TW202246288A - 一種含氰基取代的大環類化合物的晶型及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
一種含氰基取代的大環類化合物的晶型及其製備方法，還包括所述晶型在製備治療ROS1基因異常表現的實體瘤的藥物中的應用。
Description
本申請要求申請日為2021/5/18的中國專利申請案202110541824X的優先權。本申請引用上述中國專利申請案的全文。
本發明涉及一種含氰基取代的大環類化合物的晶型及其製備方法，還包括所述晶型在製備治療ROS1基因異常表現的實體瘤的藥物中的應用。
蛋白激酶在人體內發揮了重要作用，廣泛參與了人體內多種細胞的增殖、分化、代謝、凋亡等過程。蛋白激酶的致癌形式在多種不同的人類腫瘤類型中大量表現，並且對一些特定的激酶抑制劑產生高度回應。c-ros原癌基因1受體酪胺酸激酶(c-rosoncogene1receptortyrosinekinase，ROS1)屬於胰島素受體超家族，通過調節RAS/MAPK、PI3K/AKT、STAT3等主要訊息途徑，廣泛參與細胞生長、增殖和轉化，可能參與器官的發育成熟過程。ROS1激酶的異常表現，比如基因點突變、過表現和基因融合，均可造成其激酶活性失調，並與許多人類癌症類型相關。
ROS1融合激酶丟失細胞外區域，保留跨膜和細胞內酪胺酸激酶區域。它不需要配體的結合即可組成性活化，通過磷酸化基質蛋白誘發腫瘤發生及驅動腫瘤細胞的存活和增殖。2007年首次在NSCLC病人中發現了CD74-ROS1基因融合，迄今為止已有14種以上的伴侶基因被確定。ROS1基因融合是繼EGFR突變、ALK融合之後又一明確的NSCLC驅動基因，東亞人群陽性發生率約2-3%，歐美約1-2%。2016年3月，僅僅基於50例患者的數據(PROFILE 1001)，FDA批准克唑替尼（Crizotinib）用於治療ROS1基因融合NSCLC。克唑替尼療效顯著(客觀響應率 72%)，但約一年後會發展至耐藥，其中腦轉移（高達47%）和ROS1激酶的耐藥突變（約50-60%，溶劑前沿突變G2032R約占40%），被證明是克唑替尼主要的耐藥機制。對於腦轉移的病人，能入腦的藥物Entrectinib（RXDX-101）和蘿拉替尼（Lorlatinib）雖可能會帶來進一步的PFS獲益，但不可避免仍會出現獲得性耐藥突變。在經歷一二線治療失敗後，將面臨無藥可用。對於獲得性G2032R溶劑前沿耐藥突變的病人，目前沒有上市標靶藥物可用。在臨床在研ROS1抑制劑中，臨床實驗證實對G2032R溶劑前沿耐藥突變病人有效的只有TP Therapeutics公司開發的Repotrectinib (TPX-0005)。但是和其它所有臨床ROS1抑制劑一樣，Repotrectinib (TPX-0005)也是多激酶抑制劑，它有顯著的脫靶副作用。特別的是，Entrectinib（RXDX-101）和Repotrectinib (TPX-0005)都是強的泛NTRK抑制劑，臨床上都廣泛存在味覺障礙、頭暈、感覺異常、體重增加等副作用，這些副作用可能與其對Trk激酶的強抑制帶來的脫靶相關。對於只有ROS1基因融合的病人來說，除了需要承擔靶點相關副作用外，還需要額外承擔由於脫靶帶來的副作用，這將會影響到治療效果和病人體驗。
因此，對於ROS1基因融合的NSCLC的臨床治療，迫切需要一類具有低脫靶副作用的選擇性ROS1抑制劑、能突破血腦屏障、並對當前市場上藥物耐藥突變有效的化合物。
本發明提供了式（I）化合物的A晶型，其特徵在於其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：9.541±0.200°，18.018±0.200°，24.120±0.20°；
。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：9.541±0.200°，18.018±0.200°，20.839±0.200°，24.120±0.20°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：9.541±0.200°，10.758±0.200°，13.019±0.200°，18.018±0.200°，20.839±0.200°，24.120±0.20°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：9.541±0.200°，10.758±0.200°，13.019±0.200°，15.819±0.200°，18.018±0.200°，19.160±0.200°，20.839±0.200°，24.120±0.20°，25.421±0.200°，28.437±0.200°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.661°，7.858°，9.541°，10.758°，13.019°，13.341°，15.819°，18.018°，18.600°，19.160°，20.258°，20.541°，20.839°，21.219°，21.598°，21.961°，22.319°，22.698°，23.021°，24.120°，24.499°，25.421°，26.904°，27.303°，28.122°，28.437°，28.959°，29.662°，29.958°，30.419°，31.457°，31.861°，32.860°，33.698°，34.164°，34.660°，35.556°，36.460°，37.222°，37.738°，38.501°，39.216°。
在本發明的一些方案中，上述A晶型，其XRPD圖譜如圖1所示。
本發明的一些方案中，上述A晶型，其XRPD使用Cu, Kα輻射。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的XRPD圖譜解析數據如表1所示。
表
1
式（
I
）化合物
A
晶型的
XRPD
圖譜解析數據
| 編號 | 2θ 角 （ ° ） | 面間距 （ Å ） | 強度 （計數） | 相對強度 （ % ） | 編號 | 2θ 角 （ ° ） | 面間距 （ Å ） | 強度 （計數） | 相對強度 （ % ） |
| 1 | 6.661 | 13.2584 | 240 | 5.5 | 22 | 25.421 | 3.5010 | 1181 | 26.9 |
| 2 | 7.858 | 11.2414 | 48 | 1.1 | 23 | 26.904 | 3.3113 | 418 | 9.5 |
| 3 | 9.541 | 9.2622 | 4386 | 100.0 | 24 | 27.303 | 3.2637 | 313 | 7.1 |
| 4 | 10.758 | 8.2171 | 1675 | 38.2 | 25 | 28.122 | 3.1706 | 1338 | 30.5 |
| 5 | 13.019 | 6.7946 | 1376 | 31.4 | 26 | 28.437 | 3.1361 | 1540 | 35.1 |
| 6 | 13.341 | 6.6312 | 154 | 3.5 | 27 | 28.959 | 3.0808 | 170 | 3.9 |
| 7 | 15.819 | 5.5976 | 875 | 19.9 | 28 | 29.662 | 3.0093 | 163 | 3.7 |
| 8 | 18.018 | 4.9193 | 1823 | 41.6 | 29 | 29.958 | 2.9802 | 401 | 9.1 |
| 9 | 18.600 | 4.7667 | 494 | 11.3 | 30 | 30.419 | 2.9362 | 232 | 5.3 |
| 10 | 19.160 | 4.6284 | 972 | 22.2 | 31 | 31.457 | 2.8416 | 232 | 5.3 |
| 11 | 20.258 | 4.3801 | 413 | 9.4 | 32 | 31.861 | 2.8065 | 274 | 6.2 |
| 12 | 20.541 | 4.3204 | 893 | 20.4 | 33 | 32.860 | 2.7234 | 207 | 4.7 |
| 13 | 20.839 | 4.2591 | 1808 | 41.2 | 34 | 33.698 | 2.6576 | 407 | 9.3 |
| 14 | 21.219 | 4.1838 | 1066 | 24.3 | 35 | 34.164 | 2.6224 | 90 | 2.1 |
| 15 | 21.598 | 4.1112 | 419 | 9.6 | 36 | 34.660 | 2.5860 | 363 | 8.3 |
| 16 | 21.961 | 4.0440 | 533 | 12.2 | 37 | 35.556 | 2.5228 | 37 | 0.8 |
| 17 | 22.319 | 3.9800 | 468 | 10.7 | 38 | 36.460 | 2.4623 | 85 | 1.9 |
| 18 | 22.698 | 3.9144 | 445 | 10.1 | 39 | 37.222 | 2.4137 | 56 | 1.3 |
| 19 | 23.021 | 3.8602 | 573 | 13.1 | 40 | 37.738 | 2.3818 | 140 | 3.2 |
| 20 | 24.120 | 3.6868 | 2370 | 54.0 | 41 | 38.501 | 2.3364 | 293 | 6.7 |
| 21 | 24.499 | 3.6306 | 624 | 14.2 | 42 | 39.216 | 2.2954 | 99 | 2.3 |
在本發明的一些方案中，上述A晶型的差示掃描量熱曲線在259.45±3.00℃處具有一個吸熱峰的起始點，在302.37±3.00℃處具有一個放熱峰的峰值。
本發明的一些方案中，上述A晶型的DSC分析方法如下：升溫速率為10℃/分鐘，溫度範圍為室溫~350℃。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的DSC圖譜如圖2所示。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的熱重分析曲線在200.0±3.0℃時失重達0.097%。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的TGA分析方法如下：升溫速率為10℃/分鐘，溫度範圍為室溫~500℃。
在本發明的一些方案中，上述A晶型的TGA圖譜如圖3所示。
本發明還提供了上述A晶型在製備治療與ROS1抑制劑相關病症的藥物上的應用。
本發明的一些方案中，上述的應用，其特徵在於，所述相關藥物是用於治療ROS1基因異常表現的實體瘤的藥物。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在含有下列含義。一個特定的短語或術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文出現商品名時，旨在指代其對應的商品或其活性成分。
本發明的中間體化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的常規方法來確認結構，如果本發明涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線衍射法（SXRD），把培養出的單晶用Bruker D8 venture衍射儀收集衍射強度數據，光源為CuKα輻射，掃描方式：φ/ω掃描，收集相關數據後，進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構，便可以確證絕對構型。
下面會通過實施例具體描述本發明，這些實施例並不意味著對本發明的任何限制。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
技術效果
本發明化合物晶型穩定、受熱濕度影響小且具有良好的體內投藥藥效，成藥前景廣闊；式（I）化合物A晶型具有高選擇性ROS1激酶的抑制作用；對ROS1融合的細胞株展現了較高的細胞增殖抑制活性。
本發明 X- 射線粉末衍射（ X-ray powder diffractometer, XRPD ）方法儀器型號：DX-2700BH型X射線粉末衍射儀，丹東浩元儀器有限公司。
測試方法：大約20 mg樣品用於XRPD檢測。
詳細的XRPD參數如下：
射線源：Cu, kα (Kα1=1.54184 Å)
光管電壓：40 kV，光管電流：30 mA
發散狹縫：1 mm
主索勒狹縫：28 mm
二級狹縫：28 mm
探測器狹縫：0.3 mm
防散射狹縫：1 mm
掃描角度範圍：3-40 deg
掃描時間：0.5秒
步長：0.02度
本發明差熱分析（ Differential Scanning Calorimeter, DSC ）方法儀器型號：Mettler Toledo DSC1差示掃描量熱儀。
測試方法：取樣品(1~10mg)置於DSC鋁盤內進行測試，在50 mL/min N
2條件下，以10℃ /min的升溫速率，加熱樣品從室溫到350℃。
本發明熱重分析（ Thermal Gravimetric Analyzer, TGA ）方法儀器型號：Mettler TGA2 SF/1100熱重分析儀。
測試方法：取樣品(2~15 mg)置於氧化鋁坩堝內進行測試，在50 mL/min N
2條件下，以10℃ /min的升溫速率，加熱樣品從室溫到500℃。
本發明動態蒸汽吸附分析 (Dynamic Vapor Sorption, DVS) 方法儀器型號：Intrinsic動態蒸汽吸附儀。
測試方法：取樣品(10~30 mg)置於TGA鋁盤內進行測試。
詳細的DVS參數如下：
溫度：25℃
平衡：dm/dt=0.002 %/min (最短：10 min，最長：180 min)
RH（%）測試梯級：10 (0-90%)，5 (90-95%)
RH（%）測試梯級範圍：0-95-0
引濕性評價分類如下：
注：ΔW%表示受試品在25 ±1℃和80 ±2%RH下的吸濕增重。
| 吸濕性分類 | ΔW% |
| 潮解 | 吸收足量水分形成液體 |
| 極具吸濕性 | ΔW%≥15% |
| 有吸濕性 | 15%＞ΔW%≥2% |
| 略有吸濕性 | 2%＞ΔW%≥0.2% |
| 無或幾乎無吸濕性 | ΔW% ＜0.2% |
為了更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例來做進一步的說明，但具體的實施方式並不是對本發明的內容所做的限制。
參考例
1
：中間體
A-1
的合成
步驟1：化合物
A-1-2的合成
在50L夾套反應釜中，將化合物
A-1-1(1500 g, 7.28 mol, 1 eq)加入到
N,N-二甲基甲醯胺 (7500 mL)和水(3000 mL) 的混合溶劑中，攪拌。然後依次加入碳酸鉀(1.51 kg, 10.92 mol, 1.5 eq) ，四丁基醋酸銨 (4.39 kg, 14.56 mol, 2 eq) 和化合物3,3-二甲氧基丙烯(2.23 kg, 21.84 mol, 3 eq) ，往反應液中鼓氮氣30分鐘；氮氣氣氛下一次性加入醋酸鈀 (22.50 g, 100.22 mmol, 1.38%mol) ，然後氮氣鼓泡5分鐘，然後加熱至70℃反應2小時，然後升溫至95℃攪拌反應16 hr。將反應液冷卻至0-5℃，往反應體系中滴加鹽酸 (4 M, 7.1 L, 3.91 eq)，控制內溫5-20℃，加入時間為30分鐘，當有大量固體析出時，測試pH值，此時pH=2-3，在20℃下反應30分鐘。往反應體系中慢慢加入碳酸氫鈉調節溶液pH為中性（pH=7），往體系中加入甲基第三丁基醚（5L）。攪拌10分鐘後，往體系中繼續加入甲基第三丁基醚（10L）攪拌10分鐘後，分液。水相用甲基第三丁基醚萃取2次，每次10L。三次萃取後，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌兩次，每次7.5L，有機相用無水硫酸鈉乾燥（1.5 kg），過濾，濾液50℃真空濃縮，得到粗品。將本批次粗品與另一平行批次（相同規模投料量）合併打漿純化。往粗品中加入正庚烷5L，真空濃縮後，得到黃棕色固體。往粗品中加入甲基第三丁基醚和正庚烷的混合溶劑（9L，甲基第三丁基醚：正庚烷體積比為1:5.6）攪拌1小時後過濾，濾餅用正庚烷（1.5L）洗滌，收集濾餅。將母液60℃真空濃縮後，加入甲基第三丁基醚和正庚烷的混合溶劑（1L，甲基第三丁基醚：正庚烷體積比為1:5.6）攪拌1小時後過濾，濾餅用正庚烷（1.5L）洗滌，收集濾餅。將兩批次濾餅合併，40-45℃真空乾燥5小時，得到粗品。將(R)-二苯基脯胺醇三甲基矽醚 (714.78 g, 2.20 mol)溶於二氯甲烷 (8000 mL)中，降溫至0~5℃，在攪拌下加入上述粗品和苯甲酸 (268.15 g, 2.20 mol)，在0~5℃下攪拌0.5hr，然後在-5~-7℃下加入
N-羥基胺基甲酸苄酯 (2.20 kg, 13.17 mol) ，在-5~10℃下攪拌反應16 hr。將反應液冷卻至0-5℃後，減壓過濾，濾餅用二氯甲烷（1500 mL）洗滌，濾餅40℃真空乾燥16小時，得到白色固體
A-1-2。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ：7.98 (d,
J=2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd,
J=2.8, 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 5H), 5.86 (d,
J=4.6 Hz, 1H), 5.62 (t,
J=7.8 Hz, 1H), 5.30 (q,
J=12.3 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.01 (dd, J=8.5, 12.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H)；LCMS m/z=349.2 [M+H]
+。
步驟2：化合物
A-1-3的合成
將
A-1-2(542 g, 1.56 mol, 1 eq)分散於MeOH (2600 mL) 中，將內溫降至0℃，分批加入硼氫化鈉 (82.41 g, 2.18 mol, 1.4 eq) ，控制反應溫度0-15℃，總加料時間為1.5小時。加畢，在20℃下，繼續反應2hr。將本批次與另一平行批次反應液合併後處理（相同規模投料量）。往反應液中加2000mL飽和氯化銨溶液淬滅反應，攪拌5分鐘，加入800mL水攪拌後反應液澄清。反應液用甲基第三丁基醚萃取三次（第一次4L，第二，三次分別為2L），合併有機相，用飽和氯化鈉洗滌2次，每次1000mL，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液在45℃真空濃縮後，用乙腈夾帶溶劑（每次加入乙腈體積為400mL，然後真空濃縮，重複兩次），得到棕色油狀物
A-1-3。未經純化直接用於下一步反應。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ：7.89 (d,
J=2.8 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.66 (dd,
J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 5.52 (dd,
J=4.8, 10.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.07 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 2.55 (br s, 1H), 2.29 - 2.07 (m, 2H)；LCMS m/z=351.1[M+H]
+。
步驟3：化合物
A-1-4的合成
在5L三口瓶中，25℃下，將
A-1-3(482 g, 1.38 mol, 1 eq)溶於無水四氫呋喃 (2410 mL)，向反應液加入三苯基磷 (433.03 g, 1.65 mol, 1.2 eq)，在0℃下滴加加入偶氮二甲酸二異丙酯 (417.30 g, 2.06 mol, 401.25 mL, 1.5 eq)，控制內溫為0~15℃（滴加時間為1.5小時），在5-25℃下反應16hr。將本批次與其它三批次平行反應合併處理（
A-1-3總投料量1951 g）。將反應液40-45℃真空濃縮得到粗品，粗品用甲基第三丁基醚（1900 mL）和正庚烷（1900 mL）的混合溶劑打漿30分鐘，過濾除去大部分三苯基氧磷（濾餅），濾餅用甲基第三丁基醚（1000 mL）洗滌，濾液真空濃縮得到粗品。將此粗品用矽膠柱層析分離純化（100-200目，6kg），梯度洗提，沖提液為正庚烷：乙酸乙酯（體積比從20：1慢慢增加至8.3:1，最後保持為5:1），得到棕色油狀物
A-1-4。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ：7.90 (d,
J=3.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,
J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 5H), 5.44 (dd,
J=5.2, 8.6 Hz, 1H), 5.31 - 5.18 (m, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 2.97 - 2.80 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H)；LCMS m/z=333.2[M+H]
+。SFC (管柱：Chiralpak AD-3，3 µm，0.46 cm id × 5 cm L；流動相：A (CO
2)和B (異丙醇，含0.05%二乙胺)；梯度：B%=5~40%，2 min，保持40%，1.2 min，然後5 %，0.8 min；流速：4 mL/min；波長: 220nm；壓力: 1500psi；滯留時間：0.875 min，掌性異構體過量為98.7%。
步驟4：化合物
A-1的合成
在5L三口瓶中，將
A-1-4(600 g, 1.81 mol, 1 eq)溶解在無水二氯甲烷 (1200 mL) 中，氮氣保護，將反應液溫度降至5℃。然後接好乾燥管，尾氣吸收裝置（吸收液為4M NaOH溶液，帶緩衝瓶）。將氫溴酸/乙酸溶液(2.66 kg, 10.83 mol, 33% 純度, 6eq)通過恆壓滴液漏斗加入到反應體系中加入時間約為10分鐘。加入後恢復至室溫25℃，攪拌反應72 hr，將本批次與其它三批次平行反應合併處理（
A-1-4總投料量1452 g）。將反應液用二氯甲烷（2.9L，2V）稀釋，在氮氣保護下，將反應液減壓抽濾，濾餅用二氯甲烷（2L）洗滌一次，甲基第三丁基醚（1L）洗滌一次，濾餅50℃真空乾燥4小時，得到粗品。將此粗品用異丙醇（3020 mL）室溫25℃攪拌打漿1小時，然後減壓過濾，濾餅45℃真空乾燥得到灰色固體
A-1(一分子氫溴酸鹽)。
1H NMR (400MHz, CD
3OD) δ：7.88 (ddd,
J=0.8, 3.1, 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t,
J=3.1 Hz, 1H), 5.05 (t,
J=8.3 Hz, 1H), 4.57 (dt,
J=3.6, 7.8 Hz, 1H), 4.37 (dt,
J=6.0, 8.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H)；LCMS m/z=185.0[M+H]
+。SFC (管柱：Chiralpak AD-3，3 µm，0.46 cm id × 5 cm L；流動相：A (CO
2)和B (異丙醇，含0.05%二乙胺)；梯度：B%=5~40%，5 min，然後40~5%，0.5 min，最後保持5%，1.5 min；流速：2.5 mL/min；波長: 220nm；壓力: 1500psi；滯留時間：3.611 min，掌性異構體過量為98.5%。
實施例
1
：式（
I
）化合物的製備
步驟1：化合物
1-2的合成
在50L反應釜中，將乙酸乙酯 (21 L) 加入到
1-1(2180 g, 14.05 mol, 1 eq)中，加入碳酸鉀 (97.10 g, 702.53 mmol, 0.05 eq)，在氮氣保護下，將反應液降至內溫-5 ℃後，分批加入
N-溴代丁二醯亞胺(3 kg, 2.42 mol, 1.25 eq)，控制反應溫度在-5 ~0℃，每次加料70-120g，每次間隔10分鐘，加料時間為4.5小時，然後在0℃下，攪拌16小時。向反應液中加入10L水和10L亞硫酸鈉水溶液(由無水亞硫酸鈉2000g和1800mL水配製而成），繼續攪拌5分鐘後，內溫自然升至15℃，靜置1小時，分液（水相為懸濁液，有機相為澄清溶液）。上澄液有機相用10L水一次，飽和氯化鈉水溶液（7.5 L）洗一次，水相廢棄，有機相待後面合併乾燥。將下層水相過濾，濾餅用乙酸乙酯（5L）洗滌。往濾液中加入乙酸乙酯（10 L），攪拌分液。水相用乙酸乙酯（10L）萃取一次，合併有機相，有機相用水（10 L）洗滌2次，飽和氯化鈉水溶液（7.5 L）洗一次。將所有有機相合併，用無水硫酸鈉（2 kg）乾燥，過濾，濾餅用乙酸乙酯（2 L）洗滌，濾液45℃真空濃縮得到黃棕色固體粗品。將本批次與另一批次平行反應（相同規模投料量）處理後的粗品合併打漿純化。將粗品用15L甲醇攪拌打漿30分鐘，過濾，濾餅廢棄。取母液真空濃縮得到黃色黏稠固體粗品。將此粗品用甲基第三丁基醚（4 L）攪拌打漿1hr，過濾，濾餅45℃真空濃縮得到黃色固體化合物
1-2。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ: 5.33 (br s, 2 H), 4.26 (q,
J=7.0 Hz, 2 H), 1.32 (t,
J=7.2 Hz, 3 H)；LCMS m/z =233.8[M+1]
+。
步驟2：化合物
1-3的合成
將
1-2(2.6 kg, 11.11 mol, 1 eq) 和磷酸鉀 (3.54 kg, 16.6 mol, 1.5 eq)加入到
N,N-二甲基甲醯胺 (19.5L)中，攪拌5分鐘，然後加入3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.6 kg, 11.11 mol, 1.0 eq)，在內溫101℃下反應16小時。補加3-乙氧基丙烯酸乙酯(320.30 g, 2.22 mol , 0.2 eq)，繼續反應16hr。將反應溫度降至0~5℃，向其中加入15L純化水並使其攪拌均勻，然後往體系中慢慢加入3M的HCl溶液（10 L）調節pH至3~4，繼續攪拌1hr，經減壓過濾得黃色固體，濾餅用水充分洗滌三次，每次10L，然後用的甲醇（5L）洗滌一次， 所得濾餅經55℃真空乾燥48 hr後得到黃色固體化合物
1-3。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ: 9.76 (br s, 1H), 7.97 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 6.09 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 4.34 (q,
J=7.2 Hz, 2H), 1.35 (t,
J=7.2 Hz, 3H)。
步驟3：化合物
1-4的合成
氮氣保護下，向50 L反應釜中加入無水
N,N-二甲基甲醯胺 (15000 mL)，加畢，開啟攪拌，接好安全瓶和次氯酸鈉溶液（2.5%）的尾氣吸收裝置。向反應體系中加入
1-3(3.0 kg, 10.49 mol, 1 eq)，攪拌10分鐘。氮氣保護下，向反應體系中加入氰化亞銅 (1.22 kg, 13.63 mol, 2.98 L, 1.3 eq)。氮氣氣氛下，控制體系內溫為115-120℃， 反應體系保溫攪拌48 小時。將反應液冷卻至約40℃後，將反應液過濾，濾餅用
N,N-二甲基甲醯胺（1000 mL）洗滌。攪拌下，將濾液分批慢慢倒入到冷水中（30 L，5℃），攪拌5分鐘。將反應液過濾，濾餅繼續用15L水充分洗滌，所得濕的濾餅用甲醇15L攪拌打漿10分鐘，過濾得到濾餅，濾餅經55℃真空乾燥48 hr，得到化合物
1-4(3.15 kg, 粗品) 。粗品未經純化直接用於下一步反應。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d 6) δ: 12.28 (br s, 1H), 8.68 (br d,
J=8.0 Hz, 1H), 6.41 (br d,
J=8.0 Hz, 1H), 4.34 (q,
J=6.8 Hz, 2H), 1.31 (t,
J=7.0 Hz, 3H)。
步驟4：化合物
1-5的合成
將
1-4(190 g, 613.71 mmol, 75% 含量, 1 eq) 溶於無水二氯甲烷 (1900 mL) 中 ，然後加入4-二甲胺基吡啶(15.00 g, 122.74 mmol, 0.2 eq) 和三乙胺 (186.30 g, 1.84 mol, 256.26 mL, 3 eq)，攪拌5分鐘後，氮氣保護，冰鹽水浴下降至內溫0℃，一次性加入對甲苯磺醯氯 (321.75 g, 1.69 mol, 2.75 eq)，加料完畢，然後慢慢自然恢復至室溫20℃繼續攪拌，總攪拌時間為22小時。將本批次與另一批次平行反應合併後處理（總投料量為390 g）。將反應液中倒入到2800 mL水中，攪拌5分鐘，此時上層水相中有固體懸浮物。將上層水相過濾，濾液用二氯甲烷（1L）萃取，分液。將兩次萃取的有機相合併，分別用水（1.6L）和飽和食鹽水（1.6L）洗滌，有機相用500g無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液40℃真空濃縮，得到黏稠物，加入1000mL 乙腈，攪拌10min，過濾，濾餅用乙腈（800 mL）洗滌，濾液真空濃縮得到粗品。將粗品用甲醇(800 mL)攪拌打漿5min，過濾，所得濾餅繼續用甲醇(200mL)攪拌打漿15min，濾餅40℃真空乾燥得到化合物
1-5。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ: 8.68 (d,
J=7.2 Hz, 1H), 8.36 (d,
J=8.0 Hz, 2H), 7.43 (d,
J=8.0 Hz, 2H), 6.87 (d,
J=7.6 Hz, 1H), 4.54 (q,
J=7.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.52 (t,
J=7.2 Hz, 3H)；LCMS m/z =387.0[M+1]
+。
步驟5：化合物
1-6的合成
將化合物
A-1(300 g, 1.13 mol, 1.33 eq)加入到異丙醇 (3000 mL)中，然後加入
N,N-二異丙基乙胺 (292.53 g, 2.26 mol, 394.25 mL, 2.66 eq)，最後加入化合物
1-5(327.96 g, 0.85 mol, 1 eq)，在40℃下攪拌2小時。平行投兩鍋，將兩鍋反應體系降溫至15℃，然後合併過濾，得濾餅固體(540 g)，母液濃縮乾得1.5 kg；然後濾餅使用乙酸乙酯（1200 mL）機械攪拌打漿1 hr，然後過濾，得濾餅固體( 361 g)和母液（56 g）；然後將兩次母液合併後濃縮乾，然後使用二氯甲烷（3000 mL）溶解，加入水（3000 mL）萃取分液，水相再用二氯甲烷（1500mL）萃取一次，合併有機相，有機相用飽和食鹽水（3000 mL）洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後得粗品（630 g），然後粗品使用
N-甲基吡咯烷酮（450 mL）溶解後，緩慢加入到水（4500 mL）中，打漿0.5 hr，然後過濾，得濾餅固體( 330 g)，濾餅使用乙酸乙酯（660 mL）打漿1 hr，然後過濾，得濾餅固體( 150 g)，濾餅使用乙酸乙酯（ 150 mL）打漿1 hr， 然後過濾，得濾餅固體( 117 g)，將兩次濾餅( 117 g)和( 361 g)合併後，使用乙酸乙酯（478 mL）打漿0.5 hr，然後過濾，得化合物
1-6。
1HNMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ: 11.75 (s, 1H) , 9.01 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H) ,4.21 - 4.16 (m, 2H) , 4.00 - 3.98 (m, 1H), 2.89 - 2.88 (m, 1H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 3H)；LCMS m/z =399.1[M+1]
+。SFC (管柱：Chiralpak AS-3，3 µm，0.46 cm id × 5cm L；流動相：A (CO
2) 和 B (MeOH，含0.05%異丙胺)；梯度：B%=5~50%，3 min；流速: 3.4 mL/min；波長: 220 nm；壓力: 1800 psi，滯留時間：1.04 min，掌性異構體過量為99.04%。
步驟6：化合物
1-7的合成
將化合物
1-6(197 g, 494.54 mmol, 1 eq)溶於水 (492 mL)和四氫呋喃 (1477 mL)的混合溶液中，然後加入一水合氫氧化鋰 (83.00 g, 1.98 mol, 4 eq)置換氮氣，反應體系由渾濁變成澄清，在25 ℃攪拌3小時。平行投兩鍋，將兩鍋反應體系過濾，濾液與（70 g）批次濾液合併，用1M的鹽酸溶液（5000 毫升）將濾液調節成pH=3~4，析出固體，然後過濾得濾餅固體，然後將濾餅固體使用MeOH（9280 mL，20V）打漿2 hr，然後過濾，得濾餅固體，然後再將濾餅固體使用MeOH（4640 mL，10V）打漿2 hr，然後過濾，得濾餅固體，濾餅真空乾燥得到化合物
1-7。LCMS m/z=371.0 [M+ H]
+。SFC (管柱：Chiralpak AD-3，3 µm，0.46 cm id ×10 cm L；流動相：A (CO
2) 和 B (EtOH，含0.05% 異丙胺)；梯度：A：B=60:40，4 min；流速: 4.0 mL/min；波長: 220nm；壓力: 1800 psi，滯留時間：1.73 min，掌性異構體過量為100%。
步驟7：化合物
1-8的合成
將化合物
1-7(200 g, 540.11 mmol, 1 eq)加入到
N,N-二甲基甲醯胺 (2000 mL)中，然後加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-
N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(205.37 g, 540.11 mmol, 1.0 eq)和1-胺基環丙烷甲醇鹽酸鹽(66.75 g, 540.11 mmol, 1.0 eq, HCl)，置換氮氣後，加入
N,N-二異丙基乙胺 (279.22 g, 2.16 mol, 376.31 mL, 4 eq)，反應體系由白色渾濁變成黃色澄清再變成淺黃色渾濁，在15~25 ℃下攪拌1小時。向反應體系中加入飽和氯化銨水溶液(20 mL, 0.1 V)，再加入乙腈(800 mL, 4 V)攪拌30分鐘後，通過布氏漏斗過濾，濾餅固體與（28 g）批次合併後使用乙腈（800 mL，4V），在20℃下打漿攪拌30分鐘，然後將體系過濾，得濾餅固體。收集濾餅，濾餅真空乾燥得到類白色固體化合物
1-8。
1HNMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ: 11.86 (s, 1H), 8.98 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 - 7.43(m, 1H), 7.11 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.42 (t,
J= 6.8, 1H), 4.59 - 4.58 (m, 1H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.03 – 2.95 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 0.74 - 0.68 (m, 2H), 0.60 - 0.57 (m, 1H), 0.35 - 0.32 (m, 1H)；LCMS
m/z=440.1 [M+ H]
+。SFC (管柱：(S,S)-WHELK-O1，3.5 µm，0.46 cm id ×5cm L；流動相：A (CO
2) 和 B (EtOH，含0.05%異丙胺)；梯度：B%=5~50%，3 min；流速: 3.4 mL/min；波長: 220 nm；柱溫:35 ℃；背壓: 1800 psi，滯留時間：1.65 min，掌性異構體過量為99.70%。
步驟8：
式（ I ）化合物的合成
將化合物
1-8(102 g, 232.14 mmol, 1 eq)溶於四氫呋喃 (1020 mL) 中，置換氮氣後，加入三正丁基膦 (93.93 g, 464.27 mmol, 114.55 mL, 2 eq)，再加入偶氮二甲醯二哌啶(117.14 g, 464.27 mmol, 2 eq)，在15~25 ℃下反應3 小時。平行投兩鍋，向體系中加入MeOH（408 mL，4V），攪拌30 min後，將兩鍋體系合併過濾得濾餅固體155g，然後將濾餅固體與（20 g）批次的固體合併後用MeOH（1120 mL，5V）打漿，攪拌30 min後，過濾，收集濾餅，濾餅真空乾燥得到
式（ I ）化合物。
1HNMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ: 9.26 (s, 1H), 8.98 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d,
J= 2.8 Hz, 1H), 7.89 (dd,
J= 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.04 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 5.97 (t,
J= 8.4, 1H), 4.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.59 (t,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.02 – 3.99 (m, 1H), 3.91 (d,
J= 10.8 Hz, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H)；LCMS m/z=422.1 [M+ H]
+。SFC (管柱：Chiralcel OD-3，3 µm，0.46 cm id × 5cm L；流動相：A (CO
2) 和 B (MeOH，含0.05%異丙胺)；梯度：B%=10~40%，3 min；流速: 4.0 mL/min；波長: 220 nm；壓力: 100 bar，滯留時間：2.03 min，掌性異構體過量為100%。
實施例
2
：式（
I
）化合物
A
晶型的
製備
將
式（ I ）化合物(128 g, 303.76 mmol)加入到二甲基亞碸（1280 mL）中，加熱至65 ℃使溶液變為澄清後，過濾，將冷卻後的濾液滴加加入到水（3840 mL）中，在20 ℃下攪拌30分鐘，過濾，濾餅用甲醇（2560 mL）攪拌打漿1小時，過濾，收集濾餅，濾餅在45~55℃下真空乾燥得到
式（ I ）化合物 A 晶型。
實施例
3
：式（
I
）化合物
A
晶型固體
穩定性試驗
分別稱取化合物約20 mg置於乾燥潔淨的玻璃瓶中，稱4份，攤成薄薄一層，作為供試樣品，放置於影響因素試驗條件下（60 ℃，25 ℃/92.5%RH）和加速條件下（40 ℃/75%RH，60 ℃/75%RH），其樣品為完全暴露樣。60℃，25 ℃/92.5%RH在5天、10天取樣分析； 40 ℃/75%RH和60 ℃/75%RH在1個月、2個月、3個月取樣分析。
表
2
式（
I
）化合物
A
晶型樣品
含量和有關物質結果（
5
天、
10
天、
1
月、
2
月、
3
月）
| 實驗條件 | 總雜 | 純度 | 含量 | 晶型 |
| 0天 | 0.11% | 99.9% | 100.0% | A晶型 |
| 60℃-5天 | 0.12% | 99.9% | 103.2% | A晶型 |
| 60℃-10天 | 0.12% | 99.9% | 100.8% | A晶型 |
| 25℃/92.5%RH-5天 | 0.11% | 99.9% | 100.7% | A晶型 |
| 25℃/92.5%RH-10天 | 0.12% | 99.9% | 100.7% | A晶型 |
| 40℃/75%RH-1月 | 0.12% | 99.9% | 101.4% | A晶型 |
| 60℃/75%RH-1月 | 0.12% | 99.9% | 103.2% | A晶型 |
| 40℃/75%RH-2月 | 0.12% | 99.9% | 101.7% | A晶型 |
| 60℃/75%RH-2月 | 0.12% | 99.9% | 101.6% | A晶型 |
| 40℃/75%RH-3月 | 0.11% | 99.9% | 99.6% | A晶型 |
| 60℃/75%RH-3月 | 0.11% | 99.9% | 99.2% | A晶型 |
結論：式（I）化合物A晶型在高溫、高濕條件下均具有良好的穩定性。
實施例
4
：式（
I
）化合物
A
晶型的
吸濕性研究
實驗材料：Intrinsic 動態蒸汽吸附儀。
實驗方法：取式（I）化合物A晶型10~30 mg置於DVS樣品盤內進行測試。
實驗結果：式（I）化合物A晶型的DVS譜圖如圖4所示，△W=0.1004%。
實驗結論：式（I）化合物A晶型在25℃和80 % RH下的吸濕增重為0.1004%，幾乎無引濕性。
實施例
5
：式（
I
）化合物
A
晶型單晶
X
射線衍射檢測分析
單晶培養過程：取樣品
式（ I ）化合物 A 晶型(約104mg)，置於250 mL棕色錐形瓶中，使用丙酮（15 mL）充分溶解後，室溫靜置三天後，出現小塊狀無色晶體。收集晶體，用Rigaku Oxford Diffraction XtaLAB Synergy衍射儀收集衍射強度數據，光源為CuKα輻射，結構解析使用SHELXT (Sheldrick, G. M. 2015. ActaCryst. A71, 3-8)。通過式（I）化合物的單晶數據，可以確定其絕對構型。式（I）化合物立體結構橢球圖見附圖5；式（I）化合物晶體結構數據和參數見表3、4、5、6、7和8。
儀器參數與數據收集理學牛津衍射XtaLAB Synergy-S型號 四元單晶衍射儀（配備HyPix-6000HE面檢測器）；
低溫系統: Oxford Cryostream 800；
光源：Cu:
λ=1.54184 Å, 50W, 多層反射微焦斑光管；
光管電壓: 50 kV；
光管電流: 1 mA；
晶體至檢測器距離: d = 35 mm。
表
3: X
射線晶體學數據匯總
| Crystal size/mm 3晶體尺寸 | 0.20 × 0.20 × 0.20 |
| Radiation Type 衍射光源 | CuKα (λ = 1.54184) |
| Crystal system 晶系 | orthorhombic 斜方晶系 |
| Space group 空間群 | P212121 |
| 晶胞參數 | a =4.93336(4) Å |
| b =16.33704(12) Å | |
| c =22.20712(16) Å | |
| α= 90° | |
| β=90° | |
| γ=90° | |
| Cell Volume/Å 3晶胞體積 | 1789.82(2) |
| Cell Formula Units Z 晶胞分子數 | 4 |
| Crystal Density calc g/cm 3晶體密度（計算值） | 1.564 |
| Crystal F(000) 單胞中電子數 | 872.0 |
| Absorption Coefficient μ/mm -1單胞線性吸收係數 | 0.990 |
| Index ranges 衍射指標範圍 | -5 ≤ h ≤ 5, -19 ≤ k ≤ 15, -26 ≤ l ≤ 26 |
| Cell Measurement Temperature/K 衍射實驗溫度 | 100.00(10) |
| 2θ range for data collection/° 數據收集的2θ範圍 | 6.716 to 133.194 |
| Goodness-of-fit on F 2基於 F 2的擬合優度 | 1.052 |
| Final R indexes [I＞=2σ (I)] 殘差因數 [I＞2sigma(I)] | R1 = 0.0267, wR2 = 0.0679 |
| Final R indexes [all data] 殘差因數 (all data) | R1 = 0.0273, wR2 = 0.0683 |
| Largest diff. peak/hole/e Å -3殘餘電子雲密度的峰值和谷值 | 0.15/-0.20 |
| Reflections collected/unique 收集衍射點數/獨立衍射點數 [衍射強度偏差] | 32200/3161 [Rint = 0.0511] |
| Flack parameter Flack參數 | -0.07(5) |
表 4:原子座標（×10
4）和等價各向同性移位參數（Å
2×10
3）
| Atom | x | y | z | U(eq) |
| F(1) | 7513(2) | 7548.6(7) | 2706.8(5) | 22.1(3) |
| O(3) | 4595(3) | 4233.9(8) | 2040.0(6) | 17.0(3) |
| O(1) | -652(3) | 5790.2(8) | 3671.4(6) | 16.3(3) |
| O(2) | 3252(3) | 4766.4(9) | 5578.6(6) | 21.4(3) |
| N(5) | 7336(3) | 3360.6(9) | 4058.5(7) | 15.1(3) |
| N(6) | 4175(3) | 4314.3(10) | 3636.9(7) | 15.3(3) |
| N(1) | 2094(4) | 6943.6(9) | 3698.3(7) | 17.2(3) |
| N(2) | 1492(4) | 5059.1(10) | 4649.2(7) | 16.8(4) |
| N(4) | 8320(4) | 3090.7(10) | 4599.6(7) | 17.5(4) |
| N(7) | 4219(4) | 4553.7(10) | 2629.6(7) | 17.4(4) |
| N(3) | 7952(4) | 3323.4(11) | 6127.2(7) | 23.7(4) |
| C(12) | 6866(4) | 3521.3(11) | 4996.8(8) | 16.3(4) |
| C(4) | 2654(4) | 5925.0(11) | 2918.4(8) | 15.3(4) |
| C(14) | 5336(4) | 3943.3(11) | 4116.4(8) | 14.1(4) |
| C(17) | 5098(4) | 4097.5(11) | 3098.7(8) | 14.5(4) |
| C(5) | 1408(4) | 6245.3(12) | 3438.0(8) | 15.3(4) |
| C(10) | 3161(4) | 4650.7(11) | 5033.6(8) | 15.9(4) |
| C(11) | 4951(4) | 4058.5(11) | 4734.7(8) | 15.4(4) |
| C(7) | -44(4) | 5790.6(12) | 4773.1(9) | 16.2(4) |
| C(16) | 7089(4) | 3465.5(11) | 3015.7(8) | 16.2(4) |
| C(15) | 8186(4) | 3104.1(12) | 3503.6(9) | 17.0(4) |
| C(1) | 4127(4) | 7375.1(12) | 3451.5(9) | 18.0(4) |
| C(6) | -1820(4) | 6017.9(12) | 4241.8(8) | 17.3(4) |
| C(3) | 4716(4) | 6381.6(11) | 2665.6(9) | 16.9(4) |
| C(13) | 7445(4) | 3412.8(12) | 5629.1(9) | 18.1(4) |
| C(8) | 1106(4) | 6467.8(12) | 5160.1(9) | 19.2(4) |
| C(2) | 5438(4) | 7105.0(12) | 2942.5(9) | 17.3(4) |
| C(19) | 918(4) | 5124.6(12) | 1996.5(9) | 18.0(4) |
| C(18) | 1940(4) | 4310.5(12) | 1766.2(8) | 17.4(4) |
| C(9) | -1266(4) | 5963.6(13) | 5380.4(9) | 20.2(4) |
| C(20) | 1843(4) | 5105.4(11) | 2657.0(8) | 15.8(4) |
表 5:鍵長（Å）
| F(1) | C(2) | 1.359(2) | N(3) | C(13) | 1.143(3) | |
| O(3) | N(7) | 1.422(2) | C(12) | C(11) | 1.415(3) | |
| O(3) | C(18) | 1.449(3) | C(12) | C(13) | 1.444(3) | |
| O(1) | C(5) | 1.362(2) | C(4) | C(5) | 1.408(3) | |
| O(1) | C(6) | 1.440(2) | C(4) | C(3) | 1.381(3) | |
| O(2) | C(10) | 1.226(2) | C(4) | C(20) | 1.513(3) | |
| N(5) | N(4) | 1.369(2) | C(14) | C(11) | 1.399(3) | |
| N(5) | C(14) | 1.377(3) | C(17) | C(16) | 1.437(3) | |
| N(5) | C(15) | 1.368(2) | C(10) | C(11) | 1.469(3) | |
| N(6) | C(14) | 1.352(3) | C(7) | C(6) | 1.516(3) | |
| N(6) | C(17) | 1.327(2) | C(7) | C(8) | 1.511(3) | |
| N(1) | C(5) | 1.323(3) | C(7) | C(9) | 1.504(3) | |
| N(1) | C(1) | 1.343(3) | C(16) | C(15) | 1.347(3) | |
| N(2) | C(10) | 1.361(3) | C(1) | C(2) | 1.375(3) | |
| N(2) | C(7) | 1.441(3) | C(3) | C(2) | 1.379(3) | |
| N(4) | C(12) | 1.337(3) | C(8) | C(9) | 1.512(3) | |
| N(7) | C(17) | 1.352(2) | C(19) | C(18) | 1.512(3) | |
| N(7) | C(20) | 1.480(3) | C(19) | C(20) | 1.537(3) |
表 6:鍵角[deg]
| N(7) | O(3) | C(18) | 103.71(13) | O(2) | C(10) | C(11) | 121.73(18) | |
| C(5) | O(1) | C(6) | 119.49(15) | N(2) | C(10) | C(11) | 113.79(16) | |
| N(4) | N(5) | C(14) | 113.26(15) | C(12) | C(11) | C(10) | 128.63(17) | |
| C(15) | N(5) | N(4) | 125.70(16) | C(14) | C(11) | C(12) | 103.30(17) | |
| C(15) | N(5) | C(14) | 121.04(16) | C(14) | C(11) | C(10) | 127.87(17) | |
| C(17) | N(6) | C(14) | 116.37(17) | N(2) | C(7) | C(6) | 111.00(16) | |
| C(5) | N(1) | C(1) | 117.74(16) | N(2) | C(7) | C(8) | 121.21(17) | |
| C(10) | N(2) | C(7) | 127.21(16) | N(2) | C(7) | C(9) | 122.52(17) | |
| C(12) | N(4) | N(5) | 102.68(15) | C(8) | C(7) | C(6) | 118.70(17) | |
| O(3) | N(7) | C(20) | 111.40(14) | C(9) | C(7) | C(6) | 114.84(16) | |
| C(17) | N(7) | O(3) | 117.73(15) | C(9) | C(7) | C(8) | 60.20(14) | |
| C(17) | N(7) | C(20) | 123.90(16) | C(15) | C(16) | C(17) | 119.11(17) | |
| N(4) | C(12) | C(11) | 114.40(16) | C(16) | C(15) | N(5) | 117.84(18) | |
| N(4) | C(12) | C(13) | 118.10(18) | N(1) | C(1) | C(2) | 121.23(18) | |
| C(11) | C(12) | C(13) | 127.47(18) | O(1) | C(6) | C(7) | 112.96(16) | |
| C(5) | C(4) | C(20) | 121.86(18) | C(2) | C(3) | C(4) | 118.16(18) | |
| C(3) | C(4) | C(5) | 117.00(17) | N(3) | C(13) | C(12) | 178.7(2) | |
| C(3) | C(4) | C(20) | 121.11(17) | C(7) | C(8) | C(9) | 59.66(13) | |
| N(5) | C(14) | C(11) | 106.36(16) | F(1) | C(2) | C(1) | 119.99(17) | |
| N(6) | C(14) | N(5) | 122.67(17) | F(1) | C(2) | C(3) | 118.68(17) | |
| N(6) | C(14) | C(11) | 130.94(19) | C(1) | C(2) | C(3) | 121.33(19) | |
| N(6) | C(17) | N(7) | 115.90(17) | C(18) | C(19) | C(20) | 101.87(15) | |
| N(6) | C(17) | C(16) | 122.80(17) | O(3) | C(18) | C(19) | 103.63(15) | |
| N(7) | C(17) | C(16) | 121.08(17) | C(7) | C(9) | C(8) | 60.15(13) | |
| O(1) | C(5) | C(4) | 115.77(17) | N(7) | C(20) | C(4) | 110.21(17) | |
| N(1) | C(5) | O(1) | 119.70(17) | N(7) | C(20) | C(19) | 102.04(15) | |
| N(1) | C(5) | C(4) | 124.53(19) | C(4) | C(20) | C(19) | 115.25(16) | |
| O(2) | C(10) | N(2) | 124.46(19) |
表 7: 氫鍵[A和deg]
| D | H | H | d(D-H)/Å | d(H-A)/Å | d(D-A)/Å | D-H-A/° |
| N(2) | H(2) | N(6) | 0.86 | 2.21 | 2.879(2) | 134.7 |
表 8:扭轉角度 [deg]
| A | B | C | D | Angle/˚ | A | B | C | D | Angle/˚ |
| O(3) | N(7) | C(17) | N(6) | -164.92(16) | C(5) | O(1) | C(6) | C(7) | -76.0(2) |
| O(3) | N(7) | C(17) | C(16) | 20.2(3) | C(5) | N(1) | C(1) | C(2) | 0.5(3) |
| O(3) | N(7) | C(20) | C(4) | -126.36(15) | C(5) | C(4) | C(3) | C(2) | 1.1(3) |
| O(3) | N(7) | C(20) | C(19) | -3.4(2) | C(5) | C(4) | C(20) | N(7) | -122.09(19) |
| O(2) | C(10) | C(11) | C(12) | 3.4(3) | C(5) | C(4) | C(20) | C(19) | 123.1(2) |
| O(2) | C(10) | C(11) | C(14) | -170.5(2) | C(10) | N(2) | C(7) | C(6) | -175.71(19) |
| N(5) | N(4) | C(12) | C(11) | 0.5(2) | C(10) | N(2) | C(7) | C(8) | 37.8(3) |
| N(5) | N(4) | C(12) | C(13) | -177.75(17) | C(10) | N(2) | C(7) | C(9) | -34.6(3) |
| N(5) | C(14) | C(11) | C(12) | 0.9(2) | C(7) | N(2) | C(10) | O(2) | 13.2(3) |
| N(5) | C(14) | C(11) | C(10) | 175.96(18) | C(7) | N(2) | C(10) | C(11) | -165.21(18) |
| N(6) | C(14) | C(11) | C(12) | -176.7(2) | C(15) | N(5) | N(4) | C(12) | 179.77(18) |
| N(6) | C(14) | C(11) | C(10) | -1.7(4) | C(15) | N(5) | C(14) | N(6) | -2.5(3) |
| N(6) | C(17) | C(16) | C(15) | -3.7(3) | C(15) | N(5) | C(14) | C(11) | 179.65(17) |
| N(1) | C(1) | C(2) | F(1) | -179.13(16) | C(1) | N(1) | C(5) | O(1) | -179.65(16) |
| N(1) | C(1) | C(2) | C(3) | 0.1(3) | C(1) | N(1) | C(5) | C(4) | -0.3(3) |
| N(2) | C(10) | C(11) | C(12) | -178.18(19) | C(6) | O(1) | C(5) | N(1) | -8.1(2) |
| N(2) | C(10) | C(11) | C(14) | 8.0(3) | C(6) | O(1) | C(5) | C(4) | 172.45(16) |
| N(2) | C(7) | C(6) | O(1) | -31.6(2) | C(6) | C(7) | C(8) | C(9) | 103.79(19) |
| N(2) | C(7) | C(8) | C(9) | -112.2(2) | C(6) | C(7) | C(9) | C(8) | -110.16(19) |
| N(2) | C(7) | C(9) | C(8) | 110.1(2) | C(3) | C(4) | C(5) | O(1) | 178.84(16) |
| N(4) | N(5) | C(14) | N(6) | 177.18(17) | C(3) | C(4) | C(5) | N(1) | -0.5(3) |
| N(4) | N(5) | C(14) | C(11) | -0.7(2) | C(3) | C(4) | C(20) | N(7) | 56.0(2) |
| N(4) | N(5) | C(15) | C(16) | -176.73(18) | C(3) | C(4) | C(20) | C(19) | -58.9(3) |
| N(4) | C(12) | C(11) | C(14) | -0.9(2) | C(13) | C(12) | C(11) | C(14) | 177.1(2) |
| N(4) | C(12) | C(11) | C(10) | -175.90(18) | C(13) | C(12) | C(11) | C(10) | 2.1(3) |
| N(7) | O(3) | C(18) | C(19) | 38.96(17) | C(8) | C(7) | C(6) | O(1) | 115.82(19) |
| N(7) | C(17) | C(16) | C(15) | 170.78(19) | C(18) | O(3) | N(7) | C(17) | 129.77(18) |
| C(4) | C(3) | C(2) | F(1) | 178.29(16) | C(18) | O(3) | N(7) | C(20) | -22.20(19) |
| C(4) | C(3) | C(2) | C(1) | -0.9(3) | C(18) | C(19) | C(20) | N(7) | 26.4(2) |
| C(14) | N(5) | N(4) | C(12) | 0.2(2) | C(18) | C(19) | C(20) | C(4) | 145.84(18) |
| C(14) | N(5) | C(15) | C(16) | 2.9(3) | C(9) | C(7) | C(6) | O(1) | -175.96(16) |
| C(14) | N(6) | C(17) | N(7) | -170.64(17) | C(20) | N(7) | C(17) | N(6) | -16.7(3) |
| C(14) | N(6) | C(17) | C(16) | 4.1(3) | C(20) | N(7) | C(17) | C(16) | 168.43(17) |
| C(17) | N(6) | C(14) | N(5) | -1.1(3) | C(20) | C(4) | C(5) | O(1) | -3.1(3) |
| C(17) | N(6) | C(14) | C(11) | 176.2(2) | C(20) | C(4) | C(5) | N(1) | 177.57(17) |
| C(17) | N(7) | C(20) | C(4) | 83.7(2) | C(20) | C(4) | C(3) | C(2) | -177.01(17) |
| C(17) | N(7) | C(20) | C(19) | -153.37(18) | C(20) | C(19) | C(18) | O(3) | -40.85(19) |
| C(17) | C(16) | C(15) | N(5) | 0.0(3) |
生物測試數據
實驗例
1
：式（
I
）化合物
A
晶型對
ROS1
、
TrkA
和
ALK
的激酶抑制活性
1.試驗藥物
陽性對照藥Crizotinib購自江蘇倍達醫藥科技有限公司，Entrectinib購自武漢永璨生物科技有限公司，Lorlatinib購自上海升德醫藥科技有限公司，Repotrectinib購自陝西新研博美生物科技有限公司。
2.實驗方法
式（I）化合物A晶型對ROS1、TrkA和ALK的激酶抑制活性測試在Reaction Biology Corp.公司完成。在反應緩衝液（20 mM 羥乙基哌嗪乙硫磺酸(Hepes) (pH 7.5), 10 mM 氯化鎂(MgCl
2), 1 mM 乙二醇雙氨乙基醚四乙酸(EGTA), 0.02% 聚氧乙烯十二烷醚(Brij35), 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM 釩酸鈉(Na
3VO
4), 2 mM 二硫蘇糖醇(DTT), 1% DMSO）中依次加入一定濃度的基質、輔酶因子、激酶和測試化合物（10個劑量， 3倍連續稀釋液，2%DMSO最終濃度）並混勻，將混合物在室溫下培育20分鐘，向反應混合液中加入一定濃度的
33P-ATP開始反應，隨後室溫培育120分鐘。最後通過過濾-結合的方法來檢測反應物的放射性。最終的激酶活性以測試樣品中剩餘的激酶活性占DMSO對照組的激酶活性的比例來表示。通過GraphPad軟體擬合量效關係曲線並計算IC
50。結果如表9。
表9：激酶半數抑制濃度IC
50（nM）
| Kinase: | Compound IC 50(nM): | ||||
| Crizotinib | Entrectinib | Lorlatinib | Repotrectinib （ TPX-0005 ） | 式（I）化合物A晶型 | |
| ROS1 | 0.54 | 0.47 | 0.19 | 0.21 | 0.37 |
| ROS1-G2032R | 31.8 | 34.8 | 7.36 | 0.34 | 0.30 |
| ALK | 0.79 | 1.53 | 0.45 | 1.17 | 59.3 |
| TRKA | 40.3 | 2.04 | 236 | 3.77 | 115 |
結果表明：式（I）化合物A晶型對ROS1抑制活性與Crizotinib、Entrectinib、Lorlatinib和Repotrectinib基本相當。同時式（I）化合物A晶型對突變激酶ROS1-G2032R展現了高度的抑制，抑制活性顯著高於Crizotinib、Entrectinib和Lorlatinib，與Repotrectinib相當。但是式（I）化合物A晶型對TrkA和ALK激酶抑制活性較弱，其對ALK激酶的選擇性顯著優於Crizotinib、Entrectinib、Lorltinib和Repotrectinib，對TrkA激酶的選擇性顯著優於Entrectinib和Repotrectinib。
實驗例
2
：式（
I
）化合物
A
晶型對
細胞增殖的抑制活性
三磷酸腺苷(Adenosine Tri-Phosphate, ATP)是自然界中各種生命活動中共用的能量載體，是能量儲存和轉移的最小單位。 CellTiter-Glo™活細胞檢測試劑盒採用螢光素酶作檢測物，發光過程中螢光素酶需要 ATP 的參與。向細胞培養基中加入CellTiter-Glo™試劑，測量發光值，光訊號和體系中 ATP 量成正比，而 ATP 又和活細胞數正相關。因此通過使用CellTiter-Glo試劑盒檢測ATP含量，可以檢測出細胞的增殖情況。本測試中，細胞株為Ba/F3 SLC34A2-ROS1-WT、Ba/F3 SLC34A2-ROS1-G2032R、Ba/F3 LMNA-NTRK1、Ba/F3 CD74-ROS1、Ba/F3 CD74-ROS1-G2032R和Ba/F3 CD74-ROS1-D2033N穩轉細胞株（Ba/F3 SLC34A2-ROS1-WT、Ba/F3 SLC34A2-ROS1-G2032R、Ba/F3 LMNA-NTRK1測試是在康源博創生物科技（北京）有限公司進行測試；Ba/F3 CD74-ROS1、Ba/F3 CD74-ROS1-G2032R和Ba/F3 CD74-ROS1-D2033N在合肥中科普瑞昇生物醫藥科技有限公司進行測試）。
IC
50
測定過程：
1 細胞培養和接種a) 收穫處於對數生長期的細胞並採用血小板計數器進行細胞計數。用台盼藍排斥法檢測細胞活力，確保細胞活力在90%以上。
b) 調整細胞濃度；分別添加90 µL細胞懸液至96孔板中。
c) 將96孔板中的細胞置於37℃、5% CO
2、95%濕度條件下培養過夜。
2 藥物稀釋和加藥a) 配製10倍藥物溶液，最高濃度為10 µM，9個濃度，3倍稀釋，在接種有細胞的96孔板中每孔加入10 µL藥物溶液，每個藥物濃度設置三個複孔。
b) 將已加藥的96孔板中的細胞置於37℃、5% CO
2、95%濕度條件下繼續培養72小時，之後進行CTG分析。
3 終點讀板a) 融化CTG試劑並平衡細胞板至室溫30分鐘。
b) 每孔加入等體積的CTG溶液。
c) 在定軌搖床上振動5分鐘使細胞裂解。
d) 將細胞板放置於室溫20分鐘以穩定冷光訊號。
e) 讀取冷光值。
4
數據處理
使用GraphPad Prism 5.0軟體分析數據，利用非線性S曲線回歸來擬合數據得出劑量-效應曲線，並由此計算IC
50值，數據見表10。
表10 細胞半數抑制濃度IC
50（nM）
| 細胞株 | 化合物 IC 50(nM): | |||
| Crizotinib | Entrectinib | Repotrectinib （ TPX-0005 ） | 式（I）化合物A晶型 | |
| Ba/F3 SLC34A2-ROS1 | 26.0 | 未檢測 | 1.9 | 6.0 |
| Ba/F3 SLC34A2-ROS1-G2032R | ＞1000 | 未檢測 | 13.0 | 14.0 |
| Ba/F3 CD74-ROS1 | 11.5 | 4.0 | 2.4 | 4.0 |
| Ba/F3 CD74-ROS1-G2032R | 461.1 | ＞1000 | 36.8 | 16.4 |
| Ba/F3 CD74-ROS1-D2033N | 67.5 | 32.2 | 11.0 | 3.4 |
結果表明：式（I）化合物A晶型對ROS1融合的細胞株Ba/F3 SLC34A2-ROS1、Ba/F3 CD74-ROS1及其突變細胞株Ba/F3 SLC34A2-ROS1-G2032R、Ba/CD74-ROS1-G2032R和Ba/F3 CD74-ROS1-D2033N展現了較高的細胞增殖抑制活性，且抑制活性顯著強於Crizotinib和Entrectinib，而與Repotrectinib相當或優於Repotrectinib。
實驗例
3
：式（
I
）化合物
A
晶型在
小鼠體內的藥效測試
實驗目的：評價式（I）化合物A晶型等受試藥在Ba/F3 CD74-ROS1細胞皮下移植腫瘤BALB/c 裸小鼠模型的體內藥效。
1
實驗材料
a）實驗動物
品系：BALB/c 裸小鼠
到貨周齡：6-8周齡
性別：雌性
供應商：北京維通利華實驗動物技術有限公司 （浙江分公司）
b) 飼養環境
動物在SPF級動物房以IVC（獨立送風系統，恆溫恆濕）籠具飼養（每籠3-4只）
溫度：20-26 ℃
濕度：40-70 %
籠具：以聚碳酸酯製成，體積325 mm × 210 mm × 180 mm。墊料為玉米芯，每週更換兩次。
食物：實驗動物在整個實驗階段中可自由進食（照射滅菌，乾顆粒狀食物）。
飲水：實驗動物可自由飲用滅菌水。
籠具標識：每籠動物資訊卡應註明籠內動物數目，性別，品系，接收日期，投藥方案，實驗編號，組別以及實驗開始日期。
動物標識：實驗動物以耳標進行標識。
c) 腫瘤組織或細胞資訊
細胞：Ba/F3 CD74-ROS1-WT細胞體外單層培養，培養條件為RPMI1640培養基中加10％熱滅活胎牛血清，37 ℃ 5％CO
2培養。一周兩次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞呈指數生長期時，收取細胞，計數，接種。
d) 化合物資訊
Crizotinib購自上海畢得醫藥科技有限公司。
e) 腫瘤組織或細胞資訊
細胞：Ba/F3 CD74-ROS1-WT細胞體外單層培養，培養條件為RPMI1640培養基中加10％熱滅活胎牛血清，37 ℃ 5％CO
2培養。一周兩次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞呈指數生長期時，收取細胞，計數，接種。
f) 其它試劑資訊
試劑信息
| 名稱 | 生產廠家 |
| 胎牛血清 | HyClone |
| RPMI1640培養基 | Gibco |
| 胰酶 | Gibco |
g) 儀器資訊
儀器資訊
| 名稱 | 生產廠家 | 型號 |
| 二氧化碳培養箱 | 賽莫飛世爾（Thermo Fisher） | Heracell240i |
| 低溫高速離心機 | 艾本德（Eppendorf） | 5810R |
| 分析天平 | 賽多利斯（Sartorius） | SECURA225D-1CN |
| 普通天平 | 常州天之平儀器設備有限公司 | EL-2KJ |
| 數顯游標卡尺 | 三豐 | 0~150 mm |
2實驗方法與步驟
a）細胞培養準備
Ba/F3 CD74-ROS1-WT細胞體外培養，RPMI1640培養基中加10%熱滅活胎牛血清，37℃ 5%CO
2孵箱培養。一周兩次用胰酶-EDTA進行常規消化處理傳代。當細胞飽和度為80%-90%，數量到達要求時，收取細胞，計數，接種。
b) 腫瘤細胞接種及分組
細胞接種：將0.2mL（5×10
6個）Ba/F3 CD74-ROS1-WT細胞皮下接種於每只小鼠的右後背，腫瘤平均體積達到96mm
3時開始分組投藥。
c)藥物配製和投藥
化合物均以10%DMSO+10%solutol+80%水為溶媒配成澄清溶液，用於PO（灌胃）組投藥。投藥體積參數：根據小鼠體重10 μL/g。如果體重下降超過15%，則停藥，直到體重恢復到10%以內再投藥。
d)
腫瘤測量：每週兩次用游標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5×a × b
2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。化合物的抑瘤療效用TGI（%）評價。TGI（%），反映腫瘤生長抑制率。TGI（%）=[（1-（某處理組投藥結束時平均瘤體積－該處理組開始投藥時平均瘤體積））/（溶劑對照組治療結束時平均瘤體積－溶劑對照組開始治療時平均瘤體積）]×100%。結果見圖6。
e) 統計分析：統計分析基於試驗結束時相對腫瘤體積和腫瘤重量運用SPSS軟體進行分析。多組間比較用one-way ANOVA進行分析，如果方差齊（F值無顯著性差異），應用Tukey’s法進行分析，如果方差不齊（F值有顯著性差異），應用Games-Howell法進行檢驗。P＜ 0.05認為有顯著性差異。
3. 實驗結果：在Ba/F3 CD74-ROS1皮下異種移植瘤上投藥13天時，式（I）化合物A 晶型在低至1.5 mg/kg/bid的投藥劑量下即具有顯著抗腫瘤作用（TGI=83.5%），並且抗腫瘤作用具有量效依賴的趨勢。式（I）化合物A晶型在5 mg/kg/bid劑量下展現縮瘤（TGI=101.4%），藥效等同於30 mg/kg/qd劑量下Crizotinib的藥效（TGI=101.9%）。
本發明的其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中：
圖1為式（I）化合物A晶型的Cu-Kα輻射的XRPD譜圖；
圖2為式（I）化合物A晶型的DSC譜圖；
圖3為式（I）化合物A晶型的TGA譜圖；
圖4為式（I）化合物A晶型的DVS譜圖；
圖5為式（I）化合物立體結構橢球圖；
圖6為式（I）化合物A晶型對Ba/F3 CD74-ROS1-WT細胞皮下移植瘤生長的影響。
無。
Claims (12)
- 一種式（I）化合物的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：9.541±0.200°，18.018±0.200°，24.120±0.20°；。
- 如請求項1所述的A晶型，其中，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：9.541±0.200°，18.018±0.200°，20.839±0.200°，24.120±0.20°。
- 如請求項2所述的A晶型，其中，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：9.541±0.200°，10.758±0.200°，13.019±0.200°，18.018±0.200°，20.839±0.200°，24.120±0.20°。
- 如請求項3所述的A晶型，其中，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：9.541±0.200°，10.758±0.200°，13.019±0.200°，15.819±0.200°，18.018±0.200°，19.160±0.200°，20.839±0.200°，24.120±0.20°，25.421±0.200°，28.437±0.200°。
- 如請求項4所述的A晶型，其中，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特徵衍射峰：6.661°，7.858°，9.541°，10.758°，13.019°，13.341°，15.819°，18.018°，18.600°，19.160°，20.258°，20.541°，20.839°，21.219°，21.598°，21.961°，22.319°，22.698°，23.021°，24.120°，24.499°，25.421°，26.904°，27.303°，28.122°，28.437°，28.959°，29.662°，29.958°，30.419°，31.457°，31.861°，32.860°，33.698°，34.164°，34.660°，35.556°，36.460°，37.222°，37.738°，38.501°，39.216°。
- 如請求項5所述的A晶型，其中，其XRPD圖譜如圖1所示。
- 如請求項1~6至少一項所述的A晶型，其中，其差示掃描量熱曲線在259.45±3.00℃處具有一個吸熱峰的起始點，在302.37±3.00℃處具有一個放熱峰的峰值。
- 如請求項7所述的A晶型，其中，其DSC圖譜如圖2所示。
- 如請求項1~6至少一項所述的A晶型，其中，其熱重分析曲線在200.0±3.0℃時失重達0.097%。
- 如請求項9所述的A晶型，其中，其TGA圖譜如圖3所示。
- 一種如請求項1~10至少一項所述的A晶型在製備治療與ROS1抑制劑相關病症的藥物上的應用。
- 如請求項11所述的應用，其中，所述相關藥物是用於治療ROS1基因異常表現的實體瘤的藥物。
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