TW202305119A - 用於產生抗原特異性t細胞及治療疾病之材料及方法 - Google Patents
用於產生抗原特異性t細胞及治療疾病之材料及方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202305119A TW202305119A TW111112944A TW111112944A TW202305119A TW 202305119 A TW202305119 A TW 202305119A TW 111112944 A TW111112944 A TW 111112944A TW 111112944 A TW111112944 A TW 111112944A TW 202305119 A TW202305119 A TW 202305119A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- cancer
- mrna
- cells
- cell
- tumor
- Prior art date
Links
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 198
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 118
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims description 123
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims description 120
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims description 120
- 239000000463 material Substances 0.000 title abstract description 18
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims abstract description 299
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 220
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 135
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 126
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 123
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 84
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims abstract description 78
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 19
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 120
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 57
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 52
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 46
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims description 41
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 33
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims description 29
- -1 CD86 Proteins 0.000 claims description 27
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 19
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 18
- 210000005005 sentinel lymph node Anatomy 0.000 claims description 16
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 15
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 claims description 13
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 12
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 12
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 12
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 11
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 10
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims description 9
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 8
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 claims description 7
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 claims description 7
- 208000009299 Benign Mucous Membrane Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 6
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 claims description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 claims description 6
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019939 Herpes gestationis Diseases 0.000 claims description 5
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008223 Pemphigoid Gestationis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021010 pancreatic neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017259 Extragonadal germ cell tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004331 Henoch-Schoenlein purpura Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019617 Henoch-Schonlein purpura Diseases 0.000 claims description 4
- 101001033279 Homo sapiens Interleukin-3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 4
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 4
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048705 Paraneoplastic cerebellar degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003670 Pure Red-Cell Aplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008938 Rhabdoid tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 206010073334 Rhabdoid tumour Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025851 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017379 Undifferentiated connective tissue syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027625 autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065579 multifocal motor neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- AWNBSWDIOCXWJW-WTOYTKOKSA-N (2r)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-(2-aminoethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-naphthalen-2-yl-1-oxopropan-2-yl]-n'-hydroxy-2-(2-methylpropyl)butanediamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(=O)NO)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCCN)=CC=C21 AWNBSWDIOCXWJW-WTOYTKOKSA-N 0.000 claims description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 3
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 claims description 3
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101100382122 Homo sapiens CIITA gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101001011441 Homo sapiens Interferon regulatory factor 4 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000653540 Homo sapiens Transcription factor 7 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 claims description 3
- 101710093458 ICOS ligand Proteins 0.000 claims description 3
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100030126 Interferon regulatory factor 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 claims description 3
- 108700002010 MHC class II transactivator Proteins 0.000 claims description 3
- 102100026371 MHC class II transactivator Human genes 0.000 claims description 3
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102000011202 Member 2 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 claims description 3
- 108010023335 Member 2 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 claims description 3
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 claims description 3
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 claims description 3
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 claims description 3
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 102100030627 Transcription factor 7 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027654 Transcription factor PU.1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000014616 embryonal neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 claims description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 108010008929 proto-oncogene protein Spi-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064539 Autoimmune myocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022106 Autoimmune polyendocrinopathy type 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006390 Brachial Plexus Neuritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 108010084313 CD58 Antigens Proteins 0.000 claims description 2
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010007 Cogan syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011038 Cold agglutinin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009868 Cold type haemolytic anaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 2
- 206010011258 Coxsackie myocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012468 Dermatitis herpetiformis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019263 Heart block congenital Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021330 IgG4-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014919 IgG4-related retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031781 Immunoglobulin G4 related sclerosing disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004187 Immunoglobulin G4-Related Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024434 Lichen sclerosus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 2
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000004059 Male Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024599 Mooren ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012192 Mucous membrane pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029229 Neuralgic amyotrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033383 Neuroendocrine tumor of pancreas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067517 Pancreatic neuroendocrine tumour Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000766 Pityriasis Lichenoides Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048895 Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004347 Postpericardiotomy Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037534 Progressive hemifacial atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002286 Susac Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710165202 T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 2
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010071574 Testicular autoimmunity Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 claims description 2
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025749 Vogt-Koyanagi-Harada disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006424 autoimmune oophoritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009780 autoimmune polyendocrine syndrome type 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 206010071578 autoimmune retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029407 autoimmune urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004395 congenital heart block Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002980 facial hemiatrophy Diseases 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018090 giant cell myocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010907 male breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002273 mucopolysaccharidosis II Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022018 mucopolysaccharidosis type 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010057887 neonatal lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015200 ocular cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000009169 relapsing polychondritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030859 renal pelvis/ureter urothelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 claims 2
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 claims 2
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010042276 Subacute endocarditis Diseases 0.000 claims 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims 2
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 claims 2
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 claims 2
- 208000008467 subacute bacterial endocarditis Diseases 0.000 claims 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 claims 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 101000691214 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 50S ribosomal protein L44e Proteins 0.000 claims 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims 1
- 208000017787 Paraneoplastic neurologic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 claims 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 claims 1
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 claims 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 claims 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 claims 1
- 208000022033 carcinoma of urethra Diseases 0.000 claims 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001268 chyle Anatomy 0.000 claims 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 claims 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000006362 hypersensitivity vasculitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000018795 nasal cavity and paranasal sinus carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 110
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 49
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 28
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 25
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 20
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 17
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 14
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 14
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 13
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 13
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 101000716124 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1c Proteins 0.000 description 12
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 12
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 12
- 101000980827 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1a Proteins 0.000 description 11
- 101000716149 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1b Proteins 0.000 description 11
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 10
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 8
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 8
- 101001051093 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 7
- 101001043564 Homo sapiens Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 108091008048 CMVpp65 Proteins 0.000 description 6
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical group [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 6
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- TXLHNFOLHRXMAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylphenoxy)-n,n-diethylethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 TXLHNFOLHRXMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 101000896414 Homo sapiens Nuclear nucleic acid-binding protein C1D Proteins 0.000 description 4
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 4
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 108700021021 mRNA Vaccine Proteins 0.000 description 4
- 229940126582 mRNA vaccine Drugs 0.000 description 4
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 3
- PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[(2-amino-4-methylpentanoyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 description 3
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 3
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 3
- UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 3
- 102000043555 human LDLR Human genes 0.000 description 3
- 102000053437 human LRP1 Human genes 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 2
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 2
- RTKYXZVOHQHXNA-JJDZEPKFSA-N 2-aminoethyl [(2R)-2,3-bis[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoxy]propyl] hydrogen phosphate Chemical compound C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OC[C@@H](OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)COP(=O)(O)OCCN RTKYXZVOHQHXNA-JJDZEPKFSA-N 0.000 description 2
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 2
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 2
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWIQWPWWZUHBAO-ZLIFDBKOSA-N Ala-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 UWIQWPWWZUHBAO-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 2
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 2
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N Leu-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- CHDYFPCQVUOJEB-ULQDDVLXSA-N Met-Leu-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CHDYFPCQVUOJEB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 201000008183 Pulmonary blastoma Diseases 0.000 description 2
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- 101150110932 US19 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 2
- NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- LABUSINNDYUJLQ-WVAUPCMNSA-N [(2R)-2,3-bis[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoxy]propyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC LABUSINNDYUJLQ-WVAUPCMNSA-N 0.000 description 2
- RBPWQIKZHBYIEY-PXCYNBOKSA-N [(2r)-2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC RBPWQIKZHBYIEY-PXCYNBOKSA-N 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 108010021994 cytomegalovirus matrix protein 65kDa Proteins 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 2
- 230000037437 driver mutation Effects 0.000 description 2
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000013010 hypopharyngeal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 108700023046 methionyl-leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 210000004990 primary immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTYOHVVRRHDTQ-SKIDARPTSA-N (2s)-2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propan-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC[C@H](CO)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC HCTYOHVVRRHDTQ-SKIDARPTSA-N 0.000 description 1
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- LZLVZIFMYXDKCN-QJWFYWCHSA-N 1,2-di-O-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC LZLVZIFMYXDKCN-QJWFYWCHSA-N 0.000 description 1
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 description 1
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethyl hydrogen phosphate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)([O-])=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVODNGDHQLENFW-HJAMDTILSA-N 2-aminoethyl [(2R)-2,3-bis[(E,7R,11R)-3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-enoxy]propyl] hydrogen phosphate Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCC\C(C)=C\COC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C DVODNGDHQLENFW-HJAMDTILSA-N 0.000 description 1
- SHCCKWGIFIPGNJ-NSUCVBPYSA-N 2-aminoethyl [(2r)-2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl] hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SHCCKWGIFIPGNJ-NSUCVBPYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 108010036211 5-HT-moduline Proteins 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YIGLXQRFQVWFEY-NRPADANISA-N Ala-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YIGLXQRFQVWFEY-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FEGOCLZUJUFCHP-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FEGOCLZUJUFCHP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LYILPUNCKACNGF-NAKRPEOUSA-N Ala-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)N LYILPUNCKACNGF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OCDJOVKIUJVUMO-SRVKXCTJSA-N Arg-His-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N OCDJOVKIUJVUMO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CRCCTGPNZUCAHE-DCAQKATOSA-N Arg-His-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CN=CN1 CRCCTGPNZUCAHE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N Arg-Lys-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JEPNYDRDYNSFIU-QXEWZRGKSA-N Asn-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(O)=O JEPNYDRDYNSFIU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PTSDPWIHOYMRGR-UGYAYLCHSA-N Asn-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PTSDPWIHOYMRGR-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- LTZIRYMWOJHRCH-GUDRVLHUSA-N Asn-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LTZIRYMWOJHRCH-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 1
- KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- UPAGTDJAORYMEC-VHWLVUOQSA-N Asn-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UPAGTDJAORYMEC-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- WSWYMRLTJVKRCE-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WSWYMRLTJVKRCE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VILLWIDTHYPSLC-PEFMBERDSA-N Asp-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VILLWIDTHYPSLC-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Lys Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NZWDWXSWUQCNMG-GARJFASQSA-N Asp-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O NZWDWXSWUQCNMG-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- YFGUZQQCSDZRBN-DCAQKATOSA-N Asp-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YFGUZQQCSDZRBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N Asp-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N Asp-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N Brassicasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N 0.000 description 1
- XDUKTQILKJVIMI-HKSQRESASA-N CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCOC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCOC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC XDUKTQILKJVIMI-HKSQRESASA-N 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100021868 Calnexin Human genes 0.000 description 1
- 108010056891 Calnexin Proteins 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- VNXXMHTZQGGDSG-CIUDSAMLSA-N Cys-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VNXXMHTZQGGDSG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZHCCYSDALWJITB-SRVKXCTJSA-N Cys-Phe-Cys Chemical compound N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHCCYSDALWJITB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NITLUESFANGEIW-BQBZGAKWSA-N Cys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NITLUESFANGEIW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IXPSSIBVVKSOIE-SRVKXCTJSA-N Cys-Ser-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N)O IXPSSIBVVKSOIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- KJRXLVZYJJLUCV-DCAQKATOSA-N Gln-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KJRXLVZYJJLUCV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- ORYMMTRPKVTGSJ-XVKPBYJWSA-N Gln-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ORYMMTRPKVTGSJ-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QDXMSSWCEVYOLZ-SZMVWBNQSA-N Gln-Leu-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QDXMSSWCEVYOLZ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JILRMFFFCHUUTJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N Glu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- UDEPRBFQTWGLCW-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UDEPRBFQTWGLCW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRFJMRSRMOMIMU-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BRFJMRSRMOMIMU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YIFUFYZELCMPJP-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O YIFUFYZELCMPJP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N Gly-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IBYOLNARKHMLBG-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Glu Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JJGBXTYGTKWGAT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYTCLUIYTYFGPT-YUMQZZPRSA-N His-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FYTCLUIYTYFGPT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FSOXZQBMPBQKGJ-QSFUFRPTSA-N His-Ile-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CN=CN1 FSOXZQBMPBQKGJ-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- UPJODPVSKKWGDQ-KLHWPWHYSA-N His-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O UPJODPVSKKWGDQ-KLHWPWHYSA-N 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001005720 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 1
- VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N Ile-Ala-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- PPSQSIDMOVPKPI-BJDJZHNGSA-N Ile-Cys-Leu Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O PPSQSIDMOVPKPI-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- DSDPLOODKXISDT-XUXIUFHCSA-N Ile-Leu-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSDPLOODKXISDT-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- KXUKTDGKLAOCQK-LSJOCFKGSA-N Ile-Val-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O KXUKTDGKLAOCQK-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- RQZFWBLDTBDEOF-RNJOBUHISA-N Ile-Val-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RQZFWBLDTBDEOF-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KVRKAGGMEWNURO-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KVRKAGGMEWNURO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QPRQGENIBFLVEB-BJDJZHNGSA-N Leu-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O QPRQGENIBFLVEB-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N Leu-Asp-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N MMEDVBWCMGRKKC-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- PPBKJAQJAUHZKX-SRVKXCTJSA-N Leu-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C PPBKJAQJAUHZKX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GLBNEGIOFRVRHO-JYJNAYRXSA-N Leu-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O GLBNEGIOFRVRHO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N Leu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AIRUUHAOKGVJAD-JYJNAYRXSA-N Leu-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIRUUHAOKGVJAD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- XXXXOVFBXRERQL-ULQDDVLXSA-N Leu-Pro-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XXXXOVFBXRERQL-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOEDPXDZJHBQIX-ULQDDVLXSA-N Leu-Val-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XOEDPXDZJHBQIX-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- CLBGMWIYPYAZPR-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O CLBGMWIYPYAZPR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NTEVEUCLFMWSND-SRVKXCTJSA-N Lys-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NTEVEUCLFMWSND-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DGWXCIORNLWGGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N Lys-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JQSIGLHQNSZZRL-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JQSIGLHQNSZZRL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100025077 Melanoma-associated antigen 4 Human genes 0.000 description 1
- OHMKUHXCDSCOMT-QXEWZRGKSA-N Met-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OHMKUHXCDSCOMT-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- STLBOMUOQNIALW-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O STLBOMUOQNIALW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N Met-Gly-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MYAPQOBHGWJZOM-UWVGGRQHSA-N Met-Gly-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C MYAPQOBHGWJZOM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MVBZBRKNZVJEKK-DTWKUNHWSA-N Met-Gly-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N MVBZBRKNZVJEKK-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- SODXFJOPSCXOHE-IHRRRGAJSA-N Met-Leu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SODXFJOPSCXOHE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XDGFFEZAZHRZFR-RHYQMDGZSA-N Met-Leu-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDGFFEZAZHRZFR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- LBSWWNKMVPAXOI-GUBZILKMSA-N Met-Val-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBSWWNKMVPAXOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071579 Neuronal neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000557624 Nucifraga Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- WMGVYPPIMZPWPN-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N WMGVYPPIMZPWPN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LXUJDHOKVUYHRC-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N LXUJDHOKVUYHRC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CTNODEMQIKCZGQ-JYJNAYRXSA-N Phe-Gln-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CTNODEMQIKCZGQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- KPEIBEPEUAZWNS-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KPEIBEPEUAZWNS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 208000033014 Plasma cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N Pro-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 1
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 1
- QWZIOCFPXMAXET-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QWZIOCFPXMAXET-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LQESNKGTTNHZPZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O LQESNKGTTNHZPZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- RIAKPZVSNBBNRE-BJDJZHNGSA-N Ser-Ile-Leu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RIAKPZVSNBBNRE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N Ser-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ATEQEHCGZKBEMU-GQGQLFGLSA-N Ser-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N ATEQEHCGZKBEMU-GQGQLFGLSA-N 0.000 description 1
- VEVYMLNYMULSMS-AVGNSLFASA-N Ser-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VEVYMLNYMULSMS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HXPNJVLVHKABMJ-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O HXPNJVLVHKABMJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150006914 TRP1 gene Proteins 0.000 description 1
- JBHMLZSKIXMVFS-XVSYOHENSA-N Thr-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JBHMLZSKIXMVFS-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- LXWZOMSOUAMOIA-JIOCBJNQSA-N Thr-Asn-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LXWZOMSOUAMOIA-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 1
- WLDUCKSCDRIVLJ-NUMRIWBASA-N Thr-Gln-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O WLDUCKSCDRIVLJ-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- ILUOMMDDGREELW-OSUNSFLBSA-N Thr-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O ILUOMMDDGREELW-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- QMGSCYSTMWRURP-UHFFFAOYSA-N Tomatine Natural products CC1CCC2(NC1)OC3CC4C5CCC6CC(CCC6(C)C5CCC4(C)C3C2C)OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(O)C%10O)C8O)C(O)C7O QMGSCYSTMWRURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXXUYPYPHRJPB-RXVVDRJESA-N Trp-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N YRXXUYPYPHRJPB-RXVVDRJESA-N 0.000 description 1
- WKQNLTQSCYXKQK-VFAJRCTISA-N Trp-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WKQNLTQSCYXKQK-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STKZKWFOKOCSLW-UMPQAUOISA-N Trp-Thr-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)[C@@H](C)O)=CNC2=C1 STKZKWFOKOCSLW-UMPQAUOISA-N 0.000 description 1
- GZOCMHSZGGJBCX-ULQDDVLXSA-N Tyr-Lys-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O GZOCMHSZGGJBCX-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N UNPD197407 Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C=C[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N Val-Gln-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- DLMNFMXSNGTSNJ-PYJNHQTQSA-N Val-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DLMNFMXSNGTSNJ-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N Val-Ile-Leu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N Val-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- RFKJNTRMXGCKFE-FHWLQOOXSA-N Val-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RFKJNTRMXGCKFE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- JMCOXFSCTGKLLB-FKBYEOEOSA-N Val-Phe-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JMCOXFSCTGKLLB-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- DOBHJKVVACOQTN-DZKIICNBSA-N Val-Tyr-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 DOBHJKVVACOQTN-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- WBPFYNYTYASCQP-CYDGBPFRSA-N Val-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WBPFYNYTYASCQP-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004164 Wax ester Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JYMBHZDORJEXRJ-AREMUKBSSA-N [(2R)-1-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hydroxypropan-2-yl] docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoate Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(=O)O[C@H](CO)COP(O)(=O)OCCN JYMBHZDORJEXRJ-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- NJFCSWSRXWCWHV-USYZEHPZSA-N [(2R)-2,3-bis(octadec-1-enoxy)propyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC=COC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC=CCCCCCCCCCCCCCCCC NJFCSWSRXWCWHV-USYZEHPZSA-N 0.000 description 1
- UYWNJNXEHSUWLE-HFWGUVFESA-N [(2R)-3-hexadecanoyloxy-2-[(Z)-octadec-9-enoxy]propyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC UYWNJNXEHSUWLE-HFWGUVFESA-N 0.000 description 1
- JCABVIFDXFFRMT-DIPNUNPCSA-N [(2r)-1-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] octadec-9-enoate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC JCABVIFDXFFRMT-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000027137 acute motor axonal neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 206010003882 axonal neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N brassicasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N 0.000 description 1
- 235000004420 brassicasterol Nutrition 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical compound O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-NWKZBHTNSA-N coprostanol Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-NWKZBHTNSA-N 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001985 dialkylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000008519 endogenous mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 238000012268 genome sequencing Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072405 glycyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010026364 glycyl-glycyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010033719 glycyl-histidyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 108010028930 invariant chain Proteins 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 108010077158 leucinyl-arginyl-tryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-N lysophosphatidylcholine O-16:0/0:0 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 108010043322 lysyl-tryptophyl-alpha-lysine Proteins 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000037970 metastatic squamous neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 108010094020 polyglycine Proteins 0.000 description 1
- 229920000232 polyglycine polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000030829 thyroid gland adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- REJLGAUYTKNVJM-SGXCCWNXSA-N tomatine Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@@]1(NC[C@@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O REJLGAUYTKNVJM-SGXCCWNXSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 108700004896 tripeptide FEG Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001947 vapour-phase growth Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019386 wax ester Nutrition 0.000 description 1
- 238000012070 whole genome sequencing analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/46433—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464499—Undefined tumor antigens, e.g. tumor lysate or antigens targeted by cells isolated from tumor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/464838—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
- C12N15/88—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation using microencapsulation, e.g. using amphiphile liposome vesicle
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6018—Lipids, e.g. in lipopeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Zoology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本揭示案提供呈含有編碼抗原肽之活體外轉錄之mRNA之奈米粒子形式的材料及用於治療或預防諸如癌症、自體免疫疾病、感染性疾病或發炎之疾病的個人化醫療方法,其中使接受防治性或治療性治療之個體的細胞離體與該等奈米粒子接觸,且該個體之細胞處理該mRNA,表現且呈現所編碼產物以活化該個體之自身T細胞,由此對病變細胞,諸如癌細胞產生免疫反應。
Description
近年來,用於治療實體癌症之免疫療法已成為一種有前景的治療選擇。在癌症免疫療法中,免疫系統被動地或主動地用於靶向及殺死癌細胞。免疫療法提供消除脫靶毒性同時仍誘發高效抗癌反應的目標特異性。藉由靶向腫瘤細胞或其微環境,被動免疫療法可藉由克服壓製來增強內源性抗腫瘤免疫反應且抑制腫瘤細胞生長。在活性免疫療法中,刺激及指示免疫細胞有效對抗癌症,且儘管更具挑戰性,但此方法極具前景。活性免疫療法高度依賴於抗原特異性免疫細胞,諸如殺手T細胞及產生抗體之B細胞的有效刺激。在授受性T細胞轉移中,分離之自體腫瘤特異性T細胞離體擴增,且在充分刺激之後,再輸注至癌症患者中,其中預期此等細胞誘發強效抗腫瘤反應(1)。授受性細胞療法(ACT),尤其基於T細胞的ACT,在導致腫瘤消退方面取得了有限的成功,如藉由對治療起反應之患者的百分比所揭示。另外,檢查點抑制劑進一步強調T細胞區室在癌症治療中之潛力。然而,並非所有患者對此等治療起反應,且仍有許多挑戰。
若干不同水準之障礙有助於防止實體腫瘤中T細胞ACT之成功。一個困難為目標選擇。選擇用於T細胞免疫療法之目標抗原可為已知腫瘤抗原或可為由一個特定腫瘤中發現之獨特突變形成的新抗原,或甚至為未知的,如同腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)療法之情況。
本揭示案提供用於產生抗原特異性T細胞來治療疾病之材料及方法。下文描述材料及方法之各種實施方案,且呈任何組合(提供為此等組合並不一致)之材料及方法(包括及排除下文列舉之額外實施方案)可克服此等缺點且實現本文中所描述之益處。
本揭示案提供用於產生囊封mRNA從而形成mRNA奈米粒子之呈遞送媒劑形式之抗原材料的材料及方法。囊封之mRNA至少編碼適用於誘發治療疾病(諸如癌症(例如腫瘤)、發炎、感染性疾病及自體免疫疾病)之治療性免疫反應的抗原肽或抗原多肽。癌症為特徵在於至少一種細胞類型中由於細胞週期控制損失而不受控制之細胞生長的疾病。一些癌細胞可形成呈腫瘤形式之固體塊。腫瘤可為良性或惡性的。良性腫瘤可能不會導致癌症,但惡性腫瘤為一種形式之癌症,且可認為包含癌細胞。發炎為特徵在於發紅、腫脹、疼痛及由生理過程產生之升高之溫度以保護免受異物或生物體損傷、疾病、刺激或侵襲之病況。感染性疾病係由與個體接觸或侵襲之外來生物體引起的疾病。傳染物可為細菌、真菌或病毒。自體免疫疾病為特徵在於身體之免疫系統不當保護身體免於自身抗原之疾病。方法利用呈抗原肽形式之自體抗原,其不直接傳遞至免疫細胞但由封裝於囊封mRNA之遞送媒劑中之mRNA編碼以形成mRNA奈米粒子(例如mRNA脂質奈米粒子)。mRNA奈米粒子可部分或完全封閉奈米粒子之承載物(cargo),諸如至少一種根據本揭示案之mRNA。經治療之個體之抗原呈現細胞經編碼至少一種抗原肽之mRNA轉染且經轉染之APC將抗原肽離體(例如活體外)呈現給同一個體之T細胞。T細胞之活化及擴增可藉由增強呈現序列及效應子組合物來促進。結果為免疫療法治療藉由治療癌症(諸如實體腫瘤癌)所例示之多種疾病的個人化醫療方法。
本揭示案之一個態樣涉及一種方法,該方法包含:表徵相對於對照來自患病組織之多核苷酸;自表徵之多核苷酸中鑑別編碼與患病組織相關之多肽的候選mRNA;用至少一種遞送載體分子將mRNA囊封在其中以形成至少一種mRNA奈米粒子;將至少一種mRNA奈米粒子,其中mRNA編碼多肽,引入個體之周邊血液白血球或前哨淋巴結白血球;使包含mRNA之周邊血液白血球或前哨淋巴結白血球與個體之T細胞接觸;且獲得至少一種抗原特異性T細胞。藉由將包含囊封mRNA之遞送載體分子的mRNA奈米粒子遞送至白血球,mRNA奈米粒子之mRNA可經處理及轉譯以產生經編碼肽。如本文所使用之肽係指多肽片段與全長多肽。在一些實施方案中,個體為人類。在一些實施方案中,疾病為癌症、感染性疾病、自體免疫疾病或發炎。
在一些實施方案中,個體患有癌症。在一些實施方案中,癌症為急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、淋巴瘤、肛門癌、星形細胞瘤、非典型畸胎瘤/橫紋肌瘤、皮膚基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、類癌瘤、心臟(Cardiac/Heart)腫瘤、神經管胚細胞瘤、生殖細胞腫瘤、子宮頸癌、膽管癌、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、乳管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、室管膜瘤、食管癌、敏感性神經胚細胞瘤(頭頸癌)、尤文氏肉瘤(骨癌)、顱外生殖細胞腫瘤、眼癌、眼球內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、輸卵管癌、骨纖維組織細胞瘤、骨肉瘤、膽囊癌、胃(Gastric/Stomach)癌、胃腸類癌瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)(軟組織肉瘤)、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、睾丸癌、妊娠滋養細胞疾病、毛細胞白血病、心臟腫瘤、組織細胞增生症、蘭格漢氏細胞霍奇金淋巴瘤(Langerhans Cell Hodgkin Lymphoma)、下咽癌、眼球內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、腎(腎細胞)癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增生症、喉癌、白血病、唇及口腔癌、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胸膜肺母細胞瘤、氣管支氣管腫瘤、男性乳癌、惡性骨纖維組織細胞瘤、眼內(眼)黑色素瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、中線道癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞腫瘤、蕈樣肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤、骨髓性白血病、慢性(CML)骨髓性白血病、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、唇及口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、未分化多形性骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇及鼻腔、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、腦下垂體腫瘤、漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤文氏肉瘤(骨癌)、卡波西肉瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤、子宮肉瘤、塞紮里症候群(Sézary Syndrome)、皮膚癌、小腸癌、皮膚鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、氣管支氣管腫瘤、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮內膜癌、陰道癌、血管腫瘤、陰門癌、威爾姆斯腫瘤或其任何組合。在一些實施方案中,癌症為膀胱癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌或其任何組合。
在一些實施方案中,個體具有腫瘤。在一些實施方案中,腫瘤為非典型畸胎瘤/橫紋肌瘤、支氣管腫瘤、類癌腫瘤、心臟(Cardiac/Heart)腫瘤、生殖細胞腫瘤、胚胎腫瘤、顱外生殖細胞腫瘤、胃腸類癌瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、心臟腫瘤、胰島細胞腫瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、氣管支氣管腫瘤、血管腫瘤、威爾姆斯腫瘤或其任何組合。
在一些實施方案中,末梢血液白血球或前哨淋巴結白血球包含樹突狀細胞。在一些實施方案中,至少一種抗原特異性T細胞為CD8 T細胞或CD4 T細胞。在一些實施方案中,CD4 T細胞為T
H1、T
H2或T
H17T細胞。在一些實施方案中,該方法進一步包含使個體之周邊血液白血球或前哨淋巴結白血球與至少一種效應分子或囊封編碼效應分子之mRNA以藉此形成mRNA奈米粒子的第二遞送載體分子接觸,其中該效應分子為T細胞再程式化分子,包括細胞介素,諸如IL12、IL2、IL7、IL15、IL18、IL21、IL3,干擾素(即,IFN),如IFNα、IFNβ或IFNγ,或腫瘤壞死因子α(即,TNF-α);共刺激分子,諸如CD80、CD86、ICOS配體、CD70、4-1BBL、CD40、CD40L、OX40、OX40L、TCF7、ICAM-1、LFA-1、LFA-2、LFA-3、LIGHT或HVEM、轉錄因子、人類端粒酶、PU.1、CEPBA、CIITA及HLA、β2微球蛋白、TAP-1、TAP-2、IRF4、STAT3或恆定鏈Li;或抗體或其抗原結合片段,包括抗CD3抗體(即a-CD3)、a-CD28、a-CD40、a-OX40、a-PD1、a-CTLA4、a-TIGIT、a-LAG3或a-GITR;或增強T細胞增殖之分子,諸如IL2、IL3、IL4、IL7、IL15、IL18、4-1BB、CD3z、CD28、抗PD1抗體或抗CTLA4抗體。在一些實施方案中,該方法進一步包含擴增至少一種抗原特異性T細胞之數目。在一些實施方案中,至少一種抗原特異性T細胞之數目藉由在與細胞存活率相容但不提供額外輸入或操縱之條件下使T細胞暴露於囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子之遞送載體分子或已暴露於mRNA奈米粒子之抗原呈現細胞而被動地擴增。在一些實施方案中,被動擴增之T細胞數目藉由暴露於囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子之遞送載體分子來進一步擴增及特化,該mRNA奈米粒子包含編碼T細胞再程式化分子、共刺激分子或轉錄因子之mRNA。在一些實施方案中,工作流程為自動化的且定期取樣細胞以確定細胞數目、存活率、特異性、表現型或其任何組合,以產生T細胞療法產物。在一些實施方案中,對照為健康同源組織、多核苷酸、多肽或肽,或為多核苷酸、多肽或肽之公認野生型序列。公認野生型序列為此項技術中已知為野生型序列的野生型序列。在一些實施方案中,mRNA編碼融合至人類CD1d(亦即,hCD1d)分選肽之多肽,從而增加抗原呈現。
本揭示案之另一態樣係針對一種方法,其包含向有需要之患者,諸如癌症患者或患有感染性疾病、自體免疫疾病或發炎性疾病之患者投與治療有效劑量之抗原特異性T細胞。在一些實施方案中,抗原特異性T細胞之數目在與細胞存活率相容之環境中以被動方式擴增而無需添加任何額外輸入或操縱。在一些實施方案中,抗原特異性T細胞靶向腫瘤細胞,諸如癌細胞。在一些實施方案中,抗原特異性T細胞靶向癌細胞。在其他實施方案中,抗原特異性T細胞靶向非癌性良性腫瘤細胞。在一些實施方案中,向患者投與之抗原特異性T細胞為同基因型T細胞。在一些實施方案中,向患者投與之抗原特異性T細胞為自體T細胞。
本揭示案之另一態樣提供一種方法,其包含向有需要之自體免疫患者投與治療有效劑量之抗原特異性T細胞。在一些實施方案中,自體免疫疾病為類風濕性關節炎、弛緩不能、艾迪森氏病(Addison's disease)、成人史迪爾氏病(Adult Still's disease)、無γ球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂症候群、自體免疫血管性水腫、自體免疫自主神經障礙、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫肝炎、自體免疫內耳病(AIED)、自體免疫心肌炎、自體免疫卵巢炎、自體免疫睾丸炎、自體免疫胰臟炎、自體免疫視網膜病變、自體免疫蕁麻疹、軸突及神經元神經病變(AMAN)、貝羅病(Baló disease)、白塞氏病(Behcet's disease)、良性黏膜類天疱瘡、大皰性類天疱瘡、卡斯爾曼氏病(Castleman disease,CD)、乳糜瀉、卻格司氏病(Chagas disease)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(CIDP)、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRMO)、查格-施特勞斯症候群(CSS)或嗜酸性球性肉芽腫(EGPA)、瘢痕性類天疱瘡、科根氏症候群(Cogan's syndrome)、冷凝集素病、先天性心臟傳導阻滯、柯薩奇心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST症候群、克隆氏病(Crohn's disease)、疱疹樣皮炎、皮肌炎、德維克氏病(Devic's disease)(視神經脊髓炎)、盤狀狼瘡、戴斯勒氏症候群(Dressler's syndrome)、子宮內膜異位症、嗜酸性球性食道炎(EoE)、嗜酸性球性筋膜炎、結節性紅斑、原發性混合冷凝球蛋白血症、伊凡氏症候群(Evans syndrome)、纖維肌痛、纖維化肺泡炎、巨細胞動脈炎(顳動脈炎)、巨細胞心肌炎、腎絲球腎炎、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、肉芽腫性多血管炎、葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、溶血性貧血、亨-舒二氏紫瘢病(Henoch-Schonlein purpura,HSP)、妊娠疱疹或妊娠類天疱瘡(PG)、化膿性汗腺炎(HS)(反常性痤瘡(Acne Inversa))、低γ球蛋白血症、IgA腎病變、IgG4相關硬化性疾病、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、包涵體肌炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、青少年關節炎、青少年糖尿病(1型糖尿病)、青少年肌炎(JM)、川崎病、蘭伯特伊頓症候群(Lambert-Eaton syndrome)、白血球破裂性血管炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、木質結膜炎、線性IgA疾病(LAD)、紅斑狼瘡、萊姆病(Lyme disease)、慢性梅尼爾氏病、顯微多血管炎(MPA)、混合結締組織病(MCTD)、穆倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、穆哈-哈伯曼病(Mucha-Habermann disease)、多灶性運動神經病變(MMN)、多發性硬化症、重症肌無力、肌炎、發作性睡病、新生兒紅斑狼瘡、視神經脊髓炎、嗜中性白血球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神經炎、反覆性風濕症(PR)、PANDAS、副腫瘤小腦變性(PCD)、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、帕瑞隆伯格症候群(Parry Romberg syndrome)、睫狀體平坦部炎(周邊眼色素層炎)、帕森吉-特納症候群(Parsonage-Turner syndrome)、天疱瘡、周圍神經病變、靜脈周腦脊髓炎、惡性貧血(PA)、POEMS症候群、結節性多動脈炎、I、II、III型多腺症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎、心肌梗塞後症候群、心包膜切開後症候群、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、黃體激素皮膚炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、純紅血球再生不良(PRCA)、壞疽性膿皮病、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、復發性多發性軟骨炎、不寧腿症候群(RLS)、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、斯密特症候群(Schmidt syndrome)、鞏膜炎、硬皮病、休格倫氏症候群(Sjögren's syndrome)、精子及睾丸自體免疫、僵體症候群(SPS)、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、蘇薩克氏症候群(Susac's syndrome)、交感性眼炎(SO)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少性紫癜(TTP)、甲狀腺眼病(TED)、托洛薩-亨特症候群(THS)、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎(UC)、未分化結締組織病(UCTD)、眼色素層炎、血管炎、白斑病或沃格特-考雅吉-原田病(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)。在一些實施方案中,向患者投與之抗原特異性T細胞為同基因型T細胞。在一些實施方案中,向患者投與之抗原特異性T細胞為自體T細胞。
本揭示案之另一態樣提供一種方法,其包含向有需要之患有感染性疾病或發炎性疾病之患者投與治療有效劑量之抗原特異性T細胞。在一些實施方案中,向患者投與之抗原特異性T細胞為同基因型T細胞。在一些實施方案中,向患者投與之抗原特異性T細胞為自體T細胞。
另一態樣係關於一種方法,其包含:使來自暴露於抗原多肽或抗原肽之個體的周邊血液白血球或前哨淋巴結白血球與囊封mRNA之遞送載體分子接觸以形成包含編碼抗原多肽或其抗原片段之mRNA的mRNA奈米粒子;使至少一種抗原特異性T細胞之數目自周邊血液白血球或前哨淋巴結白血球擴增;以及向該個體投與有效劑量之抗原特異性T細胞,從而增強對抗原多肽的免疫反應。在一些實施方案中,個體暴露於呈疫苗形式之抗原。在本揭示案之此態樣之一些實施方案中,抗原例如藉由使用本文所揭示之遞送載體分子自引入至個體中之mRNA活體內表現。
本揭示案之另一態樣為一種方法,其包含向具有疾病風險之個體投與囊封mRNA之遞送載體分子以形成mRNA奈米粒子疫苗,其中mRNA編碼來源於個體之抗原多肽或抗原肽,從而藉由在個體中誘導免疫反應對個體進行疫苗接種。在一些實施方案中,該方法進一步包含第二次投與或第二次遞送mRNA奈米粒子疫苗,從而增強免疫反應。在一些實施方案中,所投與之mRNA奈米粒子疫苗的mRNA及第二次遞送之mRNA奈米粒子疫苗的mRNA為相同mRNA。就第一次及第二次遞送之mRNA奈米粒子疫苗而言,此等疫苗包含具有相同序列之mRNA。在一些實施方案中,投與之mRNA奈米粒子疫苗及第二次遞送之mRNA奈米粒子疫苗為相同的mRNA奈米粒子疫苗。再次就第一及第二mRNA奈米粒子疫苗而言,疫苗為相同的,亦即投與之mRNA奈米粒子疫苗及第二次遞送之mRNA奈米粒子疫苗包含相同組分。與前述一致,在本揭示案之方法之一些實施方案中,投與之mRNA奈米粒子疫苗包含第一遞送載體分子,且第二次遞送之mRNA奈米粒子疫苗包含第二遞送載體分子,且第一遞送載體分子與第二遞送載體分子相同。在一些實施方案中,投與之mRNA奈米粒子疫苗包含第一遞送載體分子,且第二次遞送之mRNA奈米粒子疫苗包含第二遞送載體分子,且第一遞送載體分子與第二遞送載體分子不同。
在本文所揭示之方法中之每一者的一些實施方案中,遞送載體分子囊封mRNA以形成多組分類脂質mRNA奈米粒子。多組分類脂質mRNA奈米粒子之mRNA編碼抗原多肽或抗原肽,伴隨或不伴隨編碼效應分子,諸如T細胞再程式化分子、共刺激分子、轉錄因子或抗體或其抗原結合片段或增強T細胞增殖之分子。囊封mRNA以形成根據本揭示案之多組分脂質mRNA奈米粒子的遞送載體包含脂化陽離子肽化合物與其他脂質組分(諸如結構性脂質、磷脂)及屏蔽脂質之複合物,該等複合物可包括作為陽離子肽化合物之陽離子肽-磷脂結合物(已知為類脂質)或經脂質部分N取代之經N取代之陽離子肽化合物及/或(寡聚及/或聚)乙二醇部分(在本文中稱為三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物),如本文更詳細地描述。此等囊封mRNA以形成多組分脂質mRNA奈米粒子之遞送載體分子為將mRNA遞送至細胞提供載體,該等載體係高效的且超過市售脂質奈米粒子調配物所觀測到之效率。
本揭示案之一個更多個態樣提供一種疫苗,其包含有包含編碼包含新抗原決定基之肽的mRNA之mRNA奈米粒子。在一些實施方案中,mRNA奈米粒子包含遞送載體分子,其為基於多組分類脂質之奈米粒子。
應瞭解,前述概念及下文更詳細地論述之額外概念的所有組合(限制條件為此等概念並不彼此不相容)經涵蓋作為本文中所揭示之本揭示案標的物的一部分。特定言之,在本揭示案結尾處出現之所主張標的物的全部組合預期為本文所揭示之本揭示案標的物的一部分。
本揭示案提供組合疾病抗原肽(例如,癌症抗原肽,諸如腫瘤抗原肽)鑑別與mRNA奈米粒子之穩定性及可撓性的免疫治療方法。在一個實例中,mRNA奈米粒子包含囊封編碼至少一種抗原肽之至少一種mRNA的遞送載體分子。本文中之術語「囊封」注意到遞送載體分子圍繞mRNA之任何適合程度之覆蓋。舉例而言,囊封可指mRNA完全由遞送載體分子覆蓋及包圍,或部分由遞送載體分子覆蓋及包圍(例如實質上覆蓋)。
至少部分地藉由用至少一種遞送載體分子囊封mRNA而形成之mRNA奈米粒子可用於將編碼至少一種抗原肽之經囊封之mRNA輸送至抗原呈現細胞(諸如樹突狀細胞)以供離體表現、加工及呈現至個體之T細胞。該等方法有助於產生編碼疾病抗原肽(諸如腫瘤抗原肽)之最佳化mRNA。本揭示案之編碼至少一種抗原多肽或抗原肽之治療性或預防性mRNA可囊封於遞送載體分子內以產生mRNA奈米粒子。根據本揭示案之mRNA奈米粒子亦可提供效應分子,其可由囊封於遞送載體中之一或多個mRNA編碼以形成mRNA奈米粒子,從而再程式化及擴增腫瘤浸潤T淋巴細胞。此外,本揭示案提供效應子與腫瘤抗原mRNA之組合以克服抑制、增強活化、確保擴增及/或誘導T細胞再程式化。本文所揭示之材料及方法提供有效且高效地鑑別及擴增靶向疾病之抗原肽特異性T細胞,諸如用於授受性細胞療法(亦即ACT)之癌症抗原肽特異性(例如腫瘤抗原肽特異性)T細胞。
本揭示案之免疫治療方法利用個體之自身免疫反應治療諸如癌症、自體免疫疾病及發炎之疾病的能力。該方法集中於呈抗原多肽或肽形式之自體抗原,且遞送囊封mRNA之遞送載體分子以形成mRNA奈米粒子,其中mRNA編碼此類多肽及肽以使得細胞生理學以產生出人意料地有效免疫反應之方式加工及表現彼等經編碼產物。本揭示案進一步提供用於強化免疫反應之方法,其藉由向患有疾病(諸如癌症、自體免疫疾病或發炎)之個體遞送囊封mRNA之遞送載體分子以形成mRNA奈米粒子來進行,其中mRNA編碼抗原多肽或肽。在一些實施方案中,用於增強免疫反應之囊封之mRNA與用於引發初始免疫反應之囊封之mRNA相同(亦即,具有相同序列)。在形成用於增強免疫反應之mRNA奈米粒子時囊封mRNA之遞送載體分子可與囊封mRNA以形成用於引發初始免疫反應之mRNA奈米粒子的遞送載體相同(亦即,具有相同組分)或不同。
此外,本文中所揭示之材料及方法提供鑑別用於產生轉殖基因T細胞療法產物之功能性T細胞受體(亦即TCR)序列。適用於本揭示案方法之效應分子包括(但不限於)表1中所鑑別之實例效應分子。
表 1
細胞介素 | 共刺激受體 | 轉錄因子及其他蛋白質 | 抗體 |
IL12 | CD80 | 人類端粒酶 | a-CD3 |
IL2 | CD86 | PU.1 | a-CD28 |
IL7 | ICOS配體 | CEPBA | a-CD40 |
IL15 | CD70 | CIITA | a-OX40 |
IL18 | 4-1BBL | HLAs | a-PD1 |
IL21 | CD40 | β2微球蛋白 | a-CTLA4 |
I型IFN | CD40L | TAP-1/2 | a-TIGIT |
TNF-α | OX40 | IRF4 | a-LAG3 |
IFNγ | OX40L | STAT3 | a-GITR |
IL3 | TCF7 | 恆定鏈Li | |
ICAM-1 | |||
LFA-1,2,3 | |||
LIGHT | |||
HVEM |
預期用於本揭示案之方法的抗原肽(例如,腫瘤抗原肽)包括但不限於,經修飾以在獨立抗原編碼序列之間包括蛋白酶可裂解連接子的抗原肽,包括在相同mRNA分子中的多個抗原肽(相同或不同的抗原肽)、穩定之細胞介素,穩定之受體分子、增強之分泌生長因子、組成型活性信號傳導域,包括主要組織相容複合物I(即MHC I)及/或MHC II分選序列(諸如MITD及hCD1d)、內質網保留序列(如KDEL)、分泌信號/前導肽、T輔助抗原決定基(諸如PADRE)、細胞特異性非轉譯序列及/或細胞特異性密碼子最佳化。此等分子中之任一者可在使用之前經歷適合最佳化過程。可個別地或以任何組合應用任何或所有此等最佳化以使用於本揭示案之方法的抗原肽最佳化。
經考慮個體特異性(例如,患者特異性)生物材料可獲自個體之任何器官、組織或細胞來源。此類生物材料之實例來源為循環系統,例如全血或分級血、淋巴系統(例如淋巴結,諸如前哨淋巴結)及疾病組織(例如腫瘤組織)。
在個人化醫療的應用中,使用自身mRNA編碼之抗原肽來刺激或活化對疾病之免疫反應提供避免離體產生抗原呈遞現胞(例如APC)群體的繁重要求的益處,減少或在某些情況下甚至消除對外源引入之生長因子及細胞介素的需要的能力,避免肽合成及結合的能力,實施不受抗原肽之次佳呈現困擾的方法,T細胞之次佳共刺激及/或效應細胞亞型之次佳產生,減少或在某些情況下甚至消除免疫抑制及/或在某些情況下影響其他形式之免疫療法的T細胞耗竭問題。
現在轉而參看圖1(A)作為涉及本揭示案方法之實例工作流程的圖示,使個體101(例如人類患者)經受收集步驟102,該收集步驟提供生物樣本,若個體針對腫瘤待治療,則收集周邊血液白血球及腫瘤細胞。接著對所收穫細胞之部分或完整基因體進行序列及鑑別步驟103,以鑑別突變的或過度表現的多核苷酸序列。應注意,個體可為任何哺乳動物,且人類僅為一個實例。應注意,在一些情況下,可預先收集樣品,且因此工作流程可在步驟103開始。突變及/或過度表現之序列的鑑別之後為個體特異性(例如,患者特異性)mRNA庫建構步驟104,其中使用NTX mRNA設計骨架產生庫。mRNA庫隨後用於刺激步驟105以使用囊封mRNA之遞送載體刺激個體特異性(例如患者特異性)PBL以形成如本文所描述調配之mRNA奈米粒子,其中在產生囊封mRNA之遞送載體的過程期間,所形成之mRNA奈米粒子亦可在遞送載體裝載步驟107中囊封編碼效應分子之mRNA,其亦可視為mRNA奈米粒子裝載步驟107。在用囊封mRNA之遞送載體刺激個體特異性(例如患者特異性)PBL以形成mRNA奈米粒子之後,進行鑑別步驟106,其中特異性T細胞經鑑別且部分或完全分離。
圖1(A)中描繪之工作流程如圖1(B)中所示繼續,其中鑑別及分離之T細胞經歷確認步驟110,其中確認針對目標細胞(例如腫瘤細胞)之特異性及活性。收集經鑑別及分離之T細胞,其亦可包括暴露於囊封mRNA之遞送載體分子以形成mRNA奈米粒子的PBL,其中mRNA亦編碼效應分子,進行擴增步驟111,其中抗原特異性T細胞經擴增。隨後對擴增T細胞群體進行抗原鑑別步驟112以鑑別T細胞之抗原特異性。已確定抗原特異性之T細胞經歷個人化抗原設計步驟113以針對特定個體(例如患者)調適RNA(例如mRNA)疫苗。經擴增T細胞群體亦經歷T細胞產生步驟114以產生T細胞產物,其隨後可供遞送至個體101(例如患者101)。應注意,圖1(A)-1(B)中所描述之步驟可由同一人或不同人進行。
圖2(A)說明同時功能特異性疫苗接種(例如癌症疫苗接種)及周邊血液白血球(PBL)收集以產生授受性T細胞產物的實例工作流程。進行抗原決定基鑑別及疫苗產生步驟120,其中鑑別腫瘤抗原決定基且基於鑑別產生mRNA疫苗。隨後對mRNA疫苗進行投與步驟126,其中例如向個體投與癌症mRNA疫苗。本揭示案中之個體可指需要本文所描述之治療的任何患者。同時,對個體進行PBL收集步驟125且所收集之PBL經歷刺激步驟124,其中使用編碼已知癌症抗原的mRNA刺激個體之PBL。隨後在T細胞鑑別步驟123中分析經刺激PBL以鑑別T細胞特異性及功能。隨後對所鑑別之所關注T細胞進行擴增步驟122以產生癌症特異性T細胞。隨後在授受性轉移步驟121中使用經擴增之癌症特異性T細胞,得到患有經調適以解決個體之特異性癌症之癌症特異性T細胞的個體。
圖2(B)提供圖2(A)中所示流程圖的替代實例流程圖。圖2(B)展示涉及使用離散方案以達成功能特異性(例如癌症特異性)T細胞之活體內擴增及誘導,隨後進行PBL收集以產生授受性T細胞產物的工作流程。使用此方法,最初進行抗原決定基鑑別及疫苗產生步驟120以產生投與至個體101(例如患者101)之癌症mRNA疫苗。個體101隨後產生疫苗特異性反應,且在PBL收集步驟125中獲得來自經疫苗接種之個體101的PBL。收集之PBL經歷刺激步驟124,其中PBL經mRNA編碼之癌症抗原刺激。接下來,進行鑑別及驗證步驟130以鑑別及表徵目標特異性(例如癌症特異性)T細胞。隨後對目標特異性T細胞進行擴增步驟122以增加此類細胞之數目,且隨後藉由向個體投與經擴增之目標特異性(例如癌症特異性)T細胞在授受性轉移步驟121中使用經擴增之目標特異性T細胞。應注意,本文中所描述之工作流程之任何部分,包括所有部分可為自動的。舉例而言,可對細胞進行定期取樣以測定細胞數目、存活率、特異性、表現型或其任何組合,以產生T細胞療法產物。自動化可涉及例如至少一個處理器及必要硬體及算法。
以下揭示內容進一步解釋可在多種上下文中實施此等步驟。
本文揭示實驗結果,其確立遞送載體分子(在一些情況下,簡稱為「遞送媒劑」)將呈mRNA奈米粒子形式之mRNA承載物有效地遞送至活體外初級免疫細胞之混合群體中之活細胞(圖4)。資料亦展示天然存在之APC經編碼抗原肽之mRNA轉染提供優與習知肽抗原刺激相比更優良之抗原呈現及T細胞活化的出人意料之結果(圖5)。抗原肽之基於mRNA之呈現允許個體之細胞處理表現產物以產生引發個人化免疫反應之抗原肽。亦應注意,根據本揭示案之方法提供抗原呈現且後續T細胞活化可藉由利用包括MHC分選序列使編碼抗原肽之mRNA設計最佳化來進一步增強(圖6)。此等方法利用藉由天然存在之APC活化之T細胞,該等APC已處理及轉譯mRNA且處理及呈現表現之抗原肽,使得T細胞能夠被動擴增以達到較大數目(圖7A)。此外,藉由已處理及轉譯mRNA,導致所編碼抗原肽之表現、處理及呈現的天然存在之APC活化之T細胞可以MHC受限方式殺死表現相同抗原的目標細胞(圖7B)。此外,由mRNA編碼之抗原肽與作為抗原材料之肽之外源性投與相比產生更多多株,及因此更穩定之T細胞反應。如圖8(A)-8(B)中所示,天然存在之抗原呈現細胞(APC)經編碼抗原之mRNA轉染,與來自子宮頸發育不良患者之PBMC的習知肽抗原刺激相比,提供優良抗原呈現及T細胞活化。圖8(A)展示在抗原攻擊之後CD8 T細胞活化之流動式細胞測量術結果,且圖8(B)展示在用1 μg編碼具有MHC呈現增強序列之HPV16抗原mRNA之mRNA處理的培養物中明顯的穩固CD8 T細胞生長。結果展示,存活率及細胞數目均優於經肽處理之細胞。
將本揭示案之材料及方法置於上下文中,應注意產生用於授受性T細胞療法之生產性T細胞產物涉及對諸如抗原表現量、對癌症組織之特異性以及抗原之有效呈現是否可能與特異性人類白血球抗原(HLA)分子締合之態樣的關注。此等考慮因素可使目標選擇複雜化且賦予諸如靶向療效或脫靶效應不足之風險。T細胞產物之活體外產生可能會增加另一層困難。由於已知不同T細胞表現型在活體內具有不同效力,因此諸如在T細胞培養期間選擇細胞介素之因素可為重要的。參與開發T細胞療法之額外考慮因素可包括T細胞來源之選擇、抗原呈現細胞來源之選擇、設計緩解或以其他方式解決免疫抑制現象之方法、選擇適當抗原所採取之方法、採用擴增反應性T細胞之方案、獲得T細胞之充分共刺激以確保T細胞之治療有效活化、效應子表現型之選擇及T細胞耗竭之真實威脅之方法。
抗原選擇
用於T細胞授受性細胞療法(亦即ACT)之目標抗原肽的選擇對於可靠地實現治療成功可為重要的。本揭示案之方法可撓性適用於以下中之任一者:至少三種主要目標類別,亦即(1)具有未知目標之療法;(2)靶向已知腫瘤相關抗原之療法(TAA);及(3)靶向對一種個別腫瘤具有特異性之新抗原的療法。
未知抗原
本揭示案之靶向未知抗原的方法通常基於針對抗腫瘤特異性富集之T細胞群體的來源。熟知及廣泛研究之一為腫瘤浸潤淋巴細胞或TIL、方法論,其中進行浸潤腫瘤組織之T細胞的分離。收集此特異性T細胞群體之基礎為腫瘤組織中腫瘤特異性T細胞之富集。許多公開研究中所使用之培養過程遵循快速擴增方案(REP),其包括第一步驟,有時稱作預REP,其中TIL自經消化之腫瘤組織分離且擴增且在介白素2(IL-2)中培養以獲得起始批次之TIL。隨後,在REP培養步驟中,TIL經由TCR刺激(單株抗CD3)以及經照射之同種異體飼養細胞再刺激。
就治療而言,諸如患者之個體通常在移除用於製備抗原呈現細胞之淋巴細胞之後被淋巴細胞耗盡,且最終為本文所描述之治療性T細胞產物。在一些情況下,淋巴細胞耗盡之患者在T細胞產物輸注之前接受放射線療法。T細胞輸注通常伴隨著活體內投與IL-2。
本揭示案之治療方案亦包括在T細胞輸注之前使用化學療法及在一些情況下使用放射線療法進行淋巴細胞耗盡及在輸注之後活體內投與IL-2。涵蓋IL-2之多種劑量水準,但相對低劑量使不合需要之副作用降至最低。在一個實例中,經由確保接近輸注之TIL的恆穩細胞介素、減少Treg及對抗原呈現細胞(APC)之刺激作用來進行淋巴細胞耗盡以提高輸注之T細胞(諸如TIL)之存活率及定位。
靶向未知抗原之另一方法為Sentoclone®方法,其中腫瘤引流前哨淋巴結提供自體T細胞之來源。如腫瘤組織之前哨淋巴節具有針對腫瘤特異性T細胞富集之T細胞群體。經分離T細胞用自體腫瘤均質物刺激,活體外擴增且再輸注而無需預先淋巴細胞耗盡或佐劑IL-2。
腫瘤相關抗原
本揭示案之方法亦適合於與囊封mRNA之遞送載體分子一起使用以形成mRNA奈米粒子,其中mRNA編碼腫瘤相關抗原。腫瘤相關抗原(TAA)之鑑別及靶向為癌症免疫療法之另一策略。在一個實例中,期望TAA係均質、高度穩定的且由腫瘤細胞(亦即,未發現於健康組織中)表現,該等腫瘤細胞存在於許多患者中、由T細胞識別且隨後能夠誘發T細胞細胞毒性。在所揭示之方法之各種實施方案中,天然存在之TAA特異性T細胞可來源於患者的血液且使用已知腫瘤相關肽抗原(例如PRAME、MAGEA4、SSX2、存活素及NY-ESO-1)與抗原呈現細胞(APC)及細胞介素組合擴增。
新抗原
新形成的腫瘤特異性抗原(在本文中亦稱為新抗原)由個體身體之非同義突變及其他異常基因修飾產生。靶向新抗原超過TAA之一個益處為其針對一個個體腫瘤之癌細胞具有高度特異性。其在正常組織中未發現,因為突變不存在於生殖系DNA中。其可因此與正常自體抗原區分且藉由T細胞識別為非自體。其對單一個體腫瘤具有特異性,與個人化治療方法相容。
突變之特徵影響療法結果,因為已發現基於單一突變接種新抗原足以引起陽性臨床反應。此外,具有高新抗原負荷之癌症,諸如皮膚惡性黑色素瘤或非小細胞肺癌,一般對檢查點抑制劑療法反應良好,其亦涵蓋與投與治療性T細胞產物,諸如靶向癌症(例如腫瘤)細胞之自體T細胞組合。
已研發出若干方法以促進預測何種新抗原具有誘發陽性免疫反應之潛力,且涵蓋此等方法以與研發靶向新抗原(諸如癌症新抗原)之治療性T細胞產物組合使用。使用諸如COSMIC之主要資料庫或癌症基因體圖譜發現之突變預期用作本揭示案方法中之新抗原。然而,聚焦於基於新抗原之免疫療法之驅動突變的優點尚不清楚。針對結合至I類HLA及II類HLA分子兩者之突變景觀的最新計算分析指示,驅動突變具有比隨機突變低之總體親和力。亦涵蓋下一代定序(NGS)作為用於經由個別患者之新抗原之系統性及個人化預測鑑別新抗原的工具。用於新抗原預測之NGS可基於編碼所選組織之蛋白質(全基因組定序,WES)或目前可獲得之RNA轉錄物(轉錄基因組定序,RNA-seq)之基因體中之所有已知DNA序列的大規模平行定序。努力使用NGS鑑別新抗原係藉由可用新抗原預測管線,包括pVAC-Seq、MuPeXI、TIMiner及OpenVax輔助。大多數新抗原預測管線依賴於與腫瘤RNA之RNA-seq組合的正常及腫瘤DNA之WES,其中WES傳統上用於鑑別僅在腫瘤DNA中發現之突變,且RNA-seq用於驗證對應mRNA轉錄物之表現。除了表現之外,RNA-seq亦揭示未由WES觀測之額外資訊,諸如替代性剪接變異體或轉錄誤差。
新抗原鑑別中之下一步驟可包括預測假定抗原決定基候選物與來自個別患者之對應HLA分子的結合。NetMHC系列(4.0版)有助於預測跨I類HLA對偶基因之肽結合。然而,已指出,待呈現於HLA分子上之預測肽的實際數目可能低於5%。針對本文所揭示之方法,涵蓋集中於諸如癌症之疾病的基於新抗原之T細胞療法的II類HLA複合物上之抗原呈現。II類HLA複合物上呈現之新抗原促進識別腫瘤抗原決定基及抗腫瘤活性以及呈現於I類HLA複合物上。因此,II類分子以及I類分子包括於預測新抗原中以用於本揭示案之方法中。另一方法為尋找肽之蛋白酶體誘導之剪接變異體。此等新抗原不與初始肽鏈對齊,因為剪接發生在轉譯後。
為克服與習知預測管線相關之障礙,可使用同時使關於新抗原肽適合度及臨床反應之結果與若干資料集相關的機器學習算法來改良新抗原預測。可使用新肽瞭解機器學習平台來改良靈敏度及特異性。
新抗原可用於T細胞ACT策略以刺激及/或選擇自體腫瘤特異性純系或作為用於產生腫瘤特異性TCR之模板。預期新抗原概念適用於基於前哨淋巴結之T細胞ACT。在此等實施方案中,新抗原肽偶合至添加至淋巴結細胞培養物中之順磁性珠粒,且來自淋巴結之APC處理新抗原且將其呈現至T細胞,引起特異性擴增。鑑別新抗原反應性T細胞純系且對其TCR進行定序且用於根據本揭示案之TCR轉殖基因療法中。在本揭示案方法之一些實施方案中,自患者腫瘤組織鑑別之新抗原用於篩選反應性純系之健康供體T細胞,因為自體TIL之數目通常極少且在功能上被抑制。隨後將經鑑別之抗原特異性TCR用於轉殖基因轉移至所需T細胞群體中。本揭示案之方法之其他實施方案涉及TIL療法,其中表現PD-1及/或活化標記OX40及4-1BB(且因此可能為腫瘤反應性)之TIL藉由流動式細胞測量術分選、培養且與用新抗原肽脈衝之APC共培養。類似於上文所描述之方法,藉由TCR定序分析反應純系以獲得TCR模板。
T細胞反應之活體內誘導高度取決於與呈現腫瘤特異性抗原之專業抗原呈現細胞(APC),尤其樹突狀細胞(DC)的相互作用。根據本揭示案之方法非常適合於此類活體內應用,因為囊封編碼抗原肽之mRNA以形成mRNA奈米粒子的遞送載體分子在無偏差的情況下投與至需要治療之個體。因此,專業APC在吸收囊封mRNA之遞送載體分子時並不不利,形成產生恰當呈現形式之抗原肽以刺激免疫反應之mRNA奈米粒子。實際上,天然APC,尤其DC係良好配備的以誘導腫瘤抗原特異性原生T細胞之有效活化及擴增,其可導致誘導較大群體之T細胞,包括可殺死呈現特異性抗原之癌細胞的CD8
+細胞毒性T淋巴細胞(CTL)。在一些實例中,在癌症治療中使用天然APC與具有微小不良副作用之有益臨床結果相關,強調活性免疫療法之前景。
天然APC(諸如DC)之習知使用具有未被覆蓋若干限制。缺乏知曉最佳裝載抗原之DC以及腫瘤微環境中免疫抑制因子之有害作用可負責臨床試驗中所觀測到之混合結果。另外,在一些情況下,自體DC之分離及離體刺激可為耗時且昂貴的,且離體產生之DC之品質可為可變的。本揭示案之方法依賴於遞送囊封mRNA之遞送載體分子以形成mRNA奈米粒子,其中mRNA編碼抗原肽,該等抗原肽允許個體之自身天然存在之APC處理mRNA且表現蛋白質以產生活化彼個體之自身T細胞之抗原肽的呈現,從而治療諸如癌症之疾病。
mRNA結構
本揭示案之抗原肽以mRNA編碼,該等mRNA至少包括參與抗原結構之肽之部分的編碼區以及允許mRNA至少在細胞類型中表現之充分表現控制序列,諸如能夠呈現抗原肽以供個體之免疫系統識別之白血球。因此,本揭示案之mRNA至少可具有抗原肽之編碼區、核糖體結合位點(例如kozak序列),及終止密碼子。本揭示案之mRNA亦可含有至少一個未轉譯區域(亦即UTR),諸如5'UTR或3'UTR。在若干實施方案中,mRNA具有5'UTR及3'UTR。另外,本揭示案之mRNA可編碼用於T細胞(諸如腫瘤浸潤T淋巴細胞(亦即TIL))之再程式化及擴增的效應分子。此外,本揭示案之mRNA可另外編碼MHC呈現增強序列。更廣泛而言,本文所描述之效應子編碼區中之一或多者可包括於本揭示案之mRNA中。此外,如本文中其他地方所指出,本揭示案之mRNA奈米粒子可含有超過一種類型之mRNA,諸如編碼一或多種抗原肽之mRNA及編碼一或多種效應分子之另一mRNA,單獨或與抗原肽之至少一個編碼區組合。在一些實例中,本揭示案之mRNA可大於編碼可表現之抗原肽之最小尺寸,其中在表現及呈現抗原肽之過程中,額外RNA序列促進個體之白血球對mRNA之細胞內加工。
mRNA奈米粒子
本文所揭示之遞送載體分子囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子。本揭示案之mRNA奈米粒子之奈米粒子組分為尺寸在1-300奈米之間,諸如60-150奈米範圍的小顆粒物質,其小於尺寸為1-1,000 μm之微粒的典型尺寸。mRNA奈米粒子可為有機(例如脂質體)、無機(例如金、銀或鉑)或中空的。一般而言,所涵蓋之mRNA奈米粒子包括能夠將mRNA離體(例如活體外)或活體內遞送至個體之細胞的任何化合物或物質。本揭示案之mRNA奈米粒子中所發現之適合化合物或組合物包括(但不限於)脂質體粒子、基於聚合物之粒子(例如聚(乳糖-共-乙醇酸)(PLGA)粒子)、絕緣體粒子組合物及樹狀物(有機相對於無機),根據本揭示案,其中任一者可包含其內之mRNA。
疫苗卡匣
疫苗為用於刺激產生抗體且提供針對一種或若干種疾病之免疫性的物質,該疫苗由疾病之病原體、其產物或合成替代物製備。本文揭示用於產生疫苗組合物之新穎構築體及骨架。此等疫苗組合物包含具有或傳送抗原有效負載之骨架。疫苗骨架與抗原有效負載之組合稱為疫苗卡匣。如本文所用,「疫苗卡匣」為編碼共同充當疫苗之疫苗骨架及抗原有效負載之多核苷酸(或其經編碼之多肽)。疫苗卡匣可經組態以直接投與或編碼於一或多個用於在細胞中表現之多核苷酸中且可編碼於用於投與之DNA、RNA或mRNA中。
疫苗骨架
本揭示案之疫苗骨架係來源於一或多個親本多肽(例如受體分子)之一或多個區。此等親本分子可包括但不限於受體或蛋白質之CD1、LDLR、LDLRP及/或LRP1家族。本揭示案涵蓋其中藉由遞送載體分子囊封mRNA承載物以形成mRNA奈米粒子之實施方案。遞送載體分子可包含基於類肽之脂質材料以提供用於mRNA承載物之多功能及有效的遞送載體;此在下文中進一步描述。
在一些實施方案中,親本分子係選自CD1醣蛋白受體家族。CD1蛋白質在人類染色體1上之基因座中編碼。此區域編碼五種CD1同功型(CD1a-e)。除僅在細胞內表現且涉及藉由其他人類CD1同功型處理及編輯用於呈現之脂質的CD1e以外,此等蛋白質在細胞表面表現且充當抗原呈現分子。細胞周圍之CD1異構體訊務藉由與多種伴隨蛋白(諸如鈣聯蛋白、鈣網伴護蛋白及甚至B2M)結合達成。新合成之未佔據CD1異構體自ER及高爾基體外溢至質膜,隨後經由基於酪胺酸之分選模體內化且進入不同區室,此准許該等分選模體與銜接子蛋白質複合物2及3結合,藉此促進進入多種核內體區室(早期胞內體、再循環胞內體、晚期胞內體)及溶酶體,最終承擔進入至MHC I分子中之類似運輸路徑。此外,CD1異構體經藉此等核內體區室運輸以裝載抗原,且在許多情況下,在相同的區室內偵測到CD1及MHC I及MHC II分子。
根據本揭示案,疫苗骨架包含下式:
5'UTR--[[信號/前導序列]-[(An1)n-Xo-(An2)p]-[TMD]-[CYD]]-3' UTR-聚A
其中「UTR」係位於mRNA構築體之5'及3'端的未轉譯區,且「聚PolyA」係指mRNA之多腺苷酸化位點;
[信號/前導序列]係指具有抗原有效負載區域及抗原有效負載區域上游之任何信號或前導序列或分選序列;
[(An1)n-Xo-(An2)p]係指任何抗原有效負載區,其包含可重複「n」次的第一抗原性有效負載(An1)、可視情況不存在或重複「o」次的間隔子或連接區域(X)及視情況存在時可重複「p」次的第二抗原性有效負載(An2);
TMD係指一或多個CD1、LDLR、LDLRP及/或LRP1蛋白質之跨膜區的全部或一部分;及
CYD係指來自一或多個CD1、LDLR、LDLRP及/或LRP1蛋白質之細胞質區的全部或一部分。
在一些實施方案中,本揭示案之疫苗骨架包括CD1、LDLR、LDLRP及/或LRP1異構體之信號序列及/或細胞質分選信號中之一或多者,以促進抗原選路至核內體及/或溶酶體區室中,最終允許處理及裝載I類MHC及II類MHC分子。
在一些實施方案中,信號序列選自人類CD1a(MLFLLLPLLAVLPGDG;SEQ ID NO:1);人類CD1b(MLLLPFQLLAVLFPGGN;SEQ ID NO:2);人類CD1c(MLFLQFLLLALLLPGGD;SEQ ID NO:3);人類CD1d(MGCLLFLLLWALLQAWGSA;SEQ ID NO:4);人類CD1e(MLLLFLLFEGLCCPGENTA;SEQ ID NO:5);人類LDLR(MGPWGWKLRWTVALLLAAAGT;SEQ ID NO:6);或人類LRP1(MLTPPLLLLLPLLSALVAA;SEQ ID NO:7)。根據本揭示案,信號序列可來源於任何蛋白質。信號序列可在4-50個胺基酸範圍內且可為嵌合、串聯、重複或反轉的。信號序列可包括本文中所教示之彼等信號序列或與本文中所教示之彼等信號序列具有至少50、60、70、80、90、95或99%一致性之任何信號序列,只要實質上保留信號傳導功能即可。
在一些實施方案中,跨膜域序列係選自人類CD1a(GFIILAVIVPLLLLIGLALWF; SEQ ID NO:8);人類CD1b(IVLAIIVPSLLLLLCLALWYM;SEQ ID NO:9);人類CD1c(NWIALVVIVPLVILIVLVLWF;SEQ ID NO:10);人類CD1d(MGLIALAVLACLLFLLIVGFT;SEQ ID NO:11);人類CD1e(SIFLILICLTVIVTLVILVVV;SEQ ID NO:12);人類LDLR(ALSIVLPIVLLVFLCLGVFLLW;SEQ ID NO:13);或人類LRP1(HIASILIPLLLLLLLVLVAGVVFWY;SEQ ID NO:14)。根據本揭示案,跨膜域序列可來源於任何蛋白質。跨膜序列可在10-100個胺基酸範圍內且可為嵌合、串聯、重複或反轉的。跨膜序列可包括本文中所教示之彼等信號序列或與本文中所教示之彼等信號序列具有至少50、60、70、80、90、95或99%一致性之任何跨膜序列,只要實質上保留功能即可。
在一些實施方案中,細胞質域序列係選自人類CD1a(RKRCFC;SEQ ID NO:15);人類CD1b(RRRSYQNIP;SEQ ID NO:16);人類CD1c(KKHCSYQDIL;SEQ ID NO:17);人類CD1d(SRFKRQTSYQGVL;SEQ ID NO:18);人類CD1e(DSRLKKQSSNKNILSPHTPSPVFLMGANTQDTKNSRH QFCLAQVSWIK-NRVLKKWKTRLNQLW;SEQ ID NO:19);人類LDLR(KNWRLKNINSINFDNPVYQ-KTTEDEVHICHNQDGYSYPSRQMVSLEDDVA; SEQ ID NO:20);及人類LRP1(KRRVQGAKGFQHQRMTNGAMNVEIGNPT YKMYEGGEPDDVGGLLDADFALDPDKPTNFTNPVYATLYMGGHGSRHSLASTDEKRELLGRGPEDEIGDPLA;SEQ ID NO:21)。根據本揭示案,細胞質域序列可來源於任何蛋白質。細胞質序列可在10-100個胺基酸範圍內且可為嵌合、串聯、重複或反轉的。細胞質序列可包括本文中所教示之彼等信號序列或與本文中所教示之彼等信號序列具有至少50、60、70、80、90、95或99%一致性之任何細胞質序列,只要實質上保留功能即可。
應注意CD1e序列結構亦含有在核內體區室中處理且負責膜締合之N端前肽序列(APQALQSYHLAA;SEQ ID NO:22),而其不存在會產生可溶分子。
表2中提供以上提及之親本受體分子中之每一者的NCBI參考。
表 2. 參考序列
抗原有效負載
蛋白質編號 | NCBI mRNA參考序列 |
人類CD1a | NM_001320652.2 |
人類CD1b | NM_001764.3 |
人類CD1c | NM_001765.3 |
人類CD1d | NM_001319145.2 |
人類CD1e | NM_001042583.3 |
人類LDLR | NM_000527.5 |
人類LRP1 | NM_002332.3 |
本揭示案之疫苗骨架經工程改造以使得其可裝載有或已併入其中之至少一種抗原有效負載,諸如編碼抗原多肽或抗原肽之mRNA。一旦抗原有效負載與疫苗骨架組合,則該構築體可稱為疫苗卡匣。
各種疾病及/或病況可用藥物組合物(例如本揭示案之疫苗)治療,其中疫苗卡匣包括一或多個包含編碼抗原多肽或抗原肽之mRNA的抗原有效負載,需要免疫反應。此類疾病包括癌症、自體免疫疾病及發炎。
mRNA 奈米粒子化合物及組合物
本揭示案提供囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子之遞送載體分子,該等mRNA奈米粒子包含多組分脂質組合物,例如多組分脂質奈米粒子,其包含脂化陽離子肽化合物與其他脂質組分(諸如結構性脂質、磷脂及屏蔽脂質)之複合物。多組分脂質組合物及複合物可包括陽離子肽磷脂結合物(稱為類脂質)或N-取代陽離子肽化合物,其經脂質部分及/或(寡聚及/或聚)乙二醇部分(在本文中稱為三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物)取代為陽離子肽化合物。
遞送載體之包含類脂質及/或三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物之多組分脂質組合物展現將囊封之mRNA高效遞送至細胞中,該等遞送超過對於其他市售脂質奈米粒子調配物(諸如在市售套組中發現之調配物)或獨立藥劑所觀測到之效率。有趣的是,具有本揭示案之脂質組合物之遞送載體在不包括結構性脂質之情況下仍實現mRNA之成功遞送。
本揭示案提供包含複合物之組合物,其中該等複合物包含一或多種聚陰離子化合物及三種或三種以上脂質組分。在前述之一些實施方案中,複合物包含一或多種聚陰離子化合物、一或多種脂化陽離子肽化合物及兩種或兩種以上其他脂質組分。
在一些實施方案中,其中包含一或多種脂化陽離子肽化合物與一或多種聚陰離子化合物及/或非陰離子化合物之組合物及複合物進一步包含兩種或兩種以上脂質組分(諸如本文所描述之磷脂、結構性脂質及/或屏蔽脂質),組合物可描述為脂質調配物。在某些實施方案中,其中組合物包含兩種或兩種以上脂質組分,脂質組合物可描述為多組分脂質調配物。在某些實施方案中,其中複合物包含脂化陽離子肽化合物、聚陰離子化合物、磷脂、結構性脂質及屏蔽脂質,組合物包含自囊封根據本揭示案之至少一種mRNA的遞送載體形成的脂質奈米粒子。在其他實施方案中,其中組合物包含囊封至少一種根據本揭示案之mRNA的由遞送載體形成之脂質奈米粒子複合物,組合物之特徵在於脂質奈米粒子(LNP)組合物。
在一些實施方案中,本揭示案之組合物包含一或多種聚陰離子化合物與脂質組分之複合物,其中脂質組分視情況包含一或多種結構性脂質;一或多種磷脂、一或多種屏蔽脂質及一或多種脂化陽離子肽化合物。在一些實施方案中,本揭示案之組合物包含一或多種聚陰離子化合物與脂質組分之複合物,其中脂質組分包含一或多種磷脂、一或多種屏蔽脂質及一或多種脂化陽離子肽化合物。在其他實施方案中,組合物包含一或多種聚陰離子化合物與脂質組分之複合物,其中脂質組分包含一或多種結構性脂質;一或多種磷脂、一或多種屏蔽脂質及一或多種脂化陽離子肽化合物。
本揭示案之組合物包含複合物,其中複合物包含一或多種聚陰離子化合物及脂質組分;其中脂質組分視情況包含一或多種結構性脂質、一或多種磷脂、一或多種屏蔽脂質及一或多種脂化陽離子肽化合物。
藉助於其正電荷,複合物及組合物中之脂化陽離子肽化合物可在抗衡聚陰離子承載物上負電荷之情況下形成複合物,藉此促進將承載物吸收至目標細胞中。如本文所描述之脂化陽離子肽化合物具有淨零電荷或淨正電荷。在一些實施方案中,其中複合物或組合物包含一或多種陽離子化合物,一或多種陽離子化合物獨立地具有淨零電荷或淨正電荷。在某些實施方案中,一或多種非依賴性脂化陽離子肽化合物具有至少+1之淨正電荷。應認識到,存在於一或多種陽離子化合物上之淨電荷可視環境條件而變化。舉例而言,在一些實施方案中,一或多種陽離子化合物在生理學上相關pH範圍下獨立地具有穩定的淨正電荷。例如,生理pH為至少約5.5且通常為至少約6.0。更通常,生理pH為至少約6.5。通常,生理pH小於約8.5且通常小於約8.0。更通常,生理pH值小於約7.5。
用於如本文所提供之組合物之脂化陽離子肽化合物可包括陽離子類肽磷脂結合物構築體(亦稱為類脂質),或具有脂質部分及/或(寡及/或聚)乙二醇部分貫穿肽主鏈之經N取代之陽離子肽化合物(本文中稱為三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物)。在一些實施方案中,本揭示案之組合物包含複合物,該等複合物包含一或多種三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物。在其他實施方案中,組合物包含有包含一或多種類脂質之複合物。在其他實施方案中,組合物包含複合物,該等複合物包含一或多種三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物、一或多種類脂質或其任何組合。
在一些實施方案中,本揭示案之複合物及組合物包含一或多種三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物。三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物為包含經N取代之胺基酸殘基的肽鏈。本揭示案之三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物包含寡肽主鏈,其中寡肽主鏈包含視情況與經N取代之中性(「間隔子」)及/或脂質胺基酸殘基交錯的經N取代之陽離子胺基酸殘基之重複次單元。寡肽主鏈在N端及/或C端處藉由經脂質部分(經N脂化」)N取代及/或經寡聚乙二醇及/或聚乙二醇(「經N聚乙二醇化」)N取代之胺基酸殘基進一步封端。
在一些實施方案中,三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物可表徵為存在於肽化合物中之胺基酸殘基的總數,其中各胺基酸殘基由通式結構-(NR-CRaRb-C(0))-表示。在一些實施方案中,胺基酸殘基之總數在2與40個胺基酸殘基之間、在2與30個胺基酸殘基之間、在3與25個胺基酸殘基之間、在5與20個胺基酸殘基之間或在7與15個胺基酸殘基之間。在某些實施方案中,三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物包含5與20個胺基酸殘基之間。
在其他實施方案中,三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物具有淨零電荷或淨正電荷。在某些實施方案中,其中三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物為三級胺基脂化陽離子肽化合物,三級胺基脂化陽離子肽化合物具有至少+1之淨正電荷。在其他實施方案中,其中三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物為三級胺基聚乙二醇化陽離子肽化合物或三級胺基脂化及聚乙二醇化陽離子肽化合物,陽離子肽化合物具有淨零電荷(亦即,為電中性電荷)或淨正電荷。在一些實施方案中,其中三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物為三級胺基聚乙二醇化陽離子肽化合物或三級胺基脂化及聚乙二醇化陽離子肽化合物,陽離子肽化合物具有+1之淨正電荷。在某些實施方案中,三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物具有(rxp)+之淨正電荷。
三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物可適用於與聚陰離子化合物(諸如mRNA)複合且用於將此類聚陰離子化合物遞送至細胞中。本揭示案之三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物包含視情況與經N取代之中性間隔子胺基酸殘基及/或經N脂化胺基酸殘基交錯的經N取代之陽離子胺基酸殘基之重複次單元的寡肽主鏈。
寡肽主鏈之重複次單元中之陽離子胺基酸殘基賦予本揭示案化合物正電荷,從而允許與如mRNA之聚陰離子物種有利的靜電相互作用及與其進行電荷中和。陽離子殘基之間的中性或脂化胺基酸殘基之交錯允許比對整個三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物中正電荷之空間分佈更大的控制,此實現陽離子肽化合物至具有特定長度、電荷分佈及/或構形之聚陰離子物質的經改良錯合。
本揭示案之三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物之各重複次單元包含至少一個陽離子胺基酸殘基。陽離子胺基酸殘基藉由與核酸或聚陰離子化合物上之負電荷相互作用而提供正電荷,該正電荷使得本文中所描述之肽化合物能夠與核酸或其他聚陰離子化合物形成靜電複合物。核酸之複合部分或完全屏蔽核酸之負電荷且有助於經由細胞脂質膜輸送至細胞內部中。
本文所描述之三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物可包含沿彼此緊密接近之寡肽主鏈的多個陽離子部分。當多個陽離子部分沿寡肽主鏈存在時,某些陽離子部分之質子化或去質子化狀態可影響緊密鄰近之其他陽離子部分的pKa值。
陽離子或帶正電荷之部分可包括例如基於氮之取代基,諸如含有以下官能基之彼等取代基:胺基、胍基、醯肼基及甲脒基。此等官能基可為芳族、飽和環狀或脂族的。
在三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物之寡肽主鏈內,陽離子胺基酸殘基可視情況與中性間隔子胺基酸殘基交錯,在N位置處具有中性間隔子部分。中性胺基酸殘基可適用於調節三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物中正電荷之空間分佈,以用於改良與待與陽離子肽化合物複合之聚陰離子化合物(包括多核苷酸)的靜電相互作用。中性間隔子部分可包括在生理學相關pH值範圍內之中性或具有零淨電荷之任何取代基。
除在三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物之寡肽主鏈內視情況將中性胺基酸殘基與陽離子胺基酸殘基交錯外,在N位置處處理脂質部分的經N脂化胺基酸殘基亦可視情況與陽離子(及視情況選用之中性間隔子)胺基酸殘基交錯。在一些實施方案中,其中三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物包含經N脂化胺基酸殘基,三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物為經N脂化的。與中性胺基酸殘基類似,寡肽主鏈內的經N脂化胺基酸殘基可適用於調節三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物中之正電荷之空間分佈,以及增強其親脂性以改良聚陰離子材料之囊封及胞內遞送。脂質沿類肽主鏈之間距亦可影響脂質流動性/結晶度,已知其會影響細胞攝取及胞內體釋放。適合脂質部分可包括例如視情況經取代之分支鏈或直鏈脂族部分,或衍生自天然脂質化合物(包括脂肪酸、固醇及類異戊二烯)的視情況經取代之部分。
在一些實施方案中,脂質部分可包括具有約6至約50個碳原子或約10至約50個碳原子,視情況包含一或多個雜原子且視情況包含一或多個雙鍵或參鍵(亦即,飽和或單或多不飽和)的分支鏈或直鏈脂族部分。在某些實施方案中,脂質部分可包括視情況經取代之脂族、直鏈或分支鏈部分,各疏水性尾部獨立地具有約8至約30個碳原子或約6至約30個碳原子。在某些實施方案中,脂質部分可包括例如衍生自脂肪酸、脂肪醇、磷脂、甘油酯(諸如二或三甘油酯)、糖基化甘油酯、鞘脂、神經醯胺及飽和及不飽和固醇及類異戊二烯之脂族碳鏈。其他適合之脂質部分可包括親脂性碳環基或芳族基,諸如視情況經取代之芳基、環烷基、環烷基烷基或芳烷基部分,包括例如萘基或乙基苯甲基,或包含酯官能基之脂質,該等酯官能基包括例如固醇酯及蠟酯。
本揭示案之三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物包含寡肽主鏈,其在N端及/或C端處藉由經脂質部分(經N脂化」)N取代及/或經寡聚乙二醇及/或聚乙二醇(「經N聚乙二醇化」)N取代之胺基酸殘基封端。在本文所描述之陽離子肽化合物之N端及/或C端處併入經N脂化胺基酸殘基增加化合物之親脂性。陽離子肽化合物之增加的親脂性增強其對疏水性環境(諸如細胞膜之脂質雙層)之親和力,因此增加三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物及其與聚陰離子化合物之任何複合物被輸送至細胞中之傾向。
本揭示案之三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物可包含經N脂化及/或經N聚乙二醇化之胺基酸殘基。本文所提供之陽離子肽化合物包含至少一種經N脂化或經N聚乙二醇化之胺基酸殘基。本揭示案之三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物亦可分別以其游離胺及游離酸形式具備N端及C端。
在某些實施方案中,複合物或組合物可包含一或多種三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物之組合,該等陽離子肽化合物富含陽離子,具有一或多種三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物,該等陽離子肽化合物為高度脂化的及/或含有至少一個PEG部分。理論上,此類組合可藉由提供較大電荷穩定(經由富含陽離子之肽化合物)以及較大親脂性屏蔽(藉助於脂化肽化合物)來賦予聚陰離子化合物之改良遞送。應進一步認識到個別三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物中之每一者的個別量可經調節以達成所需特性。
三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽可完全藉由此項技術中已知之方法合成以用於使用合成之固相及溶液相方法中任一者或兩者在肽鏈中產生經N取代之殘基。
在一些實施方案中,本文所描述之複合物及組合物之一或多種脂化陽離子肽化合物包含一或多種陽離子類肽-磷脂結合物構築體,亦稱為類脂質體。類脂質為在甘胺酸殘基之N位置處具有陽離子及/或中性側鏈沿類肽主鏈之組合的經N取代之多甘胺酸化合物(亦稱為「類肽」),其進一步與類肽鏈之單一末端磷脂基團結合。類脂質及其合成方法為此項技術中已知的。
陽離子或帶正電荷之部分可包括例如基於氮之取代基,諸如含有以下官能基之彼等取代基:胺基、胍基、醯肼基及甲脒基。此等官能基可為芳族、飽和環狀或脂族的。在類脂質之一些實施方案中,各陽離子部分獨立地為胺基烷基、烷基胺基烷基、胺基烷胺基烷基、胍基烷基或N-雜環烷基。
中性部分可包括(但不限於)經環烷基、雜環烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基取代之C
1-C
4烷基,其中各環烷基、雜環烷基、烷基芳基、芳基烷基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基視情況經一或多個取代基-OH、鹵基或烷氧基取代。
類似於三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物,本文所描述之類脂質可包括以隨機序列排列之胺基酸殘基,或在交替序列或嵌段序列下重複模體。
除用作用於電中和一或多種聚陰離子化合物(諸如mRNA,作為承載物)之主要脂質組分的脂化陽離子肽化合物之外,其中之多組分脂質組合物及複合物可包含其他脂質組分,包括結構性脂質、磷脂及屏蔽脂質。本文中所描述之額外脂質組分為陽離子肽化合物與聚陰離子材料之複合物提供物理結構及穩定性,從而促進陽離子肽化合物與聚陰離子材料在溶液中投與及促進複合物吸收至細胞中。
如本文所描述,可使用結構性脂質以賦予多組分組合物內聚陰離子化合物之複合物物理穩定性,且增強複合物之親脂性特徵以促進與目標細胞之結合及內飲作用。在一些實施方案中,本揭示案之組合物包含視情況包含一或多種結構性脂質作為脂質組分的複合物。在一些變化形式中,組合物包含有包含一或多種結構性脂質的複合物。
當存在時,適用於本揭示案之組合物及複合物的結構性脂質可包括(但不限於)固醇。在一些實施方案中,結構性脂質係選自由以下組成之群:膽固醇、糞甾醇、植固醇、麥角固醇、菜油固醇、豆固醇、菜子固醇、番茄次鹼、熊果酸、α-生育酚及其混合物。在某些實施方案中,結構性脂質為膽固醇。在本揭示案之一些實施方案中,組合物及複合物不含結構性脂質,但仍展現極好的遞送效率。
如結構性脂質之磷脂亦可併入至本揭示案之複合物及組合物中。藉助於其兩親媒性特徵及破壞細胞膜之能力,磷脂為溶液中之複合物提供進一步的穩定且促進細胞內飲作用。在一些實施方案中,本文中提供之組合物包含有包含一或多種磷脂作為脂質組分的複合物。在某些實施方案中,一或多種磷脂包含一或多種兩性離子磷脂。
在一些實施方案中,一或多種磷脂係選自由以下組成之群:1,2-二亞油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DLPC)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-磷酸膽鹼(DMPC)、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DOPC)、1,2-二軟脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)、1,2-雙十一醯基-sn-甘油-磷酸膽鹼(DUPC)、1-軟脂醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(POPC)、1,2-二-O-十八烯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(18:0二醚PC)、1-油醯基-2-膽固醇半丁二醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(OChemsPC)、1-十六基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(C 16 Lyso PC)、1,2-二亞油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、1,2-二花生四烯醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、1,2-二十二碳六烯醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、1,2-二軟脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、1,2-二植烷醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(ME 16.0 PE)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺, 1,2-二亞油醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二亞油醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二花生四烯醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二十二碳六烯醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-二氧磷基-外消旋-(1-甘油)鈉鹽(DOPG)、鞘磷脂及其混合物。在某些實施方案中,磷脂為DOPE。
應認識到,由磷脂提供以促進用於內飲作用之細胞膜之破壞的兩親媒性屬性可替代地由並非磷脂之兩性離子脂質提供。在一些實施方案中,組合物包含有包含一或多種並非磷脂之兩性離子脂質的複合物。在其他實施方案中,包含有包含一或多種磷脂、一或多種兩性離子脂質或其任何組合的複合物。
本揭示案之複合物及組合物可進一步包括一或多種屏蔽脂質。諸如聚乙二醇化脂質之屏蔽脂質可向一或多種脂化陽離子肽化合物提供額外的電荷中和層作為相反電荷至一或多種聚陰離子化合物,且防止藉由細胞吞噬細胞方法清除。在一些實施中,本文中提供之組合物包含有包含一或多種屏蔽脂質作為脂質組分的複合物。
在一些實施方案中,屏蔽脂質為PEG脂質。在其他實施方案中,PEG脂質係選自由以下組成之群:經PEG改質之磷脂醯乙醇胺、經PEG改質之磷脂酸、經PEG改質之神經醯胺、經PEG改質之二烷基胺、經PEG改質之二醯甘油、經PEG改質之二烷基甘油及其混合物。在一些實施方案中,PEG脂質為選自由以下組成之群的經PEG改質之磷脂醯乙醇:經PEG改質之DSPE(DSPE-PEG)、經PEG改質之DPPE(DPPE-PEG)及經PEG改質之DOPE(DOPE-PEG)。在某些實施方案中,PEG脂質係選自由以下組成之群:二肉豆蔻醯甘油-聚乙二醇(DMG-PEG)、二硬脂醯甘油-聚乙二醇(DSG-PEG)、二棕櫚醯甘油-聚乙二醇(DPG-PEG)及二油醯甘油-聚乙二醇(DOG-PEG)。在某些實施方案中,PEG脂質為DMG-PEG。
前述PEG脂質中PEG鏈之分子量可尤其有利於併入本揭示案之複合物中。舉例而言,在一些實施方案中,PEG鏈具有350與6,000 g/mol之間、1,000與5,000 g/mol之間或2,000與5,000 g/mol之間的分子量。在某些實施方案中,PEG脂質之PEG鏈之分子量為約350 g/mol、500 g/mol、600 g/mol、750 g/mol、1,000 g/mol、2,000 g/mol、3,000 g/mol、5,000 g/mol或10,000 g/mol。在某些其他實施方案中,PEG脂質之PEG鏈之分子量為約500 g/mol、750 g/mol、1,000 g/mol、2,000 g/mol或5,000 g/mol。例如,在某些實施方案中,聚乙二醇化脂質為二肉豆蔻醯甘油-聚乙二醇2000(DMG-PEG 2000)。
在其他實施方案中,一或多種PEG脂質包含有包含至少一個寡聚或聚乙二醇部分的式(I)之三級胺基聚乙二醇化陽離子肽化合物。應認識到,式(I)之三級胺基脂化及/或聚乙二醇化陽離子肽化合物可包含若干短寡聚乙二醇部分代替略微較長聚乙二醇部分且提供與複合物類似的粒子穩定化。
包含本揭示案之脂化陽離子肽化合物的多組分脂質組合物可適用於與一或多種聚陰離子化合物(諸如mRNA)複合。在一個態樣中,本揭示案提供包含複合物之組合物,該等複合物包含一或多種與一或多種脂化陽離子肽化合物及兩種或兩種以上其他脂質組分複合之mRNA。
在一些實施方案中,一或多種mRNA可為天然存在或非天然存在之變化,其具有非天然主鏈及經改質之主鏈鍵聯,諸如硫代磷酸酯、非天然及經改質之鹼及非天然及經改質之末端。mRNA可為以重組方式產生或化學合成之分子。
mRNA編碼抗原肽或抗原多肽,且抗原多肽可包含一或多種抗原肽。在一些實施方案中,將兩種或兩種以上特定mRNA一起組合遞送可尤其適用於本揭示案之免疫原性方法。
本揭示案之組合物包含有包含一或多種mRNA與脂質組分之複合物,其中脂質組分包含一或多種脂化陽離子肽化合物、一或多種磷脂、一或多種屏蔽脂質,及視情況一或多種結構性脂質。本文中所描述之複合物及組合物之物理特性可受給定聚陰離子化合物之脂質組分之特定選擇以及受複合物及組合物內各組分之量影響。在一些實施方案中,複合物及其組合物內之脂質組分的特徵可為脂質組分(單獨或呈組合形式)相對於所存在之總脂質組分之質量及/或個別脂質組分相對於彼此之質量比的質量百分比。
亦可將其他組分添加至複合物中以促進對mRNA聚陰離子承載物之高度囊封及/或其靶向、控制釋放。此等額外組分可包括(例如)聚合物及表面活性組分。
複合物可包括適用於遞送mRNA承載物及其他化合物至細胞的其他組分。此類組分可包括(但不限於)共同形成例如超複合物或與遞送囊封mRNA以形成脂質mRNA奈米粒子之載體相當的其他遞送系統(例如混合脂質-聚合物奈米粒子)之彼等組分。
將聚合物併入至本文所描述之錯合物中可藉由形成囊封mRNA以形成聚合mRNA奈米粒子囊泡之遞送載體或在額外脂質組分、混合脂質-聚合物mRNA奈米粒子存在下使包含脂化陽離子肽化合物及聚陰離子化合物之複合物穩定。在一些實施方案中,本揭示案之複合物包含聚合物。適合聚合物可包括中性聚合物(諸如聚(乳糖-共-乙醇酸)(PLGA)或聚乙醇酸(PGA))、陰離子聚合物(包括聚(天冬胺酸)、聚(麩胺酸)及肝素)及/或陽離子聚合物(例如聚乙亞胺、魚精蛋白)。
奈米粒子及其mRNA承載物之組合物及調配物的其他描述以及製造此類組合物及製備此類調配物之方法的描述提供於國際專利申請案第PCT/US19/053661、PCT/US19/053655及NL 2026825號中,其中之每一者全文併入本文中,如上文所提及。
涵蓋有機材料用於製備囊封mRNA以形成本揭示案之類脂質mRNA奈米粒子之遞送載體分子。mRNA奈米粒子聚合物包括聚苯乙烯、聚矽氧橡膠、聚碳酸酯、聚氨酯、包括聚乙烯及聚丙烯之聚鏈烷、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚酯及聚醚。亦涵蓋生物可降解生物聚合物(例如多肽,諸如BSA、多醣及其類似物)、其他生物材料(例如碳水化合物)及/或聚合化合物用於生產囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子之遞送載體分子。
亦涵蓋由囊封mRNA之遞送載體分子形成之脂質體mRNA奈米粒子用於本揭示案之材料及方法中。亦涵蓋中空奈米粒子。由囊封本揭示案之mRNA之遞送載體分子形成的脂質體mRNA奈米粒子具有至少實質上球形幾何結構、內面及外面,且包含脂質雙層。在各種實施方案中,脂質雙層包含來自脂質之磷酸膽鹼家族或脂質之磷酸乙醇胺家族的脂質。儘管不意在限制,但在囊封mRNA以形成本揭示案之脂質體mRNA奈米粒子的遞送載體分子中發現的脂質可為1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DOPC)、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-卵磷脂(DMPC)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-卵磷脂(POPC)、1,2-二硬脂醯-sn-甘油-3-二氧磷基-(1'-外消旋-甘油)(DSPG)、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-二氧磷基-(1'-外消旋-甘油)(DOPG)、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DSPC)、1,2-二軟脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(DPPC)、1,2-二-(9Z-十八烯醯基)-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、1,2-二十六醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、心磷脂、脂質A或其組合。
涵蓋具有不同尺寸、形狀及/或化學組合物之粒子混合物的用途,以及囊封mRNA以形成具有均勻尺寸、形狀及化學組合物之mRNA奈米粒子之遞送載體分子的用途。適合粒子之實例包括(但不限於)囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子之遞送載體分子,其中奈米粒子組分具有習知結構;聚集粒子;等向性(諸如球形粒子)及異向性粒子(諸如非球形棒、四面體、稜柱),及核殼粒子。
囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子之遞送載體分子包含本文所描述之材料,其可商業上獲得或可由溶液中之進行性成核(例如藉由膠體反應)或藉由各種物理及化學氣相沈積方法(諸如濺鍍沈積)產生。
囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子之遞送載體分子的尺寸範圍可為平均直徑約1 nm至約250 nm、平均直徑約1 nm至約240 nm、平均直徑約1 nm至約230 nm、平均直徑約1 nm至約220 nm、平均直徑約1 nm至約210 nm、平均直徑約1 nm至約200 nm、平均直徑約1 nm至約190 nm、平均直徑約1 nm至約180 nm、平均直徑約1 nm至約170 nm、平均直徑約1 nm至約160 nm、平均直徑約1 nm至約150 nm、平均直徑約1 nm至約140 nm、平均直徑約1 nm至約130 nm、平均直徑約1 nm至約120 nm、平均直徑約1 nm至約110 nm、平均直徑約1 nm至約100 nm、平均直徑約1 nm至約90 nm、平均直徑約1 nm至約80 nm、平均直徑約1 nm至約70 nm、平均直徑約1 nm至約60 nm、平均直徑約1 nm至約50 nm、平均直徑約1 nm至約40 nm、平均直徑約1 nm至約30 nm,或平均直徑約1 nm至約20 nm,或平均直徑約1 nm至10 nm。在其他態樣中,mRNA奈米粒子之尺寸為約5 nm至約150 nm(平均直徑)、約5至約50 nm、約10至約30 nm、約10至150 nm、約10至約100 nm或約10至約50 nm。mRNA奈米粒子之尺寸可為約5 nm至約150 nm(平均直徑)、約30至約100 nm、約40至約80 nm。用於本揭示案方法中之mRNA奈米粒子之尺寸可視其特定用途或應用而變化。尺寸變化有利地用於使mRNA奈米粒子之某些物理特徵最佳化。
自囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子之遞送載體分子之前述描述明顯看出,廣泛多種mRNA奈米粒子用於將一或多種mRNA遞送至需要預防或治療諸如癌症之疾病(包括實體腫瘤形式之癌症、自體免疫疾病或發炎)之個體的細胞。
以下實例提供建立製備mRNA奈米粒子之方法的資料,其包含將編碼至少一種抗原肽之mRNA囊封於其中之遞送載體分子,該抗原肽適用於募集患病個體之免疫系統以提供用於治療諸如癌症(例如腫瘤)之疾病的個人化醫療方法。
非限制性工作實例
實例1 PBMC轉染功效
使用經解凍且再懸浮於14 mL RPMI1640中之冷凍保存之健康供體(HD)周邊血液單核細胞評估周邊血液單核細胞轉染功效。藉由在1200 rpm下離心10分鐘使細胞集結。抽吸上清液,且將細胞在適當體積之培養基(1:1 AIM-V/RPMI 1640+10%過濾人類AB血清+50 µM β-巰基乙醇(TC級))中再懸浮且計數。細胞在CO
2培育箱(5% CO
2)中在37℃下靜置隔夜。培育後,細胞用100 ng囊封於遞送載體中以形成mRNA奈米粒子之編碼大鼠Thy1.1的mRNA在50 μl培養基中處理。細胞在37℃下在CO
2培育箱(5% CO
2)中培育24小時。24小時後,收集細胞且用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) pH 7.2洗滌兩次。隨後在室溫(RT)下用含Zombie近紅外活-死亡染色劑(NIR)(BioLegend)之PBS將經洗滌之細胞染色15分鐘。隨後洗滌細胞且再懸浮於100 μl含有螢光染料結合之抗大鼠Thy1.1、抗CD8抗體(亦即a-CD8)、a-CD4、a-CD56、a-CD11c、a-CD19、a-MHC II類及a-CD14(BioLegend)之FACS緩衝液(PBS+0.5% BSA+ 0.02%疊氮化鈉)中。細胞隨後在室溫下培育20分鐘。在染色之後,細胞用200 μl PBS洗滌兩次,接著在1200 rpm下離心10分鐘。在最終洗滌之後,丟棄上清液,且將細胞再懸浮於200 μl PBS中。隨後在流式細胞儀(Cytek)上分析再懸浮細胞。
遞送載體囊封之mRNA將承載物遞送至來自健康供體PBMC之主要免疫細胞。使用囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子之遞送載體,吾人觀測到APC群體中之高轉染功效:B細胞、DC及單核球,以及初級T細胞及NK細胞。參見圖4。
此實驗在專業抗原呈現細胞群體中建立mRNA承載物之有效遞送及轉譯,從而減輕且有效地消除對APC分離及活體外分化之需要。此等細胞類型中之蛋白質表現增強抗原呈現及後續T細胞刺激,建立此等細胞類型在本揭示案之免疫治療方法中具有優勢。
實例2 包含編碼抗原肽之mRNA的APC
分析了攜帶編碼抗原肽的mRNA的抗原呈現細胞的抗原呈現及T細胞活化特性,該等mRNA藉由囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子之遞送載體遞送。冷凍保存之人類巨細胞病毒(CMV)血清陽性健康供體(CMV+)周邊血液單核細胞經解凍且再懸浮於14 mL RPMI1640中。藉由在1200 rpm下離心10分鐘使細胞集結。抽吸上清液,且將細胞在適當體積之培養基(1:1 AIM-V/RPMI 1640+10%過濾人類AB血清+50 µM β-巰基乙醇(TC級))中再懸浮且計數。細胞在CO
2培育箱(5% CO
2)中在37℃下靜置隔夜。在培育之後,細胞用50 ng編碼天然CMV pp65蛋白質之mRNA、2 μg/mL覆蓋整個pp65分子之CMV pp65肽池或非編碼mRNA處理。細胞在37℃下在CO
2培育箱(5% CO
2)中培育24小時。24小時後,收集細胞及細胞培養物上清液且在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)(pH 7.2)中洗滌細胞兩次。隨後在室溫(RT)下用含Zombie近紅外活-死亡染色劑(NIR)(BioLegend)之PBS將經洗滌之細胞染色15分鐘。隨後洗滌細胞且再懸浮於100 μl含有螢光染料結合之抗CD8抗體(亦即a-CD8)、a-CD4、a-CD137及a-CD69(BioLegend)之FACS緩衝液(PBS+0.5%BSA+0.02%疊氮化鈉)中。細胞隨後在室溫下培育20分鐘。在染色之後,細胞用200 μl PBS洗滌兩次,接著在1200 rpm下離心10分鐘。在最終洗滌之後,丟棄上清液,且將細胞再懸浮於200 μl PBS中。隨後在流式細胞儀(Cytek)上分析再懸浮細胞。上清液用於使用標準化市售人類IFNγ ELISA套組及方案(Thermo Scientific)量測分泌的干擾素γ(IFNγ)。
實驗結果呈現於圖5中。圖5A提供抗原攻擊後CD8 T細胞活化之流動式細胞測量術的結果。圖5B展示經抗原處理或經對照處理之PBMC樣品中IFNγ分泌。在識別其同源抗原後,CD8 T細胞上調通常稱為活化標記的蛋白質之表面表現。經活化CD8 T細胞亦產生且分泌IFNγ。因此,分泌之IFNγ及活化標記之表現充當抗原特異性CD8 T細胞反應之標識符。對已識別HLA分子上呈現之抗原的CD8 T細胞具有特異性之兩個此類活化標記為CD69及CD137。吾人藉由使用肽抗原及mRNA編碼之抗原觀測到穩固的CD8 T細胞活化。出乎意料且因此引人注目的是,與以肽形式遞送之抗原相比,以mRNA形式遞送之抗原藉助於表現活化標記之更多CD8 T細胞及分泌至上清液中的更多IFNγ而產生更大反應。
儘管肽與mRNA處理在理論上均涵蓋相同抗原,且儘管肽可用於PBMC群體中之全部APC而mRNA僅進入APC之子集,但當細胞使用其內源性機制轉譯、轉運、處理且呈現來自遞送至細胞之mRNA的抗原時,吾等觀測到較佳反應。
實例3 藉由包括MHC呈現增強序列使mRNA設計最佳化
編碼抗原肽之mRNA的設計藉由併入主要組織相容複合物呈現增強序列來最佳化。冷凍保存之人類巨細胞病毒(CMV)血清陽性健康供體(CMV+)周邊血液單核細胞經解凍且再懸浮於14 mL RPMI1640中。藉由在1200 rpm下離心10分鐘使細胞集結。抽吸上清液,且將細胞在適當體積之培養基(1:1 AIM-V/RPMI 1640+10%過濾人類AB血清+50 µM β-巰基乙醇(TC級))中再懸浮且計數。細胞在CO
2培育箱(5% CO
2)中在37℃下靜置隔夜。在培育之後,細胞用50 ng編碼天然CMV pp65蛋白質之mRNA、50 ng編碼具有MHC呈現增強序列之pp65的mRNA、2 μg/mL覆蓋整個pp65分子之CMV pp65肽池,或非編碼mRNA處理。細胞在37℃下在CO
2培育箱(5% CO
2)中培育24小時。24小時後,收集細胞及細胞培養物上清液且在PBS pH 7.2中洗滌細胞兩次。隨後在室溫(RT)下用含Zombie近紅外活-死亡染色劑(NIR)(BioLegend)之PBS將經洗滌之細胞染色15分鐘。隨後洗滌細胞且再懸浮於100 μl含有螢光染料結合之抗CD8抗體(亦即a-CD8)、a-CD4、a-CD137及a-CD69(BioLegend)之FACS緩衝液(PBS+0.5%BSA+0.02%疊氮化鈉)中。細胞隨後在室溫下培育20分鐘。在染色之後,細胞用200 μl PBS洗滌兩次,接著在1200 rpm下離心10分鐘。在最終洗滌之後,丟棄上清液,且將細胞再懸浮於200 μl PBS中。隨後在流式細胞儀(Cytek)上分析再懸浮細胞。上清液用於使用標準化市售人類IFNγ ELISA套組及方案(Thermo Scientific)量測分泌之干擾素γ(IFNγ)。
圖7中呈現之結果類似於圖5中所示之結果,但在接受具有MHC呈現增強序列之pp65 mRNA之樣品中觀測到更大反應。藉由引入MHC呈現增強序列,在此等PBMC樣品中抗原呈現及CD8 T細胞活化得到改良。
實例4 活化表現T細胞殺死抗原之目標細胞且可被動擴增
藉由天然存在之抗原呈現細胞(亦即APC)活化之T細胞殺死呈現抗原之目標細胞。此外,實驗結果確定此等T細胞能夠以有成本效益的且簡單的方式被動擴增以達成顯著數目。冷凍保存之人類巨細胞病毒(CMV)血清陽性健康供體(CMV+)周邊血液單核細胞經解凍且再懸浮於14 mL RPMI1640中。藉由在1200 rpm下離心10分鐘使細胞集結。抽吸上清液,且將細胞在適當體積之培養基(1:1 AIM-V/RPMI 1640+10%過濾人類AB血清+50 µM β-巰基乙醇(TC級))中再懸浮且計數。細胞在CO
2培育箱(5% CO
2)中在37℃下靜置隔夜。在培育之後,8×10
6個細胞用1 μg編碼具有MHC呈現增強序列之pp65的mRNA、2 μg/mL覆蓋整個pp65分子之CMV pp65肽池或非編碼mRNA處理。細胞在無額外細胞介素之培養基中在37℃下在CO
2培育箱(5% CO
2)中培育以支持T細胞生長6天。6天後,收集細胞且使用人類CD8分離套組(STEMCELL)分離CD8 T細胞。量測存活率且對細胞進行計數。來自經肽處理或經mRNA處理之樣品的50,000個分離CD8 T細胞在96孔U底盤中以8個複本接種於100 μl完整培養基中。接著,表現HLA-A2:01-之T2細胞(ATCC)用根據製造商之方案之細胞示蹤劑紫色染料(Thermo Scientific)標記。標記之後,在預加熱培養基中洗滌細胞兩次,隨後評定存活率及細胞數目。接著,在37℃下用CMV pp65肽脈衝一半T2細胞1小時。另一半T2細胞保持未經脈衝。1小時後,在預加熱完全培養基中洗滌細胞2次,隨後將10,000個經脈衝或未經脈衝之T2細胞添加至含有經分離CD8 T細胞的孔中。將經分離CD8 T細胞及經脈衝或未經脈衝之T2細胞在37℃下共培育4小時。4小時之後,將5 μl碘化丙錠(PI)添加至各孔中且藉由流動式細胞測量術(Cytek)分析CD8介導之T2殺滅。
圖7呈現實驗之結果。圖7A展示在被動擴增6天後,在用1 μg編碼具有MHC呈現增強序列之pp65之mRNA處理的培養物中觀測到穩固的CD8 T細胞生長。存活率及細胞數目均優於經肽處理之細胞。圖7B呈現確立經活化及擴增之CD8 T細胞僅在T2目標細胞用CMV-pp65抗原脈衝時能夠識別及殺死T2目標細胞的資料。此外,值得注意的是,抗原特異性T細胞可藉由暴露於抗原肽而被動擴增,除提供通常與細胞存活率相容之離體或活體內環境之外,無需提供任何其他特定治療。如本文所揭示,提供的方法用於將T細胞自占淋巴細胞之約2%被動擴增至占淋巴細胞之超過約80%,從而得到至少約160萬個活T細胞。因此,本揭示案提供能夠在例如個人化醫療應用中轉變T細胞製造之簡單、有效且經濟上有利的方法。
觀測到之結果出人意料且意外地確立與直接暴露於抗原肽之培養物相比,自用編碼抗原肽之mRNA處理之培養物分離之CD8 T細胞中的顯著較好殺滅功效之非直觀結果。此等結果與本領域中之習知理解相反,即無論提供基因產物本身還是編碼該基因產物之可表現mRNA,該結果在提供功能性基因產物方面應類似。
此實驗展示大量功能性(亦即能夠殺死目標細胞)CD8 T細胞藉由用囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子之遞送載體分子處理全部PBMC群體產生,其中mRNA編碼抗原肽。此被動擴增方案展示由所治療個體之細胞實現的適當抗原處理及呈現引起的T細胞反應之穩固性。
如一般熟習此項技術者將自上下文顯而易見,本文中鑑別之各專利或其他公開案以全文引用之方式明確併入本文中,併入有效地描述及揭示例如此類公開案中所描述之可結合本文中所揭示之資訊使用的方法。
提供前述描述以使熟習此項技術者能夠實踐本文所描述之各種組態。雖然已參考各種圖式及組態特定地描述了本揭示案技術,但應理解,此等技術僅出於說明目的且不應被視為限制本揭示案技術之範疇。
如本文中所使用,除非明確陳述此類排除,否則應將以單數形式列舉且用前面有字「一(a/an)」之元件或步驟理解為不排除複數個元件或步驟。此外,並不意欲將對「一個實施方案」的參考解釋為排除亦併有所敍述特徵之額外實施方案的存在。此外,除非明確相反地陳述,否則「包含」、「包括」或「具有」具有一特定性質之一元件或複數個元件的實施方案可包括額外元件而不論其是否具有彼性質。此外,術語「包含」、「包括」、「具有」或類似者在本文中可互換地使用。
貫穿本說明書使用之術語「實質上」、「大致」及「約」用以描述及說明諸如歸因於處理之變化的小的波動。舉例而言,該等變化可指小於或等於±5%,諸如小於或等於±2%、諸如小於或等於±1%、諸如小於或等於±0.5%、諸如小於或等於±0.2%、諸如小於或等於±0.1%、諸如小於或等於±0.05%。
可存在實施本揭示案技術之許多其他方式。本文中所描述之各種功能及元件可在不脫離本揭示案技術之範疇的情況下以與所展示之彼等功能及元件不同的方式分割。對此等實施方案之各種修改對於所屬領域中具有通常知識者而言將容易顯而易見,且本文中定義之一般原理可適用於其他實施方案。因此,在不脫離本揭示案技術之範疇之情況下,可藉由所屬領域中具有通常知識者對本揭示案技術進行許多變化及修改。舉例而言,可使用不同數目個給定模組或單元,可使用一或多個不同類型給定模組或單元,可添加給定模組或單元,或可省略給定模組或單元。
帶下劃線及/或斜體標題及子標題僅僅用於便利性,不限制本揭示案技術,且不結合本揭示案技術之描述的解釋而參考。所屬領域中具有通常知識者已知或稍後將知曉的貫穿本公開而描述的各種實施方案之元件的所有結構及功能等效物以引用之方式明確地併入本文中,且意欲由本揭示案技術涵蓋。此外,本文中所揭示之任何內容均不意欲專用於公眾,無論在以上描述中是否明確地敍述此揭示內容。
應瞭解,前述概念及下文更詳細地論述之額外概念的所有組合(限制條件為此等概念並不彼此不相容)經涵蓋作為本文中所揭示之本揭示案標的物的一部分。特定言之,在本揭示案結尾處出現之所主張標的物的全部組合預期為本文所揭示之本揭示案標的物的一部分。
101:個體
102:收集步驟
103:定序及鑑別步驟
104:mRNA庫建構步驟
105:刺激步驟
106:鑑別步驟
107:裝載步驟
110:確認步驟
111:擴增步驟
112:鑑別步驟
113:個人化抗原設計步驟
114:T細胞產生步驟
120:抗原決定基鑑別及疫苗產生步驟
121:授受性轉移步驟
122:擴增步驟
123:鑑別步驟
124:刺激步驟
125:收集步驟
126:投與步驟
130:鑑別及驗證步驟
圖1.癌症疫苗抗原決定基發現之流程圖涉及同時產生腫瘤特異性T細胞產物之選擇。(A)+(B)說明引發、誘導及擴增患者特異性、功能特異性T細胞產物之流程圖。
圖2.授受性轉移T細胞產物之生產。(A)同時功能特異性疫苗接種(例如癌症疫苗接種)及周邊血液白血球(PBL)收穫之流程圖以產生授受性T細胞產物;(B)說明初始活體內擴增及誘導功能特異性(例如癌症特異性)T細胞之流程圖,隨後收集PBL用於產生授受性T細胞產物。
圖3.FACS分類活化外周血液單核細胞(PBMC)。(A)對CD4+ T細胞進行門控。從左至右:經對照處理之PBMC、經Gen.1 mRNA活化、經Gen.2 mRNA活化、經肽活化的FACS圖。(B)對CD8+ T細胞進行門控。從左至右:經對照處理之PBMC、經Gen.1 mRNA活化、經Gen.2 mRNA活化、經肽活化的FACS圖。
圖4.如圖中所指示之各種外周血液單核細胞類型的外周血液單核細胞轉染效率。在細胞暴露於Thy1 mRNA奈米粒子之後24小時量測轉染效率。直方圖高度反映經轉染親本細胞之百分比。
圖5.經編碼抗原之mRNA轉染之天然存在之抗原呈現細胞(APC)與習知肽抗原刺激相比提供優良的抗原呈現及T細胞活化。(A)抗原攻擊後CD8 T細胞活化之流動式細胞測量術。(B)經抗原處理或經對照處理之PBMC樣品中之IFNγ分泌。
圖6. (A)與(B)抗原呈現及後續T細胞活化藉由包括MHC呈現增強序列使抗原mRNA設計最佳化而進一步增強。
圖7.藉由天然存在之APC活化之T細胞可殺死表現抗原之目標細胞且可被動地擴增以達成較大數目。(A)在用1 μg編碼具有MHC呈現增強序列之pp65之mRNA處理之培養物中,堅固CD8 T細胞生長明顯。存活率及細胞數目均優於經肽處理之細胞。(B)僅當T2目標細胞用CMV-pp65抗原脈衝時識別且殺死之T2目標細胞的活化及擴增之CD8 T細胞。(C)與肽相比,自用mRNA處理之培養物分離之CD8 T細胞中發現顯著較佳的殺滅功效。
圖8.經編碼抗原之mRNA轉染之天然存在之抗原呈現細胞(APC)提供與來自子宮頸發育不良患者之PBMC中之習知肽抗原刺激相比更優良的抗原呈現及T細胞活化。(A)抗原攻擊後CD8 T細胞活化之流動式細胞測量術。(B)在用1 μg編碼具有MHC呈現增強序列之HPV16之mRNA處理之培養物中,堅固CD8 T細胞生長明顯。存活率及細胞數目均優於經肽處理之細胞。
<![CDATA[<110> 美商胡桃夾子治療公司(NUTCRACKER THERAPEUTICS, INC.)]]> <![CDATA[<120> 用於產生抗原特異性T細胞及治療疾病之材料及方法 ]]> <![CDATA[<130> 33367/56579]]> <![CDATA[<140> TW 111112944]]> <![CDATA[<141> 2022-04-01]]> <![CDATA[<150> US 63/170,221]]> <![CDATA[<151> 2021-04-02]]> <![CDATA[<160> 22 ]]> <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]> <![CDATA[<210> 1]]> <![CDATA[<211> 16]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 1]]> Met Leu Phe Leu Leu Leu Pro Leu Leu Ala Val Leu Pro Gly Asp Gly 1 5 10 15 <![CDATA[<210> 2]]> <![CDATA[<211> 17]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 2]]> Met Leu Leu Leu Pro Phe Gln Leu Leu Ala Val Leu Phe Pro Gly Gly 1 5 10 15 Asn <![CDATA[<210> 3]]> <![CDATA[<211> 17]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 3]]> Met Leu Phe Leu Gln Phe Leu Leu Leu Ala Leu Leu Leu Pro Gly Gly 1 5 10 15 Asp <![CDATA[<210> 4]]> <![CDATA[<211> 19]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 4]]> Met Gly Cys Leu Leu Phe Leu Leu Leu Trp Ala Leu Leu Gln Ala Trp 1 5 10 15 Gly Ser Ala <![CDATA[<210> 5]]> <![CDATA[<211> 19]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 5]]> Met Leu Leu Leu Phe Leu Leu Phe Glu Gly Leu Cys Cys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Asn Thr Ala <![CDATA[<210> 6]]> <![CDATA[<211> 21]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 6]]> Met Gly Pro Trp Gly Trp Lys Leu Arg Trp Thr Val Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 Ala Ala Ala Gly Thr 20 <![CDATA[<210> 7]]> <![CDATA[<211> 19]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 7]]> Met Leu Thr Pro Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Ser Ala Leu 1 5 10 15 Val Ala Ala <![CDATA[<210> 8]]> <![CDATA[<211> 21]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 8]]> Gly Phe Ile Ile Leu Ala Val Ile Val Pro Leu Leu Leu Leu Ile Gly 1 5 10 15 Leu Ala Leu Trp Phe 20 <![CDATA[<210> 9]]> <![CDATA[<211> 21]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 9]]> Ile Val Leu Ala Ile Ile Val Pro Ser Leu Leu Leu Leu Leu Cys Leu 1 5 10 15 Ala Leu Trp Tyr Met 20 <![CDATA[<210> 10]]> <![CDATA[<211> 21]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 10]]> Asn Trp Ile Ala Leu Val Val Ile Val Pro Leu Val Ile Leu Ile Val 1 5 10 15 Leu Val Leu Trp Phe 20 <![CDATA[<210> 11]]> <![CDATA[<211> 21]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 11]]> Met Gly Leu Ile Ala Leu Ala Val Leu Ala Cys Leu Leu Phe Leu Leu 1 5 10 15 Ile Val Gly Phe Thr 20 <![CDATA[<210> 12]]> <![CDATA[<211> 21]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 12]]> Ser Ile Phe Leu Ile Leu Ile Cys Leu Thr Val Ile Val Thr Leu Val 1 5 10 15 Ile Leu Val Val Val 20 <![CDATA[<210> 13]]> <![CDATA[<211> 22]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 13]]> Ala Leu Ser Ile Val Leu Pro Ile Val Leu Leu Val Phe Leu Cys Leu 1 5 10 15 Gly Val Phe Leu Leu Trp 20 <![CDATA[<210> 14]]> <![CDATA[<211> 25]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 14]]> His Ile Ala Ser Ile Leu Ile Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val 1 5 10 15 Leu Val Ala Gly Val Val Phe Trp Tyr 20 25 <![CDATA[<210> 15]]> <![CDATA[<211> 6]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 15]]> Arg Lys Arg Cys Phe Cys 1 5 <![CDATA[<210> 16]]> <![CDATA[<211> 9]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 16]]> Arg Arg Arg Ser Tyr Gln Asn Ile Pro 1 5 <![CDATA[<210> 17]]> <![CDATA[<211> 10]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 17]]> Lys Lys His Cys Ser Tyr Gln Asp Ile Leu 1 5 10 <![CDATA[<210> 18]]> <![CDATA[<211> 13]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 18]]> Ser Arg Phe Lys Arg Gln Thr Ser Tyr Gln Gly Val Leu 1 5 10 <![CDATA[<210> 19]]> <![CDATA[<211> 63]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 19]]> Asp Ser Arg Leu Lys Lys Gln Ser Ser Asn Lys Asn Ile Leu Ser Pro 1 5 10 15 His Thr Pro Ser Pro Val Phe Leu Met Gly Ala Asn Thr Gln Asp Thr 20 25 30 Lys Asn Ser Arg His Gln Phe Cys Leu Ala Gln Val Ser Trp Ile Lys 35 40 45 Asn Arg Val Leu Lys Lys Trp Lys Thr Arg Leu Asn Gln Leu Trp 50 55 60 <![CDATA[<210> 20]]> <![CDATA[<211> 50]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 20]]> Lys Asn Trp Arg Leu Lys Asn Ile Asn Ser Ile Asn Phe Asp Asn Pro 1 5 10 15 Val Tyr Gln Lys Thr Thr Glu Asp Glu Val His Ile Cys His Asn Gln 20 25 30 Asp Gly Tyr Ser Tyr Pro Ser Arg Gln Met Val Ser Leu Glu Asp Asp 35 40 45 Val Ala 50 <![CDATA[<210> 21]]> <![CDATA[<211> 100]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 21]]> Lys Arg Arg Val Gln Gly Ala Lys Gly Phe Gln His Gln Arg Met Thr 1 5 10 15 Asn Gly Ala Met Asn Val Glu Ile Gly Asn Pro Thr Tyr Lys Met Tyr 20 25 30 Glu Gly Gly Glu Pro Asp Asp Val Gly Gly Leu Leu Asp Ala Asp Phe 35 40 45 Ala Leu Asp Pro Asp Lys Pro Thr Asn Phe Thr Asn Pro Val Tyr Ala 50 55 60 Thr Leu Tyr Met Gly Gly His Gly Ser Arg His Ser Leu Ala Ser Thr 65 70 75 80 Asp Glu Lys Arg Glu Leu Leu Gly Arg Gly Pro Glu Asp Glu Ile Gly 85 90 95 Asp Pro Leu Ala 100 <![CDATA[<210> 22]]> <![CDATA[<211> 12]]> <![CDATA[<212> PRT]]> <![CDATA[<213> 智人]]> <![CDATA[<400> 22]]> Ala Pro Gln Ala Leu Gln Ser Tyr His Leu Ala Ala 1 5 10
101:個體
102:收集步驟
103:定序及鑑別步驟
104:mRNA庫建構步驟
105:刺激步驟
106:鑑別步驟
107:裝載步驟
110:確認步驟
111:擴增步驟
112:鑑別步驟
113:個人化抗原設計步驟
114:T細胞產生步驟
Claims (48)
- 一種方法,其包含: 相對於對照,表徵來自患病組織之多核苷酸; 自經表徵之多核苷酸中鑑別編碼與該患病組織相關之多肽的候選mRNA; 用至少一種遞送載體分子囊封該等mRNA以形成至少一種mRNA奈米粒子; 將該至少一種mRNA奈米粒子引入該個體之周邊血液白血球或前哨淋巴結白血球,其中該等mRNA編碼該等多肽; 使包含mRNA之該等周邊血液白血球或前哨淋巴結白血球與該個體之T細胞接觸;及 獲得至少一種抗原特異性T細胞。
- 如請求項1之方法,其中該個體為人類。
- 如請求項1或2中任一項之方法,其中該疾病為癌症、感染性疾病、自體免疫疾病或發炎。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中該個體患有癌症。
- 如請求項3至4中任一項之方法,其中該癌症為急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、淋巴瘤、肛門癌、星形細胞瘤、非典型畸胎瘤/橫紋肌瘤、皮膚基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、類癌瘤、心臟(Cardiac/Heart)腫瘤、神經管胚細胞瘤、生殖細胞腫瘤、子宮頸癌、膽管癌、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、乳管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、室管膜瘤、食管癌、敏感性神經胚細胞瘤(頭頸癌)、尤文氏肉瘤(骨癌)、顱外生殖細胞腫瘤、眼癌、眼球內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、輸卵管癌、骨纖維組織細胞瘤、骨肉瘤、膽囊癌、胃(Gastric/Stomach)癌、胃腸類癌瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)(軟組織肉瘤)、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、睾丸癌、妊娠滋養細胞疾病、毛細胞白血病、心臟腫瘤、組織細胞增生症、蘭格漢氏細胞霍奇金淋巴瘤(Langerhans Cell Hodgkin Lymphoma)、下咽癌、眼球內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、腎(腎細胞)癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增生症、喉癌、白血病、唇及口腔癌、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胸膜肺母細胞瘤、氣管支氣管腫瘤、男性乳癌、惡性骨纖維組織細胞瘤、眼內(眼)黑色素瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、中線道癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞腫瘤、蕈樣肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤、骨髓性白血病、慢性(CML)骨髓性白血病、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、唇及口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、未分化多形性骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇及鼻腔、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、腦下垂體腫瘤、漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤文氏肉瘤(骨癌)、卡波西肉瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤、子宮肉瘤、塞紮里症候群(Sézary Syndrome)、皮膚癌、小腸癌、皮膚鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮內膜癌、陰道癌、血管腫瘤、陰門癌、威爾姆斯腫瘤或其任何組合。
- 如請求項3至5中任一項之方法,其中該癌症為膀胱癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰臟癌、前列腺癌、甲狀腺癌或其任何組合。
- 如請求項3至4中任一項之方法,其中該個體患有腫瘤。
- 如請求項7之方法,其中該腫瘤為非典型畸胎瘤/橫紋肌瘤、支氣管腫瘤、類癌腫瘤、心臟(Cardiac/Heart)腫瘤、生殖細胞腫瘤、胚胎腫瘤、顱外生殖細胞腫瘤、胃腸類癌瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、心臟腫瘤、胰島細胞腫瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、氣管支氣管腫瘤、血管腫瘤、威爾姆斯腫瘤或其任何組合。
- 如請求項1至8中任一項之方法,其中該等周邊血液白血球或前哨淋巴結白血球包含樹突狀細胞。
- 如請求項1至9中任一項之方法,其中該至少一種抗原特異性T細胞為CD8 T細胞或CD4 T細胞。
- 如請求項10之方法,其中該CD4 T細胞為T H1、T H2或T H17T細胞。
- 如請求項1至11中任一項之方法,其進一步包含使該個體之該等周邊血液白血球或前哨淋巴結白血球與至少一種效應分子或囊封編碼效應分子之mRNA以藉此形成mRNA奈米粒子的第二遞送載體分子接觸,其中該效應分子為T細胞再程式化分子、共刺激分子、轉錄因子、抗體或其抗原結合片段,或增強T細胞增殖之分子。
- 如請求項12之方法,其中該增強T細胞增殖之分子為IL2、IL3、IL4、IL7、IL15、IL18、4-1BB、CD3z、CD28、抗PD1抗體或抗CTLA4抗體。
- 如請求項12或13中任一項之方法,其中該T細胞再程式化分子為IL12、IL2、IL7、IL15、IL18、IL21、IL3、IFNα、IFNβ、IFNγ或TNF-α。
- 如請求項12至14中任一項之方法,其中該共刺激分子為CD80、CD86、ICOS配體、CD70、4-1BBL、CD40、CD40L、OX40、OX40L、TCF7、ICAM-1、LFA-1、LFA-2、LFA-3、LIGHT或HVEM。
- 如請求項12至15中任一項之方法,其中該轉錄因子為人類端粒酶、PU.1、CEPBA、CIITA、HLA、β2微球蛋白、TAP-1、TAP-2、IRF4、STAT3或恆定鏈Li。
- 如請求項12至16中任一項之方法,其中該抗體或其抗原結合片段為抗CD3抗體、抗CD28抗體、抗CD40抗體、抗OX40抗體、抗PD1抗體、抗CTLA4抗體、抗TIGIT抗體、抗LAG3抗體、抗GITR抗體或其抗原結合片段。
- 如請求項1至17中任一項之方法,其進一步包含擴增該至少一種抗原特異性T細胞之數目。
- 如請求項1至18中任一項之方法,其中該至少一種抗原特異性T細胞之數目藉由在與細胞存活率相容但不提供額外輸入或操縱之條件下使該等T細胞暴露於囊封該mRNA以形成mRNA奈米粒子之該遞送載體分子或已暴露於該mRNA奈米粒子之抗原呈現細胞而被動地擴增。
- 如請求項19之方法,其中經被動擴增之T細胞數目藉由暴露於囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子之遞送載體分子來進一步擴增及特化,該mRNA奈米粒子包含編碼T細胞再程式化分子、共刺激分子或轉錄因子之mRNA。
- 如請求項18至20中任一項之方法,其中該工作流程為自動的且對細胞進行週期性取樣以確定細胞數目、存活率、特異性、表現型或其任何組合,以產生T細胞療法產物。
- 如請求項1至21中任一項之方法,其中該對照為健康同源組織、多核苷酸、多肽或肽,或為多核苷酸、多肽或肽之公認野生型序列。
- 如請求項1至22中任一項之方法,其中該mRNA編碼與hCD1d分選肽融合之多肽,藉此增加抗原呈現。
- 一種方法,其包含向有需要之患者投與治療有效劑量之抗原特異性T細胞。
- 如請求項24之方法,其中該等抗原特異性T細胞之數目在與細胞存活率相容之環境中以被動方式擴增而無需添加任何額外輸入或操縱。
- 如請求項24至25中任一項之方法,其中該抗原特異性T細胞靶向腫瘤細胞。
- 如請求項26之方法,其中該等腫瘤細胞為癌細胞。
- 如請求項24至27中任一項之方法,其中向該患者投與之該等抗原特異性T細胞為同基因型T細胞。
- 如請求項24至28中任一項之方法,其中向該患者投與之該等抗原特異性T細胞為自體T細胞。
- 一種方法,其包含向有需要之自體免疫患者投與治療有效劑量之抗原特異性T細胞。
- 如請求項30之方法,其中該自體免疫疾病為類風濕性關節炎、弛緩不能、艾迪森氏病(Addison's disease)、成人史迪爾氏病(Adult Still's disease)、無γ球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂症候群、自體免疫血管性水腫、自體免疫自主神經障礙、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫肝炎、自體免疫內耳病(AIED)、自體免疫心肌炎、自體免疫卵巢炎、自體免疫睾丸炎、自體免疫胰臟炎、自體免疫視網膜病變、自體免疫蕁麻疹、軸突及神經元神經病變(AMAN)、貝羅病(Baló disease)、白塞氏病(Behcet's disease)、良性黏膜類天疱瘡、大皰性類天疱瘡、卡斯爾曼氏病(Castleman disease,CD)、乳糜瀉、卻格司氏病(Chagas disease)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(CIDP)、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRMO)、查格-施特勞斯症候群(CSS)或嗜酸性球性肉芽腫(EGPA)、瘢痕性類天疱瘡、科根氏症候群(Cogan's syndrome)、冷凝集素病、先天性心臟傳導阻滯、柯薩奇心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST症候群、克隆氏病(Crohn's disease)、疱疹樣皮炎、皮肌炎、德維克氏病(Devic's disease)(視神經脊髓炎)、盤狀狼瘡、戴斯勒氏症候群(Dressler's syndrome)、子宮內膜異位症、嗜酸性球性食道炎(EoE)、嗜酸性球性筋膜炎、結節性紅斑、原發性混合冷凝球蛋白血症、伊凡氏症候群(Evans syndrome)、纖維肌痛、纖維化肺泡炎、巨細胞動脈炎(顳動脈炎)、巨細胞心肌炎、腎絲球腎炎、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、肉芽腫性多血管炎、葛瑞夫茲氏病(Graves' disease)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、溶血性貧血、亨-舒二氏紫瘢病(Henoch-Schonlein purpura,HSP)、妊娠疱疹或妊娠類天疱瘡(PG)、化膿性汗腺炎(HS)(反常性痤瘡(Acne Inversa))、低γ球蛋白血症、IgA腎病變、IgG4相關硬化性疾病、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、包涵體肌炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、青少年關節炎、青少年糖尿病(1型糖尿病)、青少年肌炎(JM)、川崎病、蘭伯特伊頓症候群(Lambert-Eaton syndrome)、白血球破裂性血管炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、木質結膜炎、線性IgA疾病(LAD)、紅斑狼瘡、萊姆病(Lyme disease)、慢性梅尼爾氏病、顯微多血管炎(MPA)、混合結締組織病(MCTD)、穆倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、穆哈-哈伯曼病(Mucha-Habermann disease)、多灶性運動神經病變(MMN)、多發性硬化症、重症肌無力、肌炎、發作性睡病、新生兒紅斑狼瘡、視神經脊髓炎、嗜中性白血球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神經炎、反覆性風濕症(PR)、PANDAS、副腫瘤小腦變性(PCD)、陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、帕瑞隆伯格症候群(Parry Romberg syndrome)、睫狀體平坦部炎(周邊眼色素層炎)、帕森吉-特納症候群(Parsonage-Turner syndrome)、天疱瘡、周圍神經病變、靜脈周腦脊髓炎、惡性貧血(PA)、POEMS症候群、結節性多動脈炎、I、II、III型多腺症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎、心肌梗塞後症候群、心包膜切開後症候群、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、黃體激素皮膚炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、純紅血球再生不良(PRCA)、壞疽性膿皮病、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、復發性多發性軟骨炎、不寧腿症候群(RLS)、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、類肉瘤病、斯密特症候群(Schmidt syndrome)、鞏膜炎、硬皮病、休格倫氏症候群(Sjögren's syndrome)、精子及睾丸自體免疫、僵體症候群(SPS)、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、蘇薩克氏症候群(Susac's syndrome)、交感性眼炎(SO)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少性紫癜(TTP)、甲狀腺眼病(TED)、托洛薩-亨特症候群(THS)、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎(UC)、未分化結締組織病(UCTD)、眼色素層炎、血管炎、白斑病或沃格特-考雅吉-原田病(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)。
- 如請求項30至31中任一項之方法,其中向該患者投與之該等抗原特異性T細胞為同基因型T細胞。
- 如請求項30至32中任一項之方法,其中向該患者投與之該等抗原特異性T細胞為自體T細胞。
- 一種方法,其包含向有需要之患有感染性疾病或發炎性疾病之患者投與治療有效劑量之抗原特異性T細胞。
- 如請求項34之方法,其中向該患者投與之該等抗原特異性T細胞為同基因型T細胞。
- 如請求項34至35中任一項之方法,其中向該患者投與之該等抗原特異性T細胞為自體T細胞。
- 一種方法,其包含: 使來自暴露於抗原多肽之個體的周邊血液白血球或前哨淋巴結白血球與囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子之遞送載體接觸,該mRNA奈米粒子包含編碼該抗原多肽或其抗原片段之mRNA; 擴增來自該等周邊血液白血球或前哨淋巴結白血球之至少一種抗原特異性T細胞之數目;及 向該個體投與有效劑量之該等抗原特異性T細胞,藉此增強針對該抗原多肽之免疫反應。
- 如請求項37之方法,其中該個體暴露於呈疫苗形式之該抗原。
- 如請求項37至38中任一項之方法,其中該抗原係由引入該個體中之mRNA活體內表現。
- 一種方法,其包含向處於患有疾病之風險下的個體投與囊封mRNA以形成mRNA奈米粒子之遞送載體分子,其中該mRNA編碼來源於該個體之抗原多肽,藉此藉由在該個體中誘發免疫反應對該個體進行疫苗接種。
- 如請求項40之方法,其進一步包含第二次遞送mRNA奈米粒子疫苗,藉此增強該免疫反應。
- 如請求項41之方法,其中該投與之mRNA奈米粒子疫苗的mRNA及該第二次遞送之mRNA奈米粒子疫苗的mRNA為相同mRNA。
- 如請求項41之方法,其中該投與之mRNA奈米粒子疫苗與該第二次遞送之mRNA奈米粒子疫苗為相同的mRNA奈米粒子疫苗。
- 如請求項41至43中任一項之方法,其中該遞送載體囊封該mRNA以形成多組分類脂質mRNA奈米粒子。
- 如請求項41至43中任一項之方法,其中該投與之mRNA奈米粒子疫苗包含第一遞送載體分子,且該第二次遞送之mRNA奈米粒子疫苗包含第二遞送載體分子,且該第一遞送載體分子及該第二遞送載體分子係相同的。
- 如請求項41至43中任一項之方法,其中該投與之mRNA奈米粒子疫苗包含第一遞送載體分子,且該第二次遞送之mRNA奈米粒子疫苗包含第二遞送載體分子,且該第一遞送載體分子與該第二遞送載體分子係不同的。
- 一種疫苗,其包含mRNA奈米粒子,該mRNA奈米粒子包含編碼包含新抗原決定基之肽的mRNA。
- 如請求項47之疫苗,其中該mRNA奈米粒子包含遞送載體分子,其為基於多組分類脂質之奈米粒子。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163170221P | 2021-04-02 | 2021-04-02 | |
US63/170,221 | 2021-04-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202305119A true TW202305119A (zh) | 2023-02-01 |
Family
ID=83456863
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW111112944A TW202305119A (zh) | 2021-04-02 | 2022-04-01 | 用於產生抗原特異性t細胞及治療疾病之材料及方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240173406A1 (zh) |
EP (1) | EP4313306A1 (zh) |
JP (1) | JP2024512769A (zh) |
KR (1) | KR20240038648A (zh) |
CN (1) | CN117999087A (zh) |
AU (1) | AU2022249392A1 (zh) |
CA (1) | CA3214179A1 (zh) |
NL (1) | NL2028681B1 (zh) |
TW (1) | TW202305119A (zh) |
WO (1) | WO2022212888A1 (zh) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6410312B1 (en) * | 1997-12-19 | 2002-06-25 | Chiron Corporation | huBUB3 gene involved in human cancers |
US20060234246A1 (en) * | 1999-02-02 | 2006-10-19 | Chiron Corporation | Gene products differentially expressed in cancerous cells |
CA2525519A1 (en) * | 2003-05-08 | 2004-12-02 | Xcyte Therapies, Inc. | Generation and isolation of antigen-specific t cells |
HUE028582T2 (en) * | 2008-11-28 | 2016-12-28 | Univ Emory | Method for determining the efficacy of PD-1 antagonists |
CN110505877A (zh) * | 2017-02-01 | 2019-11-26 | 摩登纳特斯有限公司 | Rna癌症疫苗 |
US20200016274A1 (en) * | 2018-05-30 | 2020-01-16 | Translate Bio, Inc. | Messenger rna vaccines and uses thereof |
US20210170005A1 (en) * | 2018-08-15 | 2021-06-10 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods of sensitizing tumors to treatment with immune checkpoint inhibitors |
-
2021
- 2021-07-09 NL NL2028681A patent/NL2028681B1/en active
-
2022
- 2022-04-01 KR KR1020237037933A patent/KR20240038648A/ko unknown
- 2022-04-01 WO PCT/US2022/023125 patent/WO2022212888A1/en active Application Filing
- 2022-04-01 US US18/284,701 patent/US20240173406A1/en active Pending
- 2022-04-01 EP EP22782320.0A patent/EP4313306A1/en active Pending
- 2022-04-01 TW TW111112944A patent/TW202305119A/zh unknown
- 2022-04-01 JP JP2023560854A patent/JP2024512769A/ja active Pending
- 2022-04-01 AU AU2022249392A patent/AU2022249392A1/en active Pending
- 2022-04-01 CA CA3214179A patent/CA3214179A1/en active Pending
- 2022-04-01 CN CN202280038353.3A patent/CN117999087A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL2028681B1 (en) | 2022-10-17 |
EP4313306A1 (en) | 2024-02-07 |
AU2022249392A9 (en) | 2023-10-26 |
AU2022249392A1 (en) | 2023-10-19 |
CN117999087A (zh) | 2024-05-07 |
KR20240038648A (ko) | 2024-03-25 |
US20240173406A1 (en) | 2024-05-30 |
JP2024512769A (ja) | 2024-03-19 |
WO2022212888A1 (en) | 2022-10-06 |
CA3214179A1 (en) | 2023-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6207783B2 (ja) | 抗原特異的t細胞の増殖のための方法 | |
JP7249287B2 (ja) | T細胞受容体シグナル伝達を阻害または調節することによって、t細胞枯渇を処置する方法 | |
JP6743022B2 (ja) | 免疫療法のためのナノ粒子組成物及び方法 | |
CN113286811A (zh) | 改善过继性细胞疗法的效力和安全性 | |
JP2021523110A (ja) | 遺伝子発現のためのナノ粒子及びその使用 | |
AU2016303497A1 (en) | Compositions and methods for immuno-oncology therapies | |
EP3294325A1 (en) | Enhancing the effect of car-engineered t cells by means of nucleic acid vaccination | |
US20230167187A1 (en) | Virus-specific immune cells expressing chimeric antigen receptors | |
JP2018516548A (ja) | 生体内での存続性及び治療活性及びその増殖のためのnkt細胞サブセット | |
BR112015032277B1 (pt) | complexo de apresentação de antígeno, seu uso, e composição | |
Tran et al. | A therapeutic Her2/neu vaccine targeting dendritic cells preferentially inhibits the growth of low Her2/neu–expressing tumor in HLA-A2 transgenic mice | |
NL2028681B1 (en) | Materials and methods for generating antigen-specific t cells and treating diseases | |
KR20230018422A (ko) | Icam-조절제를 이용한 치료 방법 | |
EP3055322B1 (en) | Ubiquitinylated proteins | |
Sung Kim et al. | Immunity to breast cancer in mice immunized with fibroblasts transfected with a cDNA expression library derived from small numbers of breast cancer cells | |
JP5084012B2 (ja) | イディオタイプ抗原用担体およびそれを用いたイディオタイプワクチン | |
Dhodapkar | Dendritic cell-mediated immunization in macroglobulinemia | |
CA2387391A1 (en) | Hu antigen-derived peptides and uses thereof |