JP2022519378A - がん治療のためのｔ細胞の活性化方法 - Google Patents
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Abstract
本発明で提供するがんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞、すなわち、樹状細胞を通じてがん抗原に特異的なＴ細胞、好ましくは、メモリーＴ細胞の分化および増殖を迅速かつ効率的に誘導することができ、このように活性化したメモリーＴ細胞は、がん細胞の防御機構を避け、がんまたは腫瘍性の状態を治療するか、がんの再発、進行または転移を予防することができる。【選択図】図１
Description
本発明は、がんに特異的なエピトープ、前記エピトープがロードされた抗原提示細胞および前記抗原提示細胞によってがん治療のためのＴ細胞を活性化する方法に関するものである。
胃がんの発病は、全世界的には、特にアジアで高い発生率を示す悪性腫瘍として知られている。胃がんの発病原因には、多様に知られているが、代表的にエプスタイン・バール・ウイルス（ｅｐｓｔｅｉｎ ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ；ＥＢＶ）の感染によって生じるＥＢＶ関連胃がんと、胃細胞の遺伝子変異の蓄積によって発生する胃がん細胞抗原関連胃がんに分類することができる。現在、胃がんに対する治療策は、長い間がん組織の切開手術が最も効果的であると知られており、化学的療法および放射線治療も行われているが、胃がんを初期に発見できなかった場合は、完治が難しい疾病として知られている。また、様々な生物学的製剤（抗体、小分子）を通じて臨床試験が進められているが、依然として優れた臨床的効果を奏する治療剤は見つかっていない。
最近、患者由来の自己Ｔ細胞を用いたがん細胞に特異的なターゲット治療方法が、複数の機関で研究されており、キメラ抗原受容体（ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＣＡＲ）Ｔ細胞を用いたリンパ腫に対して、複数の機関で臨床試験を行った結果、優れた臨床効果と低い副作用が得られ、抗がん治療に新たな分野として脚光を浴びている。
患者由来のＴ細胞を用いると、細胞治療剤の最大の副作用である免疫反応の誘導が少なく、ドナーのＨＬＡタイプに対する制限がなくなるので、効果的で副作用のない治療法として知られてきた。現在まで抗がん治療の分野で最も多く使用されている細胞治療剤の種類としては、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞、ＣＡＲ－Ｔ細胞が知られている。ＮＫ細胞の場合は、細胞死滅効果を有しているが、抗原特異性がないため、様々な副作用を有する。樹状細胞の場合には、直接に細胞を死滅する機能がないのに対し、患者の体内のＴ細胞に抗原特異性を伝達して高い効率でＴ細胞のがん細胞特異性を付与することができるワクチン概念の治療剤となる。また、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、抗原特異性を通じて他の細胞を助ける役割を有しており、ＣＤ８＋Ｔ細胞の場合、抗原特異性および細胞死滅効果に最も優れた細胞として知られている。
しかし、現在まで使用されているか、開発されている細胞治療剤は、ほとんど限界点を有しており、臨床的効果が生じていない実情である。具体的には、がん細胞は、人体内の免疫反応を抑制する物質を自ら分泌するか、がん細胞に対する抗体の生成に必須的な抗原を提示できないようにするため、適切な免疫反応を起こすことができなくなる。
一方、樹状細胞は、人体の外部から入って来るか、内部で発生する抗原を感知する監視者の役割を果たすだけでなく、このように認識して吸収した抗原をもって免疫器官（二次リンパ器官）に迅速に移動し、抗原と反応するＴ細胞を含む免疫細胞に抗原を提示する、専門的な抗原提示細胞の役割を果たす。樹状細胞を用いた抗がん免疫治療ワクチンについては、様々な方法を通じて開発されてきており、生体外で生成された（ｅｘ ｖｉｖｏ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ）樹状細胞ワクチンと、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）の樹状細胞ワクチンに大きく分けることができる。生体内の樹状細胞ワクチンの場合、体内に存在する樹状細胞に抗原を直接伝達する方式である。また、生体外で生成された樹状細胞ワクチン方法の場合、患者のＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）から樹状細胞を分離し、分離された樹状細胞に提示する抗原を伝達し、これにより、樹状細胞が活性化した後、再び患者に注入し、注入された樹状細胞からＴ細胞への抗原が伝達されるようにする方法である。この方式の場合には、生体外で樹状細胞培養方法および抗原伝達方式が重要であり、現在、使用されている抗原提示方法では、提示する抗原のＤＮＡを、ウイルスやヌクレオフェクションを用いてトランスフェクションさせるか、樹状細胞をターゲットにする抗体に抗原を結合させて樹状細胞をターゲットにする抗原伝達が使用されている。
現在、樹状細胞ワクチンの最大の問題点としては、体内の深刻な慢性炎症現象、ワールブルク効果、免疫抑制サイトカイン、免疫抑制Ｔ細胞および樹状細胞などが存在するがんの微細環境の中で、効果的な抗がん免疫細胞の活性化が非常に難しいものとされている点である。
本発明の一目的は、エプスタイン・バール・ウイルス（ｅｐｓｔｅｉｎ ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ；ＥＢＶ）陽性がんに特異的なエピトープと、これを含むＴ細胞の活性化用組成物を提供しようとすることである。
本発明の他の目的は、本発明のエピトープがロードされたもので、がん治療のためのＴ細胞を活性化できる抗原提示細胞を提供しようとすることである。
本発明のもう一つの目的は、がん治療のためにエピトープがロードされた抗原提示細胞を製造する方法を提供しようとすることである。
本発明のもう一つの目的は、本発明のエピトープがロードされた抗原提示細胞によって、活性化したＴ細胞を提供しようとすることである。
本発明のもう一つの目的は、がん治療のためにＴ細胞を活性化する方法を提供しようとすることである。
本発明のもう一つの目的は、エピトープがロードされた抗原提示細胞を用いたがん治療方法を提供しようとすることである。
本発明のもう一つの目的は、エピトープがロードされた抗原提示細胞によって活性化したＴ細胞を用いたがん治療方法を提供しようとすることである。
しかし、本発明が解決しようとする技術的課題は、以上で言及した課題に制限されず、言及されていない他の課題は、下記の記載から当業界における通常の知識を有する者に明確に理解できるだろう。
本発明の一具現例によると、がんに特異的なエピトープ（腫瘍抗原エピトープ）に関するものである。
本発明で、前記「がんに特異的なエピトープ」は、がん細胞にのみ存在し、正常細胞には存在しないタンパク質抗原から由来したものである。本発明で、前記がんに特異的なエピトープは、Ｔ細胞受容体によって認識される少なくとも一つのエピトープを含むもので、好ましくは、エプスタイン・バール・ウイルス（ｅｐｓｔｅｉｎ ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ；ＥＢＶ）陽性がん細胞に存在するエピトープであって、前記ＥＢＶウイルスエピトープまたはがん細胞のエピトープを含んでもよいし、より好ましくは、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）陽性がん細胞の抗原であるエプスタイン・バール・ウイルス潜伏性膜タンパク質２（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ ｌａｔｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ２、ＬＭＰ２ａ）、エプスタイン・バール・核抗原１（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｔｉｇｅｎ １、ＥＢＮＡ－１）、または、これらのエピトープ（ｅｐｉｔｏｐｅ）であってもよい。
本発明で、前記「エプスタイン・バール・ウイルス潜伏性膜タンパク質２（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ ｌａｔｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ２、ＬＭＰ２ａ）」は、すべてのＩＩ型およびＩＩＩ型疾患／悪性腫瘍で発現されるいくつかのＥＢＶ遺伝子の一つであり、ＬＭＰ２ａは、Ｂ細胞－受容体シグナル伝達のネガティブメディエーターとして作用し、チロシンキナーゼの隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ）を通じて細胞の生存を促進させる膜貫通タンパク質に該当する。ＨＬＡ－Ａ２制限ペプチドは、生体外の個人の６０～７５％で検出可能なエピトープ特異的細胞傷害性Ｔリンパ球であり、潜伏性疾患で最も免疫優性であるＬＭＰエピトープである。ＣＬＧＧＬＬＴＭＶペプチドは、エピトープがＮＰＣおよびＨＬの患者から検査した生検で保存され、その他のＥＢＶ潜在性エピトープと同様に、免疫学的に脆弱であるので、ＮＰＣおよびＨＬの治療に対する潜在的なターゲットに該当する。
本発明で、前記「エプスタイン・バール・核抗原１（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ ｎｕｃｌｅａｒ ａｎｔｉｇｅｎ １、ＥＢＮＡ－１）」は、エプスタイン・バール・ウイルスに関連する多機能性、二量体ウイルスタンパク質に該当する。これは、すべてのＥＢＶ関連悪性腫瘍のみで発見されるＥＢＶタンパク質に該当する。これは、細胞がＥＢＶに感染したときに伴う状態の変形を維持するのに重要な役割をする。一方、ＥＢＮＡ－１は、タンパク質をアミノおよびカルボキシ末端ドメインに分離するグリシン－アラニン反復配列に該当する。このような配列は、タンパク質を安定化し、プロテアソーム関連分解（プロテアソーム分解）を防止し、抗原プロセッシングとＭＨＣクラスＩ－制限抗原の発現を損傷させる役割をする。したがって、前記ＥＢＮＡ－１は、ウイルス感染した細胞に対するＣＤ８－制限的細胞傷害性Ｔ細胞の反応を抑制する。前記ＥＢＮＡ－１は、すべての潜伏性プログラム（ｌａｔｅｎｃｙ ｐｒｏｇｒａｍｓ）でＱｐプロモーターによって発現され、潜伏性プログラムＩで唯一発現されるウイルスタンパク質に該当する。
本発明で、前記「エピトープ（ｅｐｉｔｏｐｅ）」は、正常的な非がん細胞または生殖細胞のようなリファレンスでは存在しないが、がん細胞では発見されるエピトープを称する。例えば、前記エピトープは１０ｍｅｒ～２０ｍｅｒ、好ましくは、１５ｍｅｒであってもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明で、前記エピトープとしては、ヒトの血液から抽出されたＴ細胞、好ましくは、メモリーＴ細胞が効能を有することができるように、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、β２－マイクログロブリン、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ３、ＨＬＡ－ＤＲＢ４、ＨＬＡ－ＤＲＢ５、ＨＬＡ－ＤＭ、ＨＬＡ－ＤＯＡおよびＨＬＡ－ＤＯＢ遺伝子座のうち少なくとも１つと結合親和性を示すことができ、その中でも、韓国人で最も多く発現しているＨＬＡタイプであって、例えば、ＨＬＡ－Ａ＊２４０２、ＨＬＡ－Ａ＊Ａ０２０１、ＨＬＡ－Ａ＊３３０３、ＨＬＡ－Ａ＊１１０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２０６、ＨＬＡ－Ａ＊３１０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５４０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８０１およびＨＬＡ－Ｂ＊３５０１のうち少なくとも一つと高い結合親和性を示すものであってもよい。
好ましくは、本発明において、前記エピトープとしては、ＨＬＡ－Ａ＊２４０２に対して高い結合親和性を有するものであり、配列番号１～３、配列番号７～９、配列番号１１～１５、配列番号１９～２１、配列番号２３～３９、配列番号４３～４５、配列番号４７～５１、配列番号５５～５７、配列番号５９～６３、配列番号６７～６９、配列番号７１～７５、配列番号７９～８１、配列番号８３～１１１、配列番号１１５～１１７、配列番号１１９～１２２のいずれか一つで表されるペプチドであるＬＭＰ２ａ抗原のエピトープであってもよいし； または、ＨＬＡ－Ａ＊３１０１に対して高い結合親和性を有するものであり、配列番号１２４～１２７、配列番号１２９～１４９、配列番号１５１～配列番号１５４、配列番号１５６～１５８、配列番号１６０～１６３、配列番号１６５～１６７、配列番号１６８～１７６、配列番号１７８～１８１、配列番号１８３～１９４および配列番号１９６～１９９のいずれか一つで表されるペプチドであるＥＢＮＡ－１抗原のエピトープであってもよい。
ただし、本発明において、前記エピトープ－ＨＬＡ親和度を測定する方法は、エピトープが特定のＨＬＡ対立形質に結合するかを予測するために、ＮｅｔＭＨＣ３．４（ＵＲＬ：ｗｗｗ．ｃｂｓ．ｄｔｕ．ｄｋ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ＮｅｔＭＨＣ－３．４／）を使用してもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明で、前記「ＨＬＡ」または「ヒト白血球抗原」は、免疫系の調節の原因となる細胞の表面上でＭＨＣ（主要組織適合性複合体）タンパク質をコードするヒトの遺伝子を称する。「ＨＬＡ－Ｉ」または「ＨＬＡクラスＩ」は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、β２－マイクログロブリン遺伝子座を含むヒトＭＨＣクラスＩ遺伝子を称する。「ＨＬＡ－ＩＩ」または「ＨＬＡクラスＩＩ」は、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ３、ＨＬＡ－ＤＲＢ４、ＨＬＡ－ＤＲＢ５、ＨＬＡ－ＤＭ、ＨＬＡ－ＤＯＡおよびＨＬＡ－ＤＯＢ遺伝子座を含むヒトＭＨＣクラスＩＩ遺伝子を称する。
本発明で、前記がんとしては、エプスタイン・バール・ウイルス（ｅｐｓｔｅｉｎ ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ；ＥＢＶ）陽性がんであって、ＥＢＶ陽性胃がん、ＥＢＶ陽性子宮頸がん、ＥＢＶ陽性バーキットリンパ腫、ＥＢＶ陽性Ｔ細胞リンパ腫、ＥＢＶ陽性乳がん、ＥＢＶ陽性平滑筋肉腫（ｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａｓ）、ＥＢＶ陽性平滑筋腫瘍（ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｔｕｍｏｒｓ）、ＥＢＶ陽性ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ＥＢＶ陽性鼻咽頭がんまたはＥＢＶ陽性移植後リンパ細胞増殖性疾患（ＰＴＬＤ）であってもよいが、好ましくは、ＥＢＶ陽性胃がんであり得る。
本発明の他の具現例によると、本発明で提供するがんに特異的なエピトープ（腫瘍抗原エピトープ）として、好ましくは、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）陽性がん細胞の抗原であるＬＭＰ２ａまたはＥＢＮＡ－１のエピトープをコードする核酸分子に関するものである。
本発明の核酸分子は、本発明で提供するポリペプチドのアミノ酸配列を当業者に知られているように、ポリヌクレオチド配列に翻訳した核酸分子をいずれも含む。したがって、ＯＲＦ（ｏｐｅｎ ｒｅａｄｉｎｇ ｆｒａｍｅ）による様々なポリヌクレオチド配列が製造されることができ、これも、すべて本発明の核酸分子に含まれる。
本発明のもう一つの具現例によると、本発明で提供する前記単離された核酸分子が挿入された発現ベクターを提供する。
本発明で、前記「ベクター」は、ある核酸分子が連結された他の核酸を輸送できる前記核酸分子である。ベクターの一つの類型は、追加的なＤＮＡセグメントをライゲーションすることができる円形二本鎖ＤＮＡを称する「プラスミド」である。もう一つの類型のベクターは、ファージベクターである。もう一つの類型のベクターは、ウイルス性ベクターであり、追加的なＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲーションすることができる。あるベクターは、これらが流入した宿主細胞で自律的な複製が可能である（例えば、バクテリア性ベクターは、バクテリア性複製起源を有するエピソーム哺乳類ベクター）。その他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳類ベクター）は、宿主細胞に流入され、宿主細胞のゲノムに統合されることができ、そうすると、宿主ゲノムと共に複製される。それだけではなく、あるベクターは、これらが動作するために連結された遺伝子の発現を指示することができる。このようなベクターは、本願において、「組換え発現ベクター」または単に「発現ベクター」と命名される。一般的に、組換えＤＮＡ技法で有用な発現ベクターは、時にプラスミドの形態で存在する。本明細書において、「プラスミド」と「ベクター」とは、プラスミドがベクターのうち最も一般的に使用される形態であるため、相互交換して使用することができる。
本発明で、前記発現ベクターの具体的な例としては、商業的に広く使用されるｐＣＤＮＡベクター、Ｆ、Ｒ１、ＲＰ１、Ｃｏｌ、ｐＢＲ３２２、ＴｏＬ、Ｔｉベクター；コスミド；ラムダ、ラムドイド（ｌａｍｂｄｏｉｄ）、Ｍ１３、Ｍｕ、ｐ１ Ｐ２２、Ｑμ、Ｔ－ｅｖｅｎ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ７などのファージ；植物ウイルスからなる群から選択されてもよいが、これらに制限されるものではなく、当業者に発現ベクターとして知られているすべての発現ベクターは、本発明に使用可能であり、発現ベクターを選択する際には目的とする宿主細胞の性質に従う。宿主細胞へのベクター導入時にリン酸カルシウムトランスフェクション、ウイルス感染、ＤＥＡＥ－デキストラン調節トランスフェクション、リポフェクタミントランスフェクションまたはエレクトロポレーション法によって行われてもよいが、これに限定されるものではなく、当業者は、使用する発現ベクターおよび宿主細胞に適合した導入方法を選択して用いることができる。好ましくは、ベクターは一つ以上の選別マーカーを含有するが、これに限定されず、選別マーカーを含まないベクターを用いて生産物を生産するか否かによって選別が可能である。選別マーカーの選択は、目的とする宿主細胞によって選別され、これは、既に当業者に知られている方法を用いるので、本発明はこれに関しては制限しない。
本発明の核酸分子を、精製を容易にするために、タグ配列を発現ベクター上に挿入して融合させることができる。前記タグとしては、ヘキサヒスチジンタグ、ヘマグルチニンタグ、ｍｙｃタグ、または、ｆｌａｇタグを含むが、これらに限定されるものではなく、当業者に知られている精製を容易にするタグはいずれも、本発明で利用可能である。
本発明のもう一つの具現例によると、本発明で提供する前記発現ベクターがトランスフェクションされた宿主細胞を提供する。
本発明で、前記「宿主細胞」には、ポリペプチドインサートを組み込むためのベクター（等）のレシピエントであるか、レシピエントであった個別の細胞または細胞培養物が含まれる。宿主細胞には、単一の宿主細胞の子孫が含まれ、前記子孫は、自然的、偶発的、または、意図的な突然変異から、必ず元の母細胞と全く同一（形態学上、または、ゲノムＤＮＡ相補体で）ではないこともある。宿主細胞には、本願のポリペプチド（等）で、体内で形質注入された細胞が含まれる。
本発明で、前記宿主細胞としては、哺乳動物、植物、昆虫、菌類または細胞性起源の細胞を含んでもよいし、例えば、大腸菌、ストレプトミセス、ネズミチフス菌などのバクテリア細胞；酵母細胞、ピキア・パストリスなどの菌類細胞；ショウジョウバエ、スポドプテラＳｆ９細胞などの昆虫細胞；ＣＨＯ（中国ハムスター卵巣細胞、Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ ｃｅｌｌｓ）、ＳＰ２、／０（マウス骨髄腫）、ヒトのリンパ芽球（Ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｏｉｄ）は、ＣＯＳ、ＮＳＯ（マウス骨髄腫）、２９３Ｔ、ボウメラノーマ細胞、ＨＴ－１０８０、ＢＨＫ（ベビーハムスター腎臓細胞、Ｂａｂｙ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｋｉｄｎｅｙ ｃｅｌｌｓ）、ＨＥＫ（ヒト胎児腎細胞、Ｈｕｍａｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ ｃｅｌｌｓ）、または、ＰＥＲＣ．６（ヒト網膜細胞）の動物細胞；または、植物細胞であってもよいが、これらに制限されるものではなく、当業者に知られている宿主細胞として使用可能な細胞がいずれも利用可能である。
本発明のもう一つの具現例によると、本発明で提供するがんに特異的なエピトープ（腫瘍抗原エピトープ）、これをコードする核酸分子、前記核酸分子が挿入された発現ベクターまたは前記発現ベクターが形質転換された宿主細胞を含むＴ細胞の活性化用組成物に関するものである。
本明細書で使用されているように、「Ｔ細胞の活性化」は、少なくとも一つの腫瘍抗原ペプチドを認識するＴ細胞受容体を有する、単一クローン（例えば、同一のＴＣＲをコードする）、または、多クローン（例えば、異なるＴＣＲをコードするクローンを有する）Ｔ細胞集団を称する。活性化したＴ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、制御性Ｔ細胞およびメモリーＴ細胞からなる群から選択される１種以上を含むが、これに限定されないＴ細胞の一つ以上の亜型を含有してもよいが、好ましくは、メモリーＴ細胞であり得る。
本発明で、前記活性化したＴ細胞は、がん細胞の防御機構を避け、がんまたは腫瘍性の状態を治療するか、がんの再発、進行または転移を予防することができる。
本発明のもう一つの具現例によると、本発明で提供するがんに特異的なエピトープ（腫瘍抗原エピトープ）がロードされた抗原提示細胞（ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ、ＡＰＣ）に関するものである。
本発明で、前記抗原提示細胞は、樹状細胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ、ＤＣ）、Ｂ細胞およびマクロファージのうち１種以上を含んでもよいが、好ましくは、樹状細胞であってもよい。
本発明で、前記抗原提示細胞は、個体から分離されたものであってもよい。
本発明で、前記「樹状細胞」は、リンパ性または非リンパ性組織で発見される形態学的に類似している細胞類型の様々な集団の構成員である。このような細胞は、これらの独特の形態および抗原ペプチドをＴ細胞に提示するタンパク質である表面のクラスＩおよびクラスＩＩＭＨＣ分子の高い発現水準を特徴とする。ＤＣ、他のＡＰＣおよびＴ細胞は、末梢血から由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のように、容易に末梢血から、そして多数の組織供給源から単離されるか、由来（例えば、分化）されることができる。
本発明で、前記抗原提示細胞は、がん抗原に特異的なＴ細胞、好ましくは、メモリーＴ細胞の分化および増殖を誘導し、がん細胞の防御機構を避け、がんまたは腫瘍性の状態を治療するか、がんの再発、進行または転移を予防することができる。
本発明のもう一つの具現例によると、本発明で提供するがんに特異的なエピトープ（腫瘍抗原エピトープ）； および樹状細胞に特異的な抗体、または、その断片を含む融合タンパク質に関するものである。
本発明で提供する融合タンパク質は、樹状細胞に、本発明で提供するがんに特異的なエピトープがロードできるようにする。
本発明で、前記樹状細胞に特異的な抗体としては、樹状細胞のＤＣＩＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２９、ＣＤ３１、ＣＤ４０、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＭＲＦ－４４、ＣＭＲＦ－５６、ＤＣＩＲ、ＤＣ－ＡＳＰＧＲ、ＣＬＥＣ－６、ＣＤ４０、ＢＤＣＡ－２、ＭＡＲＣＯ、ＤＥＣ－２０５、Ｃｌｅｃ９Ａ、３３Ｄ１、マンノース受容体（ｍａｎｎｏｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ランゲリン（Ｌａｎｇｅｒｉｎ）、ＤＥＣＴＩＮ－１、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＩＦＮ－γ受容体、ＩＬ－２受容体、ＩＣＡＭ－１、Ｆｃγ受容体、ＬＯＸ－１、または、ＡＳＰＧＲに特異的な抗体であってもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明の融合タンパク質において、前記がんに特異的なエピトープは、前記樹状細胞に特異的な抗体、または、その断片にコンジュゲートされたものであってもよい。ここで、前記「コンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）」とは、２つの部分を共に結合させて形成された任意の物質をいう。本発明に係る代表的な接合体は、抗原と抗体およびＴＬＲ効能剤を共に結合させて形成されたものを含む。用語「コンジュゲーション（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）」は、接合体を形成する工程をいい、一般的に、物理的カップリング、例えば、共有結合、同時－配位共有結合、または、第２結合力、例えば、ファンデルワールス結合力（Ｖａｎｄｅｒ Ｗａａｌｓ ｂｏｎｄｉｎｇ ｆｏｒｃｅ）をいう。抗原を抗体に連結させる工程は、また、ドッケリン－コヘシン会合（ｄｏｃｋｅｒｉｎ－ｃｏｈｅｓｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）のような非共有結合性会合［（Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕらの米国特許公報第２０１００１３５９９４号、本願に参照として引用された部分に関連する］を通じて、または、ペプチドまたは化学的結合を形成することにより、直接的な化学的連結によって行うことができる。
本発明のもう一つの具現例によると、本発明で提供するがんに特異的なエピトープ（腫瘍抗原エピトープ）がロードされた抗原提示細胞を製造する方法に関するものである。
本発明で、前記抗原提示細胞は、樹状細胞、Ｂ細胞およびマクロファージのうち１種以上を含んでもよいが、好ましくは、樹状細胞であってもよい。
本発明で、前記樹状細胞（例えば、未成熟樹枝状細胞）は、自己供給源、すなわち、目的とする個体由来を含む様々な供給源から得ることができ、好ましくは、末梢血由来の末梢血単核細胞（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ；ＰＢＭＣ）からも得ることができ、より好ましくは、個体由来のＰＢＭＣから単核球を分離し、複数のサイトカインと接触させることにより得ることができる。ここで、前記単核球の樹状細胞への分化を誘導するサイトカインの種類は、特に制限しないが、例えば、ＧＭ－ＣＳＦとＩＬ－４のうち１種以上を含んでもよい。
本発明で、前記「目的とする個体」とは、がんが発病しているか、発病する可能性が高い個体を意味する。
本発明で、前記のように抗原提示細胞が準備されると、前記抗原提示細胞に、本発明のがんに特異的なエピトープをロードすることができる。一般的に、未成熟樹状細胞は、食作用や受容体を介する細胞内取り込み（エンドサイトーシス）を通じて抗原を捕獲し、細胞内の一連の過程を通じて抗原を加工した後、ＭＨＣに抗原ペプチドを積載してＴリンパ球に提示することになる。抗原を加工する過程と共に樹状細胞はさらに成熟し、食作用と細胞内取り込みに使用される受容体を失い、ＭＨＣクラスＩ、ＩＩ、補助刺激分子、細胞癒着分子の発現が増加して、新しいケモカイン受容体を発現して周辺のリンパ節のＴリンパ球が豊富な領域に移動し、Ｔリンパ球に抗原を提示することにより、Ｔリンパ球の免疫反応を引き起こすことになる。
本発明の一例として、前記がんに特異的なエピトープを前記抗原提示細胞にロードするためには、前記抗原提示細胞を本発明のがんに特異的なエピトープと接触させてもよいし、好ましくは、前記抗原提示細胞（例えば、未成熟樹状細胞）に、または、ＰＢＭＣに含まれるかそこから由来した（例えば、分化した）抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）に、本発明の前記がんに特異的なエピトープをパルス（ｐｕｌｓｉｎｇ）するステップを行ってもよい。本技術分野において知られているように、パルスは、細胞（例えば、樹状細胞）を、本発明のがんに特異的なエピトープペプチドを含有する溶液と混合し、続いて、任意に混合物から前記がんに特異的なエピトープを除去する工程を表す。本発明では、前記未成熟樹状細胞をがんに特異的なエピトープと接触させる際に、Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ受容体作用剤を処理して未成熟樹状細胞の集団の成熟をさらに誘導することができる。このとき、例示的なＴＬＲ作用剤には、ポリＩＣ、ＭＡＬＰおよびＲ８４８が含まれるが、これに限定されない。
本発明の他の例示として、前記がんに特異的なエピトープを前記抗原提示細胞にロードするためには、前記がんに特異的なエピトープをコードする核酸分子が挿入された発現ベクター、好ましくは、プラスミドで前記抗原提示細胞をヌクレオフェクションさせてもよい。ここで、前記ヌクレオフェクション時に、例えばＡｍａｘａ（商標）ヌクレオフェクションシステム、または、ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ（商標）ヌクレオフェクションシステムを含めた本分野におけるいかなる有用な手段によって発生され得る。
本発明のもう一つの例示としては、前記がんに特異的なエピトープを前記抗原提示細胞にロードするためには、本発明で提供する前記がんに特異的なエピトープ； および樹状細胞に特異的な抗体、または、その断片を含む融合タンパク質を使用して行われてもよい。
本発明のもう一つの具現例によると、本発明で提供する抗原提示細胞によって活性化したＴ細胞に関するものである。
本発明で、前記Ｔ細胞は、個体から分離されたものであってもよい。
本発明で、前記Ｔ細胞は、腫瘍抗原ペプチドを認識するＴ細胞受容体を有する、単一クローン（例えば、同一のＴＣＲをコードする）、または、多クローン（例えば、異なるＴＣＲをコードするクローンを有する）Ｔ細胞集団を称するもので、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、制御性Ｔ細胞およびメモリーＴ細胞からなる群から選択された１種以上を含んでもよいし、これに限定されないＴ細胞の一つ以上の亜型を含有してもよいが、好ましくは、メモリーＴ細胞であってもよい。
本発明で、前記「メモリーＴ細胞（ｍｅｍｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ）」は、これらの特異的抗原と以前に遭遇して反応したＴ細胞または活性化したＴ細胞から分化したＴ細胞である。腫瘍に特異的なメモリーＴ細胞は、総Ｔ細胞量の小さい部分を構成するが、これらは個体の生涯の間で、腫瘍細胞の監視に重要な機能を果たす。腫瘍に特異的なメモリーＴ細胞は、これらの特定の腫瘍抗原を発現する腫瘍細胞に遭遇すると、メモリーＴ細胞は、直ちに活性化してクローン拡大される。活性化し増殖されたＴ細胞は、エフェクターＴ細胞に分化し、高効率で腫瘍細胞を殺す。メモリーＴ細胞は、Ｔ細胞の長期的な腫瘍抗原特異的反応を確立して維持するのに重要である。本発明で活性化してＴ細胞、好ましくは、活性化したメモリーＴ細胞は、がん細胞の抗原を特異的に認識し、がん細胞の防御機構を避け、がんまたは腫瘍性の状態を治療するか、がんの再発、進行または転移を予防することができる。
本発明のもう一つの具現例によると、本発明で提供する抗原提示細胞（Ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ、ＡＰＣ）によってＴ細胞を活性化する方法に関するものである。
本発明で、前記Ｔ細胞の活性化のためには、前記Ｔ細胞を、本発明のがんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞と共同培養してもよい。
本発明で、前記Ｔ細胞は、自己供給源、すなわち、目的とする個体由来を含む様々な供給源から得てもよいし、好ましくは、末梢血由来の末梢血単核細胞（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ、ＰＢＭＣ）から得られてもよいし、より好ましくは、前記末梢血単核細胞の非付着性の部分から得てもよい。本発明の一例として、前記ＰＢＭＣの非付着性の部分が末梢血液サンプルの密度勾配遠心分離によって得られてもよいし、これを抗ＣＤ３抗体（例えば、ＯＫＴ３）があってもなくても、少なくとも一つのサイトカイン（例えば、ＩＬ－２）と共に培養して得てもよい。
本発明で、前記Ｔ細胞は、腫瘍抗原ペプチドを認識するＴ細胞受容体を有する、単一クローン（例えば、同一のＴＣＲをコードする）、または、多クローン（例えば、異なるＴＣＲをコードするクローンを有する）Ｔ細胞集団を称するもので、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、制御性Ｔ細胞およびメモリーＴ細胞からなる群から選択された１種以上を含んでもよいし、これに限定されないＴ細胞の一つ以上の亜型を含有してもよいが、好ましくは、メモリーＴ細胞であってもよい。
また、本発明で、前記Ｔ細胞および前記抗原提示細胞は、同じ個体、例えば、がん、好ましくは、ＥＢＶ陽性がんを患っている個体（例えば、低等級～中間等級がん）から由来してもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明で、前記Ｔ細胞の活性化のために、前記Ｔ細胞は、本発明の抗原提示細胞と１、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８または３０日のいずれか一つ以上の間共同培養されてもよいし、好ましくは、１日～２１日、１日～１４日、２日～１０日、２日～５日、２日～５日、３日、５日、７日、１０日、１４日、１６日、１８日または２１日の間共同培養されてもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明で、前記Ｔ細胞と本発明の抗原提示細胞との共同培養時に、１種以上のサイトカインを添加してＴ細胞の活性化、成熟および／または増殖を促進し、以降のメモリーＴ細胞への分化のためにＴ細胞をプライミングすることができる。このようなステップで使用できる例示的なサイトカインには、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン－２１（ＩＬ－２１）、または、これらの組み合わせなどが含まれるが、これに限定されない。
また、本発明では、前記Ｔ細胞と本発明の抗原提示細胞との共同培養時に、サイトカインおよび免疫グロブリン重鎖の不変部を含む融合タンパク質を添加して、Ｔ細胞の活性化、成熟および／または増殖を促進し、以降のメモリーＴ細胞への分化のためにＴ細胞をプライミングすることができる。ここで、前記サイトカインとしては、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、ＩＬ－１８、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、または、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）であってもよいが、これらに制限されるものではない。また、前記免疫グロブリン重鎖の不変部は、免疫グロブリンヒンジ部および任意にＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメインおよびＣＨ４ドメイン、または、その配合物で構成された群から選択された免疫グロブリン重鎖の不変部領域であってもよいが、これらに制限されるものではない。また、前記免疫グロブリン重鎖の不変部は、ＩｇＡ（Ｉｇα）、ＩｇＤ（Ｉｇδ）、ＩｇＥ（Ｉｇε）、ＩｇＧ（Ｉｇγ）およびＩｇＭ（Ｉｇμ）であって、当業界で呼ばれる任意の５つの免疫グロブリンクラスに属する免疫グロブリンから由来してもよいが、好ましくは、ＩｇＧクラスから由来した免疫グロブリン重鎖の不変部であってもよい。
また、本発明で、前記Ｔ細胞と本発明の抗原提示細胞との共同培養時に、メモリーＴ細胞で高く発現する細胞表面タンパク質と結合するリガンド；および免疫グロブリン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）重鎖の不変部を含む融合タンパク質を添加して、Ｔ細胞の活性化、成熟および／または増殖を促進し、以降のメモリーＴ細胞への分化のためにＴ細胞をプライミングすることができる。ここで、前記メモリーＴ細胞で高く発現する細胞の表面タンパク質としては、ＣＤ２７、ＣＸＣＲ３またはＣＤ６２Ｌであってもよい。前記ＣＤ２７に結合できるリガンドとしては、ＣＤ７０であってもよいし、ＣＸＣＲ３に結合できるリガンドは、ＣＸＣＲ９またはＣＸＣＲ１０であってもよいし、前記ＣＤ６２Ｌに結合できるリガンドは、ＧｌｙＣＡＭ－１、ＣＤ３４、ＭａｄＣＡＭ－１またはＰＳＧＬ－１であってもよいが、これらに制限されるものではない。また、前記免疫グロブリン重鎖の不変部は、ＩｇＡ（Ｉｇα）、ＩｇＤ（Ｉｇδ）、ＩｇＥ（Ｉｇε）、ＩｇＧ（Ｉｇγ）およびＩｇＭ（Ｉｇμ）であって、当業界で呼ばれる任意の５つの免疫グロブリンクラスに属する免疫グロブリンから由来してもよいが、好ましくは、ＩｇＧクラスから由来した免疫グロブリン重鎖の不変部であってもよい。
本発明のもう一つの具現例によると、本発明で提供するがんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞を有効成分として含む免疫治療剤に関するものである。本発明に係る免疫治療剤は、免疫反応を増加させるか、特定の病気に、例えば、がんの治療または予防に好ましい免疫反応の一部を選択的に上昇させることができる。
本発明のもう一つの具現例によると、本発明で提供するがんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞；および／または活性化したＴ細胞を有効成分として含む抗がんワクチン、または、がんの予防または治療用医薬組成物に関するものである。
本発明で、前記「がん」は、哺乳類で典型的に調節できない細胞の成長として特徴付けられた生理的状態を示すか、称する。本発明で、予防、改善または治療の対象となるがんは、エプスタイン・バール・ウイルス（ｅｐｓｔｅｉｎ ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ；ＥＢＶ）陽性がんであって、ＥＢＶ陽性胃がん、ＥＢＶ陽性子宮頸がん、ＥＢＶ陽性バーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ＥＢＶ陽性Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ）、ＥＢＶ陽性乳がん、ＥＢＶ陽性平滑筋肉腫（ｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａｓ）、ＥＢＶ陽性平滑筋腫瘍（ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｔｕｍｏｒｓ）、ＥＢＶ陽性ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ＥＢＶ陽性鼻咽頭がんまたはＥＢＶ陽性移植後リンパ細胞増殖性疾患（ＰＴＬＤ）であってもよいが、好ましくは、ＥＢＶ陽性胃がんであってもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明で提供する前記抗原提示細胞は、ＥＢＶ陽性がん抗原に特異的なＴ細胞、好ましくは、メモリーＴ細胞の分化および増殖を誘導することができ、このように活性化したメモリーＴ細胞は、がん細胞の防御機構を避け、がんまたは腫瘍性の状態を治療するか、がんの再発、進行または転移を予防することができる。
本発明に係る抗がんワクチンは一回投与することにより行われる免疫化方法と、連続投与することにより行われる免疫化方法をいずれも含むことができる。
本発明で、「予防」は、本発明の医薬組成物を用いて、がんの症状を遮断するか、その症状を抑制または遅延させるすべての行為であれば、制限なく含むことができる。
また、本発明で、「治療」は、本発明の医薬組成物を用いて、がんの症状が好転するか、有利になるすべての行為であれば、制限なく含むことができる。
本発明で、前記医薬組成物は、カプセル、錠剤、顆粒、注射剤、軟膏剤、粉末または飲料の形態であることを特徴とすることができ、前記医薬組成物は、ヒトを対象とすることを特徴とすることができる。
本発明で、前記医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、それぞれ通常の方法によって散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液などの経口型剤形、外用剤、坐剤および滅菌注射溶液の形態に剤形化して使用することができる。本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を含むことができる。薬学的に許容される担体は、経口投与時には、結合剤、滑沢剤、崩解剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などを使用することができ、注射剤の場合には、緩衝剤、保存剤、無痛化剤、可溶化剤、等張化剤、安定化剤などを混合して使用することができ、局所投与用の場合には、基剤、賦形剤、潤滑剤、保存剤などを使用することができる。本発明の医薬組成物の剤形は、上述のような薬剤学的に許容される担体と混合して多様に製造することができる。例えば、経口投与時には、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒ）、サスペンション、シロップ、ウェーハなどの形態で製造されることができ、注射剤の場合には、単位投薬アンプルまたは多数回投薬形態で製造することができる。その他、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、徐方形製剤などに剤形化することができる。
一方、製剤化に適合した担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、でん粉、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートまたは鉱物油などが使用することができる。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含むことができる。
本発明で、前記医薬組成物の投与経路は、これらに限定されるものではないが、口腔、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、軽膜内、心臓内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸管、局所、舌下または直腸が含まれる。経口または非経口投与が好ましい。
本発明で、前記「非経口」とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、軽膜内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、また、直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。
本発明の前記医薬組成物は、使用された特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、定食、投与時間、投与経路、排出率、薬物配合および予防または治療される特定の疾患の重症を含む様々な要因によって多様に変化することができ、前記医薬組成物の投与量は、患者の状態、体重、病気の程度、薬務の形態、投与経路および期間によって異なるが、当業者によって適切に選択することができ、１日に０．０００１～５０ｍｇ／ｋｇまたは０．００１～５０ｍｇ／ｋｇで投与されてもよい。投与は、１日に一度投与してもよいし、数回に分けて投与してもよい。前記投与量は、如何なる面からも、本発明の範囲を限定するものではない。本発明に係る医薬組成物は、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤に剤形化することができる。
本発明の他の具現例によると、がんを予防または治療するために、目的とする個体に、本発明で提供するがんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞；および／または活性化したＴ細胞を投与するステップを含む、がんの予防または治療方法に関するものである。
本発明で、前記がんは、エプスタイン・バール・ウイルス（ｅｐｓｔｅｉｎ ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ；ＥＢＶ）陽性がんであって、ＥＢＶ陽性胃がん、ＥＢＶ陽性子宮頸がん、ＥＢＶ陽性バーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ＥＢＶ陽性Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ）、ＥＢＶ陽性乳がん、ＥＢＶ陽性平滑筋肉腫（ｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａｓ）、ＥＢＶ陽性平滑筋腫瘍（ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｔｕｍｏｒｓ）、ＥＢＶ陽性ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ＥＢＶ陽性鼻咽頭がんまたはＥＢＶ陽性移植後リンパ細胞増殖性疾患（ＰＴＬＤ）であってもよいが、好ましくは、ＥＢＶ陽性胃がんであってもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明で提供するがんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞または活性化したＴ細胞の投与量、スケジュールおよび投与経路は、個体の大きさおよび条件に応じて、そして、標準薬剤学的な慣行により決定される。例示的な投与経路は、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、血管内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、脊髄腔内または経皮を含む。
個体に投与される細胞の容量は、例えば、投与される細胞の特定の類型、投与経路および治療されるがんの特定の種類および病期によって異なり得る。前記の量は重篤な毒性または有害事例がなく、がんに対する治療反応のような目的とする反応をもたらすのに十分でなければならない。一部の実施形態において、投与される活性化したＴ細胞または抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）の量は、治療的有効量である。一部の実施形態において、細胞（例えば、がんに特異的なエピトープがロードされた樹状細胞または活性化したＴ細胞）の量は、治療前の同じ個体における対応する腫瘍の大きさ、がん細胞の数または腫瘍の成長速度と比較し、または、治療を受けていない他の個体における対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％のいずれか一つほど腫瘍の大きさを減少させるか、がん細胞の数を減少させるか、腫瘍の成長速度を減少させるに十分な量である。精製された酵素を使用した試験管内の検定、細胞ベースの検定、動物モデルまたは人体実験のような標準方法を使用して効果の規模を測定することができる。
本発明の一実施形態において、本発明のがんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）は、１×１０５～５×１０５、５×１０５～１×１０６、１×１０６～２×１０６、２×１０６～３×１０６、３×１０６～４×１０６、４×１０６～５×１０６、５×１０６～６×１０６、６×１０６～７×１０６、７×１０６～８×１０６、８×１０６～１×１０８、１×１０６～３×１０６、３×１０６～５×１０６、５×１０６～７×１０６、２×１０６～４×１０６、１×１０６～５×１０６または５×１０６～１×１０７個のうちのいずれか一つの細胞／個体の投与量で投与されてもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明の他の実施形態において、本発明のがんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）は、１×１０４～５×１０４、５×１０４～１×１０５、１×１０５～２×１０５、２×１０５～４×１０５、４×１０５～６×１０５、６×１０５～８×１０５、８×１０５～１×１０６、１×１０６～２×１０６、２×１０６～１×１０７、１×１０４～１×１０５、１×１０５～１×１０６、１×１０６～１×１０７、１×１０４～１×１０６または１×１０５～１×１０７個のうちのいずれか一つの細胞／ｋｇの投与量で投与されてもよいが、これらに制限されるものではない。
また、本発明の一実施形態において、本発明の活性化したＴ細胞は、１×１０８～５×１０８、５×１０８～９×１０８、９×１０８～１×１０９、１×１０９～２×１０９、２×１０９～３×１０９、３×１０９～４×１０９、４×１０９～５×１０９、５×１０９～６×１０９、６×１０９～１×１０１０、１×１０９～３×１０９、３×１０９～５×１０９、５×１０９～７×１０９、７×１０９～１×１０１０、１×１０９～５×１０９、５×１０９～１×１０１０、３×１０９～７×１０９、１×１０１０～１．５×１０１０、１×１０１０～２×１０１０または１×１０９～１×１０１０個のうちのいずれか一つの細胞／個体の投与量で投与されてもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明の他の実施形態において、本発明の活性化したＴ細胞は、１×１０７～１×１０８、１×１０８～２×１０８、２×１０８～４×１０８、４×１０８～６×１０８、６×１０８～８×１０８、８×１０８～１×１０９、１×１０９～２×１０９、２×１０９～４×１０９、４×１０９～１×１０１０、２×１０８～６×１０８、６×１０８～１×１０９、１×１０８～２×１０８、２×１０８～２×１０９、１×１０７～１×１０８、１×１０８～１×１０９、１×１０９～１×１０１０または１×１０７～１×１０９個のうちいずれか一つの細胞／ｋｇの投与量で投与されてもよいが、これに制限されるものではない。
本発明で、前記がんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）および／または活性化したＴ細胞の投与時に、ヒト血清アルブミンのような安定化剤、または、賦形剤が共に使用されてもよい。
本発明で、前記がんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）および／または活性化したＴ細胞の投与量および投与スケジュールは、投与する医師の判断に基づいて治療の過程にわたって調整することができる。一部の実施形態において、活性化したＴ細胞は、前記がんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞が投与され、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日または１ヶ月後に投与されるか、前記抗原提示細胞と同時に投与されてもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明で、前記がんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞（例えば、樹状細胞）および／または活性化したＴ細胞の投与時に、単独で、または、他の療法、例えば手術、放射線治療、遺伝子治療、免疫療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、標的療法、凍結療法、超音波療法、光線力学治療、化学療法などと共に行われてもよい。さらに、増殖性疾患が発病する危険性が大きい人は疾患の発病を抑制および／または遅延するための治療を受けることができる。
本発明で提供するエプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）陽性がんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞、すなわち、樹状細胞を通じて前記がん抗原に特異的なＴ細胞、好ましくは、メモリーＴ細胞の分化および増殖を迅速かつ効果的に誘導することができ、このように活性化したメモリーＴ細胞は、がん細胞の防御機構を避け、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）陽性がんまたは腫瘍性の状態を治療するか、がんの再発、進行または転移を予防することができる。
これまでは、養子（ａｄｏｐｔｉｖｅ）Ｔ細胞の治療で、がん患者の治療のために、多量のＴ細胞を生成するには３～６ヶ月の長時間がかかり、免疫細胞治療における細胞の生産工程で大きな問題点があった。しかし、本発明によると、患者の治療に使用すべき１０９の自己メモリーＴ細胞を３週内で生産することができ、コストの削減および外部汚染源に対する感染危険要素を最小化することができる。したがって、本発明によると、より多くの固形がん患者に迅速な治療的アプローチが可能となり、末期がん患者にも適用が可能な技術である。
本発明の一具現例によると、配列番号１～３、配列番号７～９、配列番号１１～１５、配列番号１９～２１、配列番号２３～３９、配列番号４３～４５、配列番号４７～５１、配列番号５５～５７、配列番号５９～６３、配列番号６７～６９、配列番号７１～７５、配列番号７９～８１、配列番号８３～１１１、配列番号１１５～１１７、配列番号１１９～１２２、配列番号１２４～１２７、配列番号１２９～１４９、配列番号１５１～配列番号１５４、配列番号１５６～１５８、配列番号１６０～１６３、配列番号１６５～１６７、配列番号１６８～１７６、配列番号１７８～１８１、配列番号１８３～１９４および配列番号１９６～１９９のいずれか一つで表されるエプスタイン・バール・ウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ；ＥＢＶ）陽性がんに特異的なエピトープ（ｅｐｉｔｏｐｅ）に関するものである。
本発明の他の具現例によると、本発明で提供する前記がんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞（ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ；ＡＰＣｓ）に関するものである。
本発明のもう一つの具現例によると、本発明で提供する抗原提示細胞によって活性化したＴ細胞に関するものである。
本発明のもう一つの具現例によると、本発明で提供するがんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞；および／または活性化したＴ細胞を有効成分として含む抗がんワクチン、または、がんの予防または治療用医薬組成物に関するものである。
本発明のもう一つの具現例によると、本発明で提供するがんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞；および／または活性化したＴ細胞を目的とする個体に有効量投与するステップを含む、がんの予防または治療方法に関するものである。
以下、実施例を通じて本発明をより詳細に説明することにする。これらの実施例は、ひたすら本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の要旨に基づいて、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されないということは、当業界における通常の知識を有する者にとっては自明であろう。
［実施例１］ＥＢＶ陽性胃がん細胞抗原のエピトープの作製方法
エピトープの予測は、表１および２に示すように、ＬＭＰ２ａまたはＥＢＮＡ－１の全配列で１５ｍｅｒのアミノ酸の個数を有するように予測しており、ペプチド作製過程に関連する通常の方法によって、下記表１（ＬＮＰ２ａ）および２（ＥＢＮＡ－１）に記載された配列表のエピトープを作製した。
エピトープの予測は、表１および２に示すように、ＬＭＰ２ａまたはＥＢＮＡ－１の全配列で１５ｍｅｒのアミノ酸の個数を有するように予測しており、ペプチド作製過程に関連する通常の方法によって、下記表１（ＬＮＰ２ａ）および２（ＥＢＮＡ－１）に記載された配列表のエピトープを作製した。
［実施例２］選別されたＬＭＰ２ａのエピトープがロードされた樹状細胞で活性化したＴ細胞のＥＬＩＳＰＯＴ結果
３名の健康なヒト（Ｎ５、Ｎ９またはＮ１５）の血液から抽出したＰＢＭＣを、自己活性化細胞分類を通じて単球（ｍｏｎｏｃｙｔｅ）と白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）とに分離し、単球は、樹状細胞に分化させるためにＧＭ－ＣＳＦとＩＬ－４サイトカインを培養液に入れ、４日間培養した。樹状細胞に分化した単球に、表３に記載のように、１０個または１１個のエピトープペプチドが含まれた群をｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）と共に培養液に入れ、樹状細胞に伝達し、１日成熟させた。また、白血球の場合、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体とＩＬ－２サイトカインを入れた培養液で３日間培養した。
３名の健康なヒト（Ｎ５、Ｎ９またはＮ１５）の血液から抽出したＰＢＭＣを、自己活性化細胞分類を通じて単球（ｍｏｎｏｃｙｔｅ）と白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）とに分離し、単球は、樹状細胞に分化させるためにＧＭ－ＣＳＦとＩＬ－４サイトカインを培養液に入れ、４日間培養した。樹状細胞に分化した単球に、表３に記載のように、１０個または１１個のエピトープペプチドが含まれた群をｐｏｌｙ（Ｉ：Ｃ）と共に培養液に入れ、樹状細胞に伝達し、１日成熟させた。また、白血球の場合、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体とＩＬ－２サイトカインを入れた培養液で３日間培養した。
次に、抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体とＩＬ－２サイトカインが含まれた培養液で培養している白血球から、自己活性化細胞分類法でＣＤ８発現Ｔ細胞を分離し、成熟した樹状細胞と共に１：１０（樹状細胞：ＣＤ８発現Ｔ細胞）の割合で共同培養した。共同培養時の培養液には、Ｔ細胞の生存および免疫反応を助ける機能をするサイトカインであるＩＬ－２およびＩＬ－７を含まれたサイトカインカクテルを混ぜて培養した。１８時間後、このように活性化したＴ細胞のＩＦＮ－γの分泌程度をＥＬＩＳＰＯＴで測定し、図１～４に示した。ただし、陽性対照群のペプチドは、インフルエンザウイルスが発現するタンパク質のうち一つであるＭ１タンパク質の５８番目から６６番目のアミノ酸配列からなるペプチドを採用した。
図１および図２から分かるように、Ｎ５（Ｎ５－１およびＮ５－２；同一人の血液を用いて、同一の方法で２回繰り返し実験を行う）の場合、３番、７番、９番、１１番、１２番、１５番、１８番、または、２１番群のエピトープが形質転換された樹状細胞によって、Ｔ細胞のＩＦＮ－γの発現が増加していることを確認した。
図３から分かるように、Ｎ９の場合、１番、２番、３番、７番、８番、１０番、１５番、１６番、１９番、または、２０番群のエピトープが形質転換された樹状細胞によって、Ｔ細胞のＩＦＮ－γの発現が増加していることを確認した。
また、図４から分かるように、Ｎ１５の場合、１番、２番、３番、５番、６番、７番、８番、９番、１１番、１５番、２１番、または、２２番群のエピトープが形質転換された樹状細胞によって、Ｔ細胞のＩＦＮ－γの発現が増加していることを確認した。
これにより、本発明で、前記表１および２に記載されたエピトープの中から選ばれたエピトープがロードされた樹状細胞によって、細胞傷害性Ｔリンパ球（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ、ＣＴＬｓ）を活性化することができ、このように活性化したＴ細胞は、新しい抗原であるエピトープを認識できる抗原特異性を有することが分かった。
［実施例３］選別されたＥＢＮＡ－１のエピトープがロードされた樹状細胞で活性化したＴ細胞のＥＬＩＳＰＯＴ結果
３名の健康なヒト（Ｎ２、Ｎ１５またはＮ１９）の血液から抽出したＰＢＭＣを用いて、前記実施例２と同一の方法により、Ｔ細胞の活性化の程度を確認し、その結果を図５～８に示した。ただし、樹状細胞に分化した単球には、下記の表４に記載のように、１０個または１１個のエピトープペプチドが含まれた群を形質転換した。
３名の健康なヒト（Ｎ２、Ｎ１５またはＮ１９）の血液から抽出したＰＢＭＣを用いて、前記実施例２と同一の方法により、Ｔ細胞の活性化の程度を確認し、その結果を図５～８に示した。ただし、樹状細胞に分化した単球には、下記の表４に記載のように、１０個または１１個のエピトープペプチドが含まれた群を形質転換した。
図５から分かるように、Ｎ２の場合、６′番、７′番、８′番および１５′番群のエピトープが形質転換された樹状細胞によって細胞傷害性Ｔリンパ球が活性化していることを確認した。
また、図６および図７から分かるように、Ｎ１５（Ｎ１５－１およびＮ１５－２；同一人の血液を用いて、同一の方法で２回繰り返し実験を行う）の場合、いくつかの一部の群を除く、すべての群のエピトープが形質転換された樹状細胞によって細胞傷害性Ｔリンパ球が活性化していることを確認した。
また、図８から分かるように、Ｎ１９の場合、３′番、４′番、５′番、９′番、１２′番および１５′番群のエピトープが形質転換された樹状細胞によって細胞傷害性Ｔリンパ球が活性化していることを確認した。
前記実施例２および３の結果から、本発明に係るエピトープは、細胞傷害性Ｔリンパ球を非常に効果的に活性化できることが分かった。
以上で、本発明の特定の部分を詳細に記述したところ、当業界における通常の知識を有する者にとって、このような具体的な記述は単なる好ましい具現例に過ぎず、これにより、本発明の範囲が制限されるものではない点は明らかである。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付された請求項とその等価物によって定義されると言える。
本発明は、がんに特異的なエピトープ（ｅｐｉｔｏｐｅ）、前記エピトープがロードされた抗原提示細胞および前記抗原提示細胞によってがん治療のためのＴ細胞を活性化する方法に関するものである。
Claims (36)
- 配列番号１～３、配列番号７～９、配列番号１１～１５、配列番号１９～２１、配列番号２３～３９、配列番号４３～４５、配列番号４７～５１、配列番号５５～５７、配列番号５９～６３、配列番号６７～６９、配列番号７１～７５、配列番号７９～８１、配列番号８３～１１１、配列番号１１５～１１７、配列番号１１９～１２２、配列番号１２４～１２７、配列番号１２９～１４９、配列番号１５１～配列番号１５４、配列番号１５６～１５８、配列番号１６０～１６３、配列番号１６５～１６７、配列番号１６８～１７６、配列番号１７８～１８１、配列番号１８３～１９４および配列番号１９６～１９９のいずれか一つで表される、がんに特異的なエピトープ（ｅｐｉｔｏｐｅ）。
- 前記がんに特異的なエピトープは、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、β２－マイクログロブリン、ＨＬＡ－ＤＰＡ１、ＨＬＡ－ＤＰＢ１、ＨＬＡ－ＤＱＡ１、ＨＬＡ－ＤＱＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＡ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ１、ＨＬＡ－ＤＲＢ３、ＨＬＡ－ＤＲＢ４、ＨＬＡ－ＤＲＢ５、ＨＬＡ－ＤＭ、ＨＬＡ－ＤＯＡおよびＨＬＡ－ＤＯＢ遺伝子座のうち少なくとも１つと結合親和性（ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ）を示すものである、請求項１に記載のがんに特異的なエピトープ。
- 前記がんに特異的なエピトープは、ＨＬＡ－Ａ＊２４０２、ＨＬＡ－Ａ＊Ａ０２０１、ＨＬＡ－Ａ＊３３０３、ＨＬＡ－Ａ＊１１０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２０６、ＨＬＡ－Ａ＊３１０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５４０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８０１およびＨＬＡ－Ｂ＊３５０１のうち少なくとも一つと結合親和性を示すものである、請求項１に記載のがんに特異的なエピトープ。
- 前記がんは、エプスタイン・バール・ウイルス（ｅｐｓｔｅｉｎ ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ；ＥＢＶ）陽性がんである、請求項１に記載のがんに特異的なエピトープ。
- 前記がんは、ＥＢＶ陽性胃がん、ＥＢＶ陽性子宮頸がん、ＥＢＶ陽性バーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｉｔｔ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ＥＢＶ陽性Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ）、ＥＢＶ陽性乳がん、ＥＢＶ陽性平滑筋肉腫（ｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａｓ）、ＥＢＶ陽性平滑筋腫瘍（ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｔｕｍｏｒｓ）、ＥＢＶ陽性ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ＥＢＶ陽性鼻咽頭がんまたはＥＢＶ陽性移植後リンパ細胞増殖性疾患（ＰＴＬＤ）である、請求項４に記載のがんに特異的なエピトープ。
- 請求項１～請求項５のいずれか一項に記載のがんに特異的なエピトープをコードする、核酸分子。
- 請求項６に記載の核酸分子が挿入された、発現ベクター。
- 請求項７に記載の発現ベクターが形質感染された、宿主細胞。
- 配列番号１～３、配列番号７～９、配列番号１１～１５、配列番号１９～２１、配列番号２３～３９、配列番号４３～４５、配列番号４７～５１、配列番号５５～５７、配列番号５９～６３、配列番号６７～６９、配列番号７１～７５、配列番号７９～８１、配列番号８３～１１１、配列番号１１５～１１７、配列番号１１９～１２２、配列番号１２４～１２７、配列番号１２９～１４９、配列番号１５１～配列番号１５４、配列番号１５６～１５８、配列番号１６０～１６３、配列番号１６５～１６７、配列番号１６８～１７６、配列番号１７８～１８１、配列番号１８３～１９４および配列番号１９６～１９９のいずれか一つで表されるがんに特異的なエピトープを含む、Ｔ細胞の活性化用組成物。
- 前記Ｔ細胞は、がんの予防または治療のためのものである、請求項９に記載のＴ細胞の活性化用組成物。
- 前記Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、制御性Ｔ細胞およびメモリーＴ細胞からなる群から選択された１種以上を含む、請求項９に記載のＴ細胞の活性化用組成物。
- 配列番号１～３、配列番号７～９、配列番号１１～１５、配列番号１９～２１、配列番号２３～３９、配列番号４３～４５、配列番号４７～５１、配列番号５５～５７、配列番号５９～６３、配列番号６７～６９、配列番号７１～７５、配列番号７９～８１、配列番号８３～１１１、配列番号１１５～１１７、配列番号１１９～１２２、配列番号１２４～１２７、配列番号１２９～１４９、配列番号１５１～配列番号１５４、配列番号１５６～１５８、配列番号１６０～１６３、配列番号１６５～１６７、配列番号１６８～１７６、配列番号１７８～１８１、配列番号１８３～１９４および配列番号１９６～１９９のいずれか一つで表されるがんに特異的なエピトープがロード（ｌｏａｄｉｎｇ）された、抗原提示細胞。
- 前記抗原提示細胞は、樹状細胞、Ｂ細胞およびマクロファージのうち１種以上を含む、請求項１２に記載の抗原提示細胞。
- 前記抗原提示細胞は、Ｔ細胞の増殖または分化を促進する、請求項１３に記載の抗原提示細胞。
- 配列番号１～３、配列番号７～９、配列番号１１～１５、配列番号１９～２１、配列番号２３～３９、配列番号４３～４５、配列番号４７～５１、配列番号５５～５７、配列番号５９～６３、配列番号６７～６９、配列番号７１～７５、配列番号７９～８１、配列番号８３～１１１、配列番号１１５～１１７、配列番号１１９～１２２、配列番号１２４～１２７、配列番号１２９～１４９、配列番号１５１～配列番号１５４、配列番号１５６～１５８、配列番号１６０～１６３、配列番号１６５～１６７、配列番号１６８～１７６、配列番号１７８～１８１、配列番号１８３～１９４および配列番号１９６～１９９のいずれか一つで表されるがんに特異的なエピトープ；ならびに樹状細胞に特異的な抗体、または、それらの断片を含む、融合タンパク質。
- 前記樹状細胞に特異的な抗体は、樹状細胞のＤＣＩＲ、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２９、ＣＤ３１、ＣＤ４０、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＭＲＦ－４４、ＣＭＲＦ－５６、ＤＣＩＲ、ＤＣ－ＡＳＰＧＲ、ＣＬＥＣ－６、ＣＤ４０、ＢＤＣＡ－２、ＭＡＲＣＯ、ＤＥＣ－２０５、Ｃｌｅｃ９Ａ、３３Ｄ１、マンノース受容体（ｍａｎｎｏｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ランゲリン（Ｌａｎｇｅｒｉｎ）、ＤＥＣＴＩＮ－１、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＩＦＮ－γ受容体、ＩＬ－２受容体、ＩＣＡＭ－１、Ｆｃγ受容体、ＬＯＸ－１、または、ＡＳＰＧＲに特異的な抗体である、請求項１５に記載の融合タンパク質。
- 配列番号１～３、配列番号７～９、配列番号１１～１５、配列番号１９～２１、配列番号２３～３９、配列番号４３～４５、配列番号４７～５１、配列番号５５～５７、配列番号５９～６３、配列番号６７～６９、配列番号７１～７５、配列番号７９～８１、配列番号８３～１１１、配列番号１１５～１１７、配列番号１１９～１２２、配列番号１２４～１２７、配列番号１２９～１４９、配列番号１５１～配列番号１５４、配列番号１５６～１５８、配列番号１６０～１６３、配列番号１６５～１６７、配列番号１６８～１７６、配列番号１７８～１８１、配列番号１８３～１９４および配列番号１９６～１９９のいずれか一つで表されるがんに特異的なエピトープがロードされた抗原提示細胞（Ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ）を製造する、方法。
- 前記抗原提示細胞は、樹状細胞、Ｂ細胞およびマクロファージのうち１種以上を含む、請求項１７に記載の方法。
- 前記抗原提示細胞は、目的とする個体の末梢血由来の末梢血単核細胞（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ、ＰＢＭＣ）から得られたものである、請求項１７に記載の方法。
- 前記ロードは、前記抗原提示細胞を、前記がんに特異的なエピトープと接触させて行われる、請求項１７に記載の方法。
- 前記ロードは、前記抗原提示細胞に、前記がんに特異的なエピトープをパルス（ｐｕｌｓｉｎｇ）して行われる、請求項１７に記載の方法。
- 前記ロードは、前記がんに特異的なエピトープをコードする核酸分子が挿入された発現ベクターを、前記抗原提示細胞にヌクレオフェクション（ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｉｏｎ）して行われる、請求項１７に記載の方法。
- 前記ロードは、前記がんに特異的なエピトープ； および樹状細胞に特異的な抗体、または、その断片を含む融合タンパク質を使用して行われる、請求項１７に記載の方法。
- 請求項１２～請求項１４のいずれか一項に記載の抗原提示細胞によって活性化した、Ｔ細胞。
- 請求項１２～請求項１４のいずれか一項に記載の抗原提示細胞によってＴ細胞を活性化する方法。
- 前記方法は、前記Ｔ細胞を、前記抗原提示細胞と共同培養（ｃｏ－ｃｕｌｔｕｒｅ）して行われる、請求項２５に記載の方法。
- 前記Ｔ細胞は、目的とする個体の末梢血単核細胞（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ、ＰＢＭＣ）から得られたものである、請求項２５に記載の方法。
- 前記Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、γδＴ細胞、制御性Ｔ細胞およびメモリーＴ細胞からなる群から選択された１種以上を含む、請求項２５に記載の方法。
- 前記共同培養時に、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－７（ＩＬ－７）、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン－２１（ＩＬ－２１）、または、これらの組み合わせを添加して行われる、請求項２６に記載の方法。
- 前記共同培養時に、サイトカインおよび免疫グロブリン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）重鎖の不変部を含む融合タンパク質を添加して行われる、請求項２６に記載の方法。
- 前記サイトカインは、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－４（ＩＬ－４）、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、ＩＬ－１８、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、または、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）である、請求項３０に記載の方法。
- 前記共同培養時に、ＣＤ２７、ＣＸＣＲ３またはＣＤ６２Ｌのリガンド；および免疫グロブリン重鎖の不変部を含む融合タンパク質を添加して行われる、請求項２６に記載の方法。
- 請求項１２～請求項１４のいずれか一項に記載の抗原提示細胞を有効成分として含むがんの予防または治療用医薬組成物。
- 前記がんは、エプスタイン・バール・ウイルス（ｅｐｓｔｅｉｎ ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ；ＥＢＶ）陽性がんである、請求項３３に記載の薬学組成物。
- 請求項２４に記載の活性化したＴ細胞を有効成分として含むがんの予防または治療用医薬組成物。
- 前記がんは、エプスタイン・バール・ウイルス（ｅｐｓｔｅｉｎ ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ；ＥＢＶ）陽性がんである、請求項３５に記載の薬学組成物。
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