TW202245782A

TW202245782A - 一種包含吡啶并嘧啶類衍生物的醫藥組成物及其製備方法

Info

Publication number: TW202245782A
Application number: TW111107828A
Authority: TW
Inventors: 高瑋; 李錦
Original assignee: 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司; 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Priority date: 2021-03-03
Filing date: 2022-03-03
Publication date: 2022-12-01
Also published as: CN116981446A; WO2022184113A1

Abstract

本揭露關於一種包含吡啶并嘧啶類衍生物的醫藥組成物及其製備方法。具體而言，本揭露的醫藥組成物含有式(I)所示化合物或其可藥用鹽和預膠化澱粉。該組成物具備良好的混合均勻性、流動性及可壓性，適合工業化生產。

Description

一種包含吡啶并嘧啶類衍生物的醫藥組成物及其製備方法

本揭露屬於藥物製劑領域，具體關於一種包含吡啶并嘧啶類衍生物的醫藥組成物及其製備方法。

Toll樣受體(toll-like receptors；TLRs)是參與先天免疫的一類重要受體。TLRs是單體跨膜的非催化性受體，通常在崗哨細胞如巨噬細胞和樹突狀細胞中表達，可以識別由微生物產生的結構保守的分子。一旦這些微生物突破如皮膚或腸道黏膜的物理屏障，就會被TLRs識別，繼而激活免疫細胞應答(Mahla,R S.等人,Front Immunol.4：248(2013))。免疫系統之所以具有廣泛識別病原微生物的能力，某種程度上是由於Toll樣免疫受體的廣泛存在。

在哺乳動物中至少有10種不同的TLRs。一些此類受體的配體和相應的信號級聯放大已經被鑑定出。TLR8是TLRs亞組(TLRs 3、7、8和9)的成員，侷限於專門識別非己核酸的細胞的內涵體隔室。TLR8在人身上主要藉由單核細胞、NK細胞和髓樣樹突細胞(mDC)表達。TLR8激動劑可以導致各種不同的促炎細胞因子的釋放，如IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ。

目前，關於口服小分子TLR8激動劑的研究比較有限，其中進展較快的是吉利德公司的selgantolimod，已開展臨床II期，用於治療乙肝病毒感染。

WO2020007275A公開了一種新的吡啶并嘧啶類衍生物，結構如式(I)所示。該化合物表現出較強的TLR8激動作用，並且在臨床療效及安全性等方面均有所改善，

本揭露的目的在於提供一種具有良好混合均勻性、顆粒流動性和可壓性的醫藥組成物，並且製備工藝簡單，適合工業化大生產。

本揭露提供一種醫藥組成物，含有式(I)所示化合物或其可藥用鹽和預膠化澱粉。

在一些實施方案中，醫藥組成物還含有填充劑，該填充劑選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸氫鈣和蔗糖中的一種或多種，較佳乳糖、微晶纖維素和甘露醇，最佳乳糖。

在一些實施方案中，該填充劑和預膠化澱粉的重量比為10：1-1：1，較佳9：1-2：1，非限制性實施例包括：9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或任意兩者數之間任意值。

在一些實施方案中，該預膠化澱粉的含量為基於組成物總重量的5%-45%，較佳5%-35%，更佳10%-30%，非限制性實施例包括：10%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%或任意兩者數之間任意值。

在一些實施方案中，該填充劑的含量為基於組成物總重量的50%-90%，較佳60%-88%，非限制性實施例包括：60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%或任意兩者數之間任意值。

在一些實施方案中，醫藥組成物還包含崩解劑。

在一些實施方案中，該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、羧甲基澱粉鈉和交聯聚維酮中的一種或多種，較佳交聯羧甲基纖維素鈉。

在一些實施方案中，該崩解劑的含量為基於組成物的總重量的1%-10%。

在一些實施方案中，醫藥組成物還包含潤滑劑。

在一些實施方案中，該潤滑劑選自滑石粉、微粉矽膠和硬脂酸鎂中的一種或多種，較佳滑石粉和/或硬脂酸鎂。

在一些實施方案中，該潤滑劑的含量為基於組成物的總重量的0.01%-10%。

在一些實施方案中，該活性藥物的含量為基於組成物總重量的0.01%-10.0%，較佳0.05%-5.0%。

本揭露還提供了一種醫藥組成物，包含：

1)0.05-5.0wt%的式(I)化合物或其可藥用鹽；

2)10-30wt%的預膠化澱粉；

3)60-88wt%的乳糖；

4)1-10wt%的崩解劑，該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、羧甲基澱粉鈉及交聯聚維酮中的一種或多種；

5)0.01-10wt%的潤滑劑，該潤滑劑選自滑石粉、微粉矽膠和硬脂酸鎂中的一種或多種；

其中，該乳糖和預膠化澱粉的重量比為10：1-1：1，較佳9：1-2：1。

進一步地，本揭露中所述醫藥組成物為固體製劑，包括片劑、丸劑或顆粒劑，較佳片劑。

本揭露中的醫藥組成物可以採用本領域常見的方法製備，包括將式(I)所示化合物或其可藥用鹽與填充劑相混合的步驟，進一步包括將混合物濕法製粒、乾法製粒、粉末直壓的步驟，較佳乾法製粒。

另一方面，本揭露還提供前述醫藥組成物在製備治療病毒引起的感染的藥物中的用途，該病毒較佳B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、流感病毒、皰疹病毒和艾滋病毒。

進一步，本揭露還提供前述醫藥組成物在製備用於調節免疫系統的藥物中的用途。

更進一步，本揭露還提供前述醫藥組成物在製備用於治療或預防腫瘤的藥物中的用途，該腫瘤選自癌症，較佳選自黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底細胞癌、腎癌、骨髓瘤、膽道癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、直腸癌、頭頸癌、腹膜腫瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌和甲狀腺癌。

本揭露藉由將預膠化澱粉和乳糖作為填充劑製備醫藥組成物，能夠有助於分散低劑量小粒徑的活性成分，製備得到的物料顆粒混合均勻性和流動性良好，並且可壓性能夠滿足實際生產需求。

圖1為壓力-硬度曲線。

藉由以下實施例進一步詳細說明本揭露。這些實施例僅用於說明性目的，而並不用於限制本揭露的範圍。

實施例1

將式(I)化合物分別與乳糖、預膠化澱粉、微晶纖維素和甘露醇按表1中的比例，過60目篩預混合，然後置於混合機中混合。混合結束後，分別從料斗的不同位置取樣，檢測混合均勻度。

混合均勻度結果：

從混合均勻度結果來看，預膠化澱粉組的含量最高，對活性成分的分散性最好，混合均勻度最優。

實施例2：

將式(I)化合物、預膠化澱粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉，按表3中的組成及比例進行預混合，將預混合物置於混合機中混合，加入部分硬脂酸鎂後繼續混合，將混合後的物料進行乾法製粒，整粒度後加入剩餘量的硬脂酸鎂進行總混，得到不同填充劑處方的醫藥組成物，取樣檢測總混顆粒的混合均勻度、振實密度和粒度分佈，最後將總混後的物料壓片。

實驗結果：

1)總混後的混合均勻度

表4

2)總混後的振實密度

3)總混後的粒度分佈

根據混合均勻度結果可知，各處方的混合均勻度差別不大；根據振實密度和粒度分佈結果，組成物2和組成物3的細粉含量較組成物1多，流動性較組成物1差，並且在壓片過程中組成物3由於細粉過多導致黏沖現象。

實施例3

各組分按照表7中比例，參照實施例2中相同的方法製備醫藥組成物，並檢測總混後顆粒的混合均勻度。

混合均勻度：

由混合均勻度結果可以得出，組成物4的混合均勻度較好，而組成物5和組成物6的混合均勻性明顯較差。

實施例4

各組分按照表9中比例，參照實施例2中相同的方法製備醫藥組成物，考察總混後物料的混合均勻度。另外，將製備得到的醫藥組成物進行壓片，並用硬度儀考察片劑硬度，根據結果繪製壓力-硬度曲線(圖1)。

混合均勻度：

由混合均勻度結果可知，各處方的混合均勻度無明顯差異；由壓力-硬度曲線(圖1)可以看出，組成物1、7和8的最大硬度均超過40N。

Claims

一種醫藥組成物，含有式(I)所示化合物或其可藥用鹽和預膠化澱粉，
如請求項1所述的醫藥組成物，其中還含有填充劑，該填充劑選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸氫鈣和蔗糖中的一種或多種，較佳乳糖、微晶纖維素和甘露醇，最佳乳糖。
如請求項2所述的醫藥組成物，其中該填充劑和預膠化澱粉的重量比為10：1-1：1，較佳9：1-2：1。
如請求項1至3中任意一項所述的醫藥組成物，其中該預膠化澱粉的含量為基於組成物總重量的5%-45%，較佳5%-35%，更佳10%-30%。
如請求項2至4中任意一項所述的醫藥組成物，其中該填充劑的含量為基於組成物總重量的50%-90%，較佳60%-88%。
如請求項1至5中任意一項所述的醫藥組成物，其中還包含崩解劑。
如請求項6所述的醫藥組成物，其中該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、羧甲基澱粉鈉和交聯聚維酮中的一種或多種，較佳交聯羧甲基纖維素鈉。
如請求項6所述的醫藥組成物，其中該崩解劑的含量為基於組成物的總重量的1%-10%。
如請求項1至8中任意一項所述的醫藥組成物，其中還包含潤滑劑。
如請求項9所述的醫藥組成物，其中該潤滑劑選自滑石粉、微粉矽膠和硬脂酸鎂中的一種或多種，較佳滑石粉和/或硬脂酸鎂。
如請求項10所述的醫藥組成物，其中該潤滑劑的含量為基於組成物的總重量的0.01%-10%。
如請求項1至11任意一項所述的醫藥組成物，其中該活性藥物的含量為基於組成物總重量的0.01%-10.0%，較佳0.05%-5.0%。
一種醫藥組成物，包含：

1)0.05-5.0wt%的式(I)所示化合物或其可藥用鹽；

2)10-30wt%的預膠化澱粉；

3)60-88wt%的乳糖；

4)1-10wt%的崩解劑，該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉、羧甲基澱粉鈉及交聯聚維酮中的一種或多種；

5)0.01-10wt%的潤滑劑，該潤滑劑選自滑石粉、微粉矽膠和硬脂酸鎂中的一種或多一種；

其中，該乳糖和預膠化澱粉的重量比為10：1-1：1，較佳9：1-2：1。
如請求項1至13中任意一項所述的醫藥組成物，其中該組成物以片劑、顆粒或丸劑的形式存在，較佳片劑。
一種製備如請求項1至14中任意一項所述的醫藥組成物的方法，包括將式(I)所示化合物或其可藥用鹽與填充劑相混合的步驟，進一步包括將混合物濕法製粒、乾法製粒、粉末直壓的步驟，較佳乾法製粒。
一種如請求項1至14中任意一項所述的醫藥組成物在製備用於治療病毒引起的感染的藥物中的用途，該病毒較佳B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、流感病毒、皰疹病毒和艾滋病毒。
一種如請求項1至14中任意一項所述的醫藥組成物在製備用於調節免疫系統的藥物中的用途。
一種請求項1至14中任意一項所述的醫藥組成物在製備用於治療或預防腫瘤的藥物中的用途，該腫瘤選自癌症，較佳選自黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底細胞癌、腎癌、骨髓瘤、膽道癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、絨毛膜癌、結腸癌、直腸癌、頭頸癌、腹膜腫瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神經細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌和甲狀腺癌。