TW202300526A - 針對ｇｄｆ－１５的抗體 - Google Patents

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克萊兒 道伯森
費歐娜 卡斯汀
戴倫 史考菲爾德
彼得 卡魯克
依蓮 赫特
瑪格麗特 Ｅｋ
珍妮 桑德馬克
卡麗那 喬韓森
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Abstract

本揭露關於與人GDF-15結合的抗體及其抗原結合片段。該等抗體和片段可用於例如檢測人GDF-15和/或用於治療與人GDF-15的過表現相關的癌症或體重減輕、包括惡病質之方法中。

Description

針對GDF-15的抗體
生長/分化因子15（GDF-15；也稱為巨噬細胞抑制細胞介素（MIC-1）、NSAID活化基因1蛋白（NAG-1）、NSAID調節基因1蛋白（NRG-1）、胎盤TGF-β、胎盤骨成形性蛋白質和前列腺分化因子）係TGFβ超家族的分泌型同源二聚體蛋白。已知GDF-15在炎症、妊娠和體重調節中具有功能性作用。在健康的組織中，GDF-15的表現在胎盤和前列腺上皮中係最高的。然而，GDF-15也在許多實性惡性腫瘤中表現，並且在幾種癌症中的表現與患者預後不良相關。
仍然迫切需要可用於治療癌症的抗體。本揭露提供了此類抗GDF-15抗體。
本文提供了與人GDF-15特異性結合的抗體或其抗原結合片段。在一些方面，與人GDF-15特異性結合的抗體或其抗原結合片段包含可變重鏈（VH）互補決定區（CDR）1、VH CDR2、VH CDR3、可變輕鏈（VL）CDR1、VL CDR2、和VL CDR3，其中該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3包含選自由以下組成之群組的序列：(a) 分別為SEQ ID NO: 3-5、12-14；(b) 分別為SEQ ID NO: 21-23、30-32；(c) 分別為SEQ ID NO: 39-41、48-50；(d) 分別為SEQ ID NO: 57-59、66-68；(e) 分別為SEQ ID NO: 75-77、84-86；(f) 分別為SEQ ID NO: 93-95、102-104；(g) 分別為SEQ ID NO: 111-113、120-122；(h) 分別為SEQ ID NO: 129-131、138-140；(i) 分別為SEQ ID NO: 147-149、156-158；(j) 分別為SEQ ID NO: 165-167、174-176；(k) 分別為SEQ ID NO: 183-185、192-194；(l) 分別為SEQ ID NO: 201-203、210-212；(m) 分別為SEQ ID NO: 219-221、228-230；(n) 分別為SEQ ID NO: 237-239、246-248；(o) 分別為SEQ ID NO: 255-257、264-266；(p) 分別為SEQ ID NO: 273-275、282-284；(q) 分別為SEQ ID NO: 291-293、300-302；(r) 分別為SEQ ID NO: 309-311、318-320；(s) 分別為SEQ ID NO: 327-329、336-338；(t) 分別為SEQ ID NO: 345-347、354-356；(u) 分別為SEQ ID NO: 363-365、372-374；(v) 分別為SEQ ID NO: 381-383、390-392；(w) 分別為SEQ ID NO: 399-401、408-410；(x) 分別為SEQ ID NO: 417-419、426-428；(y) 分別為SEQ ID NO: 435-437、444-446；以及 (z) 分別為SEQ ID NO: 453-455、462-464。
在一些方面，與人GDF-15特異性結合的抗體或其抗原結合片段包含AB1170002、AB1170006、AB1170010、AB1170019、AB1170028、AB1170036、AB1170040、AB1170043、AB1170047、AB1170069、AB1170070、AB1170072、AB1170073、AB1170074、AB1170086、AB1170148、AB1170241、AB1170242、AB1170243、AB1170244、AB1170245、AB1170246、AB1170247、AB1170248、AB1170249、或AB1520085的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3。在一些方面，該等CDR係卡巴特（Kabat）定義的CDR、喬西亞（Chothia）定義的CDR、IMGT定義的CDR、或AbM定義的CDR。
在一些方面，該抗體或其抗原結合片段包含VH和VL，其中該VH包含SEQ ID NO: 2、20、38、56、74、92、110、128、146、164、182、200、218、236、254、272、290、308、326、344、362、380、398、416、434、或452的胺基酸序列。在一些方面，該抗體或其抗原結合片段包含VH和VL，其中該VL包含SEQ ID NO: 11、29、47、65、83、101、119、137、155、173、191、209、227、245、263、281、299、317、335、353、371、389、407、425、443、或461的胺基酸序列。
在一些方面，與人GDF-15特異性結合的抗體或其抗原結合片段包含VH區和VL，其中VH包含SEQ ID NO: 2、20、38、56、74、92、110、128、146、164、182、200、218、236、254、272、290、308、326、344、362、380、398、416、434、或452的胺基酸序列。
在一些方面，一種與人GDF-15特異性結合的抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含VH和VL，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 11、29、47、65、83、101、119、137、155、173、191、209、227、245、263、281、299、317、335、353、371、389、407、425、443、或461的胺基酸序列。
在一些方面，該抗體或其抗原結合片段包含VH和VL，其中該VH和VL包含選自由以下組成之群組的序列：(a) 分別為SEQ ID NO: 2和11；(b) 分別為SEQ ID NO: 20和29；(c) 分別為SEQ ID NO: 38和47；(d) 分別為SEQ ID NO: 56和65；(e) 分別為SEQ ID NO: 74和83；(f) 分別為SEQ ID NO: 92和101；(g) 分別為SEQ ID NO: 110和119；(h) 分別為SEQ ID NO: 128和137；(i) 分別為SEQ ID NO: 146和155；(j) 分別為SEQ ID NO: 164和173；(k) 分別為SEQ ID NO: 182和191；(l) 分別為SEQ ID NO: 200和209；(m) 分別為SEQ ID NO: 218和227；(n) 分別為SEQ ID NO: 236和245；(o) 分別為SEQ ID NO: 254和263；(p) 分別為SEQ ID NO: 272和281；(q) 分別為SEQ ID NO: 290和299；(r) 分別為SEQ ID NO: 308和317；(s) 分別為SEQ ID NO: 326和335；(t) 分別為SEQ ID NO: 344和353；(u) 分別為SEQ ID NO: 362和371；(v) 分別為SEQ ID NO: 380和389；(w) 分別為SEQ ID NO: 398和407；(x) 分別為SEQ ID NO: 416和425；(y) 分別為SEQ ID NO: 434和443；以及 (z) 分別為SEQ ID NO: 452和461。在一些方面，該抗體或其抗原結合片段包含VH和/或VL，該VH包含SEQ ID NO: 326的序列，該VL包含SEQ ID NO: 335的序列。
在一些方面，與人GDF-15特異性結合的單株抗體或其抗原結合片段與參考抗體結合相同的表位，該參考抗體包含VH和VL，該VH包含SEQ ID NO: 326的序列，該VL包含SEQ ID NO: 335的序列。在一些方面，該表位使用氫/氘交換測定法確定。
在一些方面，與人GDF-15特異性結合的單株抗體或抗原結合片段競爭性抑制參考抗體與GDF-15的結合，其中該參考抗體包含VH和VL，該VH包含SEQ ID NO: 326的序列，該VL包含SEQ ID NO: 335的序列。
在一些方面，單株抗體或其抗原結合片段與GDF-15的表位結合，該GDF-15的表位包含成熟GDF-15的胺基酸E25-W32中的胺基酸（SEQ ID NO: 485）、成熟GDF-15的胺基酸V33-Q40中的胺基酸（SEQ ID NO: 486）、和/或成熟GDF-15的胺基酸I89-L105中的胺基酸（SEQ ID NO: 487）。
在一些方面，與人GDF-15特異性結合的單株抗體或其抗原結合片段抑制GDF-15與GFRAL的相互作用並抑制GDF-15與RET的相互作用。
在一些方面，該抗體或抗原結合片段與石蟹獼猴GDF-15結合。在一些方面，該抗體或抗原結合片段與小鼠GDF-15結合。在一些方面，該抗體或抗原結合片段與石蟹獼猴GDF-15和小鼠GDF-15結合。
在一些方面，該抗體或其抗原結合片段能夠抑制癌細胞的增殖。在一些方面，與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，該增殖被抑制至少25%、至少50%、或至少75%。抗體或其抗原結合片段抑制癌細胞的增殖之能力可以藉由以下確定：將癌細胞（例如，LNCaP細胞）以5000個細胞/孔的密度鋪板在96孔板中，用濃度從400-25 nM的抗體或其抗原結合片段處理該等細胞，將該等細胞孵育3天，並基於ATP測量該等細胞的活力，其中與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下相比，在其存在的情況下的較低活力指示該抗體或其抗原結合片段能夠抑制該等癌細胞的增殖。在一些方面，該抗體或其抗原結合片段能夠活化樹突狀細胞。在一些方面，與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的活化相比，該活化增加一倍。抗體或其抗原結合片段活化樹突狀細胞之能力可以藉由以下確定：將單核細胞以100萬個細胞/mL的密度鋪板在6孔板中，用100 ng/ml IL-4和100 ng/mL GM-CSF處理該等單核細胞6天，向該等孔添加15 nM CD40L和10 µg/ml的抗GDF15抗體兩天，並藉由流式細胞術分析該等細胞的CD14和CD1a的表現以確認該等細胞分化為樹突狀細胞，以及CD83、CD86、連同IL-12p70分泌以測量活化，其中與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下相比，在其存在的情況下的增加的CD83、CD86、或IL-12p70指示該抗體或其抗原結合片段能夠活化樹突狀細胞。
在一些方面，該抗體或其抗原結合片段能夠增加T細胞的增殖。在一些方面，與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，該增加係至少25%、至少30%、至少35%、或至少40%。抗體或其抗原結合片段增加T細胞的增殖之能力可以藉由以下確定：將分離的CD3細胞以100,000個細胞/孔的密度鋪板在用10 µg/ml抗CD3和10 µg/ml抗CD28抗體包被的96孔板中，添加濃度從33.3-0.05 nM的抗體並使用Cell Titer Glo（普洛麥格公司（Promega））測量該等細胞的增殖，其中與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下相比，在其存在的情況下的較高活力指示該抗體或其抗原結合片段能夠抑制T細胞的增殖。
在一些方面，該抗體或其抗原結合片段能夠增加Th1細胞的分化。在一些方面，與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的分化相比，該增加係至少1.5倍或至少2倍。抗體或其抗原結合片段增加Th1細胞的分化之能力可以藉由以下確定：將分離的CD4+ T細胞以250,000個細胞/孔的密度鋪板在用10 mg/mL小鼠抗CD3抗體包被的24孔板中，添加10 ug/mL的抗體或其抗原結合片段5天，並藉由ELISA分析培養上清液的TNF-α和IFNγ分泌，其中與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下相比，在其存在的情況下TNF-α和IFNγ分泌的水平增加指示該抗體或其抗原結合片段能夠增加Th1細胞的分化。
在一些方面，該抗體或其抗原結合片段抑制GDF-15與GFRAL的相互作用。在一些方面，該抗體或其抗原結合片段抑制GDF-15與RET的相互作用。
在一些方面，該抗體或其抗原結合片段與表位結合，該表位包含成熟GDF-15的胺基酸E25-W32中的胺基酸（SEQ ID NO: 485）、成熟GDF-15的胺基酸V33-Q40中的胺基酸（SEQ ID NO: 486）、和/或成熟GDF-15的胺基酸I89-L105中的胺基酸（SEQ ID NO: 487）。
在一些方面，該抗體或抗原結合片段包含重鏈，該重鏈包含含有SEQ ID NO: 474的序列的重鏈恒定結構域。在一些方面，該抗體或抗原結合片段包含輕鏈，該輕鏈包含含有SEQ ID NO: 475的序列的輕鏈恒定結構域。
在一些方面，該抗體或抗原結合片段進一步包含重鏈恒定區。在一些方面，該重鏈恒定區選自由以下組成之群組：人免疫球蛋白IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgA 1、以及IgA 2重鏈恒定區。在一些方面，該重鏈恒定區係人IgG 1恒定區。
在一些方面，該抗體或抗原結合片段進一步包含輕鏈恒定區。在一些方面，該輕鏈恒定區選自由人免疫球蛋白IgGκ和IgGλ輕鏈恒定區組成之群組。在一些方面，該輕鏈恒定區係人IgGκ輕鏈恒定區。
在一些方面，該抗體或其抗原結合片段係IgG抗體或其抗原結合片段。
在一些方面，該抗體或其抗原結合片段包含已經被工程化以改善半衰期的Fc區。在一些方面，該抗體或其抗原結合片段包含具有YTE突變的Fc區。在一些方面，該抗體或其抗原結合片段包含具有L234F/L235E/P331S三重突變（TM）的Fc區。
在一些方面，該抗體或抗原結合片段係單株抗體或抗原結合片段。
在一些方面，抗體或抗原結合片段係全長抗體。在一些方面，該抗體或抗原結合片段係抗原結合片段。在一些方面中，該抗原結合片段包含Fab、Fab’、F(ab’) 2、單鏈Fv（scFv）、二硫鍵連接的Fv、胞內抗體、IgGΔCH2、微抗體、F(ab’) 3、四抗體、三抗體、雙抗體、DVD-Ig、Fcab、mAb 2、(scFv) 2、或scFv-Fc。
在一些方面，該抗體或其抗原結合片段進一步包含可檢測的標記。
本文還提供了分離的多核苷酸。在一些方面，分離的多核苷酸包含編碼本文提供的抗體或其抗原結合片段的VH或重鏈的核酸分子。在一些方面，分離的多核苷酸包含編碼本文提供的抗體或其抗原結合片段的VL或輕鏈的核酸分子。
本文還提供了載體。在一些方面，載體包含本文提供的多核苷酸。在一些方面，該載體係分離的。
本文還提供了宿主細胞。在一些方面，宿主細胞包含本文提供的多核苷酸、載體、或載體的組合。在一些方面，該宿主細胞選自由CHO、NS0、PER-C6、HEK-293、和HeLa細胞組成之群組。在一些方面，該宿主細胞係分離的。
本文還提供了產生抗體或其抗原結合片段之方法。在一些方面，產生抗體或其抗原結合片段之方法包括培養本文提供的宿主細胞，使得產生該抗體或其抗原結合片段。在一些方面，該方法進一步包括從培養物分離該抗體或其抗原結合片段。
本文還提供了藉由本文提供的方法產生的抗體或其抗原結合片段。
本文還提供了組成物。在一些方面，組成物包含本文提供的抗體或抗原結合片段。在一些方面，該組成物進一步包含藥學上可接受的載劑。
本文還提供了使用抗體或其抗原結合片段之方法。在一些方面，治療受試者中的癌症之方法包括向該受試者投與本文提供的抗體或抗原結合片段或組成物。在一些方面，該癌症係結直腸癌（CRC）、胃（胃部）癌、肝癌（肝細胞癌（HCC））、腎細胞癌（RCC）、膀胱癌、食管癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌、乳癌、胰管腺癌（PDAC）、或前列腺癌。在一些方面，該癌症係GDF-15表現性癌症。
在一些方面，抑制癌細胞的增殖之方法包括使該等癌細胞與本文提供的抗體或抗原結合片段或組成物接觸。在一些方面，與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，該增殖被抑制至少25%、至少50%、或至少75%。在一些方面，該等癌細胞係結直腸癌（CRC）、胃（胃部）癌、肝癌（肝細胞癌（HCC））、腎細胞癌（RCC）、膀胱癌、食管癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、或前列腺癌細胞。
在一些方面，活化樹突狀細胞之方法包括使該等樹突狀細胞與本文提供的抗體或抗原結合片段或組成物接觸。在一些方面，與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的活化相比，該抗體或其抗原結合片段使樹突狀細胞的活化增加一倍。
在一些方面，增加T細胞的增殖之方法包括使T細胞與本文提供的抗體或抗原結合片段或組成物接觸。在一些方面，與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，該抗體或其抗原結合片段使T細胞的增殖增加至少25%、至少30%、至少35%、或至少40%。
在一些方面，增加Th1細胞的分化之方法包括使Th1細胞與本文提供的抗體或抗原結合片段或組成物接觸。在一些方面，該抗體或抗原結合片段使Th1細胞的分化增加至少1.5倍或至少2倍。
在一些方面，抑制GDF-15與RET的相互作用之方法包括使該GDF-15和/或該RET與本文提供的抗體或抗原結合片段或組成物接觸。
在一些方面，抑制GDF-15與GFRAL的相互作用之方法包括使該GDF-15和/或該GFRAL與本文提供的抗體或抗原結合片段或組成物接觸。
在本文提供的方法的一些方面，該接觸在體外發生。在本文提供的方法的一些方面，該接觸在受試者中發生。在一些方面，該受試者患有癌症，視需要其中該癌症係結直腸癌（CRC）、胃（胃部）癌、肝癌（肝細胞癌（HCC））、腎細胞癌（RCC）、膀胱癌、食管癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、或前列腺癌。
在一些方面，治療受試者中的惡病質之方法包括投與本文提供的抗體或抗原結合片段或組成物。
在一些方面，抑制受試者中與惡病質相關的肌肉質量的損失之方法包括投與本文提供的抗體或抗原結合片段或組成物。在一些方面，該肌肉質量的損失伴隨脂肪質量的損失。
在一些方面，抑制或減少受試者中與惡病質相關的非自願的體重減輕之方法包括投與本文提供的抗體或抗原結合片段或組成物。
在一些方面，抑制受試者中與惡病質相關的器官質量的損失之方法包括投與本文提供的抗體或抗原結合片段或組成物。在一些方面，該器官係腎、肝、心、或脾。在一些方面，該器官質量的損失伴隨肌肉質量的損失、脂肪質量的損失或非自願的體重減輕。
在一些方面，增加患有惡病質的受試者的食慾之方法包括投與本文提供的抗體或抗原結合片段或組成物。
在一些方面，降低受試者中的惡病質的發生率和/或嚴重程度、從而增加能夠在受試者中引起惡病質的抗癌劑的最大耐受劑量之方法包括向該受試者投與本文提供的抗體或抗原結合片段或組成物。
在一些方面，該惡病質與選自由以下組成之群組的潛在疾病相關：癌症、慢性心臟衰竭、慢性腎臟病、COPD、AIDS、多發性硬化、類風濕性關節炎、敗血症、和結核病。
在一些方面，治療受試者中與惡病質相關的肌少症之方法包括向該受試者投與本文提供的抗體或抗原結合片段或組成物。
在一些方面，檢測樣本中的人GDF-15之方法包括使該樣本與本文提供的抗體或抗原結合片段接觸。在一些方面，該樣本獲自受試者。在一些方面，該受試者患有癌症。
相關申請的交叉引用
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本揭露提供了人GDF-15的抗體及其抗原結合片段。 I. 定義
如本文所用，術語「GDF-15」或「GDF15」係指哺乳動物GDF-15多肽，該等多肽包括但不限於天然GDF-15多肽和GDF-15多肽的同種型。「GDF-15」涵蓋全長、未加工的GDF-15多肽以及細胞內加工產生的GDF-15多肽之形式。如本文所用，術語「人GDF-15」係指包含SEQ ID NO: 469的胺基酸序列的多肽；天然存在的SEQ ID NO: 469的變體，包括但不限於其中任一D存在於SEQ ID NO: 469的位置202處的其變體（即SEQ ID NO: 471）；以及SEQ ID NO: 469或SEQ ID NO: 471的加工形式，包括但不限於缺少其例如來自胺基酸1-29的訊息肽的SEQ ID NO: 469或SEQ ID NO: 471，或缺少訊息肽和前結構域兩者的SEQ ID NO: 469或SEQ ID NO: 471（即，包含胺基酸SEQ ID NO: 479和SEQ ID NO: 480的成熟形式）。「GDF-15多核苷酸」、「GDF-15核苷酸」、或「GDF-15核酸」係指編碼任何GDF-15的多核苷酸，包括上述那些。
術語「抗體」意指通過免疫球蛋白分子的可變區內的至少一個抗原識別位點識別並特異性結合靶標（如蛋白質、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂質、或前述的組合）的免疫球蛋白分子。如本文所用，術語「抗體」涵蓋完整多株抗體、完整單株抗體、嵌合抗體、人源化抗體、人抗體、包含抗體的融合蛋白、以及任何其他經修飾的免疫球蛋白分子，只要該等抗體展現出所希望的生物活性即可。抗體可為以下五大類別的免疫球蛋白中的任一種：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，或其亞類（同種型）（例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2），基於它們的重鏈恒定結構域的特性，分別稱為α、δ、ε、γ和μ。不同類別的免疫球蛋白具有不同的和熟知的亞基結構和三維組態。抗體可為裸的或軛合至其他分子如毒素、放射性同位素等。
術語「抗GDF-15抗體」、「GDF-15抗體」和「與GDF-15結合的抗體」係這樣的抗體，該抗體能夠以足夠的親和力和特異性與GDF-15結合，使得該抗體可用作診斷劑、治療劑、和/或GDF-15活性的調節劑。
如本文所用，術語「單株抗體」係指由B細胞的單個殖株產生並與相同表位結合的抗體。相比之下，術語「多株抗體」係指由不同的B細胞產生並與相同抗原的不同表位結合的抗體群體。
術語「抗體片段」係指完整抗體的一部分。「抗原結合片段」、「抗原結合結構域」或「抗原結合區」係指與抗原結合的完整抗體的一部分。抗原結合片段可以含有完整抗體的抗原決定區（例如，互補決定區（CDR））。抗體的抗原結合片段之實例包括但不限於Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段、線性抗體和單鏈抗體。抗體的抗原結合片段可以源自任何動物物種，如齧齒動物（例如，小鼠、大鼠或倉鼠）和人，或者可以人工產生。
全抗體典型地由四個多肽組成：重（H）鏈多肽的兩個相同拷貝和輕（L）鏈多肽的兩個相同拷貝。每條重鏈含有一個N末端可變（VH）區和三個C末端恒定（CHI、CH2和CH3）區，並且每條輕鏈含有一個N末端可變（VL）區和一個C末端恒定（CL）區。每對輕鏈和重鏈的可變區形成抗體的抗原結合位點。VH和VL區具有相同的一般結構，其中每個區包含四個框架區，該等框架區的序列係相對保守的。如本文所用，術語「框架區」係指可變區內的相對保守的胺基酸序列，該等胺基酸序列位於高變區或互補決定區（CDR）之間。每個可變結構域中有四個框架區，該等框架區被命名為FW1、FW2、FW3、和FW4。框架區形成提供可變區的結構框架的β折疊（參見例如，C.A. Janeway等人 (編輯), Immunobiology [免疫生物學], 第5版, Garland Publishing [加蘭出版社], 紐約州紐約市 (2001)）。三個CDR（稱為CDR1、CDR2和CDR3）形成抗體的「高變區」，該高變區負責抗原結合。
術語「VL」和「VL結構域」可互換用於指抗體的輕鏈可變區。
術語「VH」和「VH結構域」可互換用於指抗體的重鏈可變區。
術語「卡巴特編號」和類似術語在本領域中係公認的並且係指對抗體或其抗原結合片段的重鏈和輕鏈可變區中的胺基酸殘基進行編號的系統。在一些方面，可以根據卡巴特編號系統來確定CDR（參見例如，Kabat EA和Wu TT (1971) Ann NY Acad Sci [紐約科學院年鑒] 190: 382-391以及Kabat EA等人, (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest [免疫學相關蛋白序列], 第五版, U.S. Department of Health and Human Services [美國衛生與公共服務部], NIH公開案號91-3242）。使用卡巴特編號系統，抗體重鏈分子內的CDR典型地存在於胺基酸位置31至35（視需要可包括位置35之後的一個或兩個另外的胺基酸（在卡巴特編號方案中稱為35A和35B））（CDR1）、胺基酸位置50至65（CDR2）和胺基酸位置95至102（CDR3）。使用卡巴特編號系統，抗體輕鏈分子內的CDR典型地存在於胺基酸位置24至34（CDR1）、胺基酸位置50至56（CDR2）和胺基酸位置89至97（CDR3）。在一些方面，已根據卡巴特編號方案確定本文所述之抗體的CDR。
相反，喬西亞係指結構環的位置（Chothia和Lesk, J. Mol. Biol. [分子生物學雜誌] 196: 901-917 (1987)）。喬西亞CDR-H1環的末端在使用卡巴特編號慣例編號時在H32與H34之間變化，這取決於環的長度（這係因為卡巴特編號方案將插入放在H35A和H35B處；如果35A和35B都不存在，那麼環在32處結束；如果只存在35A，那麼環在33處結束；如果35A和35B兩者都存在，那麼環在34處結束）。AbM高變區代表卡巴特CDR和喬西亞結構環之間的折衷，並且被牛津分子公司（Oxford Molecular）的AbM抗體建模軟體使用。
Figure 02_image001
如本文所用，術語「恒定區」或「恒定結構域」係可互換的並且具有其在本領域中常見的含義。恒定區係抗體的一部分，例如輕鏈和/或重鏈的羧基末端部分，該部分不直接涉及抗體與抗原的結合，但是可以展現出各種效應子功能，如與Fc受體的相互作用。相對於免疫球蛋白可變結構域，免疫球蛋白分子的恒定區通常具有更保守的胺基酸序列。
如本文所用，術語「重鏈」在用於指抗體時可以基於恒定結構域的胺基酸序列指任何不同的類型，例如alpha（α）、delta（δ）、epsilon（ε）、gamma（γ）和mu（μ），分別產生IgA、IgD、IgE、IgG和IgM類抗體，包括IgG亞類，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。重鏈胺基酸序列係本領域熟知的。在一些方面，重鏈係人重鏈。
如本文所用，術語「輕鏈」在用於指抗體時可以基於恒定結構域的胺基酸序列指任何不同的類型，例如，kappa（κ）或lambda（λ）。輕鏈胺基酸序列係本領域熟知的。在一些方面，輕鏈係人輕鏈。
術語「嵌合」抗體或其抗原結合片段係指其中胺基酸序列源自兩個或更多個物種的抗體或其抗原結合片段。典型地，輕鏈和重鏈的可變區對應於源自具有所希望的特異性、親和力和能力的一個物種的哺乳動物（例如小鼠、大鼠、兔等）的抗體或其抗原結合片段的可變區，而恒定區同源於源自另一物種（通常為人）的抗體或其抗原結合片段中的序列，以避免在該物種中引起免疫響應。
「人源化」抗體係包含人抗體支架和獲得自或源自非人抗體的至少一個CDR的抗體。非人抗體包括從任何非人動物（如例如齧齒動物（例如，小鼠或大鼠））中分離出的抗體。人源化抗體可以包含獲得自或源自非人抗體的一個、兩個或三個CDR。全人抗體不含有獲得自或源自非人動物的任何胺基酸殘基。應理解的是，與小鼠抗體或嵌合抗體相比，全人和人源化抗體在人中誘導免疫反應的風險更低（參見，例如，Harding等人, mAbs [單株抗體], 2 (3): 256-26 (2010)）。
術語「人」抗體或其抗原結合片段意指具有源自人免疫球蛋白基因座的胺基酸序列的抗體或其抗原結合片段，其中這樣的抗體或抗原結合片段係使用本領域已知的任何技術製備的。人抗體或其抗原結合片段的定義包括完整抗體或全長抗體及其片段。
「結合親和力」通常係指分子（例如抗體或其抗原結合片段）的單個結合位點與其結合配偶體（例如抗原）之間的非共價相互作用的總和的強度。除非另有說明，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對的成員（例如抗體或其抗原結合片段和抗原）之間的1 : 1相互作用的固有結合親和力。分子X對其配偶體Y的親和力通常可以用解離常數（K D）表示。親和力可以以本領域中已知的多種方式測量和/或表示，包括但不限於平衡解離常數（K D）和平衡締合常數（K A）。K D係根據k off/k on的商計算的，而K A係根據k on/k off的商計算的。k on係指例如抗體或其抗原結合片段與抗原的締合速率常數，並且k off係指例如抗體或其抗原結合片段與抗原的解離速率常數。k on和k off可以藉由熟悉該項技術者已知的技術來確定，如BIAcore ®或KinExA。
如本文所用，「表位」係本領域中的術語並且係指抗原中抗體或其抗原結合片段可以特異性結合的局部區。表位可為例如多肽的連續胺基酸（線性或連續表位），或者表位可以例如一起來自一或多個多肽的兩個或更多個非連續區（構象性、非線性、不連續或非連續的表位）。在一些方面，抗體或其抗原結合片段結合的表位可以藉由例如NMR光譜法、X射線繞射晶體學研究、ELISA測定法、氫/氘交換聯合質譜法（例如，液相層析電灑質譜法）、基於陣列的寡肽掃描測定法和/或誘變作圖（例如，定點誘變作圖）確定。對於X射線晶體學，可以使用本領域中任何已知的方法來完成結晶（例如，Giegé R等人, (1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr [晶體學報D輯：生物晶體學] 50(Pt 4): 339-350；McPherson A (1990) Eur J Biochem [歐洲生物化學雜誌] 189: 1-23；Chayen NE (1997) Structure [結構] 5: 1269-1274；McPherson A (1976) J Biol Chem [生物化學雜誌] 251: 6300-6303）。抗體/其抗原結合片段：抗原晶體可使用為人熟知的X射線繞射技術進行研究並且可使用電腦軟體精細化，如X-PLOR（耶魯大學（Yale University），1992，由分子模擬公司（Molecular Simulations, Inc.）分銷；參見，例如，Meth Enzymol [酶學方法] (1985) 第114和115卷, 編輯 Wyckoff HW等人；U.S. 2004/0014194）、以及BUSTER（Bricogne G (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr [晶體學報D輯：生物晶體學] 49(Pt 1): 37-60；Bricogne G (1997) Meth Enzymol [酶學方法] 276A: 361-423，編輯Carter CW；Roversi P等人, (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr [晶體學報D輯：生物晶體學] 56(Pt 10): 1316-1323）。可以使用熟悉該項技術者已知的任何方法來完成誘變作圖研究。對於誘變技術（包括丙胺酸掃描誘變技術）的描述，參見例如，Champe M等人, (1995) J Biol Chem [生物化學雜誌] 270: 1388-1394以及Cunningham BC和Wells JA (1989) Science [科學] 244: 1081-1085。
與參考抗體「結合相同表位」的抗體係指與參考抗體結合相同胺基酸殘基的抗體。抗體與參考抗體結合相同表位的能力可以藉由氫/氘交換測定（參見，Coales等人, Rapid Commun. Mass Spectrom. [質譜學快報] 2009; 23: 639-647）或x射線晶體學來確定。
如本文所用，術語「免疫特異性結合」、「免疫特異性識別」、「特異性結合」和「特異性識別」在抗體或其抗原結合片段的上下文中係類似術語。該等術語指示抗體或其抗原結合片段經由其抗原結合結構域與表位結合並且指示結合需要抗原結合結構域與表位之間有一些互補性。因此，例如，與人GDF-5「特異性結合」的抗體也可以與來自其他物種的GDF-15（例如，石蟹獼猴和/或小鼠GDF-15）和/或從人等位基因產生的GDF-15蛋白結合，但與不相關的非GDF-15蛋白（例如，TGFβ1或BMP7）的結合程度小於抗體與GDF-15的結合的約10%，如例如藉由ELISA測定測量的。
如果抗體優先與給定表位或重疊表位結合，其程度為在一定程度上阻斷參考抗體與表位的結合，則該抗體被認為「競爭性抑制」參考抗體與該表位的結合。競爭性抑制可以藉由本領域已知的任何方法確定，例如競爭性ELISA測定以及實例4中使用的測定。抗體可被認為將參考抗體與給定表位的結合競爭性抑制至少90%、至少80%、至少70%、至少60%或至少50%。
術語「核酸序列」旨在涵蓋DNA或RNA的聚合物（即，多核苷酸），該聚合物可為單股或雙股的並且可以含有非天然的或改變的核苷酸。如本文所用，術語「核酸」和「多核苷酸」係指任何長度的核苷酸（核糖核苷酸（RNA）或去氧核糖核苷酸（DNA））的聚合形式。該等術語係指分子的一級結構，並因此包括雙股和單股DNA，以及雙股和單股RNA。該等術語包括由核苷酸類似物和修飾的多核苷酸（如但不限於甲基化的多核苷酸和/或加帽的多核苷酸）製成的RNA或DNA類似物作為等同物。核酸典型地經由磷酸鍵連接以形成核酸序列或多核苷酸，儘管許多其他的連接（例如，硫代磷酸酯、硼代磷酸酯等）係本領域已知的。
「分離的」多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組成物係呈自然界中未發現形式的多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組成物。分離的多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組成物包括已經被純化至它們不再呈自然界中發現形式的程度的那些。在一些方面，分離的抗體、多核苷酸、載體、細胞或組成物係基本上純的。如本文所用，「基本上純的」係指至少50%純（即，不含污染物）、至少90%純、至少95%純、至少98%純或至少99%純的材料。
術語「多肽」、「肽」和「蛋白質」在本文中可互換地使用，係指任何長度的胺基酸的聚合物。該聚合物可為直鏈或支鏈的，它可以包含修飾的胺基酸，並且它可以被非胺基酸中斷。該等術語還涵蓋已經被天然修飾或藉由以下干預修飾的胺基酸聚合物；例如，二硫鍵形成、糖基化、脂化、乙醯化、磷酸化或者任何其他操縱或修飾，如與標記組分軛合。該定義還包括例如含有一或多種胺基酸類似物（包括例如非天然胺基酸等）以及本領域已知的其他修飾的多肽。應當理解，由於本揭露的多肽係基於抗體的，因此在一些方面，該等多肽可以作為單鏈或相關鏈出現。
「同一性百分比」係指兩個序列（例如，胺基酸序列或核酸序列）之間的同一性程度。可以藉由比對兩個序列，引入空位以最大化序列之間的同一性來確定同一性百分比。可以使用本領域已知的程序來產生比對。為了本文之目的，核苷酸序列的比對可以用設為預設參數的blastn程式進行，而胺基酸序列的比對可以用設為預設參數的blastp程式進行（參見萬維網上的國家生物技術資訊中心（NCBI），ncbi.nlm.nih.gov）。
如本文所用，術語「宿主細胞」可為任何類型的細胞，例如初細胞、培養中的細胞或來自細胞系的細胞。在一些方面，術語「宿主細胞」係指用核酸分子轉染的細胞及這樣的細胞的後代或潛在後代。這樣的細胞的後代可能與用核酸分子轉染的親代細胞不相同，例如這歸因於可發生在成功傳代或核酸分子整合入宿主細胞基因組中的過程中的突變或環境影響。
如本文所用，「轉染」、「轉化」或「轉導」係指藉由使用物理或化學方法將一或多個外源性多核苷酸引入宿主細胞中。許多轉染技術係本領域已知的，並且包括例如，磷酸鈣DNA共沈澱（參見，例如，Murray E.J. (編輯), Methods in Molecular Biology [分子生物學方法], 第7卷, Gene Transfer and Expression Protocols [基因轉移和表現協議], Humana Press [胡瑪納出版社] (1991)）；DEAE-葡聚糖；電穿孔；陽離子脂質體介導的轉染；鎢顆粒促進的微粒轟擊（Johnston, Nature [自然], 346: 776-777 (1990)）；以及磷酸鍶DNA共沈澱（Brash等人, Mol. Cell Biol. [分子細胞生物學], 7: 2031-2034 (1987)）。感染性顆粒在合適的包裝細胞（其中許多包裝細胞係可商購獲得的）中生長後，可以將噬菌體或病毒載體引入宿主細胞中。
術語「藥物配製物」係指這樣的製劑，其形式使得活性成分的生物活性係有效的，並且其不含對將投與該配製物的受試者具有不可接受的毒性的另外的組分。配製物可為無菌的。
如本文所用，術語「投與（administer、administering、administration）」等係指可用於將藥物（例如，抗GDF-15抗體或其抗原結合片段）遞送至所希望的生物作用位點之方法。可以與本文所述之藥劑和方法一起使用的投與技術可參見例如Goodman和Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics[治療學的藥理學基礎], 現行版本, Pergamon [培格曼出版公司]；以及Remington’s, Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學], 現行版本, Mack Publishing Co., Easton, Pa. [賓夕法尼亞州伊斯頓麥克出版公司]。
如本文所用，術語「受試者」和「患者」可互換地使用。該受試者可為哺乳動物，如非人動物（例如，牛、豬、馬、貓、狗、大鼠、小鼠、猴或其他靈長類等）。在一些方面，該受試者係石蟹獼猴。在一些方面，該受試者係人。
術語「治療有效量」係指有效治療受試者的疾病或病症的藥物（例如抗GDF-15抗體或其抗原結合片段）之量。
術語如「治療（treating或treatment或to treat）」或「緩和（alleviating或to alleviate）」係指治癒、減慢已診斷的病理性病症或障礙，減輕已診斷的病理性病症或障礙的症狀，和/或停止已診斷的病理性病症或障礙的進展的治療性措施。因此，需要治療的那些包括已經診斷患有或懷疑患有該障礙的那些。
如本文所用，術語「癌症」和「癌性」係指哺乳動物的生理病症，其中細胞群的特徵在於不受控制的細胞生長。癌症之實例包括但不限於癌、母細胞瘤和肉瘤。此類癌症之更具體的實例包括鱗狀細胞癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、胃腸（道）癌、腎臟癌、卵巢癌、肝癌、結直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、軟骨肉瘤、神經母細胞瘤、胰臟癌、多形性神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、腦癌、胃部癌、膀胱癌、肝癌（肝細胞癌（HCC））、乳癌、結腸癌、頭頸癌、鱗狀細胞頭頸癌、腎細胞癌、Merkel氏細胞癌、尿路上皮癌、胸腺癌、上皮癌、唾液癌、絨毛膜癌、口腔癌、皮膚癌和食管癌。該癌症可為「表現GDF-15的癌症」或「GDF-15表現性癌症」。此類術語係指包含表現GDF-15的細胞的癌症。
如本文所用，「惡病質」意指與潛在疾病相關的代謝症候群，其特徵在於肌肉質量的非自願損失。惡病質通常伴有非自願的體重減輕、脂肪質量的損失、厭食、炎症、胰島素抗性、疲勞、虛弱、明顯食慾缺乏、和/或肌肉蛋白分解的增加。惡病質不同於饑餓、與年齡相關的肌肉質量的損失、吸收不良和甲狀腺功能亢進。與惡病質相關的潛在疾病包括癌症、慢性心臟衰竭、慢性腎臟病、COPD、AIDS、多發性硬化、類風濕性關節炎、敗血症、和結核病。
如本文所用，「肌少症」被理解為主要以骨骼肌質量和肌力的損失為特徵的病症。肌少症通常與衰老相關。參見Ruegg和Glass (2011) ANNUAL REV. PHARMACOL. TOXICOL. [藥理學和毒理學年度評論] 51: 373-395。在一種方法中，如果受試者的四肢骨骼肌質量除以該受試者的身高（以米計）的值在年輕人正常平均值以下大於2個標準差，則可以在受試者中鑒定出肌少症。（Thomas (2007) 同上；還參見Baumgartner等人 (1999) MECH. AGEING DEV. [衰老與發育機制] 147: 755-763）。
如在本揭露和請求項中所用，單數形式「一種/個（a/an）」和「該」包括複數形式，除非在上下文中的其他地方清楚地指出。
應當理解，無論在什麼情況下在本文中用語言「包含」描述方面時，還提供了關於「由……組成」和/或「基本上由……組成」描述的其他類似方面。在本揭露中，「包含（comprises、comprising）」、「含有（containing）」和「具有（having）」等可以意指「包括（includes、including）」等；「基本上由……組成（consisting essentially of或consists essentially of）」係開放性的，允許超出所敘述的存在，只要所敘述的基本或新穎特徵不被超過敘述的存在改變，但是排除先前技術方面。
除非明確聲明或從上下文顯而易見，如本文所用，術語「或」被理解為包括在內。如本文在短語如「A和/或B」中使用的術語「和/或」旨在包括「A和B」、「A或B」、「A」和「B」。同樣，如在短語如「A、B和/或C」中使用的術語「和/或」旨在涵蓋以下中的每一個：A、B、和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A（單獨）；B（單獨）；和C（單獨）。本文使用術語「或」並不意指替代方案係相互排斥的。
如本文所用，術語「約」包括敘述的數字 ± 10%。因此，「約10」意指9至11。如熟悉該項技術者所理解的，本文提及的「約」值或參數包括（並描述）針對該值或參數本身的方面。例如，提及「約X」的描述包括「X」的描述。
本文提供的任何化合物（例如，抗體或其抗原結合片段、多核苷酸、載體、宿主細胞）、組成物、或方法可以與本文提供的任何其他化合物、組成物、和方法中一或多種組合。 II. 抗 GDF-15 抗體
在一些方面，本文提供了與GDF-15（例如，人GDF-15）特異性結合的抗體（例如，單株抗體，如小鼠、嵌合、人源化、或人抗體）及其抗原結合片段。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合。在一些方面，抗體或其抗原結合片段與人和石蟹獼猴GDF-15結合。在一些方面，抗體或其抗原結合片段與人和鼠GDF-15結合。在一些方面，抗體或其抗原結合片段與人、石蟹獼猴、和鼠GDF-15結合。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合，並包含表1和2中列出的抗體的六個CDR（即，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR）。 [ 表 1] ： VH CDR 胺基酸序列
抗體名稱 VH CDR1 （ SEQ ID NO: ） VH CDR2 （ SEQ ID NO: ） VH CDR3 （ SEQ ID NO: ）
AB1170002 SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 4 SEQ ID NO: 5
AB1170006 SEQ ID NO: 21 SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 23
AB1170010 SEQ ID NO: 39 SEQ ID NO: 40 SEQ ID NO: 41
AB1170019 SEQ ID NO: 57 SEQ ID NO: 58 SEQ ID NO: 59
AB1170028 SEQ ID NO: 75 SEQ ID NO: 76 SEQ ID NO: 77
AB1170036 SEQ ID NO: 93 SEQ ID NO: 94 SEQ ID NO: 95
AB1170040 SEQ ID NO: 111 SEQ ID NO: 112 SEQ ID NO: 113
AB1170043 SEQ ID NO: 129 SEQ ID NO: 130 SEQ ID NO: 131
AB1170047 SEQ ID NO: 147 SEQ ID NO: 148 SEQ ID NO: 149
AB1170069 SEQ ID NO: 165 SEQ ID NO: 166 SEQ ID NO: 167
AB1170070 SEQ ID NO: 183 SEQ ID NO: 184 SEQ ID NO: 185
AB1170072 SEQ ID NO: 201 SEQ ID NO: 202 SEQ ID NO: 203
AB1170073 SEQ ID NO: 219 SEQ ID NO: 220 SEQ ID NO: 221
AB1170074 SEQ ID NO: 237 SEQ ID NO: 238 SEQ ID NO: 239
AB1170086 SEQ ID NO: 255 SEQ ID NO: 256 SEQ ID NO: 257
AB1170148 SEQ ID NO: 273 SEQ ID NO: 274 SEQ ID NO: 275
AB1170242 SEQ ID NO: 291 SEQ ID NO: 292 SEQ ID NO: 293
AB1170243 SEQ ID NO: 309 SEQ ID NO: 310 SEQ ID NO: 311
AB1170241 SEQ ID NO: 327 SEQ ID NO: 328 SEQ ID NO: 329
AB1170244 SEQ ID NO: 345 SEQ ID NO: 346 SEQ ID NO: 347
AB1170245 SEQ ID NO: 363 SEQ ID NO: 364 SEQ ID NO: 365
AB1170246 SEQ ID NO: 381 SEQ ID NO: 382 SEQ ID NO: 383
AB1170247 SEQ ID NO: 399 SEQ ID NO: 400 SEQ ID NO: 401
AB1170248 SEQ ID NO: 417 SEQ ID NO: 418 SEQ ID NO: 419
AB1170249 SEQ ID NO: 435 SEQ ID NO: 436 SEQ ID NO: 437
AB1520085 SEQ ID NO: 453 SEQ ID NO: 454 SEQ ID NO: 455
[ 表 2] ： VL CDR 胺基酸序列
抗體名稱 VL CDR1 （ SEQ ID NO: ） VL CDR2 （ SEQ ID NO: ） VL CDR3 （ SEQ ID NO: ）
AB1170002 SEQ ID NO: 12 SEQ ID NO: 13 SEQ ID NO: 14
AB1170006 SEQ ID NO: 30 SEQ ID NO: 31 SEQ ID NO: 32
AB1170010 SEQ ID NO: 48 SEQ ID NO: 49 SEQ ID NO: 50
AB1170019 SEQ ID NO: 66 SEQ ID NO: 67 SEQ ID NO: 68
AB1170028 SEQ ID NO: 84 SEQ ID NO: 85 SEQ ID NO: 86
AB1170036 SEQ ID NO: 102 SEQ ID NO: 103 SEQ ID NO: 104
AB1170040 SEQ ID NO: 120 SEQ ID NO: 121 SEQ ID NO: 122
AB1170043 SEQ ID NO: 138 SEQ ID NO: 139 SEQ ID NO: 140
AB1170047 SEQ ID NO: 156 SEQ ID NO: 157 SEQ ID NO: 158
AB1170069 SEQ ID NO: 174 SEQ ID NO: 175 SEQ ID NO: 176
AB1170070 SEQ ID NO: 192 SEQ ID NO: 193 SEQ ID NO: 194
AB1170072 SEQ ID NO: 210 SEQ ID NO: 211 SEQ ID NO: 212
AB1170073 SEQ ID NO: 228 SEQ ID NO: 229 SEQ ID NO: 230
AB1170074 SEQ ID NO: 246 SEQ ID NO: 247 SEQ ID NO: 248
AB1170086 SEQ ID NO: 264 SEQ ID NO: 265 SEQ ID NO: 266
AB1170148 SEQ ID NO: 282 SEQ ID NO: 283 SEQ ID NO: 284
AB1170242 SEQ ID NO: 300 SEQ ID NO: 301 SEQ ID NO: 302
AB1170243 SEQ ID NO: 318 SEQ ID NO: 319 SEQ ID NO: 320
AB1170241 SEQ ID NO: 336 SEQ ID NO: 337 SEQ ID NO: 338
AB1170244 SEQ ID NO: 354 SEQ ID NO: 355 SEQ ID NO: 356
AB1170245 SEQ ID NO: 372 SEQ ID NO: 373 SEQ ID NO: 374
AB1170246 SEQ ID NO: 390 SEQ ID NO: 391 SEQ ID NO: 392
AB1170247 SEQ ID NO: 408 SEQ ID NO: 409 SEQ ID NO: 410
AB1170248 SEQ ID NO: 426 SEQ ID NO: 427 SEQ ID NO: 428
AB1170249 SEQ ID NO: 444 SEQ ID NO: 445 SEQ ID NO: 446
AB1520085 SEQ ID NO: 462 SEQ ID NO: 463 SEQ ID NO: 464
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合並包含表3中列出的抗體的VH。 [ 表 3] ：可變重鏈（ VH ）胺基酸序列
抗體 VH 胺基酸序列（ SEQ ID NO ）
AB1170002 SEQ ID NO: 2
AB1170006 SEQ ID NO: 20
AB1170010 SEQ ID NO: 38
AB1170019 SEQ ID NO: 56
AB1170028 SEQ ID NO: 74
AB1170036 SEQ ID NO: 92
AB1170040 SEQ ID NO: 110
AB1170043 SEQ ID NO: 128
AB1170047 SEQ ID NO: 146
AB1170069 SEQ ID NO: 164
AB1170070 SEQ ID NO: 182
AB1170072 SEQ ID NO: 200
AB1170073 SEQ ID NO: 218
AB1170074 SEQ ID NO: 236
AB1170086 SEQ ID NO: 254
AB1170148 SEQ ID NO: 272
AB1170242 SEQ ID NO: 290
AB1170243 SEQ ID NO: 308
AB1170241 SEQ ID NO: 326
AB1170244 SEQ ID NO: 344
AB1170245 SEQ ID NO: 362
AB1170246 SEQ ID NO: 380
AB1170247 SEQ ID NO: 398
AB1170248 SEQ ID NO: 416
AB1170249 SEQ ID NO: 434
AB1520085 SEQ ID NO: 452
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合並包含表4中列出的抗體的VL。 [ 表 4] ：可變輕鏈（ VL ）胺基酸序列
抗體 VL 胺基酸序列（ SEQ ID NO ）
AB1170002 SEQ ID NO: 11
AB1170006 SEQ ID NO: 29
AB1170010 SEQ ID NO: 47
AB1170019 SEQ ID NO: 65
AB1170028 SEQ ID NO: 83
AB1170036 SEQ ID NO: 101
AB1170040 SEQ ID NO: 119
AB1170043 SEQ ID NO: 137
AB1170047 SEQ ID NO: 155
AB1170069 SEQ ID NO: 173
AB1170070 SEQ ID NO: 191
AB1170072 SEQ ID NO: 209
AB1170073 SEQ ID NO: 227
AB1170074 SEQ ID NO: 245
AB1170086 SEQ ID NO: 263
AB1170148 SEQ ID NO: 281
AB1170242 SEQ ID NO: 299
AB1170243 SEQ ID NO: 317
AB1170241 SEQ ID NO: 335
AB1170244 SEQ ID NO: 353
AB1170245 SEQ ID NO: 371
AB1170246 SEQ ID NO: 389
AB1170247 SEQ ID NO: 407
AB1170248 SEQ ID NO: 425
AB1170249 SEQ ID NO: 443
AB1520085 SEQ ID NO: 461
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合，並包含表3和4中列出的抗體的VH和VL（即，表3中列出的抗體的VH和表4中列出的相同抗體的VL）。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合並包含表5中列出的抗體的VH框架區。 [ 表 5] . VH 框架胺基酸序列
抗體 VH FW1 （ SEQ ID NO: ） VH FW2 （ SEQ ID NO: ） VH FW3 （ SEQ ID NO: ） VH FW4 （ SEQ ID NO: ）
AB1170002 SEQ ID NO: 6 SEQ ID NO: 7 SEQ ID NO: 8 SEQ ID NO: 9
AB1170006 SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 27
AB1170010 SEQ ID NO: 42 SEQ ID NO: 43 SEQ ID NO: 44 SEQ ID NO: 45
AB1170019 SEQ ID NO: 60 SEQ ID NO: 61 SEQ ID NO: 62 SEQ ID NO: 63
AB1170028 SEQ ID NO: 78 SEQ ID NO: 79 SEQ ID NO: 80 SEQ ID NO: 81
AB1170036 SEQ ID NO: 96 SEQ ID NO: 97 SEQ ID NO: 98 SEQ ID NO: 99
AB1170040 SEQ ID NO: 114 SEQ ID NO: 115 SEQ ID NO: 116 SEQ ID NO: 117
AB1170043 SEQ ID NO: 132 SEQ ID NO: 133 SEQ ID NO: 134 SEQ ID NO: 135
AB1170047 SEQ ID NO: 150 SEQ ID NO: 151 SEQ ID NO: 152 SEQ ID NO: 153
AB1170069 SEQ ID NO: 168 SEQ ID NO: 169 SEQ ID NO: 170 SEQ ID NO: 171
AB1170070 SEQ ID NO: 186 SEQ ID NO: 187 SEQ ID NO: 188 SEQ ID NO: 189
AB1170072 SEQ ID NO: 204 SEQ ID NO: 205 SEQ ID NO: 206 SEQ ID NO: 207
AB1170073 SEQ ID NO: 222 SEQ ID NO: 223 SEQ ID NO: 224 SEQ ID NO: 225
AB1170074 SEQ ID NO: 240 SEQ ID NO: 241 SEQ ID NO: 242 SEQ ID NO: 243
AB1170086 SEQ ID NO: 258 SEQ ID NO: 259 SEQ ID NO: 260 SEQ ID NO: 261
AB1170148 SEQ ID NO: 276 SEQ ID NO: 277 SEQ ID NO: 278 SEQ ID NO: 279
AB1170242 SEQ ID NO: 294 SEQ ID NO: 295 SEQ ID NO: 296 SEQ ID NO: 297
AB1170243 SEQ ID NO: 312 SEQ ID NO: 313 SEQ ID NO: 314 SEQ ID NO: 315
AB1170241 SEQ ID NO: 330 SEQ ID NO: 331 SEQ ID NO: 332 SEQ ID NO: 333
AB1170244 SEQ ID NO: 348 SEQ ID NO: 349 SEQ ID NO: 350 SEQ ID NO: 351
AB1170245 SEQ ID NO: 366 SEQ ID NO: 367 SEQ ID NO: 368 SEQ ID NO: 369
AB1170246 SEQ ID NO: 384 SEQ ID NO: 385 SEQ ID NO: 386 SEQ ID NO: 387
AB1170247 SEQ ID NO: 402 SEQ ID NO: 403 SEQ ID NO: 404 SEQ ID NO: 405
AB1170248 SEQ ID NO: 420 SEQ ID NO: 421 SEQ ID NO: 422 SEQ ID NO: 423
AB1170249 SEQ ID NO: 438 SEQ ID NO: 439 SEQ ID NO: 440 SEQ ID NO: 441
AB1520085 SEQ ID NO: 456 SEQ ID NO: 457 SEQ ID NO: 458 SEQ ID NO: 459
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合並包含表6中列出的抗體的VL框架區。 [ 表 6] . VL 框架胺基酸序列
抗體 VL FW1 （ SEQ ID NO: ） VL FW2 （ SEQ ID NO: ） VL FW3 （ SEQ ID NO: ） VL FW4 （ SEQ ID NO: ）
AB1170002 SEQ ID NO: 15 SEQ ID NO: 16 SEQ ID NO: 17 SEQ ID NO: 18
AB1170006 SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 35 SEQ ID NO: 36
AB1170010 SEQ ID NO: 51 SEQ ID NO: 52 SEQ ID NO: 53 SEQ ID NO: 54
AB1170019 SEQ ID NO: 69 SEQ ID NO: 70 SEQ ID NO: 71 SEQ ID NO: 72
AB1170028 SEQ ID NO: 87 SEQ ID NO: 88 SEQ ID NO: 89 SEQ ID NO: 90
AB1170036 SEQ ID NO: 105 SEQ ID NO: 106 SEQ ID NO: 107 SEQ ID NO: 108
AB1170040 SEQ ID NO: 123 SEQ ID NO: 124 SEQ ID NO: 125 SEQ ID NO: 126
AB1170043 SEQ ID NO: 141 SEQ ID NO: 142 SEQ ID NO: 143 SEQ ID NO: 144
AB1170047 SEQ ID NO: 159 SEQ ID NO: 160 SEQ ID NO: 161 SEQ ID NO: 162
AB1170069 SEQ ID NO: 177 SEQ ID NO: 178 SEQ ID NO: 179 SEQ ID NO: 180
AB1170070 SEQ ID NO: 195 SEQ ID NO: 196 SEQ ID NO: 197 SEQ ID NO: 198
AB1170072 SEQ ID NO: 213 SEQ ID NO: 214 SEQ ID NO: 215 SEQ ID NO: 216
AB1170073 SEQ ID NO: 231 SEQ ID NO: 232 SEQ ID NO: 233 SEQ ID NO: 234
AB1170074 SEQ ID NO: 249 SEQ ID NO: 250 SEQ ID NO: 251 SEQ ID NO: 252
AB1170086 SEQ ID NO: 267 SEQ ID NO: 268 SEQ ID NO: 269 SEQ ID NO: 270
AB1170148 SEQ ID NO: 285 SEQ ID NO: 286 SEQ ID NO: 287 SEQ ID NO: 288
AB1170242 SEQ ID NO: 303 SEQ ID NO: 304 SEQ ID NO: 305 SEQ ID NO: 306
AB1170243 SEQ ID NO: 321 SEQ ID NO: 322 SEQ ID NO: 323 SEQ ID NO: 324
AB1170241 SEQ ID NO: 339 SEQ ID NO: 340 SEQ ID NO: 341 SEQ ID NO: 342
AB1170244 SEQ ID NO: 357 SEQ ID NO: 358 SEQ ID NO: 359 SEQ ID NO: 360
AB1170245 SEQ ID NO: 375 SEQ ID NO: 376 SEQ ID NO: 377 SEQ ID NO: 378
AB1170246 SEQ ID NO: 393 SEQ ID NO: 394 SEQ ID NO: 395 SEQ ID NO: 396
AB1170247 SEQ ID NO: 411 SEQ ID NO: 412 SEQ ID NO: 413 SEQ ID NO: 414
AB1170248 SEQ ID NO: 429 SEQ ID NO: 430 SEQ ID NO: 431 SEQ ID NO: 432
AB1170249 SEQ ID NO: 447 SEQ ID NO: 448 SEQ ID NO: 449 SEQ ID NO: 450
AB1520085 SEQ ID NO: 465 SEQ ID NO: 466 SEQ ID NO: 467 SEQ ID NO: 468
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合，並包含表5和6中列出的抗體的四個VH框架區和四個VL框架區（即，表5中列出的抗體的四個VH框架區和表6中列出的相同抗體的VL框架區）。
下文實例中使用的抗體的胺基酸序列總結在表7中。 [ 表 7] ：抗體 CDR 、可變區、以及 VH 和 VL 框架的 SEQ ID NO
抗體 H CDR L CDR VH VL VH FW VL FW
AB1170002 3-5 12-14 2 11 6-9 15-18
AB1170006 21-23 30-32 20 29 24-27 33-36
AB1170010 39-41 48-50 38 47 42-45 51-54
AB1170019 57-59 66-68 56 65 60-63 69-72
AB1170028 75-77 84-86 74 83 78-81 87-90
AB1170036 93-95 102-104 92 101 96-99 105-108
AB1170040 111-113 120-122 110 119 114-117 123-126
AB1170043 129-131 138-140 128 137 132-135 141-144
AB1170047 147-149 156-158 146 155 150-153 159-162
AB1170069 165-167 174-176 164 173 168-171 177-180
AB1170070 183-185 192-194 182 191 186-189 195-198
AB1170072 201-203 210-212 200 209 204-207 213-216
AB1170073 219-221 228-230 218 227 222-225 231-234
AB1170074 237-239 246-248 236 245 240-243 249-252
AB1170086 255-257 264-266 254 263 258-261 267-270
AB1170148 273-275 282-284 272 281 276-279 285-288
AB1170242 291-293 300-302 290 299 294-297 303-306
AB1170243 309-311 318-320 308 317 312-315 321-324
AB1170241 327-329 336-338 326 335 330-333 339-342
AB1170244 345-347 354-356 344 353 348-351 357-360
AB1170245 363-365 372-374 362 371 366-369 375-378
AB1170246 381-383 390-392 380 389 384-387 393-396
AB1170247 399-401 408-410 398 407 402-405 411-414
AB1170248 417-419 426-428 416 425 420-423 429-432
AB1170249 435-437 444-446 434 443 438-441 447-450
AB1520085 453-455 462-464 452 461 456-459 465-468
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段藉由其單獨的VL結構域或其單獨的VH結構域，或藉由其單獨的3個VL CDR或其單獨的3個VH CDR來描述。參見例如，Rader C等人, (1998) PNAS [美國國家科學院院刊] 95: 8910-8915，將其藉由援引以其全文併入本文，其描述了藉由鑒定分別來自於人輕鏈或重鏈文庫的互補輕鏈或重鏈來進行小鼠抗αvβ3抗體的人源化，產生具有與原始抗體親和力一樣高或更高的親和力的人源化抗體變體。還參見Clackson T等人, (1991) Nature [自然] 352: 624-628，將其藉由援引以其全文併入本文，其描述了藉由使用特定VL結構域（或VH結構域）並篩選文庫中的互補可變結構域來產生與特定抗原結合的抗體之方法。篩選產生了特定VH結構域的14個新配偶體和特定VL結構域的13個新配偶體，如藉由ELISA所確定，它們係強結合劑。還參見Kim SJ和Hong HJ, (2007) J Microbiol [微生物學雜誌] 45: 572-577，將其藉由援引以其全文併入本文，其描述了藉由使用特定VH結構域並篩選文庫（例如，人VL文庫）中的互補VL結構域來產生與特定抗原結合的抗體之方法；所選擇的VL結構域又可以用於指導對另外的互補（例如人）VH結構域的選擇。
在一些方面，可以根據喬西亞編號方案確定抗體或其抗原結合片段的CDR，喬西亞編號方案係指免疫球蛋白結構環的位置（參見例如，Chothia C和Lesk AM, (1987), J Mol Biol [分子生物學雜誌] 196: 901-917；Al-Lazikani B等人, (1997) J Mol Biol [分子生物學雜誌] 273: 927-948；Chothia C等人, (1992) J Mol Biol [分子生物學雜誌] 227: 799-817；Tramontano A等人, (1990) J Mol Biol [分子生物學雜誌] 215 (1): 175-82；以及美國專利案號7,709,226）。典型地，當使用卡巴特編號慣例時，喬西亞CDR-H1環存在於重鏈胺基酸26至32、33或34處，喬西亞CDR-H2環存在於重鏈胺基酸52至56處，並且喬西亞CDR-H3環存在於重鏈胺基酸95至102處，而喬西亞CDR-L1環存在於輕鏈胺基酸24至34處，喬西亞CDR-L2環存在於輕鏈胺基酸50至56處，並且喬西亞CDR-L3環存在於輕鏈胺基酸89至97處。喬西亞CDR-H1環的末端在使用卡巴特編號慣例編號時在H32與H34之間變化，這取決於環的長度（這係因為卡巴特編號方案將插入放在H35A和H35B處；如果35A和35B都不存在，那麼環在32處結束；如果只存在35A，那麼環在33處結束；如果35A和35B兩者都存在，那麼環在34處結束）。
在一些方面，本文提供了包含GDF-15抗體的喬西亞VH和VL CDR的抗體及其抗原結合片段。在一些方面，抗體或其抗原結合片段包含一或多個CDR，其中喬西亞和卡巴特CDR具有相同的胺基酸序列。在一些方面，本文提供了包含卡巴特CDR和喬西亞CDR的組合的抗體及其抗原結合片段。
在一些方面，可以根據如Lefranc M-P, (1999) The Immunologist [免疫學家] 7: 132-136和Lefranc M-P等人, (1999) Nucleic Acids Res [核酸研究] 27: 209-212中所述之IMGT編號系統來確定抗體或其抗原結合片段的CDR。根據IMGT編號方案，VH-CDR1處於位置26至35，VH-CDR2處於位置51至57，VH-CDR3處於位置93至102，VL-CDR1處於位置27至32，VL-CDR2處於位置50至52，並且VL-CDR3處於位置89至97。在一些方面，本文提供了包含GDF-15抗體的IMGT VH和VL CDR的抗體及其抗原結合片段，例如，如在Lefranc M-P (1999) 同上和Lefranc M-P等人, (1999) 同上中所述。
在一些方面，可以根據MacCallum RM等人, (1996) J Mol Biol [分子生物學雜誌] 262: 732-745確定抗體或其抗原結合片段的CDR。還參見例如Martin A. 「Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains [抗體可變結構域的蛋白質序列和結構分析],」在Antibody Engineering [抗體工程]中，Kontermann和Dübel編輯, 第31章, 第422-439頁, Springer-Verlag, Berlin [柏林斯普林格出版社] (2001)。在一些方面，本文提供了包含藉由MacCallum RM等人的方法確定的GDF-15抗體的VH和VL CDR的抗體或其抗原結合片段。
在一些方面，可以根據AbM編號方案確定抗體或其抗原結合片段的CDR，AbM編號方案係指代表卡巴特CDR和喬西亞結構環之間折衷的AbM高變區，並且被牛津分子的AbM抗體建模軟體（牛津分子集團有限公司（Oxford Molecular Group, Inc.））使用。在一些方面，本文提供了包含如藉由AbM編號方案確定的GDF-15抗體的VH和VL CDR的抗體或抗原結合片段。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；並且包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少80%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少80%相同的序列。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；並且包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少85%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少85%相同的序列。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；並且包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少90%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少90%相同的序列。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；並且包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少95%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少95%相同的序列。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；並且包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少96%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少96%相同的序列。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；並且包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少97%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少97%相同的序列。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；並且包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少98%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少98%相同的序列。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；並且包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少99%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少99%相同的序列。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少80%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少80%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠將癌細胞的增殖抑制例如至少25%、至少50%、或至少75%。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少85%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少85%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠將癌細胞的增殖抑制例如至少25%、至少50%、或至少75%。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少90%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少90%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠將癌細胞的增殖抑制例如至少25%、至少50%、或至少75%。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少95%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少95%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠將癌細胞的增殖抑制例如至少25%、至少50%、或至少75%。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少96%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少96%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠將癌細胞的增殖抑制例如至少25%、至少50%、或至少75%。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少97%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少97%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠將癌細胞的增殖抑制例如至少25%、至少50%、或至少75%。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少98%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少98%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠將癌細胞的增殖抑制例如至少25%、至少50%、或至少75%。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少99%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少99%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠將癌細胞的增殖抑制例如至少25%、至少50%、或至少75%。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少80%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少80%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的活化相比，能夠活化樹突狀細胞，例如使樹突狀細胞的活化增加一倍。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少85%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少85%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的活化相比，能夠活化樹突狀細胞，例如使樹突狀細胞的活化增加一倍。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少90%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少90%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的活化相比，能夠活化樹突狀細胞，例如使樹突狀細胞的活化增加一倍。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少95%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少95%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的活化相比，能夠活化樹突狀細胞，例如使樹突狀細胞的活化增加一倍。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少96%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少96%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的活化相比，能夠活化樹突狀細胞，例如使樹突狀細胞的活化增加一倍。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少97%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少97%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的活化相比，能夠活化樹突狀細胞，例如使樹突狀細胞的活化增加一倍。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少98%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少98%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的活化相比，能夠活化樹突狀細胞，例如使樹突狀細胞的活化增加一倍。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少99%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少99%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的活化相比，能夠活化樹突狀細胞，例如使樹突狀細胞的活化增加一倍。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少80%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少80%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠使T細胞的增殖增加例如至少25%、至少30%、至少35%、或至少40%。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少85%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少85%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠使T細胞的增殖增加例如至少25%、至少30%、至少35%、或至少40%。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少90%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少90%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠使T細胞的增殖增加例如至少25%、至少30%、至少35%、或至少40%。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少95%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少95%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠使T細胞的增殖增加例如至少25%、至少30%、至少35%、或至少40%。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少96%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少96%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠使T細胞的增殖增加例如至少25%、至少30%、至少35%、或至少40%。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少97%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少97%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠使T細胞的增殖增加例如至少25%、至少30%、至少35%、或至少40%。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少98%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少98%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠使T細胞的增殖增加例如至少25%、至少30%、至少35%、或至少40%。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合；包含本文提供的抗體的六個CDR（例如，表1中列出的抗體的三個VH CDR和表2中列出的相同抗體的三個VL CDR，或表3中列出的VH和表4中列出的對應VL的卡巴特定義的、喬西亞定義的、IMGT定義的、或AbM定義的CDR）；包含VH和VL，該VH包含與表3中相同抗體的VH序列至少99%相同的序列，該VL包含與表4中相同抗體的VL序列至少99%相同的序列；並且與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，能夠使T細胞的增殖增加例如至少25%、至少30%、至少35%、或至少40%。
在一些方面，本文提供了包含重鏈恒定區和/或輕鏈恒定區的抗體或其抗原結合片段。關於重鏈，在一些方面，本文所述之抗體的重鏈可為alpha（α）、delta（δ）、epsilon（ε）、gamma（γ）或mu（μ）重鏈。
在一些方面，該重鏈可包含人alpha（α）、delta（δ）、epsilon（ε）、gamma（γ）或mu（μ）重鏈。在一些方面，與GDF-15（例如，人GDF-15）免疫特異性結合的本文所述之抗體或其抗原結合片段包含重鏈，其中VH結構域的胺基酸序列包含表3中所列的胺基酸序列，並且其中重鏈的恒定區包含人gamma（γ）重鏈恒定區的胺基酸序列。在一些方面，與GDF-15（例如，人GDF-15）免疫特異性結合的本文所述之抗體或其抗原結合片段包含重鏈，其中VH結構域的胺基酸序列包含表3中所列的胺基酸序列，並且其中重鏈的恒定區包含SEQ ID NO: 473的胺基酸序列。在一些方面，與GDF-15（例如，人GDF-15）免疫特異性結合的本文所述之抗體或其抗原結合片段包含重鏈，其中VH結構域的胺基酸序列包含表3中所列的胺基酸序列，並且其中重鏈的恒定區包含SEQ ID NO: 474的胺基酸序列。人恒定區序列之非限制性實例已在本領域中描述，例如參見美國專利案號5,693,780和Kabat EA等人, (1991) 同上。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段的輕鏈係人κ輕鏈或人λ輕鏈。在一些方面，與GDF-15（例如，人GDF-15）免疫特異性結合的本文所述之抗體或其抗原結合片段包含輕鏈，其中VL結構域的胺基酸序列包含表4中所列的序列，並且其中輕鏈的恒定區包含人κ或λ輕鏈恒定區的胺基酸序列。在一些方面，與GDF-15（例如，人GDF-15）免疫特異性結合的本文所述之抗體或其抗原結合片段包含輕鏈，其中VL結構域的胺基酸序列包含表4中所列的序列，並且其中輕鏈的恒定區包含人κ輕鏈恒定區的胺基酸序列。在一些方面，與GDF-15（例如，人GDF-15）免疫特異性結合的本文所述之抗體或其抗原結合片段包含輕鏈，其中VL結構域的胺基酸序列包含表4中所列的胺基酸序列，並且其中輕鏈的恒定區包含SEQ ID NO: 475的胺基酸序列。
示例性重鏈和輕鏈恒定區在表8中提供。 [ 表 8] . 恒定區序列
恒定區 序列（SEQ ID NO）
人IgG1（重） ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ ID NO: 473）
人IgG1 TM F同種異型（重） ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ ID NO: 474）
人IgG1 TM F同種異型（重） GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAATTCGAGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA（SEQ ID NO: 481）   
人κ（輕） RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（SEQ ID NO: 475）
人κ（輕） CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT（SEQ ID NO: 482）   
鼠IgG1（重） AKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSQTVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTKPREEQINSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK（SEQ ID NO: 476）
鼠D265A IgG1（重） AKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSQTVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVAISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTKPREEQINSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK（SEQ ID NO: 477）   
鼠D265A IgG1（重） GCCAAAACGACACCCCCTTCCGTGTACCCTCTGGCCCCTGGCTCTGCCGCCCAGACCAACTCCATGGTCACACTGGGCTGCCTGGTCAAGGGCTACTTCCCTGAGCCTGTGACCGTGACCTGGAACTCCGGCTCCCTGTCCTCCGGCGTGCATACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCCGACCTGTACACCCTGTCCAGCTCCGTGACCGTGCCTTCCTCCACCTGGCCTTCCCAGACCGTGACATGCAACGTGGCCCACCCTGCCAGCAGCACCAAGGTGGACAAGAAAATTGTGCCCAGGGATTGTGGTTGTAAGCCTTGCATATGCACAGTCCCAGAAGTATCATCCGTCTTTATCTTCCCTCCTAAGCCTAAGGACGTGCTGACCATCACCCTGACACCTAAGGTCACATGCGTGGTGGTGGCCATCTCCAAGGACGATCCTGAGGTGCAGTTCAGTTGGTTCGTGGACGACGTGGAGGTCCACACCGCTCAGACCAAGCCTCGGGAAGAGCAGATCAACTCCACCTTCAGATCCGTGTCCGAGCTGCCTATCATGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTTCAAGTGCAGAGTCAACAGCGCCGCCTTCCCTGCTCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAACCAAAGGCAGACCGAAGGCTCCACAGGTGTACACCATTCCACCTCCTAAAGAGCAGATGGCCAAGGACAAGGTGTCCCTGACCTGCATGATCACCGATTTCTTCCCTGAGGACATCACCGTGGAGTGGCAGTGGAACGGCCAGCCTGCCGAGAACTACAAGAATACCCAGCCCATCATGGACACCGACGGCTCCTACTTCGTGTACTCCAAGCTGAACGTGCAGAAGTCCAACTGGGAGGCCGGCAACACCTTCACCTGTAGCGTGCTGCACGAGGGCCTGCACAACCACCACACCGAGAAGTCCCTGTCCCACTCCCCCGGCAAG（SEQ ID NO: 483）   
鼠κ（輕） RADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC（SEQ ID NO: 478）
鼠κ（輕） CGGGCTGATGCTGCACCAACCGTGTCCATCTTCCCTCCCTCCTCCGAGCAGCTGACCTCTGGCGGCGCTTCCGTCGTCTGCTTCCTGAACAACTTCTACCCCAAGGACATCAACGTGAAGTGGAAGATCGACGGCTCCGAGCGGCAGAACGGCGTGCTGAACTCCTGGACCGACCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCATGTCCTCCACCCTGACCCTGACCAAGGACGAGTACGAGCGGCACAACTCCTACACCTGCGAGGCCACCCACAAGACCTCCACCTCCCCCATCGTGAAGTCCTTCAACCGGAACGAGTGC（SEQ ID NO: 484）   
在一些方面，與GDF-15（例如，人GDF-15）免疫特異性結合的本文所述之抗體包含含有本文所述之任何胺基酸序列的VH結構域和VL結構域，並且其中恒定區包含IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子或人IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子的恒定區的胺基酸序列。在一些方面，與GDF-15（例如，人GDF-15）免疫特異性結合的本文所述之抗體包含含有本文所述之任何胺基酸序列的VH結構域和VL結構域，並且其中恒定區包含IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的任何類別（例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2）或任何亞類（例如，IgG2a和IgG2b）的恒定區的胺基酸序列。在一些方面，恒定區包含人IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的任何類別（例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2）或任何亞類（例如，IgG2a和IgG2b）的恒定區的胺基酸序列。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段（例如，單株抗體或片段）可以包含任何合適類別（例如，IgG、IgA、IgD、IgM、和IgE）的恒定區（Fc），該恒定區已經被修飾以便改善該抗體或抗原結合片段（例如，單株抗體或片段）的半衰期。例如，本文所述之抗體或其抗原結合片段（例如，單株抗體或片段）可以包含Fc，該Fc包含突變，該突變使相對於不具有該突變的相同抗體半衰期得以延長。
Fc區工程化在本領域中被廣泛用於延長治療性抗體的半衰期並避免體內降解。在一些方面，可以修飾IgG抗體或抗原結合片段的Fc區，以便增加IgG分子對新生兒Fc受體（FcRn）的親和力，從而介導IgG分解代謝並避免IgG分子降解。合適的Fc區胺基酸取代或修飾係本領域已知的並且包括例如三重取代：在位置252處的甲硫胺酸（M）至酪胺酸（Y）取代、在位置254處的絲胺酸（S）至蘇胺酸（T）取代、以及在位置256處的蘇胺酸（T）至麩胺酸（E）取代，根據如卡巴特中的EU索引進行編號（M252Y/S254T/T256E；稱為「YTE」）（參見例如，美國專利7,658,921；美國專利申請公開2014/0302058；和Yu等人, Antimicrob. Agents Chemother. [抗微生物藥劑和化療], 61 (1): e01020-16 (2017)，將其中每個文獻藉由援引以其全文併入本文）。
重鏈恒定區中的三重突變（TM）L234F/L235E/P331S（根據歐盟編號慣例；Sazinsky等人 Proc Natl Acad Sci USA[美國國家科學院院刊], 105: 20167-20172 (2008)）可顯著降低IgG效應子功能。在一些方面，包含三重突變的IgG1序列包含SEQ ID NO: 474。
在一些方面，將一個、兩個或更多個突變（例如，胺基酸取代）引入Fc區（CH1結構域）的鉸鏈區，使得鉸鏈區中半胱胺酸殘基的數目改變（例如增加或減少），如例如美國專利案號5,677,425中所述。可以改變CH1結構域的鉸鏈區中半胱胺酸殘基的數目，以例如促進輕鏈和重鏈的組裝，或改變（例如增加或減少）抗體或其抗原結合片段的穩定性。
在一些方面，將一個、兩個或更多個突變（例如，胺基酸取代）引入本文所述之抗體或其抗原結合片段的Fc區（例如，CH2結構域（人IgG1的殘基231-340）和/或CH3結構域（人IgG1的殘基341-447）和/或鉸鏈區，根據卡巴特編號系統（例如，卡巴特中的EU索引）進行編號），以增加或降低抗體或其抗原結合片段對效應細胞表面上的Fc受體（例如，活化的Fc受體）的親和力。Fc區中降低或增加對Fc受體的親和力的突變以及將此類突變引入Fc受體或其片段中的技術係熟悉該項技術者已知的。在例如Smith P等人, (2012) PNAS [美國國家科學院院刊] 109: 6181-6186，美國專利案號6,737,056以及國際公開案號WO 02/060919、WO 98/23289和WO 97/34631（將其藉由援引併入本文）中描述了可以在Fc受體中進行突變以改變抗體或其抗原結合片段對Fc受體的親和力之實例。
在一些方面，將一個、兩個或更多個胺基酸突變（即，取代、插入或缺失）引入IgG恒定結構域或其FcRn結合片段（較佳的是Fc或鉸鏈-Fc結構域片段）中以改變（例如，減少或增加）體內抗體或其抗原結合片段的半衰期。參見例如，國際公開案號WO 02/060919；WO 98/23289；和WO 97/34631；以及美國專利案號5,869,046、6,121,022、6,277,375和6,165,745之突變實例，該等突變將改變（例如，減少或增加）體內抗體或其抗原結合片段的半衰期。在一些方面，將一個、兩個或更多個胺基酸突變（即，取代、插入或缺失）引入IgG恒定結構域或其FcRn結合片段（較佳的是Fc或鉸鏈-Fc結構域片段）中以減少體內抗體或其抗原結合片段的半衰期。在一些方面，將一個、兩個或更多個胺基酸突變（即，取代、插入或缺失）引入IgG恒定結構域或其FcRn結合片段（例如，Fc或鉸鏈-Fc結構域片段）中以增加體內抗體或其抗原結合片段的半衰期。在一些方面，根據卡巴特中的EU索引編號（Kabat EA等人, (1991) 同上），抗體或其抗原結合片段可以在第二恒定（CH2）結構域（人IgG1的殘基231-340）和/或第三恒定（CH3）結構域（人IgG1的殘基341-447）中具有一或多個胺基酸突變（例如，取代）。在一些方面，抗體或其抗原結合片段包含的IgG恒定結構域包含在根據如卡巴特中的EU索引進行編號的位置251-257、285-290、308-314、385-389、和428-436處的胺基酸殘基的一個、兩個、三個或更多個胺基酸取代。
在一些方面，將一個、兩個或更多個胺基酸取代引入IgG恒定結構域的Fc區中，以改變抗體或其抗原結合片段的一或多個效應子功能。例如，選自根據如卡巴特中的EU索引進行編號的胺基酸殘基234、235、236、237、297、318、320和322的一或多個胺基酸可以被不同的胺基酸殘基替代，使得該抗體或其抗原結合片段對效應配位基的親和力改變，但保留了親本抗體的抗原結合能力。對其的親和力改變的效應配位基可為例如Fc受體或補體的C1組分。這種方法在美國專利案號5,624,821和5,648,260中有進一步詳細描述。在一些方面，恒定區結構域的缺失或失活（通過點突變或其他手段）可以減少循環的抗體或其抗原結合片段的Fc受體結合，從而增加腫瘤定位。對於使恒定結構域缺失或失活的突變的描述，參見例如美國專利案號5,585,097和8,591,886。在一些方面，可以將一或多個胺基酸取代引入Fc區以去除Fc區上的潛在糖基化位點，從而可以減少Fc受體結合（參見例如Shields RL等人, (2001) J Biol Chem [生物化學雜誌] 276: 6591-604）。
在一些方面，選自根據如卡巴特中的EU索引進行編號的恒定區中的胺基酸殘基322、329和331中的一或多個胺基酸可以被不同的胺基酸殘基替代，使得該抗體或其抗原結合片段具有改變的C1q結合和/或降低的或消除的補體依賴性細胞毒性（CDC）。這種方法在美國專利案號6,194,551（Idusogie等人）中有進一步詳細描述。在一些方面，改變CH2結構域的N末端區中的胺基酸位置231至238內的一或多個胺基酸殘基，從而改變抗體固定補體的能力。這種方法在國際公開案號WO 94/29351中有進一步描述。在一些方面，藉由在以下位置使一或多個胺基酸突變（例如，引入胺基酸取代）來修飾Fc區以增加或降低抗體或其抗原結合片段介導抗體依賴性細胞毒性（ADCC）的能力和/或增加或降低抗體或其抗原結合片段對Fcγ受體的親和力：238、239、248、249、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、328、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438或439，根據如卡巴特中的EU索引編號。這種方法在國際公開案號WO 00/42072中有進一步描述。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段包含在根據如卡巴特中的EU索引進行編號的位置267、328或其組合處具有突變（例如，取代）的IgG1的恒定結構域。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段包含具有選自由S267E、L328F及其組合組成之群組的突變（例如，取代）的IgG1的恒定結構域。在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段包含具有S267E/L328F突變（例如，取代）的IgG1的恒定結構域。在一些方面，包含具有S267E/L328F突變（例如，取代）的IgG1的恒定結構域的本文所述之抗體或其抗原結合片段對FcγRIIA、FcγRIIB、或FcγRIIA和FcγRIIB具有增加的結合親和力。
工程化的糖型可用於多種目的，包括但不限於增強或降低效應子功能。在本文所述之抗體或其抗原結合片段中產生工程化糖型之方法包括但不限於以下揭露的那些：例如Umaña P等人, (1999) Nat Biotechnol [自然生物技術] 17: 176-180；Davies J等人, (2001) Biotechnol Bioeng [生物技術與生物工程] 74: 288-294；Shields RL等人, (2002) J Biol Chem [生物化學雜誌] 277: 26733-26740；Shinkawa T等人, (2003) J Biol Chem [生物化學雜誌]278: 3466-3473；Niwa R等人, (2004) Clin Cancer Res [臨床癌症研究] 1: 6248-6255；Presta LG等人, (2002) Biochem Soc Trans [生化學會會刊] 30: 487-490；Kanda Y等人, (2007) Glycobiology [糖生物學] 17: 104-118；美國專利案號6,602,684；6,946,292；和7,214,775；美國專利公開案號US 2007/0248600；2007/0178551；2008/0060092；和2006/0253928；國際公開案號WO 00/61739；WO 01/292246；WO 02/311140；和WO 02/30954；Potillegent™技術（新澤西州普林斯頓市寶萬有限公司（Biowa, Inc. Princeton, N.J.））；以及GlycoMAb®糖基化工程技術（瑞士蘇黎世格黎卡特生物技術股份公司（Glycart biotechnology AG, Zurich, Switzerland））。還參見例如Ferrara C等人, (2006) Biotechnol Bioeng [生物技術與生物工程] 93: 851-861；國際公開案號WO 07/039818；WO 12/130831；WO 99/054342；WO 03/011878；和WO 04/065540。
在一些方面，可以將本文所述之任何恒定區突變或修飾引入本文所述之具有兩個重鏈恒定區的抗體或其抗原結合片段的一個或兩個重鏈恒定區。
在一些方面，本文提供了與本文所述之抗體或其抗原結合片段（例如，AB1170002、AB1170006、AB1170010、AB1170019、AB1170028、AB1170036、AB1170040、AB1170043、AB1170047、AB1170069、AB1170070、AB1170072、AB1170073、AB1170074、AB1170086、AB1170148、AB1170241、AB1170242、AB1170243、AB1170244、AB1170245、AB1170246、AB1170247、AB1170248、AB1170249、或AB1520085）結合相同的GDF-15的表位（例如，人GDF-15的表位）的抗體或其抗原結合片段。在一些方面，本文提供了與AB1170241（包含SEQ ID NO: 326的VH和SEQ ID NO: 335的VL的抗體）結合相同的GDF-15表位的抗體或其抗原結合片段。
競爭結合測定法可用於確定兩種抗體是否與重疊表位結合。競爭性結合可以在一種測定法中確定，在該測定法中，測試的免疫球蛋白抑制參考抗體與共同抗原（如GDF-15）的特異性結合。已知許多類型的競爭性結合測定法，例如：固相直接或間接放射免疫測定法（RIA）、固相直接或間接酶免疫測定法（EIA）、夾心競爭測定法（參見Stahli C等人, (1983) Methods Enzymol [酶學方法] 9: 242-253）；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA（參見Kirkland TN等人, (1986) J Immunol [免疫學雜誌] 137: 3614-9）；固相直接標記測定法、固相直接標記夾心測定法（參見Harlow E和Lane D, (1988) Antibodies: A Laboratory Manual [抗體：實驗室手冊], Cold Spring Harbor Press [冷泉港出版社]）；使用I-125標記的固相直接標記RIA（參見Morel GA等人, (1988) Mol Immunol [分子免疫學] 25 (1): 7-15）；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA（Cheung RC等人, (1990) Virology [病毒學] 176: 546-52）；以及直接標記RIA（Moldenhauer G等人, (1990) Scand J Immunol [斯堪的納維亞免疫學雜誌] 32: 77-82）。典型地，這樣的測定法涉及使用與載有以下任一個的固體表面或細胞結合的純化抗原（例如GDF-15，如人GDF-15）：未標記的測試免疫球蛋白以及標記的參考免疫球蛋白。競爭性抑制可以藉由在測試免疫球蛋白存在的情況下測定與固體表面或細胞結合的標記的量來測量。通常測試免疫球蛋白過量存在。通常，當競爭性抗體過量存在時，它將使參考抗體與共同抗原的特異性結合抑制至少50%-55%、55%-60%、60%-65%、65%-70%、70%-75%或更高。可以使用標記的抗原或標記的抗體以多種不同形式配置競爭結合測定法。在該測定法的常見形式中，將抗原固定在96孔板上。然後使用放射性標記或酶標記來測量未標記的抗體阻斷標記的抗體與抗原結合的能力。對於另外的細節，參見例如，Wagener C等人, (1983) J Immunol [免疫學雜誌] 130: 2308-2315；Wagener C等人, (1984) J Immunol Methods [免疫學方法雜誌] 68: 269-274；Kuroki M等人, (1990) Cancer Res [癌症研究] 50: 4872-4879；Kuroki M等人, (1992) Immunol Invest [免疫學研究] 21: 523-538；Kuroki M等人, (1992) Hybridoma [融合瘤] 11: 391-407以及Antibodies: A Laboratory Manual [抗體：實驗室手冊], Ed Harlow E和Lane D編輯同上, 第386-389頁。
在一些方面，使用表面電漿共振（BIAcore®），例如藉由「串聯方法」，如Abdiche YN等人, (2009) Analytical Biochem [分析生物化學] 386: 172-180描述的方法來進行競爭測定法，從而將GDF-15抗原固定在晶片表面，例如CM5感測器晶片上，然後使抗GDF-15抗體在晶片上運行。為了確定抗體或其抗原結合片段是否與本文所述之抗GDF-15抗體競爭，首先使抗GDF-15抗體在晶片表面上運行以達到飽和，然後添加潛在的競爭性抗體。然後可以相對於非競爭性對照確定和定量競爭性抗體或其抗原結合片段的結合。
在一些方面，使用Fortebio Octet競爭結合確定GDF-15抗體或其抗原結合片段競爭性抑制另一GDF-15抗體或其抗原結合片段與GDF-15的結合。
在一些方面，本文提供了競爭性抑制（例如，以劑量依賴性方式）本文所述之抗體或其抗原結合片段（例如，20502、20502.1或22213）與GDF-15（例如，人GDF-15）結合的抗體，如使用熟悉該項技術者已知的或本文所述之測定法（例如，ELISA競爭性測定法、懸浮陣列或表面電漿共振測定法、或實例4中使用的方法）所確定的。
本文所述之抗體或抗原結合片段（例如，單株抗體或片段）可為或可以獲得自人抗體、人源化抗體、非人抗體或嵌合抗體。在一個方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段係全人抗體。在一些方面，與GDF-15特異性結合的如本文所述之抗原結合片段選自由Fab、Fab’、F(ab’) 2和scFv組成之群組，其中Fab、Fab’、F(ab’) 2或scFv包含與GDF-15特異性結合的本文所述之抗體或其抗原結合片段的重鏈可變區序列和輕鏈可變區序列。可以藉由熟悉該項技術者已知的任何技術生產Fab、Fab’、F(ab’) 2或scFv。在一些方面，Fab、Fab’、F(ab’) 2或scFv進一步包含延長體內抗體半衰期的部分。該部分也稱為「半衰期延長部分」。可以使用熟悉該項技術者已知的用於延長體內Fab、Fab’、F(ab’) 2或scFv的半衰期的任何部分。例如，半衰期延長部分可包括Fc區、聚合物、白蛋白或白蛋白結合蛋白或化合物。聚合物可包括天然或合成的、視需要經取代的直鏈或支鏈的聚伸烷基、聚亞烯基、聚氧化烯、多糖、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、甲氧基聚乙二醇、乳糖、直鏈澱粉、葡聚糖、糖原或其衍生物。取代基可包括一或多個羥基、甲基或甲氧基基團。在一些方面，可以藉由添加一或多個用於附接半衰期延長部分的C末端胺基酸來修飾Fab、Fab’、F(ab’) 2或scFv。在一些方面，半衰期延長部分係聚乙二醇或人血清白蛋白。在一些方面，Fab、Fab’、F(ab’) 2或scFv融合至Fc區。
可以將與GDF-15結合的抗體或其抗原結合片段與可檢測標記或物質融合或軛合（例如，共價或非共價連接）。可檢測標記或物質之實例包括酶標記，如葡萄糖氧化酶；放射性同位素，如碘（ 125I、 121I）、碳（ 14C）、硫（ 35S）、氚（ 3H）、銦（ 121In）、和鎝（ 99Tc）；發光標記，如流明諾；以及螢光標記，如螢光素和玫瑰紅，以及生物素。此類標記的抗體或其抗原結合片段可用於檢測GDF-15。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段係分離或純化的。通常，分離的抗體或其抗原結合片段係基本上不含具有與分離的抗體或其抗原結合片段不同的抗原特異性的其他抗體或其抗原結合片段的抗體或其抗原結合片段。例如，在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段的製劑基本上不含細胞材料和/或化學先質。 III. 核酸、載體、宿主細胞、和產生抗體之方法
與GDF-15免疫特異性結合的抗體及其抗原結合片段可以藉由本領域已知的用於合成抗體及其抗原結合片段之任何方法，例如藉由化學合成或藉由重組表現技術來產生。除非另有說明，否則本文所述之方法採用分子生物學、微生物學、遺傳分析、重組DNA、有機化學、生物化學、PCR、寡核苷酸合成和修飾、核酸雜交以及本領域技術範圍內相關領域的常規技術。該等技術例如在本文引用的參考文獻中描述並且在文獻中對其進行了充分解釋。參見例如，Sambrook J等人, (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual [分子選殖：實驗室手冊], 冷泉港實驗室出版社（Cold Spring Harbor Laboratory Press）, 冷泉港（Cold Spring Harbor）, 紐約；Ausubel FM等人, Current Protocols in Molecular Biology [當前分子生物學方案], 約翰·威利父子公司（John Wiley & Sons）（1987年和年度更新）；Current Protocols in Immunology [當前免疫學方案], 約翰·威利父子公司（John Wiley & Sons）（1987年和年度更新）, Gait (編輯) (1984) Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach [寡核苷酸合成：實用方法], IRL出版社（IRL Press）；Eckstein (編輯) (1991) Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach [寡核苷酸和類似物：實用方法], IRL出版社（IRL Press）；Birren B等人, (編輯) (1999) Genome Analysis: A Laboratory Manual [基因組分析：實驗室手冊], 冷泉港實驗室出版社（Cold Spring Harbor Laboratory Press）。
在一些方面，本文提供了一種製備與GDF-15免疫特異性結合的抗體或抗原結合片段之方法，該方法包括培養本文所述之細胞或宿主細胞。在一些方面，本文提供了一種製備與GDF-15免疫特異性結合的抗體或其抗原結合片段之方法，該方法包括使用本文所述之細胞或宿主細胞（例如，包含編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段的多核苷酸的細胞或宿主細胞）表現（例如，重組表現）該抗體或其抗原結合片段。在一些方面，該細胞係分離的細胞。在一些方面，已將外源多核苷酸引入細胞中。在一些方面，該方法進一步包括分離或純化從細胞、宿主細胞或培養物中獲得的抗體或抗原結合片段的步驟。
用於產生多株抗體之方法係本領域已知的（參見例如，Short Protocols in Molecular Biology [精編分子生物學實驗指南], (2002) 第5版中的第11章, Ausubel FM等人, 編輯, 約翰·威利父子公司（John Wiley and Sons）, 紐約）。
可以使用本領域已知的多種技術來製備單株抗體或其抗原結合片段，該等技術包括使用融合瘤、重組以及噬菌體展示技術、基於酵母的呈遞技術、或其組合。例如，可以使用融合瘤技術產生單株抗體或其抗原結合片段，該等融合瘤技術包括本領域已知的並且例如在以下文獻中教導的那些技術：Harlow E和Lane D, Antibodies: A Laboratory Manual [抗體：實驗室手冊],（冷泉港實驗室出版社（Cold Spring Harbor Laboratory Press）, 1988年第2版）；Hammerling GJ等人, 在：Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas [單株抗體和T細胞融合瘤] 563 681（紐約愛思唯爾出版社（Elsevier, N.Y.）, 1981），或如Kohler G和Milstein C (1975) Nature [自然] 256: 495中所述。可用於選擇和生成本文所述之抗體的基於酵母的呈遞方法之實例包括例如WO 2009/036379A2、WO 2010/105256和WO 2012/009568中揭露的那些，將其各自藉由援引以其全文併入本文。
在一些方面，單株抗體或抗原結合片段係由選殖細胞（例如，產生重組抗體或抗原結合片段的融合瘤或宿主細胞）產生的抗體或抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段與GDF-15免疫特異性結合，如例如藉由ELISA或本領域或本文提供的實例中已知的其他抗原結合測定法所確定的。在一些方面，單株抗體或其抗原結合片段可為人抗體或其抗原結合片段。在一些方面，單株抗體或其抗原結合片段可為Fab片段或F(ab’) 2片段。本文所述之單株抗體或其抗原結合片段可以例如藉由如Kohler G和Milstein C (1975) Nature [自然] 256: 495中所述之融合瘤方法製備，或者可以例如使用如例如本文所述之技術從噬菌體文庫中分離。製備選殖細胞系和由其表現的單株抗體及其抗原結合片段之其他方法係本領域熟知的（參見例如Short Protocols in Molecular Biology [精編分子生物學實驗指南] (2002) 第5版中第11章, Ausubel FM等人, 同上）。
本文所述之抗體的抗原結合片段可以藉由熟悉該項技術者已知的任何技術生成。例如，本文所述之Fab和F(ab’) 2片段可以藉由使用酶如木瓜蛋白酶（用於產生Fab片段）或胃蛋白酶（用於產生F(ab’) 2片段）對免疫球蛋白分子進行蛋白水解切割來產生。Fab片段對應於四聚抗體分子的兩條相同臂之一，並且含有與重鏈的VH和CH1結構域配對的完整輕鏈。F(ab’) 2片段含有四聚抗體分子的兩條抗原結合臂，這兩條抗原結合臂藉由鉸鏈區中的二硫鍵連接。
進一步地，還可以使用本領域已知的各種噬菌體展示和/或基於酵母的呈遞方法來生成本文所述之抗體或其抗原結合片段。在噬菌體展示方法中，將蛋白質展示在噬菌體顆粒的表面上，該等顆粒攜帶對其進行編碼的多核苷酸序列。特別地，編碼VH和VL結構域的DNA序列係從動物cDNA文庫（例如，受感染組織的人或鼠cDNA文庫）來擴增。藉由PCR將編碼該等VH和VL結構域的DNA與scFv連接子重組在一起，並且選殖至噬粒載體中。將該載體以電穿孔轉至大腸桿菌（ E. coli）中，並且用輔助噬菌體對該大腸桿菌進行感染。該等方法中所使用的噬菌體典型地是包括fd和M13的絲狀噬菌體，並且VH和VL結構域通常重組融合至噬菌體基因III或基因VIII。表現與特定抗原結合的抗體或其抗原結合片段的噬菌體可以用抗原來選擇或鑒定，例如，使用標記的抗原或結合或捕獲至固體表面或珠粒上的抗原。可以用於製備本文所述之抗體或片段的噬菌體展示方法之實例包括在以下文獻中揭露的那些：Brinkman U等人, (1995) J Immunol Methods [免疫學方法雜誌] 182: 41-50；Ames RS等人, (1995) J Immunol Methods [免疫學方法雜誌] 184: 177-186；Kettleborough CA等人, (1994) Eur J Immunol [歐洲免疫學雜誌] 24: 952-958；Persic L等人, (1997) Gene [基因] 187: 9-18；Burton DR和Barbas CF (1994) Advan Immunol [高級免疫學] 57: 191-280；PCT申請案號PCT/GB 91/001134；國際公開案號WO 90/02809、WO 91/10737、WO 92/01047、WO 92/18619、WO 93/1 1236、WO 95/15982、WO 95/20401和WO 97/13844；以及美國專利案號5,698,426、5,223,409、5,403,484、5,580,717、5,427,908、5,750,753、5,821,047、5,571,698、5,427,908、5,516,637、5,780,225、5,658,727、5,733,743和5,969,108
可以藉由任何方式獲得人抗體、非人抗體、嵌合抗體或人源化抗體，包括經由體外來源（例如，融合瘤或重組地產生抗體的細胞系）和體內來源（例如，齧齒動物、人扁桃腺）獲得。生成抗體之方法係本領域已知的並且描述於例如，Köhler和Milstein, Eur. J. Immunol. [歐洲免疫學雜誌], 5: 511-519 (1976)；Harlow和Lane (編輯), Antibodies: A Laboratory Manual [抗體：實驗室手冊], CSH Press [CSH出版社] (1988)；以及Janeway等人 (編輯), Immunobiology [免疫生物學], 第5版, 加蘭出版社（Garland Publishing）, 紐約州紐約市 (2001)。在一些方面，可以使用轉基因動物（例如，小鼠）來生成人抗體或嵌合抗體，其中一或多個內源性免疫球蛋白基因被一或多個人免疫球蛋白基因替代。其中內源性抗體基因被人抗體基因有效替代的轉基因小鼠之實例包括但不限於美達瑞公司（Medarex）HUMAB-MOUSE™、麒麟集團（Kirin）TC MOUSE™和協和發酵麒麟集團（Kyowa Kirin）KM-MOUSE™（參見例如，Lonberg, Nat. Biotechnol. [自然生物技術], 23 (9): 1117-25 (2005)，和Lonberg, Handb. Exp. Pharmacol. [實驗藥理學手冊], 181: 69-97 (2008)）。人源化抗體可以使用本領域已知的任何合適的方法（參見例如，An, Z. (編輯), Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic [治療性單株抗體：從實驗室到臨床], 約翰·威利父子公司（John Wiley & Sons, Inc.）, Hoboken, N.J. (2009)），包括例如將非人CDR移植到人抗體支架上（參見例如，Kashmiri等人, Methods [方法], 36 (1): 25-34 (2005)；和Hou等人, J. Biochem. [生物化學雜誌], 144 (1): 115-120 (2008)）來生成。在一些方面，可以使用描述於例如美國專利申請公開2011/0287485 A1中的方法來產生人源化抗體。 III(a). 核酸
本文提供了一或多種分離的核酸，該一或多種分離的核酸包含編碼與人GDF-15結合的抗體或其抗原結合片段的核酸序列（視需要其中該抗體或抗原結合片段係單株抗體或片段）或其片段（例如，VH和/或VL）。
本文還提供了一種包含編碼多肽的核苷酸序列的多核苷酸，該多核苷酸包含選自由以下組成之群組的序列：SEQ ID NO: 2、20、38、56、74、92、110、128、146、164、182、200、218、236、254、272、290、308、326、344、362、380、398、416、434、和452。在一些方面，抗體或其抗原結合片段包含與GDF-15免疫特異性結合的多肽。
本文還提供了一種包含編碼多肽的核苷酸序列的多核苷酸，該多核苷酸包含選自由以下組成之群組的序列：SEQ ID NO: 11、29、47、65、83、101、119、137、155、173、191、209、227、245、263、281、299、317、335、353、371、389、407、425、443、和461。在一些方面，抗體或其抗原結合片段包含與GDF-15免疫特異性結合的多肽。
在一些方面，本文提供了包含編碼本文所述之抗體或抗原結合片段的輕鏈或重鏈的核苷酸序列的多核苷酸。該等多核苷酸可包含編碼重鏈的核苷酸序列，該重鏈包含本文所述之抗體的VH FR和CDR（參見例如，表1和5）。該等多核苷酸可包含編碼輕鏈的核苷酸序列，該輕鏈包含本文所述之抗體的VL FR和CDR（參見例如，表2和6）。
在一些方面，本文提供的多核苷酸或多核苷酸的組合包含編碼與GDF-15（例如，人GDF-15）免疫特異性結合的抗體或其抗原結合片段的核苷酸序列或核苷酸序列的組合，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈，其中該重鏈包含重鏈可變結構域和重鏈恒定區，該重鏈可變結構域包含表3中所列的胺基酸序列，該重鏈恒定區包含表8中所列的重鏈恒定區序列（例如，SEQ ID NO: 473或474）。
在一些方面，本文提供的多核苷酸或多核苷酸的組合包含編碼與GDF-15（例如，人GDF-15）免疫特異性結合的抗體或其抗原結合片段的核苷酸序列或核苷酸序列的組合，其中該抗體或其抗原結合片段包含輕鏈，其中該輕鏈包含輕鏈可變結構域和輕鏈恒定區，該輕鏈可變結構域包含表4中所列的胺基酸序列，該輕鏈恒定區包含表8中所列的輕鏈恒定區序列（例如，SEQ ID NO: 475）。
在一些方面，本文提供的多核苷酸或多核苷酸的組合包含編碼與GDF-15（例如，人GDF-15）免疫特異性結合的抗體或其抗原結合片段的核苷酸序列或核苷酸序列的組合，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i) 重鏈，其中該重鏈包含重鏈可變結構域和重鏈恒定區，該重鏈可變結構域包含表3中所列的胺基酸序列，該重鏈恒定區包含表8中所列的重鏈恒定區序列（例如，SEQ ID NO: 473或474）和 (ii) 輕鏈，其中該輕鏈包含輕鏈可變結構域和輕鏈恒定區，該輕鏈可變結構域包含表4中所列的胺基酸序列，該輕鏈恒定區包含表8中所列的輕鏈恒定區序列（例如，SEQ ID NO: 475）。
在一些方面，本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15結合並且由表9中列出的編碼VH和/或VL的DNA序列編碼。因此，本文還提供了包含核酸的多核苷酸，該核酸包含表9中列出的編碼VH和/或VL的序列。 [ 表 9] ：編碼 VH 和 VL 的 DNA 序列的 SEQ ID NO
抗體 VH DNA （ SEQ ID NO: ） VL DNA （ SEQ ID NO: ）
AB1170002 1 10
AB1170006 19 28
AB1170010 37 46
AB1170019 55 64
AB1170028 73 82
AB1170036 91 100
AB1170040 109 118
AB1170043 127 136
AB1170047 145 154
AB1170069 163 172
AB1170070 181 190
AB1170072 199 208
AB1170073 217 226
AB1170074 235 244
AB1170086 253 262
AB1170148 271 280
AB1170242 289 298
AB1170243 307 316
AB1170241 325 334
AB1170244 343 352
AB1170245 361 370
AB1170246 379 388
AB1170247 397 406
AB1170248 415 424
AB1170249 433 442
AB1520085 451 460
在一些方面，多核苷酸包含含有表9中列出的編碼VH的序列的核苷酸和含有編碼重鏈恒定區（例如，SEQ ID NO: 473和474）的序列的核苷酸。在一些方面，多核苷酸包含含有表9中列出的編碼VL的序列的核苷酸和含有編碼輕鏈恒定區（例如，SEQ ID NO: 475）的序列的核苷酸。
本文還提供編碼與GDF-15特異性結合的本文所述之抗體或其抗原結合片段的多核苷酸，該等多核苷酸例如藉由密碼子/RNA優化、異源訊息序列替代和消除mRNA不穩定元件而得以優化。藉由引入密碼子變化（例如，由於遺傳密碼的簡併性而編碼相同胺基酸的密碼子變化）和/或消除mRNA中的抑制區來生成編碼與GDF-15特異性結合的抗體或其抗原結合片段或其結構域（例如，重鏈、輕鏈、VH結構域或VL結構域）的優化核酸以進行重組表現之方法可以藉由相應地調整例如美國專利案號5,965,726、6,174,666、6,291,664、6,414,132和6,794,498中描述的優化方法來進行。
可以使用本領域熟知的方法（例如PCR和其他分子選殖方法）從來自合適的來源（例如融合瘤）的核酸生成編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段或其結構域的多核苷酸。例如，使用可與已知序列的3’和5’末端雜交的合成引物進行的PCR擴增可以使用從產生目的抗體的融合瘤細胞獲得的基因組DNA進行。此類PCR擴增方法可以用於獲得包含編碼抗體或其抗原結合片段的輕鏈和/或重鏈的序列的核酸。此類PCR擴增方法可以用於獲得包含編碼抗體或其抗原結合片段的可變輕鏈區和/或可變重鏈區的序列的核酸。可將擴增的核酸選殖到載體中以在宿主細胞中表現並進一步選殖，例如以生成嵌合抗體和人源化抗體或其抗原結合片段。
本文提供的多核苷酸可以例如呈RNA的形式或呈DNA的形式。DNA包括cDNA、基因組DNA和合成DNA，並且DNA可為雙股的或單股的。如果是單股的，則DNA可為編碼股或非編碼（反義）股。在一些方面，多核苷酸係缺少一或多個內源性內含子的cDNA或DNA。在一些方面，多核苷酸係非天然存在的多核苷酸。在一些方面，多核苷酸係重組產生的。在一些方面，多核苷酸係分離的。在一些方面，多核苷酸係基本上純的。在一些方面，多核苷酸係從天然組分中純化的。 III(b). 載體和宿主細胞
本揭露進一步提供了一或多種載體，該一或多種載體包含一或多種編碼與人GDF-15結合的抗體或其抗原結合片段的核酸序列（視需要其中一或多種抗體或其抗原結合片段係單株抗體或片段）。載體可為例如質體、游離基因體、黏接質體、病毒載體（例如，反轉錄病毒載體或腺病毒載體）或噬菌體。合適的載體和載體製備之方法係本領域熟知的（參見例如，Sambrook等人, Molecular Cloning, a Laboratory Manual [分子選殖：實驗室手冊], 第3版, 冷泉港出版社（Cold Spring Harbor Press）, 紐約冷泉港（Cold Spring Harbor, N.Y.）(2001)，以及Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology [當前分子生物學方案], 格林出版協會（Greene Publishing Associates）和約翰·威利父子公司（John Wiley & Sons）, 紐約州紐約市 (1994)）。
除了編碼與人GDF-15結合的抗體或其抗原結合片段（視需要其中該抗體或其抗原結合片段係單株抗體或片段）的核酸序列以外，期望載體包含在宿主細胞中提供編碼序列的表現的表現控制序列，如啟動子、增強子、多腺苷酸化訊息、轉錄終止子、內部核糖體進入位點（IRES）等。示例性表現控制序列係本領域已知的並且描述於例如Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology [基因表現技術：酶學方法], 第185卷, 學術出版社（Academic Press）, 加利福尼亞州聖地牙哥市（San Diego, Calif.）(1990)。
可以將包含編碼與人GDF-15結合的抗體或其抗原結合片段（視需要其中一或多種抗體或其抗原結合片段係單株抗體或片段）的一或多種核酸的一或多種載體引入能夠表現由其編碼的多肽的宿主細胞，包括任何合適的原核或真核細胞。因此，本揭露提供了包含載體的分離的細胞。可以使用的宿主細胞包括如下那些宿主細胞：該等宿主細胞可容易且可靠地生長、具有相當快的生長速率、具有良好表徵的表現系統、並且可以容易且高效地轉化或轉染。合適的原核細胞之實例包括但不限於來自芽孢桿菌屬（Bacillus）（如枯草桿菌（Bacillus subtilis）和短芽孢桿菌（Bacillus brevis））、大腸桿菌屬（Escherichia）（如大腸桿菌）、假單胞菌屬（Pseudomonas）、鏈黴菌屬（Streptomyces）、沙門氏菌屬（Salmonella）、和伊文氏桿菌屬（Erwinia）的細胞。特別有用的原核細胞包括各種大腸桿菌菌株（例如，K12、HB101（ATCC編號33694）、DH5a、DH10、MC1061（ATCC編號53338）、和CC102）。合適的真核細胞係本領域已知的並且包括例如酵母細胞、昆蟲細胞、和哺乳動物細胞。在一些方面，該載體在哺乳動物細胞中表現。許多合適的哺乳動物宿主細胞係本領域已知的，並且許多可從美國典型培養物保藏中心（ATCC，馬納沙斯（Manassas），維吉尼亞州（VA））獲得。合適的哺乳動物細胞之實例包括但不限於中國倉鼠卵巢細胞（CHO）（ATCC編號CCL61）、CHO DHFR細胞（Urlaub等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊], 97: 4216- 4220 (1980)）、人胚胎腎（HEK）293或293T細胞（ATCC編號CRL1573）和3T3細胞（ATCC編號CCL92）。其他合適的哺乳動物細胞系係猴COS-1（ATCC編號CRL1650）和COS-7細胞系（ATCC編號CRL1651），以及CV-1細胞系（ATCC編號CCL70）。該哺乳動物細胞理想地是人細胞。例如，該哺乳動物細胞可為人淋巴或淋巴衍生的細胞系，如前B淋巴球來源的細胞系、PER.C6®細胞系（荷蘭克魯塞爾生物製藥公司（Crucell Holland B.V.），荷蘭）、或人胚胎腎（HEK）293或293T細胞（ATCC編號CRL1573）。
可以藉由轉染、轉化或轉導將編碼本文所述之任一種抗體或抗原結合片段（視需要單株抗體或片段）中的胺基酸的核酸序列引入到細胞中。
一旦本文所述之抗體或其抗原結合片段已經藉由重組表現產生，就可以藉由本領域已知的用於免疫球蛋白分子的純化之任何方法將其純化，例如，藉由層析法（例如，離子交換層析法、親和層析法（特別是藉由對於蛋白質A純化後的特異性抗原的親和層析法）以及粒徑排阻層析法）、離心、差別溶解度，或者藉由用於蛋白的純化的任何其他標準技術。進一步地，本文所述之抗體或其抗原結合片段可以融合至本文所述之或者本領域中另外已知的異源多肽序列，以便促進純化。 IV. 藥物組成物
本文提供了包含如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段的組成物。在一些方面，具有所希望的純度的抗體或其抗原結合片段存在於包含例如生理學上可接受的載劑、賦形劑或穩定劑的配製物中（Remington’s Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學] (1990) 麥克出版公司（Mack Publishing Co.）, 賓夕法尼亞州伊斯頓（Easton, PA））。可接受的載劑、賦形劑或穩定劑在所採用的劑量及濃度下對接受者無毒。適用用於腸胃外投與的配製物包括水性和非水性等滲無菌注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、和使該配製物與預期接受者的血液等滲的溶質、以及水性和非水性無菌懸浮液，該水性和非水性無菌懸浮液可以包括助懸劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑、和防腐劑。
在一些方面，藥物組成物包含如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、以及藥學上可接受的載劑（參見例如，Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus [雷明頓：有事實和比較的藥學科學和實踐：藥品事實+], 第20版 (2003)；Ansel等人, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems [藥物劑型和藥物遞送系統], 第7版, 利平科特威廉姆斯和威爾金斯出版公司（Lippencott Williams and Wilkins）(2004)；Kibbe等人, Handbook of Pharmaceutical Excipients [藥用輔料手冊], 第3版, 醫藥出版社（Pharmaceutical Press）(2000)）。在一些方面，本文所述之藥物組成物用作藥物。用於體內投與的組成物可為無菌的。這容易藉由例如經無菌濾膜過濾而實現。
本文所述之藥物組成物可用於在體內或體外發揮生物學作用。
本文所述之藥物組成物可用於治療癌症。在一些方面，癌症係鱗狀細胞癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、胃腸（道）癌、腎臟癌、卵巢癌、肝癌、結直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、軟骨肉瘤、神經母細胞瘤、胰臟癌、多形性神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、腦癌、胃部癌、膀胱癌、肝癌（肝細胞癌（HCC））、乳癌、結腸癌、頭頸癌、鱗狀細胞頭頸癌、腎細胞癌、Merkel氏細胞癌、尿路上皮癌、胸腺癌、上皮癌、唾液癌、絨毛膜癌、口腔癌、皮膚癌或食管癌。在一些方面，該癌症係結直腸癌（CRC）、胃（胃部）癌、肝癌（肝細胞癌（HCC））、腎細胞癌（RCC）、膀胱癌、食管癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、或前列腺癌。該癌症可為GDF-15表現性癌症。
本文所述之藥物組成物可用於抑制癌細胞的增殖。該等癌細胞可為鱗狀細胞癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、胃腸（道）癌、腎臟癌、卵巢癌、肝癌、結直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、軟骨肉瘤、神經母細胞瘤、胰臟癌、多形性神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、腦癌、胃部癌、膀胱癌、肝癌（肝細胞癌（HCC））、乳癌、結腸癌、頭頸癌、鱗狀細胞頭頸癌、腎細胞癌、Merkel氏細胞癌、尿路上皮癌、胸腺癌、上皮癌、唾液癌、絨毛膜癌、口腔癌、皮膚癌或食管癌細胞。在一些方面，該等癌細胞係結直腸癌（CRC）、胃（胃部）癌、肝癌（肝細胞癌（HCC））、腎細胞癌（RCC）、膀胱癌、食管癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、或前列腺癌細胞。該等癌細胞可為GDF-15表現性癌細胞。
本文所述之藥物組成物可用於活化樹突狀細胞、增加T細胞的增殖、和/或增加Th1細胞的分化。樹突狀細胞、T細胞、和/或Th1細胞可以在體外。樹突狀細胞、T細胞、和/或Th1細胞可以在受試者（例如，人受試者）中。在一些方面，該受試者（例如，人受試者）患有癌症。
本文所述之藥物組成物可用於治療惡病質。在一些方面，本文提供的藥物組成物用於治療疾病或病症，如惡病質。在一些方面，該惡病質與選自由以下組成之群組的潛在疾病相關：癌症、慢性心臟衰竭、慢性腎臟病、COPD、AIDS、多發性硬化、類風濕性關節炎、敗血症、和結核病。
在一些方面，本文提供的藥物組成物用於抑制與惡病質相關的肌肉質量的損失和脂肪質量的損失。在一些方面，該惡病質與選自由以下組成之群組的潛在疾病相關：癌症、慢性心臟衰竭、慢性腎臟病、COPD、AIDS、多發性硬化、類風濕性關節炎、敗血症、和結核病。
在一些方面，本文提供的藥物組成物用於抑制或減少與惡病質相關的非自願的體重減輕。
在一些方面，本文提供的藥物組成物用於抑制與惡病質相關的器官質量的損失、肌肉質量的損失、脂肪質量的損失、和非自願的體重減輕。在一些方面，該惡病質與選自由以下組成之群組的潛在疾病相關：癌症、慢性心臟衰竭、慢性腎臟病、COPD、AIDS、多發性硬化、類風濕性關節炎、敗血症、和結核病。在一些方面，該器官係腎、肝、心、或脾。
在一些方面，本文提供的藥物組成物用於治療與惡病質相關的肌少症。
在一些方面，本文提供的藥物組成物用於降低惡病質的發生率和/或嚴重程度，從而增加能夠引起惡病質的抗癌劑的最大耐受劑量。
在一些方面，本文提供的藥物組成物用於增加患有惡病質的受試者的食慾。在一些方面，該惡病質與選自由以下組成之群組的潛在疾病相關：癌症、慢性心臟衰竭、慢性腎臟病、COPD、AIDS、多發性硬化、類風濕性關節炎、敗血症、和結核病。 V. 治療用途和方法
在各個方面，本文提供了使用如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文所述之其藥物組成物之體外和體內方法。
在一些方面，本文提供了治療癌症之方法。治療癌症之方法可包括向有需要的受試者投與如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文所述之其藥物組成物。
在一些方面，本文提供了抑制受試者中的癌細胞的增殖之方法。抑制受試者中的癌細胞的增殖之方法可包括向有需要的受試者投與如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文所述之其藥物組成物。該受試者可為例如患有癌症的受試者。
在一些方面，本文提供了增加受試者中的樹突狀細胞的活化之方法。增加受試者中的樹突狀細胞的活化之方法可包括向有需要的受試者投與如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文所述之其藥物組成物。該受試者可為例如患有癌症的受試者。
在一些方面，本文提供了增加受試者中的T細胞的增殖之方法。增加受試者中的T細胞的增殖之方法可包括向有需要的受試者投與如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文所述之其藥物組成物。該受試者可為例如患有癌症的受試者。
在一些方面，本文提供了增加受試者中的Th1細胞的分化之方法。增加受試者中的Th1細胞的分化之方法可包括向有需要的受試者投與如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文所述之其藥物組成物。該受試者可為例如患有癌症的受試者。
在一些方面，本文提供了治療惡病質之方法。治療惡病質之方法可包括向有需要的受試者投與如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文所述之其藥物組成物。在一些方面，該惡病質與選自由以下組成之群組的潛在疾病相關：癌症、慢性心臟衰竭、慢性腎臟病、COPD、AIDS、多發性硬化、類風濕性關節炎、敗血症、和結核病。
在一些方面，本文提供了抑制與惡病質相關的肌肉質量的損失和脂肪質量的損失之方法。抑制與惡病質相關的肌肉質量的損失和脂肪質量的損失之方法可包括向有需要的受試者投與如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文所述之其藥物組成物。在一些方面，該惡病質與選自由以下組成之群組的潛在疾病相關：癌症、慢性心臟衰竭、慢性腎臟病、COPD、AIDS、多發性硬化、類風濕性關節炎、敗血症、和結核病。
在一些方面，本文提供了抑制或減少與惡病質相關的非自願的體重減輕之方法。抑制或減少與惡病質相關的非自願的體重減輕之方法可包括向有需要的受試者投與如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文所述之其藥物組成物。
在一些方面，本文提供了抑制與惡病質相關的器官質量的損失、肌肉質量的損失、脂肪質量的損失、和非自願的體重減輕之方法。抑制與惡病質相關的器官質量的損失、肌肉質量的損失、脂肪質量的損失、和非自願的體重減輕之方法可包括向有需要的受試者投與如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文所述之其藥物組成物。在一些方面，該惡病質與選自由以下組成之群組的潛在疾病相關：癌症、慢性心臟衰竭、慢性腎臟病、COPD、AIDS、多發性硬化、類風濕性關節炎、敗血症、和結核病。在一些方面，該器官係腎、肝、心、或脾。
在一些方面，本文提供了治療與惡病質相關的肌少症之方法。治療與惡病質相關的肌少症之方法可包括向有需要的受試者投與如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文所述之其藥物組成物。
在一些方面，本文提供了降低惡病質的發生率和/或嚴重程度、從而增加能夠引起惡病質的抗癌劑的最大耐受劑量之方法。降低惡病質的發生率和/或嚴重程度、從而增加能夠引起惡病質的抗癌劑的最大耐受劑量之方法可包括向有需要的受試者投與如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文所述之其藥物組成物。
在一些方面，本文提供了增加患有惡病質的受試者的食慾之方法。增加患有惡病質的受試者的食慾之方法可包括向有需要的受試者投與如本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文所述之其藥物組成物。在一些方面，該惡病質與選自由以下組成之群組的潛在疾病相關：癌症、慢性心臟衰竭、慢性腎臟病、COPD、AIDS、多發性硬化、類風濕性關節炎、敗血症、和結核病。
如本文提供的抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文提供的其藥物組成物可藉由任何合適的手段投與。
當單獨使用或與一或多種其他另外的治療劑組合使用時，如本文提供的抗GDF-15抗體或其抗原結合片段、或如本文提供的其藥物組成物之合適的劑量和給藥方案將取決於待治療的疾病、疾病的嚴重程度和病程、投與途徑等因素。
在一些方面，本文提供了用作藥物的本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物。
在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在治療癌症之方法中使用。在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在治療受試者中的癌症之方法中使用，該方法包括向該受試者投與有效量的本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物。
在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在治療惡病質之方法中使用。在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在治療受試者中的惡病質之方法中使用，該方法包括向該受試者投與有效量的本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物。
在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，其用於在抑制與惡病質相關的肌肉質量和脂肪質量的損失之方法中使用。在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在抑制患者中與惡病質相關的肌肉質量和脂肪質量的損失之方法中使用，該方法包括向該受試者投與有效量的本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物。
在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在抑制或減少與惡病質相關的非自願的體重減輕之方法中使用。在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在抑制或減少患者中與惡病質相關的非自願的體重減輕之方法中使用，該方法包括向該受試者投與有效量的本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物。
在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在抑制與惡病質相關的器官質量的損失、肌肉質量的損失、脂肪質量的損失、和非自願的體重減輕之方法中使用。在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在抑制受試者中與惡病質相關的器官質量的損失、肌肉質量的損失、脂肪質量的損失、和非自願的體重減輕之方法中使用，該方法包括向該受試者投與有效量的本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物。
在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在治療與惡病質相關的肌少症之方法中使用。在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在治療患者中與惡病質相關的肌少症之方法中使用，該方法包括向該受試者投與有效量的本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物。
在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在降低惡病質的發生率和/或嚴重程度、從而增加能夠引起惡病質的抗癌劑的最大耐受劑量之方法中使用。在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在降低惡病質的發生率和/或嚴重程度、從而增加能夠引起惡病質的抗癌劑的最大耐受劑量之方法中使用，該方法包括向該受試者投與有效量的本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物。
在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在增加患有惡病質的受試者的食慾之方法中使用。在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物，用於在增加患有惡病質的受試者的食慾之方法中使用，該方法包括向該受試者投與有效量的本文提供的抗體或其抗原結合片段或藥物組成物。 VI. 檢測和診斷用途
本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段可用於使用熟悉該項技術者已知的經典方法測定生物樣本中的GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）的水平，該等方法包括免疫測定法（如酶聯免疫吸附測定法（ELISA））、免疫沈澱法、或西方墨點法。合適的抗體測定標記係本領域已知的，並且包括酶標記，如葡萄糖氧化酶；放射性同位素，如碘（125I、121I）、碳（14C）、硫（35S）、氚（3H）、銦（121In）、和鎝（99Tc）；發光標記，如流明諾；以及螢光標記，如螢光素和玫瑰紅，以及生物素。此類標記可用於標記本文所述之抗體或其抗原結合片段。可替代地，識別本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段的第二抗體或其抗原結合片段可被標記並與抗GDF-15抗體或其抗原結合片段組合使用以檢測GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）水平。
測定GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）的表現水平旨在包括直接地（例如，藉由確定或估計絕對蛋白水平）或相對地（例如，藉由與第二生物樣本中的與疾病相關的蛋白水平比較）定性或定量測量或估計第一生物樣本中的GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）的水平。可測量或估計第一生物樣本中的GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）表現水平，並與標準GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）水平比較，該標準取自從沒有該障礙的個體獲得的第二生物樣本，或者藉由求取來自沒有該障礙的個體群體的水平的平均值而確定。正如本領域將理解的，一旦已知「標準」GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）水平，其可重複用作為比較的標準品。
如本文所用，術語「生物樣本」係指從潛在地表現GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）的受試者、細胞系、組織、或其他細胞來源獲得的任何生物樣本。用於從動物（例如，人）獲得組織活檢物和體液之方法係本領域熟知的。
升高的GDF-15水平與癌症（例如，結直腸癌和非小細胞肺癌）的總體存活率降低相關。因此，本文所述之抗GDF-15抗體可用於預後、診斷、監測和篩選應用，包括熟練的技術者熟知和標準的並且基於本說明書的體外和體內應用。
本文所述之抗GDF-15抗體及其抗原結合片段可攜帶可檢測的或功能性標記。當使用螢光標記時，可以利用當前可用的顯微鏡術和螢光激活細胞分選分析（FACS）或本領域已知的兩種方法程序的組合來鑒定和定量特異性結合成員。本文所述之抗GDF-15抗體或其抗原結合片段可攜帶螢光標記。示例性螢光標記包括例如反應性探針和軛合探針，例如，胺基香豆素（Aminocoumarin）、螢光素和德克薩斯紅（Texas red）、Alexa Fluor染料、Cy染料和DyLight染料。抗GDF-15抗體可攜帶放射性標記，如同位素3H、14C、32P、35S、36Cl、51Cr、57Co、58Co、59Fe、67Cu、90Y、99Tc、111In、117Lu、121I、124I、125I、131I、198Au、211At、213Bi、225Ac和186Re。當使用放射性標記時，可以利用本領域已知的當前可用的計數程序來鑒定和定量針對GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）的抗GDF-15抗體或抗原結合片段的特異性結合。在該標記係酶的情況下，可以藉由如本領域已知的目前利用的比色、分光光度、螢光分光光度、安培或氣體定量技術中的任何一種來完成檢測。這可以藉由在允許抗體或其抗原結合片段與GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）之間形成複合物的條件下，使樣本或對照樣本和與抗GDF-15抗體或其抗原結合片段接觸來實現。在樣本和對照中檢測並比較抗體或其抗原結合片段與GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）之間形成的任何複合物。鑒於本文所述之抗體或其抗原結合片段與人GDF-15的特異性結合，該等抗體或其抗原結合片段可用於特異性檢測樣本中的GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）表現。本文所述之抗體或其抗原結合片段也可用於經由免疫親和純化來純化GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）。
本文還包括一種測定系統，該測定系統可以以測試套組（kit）的形式製備，用於定量分析GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）的存在程度。該系統或測試套組可以包含標記的組分，例如標記的抗體或抗原結合片段，以及一或多種另外的免疫化學試劑。有關套組的更多資訊，參見例如下文第VII節。
在一些方面，本文提供了體外檢測樣本中的GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）之方法，該方法包括使所述樣本與抗體或其抗原結合片段接觸。在一些方面，本文提供了本文提供的抗體或其抗原結合片段用於體外檢測樣本中的GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）之用途。在一些方面，本文提供了一種本文提供的抗體或其抗原結合片段或組成物，用於在檢測受試者中或從受試者獲得的樣本中的GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）中使用。在一些方面，本文提供了用作診斷劑的本文提供的抗體或其抗原結合片段。在一些方面，該抗體包含可檢測標記。 VII. 套組
本文提供了包含本文所述之一或多種抗體或其抗原結合片段的套組。在一些方面，本文提供了一種藥物包裝或套組，該藥物包裝或套組包含填充有本文所述之藥物組成物的一或多種成分，如本文提供的一或多種抗體或其抗原結合片段的一或多個容器。視需要，與這樣一或多個容器相關聯的可為由管理藥物或生物製品的製造、使用或銷售的政府機構規定的形式的公告，該公告反映該機構針對人類投與，對製造、使用或銷售的許可。
本文還提供了可在檢測方法中使用的套組。在一些方面，套組在一或多個容器中包含本文所述之抗體或其抗原結合片段，較佳的是純化的抗體或其抗原結合片段。在一些方面，本文所述之套組含有可以用作對照的基本上分離的GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）。在一些方面，本文所述之套組進一步包含不與GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）反應的對照抗體或其抗原結合片段。在一些方面，本文所述之套組含有一或多種用於檢測抗體或其抗原結合片段與GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）結合之要素（例如，抗體或其抗原結合片段可以與可檢測底物（如螢光化合物、酶底物、放射性化合物或發光化合物）軛合，或識別第一抗體或其抗原結合片段的第二抗體或其抗原結合片段可與可檢測底物軛合）。在一些方面，本文提供的套組可包括重組產生的或化學合成的GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）。套組中提供的GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）還可附接到固體支撐體上。在一些方面，以上所述套組的檢測裝置包括GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）所附接到其上的固體支撐體。這樣的套組還可以包括未附接的報告因子標記的抗GDF-15抗體或其抗原結合片段或抗小鼠/大鼠抗體或其抗原結合片段。在這方面，可以藉由所述報告子標記的抗體或其抗原結合片段的結合來檢測抗體或其抗原結合片段與GDF-15蛋白（例如，人GDF-15蛋白）的結合。 實例
以說明的方式而不是以限制的方式提供本節中之實例。 實例 1 ：用於表現和純化人、石蟹獼猴和小鼠 GDF-15 蛋白之方法
在用於表現人和石蟹獼猴成熟GDF-15蛋白的構建體的設計中使用的蛋白質序列源自UniProt條目Q99988（人；SEQ ID NO: 469）和G7PWZ3（石蟹獼猴（cyno）；SEQ ID NO: 470）。除了野生型人GDF-15蛋白外，還產生了常見變體H202D（MAF = 0.231；SEQ ID NO: 471）（Ensembl ENST00000252809.3）。小鼠GDF-15序列源自Uniprot條目Q9Z0J7（SEQ ID NO: 472）。
Figure 02_image003
Figure 02_image005
不加標籤的人和石蟹獼猴 GDF-15 蛋白
將與人和石蟹獼猴GDF-15（殘基197-308）的成熟肽對應的序列選殖到pET-28a（默克公司（Merck））細菌表現載體中。使構建體在BL21（DE3）細胞（生命技術公司（Life Technologies））中表現，將其從包涵體中提取，並使用標準技術重新折疊。使用標準技術使蛋白經歷陽離子交換和粒徑排阻層析進行純化。 哺乳動物表現的帶 His 和 FLAG 標籤的人和石蟹獼猴 GDF-15 蛋白
將編碼N末端聚組胺酸（聚His）和FLAG標籤的成熟人和石蟹獼猴GDF-15蛋白選殖到pDEST12.2 OriP（賽默飛世爾公司（Thermo Fisher））載體中。將構建體在Expi293F細胞（賽默飛世爾公司）中表現，並使用標準固定化金屬親和層析和粒徑排阻層析純化法從條件培養基中純化。 帶 His 和 FLAG 標籤的小鼠 GDF-15 蛋白的選殖、表現和純化
設計了FLAG和聚His標籤緊接弗林蛋白酶切割位點的C末端的全長小鼠GDF-15構建體，並將其選殖到pDEST12.2 OriP（賽默飛世爾公司）載體中。將小鼠GDF-15質體和編碼弗林蛋白酶蛋白的質體共轉染到中國倉鼠卵巢（CHO）細胞中。使用標準固定化金屬親和層析和粒徑排阻層析純化法從條件培養基中純化成熟的二聚體小鼠GDF-15蛋白。 人 GDF-15 先質
將全長人GDF-15（GDF-15先質）Fc融合構建體設計為缺失GDF-15殘基190-196（Bauskin等人 2010）並具有N末端Fc和聚His標籤。將該構建體選殖到pDEST12.2 OriP（賽默飛世爾科技公司）中並與互補Fc構建體共轉染到CHO細胞中。使用MabSelect PrismA柱（通用醫療集團（GE Healthcare））從條件培養基中純化二聚體GDF-15先質蛋白。使用TEV蛋白酶切割Fc標籤，並使用標準固定化金屬親和層析和粒徑排阻層析進一步純化釋放的His-GDF-15先質蛋白。 用於破壞齧齒動物免疫後的耐受性的小鼠 GDF-15 之毒素融合形式
為了用重組小鼠GDF-15破壞免疫小鼠後的耐受性，將該蛋白質與含有T細胞表位的抗原融合。首先，設計了成熟的小鼠GDF-15（殘基189-303）構建體，該構建體在N末端與Fc標籤融合，TEV切割位點置於Fc標籤與GDF-15之間。將該構建體選殖到pDEST12.2 OriP（賽默飛世爾科技公司）中並與互補Fc構建體共轉染到CHO細胞中。使用MabSelect PrismA柱從條件培養基中純化帶二聚體Fc標籤的GDF-15蛋白，然後使用TEV蛋白酶切割以產生二聚體小鼠GDF-15。將小鼠GDF15與修飾形式的細菌毒素共價融合，該細菌毒素係白喉毒素片段A（DTA）或源自破傷風毒素（TT）的二肽（由Percival-Alwyn等人, 2015描述），以產生免疫原His-TT-小鼠GDF-15和His-DTA-小鼠GDF-15。帶His標籤的DTA係使用細菌表現系統產生的，帶His標籤的TT係使用CHO細胞產生的。使用標準固定化金屬親和層析和粒徑排阻層析技術純化抗原。 實例 2 ：藉由融合瘤技術生成抗人 GDF-15 抗體之方法 免疫
使用重組人GDF-15（hGDF-15）免疫CD1小鼠。使用兩組小鼠。對於組1，用不帶標籤的hGDF-15免疫小鼠，並用帶10個組胺酸標籤的hGDF-15免疫組2的小鼠。
將重組蛋白稀釋在PBS中，用等體積的完全弗氏佐劑乳化，並在兩個位點處注射到小鼠中。對於後續的三次注射，將蛋白質在弗氏不完全佐劑中乳化，並如上進行注射。在第24天藉由腹膜內注射在PBS中的重組蛋白進行最後一次加強。
在免疫前、第一次免疫後第13天、和第二次免疫後第20天從小鼠獲得尾靜脈血。藉由血清ELISA確定針對人GDF-15的IgG滴度。將具有最高滴度的動物用於融合瘤生成。 評估針對 hGDF-15 的小鼠免疫響應
使用標準技術在96孔微量滴定板中藉由ELISA確定針對人GDF-15和不相關蛋白對照的血清IgG滴度。使用HRP標記的多株山羊抗小鼠IgG特異性二抗（Jackson Immunolabs）檢測抗體，並使用TMB底物（西格瑪公司（Sigma））使測定顯色，隨後添加0.5 M硫酸以終止反應。然後使用PerkinElmer EnVision 2103多標記板讀取器讀取該等板。
繪製人GDF-15和不相關蛋白的血清滴定曲線並計算各自的曲線下面積（AUC）。 單株小鼠 IgG 分離
在最後一次加強後四天，無菌地收穫淋巴結，並藉由機械破壞分離細胞，然後對細胞進行計數。將該等細胞與SP2/0骨髓瘤細胞混合，並使用電融合裝置融合。所得融合物與基於甲基纖維素的半固體培養基混合，並鋪板到OmniTray板中。半固體培養基包含CloneMatrix和DMEM，該DMEM補充有20%FCS、10%BM Condimed H1、1 mM的丙酮酸鈉和OPI培養基補充物、2%次黃嘌呤氮絲胺酸和FITC軛合的山羊抗-大鼠IgG。將半固體培養基中的細胞在5% CO 2培養箱中在37°C下培養13天。在該孵育時間段期間，殖株集落從單一祖融合瘤細胞形成。該等集落分泌IgG，該IgG藉由存在於半固體培養基中的FITC軛合的抗IgG截留在集落的附近。當藉由ClonePix FL菌落採集器（分子裝置公司（Molecular Devices））視覺化時，在呈螢光「光暈」的細胞周圍可以觀察到所得免疫複合物形成。然後，將該等有光暈的集落挑入96孔微量滴定板。
培養3-5天後，收穫挑取的集落的上清液並針對人GDF-15結合進行篩選。 DNA 定序和小鼠 IgG 的純化
使用磁性寡（dT）顆粒從融合瘤細胞中提取信使RNA（mRNA）並反轉錄成cDNA。使用特異於所有小鼠IgG亞類的聚C（poly-C）和恒定區VH或VL引物進行PCR擴增。 小鼠 IgG 純化
細胞在24孔板中增殖，並在補充有HyperZero和麩醯胺酸的無血清的HL-1培養基中過量生長。10天後，將上清液轉移到96孔主機板中，並使用珀金埃爾默公司（Perkin Elmer）的追蹤系統（Minitrack）在ProPlus樹脂（Phynexus公司）上從過度生長細胞培養上清液中純化所有亞類（IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3）的小鼠IgG。所捕獲的小鼠IgG用100 mM HEPES、140 mM NaCl pH 3.0洗脫，並且然後用等體積的200 mM HEPES pH 8.0中和。在UV-Star 384孔板中，使用吸光度讀數儀於280 nm下對純化的IgG進行定量。 小鼠 IgG 的重新格式化
基本上如Persic等人, 1997所述，對小鼠融合瘤IgG殖株進行分子重新格式化以生成用於每個融合瘤的表現小鼠VH和VL結構域以及相關小鼠IgG恒定結構域的構建體。將VH結構域選殖到含有小鼠重鏈恒定結構域和調節元件的相關載體中以便在哺乳動物細胞中表現完整IgG1重鏈。相似地，將VL結構域選殖到用於表現適當的小鼠輕鏈（λ或κ）恒定結構域和調節元件的載體中，以便在哺乳動物細胞中表現完整的IgG輕鏈。為了獲得IgG，用重鏈和輕鏈IgG載體瞬時轉染哺乳動物懸浮CHO細胞。IgG被表現並分泌到培養基中。使用MabSelect SuRe層析柱（通用醫療生命科學集團（GE Healthcare Lifesciences），目錄號：11003493針對1 ml柱；11003495針對5 ml柱）和來自通用醫療生命科學集團的AktaXpress™純化系統從澄清的上清液純化IgG。使用PD-10脫鹽柱（通用醫療生命科學集團；目錄號：17085101）將洗脫的材料緩衝液交換成PBS。使用基於IgG的胺基酸序列的消光係數藉由分光光度法確定IgG的濃度（Pace等人, 1995），並使用SDS-PAGE和HP-SEC分析來分析純化的IgG的純度。 一組小鼠抗人 GDF-15 IgG 的人源化
基於體外結合和活性數據選擇抗人GDF-15小鼠IgG用於人源化，即用最近的人IgG可變結構域替代小鼠可變重鏈和輕鏈框架區。
針對IMGT人重鏈和輕鏈種系序列分析每個融合瘤殖株（VH和VL）的胺基酸序列。對於每個抗體V基因，鑒定了與鼠V基因（不包括游標殘基和CDR）最接近的單個人V基因序列。此外，對於每個V基因，還鑒定了最接近的單獨的框架區（FW1、FW2、FW3和FW4；再次，不包括游標殘基和CDR）。對於每個融合瘤殖株，選擇與所選的小鼠種系相比胺基酸改變最少的單個人種系或複合人種系。
在密碼子優化後，合成每個人源化V基因序列並進行分子重新格式化以生成如上所述之具有以下修飾的人IgG1 TM抗體。將VH結構域選殖到含有人重鏈恒定結構域和調節元件的載體中以便在哺乳動物細胞中表現完整的IgG1重鏈。該恒定區含有三重突變（TM）L234F/L235E/P331S（SEQ ID NO: 474），導致效應子無效的人IgG1。相似地，將VL結構域選殖到用於表現人輕鏈（κ）恒定結構域和調節元件的載體中，以便在哺乳動物細胞中表現完整的IgG輕鏈。為了獲得IgG，用重鏈和輕鏈IgG載體瞬時轉染哺乳動物懸浮CHO細胞。IgG被表現並分泌到培養基中。使用MabSelect SuRe層析柱（通用醫療生命科學集團，目錄號：11003493針對1 ml柱；11003495針對5 ml柱）和來自通用醫療生命科學集團的AktaXpress™純化系統從澄清的上清液純化IgG。使用PD-10脫鹽柱（通用醫療生命科學集團；目錄號：17085101）將洗脫的材料緩衝液交換成PBS。使用基於IgG的胺基酸序列的消光係數藉由分光光度法確定IgG的濃度（Pace等人, 1995），並使用SDS-PAGE和HP-SEC分析來分析純化的IgG的純度。
抗體AB1170243在重鏈CDR2內發生突變，以去除序列NNG內的脫醯胺傾向。在該位置處突變為NQG生成了殖株AB1170241，其在熱應激下表現出優異的穩定性。 實例 3 ：藉由融合瘤技術生成抗鼠 GDF-15 抗體之方法 免疫
使用重組鼠GDF-15（mGDF-15）免疫CD1小鼠。使用兩組小鼠。為了在小鼠中破壞耐受性並對小鼠形式的GDF-15生成強大的免疫響應，將T輔助表位摻入免疫原中，如Percival-Alwyn等人 (2015) 所述。對於組1，用His-TT-mGDF-15免疫小鼠，並用His-DTA-mGDF-15免疫組2的小鼠。如之前所述進行免疫。如上所述，對小鼠融合瘤IgG殖株進行分子重新格式化，以生成以IgG1（D265A；SEQ ID NO: 477）形式表現小鼠VH和VL結構域的構建體。 實例 4 ：分析抗體之方法 篩選與重組 GDF-15 蛋白特異性結合的融合瘤 IgG
對用人GDF-15免疫生成的上清液和純化的IgG進行篩選，以鑒定與人、石蟹獼猴、或小鼠GDF-15特異性結合的IgG。HTRF（均相時間分辨螢光）測定基於在滴定測試抗體與生物素化的人H202D GDF-15變體、石蟹獼猴GDF-15和小鼠GDF-15結合時可測量的FRET信號的檢測。銪穴狀化合物（EuK）標記的鏈黴親和素和抗人IgG XL665（Cis Bio公司）分別用作充當能量供體和受體的二級檢測試劑。在測試抗體結合不存在的情況下，沒有可檢測的FRET螢光。當測試抗體與GDF-15結合時，導致二級試劑供體/受體對之間的物理接近，這導致FRET。在Envision板讀取器上按比率[665 nm（受體）/620 nm（供體）]測量FRET，並使用PRISM 6®軟體（Graphpad）將數據作圖。數據呈現於表10中。 以均相測定形式篩選用於與重組人 GDF-15 蛋白競爭性結合的融合瘤 IgG
來自用人GDF-15免疫的抗體（以來自免疫的粗上清液的形式或以純化的IgG的形式）係基於它們結合並競爭對照抗GDF-15抗體「抗體A」識別的表位而選擇的。使用測量DyLight 650標記的抗體A與銪標記的人GDF-15（蛋白專家公司（Prospec））的結合的HTRF表位競爭測定應用生化表位競爭形式。在抗體A結合不存在的情況下，沒有可檢測的FRET螢光。當抗體A與GDF-15結合時，導致二級試劑供體/受體對之間的物理接近，這導致FRET。與識別相同或相似表位的抗體競爭將導致FRET信號的劑量依賴性降低。在Envision板讀取器上按比率[665 nm（受體）/620 nm（供體）]測量FRET，並藉由使用PRISM 6®軟體（Graphpad）將數據曲線擬合到四參數邏輯斯諦方程來確定IC 50值。數據呈現於表10和表11中。 [ 表 10]
小鼠融合瘤 IgG
殖株 ID HTRF 結合測定 用於抗體 A 表位的 HTRF 競爭測定
人 GDF-15 H202D 結合 小鼠 GDF-15 結合 石蟹獼猴 GDF-15 結合 IC 50 （ M ） SD n
AB1170002 是 否 是 6.10E-09 4.38E-09 3
AB1170006* 是 是 是 9.71E-08 7.98E-07 3
AB1170010 是 是 是 7.58E-10 1.86E-10 3
AB1170019* 是 是 是 8.64E-10 1.15E-09 4
AB1170028* 是 是 是 4.85E-10 4.61E-11 4
AB1170036 是 是 是 6.222E-10 2.256E-10 4
AB1170040 是 是 是 1.42E-09 8.66E-10 4
AB1170043 是 是 是 1.95E-09 1.295E-09 4
AB1170047 是 是 是 1.363E-09 8.454E-10 5
AB1170069 是 是 是 7.59E-10 4.33E-10 3
AB1170070 是 是 是 6.83E-09 6.70E-09 3
AB1170072 是 是 是 6.93E-10 3.45E-10 4
AB1170073 是 是 是 2.11E-09 1.555E-09 4
AB1170074* 未測試 是 是 1.37E-09 6.89E-10 3
AB1170086 是 是 是 1.108E-09 4.733E-10 4
AB1170148 是 是 是 6.83E-08 2.40E-07 2
IC 50值代表幾何平均值。 SD = 標準差並且n = 實驗的數目。 將抗體重新格式化為mIgG1，除了標有*的那些係擴大的融合瘤殖株。 [ 表 11]
純化的人源化融合瘤 IgG
殖株 ID 用於抗體 A 表位的 HTRF 競爭測定
IC 50 （ M ） SD n
AB1170241 2.117E-10 8.674E-11 17
AB1170242 2.88E-10 ND 1.0
AB1170243 1.55E-10 6.19E-11 9
AB1170244 1.17E-09 ND 1.0
AB1170245 2.23E-09 ND 1.0
AB1170246 4.99E-09 ND 1.0
AB1170247 1.13E-08 ND 1.0
AB1170248 1.58E-09 ND 1.0
AB1170249 4.055E-10 ND 1
IC 50值代表幾何平均值，其中n ＞ 1。 也示出了SD = 標準差（SD）以及n = 實驗的數目。在n = 1的情況下，IC 50值係在一個實驗中一式兩份或一式三份的平均值。 ND = 未進行。 針對旁系同源物的 IgG 的特異性
使用標準抗原呈遞ELISA，篩選純化的人源化IgG與人GDF-15相對於與相同家族的另外兩個成員TGFβ1（安迪生物公司240-B）和BMP7（安迪生物公司354-BP/CF）的結合。人GDF-15、人TGFβ1或人BMP7被吸附到Nunc MaxisorpTM板上。去除過量的未結合的抗原後，將滴定的測試IgG添加至板。在1小時的孵育後，去除未結合的IgG。藉由添加與山葵過氧化酶（HRP）酶軛合的抗人IgG抗體並測量其與底物TMB反應的產物在450 nm處的吸光度來確定IgG結合的程度。數據呈現在圖1-3中並示出了所有測試的抗體都與人GDF-15結合，但不與人TGFβ1或人BMP7結合。 以非均相（ DELFIA ）測定形式篩選用於與重組小鼠 GDF-15 蛋白結合的融合瘤 IgG
來自用小鼠GDF-15免疫的抗體（以來自免疫的粗上清液的形式或以純化的IgG的形式）係基於它們以不同的親和力/結合強度與固定的小鼠GDF-15結合而分類的。
將小鼠GDF-15固定在高結合、超低體積384孔測定板的表面，在37°C下持續1小時，隨後洗滌，然後用過量的不相關蛋白封閉反應位點。進一步洗滌後，允許滴定的測試抗體在37°C下與固定的小鼠GDF-15結合1小時。隨後進行大量洗滌以去除未結合的IgG。將銪螯合物標記的抗小鼠IgG（珀金埃爾默公司）用作二級檢測試劑，並允許其在37°C下與結合至小鼠GDF-15的測試IgG結合1小時。在更大量的洗滌後，藉由添加DELFIA增強溶液（珀金埃爾默公司）產生信號。將板在室溫下放置20分鐘，然後在Envision板讀取器上讀取，並藉由使用PRISM 6®軟體（GraphPad）將數據曲線擬合到四參數邏輯斯諦方程來確定EC 50值。AB1520085和AB1170119抗體的數據呈現於表12中。 以均相測定形式篩選用於與重組小鼠 GDF-15 蛋白競爭性結合的融合瘤 IgG
來自用小鼠GDF-15免疫的抗體（以粗上清液或純化的IgG的形式）係基於它們結合並競爭所希望的由人抗人GDF-15 IgG（AB1170243）識別的表位（基於功能性篩選測定）來選擇的。使用測量DyLight 650標記的AB1170243（能量受體）與帶Flag標籤的小鼠GDF-15的結合的HTRF表位競爭測定應用生化表位競爭形式。使用銪標記的抗Flag（Cis-Bio公司）作為能量供體。在標記的AB1170243結合不存在的情況下，沒有可檢測的FRET螢光。當AB1170243與小鼠GDF-15結合時，導致二級試劑供體/受體對之間的物理接近，這導致FRET。與識別相同或相似表位的抗體競爭將導致FRET信號的劑量依賴性降低。在Envision板讀取器上按比率[665 nm（受體）/620 nm（供體）]測量FRET，並藉由使用PRISM 6®軟體（Graphpad）將數據曲線擬合到四參數邏輯斯諦方程來確定IC 50值。AB1520085和AB1170119抗體的數據呈現於表12中。 [ 表 12]
純化的小鼠融合瘤抗體 AB1520085
DELFIA 結合測定 用於 AB1170243 表位的 HTRF 競爭測定
抗體 結合 EC 50 SD n IC 50 SD n
AB1520085 1.58E-10 3.59E-10 2 1.13E-10 9.81E-11 8
AB1170019 2.837E-08 2.001E-08 3 7.099E-08 4.839E-08 6
AB1170241 ND ND ND 7.53E-08 ND 1
EC 50和IC 50值代表幾何平均值。 SD = 標準差並且n = 實驗的數目。 ND = 未進行。 實例 5 ： Biacore 親和力分析
表現人源化抗人GDF-15抗體或抗小鼠GDF-15小鼠IgG1的抗原結合片段（Fab）（Spooner等人 2015），並使用Biacore 8K在25°C下測量親和力。使用帶N末端Flag和His標籤的成熟重組人GDF-15、人GDF-15 H202D變體、小鼠GDF-15、和石蟹獼猴GDF-15進行實驗。使用EZ連接磺基-NHS-LC-生物素（賽默公司（Thermo））對所有物種進行化學生物素化。
使用標準胺偶合技術使在10 mM乙酸鈉pH 4.5中的4 µg/ml濃度的鏈黴親和素共價固定於C1晶片表面上。將重組的生物素化的GDF-15種類滴定到在HBS-EP+緩衝液中的鏈黴親和素晶片表面上，以實現Fab結合。
將抗GDF-15 Fab在HBS-EP+緩衝液pH 7.4中連續稀釋（0.0781-10 nM，0.195-25 nM，0.234-30 nM或3.125-200 nM）並以50 µl/min流過晶片，其中3分鐘結合並且10分鐘解離。在相同條件下進行多次僅緩衝液注射以允許最終傳感圖集減去雙參考，使用了Biacore 8K評價軟體進行分析。晶片表面以50 mM NaOH的脈衝充分再生。
在表13-20中提供了選擇殖株的Biacore親和力結果。 [表13]
AB1170241 Fab
物種 k a（M -1s -1） k d（s -1） K D（nM） n =
平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD
人 4.18E + 06 1.56E + 05 6.63E-04 1.05E-05 0.159 0.004 4
人H202D 4.45E + 06 3.17E05 6.96E-04 4.11E-05 0.156 0.004 4
石蟹獼猴 5.87E + 06 2.83E + 05 2.79E-03 1.27E-04 0.476 0.013 6
小鼠 3.07E + 06 2.58E + 05 3.29E-01 4.64E-02 107 10 3
[表14]
AB1170242 Fab
物種 k a（M -1s -1） k d（s -1） K D（nM） n =
平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD
人 7.68E + 06 6.03E + 05 2.47E-02 2.05E-03 3.22 0.09 7
人H202D 7.47E + 06 4.13E + 05 2.33E-02 7.18E-04 3.13 0.25 5
石蟹獼猴 8.50E + 06 4.24E + 05 2.45E-02 1.20E-03 2.88 0.09 7
小鼠 9.03E + 05 6.78E + 04 8.26E-01 1.76E-01 908 123 3
[表15]
AB1170243 Fab
物種 k a（M -1s -1） k d（s -1） K D（nM） n =
平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD
人 4.74E + 06 5.57E + 05 4.22E-04 1.21E-05 0.090 0.009 15
人H202D 4.85E + 06 9.05E + 05 4.25E-04 2.22E-05 0.090 0.014 13
石蟹獼猴 6.23E + 06 6.38E + 05 1.69E-03 6.01E-05 0.273 0.023 17
小鼠 3.90E + 06 8.45E + 05 2.81E-01 1.74E-02 75.0 16 8
[表16]
AB1170244 Fab
物種 k a（M -1s -1） k d（s -1） K D（nM） n =
平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD
人 2.39E + 06 1.95E + 05 5.58E-03 1.88E-04 2.35 0.17 7
人H202D 2.49E + 06 1.38E + 05 5.95E-03 2.06E-04 2.39 0.13 5
石蟹獼猴 2.64E + 06 5.65E + 04 1.45E-02 3.94E-04 5.47 0.15 8
小鼠 5.91E + 05 7.31E + 04 5.40E-01 7.09E-02 916 59 3
[表17]
AB1170245 Fab
物種 k a（M -1s -1） k d（s -1） K D（nM） n =
平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD
人 3.10E + 06 7.42E + 04 3.15E-02 8.33E-04 10.2 0.3 7
人H202D 3.07E + 06 1.21E + 05 3.21E-02 9.75E-04 10.5 0.4 6
石蟹獼猴 3.42E + 06 3.45E + 05 7.12E-02 7.14E-03 20.9 0.7 7
小鼠 6.43E + 05 1.12E + 05 1.50E + 00 1.12E-01 2404 657 3
[表18]
AB1170247 Fab
物種 k a（M -1s -1） k d（s -1） K D（nM） n =
平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD
人 4.18E + 06 2.22E + 05 3.86E-02 2.15E-03 9.24 0.32 6
人H202D 4.06E + 06 1.28E + 05 3.85E-02 1.22E-03 9.50 0.10 3
石蟹獼猴 4.58E + 06 3.81E + 05 6.86E-02 4.31E-03 15.0 0.5 6
小鼠 --* 3
* = 無結合 [表19]
AB1170249 Fab
物種 k a（M -1s -1） k d（s -1） K D（nM） n =
平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD
人 3.63E + 06 1.16E + 05 1.14E-02 1.49E-04 3.13 0.08 6
人H202D 3.72E + 06 1.08E + 05 1.13E-02 1.80E-04 3.04 0.11 5
石蟹獼猴 4.15E + 06 1.40E + 05 1.29E-02 1.03E-04 3.11 0.09 6
小鼠 8.04E + 05 6.65E + 04 9.28E-01 3.04E-01 1139 293 3
[表20]
AB1520085 Fab
物種 k a（M -1s -1） k d（s -1） K D（nM） n =
平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD
人 2.97E + 06 3.34E + 05 4.89E-03 5.02E-04 1.64 0.017 3
人H202D 2.92E + 06    4.78E-03    1.63    1
石蟹獼猴 2.79E + 06    7.80E-03    2.80    1
小鼠 1.75E + 06 9.17E + 04 2.44E-04 7.62E-06 0.140 0.012 4
實例 6 ： GDF-15 抗體抑制前列腺癌細胞的增殖
圖4中示出的結果證明GDF-15抗體抑制LNCaP前列腺癌細胞的增殖。將LNCaP細胞以5000個細胞/孔的密度鋪板在96孔板中，並用400-25 nM的在2倍稀釋系列中稀釋的指示的抗體處理。將細胞孵育3天，並使用Cell Titer Glo（普洛麥格公司）確定活力。 實例 7 ： GDF-15 抗體促進 moDC 上共刺激蛋白的上調
圖5A、5B、和5C中示出的結果證明GDF-15抗體促進單核細胞衍生的樹突狀細胞（moDC）上共刺激蛋白的上調。藉由Miltenyi套組（CD14微珠，人目錄號130-050-201）分離來自健康供體的單核細胞，並以100萬個細胞/mL的密度鋪板在6孔板中。將它們用100 ng/ml IL-4（安迪生物公司）和100 ng/mL GM-CSF（安迪生物公司）處理6天。6天後，將含有或不含有400 ng/mL的重組hu-GDF15（蛋白專家公司，目錄號CYT-335）的15 nM CD40L（恩佐生命科學國際公司（Enzo Life Sciences INT Inc））添加至該等孔和/或10 µg/ml抗GDF15抗體。兩天後，藉由流式細胞術分析細胞中CD14（博奇公司（Biolegend））和CD1a（博奇公司）的表現以確認該等細胞分化為樹突狀細胞，以及CD83（BD生物科學公司（BD Bioscience））和CD86（BD生物科學公司）的表現以測量活化。藉由ELISA測量IL-12p70的分泌。數據呈現為在GDF15不存在的情況下活化的細胞的中值螢光強度（MFI）的百分比。抗GDF15抗體能夠將CD83、CD86的表現和IL-12p70的分泌恢復到在GDF15不存在的情況下觀察到的表現水平。 實例 8 ： GDF-15 抗體逆轉 GDF15 對 T 細胞增殖的抑制
圖6和7A中示出的結果證明抗GDF-15抗體逆轉GDF15的抗增殖作用。將CD3細胞藉由EasySep人T細胞分離套組（幹細胞技術公司（Stemcell Technologies））分離，並以100,000個細胞/孔的密度鋪板在用10 µg/ml抗CD3（賽默飛世爾科技公司，目錄號16-0037）和10 µg/ml抗CD28抗體（博奇公司目錄號302923，殖株CD28.2）包被的96孔板中。添加400 ng/mL的重組hu-GDF15，並以5倍稀釋系列添加33.3-0.05 nM的抗體。使用Cell Titer Glo（普洛麥格公司）確定細胞活力，如藉由相對光單位（RSU）測量的。圖7B中的結果證明AB1520085逆轉小鼠GDF-15的抗增殖作用。抗體AB1170241和AB1520085恢復了T細胞的完全增殖。 實例 9 ： GDF-15 抗體逆轉 GDF-15 對 Th1 分化的抑制
圖8中示出的結果證明GDF-15抗體逆轉GDF-15對Th1分化的抑制。藉由EasySep人CD4+ T細胞分離套組（幹細胞技術公司）從健康供體中分離CD4+ T細胞。將細胞以250,000個細胞/孔的密度鋪板在用10 mg/mL小鼠抗人CD3抗體（安迪生物公司）包被的24孔板中。在400 ng/mL重組人GDF-15蛋白和/或10 ug/mL抗人GDF-15抗體存在的情況下持續5天，藉由CellXVivo™人Th1細胞分化套組（安迪生物公司）使T細胞偏向Th1表型。在第5天，收集培養上清液並藉由ELISA分析人TNF-α（安迪生物公司）和人IFNγ（安迪生物公司）的分泌。該圖示出了歸一化至無重組hu-GDF15時觀察到的水平的分泌水平。GDF15抗體AB1170241恢復了細胞介素分泌的全部水平。 實例 10 ： GDF-15 抗體逆轉 GDF-15 對 DC 活化標誌物下調
圖9中示出的結果證明GDF-15抗體逆轉GDF-15對樹突狀細胞（DC）活化標誌物下調。藉由Miltenyi套組（CD14微珠，人目錄號130-050-201）分離來自健康供體的單核細胞，並以100萬個細胞/mL的密度鋪板在6孔板中。將它們用100 ng/ml IL-4（安迪生物公司，目錄號204-IL-050）和100 ng/mL GM-CSF（安迪生物公司，目錄號215-GM-050）處理6天。6天後，將含有或不含有400 ng/mL的重組hu-GDF15（蛋白專家公司，目錄號CYT-335）的15 nM CD40L（恩佐生命科學國際公司，目錄號ALX-522-110-C010）和/或10 µg/ml抗GDF15抗體添加至該等孔。兩天後，藉由流式細胞術分析細胞中CD14（博奇公司，目錄號367116）和CD1a（博奇公司，目錄號300128）的表現以確認該等細胞分化為樹突狀細胞，以及CD83（BD生物科學公司）和CD86（BD生物科學公司）的表現以測量活化。將數據歸一化至在hu-GDF15不存在的情況下活化的樣本獲得的中值螢光強度（MFI）。抗GDF15抗體AB1170241恢復CD83和CD86的完全表現。 實例 11 ： GDF-15 抗體導致腫瘤消退並在抗 PD-L1 難治性和 MBT2 同基因腫瘤中具有抗腫瘤活性
圖10和12示出的結果證明抗GDF15抗體增加LL/2同基因小鼠模型中的抗原呈遞細胞和活化的T細胞。在Balb/c小鼠的側部皮下注射LL/2細胞（500,000/小鼠）。當它們被隨機分配到12隻動物/組的治療組時，允許腫瘤生長至150 mm 3。各組每週兩次用10 mg/kg的指示的抗體治療，持續共4週。使用卡尺每週兩次測量腫瘤，並示出所得的腫瘤生長曲線。用10 mg/kg的指示的抗體每週兩次治療單獨的小鼠群組（n = 6），持續一週。在第二劑量後24小時收穫腫瘤，用GentleMacs解離，並染色用於流式細胞術。使用的抗體係CD45 BV785（博奇公司）、CD11c BV480（BD公司（BectonDickinson））、CD86 APCR700（博奇公司）、CD103 PERCP-CY5.5（賽默飛世爾科技公司）、CD8 BUV737（BD公司）、CD69 BUV563（博奇公司）、和IFNγ BV711（博奇公司）。DAPI用於活/死閘控。所有數據呈現為CD45+細胞的百分比。
圖11和12示出的結果證明抗GDF15抗體增加MBT2同基因小鼠模型中的抗原呈遞細胞和活化的T細胞。在Balb/c小鼠的側部皮下注射MBT2細胞（2 x 10 6/小鼠）。當它們被隨機分配到12隻動物/組的治療組時，允許腫瘤生長至150 mm 3。各組每週兩次用10 mg/kg的指示的抗體治療，持續共4週。使用卡尺每週兩次測量腫瘤，並示出所得的腫瘤生長曲線。用10 mg/kg的指示的抗體每週兩次治療單獨的小鼠群組（n = 6），持續一週。在第二劑量後24小時收穫腫瘤，用GentleMacs解離，並染色用於流式細胞術。使用的抗體係CD45 BV785（博奇公司）、CD11c BV480（BD公司）、CD86 APCR700（博奇公司）、CD103 PERCP-CY5.5（賽默飛世爾科技公司）、CD8 BUV737（BD公司）、CD69 BUV563（博奇公司）、和IFNγ BV711（博奇公司）。DAPI用於活/死閘控。所有數據呈現為CD45+細胞的百分比。 實例 12 ： AB1170241 表位分析 GDF15 的表現和純化
GDF15蛋白按照如Bigalke等人所述之用於神經秩蛋白的類似方案（Bigalke, Janna M., 等人「Cryo-EM structure of the activated RET signaling complex reveals the importance of its cysteine-rich domain. [活化的RET傳訊複合物的冷凍電鏡結構揭示了其富含半胱胺酸結構域的重要性]」 Science advances[科學進展] 5: 7eaau4202 (2019)）進行表現和純化。將成熟GDF15殘基（殘基Ala-197至Ile-308（SEQ ID NO: 479））選殖到pET24a載體中並在25°C下經由自誘導在大腸桿菌BL21（DE3）Star中表現。將所得的包涵體在室溫（RT）下過夜溶解在增溶緩衝液（8 M尿素，0.1 M Na 2HPO 4，10 mM TCEP，50 mM Tris-Cl pH 8.5）中，並緩慢滴入重折疊緩衝液（3 M尿素，15%（w/v）甘油，75 mM Na 2HPO 4，0.3 M NaCl，20 mM甘胺酸，4 mM半胱胺酸，50 mM Tris-HCl，pH 8.5）中。在RT下緩慢攪拌孵育三天。將在緩衝液A（3 M尿素，15%（w/v）甘油，75 mM Na 2HPO 4，50 mM Tris-HCl，pH 8.5）中洗滌的Ni-瓊脂糖凝膠FF添加到重折疊的GDF15中，並在RT下緩慢攪拌孵育過夜。去除樹脂並且首先用緩衝液A、然後用緩衝液B（3 M尿素，15%（w/v）甘油，75 mM Na 2HPO 4，50 mM Tris-HCl，0.3 M NaCl，1% Triton X-100，pH 8.5）、以及最後再次用緩衝A洗滌。將樹脂轉移到柱上並用添加1%緩衝液C（3 M尿素，15%（w/v）甘油，75 mM Na 2HPO 4，50 mM Tris-HCl，500 mM咪唑，pH 8.5）（咪唑的最終濃度，5 mM）的緩衝液A洗滌。然後在40%緩衝液A和60%緩衝液C（咪唑的最終濃度，300 mM）中洗脫蛋白質。將收集的樣本在緩衝液A中稀釋至1 M尿素的最終濃度和0.4 mg/ml的蛋白濃度。將3 mM還原型麩胱甘肽（GSH）和0.3 mM麩胱甘肽二硫化物（GSSG）添加到蛋白質中，然後在RT下藉由TEV蛋白酶伴隨緩慢攪拌過夜切除HN標籤。第二天，添加尿素粉末至3 M尿素的最終濃度。藉由離心去除沈澱物，並將材料載入到含有在96%緩衝液A和4%緩衝液C（最終20 mM咪唑）中平衡的Ni-瓊脂糖凝膠FF的柱上。藉由用含有50 mM咪唑的緩衝液洗滌樹脂來收集切割的二聚體GDF15。藉由添加乙酸將pH降低至pH 4。將蛋白質溶液載入到在3 M尿素、10%（w/v）甘油、25 mM乙酸鈉，pH 4（用乙酸調節）中平衡的HiTrap SP柱上。在50% 3 M尿素、10%（w/v）甘油、25 mM乙酸鈉、1 M NaCl、1 M精胺酸-Cl，pH 4（用乙酸調節）中洗脫蛋白。將濃縮的蛋白質載入到在25 mM乙酸鈉、100 mM NaCl，pH 4.0中平衡的Superdex 75柱上，並將蛋白質在液氮中快速冷凍。 GDF15-AB1170241 Fab 複合物的形成
將GDF15和AB1170241 Fab以1.2 : 1的比率混合，並在4°C下孵育過夜。將混合物在0.025 M HEPES pH 7.5和0.150 M NaCl中在SEC柱（Superdex 200 Increase 10/300 GL）上運行。彙集並濃縮含有複合物的級分。 氫氘交換質譜（ HDX-MS ） 洗脫緩衝液（ E- 緩衝液）： 在H 2O中的0.025 M HEPES pH 7.5（漢普頓研究公司（Hampton Research）） 在H 2O中的0.15 M NaCl（漢普頓研究公司） 標記緩衝液（ L 緩衝液）： 在D 2O（劍橋同位素實驗室公司（Cambridge Isotope Laboratories Inc））中的0.025 M HEPES（西格瑪公司），用pH計測量的值為7.1（對應於非氘化緩衝液的pH 7.5（Covington, Arthur K., 等人「Use of the glass electrode in deuterium oxide and the relation between the standardized pD (paD) scale and the operational pH in heavy water. [玻璃電極在氧化氘中的使用以及標準化pD（paD）標度與重水中的工作pH之間的關係]」 Analytical Chemistry[分析化學] 40 (4): 701 (1968)））。 在D 2O（劍橋同位素實驗室公司）中的0.15 M NaCl（西格瑪公司） 淬滅緩衝液： 2 M尿素（西格瑪公司） 0.4 M TCEP（西格瑪公司） 在H 20中pH 2.5 在兩個單獨的實驗中收集氫氘交換質譜（ HDX-MS ）數據。 實驗 1 （結果總結在圖 21 中）
將在E緩衝液中的GDF15蛋白（9 µM）和預形成的GDF15-AB1170241 Fab複合物（11.2 µM）在實驗開始前解凍並使用0.22 µm旋轉過濾器（艾美康恩公司（Amicon））過濾。使用CTC PAL樣本處理機器人（LEAP技術公司（LEAP Technologies））進行交換反應。藉由將3 μL的蛋白質樣本與57 μl的L緩衝液（氘代）在20°C下孵育0.5、1、10和30 min的時間來進行反應。 實驗 2 （結果總結在圖 22 中）
將在E緩衝液中的GDF15蛋白（10 µM）和預形成的GDF15-AB1170241 Fab複合物（9.6 µM）、和AB1170241 Fab（10 µM）在實驗開始前解凍並使用0.22 µm旋轉過濾器（艾美康恩公司）過濾。使用CTC PAL樣本處理機器人（LEAP技術公司）進行交換反應。藉由將3 μL的蛋白質樣本與57 μl的L緩衝液（氘代）在20°C下孵育0.5、1、5和30 min的時間來進行反應。 實驗 1 和 2 （結果總結在圖 22 中）
藉由在0°C添加50 μL的淬滅溶液（2 M尿素，0.4 M TCEP pH 2.5）來停止兩個實驗中的交換反應。隨後將樣本注射到線上胃蛋白酶消化系統上，並使用BEH胃蛋白酶柱（沃特世公司（Waters））2.1 × 30 mm於在水中的0.3%甲酸中以150 μL min -1進行消化。使用2.1 × 5 mm、1.7 μm的C18捕集（ACQUITY UPLC BEH C18 VanGuard前置柱，沃特世公司）柱捕集消化的肽，持續3 min。使用C18逆相柱（ACQUITY UPLC BEH C18柱，1.7 μm，2.1 × 100 mm，沃特世公司）以6分鐘的5%-40%（vol/vol）乙腈（含有0.1%甲酸）梯度以40 μL min - 1分離並洗脫脫鹽的肽。將所得的肽藉由電灑電離到以MSE模式獲取的SYNAPT XS質譜儀（沃特世公司）上，用於檢測和質量測量。使用蛋白質Lynx全球伺服器2.0（Protein Lynx Global Server）搜索含有GDF15和AB1170241 Fab序列的蛋白數據庫，鑒定來自未標記的蛋白質的肽。每個氘標記的實驗至少一式三份進行。藉由從非氘化對照樣本的平均質量中減去氘標記的樣本的平均質量來計算每種肽的相對氘水平。所有質譜都用DynamX 3.0（沃特世公司）加工。使用Pymol（薛定諤公司（Schrödinger））將歸一化的氫-氘交換數據作圖到GDF15（5vz3）的晶體結構上。HDX-MS數據係使用平均氘化水平/胺基酸計算的，如Klein, T. 等人, 「Structural and dynamic insights into the energetics of activation loop rearrangement in FGFR1 kinase, [FGFR1激酶中活化環重排的能量學的結構和動態見解]」 Nat. Commun. [自然通訊] 6: 7877 (2015) 中報告的。標記的和未標記的樣本之間0.5 Da的差異被認為係顯著的。 結果
在胃蛋白酶切割GDF15和GDF15-AB1170241 Fab複合物後檢測到的序列肽導致在實驗1中GDF15序列的肽覆蓋為50%，在實驗2中為49%。一些肽僅存在於其中一個數據集中，這意味著該等合併的數據集具有56%的總肽覆蓋。未檢測到的肽主要來源於GDF15蛋白中心和N末端處的半胱胺酸結。已觀察到其他半胱胺酸結蛋白的低GDF15降解度。
確定了單獨的GDF15與跟AB1170241 Fab複合的GDF15之間的氘攝取的差異，並將歸一化的攝取數據繪製在圖13-19中的GDF15晶體結構（PDB ID：5VZ3）上並總結在表20中。圖13、15-17、19和20中的黑色/深灰色區指示與單獨的GDF15相比在GDF15-AB1170241 Fab複合物中的GDF15肽受到更多保護，這表明AB1170241 Fab與該等區結合。具有最強保護的成熟GDF15的區係V33-Q40（最強）（SEQ ID NO: 486）和I89-L105（SEQ ID NO: 487）。在實驗2中，E25-W32（SEQ ID NO: 485）示出了保護（較弱，在實驗1中未檢測到）。圖16和20示出了GDF15肽的暴露增加的區域。這在GDF15的heel結構域中的α螺旋中見到，但是，該作用較弱。
HDX受保護的區域位於GDF15的延伸指結構域和相鄰區上。由於蛋白質係對稱的同源二聚體，表位存在於兩個亞基中。因此，兩個AB1170241拷貝應該有可能同時與同源二聚體結合。
其中一個受保護的區係I89-L105延伸（SEQ ID NO: 487），其構成與GDNF家族受體α樣蛋白（GFRAL）相互作用的β-髮夾結構。已藉由突變研究證明SEQ ID NO: 479的I89係GDF15-GFRAL相互作用表面中的關鍵殘基（Hsu, Jer-Yuan, 等人「Non-homeostatic body weight regulation through a brainstem-restricted receptor for GDF15 [通過GDF15的腦幹限制性受體進行非穩態體重調節].」 Nature[自然] 550 (7675): 255 (2017)）。顯示最強保護度的GDF15的延伸V33-Q40（SEQ ID NO: 486）係GDF15與原癌基因酪胺酸蛋白激酶受體Ret（RET）之間相互作用表面的一部分（Li, Jie, 等人「Cryo-EM analyses reveal the common mechanism and diversification in the activation of RET by different ligands [冷凍電鏡分析揭示不同配位基活化RET的共同機制和多樣性].」 Elife[電子生命] 8: e47650 (2019)）。受較弱保護的肽E25-W32（SEQ ID NO: 486）帶有已證明對GDF15-RET相互作用係必需的保守殘基W32。總之，HDX-MS數據表明AB1170241表位位於蛋白質表面的兩個相鄰區並且能夠干擾與GFRAL和RET兩者的結合。 [ 表 21]
成熟 GDF15 （ SEQ ID NO: 479 ）殘基分析
GDF15-GFRAL 介面（ PDB ID ： 5VZ4 ） 5Å 內的 GDF15 殘基 在第二數據集中受 AB1170241 Fab 保護最多 GDF15-RET 介面（ PDB ID ： 6Q2J ） 5Å 內的 GDF15 殘基
   25（GLU）弱保護   
   26（ASP）弱保護   
   27（LEU）弱保護   
   28（GLY）弱保護   
   29（TRP）弱保護   
   30（ALA）弱保護   
   31（ASP）弱保護 31（ASP）
   32（TRP）中等保護 32（TRP）
   33（VAL）強保護   
34（LEU） 34（LEU）強保護   
35（SER） 35（SER）強保護   
36（PRO） 36（PRO）強保護   
   37（ARG）強保護   
   38（GLU）強保護   
   39（VAL）非常強保護   
40（GLN） 40（GLN）非常強保護   
   ND 51（GLN）
   ND 53（ARG）
   ND 54（ALA）
   ND 55（ALA）
   ND 56（ASN）
   ND 57（MET）
      60（GLN）
85（PRO） ND   
86（MET） ND   
87（VAL） ND   
89（ILE） 89（ILE）強保護   
   90（GLN）強保護 90（GLN）
   91（LYS）強保護 91（LYS）
   92（THR）強保護 92（THR）
   93（ASP）強保護 93（ASP）
94（THR） 94（THR）強保護   
95（GLY） 95（GLY）強保護   
96（VAL） 96（VAL）強保護   
   97（SER）強保護   
98（LEU） 98（LEU）強保護   
   99（GLN）強保護 99（GLN）
100（THR） 100（THR）強保護   
   101（TYR）中等保護 101（TYR）
102（ASP） 102（ASP）中等保護   
   103（AS）中等保護 103（ASP）
   104（LEU）中等保護   
ND -無肽覆蓋。使用了來自CCP4套件的Contact程式（Winn, M. D., 等人「Overview of the CCP4 suite and current development [CCP4套件和當前開發概述].」 Acta Crystallographica Section D: Biological Crystallography[晶體學報D部分：生物晶體學] 67:235 (2011)）。在該表（數據集2）中，值 ≤ 0.1定義為非常強保護，≤ 0.25定義為強保護，0.26-0.35定義為中度保護，0.36-0.4定義為弱保護。
[ 表 22]
成熟 GDF15 （ SEQ ID NO: 479 ）殘基分析
胺基酸數目 胺基酸類型 氘攝取 / 胺基酸的相對差異，數據集 1 氘攝取 / 胺基酸的相對差異，數據集 2
1 A ND ND
2 R ND ND
3 N ND ND
4 G ND ND
5 D ND ND
6 H ND ND
7 C ND ND
8 P ND ND
9 L ND ND
10 G ND ND
11 P ND ND
12 G ND ND
13 R ND ND
14 C ND ND
15 C ND ND
16 R ND ND
17 L ND ND
18 H 0.47 0.6
19 T 0.47 0.6
20 V 0.49 0.6
21 R 0.49 0.6
22 A 0.49 0.6
23 S 0.49 0.6
24 L 0.49 0.6
25 E 0.47 0.4
26 D 0.45 0.4
27 L 0.45 0.4
28 G 0.44 0.4
29 W 0.44 0.4
30 A 0.44 0.39
31 D 0.44 0.39
32 W 0.4 0.31
33 V 0.13 0.17
34 L 0 0.17
35 S 0 0.17
36 P 0 0.17
37 R 0 0.17
38 E 0 0.17
39 V 0.08 0
40 Q 0.08 0
41 V ND ND
42 T ND ND
43 M ND ND
44 C ND ND
45 I ND ND
46 G ND ND
47 A 0.47 ND
48 C 0.47 ND
49 P 0.47 ND
50 S 0.47 ND
51 Q 0.47 ND
52 F 0.47 ND
53 R 0.47 ND
54 A 0.47 ND
55 A ND ND
56 N ND ND
57 M ND ND
58 H 0.59 0.67
59 A 0.59 0.67
60 Q 0.6 0.67
61 I 0.6 0.67
62 K 0.6 0.67
63 T 0.6 0.67
64 S 0.6 0.67
65 L 0.6 0.67
66 H ND ND
67 R ND ND
68 L ND ND
69 K ND ND
70 P ND ND
71 D ND ND
72 T ND ND
73 V ND ND
74 P ND ND
75 A ND ND
76 P ND ND
77 C ND ND
78 C ND ND
79 V ND ND
80 P ND ND
81 A ND ND
82 S ND ND
83 Y ND ND
84 N ND ND
85 P ND ND
86 M ND ND
87 V ND ND
88 L ND ND
89 I 0.35 0.24
90 Q 0.35 0.24
91 K 0.35 0.24
92 T 0.35 0.24
93 D 0.35 0.24
94 T 0.35 0.24
95 G 0.35 0.24
96 V 0.35 0.22
97 S 0.35 0.22
98 L 0.36 0.23
99 Q 0.39 0.25
100 T 0.39 0.25
101 Y 0.41 0.31
102 D 0.41 0.31
103 D 0.41 0.31
104 L 0.41 0.31
105 L 0.36 0.52
106 A ND 0.52
107 K ND 0.52
108 D ND 0.52
109 C ND 0.52
110 H ND 0.52
111 C ND 0.52
112 I ND 0.52
該表示出了AB1170241-GDF15複合物與僅GDF15之間氘攝取的相對差異。數據在一個數據集內進行標準化。0.5等於無差異，＜ 0.5指示在Fab存在的情況下保護增加，＞ 0.5指示在AB1170241存在的情況下暴露增加，ND - 無肽覆蓋
無
[ 圖 1]示出了使用標準抗原呈遞ELISA，GDF-15抗體與人GDF-15之結合特異性。（參見實例4。）
[ 圖 2]示出了使用標準抗原呈遞ELISA，GDF-15抗體與TGFβ1（安迪生物公司（R & D Systems）240-B）之結合不存在。（參見實例4。）
[ 圖 3]示出了使用標準抗原呈遞ELISA，GDF-15抗體與BMP7（安迪生物公司354-BP/CF）之結合不存在。（參見實例4。）
[ 圖 4]示出了GDF-15抗體對前列腺細胞的增殖之影響。「241」指示AB1170241。安迪生物公司指示對照抗體A。Iso 1指示陰性對照抗體。（參見實例6。）
[ 圖 5A 、 5B 和 5C]示出了GDF-15抗體對單核細胞衍生的樹突狀細胞中共刺激蛋白的表現之影響。「241」指示AB1170241。安迪生物公司指示對照抗體A。Iso 1指示陰性對照抗體。***指示p ＜ 0.005，並且****指示p ＜ 0.001。（參見實例7。）
[ 圖 6]示出了GDF-15抗體對T細胞增殖之影響。GDF15(-) 示出了在重組hu-GDF15不存在的情況下的增殖的水平，而GDF15(+) 示出了在重組hu-GDF15存在的情況下的T細胞的增殖的水平。「241」指示AB1170241。（參見實例8。）
[ 圖 7A 和 7B]示出了GDF-15抗體逆轉GDF-15對T細胞抑制之能力。（參見實例8。）
[ 圖 8]示出了GDF-15抗體逆轉GDF-15對Th1分化抑制之能力。（參見實例9。）
[ 圖 9]示出了GDF-15抗體逆轉GDF-15對樹突狀細胞（DC）活化標誌物下調之能力。（參見實例10。）
[ 圖 10]示出了證明LL/2模型中樹突狀細胞和CD8細胞的活化之流式細胞術數據。（參見實例11。）
[ 圖 11]示出了證明MBT2模型中樹突狀細胞和CD8細胞的活化之流式細胞術數據。（參見實例11。）
[ 圖 12]示出了GDF-15抗體在抗PD-L1難治性LL/2和MBT2同基因腫瘤中證明了抗腫瘤活性，50%的動物示出了完全的腫瘤消退。（參見實例11。）
[ 圖 13A 和 13B]示出了使用HDX-MS差異數據的在成熟GDF15-AB1170241 Fab複合物中的增加的保護。在 圖 13A中，頂行示出了與圖13B中的作圖對應的歸一化的HDX-MS差異數據（僅顯示增加的保護）。與單獨的GDF15相比，GDF15-Fab複合物中的黑色/深灰色區受到更多保護。底行示出了指示數據集中表示GDF15蛋白的區係哪些的GDF15肽覆蓋。 圖 13B示出了在PDB結構5vz3（GDF15）上作圖的歸一化的HDX-MS差異數據。與單獨的GDF15相比，成熟GDF15-AB1170241 Fab複合物中的兩個區V33-Q40（SEQ ID NO: 486）和I89-L105（黑色/深灰色）（SEQ ID NO: 487）受到更多保護，這指示結合。歸一化基於具有氘攝取的最大差異（27%，黑白條）的肽。（參見實例12。）
[ 圖 14A 和 14B]示出了缺少HDX-MS的區。 圖 14A係GDF15肽覆蓋圖，突出了在與圖14B中的作圖對應的HDX-MS數據集中未檢測到的成熟GDF15蛋白（SEQ ID NO: 479）的區（頂行，黑色）。 圖 14B示出了在PDB結構5vz3（GDF15）上作圖的HDX-MS數據集中缺少的GDF15區。未檢測到肽的區（黑色）主要是N末端和中央胱胺酸結（半胱胺酸側鏈示出為棒狀）。（參見實例12。）
[ 圖 15]示出了成熟GDF15的受保護區與其GFRAL結合位點重疊。將歸一化的HDX-MS差異數據在PDB結構5vz3（GDF15）上作圖，並疊加了GFRAL的晶體結構（5vz4）。與單獨的成熟GDF15相比，成熟GDF15-AB1170241 Fab複合物中的黑色/深灰色區受到更多保護，這指示保護。歸一化基於具有氘攝取的最大差異（27%，黑白條）的肽。（參見實例12。）
[ 圖 16A 和 16B]示出了使用HDX-MS差異數據的在成熟GDF15-AB1170241 Fab複合物中的增加的暴露。在 圖 16A中，頂行示出了與圖16B中的作圖對應的歸一化的HDX-MS差異數據（僅顯示增加的暴露）。與單獨的成熟GDF15相比，一個區H58-L65（Heel結構域）在GDF15-AB1170241 Fab複合物中暴露更多。然而，該差異比在圖13A和13B中觀察到的保護要弱得多。 圖 16B示出了在PDB結構5vz3（GDF15）上作圖的歸一化的HDX-MS差異暴露數據。與單獨的GDF15相比，成熟GDF15-AB1170241 Fab複合物中的兩個區V33-Q40（SEQ ID NO: 486）和I89-L104（黑色/深灰色）（SEQ ID NO: 487）受到更多保護，這指示結合。此外，E25-W32延伸（SEQ ID NO: 485）受到弱保護。歸一化基於具有氘攝取的最大差異（27%，黑白條）的肽。（參見實例12。）
[ 圖 17A 和 17B]示出了使用HDX-MS差異數據的在成熟GDF15-AB1170241 Fab複合物中之增加的保護。在 圖 17A中，頂行示出了與圖17A中的作圖對應的歸一化的HDX-MS差異數據（僅顯示增加的保護）。與單獨的成熟GDF15相比，成熟的GDF15-AB1170241 Fab複合物中的黑色/深灰色區受到更多保護。底行示出了指示數據集中表示了GDF蛋白的哪些區的GDF15肽覆蓋。 圖 17B示出了在PDB結構5vz3（GDF15）上作圖的歸一化的HDX-MS差異數據。與單獨的成熟GDF15相比，成熟GDF15-AB1170241 Fab複合物中的兩個區V33-Q40（SEQ ID NO: 486）和I89-L104（黑色/深灰色）（SEQ ID NO: 487）受到更多保護，這指示結合。此外，E25-W32（SEQ ID NO: 485）延伸受到弱保護。歸一化基於在該數據集中具有氘攝取的最大差異（23%，黑白條）的肽。（參見實例12。）
[ 圖 18A 和 18B]示出了缺少HDX-MS的區。 圖 18A係GDF15肽覆蓋圖，突出了在與圖18B中的作圖對應的HDX-MS數據集中未檢測到的成熟GDF15蛋白的區（頂行，黑色）。 圖 18B示出了在PDB結構5vz3（GDF15）上作圖的HDX-MS數據集中缺少的成熟GDF15區。未檢測到肽的區（黑色）主要是N末端和中央半胱胺酸結（半胱胺酸側鏈示出為棒狀）。（參見實例12。）
[ 圖 19]示出了成熟GDF15的受保護區與其GFRAL結合位點重疊。將歸一化的HDX-MS差異數據在PDB結構5vz3（GDF15）上作圖，並疊加了GFRAL的晶體結構（5vz4）。與單獨的GDF15相比，成熟GDF15-AB1170241 Fab複合物中的黑色/深灰色區受到更多保護，這指示保護。歸一化基於具有氘攝取的最大差異（23%，黑白條）的肽。（參見實例12。）
[ 圖 20A 和 20B]示出了使用HDX-MS差異數據的在成熟GDF15-AB1170241 Fab複合物中之增加的暴露。在 圖 20A中，頂行示出了與圖20B中的作圖對應的歸一化的HDX-MS差異數據（僅顯示增加的暴露）。與單獨的GDF15相比，一個區H58-L65（Heel結構域）在成熟GDF15-AB1170241 Fab複合物中暴露更多。然而，該差異比在圖17A和17B中觀察到的保護要弱得多。 圖 20B示出了在PDB結構5vz3（GDF15）上作圖的歸一化的HDX-MS差異暴露數據。歸一化基於具有氘攝取的最大差異（23%，黑白條）的肽。（參見實例12。）
[ 圖 21]總結了在實例12的實驗1中使用成熟GDF15蛋白和預形成的成熟GDF15-AB1170241 Fab複合物獲得的表位作圖結果。
[ 圖 22]總結了在實例12的實驗2中使用成熟GDF15蛋白、預形成的成熟GDF15-AB1170241 Fab複合物、和AB1170241 Fab獲得的數據。
無
 

          <![CDATA[<110>  美商麥迪紐有限責任公司（MEDIMMUNE,]]> LLC）
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          <![CDATA[<150>  US 63/158,274]]>
          <![CDATA[<151>  2021-03-08]]>
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          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 
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          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Val Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Glu Leu Thr Gly Asn Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  21]]>
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          <![CDATA[<400>  21]]>
          Asp Tyr Asn Met Asp 
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          <![CDATA[<400>  22]]>
          Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Val Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          Glu Glu Leu Thr Gly Asn Ala Met Asp Tyr 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<400>  24]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
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          Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly 
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          Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
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          Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
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          Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  28]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<400>  28]]>
          gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgtat ctgtgggaga aactgtcacc       60
          atcacatgtc gagcaagtga gaatatttac agtcatttag catggtatca gcagaaacag      120
          ggaaaatctc ctcagctcct ggtctatgct gcaacaaact tagcagatgg tgtgccatca      180
          aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag tattccctca agatcaacag cctgcagtct      240
          gaagattttg ggagttatta ctgtcaacat ttttggggta ctccgtggac gttcggtgga      300
          ggcaccaagc tggaaatcaa a                                                321
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          <![CDATA[<400>  29]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser His 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Trp 
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          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser His Leu Ala 
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          <![CDATA[<400>  31]]>
          Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp 
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          <![CDATA[<400>  32]]>
          Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Trp Thr 
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          <![CDATA[<400>  33]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly 
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          Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val Tyr 
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          <![CDATA[<400>  35]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<400>  36]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
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          caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg       60
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          cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gccaacattt ggtggaatga tgataagtac      180
          tataactcag ccctgaagag ccggctcaca atctccaagg atacctccaa caaccaggta      240
          ttcctcaaga tctccagtgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcaagag      300
          gtttacgggt ggtttgctta ctggggccaa gggactctgg tcaccgtctc ctca            354
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          <![CDATA[<400>  38]]>
          Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 
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          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Asn Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Val 
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          Phe Leu Lys Ile Ser Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Gln Glu Val Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
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          Asn Ile Trp Trp Asn Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 
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          Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400>  44]]>
          Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Val Phe Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ser Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus muscul]]>us）
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc       60
          gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt actaatgtag cctggtatca acagaaacca      120
          gggcaatctc ctaaagcact gatttactcg gcatcctacc ggtacagtgg agtccctgat      180
          cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcaa tgtgcagtct      240
          gaagacttgg cagagtattt ctgtcagcaa tataacagct atcctctcac gttcggaggg      300
          gggaccaagc tggaaataaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata       60
          ccctgcaagg cttctggata cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc      120
          catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatccta acaatggtgg tactttctac      180
          aaccagaagt tcaaggacaa ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac      240
          atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attactgtgc aagagaggag      300
          aaactctact ttggccttat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca      360
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Glu Lys Leu Tyr Phe Gly Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Asp Tyr Asn Met Asp 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Glu Glu Lys Leu Tyr Phe Gly Leu Met Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc       60
          atcacatgtc gagcaagtga gaatatttac agttatttag catggtatca gcagaaacag      120
          ggaaaatctc ctcagctcct ggtctataat gcaaaaacct tagcagaagg tgtgccatca      180
          aggttcagtg gcagtggatc aggcatacag ttttctctga agatcaacat cctgcagcct      240
          gaagattttg ggaattatta ctgtcaacat cagtatggtt ctcctccgac gttcggtgga      300
          ggcaccaagc tggaaatcaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ile Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ile Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His Gln Tyr Gly Ser Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  ]]>66
          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Gln His Gln Tyr Gly Ser Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ile Gln Phe Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Asn Ile Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  354]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          gacgtgaaac tggtggagtc tggggaaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc       60
          tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctttgcca tgtcttgggt tcgccagact      120
          ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcatac attactagtg gtggtgatta catcttctat      180
          gcagacactg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaggaa caccctgtac      240
          ctgcaaatga gcagtctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtac aagagatgat      300
          ggttacctct ggtttgctta ctggggccaa gggactctgg tcactgtctc tgca            354
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Glu Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Thr Ser Gly Gly Asp Tyr Ile Phe Tyr Ala Asp Thr Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Asp Gly Tyr Leu Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ala 
                  115             
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          Ser Phe Ala Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Tyr Ile Thr Ser Gly Gly Asp Tyr Ile Phe Tyr Ala Asp Thr Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Asp Asp Gly Tyr Leu Trp Phe Ala Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus ]]>musculus）
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Glu Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Thr Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          agtattgtga tgacccagac tcccaaattc ctgcctgtat cagcaggaga cagggttacc       60
          atgacctgca aggccagtca gaatgtgggt aataatgtag cctggtacca acagaagcca      120
          ggacagtctc ctaaactgct gatatactat gcatccaatc gctacactgg agtccctgat      180
          cgcttcactg gcagtggatc tgggacagat ttcactttca ccatcagcag tgtgcaggtt      240
          gaagacctgg cagtttattt ctgtcagcag cattatagct ctccgctcac gttcggtgct      300
          gggaccaagc tggagctgaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Pro Val Ser Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Met Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Asn Asn Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Pro Val Ser Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Met Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  88]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Val Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  357]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          gacgtgaagc tggtggagtc tggggaaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc       60
          tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatgcca tgtcttgggt tcgccagact      120
          ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcatac attagtagtg gtggtgataa catctactat      180
          gcagacactg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaggaa caccctgtac      240
          ctacaaatga gcagtctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtac aagagccttg      300
          gttgaaaacg cgtactttga ctactggggc caaggcacca ctctcaccgt ctcctca         357
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Glu Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Asp Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Ala Leu Val Glu Asn Ala Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Ser Tyr Ala Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
          Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Asp Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Ala Leu Val Glu Asn Ala Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  96]]>
          Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Glu Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musc]]>ulus）
          <![CDATA[<400>  97]]>
          Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  98]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Thr Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  99]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  333]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          gacagtgttc tgacacagtc tcctgcttcc ttacttgtat ctctgggaca gagggccacc       60
          atctcctgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctacct atagttacat gcactggtac      120
          caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatcaagt atgcatccta cctagaatct      180
          ggggttcctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat      240
          cctgtggagg aggaggatgc tgcaacatat tactgtcagc acagtaggga gtttccgtgg      300
          acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa                                   333
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Asp Ser Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Leu Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Thr Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Glu Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  102]]>
          Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Thr Tyr Ser Tyr Met His 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  103]]>
          Tyr Ala Ser Tyr Leu Glu Ser 
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          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          Gln His Ser Arg Glu Phe Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<21]]>0>  105]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt;  23]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt;  PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt;  小家鼠（Mus musculus）]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  105]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Asp Ser Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Leu Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys 
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          <![CDATA[<210>  106]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
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          <![CDATA[<400>  106]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Lys 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<211>  32]]>
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          <![CDATA[<400>  107]]>
          Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400]]>>  108]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  109]]>
          <![CDATA[<211>  357]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          gacgtgaagc tggtggagtc tggggaaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc       60
          tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatgcca tgtcttgggt tcgccagact      120
          ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcatac attagtagtg gtggtgatta catctactat      180
          gcagacactg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaggaa caccctgtac      240
          ctgcaaatga gcagtctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtac aagagccttg      300
          gttgataacg cgtactttga ctactggggc caaggcacca ctctcaccgt ctcctca         357
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Glu Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Ala Leu Val Asp Asn Ala Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Ser Tyr Ala Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Ala Leu Val Asp Asn Ala Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Glu Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Thr Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc       60
          atctcctgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctagct atagttacat gcactggtac      120
          caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatcaagt atgcatccta cctagaattt      180
          ggggttcctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat      240
          cctgtggagg aggaggatgc tgcaacatat tactgtcagc acagtaggga gtttccgtgg      300
          acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa                                   333
          <![CDATA[<210>  119]]>
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          <![CDATA[<212>  PR]]>T
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          <![CDATA[<400>  119]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Tyr Leu Glu Phe Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Glu Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
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          Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Ser Tyr Ser Tyr Met His 
          1               5                   10                  15  
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          Tyr Ala Ser Tyr Leu Glu Phe 
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          <![CDATA[<400>  122]]>
          Gln His Ser Arg Glu Phe Pro Trp Thr 
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          <![CDATA[<400>  123]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<400>  124]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Lys 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<400>  125]]>
          Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<400>  126]]>
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          <![CDATA[<400>  127]]>
          caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagt cctcccagac cctcagtctg       60
          acttgttctt tctctgggtt ttcactgatc acttctggtt tgggtgtgag ctggattcgt      120
          cagccttcag gaaagggtct ggagtggctg gcacacattt actgggatga tgacaagcgc      180
          tataatccat ccctgaagag ccggctcaca atctccaagg atacctccag aaaccaggta      240
          ttcctcaaga tcaccagtgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcggggg      300
          gggtatgatg gttactacga ctactggggc caaggcacca ctctcaccgt ctcctca         357
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Ser Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ile Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Leu Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<400>  131]]>
          Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Tyr Asp Tyr 
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          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  132]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  133]]>
          Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala 
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          <![CDATA[<400>  134]]>
          Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val Phe Leu Lys 
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          Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
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          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
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          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Asn Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
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                          85                  90                  95      
          Ser His Val Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
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          <![CDATA[<400>  139]]>
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          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  141]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  142]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  142]]>
          Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  143]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  143]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  144]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  144]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  145]]>
          <![CDATA[<211>  354]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  145]]>
          caggttcagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagttg       60
          tcctgcaagg cttctggcta caccttcaca agctacgata taaactgggt gaagcagagg      120
          cctggacagg gacttgagtg gattggatgg atttatccta gagatggtat ttctaagtac      180
          aatgagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcgtac      240
          atggagctcc acagcctgac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc agggacctat      300
          gaccccgcct actttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcaccgtctc ctca            354
          <![CDATA[<210>  146]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  146]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Ile Ser Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Thr Tyr Asp Pro Ala Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  147]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  147]]>
          Ser Tyr Asp Ile Asn 
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          <![CDATA[<210>  148]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  148]]>
          Trp Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Ile Ser Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  149]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  149]]>
          Thr Tyr Asp Pro Ala Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  150]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
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          <![CDATA[<400>  150]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
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          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PR]]>T
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  151]]>
          Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  152]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  152]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  153]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus m]]>usculus）
          <![CDATA[<400>  153]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  154]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  154]]>
          gatattgtgc taactcagtc tccagccacc ctgtctgtga ctccaggaga tagagtcagt       60
          ctttcctgca gggccagcca aagtattagc tactacctac actggtatca acaaaaatca      120
          catgagtctc caaggcttct catcaagtat gcttcccagt ccatctctgg gatcccctcc      180
          aggttcagtg gcagtggatc aggcacagat ttcactctca gtatcaacag tgtggagact      240
          gaagattttg gaatgtattt ctgtcaacag agtaacagct ggccgtacac gttcggaggg      300
          gggaccaagc tggaaataaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  155]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  155]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Tyr Tyr Leu His 
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          <![CDATA[<210>  157]]>
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          <![CDATA[<400>  157]]>
          Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser 
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          <![CDATA[<210>  158]]>
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          <![CDATA[<400>  158]]>
          Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr 
          1               5                   
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          <![CDATA[<400>  159]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  160]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
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          <![CDATA[<400>  160]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys 
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          <![CDATA[<400>  161]]>
          Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Thr Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys 
                      20                  25                  30          
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          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
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          caggttcagc tgcagcagtc tggacctgaa ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagttg       60
          tcctgcaagg cttctggcta caccttcaca agctacgata taaactgggt gaagcagagg      120
          cctggacagg gacttgagtg gattggatgg atttatccta gagatggtat ttctaagtac      180
          aatgagaagt tcgagggcaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcgtac      240
          atggagctcc acagcctgac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc agggacctct      300
          gaccccgcct actttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcaccgtctc ctca            354
          <![CDATA[<210>  164]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
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          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  164]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Ile Ser Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Thr Ser Asp Pro Ala Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  165]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  165]]>
          Ser Tyr Asp Ile Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  166]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  166]]>
          Trp Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Ile Ser Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  167]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  167]]>
          Thr Ser Asp Pro Ala Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  168]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  168]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  169]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  169]]>
          Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  170]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  170]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  171]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  171]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  172]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  172]]>
          gatattgtgc taactcagtc tccagccacc ctgtctgtga ctccaggaga tagagtcagt       60
          ctttcctgca gggccagcca aagtattagc tactacctac actggtatca acaaaaatca      120
          catgagtctc caaggcttct catcaagtat gcttcccagt ccatctctgg gatcccctcc      180
          aggttcagtg gcagtggatc aggcacagat ttcactctca gtatcaacag tgtggagact      240
          gaagattttg gaatgtattt ctgtcaacag agtaacagct ggccgtacac gttcggaggg      300
          gggaccaagc tggaaataaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  173]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  173]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  174]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  174]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Tyr Tyr Leu His 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  175]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  175]]>
          Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  176]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  176]]>
          Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>]]>  177
          <![CDATA[<211>  23]]>
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          <![CDATA[<400>  177]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  178]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  178]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  179]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  179]]>
          Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Thr Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  180]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  180]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  181]]>
          <![CDATA[<211>  357]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  181]]>
          gaggtccagc tgcaacagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata       60
          ccctgcaagg cttctggata cacattcact gactacaaca tggactgggt gaagcagagc      120
          catggaaaga gccttgagtg gattggagat attaatcctt acaatggtat tactatctac      180
          aaccagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtcgaca agtcctccag cacagcctac      240
          atggagctcc gcagcctgac atctgaggac actgcggtct attactgtgc aagagaggag      300
          aaactgggaa cctcctttga ctactggggc caaggcacca ctctcaccgt ctcctca         357
          <![CDATA[<210>  182]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  182]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Ile Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Glu Lys Leu Gly Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  183]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<400>  183]]>
          Asp Tyr Asn Met Asp 
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          <![CDATA[<210>  184]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  184]]>
          Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Ile Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  185]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  185]]>
          Glu Glu Lys Leu Gly Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  186]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  186]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  187]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  187]]>
          Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  188]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  188]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  189]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  189]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  190]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  190]]>
          gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgcat ctgtgggaga aactgtcacc       60
          atcacatgtc gagcaagtga gaatatttac agtaatttag catggtatca gcagaaacag      120
          ggaaaatctc ctcagctcct ggtctatgct gcaacaaatt tagcagatgg tgtgccatca      180
          aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag ttttctctga agatcaacag cctgcagcct      240
          gaagattttg ggagttatta ctgtcaacat ttttatggta ctccgtggac gttcggtgga      300
          ggcaccaagc tggaaatcaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  191]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  191]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Tyr Gly Thr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  192]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  192]]>
          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  193]]>
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          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  193]]>
          Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp 
          1               5           
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  194]]>
          Gln His Phe Tyr Gly Thr Pro Trp Thr 
          1               5                   
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  195]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
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          <![CDATA[<400>  196]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  197]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  197]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  198]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  198]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  199]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  199]]>
          caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg       60
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          cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gccaacattt ggtggaatga tgataagtac      180
          tataactcag ccctgaagag ccggctcaca atctccaagg atacctccaa caaccaggta      240
          ttcctcaaga tctccagtgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcaaatg      300
          gcctactcct ggtttgctta ctggggccaa gggactctgg tcaccgtctc ctca            354
          <![CDATA[<210>  200]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  200]]>
          Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Asn Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Cys Ala Gln Met Ala Tyr Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  201]]>
          Thr Tyr Gly Met Gly Val Gly 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  202]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  202]]>
          Asn Ile Trp Trp Asn Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  203]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  203]]>
          Met Ala Tyr Ser Trp Phe Ala Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  204]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  204]]>
          Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser 
                      20                  25                  30  
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          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  205]]>
          Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  206]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  206]]>
          Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Val Phe Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ser Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gln 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  207]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  207]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  208]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  208]]>
          gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc       60
          gtcacctgca aggccagtca gaatatggat actaatgtag cctggtatca acagaaacca      120
          gggcaatctc ctaaagcact gatttactcg gcatcctacc ggtacagtgg agtccctgat      180
          cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcaa tgtgcagtct      240
          gaagacttgg cagaatattt ctgtcagcaa tataacagct atccattcac gttcggctcg      300
          gggacaaagt tggaaataaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  209]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  209]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Met Asp Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  210]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  210]]>
          Lys Ala Ser Gln Asn Met Asp Thr Asn Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  211]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  211]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  212]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  212]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Phe Thr 
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          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  213]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys 
                      20              
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          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  214]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  215]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  216]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  216]]>
          Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  217]]>
          <![CDATA[<211>  357]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus m]]>usculus）
          <![CDATA[<400>  217]]>
          caggttactc tgaaagagtc tggcccgggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg       60
          acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttttggta tgggtgtagg ctggattcgt      120
          cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgataagtac      180
          tataatccag ccctgaagag tcggctcaca atctccaagg atacctccaa aaaccaggta      240
          ttcctcaaga tcgccaatgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcgaata      300
          gcttatgatg gttacttgga ctactggggc caaggcacca cgctcaccgt ctcctca         357
          <![CDATA[<210>  218]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  218]]>
          Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Leu Lys Ile Ala Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Ile Ala Tyr Asp Gly Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  219]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  219]]>
          Thr Phe Gly Met Gly Val Gly 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  220]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  220]]>
          His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  221]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  221]]>
          Ile Ala Tyr Asp Gly Tyr Leu Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  222]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  222]]>
          Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser 
                      20                  25                  30  
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          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  223]]>
          Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  224]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  224]]>
          Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  225]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  225]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  226]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  226]]>
          gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc       60
          gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt actgatgtag cctggtatca acagaaacca      120
          gggcaatctc ctaaatcact gatttactcg gcatcctacc ggtacagtgg agtccctgat      180
          cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcaa tgtgcagtct      240
          gaagacttgg cagagtattt ctgtcagcaa tataacagct atccgtacac gttcggaggg      300
          gggaccaagc tggaaataaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  227]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  227]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asp 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ser Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  228]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  228]]>
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asp Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  229]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  229]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  230]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  230]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  231]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  231]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  232]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ser Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  233]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
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          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  233]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  234]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  234]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  235]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<400>  235]]>
          gaggtccagc tgcagcagtc tggacgtgaa ctggtaaagc ctggggcttc agtgaagatg       60
          tcctgcaagg cttctggata cacattcact aactatgtta tgcactgggt gaagcagaag      120
          cctgggcagg gccttgagtg gattggatat attaatcctc acaatgatgg tactgaatac      180
          agtgagaagt tcaaaggcaa ggccacactg acttcagaca aatcctccag cacagcctac      240
          atggagctca gcagcctgac ctctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagatggtac      300
          tacgatggtg gttactttgc ttactggggc caagggactc tggtcactgt ctctgca         357
          <![CDATA[<210>  236]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  236]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Arg Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro His Asn Asp Gly Thr Glu Tyr Ser Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Trp Tyr Tyr Asp Gly Gly Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  237]]>
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          <![CDATA[<400>  237]]>
          Asn Tyr Val Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  238]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  238]]>
          Tyr Ile Asn Pro His Asn Asp Gly Thr Glu Tyr Ser Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  239]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  239]]>
          Trp Tyr Tyr Asp Gly Gly Tyr Phe Ala Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  240]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  240]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Arg Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  241]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  241]]>
          Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  242]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  242]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  243]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  243]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  244]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  244]]>
          gacattgtga tgactcagtc tccagccacc ctgtctgtga ctccaggaga tagggtctct       60
          ctttcctgca gggccagtca gagtattagc gactacttac actggtatca acaaaaatca      120
          catgagtctc caaggcttct catcaagtat gcttcccaat ccatctctgg gatcccctcc      180
          aggttcagtg gcagtggatc agggtcagat ttcactctca gtatcaacag tgtggaacct      240
          gaagatgttg gagtgtatta ctgtcaaaat ggtcacagct ttccgctcac gttcggtgct      300
          gggaccaagc tggagctgaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  245]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  245]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  246]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  246]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr Leu His 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  247]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  247]]>
          Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  248]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  248]]>
          Gln Asn Gly His Ser Phe Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  249]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
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          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  249]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  250]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  250]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  251]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  251]]>
          Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Pro Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  252]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  252]]>
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  253]]>
          <![CDATA[<211>  357]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  253]]>
          caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagt cctcccagac cctcagtctg       60
          acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttctggta tgggtgtgag ctggattcgt      120
          cagccttcag gaaagggtct ggagtggctg gcacacattt actgggatga tgacaagcgc      180
          tataacccat ccctggagag ccggctcaca atctccaagg atacctccag aaaccaggta      240
          ttcctcaaga tcaccagtgt ggacactaca gatactgcca catactactg tgctcggggg      300
          gggtatgatg gctactacga ctactggggc caaggcacca ctctcaccgt ctcctca         357
          <![CDATA[<210>  254]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  254]]>
          Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Ser Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Thr Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  255]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  255]]>
          Thr Ser Gly Met Gly Val Ser 
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          <![CDATA[<210>  256]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212> ]]> PRT
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  256]]>
          His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Glu Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  257]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  257]]>
          Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Tyr Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  258]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musc]]>ulus）
          <![CDATA[<400>  258]]>
          Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Ser Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  259]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  259]]>
          Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  260]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  260]]>
          Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val Phe Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ile Thr Ser Val Asp Thr Thr Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  261]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  261]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  262]]>
          <![CDATA[<211>  333]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  262]]>
          gatgttgtga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc       60
          atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccaa tttagaatgg      120
          tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattg      180
          tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagactccac actcaagatc      240
          agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttcgg      300
          acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaa                                   333
          <![CDATA[<210>  263]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  263]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Asn Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Leu Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Ser Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  264]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  264]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Asn Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  265]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Leu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  266]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  266]]>
          Phe Gln Gly Ser His Val Arg Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  267]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  267]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  268]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  268]]>
          Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  269]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  269]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Ser Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  270]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  270]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  271]]>
          <![CDATA[<211>  363]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  271]]>
          caggtccaac tgcagcagcc tggggctgag ctggtgaggc ctgggacttc agtgaagttg       60
          tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc agctactgga tgcactgggt aaagcagagg      120
          cctagacaag gccttgaatg gatcggattg attgatcctt ctgataatta tactaactac      180
          aatcaaaact tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcctac      240
          atgcagctcg gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc ctcctatgat      300
          ggttactcta ccccctctgc tatggactac tggggtcaag gaacctcagt caccgtctcc      360
          tca                                                                    363
          <![CDATA[<210>  272]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  272]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Tyr Asp Gly Tyr Ser Thr Pro Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210>  273]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  273]]>
          Ser Tyr Trp Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  274]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  274]]>
          Leu Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Asn Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  275]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  275]]>
          Tyr Asp Gly Tyr Ser Thr Pro Ser Ala Met Asp Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  276]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  276]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  277]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  277]]>
          Trp Val Lys Gln Arg Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  278]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  278]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  279]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  279]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  280]]>
          <![CDATA[<211>  318]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  280]]>
          caaattgttc tctcccagtc tccagcaatc ctgtctgcat ctccagggga gaaggtcaca       60
          atgacttgca gggccagctc aagtgtaaat tacatgcact ggtaccagca gaagccagga      120
          tcctccccca aaccctggat ttatgccaca tccaacctgg cttctggagt ccctgctcgc      180
          ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctaataa tcagcagagt ggaggctgaa      240
          gatgctgccg cttattactg ccagcagtgg agtagttacc cacccacgtt cggagggggg      300
          accaagctgg aaataaaa                                                    318
          <![CDATA[<210>  281]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  281]]>
          Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Ile Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  282]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  282]]>
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  283]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  283]]>
          Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  284]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  284]]>
          Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  285]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  285]]>
          Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Met Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  286]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  286]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  287]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  287]]>
          Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ile Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  288]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  288]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  289]]>
          <![CDATA[<211>  354]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<400>  289]]>
          caggttcagc tgcaagaatc tggacccggc ctgctgaagc cctctcagac actgtctctg       60
          acctgcaccg tgtccggctt ctccctgtct acctatggca tgggcgtcgg ctggatcaga      120
          cagcctgctg gcaaaggact ggaatggctg gccaacatct ggtggaacga cgacaagtac      180
          tacaacagcg ccctgaagtc ccggctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg      240
          tccctgaagc tgtcctctgt gaccgctgct gataccgccg tgtactactg tgcccaagag      300
          gtgtacggat ggttcgccta ttggggccag ggaaccctag taaccgtctc ctca            354
          <![CDATA[<210>  290]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  290]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Asn Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Gln Glu Val Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  291]]>
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          <![CDATA[<400>  291]]>
          Thr Tyr Gly Met Gly Val Gly 
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          <![CDATA[<210>  292]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  292]]>
          Asn Ile Trp Trp Asn Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  293]]>
          Glu Val Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr 
          1               5               
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          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser 
                      20                  25                  30  
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          Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  296]]>
          Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gln 
                      20                  25                  30          
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          gacatccaga tgacccagtc tccatccaca ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacatgca aggcctctca gaacgtgggc accaacgtgg cctggtatca gcagaaacct      120
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          gaggatgtgg ccgtgtacta ctgccagcag tacaacagct accctctgac ctttggccag      300
          ggcaccaagc tcgagataaa a                                                321
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Ala Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala 
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          Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<400>  300]]>
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  301]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<400>  301]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  302]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  302]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 
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          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  303]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  304]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  304]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Ala Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  305]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  305]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  306]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  306]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
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          caggttcagt tggtgcagtc tggctccgag ctgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg cttctggcta cacctttacc gactacaaca tggactggat ccggcagtcc      120
          cctggcaaag gcctggaatg gatcggcgac atcaacccca acaacggcgg caccttctac      180
          aaccagaagt tcaaggaccg ggctaccctg accgtggaca agtctacctc taccgcctac      240
          atggaactgc ggtccctgag atctgacgac accgccgtgt actactgcgc cagagaggaa      300
          aagctgtact tcggcctgat ggactactgg ggccagggaa caacagtaac cgtctcctca      360
          <![CDATA[<210>  308]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  308]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Glu Lys Leu Tyr Phe Gly Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  309]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  309]]>
          Asp Tyr Asn Met Asp 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  310]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  310]]>
          Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  311]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  311]]>
          Glu Glu Lys Leu Tyr Phe Gly Leu Met Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  312]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  312]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  313]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  313]]>
          Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  314]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  314]]>
          Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  315]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  315]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  316]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  316]]>
          gacatccaga tgacccagtc tccatcctct ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacctgtc gggcctccga gaacatctac tcctacctgg cctggtatca gcagaagcct      120
          ggcaaggctc ctaagctgct ggtgtacaac gctaagaccc tggctgaggg cgtgccctct      180
          agattttctg gctccggctc tggcatcgac tttaccctga caatctccag cctgcagcct      240
          gaggacttcg ccacctacta ctgccagcac cagtacggct ctccacctac ctttggccag      300
          ggcaccaagc tcgagataaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  317]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  317]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ile Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Gln Tyr Gly Ser Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  318]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  318]]>
          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  319]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  319]]>
          Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  320]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  320]]>
          Gln His Gln Tyr Gly Ser Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  321]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  321]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  322]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  322]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  323]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  323]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ile Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  324]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  324]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  325]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  325]]>
          caggttcagt tggtgcagtc tggctccgag ctgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg cttctggcta cacctttacc gactacaaca tggactggat ccggcagtcc      120
          cctggcaaag gcctggaatg gatcggcgac atcaacccca accagggcgg caccttctac      180
          aaccagaagt tcaaggaccg ggctaccctg accgtggaca agtctacctc taccgcctac      240
          atggaactgc ggtccctgag atctgacgac accgccgtgt actactgcgc cagagaggaa      300
          aagctgtact tcggcctgat ggactactgg ggccagggaa caacagtaac cgtctcctca      360
          <![CDATA[<210>  326]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  326]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Pro Asn Gln Gly Gly Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Glu Lys Leu Tyr Phe Gly Leu Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  327]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  327]]>
          Asp Tyr Asn Met Asp 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  328]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  328]]>
          Asp Ile Asn Pro Asn Gln Gly Gly Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  329]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  329]]>
          Glu Glu Lys Leu Tyr Phe Gly Leu Met Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  330]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  330]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  331]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  331]]>
          Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  332]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  332]]>
          Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  333]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  333]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  334]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  334]]>
          gacatccaga tgacccagtc tccatcctct ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacctgtc gggcctccga gaacatctac tcctacctgg cctggtatca gcagaagcct      120
          ggcaaggctc ctaagctgct ggtgtacaac gctaagaccc tggctgaggg cgtgccctct      180
          agattttctg gctccggctc tggcatcgac tttaccctga caatctccag cctgcagcct      240
          gaggacttcg ccacctacta ctgccagcac cagtacggct ctccacctac ctttggccag      300
          ggcaccaagc tcgagataaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  335]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  335]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ile Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Gln Tyr Gly Ser Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  336]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  336]]>
          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  337]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  337]]>
          Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  338]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  338]]>
          Gln His Gln Tyr Gly Ser Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  339]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  339]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  340]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  340]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  ]]>341
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  341]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ile Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  342]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  342]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  343]]>
          <![CDATA[<211>  357]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  343]]>
          gaagtgcagt tggttgaatc tggcggcgga ctggttaagc ctggcggatc tctgagactg       60
          tcttgtgccg cctccggctt caccttctcc tcttacgcta tgtcctgggt ccgacaggct      120
          cctggcaaag gattggagtg ggtcgcctac atctcctccg gcggagacaa catctactac      180
          gccgacaccg tgaagggcag attcaccatc tctcgggaca actccaagaa caccctgtac      240
          ctgcagatga actccctgaa aaccgaggac accgccgtgt actactgcac aagagccctg      300
          gtggaaaacg cctacttcga ctactggggc cagggaacaa cagtaaccgt ctcctca         357
          <![CDATA[<210>  344]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  344]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Asp Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Ala Leu Val Glu Asn Ala Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  345]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  345]]>
          Ser Tyr Ala Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  346]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  346]]>
          Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Asp Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  347]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  347]]>
          Ala Leu Val Glu Asn Ala Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  348]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  348]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  349]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  349]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  350]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  350]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  351]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  351]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  352]]>
          <![CDATA[<211>  333]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合]]>成多核苷酸
          <![CDATA[<400>  352]]>
          gactctgtgc tgacccagtc tcctgactct ctggctgtgt ctctgggcga gagagccacc       60
          atcaactgca gagcctccaa gtccgtgtcc acctccacct actcctacat gcactggtat      120
          cagcagaagc ccggccagcc tcctaagctg ctgattaagt acgcctccta cctggaatcc      180
          ggcgtgcccg atagattctc cggctctggc tctggcaccg acttcaccct gaagatctcc      240
          agagtggaag ccgaggacgt gggcgtgtac tactgccagc actccagaga gttcccttgg      300
          acctttggcg gaggcaccaa ggtggaaatc aaa                                   333
          <![CDATA[<210>  353]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  353]]>
          Asp Ser Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Thr Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Glu Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
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          Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Thr Tyr Ser Tyr Met His 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<400>  355]]>
          Tyr Ala Ser Tyr Leu Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  356]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  356]]>
          Gln His Ser Arg Glu Phe Pro Trp Thr 
          1               5                   
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          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 
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          <![CDATA[<210>  358]]>
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          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Lys 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  359]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  360]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  361]]>
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          <![CDATA[<400>  361]]>
          gaagtgcagt tggttgaatc tggcggcgga ctggttaagc ctggcggatc tctgagactg       60
          tcttgtgccg cctccggctt caccttctcc tcttacgcta tgtcctgggt ccgacaggct      120
          cctggcaaag gattggagtg ggtcgcctac atctcctccg gcggagacta catctactac      180
          gccgacaccg tgaagggcag attcaccatc tctcgggaca actccaagaa caccctgtac      240
          ctgcagatga actccctgaa aaccgaggac accgccgtgt actactgcac aagagccctg      300
          gtggacaacg cctacttcga ctattggggc cagggaacaa ccgtaaccgt ctcctca         357
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
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          Thr Arg Ala Leu Val Asp Asn Ala Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
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          <![CDATA[<400>  364]]>
          Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          <![CDATA[<400>  365]]>
          Ala Leu Val Asp Asn Ala Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  366]]>
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          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 
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          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          agcctgcagc ctgaggatgt ggccacctac tactgccagc actccagaga gttcccttgg      300
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          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Lys 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  377]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  377]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  378]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  378]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  379]]>
          <![CDATA[<211>  357]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  379]]>
          caagtacagc tgcaagagtc tggacccggc ctgctgaagc cttctcagac cctgtctctg       60
          acctgcaccg tgtctggctt ctccctgatc acctctggcc tgggcgtgtc ctggattaga      120
          cagcctgctg gcaaaggcct ggaatggctg gctcacatct actgggacga cgacaagcgg      180
          tacaacccca gcctgaagtc tcggctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg      240
          tccctgaagc tgtcctctgt gaccgctgct gataccgccg tgtactactg tgctagaggc      300
          ggctacgacg gctactacga ttattggggc cagggaacaa ccgtaaccgt ctcctca         357
          <![CDATA[<210>  380]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  380]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ile Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Leu Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  381]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  381]]>
          Thr Ser Gly Leu Gly Val Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  382]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  382]]>
          His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  383]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  383]]>
          Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Tyr Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  384]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  384]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ile 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  385]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  385]]>
          Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  386]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  386]]>
          Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  387]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  387]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  388]]>
          <![CDATA[<211>  333]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  388]]>
          gacgtggtca tgacacagtc tccactgagc ctgcctgtga cactgggaca gcctgcctcc       60
          atctcctgca gatcctctca gtccatcgtg cattccaacg gcaacaccaa cctggaatgg      120
          tatctgcaga agcccggcca gtctcctcag ctgctgatct acaaggtgtc caaccggctg      180
          tctggcgtgc ccgatagatt ttccggctct ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc      240
          tccagagtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactactgct tccaaggctc tcacgtgcgg      300
          acctttggcc agggcacaaa gctggaaatc aaa                                   333
          <![CDATA[<210>  389]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  389]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Asn Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Leu Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Val Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  390]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  390]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Asn Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  391]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  391]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Leu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  392]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  392]]>
          Phe Gln Gly Ser His Val Arg Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  393]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  393]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  394]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  394]]>
          Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  395]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212> ]]> PRT
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  395]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  396]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  396]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  397]]>
          <![CDATA[<211>  354]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  397]]>
          caagttcagc tggtgcagtc tggctccgag ctgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg cttccggcta cacctttacc agctacgaca tcaactgggt ccgacaggct      120
          cctggacagg gactcgaatg gatcggctgg atctacccca gagatggcat ctccaagtac      180
          aacgagaagt tcaagggcag agctaccctg accgtggaca cctctgcttc caccgcctac      240
          atggaactgt ccagcctgag atctgaggac accgccgtgt actactgcgc cggcacatac      300
          gatcctgcct acttcgatta ttggggccag ggaacaaccg taaccgtctc ctca            354
          <![CDATA[<210>  398]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  398]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Ile Ser Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Gly Thr Tyr Asp Pro Ala Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  399]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  399]]>
          Ser Tyr Asp Ile Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  400]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  400]]>
          Trp Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Ile Ser Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  401]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>01
          Thr Tyr Asp Pro Ala Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  402]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  402]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  403]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  403]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  404]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  404]]>
          Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  405]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  405]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  406]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  406]]>
          gaaatcgtgc tgacccagtc tcctgccaca ctgagtgtgt ctccaggcga gagagctacc       60
          ctgtcctgta gagcctctca gtccatctcc tactacctgc actggtatca gcagaagccc      120
          ggccaggctc ctcggctgct gattaagtac gccagccagt ctatctccgg cgtgcccgat      180
          agattctccg gctctggctc tggcaccgac ttcaccctga agatctccag agtggaagcc      240
          gaggacttcg gcgtgtacta ctgccagcag tccaactcct ggccttacac ctttggcgga      300
          ggcaccaagg tggaaatcaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  407]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  407]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  408]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  408]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Tyr Tyr Leu His 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  409]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  409]]>
          Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  410]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  410]]>
          Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  411]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>]]>  411
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  412]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  412]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Lys 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  413]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  413]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  414]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  414]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  415]]>
          <![CDATA[<211>  357]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成多核苷酸]]>
          <![CDATA[<400>  415]]>
          caagttcagc tggtgcagtc tggctccgag ctgaagaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg cttctggcta cacctttacc gactacaaca tggactgggt ccgacaggct      120
          cctggcaaag gcctggaatg gatcggcgac atcaacccct acaacggcat caccatctac      180
          aaccagaagt tcaagggcag agctaccctg accgtggaca agtctacctc caccgcctac      240
          atggaactgc ggtccctgag atctgacgac accgccgtgt actactgcgc cagagaggaa      300
          aagctgggca cctccttcga ttactggggc cagggaacaa ccgtaaccgt ctcctca         357
          <![CDATA[<210>  416]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  416]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Ile Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Glu Lys Leu Gly Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  417]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  417]]>
          Asp Tyr Asn Met Asp 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  418]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  418]]>
          Asp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Ile Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  419]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  419]]>
          Glu Glu Lys Leu Gly Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  420]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  420]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  421]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
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          <![CDATA[<400>  421]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400>  422]]>
          Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  423]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<400>  424]]>
          gacatccaga tgacccagtc tccatcctct ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacctgtc gggcctccga gaacatctac tccaacctgg cctggtatca gcagaagcct      120
          ggcaaggctc ctaagctgct ggtgtacgcc gctaccaatc tggctgatgg cgtgccctct      180
          agattctccg gctctggctc tggcaccgac tttaccctga caatctccag cctgcagcct      240
          gaggacttcg ccacctacta ctgccagcac ttctacggca ccccttggac ctttggccag      300
          ggcaccaagc tggaaatcaa a                                                321
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  426]]>
          Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  427]]>
          Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp 
          1               5           
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          <![CDATA[<400>  428]]>
          Gln His Phe Tyr Gly Thr Pro Trp Thr 
          1               5                   
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          <![CDATA[<400>  429]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  430]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  430]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Val Tyr 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  431]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  432]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  432]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  433]]>
          <![CDATA[<211>  354]]>
          <![CDATA[<212>]]>  DNA
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  433]]>
          caagttcagc tgcaagagtc tggacccggc ctgctgaagc cttctcagac cctgtctctg       60
          acctgcaccg tgtctggctt ctccctgtct acctatggca tgggcgtcgg ctggatcaga      120
          cagcctctcg gcaaaggact ggaatggctg gccaacatct ggtggaacga cgacaagtac      180
          tacaacagcg ccctgaagtc ccggctgacc atctccaagg acacctccaa gaaccaggtg      240
          tccctgaagc tgtcctctgt gaccgctgct gataccgccg tgtactactg tgcccagatg      300
          gcctacagtt ggttcgccta ttggggccag ggaaccctcg taaccgtctc ctca            354
          <![CDATA[<210>  434]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  434]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Leu Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Asn Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Ser Ala 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Gln Met Ala Tyr Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
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          Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  435]]>
          Thr Tyr Gly Met Gly Val Gly 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  436]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  436]]>
          Asn Ile Trp Trp Asn Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  437]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  437]]>
          Met Ala Tyr Ser Trp Phe Ala Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  438]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  438]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  439]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  439]]>
          Trp Ile Arg Gln Pro Leu Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  440]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  440]]>
          Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gln 
                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
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          gacatccaga tgacccagtc tccatccttc ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacatgca aggccagcca gaacatggac accaacgtgg cctggtatca gcagaagcct      120
          ggccagcctc ctaaggctct gatctactcc gcctcctacc ggtactctgg cgtgcccgat      180
          agattctccg gctctggctc tggcaccgac tttaccctga caatcagctc cctgcaggcc      240
          gaggatgtgg ccgtgtacta ctgccagcag tacaacagct accccttcac ctttggccag      300
          ggcaccaagc tggaaatcaa a                                                321
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          <![CDATA[<400>  443]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Met Asp Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Ala Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  444]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  444]]>
          Lys Ala Ser Gln Asn Met Asp Thr Asn Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  445]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  445]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  446]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  446]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  447]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  447]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  448]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  448]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Ala Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  449]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  449]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  450]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  450]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  451]]>
          <![CDATA[<211>  354]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  451]]>
          caggtccaac tgcagcagcc tggggctgag cttgtgatgc ctggggcttc agtgaagatg       60
          tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactattgga tgcactgggt gaagcagagg      120
          cctggacaag gccttgagtg gatcggagtg attgatactt ctgaaagtta tactagctac      180
          aatcaaaagt tcaagggcaa ggccacattg actgtagacg aatcctccag cacagcctac      240
          atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagagggggt      300
          actacggtag tactcgacta ctggggccaa ggcaccactc tcaccgtctc ctca            354
          <![CDATA[<210>  452]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  452]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Met Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Asp Thr Ser Glu Ser Tyr Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Thr Thr Val Val Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  453]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  453]]>
          Asp Tyr Trp Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  454]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  454]]>
          Val Ile Asp Thr Ser Glu Ser Tyr Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  455]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  455]]>
          Gly Gly Thr Thr Val Val Leu Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  456]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  456]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Met Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  457]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  457]]>
          Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  458]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  458]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  459]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  459]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  460]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  460]]>
          gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc       60
          gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt actgctgtag cctggtatca aaagaaacca      120
          ggacaatctc ctaaagcact gatttactcg gcatccaccc ggtacactgg agtccctgat      180
          cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcaa tgtgcagtct      240
          gaagacttgg cagagtattt ctgtcagcaa tatagcagct ctccgtggac gttcggtgga      300
          ggcaccaagc tggaactcaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  461]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  461]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Thr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Ser Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  462]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  462]]>
          Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Ala Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  463]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  463]]>
          Ser Ala Ser Thr Arg Tyr Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  464]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  464]]>
          Gln Gln Tyr Ser Ser Ser Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  465]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  465]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  466]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  466]]>
          Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  467]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  467]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  468]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  小家鼠（Mus musculus）]]>
          <![CDATA[<400>  468]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  469]]>
          <![CDATA[<211>  308]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  469]]>
          Met Pro Gly Gln Glu Leu Arg Thr Val Asn Gly Ser Gln Met Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Leu Leu Val Leu Ser Trp Leu Pro His Gly Gly Ala Leu Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Ala Ser Arg Ala Ser Phe Pro Gly Pro Ser Glu Leu His Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Ser Arg Phe Arg Glu Leu Arg Lys Arg Tyr Glu Asp Leu Leu 
              50                  55                  60                  
          Thr Arg Leu Arg Ala Asn Gln Ser Trp Glu Asp Ser Asn Thr Asp Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Val Pro Ala Pro Ala Val Arg Ile Leu Thr Pro Glu Val Arg Leu Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser Gly Gly His Leu His Leu Arg Ile Ser Arg Ala Ala Leu Pro Glu 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Pro Glu Ala Ser Arg Leu His Arg Ala Leu Phe Arg Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Pro Thr Ala Ser Arg Ser Trp Asp Val Thr Arg Pro Leu Arg Arg Gln 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Leu Ala Arg Pro Gln Ala Pro Ala Leu His Leu Arg Leu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Pro Pro Ser Gln Ser Asp Gln Leu Leu Ala Glu Ser Ser Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Arg Pro Gln Leu Glu Leu His Leu Arg Pro Gln Ala Ala Arg Gly Arg 
                      180                 185                 190         
          Arg Arg Ala Arg Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly 
                  195                 200                 205             
          Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly 
              210                 215                 220                 
          Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln 
                          245                 250                 255     
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          Cys His Cys Ile 
          305             
          <![CDATA[<210>  470]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  470]]>
          Met Pro Gly Gln Glu Leu Lys Thr Leu Asn Gly Ser Gln Met Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Leu Leu Val Leu Leu Trp Pro Pro His Gly Gly Ala Val Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Ala Ser Arg Ala Ser Phe Pro Gly Pro Ser Asp Leu His Ser 
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              50                  55                  60                  
          Thr Arg Leu Arg Ala Asn Gln Ser Trp Glu Asp Ser Asn Thr Asp Leu 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Leu Pro Glu Ala Cys Arg Ile His Arg Ala Leu Phe Arg Leu Ser 
                  115                 120                 125             
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          Leu Arg Leu Ala Arg Pro Gln Ala Pro Ala Leu His Leu Arg Leu Ser 
          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Arg Pro Gln Leu Ala Leu His Leu Arg Pro Arg Ala Ser Arg Gly Arg 
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          Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val His Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly 
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          Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys 
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          Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Glu Ala Asn Met His Ala Gln 
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          Cys His Cys Val 
          305             
          <![CDATA[<210>  471]]>
          <![CDATA[<211>  308]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  471]]>
          Met Pro Gly Gln Glu Leu Arg Thr Val Asn Gly Ser Gln Met Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Leu Leu Val Leu Ser Trp Leu Pro His Gly Gly Ala Leu Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Ala Ser Arg Ala Ser Phe Pro Gly Pro Ser Glu Leu His Ser 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Thr Arg Leu Arg Ala Asn Gln Ser Trp Glu Asp Ser Asn Thr Asp Leu 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Ser Gly Gly His Leu His Leu Arg Ile Ser Arg Ala Ala Leu Pro Glu 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Pro Glu Ala Ser Arg Leu His Arg Ala Leu Phe Arg Leu Ser 
                  115                 120                 125             
          Pro Thr Ala Ser Arg Ser Trp Asp Val Thr Arg Pro Leu Arg Arg Gln 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Leu Ala Arg Pro Gln Ala Pro Ala Leu His Leu Arg Leu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Pro Pro Ser Gln Ser Asp Gln Leu Leu Ala Glu Ser Ser Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Arg Pro Gln Leu Glu Leu His Leu Arg Pro Gln Ala Ala Arg Gly Arg 
                      180                 185                 190         
          Arg Arg Ala Arg Ala Arg Asn Gly Asp Asp Cys Pro Leu Gly Pro Gly 
                  195                 200                 205             
          Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly 
              210                 215                 220                 
          Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln 
                          245                 250                 255     
          Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro 
                      260                 265                 270         
          Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp 
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          Cys His Cys Ile 
          305             
          <![CDATA[<210>  472]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  472]]>
          Met Ala Pro Pro Ala Leu Gln Ala Gln Pro Pro Gly Gly Ser Gln Leu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Phe Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ser Trp Pro 
                      20                  25                  30          
          Ser Gln Gly Asp Ala Leu Ala Met Pro Glu Gln Arg Pro Ser Gly Pro 
                  35                  40                  45              
          Glu Ser Gln Leu Asn Ala Asp Glu Leu Arg Gly Arg Phe Gln Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Arg Leu His Ala Asn Gln Ser Arg Glu Asp Ser Asn Ser Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ser Pro Asp Pro Ala Val Arg Ile Leu Ser Pro Glu Val Arg Leu 
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          Gly Ser His Gly Gln Leu Leu Leu Arg Val Asn Arg Ala Ser Leu Ser 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Leu Pro Glu Ala Tyr Arg Val His Arg Ala Leu Leu Leu Leu 
                  115                 120                 125             
          Thr Pro Thr Ala Arg Pro Trp Asp Ile Thr Arg Pro Leu Lys Arg Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Leu Arg Gly Pro Arg Ala Pro Ala Leu Arg Leu Arg Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Pro Pro Asp Leu Ala Met Leu Pro Ser Gly Gly Thr Gln Leu Glu 
                          165                 170                 175     
          Leu Arg Leu Arg Val Ala Ala Gly Arg Gly Arg Arg Ser Ala His Ala 
                      180                 185                 190         
          His Pro Arg Asp Ser Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys His Leu 
                  195                 200                 205             
          Glu Thr Val Gln Ala Thr Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ser Asp Trp Val 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Pro Arg Gln Leu Gln Leu Ser Met Cys Val Gly Glu Cys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          His Leu Tyr Arg Ser Ala Asn Thr His Ala Gln Ile Lys Ala Arg Leu 
                          245                 250                 255     
          His Gly Leu Gln Pro Asp Lys Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ser 
                      260                 265                 270         
          Ser Tyr Thr Pro Val Val Leu Met His Arg Thr Asp Ser Gly Val Ser 
                  275                 280                 285             
          Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Val Ala Arg Gly Cys His Cys Ala 
              290                 295                 300             
          <![CDATA[<210>  473]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人IgG1（重）]]>
          <![CDATA[<400>  473]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  474]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人IgG1 TM F同種異型（重）]]>
          <![CDATA[<400>  474]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  475]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人κ（輕）]]>
          <![CDATA[<400>  475]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  476]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  鼠IgG1（重）]]>
          <![CDATA[<400>  476]]>
          Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu 
                  115                 120                 125             
          Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser 
              130                 135                 140                 
          Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Val His Thr Ala Gln Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Ile Asn Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn 
                      180                 185                 190         
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro 
                  195                 200                 205             
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln 
              210                 215                 220                 
          Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val 
                          245                 250                 255     
          Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln 
                      260                 265                 270         
          Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn 
                  275                 280                 285             
          Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Pro Gly Lys 
          <![CDATA[<210>  477]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  鼠D265A IgG1（重）]]>
          <![CDATA[<400>  477]]>
          Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu 
                  115                 120                 125             
          Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser 
              130                 135                 140                 
          Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Val His Thr Ala Gln Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Ile Asn Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn 
                      180                 185                 190         
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro 
                  195                 200                 205             
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln 
              210                 215                 220                 
          Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val 
                          245                 250                 255     
          Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln 
                      260                 265                 270         
          Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn 
                  275                 280                 285             
          Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Pro Gly Lys 
          <![CDATA[<210>  478]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  鼠κ（]]>輕）
          <![CDATA[<400>  478]]>
          Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg 
                  35                  40                  45              
          Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  479]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  成熟GDF-15]]>
          <![CDATA[<400>  479]]>
          Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg 
          1               5                   10                  15      
          Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys 
                  35                  40                  45              
          Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val 
                          85                  90                  95      
          Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  480]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  成熟GDF-15 H202D]]>
          <![CDATA[<400]]>>  480]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Ala Arg Asn Gly Asp Asp Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg 
          1               5                   10                  15      
          Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys 
                  35                  40                  45              
          Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val 
                          85                  90                  95      
          Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  481]]>
          <![CDATA[<211>  990]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人IgG1 TM F同種異型（重）]]>
          <![CDATA[<400>  481]]>
          gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg       60
          ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg      120
          tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca      180
          ggactctact ccctcagcag cgtggtgaca gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc      240
          tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc      300
          aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaatt cgagggggga      360
          ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct      420
          gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg      480
          tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac      540
          agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag      600
          gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagcct ccatcgagaa aaccatctcc      660
          aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag      720
          atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc      780
          gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg      840
          ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg      900
          cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg      960
          cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa                                       990
          <![CDATA[<210>  482]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人κ（輕）]]>
          <![CDATA[<400>  482]]>
          cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct       60
          ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag      120
          tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac      180
          agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag      240
          aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag      300
          agcttcaaca ggggagagtg t                                                321
          <![CDATA[<210>  483]]>
          <![CDATA[<211>  972]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  鼠D265A IgG1（重）]]>
          <![CDATA[<400>  483]]>
          gccaaaacga cacccccttc cgtgtaccct ctggcccctg gctctgccgc ccagaccaac       60
          tccatggtca cactgggctg cctggtcaag ggctacttcc ctgagcctgt gaccgtgacc      120
          tggaactccg gctccctgtc ctccggcgtg cataccttcc ctgccgtgct gcagtccgac      180
          ctgtacaccc tgtccagctc cgtgaccgtg ccttcctcca cctggccttc ccagaccgtg      240
          acatgcaacg tggcccaccc tgccagcagc accaaggtgg acaagaaaat tgtgcccagg      300
          gattgtggtt gtaagccttg catatgcaca gtcccagaag tatcatccgt ctttatcttc      360
          cctcctaagc ctaaggacgt gctgaccatc accctgacac ctaaggtcac atgcgtggtg      420
          gtggccatct ccaaggacga tcctgaggtg cagttcagtt ggttcgtgga cgacgtggag      480
          gtccacaccg ctcagaccaa gcctcgggaa gagcagatca actccacctt cagatccgtg      540
          tccgagctgc ctatcatgca ccaggactgg ctgaacggca aagagttcaa gtgcagagtc      600
          aacagcgccg ccttccctgc tcccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa aggcagaccg      660
          aaggctccac aggtgtacac cattccacct cctaaagagc agatggccaa ggacaaggtg      720
          tccctgacct gcatgatcac cgatttcttc cctgaggaca tcaccgtgga gtggcagtgg      780
          aacggccagc ctgccgagaa ctacaagaat acccagccca tcatggacac cgacggctcc      840
          tacttcgtgt actccaagct gaacgtgcag aagtccaact gggaggccgg caacaccttc      900
          acctgtagcg tgctgcacga gggcctgcac aaccaccaca ccgagaagtc cctgtcccac      960
          tcccccggca ag                                                          972
          <![CDATA[<210>  484]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220]]>>]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  鼠κ（輕）]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  484]]&gt;
          <br/><![CDATA[cgggctgatg ctgcaccaac cgtgtccatc ttccctccct cctccgagca gctgacctct       60
          ggcggcgctt ccgtcgtctg cttcctgaac aacttctacc ccaaggacat caacgtgaag      120
          tggaagatcg acggctccga gcggcagaac ggcgtgctga actcctggac cgaccaggac      180
          tccaaggaca gcacctactc catgtcctcc accctgaccc tgaccaagga cgagtacgag      240
          cggcacaact cctacacctg cgaggccacc cacaagacct ccacctcccc catcgtgaag      300
          tccttcaacc ggaacgagtg c                                                321
          <![CDATA[<210>  485]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  485]]>
          Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  486]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  486]]>
          Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  487]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  487]]>
          Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu
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Claims (73)

  1. 一種與人GDF-15特異性結合的抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含可變重鏈（VH）互補決定區（CDR）1、VH CDR2、VH CDR3、可變輕鏈（VL）CDR1、VL CDR2、和VL CDR3，其中該VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3包含選自由以下組成之群組的序列：(a) 分別為SEQ ID NO: 327-329、336-338；(b) 分別為SEQ ID NO: 3-5、12-14；(c) 分別為SEQ ID NO: 21-23、30-32；(d) 分別為SEQ ID NO: 39-41、48-50；(e) 分別為SEQ ID NO: 57-59、66-68；(f) 分別為SEQ ID NO: 75-77、84-86；(g) 分別為SEQ ID NO: 93-95、102-104；(h) 分別為SEQ ID NO: 111-113、120-122；(i) 分別為SEQ ID NO: 129-131、138-140；(j) 分別為SEQ ID NO: 147-149、156-158；(k) 分別為SEQ ID NO: 165-167、174-176；(l) 分別為SEQ ID NO: 183-185、192-194；(m) 分別為SEQ ID NO: 201-203、210-212；(n) 分別為SEQ ID NO: 219-221、228-230；(o) 分別為SEQ ID NO: 237-239、246-248；(p) 分別為SEQ ID NO: 255-257、264-266；(q) 分別為SEQ ID NO: 273-275、282-284；(r) 分別為SEQ ID NO: 291-293、300-302；(s) 分別為SEQ ID NO: 309-311、318-320；(t) 分別為SEQ ID NO: 345-347、354-356；(u) 分別為SEQ ID NO: 363-365、372-374；(v) 分別為SEQ ID NO: 381-383、390-392；(w) 分別為SEQ ID NO: 399-401、408-410；(x) 分別為SEQ ID NO: 417-419、426-428；(y) 分別為SEQ ID NO: 435-437、444-446；以及 (z) 分別為SEQ ID NO: 453-455、462-464。
  2. 一種與人GDF-15特異性結合的抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含AB1170241、AB1170002、AB1170006、AB1170010、AB1170019、AB1170028、AB1170036、AB1170040、AB1170043、AB1170047、AB1170069、AB1170070、AB1170072、AB1170073、AB1170074、AB1170086、AB1170148、AB1170244、AB1170242、AB1170243、AB1170245、AB1170246、AB1170247、AB1170248、AB1170249、或AB1520085的VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、和VL CDR3。
  3. 如請求項2所述之抗體或其抗原結合片段，其中該等CDR係卡巴特定義的CDR、喬西亞定義的CDR、IMGT定義的CDR、或AbM定義的CDR。
  4. 如請求項1-3中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含VH和VL，其中該VH包含SEQ ID NO: 326、2、20、38、56、74、92、110、128、146、164、182、200、218、236、254、272、290、308、344、362、380、398、416、434、或452的胺基酸序列。
  5. 如請求項1-4中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含VH和VL，其中該VL包含SEQ ID NO: 335、11、29、47、65、83、101、119、137、155、173、191、209、227、245、263、281、299、317、353、371、389、407、425、443、或461的胺基酸序列。
  6. 一種與人GDF-15特異性結合的抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含VH區和VL，其中VH包含SEQ ID NO: 326、2、20、38、56、74、92、110、128、146、164、182、200、218、236、254、272、290、308、344、362、380、398、416、434、或452的胺基酸序列。
  7. 一種與人GDF-15特異性結合的抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含VH和VL，其中該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 335、11、29、47、65、83、101、119、137、155、173、191、209、227、245、263、281、299、317、353、371、389、407、425、443、或461的胺基酸序列。
  8. 如請求項1-7中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含VH和VL，其中該VH和VL包含選自由以下組成之群組的序列：(a) 分別為SEQ ID NO: 326和335；(b) 分別為SEQ ID NO: 2和11；(c) 分別為SEQ ID NO: 20和29；(d) 分別為SEQ ID NO: 38和47；(e) 分別為SEQ ID NO: 56和65；(f) 分別為SEQ ID NO: 74和83；(g) 分別為SEQ ID NO: 92和101；(h) 分別為SEQ ID NO: 110和119；(i) 分別為SEQ ID NO: 128和137；(j) 分別為SEQ ID NO: 146和155；(k) 分別為SEQ ID NO: 164和173；(l) 分別為SEQ ID NO: 182和191；(m) 分別為SEQ ID NO: 200和209；(n) 分別為SEQ ID NO: 218和227；(o) 分別為SEQ ID NO: 236和245；(p) 分別為SEQ ID NO: 254和263；(q) 分別為SEQ ID NO: 272和281；(r) 分別為SEQ ID NO: 290和299；(s) 分別為SEQ ID NO: 308和317；(t) 分別為SEQ ID NO: 344和353；(u) 分別為SEQ ID NO: 362和371；(v) 分別為SEQ ID NO: 380和389；(w) 分別為SEQ ID NO: 398和407；(x) 分別為SEQ ID NO: 416和425；(y) 分別為SEQ ID NO: 434和443；以及 (z) 分別為SEQ ID NO: 452和461。
  9. 如請求項1-8中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含VH和/或VL，該VH包含SEQ ID NO: 326的序列，該VL包含SEQ ID NO: 335的序列。
  10. 一種與人GDF-15特異性結合的單株抗體或其抗原結合片段，其中該單株抗體或其抗原結合片段與參考抗體結合相同的表位，該參考抗體包含VH和VL，該VH包含SEQ ID NO: 326的序列，該VL包含SEQ ID NO: 335的序列，視需要其中該表位使用氫/氘交換測定法確定。
  11. 一種與人GDF-15特異性結合的單株抗體或抗原結合片段，其中該單株抗體或其抗原結合片段競爭性抑制參考抗體與GDF-15的結合，其中該參考抗體包含VH和VL，該VH包含SEQ ID NO: 326的序列，該VL包含SEQ ID NO: 335的序列。
  12. 一種與GDF-15的表位結合的單株抗體或其抗原結合片段，該GDF-15的表位包含GDF-15的胺基酸E25-W32中的胺基酸（SEQ ID NO: 485）、GDF-15的胺基酸V33-Q40中的胺基酸（SEQ ID NO: 486）、和/或GDF-15的胺基酸I89-L105中的胺基酸（SEQ ID NO: 487）。
  13. 一種與人GDF-15特異性結合的單株抗體或其抗原結合片段，其中該單株抗體或其抗原結合片段抑制GDF-15與GFRAL的相互作用並抑制GDF-15與RET的相互作用。
  14. 如請求項1-13中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段與石蟹獼猴GDF-15和/或小鼠GDF-15結合。
  15. 如請求項1-14中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，該抗體或其抗原結合片段能夠抑制癌細胞的增殖，視需要其中該增殖被抑制至少25%、至少50%、或至少75%。
  16. 如請求項1-15中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段能夠活化樹突狀細胞，視需要其中與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的活化相比，活化增加一倍。
  17. 如請求項1-16中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段能夠增加T細胞的增殖，視需要其中與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，該增加係至少25%、至少30%、至少35%、或至少40%。
  18. 如請求項1-17中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段能夠增加Th1細胞的分化，視需要其中與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的分化相比，該增加係至少1.5倍或至少2倍。
  19. 如請求項1-18中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段抑制GDF-15與GFRAL的相互作用。
  20. 如請求項1-19中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段抑制GDF-15與RET的相互作用。
  21. 如請求項1-20中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與表位結合，該表位包含GDF-15的胺基酸E25-W32中的胺基酸（SEQ ID NO: 485）、GDF-15的胺基酸V33-Q40中的胺基酸（SEQ ID NO: 486）、和/或GDF-15的胺基酸I89-L105中的胺基酸（SEQ ID NO: 487）。
  22. 如請求項1-21中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含重鏈，該重鏈包含含有SEQ ID NO: 474的序列的重鏈恒定結構域。
  23. 如請求項1-22中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段包含輕鏈，該輕鏈包含含有SEQ ID NO: 475的序列的輕鏈恒定結構域。
  24. 如請求項1-21中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段進一步包含重鏈恒定區。
  25. 如請求項24所述之抗體或其抗原結合片段，其中該重鏈恒定區選自由以下組成之群組：人免疫球蛋白IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgA 1、以及IgA 2重鏈恒定區。
  26. 如請求項25所述之抗體或其抗原結合片段，其中該重鏈恒定區係人IgG 1恒定區。
  27. 如請求項1-21和24-26中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段進一步包含輕鏈恒定區。
  28. 如請求項27所述之抗體或其抗原結合片段，其中該輕鏈恒定區選自由人免疫球蛋白IgGκ和IgGλ輕鏈恒定區組成之群組。
  29. 如請求項28所述之抗體或其抗原結合片段，其中該輕鏈恒定區係人IgGκ輕鏈恒定區。
  30. 如請求項1-29中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係IgG抗體或其抗原結合片段。
  31. 如請求項1-30中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含已經被工程化以改善半衰期的Fc區。
  32. 如請求項1-31中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含具有YTE突變的Fc區。
  33. 如請求項1-32中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含具有L234F/L235E/P331S三重突變（TM）的Fc區。
  34. 如請求項1-33中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段係單株抗體或抗原結合片段。
  35. 如請求項1-34中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段係全長抗體。
  36. 如請求項1-35中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或抗原結合片段係抗原結合片段。
  37. 如請求項36所述之抗原結合片段，其中該抗原結合片段包含Fab、Fab’、F(ab’) 2、單鏈Fv（scFv）、二硫鍵連接的Fv、胞內抗體、IgGΔCH2、微抗體、F(ab’) 3、四抗體、三抗體、雙抗體、DVD-Ig、Fcab、mAb 2、(scFv) 2、或scFv-Fc。
  38. 如請求項1-37中任一項所述之抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段進一步包含可檢測標記。
  39. 一種分離的多核苷酸，該分離的多核苷酸包含編碼如請求項1-38中任一項所述之抗體或其抗原結合片段的VH或重鏈的核酸分子。
  40. 一種分離的多核苷酸，該分離的多核苷酸包含編碼如請求項1-38中任一項所述之抗體或其抗原結合片段的VL或輕鏈的核酸分子。
  41. 一種載體，該載體包含如請求項39和/或請求項40所述之多核苷酸。
  42. 一種宿主細胞，該宿主細胞包含如請求項39和/或40所述之多核苷酸、如請求項41所述之載體、或第一載體和第二載體，該第一載體包含如請求項39所述之多核苷酸，該第二載體包含如請求項40所述之多核苷酸。
  43. 如請求項42所述之宿主細胞，其中該宿主細胞選自由CHO、NS0、PER-C6、HEK-293、和HeLa細胞組成之群組。
  44. 如請求項42或43所述之宿主細胞，其中該宿主細胞係分離的。
  45. 一種產生抗體或其抗原結合片段之方法，該方法包括培養如請求項42-44中任一項所述之宿主細胞，使得產生該抗體或其抗原結合片段，視需要其中該方法進一步包括從培養物分離該抗體或其抗原結合片段。
  46. 一種抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段藉由如請求項45所述之方法產生。
  47. 一種組成物，該組成物包含如請求項1-38和46中任一項所述之抗體或其抗原結合片段以及視需要藥學上可接受的載劑。
  48. 一種治療受試者中的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與如請求項1-38和46中任一項所述之抗體或抗原結合片段或如請求項40所述之組成物。
  49. 如請求項48所述之方法，其中該癌症係結直腸癌（CRC）、胃（胃部）癌、肝癌（肝細胞癌（HCC））、腎細胞癌（RCC）、膀胱癌、食管癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌、乳癌、胰管腺癌（PDAC）、或前列腺癌。
  50. 如請求項48或49所述之方法，其中該癌症係GDF-15表現性癌症。
  51. 一種抑制癌細胞的增殖之方法，該方法包括使該等癌細胞與如請求項1-38和46中任一項所述之抗體或抗原結合片段或如請求項47所述之組成物接觸。
  52. 如請求項51所述之方法，其中與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，該增殖被抑制至少25%、至少50%、或至少75%。
  53. 如請求項51或52所述之方法，其中該等癌細胞係結直腸癌（CRC）、胃（胃部）癌、肝癌（肝細胞癌（HCC））、腎細胞癌（RCC）、膀胱癌、食管癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌、乳癌、胰管腺癌（PDAC）、或前列腺癌。
  54. 一種活化樹突狀細胞之方法，該方法包括使該等樹突狀細胞與如請求項1-38和46中任一項所述之抗體或抗原結合片段或如請求項47所述之組成物接觸。
  55. 如請求項54所述之方法，其中與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的活化相比，該抗體或其抗原結合片段使樹突狀細胞的活化增加一倍。
  56. 一種增加T細胞的增殖之方法，該方法包括使該等T細胞與如請求項1-38和46中任一項所述之抗體或抗原結合片段或如請求項47所述之組成物接觸。
  57. 如請求項56所述之方法，其中與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的增殖相比，該抗體或其抗原結合片段使T細胞的增殖增加至少25%、至少30%、至少35%、或至少40%。
  58. 一種增加Th1細胞的分化之方法，該方法包括使該等Th1細胞與如請求項1-38和46中任一項所述之抗體或抗原結合片段或如請求項47所述之組成物接觸。
  59. 如請求項58所述之方法，其中與在該抗體或其抗原結合片段不存在的情況下的分化相比，該抗體或抗原結合片段使Th1細胞的分化增加至少1.5倍或至少2倍。
  60. 一種抑制GDF-15與RET的相互作用之方法，該方法包括使該GDF-15和/或RET與如請求項1-38和46中任一項所述之抗體或抗原結合片段或如請求項47所述之組成物接觸。
  61. 一種抑制GDF-15與GFRAL的相互作用之方法，該方法包括使該GDF-15和/或GFRAL與如請求項1-38和46中任一項所述之抗體或抗原結合片段或如請求項47所述之組成物接觸。
  62. 如請求項51-61中任一項所述之方法，其中該接觸在體外發生。
  63. 如請求項51-61中任一項所述之方法，其中該接觸在受試者中發生。
  64. 如請求項63所述之方法，其中該受試者患有癌症，視需要其中該癌症係結直腸癌（CRC）、胃（胃部）癌、肝細胞癌（HCC）、腎細胞癌（RCC）、膀胱癌、食管癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌、乳癌、胰管腺癌（PDAC）、或前列腺癌。
  65. 一種治療受試者中的惡病質、抑制與惡病質相關的肌肉質量的損失、抑制或減少與惡病質相關的非自願的體重減輕、抑制與惡病質相關的器官質量的損失、或增加患有惡病質的受試者的食慾之方法，該方法包括向該受試者投與如請求項1-38和46中任一項所述之抗體或抗原結合片段或如請求項47所述之組成物。
  66. 如請求項65所述之方法，其中該肌肉質量的損失伴隨脂肪質量的損失。
  67. 如請求項65所述之方法，其中該器官係腎、肝、心、或脾。
  68. 如請求項65或67所述之方法，其中該器官質量的損失伴隨肌肉質量的損失、脂肪質量的損失或非自願的體重減輕。
  69. 一種降低受試者中的惡病質的發生率和/或嚴重程度、從而增加能夠在受試者中引起惡病質的抗癌劑的最大耐受劑量之方法，該方法包括向該受試者投與如請求項1-38和46中任一項所述之抗體或抗原結合片段或如請求項47所述之組成物。
  70. 如請求項65-69中任一項所述之方法，其中該惡病質與選自由以下組成之群組的潛在疾病相關：癌症、慢性心臟衰竭、慢性腎臟病、COPD、AIDS、多發性硬化、類風濕性關節炎、敗血症、和結核病。
  71. 一種治療受試者中與惡病質相關的肌少症之方法，該方法包括向該受試者投與如請求項1-38和46中任一項所述之抗體或抗原結合片段或如請求項47所述之組成物。
  72. 一種用於檢測樣本中的人GDF-15之方法，該方法包括使所述樣本與如請求項1-38和46中任一項所述之抗體或其抗原結合片段接觸，視需要其中所述樣本獲自受試者。
  73. 如請求項72所述之方法，其中該受試者患有癌症。
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