TW202308621A - 阿培利司配製物 - Google Patents

阿培利司配製物 Download PDF

Info

Publication number
TW202308621A
TW202308621A TW111116390A TW111116390A TW202308621A TW 202308621 A TW202308621 A TW 202308621A TW 111116390 A TW111116390 A TW 111116390A TW 111116390 A TW111116390 A TW 111116390A TW 202308621 A TW202308621 A TW 202308621A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amount
diluent
formulation
pharmaceutically acceptable
alpellis
Prior art date
Application number
TW111116390A
Other languages
English (en)
Inventor
拉克斯曼 切庫帕利
莎拉 戈爾德
査路 坷卡爾
默沙米爾 塔里克
Original Assignee
瑞士商諾華公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商諾華公司 filed Critical 瑞士商諾華公司
Publication of TW202308621A publication Critical patent/TW202308621A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Abstract

本發明之特徵係顆粒配製物，其包含由自由流動的顆粒組成的內相，以及較佳的是另外的外相，該內相包括阿培利司或其藥學上可接受的鹽作為活性藥物成分，以及至少一種藥學上可接受的載體材料，該外相不含所述API，包含至少一種藥學上可接受的載體材料；以及相關發明實施方式。

Description

阿培利司配製物
本發明關於分別包含化合物 (S)‑吡咯啶‑1,2‑二甲酸2‑醯胺1‑({4‑甲基‑5‑[2‑(2,2,2‑三氟‑1,1‑二甲基‑乙基)‑吡啶‑4‑基]‑噻唑‑2‑基}‑醯胺)，又稱(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺，又稱BYL719或阿培利司（alpelisib），或其藥學上可接受的鹽之新型顆粒配製物，及其用途或用於在治療PIK3CA相關過度生長譜（PROS）和其他相關發明實施方式中使用的所述顆粒配製物。
組織增生係生物體從胚胎發育到成年生命的嚴格調控的過程。PI3K/AKT/mTOR傳訊通路係細胞增殖之主要調節因子之一。PI3K/AKT/mTOR通路之過度活化導致細胞功能之顯著失調，進而導致競爭性生長優勢。該等基因之體細胞突變和獲得或損失與許多不同的實性瘤和血液腫瘤有關。除了PIK3CA在癌症中充分表徵的作用外，PIK3CA之合子後體細胞突變也已在一系列過度生長障礙中被發現。該等障礙包含一組廣泛的臨床可識別的突變驅使的畸形，稱為PIK3CA相關過度生長譜（PROS）。PROS與組織過度生長相關，該等組織包括但不限於脂肪、肌肉、皮膚、骨、神經、血管或淋巴管。PROS之特徵係先天性或兒童早期發病的過度生長、偶發、以及鑲嵌式分佈。節段性過度生長通常在發病時係先天性的，但通常在1歲時注意到，在一些情況下，組織進行性過度生長持續到成年。PROS之併發症取決於解剖學部位和過度生長之程度，但可能包括功能損害（例如，行走或吞嚥）、疼痛、心臟功能損害、肺性高血壓、癲癇發作、神經發育受損、復發性淺表感染、血栓栓塞和/或出血、以及其他表現，所有該等都可能導致衰弱，並導致早期死亡。目前的治療依賴於主要以減積為目標的外科手術——切除術，和/或血管內閉塞手術。外科手術後的再生長經常發生，且通常需要反復進行外科手術。對有針對性的、新的治療方法和有效的治療來對抗PROS存在巨大的未滿足需求。
阿培利司（BYL719）在美國（美國FDA：2019年5月24日）獲批用於與內分泌療法氟維司群（fulvestrant）組合，以治療患有晚期或轉移性乳癌的停經後女性和男性，該等患者藉由FDA批准的試驗檢測為激素（HR）陽性，人上皮生長因子受體2（HER2）陰性，PIK3CA突變，接受基於內分泌的方案之中或之後疾病進展。此外，已向患有嚴重PROS臨床表現的患者投與阿培利司。表現出實質性改善的患者與從PROS相關併發症中部分或完全恢復相關。由於阿培利司之積極作用，使得當在治療開始前考慮外科手術作為一種選擇時，在少數患者中避免搶救性外科手術成為可能。
本發明之配製物係新型的、不含防腐劑的濕顆粒狀產品，其含有阿培利司或其藥學上可接受的顆粒形式的鹽，具有良好的溶離特性，並允許在患者中量身投與，這允許以藥理學活性日劑量容易、方便且安全地攝入，尤其是在小兒群體中。
本發明提供了適於投與於吞嚥困難的患者、老年患者和尤其是小兒患者之顆粒配製物，該顆粒配製物包含 (S)‑吡咯啶‑1,2‑二甲酸2‑醯胺1‑({4‑甲基‑5‑[2‑(2,2,2‑三氟‑1,1‑二甲基‑乙基)‑吡啶‑4‑基]‑噻唑‑2‑基}‑醯胺)（或阿培利司或BYL719），或其藥學上可接受的鹽，尤其用於在治療PIK3CA相關過度生長譜（PROS）中使用。
在第一實施方式中，本發明提供了自由流動的（意味著它可以被滴流）顆粒配製物，尤其是用於治療吞嚥困難的患者、老年患者或尤其是小兒患者，該顆粒配製物包含顆粒形式的內相，以及較佳的是另外的顆粒外相；該內相包括 (S)-吡咯啶-1,2-二甲酸-2-醯胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-醯胺（又稱阿培利司；或稱為BYL719），或其藥學上可接受的鹽，較佳的是阿培利司作為游離鹼，作為活性藥物成分（API）和至少一種藥學上可接受的載體材料；該顆粒外相不含所述API，包含至少一種藥學上可接受的載體材料。
在第二實施方式中，本發明提供了藥物單劑量單位受器，其包含根據第一實施方式所述或如本文其他地方所定義的顆粒配製物。
在第三實施方式中，本發明提供了根據前述實施方式所述或如本文其他地方所定義的顆粒配製物或藥物單劑量單位受器，用於在治療人類患者，尤其是任何吞嚥困難的患者、老年患者或尤其是小兒患者中使用，所述用途包括在增生性疾病，尤其是稱為PIK3CA相關過度生長譜（PROS）的突變驅使的畸形之治療中投與所述顆粒配製物（或投與於患有該疾病的患者），較佳的是包括來自包含根據第一發明實施方式或如本文其他地方所定義的顆粒配製物的藥物單劑量單位受器之單位劑量。
在第四實施方式中，本發明提供了根據前述第一或第二實施方式或如本文其他地方所定義的顆粒配製物或藥物單劑量單位受器在治療人類患者，尤其是任何吞嚥困難的患者、老年患者或尤其是小兒患者中之用途，所述用途包括在增生性疾病，尤其是稱為PIK3CA相關過度生長譜（PROS）的突變驅使的畸形之治療中投與所述顆粒配製物（或投與於患有該疾病的患者），較佳的是包括來自包含根據第一發明實施方式或如本文其他地方所定義的顆粒配製物的藥物單劑量單位受器之單位劑量。
在第五實施方式中，本發明提供了治療增生性疾病或尤其是稱為PIK3CA相關過度生長譜（PROS）的突變驅使的畸形之方法，該方法包括尤其向需要這種治療的人類患者，尤其是任何吞嚥困難的患者、老年患者或尤其是小兒患者，投與治療有效量的如第一實施方式或本文其他地方所定義的顆粒配製物，較佳的是使用如第二實施方式或本文其他地方所定義的藥物單劑量單位受器來投與。
在第六實施方式中，本發明提供了如第一實施方式或本文其他地方所定義的顆粒配製物用於製造藥物之用途，該藥物包含所述呈自由流動的顆粒形式的顆粒配製物，該顆粒配製物用於在治療增生性疾病，尤其是稱為PIK3CA相關過度生長譜（PROS）的突變驅使的畸形中使用，尤其是用於在製造如第二實施方式或本文其他地方所定義的用於所述治療的藥物單劑量單位受器中使用。
在第七實施方式中，本發明提供了用於製造本發明之顆粒配製物之方法，該方法包括藉由以下形成具有內相和外相的顆粒： (i.)      藉由濕法製粒，添加一或多種稀釋劑，添加崩散劑，並且添加黏合劑，然後乾燥混合物來製備包含 (S)-吡咯啶-1,2-二甲酸2-醯胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-醯胺)（又稱阿培利司），或其藥學上可接受的鹽，尤其是阿培利司的游離鹼形式的內相； (ii.)     製備該包含稀釋劑和潤滑劑的外相；以及較佳的是 (iii.)    用所得的顆粒（乾燥的）配製物填充藥物單劑量單位受器。
在上述第一至第七實施方式和本文其他實施方式之較佳的實施方式中，顆粒配製物包含更較佳的是不包括崩散劑的外相，因為這不是使活性藥物成分阿培利司從內相游離所需要的。
在另一個實施方式中，特別是在所有實施方式中，在內相中，該自由流動的顆粒配製物，尤其是如果包裝在藥物單劑量受器中，特別是棒狀包裝中時，尤其含有1%至5%，較佳的是2%至5%，例如3%至4%，例如3.33%；或者替代性地尤其含有20 mg至200 mg，較佳的是25 mg至150 mg，例如20 mg或25 mg或50 mg或100 mg的阿培利司或其藥學上可接受的鹽（在阿培利司鹽的情況下，所提及的量係指該鹽之阿培利司部分），尤其是游離形式的阿培利司，或該內相包括：稀釋劑，尤其是乳糖、山梨醇，或尤其是微晶纖維素，如Avicel PH101，該稀釋劑之量尤其為25%至45%，較佳的是為28%至42%，如30%至40%，如36.17%；和/或是甘露醇（尤其是Mannitol Pharma），該稀釋劑之量尤其為25%至45%，較佳的是為28%至42%，例如30%至40%，例如34%；崩散劑，尤其是交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮或較佳的是羧甲基澱粉鈉，該崩散劑之量尤其為2%至7%，較佳的是為3%至6%，例如3%至7%，例如5%；和黏合劑，尤其是羥丙織維素、普維酮、澱粉或較佳的是羥丙基甲基纖維素，該黏合劑量尤其為1%至5%，較佳的是為1.5%至4.5%，例如2%至4%，例如3%，
其中該外相含有以下（或尤其由以下組成）：稀釋劑，尤其是乳糖、山梨醇、甘露醇或尤其是（較佳的是微晶）纖維素，例如纖維素MK GR，該稀釋劑之量尤其為10%至30%，較佳的是為10%至25%，例如15%至20%，例如17.5%；和潤滑劑，例如compritol 888，硬脂醯反丁烯二酸鈉或較佳的是硬脂酸鎂，該潤滑劑之量尤其為0.25%至4%，較佳的是為0.3%至3%，例如0.5%至1.5%，例如1%；
所選擇的所有量，例如在最終的顆粒配製物（包含該內相和，如果給出的話，外相的粉末）中分別合計達100%。
其中提及的成分之百分比（%）係指占總顆粒配製物之重量百分比（%）。
具有同級定義範圍的實施方式（級別1) 無較佳的是，級別2) = 在「尤其」之後，級別3) = 在「較佳的是」之後，級別4) = 在「如」之後，級別5) 在「例如」之後定義了在緊接的前一個實施方式中所定義的範圍之較佳的實施方式。
在另一個實施方式中，該自由流動的顆粒配製物包含包裝在棒狀包裝藥物單劑量受器中的內相和外相，其中：該內相含有：(i) 1%至5%、2%至5%、3%至4%、或3.33%的阿培利司或其藥學上可接受的鹽；或者替代性地20 mg至200 mg、25 mg至150 mg、20 mg或25 mg或50 mg或100 mg的阿培利司或其藥學上可接受的鹽（在阿培利司鹽的情況下，所提及的量係指該鹽之阿培利司部分），尤其是游離形式的阿培利司；以及 (ii) 選自乳糖、山梨醇、和微晶纖維素的稀釋劑，該稀釋劑之量為25%至45%、28%至42%、30%至40%、或36.17%，和/或選自甘露醇的稀釋劑，該稀釋劑之量為25%至45%、28%至42%、30%至40%、或34%；(iii) 選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮和羧甲基澱粉鈉的崩散劑，該崩散劑之量為2%至7%、3%至6%、3%至7%、或5%；以及 (iv) 選自羥丙織維素、普維酮、澱粉和羥丙基甲基纖維素的黏合劑，該黏合劑之量為1%至5%、1.5%至4.5%、2%至4%、或3%；並且其中該外相含有：(i) 選自乳糖、山梨醇、甘露醇和微晶纖維素的稀釋劑，該稀釋劑之量為10%至30%、10%至25%、15%至20%、或17.5%；以及 (ii) 選自compritol 888、硬脂醯反丁烯二酸鈉和硬脂酸鎂的潤滑劑，該潤滑劑之量為0.25%至4%、0.3%至3%、0.5%至1.5%、或1%；其中所選擇的所有量例如在最終的顆粒配製物中合計達100%。
在另一個實施方式中，該自由流動的顆粒配製物包含包裝在棒狀包裝藥物單劑量受器中的內相和外相，其中：該內相含有：(i) 3%至4%、或3.33%的阿培利司或其藥學上可接受的鹽；或者替代性地20 mg或25 mg或50 mg或100 mg的阿培利司或其藥學上可接受的鹽（在阿培利司鹽的情況下，所提及的量係指該鹽之阿培利司部分），尤其是游離形式的阿培利司；以及 (ii) 選自乳糖、山梨醇、和微晶纖維素的稀釋劑，該稀釋劑之量為30%至40%、或36.17%，和/或選自甘露醇的稀釋劑，該稀釋劑之量為30%至40%、或34%；(iii) 選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮和羧甲基澱粉鈉的崩散劑，該崩散劑之量為3%至7%、或5%；以及 (iv) 選自羥丙織維素、普維酮、澱粉和羥丙基甲基纖維素的黏合劑，該黏合劑之量為2%至4%、或3%；並且其中該外相含有：(i) 選自乳糖、山梨醇、甘露醇和微晶纖維素的稀釋劑，該稀釋劑之量為15%至20%、或17.5%；以及 (ii) 選自compritol 888、硬脂醯反丁烯二酸鈉和硬脂酸鎂的潤滑劑，該潤滑劑之量為0.5%至1.5%、或1%；其中所選擇的所有量例如在最終的顆粒配製物中合計達100%。
在另一個實施方式中，該自由流動的顆粒配製物包含包裝在棒狀包裝藥物單劑量受器中的內相和外相，其中：該內相含有：(i) 3%至4%、或3.33%的阿培利司或其藥學上可接受的鹽；或者替代性地20 mg或25 mg或50 mg或100 mg或125 mg的阿培利司或其藥學上可接受的鹽（在阿培利司鹽的情況下，所提及的量係指該鹽之阿培利司部分），尤其是游離形式的阿培利司；以及 (ii) 作為微晶纖維素（如Avicel PH101）的稀釋劑，該稀釋劑之量為30%至40%、或36.17%，和/或作為甘露醇（如Mannitol Pharma）的稀釋劑，該稀釋劑之量為30%至40%、或34%；(iii) 作為羧甲基澱粉鈉的崩散劑，該崩散劑之量為3%至7%、或5%；以及 (iv) 作為羥丙基甲基纖維素的黏合劑，該黏合劑之量為2%至4%、或3%；並且其中該外相含有：(i) 作為微晶纖維素（如纖維素MK GR）的稀釋劑，該稀釋劑之量為15%至20%、或17.5%；以及 (ii) 作為硬脂酸鎂的潤滑劑，該潤滑劑之量為0.5%至1.5%、或1%；其中所選擇的所有量例如在最終的顆粒配製物中合計達100%。
在另一個實施方式中，該自由流動的顆粒配製物包含包裝在棒狀包裝藥物單劑量受器中的內相和外相，其中：該內相含有：(i) 3%至4%、或3.33%的阿培利司或其藥學上可接受的鹽；或者替代性地20 mg或25 mg或50 mg或100 mg的阿培利司或其藥學上可接受的鹽（在阿培利司鹽的情況下，所提及的量係指該鹽之阿培利司部分），尤其是游離形式的阿培利司；以及 (ii) 作為微晶纖維素（如Avicel PH101）的稀釋劑，該稀釋劑之量為36.17%，和/或作為甘露醇（如Mannitol Pharma）的稀釋劑，該稀釋劑之量為34%；(iii) 作為羧甲基澱粉鈉的崩散劑，該崩散劑之量為5%；以及 (iv) 作為羥丙基甲基纖維素的黏合劑，該黏合劑之量為3%；並且其中該外相含有：(i) 作為微晶纖維素（如纖維素MK GR）的稀釋劑，該稀釋劑之量為17.5%；以及 (ii) 作為硬脂酸鎂的潤滑劑，該潤滑劑之量為1%；其中所選擇的所有量例如在最終的顆粒配製物中合計達100%。
在一個實施方式中，本發明關於用於在治療增生性疾病中使用的本發明之自由流動的顆粒配製物。
在一個實施方式中，本發明關於用於在治療PROS中使用的本發明之自由流動的顆粒配製物。
在一個實施方式中，本發明關於治療增生性疾病較佳的是PROS之方法，該方法包括向有需要的患者投與本發明之自由流動的顆粒配製物，該顆粒配製物包含治療有效量的 (S)-吡咯啶-1,2-二甲酸2-醯胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-醯胺)（或阿培利司），或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本發明進一步關於藥物受器，其包含根據本發明的顆粒配製物和指導本發明之顆粒配製物投與的印刷說明書，該顆粒配製物含有 (S)-吡咯啶-1,2-二甲酸2-醯胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-醯胺)（或阿培利司），或其藥學上可接受的鹽。 定義
除非另外定義，否則本文使用的所有技術術語和科學術語均具有與本發明所屬領域的技術者通常理解的相同的含義。除非另外說明，否則以下通用定義應當適用於本說明書。
術語「阿培利司」意指 (S)-吡咯啶-1,2-二甲酸 2-醯胺 1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-醯胺)，或(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺，或BYL719。阿培利司及其藥學上可接受的鹽描述於PCT專利申請案號WO 2010/029082（藉由援引以其全文特此併入）中。用於製備阿培利司之方法在其中的實例15中描述。較佳的是，阿培利司呈游離鹼形式（即不與另一種不同的酸或鹼形成鹽）。阿培利司或其藥學上可接受的鹽，尤其是阿培利司本身，係根據本發明的顆粒配製物之強制性活性藥物成分（API）。
除非另外指明，否則術語「包含/包括（comprising/including）」或「含有」在本文中以其開放式和非限制性的含義使用。
除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之上下文中（尤其是下文申請專利範圍之上下文中），術語「一個/種（a）」和「一個/種（an）」和「該/該等（the）」以及相似的指示語應解釋為涵蓋單數和複數兩者。當將複數形式用於化合物、鹽等時，這也意指單一化合物、鹽等。
術語「藥學上可接受的」係指在合理醫學判斷之範圍內適合用於與受試者（例如，哺乳動物或人）之組織相接觸而無過度毒性、刺激過敏反應和其他問題併發症，並且與合理的益處/風險比相稱的那些化合物、材料、賦形劑、組成物和/或劑型。
「老年患者」較佳的是為60歲或以上的患者，例如70歲或以上的患者。
「小兒患者」意指小於21歲，或12至16歲（青少年）、或2至12歲（兒童）、或1個月至2歲（嬰兒）、或初生至1個月（新生兒）的患者。較佳的是小兒患者係年齡在21歲以下、18歲或以下、15歲或以下、12歲或以下、9歲或以下、6歲或以下、5歲或以下的兒童或青年期患者。
「吞嚥困難的患者」係由於身體和/或心理限制而難以吞嚥片劑、膠囊等形式的藥物配製物之患者。
術語「（自由流動的）顆粒配製物」（在本文又稱「本發明之配製物（formulation of the invention、formulation of the present invention）」等）係指如下事實：根據本發明的配製物能夠在給藥期間在乾燥狀態下自由流動（儘管為了投與於患者，它可以投與於流體，如果汁、茶、咖啡、湯、乳、酸酪乳、水或其他食物或飲料）。
術語「自由流動的顆粒」尤其係指由顆粒組成的乾燥粉末，以便所得粉末能夠在乾燥狀態下自由流動。
術語「內相」係指顆粒相，其包括活性成分 (S)-吡咯啶-1,2-二甲酸 2-醯胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-醯胺)（阿培利司）或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體材料，例如一種或尤其是兩種稀釋劑、一種崩散劑和黏合劑。
術語「外相」係指顆粒之外相，該外相不包含API，而僅包含至少一種藥學上可接受的載體材料，例如含有稀釋劑和潤滑劑。
術語「藥物單劑量單位受器」係指包括一個單劑量的任何（較佳的是在填充顆粒配製物後密封的）容器，尤其是燒瓶（例如由金屬、玻璃或塑膠，或其任何組合製成；較佳的是在填充後密封，例如用蓋子或箔密封）、瓶（例如由金屬、玻璃或塑膠，或其任何組合製成；較佳的是在填充後密封，例如用蓋子或箔密封）、袋（例如由一或多個塑膠片（較佳的是金屬化的）和/或金屬製成）、小袋（例如由一或多個塑膠片（較佳的是金屬化的）和/或金屬製成）、囊袋（例如由塑膠（較佳的是金屬化的）或金屬製成），或者尤其是作為棒狀包裝，其中該袋、小袋、囊袋或棒狀包裝較佳的是例如藉由熱處理密封，以形成緊密的受器。
術語「棒狀包裝」係指本發明實施方式中高度較佳的藥物單劑量單位受器。也被稱為「單劑量容器中的顆粒」，該術語可尤其包括或特別指鋁囊袋。
根據本發明的受器封閉的配製物，尤其是棒狀包裝封閉的配製物，提供了儲存和運輸的優勢，優於例如體積更大且運輸問題更大的用於小兒群體的懸浮液配製物。棒狀包裝配製物不需要給藥杯、勺子、瓶、分配器或任何用於測量劑量的東西。較佳的棒狀包裝含有本發明實施方式之顆粒配製物，並且相比之下，係採用堅固的、兒童安全鋁包裝的小的、單劑量囊袋。
術語「單位劑量」係指給藥期間投與於患者的劑量。
術語「日劑量」係指在任何一天或二十四小時時間段內投與於特定患者的治療劑之總劑量。所述日劑量可較佳的是藉由使用根據本發明的藥物單劑量單位受器中的一或多個來投與。
在本文，短語「有效量」或「治療有效量」較佳的是用於意指足以使有需要的受試者在活動、功能和響應上的臨床顯著的缺乏特別地減少至少約5%，尤其是減少至少15%，較佳的是減少至少50%，更較佳的是減少至少90%，且最較佳的是阻止該缺乏的量。替代性地，有效量或治療有效量係當與未治療的患者相比時，足以提供相對於疾病之基線臨床上可觀察的病徵和症狀的可觀察的改善之量。
本發明之顆粒配製物的投與可以藉由直接施加（從受器或經由例如勺子等）於相應患者之口中來進行，或者可以藉由將顆粒配製物倒入液體或食物中然後口服來進行。
在使用術語「治療」時，這尤其意指治療性治療，其目的係完全治癒、部分治癒、症狀緩解，或其他形式的療法或係任何其他有用的治療。
術語「約」或「大約」較佳的是應具有在給定值或範圍之 ± 10%內，更較佳的是在 ± 5%內，更較佳的是在 ± 2%或 ± 1%內的含義。
(S)-吡咯啶-1,2-二甲酸2-醯胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-醯胺）係特異性2-甲醯胺環胺基脲衍生物化合物，該化合物有效地並選擇性地靶向IA類PI3K之(α)-同種型並具有以下化學結構：
Figure 02_image001
該化合物又稱(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺或BYL719或阿培利司。
(S)-吡咯啶-1,2-二甲酸2-醯胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-醯胺)及其藥學上可接受的鹽描述於PCT專利申請案號WO 2010/029082（藉由援引以其全文特此併入）中，並且其製備方法已描述於例如其中的實例15中。較佳的是，阿培利司呈游離鹼形式。
適合用於本發明之顆粒配製物的內相和/或外相之藥學上可接受的載體材料包括稀釋劑和填充劑、崩散劑、黏合劑和/或潤滑劑。
稀釋劑較佳的是選自由以下組成之群組：甘露醇（包括α、β和δ同質異晶物）、山梨醇、麥芽糖糊精、乳糖（例如，乳糖單水合物）、微晶纖維素、麥芽糖醇、木糖醇及其任何組合，較佳的是，在內相中使用微晶纖維素和/或甘露醇，而在外相中使用纖維素，尤其是微晶纖維素。
崩散劑較佳的是選自由以下組成之群組：羥基乙酸澱粉鈉、低取代羥丙織維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯聚乙烯吡咯啶酮（例如，以商品名Crospovidone®或Polyplasdone®或Kollidone®CL商購的）、交聯藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、吉蘭糖膠、玉米澱粉、預糊化澱粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉甘胺酸鈉（sodium carboxymethyl starchglycine）及其任何組合。較佳的是使用羧甲基澱粉鈉。
黏合劑較佳的是選自纖維素，如羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、澱粉、澱粉1500、聚乙烯吡咯啶酮（= 普維酮）及其任何組合。較佳的是使用羥丙基甲基纖維素。
潤滑劑較佳的是選自硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化蓖麻油、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、PEG 4000-8000、滑石、單硬脂酸甘油酯、二山崳酸甘油酯（例如，藉由嘉法獅公司（Gattefossé）以商標Compritol®888 ATO商購的）、棕櫚硬脂酸甘油酯（例如，藉由嘉法獅公司以商標Precerol®商購的）、氫化棉籽油、蓖麻籽油及其任何組合。較佳的是使用硬脂酸鎂。
用於顆粒配製物的其他藥學上可接受的賦形劑（可以在最終包裝狀態下滴流）係可能的。實例為藥學上可接受的甜味劑、藥學上可接受的著色劑（染料或顏料）、藥學上可接受的調味劑、防腐劑等，或其兩種或更多種之混合物。
用於老年患者和尤其是小兒患者的配製物通常可以含有防腐劑和調味劑。本發明之棒狀包裝配製物不含防腐劑。另外，阿培利司係中性分子，沒有令人不快的味道，因此在本發明之顆粒配製物中不需要調味劑。 藥理學和效用
本發明之顆粒配製物可用於治療增生性疾病，尤其是癌症或稱為PIK3CA相關過度生長譜（PROS）的PIK3CA突變驅使的畸形，較佳的是用於治療吞嚥困難的患者、老年患者或小兒患者，且尤其是小兒患者。適合用本發明之顆粒配製物治療的癌症之實例包括但不限於乳癌、卵巢癌、頭頸癌、胰臟癌和結直腸癌。較佳的是，用本發明之顆粒配製物治療的增生性疾病係選自由以下組成之群組的癌症：乳癌、卵巢癌和頭頸癌。較佳的是，用本發明之顆粒配製物治療的增生性疾病係PROS。
組織增生係生物體從胚胎發育到成年生命的嚴格調控的過程。PI3K/AKT/mTOR傳訊通路係細胞增殖之主要調節因子之一，係多種治療性策略之熟知靶點。PI3K/AKT/mTOR通路之過度活化導致細胞功能之顯著失調，進而導致競爭性生長優勢。該等基因之體細胞突變和獲得或損失與許多不同的實性瘤和血液腫瘤有關（De Santis MC等人, (2017) PI3K Signaling in Tissue Hyper-Proliferation: From Overgrowth Syndromes to Kidney Cysts [組織超增生中的PI3K傳訊：從過度生長綜合症到腎囊腫]. Cancers (Basel) [癌症（巴塞爾）]；9 (4): 30）。除了PIK3CA在癌症中充分表徵的作用外，PIK3CA之合子後體細胞突變也已在一系列過度生長障礙中被發現，該等障礙包含一組廣泛的臨床可識別的突變驅使的畸形，稱為PIK3CA相關過度生長譜（PROS）。PIK3CA相關過度生長譜（PROS）表示一組由PIK3CA基因中的合子後變體引起的異類的、罕見的、不對稱過度生長障礙（Keppler-Noreuil KM, Sapp JC, Lindhurst MJ等人, (2014) Clinical delineation and natural history of the PIK3CA-related overgrowth spectrum [PIK3CA相關過度生長譜之臨床描述和自然史]. Am. J. Med. Genet. A [美國醫學遺傳學雜誌A輯] p. 1713-33）。PIK3CA編碼磷脂酸肌醇3-激酶（PI3K）之p110α催化亞基，該亞基將酪胺酸激酶生長因子和激素受體之活化轉導為蛋白激酶B（AKT）和哺乳動物雷帕黴素靶點（mTOR）傳訊之活化，以促進組織生長。在PROS中，該通路之活化與過度生長相關，其可能包括脂肪組織、肌肉、皮膚、骨、血管或淋巴管、或神經組織（Kurek KC等人, (2012) Somatic mosaic activating mutations in PIK3CA cause CLOVES syndrome [PIK3CA之體細胞鑲嵌式活化突變導致CLOVES綜合症]. Am. J. Hum. Genet. [美國人類遺傳學雜誌] 90 (6): 1108-15；Lindhurst MJ, Parker VE, Payne F等人, (2012) Mosaic overgrowth with fibroadipose hyperplasia is caused by somatic activating mutations in PIK3CA [伴纖維脂肪增生的鑲嵌式過度生長係由PIK3CA之體細胞活化突變引起的]. Nat. Genet [自然遺傳學]; 44 (8): 928-33）。PROS之患病率很難估計，因為它的罕見性、最近的表徵（即2014年由美國國家衛生研究院（National Institutes of Health）進行）、確定的差異、廣泛的表現型譜以及導致誤診的非典型或輕度表現型之發生（Keppler-Noreuil KM等人, (2014) Clinical delineation and natural history of the PIK3CA-related overgrowth spectrum [PIK3CA相關過度生長譜之臨床描述和自然史]. Am. J. Med. Genet. A [美國醫學遺傳學雜誌A輯] p. 1713-33；Mirzaa GM等人, (2013) Megalencephaly syndromes and activating mutations in the PI3K-AKT pathway: MPPH and MCAP [巨腦畸形綜合症和PI3K-AKT通路之活化突變：MPPH和MCAP]. Am J Med Genet C Semin Med Genet [美國醫學遺傳學雜誌，C部分，醫學遺傳學研討會] p. 122-30）。PROS之特徵係先天性或兒童早期發病的過度生長、偶發、以及鑲嵌式分佈。分節性過度生長通常在發病時係先天性的，但通常在1歲時注意到，在一些情況下，組織進行性過度生長持續到成年。儘管已經提出了PROS中的一些基因型-表現型相關性（Mirzaa G等人, (2016) PIK3CA-associated developmental disorders exhibit distinct classes of mutations with variable expression and tissue distribution [PIK3CA相關的發育障礙表現出不同類別的突變，具有可變的表現和組織分佈]. JCI Insight [JCI見解]; 1 (9): e87623；Keppler-Noreuil KM等人, (2014) Clinical delineation and natural history of the PIK3CA-related overgrowth spectrum [PIK3CA相關過度生長譜之臨床描述和自然史]. Am. J. Med. Genet. A [美國醫學遺傳學雜誌A輯] p. 1713-33.），但表現型之主要決定因素係致病突變之時間和位置。因此，PROS之特徵為高度的個體間表現型異質性。過度生長的特徵差異很大，原因不明：一些病變表現出限於兒童時期的過度生長，而其他個體在成年生命期間有進行性軟組織過度生長。PROS之併發症取決於解剖學部位和過度生長之程度，但可能包括功能損害（例如，行走或吞嚥之功能損害）、疼痛、心臟功能損害、肺性高血壓、癲癇發作、神經發育受損、復發性淺表感染、血栓栓塞和/或出血、以及其他表現，所有該等都可能導致衰弱，並導致早期死亡。目前的治療依賴於主要以減積為目標的外科手術——切除術，和/或血管內閉塞手術。外科手術後的再生長經常發生，且通常需要反復進行外科手術。對有針對性的、新的治療方法和有效的治療來對抗PROS存在巨大的未滿足需求。
阿培利司，其又稱 (S)-吡咯啶-1,2-二甲酸2-醯胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-醯胺)或BYL719，係口服α-特異性I類磷脂酸肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑，屬於2-胺基噻唑類化合物。在生化測定中，阿培利司對PI3K之p110α亞基（IC50 = 4.6 nM）的有效抑制與對其他I類PI3K同種型相比 ≥ 50倍（例如，p110β IC50 = 1156 nM，p110δ IC50 = 290 nM，p110γ IC50 = 250 nM），且對大多數其他激酶無活性（Fritsch C等人, (2014) Characterization of the novel and specific PI3Kα inhibitor NVP-BYL719 and development of the patient stratification strategy for clinical trials [新型特異性PI3Kα抑制劑NVP-BYL719之表徵和臨床試驗患者分層策略之開發]. Mol. Cancer Ther. [分子癌症治療學], p. 1117-29）。
阿培利司已經在同情使用計畫下向患有PROS的患者投與。其被投與於兩名患者（一名成人和一名兒童），這兩名患者確診了PIK3CA突變、並患有嚴重PROS臨床表現。成人參與者係29歲的男性，此前曾接受西羅莫司（Sirolimus）治療並取得進展。小兒患者係確診為PIK3CA c.3140A ＞ G（H1047R）突變的九歲女孩，她沒有接受過針對其PROS/CLOVES綜合症的任何靶向性全身性治療。兩名患者都能很好地耐受治療，並且除了成人患者經歷了高血糖症（但利用營養療法得到很好的控制）外，沒有不良效應；阿培利司不影響小兒患者之生長。在兩名患者中，PROS病變體積之收縮與受累器官功能之改善和體能狀態之改善相關。在同情使用下，利用阿培利司已成功地治療了幾名患有PROS的成人和小兒患者。
本發明之顆粒配製物可特別用於治療小兒患者之PIK3CA相關過度生長譜（PROS）。
在一個實施方式中，本發明之顆粒配製物可用於治療PROS障礙纖維脂肪增生（FH）。雖然該PROS障礙不是惡性的，但其可能會導致健康和醫療問題，如由於腿之長度不同而導致的行走難題，由於過度生長而導致的肢移動難題，以及由於畸形而導致普通日常活動困難。
在另一個實施方式中，本發明之顆粒配製物可用於治療先天性、脂肪瘤、過度生長、血管畸形、表皮痣和脊柱/骨異常和/或脊柱側彎，其統稱為CLOVES綜合症。CLOVES綜合症係罕見的進行性先天性障礙，涉及多個器官，包括皮膚、血管系統和肌肉骨骼系統。
在另一個實施方式中，本發明之顆粒配製物可用於治療巨腦畸形-毛細管畸形綜合症。巨腦畸形-毛細管畸形綜合症係罕見的發育缺乏，其特徵為腦和多個體細胞組織之過度生長，伴有毛細管皮膚畸形、巨腦畸形（MEG）或半側巨腦畸形（HMEG）、腦皮質異常如多小腦回畸形、面部異形、伴體腦不對稱的體細胞生長異常、發展遲緩和指狀異常（digital anomalies）。
在另一個實施方式中，本發明之顆粒配製物可用於治療半側增生-多發性脂肪瘤綜合症（hemi hyperplasia-multiple lipomatosis syndrome）。半側增生-多發性脂肪瘤綜合症係罕見的遺傳性過度生長綜合症，其特徵為非進行性、不對稱性、中度半側增生，與分佈於全身（特別是背部、軀幹、四肢、指和腋部）的生長緩慢、無痛、多發性、復發性皮下脂肪瘤腫塊相關。
在另一個實施方式中，本發明之顆粒配製物可用於治療半側巨腦畸形。半側巨腦畸形係罕見的累及一側腦的畸形。患有這種障礙的兒童可能有大的、不對稱的頭部，伴有癲癇發作、部分麻痹和認知發育受損，通常需要大腦半球切除術外科手術。
在另一個實施方式中，本發明之顆粒配製物可用於治療面部先天性浸潤性脂肪瘤病（CILF）。這係一種非常罕見的障礙，其中成熟的脂肪細胞侵入面部區域鄰近組織，導致面部不對稱。
在另一個實施方式中，本發明關於治療PIK3CA相關過度生長譜（PROS）障礙之方法，該方法包括向有需要的患者投與本發明之顆粒配製物，該顆粒配製物包含治療有效量的阿培利司或其藥學上可接受的鹽。
本發明之顆粒配製物之活性和特徵可以在標準臨床試驗和/或動物試驗中指出。
在成人患者（例如老年患者或其他吞嚥困難的成人患者）中，阿培利司可以在成人中以約1至6.5 mg/kg的有效日劑量口服投與。阿培利司可以以約70 mg至455 mg，例如約100至400 mg，或約240 mg至400 mg，或約125 mg至400 mg，或約125 mg至300 mg的日劑量，每天以單劑量或最多達四次的分開劑量口服投與於50至70 kg體重的成人。較佳的是，阿培利司以約125、200、250或300 mg/天、或350 mg至約400 mg的日劑量投與於50至70 kg體重的成人（例如老年患者或吞嚥困難的成人）。在成人患者中，阿培利司較佳的是以250 mg每日一次隨食物一起口服投與。
在小兒患者中，阿培利司可以以每個患者每天約10 mg、或每天20 mg（較佳的是）、或25 mg/天（較佳的是）、或每天30 mg、或每天40 mg、或每天50 mg（較佳的是）、或每天60 mg、或每天70 mg、或75 mg/天、或每天80 mg、或每天90 mg、或每天100 mg、或每天110 mg、或每天120 mg、或125 mg/天（較佳的是）、或每天130 mg、或每天140 mg、或每天150 mg、或175 mg/天或200 mg/天（較佳的是）或250 mg/天的有效日劑量口服投與。在小兒患者中，阿培利司較佳的是以50 mg每日一次隨食物一起口服投與。
應當理解，任何特定患者之特定劑量水平將取決於多種因素，該等因素包括年齡、體重、總體健康、與一或多種活性藥物的藥物組合、疾病之類型和嚴重程度。藉由本發明之教導，熟悉該項技術者將具有選擇特定患者之適當劑量水平治療的經驗和技能。
在另一個實施方式中，本發明進一步關於藥物單劑量單位受器，該受器包括根據本發明的顆粒配製物和指導用於治療PROS的阿培利司或其藥學上可接受的鹽之投與的印刷說明書。 實例
以下實例說明上文所描述的本發明，但是不旨在以任何方式限制本發明之範圍。 實例1 20 mg或50 mg顆粒配製物之製造
20 mg和50 mg顆粒配製物係使用下表1中的單位量製造的。製造製程之環境條件為22°C ± 3°C，55% RH ± 10% RH。
將Mannitol Pharma、阿培利司、羧甲基澱粉鈉（natriumcarboxymethylstärke）（羧甲基澱粉鈉（NA-carboxymethyl-starch））和Avicel PH101（纖維素，微晶PH101）在高剪切製粒機中共混在一起。將HPMC-603（HPMC，羥丙甲纖維素）在不銹鋼器皿中經攪拌溶解於純化水中。允許潤脹和消泡（持續約5小時），直到獲得透明溶液。然後將溶解後的HPMC-603以0.8 kg/min - 1.0 kg/min的速度添加至高剪切製粒機中的混合物中，同時在130 - 203 rpm的葉輪轉速和1450 rpm的切碎機轉速下製粒。以0.8 kg/min - 1.0 kg/min的速度，用滿足目標加水量所需的所需量的水沖洗液體進料系統。將濕物料在高剪切製粒機中，以150-203 rpm的葉輪轉速和1450 rpm的切碎機轉速捏合10-60秒。將顆粒在流體床乾燥機中乾燥，直到達到約 ≤ 1.7%的乾燥減重（%LOD）。將乾燥的顆粒在篩分研磨機（篩分大小1 mm，圓線）中篩分。將外相賦形劑纖維素MK GR（PH102）通過篩分研磨機（篩分大小1 mm/圓線）過篩，添加到顆粒中，並在共混機中以9 rpm的目標速度共混18分鐘。將硬脂酸鎂過篩（0.5 mm）並添加到顆粒中，然後在共混機中以9 rpm的目標速度共混11分鐘。準備好最終共混物並用於使用包裝材料填充到棒狀包裝中（兩種強度的棒狀包裝尺寸均為90 mm x 25 mm）。最終共混物之保持時間為30天，且儲存溫度不超過25°C。 [表1]
組分 功能 每劑量單位組成（mg） 20 mg強度 每劑量單位組成（mg） 50 mg強度 每劑量單位組成（%）
內相
阿培利司 原料藥 20.00 50.00 3.33
Avicel PH101 稀釋劑 217.0 542.50 36.17
Mannitol Pharma 稀釋劑 204.00 510.00 34.00
羧甲基澱粉鈉 崩散劑 30.00 75.00 5.00
HPMC-603 黏合劑 18.00 45.00 3.00
水（去離子的）          34-36
外相
纖維素MK GR* 稀釋劑 105.00 262.50 17.50
硬脂酸鎂 潤滑劑 6.00 15.00 1.00
本發明之顆粒配製物具有良好的流動性，使其在如棒狀包裝的受器中均勻填充。本發明之顆粒配製物之特徵係減少了細料之百分比（顆粒中殘留的粉末量），這有助於避免產生粉塵，因為細顆粒沈降在棒狀包裝進行包裝之密封區域上，干擾棒狀包裝之密封。
無
無
無
Figure 111116390-A0101-11-0002-1

Claims (16)

  1. 一種自由流動的顆粒配製物，其包含顆粒形式的內相，以及另外的顆粒外相；該內相包括阿培利司或其藥學上可接受的鹽作為活性藥物成分，以及至少一種藥學上可接受的載體材料；該顆粒外相不含所述活性藥物成分，包含至少一種藥學上可接受的載體材料。
  2. 如請求項1所述之自由流動的顆粒配製物，用於在治療吞嚥困難的患者中使用，其中該患者選自老年患者和小兒患者。
  3. 如請求項2所述之自由流動的顆粒配製物，其中該患者係小兒患者。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之自由流動的顆粒配製物，其包含包裝在棒狀包裝藥物單劑量受器中的內相和外相，其中：該內相含有：(i) 1%至5%、2%至5%、3%至4%、或3.33%的阿培利司或其藥學上可接受的鹽；或替代性地20 mg至200 mg、25 mg至150 mg、20 mg或25 mg或50 mg或100 mg或125 mg的阿培利司或其藥學上可接受的鹽；以及 (ii) 選自乳糖、山梨醇、和微晶纖維素的稀釋劑，該稀釋劑之量為25%至45%、28%至42%、30%至40%、或36.17%，和/或選自甘露醇的稀釋劑，該稀釋劑之量為25%至45%、28%至42%、30%至40%、或34%；(iii) 選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮和羧甲基澱粉鈉的崩散劑，該崩散劑之量為2%至7%、3%至6%、3%至7%、或5%；以及 (iv) 選自羥丙織維素、普維酮、澱粉和羥丙基甲基纖維素的黏合劑，該黏合劑之量為1%至5%、1.5%至4.5%、2%至4%、或3%；並且 其中該外相含有：(i) 選自乳糖、山梨醇、甘露醇和微晶纖維素的稀釋劑，該稀釋劑之量為10%至30%、10%至25%、15%至20%、或17.5%；以及 (ii) 選自compritol 888、硬脂醯反丁烯二酸鈉和硬脂酸鎂的潤滑劑，該潤滑劑之量為0.25%至4%、0.3%至3%、0.5%至1.5%、或1%；其中所選擇的所有量例如在最終的顆粒配製物中合計達100%。
  5. 如請求項1至3中任一項所述之自由流動的顆粒配製物，其包含包裝在棒狀包裝藥物單劑量受器中的內相和外相，其中：該內相含有：(i) 3%至4%、或3.33%的阿培利司或其藥學上可接受的鹽；或替代性地20 mg或25 mg或50 mg或100 mg的阿培利司或其藥學上可接受的鹽；以及 (ii) 選自乳糖、山梨醇、和微晶纖維素的稀釋劑，該稀釋劑之量為30%至40%、或36.17%，和/或選自甘露醇的稀釋劑，該稀釋劑之量為30%至40%、或34%；(iii) 選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯普維酮和羧甲基澱粉鈉的崩散劑，該崩散劑之量為3%至7%、或5%；以及 (iv) 選自羥丙織維素、普維酮、澱粉和羥丙基甲基纖維素的黏合劑，該黏合劑之量為2%至4%、或3%；並且其中該外相含有：(i) 選自乳糖、山梨醇、甘露醇和微晶纖維素的稀釋劑，該稀釋劑之量為15%至20%、或17.5%；以及 (ii) 選自compritol 888、硬脂醯反丁烯二酸鈉和硬脂酸鎂的潤滑劑，該潤滑劑之量為0.5%至1.5%、或1%；其中所選擇的所有量例如在最終的顆粒配製物中合計達100%。
  6. 如請求項1至3中任一項所述之自由流動的顆粒配製物，其包含包裝在棒狀包裝藥物單劑量受器中的內相和外相，其中：該內相含有：(i) 3%至4%、或3.33%的阿培利司或其藥學上可接受的鹽；或替代性地20 mg或25 mg或50 mg或100 mg的阿培利司或其藥學上可接受的鹽；以及 (ii) 作為微晶纖維素（如Avicel PH101）的稀釋劑，該稀釋劑之量為30%至40%、或36.17%，和/或作為甘露醇（如Mannitol Pharma）的稀釋劑，該稀釋劑之量為30%至40%、或34%；(iii) 作為羧甲基澱粉鈉的崩散劑，該崩散劑之量為3%至7%、或5%；以及 (iv) 作為羥丙基甲基纖維素的黏合劑，該黏合劑之量為2%至4%、或3%；並且其中該外相含有：(i) 作為微晶纖維素（如纖維素MK GR）的稀釋劑，該稀釋劑之量為15%至20%、或17.5%；以及 (ii) 作為硬脂酸鎂的潤滑劑，該潤滑劑之量為0.5%至1.5%、或1%；其中所選擇的所有量例如在最終的顆粒配製物中合計達100%。
  7. 如請求項1至3中任一項所述之自由流動的顆粒配製物，其包含包裝在棒狀包裝藥物單劑量受器中的內相和外相，其中：該內相含有：(i) 3%至4%、或3.33%的阿培利司或其藥學上可接受的鹽；或替代性地20 mg或25 mg或50 mg或100 mg的阿培利司或其藥學上可接受的鹽；以及 (ii) 作為微晶纖維素（如Avicel PH101）的稀釋劑，該稀釋劑之量為36.17%，和/或作為甘露醇（如Mannitol Pharma）的稀釋劑，該稀釋劑之量為34%；(iii) 作為羧甲基澱粉鈉的崩散劑，該崩散劑之量為5%；以及 (iv) 作為羥丙基甲基纖維素的黏合劑，該黏合劑之量為3%；並且其中該外相含有：(i) 作為微晶纖維素（如纖維素MK GR）的稀釋劑，該稀釋劑之量為17.5%；以及 (ii) 作為硬脂酸鎂的潤滑劑，該潤滑劑之量為1%；其中所選擇的所有量例如在最終的顆粒配製物中合計達100%。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之顆粒配製物，用於在治療人類患者中使用，該人類患者患有吞嚥困難，選自老年患者或小兒患者，所述治療包括投與所述顆粒配製物以治療涉及PIK3CA相關過度生長譜（PROS）相關的突變驅使的畸形的增生性疾病，包括將來自包含該顆粒配製物的棒狀包裝藥物單劑量單位受器之單位劑量投與於該患者。
  9. 如請求項1至7中任一項所述之顆粒配製物在治療吞嚥困難的小兒患者中之用途，所述用途包括投與所述顆粒配製物以治療涉及PIK3CA相關過度生長譜（PROS）相關的突變驅使的畸形的增生性疾病。
  10. 如請求項9所述之用途，其中該顆粒配製物使用如請求項4至7中任一項所述之包含該顆粒配製物的棒狀包裝藥物單劑量單位受器投與。
  11. 一種治療增生性疾病或稱為PROS的突變驅使的畸形之方法，該方法包括向需要這種治療的人類患者投與治療有效量的如請求項1至7中任一項所述之顆粒配製物，該人類患者患有吞嚥困難，選自老年患者或小兒患者。
  12. 如請求項11所述之方法，其中該顆粒配製物使用如請求項4至7中任一項所定義的藥物單劑量單位受器投與。
  13. 如請求項1至4中任一項所述之顆粒配製物在製造藥物中之用途，該藥物包括用於在治療增生性疾病或PROS中使用的所述呈自由流動顆粒形式的配製物。
  14. 如請求項13所述之用途，其中製作該藥物以使其包含如請求項4至7中任一項所述之藥物單劑量單位受器中的顆粒配製物。
  15. 一種用於製造如請求項1至7中任一項所述之顆粒配製物之方法，該方法包括藉由以下形成具有內相和外相的顆粒： (i)     藉由濕法製粒，添加一或多種稀釋劑，添加崩散劑，並且添加黏合劑，然後乾燥混合物來製備包含阿培利司或其藥學上可接受的鹽的內相；以及 (ii)    製備該包含稀釋劑和潤滑劑的外相。
  16. 如請求項15所述之方法，其進一步包括，在步驟 (iii) 中，用所得乾燥的顆粒配製物填充棒狀包裝藥物單劑量單位受器。
TW111116390A 2021-05-03 2022-04-29 阿培利司配製物 TW202308621A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN202111020206 2021-05-03
IN202111020206 2021-05-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202308621A true TW202308621A (zh) 2023-03-01

Family

ID=81598015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111116390A TW202308621A (zh) 2021-05-03 2022-04-29 阿培利司配製物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20240216284A1 (zh)
EP (1) EP4333812A1 (zh)
JP (1) JP2024516006A (zh)
KR (1) KR20240004683A (zh)
CN (1) CN117279627A (zh)
CA (1) CA3217167A1 (zh)
IL (1) IL308046A (zh)
TW (1) TW202308621A (zh)
WO (1) WO2022234408A1 (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
RU2014101626A (ru) * 2011-06-21 2015-07-27 Новартис Аг Полиморфы 2-амид 1-({4-метил-5-[2-(2, 2, 2-трифтор-1, 1-диметил-этил)-пиридин-4-ил]тиазол-2-ил}амида) (s)-пирролидин-1, 2-дикарбоновой кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
IL308046A (en) 2023-12-01
CN117279627A (zh) 2023-12-22
CA3217167A1 (en) 2022-11-10
EP4333812A1 (en) 2024-03-13
JP2024516006A (ja) 2024-04-11
KR20240004683A (ko) 2024-01-11
WO2022234408A1 (en) 2022-11-10
US20240216284A1 (en) 2024-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100501034B1 (ko) 셀레코시브 조성물
TW202033195A (zh) 組蛋白去乙醯化酶抑制劑與蛋白激酶抑制劑之組合及其製藥用途
RU2607944C2 (ru) Синергические композиции ингибиторов pi3k и мек
JP5390014B2 (ja) 抗凝固剤の溶出改善方法
CN106074445B (zh) 包衣药物球状体及其制备消除或减少病症的药物的用途
JPWO2010147169A1 (ja) 溶出性の改善された医薬組成物
WO2016011254A1 (en) Combinations of antihistamines and leukotriene antagonists and methods of use thereof
WO2006115770A2 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
JP2022031345A (ja) Ｓｔ－２４６（テコビリマット一水和物）懸濁製剤
JP2004525940A (ja) 火照りの処置のためのデュロキセチン
TW201938168A (zh) 預防或治療癌症之包含pi3激酶抑制劑與免疫檢查點抑制劑的醫藥組成物
CA3041561A1 (en) Pyridone derivative pharmaceutical composition and preparation method thereof
JP2019530727A (ja) ラモトリギンを含む経口懸濁液用の粉末
JP2019514958A (ja) 遅延放出型経口用タムスロシン塩酸塩
TW202308621A (zh) 阿培利司配製物
EP2699094A1 (en) Taste-masked formulations of raltegravir
JP6723229B2 (ja) アルペリシブを含む医薬組成物
TW202227088A (zh) 組合療法
EP1731154A1 (en) Immediate-release and high-drug-load pharmaceutical formulations of micronised (4-chlorophenyl)|4-(4-pyridylmethyl)pht halazin-1-yl| and salts thereof
JPWO2003075919A1 (ja) 塩酸ピルジカイニド含有錠剤（乾式）
JP7445826B2 (ja) 固形腫瘍治療用医薬組成物
RU2803050C2 (ru) Двухслойная фармацевтическая лекарственная форма в виде таблеток
TW202313072A (zh) 檸檬酸鐵之兒科調配物
CN104257668A (zh) 阿司匹林、氯吡格雷与叶酸类化合物的药物组合物
TW202135802A (zh) 包含吡咯羧醯胺之口腔崩散錠