TW202308666A - 用於關節內、皮內和眼科應用的可注射玻尿酸製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於可注射黏彈性製劑，其係藉由玻尿酸(HA)、維生素、礦物質、抗氧化劑及滲透保護劑之協同效應開發，且其可用於關節內、皮內及眼科應用。

Description

用於關節內、皮內和眼科應用的可注射玻尿酸製劑
本發明係關於可注射黏彈性製劑，其係藉由玻尿酸(HA)、維生素、礦物質、抗氧化劑及滲透保護劑之協同效應開發，且其可用於關節內、皮內及眼科應用。
玻尿酸 ( HA ) 玻尿酸(HA)為由N-乙醯基-D-葡萄糖胺及β-葡萄糖醛酸天然形成之聚陰離子性、非硫酸化葡萄糖胺聚糖。該材料，其分子量在0.01-1千萬道爾頓範圍內變化，由於其高分子量、聚陰離子性特徵及非分支鏈結構而具有特殊的流變學特徵。與乾燥狀態相比，其分子體積在水合時增長約10,000倍。HA為結締組織中之細胞外基質之最重要且基本的元素。其存在於眼睛之玻璃體液、透明軟骨、滑液、真皮及表皮中。其增加玻璃體液之體積，充當肌腱及肌肉中之潤滑劑，藉此提供關節之潤滑；其增加脊柱之穩定性且實現母親與臍帶內之胎兒之間的聯繫。其亦在細胞運動、細胞增殖、形態發生、胚胎發育、癌轉移及炎症中發揮調節作用。HA之獨特黏彈特性、生物相容性及非免疫原性使其可用於許多臨床應用，諸如作為關節炎中之滑液之補充劑、眼部手術中之黏彈性佐劑，及諸如促進手術創口之癒合及再生。最近，已研究HA作為藥物遞送劑以用於多種投藥方式，包括眼部、鼻部、肺部、腸胃外及局部投藥。
HA 在關節內應用中之用途 HA在關節內應用中之用途之一係用於治療骨關節炎。 骨關節炎 ( OA ) 係影響全球數百萬人之最常見的慢性(長期)關節疾病。關節為兩塊骨骼連接處，且此等骨骼之端部覆蓋有稱為軟骨之保護組織。軟骨為耐久且光滑之組織，其使得可在幾乎無摩擦之情況下進行關節運動。滑液在骨骼端部與軟骨之間提供潤滑，其包含天然存在於體內之玻尿酸(HA)。滑液之功能為藉由潤滑關節來減少摩擦、吸收衝擊、向關節軟骨之軟骨細胞供應氧及營養物質，及移除二氧化碳及代謝廢物(因為軟骨係非血管化的)。由於機械作用，該滑液之黏度、潤滑性及減震特性隨時間推移而降低，且軟骨開始相互摩擦及溶解。隨著軟骨隨時間推移而磨損及分解，骨骼之間的摩擦增加且發展OA。OA影響整個關節且軟骨損壞。其導致骨骼結構之變化以及將關節保持在一起且將肌肉連接至骨骼之結締組織的劣化；其亦導致關節囊發炎。注射HA (其為天然存在於滑液中之成分)可對膝部起到緩衝作用及減輕疼痛之嚴重性。
HA 在皮內應用中之用途 玻尿酸(HA)為多醣，其在許多局部及皮下抗老化治療(諸如皮膚填充劑)中有效，且經常因其獨特的黏彈特性而用於軟組織強化。當皮下施用時，HA使皮膚在外觀上更飽滿、更年輕，且填補皺紋。由於老化、重力、日曬、肌肉動作(諸如笑及咀嚼)，使吾人之皮膚看起來較年輕之皮下組織開始劣化。因此出現眼周皺紋、笑紋、魚尾紋及面部皺紋。軟組織填充劑藉由暫時恢復更光滑、更年輕的外觀來幫助填補此等細紋及皺紋。由於諸如能夠結合大量的水、天然存在於皮膚中及不存在不良反應之原因，HA具有使其成為有吸引力的用作皮膚填充劑之材料之特性。
HA 在眼科應用中之用途 亦自現有技術已知HA在眼科應用中之用途。玻尿酸為眼睛之玻璃體部分之重要成分，且其為眼科學中使用之重要大分子。HA由於其黏彈特性而用於一系列重要眼科手術。含有HA之眼科黏彈性手術裝置(Ophthalmic viscosurgical devices；OVD)為具有黏性及彈性特性之透明凝膠且用於白內障手術。OVD建立及維持前房深度及可見度。其亦在手術期間保護角膜內皮及其他眼內組織。其最小化組織與儀器之間的相互作用，籍此提供高組織完整性。
真皮 - 軟骨 - 膠原蛋白合成 - 重塑 太陽光中之紫外線(UV)成分包含短波長UVB (290-320 nm)及長波長UVA (320-400 nm)。UVA，其為主要UV成分，比UVB更深地滲透至皮膚之真皮中，UVB基本上滲透至表皮中，在長時間後引起曬傷及癌症。相比之下，正常人類皮膚長期暴露於UVA照射會產生皮膚老化特徵，亦即，形成深皺紋及真皮彈性降低。此情況稱為光老化。光老化引起之主要變化為真皮之頂部及中部之膠原蛋白基質之量減少，及膠原蛋白基質被彈性纖維狀物質替代，稱為光化彈性纖維病。在光老化皮膚中，由轉錄因子AP-1控制之UVA誘導之基質金屬蛋白酶-1 (MMP-1)表現使真皮膠原蛋白之量減少。相反，對於膠原蛋白生成，抗壞血酸，其為結締組織中之膠原蛋白基質合成之必需維生素，可產生膠原蛋白肽成熟所必需的脯胺醯基及離胺醯基羥基化。熟知的是，抗壞血酸轉運蛋白之表現(亦即，抗壞血酸鈉協同轉運蛋白SVCT1及SVCT2表現，其在成纖維細胞之細胞質中之抗壞血酸凝集中起重要作用)及血漿抗壞血酸濃度隨年齡增長而降低。因此，可合理地預測成纖維細胞之細胞質中的抗壞血酸之濃度亦降低；此將為在固有皮膚老化之萎縮性變化中觀測到的真皮膠原蛋白基質合成減少之重要因素。
長期暴露於UV會改變富含緻密膠原蛋白之胞外基質(ECM)之組成。ECM包含結締組織及基底膜蛋白質，諸如彈性蛋白、葡萄糖胺聚糖及間質膠原蛋白。在人類皮膚中，UV輻射可使多種基質金屬蛋白酶(MMP)，包括MMP-1、MMP-3及MMP-9之水準升高。其中，MMP-1 (成纖維細胞膠原蛋白酶)為引起ECM中之真皮成分之分解之關鍵酶。當升高之MMP-1水準引發纖維狀I型及III型膠原蛋白之劣化時，MMP-3及MMP-9接著引起後續過程。因此，MMP-1經由ECM劣化在引發UVB誘導之皺紋形成中起重要作用。在UV誘導之MMP-1過表現之後會發生經由各種因子(諸如細胞介素及生長因子受體)進行之有絲分裂原活化之蛋白激酶(MAPK)信號路徑之上調。活化蛋白(AP)-1為轉錄因子及MMP表現調節中之MAPK路徑之重要效應物。AP-1使Jun、Fos或活化轉錄因子蛋白質之間形成雜二聚體複合物。由於長期暴露於UVB會引發光老化，因此抑制MMP-1表現可產生預防作用。
使用局部藥物而言，人類皮膚為重要障壁。角質層為負責障壁功能之主要層且由高度組織化脂質基質中之角質細胞組成。由於水僅占角質層之15-30%，因此親水性材料幾乎無法滲透至此疏水層中，由此無法進入其他皮膚層。出於此原因，對於許多分子，局部藥物之使用受到限制。對於局部有效之藥物，其必須具有以下特徵： ● 藥物之分子量應低於約800道爾頓。 ● 藥物在其化學結構中應具有親水性及疏水性親和力。 ● 過度分離特性不適用於成功的經皮藥物遞送。 ● 藥物應較佳具有低熔點。 ● 藥物溶液之pH值較佳在4.2-5.6範圍內。
由於上述原因，許多分子在局部使用時無法以有效量到達真皮。
維生素 維生素為一大群有機化合物，其通常不可由人體合成，但係維持正常功能所必需的。在正常條件下，吾人可自食物及適當營養物獲得不同維生素，然而通常無法滿足最低營養需求，此意謂必須經由補充劑獲得維生素。維生素對於身體之生長及發揮正常功能以及代謝而言係至關重要的。僅維生素D係由身體產生；所有其他維生素係自食物或補充劑獲得。維生素可視其溶解度而分為兩類：水溶性維生素及脂溶性維生素。第一組包含B組及C組維生素，且第二組包含維生素A、維生素D、維生素E及維生素K。
維生素B家族較大且包括維生素B1 (硫胺素)、維生素B2 (核黃素)、維生素B3 (菸鹼醯胺)、維生素B5 (泛酸)、維生素B6 (吡哆醇)、維生素B8 (生物素)、維生素B9 (葉酸素)及維生素B12 (鈷胺素)。維生素C，稱為抗壞血酸，可以衍生物形式發現，諸如L-抗壞血酸、抗壞血酸四己基癸酯、抗壞血酸葡萄糖苷、乙基化抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸棕櫚酸鎂、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鈉及抗壞血酸磷酸鈉。
在膠原蛋白合成中，脯胺酸羥基化成羥基脯胺酸對於獲得穩定的三螺旋而言至關重要，且在37℃下，只有使至少90個脯胺醯基殘基羥基化才可實現三重構形中之穩定摺疊。此等羥化酶之活化具有不同需求，且其尤其可在脯胺醯基或離胺醯基殘基佔據鏈之胺基酸序列中之正確位置時且在肽不呈三螺旋組態時發揮作用。此外，此等酶之活化需要鐵離子、分子氧、α-酮戊二酸酯及抗壞血酸(圖2)。此對抗壞血酸之需求可解釋壞血病對創傷癒合之一些影響。
已知抗壞血酸使原膠原基因之轉錄率及原膠原mRNA之穩定性增加，且亦調節細胞之生長特性。Asc 2-P-補充培養物刺激完整膠原分子之聚集，預期其可引起形成成熟ECM。肌肉骨骼系統損傷後之生化路徑之基礎研究表明，維生素C(亦稱為抗壞血酸)可增加膠原蛋白合成及軟組織修復。此外，其藉由增加金屬蛋白酶抑制劑之產生來防止現有膠原蛋白之降解。然而，抗壞血酸之皮膚投藥由於其親水性及角質層之特徵而受到限制。公認的是，由於無血管環境，軟骨損傷通常不會自然修復，且已測試各種方法以改善軟骨修復。
已報導與所研究之衍生自其他間葉細胞組織的細胞相比，衍生自滑膜之細胞呈現高軟骨形成潛力。已知在BMP2中培養之滑膜MSC (間葉細胞)呈現軟骨形成潛力。在抗壞血酸中培養之此類MSC單層之釋放藉助於收縮產生3D結構；此類似於膠原蛋白凝膠收縮且所得組織被稱為無支架組織工程構築(TEC)。
肉鹼充當細胞線粒體中之長鏈脂肪酸鋅氧化之主要輔因子。其負責藉助於維持細胞之醯基輔酶A池之穩定來向細胞提供游離輔酶A的關鍵來源。研究已表明，在皮膚燒傷後，肉鹼引起血管分佈增加、成纖維細胞增殖及發炎細胞增加 [ 1 ]。
研究表明，L-肉鹼(-羥基酸)在較低pH值下呈現極佳的皮膚再生特性。此等特徵可能係由皮膚之表皮循環速率加快引起。移除死亡皮膚細胞及增加皮膚再生率將產生外觀更年輕、更健康的皮膚。由於吸濕性，即使少量的L-肉鹼亦可使皮膚光滑、濕潤及柔軟。成纖維細胞增殖的有前景之作用及肉鹼使皮膚保濕之能力可在老化皮膚之修復中具有價值 [ 2 ]。
抗壞血酸鹽為二加氧酶反應之輔因子(-N-三甲基離胺酸羥化酶及-y-丁甜菜鹼羥化酶)，該等反應在肉鹼生物合成路徑中需要兩種α-酮戊二酸鹽。此外，抗壞血酸增加內源性肉鹼之產生。
除在膠原蛋白合成中之作用外，維生素C藉由中和在炎症階段引起細胞凋亡之毒性活性含氧物(ROS)而充當強抗氧化劑(圖3)。氧化應力定義為ROS與抗氧化劑之間的不平衡，其提供不利的修復環境，對產生膠原蛋白之細胞之活力及增殖產生不利影響且最終引起細胞凋亡。作為抗氧化劑，維生素C可藉由緩解炎症引起之氧化應力，經由氧化還原反應來中和ROS。 表 1.眼房液含量與血漿之比較 [ 3 ]
成分 眼房液 (mM ) 血漿 ( mM )
Na + 142 130-145
K + 4 3.5-5
Ca + 1.2 2.0-2.6
Mg + 1 0.7-1.1
Na + 131 92-125
Cl - 20 24-30
HCO -3 1.1 0.04-0.06
抗壞血酸根 4.5 0.5-0.8
乳酸根 0.1 0.1
檸檬酸根 2.7-3.9 5.6-6.4
葡萄糖 4.1 3.3-6.5
尿素 0.001-0.01 ̶̶
麩胱甘肽 0.0024-0.069 ̶̶
眼房液包含多種酶及非酶抗氧化劑防禦物。在眼房液中發現低分子量抗氧化劑，諸如麩胱甘肽、半胱胺酸酪胺酸及抗壞血酸。在眼房液中發現高濃度(1-2 mM)之抗壞血酸，一種可清除超氧陰離子、羥基自由基及單態氧之分子(為血漿中之20-50倍，表1)。認為諸如麩胱甘肽、α-生育酚(維生素E)及抗壞血酸(維生素C)之自由基清除劑充當有助於限制紫外光造成之視網膜損害的內源性防禦系統之成分(圖4)。
維生素C在視網膜中亦為充足的。然而，目前在眼科手術中使用之眼內沖洗液僅包含氧化麩胱甘肽作為角膜保護劑。因此，即使人體水性液體包含高濃度的維生素，但此等手術溶液不包含維生素C。
已知抗壞血酸作為保護性抗氧化劑抵禦太陽光之有害作用之重要性。然而，除其抗氧化劑功能外，已將注意力集中於對UV輻射之極高阻尼係數。
已知脊椎動物之眼睛自角膜至眼房液及晶狀體包含多種UV吸收化合物(蛋白質、胺基酸及其衍生物、抗壞血酸及尿酸)。其中，已知抗壞血酸鹽為迄今為止最強之吸收劑，其次為尿酸鹽及色胺酸/酪胺酸以及其他蛋白質 [ 4 ]。哺乳動物眼房液中之高濃度的抗壞血酸鹽係與睫狀體中之特定抗壞血酸鹽轉運蛋白(鈉依賴性維生素C轉運蛋白，SVCT)驅動之選擇性分泌過程共同產生。抗壞血酸在預防尤其由紫外光輻射引起之氧化傷害及眼部炎症(自角膜內皮細胞至小樑網狀結構、自晶狀體至視網膜)中極重要(圖5)。由此，其對於若干角膜疾病、某些類型之青光眼、白內障及黃斑變性而言係至關重要的。
礦物鹽 礦物鹽(鋅、鈣、鎂、硒、鉀)為生物體所必需的且占吾人體重之約4%。其為身體細胞提供氧氣，藉此保證有機體之正常運作。礦物鹽對生物體非常重要，因為其控制水平衡(滲透壓)且調節酸鹼平衡。
l-吡咯啶酮甲酸鋅(Zinc PCA)由於其抗微生物特性而長期被用作美容劑成分。L-吡咯啶酮甲酸鋅藉由活體外培養之皮膚成纖維細胞抑制由UVA誘導之基質金屬蛋白酶-1產生(圖6及圖7)，同時增加成纖維細胞及成骨細胞中之膠原蛋白合成(圖8)。
鋅在活體外及活體內發揮對角質細胞及成纖維細胞之UV損害之保護作用。此外，其為活體內控制酶活性及轉錄因子之必需元素(圖9)。
此外，其提供抗氧化及消炎作用(圖10)。關於鋅在抑制光老化中之功能，已發現鋅化合物可減少無毛小鼠之皮膚中由UVA誘導之活性含氧物的形成，藉此對UVA誘導之皮膚損害具有保護作用。鋅亦呈現對UVB誘導之組織損害之保護作用，亦即，鋅(II)-甘胺酸錯合物藉由誘導金屬硫蛋白表現來減少氧化應力。最重要的是，鋅誘導成骨細胞中之鈉依賴性L-抗壞血酸轉運蛋白(SVCT)及ALFA 1 (I)原膠原之合成。
可用且充足之鋅濃度係用於維持透明度所需之晶狀體蛋白質之結構完整性。咸信由氧化損害導致之晶狀體蛋白質之改變會促成白內障形成，且鋅可經由依賴關鍵性鋅之抗氧化金屬酶系統來發揮其作用，提供針對氧化損害之保護。通常，視網膜包含最高濃度之鋅，隨後為晶狀體及角膜組織。晶狀體中之鋅含量比血清中高約15倍。在視網膜中發現之鋅比晶狀體中高約2倍。
在人類中，已證實鋅缺乏會導致黑暗適應不佳及夜盲症，在大多數情況下，鋅補充劑可逆轉此情況。亦存在若干證據表明鋅缺乏在年齡相關之黃斑變性之致病機制中起作用，其係一種以膜碎片之聚集為特徵之病狀，認為其係由視網膜色素上皮基底膜之兩側之氧化應力引起的(圖11)。
AREDS1、AREDS2 (年齡相關眼病研究)之結果表明，每日補充鋅可預防黃斑變性(圖11)。因此，建議補充鋅。此外，鋅經由NMDA受體及鈣通道在視網膜中提供神經保護活性。
抗氧化劑抗氧化劑為身體產生之防禦機制，用於中和活性含氧物(ROS)之作用。抗氧化劑可為酶型或非酶型。抗氧化劑之非酶來源包含維生素C、維生素E、N-乙醯肌肽(NAC)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、輔酶Q10 (CoQ10)、槲皮素、α類脂酸、白藜蘆醇、β胡蘿蔔素、胡蘿蔔素、牛磺酸、次牛磺酸及麩胱甘肽。酶抗氧化劑包括SOD、過氧化氫酶、穀氧還蛋白及麩胱甘肽還原酶 [ 5 ]。然而，隨著身體老化，抗氧化劑含量降低，此導致抗氧化劑與促氧化劑分子之間的平衡破裂。結果產生氧化應力，進而因抗氧化劑減少或ROS產生過度，導致抗氧化劑之清潔能力失效。
此外，作為預防性措施，抗氧化劑可阻斷自由基之有害影響，從而使皮膚結構蛋白正常產生。多酚化合物(舉例而言，水溶性維生素E、羥基酪醇、酪醇、阿魏酸(ferulic acid)、咖啡酸、芸香苷、地奧司明(diosmin)及褪黑激素)為自然界中常見之與植物生存及物種延續有關的物質。多種研究已將酚類化合物之化學結構與抗氧化活性相關聯。酚核之存在可作為反應性物質之有效偵測器，其使催化脂質過氧化之鐵離子減少及螯合 [ 6 ]。
炎症及炎性細胞介素在骨關節炎中起重要作用。在此等炎性細胞介素中，已鑑別控制關節軟骨基質退化之白細胞介素(IL)-1β及腫瘤壞死因子α (TNF-α)為OA之主要起始劑。由諸如炎性細胞介素之因子活化，軟骨細胞產生若干種發炎反應蛋白質，諸如IL-6、TNF-α、基質降解酶(包括金屬蛋白酶(MMP)及具有凝血酶致敏蛋白模體之去整合素及金屬蛋白酶(ADAMTS))、炎性介質(諸如一氧化氮(NO))及脂質衍生之炎性介質，諸如前列腺素E2 (PGE2)。已測試藉由IL-1β受體拮抗劑或可溶性受體抑制IL-1β產生或活性來作為OA之治療策略。此外，減弱IL-1β誘導之發炎性介質可為骨關節炎(OA)之潛在治療策略。核因子κB (NF-κB)信號傳導路徑在OA之起始及進展中具有決定性作用。NF-κB信號傳輸抑制軟骨細胞之合成代謝活性、減少膠原蛋白及蛋白聚糖之合成、引起多種基質降解蛋白酶之分泌，且由此經由誘導NO及PGE2來增加關節損壞。
同樣，磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)與蛋白激酶B (Akt)在若干種路徑中之細胞靶標調節中發揮作用，諸如經由IκBα之磷酸化來活化NF-κB路徑。已接受抑制PI3K/Akt路徑及NF-κB作為OA之治療選項。
蒜素為大蒜之活性成分，其具有多種生物活性，包括抗氧化、消炎、神經保護、抗微生物及抗腫瘤作用。在臨床研究中，蒜素抑制軟骨細胞中之PI3K/Akt/NF-κB路徑，藉此抑制IL-1β誘導之炎性介質之表現。
在1858年，Louis Pasteur鑑別其抗菌活性。眾所周知，蒜素具有不同保健作用，諸如抗菌、抗真菌、抗病毒及抗原蟲作用。很早以前便已知曉蒜素之抗菌特性；實際上，早在1944年，Cavallito等人便發現稀蒜素溶液可抑制革蘭氏陰性(Gram-negative)及革蘭氏陽性(Gram-positive)細菌之生長(圖12) [ 7 ]。
許多科學證據表明，由於多重耐藥性微生物之高盛行率，蒜素具有作為醫藥產品中之治療性抗微生物劑之極大潛力。在過去二十年中，已明顯關注蒜素針對多重耐藥性微生物(MDR)之抗菌及抗真菌潛力。對於抗微生物活性，已發現蒜素可減少二甲氧苯青黴素敏感性及耐藥葡萄球菌兩者中之毒素產生，且在活體外實驗條件下中和由肺炎鏈球菌刺激之毒素 [ 8 ]。
在化學測試中，發現蒜素可減少共軛二烯氫過氧化物(衍生自ROS之分子)之產生，暗示蒜素具有抑制脂質過氧化之能力 [ 9 ]。蒜素亦具有直接提高麩胱甘肽含量之作用。蒜素可被細胞代謝以產生誘導麩胱甘肽產生之蒜素衍生物。麩胱甘肽及其衍生物在眼房液之抗氧化作用中起重要作用。除直接抗氧化作用外，蒜素亦藉由提高麩胱甘肽含量來發揮作用。
還原蝦紅素(ASX)為不含維生素A活性之類胡蘿蔔素，其由於具有高於(3,30-二羥基-b,b-胡蘿蔔素-4,40-二酮)β-胡蘿蔔素及α-生育酚之抗氧化活性而具有臨床應用潛力(圖13)。ASX大量發現於諸如鮭魚(及鮭魚卵)之海洋動物之紅橙色色素以及蟹與蝦之殼中。ASX與ASX類產品通常被鑑別為抗氧化劑及免疫調節劑。
ASX具有許多極強的藥理學作用。此等作用包括對UV誘發之細胞損傷及慢性炎性疾病之保護、促進免疫調節活性、緩解代謝症候群、心臟保護作用、抗糖尿病活性、抑制神經元損壞、對皮膚之抗老化作用、抑制細胞膜過氧化及抗癌活性(圖14)。
已知在抑制ROS產生(尤其單態氧)以及溶液及各種生物膜系統中之脂質過氧化方面，ASX比β-胡蘿蔔素(一種代表性類胡蘿蔔素)更有效。因此，預期ASX為可防止UV誘發之皮膚損害之有效抗氧化劑。
存在若干關於ASX對UV誘發之皮膚損害的活體外抑制作用之報導 [ 10 、 11 ]。包含ASC之脂質體的強抗氧化作用可引起對UV誘發之皮膚損害、膠原蛋白降解及黑色素產生之有效保護作用。出於此原因，ASX脂質體為潛在地適用於保護避免UV誘發之皮膚病症之製劑。自雨生紅球藻(haematococcus pluvialis)純化之ASX在活體外及活體內藉由減少氧化應力及增加膠原蛋白分泌來促進組織再生。
已證實，包含磷蝦油、天然還原蝦紅素及玻尿酸鈉之多成分膳食補充劑製劑可顯著減輕患有慢性輕度至中度膝關節疼痛之個體的疼痛。此外，其在轉錄水準方面有效抑制發炎膝關節組織中之基質金屬蛋白酶(MMP)之表現量。Hyun-Sun Yoon等人報導，12週之膳食ASX補充可提高人類皮膚中之膠原蛋白水準 [ 12 ]。
已報導在動物模型中，ASX藉由抑制MMP-1及MMP-9蛋白之表現來增加膠原蛋白表現。此外，已報導ASX藉由抑制人類真皮纖維母細胞中之MMP-1及MMP-3蛋白表現來增加膠原蛋白含量。當評估形態學及組織學結果時，確定還原蝦紅素可減少軟骨退化。與平均組相比，還原蝦紅素抑制軟骨中之基質金屬蛋白酶-1 (MMP-1)、MMP-3及MMP-13之基因表現。結果表明，還原蝦紅素可被視為治療OA之藥劑 [ 13 ]。
最近開始出現越來越多的支持Nrf2在OA進展中之重要作用的證據。Nrf2為在OA軟骨細胞中發揮抗氧化及消炎作用之應力反應調節劑。一些此等研究表明，ASX經由Nrf2抑制巨噬細胞中之炎症及氧化應力(圖15)。ASX亦經由活化Nrf2/HO-1來對氧化應力及造血前驅細胞之細胞凋亡發揮抑制作用。關於OA，先前研究報導ASX降低軟骨細胞中之IL-1β誘發之MMP表現且修復實驗性骨關節炎中之軟骨損傷 [ 14 ]。
ASX可經由調節Nrf2信號傳導來保護軟骨內穩定。在鼠類OA軟骨細胞中，ASX亦藉由抑制炎症、氧化應力及細胞凋亡來提供抗關節炎作用(圖16)。 ASX治療可藉由活化Nrf2來活體內緩解軟骨退化。此等結果提供關於ASX在OA進展中之生物活性的綜合資訊，且建議將ASX用於OA之早期臨床治療。
ASX可有效抑制UV照射後人類真皮纖維母細胞中之由自由基及(基質金屬蛋白酶-1) MMP-1蛋白質誘導引起之活體外細胞損傷。此外，已報導ASX降低氧化應力之水準(如由血漿丙二醛含量降低證明)且逆轉中年受試者之皮膚表面成分之與年齡相關之變化。自本研究獲得之資料亦表明，在暴露於UV後，毛細血管之數量顯著減少，而經口投與ASX可防止小鼠皮膚中之毛細血管之減少。此外，在UV誘導之皮膚中，真皮厚度增加，而毛細血管密度降低。此外，發現小鼠皮膚中之皺紋及ROS水準與毛細血管之數量之間為反相關。因此，光老化可能與皮膚中之毛細血管退化相關 [ 15 ]。
眼科學中之ASX補充之作用；分析白內障手術後之炎症抑制及氧化相關參數、超氧化物(O2•-)清除活性、過氧化氫(H 2O 2)及總氫過氧化物(TH，眼房液內水準)之變化及此等參數之間的關係。攝入還原蝦紅素可明顯提高超氧化物清除活性且抑制人眼房液中之總氫過氧化物產生，其表明還原蝦紅素可能對多種氧化應力相關疾病具有抑制作用 [ 16 ]。
與大部分作用於細胞膜內部(例如維生素E及β-胡蘿蔔素)或外部(例如維生素C)之抗氧化劑不同，還原蝦紅素延伸穿越雙層膜，清除細胞膜內層及外層兩者中之活性含氧物(ROS)，藉此提供對氧化應力之保護。最近進行的若干臨床研究強調還原蝦紅素在改善眼部健康中之潛在作用，如由多種眼部疾病(包括糖尿病性視網膜病變、年齡相關之黃斑變性、青光眼及白內障)之結果之顯著恢復所表明 [ 17 ]。
結果表明，ASX可能對活體內麩胺酸神經毒性及氧化應力具有保護性效果。由於儘可能地降低眼內壓為臨床環境中目前可用於NTG (正常眼壓性青光眼)之唯一治療，結果表明ASX補充可有效地提供對NTG中涉及的某些因素之保護，諸如麩胺酸神經毒性及氧化應力 [ 18 ]。
滲透保護劑 滲透保護劑為電中性、高可溶性及無毒性小分子，在莫耳濃度下具有低分子量。滲透保護劑調節細胞滲透調節、降低由ROS引起之損害風險、避免膜損害及使蛋白質及酶穩定。同時，其在細胞內部沈降且維持細胞環境與胞質液之間的滲透壓差之平衡。滲透保護劑藉由在各種負面環境條件(諸如極端鹽度及溫度)下增加細胞質中之滲透壓來提供適應性 [ 19 ]。大體而言，滲透保護劑被歸類為包含銨化合物(L-肉鹼、腐胺、亞精胺、精胺、甘胺酸甜菜鹼、b-丙胺酸甜菜鹼、二甲基-二氫硫基丙酸酯及膽鹼-O-硫酸鹽)、糖及糖醇(海藻糖、赤蘚醇、果聚糖、甘露醇、聚葡萄糖及山梨醇)之滲透保護劑及包含胺基酸(脯胺酸及艾克托因(ectoine))之滲透保護劑。
在此等滲透保護劑中，海藻糖(TRE)為在自然界中發現之主要滲透保護劑中之一者。海藻糖，一種天然非還原性雙醣，包含兩個葡萄糖及1,1-糖苷鍵且首先發現於麥角中。除哺乳動物以外，TRE常見於細菌、酵母、昆蟲、無脊椎動物、真菌、藻類及諸如麵包、啤酒、蘑菇及海藻等日常食品中。海藻糖已被用作器官移植中之組織保護劑，因為其可穩定及保護細胞膜。
認為TRE係一種新型食品添加劑且由於其甜度低、抗腐爛特性、易消化、避免澱粉老化、避免蛋白質變性、冷凍貯藏及其他許多極佳特性而廣泛地應用於食品工業中。
近期研究表明，海藻糖具有諸如神經保護、抗氧化、消炎、避免重金屬中毒及誘導自噬之多種生物學及藥理學活性。臨床研究結果表明，TRE (150及300 μM)可有效避免HaCaT (人類永生角質細胞)細胞被UVB輻射破壞。此外，TRE降低由UVB引起之MMP產生水準且改善HaCaT細胞中之原膠原I及TIMP-1含量，減少ROS誘發之DNA損害，藉此抑制NF-κB路徑。更重要的是，其藉由活化TGF-β1及smad2/3來增加原膠原合成(圖17)，且Smad7負反饋藉由抑制Smad2/3磷酸化來調節原膠原合成 [ 20 ]。
海藻糖藉由保護細胞，尤其細胞膜免受氧化損害及乾燥來促進創傷癒合。當用海藻糖治療受傷角膜時，可抑制角膜炎症、疤痕形成及角膜新血管生成。在乾眼病中，海藻糖減少細胞凋亡且減少眼表面上之氧化、炎症及蛋白分解活性(圖18)。在UVB輻射角膜中，海藻糖抑制由UVB光線引發之光損傷。其減少角膜內炎症及角膜新血管生成。海藻糖防止眼科手術(諸如青光眼濾過手術)後之術後纖維疤痕形成 [ 21 ]。
現有技術中之已知的歐洲專利申請案 EP2670447揭示包含玻尿酸之黏彈性及可注射玻尿酸組合物，且用於醫療及非醫療目的。
國際專利文獻第 WO2014064632號為現有技術中已知之申請，其揭示經設計以用於治療皮膚缺陷之無菌、可注射製劑，且其中使用玻尿酸或其鹽。本發明之製劑僅包含交聯玻尿酸凝膠。玻尿酸在此之有限功效為其充當物理填充劑。
美國專利文獻第 US20110171286號為現有技術中已知之申請案，其揭示用於皮膚病學且包含至少一種選自由維生素B、維生素C及維生素E組成之群之附加成分之玻尿酸組合物。本發明之維生素E為具有中等活性之抗氧化劑。B族維生素在細胞代謝之能量路徑中發揮積極作用。其亦在分裂及增殖中有效。
韓國專利文獻第 KR20140071676號為現有技術中已知之申請案，其揭示用於關節內應用之防止炎症之組合物。本發明之製劑包含玻尿酸以及維生素A、B、C、D及E或其組合。本發明中之維生素A為視黃醇之衍生物且實質上呈現上皮及抗氧化作用。
本發明之目標為製備黏彈性膠體製劑，除已知可用於關節內、皮內及眼科應用之玻尿酸之外，其經開發以具有維生素、礦物質、抗氧化劑及滲透保護劑之協同作用，且其係用無菌注射器在緩衝溶液中製備。
本發明之另一目標為製備黏彈性膠體製劑，其係在骨科領域中用於滑液支持、減少由骨關節炎引起之炎症、減少軟骨表面破壞及軟骨表面再生。
本發明之另一目標為製備用於眼科領域之黏彈性膠體製劑，以便防止由於白內障手術(超音波功率、手術操作等)引起之損害、維持抗氧化平衡之自然水準、天然地阻斷UV光譜之滲透性及防止可能的手術後炎症對眼部結構造成損害。
本發明之另一目標為製備用於皮膚學領域之黏彈性膠體製劑，以便在由光老化引起之過程中保持真皮之自然平衡、藉由增加膠原蛋白合成及減少其降解來維持自然重塑、最小化由於光老化及炎症引起之氧化應力及修正外觀缺陷。
本發明之標的物為適用於關節內、皮內及眼科應用之可注射黏彈性膠體製劑。相關製劑包含在緩衝溶液中製備之 玻尿酸 ( HA ) 、維生素、礦物質、抗氧化劑及滲透保護劑 成分且此等成分在製劑中之功能如下： - 玻尿酸 ( HA ) a) 皮內應用：其抑制膠原蛋白降解，且刺激內在HA產生。其負責真皮及表皮之水分平衡(含水量)。其參與免疫調節及真皮血管形成。其在組織修復及創傷癒合中發揮積極作用 b) 關節內應用：提供所需潤滑作用。其防止膠原蛋白降解且能夠增加內在HA之合成。其在組織修復及創傷癒合中發揮作用。其適於隨動態黏度而改變剪切力。其充當減震器，呈現彈性及懸掛行為。 c) 眼科應用：其可以形成前房，為手術創造合適區域且在整個手術過程中保持眼內壓。其確保手術安全(避免諸如後囊破裂、後膜分離之併發症)。其能夠保護角膜內皮細胞免受高溫及具有分散動作之手術操作，及亦可以植入人工晶狀體。 - 維生素 a) 皮內應用：其為脯胺酸及離胺酸之羥基化的輔因子，對膠原蛋白合成至關重要。其增加原膠原基因之轉錄及原膠原mRNA之穩定性。其藉由增加產生金屬蛋白酶抑制劑來防止現有膠原蛋白之降解。抗壞血酸鹽為二加氧酶反應之輔因子，該等反應在肉鹼生物合成路徑中需要兩種α-酮戊二酸鹽。其增加產生內源性肉鹼。其藉由ROS中和來防止細胞凋亡且增加膠原蛋白生產細胞之活力。 b) 關節內應用：其增加膠原蛋白合成及軟組織恢復。其中和由炎症引起之ROS。 c) 眼科應用：其清除超氧陰離子、羥基自由基及單態氧。其在水溶液中之濃度為在血漿中之20倍。其充當有助於限制由紫外光引起之視網膜損害的內源性防禦系統之成分。自脊椎動物眼部之角膜至眼房液及晶狀體，其為多種UV吸收化合物中最強之一種。其對於若干角膜疾病、青光眼類型、白內障及黃斑變性而言係至關重要的。 - 滲透保護劑 a) 皮內應用：其降低由UVB引起之MMP產生水準。其改善原膠原I及TIMP-1含量且減少ROS誘發之DNA損害。其抑制NF-κB路徑。其藉由活化TGF-β1及SMAD2/3來增加原膠原合成，且Smad7負反饋抑制SMAD2/3磷酸化，藉此調節原膠原合成。 b) 關節內應用：其呈現抗氧化及消炎活性。其減少ROS誘發之DNA損傷，及抑制NF-κB路徑。其增加原膠原合成。 c) 眼科應用：其抑制角膜炎症、疤痕形成及角膜新血管生成。在乾眼病中，海藻糖減少細胞凋亡且降低眼表面上之氧化、炎症及蛋白分解活性。其防止眼科手術後形成術後纖維疤痕。 抗氧化劑 a) 皮內應用：其在預防UV引起之皮膚損害中發揮積極作用。其藉由減少氧化應力及抑制MMP 1-3-9來增加膠原蛋白含量及支持組織再生。其防止光老化引起之毛細血管減少。其藉由ROS中和來防止細胞凋亡且提高膠原蛋白產生細胞之活力。其減少脂質過氧化。 b) 關節內應用：其顯著減少輕度至中度慢性膝關節疼痛。其在轉錄水準方面有效抑制發炎膝關節組織中之基質金屬蛋白酶(MMP)之表現量。其藉由經由Nrf2維持軟骨內穩定來減少骨關節炎中之軟骨退化。其抑制軟骨細胞中之PI3K/Akt/NF-κB路徑且在骨關節炎中呈現治療效果，及藉由抑制IL-1β誘發之炎症介質之表現來減少軟骨破壞。其中和UV誘發之ROS對前房晶狀體及視網膜之毒性作用。 c) 眼科應用：其抑制白內障手術後之炎症。其在ROS中和中呈現積極及強烈之活性。其對諸如糖尿病性視網膜病變、年齡相關之黃斑變性、青光眼及白內障之眼部疾病具有治療作用。其藉由ROS中和來防止細胞凋亡。其呈現強抗微生物及抗氧化活性。 - 礦物質 a) 皮內應用：其增加膠原蛋白合成，同時抑制UVA誘發之基質金屬蛋白酶-1產生。其藉由減少活性含氧物之形成來呈現對UVA誘發之皮膚損害之防護作用。其藉由引發金屬硫蛋白表現來減少氧化應力。其誘導鈉依賴性L-抗壞血酸轉運蛋白(SVCT)及ALFA 1 (I)原膠原之合成。 b) 關節內應用：其藉由調節MMP活性來增加膠原蛋白合成，且呈現抗氧化及消炎活性。 c) 眼科應用：其在保持透明度所需之晶狀體蛋白質之結構完整性中發揮作用。其增強對黑暗之適應性且展示對夜盲症之保護作用。其防止黃斑變性。其經由NMDA受體及鈣通道在視網膜中提供神經保護活性。
在本發明的一個實施例中，製劑包含至少一種選自由以下組成之群之滲透保護劑：L-肉鹼、甜菜鹼、腐胺、亞精胺、精胺、甘胺酸甜菜鹼、 b-丙胺酸甜菜鹼、膽鹼- O-硫酸鹽、二甲基-二氫硫基丙酸酯、海藻糖、赤蘚醇、果聚糖、甘露醇、聚葡萄糖、山梨醇、脯胺酸、依克多因(ectoin)及其組合。
在本發明的一個實施例中，製劑包含至少一種選自由以下組成之群之抗氧化劑：麩胱甘肽、蒜素、還原蝦紅素、N-乙醯肌肽(NAC)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、輔酶Q10 (CoQ10)、槲皮素、α類脂酸、白藜蘆醇、α生育酚、胡蘿蔔素、β胡蘿蔔素、水溶性維生素E(trolox)、羥基酪醇、酪醇、阿魏酸、咖啡酸、芸香苷、地奧司明、褪黑激素、牛磺酸、次牛磺酸及其組合。
在本發明之實施例中，製劑包含至少一種選自由以下組成之群之維生素：維生素A衍生物，諸如視黃醛、視黃醇、原維生素A、視黃酸；維生素B衍生物，諸如維生素B1 (硫胺)、維生素B2 (核黃素)、維生素B3 (菸鹼醯胺)、維生素B5 (泛酸)、維生素B6 (吡哆醇)、維生素B8 (生物素)、維生素B9 (葉酸素)、維生素B12 (鈷胺素)；維生素C衍生物，諸如L-抗壞血酸、抗壞血酸四己基癸酯、抗壞血酸葡萄糖苷、乙基化抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸棕櫚酸鎂、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鈉及抗壞血酸磷酸鈉；維生素D及維生素K衍生物；及其組合。
在本發明的一個實施例中，製劑包含至少一種選自由以下組成之群之礦物鹽：硫酸鋅、乙酸鋅、麩胺酸鋅、PCA鋅、氯化鈣、碳酸鈣及磷酸鈣、檸檬酸三鈣、乳酸鈣、乳酸葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、氧化鎂、檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、氯化鎂、硫酸鎂、乳酸鎂、鹽酸天冬胺酸鎂、氯化鉀、碳酸鉀、硒鹽及其組合。
在本發明的一個實施例中，用於應用之製劑包含鹽酸利多卡因以提供麻醉效果。
本發明之可注射黏彈性膠體製劑適用於關節內、皮內及眼科應用，且包含玻尿酸鈉、抗氧化劑及維生素。除此等成分之外，其包含至少一種選自由滲透保護劑、礦物鹽及緩衝溶液以及其不同組合組成之群之輔助成分。在本發明之範疇內，用可拋棄式無菌注射器在緩衝溶液(較佳在磷酸鹽緩衝溶液)中製備之黏彈性製劑包含在製劑之0.5重量%-5重量%之範圍內的分子量為10 kDa-7 MDa之線性及/或交聯形式之玻尿酸鈉，以及在製劑之0.001重量%-5重量%範圍內之滲透保護劑、維生素、抗氧化劑、礦物鹽及/或其組合。除此等組合之外，用於應用之製劑包含在0.01重量%-2重量%範圍內之鹽酸利多卡因以提供麻醉效果。製劑中之與玻尿酸發揮協同作用之成分及衍生物如下： ●   滲透保護劑(L-肉鹼、甜菜鹼、腐胺、亞精胺、精胺、甘胺酸甜菜鹼、b-丙胺酸甜菜鹼、膽鹼-O-硫酸鹽、二甲基-二氫硫基丙酸酯、海藻糖、赤蘚醇、果聚糖、甘露醇、聚葡萄糖、山梨醇、脯胺酸、依克多因) ●   抗氧化劑(麩胱甘肽、蒜素、還原蝦紅素、N-乙醯肌肽(NAC)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、輔酶Q10 (CoQ10)、槲皮素、α類脂酸、白藜蘆醇、α生育酚、胡蘿蔔素、β胡蘿蔔素、水溶性維生素E、羥基酪醇、酪醇、阿魏酸、咖啡酸、芸香苷、地奧司明、褪黑激素、牛磺酸、次牛磺酸) ●   維生素(維生素A衍生物，諸如視黃醛、視黃醇、原維生素A、視黃酸；維生素B衍生物，諸如維生素B1 (硫胺)、維生素B2 (核黃素)、維生素B3 (菸鹼醯胺)、維生素B5 (泛酸)、維生素B6 (吡哆醇)、維生素B8 (生物素)、維生素B9 (葉酸素)、維生素B12 (鈷胺素)；維生素C衍生物，諸如L-抗壞血酸、抗壞血酸四己基癸酯、抗壞血酸葡萄糖苷、乙基化抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸棕櫚酸鎂、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鈉及抗壞血酸磷酸鈉；維生素D及維生素K衍生物) ●   礦物鹽(硫酸鋅、乙酸鋅、麩胺酸鋅、PCA鋅、氯化鈣、碳酸鈣及磷酸鈣、檸檬酸三鈣、乳酸鈣、乳酸葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、氧化鎂、檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、氯化鎂、硫酸鎂、乳酸鎂、鹽酸天冬胺酸鎂、氯化鉀、碳酸鉀、硒鹽)
維生素C在膠原蛋白合成中之脯胺酸及離胺酸羥基化步驟中充當輔因子，且增加膠原蛋白合成。然而，為了自真皮之光老化引起之退化結果恢復，需要建立膠原蛋白降解與產生之平衡(膠原蛋白重塑)，且亦增加具有轉錄作用之膠原蛋白的生產率且降低退化之速率。本發明中之鋅改善膠原蛋白重塑(尤其經由MMP)、藉由調節MMP來降低膠原蛋白降解之速率及經由轉錄因子增加膠原蛋白之產生速率(經由DNA)。此外，本發明中之海藻糖藉助於減少ROS誘發之DNA損害來降低UVB誘發之MMP產生水準且抑制NF-κB路徑。最重要的是，其藉由活化TGF-β1及smad2/3來增加原膠原合成。
玻尿酸藉由其強大的水結合能力而能夠使由真皮老化引起之皺紋得到物理修正且恢復其自然外觀。然而，在光老化基礎上，膠原蛋白降解增加、膠原蛋白產生減少且通常膠原蛋白重塑減緩或停止。膠原蛋白之結構及功能之此劣化引起真皮中形成淺表及深層皺紋。本發明中之維生素C、鋅及海藻糖可增加膠原蛋白合成且減少其降解，同時保持應有之重塑，藉此防止作為此等皺紋之根本起因的膠原蛋白結構及功能之劣化。此外，本發明中之蒜素、還原蝦紅素及麩胱甘肽可中和由UV及炎症引起之自由氧基團，藉此最小化細胞及結締組織損害。
與維生素E相比，本發明中之還原蝦紅素及麩胱甘肽為更強大且有效之抗氧化劑且此外，還原蝦紅素在細胞內膜中亦展示活性。此外，有助於膠原蛋白重塑之鋅及海藻糖防止作為光老化之基礎的膠原蛋白結構及功能之劣化。
本發明中之還原蝦紅素為諸如維生素A之類胡蘿蔔素衍生物，且其為唯一的在細胞膜之內及之外皆具有活性之抗氧化劑。維生素D對破骨細胞及成骨細胞具有調節作用。對於維生素D水準正常之患者，尚未證實額外補充維生素D之功效。此外，維生素D需要鋅以便適當地展示其對破骨細胞及成骨細胞之有效性。
出於在皮膚病學領域中使用本發明之可注射黏彈性膠體製劑之目的，其為可在18-30G範圍內之套管尺寸下使用之皮下可注射黏彈性膠體，以使製劑適於使用，且其用於在由光老化引起之過程中保護真皮之自然平衡、增加膠原蛋白合成且減少其降解，且因此保持自然重塑、最小化由光老化及炎症引起之氧化應力及修正外觀缺陷。
出於在骨科領域中使用本發明之可注射黏彈性膠體製劑之目的，其為用於對患者進行關節內注射之可在18-30G範圍內之套管尺寸下使用之黏彈性膠體，以使製劑適於使用，且其用於滑液支持、減少由骨關節炎引起之炎症、減少軟骨表面破壞及引起軟骨表面再生。
出於在眼科領域中使用本發明之可注射黏彈性膠體製劑之目的，其為可在18-30G範圍內之套管尺寸下使用之可注射黏彈性膠體，以使製劑適於使用，且其用於預防白內障手術(超音波功率、手術操控等)造成之損害、保持自然水準之抗氧化平衡、天然地阻斷UV光譜之滲透性及防止可能的手術後炎症對眼部結構之損傷。
本發明之可注射黏彈性膠體製劑之製備方法包含以下步驟 -    使用旋轉混合器以10-100 rpm混合緩衝溶液中之成分2-50小時， -    藉由真空將混合物除氣， -    將混合物填充至注射器中，眼科產品之體積範圍為0.5-2.0 ml，關節內產品為1.0-10.0 ml且皮內產品為1.0-30.0 ml， -    經填充之產品中之眼科產品藉由環氧乙烷及蒸汽滅菌且關節內及皮內產品僅藉由蒸汽滅菌來滅菌， -    將最終產物封裝。
已開發上述此等製劑用於骨科、皮膚科及眼科領域。在骨科領域中提供滑液支持、減少由骨關節炎引起之炎症、引起軟骨表面再生或減少軟骨破壞。在皮膚學領域中提供真皮中之細胞再生(抗老化)、膠原蛋白重塑或外觀缺陷之修正。在眼科領域中實現防止白內障手術引起之氧化損害或保持前房抗氧化平衡之自然生理水準。
參考文獻 [1]Arslan, Emrah等人 「The effects of carnitine on distally-burned dorsal skin flap: an experimental study in rats.」 Burns29.3 (2003): 221-227。 [2]Fox, L. T.等人 「Topical and transdermal delivery of L-carnitine.」 Skin pharmacology and physiology24.6 (2011): 330-336。 [3]Shahidullah, Mohammad, Waleed Hassan Al-Malki及Nicholas A. Delamere.「Mechanism of aqueous humor secretion, its regulation and relevance to glaucoma.」 Glaucoma - Basic and Clinical Concepts. IntechOpen, 2011。 [4]Ringvold, Amund等人 「UV-absorbing compounds in the aqueous humor from aquatic mammals and various non-mammalian vertebrates.」 Ophthalmic research35.4 (2003): 208-216。 [5]Agarwal, Ashok等人 「Redox considerations in female reproductive function and assisted reproduction: from molecular mechanisms to health implications.」 Antioxidants & redox signaling10.8 (2008): 1375-1404 。 [6]Leopoldini, Monica, Nino Russo及Marirosa Toscano. 「The molecular basis of working mechanism of natural polyphenolic antioxidants.」 Food Chemistry125.2 (2011): 288-306 。 [7]Cavallito, Chester J.及John Hays Bailey.「Allicin, the antibacterial principle of Allium sativum. I. Isolation, physical properties and antibacterial action.」 Journal of the American Chemical Society66.11 (1944): 1950-1951。 [8]Leng, Bing-Feng等人 「Allicin reduces the production of α-toxin by Staphylococcus aureus.」 Molecules16.9 (2011): 7958-7968。 [9]Okada, Katsuyuki等人 「Time-dependent effect of chronic UV irradiation on superoxide dismutase and catalase activity in hairless mice skin.」 Journal of dermatological science8.3 (1994): 183-186。 [10]Camera, Emanuela等人 「Astaxanthin, canthaxanthin and β‐carotene differently affect UVA‐induced oxidative damage and expression of oxidative stress‐responsive enzymes.」 Experimental dermatology18.3 (2009): 222-231。 [11]Suganuma, Kaoru等人 「Astaxanthin attenuates the UVA-induced up-regulation of matrix-metalloproteinase-1 and skin fibroblast elastase in human dermal fibroblasts.」 Journal of dermatological science58.2 (2010): 136-142。 [12]Yoon, Hyun-Sun等人 「Supplementing with dietary astaxanthin combined with collagen hydrolysate improves facial elasticity and decreases matrix metalloproteinase-1 and-12 expression: a comparative study with placebo.」 Journal of medicinal food17.7 (2014): 810-816。 [13]Huang, Li-Juan及Wei-Ping Chen. 「Astaxanthin ameliorates cartilage damage in experimental osteoarthritis.」 Modern rheumatology25.5 (2015): 768-771。 [14]Sun, Kai等人 「Astaxanthin protects against osteoarthritis via Nrf2: a guardian of cartilage homeostasis.」 Aging ( Albany NY )11.22 (2019): 10513。 [15]Deng, Mingwu等人 「Protective effect of fat extract on UVB-induced photoaging in vitro and in vivo.」 Oxidative medicine and cellular longevity2019 (2019)。 [16]Hashimoto, Hirotaka等人 「Effects of astaxanthin on VEGF level and antioxidation in human aqueous humor: difference by sex.」 Journal of clinical biochemistry and nutrition65.1 (2019): 47-51。 [17]Giannaccare, Giuseppe等人 「Clinical applications of astaxanthin in the treatment of ocular diseases: Emerging insights.」 Marine drugs18.5 (2020): 239。 [18]Tanaka-Gonome, Takayuki等人 「The protective effect of astaxanthin on the ganglion cell complex in glutamate/aspartate transporter deficient mice, a model of normal tension glaucoma, analyzed by spectral domain-optical coherence tomography.」 Biochemistry and Biophysics Reports23 (2020): 100777。 [19]McNeil, Scott D., Michael L. Nuccio及Andrew D. Hanson. 「Betaines and related osmoprotectants. Targets for metabolic engineering of stress resistance.」 Plant Physiology 120.4 (1999): 945-949。 [20]Xiao, Zhenbang等人 「Trehaloz against UVB-induced skin photoaging by suppressing MMP expression and enhancing procollagen I synthesis in HaCaT cells.」 Journal of Functional Foods74 (2020): 104198。 [21]Cejka, Cestmir, Sarka Kubinova及Jitka Cejkova. 「Trehaloz in ophthalmology.」 Histology and histopathology34.6 (2019): 611-618。
為實現本發明之目標而開發之 「用於關節內、皮內及眼科應用的可注射玻尿酸製劑」在附圖中說明，其中： 圖 1膠原蛋白合成之示意圖。 圖 2脯胺酸及離胺酸羥化酶之酶反應示意圖。 圖 3活性含氧物(ROS)中和機制(抗氧化防禦)之示意圖。 圖 4抗UVA及UVB誘導之眼房液中ROS的抗氧化防禦機制之示意圖。 圖 5眼中ROS形成機制之示意圖。 圖 6不同MMP與鋅之間關係之示意圖。 圖 7鋅調節MMP活性之示意圖。 圖 8成骨細胞膠原合成調節之示意圖。 圖 9鋅在轉錄機制上調節作用之示意圖。 圖 10鋅之抗氧化及消炎活性之示意圖。 圖 11鋅在年齡相關性黃斑變性預後上之作用之示意圖(ARED Study-2001)。 圖 12蒜素之抗微生物活性之示意圖。 圖 13ASX之抗氧化活性之示意圖。 圖 14ASX經由不同受體之多系統活性之示意圖。 圖 15ASX經由Nrf2對OA進展之影響之示意圖。 圖 16ASX與軟骨細胞凋亡之間關係之示意圖。 圖 17海藻糖與膠原蛋白合成關係之示意圖。 圖 18藉由海藻糖在眼表面抑制氧化應力之示意圖。

Claims (12)

  1. 一種適用於關節內、皮內及眼科應用之可注射黏彈性膠體製劑， 其特徵在於該製劑包含玻尿酸鈉、抗氧化劑及維生素。
  2. 如請求項1之可注射黏彈性膠體製劑， 其中該製劑包含分子量為10 kDa - 7 MDa之線性及/或交聯形式的玻尿酸鈉，使得其在0.5-5重量%之範圍內。
  3. 如請求項1之可注射黏彈性膠體製劑， 其中該製劑包含至少一種選自由滲透保護劑、礦物鹽及緩衝溶液以及其不同組合所組成之群之輔助成分。
  4. 如請求項3之可注射黏彈性膠體製劑， 其中該製劑包含在0.001重量%-5重量%範圍內之輔助成分，即滲透保護劑、抗氧化劑、維生素及礦物鹽。
  5. 如請求項3之可注射黏彈性膠體製劑， 其中該製劑包含至少一種選自由以下組成之群之滲透保護劑：L-肉鹼、甜菜鹼、腐胺、亞精胺、精胺、甘胺酸甜菜鹼、 b-丙胺酸甜菜鹼、膽鹼- O-硫酸鹽、二甲基-二氫硫基丙酸酯、海藻糖、赤蘚醇、果聚糖、甘露醇、聚葡萄糖、山梨醇、脯胺酸、依克多因(ectoin)及其組合。
  6. 如請求項1之可注射黏彈性膠體製劑， 其中該製劑包含至少一種選自由以下組成之群之抗氧化劑：麩胱甘肽、蒜素、還原蝦紅素、N-乙醯肌肽(N-Acetylcarnosine；NAC)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate；EGCG)、輔酶Q10 (CoQ10)、槲皮素、α類脂酸、白藜蘆醇、α生育酚、胡蘿蔔素、β胡蘿蔔素、水溶性維生素E(trolox)、羥基酪醇、酪醇、阿魏酸(ferulic acid)、咖啡酸、芸香苷(rutin)、地奧司明(diosmin)、褪黑激素、牛磺酸、次牛磺酸及其組合。
  7. 如請求項1之可注射黏彈性膠體製劑， 其中該製劑包含至少一種選自由以下組成之群之維生素：維生素A衍生物，諸如視黃醛、視黃醇、原維生素A、視黃酸；維生素B衍生物，諸如維生素B1 (硫胺)、維生素B2 (核黃素)、維生素B3 (菸鹼醯胺)、維生素B5 (泛酸)、維生素B6 (吡哆醇)、維生素B8 (生物素)、維生素B9 (葉酸素)、維生素B12 (鈷胺素)；維生素C衍生物，諸如L-抗壞血酸、抗壞血酸四己基癸酯、抗壞血酸葡萄糖苷、乙基化抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸棕櫚酸鎂、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鈉及抗壞血酸磷酸鈉；維生素D及維生素K衍生物；及其組合。
  8. 如請求項3之可注射黏彈性膠體製劑， 其中該製劑包含至少一種選自由以下組成之群之礦物鹽：硫酸鋅、乙酸鋅、麩胺酸鋅、PCA鋅、氯化鈣、碳酸鈣及磷酸鈣、檸檬酸三鈣、乳酸鈣、乳酸葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鈣、氧化鎂、檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、氯化鎂、硫酸鎂、乳酸鎂、鹽酸天冬胺酸鎂、氯化鉀、碳酸鉀、硒鹽及其組合。
  9. 如請求項1至8中任一項之可注射黏彈性膠體製劑， 其中該製劑包含在0.01-2重量%範圍內之鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)，以提供用於應用之麻醉效果。
  10. 一種如請求項1至9中任一項之可注射黏彈性膠體製劑之用途，其係用於製造藥劑，供在骨科領域中用於滑液支持、減輕骨關節炎引起之炎症、減少軟骨表面破壞及軟骨表面再生。
  11. 一種如請求項1至9中任一項之可注射黏彈性膠體製劑之用途，其係用於製造藥劑，供在皮膚學領域中用於在由光老化引起之過程中保持真皮之自然平衡、藉由增加膠原蛋白合成及減少其降解而保持自然重塑、最小化由光老化及炎症引起之氧化應力、及修正外觀缺陷。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之可注射黏彈性膠體製劑之用途，其係用於製造藥劑，供在眼科領域中用於避免由白內障手術引起之損害、保持天然水準之抗氧化劑平衡、自然地阻斷UV光譜之滲透性、及阻止由手術後可能的炎症引起之眼部結構之損害。
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