相關

圖 21A ：TULIP I，針對安慰劑、150 mg和300 mg阿尼魯單抗。圖 21B ：TULIP II，針對安慰劑和300 mg。 [ 圖 22 ] ： BICLA 劑量反應

圖 22A：劑量反應曲線，針對在52週內符合相對於阿尼魯單抗C _平均的BICLA反應標準（在IFNGS高患者中）的概率，顯示預測平均值（灰色線）和95%信賴區間（CI）（虛線區域）。將患者藉由劑量分組（150 mg，n = 62；300 mg，n = 242；和1000 mg）。圖 22B ：不同SC劑量的預測的PK和療效。從105 mg開始最高可達150 mg的每週皮下注射劑量的符合BICLA（在IFNGS高患者中）之概率。生成數據的假設不包括劑量延遲/中斷。 [ 圖 23 ] ：與腹部注射相比在大腿注射後的 C _谷

圖 23A ：150 mg SC Q2W。圖 23B ：300 mg SC Q2W。 [ 圖 24 ] ：根據 81%-87% 生體可用率和初步 PK 模型的暴露預測

根據PK初步建模和生體可用率假設，針對90 mg-150 mg SC QW至300 mg Q4W預測的阿尼魯單抗C _平均中位比率。 [ 圖 25 ] ：在 IFNGS 高劑量患者中在 52 週內針對不同 SC 和 IV 劑量的阿尼魯單抗 C _平均

圖 25A ：105 mg SC QW。圖 25B ：120 mg SC QW。圖 25C ：與1000 mg IV Q4W重疊。 [ 圖 26 ] ： SC QW 至 300 mg IV Q4W 的 C _平均 中位比率

圖 26A ：假設81%的生體可用率。圖 26B ：假設70%的生體可用率。 [ 圖 27 ] ：阿尼魯單抗平均濃度相對於帶狀皰疹發病率的關係

研究1013中接受安慰劑、300 mg IV阿尼魯單抗或1000 mg IV阿尼魯單抗的患者中的帶狀皰疹發病率（%）。 [ 圖 28 ] ：基線 24 小時 UPCR ≤ 3 mg/mg 的患者隨著時間的推移的 UPCR 中位變化和清除率之變化幅度

圖 28A ：UPCR ≤ 3。圖 28B ：UPCR ＞ 3。CL，清除率；hr，小時；n，患者數量；UPCR，尿蛋白-肌酐比率；yr，年。 [ 圖 29 ] ：在 LN 患者中的 I 型 IFN 21-GS 圖 29A ：在研究07中，治療方案對基線24小時UPCR ＞ 3 mg/mg患者的隨著時間的推移之PD抑制。圖 29B ：在研究07中，對於基線24小時UPCR ＞ 3 mg/mg的患者，24小時UPCR水平按穩態PD抑制百分比分層。 [ 圖 30 ] ： UPCR 模型的視覺預測檢查

圖顯示了UPCR模型預測中位數（深灰色）和第10百分位數和第90百分位數（淺灰色）的95%信賴區間，以及觀察到的個體數據（圓圈）及其中位數（實線）和第10百分位數和第90百分位數（虛線）。模型預測已針對退出進行了校正。統計堆疊由頂部的垂直線指示。BR，基本方案，IR強化方案，UPCR，尿蛋白-肌酐比率。 [ 圖 31 ] ： PK 模型的視覺預測檢查

圖中顯示了阿尼魯單抗谷濃度模型預測中位數（深灰色）和第10百分位數和第90百分位數（淺灰色）的95%信賴區間，以及觀察到的個體數據（圓圈）及其中位數（實線）和第10百分位數和第90百分位數（虛線）。模型預測已針對退出進行了校正。底部直線指示LLOQ為0.02 μg/m。BR中第12週時的濃度的第10百分位數低於LLOQ。統計堆疊由頂部的垂直線指示。BR，基本方案，IR，強化方案，LLOQ，定量下限；PK，藥物動力學。 [ 圖 32 ] ：退出模型的視覺預測檢查

圖中顯示了模型預測的退出（深灰色）以及觀察到的退出（黑色線）之95%信賴區間。BR，基本方案；IR，強化方案。 [ 圖 33 ] ：強化治療期對 UPCR 反應的模型預測影響

BR，基本方案；IR，強化方案；IV，靜脈內；Q4W，每四週一次；QW，每週一次；SC，皮下；UPCR，尿蛋白-肌酐比率。 [ 圖 34 ] ：建議方案的 PK 、 UPCR 、 PD 和清除率的模型預測

模擬顯示了群體的中位數（粗體線）和第10百分位數到第90百分位數區間（陰影區域），僅包括未退出的患者。左上面板顯示了阿尼魯單抗濃度。輔助線指示由先前開發的SLE PK模型預測的300 mg IV Q4W第24週時的中位谷濃度，以及根據SLE PD模型估計的PD標記的IC80和IC90。右上面板顯示UPCR。百分比數字顯示低於0.5 mg/mg的患者的比例（也考慮到了退出的患者）。左下面板顯示PD抑制。80%和90%抑制的水平作為參考示出。右下面板顯示阿尼魯單抗清除率。CL，清除率；IC80，80%抑制濃度；IC90，90%抑制濃度；IV，靜脈內；PD，藥效學；PK，藥物動力學；SLE，全身性紅斑狼瘡；UPCR，尿蛋白-肌酐比率。 [ 圖 35 ] ： 1150 mg SC 在健康志願者中提供與 900 mg IV 相似的 AUC [ 圖 36 ] ： 1150 mg SC 在 LN 患者中提供與 900 mg IV 相似的 AUC

圖 36A ：在強化治療的整個6個月中，AUC比率接近1.0。圖 36B ：與1000 mg Q4W的SLE患者相比，第24週的SC中位C _谷（72 µg/mL）較低。圖 36C ：在整個強化治療過程中，谷處的PD抑制仍然很高。 [ 圖 37 ] ： LN 中的尿蛋白

圖 37A ：與高NIH-AI和NIH-CI評分有關的尿蛋白。蛋白質關聯（FDR ＜ 0.1）係藉由其濃度與相應結果的正相關（橙色，+）或負相關（藍色，-）而進行顏色編碼。圖 37A ：尿蛋白與 ≥ 4臨床特徵有關。蛋白質關聯（FDR ＜ 0.1）係藉由其濃度與相應結果的正相關（+）或負相關（-）而進行顏色編碼。 [ 圖 38 ] ：尿蛋白和 IFNGS

圖 38A ：與高IFNGS有關的尿蛋白及其與其他衡量指標的相關性。蛋白質關聯（FDR ＜ 0.1）係藉由其濃度與相應結果的正相關（+）或負相關（-）而進行顏色編碼。圖 38B ：三個腎臟衡量指標的顯著蛋白質關聯的重疊的文氏圖。僅列出具有統計學顯著關聯（FDR ＜ 0.1）的蛋白質。 [ 圖 39 ] ：獨創性途徑分析

圖 39A ：對通常與eGFR、SLEDAI-R和NIH-AI有關的11種蛋白質進行獨創性途徑分析。顯示出由費雪精準檢定評分的前四種疾病和分子功能類別。去除高度冗餘類別。閾值顯著性（虛線）。圖 39B ：所有臨床特徵所特有的尿蛋白。 [ 圖 40 ] . 輸送裝置

藉由注射裝置 [1] [9]如預填充式注射器（PFS）（圖 40A）或自動注射器（AI）（圖 40B）投與阿尼魯單抗。 [ 圖 41 ] . 自動注射器

分解圖（圖 41A）、組裝圖（圖 41B）和填充有藥物物質（圖 41C）的用於投與阿尼魯單抗或其功能變體的自動注射器。 [ 圖 42 ] . 帶附件的預填充式注射器

用於阿尼魯單抗或其功能變體的帶附件的預填充式注射器（APFS）。初級管（primary tube）以組裝形式（圖 42A）和分解圖（圖 42B）示出。APFS與其附加元件以組裝形式顯示（圖 42D）。 [ 圖 43 ] . 用於輸送裝置的包裝 [ 圖 44 ] . 阿尼魯單抗重鏈對齊 [ 圖 45 ] . 阿尼魯單抗輕鏈對齊

無


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          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 
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          Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
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          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
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          Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> HCDR3]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> LCDR1]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Phe Ala 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> LCDR2]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> LCDR3]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala Ile Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 輕鏈恒定區]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈恒定區]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 440]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 重鏈]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Ile Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Ile Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                  435                 440 
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 215]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 輕鏈]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Phe Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Leu Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Ala 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215 
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 80]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> H15D10 (VH)]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> L8C3 (VL)]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Gly Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met Glu His Ala Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> L16C11 (VL)]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Val Ser Thr Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Arg Phe Pro 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> H19B7 (VH)]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Ser Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Asp Val Glu Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (VH)]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 111]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (VL)]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Thr Lys Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223]]>> QX006N (HCDR1)]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 19]]&gt;
          <br/><![CDATA[Ser Tyr Tyr Met Thr 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (HCDR2)]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Val Ile Asn Val Tyr Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (HCDR3)]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Glu Asp Val Ala Val Tyr Met Ala Ile Asp Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (LCDR1)]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Gln Leu Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (LCDR2)]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Asp Ala Ser Ser Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> QX006N (LCDR3)]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Leu Gly Ile Tyr Gly Asp Gly Ala Asp Asp Gly Ile Ala 
          1               5                   10

Claims

一種在有需要的受試者中治療狼瘡性腎炎（LN）之方法，該方法包括向該受試者投與I型IFN受體（IFNAR1）抑制劑，其中該方法降低了該受試者中的狼瘡性腎炎（LN）疾病活動性。
如請求項1所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑係對IFNAR1具有特異性的人單株抗體，視需要是經修飾的IgG1類人單株抗體。
如請求項2所述之方法，其中該抗體包含： a. 包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）； b. 包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）； c. 包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）； d. 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）； e. 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）；以及 f. 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。
如請求項2所述之方法，其中該抗體包含： a. 包含SEQ ID NO: 19的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區1（HCDR1）； b. 包含SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區2（HCDR2）； c. 包含SEQ ID NO: 21的胺基酸序列的重鏈可變區互補決定區3（HCDR3）； d. 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22的輕鏈可變區互補決定區1（LCDR1）； e. 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23的輕鏈可變區互補決定區2（LCDR2）；以及 f. 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24的輕鏈可變區互補決定區3（LCDR3）。
如請求項2或3所述之方法，其中該抗體包含：(a) 包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的人重鏈可變區；和 (b) 包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的人輕鏈可變區。
如請求項2或4所述之方法，其中該抗體包含：(a) 包含SEQ ID NO: 17的胺基酸序列的人重鏈可變區；和 (b) 包含SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的人輕鏈可變區。
如請求項2至6中任一項所述之方法，其中該抗體在Fc區中包含L234F的胺基酸取代，如由Kabat中所示的EU索引進行編號，並且其中與未經修飾的抗體相比，所述抗體對至少一種Fc配位基表現出降低的親和力，視需要其中該抗體在Fc區中包含L235E和/或P331S的胺基酸取代，如由Kabat中所示的EU索引進行編號。
如請求項2、3或5中任一項所述之方法，其中該抗體包含：(a) 包含SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的人重鏈；和 (b) 包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的人輕鏈。
如請求項2所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑係阿尼魯單抗或其功能變體。
如請求項2所述之方法，其中該IFNAR1抑制劑係QX006N或其功能變體。
如任一前述請求項所述之方法，該方法包括向該受試者靜脈內投與靜脈內劑量的該IFNAR1抑制劑。
如請求項11所述之方法，其中該靜脈內劑量等於或大於（≥）300 mg。
如請求項11或12所述之方法，其中該靜脈內劑量等於或小於（≤）1000 mg。
如請求項11至13中任一項所述之方法，其中該靜脈內劑量大於（＞）300 mg。
如請求項11、12或14中任一項所述之方法，其中該靜脈內劑量為約900 mg或約1000 mg。
如請求項11至15中任一項所述之方法，其中每四週（Q4W）投與該靜脈內劑量，視需要其中投與該靜脈內劑量至少3次，視需要其中投與該靜脈內劑量至少6次。
如請求項1至10中任一項所述之方法，該方法包括皮下投與皮下劑量的該IFNAR1抑制劑。
如請求項17所述之方法，其中該皮下劑量大於（＞）105 mg，並且小於（＜）150 mg。
如請求項17所述之方法，其中該皮下劑量 ≤ 135 mg。
如請求項17所述之方法，其中該皮下劑量為約120 mg。
如請求項17至20中任一項所述之方法，其中以單個投與步驟投與該皮下劑量。
如請求項17至21中任一項所述之方法，其中按6天-8天的間隔投與該皮下劑量。
如請求項17至22中任一項所述之方法，其中每週一次投與該皮下劑量。
如請求項17至23中任一項所述之方法，其中該皮下劑量的體積係約0.5 ml至約1 ml。
如請求項24所述之方法，其中該皮下劑量的體積係約0.8 ml。
如請求項17所述之方法，其中該皮下劑量＞ 1000 mg，視需要其中該皮下劑量為1050 mg至1200 mg，視需要其中該皮下劑量為1100 mg至1190 mg，視需要其中該皮下劑量為1150 mg至1160 mg，視需要其中該皮下劑量為約1150 mg或1155 mg。
如請求項17所述之方法，其中以約8 ml、視需要約7.7 ml的體積投與該皮下劑量。
如請求項1至10中任一項所述之方法，該方法包括向該受試者投與第一劑量的該IFNAR1抑制劑，隨後是第二劑量的該IFNAR1抑制劑，其中該第一劑量高於該第二劑量。
如請求項28所述之方法，其中靜脈內投與該第一劑量。
如請求項29所述之方法，其中該第一劑量＞ 300 mg。
如請求項29或30所述之方法，其中該第一劑量 ≤ 1000 mg。
如請求項29至31中任一項所述之方法，其中該第一劑量為約900 mg。
如請求項28所述之方法，其中皮下投與該第一劑量，視需要其中該第一劑量＞ 1000 mg，視需要其中該第一劑量為1050 mg至1200 mg，視需要其中該第一劑量為1100 mg至1190 mg，視需要其中該第一劑量為1150 mg至1160 mg，視需要其中該第一劑量為約1150 mg或1155 mg。
如請求項28至33中任一項所述之方法，其中Q4W投與該第一劑量。
如請求項28至34中任一項所述之方法，其中在向該受試者投與該第二劑量之前，向該受試者投與該第一劑量至少3次，視需要其中在向該受試者投與該第二劑量之前，投與該第一劑量3次、4次、5次或6次。
如請求項35所述之方法，其中在向該受試者投與該第二劑量之前，向該受試者投與該第一劑量至少6次。
如請求項28至36中任一項所述之方法，其中皮下投與該第二劑量。
如請求項37所述之方法，其中該第二劑量＞ 105 mg並且 ≤ 135 mg。
如請求項38所述之方法，其中該第二劑量為約120 mg。
如請求項37至39中任一項所述之方法，其中每週一次投與該第二劑量。
如請求項28至36中任一項所述之方法，其中靜脈內投與該第二劑量。
如請求項41所述之方法，其中Q4W投與該第二劑量。
如請求項41或42所述之方法，其中該第二劑量 ≥ 300 mg。
如請求項41至43中任一項所述之方法，其中該第二劑量 ≤ 1000 mg。
如請求項41至44中任一項所述之方法，其中該第二劑量為約300 mg。
如請求項41至45中任一項所述之方法，其中Q4W投與該第二劑量。
如請求項28所述之方法，其中： a. 該第一劑量為約900 mg並且Q4W靜脈內投與，並且該第二劑量為約120 mg並且QW皮下投與，或 b. 該第一劑量為約900 mg並且Q4W靜脈內投與，並且該第二劑量為約300 mg並且Q4W靜脈內投與，或 c. 該第一劑量為約1150 mg或1155 mg並且Q4W皮下投與，該第二劑量為約300 mg並且Q4W靜脈內投與，或 d. 該第一劑量為約1150 mg或1155 mg並且皮下投與，並且該第二劑量為約120 mg並且QW皮下投與； e. 視需要其中在投與該第二劑量之前投與該第一劑量至少3個月，視需要其中在投與該第二劑量之前投與該第一劑量至少6個月。
如任一前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的狼瘡性腎炎疾病活動性包括與治療前相比治療後該受試者中的完全腎臟反應（CRR）。
如請求項48所述之方法，其中治療第36週實現CRR。
如請求項48或49所述之方法，其中降低該受試者中的LN疾病活動性包括治療後CRR和 ≤ 0.5 mg/mg的UPCR。
如任一前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的LN疾病活動性包括與治療前該受試者中的蛋白尿相比治療後該受試者中的蛋白尿降低。
如請求項51所述之方法，其中藉由UPCR測量蛋白尿。
如請求項52所述之方法，其中藉由24小時UPCR測量蛋白尿。
如任一前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的LN疾病活動性包括與基線相比治療後該受試者中的替代CRR（aCRR）。
如任一前述請求項所述之方法，其中降低該受試者中的LN疾病活動性包括治療該受試者的LN，視需要其中治療後該受試者處於LN緩解中。
如任一前述請求項所述之方法，該方法包括向該受試者投與黴酚酸酯（MMF）和/或類固醇。
如任一前述請求項所述之方法，該方法包括在該受試者中進行類固醇節制，其中投與給該受試者的類固醇的劑量從節制前劑量逐漸減量到節制後劑量。
如請求項57所述之方法，其中該節制後劑量係 ≤ 7.5 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。
如請求項57或58所述之方法，其中該節制前劑量係20 mg/天普賴鬆或普賴鬆等效劑量。
如請求項57至59中任一項所述之方法，其中該類固醇包括糖皮質激素。
如請求項60所述之方法，其中該類固醇包括口服糖皮質激素。
如請求項57至61中任一項所述之方法，其中該類固醇係氫化可體松、莫米松、氟替卡松、丙酮氟洛皮質醇、氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、環索奈德、布地奈德、倍氯米松、地夫可特、氟尼縮松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、戊酸貝皮質醇、甲基普賴蘇穠、地塞米松、普賴蘇穠、皮質醇、曲安西龍、氯倍他索、丙酸倍氯松、丁酸倍氯松、可體松、皮質酮、氯可托龍、二羥基可體松、阿氯米松、安西奈德、戊酸二氟可龍、氟可龍、氟潑尼定、氟雄諾龍、氟米龍、哈西奈德、烏倍他索、地索奈德、雙氟拉松、氟氫縮松、氟洛奈皮質醇、潑尼卡酯、去氫氧迪皮質醇、氟普賴蘇穠、普賴鬆、氮卓斯丁、地塞米松21-磷酸鹽、氟氫可體松、氟米松、氟洛奈皮質醇、鹵普賴鬆、氫化可體松17-戊酸酯、氫化可體松17-丁酸酯、氫化可體松21-乙酸酯、普賴蘇穠、普賴蘇穠21-磷酸鹽、丙酸倍氯松、丙酮特安皮質醇、或其混合物。
如請求項57至62中任一項所述之方法，其中該類固醇包括普賴鬆。
如任一前述請求項所述之方法，該方法包括分析在治療前和/或治療後該受試者的尿液中、視需要在來自該受試者的分離尿樣中的一或多種蛋白質的水平。
如任一前述請求項所述之方法，其中與健康受試者中的該蛋白質的水平相比，在治療前該受試者的尿液中的該一或多種蛋白質的水平被鑒定為升高。
如任一前述請求項所述之方法，其中與該受試者的尿液中的該一或多種蛋白質的治療前水平相比，在治療後該受試者的尿液中的該一或多種蛋白質的水平降低。
一種用於鑒定適於用IFNAR1抑制劑治療的受試者之方法，該方法包括分別鑒定該受試者的分離尿液中的一或多種蛋白質的表現與健康受試者中的該一或多種蛋白質的表現相比的升高，其中該受試者係狼瘡性腎炎患者。
如請求項67所述之方法，其中該一或多種蛋白質包括脂聯素、α-2-巨球蛋白（A2Macro）、抗凝血酶-III（AT-III）、脂蛋白元A-I（Apo A-I）、脂蛋白元B（Apo B）、脂蛋白元C-I（Apo C-I）、脂蛋白元C-III（Apo C-III）、心臟型脂肪酸結合蛋白（FABP，心臟）、乳鐵蛋白（LTF）、神經纖毛蛋白-1、網膜素、血清澱粉樣蛋白P-組分（SAP）和/或馮威里氏因子（vWF）。
如請求項67或68所述之方法，其中該一或多種蛋白質包括Apo A-11、Apo B、Apo C-I、組織蛋白酶D、EN-RAGE、纖維蛋白原、LTF、MCP-1、RANTES和/或IL-1β。
如請求項69所述之方法，其中該一或多種蛋白質包括Apo B、Apo C-I和/或LTF。
如任一前述請求項所述之方法，其中該狼瘡性腎炎為增生性狼瘡性腎炎，視需要其中該狼瘡性腎炎為III類或IV類，伴有或不伴有共存的V類。
一種單位劑量，該單位劑量包含＞ 105 mg和 ≤ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
如請求項72所述之單位劑量，該單位劑量包含 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
如請求項72或73所述之單位劑量，該單位劑量包含約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
如請求項72所述之單位劑量，其中該單位劑量基本上由＞ 105 mg並且＜ 150 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。
如請求項75所述之單位劑量，該單位劑量基本上由 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。
如請求項76所述之單位劑量，該單位劑量基本上由約120 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。
如請求項72至77中任一項所述之單位劑量，其中該單位劑量中阿尼魯單抗或其功能變體的濃度為約150 mg/ml。
如請求項72至78中任一項所述之單位劑量，其中該單位劑量的體積為約0.8 ml。
一種單位劑量，其包含＞ 1000 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
如請求項80所述之單位劑量，其中該單位劑量包含1050 mg至1200 mg阿尼魯單抗或其功能變體，視需要其中該單位劑量為1100 mg至1190 mg阿尼魯單抗或其功能變體，視需要其中該單位劑量為1150 mg至1160 mg阿尼魯單抗或其功能變體，視需要其中該單位劑量為約1150 mg至1155 mg阿尼魯單抗或其功能變體。
如請求項81所述之單位劑量，該單位劑量包含約1150 mg或1155 mg阿尼魯單抗，體積為7.7 ml，其中該阿尼魯單抗濃度為150 mg/ml。
如請求項80所述之單位劑量，其中該單位劑量基本上由＞ 1000 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。
如請求項81所述之單位劑量，該單位劑量基本上由1050 mg至1200 mg阿尼魯單抗或其功能變體、1100 mg至1190 mg阿尼魯單抗或其功能變體、1150 mg至1160 mg阿尼魯單抗或其功能變體、約1150 mg或1155 mg阿尼魯單抗或其功能變體組成。
如請求項72至84中任一項所述之單位劑量，其中該單位劑量包含約150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑的配製物。
如請求項85所述之單位劑量，其中該單位劑量包含約25 mM組胺酸-HCL、約130 mM海藻糖和約0.05% w/v聚山梨酯80或聚山梨酯20之配製物。
如請求項85或86所述之單位劑量，其中該配製物具有約5.9的pH。
如請求項72至87中任一項所述之單位劑量，用於在如請求項1至71中任一項所述之方法中使用。
如請求項72所述之單位劑量，其中該單位劑量的體積為約7.7 ml。
如請求項72或73所述之單位劑量，其中該單位劑量包含150 mg/ml至200 mg/ml阿尼魯單抗或其功能變體、25 mM至150 mM離胺酸鹽和無負載的賦形劑之配製物。
如請求項90所述之單位劑量，其中該單位劑量包含約25 mM組胺酸-HCL、約130 mM海藻糖和約0.05% w/v聚山梨酯80或聚山梨酯20之配製物。
如請求項90或91所述之單位劑量，其中該配製物具有約5.9的pH。
如請求項72至92中任一項所述之單位劑量，其中該單位劑量適於向受試者皮下投與。
如請求項72至93中任一項所述之單位劑量，用於在如請求項1至71中任一項所述之方法中使用。
一種用於在如請求項1至71中任一項所述之方法中使用的藥物組成物，其中該藥物組成物包含阿尼魯單抗或其功能性變體或如請求項72至94中任一項所述之單位劑量。
一種注射裝置，其包含如請求項72至94中任一項所述之單位劑量或如請求項95所述之藥物組成物。
如請求項96所述之注射裝置，其中該注射裝置係預填充式注射器（PFS）。
如請求項97所述之注射裝置，其中該注射裝置係帶附件的預填充式注射器（AFPS）。
如請求項96所述之注射裝置，其中該注射裝置係自動注射器。
一種套組，其包含如請求項96至99中任一項所述之注射裝置和使用說明書。
如請求項100所述之套組，其中該使用說明書包括向受試者皮下投與該藥物組成物或單位劑量的說明書。
如請求項100或101所述之套組，其中該使用說明書指定該注射裝置、單位劑量和/或藥物組成物用於在治療LN中使用。
如請求項100至101中任一項所述之套組，該套組包含包裝，其中該包裝適配於容納該注射裝置和該使用說明書。
如請求項100至103中任一項所述之套組，其中該使用說明書附在該注射裝置上。
如請求項100至104中任一項所述之套組，其中該使用說明書包含皮下投與阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。
如請求項105所述之套組，其中該使用說明書包括皮下投與＞ 105 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。
如請求項106所述之套組，其中該使用說明書包括投與 ≤ 135 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。
如請求項10所述之套組，其中該使用說明書包括投與120 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。
如請求項105所述之套組，其中該使用說明書包括投與約1150 mg或1155 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。
如請求項109所述之套組，其中該使用說明書包括每月投與約1150 mg或1155 mg阿尼魯單抗或其功能變體的說明書。
如請求項100至110中任一項所述之套組，其中該使用說明書包括靜脈內投與900 mg劑量的阿尼魯單抗的說明書或皮下投與約1150 mg或1155 mg劑量的阿尼魯單抗的說明書，視需要包括Q4W至少3次、視需要Q4W至少6次投與靜脈內或皮下劑量的說明書。
如請求項100至111中任一項所述之套組，其中該使用說明書包括如請求項1至71中任一項所述之方法的使用說明書。