TW202237648A - 抗ｍａｒｃｏ抗體及其用途 - Google Patents

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曦 楊
琳達 梁
萬卡達拉曼 斯瑞朗
喬許華 波拉克
法拉迪斯拉法 朱里克
林尼亞 海格布隆
卡拉 莫吉卡
里奧納德 Ｇ 普芮斯塔
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Abstract

本文提供抗MARCO抗體。亦提供產生及使用抗MARCO抗體之方法。

Description

抗MARCO抗體及其用途
腫瘤微環境之骨髓細胞群體主要包括單核球及嗜中性球(有時寬泛地分組為骨髓源性抑制細胞)、巨噬細胞及樹突狀細胞。儘管腫瘤內骨髓細胞群體作為整體長期被視為非刺激性或抑制性的，但最近人們認識到並非所有腫瘤浸潤性骨髓細胞皆相同。
具有膠原結構之巨噬細胞受體(MARCO，亦稱為SCARA2；參見HGNC: 6895及NCBI: NM_006770.3，如2020年5月8日經由NCBI網站可獲得；出於所有目的以引用之方式併入本文)屬於A類清除受體家族，並表現於腹膜巨噬細胞以及脾臟及淋巴結中之巨噬細胞亞群(參見Hirano S, PLoS ONE 2015: 10(11): e0142062)。最近之研究已突出了MARCO為人類癌症中之特異性TAM標記物(Lavin等人，Cell; 2017: 169(4) 750-765)。MARCO介導未經調理之粒子及微生物(諸如細菌)之巨噬細胞內在化(參見Jing J, J Immunol 2013;190:(12) 6360-6367)。最近，MARCO已顯示參與樹突狀細胞中TLR誘導之基因表現反應，並且可在炎性免疫反應中發揮作用(Kissick HT, PLoS oNE 2014; 9(8):2104148)。
對新穎癌症治療方法之需求仍未滿足，包括選擇性移除、或者重新程式化或活化對刺激免疫細胞反應無效之骨髓細胞(例如，T細胞或NK細胞)，從而增強腫瘤微環境內之免疫反應。
在一些態樣中，本文中提供經分離之抗體或其抗原結合片段，其結合至具有膠原結構之人類巨噬細胞受體(MARCO) (SEQ ID NO: 384)。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段結合至人類MARCO之清除受體富半胱胺酸(SRCR)結構域(SEQ ID NO:384之殘基424-519)。
在一些態樣中，本文中提供經分離之抗體或其抗原結合片段，其結合至具有膠原結構之人類巨噬細胞受體(MARCO) (SEQ ID NO: 384)之清除受體富半胱胺酸(SRCR)結構域(SEQ ID NO:384之殘基424-519)。
在一些實施例中，該抗體包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：CDR-H1包含序列GFSLTSYHVS (SEQ ID NO: 2)，CDR-H2包含序列AIWTGGSIA (SEQ ID NO: 3)，CDR-H3包含序列DLSDYYSSYTSFDY (SEQ ID NO: 4)，CDR-L1包含序列ASEGISNDLA (SEQ ID NO: 431)或XASEGISNDLA (SEQ ID NO: 383)，其中X為精胺酸(R)或白胺酸(L)，CDR-L2包含序列AASRLQD (SEQ ID NO: 8)，且CDR-L3包含序列QQSYKYPLT (SEQ ID NO: 9)。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段結合至以下殘基中之至少一個：MARCO (SEQ ID NO: 384)之Q452、Y472、K473、E450、Q487、T499、H505、D507、S509或E511。
在一些實施例中，該抗體或抗原結合片段包含嵌合、人類、人類化或大鼠抗體或抗原結合片段。
在一些實施例中，CDR-L1包含序列ASEGISNDLA (SEQ ID NO: 431)。
在一些實施例中，CDR-L1包含序列RASEGISNDLA (SEQ ID NO: 27)。
在一些實施例中，CDR-L1包含序列LASEGISNDLA (SEQ ID NO: 7)。
在一些實施例中，該VH序列包含SEQ ID NO: 61中所示之VH序列。
在一些實施例中，該VH序列包含SEQ ID NO: 111中所示之VH序列。
在一些實施例中，該VH序列包含選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、434、444及474中所示之序列的序列。
在一些實施例中，該VL序列包含SEQ ID NO: 66中所示之VL序列。
在一些實施例中，該VL序列包含SEQ ID NO: 116中所示之VL序列。
在一些實施例中，該VL序列包含選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、57、66、76、86、96、106、116、126、136、439、449及479中所示之序列的序列。
在一些實施例中，該VH序列包含SEQ ID NO: 61中所示之VH序列；且該VL序列包含SEQ ID NO: 66中所示之VL序列。
在一些實施例中，該VH序列包含SEQ ID NO: 111中所示之VH序列；且該VL序列包含SEQ ID NO: 116中所示之VL序列。
在一些實施例中，該VH序列包含選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、434、444及474中所示之序列的序列，且該VL序列包含選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、57、66、76、86、96、106、116、126、136、439、449及479中所示之序列的序列。
在一些實施例中，該VH序列包含與選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、434、444及474中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列，及/或該VL序列包含與選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、57、66、76、86、96、106、116、126、136、439、449及479中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 65中所示之重鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 115中所示之重鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含選自SEQ ID NO: 5、15、125、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、145、438、448及478中所示之序列的重鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 70中所示之輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 120中所示之輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含選自SEQ ID NO: 10、20、30、40、50、6、70、80、90、100、110、120、130、140、443、453及483中所示之序列的輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 65中所示之重鏈序列；及如SEQ ID NO: 70中所示之輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 115中所示之重鏈序列；及如SEQ ID NO: 120中所示之輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含選自SEQ ID NO: 5、15、125、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、145、438、448及478中所示之序列的重鏈序列；以及選自SEQ ID NO: 10、20、30、40、50、6、70、80、90、100、110、120、130、140、443、453及483中所示之序列的輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含與選自SEQ ID NO: 5、15、125、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、145、438、448及478中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的重鏈序列；及/或與選自SEQ ID NO: 10、20、30、40、50、6、70、80、90、100、110、120、130、140、443、453及483中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的輕鏈序列。
在一些態樣中，本文中提供結合至人類MARCO (SEQ ID NO: 384)之經分離之抗體或其抗原結合片段，其包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：CDR-H1包含序列GYTFTDYAVN (SEQ ID NO: 232)，CDR-H2包含序列WINTQTGKPT (SEQ ID NO: 233)，CDR-H3包含序列DSYYYSSSLDY (SEQ ID NO: 234)，CDR-L1包含序列ASAGISNDLA (SEQ ID NO: 432)或XASAGISNDLA (SEQ ID NO: 381)，其中X為精胺酸(R)或白胺酸(L)，CDR-L2包含序列AASRLQD (SEQ ID NO: 238)，且CDR-L3包含序列QQSYKYPWT (SEQ ID NO: 239)。
在一些實施例中，CDR-L1包含序列ASAGISNDLA (SEQ ID NO: 432)。
在一些實施例中，CDR-L1包含序列RASAGISNDLA (SEQ ID NO: 317)。
在一些實施例中，CDR-L1包含序列LASAGISNDLA (SEQ ID NO: 237)。
在一些實施例中，該VH序列包含如SEQ ID NO: 454中所示之VH序列。
在一些實施例中，該VH序列包含選自SEQ ID NO: 241、311、321、331、341、351、454及464中所示之序列的序列。
在一些實施例中，該VL序列包含如SEQ ID NO: 459中所示之VL序列。
在一些實施例中，該VL序列包含選自SEQ ID NO: 246、316、326、336、346、356、459及469中所示之序列的序列。
在一些實施例中，該VH序列包含如SEQ ID NO: 454中所示之VH序列；且該VL序列包含如SEQ ID NO: 459中所示之VL序列。
在一些實施例中，該VH序列包含選自SEQ ID NO: 241、311、321、331、341、351、454及464中所示之序列的序列，且該VL序列包含選自SEQ ID NO: 246、316、326、336、346、356、459及469中所示之序列的序列。
在一些實施例中，該VH序列包含與選自SEQ ID NO: 241、311、321、331、341、351、454及464中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列；及/或該VL序列包含與選自SEQ ID NO: 246、316、326、336、346、356、459及469中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 458中所示之重鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含選自SEQ ID NO: 245、315、325、335、345、355、458及468中所示之序列的重鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 463中所示之輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含選自SEQ ID NO: 250、320、330、340、350、360、463及473中所示之序列的輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 458中所示之重鏈序列；及如SEQ ID NO: 463中所示之輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含選自SEQ ID NO: 245、315、325、335、345、355、458及468中所示之序列的重鏈序列；以及選自SEQ ID NO: 250、320、330、340、350、360、463及473中所示之序列的輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含與選自SEQ ID NO: 245、315、325、335、345、355、458及468中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的重鏈序列；及/或與選自SEQ ID NO: 250、320、330、340、350、360、463及473中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的輕鏈序列。
在一些態樣中，本文中提供結合至人類MARCO (SEQ ID NO: 384)之經分離之抗體或其抗原結合片段，其包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：CDR-H1包含序列KFTFSNYGMN (SEQ ID NO: 142)，CDR-H2包含序列LIYYNSNNKY (SEQ ID NO: 143)，CDR-H3包含序列SLTGGSDYFDS (SEQ ID NO: 144)，CDR-L1包含序列ASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 433)或XASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 382)，其中X為精胺酸(R)或離胺酸(K)，CDR-L2包含序列SGSTLQS (SEQ ID NO: 148)，且CDR-L3包含序列QQHDEYPFT (SEQ ID NO: 149)。
在一些實施例中，CDR-L1包含序列ASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 433)。
在一些實施例中，CDR-L1包含序列KASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 147)。
在一些實施例中，CDR-L1包含序列RASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 157)。
在一些實施例中，該VH序列包含選自SEQ ID NO: 141、151、161、171、181、191、201、211及221中所示之序列的序列。
在一些實施例中，該VL序列包含選自SEQ ID NO: 146、156、166、176、186、196、206、216及226中所示之序列的序列。
在一些實施例中，該VH序列包含選自SEQ ID NO: 141、151、161、171、181、191、201、211及221中所示之序列的序列，且該VL序列包含選自SEQ ID NO: 146、156、166、176、186、196、206、216及226中所示之序列的序列。
在一些實施例中，該VH序列包含與選自SEQ ID NO: 141、151、161、171、181、191、201、211及221中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列，及/或該VL序列包含與選自SEQ ID NO: 146、156、166、176、186、196、206、216及226中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列。
在一些實施例中，該抗體包含選自SEQ ID NO: 145、155、165、175、185、195、205、215及225中所示之序列的重鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含選自SEQ ID NO: 150、160、170、180、190、200、210、220及230中所示之序列的輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含選自SEQ ID NO: 145、155、165、175、185、195、205、215及225中所示之序列的重鏈序列及選自SEQ ID NO: 150、160、170、180、190、200、210、220及230中所示之序列的輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含重鏈序列，該重鏈序列包含與選自SEQ ID NO: 145、155、165、175、185、195、205、215及225中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列；及/或輕鏈序列，該輕鏈序列包含與選自SEQ ID NO: 150、160、170、180、190、200、210、220及230中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列。
在另一態樣中，本文中提供結合至人類MARCO (SEQ ID NO: 384)之經分離之抗體或抗原結合片段，其包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：CDR-H1包含序列GYTFTDYYLH (SEQ ID NO: 252)，CDR-H2包含序列YINPNNAYTS (SEQ ID NO: 253)，CDR-H3包含序列DTTDYYNLHFAY (SEQ ID NO: 254)，CDR-L1包含序列LTSEGISNDLA (SEQ ID NO: 257)，CDR-L2包含序列DASRLED (SEQ ID NO: 258)，且CDR-L3包含序列QQSYKYPLT (SEQ ID NO: 259)。
在一些實施例中，該VH序列包含如SEQ ID NO: 251或261中所示之序列。
在一些實施例中，該VL序列包含如SEQ ID NO: 256或266中所示之序列。
在一些實施例中，該VH序列包含如SEQ ID NO: 251或261中所示之序列，且該VL序列包含如SEQ ID NO: 256或266中所示之序列。
在一些實施例中，該VH序列包含與SEQ ID NO: 251或261中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98或99%一致性的序列，及/或該VL序列包含與SEQ ID NO: 256或266中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98或99%一致性的序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 255或265中所示之重鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 260或270中所示之輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 255或265中所示之重鏈序列；及如SEQ ID NO: 260或270中所示之輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含重鏈序列，該重鏈序列包含與如SEQ ID NO: 255或265中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列；及輕鏈序列，該輕鏈序列包含與如SEQ ID NO: 260或270中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列。
在另一態樣中，本文中提供結合至人類MARCO (SEQ ID NO: 384)之經分離之抗體或抗原結合片段，其包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：CDR-H1包含序列GFSLTSYTLS (SEQ ID NO: 362)，CDR-H2包含序列AIWGGDNTD (SEQ ID NO: 363)，CDR-H3包含序列ELGGSFDY (SEQ ID NO: 364)，CDR-L1包含序列KTSQNINKKLD (SEQ ID NO: 367)，CDR-L2包含序列YTNNLQT (SEQ ID NO: 368)，且CDR-L3包含序列YQYDSGFT (SEQ ID NO: 369)。
在一些實施例中，該VH序列包含如SEQ ID NO: 361或371中所示之序列。
在一些實施例中，該VL序列包含如SEQ ID NO: 366或376中所示之序列。
在一些實施例中，該VH序列包含如SEQ ID NO: 361或371中所示之序列，且該VL序列包含如SEQ ID NO: 366或376中所示之序列。
在一些實施例中，該VH序列包含與SEQ ID NO: 361或371中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98或99%一致性的序列，及/或該VL序列包含與SEQ ID NO: 366或376中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98或99%一致性的序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 365或375中所示之重鏈序列；及如SEQ ID NO: 370或380中所示之輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含重鏈序列，該重鏈序列包含與如SEQ ID NO: 365或375中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列；及輕鏈序列，該輕鏈序列包含與如SEQ ID NO: 370或380中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列。
在一些實施例中，該抗體為單株抗體、中性抗體、拮抗性抗體、促效性抗體、多株抗體、無岩藻糖基化抗體、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、全長抗體及scFv。
在一些實施例中，該抗體為scFv。
在一些實施例中，該抗體為單株抗體。
在一些實施例中，該抗體為人類化抗體。
在一些實施例中，該抗體為人類抗體。
在一些實施例中，該抗體包含Fc區。
在一些實施例中，該Fc區包括人類Fc區。
在一些實施例中，該抗體包含活性人類Fc區。
在一些實施例中，該抗體包含選自IgG、IgA、IgD、IgE及IgM類之重鏈人類恆定區。
在一些實施例中，該抗體包含IgG類及選自IgG1、IgG2、IgG3及IgG4子類之人類重鏈恆定區。
在一些實施例中，該人類Fc區包含野生型人類IgG1 Fc區。
在一些實施例中，該人類Fc區包含野生型人類IgG4 Fc區。
在一些實施例中，該Fc區包含一或多個胺基酸取代，其中與不存在該一或多個取代之Fc區相比，該一或多個取代導致抗體半衰期增加、ADCC活性增加、ADCP活性增加、CDC活性增加、ADCC活性降低、ADCP活性降低或CDC活性降低。
在一些實施例中，該Fc區結合選自由以下組成之群的Fcγ受體：FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa及FcγRIIIb。
在一些實施例中，該抗體以小於或等於約0.5、1、2、3、4、5、6或7×10 -9M之KD結合至人類MARCO，如藉由表面電漿子共振(SPR)分析法所量測。
在一些實施例中，該抗體與人類MARCO之結合為二價陽離子依賴性的。
在一些實施例中，該抗體與人類MARCO之結合為非二價陽離子依賴性的。
在一些實施例中，該二價陽離子包括Ca2+或Mg2+。
在一些實施例中，該抗體結合人類MARCO之細胞外結構域。
在一些實施例中，該抗體結合至可溶性MARCO。
在一些實施例中，該抗體結合人類MARCO、食蟹獼猴MARCO或人類及食蟹獼猴MARCO之SRCR結構域。
在一些實施例中，該抗體結合人類MARCO之SRCR結構域(SEQ ID NO: 384之殘基424-519)。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段結合至以下中之至少一個：MARCO (SEQ ID NO: 384)之Q452、Y472、K473、E450、Q487、T499、H505、D507、S509或E511。
在一些實施例中，該抗體具有受體-配體阻斷活性。
在一些實施例中，在與細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導增加之至少一種細胞介素或趨化介素表現，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
在一些實施例中，該至少一種細胞介素或趨化介素包括以下中之至少一者：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL7R、IL-12、IL12-p70、IL-15、IL-18、IL-27、IP-10、IFN-γ、TNFα、MIP1-α、MIP1-β、MIP-2、CSF2、CSF3、G-CSF、M-CSF、CCL3、CCL4、CCL5、CCL20、CCL24、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、gro-α、MCP-1、MCP-3、LIF或伊紅趨素。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導增加之NK細胞活化、B細胞調控T細胞增殖、T細胞活化或T細胞分化，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導IL-2-STAT5信號傳導、NF-kB信號傳導、TLR信號傳導、黏附及運動信號傳導、細胞骨架重排信號傳導、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IL-6-JAK-STAT3信號傳導、SYK信號傳導、MAPK信號傳導、TPL2信號傳導、鈣信號傳導、IFNγ反應或IFNα反應。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體降低細胞週期途徑、細胞存活、細胞黏附、Myc標靶途徑、E2F標靶途徑、缺氧、mTOR信號傳導途徑、PI3K-AKT信號傳導途徑、Src信號傳導途徑、PKC信號傳導途徑、上皮向間質轉化信號傳導途徑、氧化磷酸化或MAPK信號傳導途徑。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導炎性體活化，如藉由IL-1β及/或IL-18分泌及/或吞噬作用所測定。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導骨髓M2樣TAM再極化為M1樣腫瘤相關巨噬細胞(TAM)，及/或mMDSC再極化為促炎性單核球。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、MHCII+巨噬細胞、MHCII高單核球或MHCII中單核球。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加脾臟中之巨噬細胞、邊緣區巨噬細胞、濾泡B細胞及/或紅髓巨噬細胞。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體減少TAM、腫瘤相關嗜中性球、漿B細胞、邊緣區B細胞、CD19+ B細胞、MHCII-單核球及/或MHCII-巨噬細胞。
在一些實施例中，在投與個體後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導抗腫瘤記憶反應增加。
在一些實施例中，細胞為MARCO+細胞。
在一些實施例中，該細胞為人類MARCO+細胞。
在一些實施例中，該MARCO+細胞為單核球、單核球骨髓源性抑制細胞(mMDSC)或巨噬細胞。
在一些實施例中，該巨噬細胞為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)或單核球源性巨噬細胞(MDM)。
在一些實施例中，該抗體結合至MARCO+細胞之細胞表面上之MARCO。
在一些實施例中，該抗體：與人類化PI-HX-3011、PI-HX-3031、PI-HX-3043、PI-HX-3061、PI-HX-3092抗體競爭結合至人類MARCO；結合至人類MARCO；結合至食蟹獼猴MARCO；結合至人類及食蟹獼猴MARCO；結合至人類MARCO之SRCR結構域；結合至食蟹獼猴MARCO之SRCR結構域；結合至人類及食蟹獼猴MARCO之SRCR結構域；以二價陽離子依賴性方式結合至人類或食蟹獼猴MARCO；以非二價陽離子依賴性方式結合至人類或食蟹獼猴MARCO；在結合至MARCO+細胞後刺激MARCO信號傳導；在結合至MARCO+細胞後誘導一或多個免疫信號傳導途徑；在結合至MARCO+細胞後誘導細胞介素或趨化介素分泌，視情況其中該細胞介素或趨化介素為IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL7R、IL-12、IL12-p70、IL-15、IL-18、IL-27、IP-10、IFN-γ、TNFα、MIP1-α、MIP1-β、MIP-2、CSF2、CSF3、G-CSF、M-CSF、CCL3、CCL4、CCL5、CCL20、CCL24、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、gro-α、MCP-1、MCP-3、LIF或伊紅趨素；在結合至MARCO+細胞後，誘導NK細胞活化、B細胞調控、T細胞增殖、T細胞活化或T細胞分化增加；誘導IL-2-STAT5信號傳導、NF-kB信號傳導、TLR信號傳導、黏附及運動信號傳導、細胞骨架重排信號傳導、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IL-6-JAK-STAT3信號傳導、SYK信號傳導、MAPK信號傳導、TPL2信號傳導、鈣信號傳導、IFNγ反應或IFNα反應；減少細胞週期途徑、細胞存活、細胞黏附、Myc標靶途徑、E2F標靶途徑、缺氧、mTOR信號傳導途徑、PI3K-AKT信號傳導途徑、Src信號傳導途徑、PKC信號傳導途徑、上皮向間質轉化信號傳導途徑、氧化磷酸化或MAPK信號傳導途徑；誘導炎性體活化，如藉由IL-1β及/或IL-18分泌及/或吞噬作用所測定；誘導骨髓M2樣TAM再極化為M1樣TAM，及/或mMDSC再極化為促炎性單核球；在結合至MARCO+細胞後調節脾臟中之B細胞；增加脾臟及/或腫瘤中之CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、MHCII+巨噬細胞、MHCII高單核球及/或MHCII中單核球；增加脾臟及/或腫瘤中之巨噬細胞、邊緣區巨噬細胞、濾泡B細胞及/或紅髓巨噬細胞；減少脾臟及/或腫瘤中之TAM、腫瘤相關嗜中性球、漿B細胞、邊緣區B細胞、CD19+ B細胞、MHCII-單核球及/或MHCII-巨噬細胞；在結合至MARCO+細胞後誘導細胞黏附、細胞骨架、趨化性及細胞遷移變化；在結合至MARCO+細胞後誘導細胞信號傳導途徑，包括黏附、遷移、趨化細胞週期、T細胞受體、吞噬作用、自噬及wnt途徑；使MARCO+骨髓細胞失能；或能夠進行以上任何組合。
在一些實施例中，該抗體供用作藥物。
在一些實施例中，該抗體供用於治療癌症或感染。
在一些實施例中，該抗體供用於治療癌症，其中該癌症係選自實體瘤及液體瘤。
在另一態樣中，本文中提供編碼本文中所描述之抗體、其VH、其VL、其輕鏈、其重鏈或其抗原結合部分之經分離之聚核苷酸或聚核苷酸集；視情況，該經分離之聚核苷酸或聚核苷酸集為cDNA。
在另一態樣中，本文中提供包含該聚核苷酸或聚核苷酸集之載體或載體集。
在另一態樣中，本文中提供包含該聚核苷酸或聚核苷酸集或者該載體或載體集之宿主細胞。
在另一態樣中，本文中提供產生抗體之方法，該方法包括用該宿主細胞表現該抗體或其抗原結合片段並分離所表現之該抗體。
在另一態樣中，本文中提供醫藥組合物，該等醫藥組合物包含經分離之抗體或其抗原結合片段及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文中提供套組，該等套組包含經分離之抗體或其抗原結合片段或醫藥組合物及使用說明書。
在另一態樣中，本文中提供在個體中增加免疫反應之方法，該等方法包括向該個體投與包含抗人類MARCO抗體或其抗原結合片段之組合物。
在一些實施例中，該組合物包含結合至人類MARCO之SRCR結構域(SEQ ID NO: 384之殘基424-519)的抗體。
在一些實施例中，該組合物包含該經分離之抗體或該醫藥組合物。
在一些實施例中，該抗體具有受體-配體阻斷活性。
在一些實施例中，該增加之免疫反應為適應性免疫反應。
在一些實施例中，該增加之免疫反應為先天性免疫反應。
在一些實施例中，該增加之免疫反應包括細胞之至少一種細胞介素或趨化介素之表現與同型對照抗體相比有所增加，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
在一些實施例中，該至少一種細胞介素或趨化介素包括以下中之至少一者：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL7R、IL-12、IL12-p70、IL-15、IL-18、IL-27、IP-10、IFN-γ、TNFα、MIP1-α、MIP1-β、MIP-2、CSF2、CSF3、G-CSF、M-CSF、CCL3、CCL4、CCL5、CCL20、CCL24、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、gro-α、MCP-1、MCP-3、LIF或伊紅趨素。
在一些實施例中，該增加之免疫反應包括NK細胞活化、B細胞調控T細胞增殖、T細胞活化或T細胞分化與同型對照抗體相比有所增加，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導IL-2-STAT5信號傳導、NF-kB信號傳導、TLR信號傳導、黏附及運動信號傳導、細胞骨架重排信號傳導、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IL-6-JAK-STAT3信號傳導、SYK信號傳導、MAPK信號傳導、TPL2信號傳導、鈣信號傳導、IFNγ反應或IFNα反應。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體降低細胞週期途徑、細胞存活、細胞黏附、Myc標靶途徑、E2F標靶途徑、缺氧、mTOR信號傳導途徑、PI3K-AKT信號傳導途徑、Src信號傳導途徑、PKC信號傳導途徑、上皮向間質轉化信號傳導途徑、氧化磷酸化或MAPK信號傳導途徑。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導炎性體活化，如藉由IL-1β及/或IL-18分泌及/或吞噬作用所測定。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導骨髓M2樣TAM再極化為M1樣TAM，及/或mMDSC再極化為促炎性單核球。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、MHCII+巨噬細胞、MHCII高單核球或MHCII中單核球。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加脾臟中之巨噬細胞、邊緣區巨噬細胞、濾泡B細胞及/或紅髓巨噬細胞。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體減少TAM、腫瘤相關嗜中性球、漿B細胞、邊緣區B細胞、CD19+ B細胞、MHCII-單核球及/或MHCII-巨噬細胞。
在一些實施例中，該抗體誘導增加之記憶免疫反應。
在一些實施例中，該細胞為MARCO+細胞。
在一些實施例中，該細胞為人類MARCO+細胞。
在一些實施例中，該MARCO+細胞為單核球、單核球骨髓源性抑制細胞(mMDSC)或巨噬細胞。
在一些實施例中，該巨噬細胞為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)或單核球源性巨噬細胞(MDM)。
在一些實施例中，該抗體結合至MARCO+細胞之細胞表面上之MARCO。
在一些實施例中，該個體為人類。
在一些實施例中，該個體患有癌症。
在一些實施例中，該癌症為實體癌。
在一些實施例中，該癌症為液體癌。
在一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、肺小細胞癌、腎癌、肝癌、腎細胞癌、子宮頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、結腸癌、神經母細胞瘤、乳癌、三陰性乳癌、基底樣乳癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、小淋巴球性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、間皮瘤、胰臟癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、頭頸癌或頭頸鱗狀細胞癌(HNSC)。
在一些實施例中，該癌症為結腸癌、乳癌、基底樣乳癌、卵巢癌或胃癌。
在一些實施例中，與非腫瘤免疫細胞相比，MARCO以更高水準表現於腫瘤免疫細胞上。
在一些實施例中，與非腫瘤免疫細胞相比，IL-10以更高水準表現於腫瘤免疫細胞上。
在另一態樣中，本文中提供治療個體癌症之方法，該等方法包括向該個體投與包含抗人類MARCO抗體或其抗原結合片段之組合物。
在一些實施例中，該組合物包含結合至人類MARCO之SRCR結構域(SEQ ID NO: 384之殘基424-519)的抗體。
在一些實施例中，該組合物包含本文中所揭示之抗體或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本文中提供治療個體癌症之方法，該等方法包括向該個體投與包含抗人類MARCO抗體或其抗原結合片段或其醫藥組合物之組合物。
在一些實施例中，該個體先前已接受、同時正接受或隨後將接受免疫療法。
在一些實施例中，該免疫療法為以下中之至少一者：檢查點抑制劑；T細胞檢查點抑制劑；及抗PD1抗體。
在一些實施例中，該免疫療法包括抗PD1抗體。
在另一態樣中，本文中提供治療個體癌症之方法，該等方法包括向該個體投與包含抗人類MARCO抗體或其抗原結合片段之組合物及免疫療法。
在一些實施例中，該組合物包含結合至人類MARCO之SRCR結構域(SEQ ID NO: 384之殘基424-519)的抗體。
在一些實施例中，該組合物包含本文中所揭示之抗體或其醫藥組合物。
在一些實施例中，該免疫療法為以下中之至少一者：檢查點抑制劑；T細胞檢查點抑制劑；及抗PD1抗體。
在一些實施例中，該免疫療法包括抗PD1抗體。
在一些實施例中，該個體為人類。
在一些實施例中，該癌症為實體癌。
在一些實施例中，該癌症為液體癌。
在一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、肺小細胞癌、腎癌、肝癌、腎細胞癌、子宮頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、結腸癌、神經母細胞瘤、乳癌、三陰性乳癌、基底樣乳癌、胃癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、小淋巴球性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、間皮瘤、胰臟癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、頭頸癌或頭頸鱗狀細胞癌(HNSC)。
在一些實施例中，該癌症為結腸癌、乳癌、基底樣乳癌、卵巢癌或胃癌。
在一些實施例中，與非腫瘤免疫細胞相比，MARCO以更高水準表現於腫瘤免疫細胞上。
在一些實施例中，與非腫瘤免疫細胞相比，IL-10以更高水準表現於腫瘤免疫細胞上。
在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該抗體誘導抗腫瘤記憶反應增加。
在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該投與增加了該個體之免疫反應。
在一些實施例中，該增加之免疫反應為適應性免疫反應。
在一些實施例中，該增加之免疫反應為先天性免疫反應。
在一些實施例中，該增加之免疫反應包括與同型對照抗體相比之細胞之至少一種細胞介素或趨化介素之表現，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
在一些實施例中，該至少一種細胞介素或趨化介素包括以下中之至少一者：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL7R、IL-12、IL12-p70、IL-15、IL-18、IL-27、IP-10、IFN-γ、TNFα、MIP1-α、MIP1-β、MIP-2、CSF2、CSF3、G-CSF、M-CSF、CCL3、CCL4、CCL5、CCL20、CCL24、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、gro-α、MCP-1、MCP-3、LIF或伊紅趨素。
在一些實施例中，該增加之免疫反應包括NK細胞活化、B細胞調控T細胞增殖、T細胞活化或T細胞分化與同型對照抗體相比有所增加，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導IL-2-STAT5信號傳導、NF-kB信號傳導、TLR信號傳導、黏附及運動信號傳導、細胞骨架重排信號傳導、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IL-6-JAK-STAT3信號傳導、SYK信號傳導、MAPK信號傳導、TPL2信號傳導、鈣信號傳導、IFNγ反應或IFNα反應。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體降低細胞週期途徑、細胞存活、細胞黏附、Myc標靶途徑、E2F標靶途徑、缺氧、mTOR信號傳導途徑、PI3K-AKT信號傳導途徑、Src信號傳導途徑、PKC信號傳導途徑、上皮向間質轉化信號傳導途徑、氧化磷酸化或MAPK信號傳導途徑。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導炎性體活化，如藉由IL-1β及/或IL-18分泌及/或吞噬作用所測定。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導骨髓M2樣TAM再極化為M1樣TAM，及/或mMDSC再極化為促炎性單核球。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、MHCII+巨噬細胞、MHCII高單核球或MHCII中單核球。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加脾臟中之巨噬細胞、邊緣區巨噬細胞、濾泡B細胞及/或紅髓巨噬細胞。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體減少TAM、腫瘤相關嗜中性球(TAN)、漿B細胞、邊緣區B細胞、CD19+ B細胞、MHCII-單核球及/或MHCII-巨噬細胞。
在一些實施例中，該細胞為MARCO+細胞。
在一些實施例中，該細胞為人類MARCO+細胞。
在一些實施例中，該MARCO+細胞為單核球、單核球骨髓源性抑制細胞(mMDSC)或巨噬細胞。
在一些實施例中，該巨噬細胞為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)或單核球源性巨噬細胞(MDM)。
在一些實施例中，該抗體結合至MARCO+細胞之細胞表面上之MARCO。
在另一態樣中，本文中提供使在細胞表面上表現MARCO之骨髓細胞失能的方法，該等方法包括使該等骨髓細胞與抗人類MARCO抗體或其抗原結合片段接觸。
在另一態樣中，本文中提供使在細胞表面上表現MARCO之骨髓細胞失能的方法，該等方法包括使該等骨髓細胞與本文中所描述之抗體或其醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，該抗體藉由ADCC活性、CDC活性或ADCP活性中之至少一者使該等骨髓細胞失能，視情況其中該抗體藉由ADCC活性使該等骨髓細胞失能，視情況其中該抗體藉由CDC活性使該等骨髓細胞失能，且視情況其中該抗體藉由ADCP活性使該等骨髓細胞失能。
在一些實施例中，該骨髓細胞為MARCO+細胞。
在一些實施例中，該骨髓細胞為人類MARCO+細胞。
在一些實施例中，該骨髓細胞為單核球、單核球骨髓源性抑制細胞(mMDSC)或巨噬細胞。
在一些實施例中，該巨噬細胞為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)或單核球源性巨噬細胞(MDM)。
在一些實施例中，該等骨髓細胞為腫瘤內或脾臟骨髓細胞。
在一些實施例中，該接觸係在活體外或活體內。
在一些實施例中，該接觸係在個體活體內發生，視情況其中該個體患有癌症。
在一些實施例中，該個體為人類。
在一些實施例中，該癌症為實體癌。
在一些實施例中，該癌症為液體癌。
在一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、肺小細胞癌、腎癌、肝癌、腎細胞癌、子宮頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、結腸癌、神經母細胞瘤、乳癌、三陰性乳癌、基底樣乳癌、胃癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、小淋巴球性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、間皮瘤、胰臟癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、頭頸癌或頭頸鱗狀細胞癌(HNSC)。
在一些實施例中，該癌症為結腸癌、乳癌、基底樣乳癌、卵巢癌或胃癌。
在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該接觸增加了該個體之免疫反應。
在一些實施例中，該增加之免疫反應為適應性免疫反應。
在一些實施例中，該增加之免疫反應為先天性免疫反應。
在一些實施例中，該增加之免疫反應包括與同型對照抗體相比之細胞之至少一種細胞介素或趨化介素之表現，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
在一些實施例中，該至少一種細胞介素或趨化介素包括以下中之至少一者：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL7R、IL-12、IL12-p70、IL-15、IL-18、IL-27、IP-10、IFN-γ、TNFα、MIP1-α、MIP1-β、MIP-2、CSF2、CSF3、G-CSF、M-CSF、CCL3、CCL4、CCL5、CCL20、CCL24、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、gro-α、MCP-1、MCP-3、LIF或伊紅趨素。
在一些實施例中，該增加之免疫反應包括NK細胞活化、B細胞調控T細胞增殖、T細胞活化或T細胞分化與同型對照抗體相比有所增加，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導IL-2-STAT5信號傳導、NF-kB信號傳導、TLR信號傳導、黏附及運動信號傳導、細胞骨架重排信號傳導、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IL-6-JAK-STAT3信號傳導、SYK信號傳導、MAPK信號傳導、TPL2信號傳導、鈣信號傳導、IFNγ反應或IFNα反應。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體降低細胞週期途徑、細胞存活、細胞黏附、Myc標靶途徑、E2F標靶途徑、缺氧途徑、mTOR信號傳導途徑、PI3K-AKT信號傳導途徑、Src信號傳導途徑、PKC信號傳導途徑、上皮向間質轉化信號傳導途徑、氧化磷酸化或MAPK信號傳導途徑。
在一些實施例中，在細胞接觸後，該抗體誘導炎性體活化，如藉由IL-1β及/或IL-18分泌及/或吞噬作用所測定。
在一些實施例中，在細胞接觸後，該抗體誘導骨髓M2樣TAM再極化為M1樣TAM，及/或mMDSC再極化為促炎性單核球。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、MHCII+巨噬細胞、MHCII高單核球或MHCII中單核球。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加脾臟中之巨噬細胞、邊緣區巨噬細胞、濾泡B細胞及/或紅髓巨噬細胞。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體減少TAM、腫瘤相關嗜中性球、漿B細胞、邊緣區B細胞、CD19+ B細胞、MHCII-單核球及/或MHCII-巨噬細胞。
在一些實施例中，該個體先前已接受、同時正接受或隨後將接受免疫療法。
在一些實施例中，該免疫療法為以下中之至少一者：檢查點抑制劑；T細胞檢查點抑制劑；及抗PD1抗體。
在一些實施例中，該免疫療法包括抗PD1抗體。
在一些實施例中，測定來自個體之樣品中MARCO蛋白之表現水準包括使樣品與抗MARCO抗體接觸並進行免疫組織化學分析或可溶性MARCO分析。
在一些實施例中，該分析為免疫組織化學分析，且該抗體包括RDM5、RDM9、PI-3010.15、PI-3010.25或PI-3030.41。
相關申請案之交叉引用
本申請案主张2020年11月18日提出申請之美國申請案第63/115,272號及2021年9月15日提出申請之美國申請案第63/244,662號之優先權及權益，各申請案係以引用之方式整體併入本文中。 定義
除非另外說明，否則申請專利範圍及說明書中所使用之術語如下所示加以定義。
術語「改善」係指在治療疾病狀態，例如癌症疾病狀態方面之任何治療有益之結果，包括預防、減輕其嚴重程度或進展、緩解或治愈。
術語「原位」係指在與活生物體分開生長，例如，在組織培養物中生長之活細胞中發生的過程。
術語「活體內」係指在活生物體中發生的過程。
如本文中所使用之術語「哺乳動物」包括人類及非人類，並且包括但不限於人類、非人類靈長類動物、犬科動物、貓科動物、鼠科動物、牛科動物、馬科動物及豬科動物。
在兩個或更多個核酸或多肽序列之上下文中，術語「一致性」百分比係指當進行比較及比對以獲得最大對應性時，兩個或更多個序列或子序列有規定百分比之核苷酸或胺基酸殘基相同，如使用以下所描述之序列比較算法(例如，BLASTP及BLASTN或技術人員可利用之其他算法)之一或藉由目視檢查所量測。視應用而定，「一致性」百分比可存在於所比較之序列區域上，例如功能結構域上，或替代地存在於欲比較之兩個序列之全長上。
就序列比較而言，通常一個序列充當與測試序列比較之參考序列。當使用序列比較算法時，將測試及參考序列輸入電腦，必要時指定子序列坐標，並指定序列算法程式參數。序列比較算法隨後基於指定程式參數計算測試序列相對於參考序列之序列一致性百分比。
用於比較之序列之最佳比對可例如藉由Smith及Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)之局部同源性算法進行、藉由Needleman及Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)之同源性比對算法、藉由Pearson及Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)之相似性檢索方法、藉由此等算法(Wisconsin Genetics套裝軟體中之GAP、BESTFIT、FASTA及TFASTA，Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.)之電腦化實施或藉由目視檢查(一般參見Ausubel等人，下文)來進行。
適用於確定序列一致性及序列相似性百分比之算法的一個實例為BLAST算法，其描述於Altschul等人，J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)中。用於執行BLAST分析之軟體可經由國家生物技術資訊中心(ncbi.nlm.nih.gov/)公開獲得。
術語「足量」意謂足以產生所要效果之量，例如足以調節細胞中蛋白質聚集之量。
術語「治療有效量」為對改善疾病症狀有效之量。治療有效量可為「預防有效量」，因為預防可認為治療。
本申請案中所使用之縮寫包括以下：。
必須注意，除非上下文另外明確指出，否則如說明書及所附申請專利範圍中所使用之單數形式「一」及「該」包括複數參考物。 抗體 結構
本申請案提供抗體及包含結合MARCO蛋白之抗體的組合物。此種抗體包括增加、增強或誘導免疫反應或者殺死、失能或耗竭骨髓細胞之抗體。
術語「抗體」在本文中以其最廣泛意義使用且包括某些類型之免疫球蛋白分子，其包含一或多個特異性結合至抗原或抗原決定基之抗原結合結構域。特定言之，抗體包括完整抗體(例如完整免疫球蛋白)、抗體片段及多特異性抗體。
公認免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、δ、ε及μ恆定區基因，以及無數免疫球蛋白可變區基因。輕鏈分類為κ或λ。抗體或免疫球蛋白之「類別」係指其重鏈所具有之恆定結構域或恆定區的類型。有五類主要抗體：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等中之若干者可進一步分成子類(同型)，例如IgG1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgA1及IgA 2。對應於不同類別免疫球蛋白之重鏈恆定結構域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。
例示性免疫球蛋白(抗體)結構單元由兩對多肽鏈構成，每一對具有一個「輕」鏈(約25 kD)及一個「重」鏈(約50-70 kD)，例如，一對輕鏈及重鏈之同源二聚體。各鏈之N末端結構域定義約100至110或更多個胺基酸之可變區，其主要負責抗原識別。術語可變輕鏈(VL)及可變重鏈(VH)分別係指此等輕鏈及重鏈結構域。IgG1重鏈自N末端至C末端分別包含VH、CH1、CH2及CH3結構域。輕鏈自N末端至C末端包含VL及CL結構域。IgG1重鏈包含介於CH1與CH2結構域之間的鉸鏈。在某些實施例中，免疫球蛋白構築體包含與治療性多肽連接之來自IgG、IgM、IgA、IgD或IgE之至少一個免疫球蛋白結構域。在一些實施例中，在本文中所提供之抗體中發現之免疫球蛋白結構域來自或衍生自基於免疫球蛋白之構築體，諸如雙功能抗體或奈米抗體。在某些實施例中，本文中所描述之免疫球蛋白構築體包含來自重鏈抗體(諸如駱駝抗體)之至少一個免疫球蛋白結構域。在某些實施例中，本文中所提供之免疫球蛋白構築體包含來自哺乳動物抗體(諸如牛抗體、人類抗體、駱駝抗體、小鼠抗體或任何嵌合抗體)之至少一個免疫球蛋白結構域。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含重鏈。在一個實施例中，該重鏈為IgA。在一個實施例中，該重鏈為IgD。在一個實施例中，該重鏈為IgE。在一個實施例中，該重鏈為IgG。在一個實施例中，該重鏈為IgM。在一個實施例中，該重鏈為IgG1。在一個實施例中，該重鏈為IgG2。在一個實施例中，該重鏈為IgG3。在一個實施例中，該重鏈為IgG4。在一個實施例中，該重鏈為IgA1。在一個實施例中，該重鏈為IgA2。
如本文中所使用，術語「高變區」或「HVR」係指抗體可變結構域中在序列方面高變及/或形成結構確定之環(「高變環」)的各區域。通常，天然四鏈抗體包含六個HVR；三個在VH中(H1、H2、H3)，三個在VL中(L1、L2、L3)。HVR通常包含來自高變環及/或來自互補性決定區(CDR)之胺基酸殘基，後者具有最高序列可變性及/或參與抗原識別。除了VH中之CDR1，CDR通常包含形成高變環之胺基酸殘基。高變區(HVR)亦稱為「互補性決定區」(CDR)，且此等術語在本文中在提及形成抗原結合區之可變區部分時可互換使用。Kabat等人，U.S. Dept. of Health and Human Services, Sequences of Proteins of Immunological Interest (1983)及Chothia等人，J Mol Biol 196:901-917 (1987)已描述此特定區域，其中當彼此比較時，該等定義包括胺基酸殘基之重疊或子集。儘管如此，應用任一定義提及抗體或其變異體之CDR意欲落在如本文中所定義及使用之術語的範疇內。涵蓋特定CDR之確切殘基數目將視CDR之序列及大小而變化。在提供抗體之可變區胺基酸序列時，熟習此項技術者可用常規方式確定構成特定CDR之殘基。
CDR之胺基酸序列邊界可由熟習此項技術者使用多種已知編號方案中之任一種來確定，包括Kabat等人，同上(「Kabat」編號方案)；Al-Lazikani等人，1997, J. Mol. Biol., 273:927-948 (「Chothia」編號方案)；MacCallum等人，1996, J. Mol. Biol. 262:732-745 (「Contact」編號方案)；Lefranc等人， Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77 (「IMGT」編號方案)；以及Honegge及Plückthun, J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70 (「AHo」編號方案)中所描述之彼等編號方案；各文獻係以引用之方式整體併入。
表A提供如藉由Kabat及Chothia方案鑑定之CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之位置。對於CDR-H1，使用Kabat及Chothia編號方案提供殘基編號。
舉例而言，可使用抗體編號軟體(諸如Abnum，可得自bioinf.org.uk/abs/abnum/且描述於Abhinandan及Martin, Immunology, 2008, 45:3832-3839，以引用之方式整體併入)指定CDR。 表A. 根據Kabat及Chothia編號方案之CDR中之殘基。
CDR Kabat Chothia
L1 L24-L34 L24-L34
L2 L50-L56 L50-L56
L3 L89-L97 L89-L97
H1 (Kabat 編號) H31-H35B H26-H32或H34*
H1 (Chothia 編號) H31-H35 H26-H32
H2 H50-H65 H52-H56
H3 H95-H102 H95-H102
* 當使用Kabat編號規約進行編號時，CDR-H1之C末端視CDR之長度而在H32與H34之間變化。
當提及抗體重鏈恆定區中之殘基時，通常使用「EU編號方案」(例如，如Kabat等人，同上中所報告)。除非另外陳述，否則使用EU編號方案提及本文中所描述之抗體重鏈恆定區中之殘基。
如本文中所使用，術語「單鏈」係指包含藉由肽鍵線性連接之胺基酸單體的分子。在特定此種實施例中，Fab輕鏈之C末端連接至單鏈Fab分子中Fab重鏈之N末端。如本文中更詳細描述，scFv具有藉由多肽鏈自其C末端連接至重鏈可變結構域(VH)之N末端的輕鏈可變結構域(VL)。替代地，scFv包含多肽鏈，其中VH之C末端藉由多肽鏈連接至VL之N末端。
「Fab片段」(亦稱為抗原結合片段)含有輕鏈恆定結構域(CL)及第一重鏈恆定結構域(CH1)以及分別處於輕鏈及輕鏈上之可變結構域VL及VH。可變結構域包含參與抗原結合之互補性決定環(CDR，亦稱為高變區)。Fab'片段與Fab片段之差異在於在重鏈CH1結構域之羧基末端添加了數個殘基，包括來自抗體鉸鏈區之一或多個半胱胺酸。
「F(ab') 2」片段含有在鉸鏈區附近藉由二硫鍵連接之兩個Fab'片段。F(ab') 2片段可例如藉由重組方法或藉由對完整抗體進行胃蛋白酶消化來產生。F(ab')片段可例如藉由用ß-巰基乙醇處理進行解離。
「Fv」片段包含一個重鏈可變結構域及一個輕鏈可變結構域之非共價連接二聚體。
「單鏈Fv」或「scFv」包括抗體之VH及VL結構域，其中此等結構域存在於單一多肽鏈中。在一個實施例中，Fv多肽進一步包含位於VH與VL結構域之間的多肽連接子，由此使得scFv能夠形成所要結構以供抗原結合。關於scFv之綜述，參見Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 第113卷, Rosenburg及Moore編, Springer-Verlag, New York, 第269-315頁(1994)。HER2抗體scFv片段描述於WO93/16185、美國專利第5,571,894號及美國專利第5,587,458號中。
「scFv-Fc」片段包含附接至Fc結構域之scFv。舉例而言，Fc結構域可附接至scFv之C末端。Fc結構域可在V H或V L之後，視scFv中可變結構域之方向(亦即，V H-V L或V L-V H)而定。可使用此項技術中已知或本文中所描述之任何適合之Fc結構域。在一些情況下，Fc結構域包含IgG4 Fc結構域。在一些情況下，Fc結構域包含IgG1 Fc結構域。
術語「單結構域抗體」或「sdAb」係指其中抗體之一個可變結構域特異性結合至抗原而另一可變結構域不存在之分子。單結構域抗體及其片段描述於Arabi Ghahroudi等人， FEBS Letters, 1998, 414:521-526及Muyldermans等人， Trends in Biochem. Sci., 2001, 26:230-245中，各文獻係以引用之方式整體併入。單結構域抗體亦稱為sdAb或奈米抗體。Sdab相當穩定且易於表現為與抗體Fc鏈之融合搭配物(Harmsen MM, De Haard HJ (2007). 「Properties, production, and applications of camelid single-domain antibody fragments」. Appl. Microbiol Biotechnol. 77(1): 13-22)。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換用於指具有與天然存在之抗體結構實質上類似之結構且具有包含Fc區之重鏈的抗體。舉例而言，當用於指IgG分子時，「全長抗體」為包含兩個重鏈及兩個輕鏈之抗體。
術語「抗原決定基」意謂特異性結合至抗體之抗原部分。抗原決定基通常由表面可及之胺基酸殘基及/或糖側鏈組成，且可具有特定三維結構特徵以及特定電荷特徵。構型及非構型抗原決定基之區別在於與前者之結合在變性溶劑之存在下可能喪失，而後者則不然。抗原決定基可包含直接參與結合之胺基酸殘基，以及不直接參與結合之其他胺基酸殘基。抗體結合之抗原決定基可使用用於抗原決定基測定，諸如測試與具有不同點突變之MARCO變異體或與嵌合MARCO變異體之抗體結合的已知技術來測定。在一些實施例中，該MARCO抗原決定基處於SRCR結構域中。在一些實施例中，該MARCO抗原決定基處於膠原樣結構域中。在一些實施例中，該抗MARCO抗體或其抗原結合片段結合SRCR結構域。在一些實施例中，該抗MARCO抗體或其抗原結合片段結合膠原樣結構域。
「多特異性抗體」為包含共同特異性結合兩個或更多個不同抗原決定基之兩個或更多個不同抗原結合結構域的抗體。兩個或更多個不同抗原決定基可為相同抗原(例如，由細胞表現之單一MARCO分子)或不同抗原(例如，由相同細胞表現之不同MARCO分子，或MARCO分子及非MARCO分子)上之抗原決定基。在一些態樣中，多特異性抗體結合兩個不同的抗原決定基(亦即，「雙特異性抗體」)。在一些態樣中，多特異性抗體結合三個不同的抗原決定基(亦即，「三特異性抗體」)。
「單特異性抗體」為包含一或多個特異性結合至單一抗原決定基之結合位點的抗體。單特異性抗體之實例為天然存在之IgG分子，其儘管為二價(亦即，具有兩個抗原結合結構域)，但可識別兩個抗原結合結構域中之每一個上的相同抗原決定基。結合特異性可以任何適合之化合價存在。
術語「單株抗體」係指來自實質上均質之抗體群體的抗體。實質上均質之抗體群體包括實質上類似且結合相同抗原決定基之抗體，但在產生單株抗體期間通常可能出現之變異體除外。此類變異體通常僅以少量存在。單株抗體通常藉由包括自複數種抗體選擇單一抗體之方法來獲得。舉例而言，該選擇方法可為自複數個純系，諸如融合瘤純系、噬菌體純系、酵母純系、細菌純系或其他重組DNA純系之庫中選擇獨特純系。可進一步改變所選抗體，例如，以提高對標靶之親和力(「親和力成熟」)，使抗體人類化，提高其在細胞培養物中之產量，及/或降低其在個體中之免疫原性。
「效應子功能」係指由抗體Fc區介導之生物活性，該等活性可能因抗體同型而異。抗體效應子功能之實例包括活化補體依賴性細胞毒性(CDC)之C1q結合、活化抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之Fc受體結合及抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)、受體配體阻斷、促效或拮抗。活性Fc區為能夠執行基於Fc之效應子功能，諸如ADCC、CDC及/或ADCP的區域。
抗MARCO抗體可包括本文中所描述之彼等抗體，諸如表中所示之純系。在一些實施例中，該抗體包含替代支架。在一些實施例中，該抗體由替代支架組成。在一些實施例中，該抗體基本上由替代支架組成。在一些實施例中，該抗體包含抗體片段。在一些實施例中，該抗體由抗體片段組成。在一些實施例中，該抗體基本上由抗體片段組成。「MARCO抗體」、「抗MARCO抗體」或「MARCO特異性抗體」為如本文中所提供之特異性結合至抗原MARCO之抗體。在一些實施例中，該抗體結合MARCO之細胞外結構域。在某些實施例中，本文中所提供之MARCO抗體結合至在來自不同物種之MARCO蛋白之間或之中保守的MARCO抗原決定基。
術語「嵌合抗體」或「嵌合體抗體」係指其中重鏈及/或輕鏈之一部分來源於特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈之其餘部分來源於不同的來源或物種的抗體。
「人類化」形式之非人類抗體為含有來源於非人類抗體之極小序列的嵌合抗體。人類化抗體通常為來自一或多個CDR之殘基被來自非人類抗體(供體抗體)之一或多個CDR之殘基替換的人類抗體(受體抗體)。供體抗體可為任何適合之非人類抗體，諸如具有所要特異性、親和力或生物學效應的小鼠、大鼠、兔、雞或非人類靈長類動物抗體。與非人類物種抗體相比，人類化抗體在其投與人類個體時不太可能誘導免疫反應，及/或誘導不太嚴重之免疫反應。在一些情況下，受體抗體之所選構架區殘基被來自供體抗體之相應構架區殘基替換。人類化抗體亦可包含受體抗體或供體抗體中皆未發現之殘基。可進行此類修飾以進一步精化抗體功能。如何製造人類化抗體之實例可見於美國專利第6,054,297號、第5,886,152號及第5,877,293號，各美國專利係以引用之方式整體併入。關於進一步詳情，參見Jones等人， Nature, 1986, 321:522-525；Riechmann等人， Nature, 1988, 332:323-329；及Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 1992, 2:593-596，各文獻係以引用之方式整體併入。
在一些實施例中，該抗體包括大鼠MARCO抗體。在一些實施例中，該抗體包括嵌合MARCO抗體。在一些實施例中，該抗體包括人類化MARCO抗體。在一些實施例中，該抗體包括人類MARCO抗體。
在一些實施例中，與SEQ ID NO: 141中所示之大鼠VH序列相比，該人類化MARCO抗體VH序列包含16G、19R、23A、37V、42G、48V、49S、82Q、88A、93V、114T、115L、S16G、K19R、V23A、I37V、K42G、I48V、A49S、E82Q、S88A、M93V、V114T或M115L中之至少一者。在一些實施例中，該人類化MARCO抗體VH序列包含根據EU索引編號之G16、R19、A23、V37、G42、V48、S49、Q82、A88、V93、T114、L115中之至少一者。在一些實施例中，該人類化MARCO抗體VH序列包含根據EU索引編號之I38、I48、A49、S54、Q54、A54、G56、S56、Q56、A56、S57、Q57或A57中之至少一者。
在一些實施例中，與SEQ ID NO: 146中所示之大鼠VL序列相比，該人類化MARCO抗體VL序列包含2I、10S、13S、16V、18D、19R、21T、23T、25R、38Q、41G、43A、44P、50D、51A、53S、55E、58V、76S、77S、79Q、85T、99Q、V2I、Y10S、A13S、P16V、E18D、S19R、S21T、S23T、K25R、E38Q、E41G、T43A、N44P、S50D、G51A、T53S、Q55E、T58V、R76S、N77S、E79Q、V85T及S99Q中之至少一者。在一些實施例中，該人類化MARCO抗體VL序列包含根據EU索引編號之I2、S10、S13、V16、D18、R19、T21、T23、R25、Q38、G41、A43、P44、D50、A51、S53、E55、V58、S76、S77、Q79、T85或Q99中之至少一者。在一些實施例中，該人類化MARCO抗體VL序列包含根據EU索引編號之V2、R24、K24、Q38、E38、A43、T43、N44或P44中之至少一者。
在一些實施例中，與如SEQ ID NO: 231中所示之大鼠VH序列相比，該人類化MARCO抗體VH序列包含2V、9A、11V、16A、20V、38R、43Q、46E、62Q、63K、65Q、66G、68V、69T、70M、71T、72R、73D、76T、78A、79Y、80M、81E、82L、83S、84S、86R、87S、92V、94Y、96A、114T、115L、I2V、P9A、L11V、E16A、I20V、K38R、N43Q、K46E、D62Q、D63K、K65Q、Q66G、F68V、V69T、F70M、S71T、L72R、E73D、A76T、S78A、F79Y、L80M、Q81E、I82L、N83S、N84S、N86R、I87S、T92V、F94Y、T96A、V114T、M115L中之至少一者。在一些實施例中，該人類化MARCO抗體VH序列包含根據EU索引編號之V2、A9、V11、A16、V20、R38、Q43、E46、Q62、K63、Q65、G66G、V68、T69、M70、T71、R72、D73、T76、A78、Y79、M80、E81、L82、S83、S84、R86、S87、V92、Y94、A96、T114、L115中之至少一者。
在一些實施例中，與如SEQ ID NO: 236中所示之大鼠VL序列相比，該人類化MARCO抗體VL序列包含9S、15V、17D、18R、20T、22T、24R、40P、43A、45K、70D、72T、73T、76S、77L、82F、84T、86Y、100Q、106I、A9S、L15V、E17D、T18R、S20T、E22T、L24R、S40P、S43A、Q45K、R70D、S72T、K73T、D76S、M77L、E82F、D84T、F86Y、G100Q、L106I中之至少一者。在一些實施例中，該人類化MARCO抗體VL序列包含根據EU索引編號之S9、V15、D17、R18、T20、T22、R24、P40、A43、K45、D70、T72、T73、S76、L77、F82、T84、Y86、Q100或I106中之至少一者。
在一些實施例中，與如SEQ ID NO: 1中所示之大鼠VH序列相比，該人類化MARCO抗體VH序列包含1E、5Q、13K、16E、48I、61P、62S、67V、68T、76N、79S、82L、83S、85V、86T、87A、88A、92V、116T、117L、Q1E、K5Q、Q13K、Q16E、M48I、S61P、L62S、L67V、S68T、S76N、F79S、M82L、N83S、L85V、Q86T、T87A、E88A、T92V、V116T或M117L中之至少一者。在一些實施例中，該人類化MARCO抗體VH序列包含根據EU索引編號之E1、Q5、K13、E16、I48、P61、S62、V67、T68、N76、S79、L82、S83、V85、T86、A87、A88、V92、T116或L117中之至少一者。
在一些實施例中，與如SEQ ID NO: 6中所示之大鼠VL序列相比，該人類化MARCO抗體VL序列包含9S、13A、15V、17D、18R、20T、22T、24R、40P、43A、45K、56S、70D、71F、72T、74T、77S、78L、92F、94T、96Y、100Q、9S、T13A、L15V、E17D、T18R、S20T、E22T、L24R、S40P、S43A、Q45K、D56S、R70D、Y71F、S72T、K74T、G77S、M78L、E92F、D94T、F96Y或S100Q中之至少一者。在一些實施例中，該人類化MARCO抗體VL序列包含根據EU索引編號之S9、T13、A13、D17、R18、T20、T22、L24、R24、N31、S31、Q31、A31、D31、P40、A43、S43、I43、K45、D56、S56、D70、Y71、F71、T72、T74、S77、L78、M78、F83、E83、T85、Y87、F87、F92、T94、S100或Q100中之至少一者。
在一個實施例中，來自人類抗體之恆定結構域融合至非人類物種之可變結構域。在另一實施例中，改變非人類抗體之一或多個CDR序列中之一或多個胺基酸殘基以降低非人類抗體在其投與人類個體時之可能之免疫原性，其中改變之胺基酸殘基對抗體與其抗原之免疫特異性結合不重要抑或對胺基酸序列之改變為保守改變，使得人類化抗體與該抗原之結合並不顯著不如非人類抗體與該抗原之結合。
「人類抗體」為具有與由人類或人類細胞產生或來源於利用人類抗體譜系或人類抗體編碼序列之非人類來源的抗體(例如，獲自人類來源或從頭設計)的胺基酸序列相對應之胺基酸序列的抗體。人類抗體明確排除人類化抗體。在一個實施例中，所有可變結構域及恆定結構域皆來源於人類免疫球蛋白序列(完全人類抗體)。此等抗體可藉由多種方式製備，包括藉由用目標抗原對小鼠進行免疫，該小鼠經基因修飾以表現來源於人類重鏈及/或輕鏈編碼基因之抗體。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含抗體片段。在一些實施例中，本文中所提供之抗體由抗體片段組成。在一些實施例中，本文中所提供之抗體基本上由抗體片段組成。在一些實施例中，該抗體片段為Fv片段。在一些實施例中，該抗體片段為Fab片段。在一些實施例中，該抗體片段為F(ab’) 2片段。在一些實施例中，該抗體片段為Fab’片段。在一些實施例中，該抗體片段為scFv (sFv)片段。在一些實施例中，該抗體片段為scFv-Fc片段。在一些實施例中，該抗體片段為單結構域抗體片段。 MARCO抗體之序列
表 B提供本文中所提供之例示性抗MARCO抗體之名稱及SEQ ID NO。
表B SEQ ID NO
名稱 修訂名稱( 若適用) 描述
PI-HX-3031    親本大鼠融合瘤 1-10
PI-3010-AB PI-3010 hIgG1/嵌合PI-HX-3031 11-20
PI-3011-AB PI-3010.11 人類化PI-HX-3031 / 3031-1  hIgG1 21-30
PI-3012-AB PI-3010.12 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG1 31-40
PI-3013-AB PI-3010.13 人類化PI-HX-3031 / 3031-3  hIgG1 41-50
PI-3014-AB PI-3010.14 人類化PI-HX-3031 / 3031-4  hIgG1 51-60
PI-3015-AB PI-3010.15 人類化PI-HX-3031 / 3031-5  hIgG1 61-70
PI-3020-AB PI-3010.20 嵌合PI-HX-3031 - hIgG4 71-80
PI-3022-AB PI-3010.22 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG1 81-90
PI-3023-AB PI-3010.23 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG1 91-100
PI-3024-AB PI-3010.24 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG1 101-110
PI-3025-AB PI-3010.25 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG1 434-443
PI-3026-AB PI-3010.26 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG1 121-130
PI-3027-AB PI-3010.27 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG1 131-140
PI-3046-AB PI-3010.46 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG4 474-483
PI-3048-AB PI-3010.48 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG4 444-453
     
PI-HX-3061    親本大鼠融合瘤 141-150
PI-3016-AB    人類化PI-HX-3061 / 3061-1  hIgG1 151-160
PI-3017-AB    人類化PI-HX-3061 / 3061-2  hIgG1 161-170
PI-3018-AB    人類化PI-HX-3061 / 3061-3  hIgG1 171-180
PI-3019-AB    PI-HX-3061 mIgG2a嵌合體 181-190
PI-3028-AB    PI-HX-3061 hIgG1嵌合體 191-200
PI-3029-AB    PI-HX-3061 hIgG4嵌合體 201-210
PI-3032-AB    人類化PI-HX-3061 / 3061-2 hIgG1 211-220
PI-3033-AB    人類化PI-HX-3061 / 3061-2 hIgG1 221-230
     
PI-HX-3011    親本大鼠融合瘤 231-240
PI-3030-AB PI-3030 HX3011-h1嵌合體hIgG1 241-250
PI-3036-AB PI-3030.36 人類化PI-HX-3011 / 3011-1  hIgG1 311-320
PI-3037-AB PI-3030.37 人類化PI-HX-3011 / 3011-2  hIgG1 321-330
PI-3038-AB PI-3030.38 人類化PI-HX-3011 / 3011-3  hIgG1 331-340
PI-3039-AB PI-3030.39 人類化PI-HX-3011 / 3011-4  hIgG1 341-350
PI-3040-AB PI-3030.40 人類化PI-HX-3011 / 3011-5  hIgG1 351-360
PI-3041-AB PI-3030.41 人類化PI-HX-3011 / 3011-5  hIgG1 454-463
PI-3047-AB PI-3030.47 人類化PI-HX-3011 / 3011-5  hIgG4 464-473
           
PI-HX-3043    親本大鼠融合瘤 251-260
PI-3031-AB    HX3043-h1嵌合體hIgG1 261-270
           
PI-HX-3092    親本大鼠融合瘤 361-370
PI-3035    HX3092 (A突變) - mIgG2a 371-380
CDR
在一些實施例中，結合至人類MARCO (SEQ ID NO: 384)之經分離之抗體或其抗原結合片段包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：CDR-H1包含序列GFSLTSYHVS (SEQ ID NO: 2)，CDR-H2包含序列AIWTGGSIA (SEQ ID NO: 3)，CDR-H3包含序列DLSDYYSSYTSFDY (SEQ ID NO: 4)，CDR-L1包含序列ASEGISNDLA (SEQ ID NO: 431)或XASEGISNDLA (SEQ ID NO: 383)，其中X為精胺酸(R)或白胺酸(L)，CDR-L2包含序列AASRLQD (SEQ ID NO: 8)，且CDR-L3包含序列QQSYKYPLT (SEQ ID NO: 9)。
在一些實施例中，CDR-L1包含序列LASEGISNDLA (SEQ ID NO: 7)。在一些實施例中，CDR-L1包含序列RASEGISNDLA (SEQ ID NO: 27)。在一些實施例中，CDR-L1包含序列ASEGISNDLA (SEQ ID NO: 431)。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 4之CDR-H3、SEQ ID NO: 3之CDR-H2、SEQ ID NO: 2之CDR-H1、SEQ ID NO: 9之CDR-L3、SEQ ID NO: 8之CDR-L2及SEQ ID NO: 7之CDR-L1。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 4之CDR-H3、SEQ ID NO: 3之CDR-H2、SEQ ID NO: 2之CDR-H1、SEQ ID NO: 9之CDR-L3、SEQ ID NO: 8之CDR-L2及SEQ ID NO: 27之CDR-L1。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 4之CDR-H3、SEQ ID NO: 3之CDR-H2、SEQ ID NO: 2之CDR-H1、SEQ ID NO: 9之CDR-L3、SEQ ID NO: 8之CDR-L2及SEQ ID NO: 431之CDR-L1。在一些實施例中，該CDR-H3與SEQ ID NO: 4之CDR-H3具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-H2與SEQ ID NO: 3之CDR-H2具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-H1與SEQ ID NO: 2之CDR-H1具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-L3與SEQ ID NO: 9之CDR-L3具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-L2與SEQ ID NO: 8之CDR-L2具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，且該CDR-L1與SEQ ID NO: 431、383、7或27之CDR-L1具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性。在一些實施例中，該CDR-H3為SEQ ID NO: 4之CDR-H3，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代；該CDR-H2為SEQ ID NO: 3之CDR-H2，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代；該CDR-H1為SEQ ID NO: 2之CDR-H1，其具有多達1、2、3、4或5個胺基酸取代；該CDR-L3為SEQ ID NO: 9之CDR-L3，其具有多達1、2、3、4或5個胺基酸取代；該CDR-L2為SEQ ID NO: 8之CDR-L2，其具有多達1、2、3或4個胺基酸取代；且該CDR-L1為SEQ ID NO: 431、383、7或27之CDR-L1，其具有多達1、2、3、4、5或6個胺基酸取代。
在一些實施例中，結合至人類MARCO (SEQ ID NO: 384)之經分離之抗體或其抗原結合片段包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：CDR-H1包含序列GYTFTDYAVN (SEQ ID NO: 232)，CDR-H2包含序列WINTQTGKPT (SEQ ID NO: 233)，CDR-H3包含序列DSYYYSSSLDY (SEQ ID NO: 234)，CDR-L1包含序列ASAGISNDLA (SEQ ID NO: 432)或XASAGISNDLA (SEQ ID NO: 381)，其中X為白胺酸(L)或精胺酸(R)，CDR-L2包含序列AASRLQD (SEQ ID NO: 238)，且CDR-L3包含序列QQSYKYPWT (SEQ ID NO: 239)。在一些實施例中，CDR-L1包含序列LASAGISNDLA (SEQ ID NO: 237)。在一些實施例中，CDR-L1包含序列RASAGISNDLA (SEQ ID NO: 317)。在一些實施例中，CDR-L1包含序列ASAGISNDLA (SEQ ID NO: 432)。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 234之CDR-H3、SEQ ID NO: 233之CDR-H2、SEQ ID NO: 232之CDR-H1、SEQ ID NO: 239之CDR-L3、SEQ ID NO: 238之CDR-L2及SEQ ID NO: 237之CDR-L1。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 234之CDR-H3、SEQ ID NO: 233之CDR-H2、SEQ ID NO: 232之CDR-H1、SEQ ID NO: 319之CDR-L3、SEQ ID NO: 318之CDR-L2及SEQ ID NO: 317之CDR-L1。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 234之CDR-H3、SEQ ID NO: 233之CDR-H2、SEQ ID NO: 232之CDR-H1、SEQ ID NO: 239之CDR-L3、SEQ ID NO: 238之CDR-L2及SEQ ID NO: 432之CDR-L1。在一些實施例中，該CDR-H3與SEQ ID NO: 234之CDR-H3具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-H2與SEQ ID NO: 233之CDR-H2具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-H1與SEQ ID NO: 232之CDR-H1具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-L3與SEQ ID NO: 239之CDR-L3具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-L2與SEQ ID NO: 238之CDR-L2具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，且該CDR-L1與SEQ ID NO: 432、237、317或381之CDR-L1具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性。在一些實施例中，該CDR-H3為SEQ ID NO: 234之CDR-H3，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代；該CDR-H2為SEQ ID NO: 233之CDR-H2，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代；該CDR-H1為SEQ ID NO: 232之CDR-H1，其具有多達1、2、3、4或5個胺基酸取代；該CDR-L3為SEQ ID NO: 239之CDR-L3，其具有多達1、2、3、4或5個胺基酸取代；該CDR-L2為SEQ ID NO: 238之CDR-L2，其具有多達1、2、3或4個胺基酸取代；且該CDR-L1為SEQ ID NO: 432、237、317或381之CDR-L1，其具有多達1、2、3、4、5或6個胺基酸取代。
在一些實施例中，結合至人類MARCO (SEQ ID NO: 363)之經分離之抗體或其抗原結合片段包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：CDR-H1包含序列GYTFTDYYLH (SEQ ID NO: 252)，CDR-H2包含序列YINPNNAYTS (SEQ ID NO: 253)，CDR-H3包含序列DTTDYYNLHFAY (SEQ ID NO: 254)，CDR-L1包含序列LTSEGISNDLA (SEQ ID NO: 257)，CDR-L2包含序列DASRLED (SEQ ID NO: 258)，且CDR-L3包含序列QQSYKYPLT (SEQ ID NO: 259)。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 254之CDR-H3、SEQ ID NO: 253之CDR-H2、SEQ ID NO: 252之CDR-H1、SEQ ID NO: 259之CDR-L3、SEQ ID NO: 258之CDR-L2及SEQ ID NO: 257之CDR-L1。在一些實施例中，該CDR-H3與SEQ ID NO: 254之CDR-H3具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-H2與SEQ ID NO: 253之CDR-H2具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-H1與SEQ ID NO: 252之CDR-H1具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-L3與SEQ ID NO: 259之CDR-L3具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-L2與SEQ ID NO: 258之CDR-L2具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，且該CDR-L1與SEQ ID NO: 257之CDR-L1具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性。在一些實施例中，該CDR-H3為SEQ ID NO: 254之CDR-H3，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代；該CDR-H2為SEQ ID NO: 253之CDR-H2，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代；該CDR-H1為SEQ ID NO: 252之CDR-H1，其具有多達1、2、3、4或5個胺基酸取代；該CDR-L3為SEQ ID NO: 259之CDR-L3，其具有多達1、2、3、4或5個胺基酸取代；該CDR-L2為SEQ ID NO: 258之CDR-L2，其具有多達1、2、3或4個胺基酸取代；且該CDR-L1為SEQ ID NO: 257之CDR-L1，其具有多達1、2、3、4、5或6個胺基酸取代。
在一些實施例中，結合至人類MARCO (SEQ ID NO: 363)之經分離之抗體或其抗原結合片段包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：CDR-H1包含序列KFTFSNYGMN (SEQ ID NO: 142)，CDR-H2包含序列LIYYNSNNKY (SEQ ID NO: 143)，CDR-H3包含序列SLTGGSDYFDS (SEQ ID NO: 144)，CDR-L1包含序列ASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 433)或XASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 382)，其中X為離胺酸(K)或精胺酸(R)，CDR-L2包含序列SGSTLQS (SEQ ID NO: 148)，且CDR-L3包含序列QQHDEYPFT (SEQ ID NO: 149)。
在一些實施例中，CDR-L1包含序列KASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 147)。在一些實施例中，CDR-L1包含序列RASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 157)。在一些實施例中，CDR-L1包含序列ASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 433)。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 144之CDR-H3、SEQ ID NO: 143之CDR-H2、SEQ ID NO: 142之CDR-H1、SEQ ID NO: 149之CDR-L3、SEQ ID NO: 148之CDR-L2及SEQ ID NO: 147之CDR-L1。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 144之CDR-H3、SEQ ID NO: 143之CDR-H2、SEQ ID NO: 142之CDR-H1、SEQ ID NO: 149之CDR-L3、SEQ ID NO: 148之CDR-L2及SEQ ID NO: 157之CDR-L1。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 144之CDR-H3、SEQ ID NO: 143之CDR-H2、SEQ ID NO: 142之CDR-H1、SEQ ID NO: 149之CDR-L3、SEQ ID NO: 148之CDR-L2及SEQ ID NO: 433之CDR-L1。在一些實施例中，該CDR-H3與SEQ ID NO: 144之CDR-H3具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-H2與SEQ ID NO: 143之CDR-H2具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-H1與SEQ ID NO: 142之CDR-H1具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-L3與SEQ ID NO: 149之CDR-L3具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-L2與SEQ ID NO: 148之CDR-L2具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，且該CDR-L1與SEQ ID NO: 433、382、147或157之CDR-L1具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性。在一些實施例中，該CDR-H3為SEQ ID NO: 144之CDR-H3，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代；該CDR-H2為SEQ ID NO: 143之CDR-H2，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代；該CDR-H1為SEQ ID NO: 142之CDR-H1，其具有多達1、2、3、4或5個胺基酸取代；該CDR-L3為SEQ ID NO: 149之CDR-L3，其具有多達1、2、3、4或5個胺基酸取代；該CDR-L2為SEQ ID NO: 148之CDR-L2，其具有多達1、2、3或4個胺基酸取代；且該CDR-L1為SEQ ID NO: 433、382、147或157之CDR-L1，其具有多達1、2、3、4、5或6個胺基酸取代。
在一些實施例中，結合至人類MARCO (SEQ ID NO: 384)之經分離之抗體或其抗原結合片段包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：CDR-H1包含序列GFSLTSYTLS (SEQ ID NO: 362)，CDR-H2包含序列AIWGGDNTD (SEQ ID NO: 363)，CDR-H3包含序列ELGGSFDY (SEQ ID NO: 364)，CDR-L1包含序列KTSQNINKKLD (SEQ ID NO: 367)，CDR-L2包含序列YTNNLQT (SEQ ID NO: 368)，且CDR-L3包含序列YQYDSGFT (SEQ ID NO: 369)。
在一些實施例中，該CDR-H3與SEQ ID NO: 364之CDR-H3具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-H2與SEQ ID NO: 363之CDR-H2具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-H1與SEQ ID NO: 362之CDR-H1具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-L3與SEQ ID NO: 369之CDR-L3具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-L2與SEQ ID NO: 368之CDR-L2具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，且該CDR-L1與SEQ ID NO: 367之CDR-L1具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性。在一些實施例中，該CDR-H3為SEQ ID NO: 364之CDR-H3，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代；該CDR-H2為SEQ ID NO: 363之CDR-H2，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代；該CDR-H1為SEQ ID NO: 362之CDR-H1，其具有多達1、2、3、4或5個胺基酸取代；該CDR-L3為 SEQ ID NO: 369之CDR-L3，其具有多達1、2、3、4或5個胺基酸取代；該CDR-L2為SEQ ID NO: 368之CDR-L2，其具有多達1、2、3或4個胺基酸取代；且該CDR-L1為SEQ ID NO: 367之CDR-L1，其具有多達1、2、3、4、5或6個胺基酸取代。
在一些態樣中，該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。在一些實施例中，本文中所描述之抗體在本文中稱為「變異體」。在一些實施例中，此類變異體來源於本文中所提供之序列，例如藉由親和力成熟、定點誘變、隨機誘變或者此項技術中已知或本文中所描述之任何其他方法。在一些實施例中，此類變異體並非來源於本文中所提供之序列，且可例如根據本文中所提供之用於獲得抗體之方法從頭分離。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含選自SEQ ID NO: 4、14、24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、437、447、457、467或477之CDR-H3。在一些態樣中，該CDR-H3與SEQ ID NO: 4、14、24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、437、447、457、467或477之CDR-H3具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性。在一些實施例中，該CDR-H3為選自SEQ ID NO: 4、14、24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、437、447、457、467或477之CDR-H3，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代。在一些態樣中，該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、513、163、173、183、193、203、213、223、233、243、253、263、273、283、293、303、313、323、333、343、353、363、373、376、436、446、456、466或476之CDR-H2。在一些態樣中，該CDR-H2與SEQ ID NO: 3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、513、163、173、183、193、203、213、223、233、243、253、263、273、283、293、303、313、323、333、343、353、363、373、376、436、446、456、466或476之CDR-H2具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性。在一些實施例中，該CDR-H2為SEQ ID NO: 3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、513、163、173、183、193、203、213、223、233、243、253、263、273、283、293、303、313、323、333、343、353、363、373、376、436、446、456、466或476之CDR-H2，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代。在一些態樣中，該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 2、12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、212、222、232、242、252、262、272、282、292、302、312、322、332、342、352、362、372、435、445、455、465或475之CDR-H1。在一些態樣中，該CDR-H1與SEQ ID NO: 2、12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、212、222、232、242、252、262、272、282、292、302、312、322、332、342、352、362、372、435、445、455、465或475之CDR-H1具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性。在一些實施例中，該CDR-H1為SEQ ID NO: 2、12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、212、222、232、242、252、262、272、282、292、302、312、322、332、342、352、362、372、435、445、455、465或475之CDR-H1，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代。在一些態樣中，該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 4、14、24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、437、447、457、467或477之CDR-H3，SEQ ID NO: 3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、513、163、173、183、193、203、213、223、233、243、253、263、273、283、293、303、313、323、333、343、353、363、373、376、436、446、456、466或476之CDR-H2，及SEQ ID NO: 2、12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、212、222、232、242、252、262、272、282、292、302、312、322、332、342、352、362、372、435、445、455、465或475之CDR-H1。在一些實施例中，該CDR-H3與SEQ ID NO: 4、14、24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、437、447、457、467或477之CDR-H3具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-H2與SEQ ID NO: 3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、513、163、173、183、193、203、213、223、233、243、253、263、273、283、293、303、313、323、333、343、353、363、373、376、436、446、456、466或476之CDR-H2具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，且該CDR-H1與SEQ ID NO: 2、12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、212、222、232、242、252、262、272、282、292、302、312、322、332、342、352、362、372、435、445、455、465或475之CDR-H1具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性。在一些實施例中，該CDR-H3為SEQ ID NO: 4、14、24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、124、134、144、154、164、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、274、284、294、304、314、324、334、344、354、364、374、437、447、457、467或477之CDR-H3，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代；該CDR-H2為SEQ ID NO: 3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、513、163、173、183、193、203、213、223、233、243、253、263、273、283、293、303、313、323、333、343、353、363、373、376、436、446、456、466或476之CDR-H2，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代；且該CDR-H1為SEQ ID NO: 2、12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、212、222、232、242、252、262、272、282、292、302、312、322、332、342、352、362、372、435、445、455、465或475之CDR-H1，其具有多達1、2、3、4或5個胺基酸取代。在一些態樣中，該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 9、19、29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、442、452、462、472或482之CDR-L3。在一些態樣中，該CDR-L3與SEQ ID NO: 9、19、29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、442、452、462、472或482之CDR-L3具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性。在一些實施例中，該CDR-L3為SEQ ID NO: 9、19、29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、442、452、462、472或482之CDR-L3，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代。在一些態樣中，該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 8、18、28、38、48、58、68、78、88、98、108、218、228、238、248、258、268、278、288、298、308、318、328、338、348、358、368、378、441、451、461、471或481之CDR-L2。在一些態樣中，該CDR-L2與SEQ ID NO: 8、18、28、38、48、58、68、78、88、98、108、218、228、238、248、258、268、278、288、298、308、318、328、338、348、358、368、378、441、451、461、471或481之CDR-L2具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性。在一些實施例中，該CDR-L2為SEQ ID NO: 8、18、28、38、48、58、68、78、88、98、108、218、228、238、248、258、268、278、288、298、308、318、328、338、348、358、368、378、441、451、461、471或481之CDR-L2，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代。在一些態樣中，該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 7、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、297、307、317、327、337、347、357、367、377、381、382、383、440、450、460、470或480之CDR-L1。在一些態樣中，該CDR-L1與SEQ ID NO: 7、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、297、307、317、327、337、347、357、367、377、381、382、383、440、450、460、470或480之CDR-L1具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性。在一些實施例中，該CDR-L1為SEQ ID NO: 7、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、297、307、317、327、337、347、357、367、377、381、382、383、440、450、460、470或480之CDR-L1，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代。
在一些態樣中，該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 9、19、29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、442、452、462、472或482之CDR-L3，以及SEQ ID NO: 8、18、28、38、48、58、68、78、88、98、108、218、228、238、248、258、268、278、288、298、308、318、328、338、348、358、368、378、441、451、461、471或481之CDR-L2。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 9、19、29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、442、452、462、472或482之CDR-L3，SEQ ID NO: 8、18、28、38、48、58、68、78、88、98、108、218、228、238、248、258、268、278、288、298、308、318、328、338、348、358、368、378、441、451、461、471或481之CDR-L2，以及SEQ ID NO: 77、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、297、307、317、327、337、347、357、367、377、381、382、383、440、450、460、470或480之CDR-L1。在一些實施例中，該CDR-L3與SEQ ID NO: 9、19、29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、442、452、462、472或482之CDR-L3具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，該CDR-L2與SEQ ID NO: 8、18、28、38、48、58、68、78、88、98、108、218、228、238、248、258、268、278、288、298、308、318、328、338、348、358、368、378、441、451、461、471或481之CDR-L2具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性，且該CDR-L1與SEQ ID NO: 77、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、297、307、317、327、337、347、357、367、377、381、382、383、440、450、460、470或480之CDR-L1具有至少約50%、75%、80%、85%、90%或95%一致性。在一些實施例中，該CDR-L3為SEQ ID NO: 9、19、29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、442、452、462、472或482之CDR-L3，其具有多達1、2、3、4或5個胺基酸取代；該CDR-L2為SEQ ID NO: 8、18、28、38、48、58、68、78、88、98、108、218、228、238、248、258、268、278、288、298、308、318、328、338、348、358、368、378、441、451、461、471或481之CDR-L2，其具有多達1、2、3或4個胺基酸取代；且該CDR-L1為SEQ ID NO: 7、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、297、307、317、327、337、347、357、367、377、381、382、383、440、450、460、470或480之CDR-L1，其具有多達1、2、3、4、5或6個胺基酸取代。在一些態樣中，該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474之V H結構域之一至三個CDR。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474之V H結構域之二至三個CDR。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474之VH結構域之三個CDR。在一些態樣中，該等CDR為Kabat CDR。在一些態樣中，該等CDR為Chothia CDR。在一些態樣中，該等CDR為AbM CDR。在一些態樣中，該等CDR為Contact CDR。在一些態樣中，該等CDR為IMGT CDR。
在一些實施例中，該CDR-H1為選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474之VH結構域之CDR-H1，其具有多達1、2、3、4或5個胺基酸取代。在一些實施例中，該CDR-H2為選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474之VH結構域之CDR-H2，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代。在一些實施例中，該CDR-H3為選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474之VH結構域之CDR-H3，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代。在一些態樣中，該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。在一些實施例中，此段中所描述之抗體在本文中稱為「變異體」。在一些實施例中，此類變異體來源於本文中所提供之序列，例如藉由親和力成熟、定點誘變、隨機誘變或者此項技術中已知或本文中所描述之任何其他方法。在一些實施例中，此類變異體並非來源於本文中所提供之序列，且可例如根據本文中所提供之用於獲得抗體之方法從頭分離。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、434、444、454、464或474之VL結構域之一至三個CDR。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、434、444、454、464或474之VL結構域之二至三個CDR。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、434、444、454、464或474之VL結構域之三個CDR。在一些態樣中，該等CDR為Kabat CDR。在一些態樣中，該等CDR為Chothia CDR。在一些態樣中，該等CDR為AbM CDR。在一些態樣中，該等CDR為Contact CDR。在一些態樣中，該等CDR為IMGT CDR。
在一些實施例中，該CDR-L1為選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、434、444、454、464或474之VL結構域之CDR-L1，其具有多達1、2、3、4或5個胺基酸取代。在一些實施例中，該CDR-L2為選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366或376之VL結構域之CDR-L2，其具有多達 1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代。在一些實施例中，該CDR-L3為選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、434、444、454、464或474之VL結構域之CDR-L3，其具有多達1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代。在一些態樣中，該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。在一些實施例中，此段中所描述之抗體在本文中稱為「變異體」。在一些實施例中，此類變異體來源於本文中所提供之序列，例如藉由親和力成熟、定點誘變、隨機誘變或者此項技術中已知或本文中所描述之任何其他方法。在一些實施例中，此類變異體並非來源於本文中所提供之序列，且可例如根據本文中所提供之用於獲得抗體之方法從頭分離。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474之VH結構域之一至三個CDR，以及選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、434、444、454、464或474之VL結構域之一至三個CDR。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474之VH結構域之二至三個CDR，以及選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、434、444、454、464或474之VL結構域之二至三個CDR。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474之VH結構域之三個CDR，以及選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、434、444、454、464或474之VL結構域之三個CDR。在一些態樣中，該等CDR為Kabat CDR。在一些態樣中，該等CDR為Chothia CDR。在一些態樣中，該等CDR為AbM CDR。在一些態樣中，該等CDR為Contact CDR。在一些態樣中，該等CDR為IMGT CDR。 V H結構域
在一些實施例中，本文中所提供之抗體或其抗原結合片段包含選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO:1之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 21之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 121之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 181之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 191之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 221之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 241之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 261之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 351之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 371之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 434之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 444之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 454之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 464之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 474之V H序列。
在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 1具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 1之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 21具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 21之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 121具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 121之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 181具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 181之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 191具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 191之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 221具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 221之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 241具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 241之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 261具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 261之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 351具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 351之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 371具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 371之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 434具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 434之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 444具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 444之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 454具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 454之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 464具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 464之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 474具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 474之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 1具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 21具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 121具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 181具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 191具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 221具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 241具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 261具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 351具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 371具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 434具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 444具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 454具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 464具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 474具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474中所提供之說明性V H序列具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性的V H序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474中所提供之V H序列，其具有多達 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個胺基酸取代。在一些態樣中，該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。在一些實施例中，此段中所描述之抗體在本文中稱為「變異體」。在一些實施例中，此類變異體來源於本文中所提供之序列，例如藉由親和力成熟、定點誘變、隨機誘變或者此項技術中已知或本文中所描述之任何其他方法。在一些實施例中，此類變異體並非來源於本文中所提供之序列，且可例如根據本文中所提供之用於獲得抗體之方法從頭分離。
在一些實施例中，如本文中所描述之抗體或抗原結合片段係由如SEQ ID NO: 385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425或426中之任一者中所示之聚核苷酸序列編碼。 V L結構域
在一些實施例中，本文中所提供之抗體或其抗原結合片段包含選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、439、449、459、469或479之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 6之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 26之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 126之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 186之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 196之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 226之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 246之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 266之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 356之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 376之V L序列。
在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 6具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 6之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 26具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 26之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 126具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 126之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 186具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 186之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 196具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 196之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 226具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 226之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 246具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 246之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 266具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 266之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 356具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 356之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 376具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 376之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 439具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 439之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 449具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 449之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 459具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 459之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 469具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 469之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V L序列與SEQ ID NO: 479具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 479之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 6具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 26具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 126具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 186具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 196具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 226具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 246具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 266具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 356具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 376之V L序列具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 439之V L序列具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 449之V L序列具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 459之V L序列具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 469之V L序列具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 479之V L序列具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、439、449、459、469或479中所提供之說明性V L序列具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、439、449、459、469或479中所提供之V L序列，其具有多達1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個胺基酸取代。在一些態樣中，該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。在一些實施例中，此段中所描述之抗體在本文中稱為「變異體」。在一些實施例中，此類變異體來源於本文中所提供之序列，例如藉由親和力成熟、定點誘變、隨機誘變或者此項技術中已知或本文中所描述之任何其他方法。在一些實施例中，此類變異體並非來源於本文中所提供之序列，且可例如根據本文中所提供之用於獲得抗體之方法從頭分離。 V H-V L組合
在一些實施例中，本文中所提供之抗體或其抗原結合片段包含選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474之V H序列，以及選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、439、449、459、469或479之V L序列。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 1之V H序列及SEQ ID NO: 6之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 21之V H序列及SEQ ID NO: 26之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 121之V H序列及SEQ ID NO: 126之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 181之V H序列及SEQ ID NO: 186之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 191之V H序列及SEQ ID NO: 196之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 221之V H序列及SEQ ID NO: 226之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 241之V H序列及SEQ ID NO: 246之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 261之V H序列及SEQ ID NO: 266之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 351之V H序列及SEQ ID NO: 356之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 371之V H序列及SEQ ID NO: 376之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 434之V H序列及SEQ ID NO: 439之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 444之V H序列及SEQ ID NO: 449之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 454之V H序列及SEQ ID NO: 459之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 464之V H序列及SEQ ID NO: 469之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 474之V H序列及SEQ ID NO: 479之V L序列。
在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 1具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 6具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 1之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 6之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 21具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 26具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 21之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 26之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 121具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 126具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 121之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 126之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 181具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 186具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 181之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 186之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 191具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 196具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 191之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 196之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 221具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 226具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 221之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 226之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 241具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 246具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 241之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 246之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 261具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 266具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 261之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 266之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 351具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 356具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 351之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 356之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 371具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 376具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 371之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 376之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 434具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 439具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 434之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 439之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 444具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 449具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 444之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 449之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 454具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 459具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 454之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 459之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 464具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 469具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 464之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 469之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。在一些實施例中，該V H序列與SEQ ID NO: 474具有至少70%、80%或90%一致性，且其中該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 479具有至少70%、80%或90%一致性，其中SEQ ID NO: 474之任何變異皆未出現在CDR-H1、CDR-H2或CDR-H3內，且其中SEQ ID NO: 479之任何變異皆未出現在CDR-L1、CDR-L2或CDR-L3內。
在某些態樣中，SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474中之任一者可與SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、439、449、459、469或479中之任一者組合。举例而言，SEQ ID NO: 11可與SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、439、449、459、469或479中之任一者組合。作為另一實例，SEQ ID NO: 16可與SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474中之任一者組合。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361或371中所提供之說明性V H序列具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V H序列，以及與SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、439、449、459、469或479中所提供之說明性VL序列具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之V L序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351、361、371、434、444、454、464或474中所提供之VH序列，其具有多達1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個胺基酸取代，以及SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356、366、376、439、449、459、469或479中所提供之VL序列，其具有多達1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個胺基酸取代。在一些態樣中，該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。在一些實施例中，此段中所描述之抗體在本文中稱為「變異體」。在一些實施例中，此類變異體來源於本文中所提供之序列，例如藉由親和力成熟、定點誘變、隨機誘變或者此項技術中已知或本文中所描述之任何其他方法。在一些實施例中，此類變異體並非來源於本文中所提供之序列，且可例如根據本文中所提供之用於獲得抗體之方法從頭分離。
在一些實施例中，可變重鏈或可變輕鏈之同源性百分比將在CDR以外計算。舉例而言，可在構架區中計算同源性百分比。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 5、15、25、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、135、145、155、165、175、185、195、205、215、225、235、245、255、265、275、285、295、305、315、325、335、345、355、365、375、438、448、458、468或478中所提供之重鏈。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、210、220、230、240、250、260、270、280、290、310、320、330、340、350、360、370、380、443、453、463、473或483中所提供之輕鏈。
在某些態樣中，SEQ ID NO: 5、15、25、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、135、145、155、165、175、185、195、205、215、225、235、245、255、265、275、285、295、305、315、325、335、345、355、365、375、438、448、458、468或478中之任一者可與SEQ ID NO: 10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、210、220、230、240、250、260、270、280、290、310、320、330、340、350、360、370、380、443、453、463、473或483中之任一者組合。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含與SEQ ID NO: 5、15、25、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、135、145、155、165、175、185、195、205、215、225、235、245、255、265、275、285、295、305、315、325、335、345、355、365、375、438、448、458、468或478中所提供之說明性V H序列具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之重鏈序列；以及與SEQ ID NO 10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、210、220、230、240、250、260、270、280、290、310、320、330、340、350、360、370、380、443、453、463、473或483中所提供之說明性VL序列具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性之輕鏈序列。在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含SEQ ID NO: 5、15、25、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、135、145、155、165、175、185、195、205、215、225、235、245、255、265、275、285、295、305、315、325、335、345、355、365、375、438、448、458、468或478中所提供之重鏈序列，其具有多達1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個胺基酸取代；以及SEQ ID NO: 10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、210、220、230、240、250、260、270、280、290、310、320、330、340、350、360、370、380、443、453、463、473或483中所提供之輕鏈序列，其具有多達1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個胺基酸取代。
在一些實施例中，抗體或抗原結合片段聚核苷酸序列包含如SEQ ID NO: 427或430中所示之信號序列。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段多肽序列包含如SEQ ID NO: 428或429中所示之信號序列。 Fc區
術語「Fc結構域」或「Fc區」在本文中用於定義含有恆定區之至少一部分的免疫球蛋白重鏈C末端區域。該術語包括天然序列Fc區及變異Fc區。除非本文中另外說明，否則Fc區或恆定區中胺基酸殘基之編號係根據EU編號系統，亦稱為EU索引，如Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所描述。如本文中所使用，二聚Fc之「Fc多肽」係指形成二聚Fc結構域之兩個多肽之一，亦即，包含免疫球蛋白重鏈C末端恆定區之多肽，其能夠進行穩定自締合。舉例而言，二聚IgG Fc之Fc多肽包含IgG CH2及IgG CH3恆定結構域序列。Fc可屬於IgA、IgD、IgE、IgG及IgM類，且此等類別中之若干種可進一步分為亞類(同型)，例如IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgA 1及IgA 2。
術語「Fc受體」及「FcR」用於描述結合至抗體Fc區之受體。舉例而言，FcR可為天然序列人類FcR。通常，FcR為結合IgG抗體之Fc受體(γ受體)，且包括FcγRI、FcγRII及FcγRIII亞類之受體，包括此等受體之等位基因變異體及交替剪接形式。FcγRII受體包括FcγRIIA (「活化受體」)及FcγRIIB (「抑制受體」)，其具有相似的胺基酸序列，主要差異在於其細胞質結構域。其他同型之免疫球蛋白亦可被某些FcR結合(參見例如Janeway等人，Immuno Biology: the immune system in health and disease, (Elsevier Science Ltd., NY) (第4版, 1999))。活化受體FcγRIIA在其細胞質結構域中含有基於免疫受體酪胺酸之活化基元(ITAM)。抑制受體FcγRIIB在其細胞質結構域中含有基於免疫受體酪胺酸之抑制基元(ITIM) (綜述於Daëron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)中)。FcR綜述於以下文獻中：Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)；Capel等人，Immunomethods 4:25-34 (1994)；及de Haas等人，J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)。在本文中，術語「FcR」涵蓋其他FcR，包括將來欲鑑定之彼等FcR。該術語亦包括新生兒受體FcRn，其負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人，J. Immunol. 117:587 (1976)；及Kim等人，J. Immunol. 24:249 (1994))。
在一些實施例中，抗體為IgG1抗體。
在一些實施例中，抗體為IgG3抗體。
在一些實施例中，抗體為IgG2抗體。
在一些實施例中，抗體為IgG4抗體。
CH2結構域中之修飾可能影響FcR與Fc之結合。此項技術中已知Fc區中之許多胺基酸修飾選擇性地改變Fc對不同Fc-γ (Fcγ)受體之親和力。在一個實施例中，Fc包含一或多個修飾以促進Fc-γ受體之選擇性結合。
在一些實施例中，本文中所描述之抗體包括改良其介導效應子功能之能力的修飾。此類修飾在此項技術中為已知的，且包括無岩藻糖基化，或工程改造Fc對活化受體，主要是FCGR3a (出於ADCC之目的)及對C1q (出於CDC之目的)之親和力。
在某些實施例中，本文中所提供之抗體包含具有一或多個改良ADCC之胺基酸取代的Fc區。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含一或多個改良或減少C1q結合及/或CDC之改變。參見美國專利第6,194,551號；WO 99/51642；及Idusogie等人， J. Immunol., 2000, 164:4178-4184；各文獻係以引用之方式整體併入。
因而，在一個實施例中，本文中所描述之抗體可包括包含一或多個賦予經改良之效應子功能的胺基酸修飾的二聚Fc。在另一實施例中，該抗體可經無岩藻糖基化以改良效應子功能。
降低FcγR及/或補體結合及/或效應子功能之Fc修飾在此項技術中為已知的。最近之出版物描述了用於工程改造具有降低或靜默之效應子活性的抗體的策略(參見Strohl, WR (2009), Curr Opin Biotech 20:685-691，以及Strohl, WR及Strohl LM, 「Antibody Fc engineering for optimal antibody performance」, Therapeutic Antibody Engineering, Cambridge: Woodhead Publishing (2012), 第225-249頁)。此等策略包括藉由糖基化修飾、使用IgG2/IgG4支架或在Fc之鉸鏈或CH2區中引入突變來降低效應子功能。例如，美國專利公開案第2011/0212087號(Strohl)、國際專利公開案第WO 2006/105338號(Xencor)、美國專利公開案第2012/0225058號(Xencor)、美國專利公開案第2012/0251531號(Genentech)及Strop等人((2012) J. Mol. Biol. 420: 204-219)描述了減少FcγR或補體與Fc結合之特定修飾。
在不改變胺基酸序列之情況下產生Fc糖基化位點(Asn 297，EU編號)上有極少或無岩藻糖之抗體的方法在此項技術中為眾所周知的。GlymaxX®技術(ProBioGen AG)係基於引入酶之基因，由此將岩藻糖生物合成之細胞途徑轉移入用於抗體產生之細胞中。此可防止抗體產生細胞將糖「岩藻糖」添加至N連接之抗體碳水化合物部分。(von Horsten等人，(2010) Glycobiology. 2010年12月; 20 (12):1607-18。)能夠產生去岩藻糖基化抗體之细胞株之實例包括穩定過度表現細菌氧化還原酶GDP-6-去氧-D-來蘇-4-己糖還原酶(RMD)之CHO-DG44 (參見Henning von Horsten等人，Glycobiol 2010, 20:1607-1618)或缺乏蛋白質岩藻糖基化之Lec13 CHO細胞(參見Ripka等人，Arch. Biochem. Biophys., 1986, 249:533-545；美國專利公開案第2003/0157108號；WO 2004/056312；各文獻係以引用之方式整體併入)及敲除细胞株，諸如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因或FUT8敲除CHO細胞(參見Yamane-Ohnuki等人，Biotech. Bioeng., 2004, 87: 614-622；Kanda等人，Biotechnol. Bioeng., 2006, 94:680-688；及WO 2003/085107；各文獻係以引用之方式整體併入)。獲得具有較低岩藻糖基化水準之抗體的另一方法可見於美國專利8,409,572，該專利教示針對在抗體上產生較低水準之岩藻糖基化的能力選擇用於抗體產生之细胞株。
能夠產生去岩藻糖基化抗體之细胞株之實例包括穩定過度表現細菌氧化還原酶GDP-6-去氧-D-來蘇-4-己糖還原酶(RMD)之CHO-DG44 (參見Henning von Horsten等人，Glycobiol 2010, 20:1607-1618)或缺乏蛋白質岩藻糖基化之Lec13 CHO細胞(參見Ripka等人，Arch. Biochem. Biophys., 1986, 249:533-545；美國專利公開案第2003/0157108號；WO 2004/056312；各文獻係以引用之方式整體併入)及敲除细胞株，諸如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因或FUT8敲除CHO細胞(參見Yamane-Ohnuki等人，Biotech. Bioeng., 2004, 87: 614-622；Kanda等人，Biotechnol. Bioeng., 2006, 94:680-688；及WO 2003/085107；各文獻係以引用之方式整體併入)。
抗體可完全無岩藻糖基化(意謂其不含可偵測之岩藻糖)，或其可部分無岩藻糖基化，意謂經分離之抗體含有通常為針對由哺乳動物表現系統產生之類似抗體偵測到之岩藻糖量的不足95%、不足85%、不足75%、不足65%、不足55%、不足45%、不足35%、不足25%、不足15%或不足5%的岩藻糖。
在一些態樣中，本文中所提供之抗體包含與天然存在之IgG1結構域相比在位置Asn 297處具有降低之岩藻糖含量的IgG1結構域。已知此類Fc結構域具有改良之ADCC。參見Shields等人， J. Biol. Chem., 2002, 277:26733-26740，該文獻係以引用之方式整體併入。在一些態樣中，此類抗體在位置Asn 297處不包含任何岩藻糖。岩藻糖之量可使用任何適合之方法來測定，例如，如WO 2008/077546中所描述，該案係以引用之方式整體併入。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含二等分寡糖，諸如連接至由GlcNAc二等分之抗體Fc區之雙觸角寡糖。此類抗體變異體可能具有降低之岩藻糖基化及/或改良之ADCC功能。此類抗體變異體之實例描述於例如以下諸案中：WO 2003/011878；美國專利第6,602,684號；及美國專利公開案第2005/0123546號；各案係以引用之方式整體併入。
可併入本文中所提供之抗體中的其他說明性糖基化變異體描述於例如以下文獻中：美國專利公開案第2003/0157108號、第2004/0093621號、第2003/0157108號、第2003/0115614號、第2002/0164328號、第2004/0093621號、第2004/0132140號、第2004/0110704號、第2004/0110282號、第2004/0109865號；國際專利公開案第2000/61739號、第2001/29246號、第2003/085119號、第2003/084570號、第2005/035586號、第2005/035778號、第2005/053742號、第2002/031140號；Okazaki等人， J. Mol. Biol., 2004, 336:1239-1249；及Yamane-Ohnuki等人， Biotech. Bioeng., 2004, 87: 614-622；各文獻係以引用之方式整體併入。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體包含Fc區，在與Fc區連接之寡糖中具有至少一個半乳糖殘基。此類抗體變異體可能具有改良之CDC功能。此類抗體變異體之實例描述於例如以下諸案中：WO 1997/30087；WO 1998/58964；及WO 1999/22764；各案係以引用之方式整體併入。
能夠產生去岩藻糖基化抗體之细胞株之實例包括穩定過度表現細菌氧化還原酶GDP-6-去氧-D-來蘇-4-己糖還原酶(RMD)之CHO-DG44 (參見Henning von Horsten等人，Glycobiol 2010, 20:1607-1618)或缺乏蛋白質岩藻糖基化之Lec13 CHO細胞(參見Ripka等人， Arch. Biochem. Biophys., 1986, 249:533-545；美國專利公開案第2003/0157108號；WO 2004/056312；各文獻係以引用之方式整體併入)及敲除细胞株，諸如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因或FUT8敲除CHO細胞(參見Yamane-Ohnuki等人， Biotech. Bioeng., 2004, 87: 614-622；Kanda等人， Biotechnol. Bioeng., 2006, 94:680-688；及WO 2003/085107；各文獻係以引用之方式整體併入)。
在一些實施例中，抗體具有抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)活性。當抗體結合至致病性或致腫瘤性靶細胞表面上之抗原時，可能發生ADCP。在其細胞表面上帶有Fc受體之吞噬細胞，包括單核球及巨噬細胞，識別並結合與靶細胞結合之抗體之Fc區。在Fc受體與抗體結合之靶細胞結合後，可引發靶細胞之吞噬作用。ADCP可被視為ADCC之一種形式。
在一些實施例中，該等抗體能夠形成免疫複合物。舉例而言，免疫複合物可為由抗體覆蓋之腫瘤細胞。
在一些態樣中，抗MARCO抗體實質上不結合癌組織外所存在之骨髓細胞。在一些態樣中，抗MARCO抗體實質上不結合癌組織中所存在之刺激性骨髓細胞。
在一些實施例中，該等抗體為單株抗體。
在一些實施例中，該等抗體為多株抗體。
在一些實施例中，該等抗體係由融合瘤產生。在其他實施例中，該等抗體係由經工程改造以表現所要可變結構域及恆定結構域之重組細胞產生。
在一些實施例中，該等抗體可為單鏈抗體或保留抗原特異性及下鉸鏈區之其他抗體衍生物或其變異體。
在一些實施例中，該等抗體可為多功能抗體、重組抗體、人類抗體、人類化抗體、其片段或變異體。在特定實施例中，該抗體片段或其衍生物係選自Fab片段、Fab'2片段、CDR及ScFv。
在一些實施例中，抗體對諸如MARCO蛋白之表面抗原具特異性。在一些實施例中，治療性抗體對腫瘤抗原(例如，由腫瘤細胞特異性表現之分子)具特異性。在特定實施例中，治療性抗體可具有人類或非人類靈長類動物IgG1或IgG3 Fc部分。 結合
關於抗體與靶分子之結合，術語「結合」、「特異性結合」、「特異性結合至」、「特異性針對」、「選擇性結合」及「選擇性針對」特定抗原(例如，多肽標靶)或特定抗原上之抗原決定基意謂與非特異性或非選擇性相互作用(例如，與非靶分子)明顯不同之結合。舉例而言，可藉由量測與靶分子之結合並將其同與非靶分子之結合相比較來量測特異性結合。特異性結合亦可藉由與模擬靶分子上所識別之抗原決定基的對照分子進行競爭來測定。在該情況下，若抗體與靶分子之結合因對照分子而受到競爭性抑制，則指示特異性結合。抗原標靶交聯為一種結合。在一些實施例中，抗MARCO抗體使MARCO+細胞上之MARCO與MARCO交聯。
「親和力」係指分子(例如，抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如，抗原或抗原決定基)之間的非共價相互作用總和之強度。除非另外指明，否則如本文中所使用，「親和力」係指內在結合親和力，其體現結合對成員(例如，抗體與抗原或抗原決定基)之間的1:1相互作用。分子X對其搭配物Y之親和力可由解離平衡常數(K D)表示。以下更詳細地描述有助於解離平衡常數之動力學分量。親和力可藉由此項技術中已知的常用方法量測，包括本文中所描述之彼等方法，諸如表面電漿子共振(SPR)技術(例如BIACORE ®)或生物層干涉術(例如FORTEBIO ®)。
如本文中所使用，術語「k d」(s -1)係指特定抗體-抗原相互作用之解離速率常數。此值亦稱為k 解離值。
如本文中所使用，術語「k a」(M -1×s -1)係指特定抗體-抗原相互作用之締合速率常數。此值亦稱為k 締合值。
如本文中所使用，術語「K D」(M)係指特定抗體-抗原相互作用之解離平衡常數。K D= k d/k a。在一些實施例中，抗體之親和力係根據此類抗體與其抗原之間的相互作用之K D加以描述。為清楚起見，如此項技術中已知，較小K D值指示較高親和力相互作用，而較大K D值指示較低親和力相互作用。
如本文中所使用，術語「K A」(M -1)係指特定抗體-抗原相互作用之締合平衡常數。K A= k a/k d。
當在本文中用於兩種或更多種抗體之情形時，術語「與……競爭」或「與……交叉競爭」指示該兩種或更多種抗體競爭結合至抗原(例如，MARCO)。在一個例示性分析中，將MARCO包被於表面上並與第一MARCO抗體接觸，此後添加第二MARCO抗體。在另一例示性分析中，將第一MARCO抗體包被於表面上並與MARCO接觸，隨後添加第二MARCO抗體。在任一分析中，若第一MARCO抗體之存在降低了第二MARCO抗體之結合，則該等抗體彼此競爭。術語「與……競爭」亦包括抗體之組合，其中一種抗體減少另一抗體之結合，但其中當以相反順序添加抗體時，未觀測到競爭。然而，在一些實施例中，第一及第二抗體抑制彼此之結合，不論其添加順序如何。在一些實施例中，一種抗體使另一抗體與其抗原之結合降低至少25%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%。技術人員可基於抗體對MARCO之親和力及抗體之效價來選擇用於競爭分析之抗體濃度。此定義中所描述之分析為說明性的，且技術人員可利用任何適合之分析法來測定抗體是否彼此競爭。舉例而言，適合之分析法描述於以下文獻中：Cox等人，「Immunoassay Methods」, Assay Guidance Manual [Internet], 2014年12月24日更新(ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92434/；2015年9月29日存取)；Silman等人， Cytometry, 2001, 44:30-37；及Finco等人， J. Pharm. Biomed. Anal., 2011, 54:351-358；各文獻係以引用之方式整體併入。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體結合人類MARCO。在一些實施例中，本文中所提供之抗體結合小鼠MARCO。在一些實施例中，本文中所提供之抗體結合恆河獼猴MARCO。在一些實施例中，本文中所提供之抗體結合食蟹獼猴MARCO。在一些實施例中，本文中所提供之抗體結合人類、恒河獼猴及/或食蟹獼猴MARCO。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體以小於或等於約0.001、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、1.95、2、3、4、5、6、7、8、9或10×10 -9M之K D結合人類MARCO，如藉由Biacore分析法所量測。在一些實施例中，本文中所提供之抗體之K D介於約0.001-0.01、0.01-0.1、0.01-0.05、0.05-0.1、0.1-0.5、0.5-1、0.25-0.75、0.25-0.5、0.5-0.75、0.75-1、0.75-2、1.1-1.2、1.2-1.3、1.3-1.4、1.4-1.5、1.5-1.6、1.6-1.7、1.7-1.8、1.8-1.9、1.9-2、1-2、1-5、2-7、3-8、3-5、4-6、5-7、6-8、7-9、7-10或5-10×10 -9M之間，如藉由Biacore分析法所量測。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體以小於或等於約2、1.98、1.95、1.9、1.85、1.8、1.75、1.7、1.65、1.6、1.55、1.50、1.45或1.4×10 -9M或更小之K D結合人類MARCO，如藉由Biacore分析法所量測。在一些實施例中，本文中所提供之抗體以介於1.9-1.8、1.8-1.7、1.7-1.6、1.6-1.5或1.9-1.5×10 -9M之間的K D結合人類MARCO，如藉由Biacore分析法所量測。在一些實施例中，本文中所提供之抗體以小於或等於約10、9.56、9.5、9.0、8.88、8.84、8.5、8、7.5、7.32、7、6.5、6、5.5、5、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5或1×10 -4(1/s)或更小之K d結合人類MARCO，如藉由Biacore分析法所量測。在一些實施例中，本文中所提供之抗體以介於7-10、7-8、8-9、9-10、7-7.5、7.5-8、8.-8.5、8.5-9、9-9,5或9.5-10×10 -4(1/s)之間的K d結合人類MARCO，如藉由Biacore分析法所量測。在一些實施例中，本文中所提供之抗體以大於或等於約4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、45、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、7、8、9或10×10 5(1/Ms)或更大之K a結合人類MARCO，如藉由Biacore分析法所量測。在一些實施例中，本文中所提供之抗體以介於4-7、4-4.5、4.5-5、5-5.5、5.5-6、6-6.5或6.5-7、7-8、8-9或9-10×10 5(1/Ms)之間的K a結合人類MARCO，如藉由Biacore分析法所量測。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體以小於或等於2、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1 nM之EC50結合人類MARCO，如藉由流式細胞術所量測。在一些實施例中，該抗體以介於0.6-1.4 nM之間的EC50結合人類MARCO，如藉由流式細胞術所量測。在一些實施例中，該抗體以約0.5、0.6、0.9、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5 nM之EC50結合人類MARCO，如藉由流式細胞術所量測。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體以小於或等於2、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1 nM之EC50結合小鼠MARCO，如藉由流式細胞術所量測。在一些實施例中，該抗體以介於0.6-1.4 nM之間的EC50結合小鼠MARCO，如藉由流式細胞術所量測。在一些實施例中，該抗體以約0.5、0.6、0.9、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5 nM之EC50結合小鼠MARCO，如藉由流式細胞術所量測。
在一些實施例中，本文中所提供之抗體不以大於或等於20 nM或更大之EC50結合人類MARCO，如藉由流式細胞術所量測。在一些實施例中，本文中所提供之抗體不以大於或等於3 nM或更大之EC50結合小鼠MARCO，如藉由流式細胞術所量測。
為了篩檢結合至目標抗體所結合之靶抗原(例如，MARCO)上之抗原決定基的抗體，可進行常規交叉阻斷分析，諸如 Antibodies, A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory, Harlow及David Lane編(1988)中所描述。替代地，或另外，可藉由此項技術中已知的方法進行抗原決定基作圖。
抗體之間的競爭可藉由測試抗體抑制或阻斷參考抗體與共同抗原之特異性結合的分析法來測定(參見例如Junghans等人，Cancer Res. 50:1495, 1990；Fendly等人，Cancer Research 50: 1550-1558；US 6,949,245)。若過量測試抗體(例如，至少2倍、5倍、10倍、20倍或100倍)抑制或阻斷參考抗體之結合達例如至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%，則測試抗體與參考抗體競爭，如在競爭性結合分析中所量測。藉由競爭分析法鑑定之抗體(競爭抗體)包括結合至與參考抗體相同之抗原決定基的抗體及結合至與參考抗體所結合之抗原決定基足夠鄰近之相鄰抗原決定基以發生空間位阻的抗體。舉例而言，可鑑定與本文中所描述之第一抗體競爭結合至MARCO之第二競爭抗體。在某些情況下，該第二抗體可阻斷或抑制第一抗體之結合達例如至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%，如在競爭性結合分析中所量測。在某些情況下，該第二抗體可置換該第一抗體超過50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%。
在一些實施例中，該抗體結合至MARCO之清除受體富半胱胺酸(SRCR)結構域。
在一些實施例中，該抗體結合至SRCR上之抗原決定基，該抗原決定基包含野生型人類MARCO (SEQ ID NO:363)之殘基Q452、Y472或K473中之至少一個。在一些實施例中，該抗體結合至SRCR上之抗原決定基，該抗原決定基包含野生型人類MARCO (SEQ ID NO:363)之殘基H505、D507、S509或E511中之至少一個。在一些實施例中，該抗體結合至SRCR上之抗原決定基，該抗原決定基包含野生型人類MARCO (SEQ ID NO:363)之殘基E450、Q452、Q487或T499中之至少一個。在一些實施例中，該抗體結合至SRCR上之抗原決定基，該抗原決定基包含野生型人類MARCO (SEQ ID NO:363)之殘基E450、Q452、Q487、T499、H505、D507、S509或E511中之至少一個。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段結合至以下殘基中之至少一個：SEQ ID NO: 363中所列出之MARCO之Q452、Y472、K473、E450、Q487、T499、H505、D507、S509或E511。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段結合至以下殘基中之至少兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個：SEQ ID NO: 363之Q452、Y472、K473、E450、Q487、T499、H505、D507、S509或E511。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段結合至以下殘基中之至少兩個：SEQ ID NO: 363之Q452、Y472、K473、E450、Q487、T499、H505、D507、S509或E511。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段結合至以下殘基中之至少三個：SEQ ID NO: 363之Q452、Y472、K473、E450、Q487、T499、H505、D507、S509或E511。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段結合至以下殘基中之至少四個：SEQ ID NO: 363之Q452、Y472、K473、E450、Q487、T499、H505、D507、S509或E511。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段至少結合至Q452。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段至少結合至Y472。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段至少結合至K473。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段至少結合至E450。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段至少結合至Q487。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段至少結合至T499。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段至少結合至H505。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段至少結合至D507。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段至少結合至S509。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段至少結合至E511。 功能
在一些實施例中，該抗體具有抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。當抗體結合至致病性或致腫瘤性靶細胞表面上之抗原時，可能發生ADCC。在其細胞表面上帶有Fc γ受體(FcγR或FCGR)之效應細胞，包括細胞毒性T細胞、自然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、嗜中性球、嗜酸性球、樹突狀細胞或單核球，識別並結合靶細胞所結合之抗體的Fc區。此類結合可觸發細胞內信號傳導途徑之活化，導致細胞死亡。在特定實施例中，該抗體之免疫球蛋白Fc區亞型(同型)包括人類IgG1及IgG3。如本文中所使用，ADCC係指細胞介導之反應，其中表現Fc受體(FcR)之非特異性細胞毒性細胞(例如自然殺手(NK)細胞、嗜中性球及巨噬細胞)識別靶細胞上之結合抗體，隨後導致靶細胞溶解。介導ADCC之初生細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現彙總於Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol9:457-92 (1991)第464頁之表3中。為了評定目標分子之ADCC活性，可進行活體外ADCC分析，諸如美國專利第5,500,362號或第5,821,337號中所描述之分析。可用於此類分析之效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。替代地，或另外，可在活體內，例如在動物模型，諸如Clynes等人， Proc. Natl. Acad. Sci. (USA)95:652-656 (1998)中所揭示之動物模型中評定目標分子之ADCC活性。
在一些實施例中，該抗體具有補體依賴性細胞毒性(CDC)活性。抗體誘導之CDC係經由經典補體級聯之蛋白質介導，並且係由補體蛋白Clq與該抗體結合觸發。與Clq結合之抗體Fc區可誘導補體級聯活化。在特定實施例中，該抗體之免疫球蛋白Fc區亞型(同型)包括人類IgG1及IgG3。如本文中所使用，CDC係指分子在補體存在下溶解標靶之能力。補體活化途徑係由補體系統之第一組分(C1q)同與同源抗原複合之分子(例如多肽(例如抗體))結合而引發。為了評定補體活化，可進行CDC分析，例如，如Gazzano-Santoro等人， J. Immunol. Methods202:163 (1996)中所描述。
在一些實施例中，抗體為促效性抗體。促效性抗體在該抗體結合細胞上表現之MARCO蛋白之後可誘導(例如，增加)表現MARCO之細胞之一或多種活性或功能。促效性抗體可結合至並活化表現MARCO之細胞，導致細胞增殖變化或改變抗原呈遞能力。促效性抗體可結合至並活化表現MARCO之細胞，觸發細胞內信號傳導途徑，導致細胞生長或凋亡改變。
在一些實施例中，抗體為拮抗性抗體。拮抗性抗體在該抗體結合細胞上表現之MARCO蛋白之後可阻斷(例如，降低)表現MARCO之細胞之一或多種活性或功能。舉例而言，該拮抗性抗體可結合至並阻斷配體結合至一或多種MARCO蛋白，防止細胞分化及增殖或改變抗原呈遞能力。該拮抗性抗體可結合至並防止MARCO蛋白被其配體活化，從而改變細胞內信號傳導途徑，由此有助於細胞生長及存活。
在一些實施例中，抗體為耗竭性抗體。耗竭性抗體為在接觸後經由該抗體與分子之其他免疫細胞相互作用來殺死表現MARCO之細胞的抗體。舉例而言，抗體當與帶有MARCO蛋白之細胞結合時可嚙合補體蛋白並誘導補體依賴性細胞溶解。抗體當與帶有MARCO蛋白之細胞結合時亦可觸髮帶有Fc受體之鄰近細胞藉由抗體依賴性細胞毒性(ADCC)將其殺死。
在一些實施例中，抗體為中和抗體，且該抗體中和表現MARCO之細胞的一或多種生物活性。在一些實施例中，MARCO蛋白表現於表現MARCO之細胞的表面上，且該抗體識別MARCO蛋白之細胞外結構域。
在一些實施例中，抗體對表現MARCO之細胞具有選擇性(優先結合至MARCO)。在某些實施例中，選擇性結合至表現MARCO之細胞的抗體具有0.0001 nM至1 μM之解離常數(Kd)範圍。在某些實施例中，抗體特異性結合至在來自不同物種之蛋白質間保守的MARCO蛋白上之抗原決定基。在另一實施例中，選擇性結合包括但不需要排他性結合。
在一個實施例中，與其標靶結合之抗MARCO抗體負責引起與其結合之表現MARCO之細胞的活體內耗竭。在一些實施例中，由成簇抗體誘導之效應蛋白可觸發多種反應，包括炎性細胞介素釋放、抗原產生調控、內吞作用或細胞殺死。在一個實施例中，該抗體能夠在活體內募集並活化補體或介導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)，或藉由結合Fc受體在活體內介導吞噬作用。該抗體亦可藉由在結合後誘導表現MARCO之細胞之凋亡或壞死來耗竭表現MARCO之細胞。
在一些實施例中，使表現MARCO之細胞失能係在活體外進行，並且係藉由以下達成：a) 藉由殺死表現MARCO之細胞；b) 磁珠耗竭表現MARCO之細胞；或c) 螢光活化細胞分選(FACS)分選表現MARCO之細胞。
在一些實施例中，抗體係結合或綴合至效應分子。在特定實施例中，抗體與選自由放射性核種、細胞毒素、化學治療劑、藥物、前藥、毒素、酶、免疫調節劑、抗血管生成劑、促凋亡劑、細胞介素、激素、寡核苷酸、反義分子、siRNA、二級抗體及二級抗體片段組成之群之至少一種治療劑結合。
在某些實施例中，抗體與藥物，例如毒素、化學治療劑、免疫調節劑或放射性同位素結合。若干用於製備ADC (抗體藥物結合物)之方法在此項技術中為已知的，並且描述於例如美國專利8,624,003 (罐法)、8,163,888 (一步法)及5,208,020 (兩步法)中。抗體或其抗原結合片段可結合至少一種抗原結合劑，包括放射性核種、細胞毒素、化學治療劑、藥物、前藥、毒素、酶、免疫調節劑、抗血管生成劑、促凋亡劑、細胞介素、激素、寡核苷酸、反義分子、siRNA、二級抗體及二級抗體片段。
在一些實施例中，抗體調節免疫反應。在一些實施例中，抗體增加免疫反應。在一些實施例中，抗體增強或引發免疫反應。 治療癌症之方法
在另一態樣中，本發明提供在個體中治療免疫相關疾患(例如癌症)之方法，該等方法包括向該個體投與有效量之包含抗MARCO抗體之組合物。在另一態樣中，本發明提供在個體中增強免疫反應之方法，該等方法包括向該個體投與有效量之包含抗MARCO抗體之組合物。
在一些實施例中，本文中所提供之方法可用於治療個體之免疫相關疾患。在一個實施例中，該個體為人類。
在一些實施例中，本文中所提供之方法(諸如增強免疫反應之方法)可用於治療癌症，且因而接受抗MARCO抗體之個體患有癌症。在一些實施例中，該癌症為實體癌。在一些實施例中，該癌症為液體癌。在一些實施例中，該癌症為免疫逃避性的。在一些實施例中，該癌症為免疫反應性的。在一些實施例中，該癌症表現IL-10。在一些實施例中，該癌症為缺氧性癌症。在特定實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、肺小細胞癌、腎癌、肝癌、腎細胞癌、子宮頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、結腸癌、神經母細胞瘤、乳癌、三陰性乳癌、基底樣乳癌、胃癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、小淋巴球性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、間皮瘤、胰臟癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、頭頸癌或頭頸鱗狀細胞癌(HNSC)。在一些實施例中，該癌症為結腸癌、乳癌、基底樣乳癌、卵巢癌或胃癌。
在一些實施例中，該治療導致癌症體積或尺寸減小。在一些實施例中，與投與該抗體之前的癌症體積相比，該治療在減小癌症體積方面為有效的。在一些實施例中，該治療導致癌症生長速率降低。在一些實施例中，與投與該抗體之前的癌症生長速率相比，該治療在降低癌症生長速率方面為有效的。在一些實施例中，該治療在消除癌症方面為有效的。
在一些實施例中，與非癌細胞相比，MARCO在癌症中以更高水準表現。在一些實施例中，與非癌細胞相比，IL-10在癌症中以更高水準表現。可藉由本領域中已知的任何技術評定MARCO及/或IL-10之水準，包括但不限於蛋白質分析或核酸分析，諸如FACS、西方墨點法、ELISA、免疫沈澱、免疫組織化學、單路免疫組織化學、多路免疫組織化學、流式細胞術、免疫螢光、放射免疫分析、點漬術、免疫偵測方法、表面電漿子共振、光譜法、質譜法、HPLC、qPCR、RT-qPCR、多路qPCR或RT-qPCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、Luminex、MSD及FISH，以及其組合。 組合療法
為了治療癌症，該抗MARCO抗體可與一或多種抑制免疫檢查點蛋白之抗體組合。尤其感興趣者為腫瘤細胞表面所呈現之免疫檢查點蛋白。在臨床癌症免疫療法之情形下研究最活躍之免疫檢查點受體，亦即細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 (CTLA4；亦稱為CD152)及程式性細胞死亡蛋白1 (PD1；亦稱為CD279)，皆為抑制性受體。阻斷此等受體中任一者之抗體之臨床活性蘊涵可在多個層面增強抗腫瘤免疫力，並且可在機械考量及臨床前模型之指導下智慧地設計組合策略。
PD-1之兩個配體為PD-1配體1 (PD-L1；亦稱為B7-H1及CD274)及PD-L2 (亦稱為B7-DC及CD273)。PD-L1表現於癌細胞上，並且藉由結合至其處於T細胞上之受體PD-1，其抑制T細胞活化/功能。阻斷PD-1與其處於癌細胞上之同源配體PD-L1及PD-L2相互作用之抑制劑可導致T細胞活化及功能增加，並防止癌細胞逃避免疫系統。
在一些實施例中，該免疫療法為干擾PD-1與PD-L1或PD-L2結合之劑。在一些實施例中，該免疫療法為抗PD1抗體。在一些實施例中，該免疫療法為抗PD-L1抗體。在一些實施例中，該免疫療法為抗PD-L2抗體。
各種PD-1、PD-L1及PD-L2抗體在此項技術中為已知的。在一些實施例中，額外治療劑為以下中之至少一種：阿特珠单抗(Atezolizumab) (PD-L1)、阿维鲁单抗(Avelumab) (PD-L1)、度伐鲁单抗(Durvalumab) (PD-L1)、尼沃魯單抗(Nivolumab) (PD-1)、派姆珠单抗(Pembrolizumab) (PD-1)、西米普利单抗(Cemiplimab) (PD-1)、伊匹單抗(Ipilimumab) (CTLA-4)、曲美木單抗(Tremelimumab) (CTLA-4)或其任何組合。
該額外治療劑可藉由任何適合之方式投與。在一些實施例中，本文中所提供之抗體及額外治療劑包括在相同醫藥組合物中。在一些實施例中，本文中所提供之抗體及額外治療劑包括在不同醫藥組合物中。
在本文中所提供之抗體及額外治療劑包括在不同醫藥組合物中之實施例中，該抗體之投與可在該額外治療劑之投與之前、同時及/或之後進行。 免疫調節方法
免疫抑制性M2樣MARCO表現細胞，諸如MARCO+腫瘤相關巨噬細胞(TAM)及MARCO+ mMDSC，在富含IL-10且缺氧之腫瘤微環境(TME)中上調。此等細胞抑制免疫細胞毒性活性。免疫抑制亦導致血管生成及轉移增加。
抗MARCO抗體可至少藉由介導MARCO+骨髓M2樣TAM再極化為M1樣TAM，以及mMDSC再極化為促炎性單核球來活化腫瘤內免疫力。此再極化可導致細胞介素、趨化介素及活化受體產生，進而導致T細胞、B細胞及NK細胞活化。骨髓M2樣TAM及mMDSC之再極化可活化T細胞、B細胞及NK細胞。一旦活化後，此等NK細胞、CD8+ T細胞、M1樣TAM及炎性單核球便可誘導腫瘤破壞。另外，可藉由減少M2樣TAM及免疫抑制性mMDSC來調節抗腫瘤免疫力。抗腫瘤免疫力亦可藉由增加抗原呈遞以及脾臟及淋巴結細胞活化來介導。抗MARCO抗體與骨髓巨噬細胞(MCM)結合可誘導淋巴結黏附及運動性變化，而抗MARCO抗體與脾臟邊緣區巨噬細胞(MZM)結合可導致黏附及運動性變化，從而導致潛在B細胞活化。
在一些實施例中，藉由以下來觀測MARCO+細胞之再極化：快速調節參與分子締合、酶活性、轉錄、轉譯及促炎性信號傳導之磷酸化信號傳導級聯(Src、SYK、NF-kB、PI3K/AKT、TLR、STAT6、IL2RA、CAMK、PKC、Raf1、TPL2、MAPK、細胞週期、存活、細胞黏附及遷移、細胞骨架重排)；改變吞噬作用、黏附、運動性及趨化性；在作為單一劑及與TLR促效劑組合時活化NF-kB報告活性；誘導促炎性細胞介素及趨化介素分泌，包括但不限於IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL7R、IL-12、IL12-p70、IL-15、IL-18、IL-27、IP-10、IFN-γ、TNFα、MIP1-α、MIP1-β、MIP-2、CSF2、CSF3、G-CSF、M-CSF、CCL3、CCL4、CCL5、CCL20、CCL24、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、gro-α、MCP-1、MCP-3、LIF、伊紅趨素；以及增加炎性體活化及吞噬作用。
如本文中所描述之MARCO抗體之投與方法可調節免疫反應。調節可為增加或減少免疫反應。在一些實施例中，調節是免疫反應的增加。
在一個態樣中，投與如本文中所描述之MARCO抗體可誘導促炎性分子，諸如細胞介素、趨化介素或骨髓細胞表現骨髓活化受體。通常，誘導之促炎性分子係以高於同型對照所達成之水準的水準存在。在一些實施例中，該等骨髓細胞為表現MARCO之(MARCO+)細胞。在一些實施例中，該等MARCO+骨髓細胞為單核球或巨噬細胞。在一些實施例中，該MARCO+巨噬細胞為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)或單核球源性巨噬細胞(MDM)。此等促炎性分子進而活化抗腫瘤免疫力，包括但不限於T細胞活化、T細胞增殖、T細胞分化、M1樣巨噬細胞活化、B細胞調控及NK細胞活化。因而，投與抗MARCO抗體可誘導多種抗腫瘤免疫機制，導致腫瘤破壞。
在另一態樣中，本文中提供在個體中增加免疫反應之方法，其包括向該個體投與有效量之包含抗MARCO抗體或其抗原結合片段之組合物。在一些實施例中，該在個體中增加免疫反應之方法包括向該個體投與結合至人類MARCO (SEQ ID NO:363)之SRCR結構域的抗體。在一些實施例中，該在個體中增加免疫反應之方法包括向該個體投與同參考抗體競爭結合至人類MARCO (SEQ ID NO:363)之抗體。在一些實施例中，該在個體中增加免疫反應之方法包括向該個體投與競爭結合至人類MARCO (SEQ ID NO:363)之抗體，其中該抗體結合人類MARCO (SEQ ID NO:363)之殘基Q452、Y472及K473中之至少一個。在一些實施例中，該在個體中增加免疫反應之方法包括向該個體投與競爭結合至人類MARCO (SEQ ID NO:363)之抗體，其中該抗體結合人類MARCO (SEQ ID NO:363)之殘基E450、Q452、Q487及T499中之至少一個。在一些實施例中，該在個體中增加免疫反應之方法包括向該個體投與競爭結合至人類MARCO (SEQ ID NO:363)之抗體，其中該抗體結合人類MARCO (SEQ ID NO:363)之殘基H505、D507、S509或E511中之至少一個。
在一些實施例中，該抗體係存在於進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物中。
在如本文中所描述增加免疫反應之任何及所有態樣中，特徵或功能之任何增加或減少或改變皆與未與抗MARCO抗體接觸之細胞相比較。
增加免疫反應既可為增強免疫反應，亦可為誘導免疫反應。舉例而言，增加免疫反應涵蓋開始或引發免疫反應，或者加速或放大進行中或現有免疫反應。在一些實施例中，該治療誘導免疫反應。在一些實施例中，該誘導之免疫反應為適應性免疫反應。在一些實施例中，該誘導之免疫反應為先天性免疫反應。在一些實施例中，該治療增強免疫反應。在一些實施例中，該增強之免疫反應為適應性免疫反應。在一些實施例中，該增強之免疫反應為先天性免疫反應。在一些實施例中，該治療增加免疫反應。在一些實施例中，該增加之免疫反應為適應性免疫反應。在一些實施例中，該增加之免疫反應為先天性免疫反應。在一些實施例中，該免疫反應係藉由投與抗MARCO抗體開始或引發。在一些實施例中，該免疫反應係藉由投與抗MARCO抗體來增強。
在另一態樣中，本申請案提供使細胞與抗MARCO抗體接觸，由此調節細胞免疫功能之方法。該調節可為增加免疫反應或使表現MARCO之細胞重新程式化。在一些實施例中，該調節為免疫功能增加。在一些實施例中，功能調節導致表現MARCO之骨髓細胞活化。在一些實施例中，功能調節導致表現MARCO之骨髓細胞重新程式化。
在一些實施例中，該等細胞為骨髓細胞。在一些實施例中，該等細胞為表現MARCO之細胞(MARCO+細胞)。在一些實施例中，該等MARCO+細胞為單核球、巨噬細胞、腫瘤相關巨噬細胞(TAM)及單核球源性巨噬細胞(MDM)中之一或多種。在一些實施例中，該MARCO+細胞為單核球。在一些實施例中，該MARCO+細胞為巨噬細胞。在一些實施例中，該MARCO+細胞為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)。在一些實施例中，該MARCO+細胞為單核球源性巨噬細胞(MDM)。在一些實施例中，使表現MARCO之細胞與MARCO抗體接觸誘導該細胞活化。
在一些實施例中，MARCO+細胞之功能調節導致該等細胞刺激天然及活化CD8+ T細胞之能力增加，例如，藉由增加表現MARCO之細胞將MHCI分子上之腫瘤抗原交叉呈遞至初始CD8+ T細胞之能力或藉由增加表現MARCO之細胞之細胞介素或趨化介素分泌。在一些實施例中，MARCO+細胞之功能調節導致該等細胞刺激天然及活化CD4+ T細胞之能力增加，例如，藉由增加表現MARCO之細胞將MHCII分子上之腫瘤抗原交叉呈遞至初始CD4+ T細胞之能力。在一些實施例中，該功能調節增強或增加了細胞產生細胞介素、趨化介素或者共刺激或活化受體之能力。在一些實施例中，該調節增加了MARCO+細胞之T細胞刺激功能，包括例如細胞觸發T細胞受體(TCR)信號傳導、T細胞增殖或T細胞細胞介素產生之能力。
在一些實施例中，該增加之免疫反應為細胞介素及趨化介素分泌。在一些實施例中，該MARCO抗體具有促效活性。在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該MARCO抗體誘導細胞中至少一種細胞介素或趨化介素之表現增加。在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該MARCO抗體誘導細胞中至少一種促炎性細胞介素或趨化介素之表現增加。在一些實施例中，該至少一種細胞介素或趨化介素係選自由以下組成之群：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL7R、IL-12、IL12-p70、IL-15、IL-18、IL-27、IP-10、IFN-γ、TNFα、MIP1-α、MIP1-β、MIP-2、CSF2、CSF3、G-CSF、M-CSF、CCL3、CCL4、CCL5、CCL20、CCL24、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、gro-α、MCP-1、MCP-3、LIF或伊紅趨素。在一些實施例中，該細胞介素或趨化介素為IL-2。在一些實施例中，該細胞介素或趨化介素為IL-12。在一些實施例中，與未處理之細胞或經同型對照抗體處理之細胞相比，該細胞介素或趨化介素分泌增加了約1-100倍、1倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1-10倍、10-20倍、20-30倍、30-40倍、40-50倍、50-60倍、60-70倍、70-80倍、80-90倍或90-100倍。在一些實施例中，該趨化介素為IL-2，且與未處理之細胞或經同型對照抗體處理之細胞相比，該分泌增加了約1-100倍、1倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1-10倍、10-20倍、20-30倍、30-40倍、40-50倍、50-60倍、60-70倍、70-80倍、80-90倍或90-100倍。在一些實施例中，該細胞介素為IL-12，且與未處理之細胞或經同型對照抗體處理之細胞相比，該分泌增加了約1-100倍、1倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1-10倍、10-20倍、20-30倍、30-40倍、40-50倍、50-60倍、60-70倍、70-80倍、80-90倍或90-100倍。
在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該MARCO抗體誘導細胞中至少一個基因之表現降低。在一些實施例中，該至少一個基因為ALK、MPB、TMEM37、NHSL2或SLC46A2。在一些實施例中，與未處理之細胞或經同型對照抗體處理之細胞相比，該基因降低了約1-100倍、1倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、1-10倍、10-20倍、20-30倍、30-40倍、40-50倍、50-60倍、60-70倍、70-80倍、80-90倍或90-100倍。
在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該MARCO抗體誘導炎性體活化。炎性體活化可藉由量測IL-1β及/或IL-18分泌來測定。
在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該MARCO抗體誘導骨髓M2樣TAM再極化為M1樣TAM，及/或mMDSC再極化為促炎性單核球。
在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該MARCO抗體增加了CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、MHCII 高單核球、MHCII 中單核球、邊緣區巨噬細胞、濾泡B細胞及/或紅髓巨噬細胞。
在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體減少TAM、嗜中性球、邊緣區B細胞、CD19+ B細胞及/或MHCII-單核球。
在一些實施例中，該MARCO抗體藉由改變腫瘤中之細胞骨架、肌動蛋白及肌肉以及細胞黏附相關途徑來調節運動性及/或吞噬作用變化。在一些實施例中，該MARCO抗體導致TME內之促炎性活化，包括M2向M1巨噬細胞重新程式化、吞噬作用及/或炎性體增加、NK細胞活化及/或T細胞活化。
在一些實施例中，該MARCO抗體調節淋巴結中之細胞信號傳導、細胞黏附、細胞骨架及運動性變化。在一些實施例中，該MARCO抗體結合至淋巴結中之骨髓巨噬細胞，並調節細胞黏附及運動性。
在一些實施例中，該MARCO抗體調節脾臟中之細胞黏附、細胞骨架、遷移、運動性、細胞信號傳導及B細胞活化。在一些實施例中，該MARCO抗體結合至脾臟中之邊緣區巨噬細胞並調節細胞黏附、運動性及B細胞活化。
在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該調節增加細胞黏附、細胞骨架及細胞遷移。在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該調節誘導脾臟中之B細胞成熟。在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該調節誘導細胞信號傳導途徑，包括細胞週期、T細胞受體、吞噬作用、自噬作用及wnt途徑。
在一些實施例中，該增強之免疫反應為抗腫瘤免疫細胞募集及活化。
在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該抗體誘導記憶免疫反應。一般而言，記憶免疫反應為在隨後暴露於免疫系統先前遇到之病原體或抗原時的保護性免疫反應。例示性記憶免疫反應包括感染或接種抗原之後的免疫反應。一般而言，記憶免疫反應係由諸如T細胞或B細胞之淋巴細胞介導。在一些實施例中，該記憶免疫反應為對癌症，包括癌細胞生長、增殖或轉移之保護性免疫反應。在一些實施例中，該記憶免疫反應抑制、預防或減少癌細胞生長、增殖或轉移。
在一些實施例中，與同型抗體相比，該MARCO抗體誘導或增加以下途徑中之至少一種或與以下相關之基因：脾臟中之B細胞成熟、肌動蛋白介導之細胞收縮途徑、激酶活化及活性途徑、Toll樣受體信號傳導途徑、TLR 4及9途徑、GTP酶結合及活性，及/或RAS-Rho信號轉導途徑。在一些實施例中，與同型抗體相比，該MARCO抗體誘導或增加以下途徑中之至少一種或與以下相關之基因：體液免疫反應、NK介導之免疫、NK活化、IL-2及IL-12產生、細胞殺死、效應過程調控、T細胞增殖、活化、分化、趨化及遷移、細胞-細胞黏附、吞噬作用及/或骨髓分化。
在一些實施例中，與同型抗體相比，該MARCO抗體誘導或增加以下途徑中之至少一種或與以下相關之基因：自然殺手細胞介導之細胞毒性、T細胞受體信號傳導途徑、JAK/STAT信號傳導途徑、細胞介素-細胞介素受體相互作用、IgA產生之腸免疫網路、白血球跨內皮遷移、趨化介素信號傳導途徑、造血細胞譜系、II型糖尿病及Fc-ε RI信號傳導途徑。在一些實施例中，與同型抗體相比，該MARCO抗體降低或抑制以下途徑中之至少一種或與以下相關之基因：同源重組、阿滋海默氏病(Alzheimer’s disease)、RNA聚合酶、精胺酸及脯胺酸代謝、檸檬酸循環(TCA循環)、卟啉及葉綠素代謝、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸降解、不飽和脂肪酸生物合成、N-聚醣生物合成及胺醯基tRNA生物合成。
在一些實施例中，與同型抗體相比，該MARCO抗體誘導或增加以下途徑中之至少一種或與以下相關之基因：細胞介素-細胞介素受體相互作用、自然殺手細胞介導之細胞毒性、原發性免疫缺乏症、趨化介素信號傳導途徑、造血細胞譜係、JAK/STAT信號傳導途徑、T細胞受體信號傳導途徑、IgA產生之腸免疫網路、神經活性配體受體相互作用及Fc-ε RI信號傳導途徑。在一些實施例中，與同型抗體相比，該MARCO抗體降低或抑制以下途徑中之至少一種或與以下相關之基因：糖解糖質新生、丙酸代謝、蛋白酶體、檸檬酸循環TCA循環、心肌收縮、阿滋海默氏病、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、氧化磷酸化、核醣體及帕金森氏病(Parkinson’s disease)。
在一些實施例中，與同型抗體相比，該MARCO抗體誘導或增加以下途徑中之至少一種或與以下相關之基因：磷脂醯肌醇信號傳導系統、點狀黏著、磷酸肌醇代謝、軸突導引、黏連結合、癌症中之途徑、肌動蛋白血球骨架調控、孕酮介導之卵母細胞成熟、ERBB信號傳導途徑及Wnt信號傳導途徑。在一些實施例中，與同型抗體相比，該MARCO抗體降低或抑制以下途徑中之至少一種或與以下相關之基因：胺醯基tRNA生物合成、溶酶體、組胺酸代謝、藥物代謝細胞色素p450、蛋白酶體、阿滋海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、氧化磷酸化及核醣體。
在一些實施例中，與同型抗體相比，該MARCO抗體誘導或增加以下途徑中之至少一種或與以下相關之基因：點狀黏著、磷脂醯肌醇信號傳導系統、神經滋養蛋白信號傳導途徑、胰島素信號傳導途徑、磷酸肌醇代謝、MAPK信號傳導途徑、癌症中之途徑、肌動蛋白血球骨架調控、ERBB信號傳導途徑及黏連結合。在一些實施例中，與同型抗體相比，該MARCO抗體降低或抑制以下途徑中之至少一種或與以下相關之基因：細胞色素p450對異生物質之代謝、造血細胞譜系、溶酶體、阿滋海默氏病、蛋白酶體、細胞介素-細胞介素受體相互作用、亨廷頓氏病、帕金森氏病、氧化磷酸化及核醣體。
在一些實施例中，與同型抗體相比，該MARCO抗體誘導或增加以下途徑中之至少一種或與以下相關之基因：ECM受體相互作用、點狀黏著、緊密連接、黏連結合、蛋白酶體、補體及凝固級聯、細胞黏附分子及CAM、癌症中之途徑、致心律失常性右心室心肌病ARVC、Wnt信號傳導途徑、肌動蛋白骨架調控、軸突導引、亨廷頓氏病、致病性大腸桿菌感染、阿滋海默氏病、白血球跨內皮遷移、細胞介素-細胞介素受體相互作用、基底細胞癌、黑色素生成及刺猬信號傳導途徑。在一些實施例中，與同型抗體相比，該MARCO抗體降低或抑制以下途徑中之至少一種或與以下相關之基因：細胞週期、胺醯基tRNA生物合成、錯配修復、糖基磷脂醯肌醇GPI錨生物合成、甘油磷脂代謝及同源重組。
在一些實施例中，與同型抗體相比，該MARCO抗體誘導或增加以下途徑中之至少一種或與以下相關之基因：細胞週期、蛋白酶體、T細胞受體信號傳導途徑、DNA複製、泛素介導之蛋白水解、肌動蛋白血球骨架調控、黏連結合、致病性大腸桿菌感染、基礎轉錄因子、磷酸戊糖途徑、Fc γ R介導之吞噬作用、神經滋養蛋白信號傳導途徑、自噬作用調控、糖解糖質新生、卵母細胞減數分裂、慢性骨髓性白血病、檸檬酸循環TCA循環、Wnt信號傳導途徑、P53信號傳導途徑及自然殺手細胞介導之細胞毒性。在一些實施例中，與同型抗體相比，該MARCO抗體降低或抑制以下途徑中之至少一種或與以下相關之基因：ABC轉運蛋白、糖基磷脂醯肌醇GPI錨生物合成、RNA聚合酶、核醣體、花生四烯酸代謝、甘油磷脂代謝。
在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該MARCO抗體誘導IL-2-STAT5信號傳導、NF-kB信號傳導、TLR信號傳導、黏附及運動性信號傳導、細胞骨架重排信號傳導、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IL-6-JAK-STAT3信號傳導、SYK信號傳導、MAPK信號傳導、TPL2信號傳導、鈣信號傳導、IFNγ反應或IFNα反應、補體、炎性反應途徑或同種異體移植物排斥反應途徑。
在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該MARCO抗體降低氧化磷酸化、mTOR信號傳導、未摺疊蛋白反應、膽固醇穩態、脂肪酸代謝、myc標靶、糖解途徑、細胞週期途徑、細胞存活、細胞黏附、E2F標靶途徑、缺氧、PI3K-AKT信號傳導途徑、Src信號傳導途徑、PKC信號傳導途徑、上皮向間質轉化信號傳導途徑、氧化磷酸化或MAPK信號傳導途徑。
在一些實施例中，與同型對照抗體相比，該MARCO抗體誘導腫瘤細胞中至少一種促炎性或活化基因之表現增加。在一些實施例中，該MARCO抗體誘導或增加以下基因中至少一個之表現：Klrk1、Nrc1、Prf1、Cd40、Cd8α、Nod2、Tlr4、Tnf、Nlrp3、Cd274、Clec9α、Cd200r3、Il-27、Cxcl9、Cxcl10或Cxcl12。
在一些實施例中，該MARCO抗體增加脾臟及/或腫瘤中之CD8+ T細胞、CD4+T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、MHCII+巨噬細胞、MHCII高單核球及/或MHCII中單核球。
在一些實施例中，該MARCO抗體增加脾臟及/或腫瘤中之巨噬細胞、邊緣區巨噬細胞、濾泡B細胞及/或紅髓巨噬細胞。
在一些實施例中，該MARCO抗體減少脾臟及/或腫瘤中之TAM、腫瘤相關嗜中性球、漿B細胞、邊緣區B細胞、CD19+ B細胞、MHCII-單核球及/或MHCII-巨噬細胞。
在一些實施例中，趨化介素、細胞介素、基因或途徑之表現水準係藉由核酸或蛋白質分析法來偵測。例示性核酸或蛋白質分析法包括但不限於FACS、西方墨點法、ELISA、免疫沈澱、免疫組織化學、單路免疫組織化學、多路免疫組織化學、免疫螢光、放射免疫分析、點漬術、免疫偵測方法、HPLC、表面電漿子共振、光譜法、質譜法、qPCR、RT-qPCR、多路qPCR或RT-qPCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、Luminex、MSD及FISH，以及其組合。
在一些實施例中，該MARCO抗體在結合至MARCO+細胞後誘導細胞黏附、細胞骨架、趨化性及細胞遷移變化。
在一些實施例中，該抗體使MARCO+細胞之細胞表面上之MARCO與MARCO交聯。在一些實施例中，該接觸係在活體外進行。在一些實施例中，該接觸係在活體內進行。在一些特定實施例中，該接觸係在人類活體內進行。在一些實施例中，該接觸係藉由投與抗MARCO抗體來實現。在一些實施例中，接受該抗體之個體(諸如人類)患有癌症。 失能、殺死或耗竭表現 MARCO 之細胞的方法
在一個態樣中，本申請案提供使細胞與抗MARCO抗體(諸如人類或人類化抗體)接觸，由此使表現MARCO之細胞失能的方法。使表現MARCO之細胞失能亦涵蓋殺死及/或耗竭表現MARCO之細胞。
在另一態樣中，本申請案提供使表現MARCO之細胞與抗MARCO抗體接觸，由此導致表現MARCO之細胞失能的方法。
在一些實施例中，該等表現MARCO之細胞為骨髓細胞。在一些實施例中，該等表現MARCO之細胞為單核球或巨噬細胞中之一或多種。在一些實施例中，該等表現MARCO之細胞為TAM細胞及單核球源性巨噬細胞(MDM)中之一或多種。在一些實施例中，該等表現MARCO之細胞為單核球骨髓源性抑制細胞(mMDSC)。
在一些實施例中，本申請案提供使表現MARCO之細胞失能的方法，該等方法包括使表現MARCO之細胞與MARCO抗體接觸，從而殺死表現MARCO之細胞。失能係指致使細胞部分或完全無功能。在一些實施例中，使細胞失能誘導該等細胞生長停滯。在一些實施例中，使細胞失能導致該等細胞凋亡。在一些實施例中，使細胞失能導致該等細胞溶解，例如藉由補體依賴性細胞毒性(CDC)或抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。在一些實施例中，使表現MARCO之細胞失能導致該等細胞壞死。在一些實施例中，使表現MARCO之細胞失能誘導該等細胞生長停滯。在一些實施例中，使表現MARCO之細胞失能導致該等細胞不活化。在一些實施例中，使表現MARCO之細胞失能中和了該等細胞中MARCO蛋白之活性。在一些實施例中，使表現MARCO之細胞失能導致該等細胞增殖減少。在一些實施例中，使表現MARCO之細胞失能導致該等細胞分化。在一些實施例中，使表現MARCO之細胞失能降低了該等細胞充當抑制性抗原呈遞細胞之能力或增加了該等細胞充當活化性抗原呈遞細胞之能力。在一些實施例中，使表現MARCO之細胞失能導致該等細胞在腫瘤組織或腫瘤微環境(TME)內之錯誤定位。在一些實施例中，使表現MARCO之細胞失能導致該等細胞在腫瘤組織或腫瘤微環境內之空間組織改變。在一些實施例中，使表現MARCO之細胞失能導致該等細胞在腫瘤組織或TME內之時間表現改變。在一些實施例中，該方法進一步包括移除該等表現MARCO之細胞。
在如本文中所描述使表現MARCO之細胞失能之任何及所有態樣中，特徵或功能之任何增加或減少或改變皆與未與抗MARCO抗體接觸之細胞相比較。
在另一態樣中，本申請案提供使表現MARCO之細胞與抗MARCO抗體接觸，由此調節表現MARCO之細胞之功能的方法。該調節可為以下中之任一或多種。在一些實施例中，該等表現MARCO之細胞為單核球、巨噬細胞、TAM及MDM中之一或多種。在一些實施例中，該等細胞之功能調節導致該等細胞刺激天然及活化CD8+ T細胞之能力增加，例如，藉由增加表現MARCO之細胞將MHCI分子上之腫瘤抗原交叉呈遞至初始CD8+ T細胞之能力。在一些實施例中，該等表現MARCO之細胞之功能調節導致該等細胞刺激天然及活化CD4+ T細胞之能力增加，例如，藉由增加表現MARCO之細胞將MHCII分子上之腫瘤抗原交叉呈遞至初始CD4+ T細胞之能力。在一些實施例中，該調節增加了骨髓細胞之T細胞刺激功能，包括例如細胞觸發T細胞受體(TCR)信號傳導、T細胞增殖或T細胞細胞介素產生之能力。在一些實施例中，該功能調節增強或增加了細胞產生細胞介素、趨化介素或者共刺激或活化受體之能力。
在如本文中所描述降低表現MARCO之細胞之功能的任何及所有態樣中，特徵或功能之任何增加或減少或改變皆與未與抗MARCO抗體接觸之細胞相比較。
在一些實施例中，本申請案提供殺死(亦稱為誘導細胞死亡)表現MARCO之細胞的方法，該等方法包括使該等表現MARCO之細胞與抗MARCO抗體接觸，從而殺死該等表現MARCO之細胞。在一些實施例中，該殺死相對於未與抗MARCO抗體接觸之表現MARCO之細胞有所增加。在一些實施例中，該接觸在表現MARCO之細胞中誘導細胞凋亡。在一些實施例中，該等表現MARCO之細胞在包含表現MARCO之細胞及非表現MARCO之細胞的免疫細胞群體中。在一些實施例中，該方法進一步包括移除該等表現MARCO之細胞。在一些實施例中，10%-100%細胞被殺死。在一些實施例中，至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%細胞被殺死。
在一些實施例中，該等表現MARCO之細胞在數目方面減少。在一些實施例中，該等表現MARCO之細胞被殺死，例如藉由壞死或細胞凋亡。在一些實施例中，該等表現MARCO之細胞經誘導以經歷生長停滯。在一些實施例中，該等表現MARCO之細胞不再增殖。在一些實施例中，該等表現MARCO之細胞之空間定位被改變，且比率在TME之特定區域中有所增加。在一些實施例中，該等表現MARCO之細胞之時間表現被改變，且比率在腫瘤發展過程中之特定時間有所增加。 其他方法 測定 MARCO 之表現
本文中亦提供治療個體癌症或調節免疫反應之方法，該等方法包括：測定或已測定個體之MARCO表現；及向該個體投與或已投與結合至MARCO之經分離抗體或抗原結合片段。
在一些實施例中，該方法進一步包括測定或已測定來自該個體之生物樣品中之MARCO表現水準。在一些實施例中，該生物樣品包括但不限於體液、組織樣品、器官樣品、尿液、糞便、血液、唾液、CSF及其任何組合。在一些實施例中，該生物樣品來源於腫瘤組織。在一些實施例中，MARCO表現水準包括MARCO之mRNA表現水準。在一些實施例中，MARCO表現水準包括MARCO之蛋白質表現水準。在一些實施例中，MARCO表現水準係使用選自由以下組成之群的方法在樣品中進行偵測：FACS、西方墨點法、ELISA、免疫沈澱、免疫組織化學、單路免疫組織化學、多路免疫組織化學、免疫螢光、放射免疫分析、點漬術、免疫偵測方法、HPLC、表面電漿子共振、光譜法、質譜法、qPCR、RT-qPCR、多路qPCR或RT-qPCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、Luminex、MSD及FISH，以及其組合。
在一些態樣中，本文中提供測定來自個體之樣品中MARCO蛋白之表現水準的方法，該等方法包括使該樣品與抗MARCO抗體接觸並進行免疫組織化學分析。在一些實施例中，該抗體包括RDM5、RDM9、PI-3010.15、PI-3010.25或PI-3030.41。
在本文中所描述之用於偵測及/或定量之實施例中，該抗MARCO抗體結合至MARCO蛋白，但未必影響生物反應，諸如ADCC，儘管其可能對生物反應有影響。在一些實施例中，該抗體結合至可溶性MARCO。
在另一態樣中，本發明提供鑑定可響應於免疫療法(例如用抗MARCO抗體)之個體以治療免疫相關疾患(例如癌症)的方法，該等方法包括：偵測來自該個體之生物樣品中之MARCO表現水準；及基於MARCO表現水準確定該個體是否可響應於免疫療法，其中該個體之MARCO水準相對於健康個體之MARCO水準有所升高指示該個體可響應於免疫療法。在一些實施例中，已測定該個體之MARCO表現。在一些實施例中，此等方法亦可用於診斷個體之免疫相關疾患(例如癌症)並且係基於MARCO表現水準，其中該個體之MARCO水準相對於健康個體之MARCO水準有所升高指示該個體患有癌症。在一些實施例中，MARCO表現水準包括MARCO之mRNA表現水準。在其他實施例中，MARCO表現水準包括MARCO之蛋白質表現水準。在一些實施例中，使用核酸或蛋白質分析法偵測樣品中之MARCO表現水準。例示性核酸或蛋白質分析法包括但不限於FACS、西方墨點法、ELISA、免疫沈澱、免疫組織化學、單路免疫組織化學、多路免疫組織化學、免疫螢光、放射免疫分析、點漬術、免疫偵測方法、HPLC、表面電漿子共振、光譜法、質譜法、qPCR、RT-qPCR、多路qPCR或RT-qPCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術、Luminex、MSD及FISH，以及其組合。在此等實施例中，該抗MARCO抗體結合至MARCO蛋白，但未必影響生物反應，諸如ADCC。在一些實施例中，該生物樣品來源於腫瘤組織。在一些實施例中，該生物樣品包括但不限於體液、組織樣品、器官樣品、尿液、糞便、血液、唾液、CSF及其任何組合。
在一些實施例中，該分析為免疫組織化學分析，且該抗體包括RDM5、RDM9、PI-3010.15、PI-3010.25或PI-3030.41。 投與方法
在一些實施例中，該抗MARCO抗體係經靜脈內、肌肉內、皮下、局部、經口、經皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、心室內或鼻內投與。可投與有效量之抗MARCO抗體以治療癌症。抗MARCO抗體之適當劑量可基於欲治療之癌症類型、抗MARCO抗體之類型、癌症之嚴重程度及病程、個體之臨床狀況、個體之臨床病史及對治療之反應，以及主治醫師之判斷來確定。 製備方法
可使用例如美國專利第4,816,567號中所描述之重組方法及組合物來產生本文中所描述之抗體。
在一個實施例中，提供編碼本文中所描述之抗體的經分離核酸。此類核酸可編碼包含抗體VL之胺基酸序列及/或包含抗體VH之胺基酸序列(例如，抗體之輕鏈及/或重鏈)或包含單結構域抗體之VHH的胺基酸序列。在另一實施例中，提供一或多種包含此類核酸之載體(例如，表現載體)。在一個實施例中，該核酸係設於多順反子載體中。在另一實施例中，提供包含此類核酸之宿主細胞。在一個此類實施例中，宿主細胞包含(例如，經轉形而具有)：(1)包含編碼包含抗體之VL之胺基酸序列及包含抗原結合多肽構築體之VH之胺基酸序列的核酸的載體，或(2)包含編碼包含抗原結合多肽構築體之VL之胺基酸序列的核酸的第一載體及包含編碼包含抗原結合多肽構築體之VH之胺基酸序列的核酸的第二載體。在一個實施例中，該宿主細胞為真核細胞，例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，或人胚腎(HEK)細胞，或淋巴樣細胞(例如，Y0、NS0、Sp20細胞)。在一個實施例中，提供一種製造抗體之方法，其中該方法包括在適合表現抗體之條件下培養如以上所提供之包含編碼該抗體之核酸的宿主細胞，以及視情況自宿主細胞(或宿主細胞培養基)回收該抗體。
為了重組產生抗體，分離編碼抗體之核酸(例如，如以上所描述)並插入一或多個載體中以用於在宿主細胞中進一步選殖及/或表現。可使用習知程序(例如，藉由使用能夠特異性結合至編碼抗體重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸探針)容易地分離此類核酸並定序。
術語「實質上經純化」係指本文中所描述之構築體或其變異體可能實質上或本質上不含其天然存在環境中所發現之通常伴隨或與蛋白質相互作用之組分，亦即，在重組產生之異源多聚體之情況下，某些實施例中實質上不含細胞材料之天然細胞或宿主細胞包括具有小於約30%、小於約25%、小於約20%、小於約15%、小於約10%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%或小於約1% (以乾重計)污染蛋白質之蛋白質製劑。當異源多聚體或其變異體係由宿主細胞重組產生時，在某些實施例中，蛋白質係以細胞乾重計以約30%、約25%、約20%、約15%、約10%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%或更少存在。當異源多聚體或其變異體係由宿主細胞重組產生時，在某些實施例中，蛋白質係以細胞乾重計以約5 g/L、約4 g/L、約3 g/L、約2 g/L、約1 g/L、約750 mg/L、約500 mg/L、約250 mg/L、約100 mg/L、約50 mg/L、約10 mg/L或約1 mg/L或更少存在於培養基中。在某些實施例中，藉由本文中所描述之方法產生之「實質上經純化之」異源多聚體具有至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%之純度水準，特定言之，至少約75%、80%、85%之純度水準，更特定言之，至少約90%之純度水準、至少約95%之純度水準、至少約99%或更高之純度水準，如藉由諸如SDS/PAGE分析、RP-HPLC、SEC及毛細管電泳之適當方法所測定。
用於選殖或表現抗體編碼載體之適合宿主細胞包括本文中所描述之原核或真核細胞。
「重組宿主細胞」或「宿主細胞」係指包括外源聚核苷酸之細胞，與用於插入之方法無關，例如直接攝取、轉導、f-交配或此項技術中已知的其他用於產生重組宿主細胞之方法。外源聚核苷酸可維持為非整合載體，例如質體，或替代地，可整合至宿主基因組中。宿主細胞可包括CHO、CHO衍生物、NS0、Sp2O、CV-1、VERO-76、HeLa、HepG2、Per.C6或BHK。
如本文中所使用，術語「真核生物」係指屬於真核生物系統發育域之生物體，諸如動物(包括但不限於哺乳動物、昆蟲、爬行動物、鳥類等)、纖毛蟲、植物(包括但不限於單子葉植物、雙子葉植物、藻類等)、真菌、酵母、鞭毛類、微胞子目、原生生物等。
如本文中所使用，術語「原核生物」係指原核生物體。舉例而言，非真核生物體可屬於真細菌(包括但不限於大腸桿菌(Escherichia coli)、嗜熱棲熱菌(Thermus thermophilus)、嗜熱脂肪桿菌(Bacillus stearothermophilus)、螢光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、惡臭假單胞菌(Pseudomonas putida)等)系統發育域，或古細菌(包括不限於詹氏甲烷球菌(Methanococcus jannaschii)、嗜熱自養甲烷桿菌(Methanobacterium thermoautotrophicum)、諸如火山嗜盐菌(Haloferax volcanii)及鹽桿菌屬NRC-1之鹽桿菌(Halobacterium)、嗜热古菌(Archaeoglobus fulgidus)、激烈火球菌(Pyrococcus furiosus)、超嗜热火球菌(Pyrococcus horikoshii)、嗜热泉生古菌(Aeuropyrum pernix)等)系統發育域。
舉例而言，抗體可在細菌中產生，尤其當不需要糖基化及Fc效應子功能時。關於在細菌中表現抗體片段及多肽，參見例如美國專利第5,648,237號、第5,789,199號及第5,840,523號。(亦參見Charlton, Methods in Molecular Biology, 第248卷(B.K.C. Lo編, Humana Press, Totowa, N.J., 2003), 第245-254頁，其描述在大腸桿菌中表現抗體片段。)表現之後，抗體可呈可溶級分形式自細菌細胞漿分離並且可進一步純化。
除原核生物以外，諸如絲狀真菌或酵母之真核微生物亦為抗體編碼載體之適合選殖或表現宿主，包括糖基化途徑已「人類化」，從而產生具有部分或完全人類糖基化模式之抗體的真菌及酵母菌株。參見Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004)，及Li等人，Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)。
用於表現糖基化抗體之適合宿主細胞亦來源於多細胞生物體(無脊椎動物及脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑定許多桿狀病毒株，其可與昆蟲細胞聯合使用，尤其用於轉染草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)細胞。
植物細胞培養物亦可用作宿主。參見例如美國專利第5,959,177號、第6,040,498號、第6,420,548號、第7,125,978號及第6,417,429號(描述用於在轉殖基因植物中產生抗體之PLANTIBODIES™技術)。
脊椎動物細胞亦可用作宿主。例如，適於在懸浮液中生長之哺乳動物細胞株可能適用。其他可用哺乳動物宿主细胞株之實例為由SV40轉型之猴腎CV1細胞株(COS-7)；人胚腎細胞株(293或293細胞，如Graham等人，J. Gen Virol. 36:59 (1977)所描述)；幼倉鼠腎細胞(BHK)；小鼠支援細胞(TM4細胞，如Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)中所描述)；猴腎細胞(CV1)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76)；人類子宮頸癌細胞(HELA)；犬腎細胞(MDCK；水牛鼠肝細胞(BRL 3A)；人肺細胞(W138)；人肝細胞(Hep G2)；小鼠乳房腫瘤(MMT 060562)；TRI細胞，如Mather等人，Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)中所描述；MRC 5細胞；以及FS4細胞。其他可用哺乳動物宿主细胞株包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，包括DHFR-CHO細胞(Urlaub等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))；及骨髓瘤细胞株，諸如Y0、NS0及Sp2/0。關於適用於抗體產生之某些哺乳動物宿主细胞株之綜述，參見例如Yazaki及Wu, Methods in Molecular Biology, 第248卷(B.K.C. Lo編, Humana Press, Totowa, N.J.), 第255-268頁(2003)。
在一個實施例中，本文中所描述之抗體係藉由以下方法在穩定哺乳動物細胞中產生，該方法包括：用預定比率之編碼抗體之核酸轉染至少一種哺乳動物細胞；以及在該至少一種哺乳動物細胞中表現該核酸。在一些實施例中，在瞬時轉染實驗中測定核酸之預定比率以確定使表現產物中抗體百分比最高之輸入核酸相對比率。
在一些實施例中為在如本文中所描述之穩定哺乳動物細胞中產生抗體之方法，其中與單體重鏈或輕鏈多肽或其他抗體相比，該至少一種穩定哺乳動物細胞之表現產物包含更大百分比之所要糖基化抗體。
在一些實施例中為在本文中所描述之穩定哺乳動物細胞中產生糖基化抗體之方法，該方法包括鑑定及純化所要糖基化抗體。在一些實施例中，該鑑定係藉由液相色譜法及質譜法之一或二者來進行。
若需要，則可在表現之後純化或分離抗體。可用熟習此項技術者已知的多種方式分離或純化蛋白質。標準純化方法包括在大氣壓或高壓下使用諸如FPLC及HPLC之系統進行層析技術，包括離子交換層析、疏水性相互作用層析、親和層析、篩檢層析或凝膠過濾層析以及逆相層析。純化方法亦包括電泳、免疫、沈澱、透析及聚焦層析技術。超濾及滲濾技術連同蛋白質濃縮亦為可用的。如此項技術中眾所周知，多種天然蛋白質結合Fc及抗體，且此等蛋白質可用於本發明以純化抗體。例如，細菌蛋白A及G結合至Fc區。同樣，細菌蛋白L結合至一些抗體之Fab區。純化通常可藉由特定融合搭配物來啟用。舉例而言，若採用GST融合，則可使用麩胱甘肽樹脂來純化抗體，若採用His標籤，則使用Ni+2親和層析來純化抗體，或者若使用旗標標籤(flag-tag)，則使用固定化抗旗標抗體來純化抗體。關於適合之純化技術之一般指導，參見例如以引用之方式整體併入之Protein Purification: Principles and Practice, 第3版, Scopes, Springer-Verlag, NY, 1994，該文獻係以引用之方式整體併入。必需純化程度視抗體之用途而定。在一些情況下，不必純化。
在某些實施例中，使用陰離子交換層析法純化抗體，包括但不限於在Q-sepharose、DEAE sepharose、poros HQ、poros DEAF、Toyopearl Q、Toyopearl QAE、Toyopearl DEAE、Resource/Source Q及DEAE、Fractogel Q及DEAE管柱上進行之層析。
在特定實施例中，本文中所描述之蛋白質係使用陽離子交換層析進行純化，包括但不限於SP-sepharose、CM sepharose、poros HS、poros CM、Toyopearl SP、Toyopearl CM、Resource/Source S及CM、Fractogel S及CM管柱及其等效物及相當物。
另外，本文中所描述之抗體可使用此項技術中已知的技術化學合成(例如，參見Creighton, 1983, Proteins: Structures and Molecular Principles, W. H. Freeman & Co., N.Y，以及Hunkapiller等人，Nature, 310:105-111 (1984))。例如，可藉由使用肽合成儀來合成對應於多肽片段之多肽。此外，需要時，可將非經典胺基酸或化學胺基酸類似物作為取代或添加引入多肽序列中。非經典胺基酸包括但不限於常見胺基酸之D-異構體、2,4-二胺基丁酸、α-胺基異丁酸、4-胺基丁酸、Abu、2-胺基丁酸、g-Abu、e-Ahx、6-胺基己酸、Aib、2-胺基異丁酸、3-胺基丙酸、鳥胺酸、正白胺酸、正纈胺酸、羥脯胺酸、肌胺酸、瓜胺酸、高瓜胺酸、半胱胺酸、三級丁基甘胺酸、三級丁基丙胺酸、苯甘胺酸、環己丙胺酸、丙胺酸、氟胺基酸、設計者胺基酸，諸如甲基胺基酸、C-甲基胺基酸、N-甲基胺基酸及一般胺基酸類似物。此外，胺基酸可為D (右旋)或L (左旋)。 醫藥組合物
本發明亦涵蓋治療免疫相關疾病(例如，癌症)之方法。本發明之該方法包括投與治療有效量之抗MARCO抗體或抗原結合片段。MARCO抗體或抗原結合片段可調配於醫藥組合物中。除一或多種抗MARCO抗體或抗原結合片段以外，此等組合物亦可包含醫藥學上可接受之賦形劑、載體、緩衝劑、穩定劑或熟習此項技術者熟知的其他材料。此類材料應無毒且不應干擾活性成分之效力。載劑或其他材料之確切性質可視投與途徑，例如口服、靜脈內、皮膚或皮下、經鼻、肌肉內、腹膜內途徑而定。
用於口服投與之醫藥組合物可為錠劑、膠囊、粉劑或液體形式。錠劑可包括固體載劑，諸如明膠或佐劑。液體醫藥組合物通常包括液體載劑，諸如水、石油、動物或植物油、礦物油或合成油。可包括生理鹽水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二醇，諸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。
對於靜脈內、皮膚或皮下注射，或疾患部位注射，活性成分將呈具有適合之pH、等滲性及穩定性之非經腸可接受之水溶液形式。相關熟習此項技術者能夠使用例如等滲媒劑，諸如氯化鈉注射液、林格氏注射液、乳酸林格氏注射液來製備適合之溶液。根據需要，可包括防腐劑、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑及/或其他添加劑。
無論給與個體本發明之多肽、抗體或抗原結合片段或其他醫藥學可用之化合物，投與較佳皆以「治療有效量」或「預防有效量」(視情況而定，但預防可被視為治療)進行，此足以對個體顯示益處。實際投與量、投與速率及時程將視所治療之蛋白質聚集疾病之性質及嚴重程度而定。治療處方，例如劑量決定等，在全科醫師及其他醫師之職責範圍內，且通常考慮欲治療之疾病、個別患者之狀況、遞送部位、投與方法及從業者已知的其他因素。以上所提及之技術及方案之實例可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版, Osol, A. (編), 1980。
組合物可單獨或與其他治療組合同時或順序投與，視欲治療之疾患而定。 套組及製品
本申請案提供包含本文中所描述之抗體組合物中之任一或多種的套組。在一些實施例中，該等套組進一步含有選自二級抗體、免疫組織化學分析試劑、醫藥學上可接受之賦形劑及說明書中之任一種及其任何組合的組分。在一個特定實施例中，該套組包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文中所描述之抗體組合物中之任一或多種以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本申請案亦提供包含本文中所描述之抗體組合物或套組中之任一種的製品。製品之實例包括小瓶(包括密封小瓶)。 其他實施例
在一個態樣中，本文中提供結合至具有膠原結構之人類巨噬細胞受體(MARCO) (SEQ ID NO:384)並與參考抗體競爭結合的經分離抗體或其抗原結合片段，其中該參考抗體包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中： CDR-H1包含序列GFSLTSYHVS (SEQ ID NO: 2)， CDR-H2包含序列AIWTGGSIA (SEQ ID NO: 3)， CDR-H3包含序列DLSDYYSSYTSFDY (SEQ ID NO: 4)， CDR-L1包含序列ASEGISNDLA (SEQ ID NO: 431)或XASEGISNDLA (SEQ ID NO: 383)，其中X為精胺酸(R)或白胺酸(L)， CDR-L2包含序列AASRLQD (SEQ ID NO: 8)，且 CDR-L3包含序列QQSYKYPLT (SEQ ID NO: 9)。
在一些實施例中，CDR-L1包含序列ASEGISNDLA (SEQ ID NO: 431)。
在一些實施例中，CDR-L1包含序列RASEGISNDLA (SEQ ID NO: 27)。
在一些實施例中，該VH序列包含SEQ ID NO: 61中所示之VH序列；且該VL序列包含SEQ ID NO: 66中所示之VL序列。
在一些實施例中，該VH序列包含SEQ ID NO: 111中所示之VH序列；且該VL序列包含SEQ ID NO: 116中所示之VL序列。
在一些實施例中，該VH序列包含SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、434、444或474中所示之VH序列。
在一些實施例中，該VL序列包含SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、57、66、76、86、96、106、116、126、136、439、449或479中所示之VL序列。
在一些實施例中，該VH序列包含SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、434、444或474中所示之VH序列，且該VL序列包含SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、57、66、76、86、96、106、116、126、136、439、449或479中所示之VL序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 65中所示之重鏈序列；及如SEQ ID NO: 70中所示之輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含如SEQ ID NO: 115中所示之重鏈序列；及如SEQ ID NO: 120中所示之輕鏈序列。
在一些實施例中，該抗體包含選自SEQ ID NO: 5、15、125、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、145、438、448及478中所示之序列的重鏈序列，以及選自SEQ ID NO: 10、20、30、40、50、6、70、80、90、100、110、120、130、140、443、453及483中所示之序列的輕鏈序列。
在一些實施例中，該VH序列由SEQ ID NO: 61中所示之VH序列組成；且該VL序列由SEQ ID NO: 66中所示之VL序列組成。
在一些實施例中，該VH序列由SEQ ID NO: 111中所示之VH序列組成；且該VL序列由SEQ ID NO: 116中所示之VL序列組成。
在一些實施例中，該VH序列由選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、434、444或474中所示之序列的VH序列組成，且該VL序列由選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、57、66、76、86、96、106、116、126、136、439、449或479中所示之序列的VL序列組成。
在一些實施例中，該抗體包含重鏈及輕鏈，其中重鏈序列由SEQ ID NO: 65中所示之重鏈序列組成，且輕鏈序列由SEQ ID NO: 70中所示之輕鏈序列組成。
在一些實施例中，該抗體包含重鏈及輕鏈，其中重鏈序列由SEQ ID NO: 115中所示之重鏈序列組成，且輕鏈序列由SEQ ID NO: 120中所示之輕鏈序列組成。
在一些實施例中，該抗體包含人類Fc區。
在一些實施例中，該人類Fc區為野生型人類IgG1 Fc。
在一些實施例中，該抗體包含野生型人類IgG1 Fc，並且其中該VH序列包含SEQ ID NO: 61中所示之VH序列，且該VL序列包含SEQ ID NO: 66中所示之VL序列。
在一些實施例中，該抗體包含野生型人類IgG1 Fc，並且其中該VH序列包含SEQ ID NO: 111中所示之VH序列，且該VL序列包含SEQ ID NO: 116中所示之VL序列。
在一些實施例中，該抗體以小於或等於約0.5、1、2、3、4、5、6或7×10 -9M之KD結合至人類MARCO，如藉由表面電漿子共振(SPR)分析法所量測。
在一些實施例中，該抗體經人類化。
在一個態樣中，本文中提供產生抗體之方法，該等方法包括自宿主細胞表現如本文中所揭示之抗體並分離所表現之抗體。
在一個態樣中，本文中提供包含本文中所揭示之抗體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在一個態樣中，本文中提供包括如本文中所揭示之抗體及使用說明書的套組。
在一個態樣中，本文中提供結合至人類MARCO (SEQ ID NO:384)並與參考抗體競爭結合的經分離抗體或其抗原結合片段，其中該參考抗體包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中： CDR-H1包含序列GYTFTDYAVN (SEQ ID NO: 232)， CDR-H2包含序列WINTQTGKPT (SEQ ID NO: 233)， CDR-H3包含序列DSYYYSSSLDY (SEQ ID NO: 234)， CDR-L1包含序列ASAGISNDLA (SEQ ID NO: 432)或XASAGISNDLA (SEQ ID NO: 381)，其中X為精胺酸(R)或白胺酸(L)， CDR-L2包含序列AASRLQD (SEQ ID NO: 238)，且 CDR-L3包含序列QQSYKYPWT (SEQ ID NO: 239)。
在一個態樣中，本文中提供治療個體癌症之方法，該等方法包括向該個體投與同參考抗體競爭結合至人類MARCO (SEQ ID NO:384)之抗體，其中該參考抗體包括重鏈，該重鏈包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及輕鏈，該輕鏈包括包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中： CDR-H1包含序列GFSLTSYHVS (SEQ ID NO: 2)， CDR-H2包含序列AIWTGGSIA (SEQ ID NO: 3)， CDR-H3包含序列DLSDYYSSYTSFDY (SEQ ID NO: 4)， CDR-L1包含序列ASEGISNDLA (SEQ ID NO: 431)或XASEGISNDLA (SEQ ID NO: 383)，其中X為精胺酸(R)或白胺酸(L)， CDR-L2包含序列AASRLQD (SEQ ID NO: 8)，且 CDR-L3包含序列QQSYKYPLT (SEQ ID NO: 9)。
在一些實施例中，該個體先前已接受、同時正接受或隨後將接受免疫療法，其中該免疫療法為以下中之至少一種：檢查點抑制劑；T細胞檢查點抑制劑；抗PD1抗體；抗PDL1抗體；抗CTLA4抗體；過繼性T細胞療法；CAR-T細胞療法；樹突狀細胞疫苗；單核球疫苗；結合T細胞與抗原呈遞細胞二者之抗原結合蛋白；BiTE雙抗原結合蛋白；toll樣受體配體；細胞介素；細胞毒性療法；化學療法；放射療法；小分子抑制劑；小分子促效劑；免疫調節劑；及表觀基因調節劑。
在一些實施例中，該免疫療法為抗PD1抗體、抗PDL1抗體或抗CTLA4抗體。
在一個態樣中，本文中提供在個體中增加免疫反應之方法，該等方法包括向該個體投與同參考抗體競爭結合至人類MARCO (SEQ ID NO:384)之抗體，其中該參考抗體包括重鏈，該重鏈包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及輕鏈，該輕鏈包括包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中： CDR-H1包含序列GFSLTSYHVS (SEQ ID NO: 2)， CDR-H2包含序列AIWTGGSIA (SEQ ID NO: 3)， CDR-H3包含序列DLSDYYSSYTSFDY (SEQ ID NO: 4)， CDR-L1包含序列ASEGISNDLA (SEQ ID NO: 431)或XASEGISNDLA (SEQ ID NO: 383)，其中X為精胺酸(R)或白胺酸(L)， CDR-L2包含序列AASRLQD (SEQ ID NO: 8)，且 CDR-L3包含序列QQSYKYPLT (SEQ ID NO: 9)。 實例
以下為用於實施本發明之特定實施例之實例。該等實例僅出於說明目的提供，並且不意欲以任何方式限制本發明之範疇。已努力確保所用數字(例如，量、溫度等)之準確性，但固然應允許一定的實驗誤差及偏差。
除非另外指示，否則本發明之實踐將採用本領域技術範圍內之習知蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學方法。此類技術在文獻中有充分解釋。參見例如T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties(W.H. Freeman及Company, 1993)；A.L. Lehninger, Biochemistry(Worth Publishers, Inc., 現行版本)；Sambrook等人， Molecular Cloning: A Laboratory Manual(第2版, 1989)； Methods In Enzymology(S. Colowick及N. Kaplan編, Academic Press, Inc.)； Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版(Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)；Carey及Sundberg Advanced Organic Chemistry 第 3 版(Plenum Press)第A卷及第B卷(1992)。 實例 1 ： MARCO 表現於多種腫瘤類型中多種癌症類型中之MARCO總RNA表現
癌症基因組圖譜(TCGA)中所有適應症之腫瘤及正常組織中之MARCO mRNA表現一般係由 firebrowse.org上之BROAD Institute基因表現檢視器產生。
腫瘤(左側條形)對比正常(右側條形)組織中經排序之MARCO mRNA表現示於 圖 1中。x軸列出以下腫瘤類型：ACC，腎上腺皮質癌；BLCA，膀胱尿路上皮癌；BRCA，浸潤性乳癌；CESC，子宮頸鱗狀細胞癌及子宮頸內腺癌；CHOL，膽管癌；COAD，結腸腺癌；COADREAD，結腸腺癌及直腸腺癌；DLBC，瀰漫性大b細胞淋巴瘤；ESCA，食管癌；GBM，多形性膠質母細胞瘤；GBMLGG，多形性膠質母細胞瘤及低級膠質瘤；HNSC，頭頸鱗狀細胞癌；KICH，腎嫌色細胞癌；KIRC，腎透明細胞癌；KIRP，腎乳頭狀細胞癌；KIPAN，混合腎癌(KICH+KIRC+KIRP)；LAML，急性骨髓性白血病；LGG，腦低級膠質瘤；LIHC，肝細胞癌；LUAD，肺腺癌；LUSC，肺鱗狀細胞癌；MESO，間皮瘤；OV，卵巢漿液性囊腺癌；PAAD，胰臟腺癌；PCPG，嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤；PRAD，前列腺腺癌；READ，直腸腺癌；SARC，肉瘤；SKCM，皮膚黑色素瘤；STAD，胃腺癌；STES，胃癌及食管癌；TGCT，睾丸生殖細胞腫瘤；THYM，胸腺瘤；THCA，甲狀腺癌；UCS，子宮癌肉瘤；UCEC，子宮體子宮內膜癌；UVM，葡萄膜黑色素瘤。y軸表示來自使用RNAseq藉由期望最大化(RSEM)進行定量之RNA-seq資料之轉錄物豐度之log2轉化值。 藉由scRNA-seq獲得之原發性腫瘤中之MARCO表現 單一細胞RNA定序(scRNA-Seq)
各種腫瘤之1 mL冷凍解離腫瘤細胞係購自Discovery Life Sciences。在37℃水浴中將冷凍團塊解凍，用25 mL含有10% FBS及10 mM HEPES之溫RPMI逐漸稀釋，並以550 rcf離心5分鐘。用抗CD45-PE (純系HI30，Biolegend)將細胞團塊染色。在BD FACSAria Fusion上分選DAPI -、CD45 +細胞。分選後，用3 mL 0.04% BSA/PBS將細胞洗滌3次並以5×10 5個細胞/mL再懸浮。將細胞裝載至Chromium晶片B中以便對10,000個細胞進行靶向性細胞封裝，並且置放於Chromium控制器(10X Genomics，單一細胞3' v3試劑套組)中。根據得自10X Genomics之單一細胞3' v3使用者手冊進行GEM-RT後清理、cDNA擴增及文庫構築。由MedGenome Inc.在NovaSeq上對此等文庫進行定序。 單一細胞資料處理
使用10X Genomics Cell Ranger v3.0.2管線處理定序資料。MedGenome Inc.藉由使用Cell Ranger次常式 mkfastq將原始Illumina bcl文檔轉化為fastq文檔來提供各樣品之fastq文檔。之後，運行Cell Ranger count，其利用STAR (Dobin等人，2013)將讀數與GRCh38人類參考基因組進行比對。使用冗餘唯一分子標識符(UMI)過濾讀數之後， count產生基因-細胞條碼文檔(filtered_feature_bc_matrix檔案夾，由barcodes.tsv、features.tsv及matrix.mtx組成)。 mkfastq及 count皆使用預設參數運行。 細胞鑑定、分群及檢視
針對各樣品，將filtered_feature_bc_matrix文檔傳遞至R (v. 3.6.0)套裝軟體Seurat (Satija等人，2015) (https://satijalab.org/seurat) (v2.3.4)以進行所有下游分析。將features.tsv文檔重命名為genes.tsv以便與 Read10X功能相容。過濾表現至少200個基因之細胞的資料，所有基因皆表現於至少3個細胞中，並且不超過8500 UMI。將含有＞ 20%粒線體基因相關讀數及＞ 45%核醣體基因相關讀數之細胞移除。隨後使用其餘各細胞之UMI計數以及粒線體與核醣體基因比例作為干擾因素(在Seurat之 ScaleData函數中實施)對計數資料進行對數轉換及縮放，以校正下游分群及差異表現分析中任何其餘不需要之作用。對於各樣品，對由Seurat之 FindVariableGenes函數定義之一組高度可變基因進行主要成分(PC)分析。隨後將與所得頂部PC (藉由對陡坡圖進行目視檢查來選擇)相關之基因用於基於圖形之群簇鑑定以及使用t分佈隨機鄰域嵌入(tSNE)之後續維度縮減。對於所有群簇間比較，使用Seurat之 FindAllMarkers進行基於群簇之標記物鑑定及差異表現。使用Seurat中之內建檢視函數( TSNEPlot、 FeaturePlot)繪製圖形。
如藉由scRNA-seq分析(資料未顯示)所測定，MARCO主要表現於人類腫瘤單核球及巨噬細胞中。來自肺癌、腎(RCC)癌、卵巢癌、結腸直腸癌及頭頸癌之腫瘤細胞皆顯示MARCO表現於單核球及巨噬細胞上。 藉由IL-10誘導MARCO RNA表現
藉由在37℃下向培養基中添加以下細胞介素使已分化之人類巨噬細胞極化24小時：50 ng/ml脂多醣(LPS) (InvivoGen)、25 ng/ml重組人類IFN-γ (PeproTech)、LPS+ IFN-γ、IL-4、IL-10、TGF-β、TGF-β+或IL-10。隨後移除培養基並在300 μl RLT緩衝液 + BME中溶解巨噬細胞，繼而使用Qiagen套組進行RNA提取。藉由Nanodrop及Agilent生物分析儀評定mRNA數量及品質，隨後將樣品送至Medgenome以進行文庫製備及RNAseq。隨後自RNAseq分析提取各極化條件下之MARCO mRNA表現，並且以log2 CPM單位繪製。
如 圖 2中所示，在人類單核球源性巨噬細胞(MDM)中，MARCO RNA表現係由IL-10誘導。 IL10及MARCO表現在適應症間相關
來自TCGA之所有單一2級適應症RNAseq資料皆使用 firehose_get自Broad Institute下載。將來自腫瘤樣品之MARCO、IL-10、PTPRC (CD45)及TREM2表現之RSEM值轉化為log 2每百萬計數。根據適應症，將MARCO及IL10表現之中值繪製於R中。墨點大小依據IL10-MARCO Spearman秩相關程度進行縮放。將以上所列出之基因之各適應症中值表現值之矩陣轉化為Spearman相關矩陣，並使用R中之 pheatmap套裝繪製為熱圖。
圖 3A顯示不同腫瘤類型中MARCO及IL-10表現之相關性，且 圖 3B顯示TREM2表現、CD45表現、IL-10表現及MARCO表現之間的相關性的熱圖。如 圖 3A及 圖 3B中所示，IL10及MARCO表現在癌症適應症間具有良好相關性。
不同適應症中MARCO表現及與患者存活率之相關性 在結腸直腸癌(CRC)中
自NCBI之GEO網站(登錄號GSE17537)下載55個結腸直腸腫瘤之預正規化MARCO表現概況及相關臨床資料。基於MARCO之中值水準將表現概況分為兩組。針對各組繪製Kaplan-Meier存活曲線，並使用R中之 survival及 survminer套裝進行相關對數秩檢驗。如 圖 4A中所示，MARCO表現與CRC中之患者存活概率負相關；較高MARCO表現與較低患者存活概率相關，較低MARCO表現與較高患者存活概率相關。 在腎細胞癌(RCC)中
基於藉由 http://gepia2.cancer-pku.cn/#index.之基因表現概況交互分析(GEPIA2)檢視器產生之MARCO mRNA表現之中值分割的來自TCGA之兩組腎癌(腎細胞癌)之存活關聯
如 圖 4B中所示，在RCC中，MARCO表現與患者存活概率負相關；在RCC中，較高MARCO表現與較低患者存活概率相關，較低MARCO表現與較高患者存活概率相關。 在神經母細胞瘤中
自NCBI之GEO網站(登錄號GSE62564)下載498個神經母細胞瘤腫瘤之預正規化MARCO表現概況及相關臨床資料。基於MARCO之中值水準將表現概況分為兩組。針對各組繪製Kaplan-Meier存活曲線，並使用R中之 survival及 survminer套裝進行相關對數秩檢驗。
如 圖 4C中所示，在神經母細胞瘤中，MARCO表現與患者存活概率負相關；在神經母細胞瘤中，較高MARCO表現與較低患者存活概率相關，較低MARCO表現與較高患者存活概率相關。
自NCBI之GEO網站(登錄號GSE120572)下載394個神經母細胞瘤腫瘤之預正規化MARCO表現概況及相關臨床資料。對具有所鑑定之INSS階段之所有樣品的MARCO表現概況進行繪圖。配對比較之統計資料係使用R中之Wilcoxon秩和檢驗產生。如 圖 4D中所示，根據INSS階段，MARCO表現隨神經母細胞瘤疾病嚴重程度變化而增加。 在基底樣乳癌中
在 gepia2.cancer-pku.cn/#index藉由基因表現概況交互分析(GEPIA2)檢視器產生之人類乳癌PAM50亞型間來自TCGA之MARCO表現。METABRIC表現概況及相關臨床資料係在 cbioportal.org自cBioPortal下載。基於PAM50亞型分型將諸組之正規化MARCO表現概況繪製在R中。配對比較之統計資料係使用R中之Wilcoxon秩和檢驗產生。
如 圖 5中所示，相對於其他乳癌亞型，MARCO在基底樣乳癌中上調。左圖顯示來自TCGA之MARCO表現，右圖顯示來自METABRIC之MARCO表現。
MARCO高度表現於一群腫瘤內中間單核球上。在MARCO+群簇中，免疫沙漠及排斥之基因特徵上調。來源於來自膀胱、乳房、結腸直腸、子宮內膜、胃、頭頸部、腎、肺及卵巢腫瘤之人類免疫細胞之單一細胞定序的聚集TAM及單核球產生在過渡性單核球中具有顯著升高之MARCO表現之單一群簇(群簇2)。Hallmark途徑(富MARCO群簇2對比所有其他巨噬細胞及單核球)之基因集富集分析(GSEA)顯示MARCO表現與免疫抑制性基質相關基因集(例如血管生成、EMT)相關，並且因炎性基於干擾素之途徑而下調。經鑑定在MARCO+細胞中上調之顯著(FDR ＜ 0.05)途徑為糖解、氧化磷酸化、上皮間質轉化、缺氧、異生物質代謝、血管生成、膽固醇穩態、脂肪生成、脂肪酸代謝、活性含氧物途徑及mTORC1信號傳導。經鑑定在MARCO+細胞中下調之顯著(FDR ＜ 0.05)途徑為同種異體移植物排斥反應、TGF-b信號傳導、KRAS信號傳導DN、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IFNγ反應及IFNα反應。 實例 2 ：抗人類 MARCO 抗體之產生及表徵 第一代融合瘤
在Antibody Solutions (Sunnyvale, CA)進行抗體活動，其中對3隻Balb/c小鼠進行兩次快速活動，並使用人類MARCO His標籤化細胞外結構域(His-ECD 147-520，使用膠原樣結構域(CLD)之殘基147-419及清除受體富半胱胺酸(SRCR)結構域之殘基424-520，Pi-114)作為免疫原對4隻Balb/c小鼠進行一次標準活動。快速免疫程序由10次注射組成，每週2次，利用足墊作為途徑。標準免疫程序由在12週之時程內注射5次組成，利用subQ作為途徑。關於佐劑，快速1活動包括TLR+抗CTLA4，而快速2活動包括TLR+抗GITR。在不同的時間點藉由ELISA測試小鼠血清之抗原效價。使來自快速1活動之具有最高效價之小鼠之脾臟及淋巴結融合，並創建融合瘤文庫以提供代表響應於抗原之經刺激B細胞群體的永生抗體產生細胞群體。藉由FACS分選進行單細胞選殖以產生單純系融合瘤，以用於單株抗體培養。隨後藉由針對與小鼠及人類過度表現MARCO之293T细胞株之結合的雙流式細胞術並使用表現GFP之细胞株(GFP-293T)作為不結合之陰性對照來篩檢2,880個純系。自初級篩檢鑑定出33個與人類及小鼠MARCO具有交叉反應性且具有無至低背景結合之純系，並另外藉由ELISA對MARCO人類抗原Pi-114進行篩檢。藉由流式細胞術檢查來自33個純系之融合瘤上清液之細胞結合。 產生穩定過度表現细胞株
在Abmgood (Vancouver, Canada)將小鼠及人類MARCO DNA序列選殖於pLenti-GIII-CMV-GFP-2A-Puro慢病毒載體中，並使用標準細菌轉型方案，使用大腸桿菌DH5-α菌株進行擴增，以產生高產率質體供用於慢病毒包裝。產生空GFP對照載體、人類MARCO及小鼠MARCO選殖慢病毒載體之病毒粒子並包裝在293T細胞中，並且濃縮以獲得高效價。將293T細胞用作靶細胞，以供使用由Abmgood提供之病毒、遵循其方案及指南進行感染。使用嘌呤黴素選擇感染庫，並擴增表現均質高水準小鼠MARCO (293T_MuMARCO)、人類MARCO (293T_HuMARCO)及GFP (293T_GFP)之單一純系。
隨後產生pD2109-CMV-嘌呤黴素慢病毒骨架，以便選殖不具有及具有IRES-GFP之其他MARCO質體：具有GFP (質體3012)及不具有GFP (質體3010)之人類MARCO全長、具有GFP (質體3013)及不具有GFP (質體3011)之小鼠MARCO全長、具有GFP (質體3021)及不具有GFP (質體3014)之食蟹獼猴MARCO (cyno MARCO)全長、僅人類MARCO CLD (1-419，質體3022)，以及嵌合體小鼠MARCO CLD-具有IRES-GFP之人類MARCO SRCR (質體3020)。使用Fugene，用以上構築體轉染來自Sigma之293FT細胞以產生慢病毒粒子，隨後轉導293T細胞。使用嘌呤黴素選擇陽性純系，將其擴增以產生以下穩定細胞庫供活體外使用：3010 (Hu_MARCO)、3012 (Hu_MARCO_GFP)、3011 (Mu_MARCO)、3013 (Mu_MARCO_GFP)、3014 (Cy_MARCO)、3021 (Cy_MARCO_GFP)、3020 (MuCLD_HuSRCR_GFP)及3022 (Hu_MARCO_CLD)。 表徵抗 MARCO 融合瘤及抗 MARCO 抗體與細胞表面表現之 MARCO 的結合
將表現人類MARCO (293T_HuMARCO)、小鼠MARCO (293T_MuMARCO)、cyno MARCO (CyMARCO)之HEK293T細胞及表現GFP之對照细胞株(293T_GFP)維持在37℃含10% FBS之DMEM (Gibco)中。對細胞進行計數，隨後藉由以400×g離心5分鐘(min)來收集細胞。移除上清液並將細胞團塊以1×10 6個細胞/ml再懸浮於Ca 2++及Mg 2++杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水(D-PBS)中。將100,000個細胞/孔接種至U型底96孔板上進行染色，且所有離心步驟皆在4℃下以1500 rpm進行5分鐘，並且在整個方案中保持樣品避光。將細胞團塊化並再懸浮於100 µl藉由在D-PBS中將Zombie NIR二甲亞砜(DMSO)儲備液稀釋1000倍而製備之Zombie NIR生存力染料(BioLegend)中。藉由在室溫(RT)下在暗處培育10分鐘對細胞進行染色，隨後利用添加100 µl染色培養基(含2% FBS及2 mM乙二胺四乙酸(EDTA)之D-PBS)淬滅染色反應。將細胞團塊化並再懸浮於100 µl不同的抗體及融合瘤上清液中以滿足篩檢需要，並且將諸如PI-M014及mIgG2b同型之相應同型對照懸浮於新製備之染色培養基中。以100 nM (15 μg/ml)之最終最高濃度測試所有mAb，繼而進行8點三倍連續稀釋，包括0 mg/ml對照。染色在冰上進行1小時(h)，繼而在染色培養基中洗滌2次。隨後將細胞團塊化並再懸浮於100 ul藉由將抗體儲備液500倍稀釋於染色培養基中而製備之別藻藍蛋白(APC)結合山羊抗小鼠IgG (Fc特異性)二級抗體中，並在冰上培育30分鐘。隨後用染色培養基將平板洗滌兩次，繼而再懸浮於150 ul相同緩衝液中，以便在流式細胞儀(Attune NxT，Life Technologies)上擷取。使用FlowJo軟體(版本10.6.1)分析流式細胞術資料，並且在Microsoft Excel及GraphPad Prism軟體(版本8)中處理及進一步分析資料。基於幾何平均螢光強度(gMFI)計算半最大有效濃度(EC 50)。在不能夠於細胞計數儀上對板進行分析之情況下，在洗滌之後將細胞團塊化並固定於100 µl藉由將16% (w/v)儲備液(Thermo Fisher)稀釋於DPBS中而製備之2%多聚甲醛(PFA)中，在室溫下持續15分鐘。隨後將細胞團塊化並移除固定劑，繼而再懸浮於150 µl染色培養基中，並儲存在4℃下，直至在流式細胞儀上擷取。
圖 6A顯示33種抗體與GFP-239T對照細胞(左側條形)或者表現人類MARCO (中間條形)或小鼠MARCO之細胞(右側條形)的結合。 圖 6B顯示與對照細胞(GFP對照)相比，一種MARCO抗體PI-M014結合至表現huMARCO、muMARCO及CynoMARCO之細胞的流式細胞術直方圖。 圖 6C顯示PI-M014及同型對照抗體結合至表現huMARCO之細胞的滴定。PI-M014結合至huMARCO，EC50為1.37 nM。 藉由ELISA表徵抗MARCO融合瘤及抗MARCO抗體與重組MARCO之結合
藉由對重組人類MARCO蛋白(Pi-114 His標籤)進行酶聯免疫吸附分析(ELISA)來篩檢來自抗體溶液或抗MARCO抗體之融合瘤。簡而言之，用處於D-PBS中之1 ug/孔之重組MARCO蛋白包被96孔板(Biolegend)隔夜。將板用PBS/0.1% TWEEN-20/2 mM EDTA (ELISA洗滌緩衝液)洗滌3次，並且在室溫下用1% BSA封閉2小時。在室溫下以5 μg/ml之最終最高濃度將抗體培育1小時，繼而8點三倍連續稀釋於PBS中，包括0 mg/ml對照。如上對板進行洗滌，並與山羊抗小鼠IgG F(ab')2片段-HRP結合二級抗體(Jackson Immuno)一起在1:5000稀釋度下室溫培育1小時。將板在以上ELISA洗滌緩衝液中洗滌4次，並用TMB受質顯色10分鐘(Thermo)，用TMB終止溶液(1 M H 3PO 4磷酸)終止，並使用板讀取儀(SpectraMax i3x)測定A450。 藉由 SPR 進行 MARCO 抗體動力學表徵
在BIAcore TMT200 (GE Healthcare)儀器上進行表面電漿子共振(SPR)，且所有資料皆在25℃下使用多循環動力學進行收集。使用胺偶聯化學反應將抗小鼠Fc mAb (GE Healthcare)固定於CM4生物感測器晶片(GE Healthcare)上，以4500 RU作為mAb之固定標靶。在含有10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、3 mM EDTA及0.05% (v/v)表面活性劑P20之移動緩衝液中進行連續稀釋。使用抗小鼠Fc mAb捕獲選擇針對人類MARCO抗原(配體)之單株抗體。所測試之抗MARCO抗體為PI-M014、PI-M015、PI-M017及PI-M018。所使用之相互作用分析物為稱為PI-RG-3000之N末端聚組胺酸標籤化人類MARCO ECD (147-520)。將以下範圍之抗體濃度注入流動池中：0.625 nM、1.25 nM、2.5 nM、5 nM及10 nM。流速為30 μL/min，締合及解離時間分別為90及600秒。在各循環(包括抗原捕獲、抗體締合及解離階段)之後，藉由以50 μL/min流速注射10 mM甘胺酸HCl緩衝液pH 1.7持續100秒來再生細胞表面。使用BIAevaluation 3.1軟體進行動力學評估以測定單循環及多循環動力學。
PI-M014單體在單一SPR循環中之K D為3.91 nM，在多循環分析中之K D為1.32 nM。在多循環分析中，PI-M015單體之K D為0.39 nM。在多循環分析中，PI-M017單體之K D為0.96 nM。在多循環分析中，PI-M018單體之K D為1.65 nM。 人類單核球源性巨噬細胞上之 MARCO 細胞表面表現
將使用負免疫磁性選擇(StemCell Technologies)自外周血單核細胞分離之冷凍人類外周血CD14 +單核球在補充有10% (v/v)熱不活化FBS (HyClone)、1 mM丙酮酸鈉、非必需胺基酸、2 mM L-麩醯胺酸、55 uM 2-巰基乙醇及抗黴菌抗生素(全部來自Gibco)之RPMI 1640培養基中解凍並培養。藉由在存在50 ng/ml人類巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF) (PeproTech)之情況下，在15 cm培養皿中以12-15×10 6個細胞之密度在完全RPMI 1640 培養基中進行培養使單核球分化為巨噬細胞。在分化之第3天，藉由添加新鮮M-CSF來補充培養基。分化7天之後，使用無菌細胞刮刀(Nunc)以非酶促方式將巨噬細胞輕輕收集至FACS緩衝液(含有2 mM EDTA及0.5% (w/v)牛血清白蛋白(BSA) (Sigma)之D-PBS)中，繼而在約20℃下以400×g離心5分鐘。
對細胞進行計數，並且以250,000個細胞/孔接種至96孔板上。將100 ul藉由將儲備液在D-PBS中稀釋1000倍而製備之Zombie NIR生存力染料(BioLegend)添加至各孔中，並且在室溫下在暗處培育10分鐘。藉由添加150 ul FACS緩衝液淬滅反應物，繼而在4℃下以400×g離心5分鐘。隨後在暗處在100 ul含有2.5%小鼠及2.5%大鼠血清以及50倍稀釋於Fc受體封閉劑(Innovex Biosciences)中之人類TruStain FcX (BioLegend)的封閉溶液中將細胞培育20分鐘。隨後將細胞洗滌並再懸浮於100 µl在FACS緩衝液中新製備之篩檢所需之不同抗體及相應同型對照中(PI-M014、PI-M015、PI-M017、PI-M018、小鼠IgG2a及小鼠IgG2b，全部為APC結合的，利用Thermo Fisher結合套組)。mAb以單點濃度(3.33 μg/ml用於PI-M014，5 μg/ml用於其他mAb)進行測試，並在冰上進行初次培育20-30分鐘，繼而在FACS緩衝液中洗滌2次。將細胞再懸浮於150 ul相同緩衝液中，以便在流式細胞儀(Attune NxT，Life Technologies)上擷取。使用FlowJo軟體分析流式細胞術資料，並且在Microsoft Excel及GraphPad Prism軟體中處理及進一步分析資料。
PI-M014與人類單核球源性巨噬細胞結合，如 圖 6D中所示。 小鼠抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP) 分析
如先前所證明，使用25 ng/ml鼠類CSF-1 (Peprotech)進行分化產生了骨髓源性巨噬細胞。在培養之第6天，將25 ng/ml鼠類IFN-γ (peprotech)添加至BMDM培養物中，持續18小時。第二天，用200 ng/ml LPS (invivogen)刺激細胞2小時，隨後用於ADCP分析。經IFN-γ/LPS誘導之BMDM充當效應細胞，且經人類MARCO (293T Hu_MARCO)或對照(293T_GFP)轉導之GFP+ HEK293T細胞為標靶。收集之後，在37℃下用Cell-Trace Violet染料(invitrogen)將效應子BMDM染色20分鐘。將50,000個靶細胞接種在96孔U型底板中，並與抗MARCO mAb或相應同型(PI-M014至PI-M018)一起共同培育。將抗體連續稀釋並且在37℃下於培養基中製備30分鐘。隨後將效應細胞以3:1比率(150,000個效應細胞對50,000個標靶)添加至抗體-標靶板，並在37℃下培育2小時。培育後，使用Zombie NIR (BioLegend)對細胞進行生存力染色，隨後在室溫下使用2%多聚甲醛(Invitrogen)固定20分鐘，隨後在Attune NXT流式細胞儀(ThermoFisher)上運行。ADCP活性係基於在活細胞下游閘控之Cell Trace Violet及GFP水準之雙陽性來評定。
靶細胞與PI-M015及PI-M017一起培育皆誘導效應細胞之ADCP活性。結果彙總於以下 表 1中。 HuMARCO 抗體抗原決定基分區 (binning)
使用ForteBio Blitz無標記物系統分析抗MARCO抗體之抗原決定基。
對於串聯形式，將N末端有his標籤之MARCO蛋白裝載至ForteBio抗his探針上，繼之以基線，隨後與第一抗體締合。在結合第一抗體後，添加第二抗體並量測第二組抗體之締合。針對第二抗體觀測到之任何額外結合(量測為信號增加)皆指示第二抗體結合至與第一抗體不同的抗原決定基。
PI-M015及PI-M017彼此競爭結合至MARCO抗原，指示其結合至相同的MARCO抗原決定基( 圖 7)。所有其他抗體皆結合至不同的抗原決定基，並且不與任何其他抗體競爭結合至MARCO。然而，該等抗體僅結合至人類MARCO之CLD結構域，而不結合至人類MARCO之SRCR結構域。 原發性人類 DTC 腫瘤及外周血白血球 (PBL) 上之 MARCO 表現
使用新開發之人類MARCO抗體，藉由流式細胞術在三種適應症、卵巢癌及胃癌之人類腫瘤微環境中評定MARCO表現。將腫瘤組織先前解離為「解離腫瘤細胞」(DTC)并快速冷凍(Folio Conversant)。遵循製造商之指導方針將DTC解凍並計數以評定總活細胞。自膚色血球層(來自Stanford Blood Center之兩名供體)分離PBL。將來自DTC及PBL之單細胞懸浮液於PBS (Gibco)中稀釋，洗滌一次，並且用Zombie NIR (Biolegend)染色以測定細胞生存力。Fc受體亦用人類血清(Jackson Immunoresearch)、人類FcX (Biolegend)及基於肽之FcR封閉溶液(Innovex Biosciences)封閉。與FcR封閉試劑一起培育之後，DTC上之表面受體用涵蓋主要腫瘤內免疫子集之標記物以及同型對照(5 μg/ml mIgG2a或mIgG2b或大鼠IgG2a)及直接結合之抗人類MARCO抗體(5 μg/ml PI-M017或PI-M018或PI-HX-3031)之流式細胞術混合液染色。亦對細胞進行固定及透化(True-Nuclear Transcription Buffer Set，Biolegend)以測定細胞內CD68表現。PBL用涵蓋主要血液免疫子集之標記物以及同型對照(10 μg/ml hIgG1，與PE Zenon標記結合)及抗人類MARCO抗體(10 μg/ml PI-3010、PI-3030及PI-3031，與PE Zenon標記結合)之流式細胞術混合液染色。使用Attune NxT分析儀(ThermoFisher)擷取DTC及PBL之資料，並使用FlowJo (BD Biosciences)進行分析。
圖 8A及 圖 8B顯示MARCO表現於人類MDM ( 圖 8A)及來自原發性人類腫瘤樣品(胃癌及卵巢癌)之腫瘤相關巨噬細胞(TAM) ( 圖 8B)中。在 圖 8A及 圖 8B中，右側峰指示MARCO抗體PI-M018或PI-M017結合及染色，而左側峰指示同型mIgG2a結合。
來自第一抗體活動之所選抗體之結合及功能表徵的彙總示於 表 1中。
表 1
抗 huMARCO mAb 同型 抗原決定基區間 (bin) 及圖 K D (nM) 內源細胞結合 人類 EC 50 293T (HuMARCO) (nM) Cyno EC 50 293T (CyMARCO) (nM) 小鼠 EC 50 293T (MuMARCO) (nM) 活體外 BMDM 分析中之 ADCP/ADCC
PI-M014 mIgG2b 4 (CLD) 1.32 + 7.861 11.07 41.57 否
PI-M015 (RDM1) mIgG2a 1 (CLD) 0.39 + 1.606 1.206 NB 是
PI-M017 (RDM7) mIgG2a 1 (CLD) 0.96 + 1.59 1.522 NB 是
PI-M018 (RDM9) mIgG2b 3 (CLD) 1.65 + 1.851 45.4 NB 否
*NB：無結合 實例 3 ：抗小鼠 MARCO 抗體之產生及表徵 材料及方法 用於產生抗小鼠 MARCO 抗體之免疫
大鼠抗小鼠MARCO融合瘤係藉由使用單獨Sigma佐劑系統(SAS)或替代地用亦處於SAS中之表現小鼠MARCO之HEK293細胞，利用在Pionyr生產之重組N末端his標籤化小鼠MARCO蛋白對Sprague Dawley大鼠進行免疫而產生。所使用之重組N末端his標籤化小鼠MARCO蛋白之序列顯示如下。藉由SDS-PAGE分析重組小鼠MARCO蛋白，並使用尺寸排阻層析法證實蛋白質分子量為正確的。
每週兩次在踝關節處對大鼠進行免疫接種，並在第21天在Antibody Solutions (Santa Clara，CA)藉由ELISA測試血清效價。選擇對小鼠MARCO具有足夠血清抗體效價之大鼠進行電融合以產生融合瘤。在第-3天及第-2天給與兩次最終加強免疫，隨後收集於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中。
小鼠MARCO mAb RDM-9514係購自R&D biosystems (CUST017 MABP，純系57914)，作為在抗NS0衍生重組小鼠MARCO Gln70-Ser518大鼠中產生之定制純化融合瘤純系。 融合瘤產生
自經免疫大鼠收集淋巴結細胞並產生單細胞懸浮液。使用以BTX EC2000+電融合設備(Harvard Bioscience)進行之電融合使淋巴細胞與骨髓瘤细胞株SP2/0-Ag 14 (ATCC)融合。將融合細胞接種至96孔平底板(Corning)中，並在含有HT (Stem Cell Technologies)之Clona-Cell培養基E中回收隔夜。第二天，將胺基蝶呤(Sigma)添加至培養物中達至1X最終濃度。在第6天及第8天餽入融合物，並在第11天篩檢。 融合瘤篩檢
視免疫而定，藉由對重組小鼠MARCO蛋白或重組人類MARCO蛋白進行酶聯免疫吸附分析(ELISA)來篩檢融合瘤。簡而言之，將96孔Maxisorp板(Nunc)用0.1 ug/孔之重組MARCO蛋白包被，在含有Ca2+及Mg2+之DPBS (Gibco，目錄號14040117)中隔夜。將板用PBS/0.05% TWEEN-20洗滌3次，並用含有2%胎牛血清之PBS/Ca2+封閉。將融合瘤上清液1:1添加至含有PBS/Ca2+/2% FBS緩衝液之孔中，並且在室溫下培育1小時。如上對板進行洗滌並且與山羊抗大鼠IgG-HRP結合二級抗體(Jackson Immuno)或小鼠抗大鼠IgG (1、2a、2b) HRP結合抗體(Southern Biotech)一起在室溫下培育1小時。對板進行洗滌，用TMB受質(Thermo)顯色，用TMB終止溶液(Suromodics)終止，並使用讀板器(Tecan)測定A450。將產生抗MARCO抗體之融合瘤轉移至24孔板，並且再測試陽性純系之上清液之MARCO反應性，並在其他結合分析中進一步測試。在重組人類MARCO、重組小鼠MARCO及對照重組his標籤化蛋白上篩檢融合瘤以消除任何非特異性或his標籤特異性純系，並且亦在小鼠MSR1 (R&D Systems)或人類MSR1 (R&D Systems)上進行測試以檢查與相關清除受體蛋白之交叉反應性。亦測試融合瘤與兩種嵌合蛋白(亦即，N末端重組人類MARCO SRCR/小鼠CLD蛋白及N末端重組小鼠MARCO SRCR/人類CLD蛋白)之結合，以確定MARCO蛋白上之抗體特異性結構域。此等研究中所使用之重組蛋白之序列如下： N末端his標籤化小鼠MARCO蛋白： HHHHHHHHGERGSPGPKGAPGAPGIPGLPGPAAEKGEKGAAGRDGTPGVQGPQGPPGSKGEAGLQGLTGAPGKQGATGAPGPRGEKGSKGDIGLTGPKGEHGTKGDKGDLGLPGNKGDMGMKGDTGPMGSPGAQGGKGDAGKPGLPGLAGSPGVKGDQGKPGVQGVPGPQGAPGLSGAKGEPGRTGLPGPAGPPGIAGNPGIAGVKGSKGDTGIQGQKGTKGESGVPGLVGRKGDTGSPGLAGPKGEPGRVGQKGDPGMKGSSGQQGQKGEKGQKGESFQRVRIMGGTNRGRAEVYYNNEWGTICDDDWDNNDATVFCRMLGYSRGRALSSYGGGSGNIWLDNVNCRGTENSLWDCSKNSWGNHNCVHNEDAGVECS N-末端his標籤化嵌合MARCO蛋白(人類SRCR/小鼠CLD結構域)： HHHHHHHHKGERGSPGPKGAPGAPGIPGLPGPAAEKGEKGAAGRDGTPGVQGPQGPPGSKGEAGLQGLTGAPGKQGATGAPGPRGEKGSKGDIGLTGPKGEHGTKGDKGDLGLPGNKGDMGMKGDTGPMGSPGAQGGKGDAGKPGLPGLAGSPGVKGDQGKPGVQGVPGPQGAPGLSGAKGEPGRTGLPGPAGPPGIAGNPGIAGVKGSKGDTGIQGQKGTKGESGVPGLVGRKGDTGSPGLAGPKGEPGRVGQKGDPGMKGSSGQQGQKGEKGQKGENSVSVRIVGSSNRGRAEVYYSGTWGTICDDEWQNSDAIVFCRMLGYSKGRALYKVGAGTGQIWLDNVQCRGTESTLWSCTKNSWGHHDCSHEEDAGVECSV N末端his標籤化嵌合MARCO蛋白(小鼠SRCR/人類CLD結構域)： HHHHHHKGEQGAPGLQGHKGAMGMPGAPGPPGPPAEKGAKGAMGRDGATGPSGPQGPPGVKGEAGLQGPQGAPGKQGATGTPGPQGEKGSKGDGGLIGPKGETGTKGEKGDLGLPGSKGDRGMKGDAGVMGPPGAQGSKGDFGRPGPPGLAGFPGAKGDQGQPGLQGVPGPPGAVGHPGAKGEPGSAGSPGRAGLPGSPGSPGATGLKGSKGDTGLQGQQGRKGESGVPGPAGVKGEQGSPGLAGPKGAPGQAGQKGDQGVKGSSGEQGVKGEKGERGESFQRVRIMGGTNRGRAEVYYNNEWGTICDDDWDNNDATVFCRMLGYSRGRALSSYGGGSGNIWLDNVNCRGTENSLWDCSKNSWGNHNCVHNEDAGVECS 細胞結合
藉由對人類MARCO-293細胞、小鼠MARCO-293細胞或對照293細胞進行染色並藉由流式細胞術使用Intellicyt iQue流式細胞儀進行測試來測試依據ELISA就與MARCO結合而言呈陽性之純系與細胞表面MARCO之結合。選擇依據ELISA就與MARCO結合而言呈陽性且依據流式細胞術就與細胞表面MARCO結合而言呈陽性之融合瘤用於次選殖及純化。 融合瘤次選殖及純化
藉由在FACSAria上進行單細胞分選對親本融合瘤進行次選殖。將單細胞分選至平底96孔組織培養板中之Clona-Cell培養基E中。將單細胞培養7至9天，隨後藉由ELISA分析抗MARCO特異性純系，如以上所描述。
隨後藉由在無血清擴增培養基(AOF，Stem Cell Technologies)中生長來培養單株融合瘤以進行純化，並使用蛋白A或蛋白G進行純化。 融合瘤抗體可變區序列產生
使用RNeasy純化套組(Qiagen，目錄號74134)自(104至106個)單株融合瘤細胞提取總RNA，隨後使用Maxima H Minus第一鏈cDNA合成套組(Thermofisher，目錄號K1651)及反向基因特異性引子(GSP1)進行逆轉錄(RT)以合成cDNA。使用QIAquick PCR純化套組(Qiagen，目錄號28104)純化cDNA以移除RT反應中之GSP及酶。使用末端去氧核苷酸轉移酶在cDNA之3'端添加一串oligo-dA (Thermo Scientific，目錄號10533065)，再次純化產物(QIAquick PCR純化套組，目錄號28104)，隨後擴增。隨後使用第二基因特異性引子(GSP2)及結合先前添加至cDNA 3'端之Oligo-dA尾的Oligo-dT正向引子進行PCR。對PCR產物進行定序。在PCR產物產生品質不足之序列的情況下，對PCR產物進行TOPO選殖並轉型至大腸桿菌中，並對單一菌落進行處理以進行定序。
所使用之引子如下： GSP1-mk：TTGTCGTTCACTGCCATCAATC GSP2-mk：ACATTGATGTCTTTGGGGTAGAAG GSP1-mHC：AGCTGGGAAGGTGTGCACAC GSP2-mHC：GGGATCCAGAGTTCCAGGTC GSP1-rk：GT GAG GAT GAT GTC TTA TGA ACA GSP2-rk：GCCATCAATCTTCCACTTGACAC GSP1-rHC：GAG ATG STT TTC TCG ATG GG GSP2-rHC：GS GGG AAG ATG AAG ACA GAT G 鈣依賴性 ELISA 分析
此分析之目的為確定抗MARCO抗體與MARCO結合之鈣依賴性。此分析可適用於融合瘤上清液及經純化抗體二者。
使用以下條件將0.05 μg/ml之人類或小鼠MARCO重組蛋白包被於4個Nunc-Immuno™微孔板上：在含Ca2+之DPBS (Gibco，目錄號14040117)中；在不含Ca2+之DPBS (Gibco，目錄號14190136) (含有2 mM EDTA (Invitrogen，目錄號15575020) -板B)中；在不含Ca2+且含有10 mM EDTA之DPBS中；及在不含Ca2+且含有50 mM EDTA之DPBS中。
將板在室溫下培育1小時或4℃隔夜後，將板用ELISA洗滌緩衝液(PBS/0.05% TWEEN-20)洗滌3次，隨後將融合瘤上清液(1:5稀釋)或經純化抗體(1 ug)稀釋於DPBS/Ca2+/2% FBS、無Ca2+/2 mM EDTA/2% FBS之DPBS、無Ca2+/10 mM EDTA/2% FBS之DPBS及無Ca2+/50 mM EDTA/2% FBS之DPBS中。再次在室溫下將板培育1小時。
如以上對板進行洗滌並且與山羊抗小鼠IgG-HRP (Jackson)或小鼠抗大鼠IgG-HRP (1+2a+2b) 1:1:1混合物(SouthernBiotech，目錄號3060-05、3065-05、3070-05)一起培育，在室溫下1:5000稀釋於如上4種不同的緩衝液中，持續1小時。隨後對板進行洗滌並用TMB受質(Thermofisher)顯色，並且用TMB終止溶液(Surmodics)終止，並使用Tecan讀板器在A450讀取。 使用 ProbeLife Gator 儀器之動力學及抗原決定基分區
使用Probe-Life Gator™無標記物系統分析抗MARCO抗體之結合動力學及抗原決定基。
動力學分析使用抗小鼠Fc或抗人類Fc探針將抗MARCO抗體捕獲至探針上，隨後使用五步動力學方案量測抗體對抗原之親和力，包括以下步驟：基線、加載、基線、締合及解離。使用由ProbeLife提供之動力學緩衝液(K緩衝液)建立基線，持續60秒，隨後將抗mFc或抗hFc探針裝載200 nM抗體，持續120s，直至捕獲達到飽和，在K緩衝液中量測基線再進行60秒，隨後使用200 nM抗原(人類MARCO、小鼠MARCO或cyno MARCO)進行締合步驟，並且在K緩衝液中進行解離步驟，持續5至10分鐘。該分析在37℃下進行，以使抗體:抗原解離最大化。
對於抗體之抗原決定基分區，使用串聯及夾心形式。
對於串聯形式，將200 nM N末端his標籤化MARCO蛋白裝載至ProbeLife抗his探針上，持續120秒或直到結合達到飽和，繼之以基線60秒，隨後與以200 nM裝載之第一組飽和抗體締合。在結合第一抗體後，以100-200 nM添加第二抗體並量測第二組抗體之締合。針對第二抗體觀測到之任何額外結合(量測為信號增加)皆指示第二抗體結合至與第一抗體不同的抗原決定基。
對於夾心分析形式，將第一抗體以200 nM裝載至抗mFc或抗hFc探針上，持續120秒，繼之以基線步驟，隨後與MARCO抗原(200 nM)締合120秒。隨後量測200 nM第二抗體之締合，持續120秒，以確定是否存在額外結合。在此形式中，在第一抗體濃度較低時，在第一締合之後添加額外同型對照抗體，以使探針上之自由結合位點飽和。所有探針及緩衝液皆直接自ProbeLife訂購。 用抗小鼠 MARCO 融合瘤對 BMDM 進行 MARCO 染色
對來自三隻雌性C57BL/6小鼠(Jackson Laboratories)之股骨及脛骨進行清洗，並且在染色培養基(0.5% (w/v) BSA (Sigma)及2 mM EDTA/D-PBS)中使用研缽及研杵粉碎。隨後使樣品通過40 um過濾器，用D-PBS洗滌並且在室溫下以400×g團塊化5分鐘。將細胞團塊再懸浮於5 ml BD Pharm溶解緩衝液(BD Biosciences)中，並且在室溫下進行紅血球溶解，持續5分鐘，繼而用10倍體積之染色培養基淬滅。在室溫下以400×g使細胞團塊化5分鐘，並且以15×10 6個細胞/ml之密度再懸浮於15 cm板中由補充10% (v/v)胎牛血清(FBS) (HyClone)及抗生素-抗黴菌溶液(Gibco)之伊斯科夫改良杜爾貝科氏培養基(Iscove’s modified Dulbecco Medium)組成之巨噬細胞培養基中。將此等骨髓單核細胞用25 ng/ml小鼠巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF) (PeproTech)刺激7天以產生M0-巨噬細胞，並藉由在第6天給培養基補充100 ng/ml LPS而使其分化為M1樣巨噬細胞，且藉由添加20 ng/ml IL-10使其分化為M2樣巨噬細胞。在37℃下與極化細胞介素一起培育18小時之後，用DPBS沖洗M0、M1及M2樣巨噬細胞並且在6 ml 2 mM EDTA中培育10分鐘，以促進細胞脫離。將細胞輕輕刮至額外6 ml上述染色培養基中，計數，並且以250,000個細胞/孔接種至96孔板上。將100 ul藉由將儲備液在D-PBS中稀釋1000倍而製備之Zombie NIR生存力染料(BioLegend)添加至各孔中，並且在室溫下在暗處培育10分鐘。藉由添加150 ul染色培養基淬滅反應物，繼而在4℃下以400×g離心5分鐘。隨後在暗處在100 ul含有2.5%小鼠及2.5%大鼠血清以及50倍稀釋於Fc受體封閉劑(Innovex Biosciences)中之小鼠TruStain FcX PLUS (BioLegend)的封閉溶液中將細胞培育20分鐘。隨後洗滌細胞，並再懸浮於100 µl處於含有2% FBS於含Ca2+之DPBS中之新製備FACS緩衝液中的不同篩檢所需抗體及融合瘤以及相應同型對照(RDM-9514、HX-3012、HX-3014、HX-3016、HX-3017、大鼠IgG2a及大鼠IgG1，皆為PE結合型，利用PE Lightning套組)中。以10 μg/ml之最終最高濃度測試RDM-9514，繼而8點三倍連續稀釋於PBS中，最高劑量為10 μg/ml。以5 μg/ml之單點濃度測試內部融合瘤。染色在冰上進行20至30分鐘，繼而在FACS緩衝液中洗滌2次。將細胞再懸浮於150 ul相同緩衝液中，以便在流式細胞儀(Attune NxT，Life Technologies)上擷取。使用FlowJo軟體(版本10.6.1)分析流式細胞術資料，並且在Microsoft Excel及GraphPad Prism軟體(版本8)中處理及進一步分析資料。資料繪製為抗體與相應同型之間的Δgmfi。在不能夠於細胞計數儀上對板進行分析之情況下，在洗滌之後將細胞團塊化並固定於100 µl藉由將16% (w/v)儲備液(Thermo Fisher)稀釋於DPBS中而製備之2%多聚甲醛(PFA)中，在室溫下持續15分鐘。隨後將細胞團塊化並移除固定劑，繼而再懸浮於150 µl染色培養基中，並儲存在4℃下，直至在流式細胞儀上擷取。 用抗小鼠 MARCO PE 結合 mAb 對腫瘤進行 MARCO 染色
Py8119及CT26腫瘤在其達到約400 mm 3體積時自小鼠收集。藉由解剖自腫瘤移除脂肪及纖維物質。隨後對腫瘤進行稱重，並藉由機械及酶促解離之組合加以處理以獲得單細胞懸浮液。將組織切碎之後，使用最佳化酶混合液(Miltenyi Biotec，腫瘤解離套組，小鼠130-096-830)與gentleMACS C管(Miltenyi Biotec，130-093-235)在gentleMACS Octo解離器(Miltenyi Biotec，130-095-937)中對腫瘤進行酶促消化。解離之後，將樣品施加至過濾器以移除任何剩餘之較大粒子。使用一組流式細胞術用抗體對腫瘤組織之單細胞懸浮液進行表面染色。用於評估骨髓子集之抗體小組包括對CD45、XCR1、F4/80、CD64、CD11c、Ly6C、CD11b、Ly6G、CD24、MHC II類以及轉儲通道中之譜系標記物(CD45R、CD90.2、CD3e、NKp46、CD19、Siglec F)具有特異性之抗體。用於評估淋巴子集之抗體小組包括對CD45、CD4、CD25、B220、NKp46、CD44、CD90.2、CD8a、CD11b及CD49b具有特異性之抗體。用於對小鼠腫瘤進行染色之抗MARCO抗體為5 μg/ml之RDM-9514、PI-HX-3012、PI-HX-3021、PI-HX-3016、PI-HX-3017、大鼠IgG1及大鼠IgG2a同型。所有資料皆在Attune流式細胞儀(Thermo Fisher)上收集，並使用FlowJo軟體加以分析。 對小鼠及人類重組 MARCO 之 LDL 競爭分析
用4 μg/ml小鼠MARCO或4 μg/ml人類MARCO (R&D biosystems)包被高結合96孔MSD板。用PBST及5% BSA將板封閉1小時之後，向板添加經滴定之抗小鼠或抗人類MARCO抗體並培育30分鐘。向抗體添加生物素化hLDL (860 pM或2 μg/ml)，並且將抗體/LDL混合物培育1小時，使混合物達到結合平衡。對板進行洗滌，並且用當添加讀取緩衝液並且向MSD板中之電極通電時產生電化學發光信號之磺基標籤化鏈黴親和素偵測結合之生物素化LDL。IC50係使用GraphPad Prism軟體中之4參數曲線擬合來計算。 結果
產生並表徵了多種與小鼠MARCO之SRCR結構域結合之抗體。在初步ELISA篩檢中使用經純化之小鼠MARCO、人類MARCO、小鼠CLD-人類SRCR、人類CLD-小鼠SRCR及小鼠MSR1鑑定了909種候選抗體。對與表現小鼠MARCO之293T細胞或GFP對照之結合進行的二次篩檢產生了275種候選物。對與內源小鼠BMDM之結合之篩檢產生了40種候選物。僅針對SRCR結合蛋白之最終篩檢產生了20種候選物。篩檢候選物之額外生物物理特徵。所產生之頂部抗小鼠MARCO抗體之生物物理表徵示於 表 2中。此等抗體顯示不與293T HuMARCO細胞或293T CyMARCO細胞結合。所選小鼠MARCO抗體之序列示於序列表中。CDR係使用AbM定義加以定義。
抗 muMARCO mAb 同型 SRCR 區間 (CDR3 序列 ) 抗原決定基區間 Biacore K 締合 (1/Ms) Biacore K 解離 (1/s) 小鼠 EC 50 293T (MuMARCO) (nM) EC 50 LDL 競爭分析 (nM) MSR1 結合 與 BMDM 結合
RDM-9514 大鼠IgG1 11 2 1.36E+05 6.95E-07 0.83 - 0.86 0.38 - +
PI-HX-3001 (PI-3006) 大鼠IgG2a 1 2 1.88E+05 7.89E-07 0.48 - 1.09 0.4 - NA
PI-HX-3003 大鼠IgG2a 8 2 2.16E+05 5.40E-07 1.00 0.23 +/- +
PI-HX-3004 大鼠IgG2a 10 2 3.45E+05 3.58E-08 0.92 0.17 +/- NA
PI-HX-3012 大鼠IgG2a 1 2 1.54E+05 2.48E-07 0.80 0.17 - +
PI-HX-3013 大鼠IgG2a 2 2 2.40E+05 4.50E-07 0.34 0.36 +/- +
PI-HX-3021 (PI-3007) 大鼠IgG2a 3 2 1.91E+05 2.11E-05 0.47 – 0.75 0.25 - +
PI-HX-3016 (PI-3008) 大鼠IgG1 1 2 1.84E+05 1.27E-06 0.36 - 0.59 0.34 - +
PI-HX-3017 (PI-3009) 大鼠IgG1 6 2 1.55E+05 2.35E-07 0.66 - 1.30 0.14 - +
RDM-9514與MARCO之SRCR結構域結合。RDM-9514亦以劑量依賴性方式阻斷LDL與MARCO結合( 圖 9)，並且與自CT26腫瘤及Py8119腫瘤分離之MHCII 高TAM及MHCII 低TAM上之表面表現MARCO結合( 圖 10A)。用小鼠抗體RDM-9514染色亦顯示MARCO表現於CT26同基因型腫瘤模型中之TAM及單核球上( 圖 10B)。
亦用新產生之小鼠MARCO抗體評定巨噬細胞及IL-10極化之後小鼠BDMD上之MARCO表現。PI-HX-3017 (左側條形，更名為PI-3009)、PI-HX-3016 (左中條形，更名為PI-3008)、PI-HX-3021 (右中條形，更名為PI-3007)及PI-HX -3012 (右側條形)各自與小鼠BMDM結合( 圖 11A)。相同抗體亦與自CT26同基因型腫瘤模型中之腫瘤分離之TAM (右側條形)及單核球(左側條形)上之MARCO結合( 圖 11B，n=2)。 實例 4 ：抗小鼠 MARCO 抗體在單一及組合療法中之活體內效力 材料及方法 CT26 同基因型模型中與 PD-1 抗體之活體內組合療法
供活體內使用之抗體全部測試內毒素，並且以等於或低於0.2 EU/mg蛋白質使用。獲得呈小鼠IgG1 D265A形式之抗PD-1 [純系RMP1-14]。獲得小鼠IgG1 [純系MOPC-21]及小鼠IgG2a [純系C1.18.4]同型對照。在HEK293細胞中產生PI-3006、PI-3007、PI-3008及PI-3009，並藉由SEC及CE-SDS評估單分散性及純度，以及測試內毒素。亦藉由流式細胞術測試抗體與過度表現小鼠MARCO之293T細胞之結合以及缺乏與親本293T細胞之結合。
約八週齡雌性BALB/c小鼠係獲自Taconic Biosciences (Rensselaer, NY)。小鼠腫瘤细胞株CT26.WT (CRL-2638)係獲自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)，並根據其指南進行培養。將低傳代細胞以1×10 7個細胞/ml再懸浮於無血清1× DPBS (Gibco)中。在異氟烷麻醉下，將腫瘤細胞懸浮液經皮下注射於BALB/c小鼠之已剃光右下腹側。每週兩次經由垂直腫瘤直徑量測來監測腫瘤體積生長，並使用公式(mm 3)=0.5×(長度) × (寬度) 2來計算。當腫瘤達到97 mm 3平均值時，隨機分配六個治療組，每組10隻動物。對於藥物處理，小鼠每5天一次經腹膜內給藥，總計4次劑量(Q5Dx 4)，其中有15 mg/kg抗小鼠同型對照IgG2a (純系C1.18.4)；5 mg/kg抗小鼠同型對照IgG1 (純系MOPC-21)；5 mg/kg抗小鼠PD-1 (純系RMP1-14，重組產生為小鼠IgG1 D265A形式且稱為PI-0004-AB)，單獨或與10 mg/kg抗小鼠MARCO抗體(PI-3006、PI-3007、PI-3008及PI-3009)組合。所有研究皆根據Explora Biolabs機構動物照護及使用委員會按方案EB17-010進行。根據USDA實驗動物福利法案，在NIH實驗室動物照護及使用指南中概述之條件下圈養小鼠。允許動物隨意獲取實驗室飲食囓齒動物食物及水。研究人員或獸醫工作人員每周至少兩次就可能需要施以安樂死之臨床異常對小鼠進行監測。對與基線體重量測相比顯示淨體重減輕＞20%之小鼠施以安樂死。 抗腫瘤免疫記憶分析
來自用如以上所描述之抗MARCO抗體加抗PD-1抗體處理進行之CT26腫瘤模型研究之無腫瘤BALB/c小鼠在左腹側用1×10 6個CT26腫瘤細胞再次攻擊。在研究時段期間中，將EMT6細胞經皮下注射至相對之右腹側作為對照细胞株，以跟踪腫瘤生長。在研究時段期間未向小鼠提供額外治療。再次攻擊植入物之後，量測腫瘤體積，持續35天。 CT26 模型中之藥效學 (PD) 及活體內抗 MARCO 抗體單劑效力
約八週齡雌性BALB/c小鼠係獲自Taconic Biosciences (Rensselaer, NY)。小鼠腫瘤细胞株CT26.WT (CRL-2638)係獲自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)，並根據其指南進行培養。將低傳代細胞以1×10 7個細胞/ml再懸浮於無血清1× DPBS (Gibco)中。在異氟烷麻醉下，將腫瘤細胞懸浮液經皮下注射於BALB/c小鼠之已剃光右下腹側。每週兩次經由垂直腫瘤直徑量測來監測腫瘤體積生長，並使用公式(mm 3)=0.5 × (長度) × (寬度) 2來計算。當腫瘤達到109 mm 3平均值時，隨機分配兩個治療組，每組10隻動物。對於藥物處理，每7天一次(Q7D)給小鼠靜脈內注射10 mg/kg抗小鼠同型對照IgG2a (純系C1.18.4)及抗小鼠MARCO抗體(PI-3008)。所有研究皆根據Explora Biolabs機構動物照護及使用委員會按方案EB17-010進行。根據USDA實驗動物福利法案，在NIH實驗室動物照護及使用指南中概述之條件下圈養小鼠。允許動物隨意獲取實驗室飲食囓齒動物食物及水。研究人員或獸醫工作人員每周至少兩次就可能需要施以安樂死之臨床異常對小鼠進行監測。對與基線體重量測相比顯示淨體重減輕＞20%之小鼠施以安樂死。研究時間線之示意圖示於 圖 15A中。 藥物動力學 (PK) 分析
使用小鼠MARCO PK分析對小鼠血清中之藥物抗體水準進行定量。用2 μg/ml mMARCO (PI-RG-3016)包被高結合96孔MSD板。用封閉緩衝液(PBST，5% BSA (PBS，0.01% Tween-20，BSA)封閉一小時之後，向板添加標準曲線及經稀釋血清樣品並且在板振盪器上培育2小時。樣品及標準曲線皆相對於5%小鼠血清最終濃度進行正規化。在DPBS++ (Gibco)、0.05% Tween-20、1% BSA中對板進行洗滌，並使用磺基標籤化抗小鼠IgG2a (Jackson Immuno)偵測結合之MARCO抗體。當添加讀取緩衝液並且對MSD板中之電極通電時，磺基標籤化抗體產生電化學發光信號。血清樣品中之抗體水準係藉由使用MSD軟體中之4參數曲線擬合由標準曲線內插進行定量。 對來自 CT26 PD 研究之腫瘤、 LN 及脾臟之 RNAseq 及途徑分析
PD突检之第一時間點為靜脈內給與抗體後4小時。收集各小鼠之血液(血清)、脾臟、腫瘤及腫瘤引流淋巴結，並且將組織在液氮中快速冷凍。第二時間點為第二次靜脈內給與抗體後4小時，發生在第一次靜脈內給藥後6天。收集各小鼠之血液(血清)、脾臟、腫瘤及腫瘤引流淋巴結，並且將組織在液氮中快速冷凍。將快速冷凍樣品運送至Medgenome Inc.，使用Biospec Beadbeater在緩衝液RLT + BME中進行組織勻漿化，並使用Qiagen All Prep套組及Biospec Beadbe進行RNA提取。藉由Nanodrop及Agilent生物分析儀評定mRNA數量及品質，隨後進行文庫製備及RNAseq分析，以測定MARCO在早期及晚期PD時間點誘導之基因表現變化。產生具有FDR (＜0.05)及cpm＞2截止值之差異表現基因(上調及下調)，並且使用Cytoscape、KEGG及Hallmarks分析進行GSEA途徑分析並繪圖。使用熱圖繪製在4小時用PI-3008處理之脾臟的差異表現基因列表中觀測到之IgV基因。 無岩藻糖基化抗體分析
在活體內產生並測試具有mIgG2a小鼠Fc之無岩藻糖基化PI-3008。使用岩藻糖基化PI-3008抗體及mIgG2a同型抗體作為對照。
在第0天植入CT26腫瘤細胞(1×10^6個細胞/小鼠)。當腫瘤體積達到約100 mm3之平均值時，開始靜脈內給與無岩藻糖基化PI-3008抗體(10 mg/kg；Q7dx3)。 效應子死亡抗體分析
將N297A突變工程改造於PI-3008之小鼠IgG2a Fc中以產生效應子死亡mAb，PI-3021。在CT26小鼠模型中單獨及與抗PD-1抗體組合測試PI-3008及效應子死亡PI-3021。第0天將Balb/c雌性小鼠經皮下接種同基因型CT26腫瘤細胞(1×10^6個細胞/小鼠)，並且當腫瘤體積達到約100 mm3之平均值時，開始給與作為單一劑或與抗PD1組合之PI-3008 (WT Fc；10 mg/kg)、PI-3021 (效應子死亡；10 mg/kg)、抗PD-1 (5 mg/kg)及適當同型對照(10 mg/kg) (N=10/組)。每5天對動物進行腹膜內給藥，總計四次劑量。隨時間監測腫瘤體積並呈現為每組之平均值、研究結束時個別腫瘤體積或TGI%。 結果
小鼠抗MARCO抗體與抗PD-1抗體組合時在CT26模型中顯示顯著抗腫瘤效力。 圖 12顯示用同型抗體、僅PD-1抗體或PI-3008加PD-1抗體、PI-3007加PD-1抗體、PI-3009加PD-1抗體及PI-3007加PD-1抗體處理之小鼠群組的腫瘤體積。PI-3006及PD-1抗體引起10%癌症緩解(CR)，而PI-3007及PI-3009與PD-1抗體組合引起20% CR。PI-3008具有最佳反應及總體TGI。 圖 13A 至圖 13D顯示用同型對照、抗PD-1、PI-3008+PD-1抗體或PI-3009+PD-1抗體處理後個別小鼠之反應。PI-3008 ( 圖 13C)及PI-3009 ( 圖 13D)在與抗PD-1抗體組合時顯示最佳抗腫瘤效力。 無岩藻糖基化抗體分析
PI-3008顯示比Fc增強變異體(PI-3008-Afuc)更佳之單劑(單一療法)抗腫瘤活性。當與岩藻糖基化PI-3008相比時無岩藻糖基化PI-3008未顯示有價值之單一療法( 圖 13E、 圖 13F及 圖 13G)。不希望受理論束縛，此資料表明單一療法不需要增強Fc介導之參與。 效應子死亡抗體分析
效應子死亡PI-3008 (PI-3021)亦未引起抗腫瘤效力增加。PI-3008與抗PD-1組合之抗腫瘤效力穩定而且比PI-3021/抗PD-1組合更顯著( 圖 13H)。在CT26模型中，PI-3021與抗PD1組合未引起與在PI-3008下所觀測相同之抗腫瘤活性水準( 圖 13H)。在第22天研究結束時，與單獨抗PD-1相比，PI-3008在腫瘤體積方面顯著減小，而PI-3021未達到統計學顯著性( 圖 13I)。另外，與用組合療法處理之個別小鼠中之PI-3021相比，PI-3008之腫瘤生長抑制百分比(TGI%)更高( 圖 13J及 圖 13K)。最後，用PI-3021活體外處理之小鼠BMDM在處理4小時後未顯示促炎性途徑活化，如在PI-3008之情況下所見(資料未顯示)。不希望受理論束縛，此資料表明就在抗PD-1抗性CT26小鼠模型中之所要活體內抗腫瘤活性而言，具有岩藻糖基化Fc之PI-3008為最佳Fc形式。然而，PI-3021在E0771抗PD1敏感模型中顯示與PI-3008相同之抗腫瘤活性( 實例 11及 圖 38)，表明抗MARCO抗體活性亦可歸因於對MARCO之靶活性以及Fc介導之信號傳導。
抗MARCO及PD-1組合治療在CT26腫瘤攻擊後亦產生長期抗腫瘤免疫記憶( 圖 14)。將第一抗MARCO抗體處理後無腫瘤之小鼠重新植入CT26腫瘤細胞或EMT6腫瘤細胞。如 圖 14所示，在先前已用抗MARCO及抗PD-1抗體處理之小鼠中未觀測到重新植入之CT26腫瘤細胞生長。
亦在CT26結腸直腸腫瘤模型中評定一種抗MARCO抗體PI-3008作為單劑單一療法之藥效學(PD)及抗腫瘤效力( 圖 15A 至圖 15C)。PI-3008抗MARCO抗體在CT26模型中顯示顯著單一療法。 圖 15A顯示PD研究之時間線。 圖 15B顯示與同型對照抗體相比，用PI-3008處理在第一劑量後6天減小了小鼠腫瘤尺寸。 圖 15C顯示第一及第二劑量後小鼠中PI-3008抗體之定量。
亦對在PI-3008及同型抗體之第一及第二劑量後4小時獲取之樣品進行CT26腫瘤分子概況分析。抗MARCO抗體活化了多個免疫途徑。在第1劑量之後，肌動蛋白介導之細胞收縮途徑中之基因上調，途徑FDR＜0.1。在第二劑量之後4小時，激酶活化及活性途徑、Toll樣受體信號傳導途徑、TLR 4及9途徑、GTP酶結合及活性以及RAS-Rho信號轉導途徑中之基因上調。在第一及第二劑量之後，以下途徑上調：體液免疫反應、NK介導之免疫、NK活化、IL-2及IL-12產生、細胞殺死、效應過程調控、T細胞增殖、活化、分化、趨化及遷移、細胞-細胞黏附、吞噬作用及骨髓分化。
活體內測定CT26腫瘤中由抗MARCO抗體誘導之KEGG途徑。在第1劑量之後，前10個最差異性上調之途徑為：自然殺手細胞介導之細胞毒性、T細胞受體信號傳導途徑、JAK/STAT信號傳導途徑、細胞介素-細胞介素受體相互作用、IgA產生之腸免疫網路、白血球跨內皮遷移、趨化介素信號傳導途徑、造血細胞譜系、II型糖尿病及Fc-ε RI信號傳導途徑。在第1劑量之後，前10個最差異性下調之途徑為：同源重組、阿滋海默氏病、RNA聚合酶、精胺酸及脯胺酸代謝、檸檬酸循環(TCA循環)、卟啉及葉綠素代謝、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸降解、不飽和脂肪酸之生物合成、N-聚醣生物合成及胺醯tRNA生物合成。
在第2劑量之後，CT26腫瘤中前10個最差異性上調之途徑為：細胞介素-細胞介素受體相互作用、自然殺手細胞介導之細胞毒性、原發性免疫缺陷、趨化介素信號傳導途徑、造血細胞譜系、JAK/STAT信號傳導途徑、T細胞受體信號傳導途徑、IgA產生之腸免疫網路、神經活性配體受體相互作用及Fc-ε RI信號傳導途徑。在第2劑量之後，前10個最差異性下調之途徑為：糖解糖質新生、丙酸代謝、蛋白酶體、檸檬酸循環TCA循環、心肌收縮、阿滋海默氏病、亨廷頓氏病、氧化磷酸化、核醣體及帕金森氏病。
亦測定活體內腫瘤引流淋巴結中由抗MARCO抗體誘導之KEGG途徑。在第1劑量之後，前10個最差異性上調之途徑為：磷脂醯肌醇信號傳導系統、點狀黏著、磷酸肌醇代謝、軸突導引、黏連結合、癌症中之途徑、肌動蛋白血球骨架調控、孕酮介導之卵母細胞成熟、ERBB信號傳導途徑及Wnt信號傳導途徑。在第1劑量之後，前10個最差異性下調之途徑為：胺醯tRNA生物合成、溶酶體、組胺酸代謝、藥物代謝細胞色素p450、蛋白酶體、阿滋海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、氧化磷酸化及核醣體。
在第2劑量之後，腫瘤引流淋巴結中前10個最差異性上調之途徑為：點狀黏著、磷脂醯肌醇信號傳導系統、神經滋養蛋白信號傳導途徑、胰島素信號傳導途徑、磷酸肌醇代謝、MAPK信號傳導途徑、癌症中之途徑、肌動蛋白血球骨架調控、ERBB信號傳導途徑及黏連結合。在第2劑量之後，前10個最差異性下調之途徑為：細胞色素p450對異生物質之代謝、造血細胞譜系、溶酶體、阿滋海默氏病、蛋白酶體、細胞介素-細胞介素受體相互作用、亨廷頓氏病、帕金森氏病、氧化磷酸化及核醣體。
亦活體內測定脾臟中由抗MARCO抗體誘導之KEGG途徑。在第1劑量之後，上調之途徑包括：ECM受體相互作用、點狀黏著、緊密連接、黏連結合、蛋白酶體、補體及凝固級聯、細胞黏附分子及CAM、癌症中之途徑、致心律失常性右心室心肌病ARVC、Wnt信號傳導途徑、肌動蛋白骨架調控、軸突導引、亨廷頓氏病、致病性大腸桿菌感染、阿滋海默氏病、白血球跨內皮遷移、細胞介素-細胞介素受體相互作用、基底細胞癌、黑色素生成及刺猬信號傳導途徑。下調之途徑包括：細胞週期、胺醯tRNA生物合成、錯配修復、糖基磷脂醯肌醇GPI錨生物合成、甘油磷脂代謝及同源重組。
在第2劑量之後，脾臟中上調之途徑包括：細胞週期、蛋白酶體、T細胞受體信號傳導途徑、DNA複製、泛素介導之蛋白水解、肌動蛋白血球骨架調控、黏連結合、致病性大腸桿菌感染、基礎轉錄因子、磷酸戊糖途徑、Fc γ R介導之吞噬作用、神經滋養蛋白信號傳導途徑、自噬作用調控、糖解糖質新生、卵母細胞減數分裂、慢性骨髓性白血病、檸檬酸循環TCA循環、Wnt信號傳導途徑、P53信號傳導途徑及自然殺手細胞介導之細胞毒性。下調之途徑包括：ABC轉運蛋白、糖基磷脂醯肌醇GPI錨生物合成、RNA聚合酶、核醣體、花生四烯酸代謝、甘油磷脂代謝。
亦對第1劑量及第2劑量之後經PI-3008處理之CT26腫瘤中差異性表現之基因進行更深入分析。與NK細胞相關之基因，諸如Klrk1、Nrc1及Prf1；與促炎性及免疫活化相關之基因，諸如Cd40、Cd8α、Nod2、Tlr4、Tnf、Nlrp3、Cd274、Clec9α及Cd200r3；以及促炎性細胞介素，諸如Il-27、Cxcl9、Cxcl10及Cxcl12，得以上調。 圖 16A顯示用PI-3008或同型對照抗體處理之後CT26腫瘤微環境中Klrk1、Nrc1、Tlr4、Il-27、Cd8α、Cxcl9、Cxcl10及Tnf之表現水準。在各情況下，用PI-3008處理皆增加基因之表現。 圖 16B顯示用PI-3008處理之後BMDM及CT26腫瘤中上調之基因的比較。
另外，抗Marco抗體3008在第一劑量之後上調CT26脾臟中之IG-V基因。已知154個CPM＞1之標註IG-V基因。在PI-3008處理下，所有154個標註IG-V基因皆上調，而138/154個差異性表現，FDR＜0.05。因而，在抗MARCO抗體處理以活化自身抗原或腫瘤抗原(諸如NK活化)時，可能發生脾臟邊緣區中漿細胞或活化B細胞之多株擴增。 實例 5 ：其他抗人類 MARCO 抗體之產生及表徵 材料及方法
進行另一抗體活動以開發結合至人類MARCO之SRCR結構域之抗體。 用於產生抗小鼠 MARCO 抗體之免疫
大鼠抗人類MARCO融合瘤係藉由在單獨Sigma佐劑系統(SAS)中或替代地用表現人類MARCO之HEK 293細胞，利用重組N末端his標籤化人類MARCO蛋白對Sprague Dawley大鼠進行免疫而產生。重組N末端his標籤化人類MARCO蛋白包含人類MARCO之殘基147-520。重組人類MARCO蛋白為適當摺疊及三聚體形成之品質控制。相比之下，先前用於 實例 2中所描述之不成功抗人類MARCO活動之人類MARCO蛋白(Pi 114)由包含CLD結構域之殘基147-419及SRCR結構域之殘基424-520的經修飾MARCO ECD結構域組成。
每週兩次在踝關節處對大鼠進行免疫接種，並在第21天在Antibody Solutions (Santa Clara，CA)測試血清效價。選擇對人類MARCO具有足夠血清抗體效價之大鼠進行電融合以產生融合瘤。在第-3天及第-2天給與兩次最終加強免疫，隨後將免疫收集於磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中。 融合瘤產生及篩檢
如 實例 3中所描述對人類MARCO抗體進行融合瘤產生及篩檢分析。 細胞結合
如 實例 3中所描述對人類MARCO抗體進行細胞結合分析。 融合瘤次選殖及純化
如 實例 3中所描述對人類MARCO抗體進行融合瘤次選殖及純化。 融合瘤抗體可變區序列產生
如 實例 3中所描述來產生人類MARCO抗體之融合瘤抗體可變區序列。 嵌合及人類化抗體產生
藉由用人類IgG1或IgG4結構域置換大鼠IgG1或IgG2a Fc結構域來製造嵌合抗體。
亦由大鼠親本融合瘤合成人類化抗體。
將大鼠融合瘤之VH及VL序列與NCBI網站(ncbi.nlm.nih.gov/igblast/；Ye, J.等人，Nucleic Acids Research 41:W34-W40 (2013))上之已知人類生殖系序列庫相比較。所使用之資料庫為如NCBI IgBLAST程式所使用之IMGT人類VH基因(F+ORF，273個生殖系序列)及IMGT人類VLκ基因(F+ORF，74個生殖系序列)。受體人類生殖系係選自序列最接近親本抗體者。
選擇人類生殖系IGHV1-46 (等位基因1)作為受體序列，且人類重鏈IGHJ4 (等位基因1)連接區(J基因)係選自IMGT® the international ImMunoGeneTics information system® imgt.org (創始人兼董事: Marie-Paule Lefranc, Montpellier, France)編譯之人類連接區序列。
選擇人類生殖系IGKV1-39 (等位基因1)作為受體序列，且人類輕鏈IGKJ2 (等位基因1)連接區(J基因)係選自IMGT® the international ImMunoGeneTics information system® imgt.org (創始人兼董事: Marie-Paule Lefranc, Montpellier, France)編譯之人類連接區序列。HX-3061大鼠親本及人類化VH及VL序列之序列比對分別示於 圖 17A及 圖 17B中。HX-3031大鼠親本及人類化VL序列之序列比對示於 圖 18中。
在來源於HX-3061融合瘤之人類化抗體VH及來源於HX-3031融合瘤之VL中進行額外回复突變。基於人類構架VH序列，在HX-3061 VH中進行之回复突變為：V37I、V48I及S49A。基於人類構架VL序列，在HX-3031 VL中進行之回复突變為：A13T、A43P、S56D、F71Y、L78M、F83E及Y87F。
根據AbM定義(bioinf.org.uk/abs/，用於比較CDR定義之表)來定義CDR。 鈣依賴性 ELISA 分析
如 實例 3中所描述進行鈣依賴性ELISA分析。 使用 ProbeLife Gator 儀器之動力學及抗原決定基分區
如 實例 3中所描述對新產生之抗人類MARCO抗體進行動力學及抗原決定基分區分析。 對小鼠及人類重組 MARCO 之 LDL 競爭分析
如 實例 3中所描述對小鼠及人類重組MARCO進行LDL競爭分析。 MARCO 細菌競爭分析
表現人類或小鼠MARCO之293T細胞與親本293T細胞一起收集。藉由在D-PBS中將儲備液稀釋1000倍來製備Zombie NIR生存力染料(BioLegend)，並添加至細胞。在室溫下將細胞與染料一起在暗處培育10分鐘。藉由添加1m 4x染色緩衝液(2% FBS/含Ca 2+之DBPS)淬滅反應物，繼而在4℃下以400×g離心5分鐘。隨後將細胞以100,000個細胞之密度接種在V形96孔板中。以10 μg/ml添加A488螢光標記細菌(來自Invitrogen之大腸桿菌)，與目標抗人類或抗小鼠抗體一起在37℃下培育30分鐘。隨後將板洗滌兩次，繼而再懸浮於100 ul染色緩衝液中，以便在流式細胞儀(Attune NxT, Life Technologies)上擷取。使用FlowJo軟體(版本10.6.1)分析流式細胞術資料，並且在Microsoft Excel及GraphPad Prism軟體(版本8)中處理及進一步分析資料。 結果
經由對與人類MARCO之結合進行ELISA篩檢而對抗人類MARCO抗體進行之初步篩檢產生了304種候選物。二次篩檢
使用經純化之人類MARCO在初步ELISA篩檢中鑑定304種候選抗體。對與表現人類、食蟹獼猴及小鼠MARCO之293T細胞或GFP對照細胞之結合進行的二次篩檢產生了138種候選物。亦經由ELISA對SRCR對比CLD結合進行了額外二次篩檢。鑑定了90種SRCR結合抗體及47種CLD結合抗體。隨後針對與內源細胞之結合、結合動力學、LDL競爭以及與人類MSR1之結合篩檢候選抗體。鑑定出42種候選抗體，即37種SRCR結合抗體及5種CLD結合抗體。其中，11種候選抗人類MARCO抗體經鑑定具有良好結合特徵。所選人類MARCO抗體之序列示於序列表中。CDR係使用AbM定義加以定義。
所產生之大鼠融合瘤抗人類MARCO抗體之表徵示於 表 3中。
表 3
抗 huMARCO mAb 同型 區間 結合所需之 Ca2+/Mg2+ K 締合 (1/Ms) K 解離 (1/s) 人類 EC 50 293T (HuMARCO) (nM) Cyno EC 50 293T (CyMARCO) (nM) EC 50 LDL 競爭分析 (nM) MSR1 結合
PI-HX-3011 大鼠IgG2a 3 + 4.01E+05 9.14E-04 0.096 0.094 NA -
PI-HX-3023 大鼠IgG2a 2 +/- 2.27E+05 4.75E-04 0.451 0.071 1.5 -
PI-HX-3026 大鼠IgG2a 2 + 2.42E+05 6.01E-04 0.23 0.162 1.3 -
PI-HX-3028 大鼠IgG2a 2 +/- 2.42E+05 4.79E-04 0.332 0.144 1.5 -
PI-HX-3031 大鼠IgG2a 3 + 4.43E+05 7.98E-04 0.141 0.046 NA -
PI-HX-3033 大鼠IgG2a 2 + 2.70E+05 8.07E-04 0.272  0.067 NA -
PI-HX-3040 大鼠IgG2a 3 + 2.41E+05 6.72E-04 0.229  0.107 2.9 -
PI-HX-3041 大鼠IgG2a 3 + 3.08E+05 7.96E-04 0.215 0.110 NA -
PI-HX-3043 大鼠IgG2a 3 + 2.33E+05 8.49E-04 0.438 0.067 3.4 -
PI-HX-3047 大鼠IgG2a 1 - 4.84E+05 6.55E-04 0.326 0.100 NA -
PI-HX-3061 大鼠IgG2a 4 -       0.49 0.45 8.2 -
基於CDR序列分析，選擇十一種候選抗MARCO抗體中之五種進行進一步開發：PI-HX-3011、PI-HX-3031、PI-HX-3043、PI-HX-3061及PI-HX-3092。藉由將大鼠IgG2a Fc區與人類IgG1 (對於PI-HX-3011及PI-HX-3043)或IgG1及IgG4 (對於PI-3031及PI-HX-3061)交換來製造人類嵌合抗體。亦藉由用小鼠IgG2a (對於PI-HX-3036及PI-HX-3092)交換大鼠IgG2a Fc區來製造其他嵌合抗體。對來源於PI-HX-3011、PI-HX-3031及PI-HX-3061大鼠親本抗體之抗體進行VH及VL構架之進一步人類化。
表 4提供所選大鼠親本抗體、所產生之嵌合抗體及人類化抗體之彙總。
表4 SEQ ID NO
名稱 修訂名稱( 若適用) 描述
PI-HX-3031    親本大鼠融合瘤 1-10
PI-3010-AB PI-3010 hIgG1/嵌合PI-HX-3031 11-20
PI-3011-AB PI-3010.11 人類化PI-HX-3031 / 3031-1  hIgG1 21-30
PI-3012-AB PI-3010.12 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG1 31-40
PI-3013-AB PI-3010.13 人類化PI-HX-3031 / 3031-3  hIgG1 41-50
PI-3014-AB PI-3010.14 人類化PI-HX-3031 / 3031-4  hIgG1 51-60
PI-3015-AB PI-3010.15 人類化PI-HX-3031 / 3031-5  hIgG1 61-70
PI-3020-AB PI-3010.20 嵌合PI-HX-3031 - hIgG4 71-80
PI-3022-AB PI-3010.22 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG1 81-90
PI-3023-AB PI-3010.23 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG1 91-100
PI-3024-AB PI-3010.24 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG1 101-110
PI-3025-AB PI-3010.25 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG1 434-443
PI-3026-AB PI-3010.26 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG1 121-130
PI-3027-AB PI-3010.27 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG1 131-140
PI-3046-AB PI-3010.46 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG4 474-483
PI-3048-AB PI-3010.48 人類化PI-HX-3031 / 3031-2  hIgG4 444-453
     
PI-HX-3061    親本大鼠融合瘤 141-150
PI-3016-AB    人類化PI-HX-3061 / 3061-1  hIgG1 151-160
PI-3017-AB    人類化PI-HX-3061 / 3061-2  hIgG1 161-170
PI-3018-AB    人類化PI-HX-3061 / 3061-3  hIgG1 171-180
PI-3019-AB    PI-HX-3061 mIgG2a嵌合體 181-190
PI-3028-AB    PI-HX-3061 hIgG1嵌合體 191-200
PI-3029-AB    PI-HX-3061 hIgG4嵌合體 201-210
PI-3032-AB    人類化PI-HX-3061 / 3061-2 hIgG1 211-220
PI-3033-AB    人類化PI-HX-3061 / 3061-2 hIgG1 221-230
     
PI-HX-3011    親本大鼠融合瘤 231-240
PI-3030-AB PI-3030 HX3011-h1嵌合體hIgG1 241-250
PI-3036-AB PI-3030.36 人類化PI-HX-3011 / 3011-1  hIgG1 311-320
PI-3037-AB PI-3030.37 人類化PI-HX-3011 / 3011-2  hIgG1 321-330
PI-3038-AB PI-3030.38 人類化PI-HX-3011 / 3011-3  hIgG1 331-340
PI-3039-AB PI-3030.39 人類化PI-HX-3011 / 3011-4  hIgG1 341-350
PI-3040-AB PI-3030.40 人類化PI-HX-3011 / 3011-5  hIgG1 351-360
PI-3041-AB PI-3030.41 人類化PI-HX-3011 / 3011-5  hIgG1 454-463
PI-3047-AB PI-3030.47 人類化PI-HX-3011 / 3011-5  hIgG4 464-473
           
PI-HX-3043    親本大鼠融合瘤 251-260
PI-3031-AB    HX3043-h1嵌合體hIgG1 261-270
           
PI-HX-3092    親本大鼠融合瘤 361-370
PI-3035    HX3092 (A突變) - mIgG2a 371-380
如先前所描述來表徵新產生之大鼠融合瘤抗人類MARCO抗體。大鼠親本抗體HX-3031及HX-3061之表徵示於 表 5中。抗體皆不與MSR1結合。經由多循環動力學分析，使用先前描述之huMARCO抗原來測定結合動力學。
表 5
抗 hu MARCO mAb 區間 結合所需之 Ca2+/Mg2+ EC 50 (raIgG2a) ELISA (hu/SRCR/cyn) K D (M) Hu K D (M) Cyno 人類 EC 50 293T (Hu MARCO) (nM) Cyno EC 50 293T (Cy MARCO) (nM) 小鼠 EC 50 293T (Mu MARCO) (nM) EC 50 Bac 競爭分析 (nM) EC 50 LDL 競爭分析 (nM)
PI-HX-3031 3 + 0.13/0.15/0.14 9.13E-11 1.09E-10 0.56 0.51 nb 0.18 6.2
PI-HX-3061 4 - 0.24/0.24/0.23 2.56E-10 1.19E-10 0.49 0.45 1.52 0.52 8.2
一種抗huMARCO抗體(PI-HX-3061)經測定與人類及小鼠MARCO交叉反應。
在細菌結合分析中進一步表徵三種抗體，即兩種抗小鼠MARCO抗體PI-3008及PI-3009，以及交叉反應性抗人類MARCO抗體PI-HX-3061。如 圖 19中所示，muMARCO 293T細胞與增加濃度之PI-3008、PI-3009或PI-HX-3061一起培育以劑量依賴性方式降低細菌結合，而與同型對照大鼠IgG1或小鼠IgG2a一起培育不影響細菌與細胞結合。
表 6中提供PI-3008、PI-3009及PI-HX-3061之物理性質之比較。
表 6
抗 muMARCO mAb 小鼠 區間 結合所需之 Ca2+/Mg2+ Biacore K D (nM) 小鼠 EC 50 293T (muMARCO) (nM) EC 50 Bac 競爭分析 (nM) MSR1 結合 與 BMDM 結合 活體內與 TAM 結合
PI-3008 2 是 ＜0.02 1.097 1.81 - + +
PI-3009 4 是 ＜0.02 TBD 3.84 - + +
PI-HX-3061(交叉反應) 5 否 ＜0.02 2.526 0.85 - + TBD
在4種EDTA濃度下對重組人類MARCO進行所選大鼠融合瘤親本抗體之ELISA篩檢顯示MARCO與各種抗MARCO抗體及不同抗原決定基之結合差異性依賴於二價陽離子。結果示於 表 7中。
表7
純系ID EDTA [ 濃度]
0 2 mM 10 mM 50 mM
SRCR PI-HX-3010 0.9525 0.8158 0.101 0.1055
PI-HX-3011 1.1743 0.0636 0.0811 0.082
PI-HX-3047 0.9688 1.2065 0.9205 0.9986
PI-HX-3031 1.3709 0.0678 0.0589 0.0754
PI-HX-3043 1.1971 0.0595 0.06 0.1002
CLD PI-HX-3049 1.1909 1.1447 1.0708 1.1915
PI-HX-3048 1.1987 1.2159 1.0695 1.2002
亦表徵所選人類嵌合體及其他人類化抗體之物種結合特異性、二價陽離子結合要求、SRCR及CLD結構域結合動力學以及細胞結合。
如 圖 52中所示，一些抗MARCO抗體與MARCO之結合具有鈣依賴性。添加2 mM EDTA消除了PI-3010.15、PI-3010.25及PI-3030.41與MARCO之結合，而非鈣依賴性mAb PI-3032之結合不受影響。替代物抗小鼠MARCO mAb PI-3008-AB亦以鈣依賴性方式與小鼠MARCO結合。添加2 mM EDTA消除了結合，而非鈣依賴性抗小鼠MARCO mAb PI-3000不受影響。
PI-3010 (hIgG1)、PI-3030 (hIgG1)及PI-3031 (hIgG1)之表徵結果彙總示於 表 8中。
表 8
抗 huMARCO mAb 特異性 Ca 2+ 依賴性結合 K D (nM) 人類 K D (nM) Cyno K 解離 (1/s) ProbeLife EC 50 (nM) OVX 人類 EC 50 (nM) OVX HuSRCR- 小鼠 CLD EC 50 (nM) OVX Cyno 與 PBL 結合
PI-3010-AB (hIgG1) hu/cy 是  0.43-0.64 0.26 2.34E-03 0.68 0.25 0.34 否
PI-3030-AB (hIgG1) hu/cy 是 0.44 n.d.  3.51E-03 0.55 0.17 0.38 否
PI-3031-AB (hIgG1) hu/cy 是 0.60 n.d. 2.81E-03 1.6 1.071 1.092 否
PI-3031 (hIgG1)嵌合體及基於PI-3031嵌合體之兩種其他人類化抗體之結果示於 表 9中。
表 9
mAb SRCR 抗原決定基 Ca 2+ 依賴性 EC 50(raIgG2a) ELISA (hu/SRCR/cyn) K D (M ； sc) 人類 K D (M ； sc) Cyno EC 50(nM) OVX 人類 EC 50(nM) OVX Cyno EC 50Bac (nM) 基於細胞 MSR1 結合
PI-3031-chi (PI-3010) 區間3 是 0.04/0.12/0.07 4.30E-10 2.59E-10 0.68 1.48 0.44 -
PI-3031-h2 (PI-3012) 區間3 是 0.08/0.27/0.07 1.13E-09 7.35E-10 0.57 1.40 0.12 -
PI-3031-h5 (PI-3015) 區間3 是 0.08/0.25/0.09 9.11E-10 6.11E-10 0.86 1.73 0.50 -
亦評估嵌合體抗體PI-3010、PI-3030及PI-3031之PBL結合。如 圖 20A中所示，嵌合體抗體與過度表現MARCO之293T細胞結合，但不與PBL中所存在之免疫細胞結合。與嗜酸性球結合在所有測試抗體，包括hIgG1同型對照中皆為非特異性的。PI-3010示於左側，PI-3030示於左側中間，PI-3031示於右側中間，同型對照hIgG1示於右側。亦評定來自子宮內膜癌(原發性人類腫瘤)之免疫細胞中PI-HX-3031之結合。如 圖 20B中所示，抗體與來自腫瘤樣品之TAM及單核球結合。抗體結合為右側峰，同型對照結合為左側峰。 實例 6 ：藉由表面殘基交換進行之抗原決定基作圖 材料及方法
使用小鼠MARCO SRCR晶體結構(PDB登錄號2OY3)設計構築體。比對小鼠及人類MARCO SRCR序列，並且將蛋白質表面上之不同殘基彼此成簇交換。將N末端his標籤及CLD結構域添加至SRCR序列以產生重組蛋白。此等研究中所使用之重組蛋白之序列在以下列出。粗體加下劃線殘基為交換之抗原決定基殘基： hMARCO(His-CLD-SRCR) (RG3033) HHHHHHKGEQGAPGLQGHKGAMGMPGAPGPPGPPAEKGAKGAMGRDGATGPSGPQGPPGVKGEAGLQGPQGAPGKQGATGTPGPQGEKGSKGDGGLIGPKGETGTKGEKGDLGLPGSKGDRGMKGDAGVMGPPGAQGSKGDFGRPGPPGLAGFPGAKGDQGQPGLQGVPGPPGAVGHPGAKGEPGSAGSPGRAGLPGSPGSPGATGLKGSKGDTGLQGQQGRKGESGVPGPAGVKGEQGSPGLAGPKGAPGQAGQKGDQGVKGSSGEQGVKGEKGERGENSVSVRIVGSSNRGRAEVYYSGTWGTICDDEWQNSDAIVFCRMLGYSKGRALYKVGAGTGQIWLDNVQCRGTESTLWSCTKNSWGHHDCSHEEDAGVECSV* hVar1 (RG3034) HHHHHHKGEQGAPGLQGHKGAMGMPGAPGPPGPPAEKGAKGAMGRDGATGPSGPQGPPGVKGEAGLQGPQGAPGKQGATGTPGPQGEKGSKGDGGLIGPKGETGTKGEKGDLGLPGSKGDRGMKGDAGVMGPPGAQGSKGDFGRPGPPGLAGFPGAKGDQGQPGLQGVPGPPGAVGHPGAKGEPGSAGSPGRAGLPGSPGSPGATGLKGSKGDTGLQGQQGRKGESGVPGPAGVKGEQGSPGLAGPKGAPGQAGQKGDQGVKGSSGEQGVKGEKGERGENSVSVRIVGSSNRGRAEVYY NNE WGTICDDEWQNSDAIVFCRMLGYSKGRALYKVGAGTGQIWLDNVQCRGTESTLWSCTKNSWGHHDCSHEEDAGVECSV* hVar2 (RG3035) 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HHHHHHHHGERGSPGPKGAPGAPGIPGLPGPAAEKGEKGAAGRDGTPGVQGPQGPPGSKGEAGLQGLTGAPGKQGATGAPGPRGEKGSKGDIGLTGPKGEHGTKGDKGDLGLPGNKGDMGMKGDTGPMGSPGAQGGKGDAGKPGLPGLAGSPGVKGDQGKPGVQGVPGPQGAPGLSGAKGEPGRTGLPGPAGPPGIAGNPGIAGVKGSKGDTGIQGQKGTKGESGVPGLVGRKGDTGSPGLAGPKGEPGRVGQKGDPGMKGSSGQQGQKGEKGQKGESFQRVRIMGGTNRGRAEVYYNNEWGTICDDDWDNNDATVFCRMLGYSRGRALSSYGGGSGNIWLDNVNCRGTENSLWDCSKNSWGNHNCVHNEDAGVECS mVar1 (RG3026) HHHHHHHHGERGSPGPKGAPGAPGIPGLPGPAAEKGEKGAAGRDGTPGVQGPQGPPGSKGEAGLQGLTGAPGKQGATGAPGPRGEKGSKGDIGLTGPKGEHGTKGDKGDLGLPGNKGDMGMKGDTGPMGSPGAQGGKGDAGKPGLPGLAGSPGVKGDQGKPGVQGVPGPQGAPGLSGAKGEPGRTGLPGPAGPPGIAGNPGIAGVKGSKGDTGIQGQKGTKGESGVPGLVGRKGDTGSPGLAGPKGEPGRVGQKGDPGMKGSSGQQGQKGEKGQKGESFQRVRIMGGTNRGRAEVYY SGT WGTICDDDWDNNDATVFCRMLGYSRGRALSSYGGGSGNIWLDNVNCRGTENSLWDCSKNSWGNHNCVHNEDAGVECS* mVar2 (RG3027) 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HHHHHHHHGERGSPGPKGAPGAPGIPGLPGPAAEKGEKGAAGRDGTPGVQGPQGPPGSKGEAGLQGLTGAPGKQGATGAPGPRGEKGSKGDIGLTGPKGEHGTKGDKGDLGLPGNKGDMGMKGDTGPMGSPGAQGGKGDAGKPGLPGLAGSPGVKGDQGKPGVQGVPGPQGAPGLSGAKGEPGRTGLPGPAGPPGIAGNPGIAGVKGSKGDTGIQGQKGTKGESGVPGLVGRKGDTGSPGLAGPKGEPGRVGQKGDPGMKGSSGQQGQKGEKGQKGESFQRVRIMGGTNRGRAEVYYNNEWGTICDD E W Q NNDATVFCRMLGYSRGRALSSYGGGSGNIWLDNV Q CRGTENSLWDC T KNSWGNHNCVHNEDAGVECS* mVar7 (RG3032) HHHHHHHHGERGSPGPKGAPGAPGIPGLPGPAAEKGEKGAAGRDGTPGVQGPQGPPGSKGEAGLQGLTGAPGKQGATGAPGPRGEKGSKGDIGLTGPKGEHGTKGDKGDLGLPGNKGDMGMKGDTGPMGSPGAQGGKGDAGKPGLPGLAGSPGVKGDQGKPGVQGVPGPQGAPGLSGAKGEPGRTGLPGPAGPPGIAGNPGIAGVKGSKGDTGIQGQKGTKGESGVPGLVGRKGDTGSPGLAGPKGEPGRVGQKGDPGMKGSSGQQGQKGEKGQKGE NSVS VRIMG SS NRGRAEVYYNNEWGTICDDDWDNNDATVFCRMLGYSRGRALSSYGGGSGNIWLDNVNCRGTENSLWDCSKNSWGNHNCVHNEDAGVECS*
野生型人類及小鼠SRCR結構域之序列比較，以及所製造之小鼠及人類變異體序列示於 圖 21中。 使用 ProbeLife Gator 儀器之結合動力學
使用Probe-Life Gator™無標記物系統來分析頂部抗人類及抗小鼠抗體與小鼠/人類SRCR抗原變異體之結合。
動力學分析使用抗小鼠Fc或抗人類Fc探針將抗MARCO抗體捕獲至探針上，隨後使用五步動力學方案量測抗體對以上所描述之不同變異體抗原之親和力，包括以下步驟：基線、加載、基線、締合及解離。由ProbeLife提供之動力學緩衝液(K緩衝液)建立基線，持續60秒，隨後將抗mFc或抗hFc探針裝載200 nM抗體，持續120s，直至捕獲達到飽和，在K緩衝液中量測基線再進行60秒，隨後使用200 nM抗原(人類SRCR MARCO變異體及小鼠SRCR MARCO變異體)進行締合步驟，並且在K緩衝液中進行解離步驟，持續5至10分鐘。該分析在37℃下進行，以使抗體:抗原解離最大化。
用於裝載之抗體為PI-3010、PI-3008、PI-3019、PI-3030、PI-3031及PI-3035。PI-3008、PI-3010及PI-3030為Ca 2+依賴性結合劑，而PI-3019及PI-3035為非Ca 2+依賴性結合劑。PI-3019及PI-3035亦與人類及小鼠MARCO具有交叉反應性。 結果
PI-3008與mMARCO結合受mVar2、mVar 3、mVar 4、mVar 5及mVar6中突變影響最大(資料未顯示)。然而，PI-3008與mMARCO SRCR結合受mVar6突變影響最大，且因而mVar6中經改變之殘基可能為mMARCO抗原決定基之一部分(小鼠MARCO之D450、D452、N487、S499)。mVar 1及mVar 7中之突變對PI-3008與mMARCO結合具有最小不利影響。野生型(wt) mMARCO SRCR結構域及mVar6序列之序列比較示於 圖 22中。
用小鼠及人類MARCO變異體測試具有非Ca2+依賴性結合之交叉反應性抗體PI-3019及PI-3035。PI-3019受hVar3突變(人類MARCO之Q452D、Y472S及K473S)之不利影響最大，而PI-3035受hVar5及hVar6不利影響(資料未顯示)。對於PI-3019之mVar3以及PI-3035之mVar 3及mVar 5，觀測到類似之結合減少。野生型(wt) hMARCO SRCR結構域與hVar3、hVar5及hVar6序列之序列比較示於 圖 22中。與野生型人類或小鼠MARCO相比，粗體加下劃線胺基酸發生了突變。
僅人類Ca2+依賴性抗體PI-3010、PI-3030及PI-3031皆顯示與hVar3之結合顯著降低(資料未顯示)。因而，hVar3影響PI-3010、PI-3030、PI-3031及PI-3019之結合，而hVar5及hVar6影響PI-3035之結合。
抗體結合及陽離子依賴性之彙總示於 表 10中。
表10
抗體 變異體減少結合 物種結合 Ca+依賴性？
PI-3010 (HX-3031) hVar3 人類/Cyno +
PI-3030 (HX-3011) hVar3 人類/Cyno +
PI-3033 (HX-3043) hVar3 人類/Cyno +
PI-3019 (HX-3061) hVar3 人類/Cyno/小鼠 - (非依賴性)
PI-3035 (HX-3092) hVar5, hVar6 人類/Cyno/小鼠 - (非依賴性)
PI-3008 mVar6 小鼠 +
如藉由ELISA量測之各種人類抗體與hVar3之結合示於 圖 23中。使用hIgG1及mIgG2a作為抗體對照。使用PI-3008及PI-300作為陰性對照。對人類MARCO具有單一反應性之抗體(PI-3010、PI-3020、PI-3030、PI-3031)不結合至hVar3，而來源於交叉反應性HX-3061融合瘤(PI-3028、PI-3029、PI-319)或HX-3092 (PI-3035)之抗體結合至hVar3。
為了證實在hVar3中鑑定之殘基(Q452、Y472和K473)作為單一反應性hMARCO抗體之結合抗原決定基的重要性，使PI-3010結合至具有突變Q452D、Y472S及K473S殘基之hVar3，以及具有與野生型人類MARCO相同之殘基Q452、Y472及K473的mVar3。PI-3010之結合在hVar3上喪失，但在mVar3上得以保留(資料未顯示)。此證實至少一個、一些或所有殘基Q452、Y472及K473可能為針對來源於HX-3011、HX-3043、HX-3031及HX-3061之人類MARCO產生之抗體(例如，包括但不限於PI-3010、PI-3020、PI-3030、PI-3031、PI-3019及PI-3033之彼等抗體)之MARCO抗原決定基之一部分。此等殘基亦在MARCO上之D447 D448 E511酸性簇附近。
hVar5中影響PI-3035結合之突變殘基為H505、D507、S509及E511。hVar6中影響PI-3035結合之突變殘基為E450、Q452、Q487及T499。因而，殘基E450、Q452、Q487、T499、H505、D507、S509及E511中至少一個、一些或全部可能代表來源於HX-3092之抗體(例如，包括但不限於PI-3035之彼等抗體)之另一結合抗原決定基。
小鼠及人類抗體在SRCR結構域中具有重疊抗原決定基，其中一個重疊殘基為人類SRCR之Q452與小鼠SRCR之D452，如 圖 24中所示。重疊殘基在左側之小鼠SRCR結構域及右側之人類SRCR結構域上皆圈出。 實例 7 ：非人類靈長類動物藥物動力學研究
為了評定人類化藥物候選物之藥物暴露及安全性，開發兩種藥物動力學(PK)分析，即總及游離(配體結合)，以便在探索性單劑量非人類靈長類動物(NHP) PK及耐受性研究中對PI-3025-AB2 (IgG1形式)及PI-3048-AB (IgG4形式)抗體濃度進行定量。單劑量研究由四隻動物(每組1隻雄性及1隻雌性)組成，以10 mg/kg給與PI-3025-AB2 (IgG1)及PI-3048-AB (IgG4)。 表 11顯示研究設計。
表 11
群組 測試物質 劑量水準 (mg/kg) 劑量體積 (ml/kg) 劑量濃度 (mg/ml) 動物數目
雄性 雌性
1 對照物 0 2 0 1 1
2 PI-3025-AB2 10 2 5 1 1
3 PI-3048-AB 10 2 5 1 1
配體結合分析
將標準MSD板(Meso Scale Discovery，目錄號L15XA-3)用1 µg/mL重組人類MARCO蛋白包被。在室溫下將板培育60分鐘，隨後洗滌。隨後在室溫下用5%牛血清白蛋白(BSA)將板封閉60分鐘。
將PI-3025-AB2及PI-3048-AB蛋白質標準物及品質控制樣品，以及動物樣品稀釋於緩衝液(PBS/0.5% BSA/0.05% Tween + Ca2+/Mg2+)中，並添加至經包被板之鹽緩衝液中。在室溫下將板培育60分鐘並洗滌。添加0.5 µg/mL偵測抗體、抗人類IgG CH2 (Thermo Fisher，目錄號MA5-16929)，並且在室溫下將板培育60分鐘。對板進行洗滌，並且將1×讀取緩衝液(Meso Scale Discovery，目錄號R92TC-1)添加至MSD板。在MSD Sector成像儀上對板進行讀取。 總PK分析形式
將鏈黴親和素MSD板(Meso Scale Discovery，目錄號L15SA-1)用1 µg/mL生物素化抗人類κ抗體(Invitrogen，目錄號SA1-19155)包被。在室溫下將板培育60分鐘，隨後洗滌。將PI-3025-AB2及PI-3048-AB蛋白質標準物及品質控制樣品，以及動物樣品稀釋於緩衝液(PBS/0.5% BSA/0.05% Tween + Ca2+/Mg2+)中，並添加至經包被板之鹽緩衝液中。在室溫下將板培育60分鐘並洗滌。添加0.5 µg/mL偵測抗體、抗人類IgG CH2 (Thermo Fisher，目錄號MA5-16929)，並且在室溫下將板培育60分鐘。對板進行洗滌，並且將1×讀取緩衝液(Meso Scale Discovery，目錄號R92TC-1)添加至MSD板。在MSD Sector成像儀上對板進行讀取。 結果
單劑量研究顯示PI-3025及PI-3048抗體具有可接受之PK，並且得到良好耐受。對於各抗體，總及游離分析形式皆量測到類似之藥物濃度。
PI-3025-AB2之PK校準曲線示於 圖 25A及 表 12中。
表 12
   LBA 分析形式 總分析形式
標稱濃度ng/ml 偵測平均濃度(ng/ml) 計算平均濃度CV 回收率平均值% 偵測平均濃度(ng/ml) 計算平均濃度CV 回收率平均值%
240 233 5 94 280 10 116
100 109 5 106 120 3 120
50 46 5 96 56 0 111
10 9 5 89 10 5 100
5 4 3 77 5 6 91
PI-3048-AB之PK校準曲線示於 圖 25B及 表 13中。
表 13
   LBA 分析形式 總分析形式
標稱濃度ng/ml 偵測平均濃度(ng/ml) 計算平均濃度CV 回收率平均值% 偵測平均濃度(ng/ml) 計算平均濃度CV 回收率平均值%
240 217 4.1 88 295 0 123
100 98 0.8 97 88 21 88
50 47 2.2 94 58 9 116
10 10 1.8 99 10 16 104
5 4 2.4 85 6 3 129
在探索性NHP研究中，成功開發了PK分析以量測藥物濃度。PK分析範圍為1.85 ng/mL至300 ng/mL (分析中)，最低要求稀釋度(MRD)為20。LLOQ為1.85 ng/mL，ULOQ為240 ng/mL。品質控制(QC)範圍為5 ng/mL至240 ng/mL。
活體內配體結合PK分析結果示於 圖 26A中。在配體結合分析中，PI-3025-AB2在第21天(504小時)後未顯示可偵測之藥物水準( 圖 26A)。在配體結合分析中，偵測到PI-3048-AB直至第28天(672小時) ( 圖 26A)。活體內總PK分析結果示於 圖 26B中。偵測到PI-3025-AB2直至第21天(504小時)及第28天(672小時) ( 圖 26B)。偵測到PI-3048-AB直至第28天(672小時) ( 圖 26B)。給與PI-3048-AB之動物比給與PI-3025-AB2之動物顯示稍佳暴露。
PI-3025-AB2及PI-3048-AB之PK結果在使用總分析及游離分析時相當。PI-3025-AB2及PI-3048-AB抗體在單劑量研究後具有可接受之耐受性及良好暴露。 實例 8 ：抗人類 MARCO 抗體之額外表徵 材料及方法
抗MARCO抗體細胞結合、SPR結合動力學(K D)及巨噬細胞結合如先前於 實例 2及 實例 5中所描述來進行。 配體結合阻斷分析
表現人類MARCO之293T細胞與親本293T細胞一起收集。將藉由在D-PBS中將儲備液稀釋1000倍而製備之Zombie NIR生存力染料(BioLegend)添加至細胞，並在室溫下在暗處培育10分鐘。藉由添加1m 4×染色緩衝液(2% FBS/含Ca 2+之DBPS)淬滅反應物，繼而在4℃下以400×g離心5分鐘。隨後將細胞以100,000個細胞之密度接種在V形96孔板中。以10 μg/ml添加A488螢光標記細菌(來自Invitrogen之大腸桿菌)，與目標抗人類MARCO抗體一起在37℃下培育30分鐘。隨後將板洗滌兩次，繼而再懸浮於100 ul染色緩衝液中，以便在流式細胞儀(Attune NxT, Life Technologies)上擷取。使用FlowJo軟體(版本10.6.1)分析流式細胞術資料，並且在Microsoft Excel及GraphPad Prism軟體(版本8)中處理及進一步分析資料。 T 細胞結合分析
使用自ATCC獲得之Jurkat T細胞進行標準流式結合分析。將100,000個細胞/孔之Jurkat T細胞接種至U型底96孔板上以進行染色，且所有離心步驟皆在4℃下以1500 rpm進行5分鐘，並且整個方案中保持樣品避光。將細胞團塊化並再懸浮於100 µl藉由在D-PBS中將Zombie NIR二甲亞砜(DMSO)儲備液稀釋1000倍而製備之Zombie NIR生存力染料(BioLegend)中。藉由在室溫(RT)下在暗處培育10分鐘對細胞進行染色，繼而利用添加含10% FBS之常規培養基淬滅染色反應。使細胞團塊化並再懸浮於100 µl含不同抗人類MARCO抗體以及相應hIgG1及hIgG4同型對照之新製備染色培養基(2% FBS/含Ca2+之DBPS)中。以100 nM (15 μg/ml)之最終最高濃度測試所有mAb，繼而進行8點三倍連續稀釋，包括0 mg/ml對照。染色在冰上進行1小時(h)，繼而在染色培養基中洗滌2次。隨後將細胞團塊化並再懸浮於100 ul藉由將抗體儲備液500倍稀釋於染色培養基中而製備之別藻藍蛋白(APC)結合山羊抗小鼠IgG (Fc特異性)二級抗體中，並在冰上培育30分鐘。隨後用染色培養基將平板洗滌兩次，繼而再懸浮於150 ul相同緩衝液中，以便在流式細胞儀(Attune NxT，Life Technologies)上擷取。使用FlowJo軟體(版本10.6.1)分析流式細胞術資料，並且在Microsoft Excel及GraphPad Prism軟體(版本8)中處理及進一步分析資料。基於幾何平均螢光強度(gMFI)計算半最大有效濃度(EC50)。 使用動態光散射 (DLS) 之 mAb 熱穩定性評定
動態光散射利用粒子在溶液或懸浮液中之布朗運動來量測其大小。波動率直接對應於散射粒子之擴散率。較大粒子擴散得較慢，引起緩慢光學波動，而較小粒子擴散得較快，引起快速光學波動。粒子擴散係數可藉由對原始光學信號進行自相關分析並擬合所得自相關函數來確定。隨後使用斯托克斯-愛因斯坦方程(Stokes-Einstein equation)由擴散係數確定粒度。
DLS量測係使用Dynapro讀板器III (Wyatt Technology)來進行。將欲評估之抗體稀釋於1× PBS (Gibco，目錄號14190-144)中，通過0.02 um過濾器進行過濾以移除顆粒物質及大聚集體，最終濃度為1-2 mg/mL。將二十五微升抗體溶液添加至384孔板(Aurora，目錄號ABA210100A)之孔中，繼而添加5 uL矽酮油(Alfa Aesar，目錄號A12728)。覆蓋該板並以1000×g離心1分鐘以確保移除氣泡。隨後將板裝載至DLS儀器上，並使用以下設定以及預設儀器設定收集資料。
初始溫度設在25℃，隨後以1℃/min穩定增至85℃，並啟用激光強度之自動衰減。對各孔進行連續量測以測定擴散係數及流體動力學半徑。聚集起始溫度(Tagg)值係藉由使用整合Dynamics7.1軟體獲得，該軟體分析溫度變化對應之半徑變化，並將流體動力學半徑增加對應之溫度確定為Tagg。 使用差示掃描螢光法 (DSF) 之 mAb 熱穩定性評定
DSF係使用QuantStudio5即時PCR儀器(Life Technologies)，使用蛋白質熱位移Protein Thermal Shift™染料套組(Life Technologies，目錄號4461146)遵循製造商之方案來進行。使用MicroAmp 384孔板(Thermo Fisher，目錄號AB1384/W)，其中每孔20 µL樣品。將單株抗體在各別調配緩衝液中稀釋至1 mg/mL濃度，且如下製備樣品：一起添加五微升Protein Thermal Shift™緩衝液、12.5 µL抗體(1 mg/mL)或緩衝液(陰性對照)及2.5 µL經稀釋蛋白質Thermal Shift™染料(8x)，各反應之總體積為20.0 µL。在所提供之熱位移緩衝液中將SYPRO Orange自1000倍濃縮儲備溶液稀釋125倍至工作染料溶液，隨後添加至反應混合物。為防止漂白，實驗前將SYPRO Orange工作溶液添加至反應混合物。各樣品以一式四份進行量測。藉由將溫度以0.017℃/s之速率自25℃增至95℃來進行熱變性。以0.07℃間隔收集螢光強度(在490 nm激發，在600至630 nm發射，使用ROX濾光器)，並使用蛋白質熱位移軟體(Life Technologies)進行分析，使用一階導數方法計算Tm。在此方法中，Tm為對應於DSF熔融曲線一階導數最大值之溫度。 人類解離腫瘤細胞 (DTC) 中之免疫途徑活化
來自四名NSCLC患者之解離腫瘤細胞(DTC)係購自DLS，並根據製造商之推薦進行解凍。對細胞進行計數並且以約2 M個細胞/24孔接種於3個孔中含抗病毒劑(anti-anot)但不含血清之離體培養基中。將5 μg/ml之R&D、RDM5及RDM9、PI-3030及hIgG1 (ultra-LEAF)添加至含有1 ml培養基之各孔。在37℃下四小時後，將細胞收集於15 ml標準管中並且在4℃下以400×g離心5分鐘。將各團塊再懸浮於600 ul含B-巰基乙醇(1:100稀釋)之RLT緩衝液中。
使用Qiagen RNeasy Mini套組及對照經處理人類自以上DTC樣品分離總RNA，並提交以進行高通量RNA定序。使用Illumina之TruSeq Stranded mRNA套組製備文庫，並且在Illumina Novaseq 6000上定序。將後續資料與人類基因組(GRCh38.p12)進行比對，並使用STAR比對器將每基因之表現值製表。將所得表現矩陣用作輸入，以便使用DESeq2進行差異性表現分析。將所有蛋白質編碼基因之PI-3010對比對照比較物產生之倍數變化提交至基因集富集分析(GSEA)軟體，使用可在https://www.gsea-msigdb.org/gsea/index.jsp獲自Broad Institute之preRanked測試。評定MSigDB之Hallmark途徑，並使用R中之ggplot2繪製所得正規化富集評分。FDR值係經由使用標準參數植入GSEA內之置換測試來確定。 人類抑制性巨噬細胞 (M2c) 之促炎性特徵
將使用負免疫磁性選擇(StemCell Technologies)自外周血單核細胞分離之四種冷凍人類外周血CD14+單核球在補充有10% (v/v)熱不活化FBS (HyClone)、1 mM丙酮酸鈉、非必需胺基酸、2 mM L-麩醯胺酸、55 uM β-巰基乙醇及抗黴菌抗生素(全部來自Gibco)之RPMI 1640培養基中解凍並培養。藉由在存在50 ng/ml人類巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF) (PeproTech)之情況下，在24孔板中以500,000個細胞/孔之密度在完全RPMI 1640培養基中進行培養使單核球分化為巨噬細胞。在分化之第3天，藉由添加新鮮M-CSF來補充培養基。藉由在37℃下向培養基中添加以下細胞介素使已分化之人類巨噬細胞極化24小時：M0 (不添加細胞介素)及25 ng/ml重組人類IL-10 (M2條件)在37℃下持續24小時。第7天，吸出培養基並輕輕洗滌細胞。將含有5 μg/ml PI-3010.15、PI-3030.41及hIgG1 (來自Biolegend之Ultra-LEAF)之新鮮完全RPMI 1640培養基巨噬細胞培養基添加至來自以上2種條件之各孔。4小時後，吸出培養基並且在含β-巰基乙醇(1:100稀釋)之RLT緩衝液中溶解細胞。
使用Qiagen RNeasy Mini套組自IL-10極化hMDM分離總RNA，並提交以進行高通量RNA定序。使用Illumina之TruSeq Stranded mRNA套組製備文庫，並且在Illumina Novaseq 6000上定序。將後續資料與人類基因組(GRCh38.p12)進行比對，並對所有MDM皆使用STAR比對器將每基因之表現值製表。將所得表現矩陣用作輸入，以便使用DESeq2進行差異性表現分析。將所有蛋白質編碼基因之PI-3010.15對比對照比較物產生之倍數變化提交至基因集富集分析(GSEA)軟體，使用可在www.gsea-msigdb.org/gsea/index.jsp獲自Broad Institute之preRanked測試。評定MSigDB之Hallmark途徑，並使用R中之ggplot2繪製所得正規化富集評分。FDR值係經由使用標準參數植入GSEA內之置換測試來確定。 Hallmark 途徑：經 PI-3008 處理之 BMDM 對比經 PI-3008 處理之 CT26 腫瘤
對來自四隻雌性BALB/c小鼠之個別股骨及脛骨進行清洗，並且在由伊斯科夫改良杜爾貝科氏培養基組成並補充有10% (v/v)胎牛血清(FBS) (HyClone)及抗生素抗黴菌溶液(Gibco)之巨噬細胞培養基中使用研缽及研杵粉碎。隨後使樣品通過40 um過濾器，用培養基洗滌並且在室溫下以400×g團塊化5分鐘。將細胞團塊再懸浮於5 ml BD Pharm溶解緩衝液(BD Biosciences)中，並且在室溫下進行紅血球溶解，持續5分鐘，繼而用10倍體積之巨噬細胞培養基淬滅。在室溫下以400×g使細胞團塊化5分鐘，並且以500,000個細胞/孔之密度再懸浮於24孔板中之巨噬細胞培養基中。將此等骨髓單核細胞用25 ng/ml小鼠巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF) (PeproTech)刺激6天以產生M0-巨噬細胞，並藉由在37℃下分別用LPS (1 ng/ml)及小鼠IL-10 (20 ng/ml)補充培養基後持續24小時而使其極化為M1樣及M2樣巨噬細胞。
在第7天，吸出培養基並用巨噬細胞培養基輕輕洗滌細胞。將含有5 ug/ml PI-3008或其mIgG2a同型對照之新鮮培養基添加至來自以下三種條件之各孔中：M0、M1及M2。4小時後，吸出培養基並且在含B-巰基乙醇(1:100稀釋)之RLT緩衝液中溶解細胞。
使用Qiagen RNeasy Mini套組及CT26腫瘤(如先前針對圖12C至圖12H所描述)自此等BMDM分離總RNA，並提交以進行高通量RNA定序。使用Illumina之TruSeq Stranded mRNA套組製備文庫，並且在Illumina Novaseq 6000上定序。將後續資料與鼠類基因組(GRCm38.p6)進行比對，並分別對所有BMDM樣品及CT26樣品使用STAR比對器將每基因之表現值製表。將所得表現矩陣用作輸入，以便使用DESeq2進行差異性表現分析。將所有蛋白質編碼基因之PI3008對比對照比較物(來自BMDM及CT26子集二者)產生之倍數變化提交至基因集富集分析(GSEA)軟體，使用可在gsea-msigdb.org/gsea/index.jsp獲自Broad Institute之preRanked測試。針對BMDM及CT26比較物評定MSigDB之Hallmark途徑，並使用R中之ggplot2繪製所得正規化富集評分。 細胞介素 qPCR 分析
將使用負免疫磁性選擇(StemCell Technologies)自外周血單核細胞分離之兩種冷凍人類外周血CD14+單核球在補充有10% (v/v)熱不活化FBS (HyClone)、1 mM丙酮酸鈉、非必需胺基酸、2 mM L-麩醯胺酸、55 uM β-巰基乙醇及抗黴菌抗生素(全部來自Gibco)之RPMI 1640培養基中解凍並培養。藉由在存在50 ng/ml人類巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF) (PeproTech)之情況下，在24孔板中以500,000個細胞/孔之密度在完全RPMI 1640培養基中進行培養使單核球分化為巨噬細胞。在分化之第3天，藉由添加新鮮M-CSF來補充培養基。在第6天藉由添加25 ng/ml重組人類IL-10 (M2條件)在37℃下使已分化之人類巨噬細胞極化24小時。在第7天，吸出培養基並輕輕洗滌細胞。將含5 μg/ml PI-3010.15 (PI-3015)、PI-3010.25 (PI-3025)、PI-3030.41 (PI-3041)或hIgG1同型對照(來自Biolegend之Ultra-LEAF)及5 μg/ml PI-3010.46 (PI-3046)、PI-3030.47 (PI-3047)、PI-3010.48 (PI-3048)或hIgG4同型對照(來自Biolegend之Ultra-LEAF)之新鮮完全RPMI 1640巨噬細胞培養基添加至相應孔中。4小時後，將培養基收集至96孔板中以進行Luminex細胞介素分泌，並且在含β-巰基乙醇(1:100稀釋)之RLT緩衝液中溶解細胞。使用Qiagen RNeasy Mini套組自經IL-10極化之hMDM分離總RNA，並使用高容量cDNA逆轉錄套組(Applied Biosystems)將250 ng RNA製成單鏈DNA。使用5 ul SYBR green混合物及IL-6、IL-1b、IL10、TNFa、CXCL10、IL18、CCL20、CCL24、IL1A特異性引子進行qPCR。測試內源管家引子為GAPDH及RPL37A。此等板在Thermo Fisher之QuantStudio 5 qPCR機器上運作。
在多個hMDM供體及不同的運作中重複此細胞介素表現qPCR分析，其中滴定hIgG1先導抗體之濃度與hIgG1同型(PI-0003)相比降為1 ug/ml。另外，使用此分析證實促炎性基因標誌之活化。評定IL-6、TNFa、IL-1b、IL10、IL18、CCL20、CCL24、CXCL8、IL1A之表現以便測試所有分析中之促炎性活化。
另外，使用此分析證實過度表現人類全長MARCO之THP-1單核球中PI-3010.15-AB下游之促炎性基因標誌之活化。
藉由使用2^-(ddCT)計算經處理樣品相對於相應同型對照之倍數變化來進行qPCR分析。將各基因CT值相對於所使用之內源對照(諸如GAPDH或RPL37A)之CT值進行正規化。 由MSD分泌之人類細胞介素及趨化介素
自經人類抗MARCO PI-3010.15、PI-3010.25及PI-3030.41以及同型處理之hMDM細胞收集200 ul上清液，並使用得自Meso Scale Discovery之量測10種細胞介素之V-PLEX人類促炎性小組1人類套組(MSD，目錄號K15049D)及量測10種趨化介素之V-PLEX人類趨化介素小組1人類套組(MSD，目錄號K15049D) (MSD，目錄號K15047D)或得自Thermo Fisher之定制人類PrecartaPlex 26路套組(目錄號PPX-26-MX-3222A)來評估細胞介素水準。用捕獲抗體預包被MSD多路分析板。用分析稀釋劑預稀釋原始樣品之後，以50 µl/孔之體積添加分析用樣品或套組標準物。在室溫下隨攪拌培育兩小時後對板進行洗滌。
對於V-PLEX分析，添加磺基標籤化偵測抗體並且在室溫下隨攪拌再培育兩小時。培育後，再次對板進行洗滌。添加2× Read Substrate並且在MSD讀取器上讀板。所有資料皆藉由MSD Discovery Workbench®軟體4.0加以分析。
對於定制人類26路套組，添加生物素化經標記偵測抗體並且在室溫下隨攪拌培育一小時。對板進行洗滌。添加PE (藻紅素)標記之鏈黴親和素並且在室溫下隨攪拌培育30分鐘。對板進行洗滌之後，添加Luminex讀取緩衝液並且在Luminex 200分析儀上對板進行讀取。所有資料皆藉由xPONENT軟體加以分析。 結果
對抗體PI-3010.15、PI-3010.25及PI-3030.41之重鏈及輕鏈之DNA序列進行密碼子優化並整合至Atum (Newark, CA)之專有載體中。將重鏈及輕鏈編碼載體以2 L規模轉染至CHO細胞中，繼而使用MabSelect Sure蛋白A樹脂進行純化。兩種候選物在蛋白A純化後皆顯示高效價及＜5%聚集體。資料彙總於 表 14中。
表 14
抗體 生殖系 同型 表現CHO-瞬時(mg/L) 理論pl 單體% (蛋白A後)
PI-3010.15-H1 IGHV1-46 IGKV1-39 hIgG1 585 8.45 ＞95
PI-3010.25-H1 IGHV1-46 IGKV1-39 hIgG1 818 8.11 ＞95
PI-3030.41-H1 IGHV1-59 IGKV1-39 hIgG1 868 8.44 ＞95
藉由Biacore評定重組人類及食蟹獼猴MARCO蛋白上之PI-3010.15、PI-3010.25及PI-3030.41結合，並證明與人類及食蟹獼猴MARCO之高結合親和力，其中與食蟹獼猴結合之親和力在人類MARCO親和力之2至3倍內。
使用流式細胞術評定抗體與表現人類及食蟹獼猴MARCO之细胞株的結合，包括HEK 293T細胞中之MARCO轉染子及表現內源MARCO之人類單核球源性巨噬細胞(MDM)。抗體以相當之EC50與人類及cynoMARCO結合，並以高親和力與人類MDM上之內源MARCO結合。藉由流式細胞術未觀測到與不表現MARCO之親本HEK 293T細胞或與Jurkat T細胞之脫靶結合( 表 15及 圖 53)。
表 15
人類化 mAb EC50 OVX 細胞結合 (nM) (hu/cyn) K D(nM) 人類 K D(nM) Cyno K 解離 (1/s) 人類 結合於人類巨噬細胞上 阻斷配體結合 結合 至 T 細胞
PI-3010.15 PI-3015 (hIgG1) 0.798/1.16 0.51 1.65 2.94E-04 + + -
PI-3010.46 PI-3046 (hIgG4) 0.821/1.07 0.78 1.10 3.71E-04 +    -
PI-3010.25 PI-3025 (hIgG1) 0.790/1.01 1.09 1.79 4.30E-04 + + -
PI-3010.48 PI-3048 (hIgG4) 0.721/2.39 1.05 1.81 3.86E-04 +    -
PI-3030.41 PI-3041 (hIgG1) 0.704/1.028 0.82 1.12 3.34E-04 + + -
PI-3030.47 PI-3047 (hIgG4) 0.796/1.39 0.72 0.79 3.37E-04 +    -
分別使用差示掃描螢光法(DSF)及動態光散射(DLS)測定熔融溫度(Tm1)及聚集溫度(Tagg)之熱穩定性評定顯示所有3種抗體皆具有可接受且類似之性質。另外，所有3種抗體在高達30 mg/ml時皆可溶且穩定，如藉由尺寸排阻層析法(SEC)及DLS在pH 5.0-6.5範圍內之檸檬酸鹽及組胺酸緩衝液中所測定。資料彙總示於以下 表 16中。
表 16
分析方法 PI-3010.25 (PI-3025) (hIg1) PI-3010.48 (PI-3048) (hIg4) PI-3010.15 (PI-3015) (hIg1) PI-3010.46 (PI-3046) (hIg4) PI-3030.41 (PI-3041) (hIg1) PI-3030.47 (PI-3047) (hIg4)
對人類 MARCO (KD) 之結合親和力 Biacore (SPR ， nM) 1.09 1.05 0.51 0.78 0.82 0.72
熱穩定性 (PBS) Tm1 (DSF ， ℃) 68 65 68 64 68 64
熱穩定性 (PBS) Tagg (DLS ， ℃) 83 73 78 72 78 71
溶解度 (30 mg/mL) SEC ， DLS 在高達30 mg/mL時在pH 5.0-6.0檸檬酸鹽及乙酸鹽緩衝液中可溶且穩定
亦評定hMDM中由人類抗MARCO抗體誘導之細胞介素表現。如 表 17中所示，PI-3010.15、PI-3010.46、PI-3010.25、PI-3010-48、PI-3030-41及PI-3030.47皆誘導供體1中所指示細胞介素之表現。來自兩個不同供體(供體1及供體2)之hMDM中之細胞介素及其他相關基因表現(MIP-1α、IL-27、LIF、IL-1β、IL-2、IL-4、IP-10、IL-6、IL-10、CD40、IL-12p70、G-CSF、IFNγ、GM-CSF、TNFα、MIP-1β、MCP-1、MIG、gro-α、IL-1α、IL-15、MCP-3、M-CSF及VEGF-A)亦示於 圖 27中。
表 17. 相對於相應同型之基因誘導倍數
供體 1 IL-6 TNFα CXCL10 IL18 CCL20 IL1A
PI-3010.15 IgG1 1.3 2.2 1.5 1.8 1.4 2.4
PI-3010.46 IgG4 1.8 1.9 1 1.8 1.7 3.6
PI-3010.25 IgG1 1.2 2.5 1.5 3.9 1.5 4.1
PI-3010.48 IgG4 1 2.1 0.9 1.5 1.3 3.6
PI-3030.41 IgG1 1.3 3.2 1.9 4.3 1.6 7.8
PI-3030.47 IgG4 2 3.2 1.8 1.3 1.8 6.6
圖 28提供PI-3010.15、PI-3010.25及PI-3030.41以及hIgG1對照之qPCR mRNA資料(TNFα、IL-1β、IL-18及CXCL8)以及MSD細胞介素資料(TNFα、IL-1β、IL-6、MIP1-α)。促炎性基因之qPCR mRNA分析繪製為相對於一個代表性供體(頂列)之hIgG1對照同型之誘導倍數。資料表示為技術重複之平均值±標準偏差(SD)。亦藉由MSD量測細胞介素分泌，且繪製代表性促炎性細胞介素水準(pg/ml)及趨化介素水準(底行)之資料。資料表示為相同代表性供體之技術重複之平均值±標準偏差(SD)。
如以上所描述對經PI-3010.15 hIgG1對照處理之人類解離腫瘤細胞及經PI3008/對照處理之CT26腫瘤進行處理( 圖 16B)。使用R中之ggplot2繪製來自兩個實驗之GSEA衍生正規化富集評分。如 圖 29中所示，人類及小鼠MARCO mAb驅動類似之途徑調控。
PI-3010.15活化人類解離腫瘤細胞(DTC)中之抗腫瘤免疫途徑( 圖 30)。hDTC中藉由抗MARCO抗體增加之頂部免疫活化基因及途徑包括IL-2-STAT5信號傳導、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IL-6-JAK-STAT3信號傳導、炎性反應、IFNγ反應及IFNα反應( 圖 30)。如 實例 4中所示，此等途徑在小鼠腫瘤細胞及BMDM中亦藉由PI-3008上調。hDTC中藉由抗MARCO抗體降低之途徑包括缺氧、頂端連接、Myc標靶、PI3K-AKT-mTOR、E2F標靶及氧化磷酸化。如 實例 4中所示，此等途徑在小鼠腫瘤細胞及BMDM中亦藉由PI-3008下調。使用Hallmark途徑集來定義途徑。
PI-3010.15在人類抑制性巨噬細胞(M2c)中亦誘導促炎性特徵( 圖 31)。上調之細胞介素及基因為CXCL3、CXCL8、TNFα、CCL3、IL7R、CCL4、CCL5、CCL24、CCL20、IL-1α、IL-6、IDO、CD274、SF2、LAMP3、CCR7、CXCL11及CXCL9。下調之細胞介素及基因為ALK、MPB、TMEM37、NHSL2、SLC46A2。上調之途徑為經由NF-kB之TNFa信號傳導、炎性反應、INFg反應、Myc標靶、缺氧、IL6/JAK/STAT3信號傳導、IFNa反應、未摺疊蛋白反應、IL2/STAT5信號傳導、UV反應、同種異體移植物排斥翻反應、上皮間質排斥反應、細胞凋亡、mTORC1信號傳導、早期雌激素反應、KRAS信號傳導上調、膽固醇穩態、notch信號傳導、頂端連接、wnt β連環蛋白信號傳導、氧化磷酸化、補體、PI3k Akt mTOR信號傳導、活性含氧物途徑、刺猬信號傳導、血管生成、糖解、KRAS信號傳導DN、DNA修復、p53途徑、肌肉生成、凝固、頂端表面、雄激素反應、TGFβ信號傳導、脂肪酸代謝及異生物質代謝。
下調之途徑為膽汁酸代謝、雌激素反應晚期、脂肪生成、過氧化物酶體、血紅素代謝、UV反應DN、有絲分裂紡錘體、蛋白質分泌、精子形成、G2M檢查點及E2F標靶。M2c hMDM中藉由PI-3010.15誘導之關鍵促炎性基因及途徑包括IL-2-STAT5信號傳導、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IL-6-JAK-STAT3信號傳導、炎性反應、IFNγ反應及IFNα反應。使用Hallmark途徑集來定義途徑。在經PI-3008處理之BMDM中誘導類似途徑。
PI-3010.15及PI3030.41在細胞介素表現中誘導之變化倍數比較示於 圖 32中。與PI-3030.41相比，PI-3010.15誘導更高水準之IL-1β、CSF3、CSF2、IL-1α、IL-6、TNFα、CCL4、CXCL1、CCL3及CXCL10。
表 18及 表 19提供選擇抗MARCO抗體及特徵之比較彙總。(-)表示抗體之間無差異，(+)表示優勢。
表 18
標準 / 測試 PI-3010.15 P-3010.25 P-3030.41
K D人類(avid) - - -
K Dcyno (avid) - - -
ELISA結合 - - -
計算(電腦)序列責任 氧化(低) 脫醯胺化(低) + 脫醯胺化(低) 異構化(高) 脫醯胺化(低)異構化(高)
觀測責任(強制降解) 氧化(低) + 異構化(低) 脫醯胺化(高)異構化(高)
聚集(瞬時表現之SEC、DLS、HIC) + +
聚集(Lonza穩定匯集轉染物質之SEC) + +
熱應力(DLS、DSF) - - -
隨時間之穩定性(DLS、SEC、SPR) +
脫醯胺化及異構化風險 +
功能性活體外分析 +
表 19
活體外分析 PI-3010.15 PI-3010.25 PI-3030.41
與過度表現之細胞結合且不與陰性細胞結合 - - -
競爭配體與SRCR結構域結合 - - -
經IL-10極化之hMDM及THP1細胞中之細胞表面表現 +
DTC中之RNAseq + +
hMDM中之RNAseq + 未測試
針對hMDM中基因表現之qPCR - - -
藉由MSD及/或Luminex之細胞介素分泌分析 - - -
增加hMDM中之炎性體 +
THP1-Blue™ NF-κB細胞中之NF-κB報告基因分析 + +
吞噬作用輕度增加 + +
為了測定三個所選抗體之序列中是否存在任何潛在責任，使用Sentinel APART算法(Lonza)對候選物進行電腦序列分析。藉由電腦分析標記之關注點為：增加之疏水性、聚集傾向、天冬胺酸異構化及氧化責任。先前電腦評定顯示標記類似之責任，但在各種壓力條件下及強制降解分析測試時證明為輕微責任。以下 表 20顯示實驗資料與理論資料相比較之彙總。
表 20
抗體 聚集 脫醯胺化 異構化 / 片段化 氧化
計算 ( 電腦 ) 觀測 (HIC) 計算 ( 電腦 ) 觀測 (HIC) 計算 ( 電腦 ) 觀測 (HIC) 計算 ( 電腦 ) 觀測 (HIC)
PI-3010.15 高 低 0 (1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (2) 0 (2)
PI-3010.25 高 低 0 (1) 0 (0) 1 (0) 0 (1) 0 (1) 0 (0)
PI-3030.41 高 低 0 (2) 1 (1) 2 (0) 1 (1) 0 (3) 0 (0)
使用疏水性相互作用層析(HIC)評估主要候選物之總疏水性。較長滯留時間指示較大疏水性。抗TREM1抗體在此分析中用作陽性對照。PI-3010.15、PI-3010.25及PI-3030.41抗體皆顯示抗體之疏水性在預期範圍內( 表 21)。高水準之主峰%指示較少修飾，且較低滯留時間對應於較低疏水性。
表 21
樣品編號 主峰 (%) 滯留時間 ( 分鐘 )
PI-3010.15 88.7 15.7
PI-3010.25 95.8 15.6
PI-3030.41 70.7 11.5
進行強制降解研究以了解所選抗體之責任。在壓力條件(氧化、低pH及高pH)下培育PI-3010.15-H1、PI-3010.25-H1及PI-3030.41-H1樣品，並藉由肽圖(LC-MS/MS)分析來鑑定mAb中之蛋白質修飾。焦點為分析異構化及氧化責任。另外，使用其他參數評定各抗體在不同壓力條件下之穩定性(表22)。
表 22
樣品 來源 同型 濃度 (mg/mL) 條件 時間 讀出
PI-3010.25 CHO-ATUM hIgG1 8.4 4℃ (PBS對照 40℃ (PBS) 40℃ (pH 5.5) 40℃ (pH 8.5) 40℃ (PBS) + AAPH (6小時) 25℃ (pH 3.5)          2週 Nanodrop (A280) SEC(聚集) DLS (Tagg，大小) DSF (結構域穩定性) LC-MS (用於偵測修飾之肽圖) 電荷變異體分析 Biacore (結合)
PI-3010.41 CHO-ATUM hIgG1 9.5
PI-3010.15 CHO-ATUM hIgG1 10.5
異構化
在以下條件下培育PI-3010.15：40℃，在PBS中持續2週，對照在PBS中在-80℃下，40℃ (PBS) + 1 mM AAPH持續6小時，以及40℃在pH 5.5乙酸鈉中持續2週。處理後，藉由LC-MS/MS分析樣品，由此鑑定胰蛋白酶消化後來源於抗體之經分離肽之修飾百分比。
在低pH下長時間培育之後對PI-3010.15進行LC/MS肽圖，以確定潛在熱點。PI-3010.15未顯示任何異天冬胺酸(IsoAsp)、脫醯胺化或琥珀醯亞胺形成。PI-3010.25顯示輕鏈殘基D56 (＞2%，僅在pH 5.5、40℃下)及重鏈D72 (3.7%，在pH 3.5下)處之IsoAsp形成，而PI-3030.41顯示輕鏈D56中之IsoAsp (＞2.7%，在pH 5.5、40℃下)及重鏈殘基N52處之琥珀醯亞胺(6-9%，在所有條件下，包括對照)。 氧化：
在以下條件下培育PI-3010.15：對照，在PBS中在-80℃下，40℃ (PBS) + 1 mM AAPH持續6小時，0.5%及1.5% H2O2/PBS持續24小時，與在40℃ (PBS) + 1 mM AAPH下持續6小時之先前實驗相比較。處理後，藉由LC-MS/MS分析樣品，由此鑑定胰蛋白酶消化後來源於抗體之經分離肽之修飾百分比。
PI-3010.15顯示Met-48及Trp-52在AAPH及H2O2處理下氧化。Trp-52在電腦評定中標記為潛在責任。預期Met-48殘基將嵌埋於結構中且為非溶劑可及的。由於在LC-MS/MS分析過程中發現其為相同肽之一部分，因此不可能明確地將氧化責任指定給任一殘基。
藉由Biacore評定受應力樣品與重組人類MARCO之結合。與對照條件相比，受應力樣品之結合具有類似之KD及Rmax水準，表明結合效力未顯著受影響( 表 23)，包括來自PI-3010.15之各種氧化應力樣品( 表 24)。
表 23
結合至 MARCO
抗體 對照 40℃ 2 週 脫醯胺化 (40℃ 2 週 ) 異構化 / 片段化 氧化 (1 mM AAPH ， 6 小時 )
K D(nM) Rmax K D(nM) Rmax K D(nM) Rmax K D(nM) Rmax K D(nM) Rmax
PI-3010.15 1.2 131.7 1.2 103.8 1.24 111.3 1.24 108.6 1.29 104.5
PI-3010.25 0.54 63.2 0.58 62.2 0.66 62.4 0.66 62.4      
PI-3030.41 0.24 62 0.36 54.3 0.39 54.8 0.34 48.9      
表 24
氧化
抗體 對照 0.5% H2O2 (24 小時，室溫 ) 1.5% H2O2 (24 小時，室溫 ) 1 mM AAPH ， 6 小時 40℃)
K D(nM) Rmax K D(nM) Rmax K D(nM) Rmax K D(nM) Rmax
PI-3010.15 0.97 111.7 1.05 97.1 1.07 109.5 1.10 97.6
3種抗體(PI-3010.15、PI-3010.25及PI-3030.41)在以下緩衝液中成功濃縮至30 mg/mL，pH範圍為5.0-6.0，無任何其他賦形劑。PBS用作對照。在4℃下培育抗體隔夜，隨後進行以下分析：聚集%藉由SEC-HPLC；粒度(半徑)及多分散性使用DLS；熱穩定性[Tagg (DLS)，Tm (DSF)]；膠體穩定性(kd)藉由SLS。
在以下緩衝液中濃縮PI-3010.25 ( 表 25)。
表 25
緩衝液 pH PI-3010.25 之 mAb 濃度 (mg/mL)
10 mM組胺酸鹽酸鹽 6.0 27.1
10 mM組胺酸鹽酸鹽 5.5 36.4
10 mM檸檬酸鈉 6.0 33.2
10 mM檸檬酸鈉 5.5 35.8
10 mM檸檬酸鈉 5.0 29.7
10 mM乙酸鈉 5.5 33.4
10 mM乙酸鈉 5.0 36.1
PBS (對照) 7.4 30.4
PI-3010.25可濃縮至30 mg/mL而不增加HMW聚集體。 實例 9 ：抗 MARCO 抗體誘導炎性體活化 材料及方法 mBMDM 中之炎性體分析
對來自三隻雌性C57BL/6小鼠及三隻雌性BALB/c之股骨及脛骨進行清洗，並且在染色培養基(0.5% (w/v) BSA (Sigma)及2 mM EDTA/D-PBS)中使用研缽及研杵粉碎。隨後使樣品通過40 um過濾器，用D-PBS洗滌並且在室溫下以400×g團塊化5分鐘。將細胞團塊再懸浮於5 ml BD Pharm溶解緩衝液(BD Biosciences)中，並且在室溫下進行紅血球溶解，持續5分鐘，繼而用10倍體積之染色培養基淬滅。在室溫下以400×g使細胞團塊化5分鐘，並且以15×10^6個細胞/ml之密度再懸浮於15 cm板中由補充10% (v/v)胎牛血清(FBS) (HyClone)及抗生素-抗黴菌溶液(Gibco)之伊斯科夫改良杜爾貝科氏培養基組成之巨噬細胞培養基中。將此等骨髓單核細胞用25 ng/ml小鼠巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF) (PeproTech)刺激7天以產生M0-巨噬細胞，並藉由在第6天在37℃下給培養基補充20 ng/ml小鼠IL-1b後持續24小時而使其分化為M2樣巨噬細胞。在第7天，用DPBS沖洗巨噬細胞，並且在6 ml 2 mM EDTA中培育10分鐘以促進細胞脫離。將細胞輕輕刮入另外6 ml以上所描述之染色培養基中，計數並且以100,000個細胞/孔接種至96孔板上。
在37℃下30分鐘至1小時使細胞附著之後，用5 μg/ml抗小鼠MARCO抗體PI-3008及其相應同型對照mIgG2a處理BMDM。與抗體一起培育3小時之後，添加LPS (經測試為0.5及50 ng/ml)以便再激發炎性體途徑2.5小時。隨後添加ATP (5 mM)，持續30分鐘以活化炎性體並誘導IL-1β之細胞介素分泌，藉由MSD加以量測。使用Sidak多重比較檢驗計算分泌IL-1β倍數變化相對於未處理同型(無LPS及無ATP)之統計顯著性。Sidak多重比較檢驗，**P＜0.01。 hMDM 中之炎性體分析
將使用負免疫磁性選擇(StemCell Technologies)自外周血單核細胞分離之冷凍人類外周血CD14+單核球在補充有10% (v/v)熱不活化FBS (HyClone)、1 mM丙酮酸鈉、非必需胺基酸、2 mM L-麩醯胺酸、55 uM 2-巰基乙醇及抗黴菌抗生素(全部來自Gibco)之RPMI 1640培養基中解凍並培養。藉由在存在50 ng/ml人類巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF) (PeproTech)之情況下，在15 cm培養皿中以12-15×10^6個細胞之密度在完全RPMI 1640培養基中進行培養使單核球分化為巨噬細胞。在分化之第3天，藉由添加新鮮M-CSF來補充培養基。藉由在37℃下向培養基中添加以下細胞介素使已分化之人類巨噬細胞極化24小時：100 ng/ml IFNγ (M1條件)及25 ng/ml重組人類IL-10 (M2條件)，在37℃下持續24小時。在第7天，使用無菌細胞刮刀(Nunc)以非酶促方式將極化巨噬細胞輕輕收集至FACS緩衝液(含有2 mM EDTA及0.5% (w/v)牛血清白蛋白(BSA) (Sigma)之D-PBS)中，繼而在約20℃下以400×g離心5分鐘。
對細胞進行計數並且以100,000個細胞/孔接種至96孔板上。在37℃下持續30分鐘至1小時以允許細胞附著之後，用5 μg/ml抗人類MARCO抗體PI-3010.15、PI-3010.25 (PI-3025)、PI-3030.41 (PI-3041)及PI-3010.48 (PI-3048)以及其相應同型對照hIgG1及hIgG4 (來自Biolegend之Ultra-leaf)處理hMDM。與抗體一起培育3小時之後，添加LPS (經測試為0.1及1 μg/ml)以便再激發炎性體途徑2.5小時。隨後添加ATP (5 mM)，持續30分鐘以活化炎性體並誘導IL-1β之細胞介素分泌，藉由MSD加以量測。使用Tukey多重比較檢驗計算分泌IL-1β倍數變化相對於未處理(無LPS及無ATP)之hIgG1之統計顯著性。Tukey多重比較檢驗(*P＜0.05；***P＜0.0006，****P＜0.0001)。 大腸桿菌吞噬作用分析
人類單核球源性巨噬細胞(MDM)係藉由在15 cm板中補充有10%胎牛血清(Gibco)、1% β-巰基乙醇(ThermoFisher)、1X非必需胺基酸(Gibco)、1x丙酮酸鈉(Gibco)、1X GlutaMax (Gibco)、1x抗抗(Gibco)、50 ng/ml M-CSF (Peprotech)之RPMI 1640培養基(Gibco)中培養CD14+人類單核球而產生。3天之后更新培養基。在培養之第6天，向培養物中添加100 ng/ml人類IFN-g (Peprotech) + 50 ng/ml LPS (Invivogen)或25 ng/ml IL-10 (Peprotech)。第二天，收集細胞，將200,000個細胞接種至96孔平底板之每孔，並且與PI-3101.15、PI-3010.25或PI-3030.41之劑量滴定及同型對照抗體一起在37℃及5% CO 2下培育2小時以允許細胞黏附。
為了量測吞噬作用，使用Vybrant吞噬作用分析套組(Molecular Probes)。在2小時抗體培育之後，移除培養基，並且將細胞與大腸桿菌螢光BioParticles溶液一起在37℃及5% CO 2下培育2小時。移除粒子溶液並且用台盼藍溶液替代。在室溫下培育1分鐘之後，移除溶液，並且在Tecan微板讀板器上使用480 nm激發波長及520 nm發射波長量測螢光。 結果
PI-3008在非極化巨噬細胞( 圖 33A及 圖 33C)及IL-10極化巨噬細胞( 圖 33B及 圖 33D)中皆誘導炎性體產生統計學上顯著之IL-1β分泌。在兩個單獨鼠類譜系C57BL/6小鼠( 圖 33A及 圖 33B)及Balb/c小鼠( 圖 33C及 圖 33D)中觀測到此效應。因而，PI-3008增強並增加小鼠BMDM中之炎性體活化。
在人類MDM中觀測到類似之結果( 圖 34A、 圖 34B及 圖 35)。PI-3010.25 (IgG1形式)及PI-3010.48 (IgG4形式)在與0.1 μg/ml LPS+ATP及1 μg/ml LSP+ATP一起培育後在IL-10極化巨噬細胞中誘導統計學上顯著之IL-1β分泌( 圖 34A)。在IFN-γ極化之hMDM中，PI-3025在與0.1 μg/ml LPS+ATP一起培育之後誘導IL-1β分泌，而PI-3010.48在用1 μg/ml LPS+ATP處理之後誘導IL-1β分泌( 圖 34B)。PI-3010.25之條形示於各組中左起第二個，PI-3010.48之條形示於各組中之右側。
在單獨分析中，與未處理之條件相比，當用LPS及ATP處理時，PI-3010.15、PI-3010.25及PI-3030.41皆誘導IL-1β產生( 圖 35)，指示抗人類MARCO抗體誘導炎性體活化。
表 26中提供IL-10 hMDM供體細胞中PI-3010.15、PI-3101.25及PI-3030.41對吞噬作用之誘導百分比。
表 26
抗體 同型 吞噬作用
PI-3010.25 IgG1 90%
PI-3010.15 IgG1 88%
PI-3030.41 IgG1 50%
當hDMM用IL-10極化時，PI-3010.25及PI-3010.15在多個供體之間顯示更一致之吞噬作用誘導。 實例 10 ：抗小鼠 MARCO 抗體在 EMT6 模型中之活體內單一療法效力 方法
在第0天植入EMT6乳癌腫瘤細胞(1×10^6個細胞/小鼠)，當腫瘤達到約90 mm3之平均體積時開始給藥(10 mg/kg；Q5dx4；ip)。每5天對動物進行腹膜內給藥，總計四次劑量。隨時間監測腫瘤體積並呈現為每組之平均值、研究結束時個別腫瘤體積或TGI%。 結果
PI-3008作為單一劑在EMT6模型中顯示抗腫瘤活性(圖36)。在某些群組中，達成高達20%之完全緩解(CR) (反應者)。 實例 11 ：抗小鼠 MARCO 抗體在 E0771 模型中之活體內單一療法效力 方法 E0771 同基因型小鼠模型
小鼠研究係在Explora BioLabs (South San Francisco，CA)之機構動物照護與使用委員會之指導下並經其批准而進行。
將八至十周齡雌性C57/BL6小鼠(Taconic)植入以對數期生長之次匯合E0771細胞(ATCC)。在異氟烷麻醉下，將一百萬個與基質膠一起再懸浮於無血清培養基中之腫瘤細胞原位植入小鼠乳房脂肪墊中。當大多數腫瘤在110-120立方毫米(mm 3)之間時，將小鼠隨機分至治療組(PI-3008-AB及PI-0002 mIgG2a同型)，然後開始治療。 PD 研究
基於各組之組平均體重，將隨機分成2組之小鼠經腹膜內給與10 mg/kg PI-3008-AB或PI-0002-AB (同型)。在使用數位卡尺量測兩個正交直徑之後，使用公式[長度×(寬度)2]/2計算腫瘤體積。在三個不同的時間點(第1劑量後2天、第1劑量後5天、第2劑量後24小時Q5dx2)，將每組15隻小鼠處死並收集腫瘤、脾臟及血液。9隻動物用於對腫瘤及脾臟進行流式細胞術處理，6隻小鼠用於對腫瘤及脾臟進行IHC評估。隨時間監測腫瘤體積並呈現為每組之平均值、研究結束時個別腫瘤體積或TGI%。 效應子死亡抗體效力
亦在E0771模型中評定效應子死亡抗MARCO抗體PI-3021 (具有N297A突變之PI-3008)。如實例4中所描述對小鼠給藥。簡而言之，當腫瘤為約100 mm 3時開始對每組10隻小鼠IP給藥。劑量為10 mg/kg；Q5dx4。使用PI-3008及效應子死亡PI-3021二者之mIgG2a同型。亦使用抗PD-1抗體。 在 E0771 同基因型小鼠模型中之 PK/PD 效力
為了確定PK-PD效力關係，使用E0771原位乳癌模型，因為PI-3008在此模型中引發單一療法。研究設計包括在第二劑量後24小時收集腫瘤及脾臟之PD組，以及用於測定PI-3008血清水準之「PK」組。研究時間線之示意圖示於 圖 39A中。
在第0天將同基因型E0771腫瘤細胞(5×10 5個細胞/小鼠)注入C57BL/6雌性小鼠之乳房脂肪墊中，並且在腫瘤體積達到約100 mm 3之平均值時開始給與PI-3008或同型對照(10 mg/kg，N=10/組)。每5天對動物進行腹膜內給藥，總計四次劑量。在第二劑量後24小時對動物子集進行取樣，以用於評定腫瘤及脾臟中之PD變化。在第一劑量後2天及5天進行額外PD獲取。經由Luminex及流式細胞術取樣之組織為腫瘤、脾臟及血液。
監測其餘動物之抗腫瘤效力，並在研究結束時取樣以用於藥物暴露分析。終點PD分析包括對腫瘤及脾臟進行流式細胞術分析以確定骨髓及淋巴組成變化，藉由IHC (單路及多路)量測腫瘤及脾臟中之細胞介素/趨化介素以及評定CD8 T細胞、NK細胞、MARCO細胞及CD19 B細胞頻率及組織分佈。 流式細胞術分析
收集小鼠腫瘤組織並置於冰冷RPMI-1640 (Invitrogen)培養基中。根據製造商之推薦，使用小鼠腫瘤解離套組(Miltenyi)對腫瘤進行酶促解離。解離後，使單細胞懸浮液團塊化並收集腫瘤上清液，高速旋轉以移除不溶性物質，使用Halt™蛋白酶抑制劑混合液(Thermo Scientific)進行酶促不活化，並在-80℃下快速冷凍直至下游分析。將細胞團塊再懸浮於染色培養基(DPBS/1% BSA/2 mM EDTA)中，並通過100 uM過濾器以移除未解離之物質。在ViCell XR (Beckman Coulter)上對單細胞懸浮液進行計數，並接種於96孔V型底板中以進行流式細胞術染色。
將細胞與Zombie NIR (BioLegend)一起培育，繼而使用TruStain FcX PLUS (Biolegend)、小鼠血清、大鼠血清、倉鼠血清(Jackson Immuno Research)之組合混合液(皆在Fc受體封閉劑(Innovex)中製備)進行FcgR封閉。在冰上將細胞表面蛋白染色30分鐘，繼而進行二次染色步驟或在4℃下用1% PFA固定隔夜。為了染色細胞內蛋白質，用FoxP3/轉錄因子染色緩衝液集合(Thermo Fisher Scientific)固定並透化細胞。在含有2%大鼠血清之透化緩衝液中製備細胞內抗體，並將細胞在室溫下培育至少30分鐘。在Attune NXT (ThermoFisher)上運作細胞。使用FlowJo (Beckton Dickinson)進行流式細胞術分析。
用於各組之流動抗體描述於以下 表 27中，並且藉由將適當抗體添加至含Ca2+/Mg2+ PBS及2% FBS之FACS緩衝液中來製備。
表27
免疫群體 細胞表面標記物
嗜中性球 Ly6G+
單核球 Ly6G- /Ly6C+及對MHCII-、MHCII 中、MHCII 高之次閘控
TAM CD11b+/F4/80+及對MHCII-、MHCII 中、MHCII 高之次閘控
DC F4/80- /CD11c+/MHC-II+
CD4+ T細胞 CD90.2+/CD8- /CD4
CD8+ T細胞 CD90.2+/CD4- /CD8+
NK細胞 CD90.2+/CD4- /CD8- /NK1.1+
記憶B細胞 CD90.2- /CD45R+/CD19+
漿B細胞 CD90.2- /CD45R+/CD19 低/Blimp1+
邊緣B區細胞 CD90.2- /CD45R+/CD21+/CD35 中/CD23+
濾泡B細胞 CD90.2- /CD45R+/CD21+/CD35 高
脾臟巨噬細胞 CD11b+ /F4/80+以及對MHCII-及MHCII+之次閘控
紅髓巨噬細胞 CD11b+ /F4/80+ /CD206+
邊緣區巨噬細胞 CD11b 中/F480+ 及/或CD11 CD11b 中/F480+/TIM4+
非邊緣區巨噬細胞 除CD11b 中/F480+ 邊緣區以外之所有CD11b/F480+群體
受體佔用率 (RO) 分析
對於腫瘤/脾臟骨髓及血液流式細胞術抗體組，將在BioLegend與PE結合之PI-3008抗體或來自BioLegend之mIgG2a-PE以10 μg/ml添加至染色混合液中，以評定腫瘤、脾臟及血液中各種骨髓細胞之受體佔用率(RO)。 活體內血清濃度
使用標準配體結合ELISA (LBA)形式及經包被重組細胞外結構域(ECD)小鼠MARCO His標籤化融合構築體蛋白來測定抗小鼠MARCO mAb之血清水準。針對多項研究及不同時間點評定帶CT26腫瘤之小鼠血清中之PI-3008 mAb水準。對於PD研究，在第一IV劑量後4小時及第二IV劑量後4小時量測PI-3008，間隔7天。
亦評定使用抗MARCO抗體及抗PD-1抗體之CT26組合研究中之活體內抗體血清水準以進行比較。在CT26效力研究(實例4)中，PI-3008及PD-1係以10 mg/kg或5 mg/kg以Q5d X4 IP給與。在第三劑量前(劑量前)及最終劑量後24小時(劑量後)收集血清樣品用於PI-3008及PD-1濃度測定。 藉由 Luminex 之小鼠細胞介素及趨化介素分泌
使用來自ThermoFisher Scientific之ProcartaPlex多路免疫分析(目錄號PPX-25-MX47WJ7)評估小鼠血漿、脾臟上清液或腫瘤上清液之細胞介素水準。該套組使用有色編碼珠粒經由Luminex xMAP技術量測多種細胞介素。珠粒用不同比例之對應於不同光譜區之紅色及紅外螢光團進行內部染色。對於實驗，首先將50 µl磁性捕獲珠粒添加至板中。以25 µl/孔體積添加分析用樣品或套組標準物，並添加等量之通用分析緩衝液以調節基質。在室溫下培育兩小時後，將珠粒捕獲於磁板上，隨後洗滌，繼而添加25 μl/孔之偵測抗體。在室溫下培育一小時後，再次洗滌珠粒並且以50 μl/孔添加鏈黴親和素藻紅素(SAPE)。最後一小時培育之後，洗滌珠粒並添加120 µl/孔之讀取緩衝液。該板在Luminex 200儀器上運作。使用Luminex Xponent軟體v4.3分析資料，將分析物水準(以pg計)相對於腫瘤或脾臟重量正規化。細胞介素/趨化介素資料呈現為經PI-3008處理之上清液相對於各分析物之經同型處理之上清液之平均值的變化倍數。 偵測小鼠組織及血清中之 IgG/IgM
將25 µL/孔之稀釋劑100 (MSD，目錄號R50AA-4)添加至以捕獲抗體(MSD，目錄號K15183B-1及K15203D-1)預包被之板。在室溫下將板隨劇烈搖動培育30分鐘。標準物(小鼠同型分析小組1，MSD目錄號K15183B-1)及样品稀釋於稀釋劑100 (MSD，目錄號R50AA-4)中並添加至經包被之板。在室溫下在劇烈搖動下將板培育120分鐘並洗滌。向各孔添加25 μL 1×偵測抗體溶液，在室溫下隨劇烈振盪培育120分鐘。對板進行洗滌並且將2×讀取緩衝液(MSD，目錄號R92TC-3)添加至MSD板。在MSD Sector成像儀上對板進行讀取。小鼠同型分析小組之IgG/IgM分析範圍為24 pg/mL至100,000 pg/mL。LLOQ為97.7 pg/mL，且ULOQ為100,000 pg/mL。小鼠組織樣品中之IgG水準範圍為0.8 µg/mL至1 µg/mL。小鼠組織樣品中之IgM水準範圍為0.2 µg/mL至1 µg/mL。小鼠血清樣品中之IgG水準範圍為41 µg/mL至56 µg/mL。小鼠血清樣品中之IgM水準範圍為15 µg/mL至24 µg/mL。 單路 DAB IHC 分析中小鼠組織之組織學及抗體染色
根據機構批准之CO 2窒息及頸椎脫位之標準操作程序(SOP)對動物實施安樂死。用70%乙醇噴灑動物以確保無菌並減少空氣中過敏原。隨後將腫瘤及脾臟收集於10%中性緩衝福馬林(VWR, 16004)中。24小時後移除福馬林，並且將腫瘤及脾臟轉移至70%乙醇。
所有腫瘤及脾臟皆運送至Cureline (Brisbane, CA)。Cureline根據其機構SOP及完全自動化之工作流程進行組織學。將較大腫瘤切成兩半，而較小腫瘤保持完整，隨後進行處理，包埋於石蠟中，並切成5 μm切片。將脾臟橫切，隨後處理，包埋於石蠟中，並切成3 μm薄切片。
CD8a (Cell Signaling, 98941S)免疫組織化學(IHC)使用Bond Rx自動染色儀(Leica Biosystems)及熱誘導抗原決定基修復(HIER)在pH 9.0下進行20分鐘。CD8a初級抗體(98941S，Cell Signaling Technologies，經稀釋以供使用，3.2 μg/ml)及Bond聚合物精化偵測(Leica Biosystems)係根據製造商之方案使用。脾臟及腫瘤組織皆得以染色。
Marco (Abcam, ab239369) IHC係使用具有HIER之Bond Rx自動染色儀(Leica Biosystems)在pH 6.0下進行20分鐘。Marco初級抗體(ab239369，Abcam，經稀釋以供使用，1.5 μg/ml)及Bond聚合物精化偵測(Leica Biosystems)係根據製造商之方案使用。脾臟及腫瘤組織皆得以染色。
NCR1 IHC係使用具有HIER之Bond Rx自動染色儀(Leica Biosystems)在pH 9.0下進行20分鐘。NCR1初級抗體(ab233558，Abcam，經稀釋以供使用，1.25 μg/ml)及Bond聚合物精化偵測(Leica Biosystems)係根據製造商之方案使用。脾臟及腫瘤組織皆得以染色。
CD19 (Abcam，ab245235) IHC係使用具有HIER之Bond Rx自動染色儀(Leica Biosystems)在pH 9.0下進行20分鐘。CD19初級抗體(ab245235，Abcam，經稀釋以供使用，0.91 μg/ml)及Bond聚合物精化偵測(Leica Biosystems)係根據製造商之方案使用。脾臟及腫瘤組織皆得以染色。
CD206 (MRC1；Invitrogen，PA5-114370) IHC係使用具有HIER之Bond Rx自動染色儀(Leica Biosystems)在pH 9.0下進行20分鐘。CD206初級抗體(PA5-114370，ThermoFisher Scientific，經稀釋以供使用，0.5 μg/ml用於脾臟且1 μg/ml用於腫瘤)及Bond聚合物精化偵測(Leica Biosystems)係根據製造商之方案使用。脾臟及腫瘤組織皆得以染色。
染色之後，在dH 2O中沖洗切片並且用二甲苯及Cytoseal XYL (ThermoFisher Scientific)封固介質封固。在Aperio AT2 (Leica Biosystems)上進行全玻片掃描(40x)，且所有掃描皆以電子方式寄存於Pionyr Pathcore網頁上。 CD8a 、 MARCO 、 NCR1 、 CD19 及 CD206 定量
使用影像分析軟體HALO v3.3.2541.202 (Indica Labs)分析組織切片。將影像輸入HALO資料庫中，並使用畫筆註釋工具識別分析區域(標記為第1層)。整個脾臟及腫瘤組織區域包括在內，使用剪刀註釋工具排除任何偽影染色、褶皺、壞死區域、玻璃或皮膚區域。使用Indica Labs – 面積定量v2.1.11算法分別對所有標記物之各註釋層(CD8a、MARCO、NCR1、CD19及CD206)進行IHC分析。設定該算法以偵測蘇木精染色之藍色像素及DAB IHC染色之棕色像素。將資料輸出為excel文檔，並且針對各個別標記物收集總註釋區域之陽性DAB染色%，並用於在prism中繪製資料。 多路免疫螢光 (IF) 染色及影像分析
來自小鼠脾臟及腫瘤之FFPE切片係使用5路IF小組染色。對來自6隻經PI-3008處理及6隻經同型處理之小鼠的脾臟以及來自4隻經PI-3008處理及4隻經同型處理之小鼠的腫瘤進行染色及分析。首先藉由DAB IHC在FFPE小鼠脾臟及腫瘤切片(E0771腫瘤)上對多路小鼠脾臟小組及小鼠腫瘤(E0771)小組中所包括之所有IHC抗體進行最佳化。隨後在開發多路小組時考慮最佳抗體濃度及染色條件。所使用之抗體為：來自Cell Signaling之CD8a，98941S；來自Abcam之MARCO，ab239369；來自Abcam之CD19，ab245235；來自Invitrogen之CD206 (MRC1)；PA5-114370；來自Abcam之NCRI，ab233558；及來自Akoya之細胞核，SKU FP1490。
切片用各初級抗體繼之以二級HRP結合聚合物進行4輪連續染色，並使用TSA-Opal螢光團進行信號擴增。在各輪染色之後進行熱誘導抗原決定基修復步驟以移除初級-二級-HRP複合物。隨後用光譜DAPI對載玻片進行對比染色，並使用抗褪色封固介質封固。
使用Vectra 3成像系統(Akoya Biosciences)對染色之載玻片進行成像。在低放大掃描之後，使用Phenochart檢視器(Akoya Bioscience)標記目標區域(ROI)，隨後以更高解析度(20x)掃描此等標記。藉由選擇包括代表性白髓、紅髓及邊緣區區域之區域來選擇每個脾臟切片之四個標記。在腫瘤切片中，選擇標記以覆蓋大部分腫瘤區域，有目的地選擇邊緣區域及中心區域，以有助於對此等腫瘤區域進行比較分析。在InForm (Akoya Biosciences)中打開所擷取之ROI影像文檔且不進行光譜混合，繼而移除自動螢光染色。在InForm中藉由首先將脾臟組織手動分割為紅髓、白髓及邊緣區進行影像分析。玻璃區域排除在分析之外。手動分割腫瘤組織以僅包括腫瘤並排除皮膚、玻璃及壞死區域。使用DAPI對比染色劑鑑定並分割細胞核，繼而練習細胞表型分析算法以鑑定目標細胞類型。隨後將由InForm生成之資料加載至R studio，並使用phenoptrReports套裝軟體(Akoya Biosciences)由其生成資料，包括不同組織隔室之細胞計數、細胞百分比、細胞密度及最近鄰分析。 結果
與同型對照抗體相比，PI-3008-AB作為單一劑在原位E0771模型中亦顯示抗腫瘤活性( 圖 37)。在第33天研究結束時，與同型對照相比，給與PI-3008之小鼠顯示腫瘤體積在統計學上顯著減小(p=0.0037)( 圖 38A)。同型抗體及PI-3008之腫瘤生長抑制(TGI)百分比示於 圖 38B中。
另外，PI-3008及效應子死亡PI在原位E0771模型中引發類似之單劑活性( 圖 38C)。個別圖顯示用所指示之抗體或同型對照處理之後個別小鼠之腫瘤體積。右上圖顯示第28天時各小鼠之腫瘤體積。右下圖顯示PI-3008及PI-3021之血清中抗體濃度。 PK-PD- 效力分析
E0771中之活體內PK-PD研究顯示在4劑量處理之後，與同型抗體相比，PI-3008引發單劑活性。自第二劑量開始觀測到腫瘤尺寸之顯著差異( 圖 39B)。同型對照小鼠之個別腫瘤體積提供於 圖 39C中。PI-3008小鼠之個別腫瘤體積提供於 圖 39D中。第28天時之最終腫瘤體積提供於 圖 39E中。另外，PI-3008之血清水準保持穩定暴露直至研究結束( 圖 39F)。
當與PI-3008組合時，抗PD-1之血清濃度亦在預期暴露範圍內，如先前研究中作為單一劑給藥時所見( 圖 40A及 圖 40B)。 圖 40A提供利用PD-1抗體之單一及組合實驗中之PI-3008濃度，而 圖 40B提供組合實驗中之PD-1濃度。
PI-3008亦活化E0771模型中之腫瘤內免疫，如投與抗體之後TME中CD8+ T細胞及NK細胞增加所見。 圖 41A提供投與同型對照或PI-3008後用DAB染色之CD8 T細胞及NCR1 (NK細胞)之IHC影像。 圖 41B提供藉由IHC染色之HALO影像分析對腫瘤區域中之細胞毒性CD8+ T細胞及NK細胞進行定量。PI-3008促進TME變化，指示改良之抗腫瘤反應。藉由流式細胞術，抗MARCO抗體增加了TME中之MHCII 高Ly6C+單核球、DC浸潤及NK1.1 NK細胞( 圖 41C)。不希望受理論束縛，此等細胞之增加可能增加腫瘤內免疫活化並改良TME中之抗原呈遞。
藉由多路IF亦觀測到TME中之CD8+ T細胞及NK細胞增加。 圖 41D提供用同型抗體或PI-3008處理之後小鼠中腫瘤邊緣之CD206+細胞、MARCO+細胞、NCR1+細胞及CD8a+細胞之定量、腫瘤邊緣之所指示細胞之細胞密度、CD206之最近鄰與所指示細胞類型之中值距離，以及MARCO之最近鄰與所指示細胞類型之中值距離。同型抗體之資料以圓圈圖標提供於各資料對之左側，而PI-3008之資料以菱形圖標提供於各資料對之右側。此多路分析顯示，在抗MARCO處理之後，腫瘤中之NK細胞及CD8T細胞增加。空間作圖顯示，與同型相比，經PI-3008處理之腫瘤中之TME中CD8+ T細胞及NK細胞與MARCO+細胞之距離更近。
亦評定E0771模型腫瘤上清液中由PI-3008誘導之促炎性細胞介素及趨化介素( 圖 42A)。PI-3008處理在E0771模型中之腫瘤上清液中誘導細胞介素及趨化介素。如CT26研究中經由RNAseq所鑑定，E0771模型中誘導相同之細胞介素。在第2劑量後第1天，在腫瘤上清液中亦觀測到與T細胞活化及NK細胞活化相關之細胞介素( 圖 42B)。
MARCO高度表現於脾臟中，主要表現於邊緣區巨噬細胞、單核球及樹突狀細胞上( 圖 43)。來自經同型抗體處理之小鼠之樣品提供於各樣品對之左側，來自經PI-3008抗體處理之小鼠之樣品提供於各樣品對之右側。 圖 43中之資料係基於用於流式細胞術分析之PI-3008-PE及mIgG2a-PE同型抗體之間的ΔgMFI而繪製。在此分析中，MARCO流式抗體與先前投與之治療性PI-3008競爭結合於樣品中之MARCO+細胞上。因而，在樣品對右側所提供之來自經PI-3008處理之小鼠的樣品中預期並觀測到受體佔用及競爭，如指示流式分析中之低抗MARCO結合的低ΔgMFI水準所證明( 圖 43)。在樣品對左側所提供之經同型處理之小鼠樣品中，在流式細胞術分析中未觀測到受體佔用及MARCO染色競爭，如指示流式分析中之高抗MARCO結合的高ΔgMFI水準所證明( 圖 43)。與各骨髓目標群體之同型處理樣品相比，經PI-3008處理之樣品中之較高RO及較低gMFI證實MARCO在各特定群體上之表現。因而，同型處理組顯示可在不存在治療性抗體時偵測骨髓目標群體上之MARCO水準的MARCO表現(使用PI-3008流式抗體)。在樹突狀細胞、CD11b中F480+巨噬細胞、TM4+邊緣巨噬細胞、Ly6C+ MHCII 高單核球及Ly6C+ MHCII 中單核球上觀測到MARCO表現。MARCO表現在邊緣區巨噬細胞上最高，如藉由CD11b中F480+及TIM4+邊緣區巨噬細胞所鑑定。MARCO亦表現於MHCII+單核球上。在彼等骨髓細胞群體中，在PI-3008抗體處理組(第2劑量後24小時)中達成受體佔用。
總之， 圖 43顯示同型組中之ΔgMFI顯示脾臟中之MARCO受體表現，而PI-3008處理組之ΔgMFI證實PI-3008結合於MARCO陽性骨髓細胞上，因而用PI-3008流式抗體無法偵測到。來自經同型抗體處理之小鼠之樣品提供於各樣品對之左側，來自經PI-3008抗體處理之小鼠之樣品提供於各樣品對之右側。
PI-3008不影響脾臟中之骨髓細胞群體，但可能在第二劑量後24小時影響B細胞。如 圖 44A 、圖 44B及 圖 44C中所示，PI-3008處理未改變脾臟中之MARCO+骨髓或淋巴細胞群體。然而，PI-3008處理確實導致脾臟中CD19+ B細胞及漿B細胞減少( 圖 44D)。來自經同型抗體處理之小鼠之樣品提供於各樣品對之左側，來自經PI-3008抗體處理之小鼠之樣品提供於各樣品對之右側。
在第2劑量時，PI-3008處理降低了脾臟及血清中之IgM產生並增加了IgG產生( 圖 45)。
當藉由IHC量測時，脾臟中邊緣區巨噬細胞上之MARCO表現隨PI-3008處理而降低( 圖 46)。在第二劑量及研究結束時評定脾臟中之MARCO+細胞。與同型抗體處理之小鼠相比，PI-3008小鼠顯示MARCO+邊緣區巨噬細胞之數目減少。Monoplex IHC亦用於測定PI-3008處理之後脾臟中之變化( 圖 47A 至圖 47D)。在PI-3008處理之後，在總區域中觀測到CD8+ T細胞及NK細胞增加( 圖 47A及 圖 47B)。CD19+細胞群體為可變的，並且對藉由IHC量測具有挑戰性( 圖 47C)。PI-3008處理之後觀測到CD206 (紅髓巨噬細胞)顯著增加( 圖 47D)。來自經同型抗體處理之小鼠之樣品提供於各樣品對之左側，來自經PI-3008抗體處理之小鼠之樣品提供於各樣品對之右側。
用同型抗體及PI-3008處理之後每個組織隔室之陽性細胞百分比係經由多路IF之影像分析來確定( 圖 48A 至圖 48D)。觀測到PI-3008處理後紅髓中及總區域中MARCO減少( 圖 48A)。在PI-3008處理之後，觀測到總區域中所有組織隔室中之CD19小幅減少( 圖 48B)。在PI-3008處理之後，觀測到所有組織隔室中之CD8a增加( 圖 48C)。在PI-3008處理之後，觀測到紅髓中之CD206小幅增加( 圖 48D)。來自經同型抗體處理之小鼠之樣品提供於各樣品對之左側，來自經PI-3008抗體處理之小鼠之樣品提供於各樣品對之右側。 第 2 天及第 5 天 PD 樣品分析
經由Luminex分析來自抗體處理後第2天及第5天取樣之腫瘤、脾臟及血液之經消化上清液及血漿。抗MARCO處理在早期時間點在E0771模型之腫瘤上清液中誘導細胞介素及趨化介素( 圖 58及 圖 59)。第2天之樣品示於右側，第5天之樣品示於左側。在兩個時間點皆觀測到細胞介素及趨化介素變化，G-CSF、IL27、IL10及TNFα在第2天增加，IL12p70、IL10、IL6及IL4在第5天增加。第一抗體劑量後第2天，脾臟中參與遷移及趨化之趨化介素增加。
抗MARCO處理亦調節小鼠腫瘤中之IgG1產生( 表 28)。
表 28
第 2 天
   IgA IgG1 IgG2a IgG2b IgM 總 IgG
同型 (μg/ml) 1.22 14.67 2.39 9.58 4.83 26.65
PI-3008 (μg/ml) 1.12 19.42 2.48 8.48 4.57 30.38
第 5 天
同型 (μg/ml) 1.10 20.61 1.69 13.56 6.54 35.86
PI-3008 (μg/ml) 1.20 15.52 2.25 12.34 6.59 30.12
在脾臟中，抗MARCO處理在第2天降低IgM產生且在第5天稍微降低IgG1 ( 表 29)。
表 29
第 2 天
   IgA IgG1 IgG2a IgG2b IgM 總 IgG
同型 (μg/ml) 4.36 15.50 5.08 12.73 43.58 33.31
PI-3008 (μg/ml) 3.65 14.02 3.18 10.69 28.13 27.88
第 5 天
同型 (μg/ml) 1.90 14.58 1.46 7.74 18.37 23.77
PI-3008 (μg/ml) 2.43 10.99 2.01 9.63 17.22 22.62
在PI-3008處理之後，抗MARCO處理降低血漿中之IgG1及IgG2b ( 表 30)。
表 30
第 5 天
   IgA IgG1 IgG2a IgG2b IgM 總 IgG
同型 (μg/ml) 21 16 13 45 6 74
PI-3008 (μg/ml) 18 6 13 37 6 56
首先，在一劑量MARCO抗體處理之後第2天及第5天評定腫瘤骨髓細胞。抗MARCO影響D2及D5腫瘤中TAM (減少， 圖 60)及單核球(增加， 圖 61)之總數。抗MARCO亦在第2天使TAM自免疫抑制性MHCII-重新程式化為促炎性MHCII+ ( 圖 60)，並在第2天使單核球自免疫抑制性MHCII-重新程式化為促炎性MHCII+ ( 圖 61)。
抗MARCO在D2及D5增加CD11c+ MHCII+ DC，並且在D2及D5稍微減少Ly6G+嗜中性球( 圖 62)。總之，在腫瘤骨髓細胞中，抗MARCO抗體增加了促炎性單核球及DC，並減少了腫瘤相關嗜中性球(TAN)及TAM。另外，在第一劑量後2天，抗MARCO使MHCII-TAM重新程式化為MHCII+ TAM，並且將MHCII-單核球重新程式化為MHCII+單核球。
接下來，在一劑量MARCO抗體處理後第2天及第5天評定腫瘤淋巴細胞。在第2天及第5天，抗MARCO增加了腫瘤中之CD8+T細胞及CD4+ T ( 圖 63)。抗MARCO亦在第5天增加腫瘤中之NK1.1 NK細胞( 圖 63)。
接下來，在1劑量MARCO抗體處理後第2天及第5天評定脾臟淋巴細胞。抗MARCO在該兩天皆減少CD19+ B細胞並且未改變漿B細胞( 圖 64且資料未顯示)。在第5天，抗MARCO增加脾臟中之濾泡B細胞並減少邊緣區B細胞( 圖 64)。在第5天，抗MARCO藉由減少CD19+ B細胞、減少邊緣區B細胞及增加濾泡B細胞來影響脾臟中之B細胞群體( 圖 64)。抗MARCO在該兩天皆增加脾臟CD8+及CD4+T細胞( 圖 65且資料未顯示)。抗MARCO在第2天未改變NK1.1 NK細胞，但在第5天使其增加( 圖 65且資料未顯示)。抗MARCO還增加了脾臟DC，並且不改變脾臟中的嗜中性球水準( 圖 65)。
在一劑量MARCO抗體處理之後第5天亦評定脾臟骨髓細胞。藉由將Ly6C+單核球次分型至不同MHCII水準細胞中，抗MARCO在第5天減少MHCII-單核球並增加MHCII+單核球(高及中)( 圖 66)。抗MARCO在D2及D5增加了脾臟中總巨噬細胞之數目，包括紅髓巨噬細胞( 圖 67且資料未顯示)。抗MARCO在D5亦增加了邊緣區巨噬細胞(MZM)、MHCII+ DC之數目，並且在D5增加了非邊緣區巨噬細胞( 圖 67及 圖 68)。
在第5天亦藉由流式細胞術對血液進行概況分析。在第5天，Ly6C 高單核球及DC略有減少，並觀測到T細胞增加。未觀測到B細胞之變化。( 圖 69)。
亦評定第5天小鼠脾臟、E0771腫瘤及血液中之MARCO表現及受體佔用率( 圖 70)。如 圖 70中所示，MARCO以高水準表現於脾臟中，尤其由CD11b 中F480+及TIM4+ Mac閘控之邊緣區(MZ)巨噬細胞上。MARCO未表現於非邊緣區巨噬細胞(非MZ)上，如mIgG2a同型樣品之MARCO流式細胞術染色所證明，其中流式細胞術MARCO抗體不與先前MARCO抗體競爭結合至細胞。MARCO表現於MHCII+單核球(MHCII 高及MHCII 中)上及DC上。MARCO亦表現於邊緣區外CD206+紅髓巨噬細胞及MHCII+ Mac上。在以上列出之 圖 70之陽性MARCO表現細胞中達成治療性MARCO抗體之受體佔用，如藉由MARCO樣品缺乏MARCO流式細胞術染色所證明，其中流式細胞術MARCO抗體在與先前治療性MARCO抗體競爭結合至細胞中出局。
在E0771腫瘤中，MARCO以低水準表現於腫瘤內。第2天無法準確量測受體佔用率，但第5天在MHCII 高及 中單核球；MHCII+ DC；以及MHCII+ TAM及MHCII- TAM中得以達成( 圖 70)。在血液免疫細胞上未觀測到MARCO表現( 圖 70)。
總之，PI-3008誘導腫瘤運動性及/或吞噬作用變化，如細胞骨架、肌動蛋白及肌肉中基因表現、遷移以及細胞黏附及遷移相關途徑之改變所證明。PI-3008亦誘導免疫活化，如NK細胞活化、T細胞活化及骨髓細胞分化所證明。在淋巴結中，PI-3008改變與細胞信號傳導、細胞黏附、細胞骨架及運動基因相關之途徑中的基因表現。在脾臟中，PI-3008改變與細胞信號傳導、細胞黏附、細胞骨架、趨化性及運動基因以及B細胞活化相關之途徑中的基因表現。不希望受理論束縛，總而言之，此資料指示抗MARCO抗體至少藉由介導MARCO+骨髓M2樣TAM再極化為M1樣TAM以及mMDSC再極化為促炎性單核球來活化腫瘤內免疫力。此再極化導致產生細胞介素、趨化介素及活化受體，進而導致T細胞及NK細胞活化。骨髓M2樣TAM及mMDSC再極化以及T細胞及NK細胞活化隨後導致由NK細胞、CD8細胞及M1樣巨噬細胞介導之腫瘤破壞。此外，不希望受理論束縛，抗MARCO抗體與骨髓巨噬細胞(MCM)之潛在結合可能誘導淋巴結黏附及運動性變化，而抗MARCO抗體與脾臟邊緣區巨噬細胞(MZM)之潛在結合可能導致黏附及運動性變化，從而導致潛在B細胞活化。 實例 12 ： CT26 活體內模型中之藥效學分析 方法
在攜帶CT26腫瘤之小鼠中進行PD研究。將八至十週齡雌性BALB/c小鼠(Taconic)植入以對數期生長之次匯合CT26.WT細胞(ATCC，儲存於Pionyr)。在異氟烷麻醉下，將一百萬個再懸浮在無血清培養基中之腫瘤細胞皮下植入小鼠右腹側。對於試點CT26 PD研究，對腫瘤體積為150-200 mm 3之小鼠靜脈內給與一次10 mg/kg PI-3008-AB或PI-0002-AB (同型)，且在處理之後4天將腫瘤及脾臟收集於10%福馬林中以便用抗小鼠MARCO、抗CD8及抗顆粒酶B進行IHC染色。使用HALO影像分析軟體(Indica Labs)對整個腫瘤區域之CD8+ T細胞及顆粒酶B+細胞之百分比進行定量。脾臟用非PI-3008競爭性抗小鼠MARCO IHC相容性抗體染色。 結果
與經同型對照處理之腫瘤相比，抗MARCO抗體PI-3008在腫瘤中誘導CD8+ T細胞及細胞毒性標記物顆粒酶B增加( 圖 49)。資料表示為各處理組內3隻小鼠之平均百分比值±平均值標準誤差(SEM)。
在脾臟中，觀測到邊緣區巨噬細胞上MARCO水準之變化，其中邊緣區區域有明顯空隙( 圖 50)。對照脾臟在邊緣區顯示若干層MARCO+染色之細胞。諸層仍圍繞大部分小動脈周圍淋巴鞘(PALS)及B細胞濾泡帽。來自經PI-3008處理之小鼠之脾臟顯示少得多的MARCO+染色，包括更少細胞及層。PALS及B細胞帽之覆蓋範圍中亦存在空隙。因而，用PI-3008處理之動物之脾邊緣區中之MARCO陽性細胞減少。不希望受理論束縛，此等資料表明抗MARCO在TME內誘導促炎性啟動並導致黏附及運動變化，如脾臟中所見。 實例 13 ：免疫組織化學 MARCO 分析
為了鑑定適合之抗人類MARCO IHC抗體以分析人類FFPE組織中之MARCO表現，篩檢15種市售及內部抗體。初步篩檢包括染色FFPE包埋之MARCO過度表現(CL3010)、內源性(L1236)及陰性對照(不表現MARCO之HEK-293T細胞及Jurkat細胞)細胞團塊。通過初步篩檢之抗體包括在二級篩檢中，其中使用不同的IHC染色條件(不同的抗體濃度、培育時間及抗原修復)對藉由原位雜交(ISH)鑑定為具有高RNA表現之肺癌及結腸癌FFPE切片進行染色。鑑定了來自R&D之兩種潛在人類MARCO特異性貨架IHC抗體，即RDM5 (純系編號858428.11，目錄CUST0l7MABP)及RDM9 (純系編號858423.11，目錄CUST0l7MABP)。RDM5略優於RDM9，且因而選擇用於進一步最佳化其他對照組織之IHC分析條件。當在自動化Leica平台上以2.5 μg/mL與高pH抗原修復(ER2)一起使用時，RDM5顯示對MARCO陽性細胞之特異性、強烈且靈敏之標記( 圖 51A)。在正常及腫瘤組織微陣列(TMA)上驗證染色，並且由認證學會病理學家確認MARCO特異性。另外，正常組織中之MARCO表現局限於肺、肝臟及脾臟中之組織駐留巨噬細胞，證實了之前的RNA資料。
接下來，在來自17個不同腫瘤適應症之20個組織微陣列(TMA)上探索MARCO表現之進一步分析，並含有每個具有不同診斷之個體的重複核心(病理學、等級及TNM分期)。在Reveal Biosciences藉由獲取於10%中性緩衝福馬林中固定24小時並使用相同SOP處理之組織來製造TMA。將切片揀選至Superfrost Plus或Startfrost Adhesive載玻片上，並且在訂購後將所有TMA新鮮切成4 um連續切片並儲存在4℃下，隨後進行IHC染色。
使用Aperio AT2掃描儀在40倍下對各TMA進行全載玻片掃描之後，由學會認證之病理學家使用以下評分系統對腫瘤介入基質中之MARCO+細胞進行定量：0 = ＜1%陽性細胞，0.5 = 1 -10%陽性細胞，1 = 10-25%陽性細胞，1.5 = 25-50%陽性細胞，2 = 大約50%陽性細胞，2.5 = 50-75%陽性細胞，3 = 大約75%陽性細胞，以及3.5 = ＞ 75%陽性細胞(超過基質)。自分析移除超過一半區域扭曲之損失或摺疊核心，並且不計分。若MARCO+細胞表現超過基質1%或1%以上，則各患者之染色被視為陽性。各點代表一個病例，且各適應症之中值用一條線表示。
以基質中1% MARCO+細胞為截止值，陽性病例之百分比在結腸癌中最高(92%)，繼而為肺癌(87%)、子宮內膜癌(78%)、間皮瘤(64%)、卵巢癌(61%)、淋巴瘤(60%)、甲狀腺癌(60%)、TNBC (53%)、乳癌(51%)、頭頸癌(45%)、胃癌(44%)、胰臟癌(43%)、肝癌(39%)及腎癌(33%) ( 圖 51B)。結腸、肺、甲狀腺及間皮瘤中之中值MARCO IHC評分最高，評分為1，繼而為所有腫瘤等級之淋巴瘤及子宮內膜癌中之中值評分0.75 (資料未顯示)。當僅聚焦於晚期III級腫瘤時，中值MARCO IHC評分在乳癌中自0.5增至1且在腎癌中自0增至0.5，指示在此等腫瘤適應症中，MARCO表現增加與更高腫瘤等級相關( 圖 51C)。此外，正常組織中之MARCO IHC評分在正常肝臟、肺、脾臟、結腸、卵巢及神經組織中最高，證實了先前描述之MARCO RNA表現資料。因而，基於使用RDM5抗體之MARCO IHC評分，結腸癌、肺癌、間皮瘤、淋巴瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌及卵巢癌具有最高IHC評分及MARCO陽性病例數。 實例 14 ：用於 MARCO 抗體產生之细胞株開發
對每個雙基因載體進行兩次獨立轉染，每次轉染使用三個靜態96淺孔板。將懸浮液培養物轉移至96深孔板，隨後自頂部培養物產生四個轉染庫。在6天培養中，所有培養物皆維持生存力≥97%。
在部分純化(亦即，MabSelect™ SuRe™ 親和層析及样品中和至pH 7)後，對轉染庫產物品質進行評估。Lonza藉由凝膠滲透高效液相層析(GP-HPLC)、十二烷基硫酸鈉(SDS)電泳(還原型及非還原型)及成像毛細管等電聚焦(iCIEF)進行產物品質評估。與其他候選物相比，PI-3030.41之聚集資料顯著升高。轉染庫分析之結果示於以下 表 31至 表 36中。 表 31 ：轉染庫濃度資料
轉染庫 部分純化濃度(mg/mL) 部分純化體積(µL) 總數量(mg)
3010.15 (1) 0.818 650 0.53
3010.15 (2) 0.959 645 0.62
3010.15 (3) 1.372 650 0.89
3010.15 (4) 1.150 750 0.86
3010.25 (1) 1.248 740 0.92
3010.25 (2) 0.936 655 0.61
3010.25 (3) 1.243 590 0.73
3010.25 (4) 1.271 605 0.77
3030.41 (1) 0.972 650 0.63
3030.41 (2) 1.073 655 0.70
3030.41 (3) 1.025 655 0.67
3030.41 (4) 0.871 650 0.57
表 32 ：藉由GP-HPLC資料之轉染庫聚集
轉染庫 片段 (%) 單體 (%) 聚集物 (%)
3010.15 (1) ＜ 0.10 89.98 90.0 – 92.1 10.02 7.9 – 10.0
3010.15 (2) ＜ 0.10 91.52 8.48
3010.15 (3) ＜ 0.10 92.06 7.94
3010.15 (4) ＜ 0.10 91.63 8.37
3010.25 (1) ＜ 0.10 95.15 90.2 – 95.2 4.85 4.9 – 9.8
3010.25 (2) ＜ 0.10 90.20 9.80
3010.25 (3) ＜ 0.10 94.47 5.53
3010.25 (4) ＜ 0.10 92.49 7.51
3030.41 (1) ＜ 0.10 80.83 80.3 – 82.5 19.17 17.5 – 19.7
3030.41 (2) ＜ 0.10 81.69 18.31
3030.41 (3) ＜ 0.10 82.46 17.54
3030.41 (4) ＜ 0.10 80.33 19.67
表 33 ：轉染庫SDS電泳(還原型)資料
轉染庫 LC 大小 (kDa) LC 純度 (%) HC 大小 (kDa) HC 純度 (%) LC+HC 純度 (%)
3010.15 (1) 27.36 27.3 – 27.6 42.11 41.8 – 43.3 62.47 62.2 – 62.8 57.66 56.4 – 58.0 99.77 99.8
3010.15 (2) 27.27 43.33 62.24 56.42 99.75
3010.15 (3) 27.61 41.77 62.82 58.02 99.80
3010.15 (4)* 27.52 36.73 62.61 57.55 94.27
3010.25 (1)* 27.02 26.5 – 27.0 26.93 39.8 – 41.5 63.01 61.5 – 63.0 32.45 58.1 – 59.9 59.38 99.6 – 99.7
3010.25 (2) 26.70 41.47 62.09 58.13 99.60
3010.25 (3) 26.48 40.72 61.48 58.95 99.67
3010.25 (4) 26.59 39.77 61.55 59.89 99.65
3030.41 (1) 26.51 26.5 – 26.8 43.32 42.5 – 43.5 61.65 61.7 – 62.2 56.47 56.0 – 57.3 99.79 98.7 – 99.8
3030.41 (2) 26.48 43.53 61.78 56.27 99.80
3030.41 (3) 26.72 42.71 62.24 56.01 98.72
3030.41 (4) 26.75 42.49 62.21 57.30 99.79
* 值之差異可能係由於未完全還原之樣本所致(由還原電泳圖及樣品非還原資料支持)。3010.15 (4)有少量高分子量物質，3010.25 (1)有大量高分子量物質。此等值不包括在每種候選物之純度範圍內。 表 34 ：轉染庫SDS電泳(非還原型)資料
轉染庫 IgG 大小 (kDa) IgG 純度 (%)
3010.15 (1) 170.16 167.8 – 170.2 96.04 95.8 – 97.0
3010.15 (2) 169.62 95.83
3010.15 (3) 167.81 96.67
3010.15 (4) 168.09 96.99
3010.25 (1) 168.83 167.7 – 169.2 96.72 95.7 – 96.7
3010.25 (2) 168.47 96.53
3010.25 (3) 169.19 96.43
3010.25 (4) 167.72 95.70
3030.41 (1) 165.78 165.0 – 167.5 96.04 95.2 – 96.0
3030.41 (2) 164.99 95.59
3030.41 (3) 167.45 95.90
3030.41 (4) 166.61 95.24
表 35 ：轉染庫iCIEF同種型資料
轉染庫 峰面積 (%) *
酸性變異體峰 主峰 鹼性變異體峰
同種型 5 同種型 4 同種型 3 同種型 2 同種型 1
3010.15 (1) 5.7 ＜ LOQ – 6 18.4 17 – 20 67.7 67 – 71 6.8 6 – 7 ＜ LOQ ＜ LOQ
3010.15 (2) 5.3 17.3 69.2 6.9 ＜ LOQ
3010.15 (3) 5.1 20.1 67.4 6.4 ＜ LOQ
3010.15 (4) ＜ LOQ 19.2 70.6 5.8 ＜ LOQ
3010.25 (1) ＜ LOQ ＜ LOQ 15.9 15 – 16 72.8 72 – 73 6.6 7 ＜ LOQ ＜ LOQ
3010.25 (2) ＜ LOQ 15.9 72.3 6.8 ＜ LOQ
3010.25 (3) ＜ LOQ 15.4 72.9 6.7 ＜ LOQ
3010.25 (4) ＜ LOQ 16.2 71.9 6.7 ＜ LOQ
3030.41 (1) 5.4 5 – 7 19.4 19 – 21 69.5 68 – 70 ＜ LOQ ＜ LOQ – 5 ＜ LOQ ＜ LOQ
3030.41 (2) 7.0 20.0 67.8 ＜ LOQ ＜ LOQ
3030.41 (3) 5.8 20.5 68.9 ＜ LOQ ＜ LOQ
3030.41 (4) 6.5 20.2 67.6 5.0 ＜ LOQ
* LOQ為4.9%。 3010.15：計算pI：9.1；同種型5：pI 8.87至8.89；同種型4：pI 8.96；同種型3：pI 9.04至9.05；同種型2：pI 9.15至9.16；同種型1：pI 9.24至9.25。 3010.25：計算pI：8.8；同種型5：pI 8.30至8.31；同種型4：pI 8.46至8.47；同種型3：pI 8.61至8.62；同種型2：pI 8.75；同種型1：pI 8.90。 3030.41：計算pI：9.1；同種型5：pI 8.80至8.82；同種型4：pI 8.89；同種型3：pI 8.99至9.00；同種型2：pI 9.10至9.11；同種型1：pI 9.20。 表 36 ：轉染庫iCIEF彙總資料
轉染庫 峰面積(%)
酸性變異體峰 主峰 鹼性變異體峰
3010.15 (1) 24.1 23 – 25 67.7 67 – 71 8.2 7 – 8
3010.15 (2) 22.6 69.2 8.2
3010.15 (3) 25.2 67.4 7.5
3010.15 (4) 22.6 70.6 6.8
3010.25 (1) 19.8 20 – 21 72.8 72 – 73 7.4 7 – 8
3010.25 (2) 20.0 72.3 7.7
3010.25 (3) 19.6 72.9 7.4
3010.25 (4) 20.6 71.9 7.5
3030.41 (1) 24.8 25 – 27 69.5 68 – 70 5.7 5 – 6
3030.41 (2) 27.0 67.8 5.2
3030.41 (3) 26.3 68.9 4.8
3030.41 (4) 26.7 67.6 5.7
藉由ELISA及流式細胞術在MARCO轉染細胞上測試3種抗體之轉染庫之結合。將庫材料之結合與藉由在CHO-S細胞中進行瞬時轉染而產生之參考抗體進行比較。藉由穩定轉染方法產生之抗體顯示與經由瞬時轉染產生之參考抗體相當之結合( 圖 53)。 實例 15 ：可溶性 MARCO 分析 材料及方法
將鏈黴親和素MSD板(MSD，目錄號L15SA-1)用2 µg/mL生物素化抗MARCO抗體(PI-3041-AB，Pionyr)包被。在室溫下將板培育60分鐘，隨後洗滌。
將蛋白質標準物(RG-3000A，Atum)及血清樣品(BioVT)稀釋於緩衝液(PBS/0.5% BSA/0.05% Tween + Ca2+/Mg2+)中，並且於含2 mM Ca2+之D43稀釋劑(MSD，目錄號R50AG-2)中添加至經包被之板。在室溫下將板培育90分鐘並洗滌。添加1 µg/mL偵測抗體抗MARCO (PI-3071-AB，Pionyr)，並且在室溫下將板培育60分鐘。對板進行洗滌並且將1×讀取緩衝液[MSD，目錄號R92TC-1)添加至MSD板。在MSD Sector成像儀上對板進行讀取。 結果
sMARCO分析範圍為0.1 ng/mL至100 ng/mL。LLOQ為0.1 ng/mL，且ULOQ為100 ng/mL。RG-3000A之sMARCO校準曲線如 圖 55A及 表 37中所示。
表 37
標稱濃度 ng/ml 偵測平均濃度 (ng/ml) 回收率平均值 %
100 102.2 102.2
25.0 23.5 94.0
6.25 7.09 113.4
1.56 1.76 113.0
0.39 0.32 83.1
0.10 0.10 100.0
正常人類血清樣品中之sMARCO水準範圍為9 ng/mL至13 ng/mL。癌症血清樣品中之sMARCO水準範圍為6 ng/mL至22 ng/mL。sMARCO水準示於 圖 55B中。
成功開發了一種自血清樣品(人類、食蟹獼猴及小鼠)偵測sMARCO之免疫分析法。sMARCO分析法因其特異性、靈敏度、稀釋線性及選擇性而合格，並可準確測定獲自商業來源之患者血清樣品中之sMARCO水準。據觀測sMARCO水準在診斷為患有乳房、結腸直腸、間皮瘤、子宮頸、小淋巴球性淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤之患者中較高( 圖 55B)。 實例 16 ：活體內 B 細胞缺乏小鼠研究 方法
具有J B細胞突變之Balb/c小鼠係獲自Taconic。如 實例 4中所描述設定小鼠實驗。簡而言之，當CT26腫瘤達到約100 mm 3之中值時開始IP給藥。以Q5dx4對小鼠給與10 mg/kg PI-3008或5 mg/kg PD-1抗體。使用WT小鼠作為對照。 結果
不存在B細胞減弱PI-3008與抗PD1在CT26腫瘤中之組合效力( 圖 56)。與B細胞敲除小鼠(中間行)之組合處理相比，PI-3008抗體與PD-1抗體組合致使WT小鼠(頂行)之腫瘤減少更多。下圖提供個別小鼠在各條件下之腫瘤體積。 實例 17 ： PI-3010.15 誘導 NF-kB 信號傳導途徑 材料及方法
THP1-Blue™ NF-κB細胞係獲自 Invivogen，並且在補充有10%胎牛血清(Gibco)、25 mM HEPES (Gibco)、1x GlutaMax (Gibco)、100 ug/ml 諾嗎新(Normacin) (Gibco)、10 ug/mL殺稻瘟素(Blasticidin) (ThermoFisher)之RPMI 1640培養基(Gibco)中培養。在24孔板之每孔中含有8 ug/mL聚凝胺之500 ul培養基中將大約50,000個細胞用含有全長MARCO構築體(CL#3010)之慢病毒以 MOI 10進行轉導。在37℃下與5% CO 2一起培育隔夜後，在PBS中洗滌細胞並接種於6孔板中之完全生長培養基中。2至3天之后，將培養基更換為含有0.3 ug/ml嘌呤黴素(Invitrogen)之生長培養基以進行穩定細胞選擇，並對所匯集之細胞進行培養及擴增。
對於報告因子分析，將96孔U型底板之每孔接種300,000個細胞，並與劑量滴定之PI-3010.15或同型抗體對照及10e6/ml HKLM (Invivogen)或10 ng/ml FALSTup (Invivogen)促效劑一起共同培育，並在37℃及5% CO 2下培育4小時或隔夜。培育之後，將20 ul上清液轉移至新96孔板，並且與180 ul/孔之QuantiBlue溶液(Invivogen)一起在37℃及5% CO 2下培育30至60分鐘。藉由使用Tecan微板讀取器量測650 nm下光學密度(OD)來計算鹼性磷酸酶活性。
亦使用THP-1 MARCO過度表現細胞驗證PI-3010.15處理之後活化之促炎性基因之生物標記物標誌。將處於1 ml培養基中之1×10^6個細胞接種於24孔板之每孔。PI-3010.15及PI-0003 (對應hIgG1同型)以1 μg/ml、5 μg/ml及10 μg/ml添加至細胞，持續4小時及24小時。用RLT緩衝液溶解細胞，並提取RNA以用於qPCR測試，使用人類引子量測TNFα、IL-6、IL-1β、IL-10、CCL24、CXCL8、IL-1α、IL-18及CCL20表現。 結果
PI-3010.15在4小時之後誘導NF-kB信號傳導途徑，其中在24小時之後添加HKLM、FSL-1及FLA-ST UP。PI-3010.15在24小時之後亦誘導未處理細胞中之NF-κB途徑( 圖 57)。
亦使用THP-1 OVX細胞作為初代hMDM細胞之替代物，以測試MARCO抗體PI-3010.15對促炎性細胞介素之活化。將細胞與PI-3010.15或同型抗體一起以1 μg/ml、5 μg/ml或10 μg/ml (僅TNFα)培育4小時或24小時。收集細胞並經由qRT-PCR評定TNFα、IL-6、IL-1β、CXCL8、CCL20、CCL24及IL-18基因表現。在所有測試抗體濃度下，PI-3010.15在4小時及24小時之後皆誘導TNFα基因表現( 圖 71)。PI-3010.15亦在4小時及24小時誘導促炎性細胞介素IL-6、IL1β及CXCL8表現( 圖 71)。5 μg/ml劑量之PI-3010.15亦在24小時誘導促炎性細胞介素，諸如CCL20、CCL24及IL18 ( 圖 71)。 實例 18 ： hMDM 中之磷酸化陣列分析 方法
使用Full Moon Biosystems Phospho Explorer抗體陣列對用IL10極化之初代人類單核球源性巨噬細胞(hMDM) (2個供體)進行磷酸化陣列分析。
將使用負免疫磁性選擇(StemCell Technologies)自外周血單核細胞分離之兩份冷凍人類外周血CD14+單核球在補充有10% (v/v)熱不活化FBS (HyClone)、1 mM丙酮酸鈉、非必需胺基酸、2 mM L-麩醯胺酸、55 uM 2-巰基乙醇及抗黴菌抗生素(全部來自Gibco)之RPMI 1640 培養基中解凍並培養。藉由在存在50 ng/ml人類巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF) (PeproTech)之情況下，在24孔板中以500,000個細胞/孔之密度在完全RPMI 1640培養基中進行培養使單核球分化為巨噬細胞。在分化之第3天，藉由添加新鮮M-CSF來補充培養基。在第6天藉由添加25 ng/ml重組人類IL-10 (M2條件)在37℃下使已分化之人類巨噬細胞極化24小時。在第7天，吸出培養基並輕輕洗滌細胞。將500 μl培育培養基(含0.5% BSA之1xRPMI)添加至含有5 μg/ml PI-3010.15或hIgG1同型對照(PI-0003)之孔。在5分鐘及15分鐘之後藉由用冰冷PBS洗滌並用300 μl mPer及1:100 HALT蛋白酶及磷酸酶抑制劑溶解細胞來終止處理。將大約300 μg蛋白質溶解物送至Full Moon Biosystems以執行Phospho Explorer抗體陣列。Full Moon Biosystems使用其標準方案來標記、偶合及偵測各對位點特異性抗體及磷酸化位點特異性抗體之複製點平均信號強度，並確定成對抗體之信號比率。使用以下公式計算對照與對照樣品之間的變化倍數：處理樣品/對照樣品(經hIgG1處理或未處理)。
當PI-3010.15/同型及PI-3010.15/未處理比率分析之變化倍數小於0.6或大於1.8時，磷酸化命中被視為顯著。另外，若同型本身由於hMDM中Fc介導之信號傳導變化而相對於未處理具有顯著影響(與未處理相比降低小於0.75倍或增加大於1.5倍)，則幾乎不包括命中。對於彼等命中，若PI-3010.15/同型比率落在顯著範圍內(＜0.6及高於1.8倍)，則當在0.75倍降低以下及在1.5倍增加以上時，PI-3010.15/未處理比率被視為顯著。 結果
表 38顯示5分鐘時PI-3010.15對比經同型處理之細胞及PI-3010.15對比未處理(UT)細胞之顯著磷酸化。
表 38
上 (＞1.8 FC)
基因 3015 對比同型 (5 分鐘 ) 3015 對比 UT (5 分鐘 )
細胞週期蛋白B1 (磷酸化-Ser147) 5.084445769 2.561147785
IRS-1 (磷酸化-Ser794) 4.447939568 2.871815775
PDGFR α (磷酸化-Tyr849) 3.247023728 2.0112109
Elk1 (磷酸化-Ser389) 2.650795969 1.93843226
HSP27 (磷酸化-Ser78) 2.618765237 2.781365032
CDK1/CDC2 (磷酸化-Tyr15) 2.495918288 2.915628441
CDK5 (磷酸化-Tyr15) 2.495088042 3.772464066
IL-2RA/CD25 (磷酸化-Ser268) 2.385317047 2.26149298
Raf1 (磷酸化-Ser259) 2.345569464 2.986531327
GluR1 (磷酸化-Ser863) 2.218294441 2.416141632
LYN (磷酸化-Tyr507)- Src途徑 2.16499766 1.97114872
埃滋蛋白(Ezrin) (磷酸化-Thr566) 2.148744088 2.992168753
核纤层蛋白(Lamin) A/C (磷酸化-Ser392) 2.141294348 2.948772441
BAD (磷酸化-Ser91/128) 2.011033931 2.461349555
Tau (磷酸化-Ser396) 1.955441551 1.918036855
MAP3K8/COT (磷酸化-Thr290) 1.943373784 1.967650786
HDAC5 (磷酸化-Ser259) 1.922487843 2.088809947
PAK3 (磷酸化-Ser154) 1.910328132 2.017578127
mTOR (磷酸化-Thr2446) 1.8 2.42
下 (＜0.6 FC)
14-3-3 β/ζ (磷酸化-Ser186/184) 0.528463565 0.574004751
突觸蛋白(磷酸化-Ser9) 0.468698508 0.444984245
PKCδ (磷酸化-Ser645) 0.452312753 0.359573251
14-3-3ζ (磷酸化-Ser58) 0.446714092 0.3453927
Abl1 (磷酸化-Thr754/735) 0.399803417 0.334055031
AKT1 (磷酸化-Ser246) 0.38984194 0.479793736
Smad1 (磷酸化-Ser187) 0.380264132 0.442638779
表 39提供5分鐘樣品落在第一濾斗(filtering bucket)外之額外命中。
表 39
基因 3015 對比 同型 3015 對比 未處理 同型對比 未處理
ATF2 (磷酸化-Ser62/44) 2.13 1.59 0.75
密連蛋白3 (磷酸化-Tyr219) 0.22 0.68 3.04
連接蛋白43 (磷酸化-Ser367) 0.29 0.67 2.32
LCK (磷酸化-Tyr192) 0.30 0.63 2.06
Src (磷酸化-Tyr529) 0.32 0.78 2.45
IKK-β (磷酸化-Tyr188) 0.42 0.77 1.84
PLD1 (磷酸化-Ser561) 0.42 0.78 1.86
表 40提供5分鐘樣品之額外命中，其中同型降低了信號(相對於未處理在＜0.6倍以下)並且PI-3010.15以生物學意義挽救了效應。相對於PI-3010.15/未處理之增加倍數可能＞0.9。
表 40         
基因 3015 對比 同型 3015 對比 未處理 同型對比 未處理
CaMK1-α (磷酸化-Thr177) 4.58 1.13 0.25
p27Kip1 (磷酸化-Thr187) 3.35 0.95 0.28
皮层肌动蛋白(磷酸化-Tyr421) 3.00 1.29 0.43
角蛋白18 (磷酸化-Ser52) 2.36 0.96 0.41
FAK (磷酸化-Tyr397) 2.19 0.88 0.40
IkB-β (磷酸化-Thr19) 2.13 1.10 0.52
PLC β3 (磷酸化-Ser1105) 2.11 1.10 0.52
表 41顯示15分鐘時經PI-3010.15對比經同型處理之細胞及PI-3010.15對比未處理(UT)細胞之顯著磷酸化。
表 41
上 (＞1.8 FC)
基因 基因 基因
SYK (磷酸化-Tyr525) 3.763491432 2.629401334
Dok-1 (磷酸化-Tyr398) 3.086467586 2.609649844
IKK-α/β (磷酸化-Ser180/181) 2.959202923 1.934873037
HSP90B (磷酸化-Ser226) 2.870020923 3.546965968
GluR1 (磷酸化-Ser863) 2.609270653 2.21995696
突觸結合蛋白(磷酸化-Ser309) 2.600941915 2.136658796
SHP-2 (磷酸化-Tyr580) 2.597416517 2.242046774
細絲蛋白A (磷酸化-Ser2152) 2.335627516 1.996061335
CaMK4 (磷酸化-Thr196/200) 2.279954736 1.893568987
突触核蛋白α (磷酸化-Tyr133) 2.131004882 1.874499543
HDAC5 (磷酸化-Ser498) 2.110924432 2.744099757
P70S6K (磷酸化-Ser424) 2.076974184 1.870856295
4E-BP1 (磷酸化-Ser65) 2.06037659 2.827767866
鈣調蛋白(磷酸化-Thr79/Ser81) 2.046380319 2.662693319
MKK4/SEK1 (磷酸化-Thr261) 2.035499973 3.040392853
IL-2RA/CD25 (磷酸化-Ser268) 1.973584034 2.080305927
突觸結合蛋白(磷酸化-Thr202) 1.930362488 1.991073071
Rb (磷酸化-Ser780) 1.874035219 1.974833058
酪胺酸羥化酶(磷酸化-Ser40) 1.852127179 1.934979677
下 (＞0.6 FC)
PLCG2 (磷酸化-Tyr1217) 0.591517857 0.563418522
Kv1.3/KCNA3 (磷酸化-Tyr135) 0.57141834 0.586825891
DARPP-32 (磷酸化-Thr34) 0.55741993 0.41127774
密連蛋白7 (磷酸化-Tyr210) 0.556173961 0.597139861
Rel (磷酸化-Ser503) 0.554992754 0.509612791
埃兹蛋白(磷酸化-Tyr478) 0.535586574 0.508394478
LKB1 (磷酸化-Ser428) 0.531130409 0.520111023
AurA (磷酸化-Ser342) 0.527800917 0.49832997
p130Cas (磷酸化-Tyr165) 0.519493014 0.521059511
皮层肌动蛋白(磷酸化-Tyr421) 0.474466269 0.464638242
Dok-1 (磷酸化-Tyr362) 0.456406193 0.482008648
角蛋白18 (磷酸化-Ser33) 0.417597114 0.288197731
CaMK2-β/γ/δ (磷酸化-Thr287) 0.410587574 0.537483464
ETK (磷酸化-Tyr40) 0.409259434 0.437316317
NFkB-p65 (磷酸化-Thr435) 0.400460795 0.344387917
p27Kip1 (磷酸化-Ser10) 0.383076583 0.540101088
NFkB-p100/p52 (磷酸化-Ser869) 0.37145326 0.532229421
VEGFR2 (磷酸化-Tyr1175) 0.368651283 0.39699714
PKCδ (磷酸化-Ser645) 0.3449432 0.538228023
雌激素受體-α (磷酸化-Ser118) 0.322713977 0.305382748
HSL (磷酸化-Ser554) 0.31391716 0.411180773
CD3Z (磷酸化-Tyr142) 0.309319341 0.377863121
PAK3 (磷酸化-Ser154) 0.288315803 0.472978229
Raf1 (磷酸化-Ser296) 0.241201384 0.310819568
CDK1/CDC2 (磷酸化-Thr14) 0.232456135 0.311120574
表 42提供15分鐘樣品落在第一濾斗外之額外命中。
表 42
基因 3015 對比 同型 3015 對比 未處理 同型對比 未處理
PKCε (磷酸化-Ser729) 0.34 0.75 2.19
EGFR (磷酸化-Tyr1110) 0.41 0.71 1.71
ASK1 (磷酸化-Ser966) 0.42 0.67 1.58
c-Jun (磷酸化-Ser63) 0.43 0.76 1.78
TOP2A/DNA拓撲異構酶II (磷酸化-Ser1106) 0.45 0.77 1.72
STAT6 (磷酸化-Thr645) 0.48 0.74 1.53
基於磷酸化陣列篩檢，5分鐘之後下調之途徑為：細胞黏附：密連蛋白3、連接蛋白43、突觸蛋白；14-3-3 β及ζ：調節多個炎症途徑之銜接蛋白；PI3K主調控途徑：AKT1；PKC δ (在Src上游)；TGFb信號傳導：Smad1；c-Abl信號傳導(調節STAT信號傳導)；及Src途徑：LCK、Src (細胞骨架重排、吞噬作用及存活)。
5分鐘之後上調之途徑為：細胞週期：細胞週期蛋白B1、CDK1/CDC2、CDK5、PAK3；IRS-1：藉由胰島素及IL-4活化之胰島素受體，在AKT上游；PDGFR：血小板衍生因子受體活化Ras/ERK，用以調節血管生成、增殖、遷移基因；ELK1：炎性體過程中在ERK/PDGFR及Rac/JNK下游之轉錄因子；Raf1：由LPS或mCSF活化，並且在ERK1/2活化上游進行增殖及活化；LYN：由CD36及BCR上之LDL活化，並且使AKT及SYK等磷酸化(代謝重新程式化)；IL-2RA/CD25：活化JAK/STAT、PI3K及Ras信號傳導；核纤层蛋白A/C、埃兹蛋白、PAK3 (Ras相關Rho GTP酶Cdc42及Rac之第1組PAK下游效應子，以及AKT)，細胞骨架重排；MAPK38 (TPL2)：(MAP3 K)在TNFαR、IL1R、TLR、CD40、IL17R下游活化。TPL2調控MEK1/2及ERK1/2途徑以調控炎性反應級聯；BAD：存活，在AKT下游；以及染色質修飾：HDAC5。
15分鐘之後上調之途徑為：調控：鈣調蛋白、GLUR1、HSP90；誘導酶活性：SYK、GLUR1、SHP-2、MKK4、CAMK4；分子締合：DOK1、GLUR1、SHP-2、HSP90；細胞運動及細胞骨架重組：細絲蛋白A、IKKa/b、SHP-2；轉錄活化：IKKa/b、CAMK4、MKK4；IL2受體活化；mTOR及轉譯修飾：P70S6K、4E-BP1；及鈣信號傳導、內吞作用、胞吐作用、突觸、微管：突觸結合蛋白、CAMK4、突触核蛋白α。
15分鐘之後下調之途徑為：調控(存活)：Raf1、VEGFR2、PKC δ、EGFR、STAT6；分子締合：DOK1、GLUR1、SHP-2、HSP90；細胞運動及細胞骨架重組：密連蛋白7、皮层肌动蛋白、PKC δ、p130Cas、埃兹蛋白、PAK3；NfkB途徑調控：NFkb p100、Rel、Nfkb-p65；細胞週期進展：CDK1、p27Kip1、AurA、PKC、CAMK2；鈣信號傳導：PKC、CaMK2；TCR信號傳導：CD3z在LCK信號傳導下游且在ZAP70上游。
儘管已參考較佳實施例及各種替代實施例特定地顯示並描述本發明，但熟習相關技術者應理解，可在不背離本發明之精神及範疇的情況下在形式及細節方面對其進行各種改變。
本說明書主體部分所引用之所有參考文獻、已頒發專利及專利申請案皆出於所有目的以引用之方式整體併入本文中。 序列表
SEQ ID NO 名稱 序列
1 HX-3031重鏈可變 QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWMGAIWTGGSIAYNSLLKSRLSISRDTSKSQVFLKMNSLQTEDTATYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGVMVTVST
2 HX-3031 CDR-H1 GFSLTSYHVS
3 HX-3031 CDR-H2 AIWTGGSIA
4 HX-3031 CDR-H3 DLSDYYSSYTSFDY
5 HX-3031重鏈 QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWMGAIWTGGSIAYNSLLKSRLSISRDTSKSQVFLKMNSLQTEDTATYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGVMVTVSTaettapsvyplapgtalksnsmvtlgclvkgyfpepvtvtwnsgalssgvhtfpavlqsglytltssvtvpsstwssqavtcnvahpasstkvdkkivprecnpcgctgsevssvfifppktkdvltitltpkvtcvvvdisqndpevrfswfiddvevhtaqthapekqsnstlrsvselpivhrdwlngktfkckvnsgafpapieksiskpegtprgpqvytmappkeemtqsqvsitcmvkgfyppdiytewkmngqpqenykntpptmdtdgsyflysklnvkketwqqgntftcsvlheglhnhhtekslshsp*
6 HX-3031輕鏈可變 DIQMTQSPASLSTSLGETVSIECLASEGISNDLAWYQQKSGKSPQLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTRYSLKISGMQPEDEADYFCQQSYKYPLTFGSGTKLEIK
7 HX-3031 CDR-L1 LASEGISNDLA
8 HX-3031 CDR-L2 AASRLQD
9 HX-3031 CDR-L3 QQSYKYPLT
10 HX-3031輕鏈 DIQMTQSPASLSTSLGETVSIECLASEGISNDLAWYQQKSGKSPQLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTRYSLKISGMQPEDEADYFCQQSYKYPLTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSTEQLATGGASVVCLMNNFYPRDISVKWKIDGTERRDGVLDSVTDQDSKDSTYSMSSTLSLTKADYESHNLYTCEVVHKTSSSPVVKSFNRNEC*
11 PI-3010-AB重鏈可變 QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWMGAIWTGGSIAYNSLLKSRLSISRDTSKSQVFLKMNSLQTEDTATYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGVMVTVST
12 PI-3010-AB CDR-H1 GFSLTSYHVS
13 PI-3010-AB CDR-H2 AIWTGGSIA
14 PI-3010-AB CDR-H3 DLSDYYSSYTSFDY
15 PI-3010-AB重鏈 QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWMGAIWTGGSIAYNSLLKSRLSISRDTSKSQVFLKMNSLQTEDTATYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGVMVTVSTASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*
16 PI-3010-AB輕鏈可變 DIQMTQSPASLSTSLGETVSIECLASEGISNDLAWYQQKSGKSPQLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTRYSLKISGMQPEDEADYFCQQSYKYPLTFGSGTKLEIK
17 PI-3010-AB CDR-L1 LASEGISNDLA
18 PI-3010-AB CDR-L2 AASRLQD
19 PI-3010-AB CDR-L3 QQSYKYPLT
20 PI-3010-AB輕鏈 DIQMTQSPASLSTSLGETVSIECLASEGISNDLAWYQQKSGKSPQLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTRYSLKISGMQPEDEADYFCQQSYKYPLTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC*
21 PI-3011-AB重鏈可變 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWIRQPPGKGLEWIGAIWTGGSIAYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSS
22 PI-3011-AB CDR-H1 GFSLTSYHVS
23 PI-3011-AB CDR-H2 AIWTGGSIA
24 PI-3011-AB CDR-H3 DLSDYYSSYTSFDY
25 PI-3011-AB重鏈 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWIRQPPGKGLEWIGAIWTGGSIAYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*
26 PI-3011-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYKYPLTFGQGTKLEIK
27 PI-3011-AB CDR-L1 RASEGISNDLA
28 PI-3011-AB CDR-L2 AASRLQD
29 PI-3011-AB CDR-L3 QQSYKYPLT
30 PI-3011-AB輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYKYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC*
31 PI-3012-AB重鏈可變 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWIGAIWTGGSIAYNPSLKSRVTISRDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSS
32 PI-3012-AB CDR-H1 GFSLTSYHVS
33 PI-3012-AB CDR-H2 AIWTGGSIA
34 PI-3012-AB CDR-H3 DLSDYYSSYTSFDY
35 PI-3012-AB重鏈 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWIGAIWTGGSIAYNPSLKSRVTISRDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*
36 PI-3012-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQSYKYPLTFGQGTKLEIK
37 PI-3012-AB CDR-L1 RASEGISNDLA
38 PI-3012-AB CDR-L2 AASRLQD
39 PI-3012-AB CDR-L3 QQSYKYPLT
40 PI-3012-AB輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQSYKYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC*
41 PI-3013-AB重鏈可變 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWIGAIWTGGSIAYNPSLKSRVTISRDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSS
42 PI-3013-AB CDR-H1 GFSLTSYHVS
43 PI-3013-AB CDR-H2 AIWTGGSIA
44 PI-3013-AB CDR-H3 DLSDYYSSYTSFDY
45 PI-3013-AB重鏈 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWIGAIWTGGSIAYNPSLKSRVTISRDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*
46 PI-3013-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSMQPEDFATYYCQQSYKYPLTFGQGTKLEIK
47 PI-3013-AB CDR-L1 RASEGISNDLA
48 PI-3013-AB CDR-L2 AASRLQD
49 PI-3013-AB CDR-L3 QQSYKYPLT
50 PI-3013-AB輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSMQPEDFATYYCQQSYKYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC*
51 PI-3014-AB重鏈可變 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWMGAIWTGGSIAYNPSLKSRLTISRDTSKNQVSLKMSSLTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSS
52 PI-3014-AB CDR-H1 GFSLTSYHVS
53 PI-3014-AB CDR-H2 AIWTGGSIA
54 PI-3014-AB CDR-H3 DLSDYYSSYTSFDY
55 PI-3014-AB重鏈 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWMGAIWTGGSIAYNPSLKSRLTISRDTSKNQVSLKMSSLTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*
56 PI-3014-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQSYKYPLTFGQGTKLEIK
57 PI-3014-AB CDR-L1 RASEGISNDLA
58 PI-3014-AB CDR-L2 AASRLQD
59 PI-3014-AB CDR-L3 QQSYKYPLT
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64 PI-3015-AB CDR-H3 DLSDYYSSYTSFDY
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86 PI-3022-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQSYKYPLTFGQGTKLEIK
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96 PI-3023-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKSPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQSYKYPLTFGQGTKLEIK
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102 PI-3024-AB CDR-H1 GFSLTSYHVS
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105 PI-3024-AB重鏈 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWIGAIWTGGSIAYNPSLKSRVTISRDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*
106 PI-3024-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKSPKLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDEATYFCQQSYKYPLTFGQGTKLEIK
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115 PI-3025-AB重鏈 EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWIGAIWTGGSIAYNPSLKSRVTISRDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*
116 PI-3025-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKSPKLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDEATYFCQQSYKYPLTFGQGTKLEIK
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125 PI-3026-AB重鏈 EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWIGAIWTGGSIAYNPSLKSRVTISRDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*
126 PI-3026-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKSPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQSYKYPLTFGQGTKLEIK
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135 PI-3027-AB重鏈 EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWIGAIWTGGSIAYNPSLKSRVTISRDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*
136 PI-3027-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKSPKLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDEATYFCQQSYKYPLTFGQGTKLEIK
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146 HX-3061輕鏈可變 DVQMTQSPSYLAASPGESVSISCKASKSIGTFLAWYQEKPEKTNKLLIYSGSTLQSGTPSRFSGSGSGTDFTLTIRNLEPEDFAVYYCQQHDEYPFTFGSGTKLEIK
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156 PI-3016-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKSIGTFLAWYQQKPGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHDEYPFTFGQGTKLEIK
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165 PI-3017-AB重鏈 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASKFTFSNYGMNWIRQAPGKGLEWIALIYYNSNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSLTGGSDYFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*
166 PI-3017-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKSIGTFLAWYQQKPGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHDEYPFTFGQGTKLEIK
167 PI-3017-AB CDR-L1 RASKSIGTFLA
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171 PI-3018-AB重鏈可變 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMNWIRQAPGKGLEWIALIYYNSNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSLTGGSDYFDSWGQGTLVTVSS
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175 PI-3018-AB重鏈 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMNWIRQAPGKGLEWIALIYYNSNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSLTGGSDYFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK*
176 PI-3018-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKSIGTFLAWYQQKPGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHDEYPFTFGQGTKLEIK
177 PI-3018-AB CDR-L1 RASKSIGTFLA
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180 PI-3018-AB輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASKSIGTFLAWYQQKPGKAPKLLIYSGSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHDEYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC*
181 PI-3019-AB重鏈可變 EVQLVESGGGLVQPGSSLKLSCVASKFTFSNYGMNWIRQAPKKGLEWIALIYYNSNNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLEMNSLRSEDTAMYYCAKSLTGGSDYFDSWGQGVMVTVSS
182 PI-3019-AB CDR-H1 KFTFSNYGMN
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203 PI-3029-AB CDR-H2 LIYYNSNNKY
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307 PI-3009-AB CDR-L1 ESVSSSLHSY
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309 PI-3009-AB CDR-L3 QQSWNDPRT
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346 PI-3039-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASAGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSMQPEDFATYYCQQSYKYPWTFGQGTKLEIK
347 PI-3039-AB CDR-L1 RASAGISNDLA
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351 PI-3040-AB重鏈可變 QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYAVNWVRQAPGQGLEWMGWINTQTGKPTYAQKFQGRFTFTLDTSTSTSYLEISSLRSEDTAVYYCTRDSYYYSSSLDYWGQGTLVTVSS
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357 PI-3040-AB CDR-L1 RASAGISNDLA
358 PI-3040-AB CDR-L2 AASRLQD
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360 PI-3040-AB輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASAGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSMQPEDFATYYCQQSYKYPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC*
361 PI-HX-3092重鏈可變 QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLTSYTLSWVRQPPGKGLEWIGAIWGGDNTDYNSALKSRLSITWDTSKSQVLLKMNSLQTEDTAIYFCTRELGGSFDYWGQGVMVTVSS
362 PI-HX-3092 CDR-H1 GFSLTSYTLS
363 PI-HX-3092 CDR-H2 AIWGGDNTD
364 PI-HX-3092 CDR-H3 ELGGSFDY
365 PI-HX-3092重鏈 QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLTSYTLSWVRQPPGKGLEWIGAIWGGDNTDYNSALKSRLSITWDTSKSQVLLKMNSLQTEDTAIYFCTRELGGSFDYWGQGVMVTVSSaettapsvyplapgtalksnsmvtlgclvkgyfpepvtvtwnsgalssgvhtfpavlqsglytltssvtvpsstwssqavtcnvahpasstkvdkkivprecnpcgctgsevssvfifppktkdvltitltpkvtcvvvdisqndpevrfswfiddvevhtaqthapekqsnstlrsvselpivhrdwlngktfkckvnsgafpapieksiskpegtprgpqvytmappkeemtqsqvsitcmvkgfyppdiytewkmngqpqenykntpptmdtdgsyflysklnvkketwqqgntftcsvlheglhnhhtekslshsp*
366 PI-HX-3092輕鏈可變 DIQMTQSPPVLSASVGDRVTLSCKTSQNINKKLDWYQQKHGEAPKLLIYYTNNLQTGIPSRFSGSGSGTDFTLTISTLQPEDVATYYCYQYDSGFTFGAGTKLELK
367 PI-HX-3092 CDR-L1 KTSQNINKKLD
368 PI-HX-3092 CDR-L2 YTNNLQT
369 PI-HX-3092 CDR-L3 YQYDSGFT
370 PI-HX-3092輕鏈 DIQMTQSPPVLSASVGDRVTLSCKTSQNINKKLDWYQQKHGEAPKLLIYYTNNLQTGIPSRFSGSGSGTDFTLTISTLQPEDVATYYCYQYDSGFTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSTEQLATGGASVVCLMNNFYPRDISVKWKIDGTERRDGVLDSVTDQDSKDSTYSMSSTLSLTKADYESHNLYTCEVVHKTSSSPVVKSFNRNEC
371 PI-3035-AB重鏈可變 QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLTSYTLSWVRQPPGKGLEWIGAIWGGDNTDYNSALKSRLSISRDTSKSQVLLKMNSLQTEDTAIYFCTRELGGSFDYWGQGVMVTVSS
372 PI-3035-AB CDR-H1 GFSLTSYTLS
373 PI-3035-AB CDR-H2 AIWGGDNTD
374 PI-3035-AB CDR-H3 ELGGSFDY
375 PI-3035-AB重鏈 QVQLKESGPGLVQPSQTLSLTCTVSGFSLTSYTLSWVRQPPGKGLEWIGAIWGGDNTDYNSALKSRLSISRDTSKSQVLLKMNSLQTEDTAIYFCTRELGGSFDYWGQGVMVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK*
376 PI-3035-AB輕鏈可變 DIQMTQSPPVLSASVGDRVTLSCKTSQNINKKLDWYQQKHGEAPKLLIYYTNNLQTGIPSRFSGSGSGTDFTLTISTLQPEDVATYYCYQYDSGFTFGAGTKLELK
377 PI-3035-AB CDR-L1 KTSQNINKKLD
378 PI-3035-AB CDR-L2 YTNNLQT
379 PI-3035-AB CDR-L3 YQYDSGFT
380 PI-3035-AB輕鏈 DIQMTQSPPVLSASVGDRVTLSCKTSQNINKKLDWYQQKHGEAPKLLIYYTNNLQTGIPSRFSGSGSGTDFTLTISTLQPEDVATYYCYQYDSGFTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
381 HX-3011 CDR-L1一致序列 XASAGISNDLA
382 HX-3061 CDR-L1一致序列 XASKSIGTFLA
383 HX-3031 CDR-L1一致序列 XASEGISNDLA
384 人類MARCO蛋白 UNIPROT Q9UEW3
Figure 02_image001
385 PI-3010-AB HC cDNA ATGGATTGGACTTGGCGCTTCTTGTTTGTGGTGGCGGCGGCTACTGGAGTGCAGTCACAAGTGCAACTTAAGGAATCCGGACCGGGACTCGTGCAGCCGTCACAAACTCTTTCGCTTACCTGTACCGTGTCCGGATTTTCCCTGACTTCCTACCATGTGTCCTGGGTCAGACAGCCTCCTGGAAAGGGACTGGAATGGATGGGTGCCATTTGGACTGGGGGATCCATTGCGTATAACTCGCTGCTGAAGTCGCGCTTGTCCATTTCGAGAGATACCTCCAAGTCCCAAGTGTTTCTGAAGATGAACTCCCTGCAAACTGAAGATACTGCCACTTACTACTGTGCCCGCGATCTGTCCGACTATTACTCGAGTTACACCTCGTTCGATTACTGGGGACAGGGTGTAATGGTCACTGTGTCGACTGCCAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCAGCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATAG
386 PI-3010-AB LC cDNA ATGGATATGCGGGTGCCGGCCCAGCTTCTGGGCCTGTTGCTGCTCTGGCTCTCCGGAGCGCGCTGTGACATCCAAATGACTCAGTCCCCCGCCTCGCTTTCAACCTCCCTGGGAGAAACCGTGTCCATCGAATGCCTGGCTTCCGAAGGGATTTCCAACGATCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGTCCGGAAAGTCACCTCAGCTCCTGATCTACGCGGCCAGCCGGCTGCAGGACGGCGTGCCTTCCCGCTTTTCCGGTTCGGGATCAGGGACTCGGTACTCGCTGAAGATTTCCGGGATGCAGCCTGAGGACGAAGCGGACTACTTCTGCCAACAATCCTACAAGTACCCGCTGACCTTCGGCTCCGGCACCAAGCTCGAAATCAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
387 PI-3011-AB HC cDNA ATGGATTGGACTTGGCGCTTCTTGTTTGTGGTGGCGGCGGCTACTGGAGTGCAGTCACAAGTGCAACTTCAAGAATCCGGACCGGGACTCGTGAAGCCGTCAGAAACTCTTTCGCTTACCTGTACCGTGTCCGGATTTTCCCTGACTTCCTACCATGTGTCCTGGATCAGACAGCCTCCTGGAAAGGGACTGGAATGGATCGGTGCCATTTGGACTGGGGGATCCATTGCGTATAACCCGTCCCTGAAGTCGCGCGTGACTATTTCGGTGGATACCTCCAAGAACCAATTCAGCCTGAAGTTGTCCTCCGTGACTGCCGCCGATACTGCCGTATACTACTGTGCCCGCGATCTGTCCGACTATTACTCGAGTTACACCTCGTTCGATTACTGGGGACAGGGTACTCTGGTCACTGTGTCGTCGGCCAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCAGCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATAG
388 PI-3011-AB LC cDNA ATGGATATGCGGGTGCCGGCCCAGCTTCTGGGCCTGTTGCTGCTCTGGCTCTCCGGAGCGCGCTGTGACATCCAAATGACTCAGTCCCCCTCATCGCTTTCAGCCTCCGTGGGAGACAGAGTGACCATCACTTGCCGGGCTTCCGAAGGGATTTCCAACGATCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGAAAGGCCCCTAAGCTCCTGATCTACGCGGCCAGCCGGCTGCAGTCCGGCGTGCCTTCCCGCTTTTCCGGTTCGGGATCAGGGACTGACTTCACCCTGACCATTTCCAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCGACCTACTACTGCCAACAATCCTACAAGTACCCGCTGACCTTCGGCCAAGGCACCAAGCTCGAAATCAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
389 PI-3012-AB HC cDNA ATGGATTGGACTTGGCGCTTCTTGTTTGTGGTGGCGGCGGCTACTGGAGTGCAGTCACAAGTGCAACTTCAAGAATCCGGACCGGGACTCGTGAAGCCGTCAGAAACTCTTTCGCTTACCTGTACCGTGTCCGGATTTTCCCTGACTTCCTACCATGTGTCCTGGGTCAGACAGCCTCCTGGAAAGGGACTGGAATGGATCGGTGCCATTTGGACTGGGGGATCCATTGCGTATAACCCGTCCCTGAAGTCGCGCGTAACTATTTCGAGAGATACCTCCAAGAACCAAGTGTCCCTGAAGCTGTCGTCCGTGACTGCCGCCGATACTGCCGTGTACTACTGTGCCCGCGATCTGTCCGACTATTACTCGAGTTACACCTCGTTCGATTACTGGGGACAGGGTACTCTGGTCACTGTGTCGTCGGCCAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCAGCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATAG
390 PI-3012-AB LC cDNA ATGGATATGCGGGTGCCGGCCCAGCTTCTGGGCCTGTTGCTGCTCTGGCTCTCCGGAGCGCGCTGTGACATCCAAATGACTCAGTCCCCCTCATCGCTTTCAGCCTCCGTGGGAGACAGAGTGACCATCACTTGCCGGGCTTCCGAAGGGATTTCCAACGATCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGAAAGGCCCCTAAGCTCCTGATCTACGCGGCCAGCCGGCTGCAGTCCGGCGTGCCTTCCCGCTTTTCCGGTTCGGGATCAGGGACTGACTACACCCTGACCATTTCCAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCGACCTACTACTGCCAACAATCCTACAAGTACCCGCTGACCTTCGGCCAAGGCACCAAGCTCGAAATCAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
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405 PI-3026-AB HC cDNA ATGGATTGGACTTGGCGCTTCTTGTTTGTGGTGGCGGCGGCTACTGGAGTGCAGTCAGAAGTGCAACTTCAAGAATCCGGACCGGGACTCGTGAAGCCGTCAGAAACTCTTTCGCTTACCTGTACCGTGTCCGGATTTTCCCTGACTTCCTACCATGTGTCCTGGGTCAGACAGCCTCCTGGAAAGGGACTGGAATGGATCGGTGCCATTTGGACTGGGGGATCCATTGCGTATAACCCGTCCCTGAAGTCGCGCGTAACTATTTCGAGAGATACCTCCAAGAACCAAGTGTCCCTGAAGCTGTCGTCCGTGACTGCCGCCGATACTGCCGTGTACTACTGTGCCCGCGATCTGTCCGACTATTACTCGAGTTACACCTCGTTCGATTACTGGGGACAGGGTACTCTGGTCACTGTGTCGTCGGCCAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCAGCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATAG
406 PI-3026-AB LC cDNA ATGGATATGCGGGTGCCGGCCCAGCTTCTGGGCCTGTTGCTGCTCTGGCTCTCCGGAGCGCGCTGTGACATCCAAATGACTCAGTCCCCCTCATCGCTTTCAACCTCCGTGGGAGACAGAGTGACCATCACTTGCCGGGCTTCCGAAGGGATTTCCAACGATCTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCCGGAAAGTCGCCTAAGCTCCTGATCTACGCGGCCAGCCGGCTGCAGTCCGGCGTGCCTTCCCGCTTTTCCGGTTCGGGATCAGGGACTGACTACACCCTGACCATTTCCAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCGACCTACTTCTGCCAACAATCCTACAAGTACCCGCTGACCTTCGGCCAAGGCACCAAGCTCGAAATCAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
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414 PI-3038-AB LC cDNA ATGGATATGAGAGTGCCTGCACAACTTCTTGGATTACTGCTGCTTTGGTTGTCGGGAGCCAGATGCGATATCCAGATGACCCAGTCCCCGTCGAGCCTGTCAGCTTCCGTGGGCGACCGGGTCACCATTACTTGTCGCGCCTCGGCCGGTATTAGCAATGACTTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCTGGGAAGGCCCCCAAGCTCCTCATCTACGCGGCTTCCCGCCTGCAAGACGGCGTGCCGTCAAGGTTCAGCGGTTCGGGCTCCGGAACTGACTTCACCCTCACTATCTCGTCCCTGCAACCCGAAGATTTCGCAACCTACTACTGCCAGCAGTCCTATAAGTACCCCTGGACTTTCGGACAAGGCACCAAGCTCGAGATCAAGCGGACCGTGGCCGCCCCGAGCGTGTTTATCTTCCCGCCATCTGACGAACAGCTGAAGTCCGGGACAGCGTCCGTGGTCTGCCTGCTCAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTCGATAACGCGCTGCAGTCCGGAAACAGCCAGGAAAGCGTGACTGAGCAAGACTCCAAGGACTCCACCTACTCCCTGTCATCCACCCTGACGCTGTCCAAGGCCGACTACGAAAAGCACAAGGTCTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCAAGCCCTGTGACCAAGTCGTTCAACCGGGGAGAGTGTTAA
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419 PI-3041-AB HC cDNA ATGGACTGGACCTGGAGATTTTTATTCGTCGTCGCTGCCGCCACCGGAGTGCAATCACAAGTACAACTGGTGCAGAGCGGGGCCGAAGTCAAGAAGCCCGGCGCCTCCGTGAAAATCTCGTGCAAAGCCTCGGGTTACACATTCACTGACTACGCAGTGAACTGGGTCAGACAGGCACCGGGCCAGGGACTCGAGTGGATGGGCTGGATCAACACTCAGACTGGGAAGCCCACCTATGCTCAGAAGTTCCAGGGAAGGTTTACCTTCACCCTCGACACCAGCACCTCCACCTCCTACTTGGAAATTAGCAGCCTGCGGTCCGAAGATACAGCCGTGTACTATTGTACTAGGGACTCCTACTACTACTCATCCTCGCTCGACTACTGGGGCCAGGGTACCCTCGTGACCGTTAGCTCGGCCTCTACTAAGGGTCCGTCCGTGTTCCCGTTGGCCCCGAGCTCGAAGTCCACCTCCGGGGGAACCGCTGCGCTTGGATGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACGGTGTCCTGGAACTCCGGGGCCCTGACCTCGGGAGTGCACACTTTCCCTGCGGTGCTGCAGAGCTCAGGACTGTACAGCCTCAGCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCGTCCTCGCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCGAGCAACACCAAGGTCGACAAGAAAGTCGAGCCGAAGTCATGCGACAAGACTCACACTTGCCCGCCGTGCCCCGCGCCTGAGCTTCTTGGCGGGCCCTCCGTGTTCCTGTTTCCGCCAAAGCCCAAGGATACTCTGATGATTTCGCGGACTCCTGAAGTGACCTGTGTGGTCGTCGATGTGTCCCATGAGGACCCCGAGGTCAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTCCACAATGCCAAGACGAAGCCGCGGGAAGAACAGTACAACTCCACTTATCGCGTGGTGTCCGTGCTCACCGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGAAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCAATTGAAAAGACCATCTCAAAAGCGAAGGGCCAGCCGCGCGAACCACAAGTGTACACCCTGCCTCCTTCCCGGGATGAACTGACCAAGAACCAAGTGTCCCTGACTTGCCTCGTGAAGGGTTTCTACCCGTCCGACATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAACGGACAGCCCGAGAACAATTACAAGACTACCCCACCCGTGCTCGATTCGGACGGCAGCTTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTGGATAAGTCCCGCTGGCAACAGGGAAACGTGTTCAGTTGTTCCGTGATGCACGAAGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCACTGTCCCTGTCTCCGGGAAAATAA
420 PI-3041-AB LC cDNA ATGGATATGAGAGTGCCTGCACAACTTCTTGGATTACTGCTGCTTTGGTTGTCGGGAGCCAGATGCGATATCCAGATGACCCAGTCCCCGTCGAGCCTGTCAGCTTCCGTGGGCGACCGGGTCACCATTACTTGTCGCGCCTCGGCCGGTATTAGCAATGACTTGGCCTGGTACCAGCAGAAGCCTGGGAAGGCCCCCAAGCTCCTCATCTACGCGGCTTCCCGCCTGCAAGACGGCGTGCCGTCAAGGTTCAGCGGTTCGGGCTCCGGAACTGACTTCACCCTCACTATCTCGTCCCTGCAACCCGAAGATTTCGCAACCTACTACTGCCAGCAGTCCTATAAGTACCCCTGGACTTTCGGACAAGGCACCAAGCTCGAGATCAAGCGGACCGTGGCCGCCCCGAGCGTGTTTATCTTCCCGCCATCTGACGAACAGCTGAAGTCCGGGACAGCGTCCGTGGTCTGCCTGCTCAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAAGTCGATAACGCGCTGCAGTCCGGAAACAGCCAGGAAAGCGTGACTGAGCAAGACTCCAAGGACTCCACCTACTCCCTGTCATCCACCCTGACGCTGTCCAAGGCCGACTACGAAAAGCACAAGGTCTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCAAGCCCTGTGACCAAGTCGTTCAACCGGGGAGAGTGTTAA
421 PI-3028-AB HC cDNA ATGGATTGGACTTGGAGATTTTTGTTTGTGGTGGCGGCGGCCACTGGAGTGCAATCCGAAGTGCAATTGGTGGAATCGGGTGGTGGACTTGTGCAGCCTGGATCGTCACTTAAGCTGTCCTGTGTGGCCTCGAAGTTTACCTTCTCCAACTATGGGATGAACTGGATTAGACAAGCCCCGAAGAAGGGACTGGAATGGATTGCGCTGATCTATTACAACTCGAACAACAAGTACTACGCTGATTCCGTGAAGGGTCGCTTCACTATTTCCCGCGACAACTCGAAGAACACTCTGTACCTTGAGATGAACTCCCTGCGCTCGGAAGATACTGCCATGTACTACTGTGCCAAGTCGCTGACTGGCGGATCCGATTACTTCGATTCCTGGGGACAAGGAGTGATGGTCACTGTATCCAGTGCCAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCAGCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATAG
422 PI-3028-AB LC cDNA ATGGACATGCGCGTGCCTGCGCAATTGCTGGGGCTGCTTCTCCTGTGGCTTTCGGGAGCCCGCTGCGACGTGCAGATGACCCAGTCCCCTTCCTACCTGGCTGCGTCACCGGGAGAATCAGTGTCCATCAGCTGCAAGGCCTCCAAGTCCATTGGTACCTTCCTGGCCTGGTACCAAGAGAAGCCTGAAAAGACCAACAAGCTCCTGATCTACTCGGGATCAACCCTGCAATCCGGCACTCCGTCGCGGTTCTCCGGATCCGGGTCCGGCACCGACTTTACTCTGACCATTCGGAACCTGGAACCCGAAGATTTCGCCGTGTACTACTGTCAGCAGCACGACGAATACCCGTTTACTTTCGGCTCCGGCACCAAGCTCGAAATCAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
423 PI-3029-AB HC cDNA ATGGATTGGACTTGGAGATTTTTGTTTGTGGTGGCGGCGGCCACTGGAGTGCAATCCGAAGTGCAATTGGTGGAATCGGGTGGTGGACTTGTGCAGCCTGGATCGTCACTTAAGCTGTCCTGTGTGGCCTCGAAGTTTACCTTCTCCAACTATGGGATGAACTGGATTAGACAAGCCCCGAAGAAGGGACTGGAATGGATTGCGCTGATCTATTACAACTCGAACAACAAGTACTACGCTGATTCCGTGAAGGGTCGCTTCACTATTTCCCGCGACAACTCGAAGAACACTCTGTACCTTGAGATGAACTCCCTGCGCTCGGAAGATACTGCCATGTACTACTGTGCCAAGTCGCTGACTGGCGGATCCGATTACTTCGATTCCTGGGGACAAGGAGTGATGGTCACTGTATCCAGTGCCAGCACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCATCCTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCAGCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGTCCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAATAG
424 PI-3029-AB LC cDNA ATGGACATGCGCGTGCCTGCGCAATTGCTGGGGCTGCTTCTCCTGTGGCTTTCGGGAGCCCGCTGCGACGTGCAGATGACCCAGTCCCCTTCCTACCTGGCTGCGTCACCGGGAGAATCAGTGTCCATCAGCTGCAAGGCCTCCAAGTCCATTGGTACCTTCCTGGCCTGGTACCAAGAGAAGCCTGAAAAGACCAACAAGCTCCTGATCTACTCGGGATCAACCCTGCAATCCGGCACTCCGTCGCGGTTCTCCGGATCCGGGTCCGGCACCGACTTTACTCTGACCATTCGGAACCTGGAACCCGAAGATTTCGCCGTGTACTACTGTCAGCAGCACGACGAATACCCGTTTACTTTCGGCTCCGGCACCAAGCTCGAAATCAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
425 PI-3031-AB HC cDNA ATGGATTGGACTTGGCGCTTCTTGTTTGTGGTGGCGGCGGCTACTGGAGTGCAGTCACAAGTCAACCTTCTGCAATCCCGGGCAGCACTCGTGAAGCCCGGTGCTTCAGTGAAGCTGAGCTGCAAGGCCTCCGGGTACACCTTCACCGACTACTATCTGCATTGGGTCAAGCAGTCCCACGCCAAGAGCCTGGAGTGGATTGGCTACATCAACCCGAACAACGCCTACACCTCGTACAATGAGAAGTTCAAGTCCAAAGCGACCCTGACCGTGGATAAGTCCACTAACACCGCCTACATGGAACTGTCCAGACTCACGTCCGCCGACTCGGCCACCTATTACTGTGCCCGGGACACCACAGACTACTACAACCTCCACTTCGCCTACTGGGGCCAGGGAACTCTGGTCACCGTGTCGAGCGCCAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGGGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCAGCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGTCCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATAG
426 PI-3031-AB LC cDNA ATGGATATGCGGGTGCCGGCCCAGCTTCTGGGCCTGTTGCTGCTCTGGCTCTCCGGAGCGCGCTGTGACATTCAAATGACCCAGTCCCCTGCATCACTGAGCGCCTCACTGGGGGAAACTGTCAGCATTGAGTGCCTGACCTCCGAGGGAATCTCGAACGACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGTCCGGAAAGTCGCCGCAGCTGCTTATCTACGACGCCAGCAGACTCGAGGACGGCGTGCCCTCCCGCTTTTCCGGCTCTGGTTCCGGCACTCGGTACAGCCTGAAGATCTCCGGAATGCAGACCGAAGATGAAGCTGACTACTTCTGCCAACAATCGTACAAATACCCACTGACCTTCGGTTCCGGGACCAAGCTCGAAATCAAGCGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
427 HC信號肽序列 ATGGATTGGACTTGGCGCTTCTTGTTTGTGGTGGCGGCGGCTACTGGAGTGCAGTCA
428 HC信號肽序列 MDWTWRFLFVVAAATGVQS
429 LC信號肽序列 MDMRVPAQLLGLLLLWLSGARC
430 LC信號肽序列 ATGGATATGCGGGTGCCGGCCCAGCTTCTGGGCCTGTTGCTGCTCTGGCTCTCCGGAGCGCGCTGT
431 CDR L1 ASEGISNDLA
432 CDR L1 ASAGISNDLA
433 CDR L1 ASKSIGTFLA
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436 PI-3025-AB2 CDR-H2 AIWTGGSIA
437 PI-3025-AB2 CDR-H3 DLSDYYSSYTSFDY
438 PI-3025-AB2重鏈 EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWIGAIWTGGSIAYNPSLKSRVTISRDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTK NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
439 PI-3025-AB2輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQSYKYPLTFGQGTKLEIK
440 PI-3025-AB2 CDR-L1 RASEGISNDLA
441 PI-3025-AB2 CDR-L2 AASRLQD
442 PI-3025-AB2 CDR-L3 QQSYKYPLT
443 PI-3025-AB輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQSYKYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
444 PI-3048-AB重鏈可變 EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWIGAIWTGGSIAYNPSLKSRVTISRDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSS
445 PI-3048-AB CDR-H1 GFSLTSYHVS
446 PI-3048-AB CDR-H2 AIWTGGSIA
447 PI-3048-AB CDR-H3 DLSDYYSSYTSFDY
448 PI-3048-AB重鏈 EVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYHVSWVRQPPGKGLEWIGAIWTGGSIAYNPSLKSRVTISRDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARDLSDYYSSYTSFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYR VVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKN QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
449 PI-3048-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQSYKYPLTFGQGTKLEIK
450 PI-3048-AB CDR-L1 RASEGISNDLA
451 PI-3048-AB CDR-L2 AASRLQD
452 PI-3048-AB CDR-L3 QQSYKYPLT
453 PI-3048-AB輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQSYKYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
454 PI-3041-AB重鏈可變 QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYAVNWVRQAPGQGLEWMGWINTQTGKPTYAQKFQGRFTFTLDTSTSTSYLEISSLRSEDTAVYYCTRDSYYYSSSLDYWGQGTLVTVSS
455 PI-3041-AB CDR-H1 GYTFTDYAVN
456 PI-3041-AB CDR-H2 WINTQTGKPT
457 PI-3041-AB CDR-H3 DSYYYSSSLDY
458 PI-3041-AB重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYAVNWVRQAPGQGLEWMGWINTQTGKPTYAQKFQGRFTFTLDTSTSTSYLEISSLRSEDTAVYYCTRDSYYYSSSLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
459 PI-3041-AB輕鏈可變 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASAGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSMQPEDFATYYCQQSYKYPWTFGQGTKLEIK
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483 PI-3046-AB輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASEGISNDLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSMQPEDFATYYCQQSYKYPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
利用以下描述及附圖，將更好地理解本發明之此等及其他特徵、態樣及優勢，其中： 圖 1顯示腫瘤(左側條形)相對於正常(右側條形)組織中經排序之MARCO mRNA表現。 圖 2顯示人類單核球源性巨噬細胞(MDM)中IL-10誘導MARCO RNA表現。 圖 3A顯示不同腫瘤類型中MARCO及IL-10表現之相關性。 圖 3B顯示TREM2表現、CD45表現、IL-10表現及MARCO表現之間的相關性的熱圖。 圖 4A顯示CRC中MARCO表現與患者存活概率呈負相關。 圖 4B顯示RCC中MARCO表現與患者存活概率呈負相關。 圖 4C顯示神經母細胞瘤中MARCO表現與患者存活概率呈負相關。 圖 4D顯示根據INSS階段，MARCO表現隨神經母細胞瘤疾病嚴重程度而增加。 圖 5顯示相對於其他乳癌亞型，MARCO在基底樣乳癌中上調。 圖 6A顯示33種抗人類MARCO抗體與GFP-239T對照細胞(左側條形)、表現人類MARCO之細胞(中間條形)或表現小鼠MARCO之細胞(右側條形)的結合。 圖 6B顯示與對照細胞(GFP對照)相比，一種MARCO抗體PI-M014結合至表現huMARCO、muMARCO及CynoMARCO之細胞的流式細胞術直方圖。 圖 6C顯示PI-M014及同型對照抗體結合至表現huMARCO之細胞的滴定。 圖 6D顯示PI-M014結合至人類單核球源性巨噬細胞之流式細胞術直方圖。 圖 7顯示結合競爭分析之彙總，且PI-M015及PI-M017彼此競爭結合至MARCO抗原，指示其結合至相同的MARCO抗原決定基。 圖 8A顯示MARCO表現於人類MDM中。 圖 8B顯示MARCO表現於來自原發性人類腫瘤樣品(胃癌及卵巢癌)之腫瘤相關巨噬細胞(TAM)中。 圖 9顯示RDM-9514亦以劑量依賴性方式阻斷LDL結合至MARCO。 圖 10A顯示RDM-9514結合至自CT26腫瘤及Py8119腫瘤分離之MHCII 高TAM及MHCII 低TAM上之表面表現之MARCO。 圖 10B顯示MARCO表現於CT26同基因型腫瘤模型中之TAM及單核球上。 圖 11A顯示抗小鼠MARCO抗體PI-HX-3017 (左側條形，更名為PI-3009)、PI-HX-3016 (中左側條形，更名為PI-3008)、PI-HX-3021 (中右側條形，更名為PI-3007)及PI-HX-3012 (右側條形)各自與小鼠BMDM結合。 圖 11B顯示相同抗體亦與自CT26同基因型腫瘤模型(n=2)中之腫瘤分離之TAM (右側條形)及單核球(左側條形)上之MARCO結合。 圖 12顯示用同型抗體、僅PD-1抗體或PI-3008加PD-1抗體、PI-3007加PD-1抗體、PI-3009加PD-1抗體及PI-3007加PD-1抗體處理之小鼠群組的腫瘤體積。 圖 13A顯示用同型對照抗體處理之個別小鼠的腫瘤體積。 圖 13B顯示用抗PD-1抗體處理之個別小鼠的腫瘤體積。 圖 13C顯示用PI-3008及抗PD-1抗體處理之個別小鼠的腫瘤體積。 圖 13D顯示用PI-3009及抗PD-1抗體處理之個別小鼠的腫瘤體積。 圖 13E顯示用同型對照抗體處理之個別小鼠的腫瘤體積。 圖 13F顯示用岩藻糖基化PI-3008處理之個別小鼠的腫瘤體積。 圖 13G顯示用無岩藻糖基化PI-3008處理之個別小鼠的腫瘤體積。 圖 13H顯示用所指示之抗體處理之小鼠的腫瘤體積。 圖 13I顯示用所指示之抗體處理之小鼠的腫瘤體積 。圖 13J顯示與wt Fc PI-3008及PD-1抗體相比，用同型對照抗體(wt Fc)處理之小鼠的腫瘤生長抑制百分比(TGI%)。 圖 13K顯示與死亡Fc PI-3021及PD-1抗體相比，用同型對照抗體(效應子死亡Fc)處理之小鼠的腫瘤生長抑制百分比(TGI%)。 圖 14顯示先前已用抗MARCO及抗PD-1抗體處理之小鼠中再植入之CT26腫瘤細胞及EMT6細胞之腫瘤體積。 圖 15A顯示PD研究之時間線。 圖 15B顯示用同型抗體或PI-3008處理之小鼠中的CT26腫瘤體積。 圖 15C顯示第一及第二劑量之後小鼠中PI-3008抗體之定量。 圖 16A顯示用PI-3008處理之CT26小鼠之TME內的促炎性分子表現。 圖 16B顯示用PI-3008活體外或活體內處理之後BMDM及CT26腫瘤中上調之基因的比較。 圖 17A顯示PI-HX-3061 VH與人類VH構架序列及三個基於PI-HX-3061之人類化VH序列的序列比較。 圖 17B顯示PI-HX-3061 VL與人類VL構架序列及一個基於PI-HX-3061之人類化VL序列的序列比較。 圖 18顯示PI-HX-3031 VL與人類VL構架序列及6個基於PI-HX-3031之人類化VL序列的序列比較。 圖 19顯示在競爭分析中與抗MARCO抗體及AF488螢光細菌一起培育之細胞的幾何平均螢光強度(gMFI)。細胞與抗MARCO抗體一起預培育以劑量依賴性方式減少細菌結合及螢光信號。 圖 20A顯示嵌合抗體與過度表現MARCO之293T細胞結合但不與PBL (外周血白血球)中存在之免疫細胞結合。嗜酸性球結合在所有測試抗體，包括hIgG1同型對照中皆為非特異性的。PI-3010示於左側，PI-3030示於左側中間，PI-3031示於右側中間，同型對照hIgG1示於右側。 圖 20B顯示來自子宮內膜癌(原發性人類腫瘤)之TAM及單核球上之PI-HX-3031結合。抗體結合為右側峰，同型對照結合為左側峰。 圖 21顯示人類及小鼠MARCO中野生型SRCR結構域之序列比較以及在所指示之鼠類及人類重組變異蛋白質中進行之突變。 圖 22顯示人類及小鼠MARCO中野生型SRCR結構域之胺基酸殘基以及在所指示之重組變異蛋白質中進行之突變。 圖 23顯示所指示之抗體與重組人類SRCR MARCO hVar3蛋白之結合。 圖 24顯示鼠類SRCR (左，Q452)及人類SRCR(右，D452)中之重疊SRCR抗原決定基殘基(圈出)。 圖 25A顯示PI-3025之PK標準校準曲線。 圖 25B顯示PI-3048之PK標準校準曲線。 圖 26A顯示配體結合PK分析中PI-3025及PI-3048之濃度-時間概況。 圖 26B顯示總PK分析中PI-3025及PI-3048之濃度-時間概況。 圖 27提供來自用抗MARCO抗體處理之後的兩個不同供體之hMDM中的細胞介素及其他相關基因表現(MIP-1α、IL-27、LIF、IL-1β、IL-2、IL-4、IP-10、IL-6、IL-10、CD40、IL-12p70、G-CSF、IFNγ、GM-CSF、TNFα、MIP-1β、MCP-1、MIG、gro-α、IL-1α、IL-15、MCP-3、M-CSF及VEGF-A)。 圖 28提供用PI-3010.15、PI-3010.25、PI-3030.41或hIgG1對照處理之後所指示基因之qPCR mRNA表現資料。 圖 29顯示人類及小鼠MARCO mAb驅動類似的途徑調控。 圖 30顯示hDTC中藉由抗MARCO抗體增加之頂部免疫活化基因及途徑包括IL-2-STAT5信號傳導、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IL-6-JAK-STAT3信號傳導、炎性反應、IFNγ反應及IFNα反應。 圖 31顯示PI-3010.15在人類抑制性巨噬細胞(M2c)中誘導促炎性特徵。 圖 32提供由PI-3010.15及PI-3030.41誘導之所指示細胞介素表現變化倍數之比較。 圖 33A顯示PI-3008在來自C57BL/6小鼠之非極化巨噬細胞中誘導炎性體產生統計學上顯著之IL-1β分泌。 圖 33B顯示PI-3008在來自C57BL/6小鼠之IL-10極化巨噬細胞中誘導炎性體產生統計學上顯著之IL-1β分泌。 圖 33C顯示PI-3008在來自Balb/c小鼠之非極化巨噬細胞中誘導炎性體產生統計學上顯著之IL-1β分泌。 圖 33D顯示PI-3008在來自Balb/c小鼠之IL-10極化巨噬細胞中誘導炎性體產生統計學上顯著之IL-1β分泌。 圖 34A顯示PI-3025 (IgG1形式)及PI-3048 (IgG4形式)在與0.1 μg/ml LPS+ATP及1 μg/ml LSP+ATP一起培育後在IL-10極化巨噬細胞中誘導統計學上顯著之IL-1β分泌。 圖 34B顯示PI-3048在用1 μg/ml LPS+ATP處理後誘導IL-1β分泌。PI-3025之條形示於各組中左起第二個，PI-3048之條形示於各組中之右側。 圖 35顯示與未處理條件相比，當用LPS及ATP處理時PI-3010.15、PI-3010.25及PI-3030.41誘導IL-1β產生。 圖 36顯示PI-3008作為單一劑在EMT6模型中顯示抗腫瘤活性。同型對照抗體處理之小鼠中之腫瘤體積示於右圖中，PI-3008抗體處理之小鼠中之腫瘤體積示於左圖中。PI-3008處理之小鼠分組為反應者及無反應者。 圖 37顯示PI-3008作為單一劑在E0771模型中顯示抗腫瘤活性。同型對照抗體處理之小鼠中之腫瘤體積示於右上及右下圖中，PD-1抗體處理之小鼠中之腫瘤體積示於左上圖中，且PI-3008抗體處理之小鼠中之腫瘤體積示於左下圖中。 圖 38A顯示，與同型對照相比，投與PI-3008之小鼠顯示腫瘤體積存在統計學上顯著之減少(p=0.0037)。 圖 38B顯示同型抗體及PI-3008之腫瘤生長抑制(TGI)百分比。 圖 38C顯示PI-3008及效應子死亡PI-3021二者在E0771模型中皆具有抗腫瘤活性。 圖 39A提供E0771 PD/PK/效力研究時間線之示意圖。 圖 39B顯示研究過程中經同型對照處理之小鼠及經PI-3008處理之小鼠中的腫瘤體積。 圖 39C提供同型對照小鼠中之個別腫瘤體積。 圖 39D提供PI-3008小鼠中之個別腫瘤體積。 圖 39E提供第28天之最終腫瘤體積。 圖 39F提供PI-3008之血清水準。 圖 40A提供利用PD-1抗體之單一及組合實驗中之PI-3008血清濃度。 圖 40B提供組合實驗中之PD-1抗體血清濃度。 圖 41A提供投與同型對照或PI-3008後用DAB染色之CD8 T細胞及NCR1 (NK細胞)之IHC影像。 圖 41B提供藉由流式細胞術對炎性單核球浸潤(CD8+ T細胞、NCR1+ NK細胞)之定量。 圖 41C提供藉由流式細胞術對MHCII 高Ly6C+單核球、DC浸潤及NK1.1 NK細胞之定量。 圖 41D提供在所指示之區域對CD206+細胞、MARCO+細胞、NCR1+細胞及CD8a+細胞之定量。 圖 42A提供E0771模型腫瘤上清液中由PI-3008誘導之所指示促炎性細胞介素及趨化介素之表現水準。 圖 42B提供第2劑量後第1天在腫瘤上清液中觀測到之與T細胞活化及NK細胞活化相關之所指示細胞介素之表現水準。 圖 43提供受體佔用分析之結果。 圖 44A提供用同型對照抗體或PI-3008處理後對脾臟中所指示細胞類型之定量。 圖 44B提供用同型對照抗體或PI-3008處理後對脾臟中所指示細胞類型之定量。 圖 44C提供用同型對照抗體或PI-3008處理後對脾臟中所指示細胞類型之定量。 圖 44D提供用同型對照抗體或PI-3008處理後對脾臟中所指示細胞類型之定量。在各圖中，同型樣品示於配對之左側，PI-3008樣品示於配對之右側。 圖 45提供用同型對照抗體或PI-3008處理後對脾臟及血清中所指示免疫球蛋白類型之定量。 圖 46提供用同型對照抗體或PI-3008處理後在第二劑量後及研究結束時對脾臟中MARCO陽性細胞之定量。 圖 47A提供用同型對照抗體或PI-3008處理後對脾臟中所指示細胞類型之定量。 圖 47B提供用同型對照抗體或PI-3008處理後對脾臟中所指示細胞類型之定量。 圖 47C提供用同型對照抗體或PI-3008處理後對脾臟中所指示細胞類型之定量。 圖 47D提供用同型對照抗體或PI-3008處理後對脾臟中所指示細胞類型之定量。 圖 48A提供用同型對照抗體或PI-3008處理後對脾臟中每個組織隔室之陽性細胞百分比的定量。 圖 48B提供用同型對照抗體或PI-3008處理後對脾臟中每個組織隔室之陽性細胞百分比的定量。 圖 48C提供用同型對照抗體或PI-3008處理後對脾臟中每個組織隔室之陽性細胞百分比的定量。 圖 48D提供用同型對照抗體或PI-3008處理後對脾臟中每個組織隔室之陽性細胞百分比的定量。在各圖中，同型樣品示於配對之左側，PI-3008樣品示於配對之右側。 圖 49顯示與同型對照處理的腫瘤相比，PI-3008誘導CD8+ T細胞和細胞毒性標記顆粒酶B的增加，如藉由IHC量測的。 圖 50顯示脾臟中邊緣區巨噬細胞上MARCO水準之變化，當用非PI-3008競爭性抗小鼠MARCO IHC相容性抗體染色時，邊緣區中有明顯空隙。 圖 51A在上圖顯示使用高pH (ER2)抗原決定基修復條件時用2.5 μg/mL RDM5染色之結腸直腸腫瘤組織(左)及肺腫瘤組織(右)之代表性影像。下圖提供使用高pH (ER2)抗原決定基修復條件時用2.5 µg/ml RDM5染色之來自肺、脾臟及肝臟之正常組織核心之代表性影像。深灰色表示表現MARCO之骨髓細胞之陽性染色。 圖 51B顯示用RDM5抗體進行IHC染色後所指示癌症類型中陽性MARCO癌症病例之百分比。 圖 51C顯示用RDM5抗體進行IHC染色後所指示癌症類型中之IHC評分。 圖 52顯示一些抗MARCO抗體與MARCO結合為鈣依賴性的。 圖 53顯示所指示之MARCO抗體與表現人類及食蟹獼猴MARCO之细胞株結合。 圖 54顯示與經由瞬時轉染產生之參考抗體相比，藉由穩定轉染方法產生之抗體與表現MARCO之細胞結合。 圖 55A顯示RG-3000A之sMARCO校準曲線。 圖 55B顯示正常及癌症血清樣品中之sMARCO水準。 圖 56顯示MARCO抗體、PD-1抗體、組合或同型抗體處理後B細胞缺陷小鼠中之腫瘤體積。 圖 57顯示在4小時或24小時時由PI-3010.15或同型抗體與所指示之促效劑組合誘導之NF-kB報告子活性。 圖 58顯示PI-3008處理在早期時間點在E0771模型中之腫瘤中誘導所指示之細胞介素及趨化介素。 圖 59顯示PI-3008處理在早期時間點在E0771模型中之脾臟中誘導所指示之細胞介素及趨化介素。 圖 60提供投與同型對照抗體或PI-3008後第2天及第5天對所指示之腫瘤骨髓細胞類型的定量。 圖 61提供投與同型對照抗體或PI-3008後第2天及第5天對所指示之腫瘤骨髓細胞類型的定量。 圖 62提供投與同型對照抗體或PI-3008後第2天及第5天對所指示之腫瘤骨髓細胞類型的定量。 圖 63提供投與同型對照抗體或PI-3008後第2天及第5天對所指示之腫瘤淋巴細胞類型的定量。 圖 64提供投與同型對照抗體或PI-3008後第5天對所指示之脾臟淋巴細胞類型的定量。 圖 65提供投與同型對照抗體或PI-3008後第5天對所指示之脾臟淋巴或骨髓細胞類型的定量。 圖 66提供投與同型對照抗體或PI-3008後第5天對所指示之脾臟骨髓細胞類型的定量。 圖 67提供投與同型對照抗體或PI-3008後第5天對所指示之脾臟骨髓細胞類型的定量。 圖 68提供投與同型對照抗體或PI-3008後第5天對所指示之脾臟骨髓細胞類型的定量。 圖 69提供投與同型對照抗體或PI-3008後第5天對所指示之血液中細胞類型的定量。 圖 70顯示在脾臟及腫瘤中表現MARCO之細胞中達成治療性MARCO抗體之受體佔用。 圖 71顯示PI-3010.15誘導所指示之促炎性細胞介素之表現。 

          <![CDATA[<110> 美商開拓免疫醫療公司(PIONYR IMMUNOTHERAPEUTICS, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> PII-013WO]]>
          <![CDATA[<130> 抗MARCO抗體及其用途]]>
          <![CDATA[<140> PCT/US2021/059955]]>
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          <![CDATA[<170> PatentIn第3.5版]]>
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          <![CDATA[<211> 122]]>
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          <![CDATA[<400> 1]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Ser Leu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Thr 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 3]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 4]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 5]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Ser Leu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Thr Ala Glu Thr Thr Ala Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Thr Ala Leu Lys Ser Asn Ser Met 
              130                 135                 140                 
          Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Leu Thr Ser Ser Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Thr Trp Ser Ser Gln Ala Val Thr Cys Asn Val Ala His 
                  195                 200                 205             
          Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Glu Cys 
              210                 215                 220                 
          Asn Pro Cys Gly Cys Thr Gly Ser Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Thr Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Gln Asn Asp Pro Glu Val Arg Phe 
                      260                 265                 270         
          Ser Trp Phe Ile Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr His Ala 
                  275                 280                 285             
          Pro Glu Lys Gln Ser Asn Ser Thr Leu Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro 
              290                 295                 300                 
          Ile Val His Arg Asp Trp Leu Asn Gly Lys Thr Phe Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Ser Gly Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Ser Ile Ser Lys Pro 
                          325                 330                 335     
          Glu Gly Thr Pro Arg Gly Pro Gln Val Tyr Thr Met Ala Pro Pro Lys 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Gln Ser Gln Val Ser Ile Thr Cys Met Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Tyr Thr Glu Trp Lys Met Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Gln Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Pro Pro Thr Met Asp Thr Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Asn Val Lys Lys Glu Thr Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro 
                  435                 440         
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Thr Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Arg Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Thr Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Arg Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Thr Glu Gln Leu Ala Thr Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ala Ser Val Val Cys Leu Met Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Ser Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Thr Glu Arg Arg Asp Gly Val Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ser Val Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Ser Leu Thr Lys Ala Asp Tyr Glu Ser His Asn Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Thr Cys Glu Val Val His Lys Thr Ser Ser Ser Pro Val Val Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Ser Leu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Thr 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Ser Leu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Thr Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Arg Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Thr Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Arg Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 40]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 40]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 41]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 42]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 47]]>
          Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 49]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Ser Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Ser Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Ser Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 62]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 64]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 65]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Ser Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 66]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 67]]>
          Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 68]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 70]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Ser Leu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Thr 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 72]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 449]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Ser Leu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr 
              210                 215                 220                 
          Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                  435                 440                 445             
          Lys 
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Thr Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Arg Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Thr Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Arg Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 82]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 84]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 85]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 89]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 90]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 91]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 92]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 92]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 93]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 94]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 99]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 101]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 102]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 103]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 104]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 105]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 106]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 111]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 112]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His 
                      20                  25                  30          
          Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                          85                  90                  95      
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 122]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 124]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 127]]>
          Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 130]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<400> 132]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 136]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 138]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 139]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 140]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 140]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 141]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 141]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 142]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<400> 142]]>
          Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 143]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 143]]>
          Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 144]]>
          Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<211> 444]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 145]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Ala Glu Thr Thr Ala Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Thr Ala Leu Lys Ser Asn Ser Met Val Thr 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Leu Thr Ser Ser Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asn Cys Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Asp Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Gly Ser Glu Val Ser Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Gln Asp Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          His Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr 
                  275                 280                 285             
          Arg Pro Pro Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu 
              290                 295                 300                 
          Leu Pro Ile Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Arg Thr Phe Arg Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Thr Ser Ala Ala Phe Pro Ser Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Pro Glu Gly Arg Thr Gln Val Pro His Val Tyr Thr Met Ser Pro 
                      340                 345                 350         
          Thr Lys Glu Glu Met Thr Gln Asn Glu Val Ser Ile Thr Cys Met Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Tyr Val Glu Trp Gln Met Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Gln Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Pro Pro Thr Met Asp Thr Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Asn Val Lys Lys Glu Lys Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Gln Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Glu Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Asn Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 147]]>
          Lys Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 149]]>
          Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 150]]>
          Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Glu Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Asn Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Thr Glu Gln Leu Ala Thr Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ala Ser Val Val Cys Leu Met Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Ser Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Thr Glu Arg Arg Asp Gly Val Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ser Val Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Ser Leu Thr Lys Ala Asp Tyr Glu Ser His Asn Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Thr Cys Glu Val Val His Lys Thr Ser Ser Ser Pro Val Val Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 151]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 152]]>
          Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 153]]>
          Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 154]]>
          Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 155]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 155]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 156]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 156]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 157]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 157]]>
          Arg Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 158]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 158]]>
          Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 159]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 159]]>
          Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 160]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 160]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 161]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 161]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 162]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 162]]>
          Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 163]]>
          Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 164]]>
          Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 165]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 166]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 166]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 167]]>
          Arg Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 168]]>
          Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 169]]>
          Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 170]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 170]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 171]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 171]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 172]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 172]]>
          Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 173]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 173]]>
          Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 174]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 174]]>
          Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 175]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 175]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 176]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 176]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 177]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 177]]>
          Arg Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 178]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 178]]>
          Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 179]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 179]]>
          Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 180]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 180]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 181]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 181]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 182]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 182]]>
          Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 183]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 183]]>
          Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 184]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 184]]>
          Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 185]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 185]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile 
              210                 215                 220                 
          Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu 
                          405                 410                 415     
          Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His 
                      420                 425                 430         
          Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 186]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 186]]>
          Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Glu Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Asn Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 187]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 187]]>
          Lys Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 189]]>
          Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 190]]>
          Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Glu Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Asn Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr 
                      180                 185                 190         
          Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 191]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 191]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 192]]>
          Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 193]]>
          Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 194]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile 
              210                 215                 220                 
          Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu 
                          405                 410                 415     
          Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His 
                      420                 425                 430         
          Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 196]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 196]]>
          Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Glu Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Asn Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 197]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 197]]>
          Lys Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 198]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 198]]>
          Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 199]]>
          Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 200]]>
          Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Glu Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Asn Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr 
                      180                 185                 190         
          Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 202]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 202]]>
          Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 203]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 204]]>
          Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 205]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 205]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile 
              210                 215                 220                 
          Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu 
                          405                 410                 415     
          Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His 
                      420                 425                 430         
          Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 206]]>
          Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Glu Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Asn Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Lys Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 208]]>
          Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 209]]>
          Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Glu Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Thr Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Asn Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr 
                      180                 185                 190         
          Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 211]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 212]]>
          Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 213]]>
          Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 214]]>
          Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 215]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 216]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 217]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 217]]>
          Lys Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 218]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 218]]>
          Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 219]]>
          Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 220]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 221]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 223]]>
          Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 224]]>
          Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 225]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Lys Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Tyr Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Leu Thr Gly Gly Ser Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 226]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 227]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 227]]>
          Lys Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 228]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 228]]>
          Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 229]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 229]]>
          Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 230]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 230]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Glu Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 231]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 231]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Asn Gly Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gln Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ser Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Asn Ile Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 232]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 232]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Val Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 233]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 233]]>
          Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 234]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 234]]>
          Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 440]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 235]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Asn Gly Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gln Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ser Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Asn Ile Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Ala Glu Thr Thr Ala Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Thr Ala Leu Lys Ser Asn Ser Met Val Thr 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Leu Thr Ser Ser Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Trp Ser Ser Gln Ala Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Glu Cys Asn Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Gly Cys Thr Gly Ser Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Thr Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Val Val Val Asp Ile Ser Gln Asn Asp Pro Glu Val Arg Phe Ser Trp 
                      260                 265                 270         
          Phe Ile Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr His Ala Pro Glu 
                  275                 280                 285             
          Lys Gln Ser Asn Ser Thr Leu Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Val 
              290                 295                 300                 
          His Arg Asp Trp Leu Asn Gly Lys Thr Phe Lys Cys Lys Val Asn Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Ser Ile Ser Lys Pro Glu Gly 
                          325                 330                 335     
          Thr Pro Arg Gly Pro Gln Val Tyr Thr Met Ala Pro Pro Lys Glu Glu 
                      340                 345                 350         
          Met Thr Gln Ser Gln Val Ser Ile Thr Cys Met Val Lys Gly Phe Tyr 
                  355                 360                 365             
          Pro Pro Asp Ile Tyr Thr Glu Trp Lys Met Asn Gly Gln Pro Gln Glu 
              370                 375                 380                 
          Asn Tyr Lys Asn Thr Pro Pro Thr Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Tyr Ser Lys Leu Asn Val Lys Lys Glu Thr Trp Gln Gln Gly Asn 
                          405                 410                 415     
          Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr 
                      420                 425                 430         
          Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro 
                  435                 440 
          <![CDATA[<210> 236]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 236]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Arg Phe Ser Leu Lys Ile Ser Asp Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 237]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 237]]>
          Leu Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 238]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 238]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 239]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 239]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 240]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 240]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Arg Phe Ser Leu Lys Ile Ser Asp Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Thr Glu Gln Leu Ala Thr Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ala Ser Val Val Cys Leu Met Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Ser Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Thr Glu Arg Arg Asp Gly Val Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ser Val Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Ser Leu Thr Lys Ala Asp Tyr Glu Ser His Asn Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Thr Cys Glu Val Val His Lys Thr Ser Ser Ser Pro Val Val Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 241]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 241]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Asn Gly Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gln Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ser Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Asn Ile Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 242]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 242]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Val Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 243]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 243]]>
          Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 244]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 244]]>
          Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 245]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 245]]>
          Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Asn Gly Leu Lys Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gln Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ser Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Asn Asn Leu Asn Ile Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 246]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 246]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Arg Phe Ser Leu Lys Ile Ser Asp Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 247]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 247]]>
          Leu Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 248]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 248]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 249]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 249]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 250]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 250]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Arg Phe Ser Leu Lys Ile Ser Asp Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 251]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 251]]>
          Gln Val Asn Leu Leu Gln Ser Arg Ala Ala Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Lys Gln Ser His Ala Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Ala Tyr Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Thr Thr Asp Tyr Tyr Asn Leu His Phe Ala Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 252]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 252]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Leu His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 253]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 253]]>
          Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Ala Tyr Thr Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 254]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 254]]>
          Asp Thr Thr Asp Tyr Tyr Asn Leu His Phe Ala Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 255]]>
          <![CDATA[<211> 441]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 255]]>
          Gln Val Asn Leu Leu Gln Ser Arg Ala Ala Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Lys Gln Ser His Ala Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Ala Tyr Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Thr Thr Asp Tyr Tyr Asn Leu His Phe Ala Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Glu Thr Thr Ala Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Thr Ala Leu Lys Ser Asn Ser Met Val 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Trp Asn Ser Gly Ala Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Leu Thr Ser Ser Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Thr Trp Ser Ser Gln Ala Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro 
                  195                 200                 205             
          Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Glu Cys Asn 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Gly Cys Thr Gly Ser Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Lys Thr Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Val Asp Ile Ser Gln Asn Asp Pro Glu Val Arg Phe Ser 
                      260                 265                 270         
          Trp Phe Ile Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr His Ala Pro 
                  275                 280                 285             
          Glu Lys Gln Ser Asn Ser Thr Leu Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile 
              290                 295                 300                 
          Val His Arg Asp Trp Leu Asn Gly Lys Thr Phe Lys Cys Lys Val Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Gly Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Ser Ile Ser Lys Pro Glu 
                          325                 330                 335     
          Gly Thr Pro Arg Gly Pro Gln Val Tyr Thr Met Ala Pro Pro Lys Glu 
                      340                 345                 350         
          Glu Met Thr Gln Ser Gln Val Ser Ile Thr Cys Met Val Lys Gly Phe 
                  355                 360                 365             
          Tyr Pro Pro Asp Ile Tyr Thr Glu Trp Lys Met Asn Gly Gln Pro Gln 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Pro Pro Thr Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Asn Val Lys Lys Glu Thr Trp Gln Gln Gly 
                          405                 410                 415     
          Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His 
                      420                 425                 430         
          Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro 
                  435                 440     
          <![CDATA[<210> 256]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 256]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Thr Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Arg Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Arg Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 257]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 257]]>
          Leu Thr Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 258]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 258]]>
          Asp Ala Ser Arg Leu Glu Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 259]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 259]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 260]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 260]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Thr Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Arg Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Arg Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Thr Glu Gln Leu Ala Thr Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ala Ser Val Val Cys Leu Met Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Ser Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Thr Glu Arg Arg Asp Gly Val Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ser Val Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Ser Leu Thr Lys Ala Asp Tyr Glu Ser His Asn Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Thr Cys Glu Val Val His Lys Thr Ser Ser Ser Pro Val Val Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 261]]>
          <![CDATA[<211> 121]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 261]]>
          Gln Val Asn Leu Leu Gln Ser Arg Ala Ala Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Lys Gln Ser His Ala Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Ala Tyr Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Thr Thr Asp Tyr Tyr Asn Leu His Phe Ala Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
          <![CDATA[<210> 262]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 262]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Leu His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 263]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 263]]>
          Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Ala Tyr Thr Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 264]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 264]]>
          Asp Thr Thr Asp Tyr Tyr Asn Leu His Phe Ala Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 265]]>
          <![CDATA[<211> 451]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 265]]>
          Gln Val Asn Leu Leu Gln Ser Arg Ala Ala Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Lys Gln Ser His Ala Lys Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Asn Asn Ala Tyr Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Thr Thr Asp Tyr Tyr Asn Leu His Phe Ala Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
              450     
          <![CDATA[<210> 266]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 266]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Thr Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Arg Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Arg Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 267]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 267]]>
          Leu Thr Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 268]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 268]]>
          Asp Ala Ser Arg Leu Glu Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 269]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 269]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 270]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 270]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Val Ser Ile Glu Cys Leu Thr Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Arg Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Arg Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Gly Met Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 271]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 271]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Thr Met Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Lys Asp Asp Gly Ser Tyr Thr Asn Tyr Thr Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Asn Val Arg Ser Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Gly Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210> 272]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 272]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Trp 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 273]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 273]]>
          Ile Lys Asp Asp Gly Ser Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 274]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 274]]>
          Thr Ser Gly Gly Val Phe Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 275]]>
          <![CDATA[<211> 445]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 275]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Thr Met Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Lys Asp Asp Gly Ser Tyr Thr Asn Tyr Thr Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Asn Val Arg Ser Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Gly Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro 
                  115                 120                 125             
          Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val 
              130                 135                 140                 
          Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln 
                      260                 265                 270         
          Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln 
                  275                 280                 285             
          Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu 
              290                 295                 300                 
          Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr 
                  355                 360                 365             
          Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys 
              370                 375                 380                 
          Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val 
                          405                 410                 415     
          Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445 
          <![CDATA[<210> 276]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 276]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr Met Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Met Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Ser Tyr Tyr Cys Leu Gln Arg Ser Thr Phe Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 277]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 277]]>
          Ser Ser Val Asn Tyr 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 278]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 278]]>
          Asp Thr Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 279]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 279]]>
          Leu Gln Arg Ser Thr Phe Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 280]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 280]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr Met Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Met Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Ser Tyr Tyr Cys Leu Gln Arg Ser Thr Phe Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Asn Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210> 281]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 281]]>
          Gln Val Arg Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Leu Val Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Met Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Ser Trp Val Lys Gln Ser His Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Tyr Pro Asn Ser Gly Thr Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Glu Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210> 282]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 282]]>
          Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Trp 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 283]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 283]]>
          Ile Tyr Pro Asn Ser Gly Thr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 284]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 284]]>
          Thr Gly Glu Gly Thr Phe Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 285]]>
          <![CDATA[<211> 445]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 285]]>
          Gln Val Arg Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Leu Val Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Arg Met Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Val Ser Trp Val Lys Gln Ser His Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Tyr Pro Asn Ser Gly Thr Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Glu Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro 
                  115                 120                 125             
          Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val 
              130                 135                 140                 
          Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln 
                      260                 265                 270         
          Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln 
                  275                 280                 285             
          Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu 
              290                 295                 300                 
          Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr 
                  355                 360                 365             
          Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys 
              370                 375                 380                 
          Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val 
                          405                 410                 415     
          Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445 
          <![CDATA[<210> 286]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 286]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr Met Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Pro Ser Ser Ser Leu Ser Asn Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 287]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 287]]>
          Ser Ser Leu Ser Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 288]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 288]]>
          Asp Thr Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 289]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 289]]>
          Leu Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 290]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 290]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr Met Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Pro Ser Ser Ser Leu Ser Asn Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Asn Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210> 291]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 291]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Asp 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Ala Met Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Lys Tyr Asp Gly Ser Tyr Thr Asn Tyr Val Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Thr Asn Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Gly Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210> 292]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 292]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Asp Trp 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 293]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 293]]>
          Ile Lys Tyr Asp Gly Ser Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 294]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 294]]>
          Thr Ser Gly Gly Val Phe Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 295]]>
          <![CDATA[<211> 445]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 295]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Asp 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Ala Met Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Lys Tyr Asp Gly Ser Tyr Thr Asn Tyr Val Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Thr Asn Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ser Gly Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro 
                  115                 120                 125             
          Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val 
              130                 135                 140                 
          Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu 
                          165                 170                 175     
          Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln 
                      260                 265                 270         
          Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln 
                  275                 280                 285             
          Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu 
              290                 295                 300                 
          Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr 
                  355                 360                 365             
          Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys 
              370                 375                 380                 
          Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val 
                          405                 410                 415     
          Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445 
          <![CDATA[<210> 296]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 296]]>
          Glu Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Thr Thr Met Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Arg Ser Gly Tyr Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Val Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 297]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 297]]>
          Ser Ser Val Ser Tyr 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 298]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 298]]>
          Asp Thr Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 299]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 299]]>
          Leu Gln Arg Ser Gly Tyr Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 300]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 300]]>
          Glu Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Thr Thr Met Ala Ala Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Arg Ser Gly Tyr Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Val Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Asn Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210> 301]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 301]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Phe Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Thr Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ile Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Gly Tyr Ser Gly His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Val Met Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 302]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<400> 302]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 303]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 303]]>
          Ile Ile Tyr Asp Gly Ser Ser Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 304]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 304]]>
          Ala Arg Leu Gly Tyr Ser Gly His Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 305]]>
          <![CDATA[<211> 449]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 305]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Phe Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Thr Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ile Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Leu Gly Tyr Ser Gly His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Val Met Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr 
                  275                 280                 285             
          Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr 
              370                 375                 380                 
          Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys 
                          405                 410                 415     
          Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu 
                      420                 425                 430         
          Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly 
                  435                 440                 445             
          Lys 
          <![CDATA[<210> 306]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 306]]>
          Asp Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          His Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg 
              50                  55                  60                  
          Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Asp Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Val Glu Ala Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Trp Asn 
                          85                  90                  95      
          Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 307]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 307]]>
          Glu Ser Val Ser Ser Ser Leu His Ser Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 308]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 308]]>
          Arg Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 309]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 309]]>
          Gln Gln Ser Trp Asn Asp Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 310]]>
          <![CDATA[<211> 217]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 310]]>
          Asp Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          His Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg 
              50                  55                  60                  
          Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Asp Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Val Glu Ala Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Trp Asn 
                          85                  90                  95      
          Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala 
                      100                 105                 110         
          Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His 
                      180                 185                 190         
          Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile 
                  195                 200                 205             
          Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
              210                 215         
          <![CDATA[<210> 311]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 311]]>
          Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 312]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 312]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Val Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 313]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 313]]>
          Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 314]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 314]]>
          Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 315]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 315]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 316]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 316]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 317]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 317]]>
          Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 318]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 318]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 319]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 319]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 320]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 320]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 321]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 321]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 322]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 322]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Val Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 323]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 323]]>
          Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 324]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 324]]>
          Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 325]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 325]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 326]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 326]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 327]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 327]]>
          Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 328]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 328]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 329]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 329]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 330]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 330]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 331]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 331]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Phe Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Ile Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 332]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 332]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Val Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 333]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 333]]>
          Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 334]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 334]]>
          Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 335]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 335]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Phe Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Ile Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 336]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 336]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 337]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 337]]>
          Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 338]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 338]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 339]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<400> 339]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 340]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 340]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 341]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 341]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ser Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 342]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 342]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Val Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 343]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 343]]>
          Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 344]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 344]]>
          Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 345]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 345]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ser Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 346]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 346]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 347]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 347]]>
          Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 348]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 348]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 349]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<400> 349]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 350]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 350]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 351]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 351]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Phe Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ser Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Ile Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 352]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<400> 352]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Val Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 353]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 353]]>
          Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 354]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 354]]>
          Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 355]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 355]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Phe Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ser Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Ile Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 356]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 356]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 357]]>
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          Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 358]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<400> 358]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
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          <![CDATA[<400> 359]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 360]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 360]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 361]]>
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          <![CDATA[<400> 361]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Gly Gly Asp Asn Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Thr Trp Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Leu Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Leu Gly Gly Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210> 362]]>
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          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Thr Leu Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 363]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 363]]>
          Ala Ile Trp Gly Gly Asp Asn Thr Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 364]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 364]]>
          Glu Leu Gly Gly Ser Phe Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 365]]>
          <![CDATA[<211> 436]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 365]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Gly Gly Asp Asn Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Thr Trp Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Leu Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Leu Gly Gly Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Glu Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Gly Thr Ala Leu Lys Ser Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Leu Tyr Thr Leu Thr Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Gln Ala Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Glu Cys Asn Pro Cys Gly Cys Thr 
              210                 215                 220                 
          Gly Ser Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Thr Lys Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Gln Asn Asp Pro Glu Val Arg Phe Ser Trp Phe Ile Asp Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr His Ala Pro Glu Lys Gln Ser Asn 
                  275                 280                 285             
          Ser Thr Leu Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Val His Arg Asp Trp 
              290                 295                 300                 
          Leu Asn Gly Lys Thr Phe Lys Cys Lys Val Asn Ser Gly Ala Phe Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Pro Ile Glu Lys Ser Ile Ser Lys Pro Glu Gly Thr Pro Arg Gly 
                          325                 330                 335     
          Pro Gln Val Tyr Thr Met Ala Pro Pro Lys Glu Glu Met Thr Gln Ser 
                      340                 345                 350         
          Gln Val Ser Ile Thr Cys Met Val Lys Gly Phe Tyr Pro Pro Asp Ile 
                  355                 360                 365             
          Tyr Thr Glu Trp Lys Met Asn Gly Gln Pro Gln Glu Asn Tyr Lys Asn 
              370                 375                 380                 
          Thr Pro Pro Thr Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asn Val Lys Lys Glu Thr Trp Gln Gln Gly Asn Thr Phe Thr Cys 
                          405                 410                 415     
          Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Ser His Ser Pro 
                  435     
          <![CDATA[<210> 366]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 366]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Val Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gln Asn Ile Asn Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys His Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Thr Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Tyr Gln Tyr Asp Ser Gly Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 367]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 367]]>
          Lys Thr Ser Gln Asn Ile Asn Lys Lys Leu Asp 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 368]]>
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          <![CDATA[<400> 368]]>
          Tyr Thr Asn Asn Leu Gln Thr 
          1               5           
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          <![CDATA[<400> 369]]>
          Tyr Gln Tyr Asp Ser Gly Phe Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 370]]>
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          <![CDATA[<400> 370]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Val Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gln Asn Ile Asn Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys His Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Thr Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Tyr Gln Tyr Asp Ser Gly Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Thr Glu Gln Leu Ala Thr Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Met Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Asp Ile Ser 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Thr Glu Arg Arg Asp Gly Val Leu Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Ser Leu Thr Lys Ala Asp Tyr Glu Ser His Asn Leu Tyr Thr 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Val His Lys Thr Ser Ser Ser Pro Val Val Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Asn Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210> 371]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
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          <![CDATA[<400> 371]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Gly Gly Asp Asn Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Leu Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Leu Gly Gly Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210> 372]]>
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          <![CDATA[<400> 372]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Thr Leu Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 373]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 373]]>
          Ala Ile Trp Gly Gly Asp Asn Thr Asp 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 374]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 374]]>
          Glu Leu Gly Gly Ser Phe Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 375]]>
          <![CDATA[<211> 446]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 375]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Gly Gly Asp Asn Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Leu Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Leu Gly Gly Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp 
                          165                 170                 175     
          Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro 
                          245                 250                 255     
          Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val 
                      260                 265                 270         
          Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr 
                  275                 280                 285             
          Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala 
              290                 295                 300                 
          Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val 
                  355                 360                 365             
          Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp 
                          405                 410                 415     
          Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210> 376]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 376]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Val Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gln Asn Ile Asn Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys His Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Thr Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Tyr Gln Tyr Asp Ser Gly Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 377]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 377]]>
          Lys Thr Ser Gln Asn Ile Asn Lys Lys Leu Asp 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 378]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 378]]>
          Tyr Thr Asn Asn Leu Gln Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 379]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 379]]>
          Tyr Gln Tyr Asp Ser Gly Phe Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 380]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 380]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Val Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gln Asn Ile Asn Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys His Gly Glu Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Asn Asn Leu Gln Thr Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Thr Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Tyr Gln Tyr Asp Ser Gly Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Asn Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210> 381]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> R或L]]>
          <![CDATA[<400> 381]]>
          Xaa Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 382]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> R或K]]>
          <![CDATA[<400> 382]]>
          Xaa Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 383]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> R或L]]>
          <![CDATA[<400> 383]]>
          Xaa Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 384]]>
          <![CDATA[<211> 520]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 384]]>
          Met Arg Asn Lys Lys Ile Leu Lys Glu Asp Glu Leu Leu Ser Glu Thr 
          1               5                   10                  15      
          Gln Gln Ala Ala Phe His Gln Ile Ala Met Glu Pro Phe Glu Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Pro Lys Pro Lys Arg Arg Asn Gly Val Asn Phe Ser Leu Ala Val 
                  35                  40                  45              
          Val Val Ile Tyr Leu Ile Leu Leu Thr Ala Gly Ala Gly Leu Leu Val 
              50                  55                  60                  
          Val Gln Val Leu Asn Leu Gln Ala Arg Leu Arg Val Leu Glu Met Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Leu Asn Asp Thr Leu Ala Ala Glu Asp Ser Pro Ser Phe Ser Leu 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Ser Ala His Pro Gly Glu His Leu Ala Gln Gly Ala Ser Arg 
                      100                 105                 110         
          Leu Gln Val Leu Gln Ala Gln Leu Thr Trp Val Arg Val Ser His Glu 
                  115                 120                 125             
          His Leu Leu Gln Arg Val Asp Asn Phe Thr Gln Asn Pro Gly Met Phe 
              130                 135                 140                 
          Arg Ile Lys Gly Glu Gln Gly Ala Pro Gly Leu Gln Gly His Lys Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Met Gly Met Pro Gly Ala Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Ala Glu 
                          165                 170                 175     
          Lys Gly Ala Lys Gly Ala Met Gly Arg Asp Gly Ala Thr Gly Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Val Lys Gly Glu Ala Gly Leu Gln Gly 
                  195                 200                 205             
          Pro Gln Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly Thr Pro Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Gln Gly Glu Lys Gly Ser Lys Gly Asp Gly Gly Leu Ile Gly Pro Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Glu Thr Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Asp Leu Gly Leu Pro Gly 
                          245                 250                 255     
          Ser Lys Gly Asp Arg Gly Met Lys Gly Asp Ala Gly Val Met Gly Pro 
                      260                 265                 270         
          Pro Gly Ala Gln Gly Ser Lys Gly Asp Phe Gly Arg Pro Gly Pro Pro 
                  275                 280                 285             
          Gly Leu Ala Gly Phe Pro Gly Ala Lys Gly Asp Gln Gly Gln Pro Gly 
              290                 295                 300                 
          Leu Gln Gly Val Pro Gly Pro Pro Gly Ala Val Gly His Pro Gly Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Gly Glu Pro Gly Ser Ala Gly Ser Pro Gly Arg Ala Gly Leu Pro 
                          325                 330                 335     
          Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Ala Thr Gly Leu Lys Gly Ser Lys Gly 
                      340                 345                 350         
          Asp Thr Gly Leu Gln Gly Gln Gln Gly Arg Lys Gly Glu Ser Gly Val 
                  355                 360                 365             
          Pro Gly Pro Ala Gly Val Lys Gly Glu Gln Gly Ser Pro Gly Leu Ala 
              370                 375                 380                 
          Gly Pro Lys Gly Ala Pro Gly Gln Ala Gly Gln Lys Gly Asp Gln Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Val Lys Gly Ser Ser Gly Glu Gln Gly Val Lys Gly Glu Lys Gly Glu 
                          405                 410                 415     
          Arg Gly Glu Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Val Gly Ser Ser Asn Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Arg Ala Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly Thr Ile Cys Asp 
                  435                 440                 445             
          Asp Glu Trp Gln Asn Ser Asp Ala Ile Val Phe Cys Arg Met Leu Gly 
              450                 455                 460                 
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          Ile Trp Leu Asp Asn Val Gln Cys Arg Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp 
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          tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggat     1140
          gagctgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac     1200
          atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc     1260
          gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg     1320
          tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac     1380
          acgcagaagt ccctctccct gtctccgggt aaatag                               1416
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          <![CDATA[<212> DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
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          ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat      660
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          <![CDATA[<210> 409]]>
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          atccagctcg tgcagtccgg gccagagctg aaaaagcccg gagaatccgt caagattagc      120
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          agccaggaaa gcgtgactga gcaagactcc aaggactcca cctactccct gtcatccacc      600
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
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          atggactgga cctggagatt tttattcgtc gtcgctgccg ccaccggagt gcaatcacaa       60
          gtacaactgg tgcagagcgg ggccgaagtc aagaagcccg gcgcctccgt gaaaatctcg      120
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          gattccgtga agggtcgctt cactatttcc cgcgacaact cgaagaacac tctgtacctt      300
          gagatgaact ccctgcgctc ggaagatact gccatgtact actgtgccaa gtcgctgact      360
          ggcggatccg attacttcga ttcctgggga caaggagtga tggtcactgt atccagtgcc      420
          agcacaaagg gcccatccgt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc      480
          acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg      540
          aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga      600
          ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac      660
          acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa      720
          tatggtcccc catgcccatc ctgcccagca cctgagttcc tggggggacc atcagtcttc      780
          ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc      840
          gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc      900
          gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt      960
          gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc     1020
          aaggtcagca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg     1080
          cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac     1140
          caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg     1200
          gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac     1260
          ggctccttct tcctctacag caggctaacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat     1320
          gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagtccctc     1380
          tccctgtctc tgggtaaata g                                               1401
          <![CDATA[<210> 424]]>
          <![CDATA[<211> 711]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 424]]>
          atggacatgc gcgtgcctgc gcaattgctg gggctgcttc tcctgtggct ttcgggagcc       60
          cgctgcgacg tgcagatgac ccagtcccct tcctacctgg ctgcgtcacc gggagaatca      120
          gtgtccatca gctgcaaggc ctccaagtcc attggtacct tcctggcctg gtaccaagag      180
          aagcctgaaa agaccaacaa gctcctgatc tactcgggat caaccctgca atccggcact      240
          ccgtcgcggt tctccggatc cgggtccggc accgacttta ctctgaccat tcggaacctg      300
          gaacccgaag atttcgccgt gtactactgt cagcagcacg acgaataccc gtttactttc      360
          ggctccggca ccaagctcga aatcaagcga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc      420
          ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac      480
          ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac      540
          tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc      600
          ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat      660
          cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta a               711
          <![CDATA[<210> 425]]>
          <![CDATA[<211> 1413]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 425]]>
          atggattgga cttggcgctt cttgtttgtg gtggcggcgg ctactggagt gcagtcacaa       60
          gtcaaccttc tgcaatcccg ggcagcactc gtgaagcccg gtgcttcagt gaagctgagc      120
          tgcaaggcct ccgggtacac cttcaccgac tactatctgc attgggtcaa gcagtcccac      180
          gccaagagcc tggagtggat tggctacatc aacccgaaca acgcctacac ctcgtacaat      240
          gagaagttca agtccaaagc gaccctgacc gtggataagt ccactaacac cgcctacatg      300
          gaactgtcca gactcacgtc cgccgactcg gccacctatt actgtgcccg ggacaccaca      360
          gactactaca acctccactt cgcctactgg ggccagggaa ctctggtcac cgtgtcgagc      420
          gccagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg      480
          ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg      540
          tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca      600
          ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc      660
          tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc      720
          aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga      780
          ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct      840
          gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg      900
          tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac      960
          agcacgtacc gggtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag     1020
          gagtacaagt gcaaggtcag caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc     1080
          aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag     1140
          ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc     1200
          gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg     1260
          ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg     1320
          cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg     1380
          cagaagtccc tctccctgtc tccgggtaaa tag                                  1413
          <![CDATA[<210> 426]]>
          <![CDATA[<211> 711]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 426]]>
          atggatatgc gggtgccggc ccagcttctg ggcctgttgc tgctctggct ctccggagcg       60
          cgctgtgaca ttcaaatgac ccagtcccct gcatcactga gcgcctcact gggggaaact      120
          gtcagcattg agtgcctgac ctccgaggga atctcgaacg acctggcctg gtatcagcag      180
          aagtccggaa agtcgccgca gctgcttatc tacgacgcca gcagactcga ggacggcgtg      240
          ccctcccgct tttccggctc tggttccggc actcggtaca gcctgaagat ctccggaatg      300
          cagaccgaag atgaagctga ctacttctgc caacaatcgt acaaataccc actgaccttc      360
          ggttccggga ccaagctcga aatcaagcga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc      420
          ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac      480
          ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac      540
          tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc      600
          ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat      660
          cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta a               711
          <![CDATA[<210> 427]]>
          <![CDATA[<211> 57]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 427]]>
          atggattgga cttggcgctt cttgtttgtg gtggcggcgg ctactggagt gcagtca          57
          <![CDATA[<210> 428]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 428]]>
          Met Asp Trp Thr Trp Arg Phe Leu Phe Val Val Ala Ala Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val Gln Ser 
          <![CDATA[<210> 429]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 429]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Gly Ala Arg Cys 
                      20          
          <![CDATA[<210> 430]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸]]>
          <![CDATA[<400> 430]]>
          atggatatgc gggtgccggc ccagcttctg ggcctgttgc tgctctggct ctccggagcg       60
          cgctgt                                                                  66
          <![CDATA[<210> 431]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 431]]>
          Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 432]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 432]]>
          Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 433]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 433]]>
          Ala Ser Lys Ser Ile Gly Thr Phe Leu Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 434]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 434]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 435]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 435]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 436]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 436]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
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          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 437]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 438]]>
          <![CDATA[<211> 452]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 438]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Pro Gly Lys 
              450         
          <![CDATA[<210> 439]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 439]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 440]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 440]]>
          Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 441]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 441]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 442]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 442]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 443]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 443]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 444]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
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          <![CDATA[<400> 444]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
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          <![CDATA[<210> 446]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<400> 446]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
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          <![CDATA[<400> 447]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 448]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 448]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr 
              210                 215                 220                 
          Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                  435                 440                 445             
          Lys 
          <![CDATA[<210> 449]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 449]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 450]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 450]]>
          Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 451]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 451]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 452]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 452]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 453]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 453]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 454]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 454]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Phe Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ser Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Ile Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 455]]>
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          <![CDATA[<400> 455]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Val Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 456]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 456]]>
          Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 457]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 457]]>
          Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 458]]>
          <![CDATA[<211> 450]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 458]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Phe Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ser Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Ile Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
          <![CDATA[<210> 459]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 459]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 460]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 460]]>
          Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 461]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 461]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 462]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 462]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 463]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 463]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 464]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 464]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Phe Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ser Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Ile Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
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          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Val Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 466]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 466]]>
          Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 467]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 467]]>
          Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 468]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 468]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Gln Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Phe Thr Phe Thr Leu Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ser Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Ile Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Asp Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210> 469]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 469]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 470]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 470]]>
          Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 471]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 471]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 472]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 472]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 473]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 473]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ala Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 474]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 474]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Ser Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 475]]>
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          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr His Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 476]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 476]]>
          Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 477]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 477]]>
          Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 478]]>
          <![CDATA[<211> 449]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 478]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          His Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ile Trp Thr Gly Gly Ser Ile Ala Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Ser Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Leu Ser Asp Tyr Tyr Ser Ser Tyr Thr Ser Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr 
              210                 215                 220                 
          Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                  435                 440                 445             
          Lys 
          <![CDATA[<210> 479]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 479]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 480]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 480]]>
          Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 481]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 481]]>
          Ala Ala Ser Arg Leu Gln Asp 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 482]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 482]]>
          Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 483]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 483]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 484]]>
          <![CDATA[<211> 377]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 484]]>
          His His His His His His His His Gly Glu Arg Gly Ser Pro Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
          Lys Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly Ile Pro Gly Leu Pro Gly Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Lys Gly Glu Lys Gly Ala Ala Gly Arg Asp Gly Thr Pro Gly 
                  35                  40                  45              
          Val Gln Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Ser Lys Gly Glu Ala Gly Leu 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Leu Thr Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly Ala Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly Ser Lys Gly Asp Ile Gly Leu Thr Gly 
                          85                  90                  95      
          Pro Lys Gly Glu His Gly Thr Lys Gly Asp Lys Gly Asp Leu Gly Leu 
                      100                 105                 110         
          Pro Gly Asn Lys Gly Asp Met Gly Met Lys Gly Asp Thr Gly Pro Met 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Pro Gly Ala Gln Gly Gly Lys Gly Asp Ala Gly Lys Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Leu Pro Gly Leu Ala Gly Ser Pro Gly Val Lys Gly Asp Gln Gly Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Gly Val Gln Gly Val Pro Gly Pro Gln Gly Ala Pro Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Ala Lys Gly Glu Pro Gly Arg Thr Gly Leu Pro Gly Pro Ala Gly 
                      180                 185                 190         
          Pro Pro Gly Ile Ala Gly Asn Pro Gly Ile Ala Gly Val Lys Gly Ser 
                  195                 200                 205             
          Lys Gly Asp Thr Gly Ile Gln Gly Gln Lys Gly Thr Lys Gly Glu Ser 
              210                 215                 220                 
          Gly Val Pro Gly Leu Val Gly Arg Lys Gly Asp Thr Gly Ser Pro Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ala Gly Pro Lys Gly Glu Pro Gly Arg Val Gly Gln Lys Gly Asp 
                          245                 250                 255     
          Pro Gly Met Lys Gly Ser Ser Gly Gln Gln Gly Gln Lys Gly Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Gly Gln Lys Gly Glu Ser Phe Gln Arg Val Arg Ile Met Gly Gly Thr 
                  275                 280                 285             
          Asn Arg Gly Arg Ala Glu Val Tyr Tyr Asn Asn Glu Trp Gly Thr Ile 
              290                 295                 300                 
          Cys Asp Asp Asp Trp Asp Asn Asn Asp Ala Thr Val Phe Cys Arg Met 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Gly Tyr Ser Arg Gly Arg Ala Leu Ser Ser Tyr Gly Gly Gly Ser 
                          325                 330                 335     
          Gly Asn Ile Trp Leu Asp Asn Val Asn Cys Arg Gly Thr Glu Asn Ser 
                      340                 345                 350         
          Leu Trp Asp Cys Ser Lys Asn Ser Trp Gly Asn His Asn Cys Val His 
                  355                 360                 365             
          Asn Glu Asp Ala Gly Val Glu Cys Ser 
              370                 375         
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          His His His His His His His His Lys Gly Glu Arg Gly Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Pro Lys Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly Ile Pro Gly Leu Pro Gly Pro 
                      20                  25                  30          
          Ala Ala Glu Lys Gly Glu Lys Gly Ala Ala Gly Arg Asp Gly Thr Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Gln Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Ser Lys Gly Glu Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Gln Gly Leu Thr Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly Ser Lys Gly Asp Ile Gly Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Gly Pro Lys Gly Glu His Gly Thr Lys Gly Asp Lys Gly Asp Leu Gly 
                      100                 105                 110         
          Leu Pro Gly Asn Lys Gly Asp Met Gly Met Lys Gly Asp Thr Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Met Gly Ser Pro Gly Ala Gln Gly Gly Lys Gly Asp Ala Gly Lys Pro 
              130                 135                 140                 
          Gly Leu Pro Gly Leu Ala Gly Ser Pro Gly Val Lys Gly Asp Gln Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Pro Gly Val Gln Gly Val Pro Gly Pro Gln Gly Ala Pro Gly Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Ala Lys Gly Glu Pro Gly Arg Thr Gly Leu Pro Gly Pro Ala 
                      180                 185                 190         
          Gly Pro Pro Gly Ile Ala Gly Asn Pro Gly Ile Ala Gly Val Lys Gly 
                  195                 200                 205             
          Ser Lys Gly Asp Thr Gly Ile Gln Gly Gln Lys Gly Thr Lys Gly Glu 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Val Pro Gly Leu Val Gly Arg Lys Gly Asp Thr Gly Ser Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Leu Ala Gly Pro Lys Gly Glu Pro Gly Arg Val Gly Gln Lys Gly 
                          245                 250                 255     
          Asp Pro Gly Met Lys Gly Ser Ser Gly Gln Gln Gly Gln Lys Gly Glu 
                      260                 265                 270         
          Lys Gly Gln Lys Gly Glu Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Val Gly Ser 
                  275                 280                 285             
          Ser Asn Arg Gly Arg Ala Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly Thr 
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          Ile Cys Asp Asp Glu Trp Gln Asn Ser Asp Ala Ile Val Phe Cys Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Met Leu Gly Tyr Ser Lys Gly Arg Ala Leu Tyr Lys Val Gly Ala Gly 
                          325                 330                 335     
          Thr Gly Gln Ile Trp Leu Asp Asn Val Gln Cys Arg Gly Thr Glu Ser 
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          Thr Leu Trp Ser Cys Thr Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys Ser 
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          His Glu Glu Asp Ala Gly Val Glu Cys Ser Val 
              370                 375                 
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          His His His His His His Lys Gly Glu Gln Gly Ala Pro Gly Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly His Lys Gly Ala Met Gly Met Pro Gly Ala Pro Gly Pro Pro Gly 
                      20                  25                  30          
          Pro Pro Ala Glu Lys Gly Ala Lys Gly Ala Met Gly Arg Asp Gly Ala 
                  35                  40                  45              
          Thr Gly Pro Ser Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Val Lys Gly Glu Ala 
              50                  55                  60                  
          Gly Leu Gln Gly Pro Gln Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Pro Gly Pro Gln Gly Glu Lys Gly Ser Lys Gly Asp Gly Gly Leu 
                          85                  90                  95      
          Ile Gly Pro Lys Gly Glu Thr Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Pro Gly Ser Lys Gly Asp Arg Gly Met Lys Gly Asp Ala Gly 
                  115                 120                 125             
          Val Met Gly Pro Pro Gly Ala Gln Gly Ser Lys Gly Asp Phe Gly Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Pro Pro Gly Leu Ala Gly Phe Pro Gly Ala Lys Gly Asp Gln 
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          Gly Gln Pro Gly Leu Gln Gly Val Pro Gly Pro Pro Gly Ala Val Gly 
                          165                 170                 175     
          His Pro Gly Ala Lys Gly Glu Pro Gly Ser Ala Gly Ser Pro Gly Arg 
                      180                 185                 190         
          Ala Gly Leu Pro Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Ala Thr Gly Leu Lys 
                  195                 200                 205             
          Gly Ser Lys Gly Asp Thr Gly Leu Gln Gly Gln Gln Gly Arg Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Glu Ser Gly Val Pro Gly Pro Ala Gly Val Lys Gly Glu Gln Gly Ser 
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          Glu Lys Gly Glu Arg Gly Glu Ser Phe Gln Arg Val Arg Ile Met Gly 
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          His His His His His His Lys Gly Glu Gln Gly Ala Pro Gly Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly His Lys Gly Ala Met Gly Met Pro Gly Ala Pro Gly Pro Pro Gly 
                      20                  25                  30          
          Pro Pro Ala Glu Lys Gly Ala Lys Gly Ala Met Gly Arg Asp Gly Ala 
                  35                  40                  45              
          Thr Gly Pro Ser Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Val Lys Gly Glu Ala 
              50                  55                  60                  
          Gly Leu Gln Gly Pro Gln Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Pro Gly Pro Gln Gly Glu Lys Gly Ser Lys Gly Asp Gly Gly Leu 
                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
          His Pro Gly Ala Lys Gly Glu Pro Gly Ser Ala Gly Ser Pro Gly Arg 
                      180                 185                 190         
          Ala Gly Leu Pro Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Ala Thr Gly Leu Lys 
                  195                 200                 205             
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                      260                 265                 270         
          Glu Lys Gly Glu Arg Gly Glu Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Val Gly 
                  275                 280                 285             
          Ser Ser Asn Arg Gly Arg Ala Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly 
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          Thr Ile Cys Asp Asp Glu Trp Gln Asn Ser Asp Ala Ile Val Phe Cys 
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          Arg Met Leu Gly Tyr Ser Lys Gly Arg Ala Leu Tyr Lys Val Gly Ala 
                          325                 330                 335     
          Gly Thr Gly Gln Ile Trp Leu Asp Asn Val Gln Cys Arg Gly Thr Glu 
                      340                 345                 350         
          Ser Thr Leu Trp Ser Cys Thr Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys 
                  355                 360                 365             
          Ser His Glu Glu Asp Ala Gly Val Glu Cys Ser Val 
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          His His His His His His Lys Gly Glu Gln Gly Ala Pro Gly Leu Gln 
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                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Thr Gly Pro Ser Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Val Lys Gly Glu Ala 
              50                  55                  60                  
          Gly Leu Gln Gly Pro Gln Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Pro Gly Pro Gln Gly Glu Lys Gly Ser Lys Gly Asp Gly Gly Leu 
                          85                  90                  95      
          Ile Gly Pro Lys Gly Glu Thr Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Pro Gly Ser Lys Gly Asp Arg Gly Met Lys Gly Asp Ala Gly 
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          His Pro Gly Ala Lys Gly Glu Pro Gly Ser Ala Gly Ser Pro Gly Arg 
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                          325                 330                 335     
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          Ser Thr Leu Trp Ser Cys Thr Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys 
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          His His His His His His Lys Gly Glu Gln Gly Ala Pro Gly Leu Gln 
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          Thr Gly Pro Ser Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Val Lys Gly Glu Ala 
              50                  55                  60                  
          Gly Leu Gln Gly Pro Gln Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly 
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                          85                  90                  95      
          Ile Gly Pro Lys Gly Glu Thr Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Asp Leu 
                      100                 105                 110         
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                      100                 105                 110         
          Gly Leu Pro Gly Ser Lys Gly Asp Arg Gly Met Lys Gly Asp Ala Gly 
                  115                 120                 125             
          Val Met Gly Pro Pro Gly Ala Gln Gly Ser Lys Gly Asp Phe Gly Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Pro Pro Gly Leu Ala Gly Phe Pro Gly Ala Lys Gly Asp Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Gln Pro Gly Leu Gln Gly Val Pro Gly Pro Pro Gly Ala Val Gly 
                          165                 170                 175     
          His Pro Gly Ala Lys Gly Glu Pro Gly Ser Ala Gly Ser Pro Gly Arg 
                      180                 185                 190         
          Ala Gly Leu Pro Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Ala Thr Gly Leu Lys 
                  195                 200                 205             
          Gly Ser Lys Gly Asp Thr Gly Leu Gln Gly Gln Gln Gly Arg Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Glu Ser Gly Val Pro Gly Pro Ala Gly Val Lys Gly Glu Gln Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Gly Leu Ala Gly Pro Lys Gly Ala Pro Gly Gln Ala Gly Gln Lys 
                          245                 250                 255     
          Gly Asp Gln Gly Val Lys Gly Ser Ser Gly Glu Gln Gly Val Lys Gly 
                      260                 265                 270         
          Glu Lys Gly Glu Arg Gly Glu Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Val Gly 
                  275                 280                 285             
          Ser Ser Asn Arg Gly Arg Ala Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly 
              290                 295                 300                 
          Thr Ile Cys Asp Asp Asp Trp Asp Asn Ser Asp Ala Ile Val Phe Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Met Leu Gly Tyr Ser Lys Gly Arg Ala Leu Tyr Lys Val Gly Ala 
                          325                 330                 335     
          Gly Thr Gly Gln Ile Trp Leu Asp Asn Val Asn Cys Arg Gly Thr Glu 
                      340                 345                 350         
          Ser Thr Leu Trp Ser Cys Ser Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys 
                  355                 360                 365             
          Ser His Glu Glu Asp Ala Gly Val Glu Cys Ser Val 
              370                 375                 380 
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          <![CDATA[<400> 502]]>
          His His His His His His Lys Gly Glu Gln Gly Ala Pro Gly Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly His Lys Gly Ala Met Gly Met Pro Gly Ala Pro Gly Pro Pro Gly 
                      20                  25                  30          
          Pro Pro Ala Glu Lys Gly Ala Lys Gly Ala Met Gly Arg Asp Gly Ala 
                  35                  40                  45              
          Thr Gly Pro Ser Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Val Lys Gly Glu Ala 
              50                  55                  60                  
          Gly Leu Gln Gly Pro Gln Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Pro Gly Pro Gln Gly Glu Lys Gly Ser Lys Gly Asp Gly Gly Leu 
                          85                  90                  95      
          Ile Gly Pro Lys Gly Glu Thr Gly Thr Lys Gly Glu Lys Gly Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Gly Leu Pro Gly Ser Lys Gly Asp Arg Gly Met Lys Gly Asp Ala Gly 
                  115                 120                 125             
          Val Met Gly Pro Pro Gly Ala Gln Gly Ser Lys Gly Asp Phe Gly Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Pro Pro Gly Leu Ala Gly Phe Pro Gly Ala Lys Gly Asp Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Gln Pro Gly Leu Gln Gly Val Pro Gly Pro Pro Gly Ala Val Gly 
                          165                 170                 175     
          His Pro Gly Ala Lys Gly Glu Pro Gly Ser Ala Gly Ser Pro Gly Arg 
                      180                 185                 190         
          Ala Gly Leu Pro Gly Ser Pro Gly Ser Pro Gly Ala Thr Gly Leu Lys 
                  195                 200                 205             
          Gly Ser Lys Gly Asp Thr Gly Leu Gln Gly Gln Gln Gly Arg Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Glu Ser Gly Val Pro Gly Pro Ala Gly Val Lys Gly Glu Gln Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Gly Leu Ala Gly Pro Lys Gly Ala Pro Gly Gln Ala Gly Gln Lys 
                          245                 250                 255     
          Gly Asp Gln Gly Val Lys Gly Ser Ser Gly Glu Gln Gly Val Lys Gly 
                      260                 265                 270         
          Glu Lys Gly Glu Arg Gly Glu Ser Phe Gln Arg Val Arg Ile Val Gly 
                  275                 280                 285             
          Gly Thr Asn Arg Gly Arg Ala Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly 
              290                 295                 300                 
          Thr Ile Cys Asp Asp Glu Trp Gln Asn Ser Asp Ala Ile Val Phe Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Met Leu Gly Tyr Ser Lys Gly Arg Ala Leu Tyr Lys Val Gly Ala 
                          325                 330                 335     
          Gly Thr Gly Gln Ile Trp Leu Asp Asn Val Gln Cys Arg Gly Thr Glu 
                      340                 345                 350         
          Ser Thr Leu Trp Ser Cys Thr Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys 
                  355                 360                 365             
          Ser His Glu Glu Asp Ala Gly Val Glu Cys Ser Val 
              370                 375                 380 
          <![CDATA[<210> 503]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 503]]>
          Ser Phe Gln Arg Val Arg Ile Val Gly Gly Thr Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Glu Trp 
                      20                  25                  30          
          Gln Asn Ser Asp Ala Ile Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Lys 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ala Leu Tyr Lys Val Gly Ala Gly Thr Gly Gln Ile Trp Leu 
              50                  55                  60                  
          Asp Asn Val Gln Cys Arg Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp Ser Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys Ser His Glu Glu Asp Ala Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Glu Cys Ser Val 
                      100     
          <![CDATA[<210> 504]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 504]]>
          His His His His His His His His Gly Glu Arg Gly Ser Pro Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
          Lys Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly Ile Pro Gly Leu Pro Gly Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Lys Gly Glu Lys Gly Ala Ala Gly Arg Asp Gly Thr Pro Gly 
                  35                  40                  45              
          Val Gln Gly Pro Gln Gly Pro Pro Gly Ser Lys Gly Glu Ala Gly Leu 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Leu Thr Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly Ala Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Pro Arg Gly Glu Lys Gly Ser Lys Gly Asp Ile Gly Leu Thr Gly 
                          85                  90                  95      
          Pro Lys Gly Glu His Gly Thr Lys Gly Asp Lys Gly Asp Leu Gly Leu 
                      100                 105                 110         
          Pro Gly Asn Lys Gly Asp Met Gly Met Lys Gly Asp Thr Gly Pro Met 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Pro Gly Ala Gln Gly Gly Lys Gly Asp Ala Gly Lys Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Leu Pro Gly Leu Ala Gly Ser Pro Gly Val Lys Gly Asp Gln Gly Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Gly Val Gln Gly Val Pro Gly Pro Gln Gly Ala Pro Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Ala Lys Gly Glu Pro Gly Arg Thr Gly Leu Pro Gly Pro Ala Gly 
                      180                 185                 190         
          Pro Pro Gly Ile Ala Gly Asn Pro Gly Ile Ala Gly Val Lys Gly Ser 
                  195                 200                 205             
          Lys Gly Asp Thr Gly Ile Gln Gly Gln Lys Gly Thr Lys Gly Glu Ser 
              210                 215                 220                 
          Gly Val Pro Gly Leu Val Gly Arg Lys Gly Asp Thr Gly Ser Pro Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ala Gly Pro Lys Gly Glu Pro Gly Arg Val Gly Gln Lys Gly Asp 
                          245                 250                 255     
          Pro Gly Met Lys Gly Ser Ser Gly Gln Gln Gly Gln Lys Gly Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Gly Gln Lys Gly Glu Ser Phe Gln Arg Val Arg Ile Met Gly Gly Thr 
                  275                 280                 285             
          Asn Arg Gly Arg Ala Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly Thr Ile 
              290                 295                 300                 
          Cys Asp Asp Asp Trp Asp Asn Asn Asp Ala Thr Val Phe Cys Arg Met 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Gly Tyr Ser Arg Gly Arg Ala Leu Ser Ser Tyr Gly Gly Gly Ser 
                          325                 330                 335     
          Gly Asn Ile Trp Leu Asp Asn Val Asn Cys Arg Gly Thr Glu Asn Ser 
                      340                 345                 350         
          Leu Trp Asp Cys Ser Lys Asn Ser Trp Gly Asn His Asn Cys Val His 
                  355                 360                 365             
          Asn Glu Asp Ala Gly Val Glu Cys Ser 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 505]]>
          His His His His His His His His Gly Glu Arg Gly Ser Pro Gly Pro 
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          His His His His His His His His Gly Glu Arg Gly Ser Pro Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Pro Gly Asn Lys Gly Asp Met Gly Met Lys Gly Asp Thr Gly Pro Met 
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          Gly Ser Pro Gly Ala Gln Gly Gly Lys Gly Asp Ala Gly Lys Pro Gly 
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          145                 150                 155                 160 
          Pro Gly Val Gln Gly Val Pro Gly Pro Gln Gly Ala Pro Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Ala Lys Gly Glu Pro Gly Arg Thr Gly Leu Pro Gly Pro Ala Gly 
                      180                 185                 190         
          Pro Pro Gly Ile Ala Gly Asn Pro Gly Ile Ala Gly Val Lys Gly Ser 
                  195                 200                 205             
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          Leu Ala Gly Pro Lys Gly Glu Pro Gly Arg Val Gly Gln Lys Gly Asp 
                          245                 250                 255     
          Pro Gly Met Lys Gly Ser Ser Gly Gln Gln Gly Gln Lys Gly Glu Lys 
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          Gly Gln Lys Gly Glu Ser Phe Gln Arg Val Arg Ile Met Gly Gly Thr 
                  275                 280                 285             
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          Cys Asp Asp Asp Trp Asp Asn Asn Asp Ala Thr Val Phe Cys Arg Met 
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                          325                 330                 335     
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          Leu Trp Asp Cys Ser Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys Ser His 
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          Glu Glu Asp Ala Gly Val Glu Cys Ser 
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          His His His His His His His His Gly Glu Arg Gly Ser Pro Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
          Lys Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly Ile Pro Gly Leu Pro Gly Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Lys Gly Glu Lys Gly Ala Ala Gly Arg Asp Gly Thr Pro Gly 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Gln Gly Leu Thr Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly Ala Pro 
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                      100                 105                 110         
          Pro Gly Asn Lys Gly Asp Met Gly Met Lys Gly Asp Thr Gly Pro Met 
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          Gly Ser Pro Gly Ala Gln Gly Gly Lys Gly Asp Ala Gly Lys Pro Gly 
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          Gly Ala Lys Gly Glu Pro Gly Arg Thr Gly Leu Pro Gly Pro Ala Gly 
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          Gly Val Pro Gly Leu Val Gly Arg Lys Gly Asp Thr Gly Ser Pro Gly 
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          Cys Asp Asp Glu Trp Gln Asn Asn Asp Ala Thr Val Phe Cys Arg Met 
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          Leu Trp Asp Cys Thr Lys Asn Ser Trp Gly Asn His Asn Cys Val His 
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          Asn Glu Asp Ala Gly Val Glu Cys Ser 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 510]]>
          His His His His His His His His Gly Glu Arg Gly Ser Pro Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
          Lys Gly Ala Pro Gly Ala Pro Gly Ile Pro Gly Leu Pro Gly Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Lys Gly Glu Lys Gly Ala Ala Gly Arg Asp Gly Thr Pro Gly 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Gln Gly Leu Thr Gly Ala Pro Gly Lys Gln Gly Ala Thr Gly Ala Pro 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Pro Gly Asn Lys Gly Asp Met Gly Met Lys Gly Asp Thr Gly Pro Met 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Pro Gly Ala Gln Gly Gly Lys Gly Asp Ala Gly Lys Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Leu Pro Gly Leu Ala Gly Ser Pro Gly Val Lys Gly Asp Gln Gly Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Gly Val Gln Gly Val Pro Gly Pro Gln Gly Ala Pro Gly Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Ala Lys Gly Glu Pro Gly Arg Thr Gly Leu Pro Gly Pro Ala Gly 
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                  195                 200                 205             
          Lys Gly Asp Thr Gly Ile Gln Gly Gln Lys Gly Thr Lys Gly Glu Ser 
              210                 215                 220                 
          Gly Val Pro Gly Leu Val Gly Arg Lys Gly Asp Thr Gly Ser Pro Gly 
          225                 230                 235                 240 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210> 512]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 512]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 513]]>
          <![CDATA[<211> 101]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 513]]>
          Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Val Gly Ser Ser Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Glu Trp 
                      20                  25                  30          
          Gln Asn Ser Asp Ala Ile Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Lys 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ala Leu Tyr Lys Val Gly Ala Gly Thr Gly Gln Ile Trp Leu 
              50                  55                  60                  
          Asp Asn Val Gln Cys Arg Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp Ser Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys Ser His Glu Glu Asp Ala Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Glu Cys Ser Val 
                      100     
          <![CDATA[<210> 514]]>
          <![CDATA[<211> 100]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 小鼠(Mus musculus)]]>
          <![CDATA[<400> 514]]>
          Ser Phe Gln Arg Val Arg Ile Met Gly Gly Thr Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Asn Asn Glu Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Asp Asn Asn Asp Ala Thr Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Arg 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ala Leu Ser Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Gly Asn Ile Trp Leu 
              50                  55                  60                  
          Asp Asn Val Asn Cys Arg Gly Thr Glu Asn Ser Leu Trp Asp Cys Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asn Ser Trp Gly Asn His Asn Cys Val His Asn Glu Asp Ala Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Glu Cys Ser 
                      100 
          <![CDATA[<210> 515]]>
          <![CDATA[<211> 100]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 515]]>
          Ser Phe Gln Arg Val Arg Ile Met Gly Gly Thr Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Asp Asn Asn Asp Ala Thr Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Arg 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ala Leu Ser Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Gly Asn Ile Trp Leu 
              50                  55                  60                  
          Asp Asn Val Asn Cys Arg Gly Thr Glu Asn Ser Leu Trp Asp Cys Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asn Ser Trp Gly Asn His Asn Cys Val His Asn Glu Asp Ala Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Glu Cys Ser 
                      100 
          <![CDATA[<210> 516]]>
          <![CDATA[<211> 100]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 516]]>
          Ser Phe Gln Arg Val Arg Ile Met Gly Gly Thr Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Asn Asn Glu Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Glu Trp 
                      20                  25                  30          
          Gln Asn Ser Asp Ala Thr Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Lys 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ala Leu Ser Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Gly Asn Ile Trp Leu 
              50                  55                  60                  
          Asp Asn Val Asn Cys Arg Gly Thr Glu Asn Ser Leu Trp Asp Cys Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asn Ser Trp Gly Asn His Asn Cys Val His Asn Glu Asp Ala Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Glu Cys Ser 
                      100 
          <![CDATA[<210> 517]]>
          <![CDATA[<211> 100]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 517]]>
          Ser Phe Gln Arg Val Arg Ile Met Gly Gly Thr Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Asn Asn Glu Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Gln Asn Asn Asp Ala Thr Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Arg 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ala Leu Tyr Lys Tyr Gly Gly Gly Ser Gly Asn Ile Trp Leu 
              50                  55                  60                  
          Asp Asn Val Asn Cys Arg Gly Thr Glu Asn Ser Leu Trp Asp Cys Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asn Ser Trp Gly Asn His Asn Cys Val His Asn Glu Asp Ala Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Glu Cys Ser 
                      100 
          <![CDATA[<210> 518]]>
          <![CDATA[<211> 100]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 518]]>
          Ser Phe Gln Arg Val Arg Ile Met Gly Gly Thr Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Asn Asn Glu Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Asp Asn Asn Asp Ala Thr Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Arg 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ala Leu Ser Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Gly Asn Ile Trp Leu 
              50                  55                  60                  
          Asp Asn Val Asn Cys Arg Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp Ser Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asn Ser Trp Gly Asn His Asn Cys Val His Asn Glu Asp Ala Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Glu Cys Ser 
                      100 
          <![CDATA[<210> 519]]>
          <![CDATA[<211> 100]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 519]]>
          Ser Phe Gln Arg Val Arg Ile Met Gly Gly Thr Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Asn Asn Glu Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Asp Asn Asn Asp Ala Thr Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Arg 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ala Leu Ser Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Gly Asn Ile Trp Leu 
              50                  55                  60                  
          Asp Asn Val Asn Cys Arg Gly Thr Glu Asn Ser Leu Trp Asp Cys Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys Ser His Glu Glu Asp Ala Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Glu Cys Ser 
                      100 
          <![CDATA[<210> 520]]>
          <![CDATA[<211> 100]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 520]]>
          Ser Phe Gln Arg Val Arg Ile Met Gly Gly Thr Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Asn Asn Glu Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Glu Trp 
                      20                  25                  30          
          Gln Asn Asn Asp Ala Thr Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Arg 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ala Leu Ser Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Gly Asn Ile Trp Leu 
              50                  55                  60                  
          Asp Asn Val Gln Cys Arg Gly Thr Glu Asn Ser Leu Trp Asp Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asn Ser Trp Gly Asn His Asn Cys Val His Asn Glu Asp Ala Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Glu Cys Ser 
                      100 
          <![CDATA[<210> 521]]>
          <![CDATA[<211> 100]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 521]]>
          Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Met Gly Ser Ser Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Asn Asn Glu Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Asp Asn Asn Asp Ala Thr Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Arg 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ala Leu Ser Ser Tyr Gly Gly Gly Ser Gly Asn Ile Trp Leu 
              50                  55                  60                  
          Asp Asn Val Asn Cys Arg Gly Thr Glu Asn Ser Leu Trp Asp Cys Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asn Ser Trp Gly Asn His Asn Cys Val His Asn Glu Asp Ala Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Glu Cys Ser 
                      100 
          <![CDATA[<210> 522]]>
          <![CDATA[<211> 101]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 522]]>
          Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Val Gly Ser Ser Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Asn Asn Glu Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Glu Trp 
                      20                  25                  30          
          Gln Asn Ser Asp Ala Ile Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Lys 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ala Leu Tyr Lys Val Gly Ala Gly Thr Gly Gln Ile Trp Leu 
              50                  55                  60                  
          Asp Asn Val Gln Cys Arg Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp Ser Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys Ser His Glu Glu Asp Ala Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Glu Cys Ser Val 
                      100     
          <![CDATA[<210> 523]]>
          <![CDATA[<211> 101]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 523]]>
          Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Val Gly Ser Ser Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Asp Asn Asn Asp Ala Ile Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Arg 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ala Leu Tyr Lys Val Gly Ala Gly Thr Gly Gln Ile Trp Leu 
              50                  55                  60                  
          Asp Asn Val Gln Cys Arg Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp Ser Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys Ser His Glu Glu Asp Ala Gly 
                          85                  90                  95      
          Val Glu Cys Ser Val 
                      100     
          <![CDATA[<210> 524]]>
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          <![CDATA[<400> 524]]>
          Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Val Gly Ser Ser Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Glu Trp 
                      20                  25                  30          
          Asp Asn Ser Asp Ala Ile Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Lys 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ala Leu Ser Ser Val Gly Ala Gly Thr Gly Gln Ile Trp Leu 
              50                  55                  60                  
          Asp Asn Val Gln Cys Arg Gly Thr Glu Ser Thr Leu Trp Ser Cys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asn Ser Trp Gly His His Asp Cys Ser His Glu Glu Asp Ala Gly 
                          85                  90                  95      
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                      100     
          <![CDATA[<210> 525]]>
          <![CDATA[<211> 101]]>
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          <![CDATA[<400> 525]]>
          Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Val Gly Ser Ser Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Glu Trp 
                      20                  25                  30          
          Gln Asn Ser Asp Ala Ile Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Lys 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Val Glu Cys Ser Val 
                      100     
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          <![CDATA[<400> 526]]>
          Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Val Gly Ser Ser Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Glu Trp 
                      20                  25                  30          
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                      100     
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          <![CDATA[<211> 101]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 527]]>
          Asn Ser Val Ser Val Arg Ile Val Gly Ser Ser Asn Arg Gly Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Tyr Tyr Ser Gly Thr Trp Gly Thr Ile Cys Asp Asp Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Asp Asn Ser Asp Ala Ile Val Phe Cys Arg Met Leu Gly Tyr Ser Lys 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                      100
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Claims (224)

  1. 一種經分離之抗體或其抗原結合片段，其結合至具有膠原結構之人類巨噬細胞受體(MARCO) (SEQ ID NO: 384)之清除受體富半胱胺酸(SRCR)結構域(SEQ ID NO:384之殘基424-519)。
  2. 如請求項1之經分離抗體，其中該抗體包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：  a.      CDR-H1包含序列GFSLTSYHVS (SEQ ID NO: 2)， b.      CDR-H2包含序列AIWTGGSIA (SEQ ID NO: 3)， c.      CDR-H3包含序列DLSDYYSSYTSFDY (SEQ ID NO: 4)， d.      CDR-L1包含序列ASEGISNDLA (SEQ ID NO: 431)或XASEGISNDLA (SEQ ID NO: 383)，其中X為精胺酸(R)或白胺酸(L)， e.      CDR-L2包含序列AASRLQD (SEQ ID NO: 8)，且 f.       CDR-L3包含序列QQSYKYPLT (SEQ ID NO: 9)。
  3. 如請求項1或2之經分離抗體，其中該抗體或其抗原結合片段結合至以下殘基中之至少一個：MARCO (SEQ ID NO: 384)之Q452、Y472、K473、E450、Q487、T499、H505、D507、S509或E511。
  4. 如請求項1至3之經分離抗體，其中該抗體或抗原結合片段包含嵌合、人類、人類化或大鼠抗體或抗原結合片段。
  5. 一種結合至人類MARCO (SEQ ID NO: 384)之經分離抗體或其抗原結合片段，其包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：  a.     CDR-H1包含序列GFSLTSYHVS (SEQ ID NO: 2)， b.    CDR-H2包含序列AIWTGGSIA (SEQ ID NO: 3)， c.     CDR-H3包含序列DLSDYYSSYTSFDY (SEQ ID NO: 4)， d.    CDR-L1包含序列ASEGISNDLA (SEQ ID NO: 431)或XASEGISNDLA (SEQ ID NO: 383)，其中X為精胺酸(R)或白胺酸(L)， e.     CDR-L2包含序列AASRLQD (SEQ ID NO: 8)，且 f.     CDR-L3包含序列QQSYKYPLT (SEQ ID NO: 9)。
  6. 如請求項5之經分離抗體，其中：CDR-L1包含序列ASEGISNDLA (SEQ ID NO: 431)。
  7. 如請求項5之經分離抗體，其中：CDR-L1包含序列RASEGISNDLA (SEQ ID NO: 27)。
  8. 如請求項5之經分離抗體，其中：CDR-L1包含序列LASEGISNDLA (SEQ ID NO: 7)。
  9. 如請求項5至7中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含SEQ ID NO: 61中所示之VH序列。
  10. 如請求項5至7中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含SEQ ID NO: 111中所示之VH序列。
  11. 如請求項5至8中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、434、444及474中所示之序列的序列。
  12. 如請求項5至11中任一項之經分離抗體，其中該VL序列包含SEQ ID NO: 66中所示之VL序列。
  13. 如請求項5至11中任一項之經分離抗體，其中該VL序列包含SEQ ID NO: 116中所示之VL序列。
  14. 如請求項5至11中任一項之經分離抗體，其中該VL序列包含選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、57、66、76、86、96、106、116、126、136、439、449及479中所示之序列的序列。
  15. 如請求項5至14中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含SEQ ID NO: 61中所示之VH序列；且該VL序列包含SEQ ID NO: 66中所示之VL序列。
  16. 如請求項5至14中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含SEQ ID NO: 111中所示之VH序列；且該VL序列包含SEQ ID NO: 116中所示之VL序列。
  17. 如請求項5至14中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、434、444及474中所示之序列的序列，且該VL序列包含選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、57、66、76、86、96、106、116、126、136、439、449及479中所示之序列的序列。
  18. 如請求項5至14中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含與選自SEQ ID NO: 1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、434、444及474中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列，及/或該VL序列包含與選自SEQ ID NO: 6、16、26、36、46、57、66、76、86、96、106、116、126、136、439、449及479中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列。
  19. 如請求項5至18中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含如SEQ ID NO: 65中所示之重鏈序列。
  20. 如請求項5至18中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含如SEQ ID NO: 115中所示之重鏈序列。
  21. 如請求項5至20中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含選自SEQ ID NO: 5、15、125、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、145、438、448及478中所示之序列的重鏈序列。
  22. 如請求項5至21中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含如SEQ ID NO: 70中所示之輕鏈序列。
  23. 如請求項5至21中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含如SEQ ID NO: 120中所示之輕鏈序列。
  24. 如請求項5至23中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含選自SEQ ID NO: 10、20、30、40、50、6、70、80、90、100、110、120、130、140、443、453及483中所示之序列的輕鏈序列。
  25. 如請求項5至24中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含如SEQ ID NO: 65中所示之重鏈序列；及如SEQ ID NO: 70中所示之輕鏈序列。
  26. 如請求項5至24中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含如SEQ ID NO: 115中所示之重鏈序列；及如SEQ ID NO: 120中所示之輕鏈序列。
  27. 如請求項5至24中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含選自SEQ ID NO: 5、15、125、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、145、438、448及478中所示之序列的重鏈序列；以及選自SEQ ID NO: 10、20、30、40、50、6、70、80、90、100、110、120、130、140、443、453及483中所示之序列的輕鏈序列。
  28. 如請求項5至24中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含與選自SEQ ID NO: 5、15、125、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、145、438、448及478中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的重鏈序列；及/或與選自SEQ ID NO: 10、20、30、40、50、6、70、80、90、100、110、120、130、140、443、453及483中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的輕鏈序列。
  29. 一種結合至人類MARCO (SEQ ID NO: 384)之經分離抗體或其抗原結合片段，其包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：  a.      CDR-H1包含序列GYTFTDYAVN (SEQ ID NO: 232)， b.      CDR-H2包含序列WINTQTGKPT (SEQ ID NO: 233)， c.      CDR-H3包含序列DSYYYSSSLDY (SEQ ID NO: 234)， d.      CDR-L1包含序列ASAGISNDLA (SEQ ID NO: 432)或XASAGISNDLA (SEQ ID NO: 381)，其中X為精胺酸(R)或白胺酸(L)， e.      CDR-L2包含序列AASRLQD (SEQ ID NO: 238)，且 f.       CDR-L3包含序列QQSYKYPWT (SEQ ID NO: 239)。
  30. 如請求項29之經分離抗體，其中：CDR-L1包含序列ASAGISNDLA (SEQ ID NO: 432)。
  31. 如請求項29之經分離抗體，其中：CDR-L1包含序列RASAGISNDLA (SEQ ID NO: 317)。
  32. 如請求項29之經分離抗體，其中：CDR-L1包含序列LASAGISNDLA (SEQ ID NO: 237)。
  33. 如請求項29至32中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含如SEQ ID NO: 454中所示之VH序列。
  34. 如請求項29至32中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含選自SEQ ID NO: 241、311、321、331、341、351、454及464中所示之序列的序列。
  35. 如請求項29至34中任一項之經分離抗體，其中該VL序列包含如SEQ ID NO: 459中所示之VL序列。
  36. 如請求項29至34中任一項之經分離抗體，其中該VL序列包含選自SEQ ID NO: 246、316、326、336、346、356、459及469中所示之序列的序列。
  37. 如請求項29至36中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含如SEQ ID NO: 454中所示之VH序列；且該VL序列包含如SEQ ID NO: 459中所示之VL序列。
  38. 如請求項29至36中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含選自SEQ ID NO: 241、311、321、331、341、351、454及464中所示之序列的序列，且該VL序列包含選自SEQ ID NO: 246、316、326、336、346、356、459及469中所示之序列的序列。
  39. 如請求項29至36中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含與選自SEQ ID NO: 241、311、321、331、341、351、454及464中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列；及/或該VL序列包含與選自SEQ ID NO: 246、316、326、336、346、356、459及469中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列。
  40. 如請求項29至38中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含如SEQ ID NO: 458中所示之重鏈序列。
  41. 如請求項29至38中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含選自SEQ ID NO: 245、315、325、335、345、355、458及468中所示之序列的重鏈序列。
  42. 如請求項29至41中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含如SEQ ID NO: 463中所示之輕鏈序列。
  43. 如請求項29至41中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含選自SEQ ID NO: 250、320、330、340、350、360、463及473中所示之序列的輕鏈序列。
  44. 如請求項29至43中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含如SEQ ID NO: 458中所示之重鏈序列；及如SEQ ID NO: 463中所示之輕鏈序列。
  45. 如請求項29至43中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含選自SEQ ID NO: 245、315、325、335、345、355、458及468中所示之序列的重鏈序列；以及選自SEQ ID NO: 250、320、330、340、350、360、463及473中所示之序列的輕鏈序列。
  46. 如請求項29至43中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含與選自SEQ ID NO: 245、315、325、335、345、355、458及468中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的重鏈序列；及/或與選自SEQ ID NO: 250、320、330、340、350、360、463及473中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的輕鏈序列。
  47. 一種結合至人類MARCO (SEQ ID NO: 384)之經分離抗體或其抗原結合片段，其包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：  a.      CDR-H1包含序列KFTFSNYGMN (SEQ ID NO: 142)， b.      CDR-H2包含序列LIYYNSNNKY (SEQ ID NO: 143)， c.      CDR-H3包含序列SLTGGSDYFDS (SEQ ID NO: 144)， d.      CDR-L1包含序列ASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 433)或XASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 382)，其中X為精胺酸(R)或離胺酸(K)， e.      CDR-L2包含序列SGSTLQS (SEQ ID NO: 148)，且 f.       CDR-L3包含序列QQHDEYPFT (SEQ ID NO: 149)。
  48. 如請求項47之經分離抗體，其中：CDR-L1包含序列ASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 433)。
  49. 如請求項47之經分離抗體，其中：CDR-L1包含序列KASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 147)。
  50. 如請求項47之經分離抗體，其中：CDR-L1包含序列RASKSIGTFLA (SEQ ID NO: 157)。
  51. 如請求項47至50中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含選自SEQ ID NO: 141、151、161、171、181、191、201、211及221中所示之序列的序列。
  52. 如請求項47至51中任一項之經分離抗體，其中該VL序列包含選自SEQ ID NO: 146、156、166、176、186、196、206、216及226中所示之序列的序列。
  53. 如請求項47至52中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含選自SEQ ID NO: 141、151、161、171、181、191、201、211及221中所示之序列的序列，且該VL序列包含選自SEQ ID NO: 146、156、166、176、186、196、206、216及226中所示之序列的序列。
  54. 如請求項47至52中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含與選自SEQ ID NO: 141、151、161、171、181、191、201、211及221中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列，及/或該VL序列包含與選自SEQ ID NO: 146、156、166、176、186、196、206、216及226中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列。
  55. 如請求項47至54中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含選自SEQ ID NO: 145、155、165、175、185、195、205、215及225中所示之序列的重鏈序列。
  56. 如請求項47至55中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含選自SEQ ID NO: 150、160、170、180、190、200、210、220及230中所示之序列的輕鏈序列。
  57. 如請求項47至56中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含選自SEQ ID NO: 145、155、165、175、185、195、205、215及225中所示之序列的重鏈序列及選自SEQ ID NO: 150、160、170、180、190、200、210、220及230中所示之序列的輕鏈序列。
  58. 如請求項47至54中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含重鏈序列，該重鏈序列包含與選自SEQ ID NO: 145、155、165、175、185、195、205、215及225中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列；及/或輕鏈序列，該輕鏈序列包含與選自SEQ ID NO: 150、160、170、180、190、200、210、220及230中所示之序列的序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列。
  59. 一種結合至人類MARCO (SEQ ID NO: 384)之經分離抗體或其抗原結合片段，其包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：  a.      CDR-H1包含序列GYTFTDYYLH (SEQ ID NO: 252)， b.      CDR-H2包含序列YINPNNAYTS (SEQ ID NO: 253)， c.      CDR-H3包含序列DTTDYYNLHFAY (SEQ ID NO: 254)， d.      CDR-L1包含序列LTSEGISNDLA (SEQ ID NO: 257)， e.      CDR-L2包含序列DASRLED (SEQ ID NO: 258)，且 f.       CDR-L3包含序列QQSYKYPLT (SEQ ID NO: 259)。
  60. 如請求項59之經分離抗體，其中該VH序列包含如SEQ ID NO: 251或261中所示之序列。
  61. 如請求項59或60之經分離抗體，其中該VL序列包含如SEQ ID NO: 256或266中所示之序列。
  62. 如請求項59至61中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含如SEQ ID NO: 251或261中所示之序列；且該VL序列包含如SEQ ID NO: 256或266中所示之序列。
  63. 如請求項59至61中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含與SEQ ID NO: 251或261中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98或99%一致性的序列，及/或該VL序列包含與SEQ ID NO: 256或266中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98或99%一致性的序列。
  64. 如請求項59至62中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含如SEQ ID NO: 255或265中所示之重鏈序列。
  65. 如請求項59至64中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含如SEQ ID NO: 260或270中所示之輕鏈序列。
  66. 如請求項59至65中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含如SEQ ID NO: 255或265中所示之重鏈序列；及如SEQ ID NO: 260或270中所示之輕鏈序列。
  67. 如請求項59至65中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含重鏈序列，該重鏈序列包含與如SEQ ID NO: 255或265中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列；及輕鏈序列，該輕鏈序列包含與如SEQ ID NO: 260或270中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列。
  68. 一種結合至人類MARCO (SEQ ID NO: 384)之經分離抗體或其抗原結合片段，其包括包含三個重鏈CDR序列CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之可變重鏈(VH)序列，以及包含三個輕鏈CDR序列CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3之可變輕鏈(VL)序列，其中：  a.      CDR-H1包含序列GFSLTSYTLS (SEQ ID NO: 362)， b.      CDR-H2包含序列AIWGGDNTD (SEQ ID NO: 363)， c.      CDR-H3包含序列ELGGSFDY (SEQ ID NO: 364)， d.      CDR-L1包含序列KTSQNINKKLD (SEQ ID NO: 367)， e.      CDR-L2包含序列YTNNLQT (SEQ ID NO: 368)，且 f.       CDR-L3包含序列YQYDSGFT (SEQ ID NO: 369)。
  69. 如請求項68之經分離抗體，其中該VH序列包含如SEQ ID NO: 361或371中所示之序列。
  70. 如請求項68或69之經分離抗體，其中該VL序列包含如SEQ ID NO: 366或376中所示之序列。
  71. 如請求項68至70中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含如SEQ ID NO: 361或371中所示之序列；且該VL序列包含如SEQ ID NO: 366或376中所示之序列。
  72. 如請求項68至70中任一項之經分離抗體，其中該VH序列包含與SEQ ID NO: 361或371中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98或99%一致性的序列，及/或該VL序列包含與SEQ ID NO: 366或376中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98或99%一致性的序列。
  73. 如請求項68至72中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含如SEQ ID NO: 365或375中所示之重鏈序列；及如SEQ ID NO: 370或380中所示之輕鏈序列。
  74. 如請求項68至72中任一項之經分離抗體，其中該抗體包含重鏈序列，該重鏈序列包含與如SEQ ID NO: 365或375中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列；及輕鏈序列，該輕鏈序列包含與如SEQ ID NO: 370或380中所示之序列具有至少90%、92%、95%、97%、98%或99%一致性的序列。
  75. 在一些實施例中，該抗體為單株抗體、中性抗體、拮抗性抗體、促效性抗體、多株抗體、無岩藻糖基化抗體、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、全長抗體及scFv。
  76. 在一些實施例中，該抗體為scFv。
  77. 在一些實施例中，該抗體為單株抗體。
  78. 如前述請求項中任一項之經分離抗體，其中該抗體為人類化抗體。
  79. 如前述請求項中任一項之經分離抗體，其中該抗體為人類抗體。
  80. 在一些實施例中，該抗體包含Fc區。
  81. 在一些實施例中，該Fc區包括人類Fc區。
  82. 在一些實施例中，該抗體包含活性人類Fc區。
  83. 在一些實施例中，該抗體包含選自IgG、IgA、IgD、IgE及IgM類之重鏈人類恆定區。
  84. 在一些實施例中，該抗體包含IgG類及選自IgG1、IgG2、IgG3及IgG4子類之人類重鏈恆定區。
  85. 如請求項84之經分離抗體，其中該人類Fc區包括野生型人類IgG1 Fc區。
  86. 如請求項84之經分離抗體，其中該人類Fc區包括野生型人類IgG4 Fc區。
  87. 如請求項80至86中任一項之經分離抗體，其中該Fc區包含一或多個胺基酸取代，其中與不存在該一或多個取代之Fc區相比，該一或多個取代導致抗體半衰期增加、ADCC活性增加、ADCP活性增加、CDC活性增加、ADCC活性降低、ADCP活性降低或CDC活性降低。
  88. 如請求項80至84中任一項之經分離抗體，其中該Fc區結合選自由以下組成之群的Fcγ受體：FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa及FcγRIIIb。
  89. 在一些實施例中，該抗體以小於或等於約0.5、1、2、3、4、5、6或7×10 -9M之K D結合至人類MARCO，如藉由表面電漿子共振(SPR)分析法所量測。
  90. 在一些實施例中，該抗體與人類MARCO之結合為二價陽離子依賴性的。
  91. 如請求項1至89中任一項之經分離抗體，其中該抗體與人類MARCO之結合為非二價陽離子依賴性的。
  92. 如請求項90或91之經分離抗體，其中該二價陽離子包括Ca 2+或Mg 2+。
  93. 在一些實施例中，該抗體結合人類MARCO之細胞外結構域。
  94. 在一些實施例中，該抗體結合至可溶性MARCO。
  95. 在一些實施例中，該抗體結合人類MARCO、食蟹獼猴MARCO或人類及食蟹獼猴MARCO之SRCR結構域。
  96. 如請求項95之經分離抗體，其中該抗體結合人類MARCO之SRCR結構域(SEQ ID NO: 384之殘基424-519)。
  97. 如請求項96之經分離抗體，其中該抗體或其抗原結合片段結合至以下中之至少一個：MARCO (SEQ ID NO: 384)之Q452、Y472、K473、E450、Q487、T499、H505、D507、S509或E511。
  98. 在一些實施例中，該抗體具有受體-配體阻斷活性。
  99. 在一些實施例中，在與細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導增加之至少一種細胞介素或趨化介素表現，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
  100. 如請求項99之經分離抗體，其中該至少一種細胞介素或趨化介素包括以下中之至少一者：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL7R、IL-12、IL12-p70、IL-15、IL-18、IL-27、IP-10、IFN-γ、TNFα、MIP1-α、MIP1-β、MIP-2、CSF2、CSF3、G-CSF、M-CSF、CCL3、CCL4、CCL5、CCL20、CCL24、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、gro-α、MCP-1、MCP-3、LIF或伊紅趨素。
  101. 在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導增加之NK細胞活化、B細胞調控T細胞增殖、T細胞活化或T細胞分化，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
  102. 在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導IL-2-STAT5信號傳導、NF-kB信號傳導、TLR信號傳導、黏附及運動信號傳導、細胞骨架重排信號傳導、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IL-6-JAK-STAT3信號傳導、SYK信號傳導、MAPK信號傳導、TPL2信號傳導、鈣信號傳導、IFNγ反應或IFNα反應。
  103. 在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體降低細胞週期途徑、細胞存活、細胞黏附、Myc標靶途徑、E2F標靶途徑、缺氧、mTOR信號傳導途徑、PI3K-AKT信號傳導途徑、Src信號傳導途徑、PKC信號傳導途徑、上皮向間質轉化信號傳導途徑、氧化磷酸化或MAPK信號傳導途徑。
  104. 在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導炎性體活化，如藉由IL-1β及/或IL-18分泌及/或吞噬作用所測定。
  105. 在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導骨髓M2樣TAM再極化為M1樣腫瘤相關巨噬細胞(TAM)，及/或mMDSC再極化為促炎性單核球。
  106. 在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、MHCII+巨噬細胞、MHCII 高單核球或MHCII 中單核球。
  107. 在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加脾臟中之巨噬細胞、邊緣區巨噬細胞、濾泡B細胞及/或紅髓巨噬細胞。
  108. 在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體減少TAM、腫瘤相關嗜中性球(TAN)、漿B細胞、邊緣區B細胞、CD19+ B細胞、MHCII-單核球及/或MHCII-巨噬細胞。
  109. 在一些實施例中，在投與個體後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導抗腫瘤記憶反應增加。
  110. 在一些實施例中，細胞為MARCO+細胞。
  111. 在一些實施例中，該細胞為人類MARCO+細胞。
  112. 如請求項110或111之經分離抗體，其中該MARCO +細胞為單核球、單核球骨髓源性抑制細胞(mMDSC)或巨噬細胞。
  113. 如請求項112之經分離抗體，其中該巨噬細胞為 腫瘤相關巨噬細胞(TAM)或單核球源性巨噬細胞(MDM)。
  114. 在一些實施例中，該抗體結合至MARCO+細胞之細胞表面上之MARCO。
  115. 如前述請求項中任一項之經分離抗體，其中該抗體： a.      與人類化PI-HX-3011、PI-HX-3031、PI-HX-3043、PI-HX-3061、PI-HX-3092抗體競爭結合至人類MARCO； b.      結合至人類MARCO； c.      結合至食蟹獼猴MARCO； d.      結合至人類及食蟹獼猴MARCO； e.      結合至人類MARCO之SRCR結構域； f.       結合至食蟹獼猴MARCO之SRCR結構域； g.      結合至人類及食蟹獼猴MARCO之SRCR結構域； h.      以二價陽離子依賴性方式結合至人類或食蟹獼猴MARCO； i.       以非二價陽離子依賴性方式結合至人類或食蟹獼猴MARCO； j.       在結合至MARCO+細胞後刺激MARCO信號傳導； k.      在結合至MARCO+細胞後誘導一或多個免疫信號傳導途徑； l.       在結合至MARCO+細胞後誘導細胞介素或趨化介素分泌，視情況其中該細胞介素或趨化介素為IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL7R、IL-12、IL12-p70、IL-15、IL-18、IL-27、IP-10、IFN-γ、TNFα、MIP1-α、MIP1-β、MIP-2、CSF2、CSF3、G-CSF、M-CSF、CCL3、CCL4、CCL5、CCL20、CCL24、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、gro-α、MCP-1、MCP-3、LIF或伊紅趨素； m.     在結合至MARCO+細胞後，誘導增加之NK細胞活化、B細胞調控、T細胞增殖、T細胞活化或T細胞分化； n.      誘導IL-2-STAT5信號傳導、NF-kB信號傳導、TLR信號傳導、黏附及運動信號傳導、細胞骨架重排信號傳導、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IL-6-JAK-STAT3信號傳導、SYK信號傳導、MAPK信號傳導、TPL2信號傳導、鈣信號傳導、IFNγ反應或IFNα反應； o.      降低細胞週期途徑、細胞存活、細胞黏附、Myc標靶途徑、E2F標靶途徑、缺氧、mTOR信號傳導途徑、PI3K-AKT信號傳導途徑、Src信號傳導途徑、PKC信號傳導途徑、上皮向間質轉化信號傳導途徑、氧化磷酸化或MAPK信號傳導途徑； p.      誘導炎性體活化，如藉由IL-1β及/或IL-18分泌及/或吞噬作用所測定； q.      誘導骨髓M2樣TAM再極化為M1樣TAM，及/或mMDSC再極化為促炎性單核球； r.       在結合至MARCO+細胞後調節脾臟中之B細胞； s.       增加脾臟及/或腫瘤中之CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、MHCII+巨噬細胞、MHCII 高單核球及/或MHCII 中單核球； t.       增加脾臟及/或腫瘤中之巨噬細胞、邊緣區巨噬細胞、濾泡B細胞及/或紅髓巨噬細胞； u.      減少脾臟及/或腫瘤中之TAM、腫瘤相關嗜中性球、漿B細胞、邊緣區B細胞、CD19+ B細胞、MHCII-單核球及/或MHCII-巨噬細胞； v.      在結合至MARCO+細胞後，誘導細胞黏附、細胞骨架、趨化性及細胞遷移變化； w.     在結合至MARCO+細胞後誘導細胞信號傳導途徑，包括黏附、遷移、趨化性細胞週期、T細胞受體、吞噬作用、自噬作用及wnt途徑； x.      使MARCO+骨髓細胞失能；或者 y.      能夠進行a.至x.之任何組合。
  116. 如前述請求項中任一項之經分離抗體，其係用作藥物。
  117. 如前述請求項中任一項之經分離抗體，其係用於治療癌症或感染。
  118. 如前述請求項中任一項之經分離抗體，其係用於治療癌症，其中該癌症係選自實體瘤及液體瘤。
  119. 一種經分離之聚核苷酸或聚核苷酸集，其編碼如前述請求項中任一項之抗體、其VH、其VL、其輕鏈、其重鏈或其抗原結合部分；視情況該經分離聚核苷酸或聚核苷酸集為cDNA。
  120. 一種載體或載體集，其包含如請求項119之聚核苷酸或聚核苷酸集。
  121. 一種宿主細胞，其包含如請求項119之聚核苷酸或聚核苷酸集或者如請求項120之載體或載體集。
  122. 一種產生抗體之方法，該方法包括用如請求項121之宿主細胞表現該抗體或其抗原結合片段及分離所表現之該抗體。
  123. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至118中任一項之經分離抗體或其抗原結合片段及醫藥學上可接受之賦形劑。
  124. 一種套組，該套組包含如請求項1至118中任一項之經分離抗體或其抗原結合片段或者如請求項123之醫藥組合物以及使用說明書。
  125. 一種在個體中增加免疫反應之方法，該方法包括向該個體投與包含抗人類MARCO抗體或其抗原結合片段之組合物。
  126. 如請求項125之方法，其中該組合物包含結合至人類MARCO之SRCR結構域(SEQ ID NO: 384之殘基424-519)的抗體。
  127. 如請求項125或126之方法，其中該組合物包含如請求項11至118中任一項之經分離抗體或如請求項123之醫藥組合物。
  128. 如請求項127之方法，其中該抗體具有受體-配體阻斷活性。
  129. 如請求項125至128中任一項之方法，其中該增加之免疫反應為適應性免疫反應。
  130. 如請求項125至128中任一項之方法，其中該增加之免疫反應為先天性免疫反應。
  131. 如請求項125至130中任一項之方法，其中該增加之免疫反應包括細胞之至少一種細胞介素或趨化介素之表現與同型對照抗體相比有所增加，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
  132. 如請求項131之方法，其中該至少一種細胞介素或趨化介素包括以下中之至少一者：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL7R、IL-12、IL12-p70、IL-15、IL-18、IL-27、IP-10、IFN-γ、TNFα、MIP1-α、MIP1-β、MIP-2、CSF2、CSF3、G-CSF、M-CSF、CCL3、CCL4、CCL5、CCL20、CCL24、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、gro-α、MCP-1、MCP-3、LIF或伊紅趨素。
  133. 如請求項125至129中任一項之方法，其中該增加之免疫反應包括NK細胞活化、B細胞調控T細胞增殖、T細胞活化或T細胞分化與同型對照抗體相比有所增加，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
  134. 如請求項125至133中任一項之方法，其中在細胞接觸後，該抗體誘導在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導IL-2-STAT5信號傳導、NF-kB信號傳導、TLR信號傳導、黏附及運動信號傳導、細胞骨架重排信號傳導、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IL-6-JAK-STAT3信號傳導、SYK信號傳導、MAPK信號傳導、TPL2信號傳導、鈣信號傳導、IFNγ反應或IFNα反應。
  135. 如請求項125至134中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體降低細胞週期途徑、細胞存活、細胞黏附、Myc標靶途徑、E2F標靶途徑、缺氧、mTOR信號傳導途徑、PI3K-AKT信號傳導途徑、Src信號傳導途徑、PKC信號傳導途徑、上皮向間質轉化信號傳導途徑、氧化磷酸化或MAPK信號傳導途徑。
  136. 如請求項125至135中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導炎性體活化，如藉由IL-1β及/或IL-18分泌及/或吞噬作用所測定。
  137. 如請求項125至136中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導骨髓M2樣TAM再極化為M1樣TAM，及/或mMDSC再極化為促炎性單核球。
  138. 如請求項125至137中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、MHCII+巨噬細胞、MHCII 高單核球或MHCII 中單核球。
  139. 如請求項125至138中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加脾臟中之巨噬細胞、邊緣區巨噬細胞、濾泡B細胞及/或紅髓巨噬細胞。
  140. 如請求項125至139中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體減少TAM、腫瘤相關嗜中性球、漿B細胞、邊緣區B細胞、CD19+ B細胞、MHCII-單核球及/或MHCII-巨噬細胞。
  141. 如請求項125至140中任一項之方法，其中該抗體誘導增加之記憶免疫反應。
  142. 如請求項125至141中任一項之方法，其中該細胞為MARCO+細胞。
  143. 如請求項125至142中任一項之方法，其中該細胞為人類MARCO+細胞。
  144. 如請求項142或143之方法，其中該MARCO+細胞為單核球、單核球骨髓源性抑制細胞(mMDSC)或巨噬細胞。
  145. 如請求項144之方法，其中該巨噬細胞為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)或單核球源性巨噬細胞(MDM)。
  146. 如請求項125至145中任一項之方法，其中該抗體結合至MARCO+細胞之細胞表面上之MARCO。
  147. 如請求項125至146中任一項之方法，其中該個體為人類。
  148. 如請求項125至147中任一項之方法，其中該個體患有癌症。
  149. 如請求項148之方法，其中該癌症為實體癌。
  150. 如請求項148或149之方法，其中該癌症為液體癌。
  151. 如請求項148至150中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、肺小細胞癌、腎癌、肝癌、腎細胞癌、子宮頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、結腸癌、神經母細胞瘤、乳癌、三陰性乳癌、基底樣乳癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、小淋巴球性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、間皮瘤、胰臟癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、頭頸癌或頭頸鱗狀細胞癌(HNSC)。
  152. 如請求項151之方法，其中該癌症為結腸癌、乳癌、基底樣乳癌、卵巢癌或胃癌。
  153. 如請求項148至152中任一項之方法，其中與非腫瘤免疫細胞相比，MARCO以更高水準表現於腫瘤免疫細胞上。
  154. 如請求項148至153中任一項之方法，其中與非腫瘤免疫細胞相比，IL-10以更高水準表現於腫瘤免疫細胞上。
  155. 一種治療個體癌症之方法，該方法包括向該個體投與包含抗人類MARCO抗體或其抗原結合片段之組合物。
  156. 如請求項155之方法，其中該組合物包含結合至人類MARCO之SRCR結構域(SEQ ID NO: 384之殘基424-519)的抗體。
  157. 如請求項155或156之方法，其中該組合物包含如請求項1至118中任一項之抗體或如請求項123之醫藥組合物。
  158. 一種治療個體癌症之方法，該方法包括向該個體投與包含如請求項1至118中任一項之抗人類MARCO抗體或其抗原結合片段或如請求項123之醫藥組合物的組合物。
  159. 如請求項155至158中任一項之方法，其中該個體先前已接受、同時正接受或隨後將接受免疫療法。
  160. 如請求項159之方法，其中該免疫療法為以下中之至少一者：檢查點抑制劑；T細胞檢查點抑制劑；及抗PD1抗體。
  161. 如請求項160之方法，其中該免疫療法包括抗PD1抗體。
  162. 一種治療個體癌症之方法，該方法包括向該個體投與包含抗人類MARCO抗體或其抗原結合片段之組合物及免疫療法。
  163. 如請求項162之方法，其中該組合物包含結合至人類MARCO之SRCR結構域(SEQ ID NO: 384之殘基424-519)的抗體。
  164. 如請求項162或163之方法，其中該組合物包含如請求項1至118中任一項之抗體或如請求項123之醫藥組合物。
  165. 如請求項162至164中任一項之方法，其中該免疫療法為以下中之至少一者：檢查點抑制劑；T細胞檢查點抑制劑；及抗PD1抗體。
  166. 如請求項165之方法，其中該免疫療法包括抗PD1抗體。
  167. 如請求項155至190中任一項之方法，其中該個體為人類。
  168. 如請求項155至167中任一項之方法，其中該癌症為實體癌。
  169. 如請求項155至168中任一項之方法，其中該癌症為液體癌。
  170. 如請求項155至169中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、肺小細胞癌、腎癌、肝癌、腎細胞癌、子宮頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、結腸癌、神經母細胞瘤、乳癌、三陰性乳癌、基底樣乳癌、胃癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、小淋巴球性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、間皮瘤、胰臟癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、頭頸癌或頭頸鱗狀細胞癌(HNSC)。
  171. 如請求項170之方法，其中該癌症為結腸癌、乳癌、基底樣乳癌、卵巢癌或胃癌。
  172. 如請求項155至171中任一項之方法，其中與非腫瘤免疫細胞相比，MARCO以更高水準表現於腫瘤免疫細胞上。
  173. 如請求項155至172中任一項之方法，其中與非腫瘤免疫細胞相比，IL-10以更高水準表現於腫瘤免疫細胞上。
  174. 如請求項155至173中任一項之方法，其中與同型對照抗體相比，該抗體誘導增加之抗腫瘤記憶反應。
  175. 如請求項155至174中任一項之方法，其中與同型對照抗體相比，該投與增加該個體之免疫反應。
  176. 如請求項175之方法，其中該增加之免疫反應為適應性免疫反應。
  177. 如請求項175之方法，其中該增加之免疫反應為先天性免疫反應。
  178. 如請求項175至177中任一項之方法，其中該增加之免疫反應包括細胞之至少一種細胞介素或趨化介素之表現與同型對照抗體相比，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
  179. 如請求項178之方法，其中該至少一種細胞介素或趨化介素包括以下中之至少一者：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL7R、IL-12、IL12-p70、IL-15、IL-18、IL-27、IP-10、IFN-γ、TNFα、MIP1-α、MIP1-β、MIP-2、CSF2、CSF3、G-CSF、M-CSF、CCL3、CCL4、CCL5、CCL20、CCL24、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、gro-α、MCP-1、MCP-3、LIF或伊紅趨素。
  180. 如請求項175至179中任一項之方法，其中該增加之免疫反應包括NK細胞活化、B細胞調控T細胞增殖、T細胞活化或T細胞分化與同型對照抗體相比有所增加，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
  181. 如請求項175至180中任一項之方法，其中在細胞接觸後，該抗體誘導在一些實施例中，在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導IL-2-STAT5信號傳導、NF-kB信號傳導、TLR信號傳導、黏附及運動信號傳導、細胞骨架重排信號傳導、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IL-6-JAK-STAT3信號傳導、SYK信號傳導、MAPK信號傳導、TPL2信號傳導、鈣信號傳導、IFNγ反應或IFNα反應。
  182. 如請求項175至181中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體降低細胞週期途徑、細胞存活、細胞黏附、Myc標靶途徑、E2F標靶途徑、缺氧、mTOR信號傳導途徑、PI3K-AKT信號傳導途徑、Src信號傳導途徑、PKC信號傳導途徑、上皮向間質轉化信號傳導途徑、氧化磷酸化或MAPK信號傳導途徑。
  183. 如請求項175至182中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導炎性體活化，如藉由IL-1β及/或IL-18分泌及/或吞噬作用所測定。
  184. 如請求項175至183中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導骨髓M2樣TAM再極化為M1樣TAM，及/或mMDSC再極化為促炎性單核球。
  185. 如請求項175至184中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、MHCII+巨噬細胞、MHCII 高單核球或MHCII 中單核球。
  186. 如請求項175至185中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加脾臟中之巨噬細胞、邊緣區巨噬細胞、濾泡B細胞及/或紅髓巨噬細胞。
  187. 如請求項175至186中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體減少TAM、腫瘤相關嗜中性球、漿B細胞、邊緣區B細胞、CD19+ B細胞、MHCII-單核球及/或MHCII-巨噬細胞。
  188. 如請求項155至187中任一項之方法，其中該細胞為MARCO+細胞。
  189. 如請求項188之方法，其中該細胞為人類MARCO+細胞。
  190. 如請求項188或189之方法，其中該MARCO+細胞為單核球、單核球骨髓源性抑制細胞(mMDSC)或巨噬細胞。
  191. 如請求項190之方法，其中該巨噬細胞為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)或單核球源性巨噬細胞(MDM)。
  192. 如請求項155至191中任一項之方法，其中該抗體結合至MARCO+細胞之細胞表面上之MARCO。
  193. 一種使在細胞表面上表現MARCO之骨髓細胞失能的方法，該方法包括使該等骨髓細胞與抗人類MARCO抗體或其抗原結合片段接觸。
  194. 一種使在細胞表面上表現MARCO之骨髓細胞失能的方法，該方法包括使該等骨髓細胞與如請求項1至118中任一項之抗體或如請求項123之醫藥組合物接觸。
  195. 如請求項193或194之方法，其中該抗體藉由ADCC活性、CDC活性或ADCP活性中之至少一者使該等骨髓細胞失能，視情況其中該抗體藉由ADCC活性使該等骨髓細胞失能，視情況其中該抗體藉由CDC活性使 該等骨髓細胞失能，且視情況其中該抗體藉由ADCP活性使該等骨髓細胞失能。
  196. 如請求項193至195中任一項之方法，其中該骨髓細胞為MARCO+細胞。
  197. 如請求項196之方法，其中該骨髓細胞為人類MARCO+細胞。
  198. 如請求項193至197中任一項之方法，其中該骨髓細胞為單核球、單核球骨髓源性抑制細胞(mMDSC)或巨噬細胞。
  199. 如請求項198之方法，其中該巨噬細胞為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)或單核球源性巨噬細胞(MDM)。
  200. 如請求項193至199中任一項之方法，其中該等骨髓細胞為腫瘤內或脾臟骨髓細胞。
  201. 如請求項200之方法，其中該接觸係在活體外或活體內進行。
  202. 如請求項201之方法，其中該接觸係在個體活體內發生，視情況其中該個體患有癌症。
  203. 如請求項202之方法，其中該個體為人類。
  204. 如請求項202之方法，其中該癌症為實體癌。
  205. 如請求項202之方法，其中該癌症為液體癌。
  206. 如請求項202至205中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：肺癌、肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、肺小細胞癌、腎癌、肝癌、腎細胞癌、子宮頸癌、卵巢癌、結腸直腸癌、結腸癌、神經母細胞瘤、乳癌、三陰性乳癌、基底樣乳癌、胃癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、皮膚癌、淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、小淋巴球性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、間皮瘤、胰臟癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、頭頸癌或頭頸鱗狀細胞癌(HNSC)。
  207. 如請求項206之方法，其中該癌症為結腸癌、乳癌、基底樣乳癌、卵巢癌或胃癌。
  208. 如請求項194至207中任一項之方法，其中與同型對照抗體相比，該接觸增加該個體之免疫反應。
  209. 如請求項208之方法，其中該增加之免疫反應為適應性免疫反應。
  210. 如請求項208之方法，其中該增加之免疫反應為先天性免疫反應。
  211. 如請求項208至210中任一項之方法，其中該增加之免疫反應包括細胞之至少一種細胞介素或趨化介素之表現與同型對照抗體相比，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
  212. 如請求項211之方法，其中該至少一種細胞介素或趨化介素包括以下中之至少一者：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL7R、IL-12、IL12-p70、IL-15、IL-18、IL-27、IP-10、IFN-γ、TNFα、MIP1-α、MIP1-β、MIP-2、CSF2、CSF3、G-CSF、M-CSF、CCL3、CCL4、CCL5、CCL20、CCL24、CXCL1、CXCL3、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、gro-α、MCP-1、MCP-3、LIF或伊紅趨素。
  213. 如請求項208至212中任一項之方法，其中該增加之免疫反應包括NK細胞活化、B細胞調控T細胞增殖、T細胞活化或T細胞分化與同型對照抗體相比有所增加，視情況如藉由核酸或蛋白質分析法所量測。
  214. 如請求項208至213中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體誘導IL-2-STAT5信號傳導、NF-kB信號傳導、TLR信號傳導、黏附及運動信號傳導、細胞骨架重排信號傳導、經由NF-kB之TNFα信號傳導、IL-6-JAK-STAT3信號傳導、SYK信號傳導、MAPK信號傳導、TPL2信號傳導、鈣信號傳導、IFNγ反應或IFNα反應。
  215. 如請求項208至214中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體降低細胞週期途徑、細胞存活、細胞黏附、Myc標靶途徑、E2F標靶途徑、缺氧途徑、mTOR信號傳導途徑、PI3K-AKT信號傳導途徑、Src信號傳導途徑、PKC信號傳導途徑、上皮向間質轉化信號傳導途徑、氧化磷酸化或MAPK信號傳導途徑。
  216. 如請求項208至215中任一項之方法，其中在細胞接觸後，該抗體誘導炎性體活化，如藉由IL-1β及/或IL-18分泌及/或吞噬作用所測定。
  217. 如請求項208至216中任一項之方法，其中在細胞接觸後，該抗體誘導骨髓M2樣TAM再極化為M1樣TAM，及/或mMDSC再極化為促炎性單核球。
  218. 如請求項208至217中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、MHCII+巨噬細胞、MHCII 高單核球或MHCII 中單核球。
  219. 如請求項208至218中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體增加脾臟中之巨噬細胞、邊緣區巨噬細胞、濾泡B細胞及/或紅髓巨噬細胞。
  220. 如請求項208至219中任一項之方法，其中在細胞接觸後，與同型對照抗體相比，該抗體減少TAM、腫瘤相關嗜中性球、漿B細胞、邊緣區B細胞、CD19+ B細胞、MHCII-單核球及/或MHCII-巨噬細胞。
  221. 如請求項194至220中任一項之方法，其中該個體先前已接受、同時正接受或隨後將接受免疫療法。
  222. 如請求項221之方法，其中該免疫療法為以下中之至少一者：檢查點抑制劑；T細胞檢查點抑制劑；及抗PD1抗體。如請求項222之方法，其中該免疫療法包括抗PD1抗體。
  223. 一種測定來自個體之樣品中MARCO蛋白之表現水準的方法，其包括使該樣品與抗MARCO抗體接觸及進行免疫組織化學分析或可溶性MARCO分析。
  224. 如請求項223之方法，其中該分析為免疫組織化學分析，且該抗體包括RDM5、RDM9、PI-3010.15、PI-3010.25或PI-3030.41。
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