TW202237640A - 蛋白酬載釋放 - Google Patents

Abstract

本文闡述嵌合蛋白，特定而言膜可切割嵌合系統。本文亦闡述核酸、細胞及關於其之方法。

Description

蛋白酬載釋放

基於細胞之治療平臺為治療各種疾病提供有前景之途徑。一種此類有前景之平臺係基於CAR-T之治療癌症之療法。鑑於其前景，需要改良基於細胞之療法。一個活躍的探索領域係工程改造基於細胞之療法以產生及/或分泌效應分子，諸如細胞介素，該過程被稱為裝甲(armoring)，其增強基於細胞之療法。舉例而言，未裝甲之CAR-T療法在實體瘤中功效不佳，且裝甲可影響整個癌症免疫週期並增強CAR-T之活性。然而，不受控制或不受調控之裝甲策略可對治療產生負面影響，諸如個體之脫靶效應及毒性。因此，需要控制及調控基於細胞之療法之裝甲(諸如調控酬載(payload)效應分子之產生及/或分泌)之額外方法。

在一些實施例中，本文提供基於細胞之療法平臺，其涉及基於細胞之療法之受調控裝甲，諸如酬載效應分子之受調控分泌。在一些實施例中，本文亦提供基於細胞之組合免疫療法，其涉及用於靶向治療癌症(諸如卵巢癌、乳癌、結腸癌、肺癌及胰臟癌)之受調控裝甲。

然而，本文所提供之療法可限制裝甲之全身毒性。舉例而言，本文所提供之免疫療法可為腫瘤特異性的及有效的，同時限制全身毒性及/或由於裝甲引起之其他脫靶效應。該等療法以受調控之方式(包括分泌動力學、細胞狀態特異性及細胞或組織特異性之調控)遞送所關注蛋白，諸如免疫調節效應分子。將遞送媒劑之設計最佳化以改良基於細胞之療法(諸如癌症療法)之總體功能，包括但不限於免疫調節效應分子之膜切割位點、啟動子、連接體、信號肽、遞送方法、組合、調控及順序之最佳化。

本揭示案所涵蓋之效應分子之非限制性實例包括細胞介素、抗體、趨化介素、核苷酸、肽、酶及溶瘤病毒。舉例而言，細胞可經工程改造以受調控之方式表現及分泌以下效應分子中之至少一種、兩種、三種或更多種：IL-12、IL-16、IFN-β、IFN-γ、IL-2、IL-15、IL-7、IL-36γ、IL-18、IL-1β、IL-21、OX40-配位體、CD40L、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體、抗TGFβ抗體、抗TNFR2、MIP1α (CCL3)、MIP1β (CCL5)、CCL21、CpG寡去氧核苷酸及抗腫瘤肽(例如，具有抗腫瘤活性之抗微生物肽，參見例如Gaspar, D.等人 Front Microbiol. 2013; 4: 294；Chu, H.等人PLoS One. 2015; 10(5): e0126390及website:aps.unmc.edu/AP/main.php)。

本文提供經工程改造之核酸，其包含表現盒，該表現盒包含啟動子及編碼膜可切割嵌合蛋白之外源性多核苷酸序列，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式：S - C - MT或MT - C - S，其中S包含可分泌效應分子，C包含蛋白酶切割位點，且MT包含細胞膜系鏈(tethering)結構域，其中啟動子可操作地連接至外源性多核苷酸序列，且其中S - C - MT或MT - C - S經構形以表現為單一多肽。

本文亦提供膜可切割嵌合蛋白，其自N末端至C末端定向，具有下式：S - C - MT或MT - C - S，其中S包含可分泌效應分子，C包含蛋白酶切割位點，且MT包含細胞膜系鏈結構域，其中S - C - MT或MT - C - S經構形以表現為單一多肽。

本文亦提供經分離細胞，其包含經工程改造之核酸，其中經工程改造之核酸包含表現盒，該表現盒包含啟動子及編碼膜可切割嵌合蛋白之外源性多核苷酸序列，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式：S - C - MT或MT - C - S，其中S包含可分泌效應分子，C包含蛋白酶切割位點，且MT包含細胞膜系鏈結構域，其中啟動子可操作地連接至外源性多核苷酸序列，且其中S - C - MT或MT - C - S經構形以表現為單一多肽。

本文亦提供經分離細胞，其包含膜可切割嵌合蛋白，其中膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式：S - C - MT或MT - C - S，其中S包含可分泌效應分子，C包含蛋白酶切割位點，且MT包含細胞膜系鏈結構域，且其中S - C - MT或MT - C - S經構形以表現為單一多肽。

本文亦提供誘導膜系鏈效應分子釋放之方法，其包括：a)提供細胞，其中該細胞包含膜結合蛋白酶及膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式：S - C - MT或MT - C - S，其中S包含可分泌效應分子，C包含膜結合蛋白酶之同源蛋白酶切割位點，其中S - C - MT或MT - C - S經構形以表現為單一多肽；及b)於適於表現膜結合蛋白酶及膜可切割嵌合蛋白之條件下培養該細胞，其中在表現後，膜可切割嵌合蛋白系鏈至該細胞之細胞膜，且其中，在表現後，膜結合蛋白酶切割膜可切割嵌合蛋白之同源膜結合蛋白酶切割位點，由此自細胞膜釋放可分泌效應分子。

在一些態樣中，啟動子係組成型啟動子。在一些態樣中，組成型啟動子係選自由以下組成之群：CAG、HLP、CMV、EFS、SFFV、SV40、MND、PGK、UbC、hEF1aV1、hCAGG、hEF1aV2、hACTb、heIF4A1、hGAPDH、hGRP78、hGRP94、hHSP70、hKINb及hUBIb。在一些態樣中，啟動子係誘導型啟動子。在一些態樣中，誘導型啟動子包含最小啟動子及選自由以下組成之群之反應性元件：NFkB反應元件、CREB反應元件、NFAT反應元件、SRF反應元件1、SRF反應元件2、AP1反應元件、TCF-LEF反應元件啟動子融合物、缺氧反應性元件、SMAD結合元件、STAT3結合位點、誘導物分子反應性啟動子及其銜接重複。

在一些態樣中，啟動子係合成啟動子。在一些態樣中，合成啟動子包含活化條件控制多肽-(ACP-)結合結構域序列及啟動子序列。在一些態樣中，啟動子序列源自選自由以下組成之群之啟動子：minP、NFkB反應元件、CREB反應元件、NFAT反應元件、SRF反應元件1、SRF反應元件2、AP1反應元件、TCF-LEF反應元件啟動子融合物、缺氧反應性元件、SMAD結合元件、STAT3結合位點、minCMV、YB_TATA、minTK、誘導物分子反應性啟動子及其銜接重複。在一些態樣中，ACP結合結構域包含一或多個鋅指結合位點。在一些態樣中，合成啟動子可由結合至合成啟動子之ACP結合結構域之活化條件控制多肽(ACP)調控。

在一些態樣中，ACP係轉錄調節劑。在一些態樣中，ACP係轉錄阻遏物。在一些態樣中，ACP係轉錄活化劑。在一些態樣中，ACP進一步包含阻遏性蛋白酶及阻遏性蛋白酶之一或多個同源切割位點。在一些態樣中，ACP進一步包含雌激素受體之激素結合結構域(ERT2結構域)。

在一些態樣中，ACP係轉錄因子。在一些態樣中，轉錄因子係含鋅指之轉錄因子。在一些態樣中，ACP包含結合DNA之鋅指蛋白結構域(ZF蛋白結構域)及轉錄效應物結構域。在一些態樣中，ZF蛋白結構域在設計上係模組化的且由鋅指陣列(ZFA)構成。在一些態樣中，ZF蛋白結構域包含1至10個ZFA。

在一些態樣中，效應物結構域係選自由以下組成之群：單純疱疹病毒蛋白16 (VP16)活化結構域；包含VP16之四個串聯拷貝之活化結構域，即VP64活化結構域；NFκB之p65活化結構域；艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus) R反式活化劑(Rta)活化結構域；包含VP64、p65及Rta活化結構域(VPR活化結構域)之三重活化劑；人類E1A相關蛋白p300之組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)核心結構域(p300 HAT核心活化結構域)；Krüppel相關框(KRAB)阻遏結構域；阻遏物元件沉默轉錄因子(REST)阻遏結構域；毛狀相關鹼性螺旋-環-螺旋阻遏蛋白(hairy-related basic helix-loop-helix repressor protein)之WRPW模體，該模體稱為WRPW阻遏結構域；DNA (胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3B (DNMT3B)阻遏結構域；及HP1α色影(chromoshadow)阻遏結構域。

在一些態樣中，阻遏性蛋白酶之一或多個同源切割位點定位於ZF蛋白結構域與效應物結構域之間。在一些態樣中，阻遏性蛋白酶係C型肝炎病毒(HCV)非結構蛋白3 (NS3)。在一些態樣中，同源切割位點包含NS3蛋白酶切割位點。在一些態樣中，NS3蛋白酶切割位點包含NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A或NS5A/NS5B接合部切割位點。在一些態樣中，NS3蛋白酶可被蛋白酶抑制劑阻遏。在一些態樣中，蛋白酶抑制劑係選自由以下組成之群：西美瑞韋(simeprevir)、達諾瑞韋(danoprevir)、阿舒瑞韋(asunaprevir)、西魯瑞韋(ciluprevir)、波普瑞韋(boceprevir)、索伐瑞韋(sovaprevir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、格拉瑞韋(grazoprevir)、格卡瑞韋(glecaprevir)及伏西瑞韋(voxiloprevir)。

在一些態樣中，ACP能夠在ERT2結構域結合至他莫昔芬(tamoxifen)或其代謝物後進行核定位。在一些態樣中，他莫昔芬代謝物係選自由以下組成之群：4-羥基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、他莫昔芬-N-氧化物及內昔芬(endoxifen)。

在一些態樣中，ACP進一步包含降解決定子(degron)結構域，且其中該降解決定子結構域可操作地連接至ACP。在一些態樣中，降解決定子結構域源自選自由以下組成之群之降解決定子：HCV NS4降解決定子、PEST (人類IκBα之殘基277-307之兩個拷貝)、GRR (人類p105之殘基352-408)、DRR (酵母Cdc34之殘基210-295)、SNS (SP2及NB之銜接重複(A型流感或B型流感之SP2-NB-SP2)、RPB (酵母RPB之殘基1688-1702之四個拷貝)、SPmix (SP1及SP2之銜接重複(A型流感病毒M2蛋白之SP2-SP1-SP2-SP1-SP2)、NS2 (A型流感病毒NS蛋白之殘基79-93之三個拷貝)、ODC (鳥胺酸去羧酶之殘基106-142)、Nek2A、小鼠ODC (殘基422-461)、小鼠ODC_DA (mODC之殘基422-461，包括D433A及D434A點突變)、APC/C降解決定子、COP1 E3連接酶結合降解決定子模體、CRL4-Cdt2結合PIP降解決定子、actinfilin結合降解決定子、KEAP1結合降解決定子、KLHL2及KLHL3結合降解決定子、MDM2結合模體、N-降解決定子、缺氧傳訊中之羥脯胺酸修飾、植物激素依賴性SCF-LRR結合降解決定子、SCF泛素連接酶結合磷酸化降解決定子(SCF ubiquitin ligase binding phosphodegron)、植物激素依賴性SCF-LRR-結合降解決定子、DSGxxS磷酸依賴性降解決定子、Siah結合模體、SPOP SBC對接模體及PCNA結合PIP框。在一些態樣中，降解決定子結構域包含能夠因應免疫調節藥物(IMiD)而結合CRBN由此促進泛素路徑介導之ACP降解的羥腦苷脂(cereblon, CRBN)多肽受質結構域。在一些態樣中，CRBN多肽受質結構域係選自由以下組成之群：IKZF1、IKZF3、CKla、ZFP91、GSPT1、MEIS2、GSS E4F1、ZN276、ZN517、ZN582、ZN653、ZN654、ZN692、ZN787及ZN827或其能夠藥物誘導性結合CRBN之片段。在一些態樣中，CRBN多肽受質結構域係天然CRBN多肽序列之嵌合融合產物。在一些態樣中，CRBN多肽受質結構域係具有FNVLMVHKRSHTGERPLQCEICGFTCRQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNYACQRRDAL (SEQ ID NO: 175)之胺基酸序列之IKZF3/ZFP91/IKZF3嵌合融合產物。在一些態樣中，IMiD係FDA批準藥物。在一些態樣中，IMiD係選自由沙利竇邁(thalidomide)、雷利竇邁(lenalidomide)及泊馬竇邁(pomalidomide)組成之群。在一些態樣中，降解決定子結構域係阻遏性蛋白酶之N末端、阻遏性蛋白酶之C末端、ZF蛋白結構域之N末端、ZF蛋白結構域之C末端、效應物結構域之N末端或效應物結構域之C末端。

在一些態樣中，啟動子係組織特異性啟動子。

在一些態樣中，可分泌效應分子包含信號肽或信號錨序列。在一些態樣中，信號肽包含可分泌效應分子天然之天然信號肽。在一些態樣中，信號肽包含非天然信號肽，或信號錨序列包含可分泌效應分子非天然之非天然信號錨序列。在一些態樣中，非天然信號肽或非天然信號錨序列係選自由以下組成之群：IL-12、IL-2、經最佳化之IL-2、胰蛋白酶原-2、高斯螢光素酶(Gaussia luciferase)、CD5、人類IgKVII、鼠類IgKVII、VSV-G、泌乳素、血清白蛋白前蛋白、天青殺素前蛋白、骨結合素、CD33、IL6、IL8、CCL2、TIMP2、VEGFB、骨保護素、絲胺酸蛋白酶抑制劑E1、GROα、CXCL12、IL21、CD8、NKG2D、TNFR2及GMCSF。

在一些態樣中，可分泌效應分子係選自治療類別，其中該治療類別係選自由以下組成之群：細胞介素、趨化介素、歸巢分子、生長因子、共活化分子、腫瘤微環境調節劑、配位體、抗體、肽及酶。在一些態樣中，細胞介素係選自由以下組成之群：IL-1-β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-12p70融合蛋白、IL-15、IL-17A、IL-18、IL-21、IL-22、I型干擾素、干擾素-γ及TNF-α。在一些態樣中，可分泌效應分子包含IL-15、IL-12或IL-12p70融合蛋白。在一些態樣中，可分泌效應分子包含IL-15。在一些態樣中，可分泌效應分子包含具有SEQ ID NO: 199之胺基酸序列之IL-15。在一些態樣中，可分泌效應分子包含IL-15及IL-15Rα壽司結構域(sushi domain)。在一些態樣中，可分泌效應分子包含具有SEQ ID NO: 202之胺基酸序列之IL-15/IL-15Rα壽司結構域融合蛋白。在一些態樣中，可分泌效應分子由IL-15及IL-15Rα壽司結構域組成。在一些態樣中，可分泌效應分子包含IL-12。在一些態樣中，可分泌效應分子包含IL-12p70融合蛋白。在一些態樣中，可分泌效應分子包含具有SEQ ID NO: 203之胺基酸序列之IL-12p70融合蛋白。在一些態樣中，可分泌效應分子由IL-12組成。在一些態樣中，可分泌效應分子由IL-12p70融合蛋白組成。在一些態樣中，可分泌效應分子係IL-15。在一些態樣中，趨化介素係選自由以下組成之群：CCL21a、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCL10-CXCL11融合蛋白、CCL19、CXCL9及XCL1。在一些態樣中，歸巢分子係選自由以下組成之群：抗整聯蛋白α4,β7；抗MAdCAM；SDF1；及MMP-2。在一些態樣中，生長因子係選自由以下組成之群：FLT3L及GM-CSF。在一些態樣中，共活化分子係選自由以下組成之群：4-1BBL及CD40L。在一些態樣中，腫瘤微環境調節劑係選自由以下組成之群：腺苷去胺酶、TGFβ抑制劑、免疫檢查點抑制劑、VEGF抑制劑及HPGE2。在一些態樣中，TGFβ抑制劑係選自由以下組成之群：抗TGFβ肽、抗TGFβ抗體、TGFb-TRAP及其組合。在一些態樣中，免疫檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗A2AR抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體、抗TNFa抗體、抗TREMl抗體及抗TREM2抗體。在一些態樣中，VEGF抑制劑包含抗VEGF抗體、抗VEGF肽或其組合。在一些態樣中，可分泌效應分子係人類來源之效應分子。

在一些態樣中，蛋白酶切割位點係選自由以下組成之群：1型跨膜蛋白酶切割位點、II型跨膜蛋白酶切割位點、GPI錨定蛋白酶切割位點、ADAM8蛋白酶切割位點、ADAM9蛋白酶切割位點、ADAM10蛋白酶切割位點、ADAM12蛋白酶切割位點、ADAM15蛋白酶切割位點、ADAM17蛋白酶切割位點、ADAM19蛋白酶切割位點、ADAM20蛋白酶切割位點、ADAM21蛋白酶切割位點、ADAM28蛋白酶切割位點、ADAM30蛋白酶切割位點、ADAM33蛋白酶切割位點、BACE1蛋白酶切割位點、BACE2蛋白酶切割位點、SIP蛋白酶切割位點、MT1-MMP蛋白酶切割位點、MT3-MMP蛋白酶切割位點、MT5-MMP蛋白酶切割位點、弗林蛋白酶(furin protease)切割位點、PCSK7蛋白酶切割位點、蛋白裂解酶(matriptase)蛋白酶切割位點、蛋白裂解酶-2蛋白酶切割位點、MMP9蛋白酶切割位點及NS3蛋白酶切割位點。在一些態樣中，蛋白酶切割位點可由選自由以下組成之群之蛋白酶切割：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶、MMP9蛋白酶及NS3蛋白酶。

在一些態樣中，蛋白酶切割位點可由ADAM17蛋白酶切割。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含具有PRAE (SEQ ID NO: 176)之胺基酸序列之第一區。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含具有KGG (SEQ ID NO: 177)之胺基酸序列之第二區。在一些態樣中，第一區定位於第二區之N末端。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEX1X2KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列，其中X1係A、Y、P、S或F，且其中X2係V、L、S、I、Y、T或A。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEX1X2KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列，其中X1係A、Y、P、S或F，且其中X2係V、L、S、I、Y或T。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEAVKGG (SEQ ID NO: 179)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEALKGG (SEQ ID NO: 180)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEYSKGG (SEQ ID NO: 181)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEPIKGG (SEQ ID NO: 182)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEAYKGG (SEQ ID NO: 183)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAESSKGG (SEQ ID NO: 184)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEFTKGG (SEQ ID NO: 185)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEAAKGG (SEQ ID NO: 186)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含DEPHYSQRR (SEQ ID NO: 187)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PPLGPIFNPG (SEQ ID NO: 188)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PLAQAYRSS (SEQ ID NO: 189)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含TPIDSSFNPD (SEQ ID NO: 190)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含ITQGLAVSTISSFF (SEQ ID NO: 198)之胺基酸序列。

在一些態樣中，細胞膜系鏈結構域包含跨膜-細胞內結構域或跨膜結構域。在一些態樣中，跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域源自PDGFR-β、CD8、CD28、CD3ζ鏈、CD4、4-1BB、OX40、ICOS、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、LNGFR、NKG2D、EpoR、TNFR2、B7-1或BTLA。在一些態樣中，細胞膜系鏈結構域包含細胞表面受體或其細胞膜結合部分。

在一些態樣中，細胞膜系鏈結構域包含轉譯後修飾標籤、或能夠進行轉譯後修飾以修飾嵌合蛋白以包括轉譯後修飾標籤之模體，其中該轉譯後修飾標籤能夠與細胞膜締合。在一些態樣中，轉譯後修飾標籤包含脂質錨結構域，視情況其中脂質錨結構域係選自由以下組成之群：GPI脂質錨、肉豆蔻醯化標籤及棕櫚醯化標籤。

在一些態樣中，當在細胞中表現時，可分泌效應分子系鏈至該細胞之細胞膜。在一些態樣中，當在表現能夠切割蛋白酶切割位點之蛋白酶的細胞中表現時，可分泌效應分子自細胞膜釋放。在一些態樣中，在細胞膜上表現之蛋白酶對於細胞而言係內源性的。在一些態樣中，蛋白酶係選自由以下組成之群：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶及MMP9蛋白酶。在一些態樣中，蛋白酶係ADAM17蛋白酶。

在一些態樣中，在細胞膜上表現之蛋白酶對於細胞而言係異源性的。在一些態樣中，蛋白酶係C型肝炎病毒(HCV)非結構蛋白3 (NS3)。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含NS3蛋白酶切割位點。在一些態樣中，NS3蛋白酶切割位點包含NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A或NS5A/NS5B接合部切割位點。在一些態樣中，蛋白酶可被蛋白酶抑制劑阻遏。在一些態樣中，蛋白酶抑制劑係選自由以下組成之群：西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋、格卡瑞韋及伏西瑞韋。在一些態樣中，蛋白酶之表現及/或定位能夠調控。在一些態樣中，表現及/或定位受細胞之細胞狀態調控。

在一些態樣中，經工程改造之核酸係選自由以下組成之群之單鏈或雙鏈核酸：DNA、cDNA、RNA、mRNA及裸質體。

在一些態樣中，經分離細胞係選自由以下組成之群：T細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、γ-δT細胞、細胞毒性T淋巴球(CTL)、調控性T細胞、病毒特異性T細胞、自然殺手T (NKT)細胞、自然殺手(NK)細胞、B細胞、腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)、先天性淋巴樣細胞、肥大細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、嗜中性球、骨髓細胞、巨噬細胞、單核球、樹突細胞、紅血球、血小板細胞、人類胚胎幹細胞(ESC)、ESC源細胞、多潛能幹細胞、間質基質細胞(MSC)、誘導性多潛能幹細胞(iPSC)及iPSC源細胞。在一些態樣中，經分離細胞係自然殺手(NK)細胞。

在一些態樣中，經分離細胞係自體的。在一些態樣中，經分離細胞係同種異體的。在一些態樣中，經分離細胞係選自由以下組成之群之腫瘤細胞：膀胱腫瘤細胞、腦腫瘤細胞、乳房腫瘤細胞、子宮頸腫瘤細胞、結腸直腸腫瘤細胞、食道腫瘤細胞、神經膠質瘤細胞、腎腫瘤細胞、肝腫瘤細胞、肺腫瘤細胞、黑色素瘤細胞、卵巢腫瘤細胞、胰臟腫瘤細胞、前列腺腫瘤細胞、皮膚腫瘤細胞、甲狀腺腫瘤細胞及子宮腫瘤細胞。

在一些態樣中，經分離細胞係經由用溶瘤病毒轉導來工程改造。

在一些態樣中，經分離細胞進一步包含能夠切割蛋白酶切割位點之蛋白酶。在一些態樣中，蛋白酶係內源性蛋白酶。在一些態樣中，內源性蛋白酶係選自由以下組成之群：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶及MMP9蛋白酶。在一些態樣中，內源性蛋白酶係ADAM17蛋白酶。在一些態樣中，蛋白酶係異源蛋白酶。在一些態樣中，異源蛋白酶係C型肝炎病毒(HCV)非結構蛋白3 (NS3)。在一些態樣中，蛋白酶在經分離細胞之細胞膜上表現。在一些態樣中，蛋白酶能夠切割蛋白酶切割位點。在一些態樣中，蛋白酶切割位點之切割自經分離細胞之細胞膜釋放可分泌效應分子。

在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含具有PRAE (SEQ ID NO: 176)之胺基酸序列之第一區。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含具有KGG (SEQ ID NO: 177)之胺基酸序列之第二區。在一些態樣中，第一區定位於第二區之N末端。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEX1X2KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列，其中X1係A、Y、P、S或F，且其中X2係V、L、S、I、Y、T或A。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEX1X2KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列，其中X1係A、Y、P、S或F，且其中X2係V、L、S、I、Y或T。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEAVKGG (SEQ ID NO: 179)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEALKGG (SEQ ID NO: 180)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEYSKGG (SEQ ID NO: 181)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEPIKGG (SEQ ID NO: 182)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEAYKGG (SEQ ID NO: 183)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAESSKGG (SEQ ID NO: 184)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEFTKGG (SEQ ID NO: 185)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PRAEAAKGG (SEQ ID NO: 186)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含DEPHYSQRR (SEQ ID NO: 187)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PPLGPIFNPG (SEQ ID NO: 188)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含PLAQAYRSS (SEQ ID NO: 189)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含TPIDSSFNPD (SEQ ID NO: 190)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)之胺基酸序列。在一些態樣中，蛋白酶切割位點包含ITQGLAVSTISSFF (SEQ ID NO: 198)之胺基酸序列。

在一些態樣中，經分離細胞進一步包含抗原識別受體。在一些態樣中，抗原識別受體識別選自由以下組成之群之抗原：5T4、ADAM9、AFP、AXL、B7-H3、B7-H4、B7-H6、C4.4、CA6、鈣黏蛋白3、鈣黏蛋白6、CCR4、CD123、CD133、CD138、CD142、CD166、CD25、CD30、CD352、CD37、CD38、CD44、CD56、CD66e、CD70、CD71、CD74、CD79b、CD80、CEA、CEACAM5、密連蛋白18.2、cMet、CSPG4、CTLA、DLK1、DLL3、DR5、EGFR、ENPP3、EpCAM、EphA2、蝶素(Ephrin) A4、ETBR、FGFR2、FGFR3、FRα、FRb、GCC、GD2、GFRa4、gpA33、GPC3、gpNBM、GPRC5、HER2、IL-13R、IL-13Ra、IL-13Ra2、IL-8、IL-15、IL1RAP、整聯蛋白aV、KIT、L1CAM、LAMP1、Lewis Y、LeY、LIV-1、LRRC、LY6E、MCSP、間皮素、MUC1、MUC16、MUC1C、NaPi2B、連接素4、NKG2D、NOTCH3、NY ESO 1、卵巢素、P-鈣黏蛋白、pan-Erb2、PSCA、PSMA、PTK7、ROR1、S Aures、SCT、SLAMF7、SLITRK6、SSTR2、STEAP1、存活素、TDGF1、TIM1、TROP2及WT1。在一些態樣中，抗原識別受體包含抗原結合結構域。在一些態樣中，抗原結合結構域包含抗體、抗體之抗原結合片段、F(ab)片段、F(ab')片段、單鏈可變片段(scFv)或單結構域抗體(sdAb)。在一些態樣中，抗原結合結構域包含單鏈可變片段(scFv)。在一些態樣中，scFv包含重鏈可變結構域(VH)及輕鏈可變結構域(VL)。在一些態樣中，VH及VL係由肽連接體隔開。在一些態樣中，scFv包含結構VH-L-VL或VL-L-VH，其中VH係重鏈可變結構域，L係肽連接體，且VL係輕鏈可變結構域。在一些態樣中，抗原識別受體係嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)。

在一些態樣中，抗原識別受體係CAR。在一些態樣中，CAR包含一或多個細胞內傳訊結構域，且該一或多個細胞內傳訊結構域係選自由以下組成之群：CD3ζ鏈細胞內傳訊結構域、CD97細胞內傳訊結構域、CD11a-CD18細胞內傳訊結構域、CD2細胞內傳訊結構域、ICOS細胞內傳訊結構域、CD27細胞內傳訊結構域、CD154細胞內傳訊結構域、CD8細胞內傳訊結構域、OX40細胞內傳訊結構域、4-1BB細胞內傳訊結構域、CD28細胞內傳訊結構域、ZAP40細胞內傳訊結構域、CD30細胞內傳訊結構域、GITR細胞內傳訊結構域、HVEM細胞內傳訊結構域、DAP10細胞內傳訊結構域、DAP12細胞內傳訊結構域及MyD88細胞內傳訊結構域。在一些態樣中，CAR包含跨膜結構域，且該跨膜結構域係選自由以下組成之群：CD8跨膜結構域、CD28跨膜結構域、CD3ζ鏈跨膜結構域、CD4跨膜結構域、4-1BB跨膜結構域、OX40跨膜結構域、ICOS跨膜結構域、CTLA-4跨膜結構域、PD-1跨膜結構域、LAG-3跨膜結構域、2B4跨膜結構域及BTLA跨膜結構域。在一些態樣中，CAR包含介於抗原結合結構域與跨膜結構域之間之間隔區。

本文亦提供包含本文所述任何經分離細胞及醫藥學上可接受之載劑之組成物。

本文亦提供治療有需要之個體之方法，該方法包括投與治療有效劑量之本文所述之任何經分離細胞或本文所述之任何組成物。在一些態樣中，經分離細胞源自個體。在一些態樣中，經分離細胞就個體而言係同種異體的。在一些態樣中，該方法進一步包括投與檢查點抑制劑。在一些態樣中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗A2AR抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體、抗TNFa抗體、抗TREM1抗體及抗TREM2抗體。在一些態樣中，該方法進一步包括投與抗CD40抗體。

本文亦提供包含本文所述任何經工程改造之核酸或本文所述任何表現載體或本文所述任何膜可切割嵌合蛋白之基於脂質之結構。在一些態樣中，基於脂質之結構包含細胞外囊泡、脂質奈米粒子、膠束或脂質體。在一些態樣中，細胞外囊泡係選自由以下組成之群：奈米囊泡及胞外體。在一些態樣中，基於脂質之結構包含脂質奈米粒子或膠束。在一些態樣中，基於脂質之結構包含脂質體。

本文亦提供包含本文所述任何基於脂質之結構及醫藥學上可接受之載劑之組成物。

本文亦提供治療有需要之個體之方法，該方法包括投與治療有效劑量之本文所述之任何基於脂質之結構或本文所述之任何組成物。在一些態樣中，投與包含全身投與。在一些態樣中，基於脂質之結構能夠工程改造個體之細胞。在一些態樣中，該方法進一步包括投與檢查點抑制劑。在一些態樣中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗A2AR抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體、抗TNFa抗體、抗TREM1抗體及抗TREM2抗體。在一些態樣中，該方法進一步包括投與抗CD40抗體。

本文亦提供包含本文所述任何經工程改造之核酸或本文所述任何膜可切割嵌合蛋白之奈米粒子。在一些態樣中，奈米粒子包含無機材料。

本文亦提供包含本文所述任何奈米粒子之組成物。

本文亦提供治療有需要之個體之方法，該方法包括投與治療有效劑量之本文所述之任何奈米粒子或本文所述之任何組成物。在一些態樣中，投與包含全身投與。在一些態樣中，奈米粒子能夠工程改造個體之細胞。在一些態樣中，該方法進一步包括投與檢查點抑制劑。在一些態樣中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗A2AR抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體、抗TNFa抗體、抗TREM1抗體及抗TREM2抗體。在一些態樣中，該方法進一步包括投與抗CD40抗體。

本文亦提供經工程改造以包含本文所述任何經工程改造之核酸或本文所述任何表現載體之病毒。在一些態樣中，病毒係選自由以下組成之群：慢病毒、逆轉錄病毒、溶瘤病毒、腺病毒、腺相關病毒(AAV)及病毒樣粒子(VLP)。

本文亦提供包含本文所述任何經工程改造之病毒及醫藥學上可接受之載劑之組成物。

本文亦提供治療有需要之個體之方法，該方法包括投與治療有效劑量之本文所述之任何經工程改造之病毒或本文所述之任何組成物。在一些態樣中，投與包含全身投與。在一些態樣中，經工程改造之病毒感染個體之細胞且表現表現盒。在一些態樣中，該方法進一步包括投與檢查點抑制劑。在一些態樣中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗A2AR抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體、抗TNFa抗體、抗TREM1抗體及抗TREM2抗體。在一些態樣中，該方法進一步包括投與抗CD40抗體。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張於2021年5月25日提出申請之美國臨時申請案第63/193,004號及2020年11月4日提出申請之美國臨時申請案第63/109,812號之權益，該等申請案中之每一者皆出於所有目的特此以全文引用方式併入。

本文提供嵌合蛋白(或編碼嵌合蛋白之經工程改造之核酸)，其具有式 S - C - MT或 MT - C - S，自N末端至C末端定向且表現為單一多肽。S係指可分泌效應分子。C係指蛋白酶切割位點。MT係指細胞膜系鏈結構域。膜可切割嵌合蛋白經工程改造，使得效應分子之分泌可以蛋白酶依賴性方式來調控。特定而言，膜可切割嵌合蛋白經工程改造，使得效應分子之分泌可作為「膜可切割」系統之一部分來調控，其中蛋白酶切割位點(「C」)及細胞膜系鏈結構域(「MT」)之併入容許以蛋白酶依賴性方式調控效應分子之分泌。不希望受理論束縛，存在於膜可切割嵌合蛋白中之膜可切割系統之組分一般藉助以下細胞過程來調控分泌： - MT：細胞膜系鏈結構域含有跨膜結構域(或跨膜-細胞內結構域)，該跨膜結構域引導嵌合蛋白之細胞轉運，使得該蛋白插入細胞膜中或以其他方式與細胞膜締合(「系鏈」) - C：在嵌合蛋白表現並定位至細胞膜中後，蛋白酶切割位點引導嵌合蛋白之切割，使得效應分子釋放(「分泌」)至細胞外空間中。一般地，蛋白酶切割位點係蛋白酶特異性的，包括經工程改造成蛋白酶特異性之位點。可對蛋白酶切割位點加以選擇或工程改造以達成最佳蛋白表現、細胞類型特異性切割、細胞狀態特異性切割及/或酬載以期望動力學(例如，膜結合嵌合蛋白水準與經分泌嵌合蛋白水準之比率)之切割及釋放

在一些態樣中，本文提供具有所關注蛋白(例如，本文所述之任何效應分子)、蛋白酶切割位點及細胞膜系鏈結構域之膜可切割嵌合蛋白(或編碼膜可切割嵌合蛋白之經工程改造之核酸)。

「效應分子」係指結合至另一分子並調節其所結合之該分子之生物活性的分子(例如，核酸，諸如DNA或RNA，或蛋白(多肽)或肽)。舉例而言，效應分子可用作配位體以增加或減少酶活性、基因表現或細胞傳訊。因此，在一些實施例中，效應分子調節(活化或抑制)不同免疫調節機制。藉由直接結合並調節分子，效應分子亦可間接調節第二下游分子。

在本文所述之某些實施例(例如，一般而言，對於本文所述之所有膜可切割嵌合蛋白而言)中，效應分子係可分泌效應分子(例如，在用於本文所述之膜可切割嵌合蛋白之式 S - C - MT或 MT - C - S中，稱為「S」)。效應分子之非限制性實例包括細胞介素、趨化介素、調節代謝物水準之酶、生長因子、共活化分子、腫瘤微環境調節劑、配位體、肽、酶、抗體、調節細胞介素之抗體或誘餌分子、歸巢分子及/或整聯蛋白。

術語「調節」涵蓋生物活性之維持、生物活性之抑制(部分或完全)及生物活性之刺激/活化(部分或完全)。該術語亦涵蓋降低或增加(例如，增強)生物活性。當一種效應分子調節的腫瘤介導之免疫抑制機制(例如，刺激T細胞傳訊)不同於由另一效應分子調節的腫瘤介導之免疫抑制機制(例如，刺激抗原呈現及/或加工)時，認為該兩種不同的效應分子「調節不同的腫瘤介導之免疫抑制機制」。

藉由效應分子之調節可為直接或間接的。當效應分子結合至另一分子並調節該分子之活性時，發生直接調節。當效應分子結合至另一分子，調節該分子之活性，且作為該調節之結果，再一分子(效應分子未與之結合)之活性受到調節時，發生間接調節。

在一些實施例中，至少一種效應分子對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應(例如，全身性地或在腫瘤微環境中)增加至少10% (例如，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或200%)。舉例而言，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節可導致免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應增加至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%。在一些實施例中，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應增加10-20%、10-30%、10-40%、10-50%、10-60%、10-70%、10-80%、10-90%、10-100%、10-200%、20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-100%、20-200%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-100%或50-200%。應當理解，免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應例如全身性地或在腫瘤微環境中之「增加」係相對於在不存在一或多種效應分子之情況下原本會發生的免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應而言。

在一些實施例中，至少一種效應分子對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應(例如，全身性地或在腫瘤微環境中)增加至少2倍(例如，2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍或100倍)。舉例而言，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節可導致免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應增加至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍。在一些實施例中，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫刺激及/或抗腫瘤免疫反應增加2-10倍、2-20倍、2-30倍、2-40倍、2-50倍、2-60倍、2-70倍、2-80倍、2-90倍或2-100倍。

免疫刺激及/或抗腫瘤免疫機制之非限制性實例包括T細胞傳訊、活性及/或募集；抗原呈現及/或加工；自然殺手細胞介導之細胞毒性傳訊、活性及/或募集；樹突細胞分化及/或成熟；免疫細胞募集；促炎性巨噬細胞傳訊、活性及/或募集；基質降解；免疫刺激代謝物之產生；干擾素基因刺激物(STING)傳訊(其增加IFN之分泌及Th1極化，促進抗腫瘤免疫反應)及/或I型干擾素傳訊。效應分子可刺激上述免疫刺激機制中之至少一種(一或多種)，因而導致免疫刺激反應之增加。可例如使用用於T細胞增殖或細胞毒性之活體外分析、活體外抗原呈現分析、表現分析(例如，關於特定標記物)及/或細胞分泌分析(例如，細胞介素)來評估前述免疫刺激及/或抗腫瘤免疫機制之變化。

在一些實施例中，至少一種效應分子對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫抑制反應(例如，全身性或在腫瘤微環境中)降低至少10% (例如，10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%或200%)。舉例而言，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節可導致免疫抑制反應降低至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%。在一些實施例中，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫抑制反應降低10-20%、10-30%、10-40%、10-50%、10-60%、10-70%、10-80%、10-90%、10-100%、10-200%、20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-100%、20-200%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-100%或50-200%。應當理解，免疫抑制反應例如全身性地或在腫瘤微環境中之「降低」係相對於在不存在一或多種效應分子之情況下原本會發生的免疫抑制反應而言。

在一些實施例中，至少一種效應分子對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫抑制反應(例如，全身性地或在腫瘤微環境中)降低至少2倍(例如，2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍或100倍)。舉例而言，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節可導致免疫抑制反應降低至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍。在一些實施例中，對腫瘤介導之免疫抑制機制之調節導致免疫抑制反應降低2-10倍、2-20倍、2-30倍、2-40倍、2-50倍、2-60倍、2-70倍、2-80倍、2-90倍或2-100倍。

免疫抑制機制之非限制性實例包括負共刺激傳訊、細胞毒性細胞(例如，T細胞及/或NK細胞)之促凋亡傳訊、T調控性(Treg)細胞傳訊、腫瘤檢查點分子產生/維持、髓源性抑制性細胞傳訊、活性及/或募集、免疫抑制因子/代謝物產生及/或血管內皮生長因子傳訊。效應分子可抑制上述免疫抑制機制中之至少一種(一或多種)，因而導致免疫抑制反應之降低。可例如藉由分析以下來評估前述免疫抑制機制之變化：T細胞增殖之增加及/或IFNγ產生之增加(負共刺激信號、T _reg細胞傳訊及/或MDSC)；膜聯蛋白V/PI流式染色(促凋亡傳訊)；用於表現(例如，PDL1表現)之流式染色(腫瘤檢查點分子產生/維持)；ELISA、LUMINEX®、經由qPCR之RNA、酶促分析，例如，IDO色胺酸分解代謝(免疫抑制因子/代謝物產生)；和PI3K、Akt、p38之磷酸化(VEGF傳訊)。

在一些實施例中，效應分子加性地發揮功能：兩種效應分子之作用可例如等於兩種效應分子單獨發揮功能之作用之總和。在其他實施例中，效應分子協同地發揮功能：兩種效應分子之作用可例如大於兩種效應分子之組合功能。

調節腫瘤介導之免疫抑制機制及/或改變腫瘤微環境之效應分子可為例如分泌因子(例如，調節參與免疫系統之細胞外機制之細胞介素、趨化介素、抗體及/或誘餌受體)、抑制劑(例如，抗體、抗體片段、配位體TRAP及/或小阻斷肽)、控制細胞狀態之細胞內因子(例如，調節細胞狀態以增強促炎性質之微小RNA及/或轉錄因子)、包裝至胞外體中之因子(例如，微小RNA、細胞溶質因子及/或細胞外因子)、表面展示因子(例如，檢查點抑制劑、TRAIL)及/或代謝基因(例如，產生/調節或降解代謝物或胺基酸之酶)。

在一些實施例中，至少一種效應分子刺激腫瘤微環境中之免疫刺激機制及/或抑制腫瘤微環境中之免疫抑制機制。

在一些實施例中，至少一種效應分子(a)刺激T細胞傳訊、活性及/或募集，(b)刺激抗原呈現及/或加工，(c)刺激自然殺手細胞介導之細胞毒性傳訊、活性及/或募集，(d)刺激樹突細胞分化及/或成熟，(e)刺激免疫細胞募集，(f)刺激促炎性巨噬細胞傳訊、活性及/或募集或抑制抗炎性巨噬細胞傳訊、活性及/或募集，(g)刺激基質降解，(h)刺激免疫刺激代謝物產生，(i)刺激I型干擾素傳訊，(j)抑制負共刺激傳訊，(k)抑制抗腫瘤免疫細胞之促凋亡傳訊，(l)抑制T調控性(T _reg)細胞傳訊、活性及/或募集，(m)抑制腫瘤檢查點分子，(n)刺激干擾素基因刺激物(STING)傳訊，(o)抑制髓源性抑制性細胞傳訊、活性及/或募集，(p)降解免疫抑制因子/代謝物，(q)抑制血管內皮生長因子傳訊，及/或(r)直接殺傷腫瘤細胞。

在一些實施例中，效應分子可選自以下非限制性類別之分子：細胞介素、抗體、趨化介素、核苷酸、肽及酶。前述效應分子類別之非限制性實例列於表1中，且編碼例示性效應分子之特定序列列於表2中。效應分子可為人類的，諸如列於表1或表2中之彼等，或列於表1或表2中之鼠類效應分子之人類等效物。效應分子可為人類來源的，諸如內源性人類效應分子，或針對功能加以修飾及/或最佳化(例如，經密碼子最佳化以改良表現，經修飾以改良穩定性，或於其信號序列處修飾)之效應分子(參見下文)。用於最佳化功能之各種程式及算法為熟習此項技術者已知且可基於期望之改良來選擇，諸如針對特定物種(例如，人類、小鼠、細菌等)之密碼子最佳化。

在一些實施例中，效應分子包含介白素12 (IL-12)，例如，作為二聚物之p35及p40，該二聚物在此項技術中一般稱為IL12p70。在一些實施例中，第一效應分子包含IL12p70融合蛋白。在一些實施例中，IL12p70融合蛋白係人類IL12p70融合蛋白。在一些實施例中，人類IL12p70融合蛋白包含SEQ ID NO: 203中所示之序列。

在一些實施例中，效應分子包含介白素15 (IL-15)。在一些實施例中，效應分子由IL-15 (參見例如SEQ ID NO: 199)組成。在一些實施例中，效應分子包含融合蛋白，該融合蛋白包括IL-15及IL-15受體α (IL-15Rα)之胞外部分，諸如如SEQ ID NO: 201中所示之壽司結構域。例示性IL-15/IL-15Rα壽司結構域融合物提供為SEQ ID NO: 202。 表 1. 例示性效應分子

效應物名稱	類別	功能
抗CD40或CD40配位體	促效劑抗體	刺激B細胞及抗原呈現細胞。
Flt3L	配位體促效劑	刺激骨髓細胞及抗原呈現細胞
CXCL10-11融合物	趨化介素	吸引T細胞
TGFb阻斷肽	拮抗劑肽	抑制TGFb路徑，TME調節劑
腺苷去胺酶(ADA)	TME調節劑	TME中抑制性腺苷之降解
犬尿胺酸酶(Kyneurinase)	TME調節劑	犬尿胺酸(kyneurine)之降解
HPGE2	TME調節劑	PGE2之降解
CXCL13	趨化介素	吸引B細胞
抗PD-1/PD-L1	促效劑抗體	去除檢查點
抗CTLA-4	促效劑抗體	去除檢查點
抗VEGF	拮抗劑抗體	中和免疫抑制/血管生成因子
抗TNFa	拮抗劑抗體	中和細胞介素/促腫瘤因子
抗IL-10	拮抗劑抗體	中和免疫抑制性細胞介素
抗SDF1/CXCL12	拮抗劑抗體	中和促腫瘤趨化介素
(TβRII)2阱	捕捉阱(Capture trap)	中和免疫抑制性細胞介素
CCL21	趨化介素	吸引白血球/NK
CCL1	趨化介素	吸引白血球/NK
CCL17	趨化介素	吸引白血球/NK
CCL19	趨化介素	吸引白血球/NK
CCL21	趨化介素	吸引白血球/NK
CCL20	趨化介素	吸引白血球/NK
CCL21a	趨化介素	吸引白血球/NK
MIP1b (CCL5)	趨化介素	吸引白血球/NK
CXCL10	趨化介素	吸引白血球/NK
CXCL11	趨化介素	吸引白血球/NK
CCL2	趨化介素	吸引單核球
MIP-1α (CCL3)	趨化介素	吸引白血球/NK
XCL1	趨化介素	吸引白血球/NK
IFNβ	細胞介素	T細胞反應，腫瘤細胞殺傷
IFNγ	細胞介素	T細胞反應，腫瘤細胞殺傷
IL-12	細胞介素	T細胞、NK細胞
IL-1β	細胞介素	T細胞、NK細胞
IL-15	細胞介素	刺激T細胞及NK
IL-2	細胞介素	刺激T細胞及NK
IL-21	細胞介素	刺激T-細胞
IL-24	細胞介素	刺激T-細胞
IL36-γ	細胞介素	刺激T-細胞
IL-7	細胞介素	刺激T-細胞
IL-22	細胞介素	刺激T-細胞
IL-18	細胞介素	刺激T-細胞
顆粒酶/穿孔蛋白	酶	直接殺傷腫瘤細胞
OX86 (抗OX40)	配位體	刺激T-細胞
抗TGFβ	中和抗體	中和免疫抑制性細胞介素
TRAIL	受體/配位體	直接殺傷腫瘤細胞
FASL (CD49L)	受體/配位體	直接殺傷腫瘤細胞
OX40-L	受體/配位體	刺激T-細胞
cGAS	經分泌分子	刺激抗原呈現細胞
41BBL	經分泌分子	T細胞之共活化
CD40L	經分泌分子	刺激T-細胞
GM-CSF	經分泌分子	單核球生長因子
STING	經分泌分子	刺激抗原呈現細胞
HAC-V『微體』_PD1	拮抗劑抗體	抑制檢查點
yCD	前藥	活化後轉化為細胞毒性分子
CpG/核苷酸	核苷酸	STING促效劑

表 2 ：例示性效應分子序列

IL-12 (人類) (SEQ ID NO: 56)

ATGTGCCATCAGCAGCTTGTCATATCTTGGTTTTCACTTGTATTCCTGGCCAGCCCTTTGGTTGCGATCTGGGAGCTCAAGAAGGATGTGTACGTTGTAGAGCTGGACTGGTACCCCGATGCTCCCGGTGAGATGGTCGTTTTGACATGTGACACTCCAGAAGAGGACGGTATTACGTGGACTCTGGACCAGTCCTCCGAAGTTCTTGGTTCTGGTAAGACTCTGACTATCCAGGTGAAAGAATTTGGGGATGCGGGACAATACACATGCCACAAGGGAGGCGAGGTGTTGTCTCATAGTTTGCTGCTTCTCCACAAGAAAGAGGATGGAATCTGGAGCACCGACATACTCAAGGATCAAAAGGAACCCAAAAATAAGACATTTCTGCGATGTGAGGCTAAGAACTATAGTGGCCGCTTCACTTGTTGGTGGCTGACTACCATCAGCACAGATCTCACGTTTTCAGTAAAAAGTAGTAGAGGTTCAAGTGATCCTCAAGGGGTAACGTGCGGTGCTGCAACACTGTCTGCTGAACGCGTAAGAGGAGATAATAAGGAGTACGAGTATTCCGTAGAATGCCAAGAGGACAGTGCTTGTCCTGCGGCCGAGGAGTCTCTCCCAATAGAAGTGATGGTGGACGCGGTGCATAAACTGAAATATGAGAACTACACAAGCAGTTTTTTTATAAGAGATATCATCAAGCCCGATCCGCCGAAGAATTTGCAACTTAAACCGCTTAAAAACTCACGCCAGGTTGAAGTATCCTGGGAGTATCCGGATACATGGTCAACACCACACAGCTATTTTTCCCTTACCTTCTGTGTGCAGGTCCAAGGGAAGAGCAAAAGGGAGAAGAAGGACAGGGTATTCACTGATAAAACTTCCGCGACGGTCATCTGCCGAAAAAACGCTAGTATATCTGTACGGGCGCAGGATAGGTACTATAGTTCTTCTTGGTCTGAGTGGGCCTCAGTTCCGTGCTCTGGGGGAGGAAGTGGAGGAGGGTCCGGCGGTGGAAGCGGGGGAGGGAGTCGCAACTTGCCAGTGGCTACACCAGATCCAGGCATGTTTCCATGTCTGCATCATTCCCAGAATCTCCTGAGAGCGGTGTCAAATATGCTCCAAAAAGCGAGACAAACACTGGAATTTTACCCGTGTACCAGTGAGGAGATTGATCACGAGGACATAACCAAGGACAAGACCTCAACTGTAGAAGCGTGTTTGCCGCTGGAGTTGACTAAGAATGAGTCCTGCCTCAATTCCAGAGAAACTTCATTCATTACTAACGGCAGTTGTCTTGCATCCCGGAAAACGTCCTTTATGATGGCCCTTTGCCTTAGTTCAATTTACGAGGATCTTAAAATGTATCAAGTGGAGTTTAAAACCATGAATGCTAAACTTCTTATGGACCCCAAACGACAAATTTTTCTGGATCAGAATATGCTTGCCGTGATAGACGAACTCATGCAGGCGCTTAATTTTAACTCCGAAACAGTTCCACAAAAATCTAGCCTTGAAGAACCTGATTTTTATAAAACGAAGATTAAACTGTGTATCCTGCTGCATGCCTTTCGCATCCGAGCTGTCACAATCGATAGGGTTATGTCCTACCTTAACGCGAGCtaG

IL-12p70 (人類；經密碼子最佳化；粗體表示信號序列) (SEQ ID NO: 57)

ATGTGCCATCAGCAACTCGTCATCTCCTGGTTCTCCCTTGTGTTCCTCGCTTCCCCTCTGGTCGCCATTTGGGAACTGAAGAAGGACGTCTACGTGGTCGAGCTGGATTGGTACCCGGACGCCCCTGGAGAAATGGTCGTGCTGACTTGCGATACGCCAGAAGAGGACGGCATAACCTGGACCCTGGATCAGAGCTCCGAGGTGCTCGGAAGCGGAAAGACCCTGACCATTCAAGTCAAGGAGTTCGGCGACGCGGGCCAGTACACTTGCCACAAGGGTGGCGAAGTGCTGTCCCACTCCCTGCTGCTGCTGCACAAGAAAGAGGATGGAATCTGGTCCACTGACATCCTCAAGGACCAAAAAGAACCGAAGAACAAGACCTTCCTCCGCTGCGAAGCCAAGAACTACAGCGGTCGGTTCACCTGTTGGTGGCTGACGACAATCTCCACCGACCTGACTTTCTCCGTGAAGTCGTCACGGGGATCAAGCGATCCTCAGGGCGTGACCTGTGGAGCCGCCACTCTGTCCGCCGAGAGAGTCAGGGGAGACAACAAGGAATATGAGTACTCCGTGGAATGCCAGGAGGACAGCGCCTGCCCTGCCGCGGAAGAGTCCCTGCCTATCGAGGTCATGGTCGATGCCGTGCATAAGCTGAAATACGAGAACTACACTTCCTCCTTCTTTATCCGCGACATCATCAAGCCTGACCCCCCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCACTCAAGAACTCCCGCCAAGTGGAAGTGTCTTGGGAATATCCAGACACTTGGAGCACCCCGCACTCATACTTCTCGCTCACTTTCTGTGTGCAAGTGCAGGGAAAGTCCAAACGGGAGAAGAAAGACCGGGTGTTCACCGACAAAACCTCCGCCACTGTGATTTGTCGGAAGAACGCGTCAATCAGCGTCCGGGCGCAGGATAGATACTACTCGTCCTCCTGGAGCGAATGGGCCAGCGTGCCTTGTTCCGGTGGCGGATCAGGCGGAGGTTCAGGAGGAGGCTCCGGAGGAGGTTCCCGGAACCTCCCTGTGGCAACCCCCGACCCTGGAATGTTCCCGTGCCTACACCACTCCCAAAACCTCCTGAGGGCTGTGTCGAACATGTTGCAGAAGGCCCGCCAGACCCTTGAGTTCTACCCCTGCACCTCGGAAGAAATTGATCACGAGGACATCACCAAGGACAAGACCTCGACCGTGGAAGCCTGCCTGCCGCTGGAACTGACCAAGAACGAATCGTGTCTGAACTCCCGCGAGACAAGCTTTATCACTAACGGCAGCTGCCTGGCGTCGAGAAAGACCTCATTCATGATGGCGCTCTGTCTTTCCTCGATCTACGAAGATCTGAAGATGTATCAGGTCGAGTTCAAGACCATGAACGCCAAGCTGCTCATGGACCCGAAGCGGCAGATCTTCCTGGACCAGAATATGCTCGCCGTGATTGATGAACTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACTCCGAGACTGTGCCTCAAAAGTCCAGCCTGGAAGAACCGGACTTCTACAAGACCAAGATCAAGCTGTGCATCCTGTTGCACGCTTTCCGCATTCGAGCCGTGACCATTGACCGCGTGATGTCCTACCTGAACGCCAGT

IL-12 (小鼠) (SEQ ID NO: 58)

ATGTGTCCACAGAAGCTGACAATAAGTTGGTTTGCCATTGTCCTCCTGGTGAGCCCACTCATGGCAATGTGGGAACTCGAAAAGGATGTCTACGTGGTAGAAGTAGATTGGACTCCAGACGCGCCAGGGGAGACAGTGAATTTGACATGTGACACACCAGAAGAAGATGACATTACATGGACATCTGACCAACGCCATGGCGTAATAGGGAGTGGGAAAACACTCACGATCACAGTTAAAGAGTTCTTGGATGCTGGTCAATATACTTGCCATAAAGGCGGCGAGACACTCAGCCACTCACATTTGCTTTTGCATAAAAAAGAGAATGGCATTTGGAGCACTGAAATACTTAAGAACTTTAAGAACAAGACATTTCTCAAGTGTGAGGCCCCTAATTACAGCGGCAGGTTCACGTGCTCATGGCTGGTCCAGCGCAACATGGACCTCAAGTTTAACATAAAATCTTCTTCCTCTTCACCTGACTCCAGAGCTGTTACTTGCGGCATGGCTTCTCTGAGCGCAGAAAAAGTAACGTTGGATCAAAGAGACTACGAAAAGTACTCTGTTTCTTGTCAAGAGGATGTTACGTGCCCGACGGCCGAAGAAACGCTTCCAATTGAACTCGCGTTGGAAGCTCGCCAACAAAACAAGTATGAAAACTACAGTACAAGCTTCTTTATACGGGATATAATTAAACCCGATCCCCCCAAGAACTTGCAAATGAAACCACTTAAGAACAGCCAGGTGGAAGTTTCCTGGGAGTATCCAGACTCATGGAGTACTCCTCACAGCTATTTTTCTCTGAAATTCTTTGTAAGGATACAACGGAAGAAAGAGAAGATGAAAGAGACCGAGGAGGGTTGTAATCAGAAGGGAGCGTTTCTCGTGGAGAAAACGTCTACCGAAGTCCAATGTAAAGGTGGCAATGTGTGCGTCCAAGCTCAGGATAGATACTATAATTCAAGTTGCTCCAAGTGGGCCTGTGTTCCATGCCGCGTTCGGAGCGGGGGAGGTAGCGGAGGAGGTAGTGGGGGTGGGTCAGGAGGAGGGAGTCGAGTTATCCCGGTGTCAGGCCCCGCACGCTGCTTGAGCCAGAGTCGCAACCTCCTTAAGACAACAGATGACATGGTGAAAACAGCACGCGAAAAGCTTAAACACTACTCTTGTACGGCGGAGGATATTGATCACGAGGATATTACCCGAGACCAAACTAGCACTTTGAAAACCTGTCTGCCCCTTGAACTTCATAAAAATGAGAGCTGTCTGGCTACACGAGAGACGTCAAGTACGACTAGGGGCAGCTGTCTCCCGCCGCAAAAGACAAGCCTCATGATGACGCTCTGTTTGGGTTCCATTTACGAGGACTTGAAAATGTATCAAACGGAGTTCCAGGCTATAAATGCGGCGTTGCAGAACCATAACCATCAACAAATTATACTTGATAAAGGCATGTTGGTGGCGATTGATGAACTCATGCAGAGTCTCAATCACAACGGGGAAACGTTGAGACAGAAACCCCCAGTCGGTGAAGCGGACCCATATCGAGTAAAAATGAAGCTCTGCATTCTGCTTCACGCATTCAGCACTAGAGTTGTTACCATCAACCGGGTAATGGGATATCTCTCCAGTGCGtaG

IL21 (人類；經密碼子最佳化；粗體表示信號序列) (SEQ ID NO: 59)

ATGGAACGCATTGTGATCTGCCTGATGGTCATCTTCCTGGGCACCTTAGTGCACAAGTCGAGCAGCCAGGGACAGGACAGGCACATGATTAGAATGCGCCAGCTCATCGATATCGTGGACCAGTTGAAGAACTACGTGAACGACCTGGTGCCCGAGTTCCTGCCGGCCCCCGAAGATGTGGAAACCAATTGCGAATGGTCGGCATTTTCCTGCTTTCAAAAGGCACAGCTCAAGTCCGCTAACACCGGGAACAACGAACGGATCATCAACGTGTCCATCAAAAAGCTGAAGCGGAAGCCTCCCTCCACCAACGCCGGACGGAGGCAGAAGCATAGGCTGACTTGCCCGTCATGCGACTCCTACGAGAAGAAGCCGCCGAAGGAGTTCCTGGAGCGGTTCAAGTCGCTCCTGCAAAAGATGATTCATCAGCACCTGTCCTCCCGGACTCATGGGTCTGAGGATTCA

IL-12p70_T2A_IL21 (人類；經密碼子最佳化；粗體表示信號序列) (SEQ ID NO: 60)

ATGTGCCATCAGCAACTCGTCATCTCCTGGTTCTCCCTTGTGTTCCTCGCTTCCCCTCTGGTCGCCATTTGGGAACTGAAGAAGGACGTCTACGTGGTCGAGCTGGATTGGTACCCGGACGCCCCTGGAGAAATGGTCGTGCTGACTTGCGATACGCCAGAAGAGGACGGCATAACCTGGACCCTGGATCAGAGCTCCGAGGTGCTCGGAAGCGGAAAGACCCTGACCATTCAAGTCAAGGAGTTCGGCGACGCGGGCCAGTACACTTGCCACAAGGGTGGCGAAGTGCTGTCCCACTCCCTGCTGCTGCTGCACAAGAAAGAGGATGGAATCTGGTCCACTGACATCCTCAAGGACCAAAAAGAACCGAAGAACAAGACCTTCCTCCGCTGCGAAGCCAAGAACTACAGCGGTCGGTTCACCTGTTGGTGGCTGACGACAATCTCCACCGACCTGACTTTCTCCGTGAAGTCGTCACGGGGATCAAGCGATCCTCAGGGCGTGACCTGTGGAGCCGCCACTCTGTCCGCCGAGAGAGTCAGGGGAGACAACAAGGAATATGAGTACTCCGTGGAATGCCAGGAGGACAGCGCCTGCCCTGCCGCGGAAGAGTCCCTGCCTATCGAGGTCATGGTCGATGCCGTGCATAAGCTGAAATACGAGAACTACACTTCCTCCTTCTTTATCCGCGACATCATCAAGCCTGACCCCCCCAAGAACTTGCAGCTGAAGCCACTCAAGAACTCCCGCCAAGTGGAAGTGTCTTGGGAATATCCAGACACTTGGAGCACCCCGCACTCATACTTCTCGCTCACTTTCTGTGTGCAAGTGCAGGGAAAGTCCAAACGGGAGAAGAAAGACCGGGTGTTCACCGACAAAACCTCCGCCACTGTGATTTGTCGGAAGAACGCGTCAATCAGCGTCCGGGCGCAGGATAGATACTACTCGTCCTCCTGGAGCGAATGGGCCAGCGTGCCTTGTTCCGGTGGCGGATCAGGCGGAGGTTCAGGAGGAGGCTCCGGAGGAGGTTCCCGGAACCTCCCTGTGGCAACCCCCGACCCTGGAATGTTCCCGTGCCTACACCACTCCCAAAACCTCCTGAGGGCTGTGTCGAACATGTTGCAGAAGGCCCGCCAGACCCTTGAGTTCTACCCCTGCACCTCGGAAGAAATTGATCACGAGGACATCACCAAGGACAAGACCTCGACCGTGGAAGCCTGCCTGCCGCTGGAACTGACCAAGAACGAATCGTGTCTGAACTCCCGCGAGACAAGCTTTATCACTAACGGCAGCTGCCTGGCGTCGAGAAAGACCTCATTCATGATGGCGCTCTGTCTTTCCTCGATCTACGAAGATCTGAAGATGTATCAGGTCGAGTTCAAGACCATGAACGCCAAGCTGCTCATGGACCCGAAGCGGCAGATCTTCCTGGACCAGAATATGCTCGCCGTGATTGATGAACTGATGCAGGCCCTGAATTTCAACTCCGAGACTGTGCCTCAAAAGTCCAGCCTGGAAGAACCGGACTTCTACAAGACCAAGATCAAGCTGTGCATCCTGTTGCACGCTTTCCGCATTCGAGCCGTGACCATTGACCGCGTGATGTCCTACCTGAACGCCAGTAGACGGAAACGCGGAAGCGGAGAGGGCAGAGGCTCGCTGCTTACATGCGGGGACGTGGAAGAGAACCCCGGTCCG ATGGAACGCATTGTGATCTGCCTGATGGTCATCTTCCTGGGCACCTTAGTGCACAAGTCGAGCAGCCAGGGACAGGACAGGCACATGATTAGAATGCGCCAGCTCATCGATATCGTGGACCAGTTGAAGAACTACGTGAACGACCTGGTGCCCGAGTTCCTGCCGGCCCCCGAAGATGTGGAAACCAATTGCGAATGGTCGGCATTTTCCTGCTTTCAAAAGGCACAGCTCAAGTCCGCTAACACCGGGAACAACGAACGGATCATCAACGTGTCCATCAAAAAGCTGAAGCGGAAGCCTCCCTCCACCAACGCCGGACGGAGGCAGAAGCATAGGCTGACTTGCCCGTCATGCGACTCCTACGAGAAGAAGCCGCCGAAGGAGTTCCTGGAGCGGTTCAAGTCGCTCCTGCAAAAGATGATTCATCAGCACCTGTCCTCCCGGACTCATGGGTCTGAGGATTCA

IL-12_2A_CCL21a (人類) (SEQ ID NO: 61)

ATGTGCCATCAGCAGCTTGTCATATCTTGGTTTTCACTTGTATTCCTGGCCAGCCCTTTGGTTGCGATCTGGGAGCTCAAGAAGGATGTGTACGTTGTAGAGCTGGACTGGTACCCCGATGCTCCCGGTGAGATGGTCGTTTTGACATGTGACACTCCAGAAGAGGACGGTATTACGTGGACTCTGGACCAGTCCTCCGAAGTTCTTGGTTCTGGTAAGACTCTGACTATCCAGGTGAAAGAATTTGGGGATGCGGGACAATACACATGCCACAAGGGAGGCGAGGTGTTGTCTCATAGTTTGCTGCTTCTCCACAAGAAAGAGGATGGAATCTGGAGCACCGACATACTCAAGGATCAAAAGGAACCCAAAAATAAGACATTTCTGCGATGTGAGGCTAAGAACTATAGTGGCCGCTTCACTTGTTGGTGGCTGACTACCATCAGCACAGATCTCACGTTTTCAGTAAAAAGTAGTAGAGGTTCAAGTGATCCTCAAGGGGTAACGTGCGGTGCTGCAACACTGTCTGCTGAACGCGTAAGAGGAGATAATAAGGAGTACGAGTATTCCGTAGAATGCCAAGAGGACAGTGCTTGTCCTGCGGCCGAGGAGTCTCTCCCAATAGAAGTGATGGTGGACGCGGTGCATAAACTGAAATATGAGAACTACACAAGCAGTTTTTTTATAAGAGATATCATCAAGCCCGATCCGCCGAAGAATTTGCAACTTAAACCGCTTAAAAACTCACGCCAGGTTGAAGTATCCTGGGAGTATCCGGATACATGGTCAACACCACACAGCTATTTTTCCCTTACCTTCTGTGTGCAGGTCCAAGGGAAGAGCAAAAGGGAGAAGAAGGACAGGGTATTCACTGATAAAACTTCCGCGACGGTCATCTGCCGAAAAAACGCTAGTATATCTGTACGGGCGCAGGATAGGTACTATAGTTCTTCTTGGTCTGAGTGGGCCTCAGTTCCGTGCTCTGGGGGAGGAAGTGGAGGAGGGTCCGGCGGTGGAAGCGGGGGAGGGAGTCGCAACTTGCCAGTGGCTACACCAGATCCAGGCATGTTTCCATGTCTGCATCATTCCCAGAATCTCCTGAGAGCGGTGTCAAATATGCTCCAAAAAGCGAGACAAACACTGGAATTTTACCCGTGTACCAGTGAGGAGATTGATCACGAGGACATAACCAAGGACAAGACCTCAACTGTAGAAGCGTGTTTGCCGCTGGAGTTGACTAAGAATGAGTCCTGCCTCAATTCCAGAGAAACTTCATTCATTACTAACGGCAGTTGTCTTGCATCCCGGAAAACGTCCTTTATGATGGCCCTTTGCCTTAGTTCAATTTACGAGGATCTTAAAATGTATCAAGTGGAGTTTAAAACCATGAATGCTAAACTTCTTATGGACCCCAAACGACAAATTTTTCTGGATCAGAATATGCTTGCCGTGATAGACGAACTCATGCAGGCGCTTAATTTTAACTCCGAAACAGTTCCACAAAAATCTAGCCTTGAAGAACCTGATTTTTATAAAACGAAGATTAAACTGTGTATCCTGCTGCATGCCTTTCGCATCCGAGCTGTCACAATCGATAGGGTTATGTCCTACCTTAACGCGAGCCGGCGCAAGAGGGGTTCCGGAGAGGGAAGGGGTAGTCTGCTCACCTGCGGCGATGTTGAAGAAAATCCTGGTCCCATGGCGCAAAGTCTGGCTCTTTCACTCCTGATCCTGGTCTTGGCCTTCGGGATTCCGAGGACCCAAGGAAGTGATGGTGGCGCCCAAGATTGTTGCCTTAAATACAGCCAGCGGAAAATACCCGCGAAAGTGGTCAGGAGTTATAGAAAACAGGAGCCTTCCCTGGGTTGTAGTATCCCCGCCATACTTTTCCTCCCGAGAAAACGGAGCCAGGCCGAACTGTGCGCTGACCCTAAGGAACTTTGGGTGCAACAACTTATGCAACACCTGGATAAGACACCTTCTCCTCAAAAGCCAGCTCAGGGCTGCCGAAAAGATAGAGGCGCCTCAAAAACCGGAAAAAAGGGCAAAGGTTCTAAAGGATGTAAGCGGACTGAACGCTCTCAAACGCCTAAAGGGCCGtaG

IL-12_2A_CCL21a (小鼠) (SEQ ID NO: 62)

ATGTGTCCACAGAAGCTGACAATAAGTTGGTTTGCCATTGTCCTCCTGGTGAGCCCACTCATGGCAATGTGGGAACTCGAAAAGGATGTCTACGTGGTAGAAGTAGATTGGACTCCAGACGCGCCAGGGGAGACAGTGAATTTGACATGTGACACACCAGAAGAAGATGACATTACATGGACATCTGACCAACGCCATGGCGTAATAGGGAGTGGGAAAACACTCACGATCACAGTTAAAGAGTTCTTGGATGCTGGTCAATATACTTGCCATAAAGGCGGCGAGACACTCAGCCACTCACATTTGCTTTTGCATAAAAAAGAGAATGGCATTTGGAGCACTGAAATACTTAAGAACTTTAAGAACAAGACATTTCTCAAGTGTGAGGCCCCTAATTACAGCGGCAGGTTCACGTGCTCATGGCTGGTCCAGCGCAACATGGACCTCAAGTTTAACATAAAATCTTCTTCCTCTTCACCTGACTCCAGAGCTGTTACTTGCGGCATGGCTTCTCTGAGCGCAGAAAAAGTAACGTTGGATCAAAGAGACTACGAAAAGTACTCTGTTTCTTGTCAAGAGGATGTTACGTGCCCGACGGCCGAAGAAACGCTTCCAATTGAACTCGCGTTGGAAGCTCGCCAACAAAACAAGTATGAAAACTACAGTACAAGCTTCTTTATACGGGATATAATTAAACCCGATCCCCCCAAGAACTTGCAAATGAAACCACTTAAGAACAGCCAGGTGGAAGTTTCCTGGGAGTATCCAGACTCATGGAGTACTCCTCACAGCTATTTTTCTCTGAAATTCTTTGTAAGGATACAACGGAAGAAAGAGAAGATGAAAGAGACCGAGGAGGGTTGTAATCAGAAGGGAGCGTTTCTCGTGGAGAAAACGTCTACCGAAGTCCAATGTAAAGGTGGCAATGTGTGCGTCCAAGCTCAGGATAGATACTATAATTCAAGTTGCTCCAAGTGGGCCTGTGTTCCATGCCGCGTTCGGAGCGGGGGAGGTAGCGGAGGAGGTAGTGGGGGTGGGTCAGGAGGAGGGAGTCGAGTTATCCCGGTGTCAGGCCCCGCACGCTGCTTGAGCCAGAGTCGCAACCTCCTTAAGACAACAGATGACATGGTGAAAACAGCACGCGAAAAGCTTAAACACTACTCTTGTACGGCGGAGGATATTGATCACGAGGATATTACCCGAGACCAAACTAGCACTTTGAAAACCTGTCTGCCCCTTGAACTTCATAAAAATGAGAGCTGTCTGGCTACACGAGAGACGTCAAGTACGACTAGGGGCAGCTGTCTCCCGCCGCAAAAGACAAGCCTCATGATGACGCTCTGTTTGGGTTCCATTTACGAGGACTTGAAAATGTATCAAACGGAGTTCCAGGCTATAAATGCGGCGTTGCAGAACCATAACCATCAACAAATTATACTTGATAAAGGCATGTTGGTGGCGATTGATGAACTCATGCAGAGTCTCAATCACAACGGGGAAACGTTGAGACAGAAACCCCCAGTCGGTGAAGCGGACCCATATCGAGTAAAAATGAAGCTCTGCATTCTGCTTCACGCATTCAGCACTAGAGTTGTTACCATCAACCGGGTAATGGGATATCTCTCCAGTGCGCGGCGCAAGAGGGGTTCCGGAGAGGGAAGGGGTAGTCTGCTCACCTGCGGCGATGTTGAAGAAAATCCTGGTCCCATGGCGCAAATGATGACCCTTTCCCTGCTGAGTCTTGTCCTCGCGCTCTGCATCCCGTGGACGCAGGGGTCTGATGGGGGGGGCCAAGACTGTTGCCTGAAGTATTCACAAAAAAAGATACCGTACTCTATTGTCAGAGGGTACAGGAAGCAAGAACCCTCCTTGGGTTGCCCTATACCAGCAATTCTTTTCTCCCCACGCAAGCATTCCAAACCAGAACTGTGTGCGAACCCCGAGGAGGGTTGGGTACAGAACTTGATGCGAAGGCTTGACCAGCCCCCAGCCCCTGGCAAGCAGTCACCTGGGTGCAGAAAAAACAGAGGTACTTCAAAGAGCGGCAAGAAAGGCAAAGGGAGTAAAGGATGTAAAAGAACGGAGCAGACCCAGCCTTCACGAGGCtaG

CCL21a_2A_IL-12 (小鼠) (SEQ ID NO: 63)

ATGGCGCAAATGATGACCCTTTCCCTGCTGAGTCTTGTCCTCGCGCTCTGCATCCCGTGGACGCAGGGGTCTGATGGGGGGGGCCAAGACTGTTGCCTGAAGTATTCACAAAAAAAGATACCGTACTCTATTGTCAGAGGGTACAGGAAGCAAGAACCCTCCTTGGGTTGCCCTATACCAGCAATTCTTTTCTCCCCACGCAAGCATTCCAAACCAGAACTGTGTGCGAACCCCGAGGAGGGTTGGGTACAGAACTTGATGCGAAGGCTTGACCAGCCCCCAGCCCCTGGCAAGCAGTCACCTGGGTGCAGAAAAAACAGAGGTACTTCAAAGAGCGGCAAGAAAGGCAAAGGGAGTAAAGGATGTAAAAGAACGGAGCAGACCCAGCCTTCACGAGGCCGGCGCAAGAGGGGTTCCGGAGAGGGAAGGGGTAGTCTGCTCACCTGCGGCGATGTTGAAGAAAATCCTGGTCCCATGTGTCCACAGAAGCTGACAATAAGTTGGTTTGCCATTGTCCTCCTGGTGAGCCCACTCATGGCAATGTGGGAACTCGAAAAGGATGTCTACGTGGTAGAAGTAGATTGGACTCCAGACGCGCCAGGGGAGACAGTGAATTTGACATGTGACACACCAGAAGAAGATGACATTACATGGACATCTGACCAACGCCATGGCGTAATAGGGAGTGGGAAAACACTCACGATCACAGTTAAAGAGTTCTTGGATGCTGGTCAATATACTTGCCATAAAGGCGGCGAGACACTCAGCCACTCACATTTGCTTTTGCATAAAAAAGAGAATGGCATTTGGAGCACTGAAATACTTAAGAACTTTAAGAACAAGACATTTCTCAAGTGTGAGGCCCCTAATTACAGCGGCAGGTTCACGTGCTCATGGCTGGTCCAGCGCAACATGGACCTCAAGTTTAACATAAAATCTTCTTCCTCTTCACCTGACTCCAGAGCTGTTACTTGCGGCATGGCTTCTCTGAGCGCAGAAAAAGTAACGTTGGATCAAAGAGACTACGAAAAGTACTCTGTTTCTTGTCAAGAGGATGTTACGTGCCCGACGGCCGAAGAAACGCTTCCAATTGAACTCGCGTTGGAAGCTCGCCAACAAAACAAGTATGAAAACTACAGTACAAGCTTCTTTATACGGGATATAATTAAACCCGATCCCCCCAAGAACTTGCAAATGAAACCACTTAAGAACAGCCAGGTGGAAGTTTCCTGGGAGTATCCAGACTCATGGAGTACTCCTCACAGCTATTTTTCTCTGAAATTCTTTGTAAGGATACAACGGAAGAAAGAGAAGATGAAAGAGACCGAGGAGGGTTGTAATCAGAAGGGAGCGTTTCTCGTGGAGAAAACGTCTACCGAAGTCCAATGTAAAGGTGGCAATGTGTGCGTCCAAGCTCAGGATAGATACTATAATTCAAGTTGCTCCAAGTGGGCCTGTGTTCCATGCCGCGTTCGGAGCGGGGGAGGTAGCGGAGGAGGTAGTGGGGGTGGGTCAGGAGGAGGGAGTCGAGTTATCCCGGTGTCAGGCCCCGCACGCTGCTTGAGCCAGAGTCGCAACCTCCTTAAGACAACAGATGACATGGTGAAAACAGCACGCGAAAAGCTTAAACACTACTCTTGTACGGCGGAGGATATTGATCACGAGGATATTACCCGAGACCAAACTAGCACTTTGAAAACCTGTCTGCCCCTTGAACTTCATAAAAATGAGAGCTGTCTGGCTACACGAGAGACGTCAAGTACGACTAGGGGCAGCTGTCTCCCGCCGCAAAAGACAAGCCTCATGATGACGCTCTGTTTGGGTTCCATTTACGAGGACTTGAAAATGTATCAAACGGAGTTCCAGGCTATAAATGCGGCGTTGCAGAACCATAACCATCAACAAATTATACTTGATAAAGGCATGTTGGTGGCGATTGATGAACTCATGCAGAGTCTCAATCACAACGGGGAAACGTTGAGACAGAAACCCCCAGTCGGTGAAGCGGACCCATATCGAGTAAAAATGAAGCTCTGCATTCTGCTTCACGCATTCAGCACTAGAGTTGTTACCATCAACCGGGTAATGGGATATCTCTCCAGTGCGtaG

IL7 (小鼠) (SEQ ID NO: 64)

ATGTTTCATGTGTCCTTCAGGTACATATTTGGTATCCCACCACTTATATTGGTGCTCTTGCCTGTAACCAGCTCTGAATGTCATATAAAAGACAAGGAGGGCAAAGCATACGAGTCCGTATTGATGATCTCAATCGATGAACTTGACAAGATGACAGGGACCGATTCTAATTGTCCAAATAACGAGCCAAACTTCTTTCGGAAACACGTGTGTGATGATACAAAAGAAGCTGCTTTTCTTAACAGAGCTGCCAGAAAACTCAAGCAGTTCCTCAAGATGAATATATCCGAGGAATTTAACGTGCATCTCCTCACAGTATCTCAGGGAACTCAAACCCTTGTAAACTGCACTTCTAAGGAGGAGAAGAATGTCAAAGAGCAGAAGAAAAATGATGCATGTTTTTTGAAACGGCTGTTGAGGGAGATCAAAACATGCTGGAATAAAATCCTCAAGGGCTCAATTtaG

IL-15 (人類) (SEQ ID NO: 65)

ATGGAAACAGACACATTGCTGCTTTGGGTATTGTTGCTCTGGGTGCCTGGATCAACAGGAAACTGGGTAAACGTAATTTCAGATCTGAAGAAGATCGAGGACCTTATTCAATCCATGCACATCGATGCCACTCTCTACACCGAAAGCGACGTTCACCCATCTTGCAAGGTGACCGCTATGAAATGTGAATTGTTGGAACTTCAGGTAATTTCTCTGGAGAGCGGCGATGCCTCAATACATGACACCGTTGAAAATCTTATCATCCTTGCTAATGATTCACTCTCTAGTAATGGGAACGTAACAGAGAGCGGGTGTAAGGAGTGTGAAGAACTGGAGGAGAAAAACATTAAGGAATTTTTGCAGTCATTCGTCCATATAGTGCAAATGTTCATAAACACTTCCAGAAGAAAGCGAGGCTCTGGGGAGGGGCGAGGCTCTCTGCTGACCTGTGGGGATGTAGAAGAGAATCCAGGTCCCATGGACCGGCTGACCAGCTCATTCCTGCTTCTGATTGTGCCAGCCTACGTGCTCTCCATCACATGTCCTCCCCCAATGAGCGTCGAGCATGCTGACATCTGGGTGAAGTCATACTCCTTGTACAGCAGAGAGAGATACATTTGTAATTCCGGATTCAAGCGCAAGGCCGGCACCTCCTCTCTGACAGAGTGCGTCCTTAACAAAGCAACCAACGTAGCACATTGGACCACACCATCCTTGAAGTGCATACGAGAACCTAAATCTTGCGATAAGACTCATACTTGTCCACCTTGTCCAGCCCCAGAACTGCTTGGCGGACCCTCAGTATTTTTGTTCCCACCAAAGCCAAAAGACACACTCATGATATCCAGAACTCCTGAGGTGACCTGTGTCGTTGTAGACGTTTCCCACGAAGATCCTGAAGTAAAATTCAACTGGTACGTGGATGGGGTCGAAGTCCATAACGCCAAGACTAAACCAAGGGAGGAACAGTATAACTCTACTTACCGAGTAGTTTCTGTGTTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGTTGAACGGGAAGGAGTACAAATGCAAGGTGAGCAATAAAGCTCTGCCCGCACCAATCGAAAAGACAATATCTAAGGCCAAGGGGCAGCCACGAGAGCCCCAGGTATACACACTGCCACCCTCACGCGATGAATTGACTAAGAACCAGGTTTCCCTGACCTGTCTTGTAAAAGGTTTCTACCCTTCCGACATAGCTGTTGAGTGGGAAAGTAACGGGCAGCCAGAGAACAATTACAAGACAACTCCACCCGTTCTTGATAGCGATGGATCATTTTTTCTGTATTCCAAACTCACTGTCGATAAAAGTCGCTGGCAGCAAGGCAATGTTTTTAGCTGCTCAGTCATGCACGAAGCACTGCATAATCACTACACACAAAAAAGTTTGTCCCTTAGCCCTGGTAAGtaG

IL-15 (人類) (SEQ ID NO: 66)

ATGTACTCAATGCAGTTGGCCTCCTGTGTAACATTGACCTTGGTCCTCTTGGTCAACAGCAATTGGATCGATGTACGCTACGACTTGGAGAAGATTGAGTCCCTTATACAGAGTATACACATAGATACAACCTTGTATACTGACAGTGACTTCCATCCCAGCTGTAAAGTGACTGCAATGAACTGTTTTTTGTTGGAGTTGCAAGTAATTCTGCATGAATACAGCAACATGACCCTCAATGAAACCGTTAGGAATGTCCTTTATCTCGCAAATTCTACTCTGAGTAGCAATAAGAATGTTGCCGAAAGCGGCTGCAAGGAGTGCGAAGAACTGGAGGAAAAAACTTTCACCGAGTTTCTCCAGAGTTTCATCAGAATTGTCCAAATGTTCATTAATACAAGTAGTGGTGGTGGGAGCGGGGGTGGAGGCAGTGGGGGAGGTGGGAGCGGAGGTGGAGGGTCCGGAGGGGGGAGCCTTCAAGGCACTACTTGTCCTCCACCCGTATCCATCGAGCACGCCGATATTCGAGTTAAAAATTATAGTGTTAATAGCAGAGAACGATACGTCTGCAACTCAGGGTTTAAGAGAAAGGCCGGAACTTCAACTCTCATAGAATGCGTGATTAATAAGAATACTAACGTCGCACATTGGACTACTCCCAGTCTCAAGTGCATACGCGATCCATCTCTCGCTCATTACTCACCAGTACCTACAGTGGTTACTCCTAAGGTGACCTCTCAGCCCGAATCACCATCTCCCAGCGCAAAAGAGCCTGAGGCCTTTTCTCCTAAATCAGACACTGCTATGACTACAGAAACAGCCATAATGCCAGGAAGCCGGCTGACACCATCTCAAACTACCAGCGCAGGCACAACTGGGACTGGCTCCCACAAAAGCTCACGCGCACCAAGTCTCGCCGCAACAATGACATTGGAGCCTACAGCCAGCACATCTCTTAGAATCACAGAAATTTCTCCCCACAGTAGCAAGATGACCAAGGTGGCAATTAGTACCAGCGTCCTTCTTGTAGGAGCTGGAGTTGTGATGGCATTTTTGGCATGGTATATCAAAAGCAGGtaG

IL-15 (小鼠) (SEQ ID NO: 67)

ATGAAGATCCTCAAGCCATACATGCGAAACACTAGTATTAGCTGTTACTTGTGTTTTCTGCTGAATAGTCATTTTTTGACTGAAGCAGGAATCCATGTATTTATACTCGGTTGTGTGTCTGTAGGTCTGCCAAAGACTGAGGCTAATTGGATTGACGTGCGCTATGATCTTGAAAAAATAGAGTCCTTGATTCAATCAATACACATCGATACCACTCTCTACACCGACAGTGATTTCCATCCTTCCTGCAAGGTAACAGCTATGAATTGCTTCCTCCTGGAGCTCCAAGTCATTCTCCATGAGTACTCCAACATGACTTTGAACGAAACTGTAAGAAACGTATTGTATCTGGCTAATAGCACCTTGTCTAGTAACAAAAATGTGGCAGAGAGCGGCTGCAAAGAATGTGAAGAATTGGAAGAGAAAACATTTACAGAGTTCCTGCAATCCTTTATTCGCATCGTCCAAATGTTTATCAATACCTCTtaG

IL-15 (小鼠) (SEQ ID NO: 68)

ATGTATTCCATGCAACTTGCCAGTTGTGTAACCCTTACTCTCGTCCTGCTCGTTAATTCCGCTGGTGCTAACTGGATAGATGTTCGATACGATCTGGAAAAGATTGAGTCCCTTATCCAATCCATTCATATAGATACCACCCTTTATACTGACAGCGACTTCCATCCTTCTTGCAAGGTGACCGCTATGAATTGTTTCCTGCTGGAACTCCAAGTTATTCTGCATGAATACTCTAATATGACACTTAACGAGACCGTAAGAAATGTTCTCTATCTCGCTAATAGTACTTTGAGCTCAAATAAGAACGTGGCCGAGTCTGGGTGTAAGGAATGCGAAGAGCTGGAAGAAAAGACATTCACCGAGTTTCTCCAGTCTTTCATACGGATTGTGCAGATGTTTATCAACACATCAGATTACAAAGACGACGATGATAAGtaG

IL-18 (小鼠) (SEQ ID NO: 69)

ATGGCAGCCATGTCTGAGGACTCTTGTGTGAACTTTAAAGAAATGATGTTCATAGACAATACACTCTACTTTATACCTGAGGAGAATGGAGATTTGGAATCTGACAACTTTGGCAGGCTGCATTGCACTACCGCAGTTATCCGAAACATCAACGATCAGGTACTGTTTGTTGATAAAAGACAACCTGTATTCGAGGACATGACCGACATAGATCAGTCTGCCTCAGAGCCCCAGACTAGGCTTATCATCTATATGTACAAGGACAGCGAAGTACGAGGCCTGGCTGTTACACTCTCAGTCAAAGACTCTAAGATGAGCACCCTGTCATGCAAGAACAAAATTATCAGTTTTGAGGAGATGGACCCACCTGAAAACATAGATGACATTCAGTCAGACCTCATTTTTTTTCAAAAGCGGGTACCAGGACACAACAAAATGGAATTTGAATCATCACTCTACGAAGGACATTTCCTTGCATGCCAGAAAGAGGATGACGCATTCAAATTGATCCTGAAAAAAAAGGACGAAAATGGTGATAAATCAGTCATGTTTACATTGACCAATCTTCACCAAAGTtaG

IL-18 (小鼠) (SEQ ID NO: 70)

ATGGCTGCAATGTCTGAAGATAGCTGTGTCAACTTTAAGGAGATGATGTTCATTGATAATACTTTGTACTTTATACCTGAAGAAAATGGAGACCTTGAGTCAGACAACTTCGGGAGACTGCACTGCACAACTGCCGTTATCCGAAACATAAATGATCAAGTATTGTTCGTGGACAAAAGACAACCAGTCTTTGAGGATATGACAGACATCGACCAATCCGCATCTGAACCTCAGACTAGGCTGATCATCTATATGTACGCCGACTCCGAAGTAAGAGGCCTTGCTGTGACACTTAGTGTTAAGGATAGTAAGATGAGCACACTGTCCTGTAAGAATAAGATTATATCTTTTGAAGAGATGGACCCTCCCGAGAACATAGATGACATCCAGAGCGACTTGATCTTCTTTCAGAAGCGAGTGCCAGGCCATAACAAGATGGAATTTGAATCATCTCTTTATGAAGGCCATTTCCTCGCATGTCAAAAGGAGGACGATGCCTTCAAGCTCATTCTGAAAAAAAAAGACGAGAACGGTGATAAGAGCGTGATGTTCACTCTGACAAATCTGCACCAGTCAtaG

IL-18 (人類) (SEQ ID NO: 71)

ATGTATCGCATGCAACTCCTGTCCTGCATTGCTCTGAGCTTGGCTTTGGTAACCAACTCATACTTCGGGAAACTGGAGAGTAAACTCTCCGTAATCAGGAATCTTAATGACCAAGTATTGTTTATTGACCAGGGCAACCGCCCGTTGTTCGAGGATATGACTGATTCTGACTGTCGGGATAACGCTCCGAGAACTATCTTTATCATTTCAATGTACAAGGACAGCCAACCGCGGGGTATGGCTGTGACAATCAGTGTCAAATGTGAGAAGATTTCCACGCTGTCCTGCGAAAACAAGATAATTTCTTTCAAAGAAATGAACCCCCCTGACAATATAAAGGATACAAAGAGTGATATCATCTTCTTTCAGAGGTCCGTGCCCGGCCACGATAATAAGATGCAATTTGAAAGTTCATCTTATGAGGGGTACTTTTTGGCATGCGAGAAAGAAAGGGATCTCTTCAAGTTGATCCTGAAGAAGGAGGACGAATTGGGCGACCGCTCCATCATGTTCACAGTCCAGAACGAGGACtaG

IL-18 (人類) (SEQ ID NO: 72)

ATGTACCGCATGCAGCTCCTGAGTTGTATTGCCCTTTCCCTCGCTCTCGTTACCAATTCTTACTTCGGTAAGCTTGCCTCTAAACTCTCTGTTATTAGGAACTTGAACGACCAAGTCCTTTTCATAGACCAAGGGAACAGACCACTGTTTGAAGATATGACGGATAGCGATTGCCGAGATAATGCCCCTAGGACGATTTTTATCATTAGTATGTATGCGGACTCTCAACCGAGGGGGATGGCCGTTACTATAAGTGTGAAATGCGAGAAAATATCAACGCTCAGTTGTGAGAACAAAATCATAAGTTTCAAGGAGATGAATCCACCTGATAACATCAAAGACACTAAGTCTGATATTATATTTTTCCAACGAAGTGTTCCGGGACACGATAACAAAATGCAATTTGAGAGCTCCTCATACGAGGGCTACTTCCTCGCGTGTGAGAAAGAAAGGGATTTGTTTAAGCTTATCCTCAAGAAAGAGGACGAGTTGGGGGATCGGAGCATAATGTTTACCGTACAGAATGAGGACtaG

IL-21 (小鼠) (SEQ ID NO: 73)

ATGGAGCGGACACTCGTGTGTCTTGTCGTAATTTTTCTCGGGACAGTCGCACACAAGTCCTCACCCCAGGGTCCTGATCGCCTTCTCATACGCCTCCGACATTTGATCGACATTGTAGAGCAGCTCAAAATTTACGAGAATGACCTCGATCCCGAGCTTTTGAGTGCTCCCCAAGACGTTAAGGGTCATTGCGAGCACGCAGCTTTTGCTTGCTTCCAGAAGGCCAAGTTGAAACCAAGCAACCCTGGTAATAATAAGACTTTCATCATCGACTTGGTCGCCCAACTCCGAAGGAGGCTGCCTGCCCGGCGCGGAGGAAAAAAACAAAAGCATATTGCAAAGTGTCCTTCATGTGATTCATACGAAAAGCGGACTCCCAAAGAGTTCTTGGAAAGGTTGAAATGGCTTCTTCAGAAGATGATTCATCAACATTTGTCAtaG

IFN-β (人類) (SEQ ID NO: 74)

ATGACCAACAAATGCCTTTTGCAAATTGCCCTGCTTTTGTGTTTTAGCACTACCGCATTGAGCATGTCATATAACCTCCTCGGCTTCCTTCAGAGATCATCAAACTTTCAGTGTCAGAAACTGCTTTGGCAACTTAATGGCAGGCTCGAATATTGTCTGAAAGATCGGATGAATTTCGACATTCCAGAAGAAATAAAACAGCTTCAACAATTCCAGAAAGAGGACGCCGCCCTGACTATTTACGAGATGCTCCAGAATATCTTCGCCATTTTCCGGCAGGACAGCTCATCCACGGGGTGGAATGAGACTATTGTAGAAAATCTTCTGGCTAATGTGTACCATCAAATTAATCACCTCAAAACGGTGCTTGAGGAAAAACTTGAAAAGGAAGATTTCACACGGGGCAAGTTGATGTCCTCCCTGCACCTTAAACGATACTACGGCAGGATTCTTCATTACTTGAAGGCTAAGGAGTATAGCCATTGCGCGTGGACAATTGTACGGGTAGAAATACTGCGAAACTTTTATTTCATCAACCGGCTCACTGGATACCTTAGAAATtaG

IFN-β (小鼠) (SEQ ID NO: 75)

ATGAACAATCGGTGGATACTCCACGCCGCATTTCTCCTCTGCTTTAGCACGACGGCCCTGTCCATCAACTACAAACAGCTTCAGTTGCAGGAGCGGACTAACATAAGGAAGTGCCAGGAACTGCTGGAACAGCTTAATGGTAAAATTAATCTTACATACCGAGCTGACTTCAAAATTCCTATGGAAATGACCGAGAAGATGCAGAAATCCTACACGGCATTCGCCATCCAGGAAATGCTCCAGAACGTATTTCTCGTGTTCCGCAATAATTTCTCTTCTACGGGTTGGAACGAAACCATTGTTGTTAGACTGCTTGACGAACTGCATCAGCAAACCGTGTTCCTTAAAACCGTGCTTGAGGAGAAGCAGGAGGAGCGCCTGACTTGGGAGATGTCTAGTACCGCACTTCACTTGAAATCCTACTACTGGCGCGTTCAGCGGTATCTGAAGCTGATGAAGTATAACTCATACGCCTGGATGGTAGTGCGCGCAGAGATCTTCAGAAACTTTCTTATCATCCGGCGACTGACCCGAAACTTTCAGAATtaG

IFN-γ (人類) (SEQ ID NO: 76)

ATGAAGTACACTAGCTATATATTGGCCTTCCAGCTTTGCATCGTATTGGGTAGCCTCGGATGCTATTGCCAAGACCCGTATGTCAAAGAAGCCGAAAATCTCAAAAAGTATTTCAATGCCGGACACTCAGACGTCGCGGATAACGGTACACTGTTTCTTGGCATCCTGAAAAATTGGAAGGAAGAGAGTGACAGAAAAATAATGCAGTCACAAATAGTGTCCTTTTACTTTAAGCTGTTCAAAAATTTCAAGGATGACCAAAGTATCCAGAAGAGTGTTGAAACTATCAAAGAGGACATGAATGTGAAATTCTTTAACAGTAATAAGAAGAAGCGCGATGACTTCGAGAAACTCACTAATTACAGCGTAACGGATCTTAACGTCCAACGCAAGGCAATCCACGAGCTTATACAGGTAATGGCTGAGCTTAGTCCCGCAGCCAAGACAGGGAAGAGAAAAAGGTCTCAAATGCTTTTTCGGGGCCGGCGAGCTTCACAAtaG

IFN-γ (小鼠) (SEQ ID NO: 77)

ATGAACGCTACGCATTGCATCCTCGCACTCCAATTGTTCCTCATGGCTGTGTCAGGGTGTTACTGTCACGGTACTGTCATAGAAAGCCTCGAATCCCTGAATAACTATTTTAACAGTAGCGGTATAGATGTAGAAGAAAAGTCTCTCTTTCTTGACATCTGGAGGAATTGGCAAAAGGATGGAGACATGAAGATTCTCCAATCTCAGATTATATCATTTTACTTGAGGCTTTTTGAGGTTCTGAAGGATAACCAGGCGATCAGCAATAATATCAGCGTAATTGAATCTCACCTTATTACAACATTTTTCTCAAATTCCAAGGCAAAGAAAGATGCTTTCATGTCTATCGCGAAATTTGAGGTGAACAATCCTCAGGTACAAAGGCAAGCCTTTAACGAGCTGATTAGAGTTGTACATCAGTTGTTGCCCGAAAGTAGTCTTAGAAAACGCAAACGGAGCCGATGCtaG

IFN-α (小鼠) (SEQ ID NO: 78)

ATGGCAAGGTTGTGCGCTTTTCTCATGGTACTGGCTGTGCTCTCCTATTGGCCTACTTGTTCTCTGGGATGCGACTTGCCACAGACCCACAATCTGCGGAATAAGAGGGCTCTGACTCTGCTGGTGCAAATGAGACGGCTCTCTCCACTTAGCTGTTTGAAAGATAGAAAGGATTTCGGGTTCCCCCAGGAGAAGGTGGATGCCCAGCAGATCAAGAAGGCACAGGCTATCCCCGTCCTTTCCGAGCTGACCCAGCAAATTTTGAACATCTTTACAAGTAAGGATAGTTCAGCTGCATGGAATACCACACTTTTGGATTCTTTTTGTAACGATCTGCATCAGCAGCTGAACGATCTCCAGGGATGCCTGATGCAGCAAGTCGGCGTGCAAGAATTTCCACTCACCCAGGAGGACGCTCTGCTCGCAGTGCGAAAGTATTTTCACCGAATTACCGTGTACCTCCGGGAGAAAAAGCATTCACCCTGCGCTTGGGAAGTAGTCAGGGCCGAAGTATGGAGAGCCCTTAGTAGCTCCGCTAATGTACTGGGCCGGTTGCGGGAAGAGAAAtaG

CCL21 (人類) (SEQ ID NO: 79)

ATGGCGCAAAGTCTGGCTCTTTCACTCCTGATCCTGGTCTTGGCCTTCGGGATTCCGAGGACCCAAGGAAGTGATGGTGGCGCCCAAGATTGTTGCCTTAAATACAGCCAGCGGAAAATACCCGCGAAAGTGGTCAGGAGTTATAGAAAACAGGAGCCTTCCCTGGGTTGTAGTATCCCCGCCATACTTTTCCTCCCGAGAAAACGGAGCCAGGCCGAACTGTGCGCTGACCCTAAGGAACTTTGGGTGCAACAACTTATGCAACACCTGGATAAGACACCTTCTCCTCAAAAGCCAGCTCAGGGCTGCCGAAAAGATAGAGGCGCCTCAAAAACCGGAAAAAAGGGCAAAGGTTCTAAAGGATGTAAGCGGACTGAACGCTCTCAAACGCCTAAAGGGCCGtaG

CCL21a (小鼠) (SEQ ID NO: 80)

ATGGCGCAAATGATGACCCTTTCCCTGCTGAGTCTTGTCCTCGCGCTCTGCATCCCGTGGACGCAGGGGTCTGATGGGGGGGGCCAAGACTGTTGCCTGAAGTATTCACAAAAAAAGATACCGTACTCTATTGTCAGAGGGTACAGGAAGCAAGAACCCTCCTTGGGTTGCCCTATACCAGCAATTCTTTTCTCCCCACGCAAGCATTCCAAACCAGAACTGTGTGCGAACCCCGAGGAGGGTTGGGTACAGAACTTGATGCGAAGGCTTGACCAGCCCCCAGCCCCTGGCAAGCAGTCACCTGGGTGCAGAAAAAACAGAGGTACTTCAAAGAGCGGCAAGAAAGGCAAAGGGAGTAAAGGATGTAAAAGAACGGAGCAGACCCAGCCTTCACGAGGCtaG

無尾CCL21 (人類) (SEQ ID NO: 81)

ATGGCGCAAAGTCTGGCTCTTTCACTCCTGATCCTGGTCTTGGCCTTCGGGATTCCGAGGACCCAAGGAAGTGATGGTGGCGCCCAAGATTGTTGCCTTAAATACAGCCAGCGGAAAATACCCGCGAAAGTGGTCAGGAGTTATAGAAAACAGGAGCCTTCCCTGGGTTGTAGTATCCCCGCCATACTTTTCCTCCCGAGAAAACGGAGCCAGGCCGAACTGTGCGCTGACCCTAAGGAACTTTGGGTGCAACAACTTATGCAACACCTGGATAAGACACCTTCTCCTCAAAAGCCAGCTCAGGGCtaG

無尾CCL21 (小鼠) (SEQ ID NO: 82)

ATGGCGCAAATGATGACCCTTTCCCTGCTGAGTCTTGTCCTCGCGCTCTGCATCCCGTGGACGCAGGGGTCTGATGGGGGGGGCCAAGACTGTTGCCTGAAGTATTCACAAAAAAAGATACCGTACTCTATTGTCAGAGGGTACAGGAAGCAAGAACCCTCCTTGGGTTGCCCTATACCAGCAATTCTTTTCTCCCCACGCAAGCATTCCAAACCAGAACTGTGTGCGAACCCCGAGGAGGGTTGGGTACAGAACTTGATGCGAAGGCTTGACCAGCCCCCAGCCCCTGGCAAGCAGTCACCTGGGtaG

CCL19 (小鼠) (SEQ ID NO: 83)

ATGGCACCCCGCGTCACACCCTTGCTTGCTTTTTCTCTGCTTGTCCTCTGGACCTTCCCCGCTCCTACCCTTGGAGGAGCCAATGATGCCGAGGATTGCTGCCTGAGTGTTACACAAAGGCCAATACCAGGGAATATAGTGAAGGCATTCCGGTATCTGCTCAATGAAGATGGGTGCAGAGTCCCCGCAGTTGTCTTTACAACATTGCGAGGTTACCAGCTTTGTGCTCCCCCAGACCAGCCTTGGGTAGATCGCATTATTCGCCGGTTGAAGAAGAGCTCAGCAAAGAATAAGGGCAATTCCACACGGAGAAGCCCCGTCTCCtaG

CCL19 (小鼠) (SEQ ID NO: 84)

ATGAAATCAGCAGTCCTTTTCTTGCTCGGGATTATTTTTCTGGAACAATGTGGAGTGAGGGGAACACTCGTAATAAGAAACGCTCGGTGCTCATGCATATCAACATCACGGGGCACTATCCACTACAAATCCCTGAAGGATCTGAAGCAGTTCGCCCCAAGCCCTAACTGTAACAAGACCGAAATTATCGCAACTCTCAAAAATGGAGATCAGACTTGTCTTGACCCAGATTCAGCAAATGTCAAGAAGCTGATGAAAGAGTGGGAAAAGAAGATTTCACAAAAAAAAAAGCAAAAACGCGGCAAGAAACATCAAAAGAACATGAAAAACAGGAAACCTAAGACTCCCCAGTCAAGGAGAAGATCCCGCAAGACAACCtaG

CXCL11 (小鼠) (SEQ ID NO: 85)

ATGAACAGAAAAGTTACCGCTATAGCACTTGCTGCCATAATATGGGCCACCGCAGCTCAAGGGTTCCTGATGTTCAAGCAGGGCCGATGCCTCTGCATTGGCCCTGGAATGAAGGCCGTGAAAATGGCCGAAATAGAAAAAGCTAGTGTCATATACCCCTCTAACGGTTGCGATAAAGTCGAGGTTATAGTCACAATGAAAGCTCATAAACGCCAACGCTGCCTCGACCCCCGGTCTAAGCAGGCTAGGCTCATAATGCAAGCAATCGAGAAGAAAAACTTTCTTAGACGGCAAAACATGtaG

CXCL10 (小鼠) (SEQ ID NO: 86)

ATGAACCCATCTGCCGCCGTTATTTTCTGTCTGATACTCCTTGGGCTGAGTGGCACACAAGGCATACCCCTCGCCCGCACAGTCCGGTGTAATTGTATACATATTGACGACGGCCCTGTTAGAATGCGGGCCATCGGTAAGCTGGAGATTATACCAGCAAGCCTTAGTTGTCCCAGGGTTGAAATCATAGCAACTATGAAAAAAAACGACGAACAAAGATGTTTGAATCCCGAGAGCAAGACAATCAAAAACCTTATGAAAGCATTTAGTCAAAAACGCTCTAAACGCGCTCCAtaG

CXCL10 (人類) (SEQ ID NO: 87)

ATGAATCAGACGGCAATCCTTATATGCTGCCTTATATTCCTTACTCTCTCAGGGATACAAGGGGTACCACTTTCTCGGACTGTTCGCTGCACTTGCATTTCAATATCTAACCAACCTGTAAATCCGCGGAGCCTGGAAAAATTGGAGATTATACCTGCTTCTCAATTCTGCCCTCGGGTGGAAATCATCGCCACTATGAAGAAGAAGGGCGAGAAAAGGTGTCTGAATCCAGAGTCAAAGGCAATCAAAAACCTGCTGAAAGCGGTGTCAAAGGAACGGTCCAAGAGATCACCCtaG

CXCL11-CXCL10 (小鼠) (SEQ ID NO: 88)

ATGAACAGGAAAGTAACAGCCATTGCATTGGCTGCCATCATCTGGGCCACCGCAGCACAGGGTTTTCTGATGTTTAAGCAAGGGCGCTGTCTCTGTATAGGCCCAGGCATGAAGGCCGTGAAGATGGCAGAGATTGAGAAGGCATCTGTGATTTATCCTTCTAACGGGTGCGATAAAGTCGAAGTTATTGTGACAATGAAGGCACACAAACGCCAACGGTGTTTGGACCCACGATCTAAACAGGCAAGATTGATTATGCAAGCCATCGAGAAAAAGAACTTTCTCCGAAGGCAAAATATGATCCCTTTGGCTCGGACAGTGCGGTGTAACTGTATTCACATCGACGATGGGCCAGTACGGATGAGAGCAATAGGAAAGCTCGAAATCATACCCGCCTCATTGTCTTGTCCCAGGGTGGAAATAATCGCCACTATGAAAAAGAACGATGAACAGAGGTGTCTCAACCCAGAGAGTAAGACTATCAAGAACCTTATGAAGGCATTCAGTCAGAAGAGGTCAAAGCGAGCACCAtaG

XCL1 (人類) (SEQ ID NO: 89)

ATGAGACTTCTCATATTGGCGCTTCTCGGGATATGTTCTCTTACGGCATACATAGTTGAGGGGGTGGGATCTGAGGTTAGCGATAAACGAACTTGTGTTAGTCTTACAACACAGAGGCTTCCAGTCTCCAGGATAAAAACATATACGATAACTGAGGGATCTCTCAGAGCGGTCATCTTCATAACGAAGAGGGGCCTGAAGGTCTGTGCTGACCCACAAGCGACTTGGGTAAGGGACGTTGTGCGGAGCATGGACAGGAAGAGCAATACTCGCAACAACATGATCCAAACCAAACCTACGGGCACCCAACAGTCAACCAATACTGCGGTAACATTGACGGGGtaG

XCL1 (小鼠) (SEQ ID NO: 90)

ATGCGCCTCCTTCTGCTGACTTTTCTGGGTGTATGTTGCCTGACACCCTGGGTCGTAGAAGGAGTAGGAACCGAGGTTCTGGAAGAGTCCTCATGTGTAAACTTGCAGACACAACGACTCCCCGTCCAAAAAATCAAGACCTATATAATCTGGGAGGGGGCAATGCGGGCCGTCATTTTCGTGACTAAACGAGGTCTCAAAATCTGCGCCGACCCCGAGGCTAAGTGGGTGAAGGCAGCCATTAAGACCGTGGATGGGAGAGCCAGCACCAGAAAGAACATGGCCGAAACAGTACCTACTGGCGCACAGCGGTCAACCTCAACTGCTATAACCTTGACAGGAtaG

m_sCD40L 1號(SEQ ID NO: 91)

ATGGAGACTGACACTCTGCTTCTGTGGGTGTTGCTGCTGTGGGTGCCTGGCAGTACAGGCGATATGCAACGAGGTGACGAGGACCCTCAAATCGCCGCCCATGTAGTCTCTGAAGCTAATAGCAACGCTGCATCCGTCTTGCAGTGGGCAAAGAAAGGCTACTATACTATGAAGTCCAACTTGGTAATGCTTGAAAACGGCAAGCAGTTGACTGTCAAGAGAGAGGGACTTTATTACGTCTATACCCAAGTCACATTCTGTAGCAATCGAGAACCCTCCTCACAGAGGCCTTTTATAGTGGGACTCTGGCTTAAACCAAGTAGCGGCTCTGAGCGCATACTGTTGAAAGCCGCAAACACACACAGCTCTTCCCAACTCTGCGAGCAGCAATCCGTGCATCTCGGTGGAGTATTTGAGCTTCAAGCCGGTGCCTCAGTGTTTGTGAACGTCACTGAGGCCTCCCAGGTCATACATCGAGTTGGGTTCAGCTCCTTCGGCTTGCTCAAGCTCtaG

m_sCD40L 2號 (SEQ ID NO: 92)

ATGGAAACTGATACATTGCTGCTCTGGGTTTTGCTGCTCTGGGTGCCTGGGAGTACAGGCGACATGAGGAGGCAGTTCGAGGATCTCGTTAAGGATATTACCCTTAATAAGGAGGAGAAGAAAGAAAACTCTTTTGAGATGCAACGAGGGGACGAAGATCCTCAGATCGCTGCTCACGTGGTCTCTGAAGCTAACAGCAACGCCGCTTCTGTCCTCCAGTGGGCCAAGAAAGGTTATTACACCATGAAATCAAACCTTGTAATGCTTGAAAACGGGAAACAGCTTACAGTGAAGAGGGAAGGTCTTTACTACGTCTATACCCAGGTAACCTTCTGCTCAAACAGAGAACCATCAAGCCAGAGGCCATTCATAGTGGGGCTCTGGCTCAAACCTTCCAGTGGCAGCGAGAGAATCTTGTTGAAAGCTGCTAATACACATAGTAGTAGCCAGCTTTGCGAGCAACAGTCAGTCCACCTCGGGGGGGTGTTTGAGTTGCAAGCAGGGGCCTCAGTATTCGTGAATGTCACTGAGGCTTCCCAGGTAATTCACAGGGTAGGCTTTAGTTCATTCGGTTTGCTGAAGCTTtaG

m_sCD40L 3號 (SEQ ID NO: 93)

ATGCGAAGAATGCAGCTTCTGCTCCTTATTGCTCTGAGTCTCGCCCTTGTCACCAACTCCGGGGACAGAATGAAACAAATCGAGGACAAAATTGAAGAAATACTGAGTAAAATATATCACATCGAAAACGAAATTGCACGCATTAAGAAATTGATTGGCGAACGCACCAGTGGCGGCTCTGGTGGCACCGGAGGTTCAGGCGGGACCGGGGGCTCTGACAAAGTCGAAGAGGAGGTTAACCTTCATGAGGACTTTGTGTTCATCAAGAAGCTGAAACGGTGCAATAAAGGAGAAGGTTCTTTGAGCCTCCTTAATTGCGAAGAGATGCGACGACAGTTCGAGGATCTGGTTAAGGACATTACACTTAATAAGGAAGAGAAAAAGGAGAACTCTTTCGAAATGCAGCGCGGCGATGAAGATCCCCAGATAGCCGCCCATGTCGTCTCTGAGGCCAACTCTAACGCAGCATCCGTCCTCCAGTGGGCTAAGAAAGGATATTATACTATGAAAAGCAATTTGGTCATGCTCGAAAACGGTAAACAGCTCACTGTTAAGAGAGAAGGCCTCTATTACGTATATACTCAAGTAACTTTCTGTTCTAATAGGGAACCCTCCTCTCAAAGACCTTTTATCGTAGGACTCTGGTTGAAACCAAGTAGCGGTAGTGAAAGGATTCTGCTCAAAGCAGCTAATACTCACTCCAGCAGTCAACTGTGCGAACAACAAAGCGTTCACCTCGGGGGCGTCTTTGAACTTCAGGCAGGTGCCAGTGTTTTCGTCAACGTAACAGAAGCATCCCAGGTAATTCATCGAGTAGGGTTTTCTAGCTTTGGTTTGCTGAAGCTGtaG

抗CD40_FGK4.5 (SEQ ID NO: 94)

ATGGAAACTGATCGCCTGTTGCTCTGGGTACTTCTTCTGTGGGTGCCTGGGTCCACTGGTGACACTGTACTTACACAATCACCCGCTTTGGCCGTTTCTCCTGGTGAACGGGTCACAATTAGTTGCCGAGCTTCCGATTCTGTATCTACTCTTATGCATTGGTATCAACAAAAACCTGGTCAGCAGCCAAAATTGCTCATTTATCTTGCTAGTCACTTGGAGTCCGGCGTACCTGCTCGATTCAGCGGTAGTGGGTCTGGCACAGATTTCACTTTGACCATAGATCCCGTGGAGGCCGATGACACTGCAACCTACTATTGCCAGCAATCCTGGAACGACCCTTGGACTTTCGGCGGCGGCACCAAGCTGGAACTCAAGCGAGCAGATGCTGCCCCAACCGTTAGTATATTCCCACCCTCAACCGAACAACTCGCCACAGGAGGCGCTAGTGTCGTGTGTCTTATGAACAATTTCTATCCACGAGACATTAGCGTCAAGTGGAAAATTGATGGGACAGAAAGGCGAGATGGAGTTTTGGATTCAGTAACAGACCAGGATTCAAAGGATTCTACCTATAGCATGAGCTCCACCTTGAGCCTGACCAAAGCTGATTATGAATCTCATAACCTGTATACTTGTGAAGTGGTGCATAAGACTTCTAGCTCACCAGTGGTTAAATCTTTTAACCGCAACGAATGTCGGCGCAAGAGGGGTTCCGGAGAGGGAAGGGGTAGTCTGCTCACCTGCGGCGATGTTGAAGAAAATCCTGGTCCCATGGACATTCGGCTCTCTTTGGTATTCCTGGTACTTTTTATAAAGGGGGTGCAATGTGAAGTCCAGCTCGTGGAAAGCGGTGGGGGCCTGGTTCAGCCCGGTCGCAGCCTTAAACTTAGTTGCGCAGCATCCGGATTTACATTTTCTGACTATAACATGGCCTGGGTTCGACAGGCACCCAAAAAAGGGCTGGAGTGGGTCGCAACTATCATATACGATGGTTCCCGGACATACTATAGAGATTCAGTGAAGGGGCGCTTTACAATAAGCAGGGACAATGCTAAGTCTACCTTGTATCTTCAGATGGACTCCCTGAGGAGCGAAGATACAGCAACATATTATTGTGCTACAAACCGCTGGTTGCTGCTTCATTATTTCGACTACTGGGGTCAGGGCGTCATGGTAACTGTATCAAGCGCCGAGACCACAGCCCCTTCTGTATATCCATTGGCACCAGGTACTGCTCTGAAATCCAACTCAATGGTAACCCTTGGATGTCTGGTTAAGGGTTATTTTCCCGAGCCCGTCACAGTTACTTGGAACTCTGGGGCCCTTTCTAGCGGAGTCCATACCTTTCCCGCCGTTTTGCAGAGTGGTCTGTACACCCTTACCTCAAGCGTCACAGTTCCATCTAGCACATGGAGCTCCCAGGCAGTAACTTGTAATGTGGCCCATCCAGCCTCCTCAACTAAGGTAGATAAAAAGATCGTTCCCAGAGAATGCAATCCATGTGGATGCACCGGGTCTGAGGTCAGCAGTGTGTTCATTTTCCCACCCAAGACTAAAGATGTATTGACTATTACTCTTACACCCAAAGTAACCTGCGTGGTGGTTGATATTAGTCAAAATGATCCCGAGGTACGGTTCTCTTGGTTTATCGACGACGTCGAAGTACATACAGCTCAGACACACGCTCCCGAGAAACAAAGCAATTCCACTCTTAGGAGCGTGTCCGAGTTGCCAATCGTACATAGGGATTGGCTTAATGGCAAGACCTTTAAGTGTAAGGTCAATTCAGGGGCATTCCCCGCACCAATAGAGAAGAGTATAAGCAAACCCGAGGGGACACCCAGAGGTCCACAGGTCTATACAATGGCTCCCCCCAAGGAAGAGATGACCCAAAGTCAAGTCTCAATTACATGTATGGTGAAGGGCTTTTATCCACCCGACATATACACTGAGTGGAAGATGAATGGACAGCCCCAAGAGAATTATAAAAACACTCCCCCTACCATGGACACCGACGGGTCCTATTTTCTTTATAGTAAATTGAACGTGAAAAAGGAGACCTGGCAACAAGGCAACACTTTCACCTGCTCCGTTCTTCACGAGGGCCTGCATAATCATCATACCGAAAAGTCTCTCAGTCATTCTCCAGGTAAGtaG

CD40L_2 (人類) (SEQ ID NO: 95)

ATGGAAACAGATACGTTGCTGTTGTGGGTACTTCTCCTTTGGGTCCCTGGCAGCACAGGGGACGAGAATAGTTTCGAAATGCAGAAGGGCGACCAGAACCCACAGATCGCGGCTCACGTTATATCAGAAGCAAGTAGTAAGACCACTTCCGTACTTCAGTGGGCTGAAAAAGGATATTACACCATGTCCAACAATCTCGTGACACTGGAGAACGGTAAACAACTTACGGTGAAACGACAGGGCCTCTATTACATCTACGCTCAGGTGACATTCTGCTCAAATAGGGAGGCTTCTAGTCAAGCGCCCTTCATCGCCAGCCTGTGCCTCAAATCTCCCGGCCGGTTCGAACGAATCCTGTTGCGAGCGGCCAATACCCATAGCTCAGCTAAACCTTGCGGCCAGCAGAGTATTCATCTTGGTGGTGTGTTTGAACTTCAGCCGGGAGCATCTGTGTTCGTCAACGTAACGGACCCTAGCCAAGTGTCTCATGGGACAGGTTTTACATCCTTCGGACTCCTCAAGTTGtaG

Flt3L (人類) (SEQ ID NO: 96)

ATGACAGTTCTCGCGCCAGCTTGGAGTCCCACCACATACTTGCTTTTGCTTCTGCTTCTGTCCTCTGGCCTGAGTGGGACCCAAGATTGTTCCTTTCAACATTCCCCAATTAGTTCTGATTTTGCAGTGAAGATTAGAGAGCTCTCAGACTATCTGCTGCAAGATTATCCTGTCACAGTCGCTTCAAACCTGCAAGACGAAGAGCTCTGCGGTGCCTTGTGGCGGTTGGTCTTGGCTCAAAGATGGATGGAGAGACTGAAAACCGTAGCAGGCAGCAAGATGCAGGGTCTCCTGGAAAGGGTGAACACGGAAATCCATTTTGTGACCAAGTGCGCGTTCCAGCCCCCACCGAGTTGTCTCCGGTTTGTTCAAACGAATATATCCCGGTTGCTCCAGGAAACCTCAGAACAACTGGTGGCTTTGAAACCCTGGATCACAAGACAAAACTTTAGTCGGTGCCTCGAACTCCAGTGCCAACCAGATTCTTCTACACTTCCCCCCCCGTGGTCCCCGCGCCCGTTGGAAGCAACGGCCCCAtaG

TGFb TRAP (人類) (SEQ ID NO: 97)

ATGGCCTGGAGTCCTCTGTTTCTGACTCTTATAACTCACTGTGCCGGCAGTTGGGCTATACCCCCTCATGTACAGAAGTCTGTAAACAACGACATGATTGTAACCGACAATAATGGCGCAGTGAAATTCCCACAACTGTGTAAGTTCTGTGATGTACGGTTTAGTACATGCGACAATCAAAAAAGCTGTATGTCTAACTGCTCTATTACATCCATATGTGAAAAACCTCAGGAGGTGTGTGTTGCCGTTTGGCGAAAAAATGATGAGAATATCACACTGGAGACAGTATGTCATGACCCTAAACTGCCATACCATGATTTCATACTGGAGGACGCCGCCAGTCCTAAGTGCATTATGAAAGAGAAAAAGAAACCCGGTGAAACATTCTTTATGTGCTCTTGTAGCTCTGACGAGTGTAACGACAACATTATATTCAGCGAGGAGTACAATACAAGCAACCCCGATATACCACCTCACGTACAAAAAAGTGTCAACAACGATATGATTGTTACCGACAATAACGGAGCTGTTAAGTTTCCTCAGTTGTGCAAGTTCTGCGATGTACGATTCTCTACCTGCGACAACCAAAAGTCATGTATGTCTAACTGTTCCATAACCTCCATCTGCGAGAAGCCCCAGGAAGTCTGCGTCGCCGTGTGGCGGAAAAACGACGAGAATATCACTCTTGAAACCGTTTGTCATGATCCTAAACTGCCCTATCACGACTTTATTCTGGAAGATGCTGCTTCCCCTAAGTGTATCATGAAAGAAAAGAAGAAACCTGGGGAGACATTCTTTATGTGTTCATGCTCCTCCGATGAGTGTAACGACAATATCATCTTCTCTGAGGAATACAACACTTCTAACCCTGATtaG

非蘇木單抗(Fresolimumab) (人類) (SEQ ID NO: 98)

ATGGCCTGGTCCCCTCTTTTTCTGACCCTCATCACACACTGTGCAGGCTCATGGGCTGAGACCGTCTTGACCCAGTCCCCAGGAACTTTGTCTCTGTCTCCTGGTGAAAGAGCTACCCTTAGTTGTCGAGCCTCTCAGTCCCTTGGTTCTAGCTATCTCGCTTGGTACCAGCAAAAGCCAGGCCAGGCCCCACGACTGCTGATCTACGGAGCATCTTCACGGGCTCCCGGCATTCCCGATCGATTTTCCGGATCTGGTAGTGGTACAGATTTCACACTGACCATATCTCGCCTGGAGCCCGAGGACTTTGCTGTTTATTATTGTCAGCAGTACGCCGATTCTCCTATCACTTTTGGACAGGGAACCCGCCTGGAGATTAAGCGCACAGTAGCAGCTCCATCCGTCTTTATCTTTCCACCATCAGATGAACAGCTCAAGAGTGGGACCGCAAGTGTAGTATGCCTGCTGAACAATTTTTACCCTAGAGAGGCCAAAGTGCAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAGAGTGGCAATAGTCAAGAAAGTGTTACTGAGCAAGATAGTAAGGACTCTACATACTCTTTGAGTTCTACTTTGACCCTGTCAAAAGCAGATTATGAAAAACATAAGGTGTATGCATGTGAAGTTACACACCAAGGGTTGTCCTCTCCAGTTACAAAATCTTTTAATAGAGGAGAGTGCCGCCGCAAACGCGGTAGTGGAGAAGGTCGAGGCTCACTCTTGACCTGTGGCGACGTGGAAGAAAATCCCGGTCCTATGGATTGGACTTGGAGGGTATTTTGTCTTTTGGCAGTAACACCTGGAGCTCACCCCCAAGTACAGCTCGTCCAATCTGGTGCCGAGGTTAAAAAGCCTGGAAGTTCAGTGAAGGTCTCTTGCAAGGCATCTGGATACACCTTTTCATCTAACGTCATATCCTGGGTACGGCAAGCCCCAGGACAGGGACTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCCATCGTGGACATTGCTAATTACGCTCAGCGATTCAAAGGGCGGGTTACTATAACTGCCGACGAGTCTACCTCAACTACCTACATGGAGTTGTCCTCTCTCCGCTCCGAGGACACTGCTGTATATTACTGTGCCAGCACTCTCGGGTTGGTGTTGGATGCCATGGACTATTGGGGACAAGGAACCCTGGTGACAGTTAGCTCCGCAAGCACTAAAGGCCCTTCTGTTTTTCCCTTGGCACCTTGTAGTAGGTCTACCTCTGAGTCTACAGCAGCACTTGGATGCTTGGTTAAGGACTATTTTCCCGAGCCAGTTACAGTCTCTTGGAACAGTGGTGCCCTCACAAGTGGGGTTCATACCTTCCCCGCAGTCCTCCAGAGTAGTGGCCTTTACAGCCTCTCATCAGTTGTGACTGTTCCTAGTTCATCACTCGGTACTAAGACATATACATGTAACGTAGACCACAAGCCAAGCAACACAAAAGTAGACAAACGAGTCGAATCTAAGTATGGACCCCCTTGTCCCTCCTGTCCTGCTCCCGAGTTCCTTGGGGGCCCTTCCGTGTTCTTGTTTCCTCCCAAGCCCAAGGATACCCTCATGATCTCACGAACCCCAGAGGTAACATGTGTGGTTGTTGACGTAAGTCAGGAAGATCCCGAAGTGCAATTTAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAAGTCCATAACGCTAAAACAAAACCCCGAGAGGAACAATTCAATTCCACATATCGGGTGGTGAGTGTATTGACCGTTCTTCACCAAGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTATAAGTGTAAAGTAAGCAACAAAGGTCTGCCAAGTAGCATAGAAAAAACAATATCTAAAGCTAAGGGCCAACCAAGGGAACCACAAGTATATACATTGCCCCCCTCTCAGGAAGAGATGACAAAGAATCAAGTTAGCCTGACCTGTTTGGTAAAGGGGTTCTATCCCTCAGATATAGCAGTCGAGTGGGAATCTAACGGCCAGCCCGAGAATAATTATAAAACAACCCCCCCTGTGTTGGACTCAGACGGCAGCTTCTTTCTCTATTCACGGCTCACTGTTGATAAGTCCCGATGGCAGGAGGGGAATGTTTTCAGCTGTAGCGTGATGCACGAAGCTCTCCACAACCACTATACACAGAAAAGTTTGTCTTTGTCCCTTGGAAAAtaG

TGFb中和肽(人類) (SEQ ID NO: 99)

ATGAGTACATCCTTTCCAGAGCTGGATCTGGAGAATTTTGAGTATGACGACAGTGCCGAAGCCTGCTACCTCGGGGACATAGTCGCATTCGGGACAATCTTTTTGTCTGTATTTTACGCCCTGGTGTTTACATTTGGCCTGGTTGGAAATCTGTTGGTCGTACTCGCTCTCACCAATTCCCGAAAACCCAAAAGTATAACAGACATATACCTGTTGAATCTGGCACTGAGTGACCTTTTGTTCGTCGCCACCCTTCCTTTTTGGACACACTACCTTATCAGTCACGAGGGGCTTCATAATGCTATGTGCAAGCTCACTACTGCCTTCTTCTTTATCGGATTCTTCGGGGGTATCTTTTTTATCACAGTTATTAGCATTGACCGATACCTTGCCATAGTGCTCGCAGCCAACTCAATGAACAACCGCACCGTGCAGCATGGAGTGACTATTTCCTTGGGTGTGTGGGCCGCTGCTATACTTGTCGCCAGCCCTCAATTCATGTTTACCAAAAGGAAAGACAATGAGTGCCTCGGAGATTACCCTGAGGTGTTGCAAGAAATGTGGCCTGTACTTCGAAATAGCGAAGTGAATATACTCGGCTTTGCTCTTCCTCTGCTCATCATGTCATTCTGTTATTTTCGAATAATCCAAACATTGTTCAGCTGTAAGAACCGAAAGAAAGCCCGCGCCGTACGCCTGATTCTGCTCGTTGTGTTCGCCTTTTTTCTGTTTTGGACTCCTTACAACATAATGATATTCCTGGAGACTCTCAAATTCTATAACTTTTTTCCCTCCTGTGATATGAAAAGGGACCTTAGATTGGCTCTCAGTGTCACTGAAACAGTAGCCTTTAGCCATTGTTGTCTCAACCCTTTCATATATGCATTTGCAGGGGAAAAGTTCCGGCGGTATCTCGGACATTTGTATCGGAAGTGCTTGGCCGTGTTGTGTGGTCATCCTGTCCATACCGGATTCTCTCCTGAGAGTCAACGGAGCCGCCAAGATTCAATCCTGTCCAGTTTCACTCACTATACTTCAGAGGGGGATGGCAGCCTTCTGCTC

犬尿胺酸酶1號(SEQ ID NO: 100)

ATGGAGACCGACACTTTGTTGCTGTGGGTACTTTTGTTGTGGGTCCCAGGATCTACCGGGGATATGGAACCCTCTCCTCTTGAACTGCCAGTAGACGCCGTGCGCCGCATTGCAGCCGAGTTGAATTGCGATCCAACAGATGAACGCGTTGCCCTGAGGCTCGACGAAGAGGATAAATTGTCACATTTCAGGAACTGCTTTTACATTCCAAAGATGAGGGATCTTCCATCCATAGATCTTAGCCTCGTGTCCGAGGATGACGATGCCATATATTTTCTTGGGAACAGTCTTGGGTTGCAGCCAAAAATGGTACGGACATATCTCGAAGAGGAGCTGGACAAATGGGCTAAAATGGGTGCTTACGGCCACGACGTGGGAAAACGCCCCTGGATAGTTGGCGACGAATCTATCGTGAGTCTTATGAAAGATATAGTTGGAGCACATGAGAAAGAAATTGCACTGATGAATGCCCTTACTATCAATCTGCATCTCCTCTTGCTTTCATTCTTTAAGCCCACTCCTAAACGCCACAAAATACTTTTGGAAGCAAAAGCCTTTCCAAGCGACCACTACGCTATTGAGTCACAAATACAACTCCATGGACTTGATGTGGAAAAGTCTATGCGGATGGTAAAACCACGCGAAGGCGAGGAGACCCTTCGAATGGAGGACATACTTGAGGTCATCGAAGAAGAAGGAGATAGTATAGCAGTTATCCTTTTCAGCGGGCTGCACTTCTACACAGGTCAACTCTTTAACATTCCAGCTATTACTAAGGCAGGCCACGCTAAAGGATGCTTCGTGGGCTTTGACCTTGCACACGCAGTAGGAAACGTAGAGCTCCGCTTGCACGATTGGGGCGTTGATTTCGCCTGCTGGTGTTCATATAAGTATCTTAACTCAGGAGCTGGTGGGTTGGCAGGCGCATTCGTACACGAGAAACACGCTCATACCGTAAAGCCTGCACTGGTAGGGTGGTTCGGACACGATCTCTCTACCCGCTTCAATATGGATAATAAACTCCAGCTTATACCTGGCGCCAATGGATTCAGGATCTCAAATCCTCCTATTTTGCTCGTTTGCAGTTTGCACGCATCTCTTGAGGTGTTCCAGCAGGCTACCATGACTGCACTCCGCCGGAAGTCAATCCTTTTGACCGGATACTTGGAGTATATGCTGAAACATTATCACTCAAAAGATAACACTGAGAATAAGGGCCCCATAGTAAACATTATCACTCCATCTCGGGCTGAAGAGCGCGGCTGCCAACTCACATTGACTTTTTCCATTCCCAAGAAGTCAGTGTTCAAAGAGTTGGAGAAACGGGGGGTTGTATGTGATAAGCGGGAGCCAGATGGAATCCGCGTTGCCCCAGTCCCCCTCTATAATTCTTTTCACGATGTATACAAGTTTATTAGACTGCTGACAAGTATCTTGGACTCATCTGAGCGATCTtaG

犬尿胺酸酶2號(SEQ ID NO: 101)

ATGGAACCCTCTCCTCTTGAACTGCCAGTAGACGCCGTGCGCCGCATTGCAGCCGAGTTGAATTGCGATCCAACAGATGAACGCGTTGCCCTGAGGCTCGACGAAGAGGATAAATTGTCACATTTCAGGAACTGCTTTTACATTCCAAAGATGAGGGATCTTCCATCCATAGATCTTAGCCTCGTGTCCGAGGATGACGATGCCATATATTTTCTTGGGAACAGTCTTGGGTTGCAGCCAAAAATGGTACGGACATATCTCGAAGAGGAGCTGGACAAATGGGCTAAAATGGGTGCTTACGGCCACGACGTGGGAAAACGCCCCTGGATAGTTGGCGACGAATCTATCGTGAGTCTTATGAAAGATATAGTTGGAGCACATGAGAAAGAAATTGCACTGATGAATGCCCTTACTATCAATCTGCATCTCCTCTTGCTTTCATTCTTTAAGCCCACTCCTAAACGCCACAAAATACTTTTGGAAGCAAAAGCCTTTCCAAGCGACCACTACGCTATTGAGTCACAAATACAACTCCATGGACTTGATGTGGAAAAGTCTATGCGGATGGTAAAACCACGCGAAGGCGAGGAGACCCTTCGAATGGAGGACATACTTGAGGTCATCGAAGAAGAAGGAGATAGTATAGCAGTTATCCTTTTCAGCGGGCTGCACTTCTACACAGGTCAACTCTTTAACATTCCAGCTATTACTAAGGCAGGCCACGCTAAAGGATGCTTCGTGGGCTTTGACCTTGCACACGCAGTAGGAAACGTAGAGCTCCGCTTGCACGATTGGGGCGTTGATTTCGCCTGCTGGTGTTCATATAAGTATCTTAACTCAGGAGCTGGTGGGTTGGCAGGCGCATTCGTACACGAGAAACACGCTCATACCGTAAAGCCTGCACTGGTAGGGTGGTTCGGACACGATCTCTCTACCCGCTTCAATATGGATAATAAACTCCAGCTTATACCTGGCGCCAATGGATTCAGGATCTCAAATCCTCCTATTTTGCTCGTTTGCAGTTTGCACGCATCTCTTGAGGTGTTCCAGCAGGCTACCATGACTGCACTCCGCCGGAAGTCAATCCTTTTGACCGGATACTTGGAGTATATGCTGAAACATTATCACTCAAAAGATAACACTGAGAATAAGGGCCCCATAGTAAACATTATCACTCCATCTCGGGCTGAAGAGCGCGGCTGCCAACTCACATTGACTTTTTCCATTCCCAAGAAGTCAGTGTTCAAAGAGTTGGAGAAACGGGGGGTTGTATGTGATAAGCGGGAGCCAGATGGAATCCGCGTTGCCCCAGTCCCCCTCTATAATTCTTTTCACGATGTATACAAGTTTATTAGACTGCTGACAAGTATCTTGGACTCATCTGAGCGATCTtaG

VEGF (SEQ ID NO: 102)

ATGAATTTCTTGCTGAGCTGGGTGCATTGGACACTCGCATTGTTGCTGTACTTGCACCATGCCAAGTGGTCCCAGGCTGCACCCACTACTGAGGGCGAGCAAAAGTCTCATGAGGTGATTAAATTTATGGACGTTTACCAACGATCATACTGTCGGCCAATCGAAACCCTCGTAGATATATTCCAGGAGTACCCAGACGAGATCGAATACATTTTCAAGCCCTCATGTGTCCCATTGATGCGATGTGCTGGGTGCTGTAACGACGAAGCACTTGAATGTGTCCCCACCTCCGAGAGTAACATCACAATGCAAATAATGAGAATCAAGCCCCACCAATCCCAACATATCGGTGAAATGTCATTCCTTCAGCATTCCCGCTGCGAGTGCCGGCCTAAGAAGGACCGCACCAAACCAGAGAACCATTGTGAACCCTGTTCTGAGAGACGGAAGCACTTGTTCGTACAGGACCCTCAAACATGCAAGTGCAGCTGTAAGAATACCGACTCACGGTGTAAAGCTAGGCAACTGGAGCTTAATGAAAGGACCTGCCGATGCGATAAACCCAGGAGGtaa

GM-CSF(SEQ ID NO: 103)

ATGTGGTTGCAGAATTTGCTCTTCCTGGGGATTGTGGTCTACAGCCTCTCCGCACCTACCCGCTCTCCTATCACAGTTACAAGACCCTGGAAACATGTGGAGGCCATTAAAGAAGCATTGAATTTGTTGGACGATATGCCCGTCACCCTGAATGAAGAAGTAGAAGTTGTTTCTAATGAGTTCAGCTTTAAAAAATTGACCTGTGTGCAGACACGGCTTAAAATTTTTGAACAGGGACTTAGAGGAAACTTTACTAAGCTGAAGGGGGCACTTAACATGACAGCTTCTTATTATCAGACCTATTGTCCTCCAACACCTGAAACCGACTGTGAAACACAGGTAACCACTTACGCCGATTTTATTGATTCTTTGAAAACATTCCTCACCGATATACCATTTGAGTGTAAGAAGCCAGGCCAAAAGtaG

抗PD1 (SEQ ID NO: 104)

ATGGAAACTGACACACTTCTTCTGTGGGTCTTGCTCCTGTGGGTCCCAGGCTCTACTGGTGACAGTCCTGATAGGCCATGGAACCCACCTACCTTTAGTCCAGCCTTGCTCGTCGTAACCGAAGGGGACAACGCTACATTCACCTGCTCTTTTAGCAATACTTCTGAGAGTTTTCATGTAGTCTGGCATCGGGAGAGTCCATCCGGACAAACAGATACTTTGGCCGCTTTTCCAGAGGATAGGTCTCAACCTGGGCAAGACGCAAGGTTTCGAGTCACACAGCTTCCTAACGGGAGAGATTTTCACATGTCTGTAGTTCGGGCACGCCGAAATGATTCTGGCACATATGTTTGCGGTGTGATCTCACTTGCTCCAAAGATTCAAATAAAGGAGAGCCTTCGCGCCGAGTTGCGGGTGACTGAGCGGGAGCCCAAGTCCTGCGACAAAACCCATACTTGTCCACCCTGTGGCGGCGGGTCATCCGGTGGCGGGTCTGGGGGGCAACCAAGAGAGCCACAGGTATATACTCTTCCCCCCAGCAGAGAAGAAATGACAAAAAACCAAGTGTCCCTGACATGTCTGGTTAAAGGATTTTATCCCAGTGACATTGCTGTAGAATGGGAATCCAATGGTCAACCCGAGAATAACTACAAAACCACTCCTCCAGTATTGGACAGTGACGGTTCCTTCTTCCTCTATTCCAAACTTACAGTGGATAAATCCCGCTGGCAGCAAGGGAATGTATTCAGCTGTAGTGTCATGCACGAAGCTCTTCATAACCATTATACACAGAAATCTCTTTCCCTGAGCCCAGGTAAAtaG

腺苷去胺酶(ADA) 1號(小鼠) (SEQ ID NO: 105)

ATGGAGACTGATACACTTTTGCTCTGGGTTTTGCTCTTGTGGGTACCAGGGTCTACTGGAGATGCACAAACTCCTGCATTCAACAAGCCTAAGGTAGAGCTTCATGTCCATTTGGACGGAGCCATAAAACCTGAAACCATACTCTATTTCGGCAAGAAACGGGGTATAGCACTTCCCGCTGATACCGTGGAAGAGTTGAGAAATATCATTGGCATGGACAAACCTCTTAGCCTGCCTGGCTTTCTTGCAAAGTTCGACTACTATATGCCAGTTATAGCAGGGTGTAGAGAAGCAATAAAGCGAATCGCCTATGAGTTCGTTGAGATGAAGGCTAAAGAAGGAGTTGTTTACGTGGAAGTCCGGTACTCACCTCATCTGCTTGCTAATAGCAAGGTGGACCCAATGCCATGGAATCAAACTGAAGGTGATGTAACCCCTGACGATGTGGTCGATTTGGTCAATCAAGGTCTCCAAGAAGGCGAGCAGGCTTTCGGCATTAAGGTAAGAAGTATATTGTGCTGTATGCGACATCAACCTTCATGGTCCCTGGAGGTCCTCGAATTGTGCAAAAAGTACAATCAAAAAACAGTGGTCGCAATGGATCTCGCTGGAGATGAGACCATAGAAGGTTCCTCTCTTTTCCCCGGTCATGTCGAAGCATATGAAGGGGCTGTCAAAAATGGTATCCACCGCACCGTCCACGCAGGGGAAGTAGGGTCCCCAGAAGTAGTCAGGGAAGCCGTTGACATTTTGAAAACAGAAAGAGTCGGGCATGGCTACCATACAATAGAGGACGAAGCCTTGTACAATCGACTTTTGAAAGAAAATATGCACTTCGAGGTCTGTCCCTGGAGTTCATATCTCACCGGAGCATGGGACCCCAAAACAACCCACGCCGTCGTACGCTTCAAGAATGATAAGGCAAACTACAGTTTGAATACAGATGATCCACTGATATTCAAGTCAACACTTGACACTGACTACCAGATGACAAAAAAAGATATGGGTTTCACCGAAGAAGAGTTCAAGAGATTGAACATTAACGCAGCAAAAAGCTCCTTCCTGCCAGAGGAAGAGAAAAAAGAATTGCTTGAAAGGTTGTATCGAGAATACCAA

腺苷去胺酶(ADA) 2號(小鼠)(SEQ ID NO: 106)

ATGGCACAAACTCCAGCTTTTAATAAGCCCAAAGTGGAACTTCATGTTCATCTGGATGGGGCAATTAAGCCCGAAACTATATTGTACTTTGGCAAAAAGAGGGGTATTGCCCTGCCAGCAGATACCGTTGAGGAGCTTCGCAACATCATTGGGATGGACAAGCCCCTCTCTCTGCCAGGTTTTCTCGCTAAATTCGATTATTATATGCCTGTTATTGCTGGTTGCCGGGAGGCCATCAAGAGGATAGCCTACGAGTTTGTTGAGATGAAGGCCAAAGAGGGCGTGGTGTACGTAGAGGTCAGATACAGCCCTCACCTGCTTGCCAACAGCAAGGTGGACCCAATGCCCTGGAACCAAACCGAGGGGGATGTCACTCCCGACGACGTTGTAGACCTCGTAAATCAGGGCCTTCAAGAGGGCGAGCAGGCATTTGGCATAAAAGTCCGGTCTATACTCTGCTGTATGAGGCACCAACCCTCCTGGTCTTTGGAGGTACTTGAGTTGTGTAAGAAATACAATCAAAAGACTGTAGTCGCCATGGATCTTGCAGGCGATGAAACCATCGAGGGTAGCTCCTTGTTCCCTGGACATGTTGAAGCCTACGAGGGGGCCGTAAAAAATGGGATACACAGGACTGTCCACGCTGGTGAAGTCGGAAGCCCAGAGGTGGTAAGGGAGGCAGTTGACATACTCAAGACAGAGCGGGTTGGACACGGATACCACACAATTGAGGACGAGGCCCTGTATAACCGCCTCCTCAAAGAGAACATGCATTTTGAGGTGTGTCCTTGGTCCAGCTACCTGACTGGTGCTTGGGACCCTAAAACAACTCACGCCGTGGTCCGGTTCAAGAACGATAAAGCCAATTACTCTTTGAATACCGACGACCCCCTCATATTCAAATCAACATTGGATACCGACTACCAAATGACCAAAAAGGATATGGGGTTTACTGAAGAGGAGTTCAAGAGGCTCAACATAAATGCCGCTAAATCCTCCTTTCTCCCCGAGGAAGAAAAAAAAGAACTCCTTGAGCGGCTGTATAGGGAGTATCAA

4-1BBL 1號(小鼠) (SEQ ID NO: 107)

ATGGAAACAGATACACTCTTGCTCTGGGTACTGCTTCTGTGGGTCCCCGGCTCTACTGGGGATGAAGATGATGTAACTACTACAGAAGAACTCGCTCCCGCTCTTGTCCCCCCACCCAAGGGTACCTGCGCCGGTTGGATGGCTGGCATCCCAGGACATCCAGGTCACAACGGTACCCCCGGAAGAGATGGTCGGGATGGAACTCCCGGCGAGAAGGGCGAAAAAGGGGATGCAGGGCTTCTGGGACCTAAAGGTGAAACAGGGGACGTTGGAATGACTGGTGCAGAAGGGCCTCGCGGCTTTCCTGGCACCCCTGGGAGGAAAGGAGAGCCCGGAGAGCTCCAGAGAACTGAACCTCGGCCTGCACTCACTATAACTACTTCCCCTAATCTTGGGACCCGCGAGAACAACGCCGATCAGGTTACACCTGTAAGCCATATCGGGTGCCCCAATACTACCCAGCAAGGGAGTCCCGTGTTCGCAAAGCTTTTGGCTAAAAACCAAGCATCCCTGTGTAACACTACTCTTAATTGGCATTCACAAGACGGTGCTGGTAGCTCTTATCTTTCTCAGGGGCTGCGGTACGAAGAAGATAAGAAGGAATTGGTTGTGGATTCTCCAGGACTCTATTATGTCTTTCTCGAATTGAAGCTCAGTCCCACCTTCACAAACACTGGACACAAAGTCCAGGGCTGGGTAAGTCTGGTACTCCAAGCAAAGCCCCAGGTTGACGATTTCGACAATTTGGCACTCACCGTAGAGCTTTTCCCATGCTCCATGGAAAATAAACTTGTTGATCGGTCATGGTCACAGCTCTTGCTGCTTAAGGCAGGGCATCGCCTCTCAGTGGGTCTGAGAGCTTATTTGCATGGTGCACAAGATGCTTACAGGGATTGGGAATTGTCCTACCCAAACACTACAAGTTTCGGGTTGTTCCTTGTCAAACCTGATAACCCATGGGAGtaG

4-1BBL 2號(小鼠) (SEQ ID NO: 108)

ATGGAAACTGATACACTCCTCCTGTGGGTCCTTCTTTTGTGGGTGCCCGGATCAACCGGCGATGGCTGGATGGCAGGCATCCCAGGACACCCAGGACACAACGGTACTCCAGGTCGAGACGGTCGGGATGGGACTCCTGGGGAGAAAGGCGAGAAAGGGGACGCTGGTTTGCTCGGTCCTAAGGGGGAAACCGGGGATGTAGGAATGACAGGGGCTGAAGGGCCTCGGGGATTTCCTGGGACACCAGGCAGGAAGGGTGAACCAGGGGAGGCCCTCCAGCGCACCGAGCCACGGCCAGCTCTGACCATAACAACAAGTCCAAACCTGGGCACACGCGAAAACAATGCTGACCAGGTGACTCCTGTAAGTCACATCGGATGCCCTAACACTACACAACAGGGCTCTCCTGTATTTGCAAAGCTTCTCGCAAAAAATCAAGCATCACTTTGTAATACAACCCTGAACTGGCATTCTCAGGACGGAGCAGGGTCCTCTTATTTGTCTCAAGGGCTCCGCTACGAAGAAGATAAAAAGGAATTGGTTGTTGACAGTCCAGGTTTGTATTATGTGTTTTTGGAACTTAAGCTGTCACCAACCTTCACTAACACCGGCCACAAGGTCCAAGGCTGGGTTAGTCTTGTTTTGCAAGCCAAACCTCAAGTGGATGATTTTGACAATCTGGCTTTGACTGTTGAGCTTTTTCCATGCAGTATGGAGAATAAACTGGTTGATCGGTCATGGTCACAGCTCCTTCTGCTCAAGGCCGGACATAGGCTGAGTGTGGGACTTCGGGCCTACTTGCACGGCGCCCAGGACGCATACCGAGACTGGGAACTCAGCTACCCTAACACAACTTCTTTTGGGTTGTTCCTTGTCAAACCCGATAATCCTTGGGAAtaG

HPGE2 1號(小鼠) (SEQ ID NO: 109)

ATGGAGACTGATACTTTGCTCCTGTGGGTTCTTCTCCTGTGGGTTCCTGGTTCCACAGGGGATATGCATGTCAATGGCAAGGTAGCACTCGTGACTGGGGCTGCACAGGGTATCGGGAAAGCTTTTGCCGAGGCCCTGTTGCTGCATGGCGCCAAGGTCGCTTTGGTAGATTGGAACTTGGAGGCTGGAGTTAAATGCAAAGCTGCACTCGACGAACAATTTGAGCCTCAAAAAACCCTCTTTGTGCAGTGTGACGTTGCTGACCAAAAGCAACTCAGGGACACATTCAGGAAGGTCGTAGACCATTTCGGACGCCTCGATATACTCGTTAATAATGCCGGGGTAAACAACGAAAAGAACTGGGAACAAACATTGCAAATCAACCTGGTAAGTGTCATTAGCGGAACTTATCTGGGTCTTGATTATATGAGCAAGCAGAACGGGGGCGAGGGCGGGATCATTATCAACATGTCAAGTCTTGCCGGATTGATGCCAGTTGCTCAGCAGCCTGTTTACTGTGCCAGCAAGCACGGTATTATTGGGTTTACCCGGAGTGCCGCCATGGCCGCAAATCTTATGAAGAGTGGGGTAAGACTGAATGTTATCTGCCCAGGTTTCGTAGATACCCCAATCCTGGAGAGCATCGAGAAGGAGGAAAATATGGGACAATACATTGAATATAAAGATCAAATCAAGGCTATGATGAAGTTCTACGGGGTTCTGCATCCATCCACAATTGCCAACGGGCTCATTAATCTGATTGAGGACGACGCCTTGAACGGAGCTATAATGAAAATCACAGCTTCCAAAGGCATTCACTTCCAAGATTATGATATATCACCCTTGCTTGTCAAGGCTCCTCTGACAAGT

HPGE2 2號(小鼠) (SEQ ID NO: 110)

ATGCATGTCAATGGCAAGGTAGCACTCGTGACTGGGGCTGCACAGGGTATCGGGAAAGCTTTTGCCGAGGCCCTGTTGCTGCATGGCGCCAAGGTCGCTTTGGTAGATTGGAACTTGGAGGCTGGAGTTAAATGCAAAGCTGCACTCGACGAACAATTTGAGCCTCAAAAAACCCTCTTTGTGCAGTGTGACGTTGCTGACCAAAAGCAACTCAGGGACACATTCAGGAAGGTCGTAGACCATTTCGGACGCCTCGATATACTCGTTAATAATGCCGGGGTAAACAACGAAAAGAACTGGGAACAAACATTGCAAATCAACCTGGTAAGTGTCATTAGCGGAACTTATCTGGGTCTTGATTATATGAGCAAGCAGAACGGGGGCGAGGGCGGGATCATTATCAACATGTCAAGTCTTGCCGGATTGATGCCAGTTGCTCAGCAGCCTGTTTACTGTGCCAGCAAGCACGGTATTATTGGGTTTACCCGGAGTGCCGCCATGGCCGCAAATCTTATGAAGAGTGGGGTAAGACTGAATGTTATCTGCCCAGGTTTCGTAGATACCCCAATCCTGGAGAGCATCGAGAAGGAGGAAAATATGGGACAATACATTGAATATAAAGATCAAATCAAGGCTATGATGAAGTTCTACGGGGTTCTGCATCCATCCACAATTGCCAACGGGCTCATTAATCTGATTGAGGACGACGCCTTGAACGGAGCTATAATGAAAATCACAGCTTCCAAAGGCATTCACTTCCAAGATTATGATATATCACCCTTGCTTGTCAAGGCTCCTCTGACAAGT

人類IL-15多肽序列(SEQ ID NO: 199)

MVLGTIDLCSCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS

人類IL-15Rα多肽序列(SEQ ID NO: 200)

MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTTVAISTSTVLLCGLSAVSLLACYLKSRQTPPLASVEMEAMEALPVTWGTSSRDEDLENCSHHL

人類IL-15Rα壽司結構域多肽序列(SEQ ID NO: 201)

ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIR

人類IL-15/IL-15Rα壽司結構域多肽序列(SEQ ID NO: 202)

MDWTWILFLVAAATRVHSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGSGGGGSGGGSGGGGSLQITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIR

IL-12 (IL-12p70)多肽序列(SEQ ID NO: 203)

MCHQQLVISWFSLVFLASPLVAIWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCSGGGSGGGSGGGSGGGSRNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS

分泌信號及信號錨

本文所提供之嵌合蛋白之一或多種效應分子可為在嵌合蛋白之N末端(例如， S - C - MT之效應分子之N末端)具有分泌信號肽(亦稱為信號肽或信號序列)之可分泌效應分子，該分泌信號肽將預定用於分泌或膜定位(亦稱為膜插入)之新合成蛋白引導至適當的蛋白加工路徑。對於具有式 MT - C - S之嵌合蛋白而言，膜系鏈結構域一般具有將預定用於膜定位之新合成蛋白引導至適當的蛋白加工路徑之信號錨序列(例如，II型跨膜蛋白之信號錨序列)。對於具有式 S - C - MT之嵌合蛋白而言，可使用具有反向信號錨序列(例如，某些III型跨膜蛋白之信號錨序列)之膜系鏈結構域，其一般沒有將預定用於膜定位之新合成蛋白引導至適當的蛋白加工路徑之單獨分泌信號肽。

一般而言，對於本文所述之所有膜可切割嵌合蛋白而言，一或多種效應分子係可分泌效應分子(在式 S - C - MT或 MT - C - S中稱為「S」)。在具有兩種或更多種嵌合蛋白之實施例中，每一嵌合蛋白皆可包含分泌信號。在具有兩種或更多種嵌合蛋白之實施例中，每一嵌合蛋白皆可包含分泌信號，使得每一效應分子皆能夠在蛋白酶切割位點切割後自經工程改造之細胞中分泌。

與效應分子可操作地締合之分泌信號肽可為天然分泌信號肽(例如，一般與給定效應分子內源性締合之分泌信號肽)。與效應分子可操作地締合之分泌信號肽可為非天然分泌信號肽天然分泌信號肽。非天然分泌信號肽可促進特定環境(諸如腫瘤微環境)中之改良表現及功能，諸如維持分泌。非天然分泌信號肽之非限制性實例示於表3中。 表 3. 例示性信號分泌肽

名稱	蛋白序列	來源 (Uniprot)	DNA 序列
IL-12	MCHQQLVISWFSLVFLASPLVA (SEQ ID NO: 112)	P29460	ATGTGTCACCAGCAGCTCGTTATATCCTGGTTTAGTTTGGTGTTTCTCGCTTCACCCCTGGTGGCA (SEQ ID NO: 31)
IL-12 ( 經密碼子最佳化 )	MCHQQLVISWFSLVFLASPLVA (SEQ ID NO: 112)	-	ATGTGCCATCAGCAACTCGTCATCTCCTGGTTCTCCCTTGTGTTCCTCGCTTCCCCTCTGGTCGCC (SEQ ID NO: 32)
IL-2 ( 經最佳化 )	MQLLSCIALILALV (SEQ ID NO: 113)	-	ATGCAACTGCTGTCATGTATCGCACTCATCCTGGCGCTGGTA (SEQ ID NO: 33)
IL-2 ( 天然 )	MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO: 114)	P60568	ATGTATCGGATGCAACTTTTGAGCTGCATCGCATTGTCTCTGGCGCTGGTGACAAATTCC (SEQ ID NO: 34)
胰蛋白酶原 -2	MNLLLILTFVAAAVA (SEQ ID NO: 115)	P07478	ATGAATCTCTTGCTCATACTTACGTTTGTCGCTGCTGCCGTTGCG (SEQ ID NO: 35)
高斯螢光素酶	MGVKVLFALICIAVAEA (SEQ ID NO: 116)	-	ATGGGCGTGAAGGTCTTGTTTGCCCTTATCTGCATAGCTGTTGCGGAGGCG (SEQ ID NO: 36)
CD5	MPMGSLQPLATLYLLGMLVASCLG (SEQ ID NO: 117)	P06127	ATGCCGATGGGGAGCCTTCAACCTTTGGCAACGCTTTATCTTCTGGGGATGTTGGTTGCTAGTTGCCTTGGG (SEQ ID NO: 37)
IgKVII ( 小鼠 )	METDTLLLWVLLLWVPGSTGD (SEQ ID NO: 118)		ATGGAAACTGACACGTTGTTGCTGTGGGTATTGCTCTTGTGGGTCCCAGGATCTACGGGCGAC (SEQ ID NO: 38)
IgKVII ( 人類 )	MDMRVPAQLLGLLLLWLRGARC (SEQ ID NO: 119)	P01597	ATGGATATGAGGGTTCCCGCCCAGCTTTTGGGGCTGCTTTTGTTGTGGCTTCGAGGGGCTCGGTGT (SEQ ID NO: 39)
VSV-G	MKCLLYLAFLFIGVNC (SEQ ID NO: 120)	-	ATGAAGTGTCTGTTGTACCTGGCGTTTCTGTTCATTGGTGTAAACTGT (SEQ ID NO: 40)
泌乳素	MNIKGSPWKGSLLLLLVSNLLLCQSVAP (SEQ ID NO: 121)	P01236	ATGAATATCAAAGGAAGTCCGTGGAAGGGTAGTCTCCTGCTGCTCCTCGTATCTAACCTTCTCCTTTGTCAATCCGTGGCACCC (SEQ ID NO: 41)
血清白蛋白前蛋白原	MKWVTFISLLFLFSSAYS (SEQ ID NO: 122)	P02768	ATGAAATGGGTAACATTCATATCACTTCTCTTTCTGTTCAGCTCTGCGTATTCT (SEQ ID NO: 42)
天青殺素前蛋白原	MTRLTVLALLAGLLASSRA (SEQ ID NO: 123)	20160	ATGACAAGGCTTACTGTTTTGGCTCTCCTCGCTGGACTCTTGGCTTCCTCCCGAGCA (SEQ ID NO: 43)
骨結合素 (BM40)	MRAWIFFLLCLAGRALA (SEQ ID NO: 124)	P09486	ATGAGGGCTTGGATTTTTTTTCTGCTCTGCCTTGCCGGTCGAGCCCTGGCG (SEQ ID NO: 44)
CD33	MPLLLLLPLLWAGALA (SEQ ID NO: 125)	P20138	ATGCCTCTTCTGCTTTTGCTTCCTCTTTTGTGGGCAGGTGCCCTCGCA (SEQ ID NO: 45)
IL-6	MNSFSTSAFGPVAFSLGLLLVLPAAFPAP (SEQ ID NO: 126)	P05231	ATGAACTCTTTCTCAACCTCTGCGTTTGGTCCGGTCGCTTTCTCCCTTGGGCTCCTGCTTGTCTTGCCAGCAGCGTTTCCTGCGCCA (SEQ ID NO: 46)
IL-8	MTSKLAVALLAAFLISAALC (SEQ ID NO: 127)	P10145	ATGACAAGTAAACTGGCGGTAGCCTTGCTCGCGGCCTTTTTGATTTCCGCAGCCCTTTGT (SEQ ID NO: 47)
CCL2	MKVSAALLCLLLIAATFIPQGLA (SEQ ID NO: 128)	P13500	ATGAAGGTAAGTGCAGCGTTGCTTTGCCTTCTCCTCATTGCAGCGACCTTTATTCCTCAAGGGCTGGCC (SEQ ID NO: 48)
TIMP2	MGAAARTLRLALGLLLLATLLRPADA (SEQ ID NO: 129)	P16035	ATGGGAGCGGCAGCTAGAACACTTCGACTTGCCCTTGGGCTCTTGCTCCTTGCAACCCTCCTTAGACCTGCCGACGCA (SEQ ID NO: 49)
VEGFB	MSPLLRRLLLAALLQLAPAQA (SEQ ID NO: 130)	P49765	ATGTCACCGTTGTTGCGGAGATTGCTGTTGGCCGCACTTTTGCAACTGGCTCCTGCTCAAGCC (SEQ ID NO: 50)
骨保護素	MNNLLCCALVFLDISIKWTTQ (SEQ ID NO: 131)	O00300	ATGAATAACCTGCTCTGTTGTGCGCTCGTGTTCCTGGACATTTCTATAAAATGGACAACGCAA (SEQ ID NO: 51)
絲胺酸蛋白酶抑制劑 E1	MQMSPALTCLVLGLALVFGEGSA (SEQ ID NO: 132)	P05121	ATGCAAATGTCTCCTGCCCTTACCTGTCTCGTACTTGGTCTTGCGCTCGTATTTGGAGAGGGATCAGCC (SEQ ID NO: 52)
GROα	MARAALSAAPSNPRLLRVALLLLLLVAAGRRAAG (SEQ ID NO: 133)	P09341	ATGGCAAGGGCTGCACTCAGTGCTGCCCCGTCTAATCCCAGATTGCTTCGAGTTGCATTGCTTCTTCTGTTGCTGGTTGCAGCTGGTAGGAGAGCAGCGGGT (SEQ ID NO: 53)
CXCL12	MNAKVVVVLVLVLTALCLSDG (SEQ ID NO: 134)	P48061	ATGAATGCAAAAGTCGTGGTCGTGCTGGTTTTGGTTCTGACGGCGTTGTGTCTTAGTGATGGG (SEQ ID NO: 54)
IL-21 ( 經密碼子最佳化 )	MERIVICLMVIFLGTLVHKSSS (SEQ ID NO: 135)	Q9HBE4	ATGGAACGCATTGTGATCTGCCTGATGGTCATCTTCCTGGGCACCTTAGTGCACAAGTCGAGCAGC (SEQ ID NO: 55)
CD8	MALPVTALLLPLALLLHAARP (SEQ ID NO: 136)	-	ATGGCCTTACCAGTGACCGCCTTGCTCCTGCCGCTGGCCTTGCTGCTCCACGCCGCCAGGCCG (SEQ ID NO: 139)
CD8 ( 經密碼子最佳化 )	MALPVTALLLPLALLLHAARP (SEQ ID NO: 137)	-	ATGGCGCTCCCGGTGACAGCACTTCTCTTGCCTCTTGCCCTGCTGTTGCATGCCGCGCGCCCA (SEQ ID NO: 140)
GMCSF	MLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO: 138)	-	ATGTTGCTCGTGACATCCCTCTTGCTTTGTGAGTTGCCTCATCCCGCATTCCTGCTCATCCCA (SEQ ID NO: 141)
NKG2D	PFFFCCFIAVAMGIRFIIMVA (SEQ ID NO: 192)		CCCTTCTTCTTCTGTTGCTTTATCGCCGTGGCCATGGGCATCCGCTTCATCATTATGGTGGCC (SEQ ID NO: 193)

蛋白酶切割位點

在某些實施例中，本文所提供之嵌合蛋白(例如，一般而言，對於本文所述之所有膜可切割嵌合蛋白而言)含有蛋白酶切割位點(例如，在用於本文所述之膜可切割嵌合蛋白之式 S - C - MT或 MT - C - S中，稱為「C」)。一般而言，蛋白酶切割位點可為能夠被蛋白酶切割之任何胺基酸序列模體。蛋白酶切割位點之實例包括但不限於1型跨膜蛋白酶切割位點、II型跨膜蛋白酶切割位點、GPI錨定蛋白酶切割位點、ADAM8蛋白酶切割位點、ADAM9蛋白酶切割位點、ADAM10蛋白酶切割位點、ADAM12蛋白酶切割位點、ADAM15蛋白酶切割位點、ADAM17蛋白酶切割位點、ADAM19蛋白酶切割位點、ADAM20蛋白酶切割位點、ADAM21蛋白酶切割位點、ADAM28蛋白酶切割位點、ADAM30蛋白酶切割位點、ADAM33蛋白酶切割位點、BACE1蛋白酶切割位點、BACE2蛋白酶切割位點、SIP蛋白酶切割位點、MT1-MMP蛋白酶切割位點、MT3-MMP蛋白酶切割位點、MT5-MMP蛋白酶切割位點、弗林蛋白酶切割位點、PCSK7蛋白酶切割位點、蛋白裂解酶蛋白酶切割位點、蛋白裂解酶-2蛋白酶切割位點、MMP9蛋白酶切割位或NS3蛋白酶切割位點。

蛋白酶切割位點之一個實例係C型肝炎病毒(HCV)非結構蛋白3 (NS3)蛋白酶切割位點，包括但不限於NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A或NS5A/NS5B切割位點。對於各種HCV毒株之NS3蛋白酶及其切割位點之代表性序列之描述，參見例如Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology (S.L. Tan編輯，Taylor及Francis，2006)，第6章，第163-206頁；其以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，提供HCV NS4A/4B蛋白酶切割位點、HCV NS5A/5B蛋白酶切割位點、具有NS4A/4B蛋白酶切割位點之C末端降解決定子、具有HCV NS5A/5B蛋白酶切割位點之N末端降解決定子之序列。代表性NS3序列列於國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)資料庫中。參見例如NCBI條目：登錄號YP_001491553、YP_001469631、YP_001469632、NP_803144、NP_671491、YP_001469634、YP_001469630、YP_001469633、ADA68311、ADA68307、AFP99000、AFP98987、ADA68322、AFP99033、ADA68330、AFP99056、AFP99041、CBF60982、CBF60817、AHH29575、AIZ00747、AIZ00744、ABI36969、ABN05226、KF516075、KF516074、KF516056、AB826684、AB826683、JX171009、JX171008、JX171000、EU847455、EF154714、GU085487、JX171065、JX171063；所有該等序列(如以該申請案之提交日期輸入)皆以引用方式併入本文中。

蛋白酶切割位點之另一實例係ADAM17特異性蛋白酶(亦稱為腫瘤壞死因子-α轉化酶[TACE])切割位點。ADAM17特異性蛋白酶切割位點可為被ADAM17自然切割之受質之內源序列。ADAM17特異性蛋白酶切割位點可為能夠被ADAM17切割之經工程改造之序列。經工程改造之ADAM17特異性蛋白酶切割位點可針對特定期望性質經工程改造，該等性質包括但不限於嵌合蛋白之最佳表現、對ADAM17之特異性、藉由ADAM17之切割速率、經分泌嵌合蛋白水準與膜結合嵌合蛋白水準之比率，以及在不同細胞狀態下之切割。可針對藉由ADAM17之特異性切割來選擇蛋白酶切割位點。舉例而言，某些能夠被ADAM17切割之蛋白酶切割位點亦能夠被額外ADAM家族蛋白酶(諸如ADAM10)切割。因此，ADAM17特異性蛋白酶切割位點可經選擇及/或工程改造，使得減少或消除藉由諸如ADAM10等其他蛋白酶之切割。可針對藉由ADAM17之切割速率來選擇蛋白酶切割位點。舉例而言，可能期望選擇表現出藉由ADAM17之特定切割速率(諸如相對於被ADAM17自然切割之受質之內源序列降低之切割動力學)之蛋白酶切割位點。在該等情況下，一般而言，可選擇特定切割速率以調控嵌合蛋白之加工速率，此進而調控酬載效應分子之釋放/分泌速率。因此，ADAM17特異性蛋白酶切割位點可經選擇及/或工程改造，使得該序列表現出藉由ADAM17之期望切割速率。可針對藉由ADAM17之特異性切割及藉由ADAM17之切割速率二者來選擇蛋白酶切割位點。例示性ADAM17特異性蛋白酶切割位點(包括彼等表現出特定特異性及切割速率動力學者)參考切割位點示於 表 4A中(P5-P1：N末端；P1'-P5'：C末端)。ADAM17及ADAM10之其他細節(包括表現及蛋白酶切割位點)闡述於以下文獻中：Sharma等人(J Immunol 2017年10月15日，199 (8) 2865-2872)；Pham等人(Anticancer Res. 2017年10月；37(10):5507-5513)；Caescu等人(Biochem J. 2009年10月23日；424 (1):79-88)及Tucher等人(J. Proteome Res. 2014, 13, 4, 2205-2214)，每篇皆出於目的以引用方式併入本文中。 表 4A - 各種 ADAM17 蛋白酶切割位點序列

P5

P4

P3

P2

P1

P1'

P2'

P3'

P4'

P5'

全序列

SEQ ID NO

P

R

A

E

A

V

K

G

G

PRAEAVKGG

179

P

R

A

E

A

L

K

G

G

PRAEALKGG

180

P

R

A

E

Y

S

K

G

G

PRAEYSKGG

181

P

R

A

E

P

I

K

G

G

PRAEPIKGG

182

P

R

A

E

A

Y

K

G

G

PRAEAYKGG

183

P

R

A

E

S

S

K

G

G

PRAESSKGG

184

P

R

A

E

F

T

K

G

G

PRAEFTKGG

185

D

E

P

H

Y

S

Q

R

R

DEPHYSQRR

187

P

P

L

G

P

I

F

N

P

G

PPLGPIFNPG

188

P

L

A

Q

A

Y

R

S

S

PLAQAYRSS

189

T

P

I

D

S

S

F

N

P

D

TPIDSSFNPD

190

V

T

P

E

P

I

F

S

L

I

VTPEPIFSLI

191

在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含具有PRAE (SEQ ID NO: 176)之胺基酸序列之第一區。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含具有KGG (SEQ ID NO: 177)之胺基酸序列之第二區。在一些實施例中，第一區定位於第二區之N末端。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEX ₁X ₂KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列，其中X ₁係A、Y、P、S或F，且其中X ₂係V、L、S、I、Y、T或A。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEX ₁X ₂KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列，其中X ₁係A、Y、P、S或F，且其中X ₂係V、L、S、I、Y或T。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEAVKGG (SEQ ID NO: 179)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEALKGG (SEQ ID NO: 180)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEYSKGG (SEQ ID NO: 181)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEPIKGG (SEQ ID NO: 182)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEAYKGG (SEQ ID NO: 183)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAESSKGG (SEQ ID NO: 184)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEFTKGG (SEQ ID NO: 185)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PRAEAAKGG (SEQ ID NO: 186)之胺基酸序列。

在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含DEPHYSQRR (SEQ ID NO: 187)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PPLGPIFNPG (SEQ ID NO: 188)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含PLAQAYRSS (SEQ ID NO: 189)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含TPIDSSFNPD (SEQ ID NO: 190)之胺基酸序列。在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)之胺基酸序列。SEQ ID NO:187、189及191之蛋白酶切割位點可由ADAM17切割。

在一些實施例中，蛋白酶切割位點包含ITQGLAVSTISSFF (SEQ ID NO: 198)之胺基酸序列，其係CD16天然之切割位點且可由ADAM17切割。

蛋白酶切割位點可為可分泌效應分子之C末端。蛋白酶切割位點可為可分泌效應分子之N末端。一般而言，對於本文所述之所有膜可切割嵌合蛋白而言，蛋白酶切割位點係：(1)可分泌效應分子之C末端及細胞膜系鏈結構域之N末端(換言之，蛋白酶切割位點在可分泌效應分子與細胞膜系鏈結構域之間)；或(2)可分泌效應分子之N末端及細胞膜系鏈結構域之C末端(亦在可分泌效應分子與顛倒結構域定向之細胞膜系鏈結構域之間)。蛋白酶切割位點可藉由多肽連接體(亦即，一般不視為效應分子或蛋白酶切割位點之一部分之多肽序列)連接至可分泌效應分子。蛋白酶切割位點可藉由多肽連接體(亦即，一般不視為細胞膜系鏈結構域或蛋白酶切割位點之一部分之多肽序列)連接至細胞膜系鏈結構域。多肽連接體可為連接第一多肽序列及第二多肽序列之任何胺基酸序列。多肽連接體可為撓性連接體(例如，Gly-Ser-Gly序列)。多肽連接體之實例包括但不限於GSG連接體(例如，[GS] ₄GG[SEQ ID NO:182])、A(EAAAK) ₃A (SEQ ID NO: 183)及Whitlow連接體(例如，「KEGS」連接體，諸如胺基酸序列KESGSVSSEQLAQFRSLD (SEQ ID NO: 184)，eGK連接體，諸如胺基酸序列EGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO:185)，及更詳細地闡述於已頒佈之美國專利第5,990,275號中之連接體，該美國專利以引用方式併入本文中)。額外例示性多肽連接體包括SEQ ID NO: 194、SEQ ID NO: 195、SEQ ID NO: 196及SEQ ID NO: 197。其他多肽連接體可基於期望之性質(例如，長度、撓性、胺基酸組成等)來選擇且係熟習此項技術者已知的。

在膜可切割系統中，在嵌合蛋白表現並定位至細胞膜中後，蛋白酶切割位點引導嵌合蛋白之切割，使得效應分子釋放(「分泌」)至細胞之細胞外空間中。

一般而言，切割蛋白酶切割位點之蛋白酶係對該特異性蛋白酶切割位點特異之蛋白酶。舉例而言，在去整聯蛋白及金屬蛋白酶(「ADAM」)家族蛋白酶之情況下，切割特定ADAM蛋白酶切割位點之蛋白酶一般限於一或多種特異性識別特定ADAM蛋白酶切割位點模體之ADAM蛋白酶。蛋白酶切割位點可經選擇及/或工程改造，使得減少或消除藉由不期望蛋白酶之切割。蛋白酶可為膜結合或膜締合的。蛋白酶可分泌，例如，在特定細胞環境(諸如腫瘤微環境(「TME」))中分泌。

切割嵌合蛋白之蛋白酶切割位點之蛋白酶可在表現嵌合蛋白之同一細胞中表現。切割嵌合蛋白之蛋白酶切割位點之蛋白酶對於表現嵌合蛋白之細胞而言可為內源性的。換言之，經工程改造以表現嵌合蛋白之細胞可內源性地表現對存在於嵌合蛋白中之蛋白酶切割位點特異之蛋白酶。蛋白酶之內源性表現係指在一般穩態條件下之表現(例如，一般視為健康之細胞)，且亦係指在非穩態條件下之差異表現(例如，腫瘤細胞中之上調表現)。蛋白酶切割位點可基於由期望細胞群體內源表現之已知蛋白酶來選擇。在該等情況下，一般而言，蛋白酶切割位點之切割(及因此酬載之釋放/分泌)可僅限於彼等所關注細胞，此乃因細胞限制性蛋白酶需要與同一細胞中表現之嵌合蛋白之蛋白酶切割位點接觸。舉例而言，但不希望受理論束縛，鹹信ADAM17之內源性表現受限於NK細胞及T細胞。因此，ADAM17特異性蛋白酶切割位點之選擇可將蛋白酶切割位點之切割限制於共表現嵌合蛋白之NK細胞及T細胞。在其他實例中，可針對已知在所關注具體腫瘤群體中(例如，在經工程改造以表現嵌合蛋白之特定腫瘤細胞中)表現之特定腫瘤相關蛋白酶來選擇蛋白酶切割位點。蛋白酶及/或表現資料庫可用於選擇適當蛋白酶切割位點，諸如藉助諮詢Oncomine (www.oncomine.org)、歐洲生物資訊研究院(European Bioinformatic Institute) (www.ebi.ac.uk) (具體而言(www.ebi.ac.uk/gxa))、PMAP (www.proteolysis.org)、ExPASy Peptide Cutter (ca.expasy.org/tools/peptide cutter)及PMAP.Cut DB (cutdb.burnham.org) (其每一者皆出於所有目的以引用方式併入)來選擇由腫瘤相關蛋白酶切割之蛋白酶切割位點。

切割嵌合蛋白之蛋白酶切割位點之蛋白酶對於表現嵌合蛋白之細胞而言可為異源性的。舉例而言，經工程改造以表現嵌合蛋白之細胞亦可經工程改造以表現該細胞一般不表現的對存在於嵌合蛋白中之蛋白酶切割位點特異之蛋白酶。經工程改造以表現嵌合蛋白及蛋白酶二者之細胞可經工程改造以自單獨的經工程改造之核酸或多順反子系統(多順反子及多啟動子系統更詳細地闡述於本文標題為「多順反子及多啟動子系統」之部分中」)表現每一者。異源蛋白酶及其對應蛋白酶切割位點可如上文所述參考內源蛋白酶來選擇。

切割嵌合蛋白之蛋白酶切割位點之蛋白酶可在與表現嵌合蛋白之細胞不同之單獨細胞上表現。舉例而言，蛋白酶一般可在特定細胞環境(諸如腫瘤微環境)中表現。在該等情況下，一般而言，蛋白酶切割位點之切割可僅限於彼等所關注細胞環境(例如，腫瘤微環境)，此乃因環境限制性蛋白酶需要與蛋白酶切割位點接觸。在具有膜可切割嵌合蛋白之實施例中，一般而言，效應分子之分泌可僅限於彼等所關注細胞環境(例如，腫瘤微環境)，此乃因環境限制性蛋白酶需要與蛋白酶切割位點接觸。切割嵌合蛋白之蛋白酶切割位點之蛋白酶對於單獨之不同細胞而言可為內源性的。切割嵌合蛋白之蛋白酶切割位點之蛋白酶對於單獨之不同細胞而言可為異源性的。舉例而言，單獨之不同細胞可經工程改造以表現一般不被單獨之不同細胞表現之蛋白酶。

蛋白酶包括但不限於1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶及MMP9蛋白酶。蛋白酶可為NS3蛋白酶。蛋白酶可為ADAM17蛋白酶。

蛋白酶可為腫瘤相關蛋白酶，諸如細胞自溶酶、半胱胺酸蛋白酶、天冬胺醯基蛋白酶、絲胺酸蛋白酶或金屬蛋白酶。腫瘤相關蛋白酶之特定實例包括細胞自溶酶B、細胞自溶酶L、細胞自溶酶S、細胞自溶酶D、細胞自溶酶E、細胞自溶酶A、細胞自溶酶G、凝血酶、纖維蛋白溶酶、尿激酶、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、金屬蛋白酶1 (MMP1)、MMP2、MMP3、MMP4、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP20、MMP21、MMP23、MMP24、MMP25、MMP26、MMP28、ADAM、ADAMTS、CD10 (CALLA)或前列腺特異性抗原。蛋白酶亦可包括但不限於下表4B中列出之蛋白酶。用於某些蛋白酶之例示性同源蛋白酶切割位點亦列於表4B中。 表 4B ：例示性蛋白酶與同源切割位點及抑制劑

蛋白酶 (UniProt 登錄號 )	同源切割位點	蛋白酶抑制劑
HCV NS4A/4B	DEMEECSQHL (SEQ ID NO: 142) EDVVPCSMG (SEQ ID NO: 143)	西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋
HCV NS5A/5B	DEMEECSQHL (SEQ ID NO: 142) EDVVPCSMG (SEQ ID NO: 143)	西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋
HCV NS3	DEMEECSQHL (SEQ ID NO: 142) EDVVPCSMG (SEQ ID NO: 143)	西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋
HCV NS2-3	DEMEECSQHL (SEQ ID NO: 142) EDVVPCSMG (SEQ ID NO: 143)	西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋
HIV-1蛋白酶 (SEQ ID NO: 144)		安普那韋(Amprenavir)、阿紮那韋(Atazanavir)、達蘆那韋(Darunavir)、福沙那韋(Fosamprenavir)、茚地那韋(Indinavir)、洛匹那韋(Lopinavir)、奈非那韋(Nelfinavir)、利托那韋(Ritonavir)、沙奎那韋(Saquinavir)、替拉那韋(Tipranavir)
信號肽酶(P67812、P15367、P00804、P0803)	真核信號肽酶在pre(∆pro)apoA-II之殘基20 (Xaa 20↓)後切割較佳：Ala、Cys ＞ Gly ＞ Ser、Thr ＞ Pro ＞ Asn、Val、Ile、Leu、Tyr、His、Arg、Asp。
在疏水性殘基(例如，Leu、Phe、Val或Met)處切割之蛋白原轉化酶(Q16549、Q8NBP7、Q92824、P29120、Q6UW60、P29122、Q9QXV0)	(R/K)-X-(疏水性)-X↓，其中X係任何胺基酸
在諸如Ala或Thr等小胺基酸殘基處切割之蛋白原轉化酶(Q16549、Q8NBP7、Q92824、P29120、Q6UW60、P29122)	(K/R)-(X)n-(K/R)↓，其中n係0、2、4或6且X係任何胺基酸
阿黑皮素原(proopiomelanocortin)轉化酶(PCE) (Q9UO77615、O776133)	在某些激素原中之配對鹼性殘基處或在其之間或在羧基側切割
嗜鉻顆粒天冬胺酸蛋白酶(CGAP)	傾向於切割具有疏水性殘基以及β-亞甲基之二肽鍵
激素原硫醇蛋白酶(細胞自溶酶L1) (P07154、P07711、P06797、P25975、Q28944)
羧肽酶(例如，羧肽酶E/H、羧肽酶D及羧肽酶Z) (Q9M099、P15169、Q04609、P08819、P08818、O77564、P70627、O35409、P07519、Q8VZU3、P22792、P15087、P16870、Q9JHH6、Q96IY4、Q7L8A9)	在蛋白或肽之羧基末端(C末端)處切割肽鍵
胺肽酶(例如，精胺酸胺肽酶、離胺酸胺肽酶、胺肽酶B)	在蛋白或肽之胺基末端(N末端)處切割肽鍵
脯胺醯基內肽酶(Q12884、P48147、P97321、Q4J6C6)	寡肽中之Pro-|-Xaa ＞＞ Ala-|-Xaa之水解。    當Yaa係Pro時，優先自多肽釋放N末端二肽(Xaa-Yaa-|-Zaa-)，條件係Zaa既非Pro，亦非羥脯胺酸
胺肽酶N (P97449、P15144、P15145、P15684)	自肽、醯胺或芳基醯胺釋放N末端胺基酸(Xaa-|-Yaa-)。Xaa較佳係Ala，但可為大多數胺基酸，包括Pro (緩慢作用)。當末端疏水性殘基後跟脯胺醯基殘基時，二者可作為完整的Xaa-Pro二肽釋放
胰島素降解酶(P14735、P35559、Q9JHR7、P22817、Q24K02)	降解胰島素、升糖素及其他多肽。對蛋白無作用。    切割多個序列變化相當大之短多肽
鈣蛋白酶(O08529、P17655、Q07009、Q27971、P20807、P07384、O35350、O14815、P04632、Q9Y6Q1、O15484、Q9HC96、A6NHC0、Q9UMQ6)	無特定胺基酸序列由鈣蛋白酶唯一地識別。在蛋白受質中，三級結構元件而非一級胺基酸序列似乎負責將切割引導至特定受質。在肽及小分子受質中，最一致報導之特異性係針對P2位之小的疏水性胺基酸(例如，白胺酸、纈胺酸及異白胺酸)及P1位之大的疏水性胺基酸(例如，苯丙胺酸及酪胺酸)。一種螢光鈣蛋白酶受質係(EDANS)-Glu-Pro-Leu-Phe=Ala-Glu-Arg-Lys-(DABCYL), (EDANSEPLFAERKDABCYL (SEQ ID NO: 145))，在Phe=Ala鍵處發生切割。
半胱天冬酶1 (P29466、P29452)	P1位嚴格要求為Asp殘基且具有Tyr-Val-Ala-Asp-|- (YVAD; SEQ ID NO: 146)之較佳切割序列。
半胱天冬酶2 (P42575、P29594)	P1位嚴格要求為Asp殘基，316-asp對於蛋白分解活性至關重要，且具有Val-Asp-Val-Ala-Asp-|- (VDVAD; SEQ ID NO: 147)之較佳切割序列。
半胱天冬酶3 (P42574、P70677)	P1位及P4位嚴格要求為Asp殘基。其具有Asp-Xaa-Xaa-Asp-|-之較佳切割序列，在P2處具有疏水性胺基酸殘基且在P3處具有親水性胺基酸殘基，儘管在該位亦接受Val或Ala。
半胱天冬酶4 (P70343、P49662)	P1位嚴格要求為Asp。其具有Tyr-Val-Ala-Asp-|- (YVAD; SEQ ID NO: 146)之較佳切割序列，但亦在Asp-Glu-Val-Asp-|-(DEVD; SEQ ID NO: 148)處切割。
半胱天冬酶5 (P51878)	P1位嚴格要求為Asp。其具有較佳之Tyr-Val-Ala-Asp-|-(YVAD；SEQ ID NO: 146)切割序列，但亦切割Asp-Glu-Val-Asp-|--|-(DEVD；SEQ ID NO: 148)。
半胱天冬酶6 (P55212)	P1位嚴格要求為Asp且具有Val-Glu-His-Asp-|-(VEHD; SEQ ID NO: 149)之較佳切割序列。
半胱天冬酶7 (P97864、P55210)	P1位嚴格要求為Asp殘基且具有Asp-Glu-Val-Asp-|- (DEVD; SEQ ID NO: 148)之較佳切割序列。
半胱天冬酶8 (Q8IRY7、O89110、Q14790)	P1位嚴格要求為Asp且具有(Leu/Asp/Val)-Glu-Thr-Asp-|-(Gly/Ser/Ala)之較佳切割序列。
半胱天冬酶9 (P55211、Q8C3Q9、Q5IS54)	P1位嚴格要求為Asp殘基且P2位明顯較佳為His。其具有Leu-Gly-His-Asp-|-Xaa (LGHD; SEQ ID NO: 150)之較佳切割序列。
半胱天冬酶10 (Q92851)	P1位嚴格要求為Asp且具有Leu-Gln-Thr-Asp-|-Gly (LQTDG; SEQ ID NO: 151)之較佳切割序列。
嘌呤黴素敏感性胺肽酶(P55786、Q11011)	自寬範圍之肽、醯胺及芳基醯胺釋放N末端胺基酸，優先係丙胺酸。
血管收縮素轉化酶(ACE) (P12821、P09470、Q9BYF1) SEQ ID NO: 156	當Xaa不為Pro，且Yaa既非Asp亦非Glu時，釋放C末端二肽(寡肽-|-Xaa-Yaa)。	貝那普利(Benazepril) (洛汀新(Lotensin))、卡托普利(Captopril)、伊那拉普利(Enalapril) (凡索特(Vasotec))、福辛普利(Fosinopril)、 賴諾普利(Lisinopril) (心甯衛(Prinivil)、捷賜瑞(Zestril))、莫西普利(Moexipril)、培哚普利(Perindopril) (阿司昂(Aceon))、喹那普利(Quinapril) (恩久平(Accupril))、雷米普利(Ramipril) (阿爾塔斯(Altace))、群多普利(Trandolapril) (馬維克(Mavik))、 佐芬普利(Zofenopril)
焦麩胺醯基肽酶II (Q9NXJ5)	自pGlu--His-Xaa三肽及pGlu--His-Xaa-Gly四肽釋放N末端焦麩胺醯基
二肽基肽酶IV (P27487、P14740、P28843)	當Yaa係Pro時，優先自多肽釋放N末端二肽(Xaa-Yaa-|-Zaa-)，條件係Zaa既非Pro，亦非羥脯胺酸
N-精胺酸二元轉化酶(O43847、Q8BHG1)	較佳在-Xaa-|-Arg-Lys-處且較不常見地在-Arg-|-Arg-Xaa-處水解多肽，其中Xaa不為Arg或Lys
內肽酶24.15 (thimet寡肽酶) (P52888、P24155)	在5至15個殘基之受質中優先切割在P1、P2及P3'處具有疏水性殘基以及P1'處具有小殘基之鍵
內肽酶24.16 (溶神經素) (Q9BYT8、Q91YP2)	神經調壓素之優先切割：10-Pro-|-Tyr-11
類澱粉前驅物蛋白分泌酶α (P05067、P12023、Q9Y5Z0、P56817)	具有廣泛特異性之內肽酶。
類澱粉前驅物蛋白分泌酶β (P05067、P12023、Q9Y5Z0、P56817)	廣泛內肽酶特異性。在阿茲海默氏澱粉樣前驅物蛋白之瑞典變異體中切割Glu-Val-Asn-Leu-|-Asp-Ala-Glu-Phe (EVNLDAEF; SEQ ID NO: 152)
類澱粉前驅物蛋白分泌酶γ (P05067、P12023、Q9Y5Z0、P56817)	整合膜蛋白之膜內切割
MMP 1 (P03956、Q9EPL5uy)	在α-1(I)鏈中之775-Gly-|-Ile-776處，自N末端開始，在分子長度之約四分之三處切割膠原之三螺旋。在P1'係疏水性殘基之鍵處切割合成受質及α-巨球蛋白。	SB-3CT p-OH SB-3CT 磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 2 (P08253、P33434)	切割I型明膠及IV、V、VII、X型膠原。切割膠原樣序列Pro-Gln-Gly-|-Ile-Ala-Gly-Gln (PQGIAGQ; SEQ ID NO: 153)。	SB-3CT p-OH SB-3CT 磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 3 (P08254、P28862)	優先切割，其中P1'、P2'及P3'係疏水性殘基。	SB-3CT p-OH SB-3CT 磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 7 (P09237、Q10738)	胰島素B鏈中14-Ala-|-Leu-15及16-Tyr-|-Leu-17之切割。對I、II、IV、V型膠原無作用。切割明膠鏈α-2(I) ＞ α-1(I)。	SB-3CT p-OH SB-3CT 磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 8 (P22894、O70138)	可降解纖維性I、II及III型膠原。    三螺旋結構域中間質膠原之切割。與EC 3.4.24.7不同，該酶比I型更慢地切割III型膠原。	SB-3CT p-OH SB-3CT 磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 9 (P14780、P41245)	切割I型及V型明膠以及IV型及V型膠原。    於Gly-|-Leu鍵處切割KiSS1。    將IV型及V型膠原切割成大的C末端四分之三片段及較短的N末端四分之一片段。降解纖網蛋白，但不降解層黏連蛋白或Pz肽。	SB-3CT p-OH SB-3CT 磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 10 (P09238、O55123)	可降解纖網蛋白、I型、III型、IV型及V型明膠；較弱地降解膠原III、IV及V。	SB-3CT p-OH SB-3CT 磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 11 (P24347、Q02853)	A(A/Q)(N/A)↓(L/Y)(T/V/M/R)(R/K)    G(G/A)E↓LR    ↓表示切割位點	SB-3CT p-OH SB-3CT 磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 12 (P39900、P34960)	可溶性及不溶性彈性蛋白之水解。在胰島素B鏈中之14-Ala-|-Leu-15及16-Tyr-|-Leu-17處亦產生特異性切割    具有顯著的彈性蛋白分解活性。在P1'位點處可接受大胺基酸及小胺基酸，但白胺酸較佳。P1位點處芳族或疏水性殘基較佳，其中小的疏水性殘基(較佳丙胺酸)佔據P3	SB-3CT p-OH SB-3CT 磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 13 (P45452、P33435)	切割三螺旋膠原，包括I型、II型及III型膠原，但對可溶性II型膠原之活性最高。亦可降解IV型、XIV型及X型膠原蛋白	SB-3CT p-OH SB-3CT 磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
MMP 14 (P50281、P53690)	藉由在37-Asn-|-Leu-38處切割原肽來活化明膠酶原A。其他水解之鍵包括膠原酶3之前肽中之35-Gly-|-Ile-36，以及聚集蛋白聚糖小球間結構域中之341-Asn-|-Phe-342、441-Asp-|-Leu-442及354-Gln-|-Thr-355。	SB-3CT p-OH SB-3CT 磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑(uPA) (P00749、P06869)	特異性切割纖維蛋白溶酶原中之Arg-|-Val鍵以形成纖維蛋白溶酶。	纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑(PAI)
組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA) (P00750、P11214)	特異性切割纖維蛋白溶酶原中之Arg-|-Val鍵以形成纖維蛋白溶酶。	纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑(PAI)
組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA) (P00750、P11214)	特異性切割纖維蛋白溶酶原中之Arg-|-Val鍵以形成纖維蛋白溶酶。	纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑(PAI)
纖維蛋白溶酶(P00747、P20918)	優先切割：Lys-|-Xaa ＞ Arg-|-Xaa，選擇性高於胰蛋白酶。將纖維蛋白轉化為可溶性產物。	α-2-抗纖維蛋白溶酶(AP)
凝血酶(P00734、P19221)	在Arg及Lys之後切割鍵    將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白並活化因子V、VII、VIII、XIII，且與血栓調節蛋白(蛋白C)複合。
BMP-1 (原膠原C-肽酶) (P13497、P98063)	在I型及II型原膠原中之Ala-|-Asp以及III型中之Arg-|-Asp處切割C末端原肽。
ADAM (Q9P0K1、Q9UKQ2、Q9JLN6、O14672、Q13444、P78536、Q13443、O43184、P78325、Q9UKF5、Q9BZ11、Q9H2U9、Q99965、O75077、Q9H013、O43506)		SB-3CT p-OH SB-3CT 磷酸SB-3CT酯 RXP470.1
顆粒酶A (P12544、P11032)	優先切割：在小分子受質中，-Arg-|-Xaa-、-Lys-|-Xaa- ＞＞ -Phe-|-Xaa-。
顆粒酶B (P10144、P04187)	P1位處龐大芳族殘基較佳，且P3'及P4'位點處酸性殘基較佳。
顆粒酶M (P51124、Q03238)	在甲硫胺酸、白胺酸及正白胺酸之後切割肽受質。
菸草蝕紋病毒(TEV)蛋白酶(P04517、P0CK09)	E-Xaa-Xaa-Y -Xaa-Q-(G/S)，其中切割發生在Q與G/S之間。最常見的序列係ENLYFQS (SEQ ID NO: 154)
胰凝乳蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶(P08217、Q9UNI1、Q91X79、P08861、P09093、P08218)		-褐色高溫雙岐菌( Thermobifida fusca) Thermopin -好氧熱棒菌( Pyrobaculum aerophilum) Aeropin -柯達卡拉熱球菌( Thermococcus kodakaraensis) Tk-絲胺酸蛋白酶抑制劑 -交替單胞菌屬種( Alteromonas sp.)海藻抑素(Marinostatin) -米修鏈黴菌( Streptomyces misionensis) SMTI -鏈黴菌屬種胰凝乳蛋白酶抑制劑(chymostatin)
α病毒蛋白酶(P08411、P03317、P13886、Q8JUX6、Q86924、Q4QXJ8、Q8QL53、P27282、Q5XXP4)
胰凝乳蛋白酶樣半胱胺酸蛋白酶(Q86TL0、Q14790、Q99538、O15553)		-褐色高溫雙岐菌Thermopin -好氧熱棒菌Aeropin -柯達卡拉熱球菌Tk-絲胺酸蛋白酶抑制劑 -交替單胞菌屬種海藻抑素 -米修鏈黴菌SMTI -鏈黴菌屬種胰凝乳蛋白酶抑制劑
木瓜酶樣半胱胺酸蛋白酶(P25774、P53634、Q96K76)
微小RNA病毒前導蛋白酶(P03305、P03311、P13899)
HIV蛋白酶(P04585、P03367、P04584、P03369、P12497、P03366、P04587)
疱疹病毒蛋白酶(P10220、Q2HRB6、O40922、Q69527)
腺病毒蛋白酶(P03252、P24937、Q83906、P68985、P09569、P11825、P10381)
灰色鏈黴菌(Streptomyces griseus)蛋白酶A (SGPA) (P00776)
灰色鏈黴菌蛋白酶B (SGPB) (P00777)
α-裂解蛋白酶(P85142、P00778)
絲胺酸蛋白酶(P48740、P98064、Q9UL52、P05981、O60235)
半胱胺酸蛋白酶(Q86TL0、Q14790、Q8WYN0、Q96DT6、P55211)
天冬胺酸蛋白酶(Q9Y5Z0、P56817、Q00663、Q53RT3、P0CY27)
蘇胺酸蛋白酶(Q9UI38、Q16512、Q9H6P5、Q8IWU2)
肥大細胞(MC)凝乳酶(CMA1) (NM_001836)	Abz-HPFHL(SEQ ID NO: 155)-Lys(Dnp)-NH2	BAY 1142524 SUN13834
大鼠肥大細胞蛋白酶-1、-2、-3、-4、-5 (NM_017145、NM_172044、NM_001170466、NM_019321、NM_013092)	Abz-HPFHL(SEQ ID NO: 155)-Lys(Dnp)-NH2	TY-51469
大鼠血管凝乳酶(RVCH) (O70500)	Abz-HPFHL(SEQ ID NO: 155)-Lys(Dnp)-NH2
DENV NS3pro (NS2B/NS3) SEQ ID NO: 157、158、159、160	觀察到P1位極佳(strong preference)為鹼性胺基酸殘基(Arg/Lys)，而P2-4位點較佳按以下順序：P2為Arg ＞ Thr ＞ Gln/Asn/Lys，P3為Lys ＞ Arg ＞ Asn，且P4為Nle ＞ Leu ＞ Lys ＞ Xaa。主要位點受質特異性係針對P1及P3中之小極性胺基酸。	蒽醌 BP13944 ZINC04321905 MB21 聚甲酚磺醛 SK-12 NSC135618 膽綠素

蛋白酶可為以下人類蛋白酶中之任一種(於括號中提供之MEROPS肽酶資料庫編號；Rawlings N. D., Morton F. R., Kok, C. Y., Kong, J.及Barrett A. J. (2008) MEROPS: the peptidase database. Nucleic Acids Res. 36 Database issue, D320-325；其出於所有目的以引用方式併入本文中)：胃蛋白酶A (MER000885)、胃亞蛋白酶(MER000894)、memapsin-2 (MER005870)、腎素(MER000917)、細胞自溶酶D (MER000911)、細胞自溶酶E (MER000944)、memapsin-1 (MER005534)、胃酶樣天冬胺酸蛋白酶(napsin) A (MER004981)、Mername-AA034肽酶(MER014038)、胃蛋白酶A4 (MER037290)、胃蛋白酶A5 (智人) (MER037291)、hCG1733572 (智人)型推定肽酶(MER107386)、胃酶樣天冬胺酸蛋白酶B偽基因(MER004982)、CYMP g.p. (智人) (MER002929)、亞家族A1A未指定肽酶(MER181559)、小鼠乳房腫瘤病毒逆轉錄胃蛋白酶(retropepsin) (MER048030)、兔內源性逆轉錄病毒內肽酶(MER043650)、S71相關人類內源性逆轉錄胃蛋白酶(MER001812)、RTVL-H型推定肽酶(MER047117)、RTVL-H型推定肽酶(MER047133)、RTVL-H型推定肽酶(MER047160)、RTVL-H型推定肽酶(MER047206)、RTVL-H型推定肽酶(MER047253)、RTVL-H型推定肽酶(MER047260)、RTVL-H型推定肽酶(MER047291)、RTVL-H型推定肽酶(MER047418)、RTVL-H型推定肽酶(MER047440)、RTVL-H型推定肽酶(MER047479)、RTVL-H型推定肽酶(MER047559)、RTVL-H型推定肽酶(MER047583)、RTVL-H型推定肽酶(MER015446)、人類內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶同源物1 (MER015479)、人類內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶同源物2 (MER015481)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因1 (智人染色體14) (MER029977)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因2 (智人染色體8) (MER029665)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因3 (智人染色體17) (MER002660)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因3 (智人染色體17) (MER030286)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因3 (智人染色體17) (MER047144)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因5 (智人染色體12) (MER029664)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因6 (智人染色體7) (MER002094)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因7 (智人染色體6) (MER029776)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因8 (智人染色體Y) (MER030291)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因9 (智人染色體19) (MER029680)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因10 (智人染色體12) (MER002848)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因11 (智人染色體17) (MER004378)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因12 (智人染色體11) (MER003344)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因13 (智人染色體2及類似) (MER029779)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因14 (智人染色體2) (MER029778)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因15 (智人染色體4) (MER047158)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因15 (智人染色體4) (MER047332)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因15 (智人染色體4) (MER003182)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因16 (MER047165)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因16 (MER047178)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因16 (MER047200)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因16 (MER047315)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因16 (MER047405)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因16 (MER030292)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因17 (智人染色體8) (MER005305)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因18 (智人染色體4) (MER030288)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因19 (智人染色體16) (MER001740)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因21 (智人) (MER047222)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因21 (智人) (MER047454)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因21 (智人) (MER047477)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因21 (智人) (MER004403)、內源性逆轉錄病毒逆轉錄胃蛋白酶偽基因22 (智人染色體X) (MER030287)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047046)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047052)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047076)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047080)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047088)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047089)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047091)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047092)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047093)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047094)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047097)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047099)、亞家族A2A非肽酶同源物MER047101)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047102)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047107)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047108)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047109)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047110)、亞家族A2A非肽酶同源物MER047111)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047114)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047118)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047121)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047122)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047126)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047129)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047130)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047134)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047135)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047137)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047140)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047141)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047142)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047148)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047149)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047151)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047154)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047155)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047156)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047157)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047159)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047161)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047163)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047166)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047171)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047173)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047174)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047179)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047183)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047186)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047190)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047191)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047196)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047198)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047199)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047201)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047202)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047203)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047204)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047205)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047207)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047208)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047210)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047211)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047212)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047213)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047215)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047216)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047218)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047219)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047221)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047224)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047225)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047226)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047227)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047230)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047232)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047233)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047234)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047236)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047238)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047239)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047240)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047242)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047243)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047249)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047251)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047252)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047254)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047255)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047263)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047265)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047266)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047267)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047268)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047269)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047272)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047273)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047274)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047275)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047276)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047279)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047280)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047281)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047282)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047284)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047285)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047289)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047290)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047294)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047295)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047298)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047300)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047302)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047304)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047305)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047306)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047307)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047310)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047311)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047314)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047318)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047320)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047321)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047322)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047326)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047327)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047330)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047333)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047362)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047366)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047369)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047370)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047371)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047375)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047376)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047381)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047383)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047384)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047385)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047388)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047389)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047391)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047394)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047396)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047400)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047401)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047403)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047406)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047407)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047410)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047411)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047413)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047414)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047416)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047417)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047420)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047423)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047424)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047428)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047429)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047431)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047434)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047439)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047442)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047445)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047449)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047450)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047452)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047455)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047457)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047458)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047459)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047463)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047468)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047469)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047470)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047476)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047478)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047483)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047488)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047489)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047490)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047493)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047494)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047495)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047496)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047497)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047499)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047502)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047504)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047511)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047513)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047514)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047515)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047516)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047520)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047533)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047537)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047569)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047570)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047584)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047603)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047604)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047606)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047609)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047616)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047619)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047648)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047649)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER047662)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER048004)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER048018)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER048019)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER048023)、亞家族A2A非肽酶同源物(MER048037)、亞家族A2A未指定肽酶(MER047164)、亞家族A2A未指定肽酶(MER047231)、亞家族A2A未指定肽酶(MER047386)、皮膚天冬胺酸蛋白酶(MER057097)、早老素1 (MER005221)、早老素2 (MER005223)、impas 1肽酶(MER019701)、impas 1肽酶(MER184722)、impas 4肽酶(MER019715)、impas 2肽酶(MER019708)、impas 5肽酶(MER019712)、impas 3肽酶(MER019711)、可能家族A22偽基因(智人染色體18) (MER029974)、可能家族A22偽基因(智人染色體11) (MER023159)、細胞自溶酶V (MER004437)、細胞自溶酶X (MER004508)、細胞自溶酶F (MER004980)、細胞自溶酶L (MER000622)、細胞自溶酶S (MER000633)、細胞自溶酶O (MER001690)、細胞自溶酶K (MER000644)、細胞自溶酶W (MER003756)、細胞自溶酶H (MER000629)、細胞自溶酶B (MER000686)、二肽基-肽酶I (MER001937)、博萊黴素(bleomycin)水解酶(動物) (MER002481)、腎小管間質性腎炎抗原(MER016137)、腎小管間質性腎炎抗原相關蛋白(MER021799)、細胞自溶酶L樣偽基因1 (智人) (MER002789)、細胞自溶酶B樣偽基因(染色體4，智人) (MER029469)、細胞自溶酶B樣偽基因(染色體1，智人) (MER029457)、CTSLL2 g.p. (智人) (MER005210)、CTSLL3 g.p. (智人) (MER005209)、鈣蛋白酶-1 (MER000770)、鈣蛋白酶-2 (MER000964)、鈣蛋白酶-3 (MER001446)、鈣蛋白酶-9 (MER004042)、鈣蛋白酶-8 (MER021474)、鈣蛋白酶-15 (MER004745)、鈣蛋白酶-5 (MER002939)、鈣蛋白酶-11 (MER005844)、鈣蛋白酶-12 (MER029889)、鈣蛋白酶-10 (MER013510)、鈣蛋白酶-13 (MER020139)、鈣蛋白酶-14 (MER029744)、Mername-AA253肽酶(MER005537)、鈣蛋白酶(calpamodulin) (MER000718)、假定蛋白940251 (MER003201)、泛素基水解酶-L1 (MER000832)、泛素基水解酶-L3 (MER000836)、泛素基水解酶-BAP1 (MER003989)、泛素基水解酶-UCH37 (MER005539)、泛素特異性肽酶5 (MER002066)、泛素特異性肽酶6 (MER000863)、泛素特異性肽酶4 (MER001795)、泛素特異性肽酶8 (MER001884)、泛素特異性肽酶13 (MER002627)、泛素特異性肽酶2 (MER004834)、泛素特異性肽酶11 (MER002693)、泛素特異性肽酶14 (MER002667)、泛素特異性肽酶7 (MER002896)、泛素特異性肽酶9X (MER005877)、泛素特異性肽酶10 (MER004439)、泛素特異性肽酶1 (MER004978)、泛素特異性肽酶12 (MER005454)、泛素特異性肽酶16 (MER005493)、泛素特異性肽酶15 (MER005427)、泛素特異性肽酶17 (MER002900)、泛素特異性肽酶19 (MER005428)、泛素特異性肽酶20 (MER005494)、泛素特異性肽酶3 (MER005513)、泛素特異性肽酶9Y (MER004314)、泛素特異性肽酶18 (MER005641)、泛素特異性肽酶21 (MER006258)、泛素特異性肽酶22 (MER012130)、泛素特異性肽酶33 (MER014335)、泛素特異性肽酶29 (MER012093)、泛素特異性肽酶25 (MER011115)、泛素特異性肽酶36 (MER014033)、泛素特異性肽酶32 (MER014290)、泛素特異性肽酶26 (智人型) (MER014292)、泛素特異性肽酶24 (MER005706)、泛素特異性肽酶42 (MER011852)、泛素特異性肽酶46 (MER014629)、泛素特異性肽酶37 (MER014633)、泛素特異性肽酶28 (MER014634)、泛素特異性肽酶47 (MER014636)、泛素特異性肽酶38 (MER014637)、泛素特異性肽酶44 (MER014638)、泛素特異性肽酶50 (MER030315)、泛素特異性肽酶35 (MER014646)、泛素特異性肽酶30 (MER014649)、Mername-AA091肽酶(MER014743)、泛素特異性肽酶45 (MER030314)、泛素特異性肽酶51 (MER014769)、泛素特異性肽酶34 (MER014780)、泛素特異性肽酶48 (MER064620)、泛素特異性肽酶40 (MER015483)、泛素特異性肽酶41 (MER045268)、泛素特異性肽酶31 (MER015493)、Mername-AA129肽酶(MER016485)、泛素特異性肽酶49 (MER016486)、Mername-AA187肽酶(MER052579)、USP17樣肽酶(MER030192)、泛素特異性肽酶54 (MER028714)、泛素特異性肽酶53 (MER027329)、泛素特異性內肽酶39 [誤導] (MER064621)、Mername-AA090非肽酶同源物(MER014739)、泛素特異性肽酶43 [誤導] (MER030140)、泛素特異性肽酶52 [誤導] (MER030317)、NEK2偽基因(MER014736)、C19偽基因(智人:染色體5) (MER029972)、Mername-AA088肽酶(MER014750)、自噬蛋白(autophagin)-2 (MER013564)、自噬蛋白-1 (MER013561)、自噬蛋白-3 (MER014316)、自噬蛋白-4 (MER064622)、Cezanne去泛素化肽酶(MER029042)、Cezanne-2肽酶(MER029044)、腫瘤壞死因子α-誘導蛋白3 (MER029050)、trabid肽酶(MER029052)、VCIP135去泛素化肽酶(MER152304)、卵巢腫瘤蛋白(otubain)-1 (MER029056)、卵巢腫瘤蛋白-2 (MER029061)、CylD蛋白(MER030104)、UfSP1肽酶(MER042724)、UfSP2肽酶(MER060306)、DUBA去泛素化酶(MER086098)、KIAA0459 (智人)樣蛋白(MER122467)、Otud1蛋白(MER125457)、含糖基轉移酶28結構域之1,同功型CRA_c (智人)樣(MER123606)、hin1L g.p. (智人) (MER139816)、共濟失調蛋白(ataxin)-3 (MER099998)、ATXN3L推定肽酶(MER115261)、含Josephin結構域之1 (智人) (MER125334)、含Josephin結構域之2 (智人) (MER124068)、YOD1肽酶(MER116559)、豆莢蛋白(植物α型) (MER044591)、豆莢蛋白(MER001800)、糖基磷脂醯肌醇:蛋白轉醯胺酶(MER002479)、豆莢蛋白偽基因(智人) (MER029741)、家族C13未指定肽酶(MER175813)、半胱天冬酶-1 (MER000850)、半胱天冬酶-3 (MER000853)、半胱天冬酶-7 (MER002705)、半胱天冬酶-6 (MER002708)、半胱天冬酶-2 (MER001644)、半胱天冬酶-4 (MER001938)、半胱天冬酶-5 (MER002240)、半胱天冬酶-8 (MER002849)、半胱天冬酶-9 (MER002707)、半胱天冬酶-10 (MER002579)、半胱天冬酶-14 (MER012083)、對半胱天冬酶(MER019325)、Mername-AA143肽酶(MER021304)、Mername-AA186肽酶(MER020516)、推定半胱天冬酶(智人) (MER021463)、FLIP蛋白(MER003026)、Mername-AA142蛋白(MER021316)、半胱天冬酶-12偽基因(智人) (MER019698)、Mername-AA093半胱天冬酶偽基因(MER014766)、亞家族C14A非肽酶同源物(MER185329)、亞家族C14A非肽酶同源物(MER179956)、離蛋白酶(separase) (智人型) (MER011775)、離蛋白酶樣偽基因(MER014797)、SENP1肽酶(MER011012)、SENP3肽酶(MER011019)、SENP6肽酶(MER011109)、SENP2肽酶(MER012183)、SENP5肽酶(MER014032)、SENP7肽酶(MER014095)、SENP8肽酶(MER016161)、SENP4肽酶(MER005557)、焦麩胺醯基-肽酶I (脊索動物) (MER011032)、Mername-AA073肽酶(MER029978)、索尼克刺蝟(Sonic hedgehog)蛋白(MER002539)、印度刺蝟(Indian hedgehog)蛋白(MER002538)、沙漠刺蝟(Desert hedgehog)蛋白(MER012170)、二肽基-肽酶III (MER004252)、Mername-AA164蛋白(MER020410)、LOC138971 g.p. (智人) (MER020074)、Atp23肽酶(MER060642)、異戊二烯基肽酶1 (MER004246)、胺肽酶N (MER000997)、胺肽酶A (MER001012)、白三烯A4水解酶(MER001013)、焦麩胺醯基-肽酶II (MER012221)、細胞溶質丙胺醯基胺肽酶(MER002746)、半胺醯基胺肽酶(MER002060)、胺肽酶B (MER001494)、胺肽酶PILS (MER005331)、精胺醯基胺肽酶樣1 (MER012271)、白血球源精胺酸胺肽酶(MER002968)、胺肽酶Q (MER052595)、胺肽酶O (MER019730)、Tata結合蛋白相關因子(MER026493)、血管收縮素轉化酶肽酶單元1 (MER004967)、血管收縮素轉化酶肽酶單元2 (MER001019)、血管收縮素轉化酶-2 (MER011061)、Mername-AA153蛋白(MER020514)、thimet寡肽酶(MER001737)、溶神經素(MER010991)、粒線體中間體肽酶(MER003665)、Mername-AA154蛋白(MER021317)、利什曼原蟲蛋白酶(leishmanolysin)-2 (MER014492)、利什曼原蟲蛋白酶-3 (MER180031)、基質金屬肽酶-1 (MER001063)、基質金屬肽酶-8 (MER001084)、基質金屬肽酶-2 (MER001080)、基質金屬肽酶-9 (MER001085)、基質金屬肽酶-3 (MER001068)、基質金屬肽酶-10 (智人型) (MER001072)、基質金屬肽酶-11 (MER001075)、基質金屬肽酶-7 (MER001092)、基質金屬肽酶-12 (MER001089)、基質金屬肽酶-13 (MER001411)、膜型基質金屬肽酶-1 (MER001077)、膜型基質金屬肽酶-2 (MER002383)、膜型基質金屬肽酶-3 (MER002384)、膜型基質金屬肽酶-4 (MER002595)、基質金屬肽酶-20 (MER003021)、基質金屬肽酶-19 (MER002076)、基質金屬肽酶-23B (MER004766)、膜型基質金屬肽酶-5 (MER005638)、膜型基質金屬肽酶-6 (MER012071)、基質金屬肽酶-21 (MER006101)、基質金屬肽酶-22 (MER014098)、基質金屬肽酶-26 (MER012072)、基質金屬肽酶-28 (MER013587)、基質金屬肽酶-23A (MER037217)、巨噬細胞彈性蛋白酶同源物(染色體8，智人) (MER030035)、Mername-AA156蛋白(MER021309)、基質金屬肽酶樣1 (MER045280)、亞家族M10A非肽酶同源物(MER175912)、亞家族M10A非肽酶同源物(MER187997)、亞家族M10A非肽酶同源物(MER187998)、亞家族M10A非肽酶同源物(MER180000)、meprin α次單元(MER001111)、meprin β次單元(MER005213)、原膠原C-肽酶(MER001113)、哺乳動物tolloid樣1蛋白(MER005124)、哺乳動物型tolloid樣2蛋白(MER005866)、ADAMTS9肽酶(MER012092)、ADAMTS14肽酶(MER016700)、ADAMTS15肽酶(MER017029)、ADAMTS16肽酶(MER015689)、ADAMTS17肽酶(MER016302)、ADAMTS18肽酶(MER016090)、ADAMTS19肽酶(MER015663)、ADAM8肽酶(MER003902)、ADAM9肽酶(MER001140)、ADAM10肽酶(MER002382)、ADAM12肽酶(MER005107)、ADAM19肽酶(MER012241)、ADAM15肽酶(MER002386)、ADAM17肽酶(MER003094)、ADAM20肽酶(MER004725)、ADAMDEC1肽酶(MER000743)、ADAMTS3肽酶(MER005100)、ADAMTS4肽酶(MER005101)、ADAMTS1肽酶(MER005546)、ADAM28肽酶(智人型) (MER005495)、ADAMTS5肽酶(MER005548)、ADAMTS8肽酶(MER005545)、ADAMTS6肽酶(MER005893)、ADAMTS7肽酶(MER005894)、ADAM30肽酶(MER006268)、ADAM21肽酶(智人型) (MER004726)、ADAMTS10肽酶(MER014331)、ADAMTS12肽酶(MER014337)、ADAMTS13肽酶(MER015450)、ADAM33肽酶(MER015143)、ovastacin (MER029996)、ADAMTS20肽酶(智人型) (MER026906)、原膠原I N-肽酶(MER004985)、ADAM2蛋白(MER003090)、ADAM6蛋白(MER047044)、ADAM7蛋白(MER005109)、ADAM18蛋白(MER012230)、ADAM32蛋白(MER026938)、非肽酶同源物(智人染色體4) (MER029973)、家族M12非肽酶同源物(智人染色體16) (MER047654)、家族M12非肽酶同源物(智人染色體15) (MER047250)、ADAM3B蛋白(智人型) (MER005199)、ADAM11蛋白(MER001146)、ADAM22蛋白(MER005102)、ADAM23蛋白(MER005103)、ADAM29蛋白(MER006267)、類似於ADAM21肽酶前蛋白原之蛋白(智人) (MER026944)、Mername-AA225肽酶同源物(智人) (MER047474)、推定ADAM偽基因(染色體4，智人) (MER029975)、ADAM3A g.p. (智人) (MER005200)、ADAM1 g.p. (智人) (MER003912)、亞家族M12B非肽酶同源物(MER188210)、亞家族M12B非肽酶同源物(MER188211)、亞家族M12B非肽酶同源物(MER188212)、亞家族M12B非肽酶同源物(MER188220)、腦啡肽酶(neprilysin) (MER001050)、內皮素轉化酶1 (MER001057)、內皮素轉化酶2 (MER004776)、DINE肽酶(MER005197)、腦啡肽酶-2 (MER013406)、Kell血型蛋白(MER001054)、PHEX肽酶(MER002062)、i-AAA肽酶(MER001246)、i-AAA肽酶(MER005755)、截癱蛋白(paraplegin) (MER004454)、Afg3樣蛋白2 (MER005496)、Afg3樣蛋白1A (MER014306)、妊娠相關血漿蛋白(pappalysin)-1 (MER002217)、妊娠相關血漿蛋白-2 (MER014521)、法呢基化(farnesylated)蛋白轉化酶1 (MER002646)、金屬蛋白酶相關蛋白-1 (MER030873)、胺肽酶AMZ2 (MER011907)、胺肽酶AMZ1 (MER058242)、羧肽酶A1 (MER001190)、羧肽酶A2 (MER001608)、羧肽酶B (MER001194)、羧肽酶N (MER001198)、羧肽酶E (MER001199)、羧肽酶M (MER001205)、羧肽酶U (MER001193)、羧肽酶A3 (MER001187)、金屬羧肽酶D肽酶單元1 (MER003781)、金屬羧肽酶Z (MER003428)、金屬羧肽酶D肽酶單元2 (MER004963)、羧肽酶A4 (MER013421)、羧肽酶A6 (MER013456)、羧肽酶A5 (MER017121)、金屬羧肽酶O (MER016044)、細胞溶質羧肽酶樣蛋白5 (MER033174)、細胞溶質羧肽酶3 (MER033176)、細胞溶質羧肽酶6 (MER033178)、細胞溶質羧肽酶1 (MER033179)、細胞溶質羧肽酶2 (MER037713)、金屬羧肽酶D非肽酶單元(MER004964)、脂肪細胞增強子結合蛋白1 (MER003889)、羧肽酶樣蛋白X1 (MER013404)、羧肽酶樣蛋白X2 (MER078764)、細胞溶質羧肽酶(MER026952)、家族M14非肽酶同源物(MER199530)、胰島素溶酶(MER001214)、粒線體加工肽酶β-次單元(MER004497)、苯乙肼裂解酶(nardilysin) (MER003883)、eupitrilysin (MER004877)、粒線體加工肽酶非肽酶α次單元(MER001413)、泛醇-細胞色素c還原酶核心蛋白I (MER003543)、泛醇-細胞色素c還原酶核心蛋白II (MER003544)、泛醇-細胞色素c還原酶核心蛋白結構域2 (MER043998)、胰島素溶酶單元2 (MER046821)、納迪溶素(nardilysin)單元2 (MER046874)、胰島素溶酶單元3 (MER078753)、粒線體加工肽酶次單元α單元2 (MER124489)、納迪溶素單元3 (MER142856)、LOC133083 g.p. (智人) (MER021876)、亞家族M16B非肽酶同源物(MER188757)、白胺醯基胺肽酶(動物) (MER003100)、Mername-AA040肽酶(MER003919)、白胺醯基胺肽酶-1 (新桿狀線蟲型) (MER013416)、甲硫胺醯基胺肽酶1 (MER001342)、甲硫胺醯基胺肽酶2 (MER001728)、胺肽酶P2 (MER004498)、Xaa-Pro二肽酶(真核生物) (MER001248)、胺肽酶P1 (MER004321)、粒線體中間體切割肽酶55 kDa (MER013463)、粒線體甲硫胺醯基胺肽酶(MER014055)、Mername-AA020肽酶同源物(MER010972)、增殖相關蛋白1 (MER005497)、染色質特異性轉錄延長因子140 kDa次單元(MER026495)、增殖相關蛋白1樣(智人染色體X) (MER029983)、Mername-AA226肽酶同源物(智人) (MER056262)、Mername-AA227肽酶同源物(智人) (MER047299)、亞家族M24A非肽酶同源物(MER179893)、天冬胺醯基胺肽酶(MER003373)、Gly-Xaa羧肽酶(MER033182)、肌肽二肽酶II (MER014551)、肌肽二肽酶I (MER015142)、Mername-AA161蛋白(MER021873)、胺基醯化酶(MER001271)、麩胺酸羧肽酶II (MER002104)、NAALADASE L肽酶(MER005239)、麩胺酸羧肽酶III (MER005238)、血漿麩胺酸羧肽酶(MER005244)、Mername-AA103肽酶(MER015091)、Fxna肽酶(MER029965)、轉鐵蛋白受體蛋白(MER002105)、轉鐵蛋白受體2蛋白(MER005152)、麩醯胺醯基環化酶(glutaminyl cyclise) (MER015095)、麩胺酸羧肽酶II (智人)型非肽酶同源物(MER026971)、nicalin (MER044627)、膜二肽酶(MER001260)、膜結合二肽酶-2 (MER013499)、膜結合二肽酶-3 (MER013496)、二氫乳清酸酶(MER005767)、二氫嘧啶酶(MER033266)、二氫嘧啶酶相關蛋白-1 (MER030143)、二氫嘧啶酶相關蛋白-2 (MER030155)、二氫嘧啶酶相關蛋白-3 (MER030151)、二氫嘧啶酶相關蛋白-4 (MER030149)、二氫嘧啶酶相關蛋白-5 (MER030136)、假定蛋白樣5730457F11RIK (MER033184)、1300019j08rik蛋白(MER033186))、鳥嘌呤胺基水解酶(MER037714)、Kae1推定肽酶(MER001577)、OSGEPL1樣蛋白(MER013498)、S2P肽酶(MER004458)、亞家族M23B非肽酶同源物(MER199845)、亞家族M23B非肽酶同源物(MER199846)、亞家族M23B非肽酶同源物(MER199847)、亞家族M23B非肽酶同源物(MER137320)、亞家族M23B非肽酶同源物(MER201557)、亞家族M23B非肽酶同源物(MER199417)、亞家族M23B非肽酶同源物(MER199418)、亞家族M23B非肽酶同源物(MER199419)、亞家族M23B非肽酶同源物(MER199420)、亞家族M23B非肽酶同源物(MER175932)、亞家族M23B非肽酶同源物(MER199665)、Poh1肽酶(MER020382)、Jab1/MPN結構域金屬酶(MER022057)、Mername-AA165肽酶(MER021865)、Brcc36異肽酶(MER021890)、組蛋白H2A去泛素酶MYSM1 (MER021887)、AMSH去泛素化肽酶(MER030146)、推定肽酶(智人染色體2) (MER029970)、Mername-AA168蛋白(MER021886)、COP9信號體次單元6 (MER030137)、26S蛋白酶體非ATP酶調控次單元7 (MER030134)、真核轉譯起始因子3次單元5 (MER030133)、IFP38肽酶同源物(MER030132)、亞家族M67A非肽酶同源物(MER191181)、亞家族M67A未指定肽酶(MER191144)、顆粒酶B (智人型) (MER000168)、睪蛋白(testisin) (MER005212)、中性蛋白酶β (MER000136)、激肽釋放酶相關肽酶5 (MER005544)、corin (MER005881)、激肽釋放酶相關肽酶12 (MER006038)、DESC1肽酶(MER006298)、中性蛋白酶γ1 (MER011036)、激肽釋放酶相關肽酶14 (MER011038)、玻尿酸結合肽酶(MER003612)、跨膜肽酶絲胺酸4 (MER011104)、腸絲胺酸肽酶(齧齒動物) (MER016130)、腎上腺分泌性絲胺酸肽酶(MER003734)、中性蛋白酶(tryptase) δ1 (智人) (MER005948)、蛋白裂解酶-3 (MER029902)、marapsin (MER006119)、中性蛋白酶-6 (MER006118)、卵質酶(ovochymase)-1結構域1 (MER099182)、跨膜肽酶絲胺酸3 (MER005926)、激肽釋放酶相關肽酶15 (MER000064)、Mername-AA031肽酶(MER014054)、TMPRSS13肽酶(MER014226)、Mername-AA038肽酶(MER062848)、Mername-AA204肽酶(MER029980)、陽離子型胰蛋白酶(智人型) (MER000020)、彈性蛋白酶-2 (MER000118)、甘露聚糖結合凝集素相關絲胺酸肽酶-3 (MER031968)、細胞自溶酶G (MER000082)、成髓細胞蛋白酶(MER000170)、顆粒酶A (MER001379)、顆粒酶M (MER001541)、凝乳酶(智人型) (MER000123)、中性蛋白酶α (MER000135)、顆粒酶K (MER001936)、顆粒酶H (MER000166)、胰凝乳蛋白酶B (MER000001)、彈性蛋白酶-1 (MER003733)、胰臟內肽酶E (MER000149)、胰臟彈性蛋白酶II (MER000146)、腸肽酶(MER002068)、胰凝乳蛋白酶C (MER000761)、前列腺蛋白酶(MER002460)、激肽釋放酶1 (MER000093)、激肽釋放酶相關肽酶2 (MER000094)、激肽釋放酶相關肽酶3 (MER000115)、中胰蛋白酶(mesotrypsin) (MER000022)、補體組分C1r樣肽酶(MER016352)、補體因子D (MER000130)、補體組分活化C1r (MER000238)、補體組分活化C1s (MER000239)、補體組分C2a (MER000231)、補體因子B (MER000229)、甘露聚糖結合凝集素相關絲胺酸肽酶1 (MER000244)、補體因子I (MER000228)、胰臟內肽酶E形式B (MER000150)、胰臟彈性蛋白酶IIB (MER000147)、凝血因子XIIa (MER000187)、血漿激肽釋放酶(MER000203)凝血因子Xia (MER000210)、凝血因子IXa (MER000216)、凝血因子Vila (MER000215)、凝血因子Xa (MER000212)、凝血酶(MER000188)、蛋白C (活化) (MER000222)、頂體蛋白(MER000078)、絲胺酸穿膜蛋白酶(hepsin) (MER000156)、肝細胞生長因子活化劑(MER000186)、甘露聚糖結合凝集素相關絲胺酸肽酶2 (MER002758)、u-纖維蛋白溶酶原活化劑(MER000195)、t-纖維蛋白溶酶原活化劑(MER000192)、纖維蛋白溶酶(MER000175)、激肽釋放酶相關肽酶6 (MER002580)、神經胰蛋白酶(MER004171)、激肽釋放酶相關肽酶8 (MER005400)、激肽釋放酶相關肽酶10 (MER003645)、epitheliasin (MER003736)、激肽釋放酶相關肽酶4 (MER005266)、prosemin (MER004214)、chymopasin (MER001503)、激肽釋放酶相關肽酶11 (MER004861)、激肽釋放酶相關肽酶11 (MER216142)、胰蛋白酶-2 A型 (MER000021)、HtrA1肽酶(智人型) (MER002577)、HtrA2肽酶(MER208413)、HtrA2肽酶(MER004093)、HtrA3肽酶(MER014795)、HtrA4肽酶(MER016351)、Tysnd1肽酶(MER050461)、TMPRSS12肽酶(MER017085)、HAT樣推定肽酶2 (MER021884)、胰蛋白酶C (MER021898)、激肽釋放酶相關肽酶7 (MER002001)、蛋白裂解酶(MER003735)、激肽釋放酶相關肽酶13 (MER005269)、激肽釋放酶相關肽酶9 (MER005270)、蛋白裂解酶-2 (MER005278)、臍靜脈肽酶(MER005421)、LCLP肽酶(MER001900)、脊骨蛋白(spinesin) (MER014385)、marapsin-2 (MER021929)、補體因子D樣推定肽酶(MER056164)、卵質酶-2 (MER022410)、HAT樣4肽酶(MER044589)、卵質酶1結構域1 (MER022412)、表皮特異性SP樣推定肽酶(MER029900)、睪丸絲胺酸肽酶5 (MER029901)、Mername-AA258肽酶(MER000285)、聚絲胺酸酶(聚絲胺酸酶)-IA單元1 (MER030879)、聚絲胺酸酶-IA單元2 (MER030880)、睪丸絲胺酸肽酶2 (人類型) (MER033187)、假定頂體蛋白樣肽酶(智人) (MER033253)、HAT樣5肽酶(MER028215)、聚絲胺酸酶-3單元1 (MER061763)、聚絲胺酸酶-3單元2 (MER061748)、肽酶類似於色胺酸/絲胺酸蛋白酶(MER056263)、聚絲胺酸酶-2單元1 (MER061777)、Mername-AA123肽酶(MER021930)、HAT樣2肽酶(MER099184)、hCG2041452樣蛋白(MER099172)、hCG22067 (智人) (MER099169)、腦挽救因子1 (智人) (MER098873)、hCG2041108 (智人) (MER099173)、聚絲胺酸酶-2單元2 (MER061760)、聚絲胺酸酶-2單元3 (MER065694)、Mername-AA201 (肽酶同源物) MER099175、經分泌胰蛋白酶樣絲胺酸肽酶同源物(MER030000)、聚絲胺酸酶-1A單元3 (MER029880)、天青殺素(MER000119)、結合球蛋白(haptoglobin)-1 (MER000233)、結合球蛋白相關蛋白(MER000235)、巨噬細胞刺激蛋白(MER001546)、肝細胞生長因子(MER000185)、蛋白Z (MER000227)、TESP1蛋白(MER047214)、LOC136242蛋白(MER016132)、血漿激肽釋放酶樣蛋白4 (MER016346)、PRSS35蛋白(MER016350)、DKFZp586H2123樣蛋白(MER066474)、脂蛋白元(MER000183)、ψ-KLK1偽基因(智人) (MER033287)、中性蛋白酶偽基因I (MER015077)、中性蛋白酶偽基因II (MER015078)、中性蛋白酶偽基因III (MER015079)、亞家族S1A未指定肽酶(MER216982)、亞家族S1A未指定肽酶(MER216148)、醯胺磷酸核糖基轉移酶前驅物(MER003314)、麩醯胺酸-果糖-6-磷酸轉胺酶1 (MER003322)、麩醯胺酸:果糖-6-磷酸醯胺基轉移酶(MER012158)、Mername-AA144蛋白(MER021319)、天冬醯胺酸合成酶(MER033254)、家族C44非肽酶同源物(MER159286)、家族C44未指定肽酶(MER185625)家族C44未指定肽酶(MER185626)、分離蛋白(secernin) 1 (MER045376)、分離蛋白2 (MER064573)、分離蛋白3 (MER064582)、酸性神經醯胺酶前驅物(MER100794)、N-醯基乙醇胺酸醯胺酶前驅物(MER141667)、蛋白酶體催化次單元1 (MER000556)、蛋白酶體催化次單元2 (MER002625)、蛋白酶體催化次單元3 (MER002149)、蛋白酶體催化次單元1i (MER000552)、蛋白酶體催化次單元2i (MER001515)、蛋白酶體催化次單元3i (MER000555)、蛋白酶體催化次單元5t (MER026203)、蛋白絲胺酸激酶c17 (MER026497)、蛋白酶體次單元α6 (MER000557)、蛋白酶體次單元α2 (MER000550)、蛋白酶體次單元α4 (MER000554)、蛋白酶體次單元α7 (MER033250)、蛋白酶體次單元α5 (MER000558)、蛋白酶體次單元α1 (MER000549)、蛋白酶體次單元α3 (MER000553)、蛋白酶體次單元XAPC7 (MER004372)、蛋白酶體次單元β3 (MER001710)、蛋白酶體次單元β2 (MER002676)、蛋白酶體次單元β1 (MER000551)、蛋白酶體次單元β4 (MER001711)、Mername-AA230肽酶同源物(智人) (MER047329)、Mername-AA231偽基因(智人) (MER047172)、Mername-AA232偽基因(智人) (MER047316)、糖基天冬醯胺酸酶前驅物(MER003299)、異天冬胺醯基二肽酶(蘇胺酸型) (MER031622)、蘇胺酸天冬胺酸酶(taspase)-1 (MER016969)、γ-麩胺醯基轉移酶5 (哺乳動物型) (MER001977)、γ-麩胺醯基轉移酶1 (哺乳動物型) (MER001629)、γ-麩胺醯基轉移酶2 (智人) (MER001976)、γ-麩胺醯基轉移酶樣蛋白4 (MER002721)、γ-麩胺醯基轉移酶樣蛋白3 (MER016970)、類似於γ-麩胺醯基轉移酶1前驅物(智人) (MER026204)、類似於γ-麩胺醯基轉移酶1前驅物(智人) (MER026205)、Mername-AA211推定肽酶(MER026207)、γ-麩胺醯基轉移酶6 (MER159283)、γ-麩胺醯基轉肽酶同源物(染色體2，智人) (MER037241)、多囊蛋白(polycystin)-1 (MER126824)、KIAA1879蛋白(MER159329)、多囊腎病1樣3 (MER172554)、γ-麩胺醯基水解酶(MER002963)、鳥嘌呤5″-單磷酸合成酶(MER043387)、胺基甲醯基磷酸合成酶(智人型) (MER078640)、二氫乳清酸酶(N末端單元) (智人型) (MER060647)、DJ-1推定肽酶(MER003390)、Mername-AA100推定肽酶(MER014802)、Mername-AA101非肽酶同源物(MER014803)、KIAA0361蛋白(智人型) (MER042827)、F1134283蛋白(智人) (MER044553)、非肽酶同源物染色體21開讀框33 (智人) (MER160094)、家族C56非肽酶同源物(MER177016)、家族C56非肽酶同源物(MER176613)、家族C56非肽酶同源物(MER176918)、含EGF樣模組之黏蛋白樣激素受體樣2 (MER037230)、CD97抗原(人類型) (MER037286)、含EGF樣模組之黏蛋白樣激素受體樣3 (MER037288)、含EGF樣模組之黏蛋白樣激素受體樣1 (MER037278)、含EGF樣模組之黏蛋白樣激素受體樣4 (MER037294)、鈣黏蛋白EGF LAG七經G型受體2前驅物(智人) (MER045397)、Gpr64 (家鼷鼠(Mus musculus))型蛋白(MER123205)、GPR56 (智人)型蛋白(MER122057)、蜘蛛毒素親和蛋白(latrophilin) 2 (MER122199)、蜘蛛毒素親和蛋白-1 (MER126380)、蜘蛛毒素親和蛋白3 (MER124612)、原鈣黏蛋白紅鸛(Flamingo) 2 (MER124239)、ETL蛋白(MER126267)、G蛋白偶聯受體112 (MER126114)、七次跨膜螺旋受體(MER125448)、Gpr114蛋白(MER159320)、GPR126血管誘導型G蛋白偶聯受體(MER140015)、GPR125 (智人)型蛋白(MER159279)、GPR116 (智人)型G蛋白偶聯受體(MER159280)、GPR128 (智人)型G蛋白偶聯受體(MER162015)、GPR133 (智人)型蛋白(MER159334)、GPR110 G蛋白偶聯受體(MER159277)、GPR97蛋白(MER159322)、KPG_006蛋白(MER161773)、KPG_008蛋白(MER161835)、KPG_009蛋白(MER159335)、未指定同源物(MER166269)、GPR113蛋白(MER159352)、腦特異性血管生成抑制劑2 (MER159746)、PIDD自動加工蛋白單元1 (MER020001)、PIDD自動加工蛋白單元2 (MER063690)、MUC1自切割黏蛋白(MER074260)、肌萎縮蛋白聚糖(MER054741)、蛋白原轉化酶9 (MER022416)、位點-1肽酶(MER001948)、弗林蛋白酶(MER000375)、蛋白原轉化酶1 (MER000376)、蛋白原轉化酶2 (MER000377)、蛋白原轉化酶4 (MER028255)、PACE4蛋白原轉化酶(MER000383)、蛋白原轉化酶5 (MER002578)、蛋白原轉化酶7 (MER002984)、三肽基-肽酶II (MER000355)、亞家族S8A非肽酶同源物(MER201339)、亞家族S8A非肽酶同源物(MER191613)、亞家族S8A未指定肽酶(MER191611)、亞家族S8A未指定肽酶(MER191612)、亞家族S8A未指定肽酶(MER191614)、三肽基-肽酶I (MER003575)、脯胺醯基寡肽酶(MER000393)、二肽基-肽酶IV (真核生物) (MER000401)、醯基胺基醯基-肽酶(MER000408)、纖維母細胞活化蛋白α次單元(MER000399)、PREPL A蛋白(MER004227)、二肽基-肽酶8 (MER013484)、二肽基-肽酶9 (MER004923)、FLJ1推定肽酶(MER017240)、Mername-AA194推定肽酶(MER017353)、Mername-AA195推定肽酶(MER017367)、Mername-AA196推定肽酶(MER017368)、Mername-AA197推定肽酶(MER017371)、C14orf29蛋白(MER033244)、假定蛋白(MER033245)、假定酯酶/脂肪酶/硫酯酶(MER047309)、蛋白bat5 (MER037840)、假定蛋白flj40219 (MER033212)、假定蛋白flj37464 (MER033240)、假定蛋白flj33678 (MER033241)、二肽基肽酶同源物DPP6 (MER000403)、二肽基肽酶同源物DPP10 (MER005988)、類似於家鼷鼠染色體20開讀框135之蛋白(MER037845)、犬尿胺酸甲醯胺酶(MER046020)、甲狀腺球蛋白前驅物(MER011604)、乙醯膽鹼酯(MER033188)、膽鹼酯酶(MER033198)、羧基酯酶D1 (MER033213)、肝臟羧基酯酶(MER033220)、羧基酯酶3 (MER033224)、羧基酯酶2 (MER033226)、膽鹽依賴性脂肪酶(MER033227)、羧基酯酶相關蛋白(MER033231)、神經連接蛋白(neuroligin) 3 (MER033232)、神經連接蛋白4, X連鎖(MER033235)、神經連接蛋白4, Y連鎖(MER033236)、酯酶D (MER043126)、芳基乙醯胺去乙醯基酶(MER033237)、KIAA1363樣蛋白(MER033242)、激素敏感性脂肪酶(MER033274)、神經連接蛋白1 (MER033280)、神經連接蛋白2 (MER033283)、家族S9非肽酶同源物(MER212939)、家族S9非肽酶同源物(MER211490)、亞家族S9C未指定肽酶(MER192341)、家族S9未指定肽酶(MER209181)、家族S9未指定肽酶(MER200434)、家族S9未指定肽酶(MER209507)、家族S9未指定肽酶(MER209142)、絲胺酸羧肽酶A (MER000430)、卵黃羧肽酶樣蛋白(MER005492)、RISC肽酶(MER010960)、家族S15未指定肽酶(MER199442)、家族S15未指定肽酶(MER200437)、家族S15未指定肽酶(MER212825)、溶酶體Pro-Xaa羧肽酶(MER000446)、二肽基-肽酶II (MER004952)、胸腺物異性絲胺酸肽酶(MER005538)、環氧化物水解酶樣推定肽酶(MER031614)、Loc328574樣蛋白(MER033246)、含α/β-水解酶(abhydrolase)結構域之蛋白4 (MER031616)、環氧化物水解酶(MER000432)、中胚層特異性轉錄物蛋白(MER199890)、中胚層特異性轉錄物蛋白(MER017123)、細胞溶質環氧化物水解酶(MER029997)、細胞溶質環氧化物水解酶(MER213866)、類似於假定蛋白FLJ22408 (MER031608)、CGI-58推定肽酶(MER030163)、Williams-Beuren症候群臨界區蛋白21環氧化物水解酶(MER031610)、環氧化物水解酶(MER031612)、假定蛋白922408 (環氧化物水解酶) (MER031617)、單甘油酯脂肪酶(MER033247)、假定蛋白(MER033249)、伐昔洛韋(valacyclovir)水解酶(MER033259)、Ccg1相互作用因子b (MER210738)、糖基天冬醯胺酸酶前驅物(MER003299)、異天冬胺醯基二肽酶(蘇胺酸型) (MER031622). 蘇胺酸天冬胺酸酶-1 (MER016969)、γ-麩胺醯基轉移酶5 (哺乳動物型) (MER001977)、γ-麩胺醯基轉移酶1 (哺乳動物型) (MER001629)、γ-麩胺醯基轉移酶2 (智人) (MER001976)、γ-麩胺醯基轉移酶樣蛋白4 (MER002721). γ-麩胺醯基轉移酶樣蛋白3 (MER016970). 類似於γ-麩胺醯基轉移酶1前驅物(智人) (MER026204). 類似於γ-麩胺醯基轉移酶1前驅物(智人) (MER026205). Mername-AA211推定肽酶(MER026207). γ-麩胺醯基轉移酶6 (MER159283). γ-麩胺醯基轉肽酶同源物(染色體2，智人) (MER037241). 多囊蛋白-1 (MER126824)、KIAA1879蛋白(MER159329). 多囊腎病1樣3 (MER172554). γ-麩胺醯基水解酶(MER002963). 鳥嘌呤5″-單磷酸合成酶(MER043387). 胺基甲醯基-磷酸合成酶(智人型) (MER078640). 二氫乳清酸酶(N末端單元) (智人型) (MER060647). DJ-1推定肽酶(MER003390). Mername-AA100推定肽酶(MER014802). Mername-AA101非肽酶同源物(MER014803). KIAA0361蛋白(智人型) (MER042827). F1134283蛋白(智人) (MER044553). 非肽酶同源物染色體21開讀框33 (智人) (MER160094). 家族C56非肽酶同源物(MER177016)、家族C56非肽酶同源物(MER176613). 家族C56非肽酶同源物(MER176918). 含EGF樣模組之黏蛋白樣激素受體樣2 (MER037230). CD97抗原(人類型) (MER037286). 含EGF樣模組之黏蛋白樣激素受體樣3 (MER037288). 含EGF樣模組之黏蛋白樣激素受體樣1 (MER037278). 含EGF樣模組之黏蛋白樣激素受體樣4 (MER037294). 鈣黏蛋白EGF LAG七經G型受體2前驅物(智人) (MER045397)、Gpr64 (家鼷鼠)型蛋白(MER123205). GPR56 (智人)型蛋白(MER122057). 蜘蛛毒素親和蛋白2 (MER122199). 蜘蛛毒素親和蛋白-1 (MER126380). 蜘蛛毒素親和蛋白3 (MER124612). 原鈣黏蛋白紅鸛2 (MER124239). ETL蛋白(MER126267). G蛋白偶聯受體112 (MER126114). 七次跨膜螺旋受體(MER125448). Gpr114蛋白(MER159320). GPR126血管誘導型G蛋白偶聯受體(MER140015). GPR125 (智人)型蛋白(MER159279). GPR116 (智人)型G蛋白偶聯受體(MER159280). GPR128 (智人)型G蛋白偶聯受體(MER162015). GPR133 (智人)型蛋白(MER159334) GPR110 G蛋白偶聯受體(MER159277)、GPR97蛋白(MER159322)、KPG_006蛋白(MER161773) KPG_008蛋白(MER161835)、KPG_009蛋白(MER159335)、未指定同源物(MER166269)、GPR113蛋白(MER159352)、腦特異性血管生成抑制劑2 (MER159746)、PIDD自動加工蛋白單元1 (MER020001)、PIDD自動加工蛋白單元2 (MER063690)、MUC1自切割黏蛋白(MER074260)、肌萎縮蛋白聚糖(MER054741)、蛋白原轉化酶9 (MER022416)、位點-1肽酶(MER001948)、弗林蛋白酶(MER000375)、蛋白原轉化酶1 (MER000376)、蛋白原轉化酶2 (MER000377)、蛋白原轉化酶4 (MER028255)、PACE4蛋白原轉化酶(MER000383)、蛋白原轉化酶5 (MER002578)、蛋白原轉化酶7 (MER002984)、三肽基-肽酶II (MER000355)、亞家族S8A非肽酶同源物(MER201339)、亞家族S8A非肽酶同源物(MER191613)、亞家族S8A未指定肽酶(MER191611)、亞家族S8A未指定肽酶(MER191612)、亞家族S8A未指定肽酶(MER191614)、三肽基-肽酶I (MER003575)、脯胺醯基寡肽酶(MER000393)、二肽基-肽酶IV (真核生物) (MER000401)、醯基胺基醯基-肽酶(MER000408)、纖維母細胞活化蛋白α次單元(MER000399)、PREPL A蛋白(MER004227)、二肽基-肽酶8 (MER013484)、二肽基-肽酶9 (MER004923)、FLJ1推定肽酶(MER017240)、Mername-AA194推定肽酶(MER017353)、Mername-AA195推定肽酶(MER017367)、Mername-AA196推定肽酶(MER017368)、Mername-AA197推定肽酶(MER017371)、C14orf29蛋白(MER033244)、假定蛋白(MER033245)、假定酯酶/脂肪酶/硫酯酶(MER047309)、蛋白bat5 (MER037840)、假定蛋白flj40219 (MER033212)、假定蛋白flj37464 (MER033240)、假定蛋白flj33678 (MER033241)、二肽基肽酶同源物DPP6 (MER000403)、二肽基肽酶同源物DPP10 (MER005988)、類似於家鼷鼠染色體20開讀框135之蛋白(MER037845)、犬尿胺酸甲醯胺酶(MER046020)、甲狀腺球蛋白前驅物(MER011604)、乙醯膽鹼酯(MER033188)、膽鹼酯酶(MER033198)、羧基酯酶D1 (MER033213)、肝臟羧基酯酶(MER033220)、羧基酯酶3 (MER033224)、羧基酯酶2 (MER033226)、膽鹽依賴性脂肪酶(MER033227)、羧基酯酶相關蛋白(MER033231)、神經連接蛋白3 (MER033232)、神經連接蛋白4, X連鎖(MER033235)、神經連接蛋白4, Y連鎖(MER033236)、酯酶D (MER043126)、芳基乙醯胺去乙醯基酶(MER033237)、KIAA1363樣蛋白(MER033242)、激素敏感性脂肪酶(MER033274)、神經連接蛋白1 (MER033280)、神經連接蛋白2 (MER033283)、家族S9非肽酶同源物(MER212939)、家族S9非肽酶同源物(MER211490)、亞家族S9C未指定肽酶(MER192341)、家族S9未指定肽酶(MER209181)、家族S9未指定肽酶(MER200434)、家族S9未指定肽酶(MER209507)、家族S9未指定肽酶(MER209142)、絲胺酸羧肽酶A (MER000430)、卵黃羧肽酶樣蛋白(MER005492)、RISC肽酶(MER010960)、家族S15未指定肽酶(MER199442)、家族S15未指定肽酶(MER200437)、家族S15未指定肽酶(MER212825)、溶酶體Pro-Xaa羧肽酶(MER000446)、二肽基-肽酶II (MER004952)、胸腺物異性絲胺酸肽酶(MER005538)、環氧化物水解酶樣推定肽酶(MER031614)、Loc328574樣蛋白(MER033246)、含α/β-水解酶結構域之蛋白4 (MER031616)、環氧化物水解酶(MER000432)、中胚層特異性轉錄物蛋白(MER199890)、中胚層特異性轉錄物蛋白(MER017123)、細胞溶質環氧化物水解酶(MER029997)、細胞溶質環氧化物水解酶(MER213866)、類似於假定蛋白FLJ22408 (MER031608)、CGI-58推定肽酶(MER030163)、Williams-Beuren症候群臨界區蛋白21環氧化物水解酶(MER031610)、環氧化物水解酶(MER031612)、假定蛋白flj22408 (環氧化物水解酶) (MER031617)、單甘油酯脂肪酶(MER033247)、假定蛋白(MER033249)、伐昔洛韋(valacyclovir)水解酶(MER033259)、Ccg1相互作用因子b (MER210738)。

可調控蛋白酶酶促活性。舉例而言，某些蛋白酶可藉由特定劑(例如，結合至蛋白酶之劑，諸如特定小分子抑制劑)之存在或缺失而失活。該等蛋白酶可稱為「阻遏性蛋白酶」。用於某些蛋白酶之例示性抑制劑列於表4B中。舉例而言，NS3蛋白酶可被包括但不限於以下之蛋白酶抑制劑阻遏：西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋、格卡瑞韋及伏西瑞韋。在另一實例中，蛋白酶活性可藉助調控蛋白酶本身之表現來調控，諸如對細胞進行工程改造以使用誘導型啟動子系統(例如，Tet On/Off系統)或細胞特異性啟動子(可用於表現異源性蛋白酶之啟動子更詳細地闡述於本文標題為「啟動子」之部分中)表現蛋白酶。蛋白酶亦可含有降解決定子，諸如本文所述之任何降解決定子，且可使用本文所述之任何降解決定子系統來調控。

蛋白酶之酶促活性亦可藉助選擇特異性蛋白酶切割位點來調控。舉例而言，蛋白酶切割位點可經選擇及/或工程改造，使得該序列表現出藉由期望蛋白酶之期望切割速率，諸如相對於被期望蛋白酶自然切割之受質之內源序列降低之切割動力學。作為另一實例，蛋白酶切割位點可經選擇及/或工程改造，使得該序列以細胞狀態特異性方式表現出期望切割速率。舉例而言，各種細胞狀態(例如，在細胞傳訊之後，諸如免疫細胞活化)可影響某些蛋白酶之表現及/或定位。作為說明性實例，已知ADAM17蛋白水準及定位受傳訊影響，諸如藉助蛋白激酶C (PKC)傳訊路徑(例如，由PKC活化劑(佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯[Phorbol-12-myristat-13-acetat, PMA])活化)傳訊。因此，蛋白酶切割位點可經選擇及/或工程改造，使得蛋白酶切割位點之切割及效應分子之隨後釋放視需要增加或減少，此取決於特定細胞狀態下之蛋白酶性質(例如，表現及/或定位)。作為另一實例，蛋白酶切割位點(尤其是與特定膜系鏈結構域組合)可經選擇及/或工程改造以達成嵌合蛋白之最佳蛋白表現。 細胞膜系鏈結構域

本文所提供之膜可切割嵌合蛋白含有細胞膜系鏈結構域(在式 S - C - MT或 MT - C - S中稱為「MT」)。一般而言，細胞膜系鏈結構域可為能夠引導嵌合蛋白定位至(例如，插入)表現嵌合蛋白之細胞之細胞膜中或以其他方式與該細胞膜締合之任何胺基酸序列模體。細胞膜系鏈結構域可為跨膜細胞內結構域。細胞膜系鏈結構域可為跨膜結構域。細胞膜系鏈結構域可為整合膜蛋白結構域(例如，跨膜結構域)。細胞膜系鏈結構域可源自I型、II型或III型跨膜蛋白。細胞膜系鏈結構域可包括轉譯後修飾標籤、或能夠進行轉譯後修飾以修飾嵌合蛋白以包括轉譯後修飾標籤之模體，其中該轉譯後修飾標籤容許與細胞膜締合。轉譯後修飾標籤之實例包括但不限於脂質錨結構域(例如，GPI脂質錨、肉豆蔻醯化標籤或棕櫚醯化標籤)。細胞膜系鏈結構域之實例包括但不限於源自PDGFR-β、CD8、CD28、CD3ζ鏈、CD4、4-1BB、OX40、ICOS、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、LNGFR、NKG2D、EpoR、TNFR2、B7-1或BTLA之跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域。細胞膜系鏈結構域可為細胞表面受體或其細胞膜結合部分。

在一些實施例中，細胞膜系鏈結構域包含源自B-71多肽之跨膜結構域。在一些實施例中，跨膜結構域包含序列LLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV (SEQ ID NO: 204)。

在一些實施例中，細胞膜系鏈結構域包含源自CD8多肽之跨膜結構域。可使用任何適宜CD8多肽。例示性CD8多肽包括但不限於NCBI參考號NP_001139345及AAA92533.1。CD8跨膜結構域之實例包括IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT (SEQ ID NO:205)、IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHR (SEQ ID NO:206)及IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRN (SEQ ID NO:207)。在一些實施例中，跨膜結構域包含序列IYIWAPLAGTCGVLLLSLVIT (SEQ ID NO:205)。在一些實施例中，跨膜結構域包含序列IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHR (SEQ ID NO:206)。在一些實施例中，跨膜結構域包含序列IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRN (SEQ ID NO:207)。在一些實施例中，細胞膜系鏈結構域包含源自CD8之鉸鏈及跨膜結構域。在一些實施例中，CD8鉸鏈包含序列TTTPAPRPPTPAPTIALQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD (SEQ ID NO: 208)。在一些實施例中，CD8鉸鏈包含序列AAAFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRN (SEQ ID NO: 209)。

一般而言，對於本文所述之所有膜可切割嵌合蛋白而言，細胞膜系鏈結構域係：(1)蛋白酶切割位點之C末端及任何細胞內結構域之N末端(若存在) (換言之，細胞膜系鏈結構域在蛋白酶切割位點與細胞內結構域(若存在)之間)；或(2)蛋白酶切割位點之N末端及任何胞內結構域之C末端(若存在) (亦在蛋白酶切割位點與倒轉結構域定向之細胞內結構域(若存在)之間)。在以與嵌合蛋白締合之降解決定子為特徵之實施例中，降解決定子結構域係末端細胞質定向結構域，特定而言關於細胞膜系鏈(換言之，細胞膜系鏈結構域在蛋白酶切割位點與降解決定子之間)。細胞膜系鏈結構域可藉由多肽連接體(亦即，一般不視為細胞膜系鏈結構域或蛋白酶切割位點之一部分之多肽序列)連接至蛋白酶切割位點。細胞膜系鏈結構域可藉由多肽連接體(亦即，一般不視為細胞膜系鏈結構域或細胞內結構域之一部分之多肽序列)連接至細胞內結構域(若存在)。細胞膜系鏈結構域可藉由多肽連接體(亦即，一般不視為細胞膜系鏈結構域或降解決定子之一部分之多肽序列)連接至降解決定子(若存在)。多肽連接體可為連接第一多肽序列及第二多肽序列之任何胺基酸序列。多肽連接體可為撓性連接體(例如，Gly-Ser-Gly序列)。多肽連接體之實例包括但不限於GSG連接體(例如，[GS] ₄GG[SEQ ID NO:182])、A(EAAAK) ₃A (SEQ ID NO: 183)及Whitlow連接體(例如，「KEGS」連接體，諸如胺基酸序列KESGSVSSEQLAQFRSLD (SEQ ID NO: 184)，eGK連接體，諸如胺基酸序列EGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO:185)，及更詳細地闡述於已頒佈之美國專利第5,990,275號中之連接體，該美國專利以引用方式併入本文中)。額外多肽連接體包括SEQ ID NO: 194、SEQ ID NO: 195、SEQ ID NO: 196及SEQ ID NO: 197。其他多肽連接體可基於期望之性質(例如，長度、撓性、胺基酸組成等)來選擇且係熟習此項技術者已知的。

一般而言，細胞膜系鏈結構域定向成使得經分泌效應分子及蛋白酶切割位點在插入細胞膜中或與細胞膜締合後暴露於細胞外，使得蛋白酶切割位點能夠被其各別蛋白酶切割且將效應分子釋放(「分泌」)至細胞外空間中。 降解決定子系統及結構域

在一些實施例中，本文所述之任何蛋白可包括降解決定子結構域，包括但不限於蛋白酶、轉錄因子、啟動子或啟動子系統之組成部分(例如，ACP)，及/或本文所述之任何膜可切割嵌合蛋白。一般而言，降解決定子結構域可為能夠引導受調控降解(諸如藉助泛素介導之路徑之受調控降解)之任何胺基酸序列模體。在存在免疫調節藥物(IMiD)之情況下，降解決定子結構域引導泛素介導之降解決定子融合蛋白之降解。

降解決定子結構域可為能夠因應免疫調節藥物(IMiD)而結合CRBN之羥腦苷脂(CRBN)多肽受質結構域，包括但不限於IKZF1、IKZF3、CKla、ZFP91、GSPT1、MEIS2、GSS E4F1、ZN276、ZN517、ZN582、ZN653、ZN654、ZN692、ZN787及ZN827或其能夠藥物誘導性結合CRBN之片段。CRBN多肽受質結構域可為天然CRBN多肽序列之嵌合融合產物，諸如具有FNVLMVHKRSHTGERPLQCEICGFTCRQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNYACQRRDAL (SEQ ID NO: 175)之胺基酸序列之IKZF3/ZFP91/IKZF3嵌合融合產物。降解決定子結構域且具體而言CRBN降解決定子系統更詳細地闡述於國際申請公開案第WO2019/089592Al號中，該國際申請公開案出於所有目的以引用方式併入本文中。降解決定子結構域之其他實例包括但不限於HCV NS4降解決定子、PEST (人類IκBα之殘基277-307之兩個拷貝；SEQ ID NO: 161)、GRR (人類p105之殘基352-408；SEQ ID NO: 162)、DRR (酵母Cdc34之殘基210-295；SEQ ID NO: 163)、SNS (SP2及NB之銜接重複(A型流感或B型流感之SP2-NB-SP2；例如，SEQ ID NO: 164)、RPB (酵母RPB之殘基1688-1702之四個拷貝；SEQ ID NO: 165)、SPmix (SP1及SP2之銜接重複(A型流感病毒M2蛋白之SP2-SP1-SP2-SP1-SP2；SEQ ID NO: 166)、NS2 (A型流感病毒NS蛋白之殘基79-93之三個拷貝；SEQ ID NO: 167)、ODC (鳥胺酸去羧酶之殘基106-142；SEQ ID NO: 168)、Nek2A、小鼠ODC (殘基422-461；SEQ ID NO: 169)、小鼠ODC_DA (mODC之殘基422-461，包括D433A及D434A點突變)、APC/C降解決定子、COP1 E3連接酶結合降解決定子模體、CRL4-Cdt2結合PIP降解決定子、actinfilin結合降解決定子、KEAP1結合降解決定子、KLHL2及KLHL3結合降解決定子、MDM2結合模體、N-降解決定子、缺氧傳訊中之羥脯胺酸修飾、植物激素依賴性SCF-LRR結合降解決定子、SCF泛素連接酶結合磷酸化降解決定子、植物激素依賴性SCF-LRR-結合降解決定子、DSGxxS磷酸依賴性降解決定子、Siah結合模體、SPOP SBC對接模體或PCNA結合PIP框。

受調控之降解可為藥物誘導型。能夠介導/調控降解之藥物可為小分子化合物。能夠介導/調控降解之藥物可包括「免疫調節藥物」(IMiD)。一般而言，如本文所用，IMiD係指一類含有醯亞胺基團之小分子免疫調節藥物。羥腦苷脂(CRBN)係IMiD之已知靶標，且IMiD結合至CRBN或CRBN多肽受質結構域改變CRBN E3泛素連接酶複合物之受質特異性，導致具有CRBN多肽受質結構域之蛋白(例如，本文所述之任何可分泌效應分子或其他所關注蛋白)之降解。對於具有CRBN多肽受質結構域之降解決定子結構域而言，含醯亞胺之IMiD之實例包括但不限於沙利竇邁、雷利竇邁或泊馬竇邁。IMiD可為經FDA批準之藥物。

本文所述之嵌合蛋白可含有降解決定子結構域(例如，在用於本文所述之膜可切割嵌合蛋白之式 S - C - MT - D或 D - MT - C - S中，稱為「D」)。在不存在IMiD之情況下，不會發生降解決定子/泛素介導之嵌合蛋白降解。在嵌合蛋白表現並定位至細胞膜中後，蛋白酶切割位點引導嵌合蛋白之切割，使得效應分子釋放(「分泌」)至細胞外空間中。在存在免疫調節藥物(IMiD)之情況下，降解決定子結構域引導泛素介導之嵌合蛋白之降解，使得效應分子之分泌減少或消除。一般而言，對於融合至降解決定子結構域之膜可切割嵌合蛋白而言，降解決定子結構域係末端細胞質定向結構域，特定而言關於細胞膜系鏈結構域，例如，式 S - C - MT - D中之最C末端結構域或式 D - MT - C - S中之最N末端結構域。降解決定子結構域可藉由多肽連接體(亦即，一般不視為細胞膜系鏈結構域或降解決定子結構域之一部分之多肽序列)連接至細胞膜系鏈結構域。多肽連接體可為連接第一多肽序列及第二多肽序列之任何胺基酸序列。多肽連接體可為撓性連接體(例如，Gly-Ser-Gly序列)。多肽連接體之實例包括但不限於GSG連接體(例如，[GS] ₄GG[SEQ ID NO:182])、A(EAAAK) ₃A (SEQ ID NO: 183)及Whitlow連接體(例如，「KEGS」連接體，諸如胺基酸序列KESGSVSSEQLAQFRSLD (SEQ ID NO: 184)，eGK連接體，諸如胺基酸序列EGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO:185)，及更詳細地闡述於已頒佈之美國專利第5,990,275號中之連接體，該美國專利以引用方式併入本文中)。額外多肽連接體包括SEQ ID NO: 194、SEQ ID NO: 195、SEQ ID NO: 196及SEQ ID NO: 197。其他多肽連接體可基於期望之性質(例如，長度、撓性、胺基酸組成等)來選擇且係熟習此項技術者已知的。一般而言，降解決定子相對於細胞膜系鏈結構域定向，使得降解決定子在定位至細胞膜後暴露於細胞溶質，使得降解決定子結構域能夠介導降解(例如，暴露於細胞溶質及細胞溶質)且能夠介導泛素介導之降解。

對於降解決定子融合蛋白，降解決定子結構域可為所關注蛋白(例如，效應分子)之N末端或C末端。降解決定子結構域可藉由多肽連接體(亦即，一般不視為所關注蛋白或降解決定子結構域之一部分之多肽序列)連接至所關注蛋白。多肽連接體可為連接第一多肽序列及第二多肽序列之任何胺基酸序列。多肽連接體可為撓性連接體(例如，Gly-Ser-Gly序列)。多肽連接體之實例包括但不限於GSG連接體(例如，[GS] ₄GG[SEQ ID NO:182])、A(EAAAK) ₃A (SEQ ID NO: 183)及Whitlow連接體(例如，「KEGS」連接體，諸如胺基酸序列KESGSVSSEQLAQFRSLD (SEQ ID NO: 184)，eGK連接體，諸如胺基酸序列EGKSSGSGSESKST (SEQ ID NO:185)，及更詳細地闡述於已頒佈之美國專利第5,990,275號中之連接體，該美國專利以引用方式併入本文中)。額外多肽連接體包括SEQ ID NO: 194、SEQ ID NO: 195、SEQ ID NO: 196及SEQ ID NO: 197。其他多肽連接體可基於期望之性質(例如，長度、撓性、胺基酸組成等)來選擇且係熟習此項技術者已知的。多肽連接體可為可切割的，例如，本文所述之任何蛋白酶切割位點。 歸巢分子(Homing Molecule)

「腫瘤微環境」係存在腫瘤之細胞環境，包括周圍血管、免疫細胞、纖維母細胞、骨髓來源之發炎細胞、淋巴球、傳訊分子及細胞外基質(ECM) (參見例如Pattabiraman, D.R.及Weinberg, R.A. Nature Reviews Drug Discovery13, 497-512 (2014)；Balkwill, F.R.等人 J Cell Sci125, 5591-5596, 2012；及Li, H.等人 J Cell Biochem101(4), 805-15, 2007)。

在一些實施例中，經工程改造之核酸經構形以產生至少一種歸巢分子。舉例而言，在本文所述之含有經分泌效應分子之膜可切割嵌合蛋白中，經分泌效應分子可為歸巢分子。「歸巢」係指細胞主動導航(遷移)至靶部位(例如，細胞、組織(例如，腫瘤)或器官)。「歸巢分子」係指將細胞引導至靶位點之分子。在一些實施例中，歸巢分子之功能係識別及/或起始經工程改造之細胞與靶位點之相互作用。歸巢分子之非限制性實例包括CXCR1、CCR9、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CCR2、CCR4、FPR2、VEGFR、IL6R、CXCR1、CSCR7及PDGFR。

在一些實施例中，歸巢分子係趨化介素受體(結合至趨化介素之細胞表面分子)。趨化介素係由細胞分泌之小的細胞介素或傳訊蛋白，其可在細胞中誘導定向趨化性。趨化介素可分為四個主要亞家族：CXC、CC、CX3C及XC，其皆藉由選擇性地結合至位於靶細胞表面上之趨化介素受體來發揮生物效應。在一些實施例中，經工程改造之核酸經構形以產生CXCR4，此係一種趨化介素受體，其容許經工程改造之細胞沿著趨化介素梯度向表現基質細胞衍生因子1 (亦稱為SDF1、C-X-C模體趨化介素12及CXCL12)之細胞、組織或腫瘤歸巢。可由本揭示案之經工程改造之核酸編碼之趨化介素受體的非限制性實例包括：CXC趨化介素受體(例如，CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6及CXCR7)、CC趨化介素受體(CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10及CCR11)、CX3C趨化介素受體(例如，CX3CR1，其結合至CX3CL1)及XC趨化介素受體(例如，XCR1)。在一些實施例中，趨化介素受體係G蛋白連接之跨膜受體，或腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族之成員(包括但不限於TNFRSF1A、TNFRSF1B)。在一些實施例中，經工程改造之核酸經構形以產生CXCL8、CXCL9及/或CXCL10 (促進T細胞募集)、CCL3及/或CXCL5、CCL21 (Th1募集及極化)。

在一些實施例中，經工程改造之核酸經構形以產生偵測含N-甲醯基化之寡肽之G蛋白偶聯受體(GPCR) (包括但不限於FPR2及FPRL1)。

在一些實施例中，經工程改造之核酸經構形以產生偵測介白素之受體(包括但不限於IL6R)。

在一些實施例中，經工程改造之核酸經構形以產生偵測自其他細胞、組織或腫瘤分泌之生長因子之受體(包括但不限於FGFR、PDGFR、EGFR及VEGF家族(包括但不限於VEGF-C及VEGF-D)之受體)。

在一些實施例中，歸巢分子係整聯蛋白。整聯蛋白係促進細胞-細胞外基質(ECM)黏附之跨膜受體。整聯蛋白係具有兩個次單元(α (阿爾法)及β (貝他))之專性異二聚物。整聯蛋白之α次單元可為但不限於：ITGA1、ITGA2、ITGA3、ITGA4、ITGA5、ITGA6、IGTA7、ITGA8、ITGA9、IGTA10、IGTA11、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAV、ITGA2B、ITGAX。整聯蛋白之β次單元可為但不限於：ITGB1、ITGB2、ITGB3、ITGB4、ITGB5、ITGB6、ITGB7及ITGB8。經工程改造之核酸可經構形以產生整聯蛋白α及β次單元之任一組合。

在一些實施例中，歸巢分子係基質金屬蛋白酶(MMP)。MMP係切割內皮細胞壁下方基底膜之組分之酶。MMP之非限制性實例包括MMP-2、MMP-9及MMP。在一些實施例中，經工程改造之核酸經構形以產生抑制MMP之分子(例如，蛋白)之抑制劑。舉例而言，經工程改造之核酸可經構形以表現膜1型MMP (MT1-MMP)之抑制劑(例如，RNAi分子)或TIMP金屬肽酶抑制劑1 (TIMP-1)。

在一些實施例中，歸巢分子係例如在靶組織之內皮上結合至選擇蛋白之配位體(例如，造血細胞E-/L-選擇蛋白配位體(HCELL)，Dykstran等人，Stem Cells. 2016年10月；34(10):2501-2511)。

術語「歸巢分子」亦涵蓋調控改良/增強細胞歸巢之分子之產生的轉錄因子。

在一些實施例中，歸巢分子包括抗體，諸如抗整聯蛋白α4,β7或抗MAdCAM。 經工程改造之核酸

本文提供編碼本揭示案之至少一種嵌合蛋白之經工程改造之核酸，諸如本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白。本文提供編碼兩種或更多種嵌合蛋白之經工程改造之核酸。

在本文所述之某些實施例中，經工程改造之核酸編碼表現盒，該表現盒含有啟動子及編碼膜可切割嵌合蛋白之外源性多核苷酸序列，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S。S係指可分泌效應分子。C係指蛋白酶切割位點。MT係指細胞膜系鏈結構域。啟動子可操作地連接至外源性多核苷酸序列，且 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽。

在本文所述之某些實施例中，經工程改造之核酸編碼表現盒，該表現盒含有啟動子及編碼膜可切割嵌合蛋白之外源性多核苷酸序列，該膜可切割嵌合蛋白具有所關注蛋白(例如，本文所述之任何效應分子)。啟動子可操作地連接至外源性多核苷酸序列，且膜可切割嵌合蛋白經構形以表現為單一多肽。

「經工程改造之核酸」係指自然界中不存在之核酸。然而，應當理解，雖然經工程改造之核酸整體上並非天然存在的，但其可包括天然存在之核苷酸序列。在一些實施例中，經工程改造之核酸包含來自不同生物體(例如 ，來自不同物種)之核苷酸序列。舉例而言，在一些實施例中，經工程改造之核酸包括鼠類核苷酸序列、細菌核苷酸序列、人類核苷酸序列及/或病毒核苷酸序列。術語「經工程改造之核酸」包括重組核酸及合成核酸。「重組核酸」係指藉由接合核酸分子構築之分子，且在一些實施例中，可在活細胞中複製。「合成核酸」係指經擴增或以化學方式或藉由其他手段合成之分子。合成核酸包括經化學修飾或以其他方式修飾、但可與天然存在之核酸分子鹼基配對之彼等。修飾包括但不限於一或多種經修飾之核苷酸間鍵聯及非天然核酸。修飾進一步詳細闡述於美國專利第6,673,611號及美國申請公開案2004/0019001中，且該等專利中之每一者皆以全文引用方式併入。經修飾之核苷酸間鍵聯可為二硫代磷酸酯或硫代磷酸酯鍵聯。非天然核酸可為鎖核酸(LNA)、肽核酸(PNA)、二醇核酸(GNA)、磷二醯胺嗎啉代寡聚物(PMO或「嗎啉代」)及蘇糖核酸(TNA)。非天然核酸進一步詳細地闡述於國際申請案WO 1998/039352、美國申請公開案第2013/0156849號及美國專利第6,670,461號、第5,539,082號、第5,185,444號中，各自全文以引用方式併入本文中。重組核酸及合成核酸亦包括由前述中任一者之複製產生之彼等分子。本揭示案之經工程改造之核酸可由單一分子(例如，包括在同一質體或另一載體中)或由多種不同分子(例如，多種獨立複製之不同分子)編碼。經工程改造之核酸可為經分離核酸。經分離核酸包括但不限於cDNA多核苷酸、RNA多核苷酸、RNAi寡核苷酸(例如，siRNA、miRNA、反義寡核苷酸、shRNA等)、mRNA多核苷酸、環狀質體、線性DNA片段、載體、微環、ssDNA、細菌人工染色體(BAC)及酵母人工染色體(YAC)以及寡核苷酸。

本揭示案之經工程改造之核酸可使用標準分子生物學方法產生(參見，例如，Green及Sambrook，Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2012, Cold Spring Harbor Press)。在一些實施例中，經工程改造之核酸構築體係使用GIBSON ASSEMBLY® Cloning (參見例如Gibson, D.G.等人Nature Methods, 343-345, 2009；及Gibson, D.G.等人Nature Methods, 901-903, 2010，每篇以引用方式併入本文中)來產生。GIBSON ASSEMBLY®通常在單管反應中使用三種酶活性：5'核酸外切酶、DNA聚合酶之Ύ延伸活性及DNA連接酶活性。5'核酸外切酶活性回切(chew back) 5'端序列並暴露互補序列用於退火。接著聚合酶活性填充退火區域上之間隙。接著DNA連接酶密封切口並將DNA片段共價地連接在一起。毗連片段之重疊序列比用於Golden Gate Assembly中之序列長得多，且因此產生更高百分比之正確組裝。在一些實施例中，經工程改造之核酸構築體係使用IN-FUSION®選殖(Clontech)產生。 啟動子

一般而言，在本文所述之所有實施例中，編碼一或多種膜可切割嵌合蛋白之經工程改造之核酸編碼含有啟動子之表現盒。在一些實施例中，經工程改造之核酸(例如，包含表現盒之經工程改造之核酸)包含可操作地連接至編碼至少2種不同蛋白之核苷酸序列(例如，外源性多核苷酸序列)之啟動子。舉例而言，經工程改造之核酸可包含可操作地連接至編碼至少3種、至少4種、至少5種、至少6種、至少7種、至少8種、至少8種、至少9種或至少10種不同蛋白之核苷酸序列之啟動子。在一些實施例中，經工程改造之核酸包含可操作地連接至編碼1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種或更多種不同蛋白之核苷酸序列之啟動子。在一些實施例中，經工程改造之核酸(例如，包含表現盒之經工程改造之核酸)包含可操作地連接至編碼至少2種膜可切割嵌合蛋白之核苷酸序列(例如，外源性多核苷酸序列)之啟動子。舉例而言，經工程改造之核酸可包含可操作地連接至編碼至少3種、至少4種、至少5種、至少6種、至少7種、至少8種、至少8種、至少9種或至少10種膜可切割嵌合蛋白之核苷酸序列之啟動子。在一些實施例中，經工程改造之核酸包含可操作地連接至編碼1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種或更多種膜可切割嵌合蛋白之核苷酸序列之啟動子。

「啟動子」係指核酸序列之控制區，在該區控制核酸序列剩餘部分之轉錄起始及速率。啟動子亦可含有調控蛋白及分子(諸如RNA聚合酶及其他轉錄因子)可結合之次區。啟動子可為組成型、誘導型、阻遏型、組織特異性的或其任一組合。啟動子驅動其調控之核酸序列之表現或轉錄。在本文中，當啟動子相對於其調控之核酸序列處於正確功能位置及定向以控制(「驅動」)該序列之轉錄起始及/或表現時，認為該啟動子「可操作地連接」。

啟動子可為與基因或序列天然締合之啟動子，如可藉由分離位於給定基因或序列之編碼區段上游之5'非編碼序列而獲得。該啟動子可稱為「內源性的」。在一些實施例中，編碼核酸序列可位於受重組或異源啟動子之控制下，該啟動子係指在其天然環境中通常不與編碼序列締合之啟動子。該等啟動子可包括其他基因之啟動子；自任何其他細胞分離之啟動子；及非「天然存在」之合成啟動子或增強子，諸如例如含有不同轉錄調控區之不同元件及/或藉助此項技術中已知之基因工程改造方法改變表現之突變之彼等。除了合成產生啟動子及增強子之核酸序列外，亦可使用重組選殖及/或核酸擴增技術(包括聚合酶鏈反應(PCR))產生序列(參見例如美國專利第4,683,202號及美國專利第5,928,906號)。

經工程改造之核酸之啟動子可為「誘導型啟動子」，其係指特徵在於當存在信號、受信號影響或被信號接觸時調控(例如，起始或活化)轉錄活性之啟動子。信號可為內源性或通常外源性條件(例如，光)、化合物(例如，化學或非化學化合物)或蛋白(例如，細胞介素)，其以在自誘導型啟動子調控轉錄活性方面有活性之方式接觸誘導型啟動子。轉錄之活化可涉及直接作用於啟動子以驅動轉錄，或藉由使阻止啟動子驅動轉錄之阻遏物不活化而間接作用於啟動子。反之，轉錄之去活化可涉及直接作用於啟動子以阻止轉錄，或藉由活化接著作用於啟動子之阻遏物而間接作用於啟動子。

若在存在局部腫瘤狀態(例如，發炎或缺氧)或信號之情況下，使來自啟動子之轉錄活化、去活化、增加或減少，則啟動子對該狀態或信號「有反應」或「受其調節」。在一些實施例中，啟動子包含反應元件。「反應元件」係啟動子區內之短DNA序列，其結合調節(調控)自啟動子之基因表現之特定分子(例如，轉錄因子)。可根據本揭示案使用之反應元件包括但不限於根皮素可調控制元件(PEACE)、鋅指DNA結合結構域(DBD)、干擾素-γ-活化序列(GAS) (Decker, T.等人 ， J Interferon Cytokine Res. 1997年3月；17(3):121-34，其以引用方式併入本文中)、干擾素刺激反應元件(ISRE) (Han, K. J.等人 ， J Biol Chem. 2004年4月9日；279(15):15652-61，其以引用方式併入本文中)、NF-κB反應元件(Wang, V.等人，Cell Reports. 2012; 2(4): 824-839，其以引用方式併入本文中)及STAT3反應元件(Zhang, D.等人 ， J of Biol Chem. 1996; 271: 9503-9509，其以引用方式併入本文中)。本文中亦涵蓋其他反應元件。反應元件亦可含有銜接重複(例如，編碼反應元件之相同核苷酸序列之連續重複)以大體增加反應元件對其同源結合分子之敏感性。銜接重複可標記為2X、3X、4X、5X等以表示存在之重複數。

反應性啟動子(亦稱為「誘導型啟動子」) (例如，TGF-β反應性啟動子)之非限制性實例列於表5A中，該表顯示啟動子及轉錄因子之設計，以及顯示誘導分子對轉錄因子(TF)及轉基因轉錄(T)之作用(B，結合；D，解離；n.d.，未確定) (A，活化；DA，去活化；DR，去阻遏) (參見Horner, M.及Weber, W. FEBS Letters586 (2012) 20784-2096m，以及其中引用之參考文獻)。誘導型啟動子之組分之非限制性實例包括表5B中呈現之彼等。 表 5A. 反應性啟動子之實例

系統	啟動子及操縱子	轉錄因子 (TF)	誘導物分子	對誘導物之反應
				TF	T
轉錄活化劑反應性啟動子
AIR	PAIR (OalcA-PhCMVmin)	AlcR	乙醛	n.d.	A
ART	PART (OARG-PhCMVmin)	ArgR-VP16	l-精胺酸	B	A
BIT	PBIT3 (OBirA3-PhCMVmin)	BIT (BirA-VP16)	生物素	B	A
Cumate-活化劑	PCR5 (OCuO6-PhCMVmin)	cTA (CymR-VP16)	Cumate	D	DA
Cumate-反向活化劑	PCR5 (OCuO6-PhCMVmin)	rcTA (rCymR-VP16)	Cumate	B	A
E-OFF	PETR (OETR-PhCMVmin)	ET (E-VP16)	紅黴素	D	DA
NICE-OFF	PNIC (ONIC-PhCMVmin)	NT (HdnoR-VP16)	6-羥基-菸鹼	D	DA
PEACE	PTtgR1 (OTtgR-PhCMVmin)	TtgA1 (TtgR-VP16)	根皮素	D	DA
PIP-OFF	PPIR (OPIR-Phsp70min)	PIT (PIP-VP16)	原始黴素(Pristinamycin) I	D	DA
QuoRex	PSCA (OscbR-PhCMVmin)PSPA (OpapRI-PhCMVmin)	SCA (ScbR-VP16)	SCB1	D	DA
Redox	PROP (OROP-PhCMVmin)	REDOX (REX-VP16)	NADH	D	DA
TET-OFF	PhCMV*-1 (OtetO7-PhCMVmin)	tTA (TetR-VP16)	四環素	D	DA
TET-ON	PhCMV*-1 (OtetO7-PhCMVmin)	rtTA (rTetR-VP16)	去氧羥四環素	B	A
TIGR	PCTA (OrheO-PhCMVmin)	CTA (RheA-VP16)	熱	D	DA
TraR	O7x(tra box)-PhCMVmin	p65-TraR	3-側氧基-C8-HSL	B	A
VAC-OFF	P1VanO2 (OVanO2-PhCMVmin)	VanA1 (VanR-VP16)	香草酸	D	DA
轉錄阻遏物反應性啟動子
Cumate-阻遏物	PCuO (PCMV5-OCuO)	CymR	Cumate	D	DR
E-ON	PETRON8 (PSV40-OETR8)	E-KRAB	紅黴素	D	DR
NICE-ON	PNIC (PSV40-ONIC8)	NS (HdnoR-KRAB)	6-羥基-菸鹼	D	DR
PIP-ON	PPIRON (PSV40-OPIR3)	PIT3 (PIP-KRAB)	原始黴素I	D	DR
Q-ON	PSCAON8 (PSV40-OscbR8)	SCS (ScbR-KRAB)	SCB1	D	DR
基於TET-ON阻遏物	OtetO-PHPRT	tTS-H4 (TetR-HDAC4)	去氧羥四環素	D	DR
T-REX	PTetO (PhCMV-OtetO2)	TetR	四環素	D	DR
UREX	PUREX8 (PSV40-OhucO8)	mUTS (KRAB-HucR)	尿酸	D	DR
VAC-ON	PVanON8 (PhCMV-OVanO8)	VanA4 (VanR-KRAB)	香草酸	D	DR
雜合啟動子
QuoRexPIP-ON(反若閘(NOT IF gate))	OscbR8-OPIR3-PhCMVmin	SCAPIT3	SCB1原始黴素I	DD	DADR
QuoRexE-ON(反若閘)	OscbR-OETR8-PhCMVmin	SCAE-KRAB	SCB1紅黴素	DD	DADR
TET-OFFE-ON(反若閘)	OtetO7-OETR8-PhCMVmin	tTAE-KRAB	四環素紅黴素	DD	DADR
TET-OFFPIP-ONE-ON	OtetO7-OPIR3-OETR8-PhCMVmin	tTAPIT3E-KRAB	四環素原始黴素I紅黴素	DDD	DADRDR

表 5B. 誘導型啟動子之例示性組分

名稱	DNA 序列
最小啟動子；minP	AGAGGGTATATAATGGAAGCTCGACTTCCAG (SEQ ID NO: 1)
NFkB反應元件蛋白啟動子；5× NFkB-RE	GGGAATTTCCGGGGACTTTCCGGGAATTTCCGGGGACTTTCCGGGAATTTCC (SEQ ID NO: 2)
CREB反應元件蛋白啟動子；4× CRE	CACCAGACAGTGACGTCAGCTGCCAGATCCCATGGCCGTCATACTGTGACGTCTTTCAGACACCCCATTGACGTCAATGGGAGAA (SEQ ID NO: 3)
NFAT反應元件蛋白啟動子；3× NFAT結合位點	GGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGTGGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGTGGAGGAAAAACTGTTTCATACAGAAGGCGT (SEQ ID NO: 4)
SRF反應元件蛋白啟動子；5× SRE	AGGATGTCCATATTAGGACATCTAGGATGTCCATATTAGGACATCTAGGATGTCCATATTAGGACATCTAGGATGTCCATATTAGGACATCTAGGATGTCCATATTAGGACATCT (SEQ ID NO: 5)
SRF反應元件蛋白啟動子2；5× SRF-RE	AGTATGTCCATATTAGGACATCTACCATGTCCATATTAGGACATCTACTATGTCCATATTAGGACATCTTGTATGTCCATATTAGGACATCTAAAATGTCCATATTAGGACATCT (SEQ ID NO: 6)
AP1反應元件蛋白啟動子；6× AP1-RE	TGAGTCAGTGACTCAGTGAGTCAGTGACTCAGTGAGTCAGTGACTCAG (SEQ ID NO: 7)
TCF-LEF反應元件啟動子；8× TCF-LEF-RE	AGATCAAAGGGTTTAAGATCAAAGGGCTTAAGATCAAAGGGTATAAGATCAAAGGGCCTAAGATCAAAGGGACTAAGATCAAAGGGTTTAAGATCAAAGGGCTTAAGATCAAAGGGCCTA (SEQ ID NO: 8)
SBEx4	GTCTAGACGTCTAGACGTCTAGACGTCTAGAC (SEQ ID NO: 9)
SMAD2/3 - CAGACA ×4	CAGACACAGACACAGACACAGACA (SEQ ID NO: 10)
STAT3結合位點	Ggatccggtactcgagatctgcgatctaagtaagcttggcattccggtactgttggtaaagccac (SEQ ID NO: 11)
minCMV	taggcgtgtacggtgggaggcctatataagcagagctcgtttagtgaaccgtcagatcgcctgga (SEQ ID NO: 170)
YB_TATA	TCTAGAGGGTATATAATGGGGGCCA (SEQ ID NO: 171)
minTK	Ttcgcatattaaggtgacgcgtgtggcctcgaacaccgagcgaccctgcagcgacccgcttaa (SEQ ID NO: 172)

啟動子之非限制性實例包括細胞巨大病毒(CMV)啟動子、延長因子1-α (EF1a)啟動子、延長因子(EFS)啟動子、MND啟動子(含有具有骨髓增生性肉瘤病毒增強子之經修飾MoMuLV LTR之U3區的合成啟動子)、磷酸甘油酸酯激酶(PGK)啟動子、脾病灶形成病毒(SFFV)啟動子、猿猴病毒40 (SV40)啟動子及泛素C (UbC)啟動子(參見表5C)。 表 5C. 例示性組成型啟動子

名稱	DNA 序列
CMV	GTTGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTGATGCGGTTTTGGCAGTACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTTTGACTCACGGGGATTTCCAAGTCTCCACCCCATTGACGTCAATGGGAGTTTGTTTTGGCACCAAAATCAACGGGACTTTCCAAAATGTCGTAACAACTCCGCCCCATTGACGCAAATGGGCGGTAGGCGTGTACGGTGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTC (SEQ ID NO: 12)
EF1a	GGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGCCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGACCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGTCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCCGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGTCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGA (SEQ ID NO: 13)
EFS	GGATCTGCGATCGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGCTGAAGCTTCGAGGGGCTCGCATCTCTCCTTCACGCGCCCGCCGCCCTACCTGAGGCCGCCATCCACGCCGGTTGAGTCGCGTTCTGCCGCCTCCCGCCTGTGGTGCCTCCTGAACTGCGTCCGCCGTCTAGGTAAGTTTAAAGCTCAGGTCGAGACCGGGCCTTTGTCCGGCGCTCCCTTGGAGCCTACCTAGACTCAGCCGGCTCTCCACGCTTTGCCTGACCCTGCTTGCTCAACTCTACGTCTTTGTTTCGTTTTCTGTTCTGCGCCGTTACAGATCCAAGCTGTGACCGGCGCCTAC (SEQ ID NO: 14)
MND	TTTATTTAGTCTCCAGAAAAAGGGGGGAATGAAAGACCCCACCTGTAGGTTTGGCAAGCTAGGATCAAGGTTAGGAACAGAGAGACAGCAGAATATGGGCCAAACAGGATATCTGTGGTAAGCAGTTCCTGCCCCGGCTCAGGGCCAAGAACAGTTGGAACAGCAGAATATGGGCCAAACAGGATATCTGTGGTAAGCAGTTCCTGCCCCGGCTCAGGGCCAAGAACAGATGGTCCCCAGATGCGGTCCCGCCCTCAGCAGTTTCTAGAGAACCATCAGATGTTTCCAGGGTGCCCCAAGGACCTGAAATGACCCTGTGCCTTATTTGAACTAACCAATCAGTTCGCTTCTCGCTTCTGTTCGCGCGCTTCTGCTCCCCGAGCTCAATAAAAGAGCCCA (SEQ ID NO: 15)
PGK	GGGGTTGGGGTTGCGCCTTTTCCAAGGCAGCCCTGGGTTTGCGCAGGGACGCGGCTGCTCTGGGCGTGGTTCCGGGAAACGCAGCGGCGCCGACCCTGGGTCTCGCACATTCTTCACGTCCGTTCGCAGCGTCACCCGGATCTTCGCCGCTACCCTTGTGGGCCCCCCGGCGACGCTTCCTGCTCCGCCCCTAAGTCGGGAAGGTTCCTTGCGGTTCGCGGCGTGCCGGACGTGACAAACGGAAGCCGCACGTCTCACTAGTACCCTCGCAGACGGACAGCGCCAGGGAGCAATGGCAGCGCGCCGACCGCGATGGGCTGTGGCCAATAGCGGCTGCTCAGCGGGGCGCGCCGAGAGCAGCGGCCGGGAAGGGGCGGTGCGGGAGGCGGGGTGTGGGGCGGTAGTGTGGGCCCTGTTCCTGCCCGCGCGGTGTTCCGCATTCTGCAAGCCTCCGGAGCGCACGTCGGCAGTCGGCTCCCTCGTTGACCGAATCACCGACCTCTCTCCCCAG (SEQ ID NO: 16)
SFFV	GTAACGCCATTTTGCAAGGCATGGAAAAATACCAAACCAAGAATAGAGAAGTTCAGATCAAGGGCGGGTACATGAAAATAGCTAACGTTGGGCCAAACAGGATATCTGCGGTGAGCAGTTTCGGCCCCGGCCCGGGGCCAAGAACAGATGGTCACCGCAGTTTCGGCCCCGGCCCGAGGCCAAGAACAGATGGTCCCCAGATATGGCCCAACCCTCAGCAGTTTCTTAAGACCCATCAGATGTTTCCAGGCTCCCCCAAGGACCTGAAATGACCCTGCGCCTTATTTGAATTAACCAATCAGCCTGCTTCTCGCTTCTGTTCGCGCGCTTCTGCTTCCCGAGCTCTATAAAAGAGCTCACAACCCCTCACTCGGCGCGCCAGTCCTCCGACAGACTGAGTCGCCCGGG (SEQ ID NO: 17)
SV40	CTGTGGAATGTGTGTCAGTTAGGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCAGGTGTGGAAAGTCCCCAGGCTCCCCAGCAGGCAGAAGTATGCAAAGCATGCATCTCAATTAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCTGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAAAAGCT (SEQ ID NO: 18)
UbC	GCGCCGGGTTTTGGCGCCTCCCGCGGGCGCCCCCCTCCTCACGGCGAGCGCTGCCACGTCAGACGAAGGGCGCAGGAGCGTTCCTGATCCTTCCGCCCGGACGCTCAGGACAGCGGCCCGCTGCTCATAAGACTCGGCCTTAGAACCCCAGTATCAGCAGAAGGACATTTTAGGACGGGACTTGGGTGACTCTAGGGCACTGGTTTTCTTTCCAGAGAGCGGAACAGGCGAGGAAAAGTAGTCCCTTCTCGGCGATTCTGCGGAGGGATCTCCGTGGGGCGGTGAACGCCGATGATTATATAAGGACGCGCCGGGTGTGGCACAGCTAGTTCCGTCGCAGCCGGGATTTGGGTCGCGGTTCTTGTTTGTGGATCGCTGTGATCGTCACTTGGTGAGTTGCGGGCTGCTGGGCTGGCCGGGGCTTTCGTGGCCGCCGGGCCGCTCGGTGGGACGGAAGCGTGTGGAGAGACCGCCAAGGGCTGTAGTCTGGGTCCGCGAGCAAGGTTGCCCTGAACTGGGGGTTGGGGGGAGCGCACAAAATGGCGGCTGTTCCCGAGTCTTGAATGGAAGACGCTTGTAAGGCGGGCTGTGAGGTCGTTGAAACAAGGTGGGGGGCATGGTGGGCGGCAAGAACCCAAGGTCTTGAGGCCTTCGCTAATGCGGGAAAGCTCTTATTCGGGTGAGATGGGCTGGGGCACCATCTGGGGACCCTGACGTGAAGTTTGTCACTGACTGGAGAACTCGGGTTTGTCGTCTGGTTGCGGGGGCGGCAGTTATGCGGTGCCGTTGGGCAGTGCACCCGTACCTTTGGGAGCGCGCGCCTCGTCGTGTCGTGACGTCACCCGTTCTGTTGGCTTATAATGCAGGGTGGGGCCACCTGCCGGTAGGTGTGCGGTAGGCTTTTCTCCGTCGCAGGACGCAGGGTTCGGGCCTAGGGTAGGCTCTCCTGAATCGACAGGCGCCGGACCTCTGGTGAGGGGAGGGATAAGTGAGGCGTCAGTTTCTTTGGTCGGTTTTATGTACCTATCTTCTTAAGTAGCTGAAGCTCCGGTTTTGAACTATGCGCTCGGGGTTGGCGAGTGTGTTTTGTGAAGTTTTTTAGGCACCTTTTGAAATGTAATCATTTGGGTCAATATGTAATTTTCAGTGTTAGACTAGTAAAGCTTCTGCAGGTCGACTCTAGAAAATTGTCCGCTAAATTCTGGCCGTTTTTGGCTTTTTTGTTAGAC (SEQ ID NO: 19)
hEF1aV1	GGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGTCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGA (SEQ ID NO: 20)
hCAGG	ACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGGAGTCGCTGCGACGCTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTTGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTGAGGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCTCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCAGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGTCGGTCGGGCTGCAACCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTACGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGTGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCCTCTCCAGCCTCGGGGCTGTCCGCGGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGCTCTAGAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGCTGTCTCATCATTTTGGCAAAGAATTC (SEQ ID NO: 21)
hEF1aV2	Gggcagagcgcacatcgcccacagtccccgagaagttggggggaggggtcggcaattgaaccggtgcctagagaaggtggcgcggggtaaactgggaaagtgatgtcgtgtactggctccgcctttttcccgagggtgggggagaaccgtatataagtgcagtagtcgccgtgaacgttctttttcgcaacgggtttgccgccagaacacag (SEQ ID NO: 22)
hACTb	CCACTAGTTCCATGTCCTTATATGGACTCATCTTTGCCTATTGCGACACACACTCAATGAACACCTACTACGCGCTGCAAAGAGCCCCGCAGGCCTGAGGTGCCCCCACCTCACCACTCTTCCTATTTTTGTGTAAAAATCCAGCTTCTTGTCACCACCTCCAAGGAGGGGGAGGAGGAGGAAGGCAGGTTCCTCTAGGCTGAGCCGAATGCCCCTCTGTGGTCCCACGCCACTGATCGCTGCATGCCCACCACCTGGGTACACACAGTCTGTGATTCCCGGAGCAGAACGGACCCTGCCCACCCGGTCTTGTGTGCTACTCAGTGGACAGACCCAAGGCAAGAAAGGGTGACAAGGACAGGGTCTTCCCAGGCTGGCTTTGAGTTCCTAGCACCGCCCCGCCCCCAATCCTCTGTGGCACATGGAGTCTTGGTCCCCAGAGTCCCCCAGCGGCCTCCAGATGGTCTGGGAGGGCAGTTCAGCTGTGGCTGCGCATAGCAGACATACAACGGACGGTGGGCCCAGACCCAGGCTGTGTAGACCCAGCCCCCCCGCCCCGCAGTGCCTAGGTCACCCACTAACGCCCCAGGCCTGGTCTTGGCTGGGCGTGACTGTTACCCTCAAAAGCAGGCAGCTCCAGGGTAAAAGGTGCCCTGCCCTGTAGAGCCCACCTTCCTTCCCAGGGCTGCGGCTGGGTAGGTTTGTAGCCTTCATCACGGGCCACCTCCAGCCACTGGACCGCTGGCCCCTGCCCTGTCCTGGGGAGTGTGGTCCTGCGACTTCTAAGTGGCCGCAAGCCACCTGACTCCCCCAACACCACACTCTACCTCTCAAGCCCAGGTCTCTCCCTAGTGACCCACCCAGCACATTTAGCTAGCTGAGCCCCACAGCCAGAGGTCCTCAGGCCCTGCTTTCAGGGCAGTTGCTCTGAAGTCGGCAAGGGGGAGTGACTGCCTGGCCACTCCATGCCCTCCAAGAGCTCCTTCTGCAGGAGCGTACAGAACCCAGGGCCCTGGCACCCGTGCAGACCCTGGCCCACCCCACCTGGGCGCTCAGTGCCCAAGAGATGTCCACACCTAGGATGTCCCGCGGTGGGTGGGGGGCCCGAGAGACGGGCAGGCCGGGGGCAGGCCTGGCCATGCGGGGCCGAACCGGGCACTGCCCAGCGTGGGGCGCGGGGGCCACGGCGCGCGCCCCCAGCCCCCGGGCCCAGCACCCCAAGGCGGCCAACGCCAAAACTCTCCCTCCTCCTCTTCCTCAATCTCGCTCTCGCTCTTTTTTTTTTTCGCAAAAGGAGGGGAGAGGGGGTAAAAAAATGCTGCACTGTGCGGCGAAGCCGGTGAGTGAGCGGCGCGGGGCCAATCAGCGTGCGCCGTTCCGAAAGTTGCCTTTTATGGCTCGAGCGGCCGCGGCGGCGCCCTATAAAACCCAGCGGCGCGACGCGCCACCACCGCCGAGACCGCGTCCGCCCCGCGAGCACAGAGCCTCGCCTTTGCCGATCCGCCGCCCGTCCACACCCGCCGCCAGgtaagcccggccagccgaccggggcaggcggctcacggcccggccgcaggcggccgcggccccttcgcccgtgcagagccgccgtctgggccgcagcggggggcgcatggggggggaaccggaccgccgtggggggcgcgggagaagcccctgggcctccggagatgggggacaccccacgccagttcggaggcgcgaggccgcgctcgggaggcgcgctccgggggtgccgctctcggggcgggggcaaccggcggggtctttgtctgagccgggctcttgccaatggggatcgcagggtgggcgcggcggagcccccgccaggcccggtgggggctggggcgccattgcgcgtgcgcgctggtcctttgggcgctaactgcgtgcgcgctgggaattggcgctaattgcgcgtgcgcgctgggactcaaggcgctaactgcgcgtgcgttctggggcccggggtgccgcggcctgggctggggcgaaggcgggctcggccggaaggggtggggtcgccgcggctcccgggcgcttgcgcgcacttcctgcccgagccgctggccgcccgagggtgtggccgctgcgtgcgcgcgcgccgacccggcgctgtttgaaccgggcggaggcggggctggcgcccggttgggagggggttggggcctggcttcctgccgcgcgccgcggggacgcctccgaccagtgtttgccttttatggtaataacgcggccggcccggcttcctttgtccccaatctgggcgcgcgccggcgccccctggcggcctaaggactcggcgcgccggaagtggccagggcgggggcgacctcggctcacagcgcgcccggctat (SEQ ID NO: 23)
heIF4A1	GTTGATTTCCTTCATCCCTGGCACACGTCCAGGCAGTGTCGAATCCATCTCTGCTACAGGGGAAAACAAATAACATTTGAGTCCAGTGGAGACCGGGAGCAGAAGTAAAGGGAAGTGATAACCCCCAGAGCCCGGAAGCCTCTGGAGGCTGAGACCTCGCCCCCCTTGCGTGATAGGGCCTACGGAGCCACATGACCAAGGCACTGTCGCCTCCGCACGTGTGAGAGTGCAGGGCCCCAAGATGGCTGCCAGGCCTCGAGGCCTGACTCTTCTATGTCACTTCCGTACCGGCGAGAAAGGCGGGCCCTCCAGCCAATGAGGCTGCGGGGCGGGCCTTCACCTTGATAGGCACTCGAGTTATCCAATGGTGCCTGCGGGCCGGAGCGACTAGGAACTAACGTCATGCCGAGTTGCTGAGCGCCGGCAGGCGGGGCCGGGGCGGCCAAACCAATGCGATGGCCGGGGCGGAGTCGGGCGCTCTATAAGTTGTCGATAGGCGGGCACTCCGCCCTAGTTTCTAAGGACCATG (SEQ ID NO: 24)
hGAPDH	AGTTCCCCAACTTTCCCGCCTCTCAGCCTTTGAAAGAAAGAAAGGGGAGGGGGCAGGCCGCGTGCAGTCGCGAGCGGTGCTGGGCTCCGGCTCCAATTCCCCATCTCAGTCGCTCCCAAAGTCCTTCTGTTTCATCCAAGCGTGTAAGGGTCCCCGTCCTTGACTCCCTAGTGTCCTGCTGCCCACAGTCCAGTCCTGGGAACCAGCACCGATCACCTCCCATCGGGCCAATCTCAGTCCCTTCCCCCCTACGTCGGGGCCCACACGCTCGGTGCGTGCCCAGTTGAACCAGGCGGCTGCGGAAAAAAAAAAGCGGGGAGAAAGTAGGGCCCGGCTACTAGCGGTTTTACGGGCGCACGTAGCTCAGGCCTCAAGACCTTGGGCTGGGACTGGCTGAGCCTGGCGGGAGGCGGGGTCCGAGTCACCGCCTGCCGCCGCGCCCCCGGTTTCTATAAATTGAGCCCGCAGCCTCCCGCTTCGCTCTCTGCTCCTCCTGTTCGACAGTCAGCCGCATCTTCTTTTGCGTCGCCAGgtgaagacgggcggagagaaacccgggaggctagggacggcctgaaggcggcaggggcgggcgcaggccggatgtgttcgcgccgctgcggggtgggcccgggcggcctccgcattgcaggggcgggcggaggacgtgatgcggcgcgggctgggcatggaggcctggtgggggaggggaggggaggcgtgggtgtcggccggggccactaggcgctcactgttctctccctccgcgcagCCGAGCCACATCGCTGAGACAC (SEQ ID NO: 25)
hGRP78	AGTGCGGTTACCAGCGGAAATGCCTCGGGGTCAGAAGTCGCAGGAGAGATAGACAGCTGCTGAACCAATGGGACCAGCGGATGGGGCGGATGTTATCTACCATTGGTGAACGTTAGAAACGAATAGCAGCCAATGAATCAGCTGGGGGGGCGGAGCAGTGACGTTTATTGCGGAGGGGGCCGCTTCGAATCGGCGGCGGCCAGCTTGGTGGCCTGGGCCAATGAACGGCCTCCAACGAGCAGGGCCTTCACCAATCGGCGGCCTCCACGACGGGGCTGGGGGAGGGTATATAAGCCGAGTAGGCGACGGTGAGGTCGACGCCGGCCAAGACAGCACAGACAGATTGACCTATTGGGGTGTTTCGCGAGTGTGAGAGGGAAGCGCCGCGGCCTGTATTTCTAGACCTGCCCTTCGCCTGGTTCGTGGCGCCTTGTGACCCCGGGCCCCTGCCGCCTGCAAGTCGGAAATTGCGCTGTGCTCCTGTGCTACGGCCTGTGGCTGGACTGCCTGCTGCTGCCCAACTGGCTGGCAC (SEQ ID NO: 26)
hGRP94	TAGTTTCATCACCACCGCCACCCCCCCGCCCCCCCGCCATCTGAAAGGGTTCTAGGGGATTTGCAACCTCTCTCGTGTGTTTCTTCTTTCCGAGAAGCGCCGCCACACGAGAAAGCTGGCCGCGAAAGTCGTGCTGGAATCACTTCCAACGAAACCCCAGGCATAGATGGGAAAGGGTGAAGAACACGTTGCCATGGCTACCGTTTCCCCGGTCACGGAATAAACGCTCTCTAGGATCCGGAAGTAGTTCCGCCGCGACCTCTCTAAAAGGATGGATGTGTTCTCTGCTTACATTCATTGGACGTTTTCCCTTAGAGGCCAAGGCCGCCCAGGCAAAGGGGCGGTCCCACGCGTGAGGGGCCCGCGGAGCCATTTGATTGGAGAAAAGCTGCAAACCCTGACCAATCGGAAGGAGCCACGCTTCGGGCATCGGTCACCGCACCTGGACAGCTCCGATTGGTGGACTTCCGCCCCCCCTCACGAATCCTCATTGGGTGCCGTGGGTGCGTGGTGCGGCGCGATTGGTGGGTTCATGTTTCCCGTCCCCCGCCCGCGAGAAGTGGGGGTGAAAAGCGGCCCGACCTGCTTGGGGTGTAGTGGGCGGACCGCGCGGCTGGAGGTGTGAGGATCCGAACCCAGGGGTGGGGGGTGGAGGCGGCTCCTGCGATCGAAGGGGACTTGAGACTCACCGGCCGCACGTC (SEQ ID NO: 27)
hHSP70	GGGCCGCCCACTCCCCCTTCCTCTCAGGGTCCCTGTCCCCTCCAGTGAATCCCAGAAGACTCTGGAGAGTTCTGAGCAGGGGGCGGCACTCTGGCCTCTGATTGGTCCAAGGAAGGCTGGGGGGCAGGACGGGAGGCGAAAACCCTGGAATATTCCCGACCTGGCAGCCTCATCGAGCTCGGTGATTGGCTCAGAAGGGAAAAGGCGGGTCTCCGTGACGACTTATAAAAGCCCAGGGGCAAGCGGTCCGGATAACGGCTAGCCTGAGGAGCTGCTGCGACAGTCCACTACCTTTTTCGAGAGTGACTCCCGTTGTCCCAAGGCTTCCCAGAGCGAACCTGTGCGGCTGCAGGCACCGGCGCGTCGAGTTTCCGGCGTCCGGAAGGACCGAGCTCTTCTCGCGGATCCAGTGTTCCGTTTCCAGCCCCCAATCTCAGAGCGGAGCCGACAGAGAGCAGGGAACCC (SEQ ID NO: 28)
hKINb	GCCCCACCCCCGTCCGCGTTACAACCGGGAGGCCCGCTGGGTCCTGCACCGTCACCCTCCTCCCTGTGACCGCCCACCTGATACCCAAACAACTTTCTCGCCCCTCCAGTCCCCAGCTCGCCGAGCGCTTGCGGGGAGCCACCCAGCCTCAGTTTCCCCAGCCCCGGGCGGGGCGAGGGGCGATGACGTCATGCCGGCGCGCGGCATTGTGGGGCGGGGCGAGGCGGGGCGCCGGGGGGAGCAACACTGAGACGCCATTTTCGGCGGCGGGAGCGGCGCAGGCGGCCGAGCGGGACTGGCTGGGTCGGCTGGGCTGCTGGTGCGAGGAGCCGCGGGGCTGTGCTCGGCGGCCAAGGGGACAGCGCGTGGGTGGCCGAGGATGCTGCGGGGCGGTAGCTCCGGCGCCCCTCGCTGGTGACTGCTGCGCCGTGCCTCACACAGCCGAGGCGGGCTCGGCGCACAGTCGCTGCTCCGCGCTCGCGCCCGGCGGCGCTCCAGGTGCTGACAGCGCGAGAGAGCGCGGCCTCAGGAGCAACAC (SEQ ID NO: 29)
hUBIb	TTCCAGAGCTTTCGAGGAAGGTTTCTTCAACTCAAATTCATCCGCCTGATAATTTTCTTATATTTTCCTAAAGAAGGAAGAGAAGCGCATAGAGGAGAAGGGAAATAATTTTTTAGGAGCCTTTCTTACGGCTATGAGGAATTTGGGGCTCAGTTGAAAAGCCTAAACTGCCTCTCGGGAGGTTGGGCGCGGCGAACTACTTTCAGCGGCGCACGGAGACGGCGTCTACGTGAGGGGTGATAAGTGACGCAACACTCGTTGCATAAATTTGCGCTCCGCCAGCCCGGAGCATTTAGGGGCGGTTGGCTTTGTTGGGTGAGCTTGTTTGTGTCCCTGTGGGTGGACGTGGTTGGTGATTGGCAGGATCCTGGTATCCGCTAACAGgtactggcccacagccgtaaagacctgcgggggcgtgagaggggggaatgggtgaggtcaagctggaggcttcttggggttgggtgggccgctgaggggaggggagggcgaggtgacgcgacacccggcctttctgggagagtgggccttgttgacctaaggggggcgagggcagttggcacgcgcacgcgccgacagaaactaacagacattaaccaacagcgattccgtcgcgtttacttgggaggaaggcggaaaagaggtagtttgtgtggcttctggaaaccctaaatttggaatcccagtatgagaatggtgtcccttcttgtgtttcaatgggatttttacttcgcgagtcttgtgggtttggttttgttttcagtttgcctaacaccgtgcttaggtttgaggcagattggagttcggtcgggggagtttgaatatccggaacagttagtggggaaagctgtggacgcttggtaagagagcgctctggattttccgctgttgacgttgaaaccttgaatgacgaatttcgtattaagtgacttagccttgtaaaattgaggggaggcttgcggaatattaacgtatttaaggcattttgaaggaatagttgctaattttgaagaatattaggtgtaaaagcaagaaatacaatgatcctgaggtgacacgcttatgttttacttttaaactagGTCACC (SEQ ID NO: 30)
CAG	gacattgattattgactagttattaatagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatggtcgaggtgagccccacgttctgcttcactctccccatctcccccccctccccacccccaattttgtatttatttattttttaattattttgtgcagcgatgggggcggggggggggggggggcgcgcgccaggcggggcggggcggggcgaggggcggggcggggcgaggcggagaggtgcggcggcagccaatcagagcggcgcgctccgaaagtttccttttatggcgaggcggcggcggcggcggccctataaaaagcgaagcgcgcggcgggcg (SEQ ID NO: 173)
HLP	Tgtttgctgcttgcaatgtttgcccattttagggtggacacaggacgctgtggtttctgagccagggggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccgataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatccactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactgacctgggacagtgaat (SEQ ID NO: 174)

啟動子可為組織特異性啟動子。一般而言，組織特異性啟動子引導核酸(例如，編碼嵌合蛋白(諸如具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白)之經工程改造之核酸)之轉錄，使得表現限於特定細胞類型、細胞器或組織。組織特異性啟動子包括但不限於白蛋白(肝臟特異性，Pinkert等人，(1987))、淋巴特異性啟動子(Calame及Eaton，1988)、T細胞受體(Winoto及Baltimore，(1989))及免疫球蛋白(Banerji等人，(1983)；Queen及Baltimore，1983)之特定啟動子、神經元特異性啟動子(例如神經絲啟動子；Byrne及Ruddle，1989)、胰臟特異性啟動子(Edlund等人，(1985))或乳腺特異性啟動子(乳清啟動子，美國專利第4,873,316號及歐洲申請公開案第264,166號)以及發育調控之啟動子，諸如鼠類hox啟動子(Kessel及Gruss，Science 249:374-379 (1990))或α-甲胎蛋白啟動子(Campes及Tilghman，Genes Dev. 3:537-546 (1989))，該等文獻中之每一者之內容皆以引用方式完全併入本文中。啟動子在各別特定細胞類型、細胞器或組織中可為組成型。組織特異性啟動子及/或調控元件亦可包括來自以下之啟動子：對結腸上皮細胞特異之肝臟脂肪酸結合(FAB)蛋白基因；對胰臟細胞特異之胰島素基因；對肝臟細胞特異之轉甲狀腺素蛋白(transphyretin)、.α1.-抗胰蛋白酶、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑1型(PAI-I)、脂蛋白元AI及LDL受體基因；對寡樹突細胞特異之髓磷脂鹼性蛋白(MBP)基因；對膠質細胞特異之神經膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)基因；對靶向眼特異之OPSIN；以及對神經細胞特異之神經特異性烯醇酶(NSE)啟動子。組織特異性啟動子之實例包括但不限於用於肌酸激酶之啟動子(其已用於引導在肌肉及心臟組織中之表現)及用於在B細胞中表現之免疫球蛋白重鏈或輕鏈啟動子。其他組織特異性啟動子包括人類平滑肌α-肌動蛋白啟動子。用於肝臟之例示性組織特異性表現元件包括但不限於HMG-COA還原酶啟動子、固醇調控元件1、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)啟動子、人類C-反應蛋白(CRP)啟動子、人類葡萄糖激酶啟動子、膽固醇L 7-α羥化酶(hydroylase) (CYP-7)啟動子、β-半乳糖苷酶α-2,6唾液酸轉移酶(sialylkansferase)啟動子、胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP-I)啟動子、醛縮酶B啟動子、人類轉鐵蛋白啟動子及I型膠原啟動子。用於前列腺之例示性組織特異性表現元件包括但不限於前列腺酸性磷酸酶(PAP)啟動子、前列腺分泌蛋白94 (PSP 94)啟動子、前列腺特異性抗原複合物啟動子及人類腺激肽釋放酶基因啟動子(hgt-1)。用於胃組織之例示性組織特異性表現元件包括但不限於人類H+/K+-ATP酶α次單元啟動子。用於胰臟之例示性組織特異性表現元件包括但不限於胰臟炎相關蛋白啟動子(PAP)、彈性蛋白酶1轉錄增強子、胰臟特異性澱粉酶及彈性蛋白酶增強子啟動子以及胰臟膽固醇酯酶基因啟動子。用於子宮內膜之例示性組織特異性表現元件包括但不限於子宮珠蛋白啟動子。用於腎上腺細胞之例示性組織特異性表現元件包括但不限於膽固醇側鏈切割(SCC)啟動子。用於一般神經系統之例示性組織特異性表現元件包括但不限於γ-γ烯醇酶(神經元特異性烯醇酶，NSE)啟動子。用於腦之例示性組織特異性表現元件包括但不限於神經絲重鏈(NF-H)啟動子。用於淋巴球之例示性組織特異性表現元件包括但不限於人類CGL-1/顆粒酶B啟動子、末端去氧轉移酶(TdT)、λ 5、VpreB及lck (淋巴球特異性酪胺酸蛋白激酶p561ck)啟動子、人類CD2啟動子及其3'轉錄增強子，以及人類NK及T細胞特異性活化(NKG5)啟動子。用於結腸之例示性組織特異性表現元件包括但不限於pp60c-src酪胺酸激酶啟動子、器官特異性新抗原(OSN)啟動子及結腸特異性抗原-P啟動子。用於乳房細胞之組織特異性表現元件係例如但不限於人類α-乳白蛋白啟動子。用於肺之例示性組織特異性表現元件包括但不限於囊性纖維化跨膜傳導調控物(CFTR)基因啟動子。

在一些實施例中，本揭示案之啟動子受腫瘤微環境內之信號調節。若在存在腫瘤微環境之情況下啟動子之活性相對於不存在腫瘤微環境之情況下啟動子之活性增加或降低至少10%，則認為腫瘤微環境調節啟動子。在一些實施例中，啟動子之活性相對於不存在腫瘤微環境之情況下啟動子之活性增加或降低至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少至少90%、至少100%。舉例而言，啟動子之活性相對於不存在腫瘤微環境之情況下啟動子之活性增加或降低10-20%、10-30%、10-40%、10-50%、10-60%、10-70%、10-80%、10-90%、10-100%、10-200%、20-30%、20-40%、20-50%、20-60%、20-70%、20-80%、20-90%、20-100%、20-200%、50-60%、50-70%、50-80%、50-90%、50-100%或50-200%。

在一些實施例中，啟動子之活性相對於不存在腫瘤微環境之情況下啟動子之活性增加或降低至少2倍(例如，2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍或100倍)。舉例而言，啟動子之活性相對於不存在腫瘤微環境之情況下啟動子之活性增加或降低至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍。在一些實施例中，啟動子之活性相對於不存在腫瘤微環境之情況下啟動子之活性增加或降低2-10倍、2-20倍、2-30倍、2-40倍、2-50倍、2-60倍、2-70倍、2-80倍、2-90倍或2-100倍。

在一些實施例中，本揭示案之啟動子在缺氧條件下受到活化。「缺氧條件」係身體或身體區域在組織水準上缺乏足夠氧供應之條件。缺氧條件可引起發炎(例如，在缺氧條件下炎性細胞介素之水準增加)。在一些實施例中，在缺氧條件下活化之啟動子可操作地連接至編碼嵌合蛋白之核苷酸，該嵌合蛋白降低炎性細胞介素活性之表現，因而減少缺氧條件引起之發炎。在一些實施例中，在缺氧條件下活化之啟動子包含缺氧反應性元件(HRE)。「缺氧反應性元件(HRE)」係對缺氧誘導因子(HIF)作出反應之反應性元件。在一些實施例中，HRE包含共有模體NCGTG (其中N係A或G)。 活化條件控制多肽(ACP)啟動子系統

在一些實施例中，合成啟動子係包括活化條件控制多肽- (ACP-)結合結構域序列及啟動子序列之啟動子系統。該系統在本文中亦稱為「ACP反應性啟動子」。一般而言，ACP啟動子系統包括編碼活化條件控制多肽(ACP)之第一表現盒及編碼ACP反應性啟動子之第二表現盒，該ACP反應性啟動子可操作地連接至外源性多核苷酸序列，諸如編碼本文所述之膜可切割嵌合蛋白或任何其他所關注蛋白(例如，蛋白酶)之外源性多核苷酸序列。在一些實施例中，第一表現盒及第二表現盒各自由單獨的經工程改造之核酸編碼。在其他實施例中，第一表現盒及第二表現盒由相同的經工程改造之核酸編碼。ACP反應性啟動子可以可操作地連接至編碼單一所關注蛋白或多種所關注蛋白之核苷酸序列。

ACP啟動子系統之啟動子(例如，驅動ACP表現之啟動子或ACP反應性啟動子之啟動子序列)可包括本文所述之任何啟動子序列(參見上文之「啟動子」)。ACP反應性啟動子可源自minP、NFkB反應元件、CREB反應元件、NFAT反應元件、SRF反應元件1、SRF反應元件2、AP1反應元件、TCF-LEF反應元件啟動子融合物、缺氧反應性元件、SMAD結合元件、STAT3結合位點、minCMV、YB_TATA、minTK、誘導物分子反應性啟動子及其銜接重複。在一些實施例中，ACP反應性啟動子包括最小啟動子。

在一些實施例中，ACP結合結構域包括一或多個鋅指結合位點。在一些實施例中，ACP反應性啟動子包括最小啟動子且ACP結合結構域包括一或多個鋅指結合位點。ACP結合結構域可包括1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個或更多個鋅指結合位點。在一些實施例中，轉錄因子係含鋅指之轉錄因子。在一些實施例中，含鋅指之轉錄因子係合成轉錄因子。在一些實施例中，ACP結合結構域包括一或多個鋅指結合位點且ACP具有結合DNA之鋅指蛋白結構域(ZF蛋白結構域)。在一些實施例中，ACP具有結合DNA之鋅指蛋白結構域(ZF蛋白結構域)及效應物結構域。在一些實施例中，ACP結合結構域包括一或多個鋅指結合位點且ACP具有結合DNA之鋅指蛋白結構域(ZF蛋白結構域)及效應物結構域。在一些實施例中，ZF蛋白結構域在設計上係模組化的且由鋅指陣列(ZFA)構成。鋅指陣列包含多個連接在一起之鋅指蛋白模體。每一鋅指模體結合至不同的核酸模體。此導致對任何期望核酸序列具有特異性之ZFA，例如，對具有特定鋅指結合位點組成及/或構形之ACP結合結構域具有期望特異性之ZFA。ZF模體可彼此直接相鄰，或由撓性連接體序列隔開。在一些實施例中，ZFA係串聯佈置之ZF模體之陣列、串或鏈。ZFA可具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個或15個鋅指模體。ZFA可具有1-10個、1-15個、1-2個、1-3個、1-4個、1-5個、1-6個、1-7個、1-8個、1-9個、2-3個、2-4個、2-5個、2-6個、2-7個、2-8個、2-9個、2-10個、3-4個、3-5個、3-6個、3-7個、3-8個、3-9個、3-10個、4-5個、4-6個、4-7個、4-8個、4-9個、4-10個、5-6個、5-7個、5-8個、5-9個、5-10個或5-15個鋅指模體。ZF蛋白結構域可具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或更多個ZFA。ZF結構域可具有1-10個、1-15個、1-2個、1-3個、1-4個、1-5個、1-6個、1-7個、1-8個、1-9個、2-3個、2-4個、2-5個、2-6個、2-7個、2-8個、2-9個、2-10個、3-4個、3-5個、3-6個、3-7個、3-8個、3-9個、3-10個、4-5個、4-6個、4-7個、4-8個、4-9個、4-10個、5-6個、5-7個、5-8個、5-9個、5-10個或5-15個ZFA。在一些實施例中，ZF蛋白結構域包含1至10個ZFA。在一些實施例中，ZF蛋白結構域包含至少一個ZFA。在一些實施例中，ZF蛋白結構域包含至少2個ZFA。在一些實施例中，ZF蛋白結構域包含至少3個ZFA。在一些實施例中，ZF蛋白結構域包含至少4個ZFA。在一些實施例中，ZF蛋白結構域包含至少5個ZFA。在一些實施例中，ZF蛋白結構域包含至少10個ZFA。

在一些實施例中，ACP係轉錄調節劑。在一些實施例中，ACP係轉錄阻遏物。在一些實施例中，ACP係轉錄活化劑。在一些實施例中，ACP係轉錄因子。在一些實施例中，ACP包含DNA結合結構域及轉錄效應物結構域。在一些實施例中，DNA結合結構域包含四環素(或其衍生物)阻遏物(TetR)結構域。在一些實施例中，ACP係本揭示案之抗原識別受體。

ACP亦可進一步包括效應物結構域，諸如轉錄效應物結構域。舉例而言，轉錄效應物結構域可為轉錄因子之效應物或活化劑結構域。轉錄因子活化結構域亦稱為反式活化結構域，且充當用於蛋白(諸如用於活化或阻遏基因轉錄之轉錄共調控劑)之支架結構域。任何適宜轉錄效應物結構域皆可用於ACP，包括但不限於單純疱疹病毒蛋白16 (VP16)活化結構域；由VP16之四個串聯拷貝組成之活化結構域，即VP64活化結構域；NFκB之p65活化結構域；艾司坦-巴爾病毒R反式活化劑(Rta)活化結構域；包含VP64、p65及Rta活化結構域之三重活化劑，該三重活化劑稱為VPR活化結構域；人類E1A相關蛋白p300之組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)核心結構域，稱為p300 HAT核心活化結構域；Krüppel相關框(KRAB)阻遏結構域；阻遏物元件沉默轉錄因子(REST)阻遏結構域；毛狀相關鹼性螺旋-環-螺旋阻遏蛋白之WRPW模體，該模體稱為WRPW阻遏結構域；DNA (胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3B (DNMT3B)阻遏結構域；及HP1α色影阻遏結構域或其任一組合。

在一些實施例中，效應物結構域係選自以下之轉錄效應物結構域：單純疱疹病毒蛋白16 (VP16)活化結構域；由VP16之四個串聯拷貝組成之活化結構域，即VP64活化結構域；NFκB之p65活化結構域；艾司坦-巴爾病毒R反式活化劑(Rta)活化結構域；包含VP64、p65及Rta活化結構域之三重活化劑，該三重活化劑稱為VPR活化結構域；人類E1A相關蛋白p300之組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)核心結構域，稱為p300 HAT核心活化結構域；Krüppel相關框(KRAB)阻遏結構域；阻遏物元件沉默轉錄因子(REST)阻遏結構域；毛狀相關鹼性螺旋-環-螺旋阻遏蛋白之WRPW模體，該模體稱為WRPW阻遏結構域；DNA (胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3B (DNMT3B)阻遏結構域；及HP1α色影阻遏結構域。

在一些實施例中，ACP係小分子(例如，藥物)誘導型多肽。舉例而言，在一些實施例中，ACP可由四環素(或其衍生物)誘導，且包含TetR結構域及VP16效應物結構域。在一些實施例中，ACP包括雌激素受體變異體，諸如ERT2，且可由他莫昔芬或其代謝物(諸如4-羥基-他莫昔芬[4-OHT]、N-去甲基他莫昔芬、他莫昔芬-N-氧化物或內昔芬)，藉助他莫昔芬控制之核定位來調控。

在一些實施例中，ACP係小分子(例如，藥物)誘導型多肽，其包括阻遏性蛋白酶及阻遏性蛋白酶之一或多個同源切割位點。在一些實施例中，阻遏性蛋白酶在不存在特定劑之情況下係有活性(切割同源切割位點)，且在存在特定劑之情況下無活性(不切割同源切割位點)。在一些實施例中，特定劑係蛋白酶抑制劑。在一些實施例中，蛋白酶抑制劑特異性地抑制本揭示案之給定阻遏性蛋白酶。阻遏性蛋白酶可為能夠藉由特定劑之存在或缺失而不活化之本文所述任何蛋白酶(關於例示性阻遏性蛋白酶、同源切割位點及蛋白酶抑制劑，參見上文之「蛋白酶切割位點」)。

在一些實施例中，ACP具有降解決定子結構域(關於例示性降解決定子序列，參見上文之「降解決定子系統及結構域」)。降解決定子結構域可相對於ACP之個別結構域處於任何順序或位置。舉例而言，降解決定子結構域可為阻遏性蛋白酶之N末端、阻遏性蛋白酶之C末端、ZF蛋白結構域之N末端、ZF蛋白結構域之C末端、效應物結構域之N末端或效應物結構域之C末端。 多順反子及多啟動子系統

在一些實施例中，經工程改造之核酸(例如，包含表現盒之經工程改造之核酸)經構形以產生多種嵌合蛋白。舉例而言，核酸可經構形以產生2-20種不同的嵌合蛋白。在一些實施例中，核酸經構形以產生2-20種、2-19種、2-18種、2-17種、2-16種、2-15種、2-14種、2-13種、2-12種、2-11種、2-10種、2-9種、2-8種、2-7種、2-6種、2-5種、2-4種、2-3種、3-20種、3-19種、3-18種、3-17種、3-16種、3-15種、3-14種、3-13種、3-12種、3-11種、3-10種、3-9種、3-8種、3-7種、3-6種、3-5種、3-4種、4-20種、4-19種、4-18種、4-17種、4-16種、4-15種、4-14種、4-13種、4-12種、4-11種、4-10種、4-9種、4-8種、4-7種、4-6種、4-5種、5-20種、5-19種、5-18種、5-17種、5-16種、5-15種、5-14種、5-13種、5-12種、5-11種、5-10種、5-9種、5-8種、5-7種、5-6種、6-20種、6-19種、6-18種、6-17種、6-16種、6-15種、6-14種、6-13種、6-12種、6-11種、6-10種、6-9種、6-8種、6-7種、7-20種、7-19種、7-18種、7-17種、7-16種、7-15種、7-14種、7-13種、7-12種、7-11種、7-10種、7-9種、7-8種、8-20種、8-19種、8-18種、8-17種、8-16種、8-15種、8-14種、8-13種、8-12種、8-11種、8-10種、8-9種、9-20種、9-19種、9-18種、9-17種、9-16種、9-15種、9-14種、9-13種、9-12種、9-11種、9-10種、10-20種、10-19種、10-18種、10-17種、10-16種、10-15種、10-14種、10-13種、10-12種、10-11種、11-20種、11-19種、11-18種、11-17種、11-16種、11-15種、11-14種、11-13種、11-12種、12-20種、12-19種、12-18種、12-17種、12-16種、12-15種、12-14種、12-13種、13-20種、13-19種、13-18種、13-17種、13-16種、13-15種、13-14種、14-20種、14-19種、14-18種、14-17種、14-16種、14-15種、15-20種、15-19種、15-18種、15-17種、15-16種、16-20種、16-19種、16-18種、16-17種、17-20種、17-19種、17-18種、18-20種、18-19種或19-20種嵌合蛋白。在一些實施例中，核酸經構形以產生1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、11種、12種、13種、14種、15種、16種、17種、18種、19種或20種嵌合蛋白。

在一些實施例中，經工程改造之核酸可為多順反子，亦即，可自單一mRNA轉錄本產生超過一種單獨多肽(例如，多種嵌合蛋白)。藉助使用各種連接體，經工程改造之核酸可為多順反子，例如，編碼第一嵌合蛋白之多核苷酸序列可連接至編碼第二嵌合蛋白之核苷酸序列，諸如在第一基因:連接體:第二基因5’至3’定向上進行連接。連接體可編碼2A核糖體跳躍元件(skipping element)，諸如T2A。其他2A核糖體跳躍元件包括但不限於E2A、P2A及F2A。2A核糖體跳躍元件容許在轉譯期間產生由第一及第二基因編碼之單獨多肽之產生。連接體可編碼可切割連接體多肽序列，諸如弗林蛋白酶切割位點或TEV切割位點，其中在表現後，切割可切割連接體多肽，使得產生由第一及第二基因編碼之單獨多肽。可切割連接體可包括進一步促進切割之多肽序列，諸如該撓性連接體(例如，Gly-Ser-Gly序列)。

連接體可編碼內部核糖體進入位點(IRES)，使得在轉譯期間產生由第一及第二基因編碼之單獨多肽。連接體可編碼剪接受體，諸如病毒剪接受體。

連接體可為連接體之組合，諸如弗林蛋白酶-2A連接體，其可藉助2A核糖體跳躍、之後進一步切割弗林蛋白酶位點以容許完全去除2A殘基來產生單獨多肽。在一些實施例中，連接體之組合可包括弗林蛋白酶序列、撓性連接體及2A連接體。因此，在一些實施例中，連接體係弗林蛋白酶-Gly-Ser-Gly-2A融合多肽。在一些實施例中，本揭示案之連接體係弗林蛋白酶-Gly-Ser-Gly-T2A融合多肽。

一般而言，多順反子系統可使用任何數目或組合之連接體來表現任何數目之基因或其部分(例如，經工程改造之核酸可編碼第一、第二及第三嵌合蛋白，各自由連接體隔開，使得產生由第一、第二及第三嵌合蛋白編碼之單獨多肽)。

經工程改造之核酸可使用多個啟動子自多個ORF表現基因，亦即，可自單一經工程改造之核酸產生超過一種單獨的mRNA轉錄本。舉例而言，第一啟動子可以可操作地連接至編碼第一嵌合蛋白之多核苷酸序列，且第二啟動子可以可操作地連接至編碼第二嵌合蛋白之多核苷酸序列。一般而言，可使用任何數目之啟動子來表現任何數目之嵌合蛋白。在一些實施例中，自多個啟動子表現之ORF中之至少一個可為多順反子。

如本文所用之「連接體」可指連接第一多肽序列及第二多肽序列之多肽、上述多順反子連接體或可操作地連接至上述額外ORF之額外啟動子。 經工程改造之細胞

本文提供經工程改造之細胞，以及產生經工程改造之細胞之方法，其產生膜可切割嵌合蛋白。一般而言，本揭示案之經工程改造之細胞可經工程改造以表現本文所提供之嵌合蛋白，諸如本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白。該等細胞在本文中稱為「經工程改造之細胞」。該等通常含有經工程改造之核酸之細胞在自然界中並不存在。在一些實施例中，細胞經工程改造以包括包含啟動子之核酸，該啟動子可操作地連接至編碼嵌合蛋白(例如膜可切割嵌合蛋白)之核苷酸序列。經工程改造之細胞可包含整合至細胞基因體中之經工程改造之核酸。經工程改造之細胞可包含能夠在不整合至細胞基因體(例如，用諸如質體或mRNA等瞬時表現系統工程改造)中之情況下表現的經工程改造之核酸。

本揭示案亦涵蓋一或多種嵌合蛋白與產生其之經工程改造之細胞之間的相加性及協同作用。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少兩種(例如，2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種或更多種)嵌合蛋白，例如至少兩種膜可切割嵌合蛋白。在其他實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白具有並非由細胞天然產生之效應分子。該效應分子可例如補充由細胞天然產生之效應分子之功能。

在一些實施例中，細胞經工程改造以表現膜系鏈之抗CD3及/或抗CD28促效劑胞外結構域。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以產生多種嵌合蛋白。舉例而言，細胞可經工程改造以產生2-20種不同的嵌合蛋白，諸如2-20種不同的膜可切割嵌合蛋白。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生2-20種、2-19種、2-18種、2-17種、2-16種、2-15種、2-14種、2-13種、2-12種、2-11種、2-10種、2-9種、2-8種、2-7種、2-6種、2-5種、2-4種、2-3種、3-20種、3-19種、3-18種、3-17種、3-16種、3-15種、3-14種、3-13種、3-12種、3-11種、3-10種、3-9種、3-8種、3-7種、3-6種、3-5種、3-4種、4-20種、4-19種、4-18種、4-17種、4-16種、4-15種、4-14種、4-13種、4-12種、4-11種、4-10種、4-9種、4-8種、4-7種、4-6種、4-5種、5-20種、5-19種、5-18種、5-17種、5-16種、5-15種、5-14種、5-13種、5-12種、5-11種、5-10種、5-9種、5-8種、5-7種、5-6種、6-20種、6-19種、6-18種、6-17種、6-16種、6-15種、6-14種、6-13種、6-12種、6-11種、6-10種、6-9種、6-8種、6-7種、7-20種、7-19種、7-18種、7-17種、7-16種、7-15種、7-14種、7-13種、7-12種、7-11種、7-10種、7-9種、7-8種、8-20種、8-19種、8-18種、8-17種、8-16種、8-15種、8-14種、8-13種、8-12種、8-11種、8-10種、8-9種、9-20種、9-19種、9-18種、9-17種、9-16種、9-15種、9-14種、9-13種、9-12種、9-11種、9-10種、10-20種、10-19種、10-18種、10-17種、10-16種、10-15種、10-14種、10-13種、10-12種、10-11種、11-20種、11-19種、11-18種、11-17種、11-16種、11-15種、11-14種、11-13種、11-12種、12-20種、12-19種、12-18種、12-17種、12-16種、12-15種、12-14種、12-13種、13-20種、13-19種、13-18種、13-17種、13-16種、13-15種、13-14種、14-20種、14-19種、14-18種、14-17種、14-16種、14-15種、15-20種、15-19種、15-18種、15-17種、15-16種、16-20種、16-19種、16-18種、16-17種、17-20種、17-19種、17-18種、18-20種、18-19種或19-20種嵌合蛋白。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生1種、2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種、11種、12種、13種、14種、15種、16種、17種、18種、19種或20種嵌合蛋白。

在一些實施例中，經工程改造之細胞包含一或多種編碼啟動子之經工程改造之核酸，該啟動子可操作地連接至編碼嵌合蛋白之核苷酸序列。在一些實施例中，細胞經工程改造以包括複數種經工程改造之核酸，例如，至少兩種經工程改造之核酸，各自編碼可操作地連接至編碼至少一種(例如，1種、2種或3種)嵌合蛋白之核苷酸序列的啟動子。舉例而言，細胞可經工程改造以包含至少2種、至少3種、至少4種、至少5種、至少6種、至少7種、至少8種、至少8種、至少9種或至少10種經工程改造之核酸，各自編碼可操作地連接至編碼至少一種(例如，1種、2種或3種)嵌合蛋白之核苷酸序列的啟動子。在一些實施例中，細胞經工程改造以包含2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種或更多種經工程改造之核酸，各自編碼可操作地連接至編碼至少一種(例如，1種、2種或3種)嵌合蛋白之核苷酸序列的啟動子。經工程改造之細胞可包含編碼至少一種上述連接體之經工程改造之核酸，該等連接體諸如連接第一多肽序列及第二多肽序列之多肽、一或多種上述多順反子連接體、一或多種可操作地連接至額外ORF之額外啟動子或其組合。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以表現蛋白酶。在一些實施例中，細胞經工程改造以表現對於細胞而言異源之蛋白酶。在一些實施例中，細胞經工程改造以表現對於表現嵌合蛋白之細胞而言異源之蛋白酶，諸如切割膜可切割嵌合蛋白之蛋白酶切割位點之異源性蛋白酶。在一些實施例中，經工程改造之細胞包含一或多種編碼啟動子之經工程改造之核酸，該啟動子可操作地連接至編碼蛋白酶(諸如異源性蛋白酶)之核苷酸序列。蛋白酶及蛋白酶切割位點更詳細地闡述於本文標題為「蛋白酶切割位點」之部分中。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以產生至少一種歸巢分子。「歸巢」係指細胞主動導航(遷移)至靶部位(例如，細胞、組織(例如，腫瘤)或器官)。「歸巢分子」係指將細胞引導至靶位點之分子。在一些實施例中，歸巢分子之功能係識別及/或起始經工程改造之細胞與靶位點之相互作用。歸巢分子之非限制性實例包括CXCR1、CCR9、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CCR2、CCR4、FPR2、VEGFR、IL6R、CXCR1、CSCR7及PDGFR。

在一些實施例中，歸巢分子係趨化介素受體(結合至趨化介素之細胞表面分子)。可由本揭示案之經工程改造之細胞產生之趨化介素受體的非限制性實例包括：CXC趨化介素受體(例如，CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6及CXCR7)、CC趨化介素受體(CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10及CCR11)、CX3C趨化介素受體(例如，CX3CR1，其結合至CX3CL1)及XC趨化介素受體(例如，XCR1)。在一些實施例中，趨化介素受體係G蛋白連接之跨膜受體，或腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族之成員(包括但不限於TNFRSF1A、TNFRSF1B)。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生CXCL8、CXCL9及/或CXCL10 (促進T細胞募集)、CCL3及/或CXCL5、CCL21 (Th1募集及極化)。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生CXCR4。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以產生偵測含N-甲醯基化之寡肽之G蛋白偶聯受體(GPCR) (包括但不限於FPR2及FPRL1)。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以產生偵測介白素之受體(包括但不限於IL6R)。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以產生偵測自其他細胞、組織或腫瘤分泌之生長因子之受體(包括但不限於FGFR、PDGFR、EGFR及VEGF家族(包括但不限於VEGF-C及VEGF-D)之受體)。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以產生一或多種整聯蛋白。本揭示案之細胞可經工程改造以產生整聯蛋白α及β次單元之任一組合。整聯蛋白之α次單元可為但不限於：ITGA1、ITGA2、ITGA3、ITGA4、ITGA5、ITGA6、IGTA7、ITGA8、ITGA9、IGTA10、IGTA11、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAV、ITGA2B、ITGAX。整聯蛋白之β次單元可為但不限於：ITGB1、ITGB2、ITGB3、ITGB4、ITGB5、ITGB6、ITGB7及ITGB8。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以產生一或多種基質金屬蛋白酶(MMP)。MMP之非限制性實例包括MMP-2、MMP-9及MMP。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生抑制MMP之分子(例如，蛋白)之抑制劑。舉例而言，細胞可經工程改造以表現膜1型MMP (MT1-MMP)之抑制劑(例如，RNAi分子)或TIMP金屬肽酶抑制劑1 (TIMP-1)。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以產生例如在靶組織之內皮上結合至選擇蛋白之配位體(例如，造血細胞E-/L-選擇蛋白配位體(HCELL)，Dykstran等人，Stem Cells. 2016年10月；34(10):2501-2511)。

術語「歸巢分子」亦涵蓋調控改良/增強細胞歸巢之分子之產生的轉錄因子。

本文亦提供經工程改造以產生多種嵌合蛋白之經工程改造之細胞，該等嵌合蛋白中之至少兩種包括調節不同腫瘤介導之免疫抑制機制之效應分子。在一些實施例中，至少一種(例如，1種、2種、3種、4種、5種或更多種)嵌合蛋白包括刺激腫瘤微環境中之至少一種免疫刺激機制或抑制腫瘤微環境中之至少一種免疫抑制機制之效應分子。在一些實施例中，至少一種(例如，1種、2種、3種、4種、5種或更多種)嵌合蛋白包括抑制腫瘤微環境中之至少一種免疫抑制機制之效應分子，且至少一種嵌合蛋白(例如，1種、2種、3種、4種、5種或更多種)抑制腫瘤微環境中之至少一種免疫抑制機制。在其他實施例中，至少兩種(例如，2種、3種、4種、5種或更多種)嵌合蛋白包括刺激腫瘤微環境中之至少一種免疫刺激機制之效應分子。在其他實施例中，至少兩種(例如，1種、2種、3種、4種、5種或更多種)嵌合蛋白包括抑制腫瘤微環境中之至少一種免疫抑制機制之效應分子。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括刺激T細胞傳訊、活性及/或募集之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括刺激抗原呈現及/或加工之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括刺激自然殺手細胞介導之細胞毒性傳訊、活性及/或募集之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括刺激樹突細胞分化及/或成熟之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括刺激免疫細胞募集之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括刺激M1巨噬細胞傳訊、活性及/或募集之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括刺激Th1極化之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括刺激基質降解之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括刺激免疫刺激代謝物產生之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括刺激I型干擾素傳訊之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括抑制負共刺激傳訊之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括抑制抗腫瘤免疫細胞之促凋亡傳訊(例如，經由TRAIL)之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括抑制T調控性(T _reg)細胞傳訊、活性及/或募集之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括抑制腫瘤檢查點分子之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括活化干擾素基因刺激物(STING)傳訊之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括抑制髓源性抑制性細胞傳訊、活性及/或募集之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括降解免疫抑制因子/代謝物之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括抑制血管內皮生長因子傳訊之效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括直接殺傷腫瘤細胞之效應分子(例如，顆粒酶、穿孔蛋白、溶瘤病毒、溶細胞肽及酶、抗腫瘤抗體，該等抗腫瘤抗體例如觸發ADCC)。

在一些實施例中，至少一種嵌合蛋白，其包括效應分子，該效應分子刺激T細胞傳訊、活性及/或募集，刺激抗原呈現及/或加工，刺激自然殺手細胞介導之細胞毒性傳訊、活性及/或募集，刺激樹突細胞分化及/或成熟，刺激免疫細胞募集，刺激巨噬細胞傳訊，刺激基質降解，刺激免疫刺激代謝物產生，或刺激I型干擾素傳訊；及至少一種嵌合蛋白，其包括效應分子，該效應分子抑制負共刺激傳訊，抑制抗腫瘤免疫細胞之促凋亡傳訊，抑制T調控性(Treg)細胞傳訊、活性及/或募集，抑制腫瘤檢查點分子，活化干擾素基因刺激物(STING)傳訊，抑制髓源性抑制性細胞傳訊、活性及/或募集，降解免疫抑制因子/代謝物，抑制血管內皮生長因子傳訊，或直接殺傷腫瘤細胞。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括選自以下之效應分子：IL-12、IFN-β、IFN-γ、IL-2、IL-15、IL-7、IL-36γ、IL-18、IL-1β、OX40-配位體及CD40L；及/或至少一種檢查點抑制劑。可靶向阻斷或抑制之說明性免疫檢查點分子包括但不限於CTLA-4、4-1BB (CD137)、4-1BBL (CD137L)、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、TIM3、B7H3、B7H4、VISTA、KIR、2B4 (屬於CD2分子家族且在所有NK、γδT及記憶CD8+ (αβ) T細胞上表現)、CD160 (亦稱為BY55)以及CGEN-15049。免疫檢查點抑制劑包括結合至以下中之一或多種且阻斷或抑制其活性之抗體或其抗原結合片段或其他結合蛋白：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、TIM3、B7H3、B7H4、VISTA、KIR、2B4、CD160及CGEN-15049。例示性檢查點抑制劑包括但不限於抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗A2AR抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體、抗TNFa抗體、抗TREMl抗體及抗TREM2抗體。說明性免疫檢查點抑制劑包括派姆單抗(pembrolizumab) (抗PD-1；MK-3475/Keytruda® - Merck)、納武單抗(nivolumamb) (抗PD-1；Opdivo® - BMS)、匹利珠單抗(pidilizumab) (抗PD-1抗體；CT-011 - Teva/CureTech)、AMP224 (抗PD-1；NCI)、阿維單抗(avelumab)(抗PD-L1；Bavencio® - Pfizer)、德瓦魯單抗(durvalumab) (抗PD-L1；MEDI4736/Imfinzi® - Medimmune/AstraZeneca)、阿替珠單抗(atezolizumab) (抗PD-L1；Tecentriq® - Roche/Genentech)、BMS-936559 (抗PD-L1 - BMS)、替西木單抗(tremelimumab) (抗CTLA-4；Medimmune/AstraZeneca)、伊匹單抗(ipilimumab) (抗CTLA-4；Yervoy ® - BMS)、利瑞魯單抗(lirilumab) (抗KIR；BMS)、莫納珠單抗(monalizumab) (抗NKG2A；Innate Pharma/AstraZeneca)。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以產生至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括選自以下之效應分子：IL-12、IFN-β、IFN-γ、IL-2、IL-15、IL-7、IL-36γ、IL-18、IL-1β、OX40-配位體及CD40L；及/或至少一種選自以下之檢查點抑制劑：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體及抗IL-35抗體；及/或至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括選自MIP1α (CCL3)、MIP1β (CCL5)及CCL21之效應分子；及/或至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括選自CpG寡去氧核苷酸之效應分子；及/或至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括選自微生物肽之效應分子。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以產生IFN-β及至少一種嵌合蛋白，該嵌合蛋白包括選自以下之效應分子：細胞介素、抗體、趨化介素、核苷酸、肽、酶及干擾素基因刺激物(STING)。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生IFN-β及至少一種細胞介素或受體/配位體(例如，IL-12、IFN-γ、IL-2、IL-15、IL-7、IL-36γ、IL-18、IL-1β、OX40-配位體及/或CD40L)。

在一些實施例中，細胞(例如，免疫細胞或幹細胞)經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子(例如，式 S - C - MT或 MT - C - S中之「S」)係細胞介素、趨化介素、歸巢分子、生長因子、共活化分子、腫瘤微環境調節劑、配位體、抗體、肽或酶。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係細胞介素。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係趨化介素。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係歸巢分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係生長因子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係共活化分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係腫瘤微環境調節劑。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係配位體。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係抗體。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係肽。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係酶。

在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子(例如，式 S - C - MT或 MT - C - S中之「S」)係IL-1-β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-12p70融合蛋白、IL-15、IL17A、IL18、IL21、IL22、I型干擾素、干擾素-γ或TNF-α。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係CCL21a、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCL10-CXCL11融合蛋白、CCL19、CXCL9或XCL1。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係抗整聯蛋白α4,β7、抗MAdCAM、SDF1或MMP-2。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係4-1BBL或CD40L。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係腺苷去胺酶、TGFβ抑制劑、免疫檢查點抑制劑、VEGF抑制劑或HPGE2。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係抗TGFβ肽、抗TGFβ抗體、TGFb-TRAP或其組合。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係抗VEGF抗體、抗VEGF肽或其組合。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗A2AR抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體、抗TNFa抗體、抗TREMl抗體或抗TREM2抗體。

在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子(例如，式 S - C - MT或 MT - C - S中之「S」)包含IL-15。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15及IL-15Rα之壽司結構域之融合物。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應物由IL-15組成。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生一或多種額外效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生一或多種額外可分泌效應分子。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生細胞介素、趨化介素、歸巢分子、生長因子、共活化分子、腫瘤微環境調節劑、配位體、抗體、多核苷酸、肽或酶。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生IL-12、IFN-γ、IL-2、IL-7、IL-36γ、IL-18、IL-1β、OX40-配位體或CD40L。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生IL-12。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生IFN-γ。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生IL-2。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生IL-7。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生IL-36γ。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生IL-18。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生IL-1β。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生OX40-配位體。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生CD40L。

在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，且細胞進一步經工程改造以產生一或多種額外之膜可切割嵌合蛋白。

在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子(例如，式 S - C - MT或 MT - C - S中之「S」)係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生一或多種額外之膜可切割嵌合蛋白。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生額外膜可切割嵌合蛋白，其中額外可分泌效應分子係細胞介素、趨化介素、歸巢分子、生長因子、共活化分子、腫瘤微環境調節劑、配位體、抗體、多核苷酸、肽或酶。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生額外膜可切割嵌合蛋白，其中額外可分泌效應分子係IL-12、IFN-γ、IL-2、IL-7、IL-36γ、IL-18、IL-1β、OX40-配位體或CD40L。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生額外膜可切割嵌合蛋白，其中額外可分泌效應分子係IL-12。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生額外膜可切割嵌合蛋白，其中額外可分泌效應分子係IFN-γ。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生額外膜可切割嵌合蛋白，其中額外可分泌效應分子係IL-2。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生額外膜可切割嵌合蛋白，其中額外可分泌效應分子係IL-7。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生額外膜可切割嵌合蛋白，其中額外可分泌效應分子係IL-36γ。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生額外膜可切割嵌合蛋白，其中額外可分泌效應分子係IL-18。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生額外膜可切割嵌合蛋白，其中額外可分泌效應分子係IL-1β。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生額外膜可切割嵌合蛋白，其中額外可分泌效應分子係OX40-配位體。在一些實施例中，細胞經工程改造以產生至少一種膜可切割嵌合蛋白，其中可分泌效應分子係IL-15，且細胞進一步經工程改造以產生額外膜可切割嵌合蛋白，其中額外可分泌效應分子係CD40L。

細胞亦可進一步經工程改造以表現除本文所述嵌合蛋白(例如，本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白)、所關注蛋白或效應分子之外之額外蛋白。細胞可進一步經工程改造以表現一或多種抗原識別受體。可被一或多種抗原識別受體靶向之抗原之實例包括但不限於5T4、ADAM9、AFP、AXL、B7-H3、B7-H4、B7-H6、BCMA、C4.4、CA6、鈣黏蛋白3、鈣黏蛋白6、CCR4、CD19、CD20、CD22、CD123、CD133、CD138、CD142、CD166、CD25、CD30、CD33、CD352、CD37、CD38、CD44、CD56、CD66e、CD70、CD71、CD74、CD79b、CD80、CEA、CEACAM5、密連蛋白18.2、cMet、CSPG4、CTLA、DLK1、DLL3、DR5、EGFR、ENPP3、EpCAM、EphA2、蝶素A4、ETBR、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRα、FRb、GCC、GD2、GFRa4、gpA33、GPC2、GPC3、gpNBM、GPRC5、HER2、IL-13R、IL-13Ra、IL-13Ra2、IL-8、IL-15、IL1RAP、整聯蛋白aV、KIT、L1CAM、LAMP1、Lewis Y、LeY、LIV-1、LRRC、LY6E、MCSP、間皮素、MUC1、MUC16、MUC1C、NaPi2B、連接素4、NKG2D、NOTCH3、NY ESO 1、卵巢素、P-鈣黏蛋白、pan-Erb2、PSCA、PSMA、PTK7、ROR1、S Aures、SCT、SLAMF7、SLITRK6、SSTR2、STEAP1、存活素、TDGF1、TIM1、TROP2及WT1。

抗原識別受體可包括抗原結合結構域，諸如抗體、抗體之抗原結合片段、F(ab)片段、F(ab')片段、單鏈可變片段(scFv)、或單結構域抗體(sdAb)。抗原識別受體可包括scFv。scFv可包括可由肽連接體隔開之重鏈可變結構域(VH)及輕鏈可變結構域(VL)。舉例而言，scFv可包括結構VH-L-VL或VL-L-VH，其中VH係重鏈可變結構域，L係肽連接體，且VL係輕鏈可變結構域。

抗原識別受體可為嵌合抗原受體(CAR)。CAR可具有一或多個細胞內傳訊結構域，諸如CD3ζ鏈細胞內傳訊結構域、CD97細胞內傳訊結構域、CD11a-CD18細胞內傳訊結構域、CD2細胞內傳訊結構域、ICOS細胞內傳訊結構域、CD27細胞內傳訊結構域、CD154細胞內傳訊結構域、CD8細胞內傳訊結構域、OX40細胞內傳訊結構域、4-1BB細胞內傳訊結構域、CD28細胞內傳訊結構域、ZAP40細胞內傳訊結構域、CD30細胞內傳訊結構域、GITR細胞內傳訊結構域、HVEM細胞內傳訊結構域、DAP10細胞內傳訊結構域、DAP12細胞內傳訊結構域、MyD88細胞內傳訊結構域、其片段、其組合或其片段之組合。CAR可具有跨膜結構域，諸如CD8跨膜結構域、CD28跨膜結構域、CD3ζ鏈跨膜結構域、CD4跨膜結構域、4-1BB跨膜結構域、OX40跨膜結構域、ICOS跨膜結構域、CTLA-4跨膜結構域、PD-1跨膜結構域、LAG-3跨膜結構域、2B4跨膜結構域、BTLA跨膜結構域、其片段、其組合或其片段之組合。CAR可具有介於抗原結合結構域與跨膜結構域之間之間隔區。

抗原識別受體可為T細胞受體(TCR)。 經工程改造之細胞類型

本文亦提供經工程改造之細胞。細胞可經工程改造以包含本文所述之任何經工程改造之核酸(例如，編碼本文所述膜可切割嵌合蛋白之任何經工程改造之核酸)。細胞可經工程改造以具有本文所述之任何經工程改造之細胞之任何特徵。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生一或多種嵌合蛋白之細胞，其中該一或多種嵌合蛋白係本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生兩種或更多種嵌合蛋白之細胞。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生兩種或更多種本文所述嵌合蛋白之細胞，其中每一嵌合蛋白係不同的所關注蛋白或效應分子。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生本文所述任何嵌合蛋白且經工程改造以單獨產生不同效應分子或所關注蛋白(例如，歸巢分子、抗原受體等)之細胞。

經工程改造之細胞可為免疫細胞，包括但不限於T細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、γ-δ (γδ) T細胞、細胞毒性T淋巴球(CTL)、調控性T細胞、病毒特異性T細胞、自然殺手T (NKT)細胞、自然殺手(NK)細胞、B細胞、腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)、先天性淋巴樣細胞、肥大細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、嗜中性球、骨髓細胞、巨噬細胞、單核球或樹突細胞。經工程改造之細胞可為T細胞。經工程改造之細胞可為NK細胞。

經工程改造之細胞可為幹細胞，包括但不限於人類胚胎幹細胞(ESC)、ESC源細胞、多潛能幹細胞、間質基質細胞(MSC)、誘導性多潛能幹細胞(iPSC)或iPSC源細胞。

經工程改造之細胞可為腫瘤源細胞。腫瘤細胞之實例包括但不限於膀胱腫瘤細胞、腦腫瘤細胞、乳房腫瘤細胞、子宮頸腫瘤細胞、結腸直腸腫瘤細胞、食道腫瘤細胞、神經膠質瘤細胞、腎腫瘤細胞、肝腫瘤細胞、肺腫瘤細胞、黑色素瘤細胞、卵巢腫瘤細胞、胰臟腫瘤細胞、前列腺腫瘤細胞、皮膚腫瘤細胞、甲狀腺腫瘤細胞及子宮腫瘤細胞。

可使用熟習此項技術者已知之方法對細胞進行工程改造以產生嵌合蛋白。舉例而言，可轉導細胞以對腫瘤進行工程改造。在實施例中，使用病毒轉導細胞。

在具體實施例中，使用溶瘤病毒轉導細胞。溶瘤病毒之實例包括但不限於溶瘤單純疱疹病毒、溶瘤腺病毒、溶瘤麻疹病毒、溶瘤流感病毒、溶瘤印第安納水疱病毒(Indiana vesiculovirus)、溶瘤新城雞瘟病毒(Newcastle disease virus)、溶瘤牛痘病毒、溶瘤脊髓灰白質炎病毒、溶瘤黏液瘤病毒、溶瘤裡奧病毒(reovirus)、溶瘤腮腺炎病毒、溶瘤馬拉巴病毒(Maraba virus)、溶瘤狂犬病病毒、溶瘤輪狀病毒、溶瘤肝炎病毒、溶瘤風疹病毒、溶瘤登革熱病毒(dengue virus)、溶瘤屈公病病毒(chikungunya virus)、溶瘤呼吸道融合細胞病毒、溶瘤淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒、溶瘤麻疹病毒屬(morbillivirus)、溶瘤慢病毒、溶瘤複製逆轉錄病毒、溶瘤棒狀病毒、溶瘤矽尼卡穀病毒(Seneca Valley virus)、溶瘤辛德比病毒(sindbis virus)及其任一變異體或衍生物。

病毒(包括本文所述之任何溶瘤病毒)可為編碼一或多種編碼一或多種嵌合蛋白之轉基因(諸如本文所述任何經工程改造之核酸)之重組病毒。病毒(包括本文所述之任何溶瘤病毒)可為編碼一或多種編碼兩種或更多種嵌合蛋白中一或多種之轉基因(諸如本文所述任何經工程改造之核酸)之重組病毒。

本文亦提供經工程改造之紅血球。紅血球可經工程改造以包含本文所述之任何經工程改造之核酸。紅血球可經工程改造以具有本文所述之任何經工程改造之細胞之任何特徵。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生一或多種本文所述嵌合蛋白之紅血球。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生兩種或更多種本文所述嵌合蛋白之紅血球。

本文亦提供經工程改造之血小板細胞。血小板細胞可經工程改造以包含本文所述之任何經工程改造之核酸。血小板細胞可經工程改造以具有本文所述之任何經工程改造之細胞之任何特徵。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生一或多種本文所述嵌合蛋白之血小板細胞。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生兩種或更多種本文所述嵌合蛋白之血小板細胞。

本文亦提供經工程改造之細菌細胞。細菌細胞可經工程改造以包含本文所述之任何經工程改造之核酸。細菌細胞可經工程改造以具有本文所述之任何經工程改造之細胞之任何特徵。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生兩種或更多種本文所述嵌合蛋白之細菌細胞。細菌細胞可經工程改造以產生一或多種哺乳動物來源之嵌合蛋白。細菌細胞可經工程改造以產生兩種或更多種哺乳動物來源之嵌合蛋白。細菌細胞之實例包括但不限於拜氏梭菌( Clostridium beijerinckii)、產芽孢梭菌( Clostridium sporogenes)、諾維氏梭菌( Clostridium novyi)、大腸桿菌( Escherichia coli)、銅綠假單胞菌( Pseudomonas aeruginosa)、單核球增多性李氏菌( Listeria monocytogenes)、鼠傷寒沙氏桿菌( Salmonella typhimurium)及豬霍亂沙氏桿菌( Salmonella choleraesuis)。

經工程改造之細胞可為人類細胞。經工程改造之細胞可為人類原代細胞。經工程改造之原代細胞可為腫瘤浸潤性原代細胞。經工程改造之原代細胞可為原代T細胞。經工程改造之原代細胞可為造血幹細胞(HSC)。經工程改造之原代細胞可為自然殺手(NK)細胞。經工程改造之原代細胞可為任何體細胞。經工程改造之原代細胞可為MSC。人類細胞(例如，免疫細胞)可經工程改造以包含本文所述之任何經工程改造之核酸。人類細胞(例如，免疫細胞)可經工程改造以具有本文所述之任何經工程改造之細胞之任何特徵。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生一或多種本文所述嵌合蛋白之人類細胞(例如，免疫細胞)。在具體態樣中，本文提供經工程改造以產生兩種或更多種本文所述嵌合蛋白之人類細胞(例如，免疫細胞)。

經工程改造之細胞可自個體(自體) (諸如已知或懷疑患有癌症之個體)分離。細胞分離方法係熟習此項技術者已知的且包括但不限於基於細胞表面標記物表現之分選技術(諸如FACS分選)、陽性分離技術及陰性分離、磁分離及其組合。就投與治療之個體而言，經工程改造之細胞可為同種異體的。同種異體修飾細胞可與投與治療之個體進行HLA匹配。經工程改造之細胞可為經培養細胞，諸如離體培養細胞。經工程改造之細胞可為離體培養細胞，諸如自個體分離之原代細胞。經培養細胞可與一或多種細胞介素一起培養。

本文亦提供包括培養本揭示案之經工程改造之細胞之方法。已知培養本文所述之經工程改造之細胞之方法。熟習此項技術者將認識到培養條件將取決於所關注具體經工程改造之細胞。熟習此項技術者將認識到培養條件將取決於經工程改造之細胞之特定下游用途，例如用於隨後將經工程改造之細胞投與個體之特定培養條件。 工程改造細胞之方法

本文亦提供用於工程改造細胞以產生一或多種所關注蛋白或效應分子(例如，本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白)之組成物及方法。

一般而言，細胞藉助以下方式經工程改造以產生所關注蛋白或效應分子：將編碼一或多種所關注蛋白或效應分子(例如，包括所關注蛋白或效應分子之本文所述嵌合蛋白)之多核苷酸引入(亦即，遞送)至細胞之細胞溶質及/或細胞核中。舉例而言，編碼一或多種嵌合蛋白之多核苷酸可為編碼本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C- S之膜可切割嵌合蛋白之任何經工程改造之核酸。遞送方法包括但不限於病毒介導之遞送、脂質介導之轉染、奈米粒子遞送、電穿孔、音波處理及藉由物理手段之細胞膜變形。熟習此項技術者將瞭解遞送方法之選擇可取決於欲工程改造之特定細胞類型。 病毒介導之遞送

基於病毒載體之遞送平臺可用於對細胞進行工程改造。一般而言，基於病毒載體之遞送平臺藉助引入(亦即遞送)至宿主細胞中來工程改造細胞。舉例而言，基於病毒載體之遞送平臺可藉助引入本文所述任何經工程改造之核酸(例如，編碼本文所述嵌合蛋白(諸如本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白)之任何外源性多核苷酸序列，及/或含有啟動子及編碼嵌合蛋白(自N末端至C末端定向)之外源性多核苷酸序列之本文所述任何表現盒)來工程改造細胞。基於病毒載體之遞送平臺可為核酸，且因此，經工程改造之核酸亦可涵蓋經工程改造之病毒來源之核酸。該等經工程改造之病毒來源之核酸亦可稱為重組病毒或經工程改造之病毒。

基於病毒載體之遞送平臺可在同一核酸內編碼超過一種之經工程改造之核酸、基因或轉基因。舉例而言，經工程改造之病毒來源之核酸(例如，重組病毒或經工程改造之病毒)可編碼一或多種轉基因，包括但不限於編碼一或多種本文所述嵌合蛋白的本文所述任何經工程改造之核酸。一或多種編碼一或多種嵌合蛋白之轉基因可經構形以表現一或多種嵌合蛋白及/或其他所關注蛋白。基於病毒載體之遞送平臺亦可編碼一或多種除一或多種轉基因(例如，編碼一或多種嵌合蛋白及/或其他所關注蛋白之轉基因)之外之基因，諸如病毒感染性及/或病毒產生所需之病毒基因(例如，衣殼蛋白、包膜蛋白、病毒聚合酶、病毒轉錄酶等)，稱為順式作用元件或基因。

基於病毒載體之遞送平臺可包含超過一種病毒載體，諸如編碼本文所述且稱為反式作用元件或基因之經工程改造之核酸、基因或轉基因的單獨病毒載體。舉例而言，基於輔助病毒(helper)依賴型病毒載體之遞送平臺可在一或多種除編碼一或多種嵌合蛋白及/或其他所關注蛋白之載體之外之額外單獨載體上提供病毒感染性及/或病毒產生所需之額外基因。一種病毒載體可遞送超過一種經工程改造之核酸，諸如一種遞送經工程改造之核酸之載體，該等經工程改造之核酸經構形以產生兩種或更多種嵌合蛋白及/或其他所關注蛋白。超過一種病毒載體可遞送超過一種經工程改造之核酸，諸如超過一種遞送一或多種經工程改造之核酸之載體，該經工程改造之核酸經構形以產生一或多種嵌合蛋白及/或其他所關注蛋白。所用病毒載體之數目可取決於上述基於病毒載體之疫苗平臺之包裝能力，且熟習此項技術者可選擇適當數目之病毒載體。

一般而言，任何基於病毒載體之系統皆可用於分子(諸如本文所述之嵌合蛋白、效應分子及/或其他所關注蛋白)之活體外產生，或用於活體內及離體基因療法程序，例如，用於活體內遞送編碼一或多種嵌合蛋白及/或其他所關注蛋白之經工程改造之核酸。適當的基於病毒載體之系統之選擇將取決於多種因素，諸如貨物(cargo)/酬載大小、病毒系統之免疫原性、所關注靶細胞、基因表現強度及定時，以及熟習此項技術者所瞭解之其他因素。

基於病毒載體之遞送平臺可為基於RNA之病毒或基於DNA之病毒。例示性基於病毒載體之遞送平臺包括但不限於單純疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、流感病毒、印第安納水疱病毒、新城雞瘟病毒、牛痘病毒、脊髓灰白質炎病毒、黏液瘤病毒、裡奧病毒、腮腺炎病毒、馬拉巴病毒、狂犬病病毒、輪狀病毒、肝炎病毒、風疹病毒、登革熱病毒、屈公病病毒、呼吸道融合細胞病毒、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒、麻疹病毒屬、慢病毒、複製逆轉錄病毒、棒狀病毒、矽尼卡谷病毒、辛德比病毒及其任一變異體或衍生物。此項技術中闡述了其他例示性的基於病毒載體之遞送平臺，諸如牛痘、禽痘、自複製α病毒、馬拉巴病毒、腺病毒(參見例如Tatsis等人，Adenoviruses, Molecular Therapy(2004) 10, 616-629)或慢病毒，包括但不限於第二代、第三代或雜交第二代/第三代慢病毒及任一代之重組慢病毒(其經設計以靶向特定細胞類型或受體) (參見例如Hu等人，Immunization Delivered by Lentiviral Vectors for Cancer and Infectious Diseases, Immunol Rev.(2011) 239(1): 45-61；Sakuman等人，Lentiviral vectors: basic to translational, Biochem J.(2012) 443(3):603-18；Cooper等人，Rescue of splicing-mediated intron loss maximizes expression in lentiviral vectors containing the human ubiquitin C promoter, Nucl. Acids Res.(2015) 43 (1): 682-690；Zufferey等人，Self-Inactivating Lentivirus Vector for Safe and Efficient In vivoGene Delivery, J. Virol.(1998) 72 (12): 9873-9880)。

序列之前可有一或多個靶向亞細胞區室之序列。在引入(亦即遞送)至宿主細胞中後，受感染細胞(亦即，經工程改造之細胞)可表現嵌合蛋白及/或其他所關注蛋白。可用於免疫方案中之牛痘載體及方法闡述於例如美國專利第4,722,848號中。另一載體係BCG (卡介苗，Bacille Calmette Guerin)。BCG載體闡述於Stover等人(Nature 351:456-460 (1991))中。熟習此項技術者根據本文中之描述將明瞭可用於引入(亦即，遞送)經工程改造之核酸之眾多種其他載體，例如，傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhi)載體及諸如此類。

基於病毒載體之遞送平臺可為靶向細胞之病毒，在本文中稱為溶瘤病毒。溶瘤病毒之實例包括但不限於溶瘤單純疱疹病毒、溶瘤腺病毒、溶瘤麻疹病毒、溶瘤流感病毒、溶瘤印第安納水疱病毒、溶瘤新城雞瘟病毒、溶瘤牛痘病毒、溶瘤脊髓灰白質炎病毒、溶瘤黏液瘤病毒、溶瘤裡奧病毒、溶瘤腮腺炎病毒、溶瘤馬拉巴病毒、溶瘤狂犬病病毒、溶瘤輪狀病毒、溶瘤肝炎病毒、溶瘤風疹病毒、溶瘤登革熱病毒、溶瘤屈公病病毒、溶瘤呼吸道融合細胞病毒、溶瘤淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒、溶瘤麻疹病毒屬、溶瘤慢病毒、溶瘤複製逆轉錄病毒、溶瘤棒狀病毒、溶瘤矽尼卡穀病毒、溶瘤辛德比病毒及其任一變異體或衍生物。本文所述之任何溶瘤病毒可為重組溶瘤病毒，其包含一或多種編碼一或多種嵌合蛋白及/或其他所關注蛋白之轉基因(例如，經工程改造之核酸)。編碼一或多種嵌合蛋白及/或其他所關注蛋白之轉基因可經構形以表現嵌合蛋白及/或其他所關注蛋白。

基於病毒載體之遞送平臺可基於逆轉錄病毒。一般而言，逆轉錄病毒載體包含包裝容量高達6-10 kb外源序列之順式作用之長末端重複。最小順式作用之LTR足以複製及包裝載體，接著將其用於將一或多種經工程改造之核酸(例如，編碼一或多種嵌合蛋白及/或其他所關注蛋白之轉基因)整合至靶細胞中以提供永久性轉基因表現。基於逆轉錄病毒之遞送系統包括但不限於基於鼠類白血病病毒(MuLV)、長臂猿白血病病毒(GaLV)、猿猴免疫缺失病毒(SIV)、人類免疫缺失病毒(HIV)及其組合之彼等(參見例如Buchscher等人，J. Virol. 66:2731-2739 (1992)；Johann等人，J. Virol. 66:1635-1640 (1992)；Sommnerfelt等人，Virol. 176:58-59 (1990)；Wilson等人，J. Virol. 63:2374-2378 (1989)；Miller等人，J, Virol. 65:2220-2224 (1991)；PCT/US94/05700)。其他逆轉錄病毒系統包括Phoenix逆轉錄病毒系統。

基於病毒載體之遞送平臺可基於慢病毒。一般而言，慢病毒載體係能夠轉導或感染非分裂細胞且通常產生高病毒效價之逆轉錄病毒載體。基於慢病毒之遞送平臺可基於HIV，諸如ViraPower系統(ThermoFisher)或pLenti系統(Cell Biolabs)。基於慢病毒之遞送平臺可基於SIV或FIV。其他例示性的基於慢病毒之遞送平臺更詳細地闡述於美國專利第7,311,907號、第7,262,049號、第7,250,299號、第7,226,780號、第7,220,578號、第7,211,247號、第7,160,721號、第7,078,031號、第7,070,993號、第7,056,699號、第6,955,919號中，該等美國專利各自出於所有目的以引用方式併入本文中。

基於病毒載體之遞送平臺可基於腺病毒。一般而言，基於腺病毒之載體能夠在許多細胞類型中具有非常高之轉導效率，無需細胞分裂，達成高效價及高水準之表現，且可在相對簡單之系統中大量生產。一般而言，腺病毒可用於轉基因在受感染細胞內之瞬時表現，此乃因腺病毒通常不會整合至宿主基因體中。基於腺病毒之遞送平臺詳細地闡述於以下文獻中：Li等人，Invest Opthalmol Vis Sci 35:2543 2549, 1994；Borras等人，Gene Ther 6:515 524, 1999；Li及Davidson，PNAS 92:7700 7704, 1995；Sakamoto等人，H Gene Ther 5:1088 1097, 1999；WO 94/12649；WO 93/03769；WO 93/19191；WO 94/28938；WO 95/11984及WO 95/00655，該等文獻各自出於所有目的以引用方式併入本文中。其他例示性的基於腺病毒之遞送平臺更詳細地闡述於美國專利第5585362號、第6,083,716號、第7,371,570號、第7,348,178號、第7,323,177號、第7,319,033號、第7,318,919號及第7,306,793號以及國際專利申請案WO96/13597中，該等專利及申請案各自出於所有目的以引用方式併入本文中。

基於病毒載體之遞送平臺可基於腺相關病毒(AAV)。腺相關病毒(「AAV」)載體可用於用經工程改造之核酸(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)轉導細胞。AAV系統可用於所關注蛋白(諸如本文所述嵌合蛋白及/或效應分子)之活體外產生，或用於活體內及離體基因療法程序，例如，用於活體內遞送編碼一或多種嵌合蛋白及/或其他所關注蛋白之經工程改造之核酸(參見例如West等人，Virology 160:38-47 (1987)；美國專利第4,797,368號、第5,436,146號、第6,632,670號、第6,642,051號、第7,078,387號、第7,314,912號、第6,498,244號、第7,906,111號；美國專利公開案US 2003-0138772、US 2007/0036760及US 2009/0197338；Gao等人, J. Virol, 78(12):6381-6388 (2004年6月)；Gao等人，Proc Natl Acad Sci USA, 100(10):6081-6086 (2003年5月13日)；及國際專利申請案WO 2010/138263及WO 93/24641；Kotin, Human Gene Therapy 5:793-801 (1994)；Muzyczka, J. Clin. Invest. 94:1351 (1994)，該等文獻各自出於所有目的以引用方式併入本文中)。構築重組AAV載體之例示性方法更詳細地闡述於以下文獻中：美國專利第5,173,414號；Tratschin等人，Mol. Cell. Biol. 5:3251-3260 (1985)；Tratschin等人，Mol. Cell, Biol. 4:2072-2081 (1984)；Hermonat及Muzyczka，PNAS 81:64666470 (1984)；及Samuiski等人，J. Virol. 63:03822-3828 (1989)，該等文獻各自出於所有目的以引用方式併入本文中。一般而言，基於AAV之載體包含具有對應於AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV.Rh10、AAV11及其變異體中之任一種之胺基酸序列之衣殼蛋白。在具體實例中，基於AAV之載體具有具對應於AAV2之胺基酸序列之衣殼蛋白。在具體實例中，基於AAV之載體具有具對應於AAV8之胺基酸序列之衣殼蛋白。

AAV載體可經工程改造以具有編碼本文所述具有下式之膜可切割嵌合蛋白之任何外源性多核苷酸序列： S - C - MT或 MT - C - S。

基於病毒載體之遞送平臺可為病毒樣粒子(VLP)平臺。一般而言，VLP係藉由產生病毒結構蛋白並純化所得病毒顆粒來構築。接著，在純化之後，將貨物/酬載(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)離體囊封在經純化之粒子內。因此，VLP之產生維持了編碼病毒結構蛋白之核酸與編碼貨物/酬載之核酸之分離。用於VLP產生中之病毒結構蛋白可在多種表現系統(包括哺乳動物、酵母、昆蟲、細菌或活體內轉譯表現系統)中產生。可使用熟習此項技術者已知之方法，在期望貨物存在下使經純化之病毒粒子變性及重整以產生VLP。VLP之產生更詳細地闡述於Seow等人(Mol Ther. 2009年5月；17(5): 767-777)中，該文獻出於所有目的以引用方式併入本文中。

基於病毒載體之遞送平臺可經工程改造以靶向(亦即，感染)一定範圍之細胞，靶向窄子集之細胞或靶向特定細胞。一般而言，為基於病毒載體之遞送平臺選擇之包膜蛋白將決定病毒向性。用於基於病毒載體之遞送平臺中之病毒可經假型化以靶向所關注特定細胞。基於病毒載體之遞送平臺可為泛向性的且感染一定範圍之細胞。舉例而言，基於泛向性病毒載體之遞送平臺可包括VSV-G包膜。基於病毒載體之遞送平臺可為雙向性的且感染哺乳動物細胞。因此，熟習此項技術者可選擇適當向性、假型及/或包膜蛋白以用於靶向期望細胞類型。 脂質結構遞送系統

可使用脂質介導之遞送系統將經工程改造之核酸(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)引入細胞中。一般而言，脂質介導之遞送系統使用由包封內部區室之外部脂質膜構成之結構。基於脂質之結構之實例包括但不限於基於脂質之奈米粒子、脂質體、膠束、胞外體、囊泡、細胞外囊泡、細胞或組織。脂質結構遞送系統可活體外、活體內或離體遞送貨物/酬載(例如，本文所述任何經工程改造之核酸)。

基於脂質之奈米粒子可包括但不限於單層脂質體、多層脂質體及脂質製劑。如本文所用，「脂質體」係涵蓋脂質媒劑之活體外製劑之一般術語，該等脂質媒劑係藉由將期望貨物(例如，經工程改造之核酸，諸如本文所述任何經工程改造之核酸)封閉在脂質殼或脂質聚集物內而形成。脂質體可表徵為具有囊泡結構，其具有一般包含磷脂之雙層膜，以及一般包含水性組成物之內部介質。脂質體包括但不限於乳液、發泡體、膠束、不溶性單層、液晶、磷脂分散體、層狀層及諸如此類。脂質體可為單層脂質體。脂質體可為多層脂質體。脂質體可為多泡脂質體。脂質體可帶正電荷、帶負電荷或帶電中性。在某些實施例中，脂質體在電荷上係中性的。可自標準囊泡形成脂質形成脂質體，該等脂質一般包括中性及帶負電荷之磷脂及固醇，諸如膽固醇。脂質之選擇一般藉由考慮期望目的(例如，用於活體內遞送之準則，諸如脂質體大小、酸不穩定性及脂質體在血流中之穩定性)來指導。多種方法可用於製備脂質體，如例如以下文獻中所述：Szokan等人，Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9; 467 (1980)；美國專利第4,235,871號、第4,501,728號、第4,501,728號、第4,837,028號及第5,019,369號，各自出於所有目的以引用方式併入本文中。

當包含磷脂之脂質懸浮於過量水溶液中，使得多個脂質層由水性介質分開時，自發生成多層脂質體。在脂質組分經受自我重排後，水及溶解之溶質包埋在脂質雙層之間之閉合結構中。期望貨物(例如，多肽、核酸、小分子藥物、經工程改造之核酸(諸如本文所述之任何經工程改造之核酸)、病毒載體、基於病毒之遞送系統等)可囊封在脂質體之水性內部，經由與脂質體及多肽/核酸締合之連接分子附接至脂質體，散佈在脂質體之脂質雙層內，包埋在脂質體中，與脂質體複合，或以其他方式與脂質體締合，使得可將其遞送至靶實體。親脂性分子或具有親脂性區域之分子亦可溶解於脂質雙層中或與脂質雙層締合。

根據本實施例使用之脂質體可藉由如熟習此項技術者將已知之不同方法製得。脂質體之製備進一步詳細闡述於WO 2016/201323、國際申請PCT/US85/01161及PCT/US89/05040，以及美國專利4,728,578、4,728,575、4,737,323、4,533,254、4,162,282、4,310,505及4,921,706中；該等申請及專利各自出於所有目的以引用方式併入本文中。

脂質體可為陽離子脂質體。陽離子脂質體之實例更詳細地闡述於美國專利第5,962,016號、第5,030,453號、第6,680,068號、美國申請案2004/0208921及國際專利申請案WO03/015757A1、WO04029213A2及WO02/100435A1中，該等專利各自全文特此以引用併入。

脂質介導之基因遞送方法闡述於例如以下文獻中：WO 96/18372；WO 93/24640；Mannino及Gould-Fogerite，BioTechniques 6(7): 682-691 (1988)；美國專利第5,279,833號；Rose，美國專利第5,279,833號；WO91/06309；及Felgner等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 7413-7414 (1987)，該等文獻各自出於所有目的以引用方式併入本文中。

胞外體係內吞來源之小膜囊泡，其在多泡體與質膜融合後釋放至細胞外環境中。胞外體之直徑大小在介於30與100 nm之間之範圍內。其表面由來自供體細胞之細胞膜之脂質雙層組成，且其含有來自產生胞外體之細胞之細胞溶質，且在表面上展示來自親代細胞之膜蛋白。可用於遞送核酸之胞外體係熟習此項技術者已知的，例如，更詳細地闡述於美國專利第9,889,210號中之胞外體，該美國專利出於所有目的以引用方式併入本文中。

如本文所用，術語「細胞外囊泡」或「EV」係指包含封閉內部空間之膜之細胞來源囊泡。一般而言，細胞外囊泡包含直徑小於其所來源之細胞之所有膜結合囊泡。一般地，細胞外囊泡在20 nm至1000 nm之直徑範圍內，且可包含在內部空間內、展示在細胞外囊泡之外表面上及/或跨越膜之各種大分子貨物。貨物可包含核酸(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)、蛋白、碳水化合物、脂質、小分子及/或其組合。舉例而言且不受限制，細胞外囊泡包括凋亡體、細胞碎片、藉由直接或間接操作(例如，藉由連續擠出或用鹼性溶液處理)自細胞獲得之囊泡、囊泡化細胞器及由活細胞產生(例如，藉由直接質膜出芽或晚期內體與質膜融合)之囊泡。細胞外囊泡可源自活的或死的生物體、經外植組織或器官及/或經培養細胞。

如本文所用，術語「胞外體」係指細胞來源之小(直徑在20-300 nm之間，更佳直徑為40-200 nm)囊泡，其包含封閉內部空間之膜，且係藉由直接質膜出芽或藉由晚期內體與質膜融合，由細胞生成。胞外體包含脂質或脂肪酸及多肽，且視情況包含酬載(例如，治療劑)、接收體(receiver) (例如，靶向部分)、多核苷酸(例如，核酸、RNA或DNA，諸如本文所述任何經工程改造之核酸)、糖(例如，單糖、多糖或聚糖)或其他分子。胞外體可源自生產細胞，且基於其大小、密度、生物化學參數或其組合自生產細胞分離。胞外體係一種細胞外囊泡。一般地，胞外體之產生/生體合成不會導致生產細胞之破壞。胞外體及胞外體之製備進一步詳細地闡述於WO 2016/201323中，該專利特此以全文引用方式併入。

如本文所用，術語「奈米囊泡」(亦稱為「微泡」)係指細胞來源之小(直徑在20-250 nm之間，更佳直徑為30-150 nm)囊泡，其包含封閉內部空間之膜，且係藉由直接或間接操作，自細胞生成，使得在沒有該操作之情況下該奈米囊泡將不會由該生產細胞產生。一般而言，奈米囊泡係細胞外囊泡之亞種。生產細胞之適當操作包括但不限於連續擠出、用鹼性溶液處理、音波處理或其組合。在一些情況下，奈米囊泡之產生可導致該生產細胞之破壞。較佳地，奈米囊泡群體實質上不含藉由自質膜直接出芽或晚期內體與質膜融合而自生產細胞獲得之囊泡。奈米囊泡包含脂質或脂肪酸及多肽，且視情況包含酬載(例如，治療劑)、接收體(例如，靶向部分)、多核苷酸(例如，核酸、RNA或DNA，諸如本文所述任何經工程改造之核酸)、糖(例如，單糖、多糖或聚糖)或其他分子。奈米囊泡在其根據該操作自生產細胞獲得後，可基於其大小、密度、生物化學參數或其組合自生產細胞分離。

一般而言，脂質奈米粒子(LNP)係合成脂質結構，其依靠脂質之兩親性質以形成膜及囊泡樣結構(Riley 2017)。一般而言，該等囊泡藉由吸收至靶細胞之膜中並將貨物釋放至細胞溶質中來遞送貨物/酬載，諸如本文所述之任何經工程改造之核酸或病毒系統。用於LNP形成中之脂質可為陽離子、陰離子或中性的。脂質可為合成的或天然來源的，且在一些情況下係可生物降解的。脂質可包括脂肪、膽固醇、磷脂、脂質偶聯物(包括但不限於聚乙二醇(PEG)偶聯物(聚乙二醇化脂質))、蠟、油、甘油酯及脂溶性維生素。脂質組成物一般包括諸如陽離子脂質、中性脂質、陰離子脂質及兩親脂質等材料之限定混合物。在一些情況下，包括特定脂質以防止LNP聚集，防止脂質氧化或提供促進額外部分連接之官能性化學基團。脂質組成物可影響總體LNP大小及穩定性。在實例中，脂質組成物包含4-二甲基胺基丁酸二亞油醯基甲酯(MC3)或MC3樣分子。MC3及MC3樣脂質組成物可經調配以包括一或多種其他脂質，諸如PEG或PEG偶聯之脂質、固醇或中性脂質。另外，LNP可進一步經工程改造或官能化，以促進特定細胞類型之靶向。LNP設計中之另一考慮因素係靶向效率與細胞毒性之間之平衡。

一般而言，膠束係使用單鏈脂質形成之球形合成脂質結構，其中單鏈脂質之親水頭部形成外層或外膜，且單鏈脂質之疏水尾部形成膠束中心。膠束通常係指僅含有脂質單層之脂質結構。膠束更詳細地闡述於Quader等人(Mol Ther. 2017年7月5日；25(7): 1501-1513)中，該文獻出於所有目的以引用方式併入本文。

直接暴露於血清之核酸載體(諸如表現載體)可具有若干不期望後果，包括血清核酸酶對核酸之降解或游離核酸對免疫系統之脫靶刺激。類似地，直接暴露於血清之病毒遞送系統可觸發不期望之免疫反應及/或病毒遞送系統之中和。因此，經工程改造之核酸及/或病毒遞送系統之囊封可用於避免降解，同時亦避免潛在脫靶效應。在某些實例中，將經工程改造之核酸及/或病毒遞送系統完全囊封在遞送媒劑內，諸如囊封在LNP之水性內部內。可藉由熟習此項技術者熟知之技術(諸如在微流體液滴生成裝置上實施之微流體混合及液滴生成)來實施在LNP內囊封經工程改造之核酸及/或病毒遞送系統。該等裝置包括但不限於標準T型接合部裝置或流動聚焦裝置。在實例中，將期望脂質調配物(諸如含有MC3或MC3樣之組成物)與經工程改造之核酸或病毒遞送系統及任何其他期望劑平行地提供給液滴生成裝置，使得遞送載體及期望劑完全囊封在基於MC3或MC3樣之LNP之內部內。在實例中，液滴生成裝置可控制所產生之LNP之大小範圍及大小分佈。舉例而言，LNP之直徑大小可在1至1000奈米範圍內，例如，1、10、50、100、500或1000奈米。在液滴生成之後，囊封貨物/酬載(例如 ，經工程改造之核酸及/或病毒遞送系統)之遞送媒劑可進一步經處理或工程改造以準備其用於投與。 奈米粒子遞送

奈米材料可用於遞送經工程改造之核酸(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)。重要的是，奈米材料媒劑可由非免疫原性材料製成，且一般避免誘發對遞送載體本身之免疫性。該等材料可包括但不限於脂質(如先前所述)、無機奈米材料及其他聚合物材料。奈米材料粒子更詳細地闡述於Riley等人(Recent Advances in Nanomaterials for Gene Delivery—A Review. Nanomaterials 2017, 7(5), 94)中，該文獻出於所有目的以引用方式併入本文中。 基因體編輯系統

基因體編輯系統可用於對宿主基因體進行工程改造以編碼經工程改造之核酸，諸如編碼一或多種嵌合蛋白(例如，本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之任何膜可切割嵌合蛋白)之經工程改造之核酸。一般而言，「基因體編輯系統」係指用於將外源基因整合至宿主細胞基因體中之任何系統。基因體編輯系統包括但不限於轉位子系統、核酸酶基因體編輯系統及基於病毒載體之遞送平臺。

轉位子系統可用於將經工程改造之核酸(諸如編碼一或多種嵌合蛋白(例如，本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之任何膜可切割嵌合蛋白)之經工程改造之核酸)整合至宿主基因體中。轉位子一般包含側接貨物/酬載核酸及轉位酶之末端反向重複(TIR)。轉位子系統可提供與TIR側接貨物呈順式或反式之轉位子。轉位子系統可為逆轉錄轉位子系統或DNA轉位子系統。一般而言，轉位子系統將貨物/酬載(例如，經工程改造之核酸)隨機整合至宿主基因體中。轉位子系統之實例包括使用Tc1/mariner轉位子超家族轉位子之系統，諸如更詳細地闡述於以下文獻中之睡美人轉位子系統(Sleeping Beauty transposon system)：Hudecek等人(Crit Rev Biochem Mol Biol. 2017年8月；52(4):355-380)；以及美國專利第6,489,458號、第6,613,752號及第7,985,739號中，該等文獻中之每一者皆出於所有目的以引用方式併入本文中。轉位子系統之另一實例包括更詳細地闡述於美國專利第6,218,185號及第6,962,810號中之PiggyBac轉位子系統，該等美國專利中之每一者皆出於所有目的以引用方式併入本文中。

核酸酶基因體編輯系統可用於對宿主基因體進行工程改造以編碼經工程改造之核酸，諸如編碼一或多種嵌合蛋白(例如，本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之任何膜可切割嵌合蛋白)之經工程改造之核酸。不希望受理論束縛，一般而言，用於引入外源基因之核酸酶介導之基因編輯系統利用細胞之天然DNA修復機制，特別是同源重組(HR)修復路徑。簡言之，在基因體DNA受到傷害(通常係雙鏈斷裂)之後，細胞可藉由在DNA合成期間使用在5’及3’端二者處皆具有一致或實質上一致之序列的另一DNA源作為模板以修復損傷來解決該傷害。在天然背景下，HDR可使用存在於細胞中之另一染色體作為模板。在基因編輯系統中，將外源性多核苷酸引入細胞中以用作同源重組模板(HRT或HR模板)。一般而言，包括在HRT內之5’及3’互補端之間的任何最初未在具有損傷之染色體中發現之額外外源序列(例如，基因或基因之一部分)皆可在模板化HDR期間併入(亦即，「整合」)至給定基因體基因座中。因此，用於給定基因體基因座之典型HR模板具有與內源性基因體靶基因座之第一區一致之核苷酸序列、與內源性基因體靶基因座之第二區一致之核苷酸序列及編碼貨物/酬載核酸(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸，諸如編碼一或多種嵌合蛋白(例如，本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C- S之任何膜可切割嵌合蛋白)之任何經工程改造之核酸)之核苷酸序列。

在一些實例中，HR模板可為線性。線性HR模板之實例包括但不限於線性化質體載體、ssDNA、合成DNA及PCR擴增之DNA。在具體實例中，HR模板可為環狀，諸如質體。環狀模板可包括超螺旋模板。

在HR模板之5’及3’端發現之一致或實質上一致之序列就欲引入之外源性序列而言一般稱為臂(HR臂)。HR臂可與內源性基因體靶基因座之區域一致(亦即，100%一致)。一些實例中之HR臂可與內源性基因體靶基因座之區域實質上一致。雖然可使用實質上一致之HR臂，但HR臂一致可能有利，此乃因HDR路徑之效率可能受到具有小於100%一致性之HR臂影響。

每一HR臂(亦即，5’及3’ HR臂)可為相同大小或不同大小。每一HR臂之長度可各自大於或等於50個、100個、200個、300個、400個或500個鹼基。儘管HR臂一般而言可為任何長度，但亦可慮及實際考慮因素，諸如HR臂長度及總體模板大小對總體編輯效率之影響。HR臂可與緊鄰切割位點之內源性基因體靶基因座之區域一致或實質上一致。每一HR臂皆可與緊鄰切割位點之內源性基因體靶基因座之區域一致或實質上一致。每一HR臂皆可與內源性基因體靶基因座在切割位點一定距離(諸如彼此為1個鹼基對、小於或等於10個鹼基對、小於或等於50個鹼基對或小於或等於100個鹼基對)內之區域一致或實質上一致。

核酸酶基因體編輯系統可使用多種核酸酶來切割靶基因體基因座，包括但不限於成簇規則間隔短迴文重複(CRISPR)家族核酸酶或其衍生物、轉錄活化劑樣效應物核酸酶(TALEN)或其衍生物、鋅指核酸酶(ZFN)或其衍生物及歸巢內核酸酶(HE)或其衍生物。

CRISPR介導之基因編輯系統可用於對宿主基因體進行工程改造以編碼經工程改造之核酸，諸如編碼一或多種嵌合蛋白(例如，本文所述之任何降解決定子融合嵌合蛋白或本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之任何膜可切割嵌合蛋白)之經工程改造之核酸。CRISPR系統更詳細地闡述於M. Adli (「The CRISPR tool kit for genome editing and beyond」Nature Communications；第9卷(2018年)，論文編號：1911)中，該文獻教示之所有內容以引用方式併入本文中。一般而言，CRISPR介導之基因編輯系統包含CRISPR相關(Cas)核酸酶及一或多個引導切割成特定靶序列之RNA。例示性CRISPR介導之基因編輯系統係CRISPR/Cas9系統，其包含Cas9核酸酶及一或多種RNA，該RNA具有CRISPR RNA (crRNA)結構域及反式活化CRISPR (tracrRNA)結構域。crRNA通常具有兩個RNA結構域：嚮導RNA序列(gRNA)，其藉助鹼基對雜交引導對靶序列(「所定義之核苷酸序列」) (例如，基因體序列)之特異性；及與tracrRNA雜交之RNA結構域。tracrRNA可與核酸酶(例如，Cas9)相互作用，且由此促進其募集至基因體基因座。crRNA及tracrRNA多核苷酸可為單獨之多核苷酸。crRNA及tracrRNA多核苷酸可為單一多核苷酸，亦稱為單一嚮導RNA (sgRNA)。雖然此處說明Cas9系統，但可使用其他CRISPR系統，諸如Cpf1/Cas12或Cas13系統。核酸酶可包括其衍生物，諸如Cas9功能突變體，例如，Cas9「切口酶」突變體，其一般介導所限定核苷酸序列之單鏈之切割，而非通常由Cas9酶產生之完全雙鏈斷裂。

一般而言，CRISPR系統之組分彼此相互作用以形成核糖核蛋白(RNP)複合物，以介導序列特異性切割。在一些CRISPR系統中，每一組分皆可單獨產生且用於形成RNP複合物。在一些CRISPR系統中，每一組分皆可在活體外單獨產生且在活體外相互接觸(亦即，「複合」)以形成RNP複合物。接著可將活體外產生之RNP引入(亦即，「遞送」)至細胞之細胞溶質及/或細胞核(例如，T細胞之細胞溶質及/或細胞核)中。可藉由多種手段將活體外產生之RNP複合物遞送至細胞，該等手段包括但不限於電穿孔、脂質介導之轉染、藉由物理手段之細胞膜變形、脂質奈米粒子(LNP)、病毒樣粒子(VLP)及音波處理。在具體實例中，可使用基於Nucleofactor/Nucleofection®電穿孔之遞送系統(Lonza®)將活體外產生之RNP複合物遞送至細胞。其他電穿孔系統包括但不限於MaxCyte電穿孔系統、Miltenyi CliniMACS電穿孔系統、Neon電穿孔系統及BTX電穿孔系統。CRISPR核酸酶(例如，Cas9)可使用熟習此項技術者已知之多種蛋白產生技術在活體外產生(亦即，合成且純化)。CRISPR系統RNA (例如，sgRNA)可使用熟習此項技術者已知之多種RNA產生技術(諸如活體外轉錄或化學合成)在活體外產生(亦即，合成且純化)。

活體外產生之RNP複合物可以不同比率之核酸酶與gRNA進行複合。活體外產生之RNP複合物亦可以不同量用於CRISPR介導之編輯系統中。舉例而言，取決於期望編輯之細胞之數目，可調整所添加之總RNP量，諸如在反應中編輯大量細胞時減少所添加之RNP複合物之量。

在一些CRISPR系統中，每一組分(例如，Cas9及sgRNA)皆可由多核苷酸單獨編碼，每一多核苷酸係一起或單獨引入細胞中。在一些CRISPR系統中，每一組分皆可由單一多核苷酸(亦即，多啟動子或多順反子載體，參見下文之例示性多順反子系統之描述)編碼且引入細胞中。在細胞內表現每一多核苷酸編碼之CRISPR組分(例如，核酸酶之轉譯及CRISPR RNA之轉錄)後，RNP複合物可在細胞內形成，且接著可引導位點特異性切割。

一些RNP可經工程改造以具有促進RNP遞送至細胞核中之部分。舉例而言，Cas9核酸酶可具有核定位信號(NLS)結構域，使得若Cas9 RNP複合物遞送至細胞之細胞溶質中或在Cas9轉譯及隨後之RNP形成之後，NLS可促進Cas9 RNP進一步轉運至細胞核中。

可使用非病毒方法對本文所述之經工程改造之細胞進行工程改造，例如，可使用非病毒方法將本文所述之核酸酶及/或CRISPR介導之基因編輯系統遞送至細胞。可使用病毒方法對本文所述之經工程改造之細胞進行工程改造，例如，可使用病毒方法(諸如本文所述之腺病毒、逆轉錄病毒、慢病毒或任何其他基於病毒之遞送方法)將本文所述之核酸酶及/或CRISPR介導之基因編輯系統遞送至細胞。

在一些CRISPR系統中，可提供超過一種CRISPR組成物，使得各自單獨地靶向相同基因或一般基因體基因座處之超過一種靶核苷酸序列。舉例而言，可提供兩種單獨的CRISPR組成物以引導在彼此相距一定距離內的兩種不同靶核苷酸序列處之切割。在一些CRISPR系統中，可提供超過一種CRISPR組成物，使得各自單獨地靶向相同基因或一般基因體基因座之相對鏈。舉例而言，可提供兩種單獨的CRISPR「切口酶」組成物以引導相對鏈處相同基因或一般基因體基因座之切割。

一般而言，本文所述之CRISPR介導之編輯系統之特徵可應用於其他基於核酸酶之基因體編輯系統。TALEN係經工程改造之位點特異性核酸酶，其係由TALE (轉錄活化劑樣效應物)之DNA結合結構域及限制性內核酸酶Fokl之催化結構域構成。藉由改變存在於DNA結合結構域單體之高度可變殘基區中之胺基酸，可產生不同人工TALEN以靶向各種核苷酸序列。DNA結合結構域隨後將核酸酶引導至靶序列並產生雙鏈斷裂。基於TALEN之系統更詳細地闡述於美國系列第12/965,590號；美國專利第8,450,471號；美國專利第8,440,431號；美國專利第8,440,432號；美國專利第10,172,880號；及美國系列第13/738,381號中，該等美國專利之全文皆以引用方式併入本文中。基於ZFN之編輯系統更詳細地闡述於美國專利第6,453,242號、第6,534,261號、第6,599,692號、第6,503,717號、第6,689,558號、第7,030,215號、第6,794,136號、第7,067,317號、第7,262,054號、第7,070,934號、第7,361,635號、第7,253,273號；及美國專利公開案第2005/0064474號、第2007/0218528號、第2005/0267061號中，該等美國專利及公開案之全文出於所有目的全部以引用方式併入本文中。 其他工程改造遞送系統

將經工程改造之核酸(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)引入細胞或其他靶接受者實體(諸如本文所述之任何脂質結構)中之各種額外手段。

電穿孔可用於將多核苷酸遞送至接受者實體。電穿孔係藉助施加電場以瞬時透化靶細胞或實體之外膜或外殼，將貨物/酬載內化至該靶細胞或實體之內部區室中之方法。一般而言，該方法涉及將細胞或靶實體置於含有所關注貨物(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)之溶液中的兩個電極之間。接著藉由施加容許貨物進入實體內部(諸如細胞之細胞質)之瞬時設定電壓來破壞細胞之脂質膜，亦即，使其透化。在細胞之實例中，至少一些(若非大部分)細胞保持存活。可在活體外、活體內或離體對細胞及其他實體進行電穿孔。電穿孔條件(例如，細胞數目、貨物濃度、回收條件、電壓、時間、電容、脈衝類型、脈衝長度、體積、比色管長度、電穿孔溶液組成等)取決於若干因素而變化，包括但不限於細胞或其他接受者實體之類型、欲遞送之貨物、期望之內化效率及期望之活力。該等準則之最佳化在熟習此項技術者之範圍內。多種裝置及方案可用於電穿孔。實例包括但不限於Neon ^®轉染系統、MaxCyte ^®Flow Electroporation™、Lonza ^®Nucleofector™系統及Bio-Rad ^®電穿孔系統。

用於將經工程改造之核酸(例如，本文所述之任何經工程改造之核酸)引入細胞或其他靶接受者實體之其他手段包括但不限於音波處理、基因槍、流體動力學注射及藉由物理手段之細胞膜變形。

用於活體內遞送經工程改造之mRNA (諸如裸質體或mRNA)之組成物及方法詳細闡述於Kowalski等人(Mol Ther. 2019年4月10日；27(4): 710-728)及Kaczmarek等人(Genome Med. 2017; 9: 60.)中，該等文獻各自出於所有目的以引用方式併入本文中。 遞送媒劑

本文亦提供用於遞送貨物/酬載之組成物(「遞送媒劑」)。

貨物可包含如上文所述之核酸(例如，本文所述任何經工程改造之核酸，諸如編碼嵌合蛋白之本文所述任何經工程改造之核酸，該等嵌合蛋白包括本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白)。貨物可包含蛋白、碳水化合物、脂質、小分子及/或其組合。貨物可為本文所提供之任何嵌合蛋白(例如，本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之任何膜可切割嵌合蛋白)。貨物可為本文所述嵌合蛋白之組合，例如，本文所述嵌合蛋白中之兩種或更多種。貨物可為本文所述嵌合蛋白及另一所關注貨物(諸如另一蛋白、碳水化合物、脂質、小分子及/或其組合)之組合。

遞送媒劑可包含適於遞送貨物之任何組成物。遞送媒劑可包含適於遞送蛋白(例如，本文所述之任何嵌合蛋白)之任何組成物。遞送媒劑可為本文所述之任何脂質結構遞送系統。舉例而言，遞送媒劑可為基於脂質之結構，包括但不限於基於脂質之奈米粒子、脂質體、膠束、胞外體、囊泡、細胞外囊泡、細胞或組織。遞送媒劑可為本文所述之任何奈米粒子，諸如包含脂質(如先前所述)、無機奈米材料及其他聚合物材料之奈米粒子。

遞送媒劑可以能夠將貨物遞送至細胞，諸如將本文所述之任何嵌合蛋白遞送至細胞。遞送媒劑可以能夠將貨物遞送至細胞，諸如將本文所述之任何嵌合蛋白遞送至細胞。遞送媒劑可經構形以靶向特定細胞，諸如用重定向抗體構形以靶向特定細胞。遞送媒劑可以能夠將貨物遞送至活體內細胞。

遞送媒劑可以能夠將貨物遞送至組織或組織環境(例如，腫瘤微環境)，諸如將本文所述之任何嵌合蛋白活體內遞送至組織或組織環境。遞送貨物可包括分泌貨物，諸如分泌本文所述之任何嵌合蛋白。因此，遞送媒劑可以能夠分泌貨物，諸如分泌本文所述之任何嵌合蛋白。遞送媒劑可以能夠將貨物分泌至組織或組織環境(例如，腫瘤微環境)，諸如將本文所述之任何嵌合蛋白分泌至組織或組織環境中。遞送媒劑可經構形以靶向特定組織或組織環境(例如，腫瘤微環境)，諸如用重定向抗體構形以靶向特定組織或組織環境。 治療方法

本文進一步提供如下方法，其包括向個體(例如，人類個體)遞送或投與如本文所提供之經工程改造之細胞以在活體內產生至少一種由經工程改造之細胞產生的所關注蛋白(例如，本文所提供之任何嵌合蛋白，諸如本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白，或在蛋白酶切割嵌合蛋白之後為本文所提供之經分泌效應分子)。本文進一步提供如下方法，其包括向個體(例如，人類個體)遞送或投與如本文所提供之經工程改造之細胞以在活體內產生至少兩種由經工程改造之細胞產生的所關注蛋白，例如，至少兩種本文所提供之嵌合蛋白，諸如本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白。

本文進一步提供如下方法，其包括向個體(例如，人類個體)遞送或投與本文所述之任何遞送媒劑，諸如包含如下蛋白之本文所述任何遞送媒劑：本文所述之任何所關注蛋白，例如，本文所提供之任何嵌合蛋白，諸如本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白。本文進一步提供如下方法，其包括向個體(例如，人類個體)遞送或投與本文所述之任何遞送媒劑，諸如包含如下蛋白之本文所述任何遞送媒劑：兩種或更多種所關注蛋白，例如，至少兩種本文所提供之嵌合蛋白，諸如本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白。

在一些實施例中，經工程改造之細胞或遞送媒劑係經由靜脈內、腹膜內、氣管內、皮下、腫瘤內、經口、肛門、鼻內(例如，填充在遞送粒子中)或動脈(例如，頸內動脈)途徑投與。因此，經工程改造之細胞或遞送媒劑可經全身或局部投與(例如，至TME或經由腫瘤內投與)。經工程改造之細胞可自個體(諸如已知或懷疑患有癌症之個體)分離。就投與治療之個體而言，經工程改造之細胞可為同種異體的。同種異體修飾細胞可與投與治療之個體進行HLA匹配。遞送媒劑可為本文所述之任何脂質結構遞送系統。遞送媒劑可為本文所述之任何奈米粒子。

取決於欲治療之疾患，經工程改造之細胞或遞送媒劑可單獨或與其他治療組合，同時或依序投與。舉例而言，經工程改造之細胞或遞送媒劑可與本文所述之一或多種IMiD組合投與。FDA批準之IMiD可以其經批準之方式投與。在另一實例中，經工程改造之細胞或遞送媒劑可與檢查點抑制劑療法組合投與。例示性檢查點抑制劑包括但不限於抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗A2AR抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體、抗TNFa抗體、抗TREMl抗體及抗TREM2抗體。說明性免疫檢查點抑制劑包括派姆單抗(抗PD-1；MK-3475/Keytruda® - Merck)、納武單抗(抗PD-1；Opdivo® - BMS)、匹利珠單抗(抗PD-1抗體；CT-011 - Teva/CureTech)、AMP224 (抗PD-1；NCI)、阿維單抗(抗PD-L1；Bavencio® - Pfizer)、德瓦魯單抗(抗PD-L1；MEDI4736/Imfinzi® - Medimmune/AstraZeneca)、阿替珠單抗(抗PD-L1；Tecentriq® - Roche/Genentech)、BMS-936559 (抗PD-L1 - BMS)、替西木單抗(抗CTLA-4；Medimmune/AstraZeneca)、伊匹單抗(抗CTLA-4；Yervoy ® - BMS)、利瑞魯單抗(抗KIR；BMS)、莫納珠單抗(抗NKG2A；Innate Pharma/AstraZeneca)。在其他實例中，經工程改造之細胞或遞送媒劑可與TGFβ抑制劑、VEGF抑制劑或HPGE2組合投與。在另一實例中，經工程改造之細胞或遞送媒劑可與抗CD40抗體組合投與。

一些方法包括選擇患有腫瘤(或癌症)之個體(或患者群體)及用調節腫瘤介導之免疫抑制機制之經工程改造之細胞或遞送媒劑治療該個體。

在一些情況下，本揭示案之經工程改造之細胞或遞送媒劑可用於治療癌症，諸如卵巢癌。本文闡述其他癌症。舉例而言，經工程改造之細胞可用於治療膀胱腫瘤、腦腫瘤、乳房腫瘤、子宮頸瘤、結腸直腸腫瘤、食道腫瘤、神經膠質瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、肺腫瘤、黑色素瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、前列腺腫瘤、皮膚腫瘤、甲狀腺腫瘤及/或子宮腫瘤。本揭示案之經工程改造之細胞或遞送媒劑可用於治療具有位於個體腹膜空間中之腫瘤之癌症。

本文所提供之方法亦包括遞送經工程改造之細胞或遞送媒劑之製劑。在一些實施例中，製劑係實質上純之製劑，其含有例如小於5% (例如，小於4%、3%、2%或1%)之除經工程改造之細胞外之細胞。製劑可包含1×10 ⁵個細胞/kg至1×10 ⁷個細胞/kg。經工程改造之細胞或遞送媒劑之製劑可包括具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物。舉例而言，經工程改造之細胞或遞送媒劑之製劑可包括本文所述之任何經工程改造之病毒，諸如經工程改造之AAV病毒，或任何經工程改造之病毒載體，諸如AAV載體。 活體內表現

本文所提供之方法亦包括活體內遞送能夠產生本文所述之經工程改造之細胞(例如，能夠將本文所述之任何經工程改造之核酸活體內遞送至細胞)之組成物。該等組成物包括任何病毒介導之遞送平臺、任何脂質結構遞送系統、任何奈米粒子遞送系統、任何基因體編輯系統或本文所述能夠在活體內對細胞進行工程改造之任何其他工程改造遞送系統。

本文所提供之方法亦包括活體內遞送能夠產生本文所述之任何所關注蛋白(例如，本文所提供之任何嵌合蛋白，諸如本文所述具有式 S - C - MT或 MT - C - S之膜可切割嵌合蛋白)之組成物。本文所提供之方法亦包括活體內遞送能夠產生兩種或更多種本文所述所關注蛋白之組成物。能夠活體內產生所關注蛋白之組成物包括但不限於本文所述之任何經工程改造之核酸。能夠活體內產生所關注蛋白之組成物可為裸mRNA或裸質體。 額外實施例 1.    一種經工程改造之核酸，其包含表現盒，該表現盒包含啟動子及編碼膜可切割嵌合蛋白之外源性多核苷酸序列，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含可分泌效應分子， C包含蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域， 其中該啟動子可操作地連接至該外源性多核苷酸序列，且其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽。 2.    如實施例1之經工程改造之核酸，其中該啟動子係組成型啟動子。 3.    如實施例2之經工程改造之核酸，其中該組成型啟動子係選自由以下組成之群：CAG、HLP、CMV、EFS、SFFV、SV40、MND、PGK、UbC、hEF1aV1、hCAGG、hEF1aV2、hACTb、heIF4A1、hGAPDH、hGRP78、hGRP94、hHSP70、hKINb及hUBIb。 4.    如實施例1至3中任一項之經工程改造之核酸，其中該啟動子係誘導型啟動子。 5.    如實施例4之經工程改造之核酸，其中該誘導型啟動子包含選自由以下組成之群之反應元件：NFkB反應元件、CREB反應元件、NFAT反應元件、SRF反應元件1、SRF反應元件2、AP1反應元件、TCF-LEF反應元件啟動子融合物、缺氧反應性元件、SMAD結合元件、STAT3結合位點、誘導物分子反應性元件及其銜接重複。 6.    如實施例1至5中任一項之經工程改造之核酸，其中該啟動子係合成啟動子。 7.    如實施例6之經工程改造之核酸，其中該合成啟動子包含最小啟動子及至少一種與該最小啟動子異源之調控元件。 8.    如實施例7之經工程改造之核酸，其中該至少一種調控元件包含活化條件控制多肽- (ACP-)結合結構域序列及啟動子序列。 9.    如實施例8之經工程改造之核酸，其中該ACP結合結構域包含一或多個鋅指結合位點。 10.  如實施例8或實施例9之經工程改造之核酸，其中該合成啟動子可由結合至該合成啟動子之該ACP結合結構域之活化條件控制多肽(ACP)調控。 11.  如實施例10之經工程改造之核酸，其中該ACP係轉錄調節劑。 12.  如實施例10或實施例11之經工程改造之核酸，其中該ACP係轉錄阻遏物。 13.  如實施例10或實施例11之經工程改造之核酸，其中該ACP係轉錄活化劑。 14.  如實施例10至13中任一項之經工程改造之核酸，其中該ACP進一步包含阻遏性蛋白酶及該阻遏性蛋白酶之一或多個同源切割位點。 15.  如實施例10至14中任一項之經工程改造之核酸，其中該ACP進一步包含雌激素受體之激素結合結構域(ERT2結構域)。 16.  如實施例10至14中任一項之經工程改造之核酸，其中該ACP係轉錄因子。 17.  如實施例16之經工程改造之核酸，其中該轉錄因子係含鋅指之轉錄因子。 18.  如實施例10至17中任一項之經工程改造之核酸，其中該ACP包含結合DNA之鋅指蛋白結構域(ZF蛋白結構域)及轉錄效應物結構域。 19.  如實施例18之經工程改造之核酸，其中該ZF蛋白結構域在設計上係模組化的且由鋅指陣列(ZFA)構成。 20.  如實施例19之經工程改造之核酸，其中該ZF蛋白結構域包含1至10個ZFA。 21.  如實施例18至20中任一項之經工程改造之核酸，其中該效應物結構域係選自由以下組成之群：單純疱疹病毒蛋白16 (VP16)活化結構域；包含VP16之四個串聯拷貝之活化結構域，即VP64活化結構域；NFκB之p65活化結構域；艾司坦-巴爾病毒R反式活化劑(Rta)活化結構域；包含VP64、p65及Rta活化結構域(VPR活化結構域)之三重活化劑；人類E1A相關蛋白p300之組蛋白乙醯基轉移酶(HAT)核心結構域(p300 HAT核心活化結構域)；Krüppel相關框(KRAB)阻遏結構域；阻遏物元件沉默轉錄因子(REST)阻遏結構域；毛狀相關鹼性螺旋-環-螺旋阻遏蛋白之WRPW模體，該模體稱為WRPW阻遏結構域；DNA (胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3B (DNMT3B)阻遏結構域；及HP1α色影阻遏結構域。 22.  如實施例14至21中任一項之經工程改造之核酸，其中該阻遏性蛋白酶之該一或多個同源切割位點定位於該ZF蛋白結構與該效應物結構域之間。 23.  如實施例14至22中任一項之經工程改造之核酸，其中該阻遏性蛋白酶係C型肝炎病毒(HCV)非結構蛋白3 (NS3)。 24.  如實施例23之經工程改造之核酸，其中該同源切割位點包含NS3蛋白酶切割位點。 25.  如實施例24之經工程改造之核酸，其中該NS3蛋白酶切割位點包含NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A或NS5A/NS5B接合部切割位點。 26.  如實施例23至25中任一項之經工程改造之核酸，其中該NS3蛋白酶可被蛋白酶抑制劑阻遏。 27.  如實施例26之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶抑制劑係選自由以下組成之群：西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋、格卡瑞韋及伏西瑞韋。 28.  如實施例15至27中任一項之經工程改造之核酸，其中該ACP能夠在該ERT2結構域結合至他莫昔芬或其代謝物後進行核定位。 29.  如實施例28之經工程改造之核酸，其中該他莫昔芬代謝物係選自由以下組成之群：4-羥基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬、他莫昔芬-N-氧化物及內昔芬。 30.  如實施例10至29中任一項之經工程改造之核酸，其中該ACP進一步包含降解決定子結構域，且其中該降解決定子結構域可操作地連接至該ACP。 31.  如實施例30之經工程改造之核酸，其中該降解決定子結構域源自選自由以下組成之群之降解決定子：HCV NS4降解決定子、PEST (人類IκBα之殘基277-307之兩個拷貝)、GRR (人類p105之殘基352-408)、DRR (酵母Cdc34之殘基210-295)、SNS (SP2及NB之銜接重複(A型流感或B型流感之SP2-NB-SP2)、RPB (酵母RPB之殘基1688-1702之四個拷貝)、SPmix (SP1及SP2之銜接重複(A型流感病毒M2蛋白之SP2-SP1-SP2-SP1-SP2)、NS2 (A型流感病毒NS蛋白之殘基79-93之三個拷貝)、ODC (鳥胺酸去羧酶之殘基106-142)、Nek2A、小鼠ODC (殘基422-461)、小鼠ODC_DA (mODC之殘基422-461，包括D433A及D434A點突變)、APC/C降解決定子、COP1 E3連接酶結合降解決定子模體、CRL4-Cdt2結合PIP降解決定子、actinfilin結合降解決定子、KEAP1結合降解決定子、KLHL2及KLHL3結合降解決定子、MDM2結合模體、N-降解決定子、缺氧傳訊中之羥脯胺酸修飾、植物激素依賴性SCF-LRR結合降解決定子、SCF泛素連接酶結合磷酸化降解決定子、植物激素依賴性SCF-LRR-結合降解決定子、DSGxxS磷酸依賴性降解決定子、Siah結合模體、SPOP SBC對接模體及PCNA結合PIP框。 32.  如實施例30之經工程改造之核酸，其中該降解決定子結構域包含能夠因應免疫調節藥物(IMiD)而結合CRBN由此促進泛素路徑介導之ACP降解的羥腦苷脂(CRBN)多肽受質結構域。 33.  如實施例32之經工程改造之核酸，其中該CRBN多肽受質結構域係選自由以下組成之群：IKZF1、IKZF3、CKla、ZFP91、GSPT1、MEIS2、GSS E4F1、ZN276、ZN517、ZN582、ZN653、ZN654、ZN692、ZN787及ZN827或其能夠藥物誘導性結合CRBN之片段。 34.  如實施例32之經工程改造之核酸，其中該CRBN多肽受質結構域係天然CRBN多肽序列之嵌合融合產物。 35.  如實施例32之經工程改造之核酸，其中該CRBN多肽受質結構域係具有FNVLMVHKRSHTGERPLQCEICGFTCRQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNYACQRRDAL ( SEQ ID NO: 175)之胺基酸序列之IKZF3/ZFP91/IKZF3嵌合融合產物。 36.  如實施例32至35中任一項之經工程改造之核酸，其中該IMiD係經FDA批準之藥物。 37.  如實施例32至36中任一項之經工程改造之核酸，其中該IMiD係選自由以下組成之群：沙利竇邁、雷利竇邁及泊馬竇邁。 38.  如實施例30至37中任一項之經工程改造之核酸，其中該降解決定子結構域係該阻遏性蛋白酶之N末端、該阻遏性蛋白酶之C末端、該ZF蛋白結構域之N末端、該ZF蛋白結構域之C末端、該效應物結構域之N末端或該效應物結構域之C末端。 39.  如實施例1至38中任一項之經工程改造之核酸，其中該啟動子係組織特異性啟動子。 40.  如實施例1至39中任一項之經工程改造之核酸，其中該可分泌效應分子包含信號肽或信號錨序列。 41.  如實施例40之經工程改造之核酸，其中該信號肽包含該可分泌效應分子天然之天然信號肽。 42.  如實施例40之經工程改造之核酸，其中該信號肽包含非天然信號肽，或該信號錨序列包含該可分泌效應分子非天然之非天然信號錨序列。 43.  如實施例42之經工程改造之核酸，其中該非天然信號肽或該非天然信號錨序列係選自由以下組成之群：IL-12、IL-2、經最佳化之IL-2、胰蛋白酶原-2、高斯螢光素酶、CD5、人類IgKVII、鼠類IgKVII、VSV-G、泌乳素、血清白蛋白前蛋白、天青殺素前蛋白、骨結合素、CD33、IL-6、IL-8、CCL2、TIMP2、VEGFB、骨保護素、絲胺酸蛋白酶抑制劑E1、GROα、CXCL12、IL-21、CD8、NKG2D、TNFR2及GMCSF。 44.  如實施例1至43中任一項之經工程改造之核酸，其中該可分泌效應分子係選自治療類別，其中該治療類別係選自由以下組成之群：細胞介素、趨化介素、歸巢分子、生長因子、共活化分子、腫瘤微環境調節劑、配位體、抗體、肽及酶。 45.  如實施例44之經工程改造之核酸，其中該細胞介素係選自由以下組成之群：IL-1-β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-12p70融合蛋白、IL-15、IL-17A、IL-18、IL-21、IL-22、I型干擾素、干擾素-γ及TNF-α。 46.  如實施例1至43中任一項之經工程改造之核酸，其中該可分泌效應分子包含IL-15、IL-12或IL-12p70融合蛋白。 47.  如實施例1至43中任一項之經工程改造之核酸，其中該可分泌效應分子包含IL-15。 48.  如實施例47之經工程改造之核酸，其中該可分泌效應分子包含SEQ ID NO: 199之胺基酸序列。 49.  如實施例1至43中任一項之經工程改造之核酸，其中該可分泌效應分子包含IL-15及IL-15Rα壽司結構域或IL15/IL-15Rα壽司結構域融合蛋白。 50.  如實施例49之經工程改造之核酸，其中該可分泌效應分子包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列。 51.  如實施例1至43中任一項之經工程改造之核酸，其中該可分泌效應分子包含IL-12或IL-12p70融合蛋白。 52.  如實施例51之經工程改造之核酸，其中該可分泌效應分子包含SEQ ID NO: 203之胺基酸序列。 53.  如實施例44之經工程改造之核酸，其中該趨化介素係選自由以下組成之群：CCL21a、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCL10-CXCL11融合蛋白、CCL19、CXCL9及XCL1。 54.  如實施例44之經工程改造之核酸，其中該歸巢分子係選自由以下組成之群：抗整聯蛋白α4,β7；抗MAdCAM；SDF1；及MMP-2。 55.  如實施例44之經工程改造之核酸，其中該生長因子係選自由以下組成之群：FLT3L及GM-CSF。 56.  如實施例44之經工程改造之核酸，其中該共活化分子係選自由以下組成之群：4-1BBL及CD40L。 57.  如實施例44之經工程改造之核酸，其中該腫瘤微環境調節劑係選自由以下組成之群：腺苷去胺酶、TGFβ抑制劑、免疫檢查點抑制劑、VEGF抑制劑及HPGE2。 58.  如實施例57之經工程改造之核酸，其中該TGFβ抑制劑係選自由以下組成之群：抗TGFβ肽、抗TGFβ抗體、TGFb-TRAP及其組合。 59.  如實施例57之經工程改造之核酸，其中該免疫檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗A2AR抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體、抗TNFa抗體、抗TREMl抗體及抗TREM2抗體。 60.  如實施例57之經工程改造之核酸，其中該VEGF抑制劑包含抗VEGF抗體、抗VEGF肽或其組合。 61.  如實施例1至60中任一項之經工程改造之核酸，其中該可分泌效應分子係人類來源之效應分子。 62.  如實施例1至61中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點可由選自由以下組成之群之蛋白酶切割：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶、MMP9蛋白酶及NS3蛋白酶。 63.  如實施例1至62中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點可由ADAM17蛋白酶切割。 64.  如實施例1至63中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含具有PRAE (SEQ ID NO:176)之胺基酸序列之第一區。 65.  如實施例64之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含具有KGG (SEQ ID NO:177)之胺基酸序列之第二區。 66.  如實施例65之經工程改造之核酸，其中該第一區定位於該第二區之N末端。 67.  如實施例1至66中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEX ₁X ₂KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列， 其中X ₁係A、Y、P、S或F，且 其中X ₂係V、L、S、I、Y、T或A。 68.  如實施例1至66中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEX ₁X ₂KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列， 其中X ₁係A、Y、P、S或F，且 其中X ₂係V、L、S、I、Y或T。 69.  如實施例1至68中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAVKGG (SEQ ID NO:179)之胺基酸序列。 70.  如實施例1至68中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEALKGG (SEQ ID NO: 180)之胺基酸序列。 71.  如實施例1至68中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEYSKGG (SEQ ID NO: 181)之胺基酸序列。 72.  如實施例1至68中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEPIKGG (SEQ ID NO: 182)之胺基酸序列。 73.  如實施例1至68中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAYKGG (SEQ ID NO: 183)之胺基酸序列。 74.  如實施例1至68中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含PRAESSKGG (SEQ ID NO: 184)之胺基酸序列。 75.  如實施例1至68中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEFTKGG (SEQ ID NO: 185)之胺基酸序列。 76.  如實施例1至68中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAAKGG (SEQ ID NO: 186)之胺基酸序列。 77.  如實施例1至66中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含DEPHYSQRR (SEQ ID NO: 187)之胺基酸序列。 78.  如實施例1至66中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含PPLGPIFNPG (SEQ ID NO: 188)之胺基酸序列。 79.  如實施例1至66中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含PLAQAYRSS (SEQ ID NO: 189)之胺基酸序列。 80.  如實施例1至66中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含TPIDSSFNPD (SEQ ID NO: 190)之胺基酸序列。 81.  如實施例1至66中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)之胺基酸序列。 82.  如實施例1至66中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含ITQGLAVSTISSFF (SEQ ID NO: 198)之胺基酸序列。 83.  如實施例1至82中任一項之經工程改造之核酸，其中該細胞膜系鏈結構域包含跨膜-細胞內結構域或跨膜結構域。 84.  如實施例83之經工程改造之核酸，其中該跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域源自PDGFR-β、CD8、CD28、CD3ζ鏈、CD4、4-1BB、OX40、ICOS、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、LNGFR、NKG2D、EpoR、TNFR2、B7-1或BTLA。 85.  如實施例1至84中任一項之經工程改造之核酸，其中該細胞膜系鏈結構域包含轉譯後修飾標籤、或能夠進行轉譯後修飾以修飾該嵌合蛋白以包括轉譯後修飾標籤之模體，其中該轉譯後修飾標籤能夠與細胞膜締合。 86.  如實施例85之經工程改造之核酸，其中該轉譯後修飾標籤包含脂質錨結構域，視情況其中該脂質錨結構域係選自由以下組成之群：GPI脂質錨、肉豆蔻醯化標籤及棕櫚醯化標籤。 87.  如實施例1至84中任一項之經工程改造之核酸，其中該細胞膜系鏈結構域包含細胞表面受體或其細胞膜結合部分。 88.  如實施例1至87中任一項之經工程改造之核酸，其中當在細胞中表現時，該可分泌效應分子系鏈至該細胞之細胞膜。 89.  如實施例88之經工程改造之核酸，其中當在表現能夠切割該蛋白酶切割位點之蛋白酶的細胞中表現時，該可分泌效應分子自該細胞膜釋放。 90.  如實施例89之經工程改造之核酸，其中在該細胞膜上表現之該蛋白酶對於該細胞而言係內源性的。 91.  如實施例90之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶係選自由以下組成之群：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶及MMP9蛋白酶。 92.  如實施例91之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶係ADAM17蛋白酶。 93.  如實施例89之經工程改造之核酸，其中在該細胞膜上表現之該蛋白酶對於該細胞而言係異源性的。 94.  如實施例93之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶係C型肝炎病毒(HCV)非結構蛋白3 (NS3)。 95.  如實施例94之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶切割位點包含NS3蛋白酶切割位點。 96.  如實施例95之經工程改造之核酸，其中該NS3蛋白酶切割位點包含NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A或NS5A/NS5B接合部切割位點。 97.  如實施例89至96中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶可被蛋白酶抑制劑阻遏。 98.  如實施例97之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶抑制劑係選自由以下組成之群：西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋、格卡瑞韋及伏西瑞韋。 99.  如實施例89至98中任一項之經工程改造之核酸，其中該蛋白酶之表現及/或定位能夠調控。 100.      如實施例99之經工程改造之核酸，其中該表現及/或定位受該細胞之細胞狀態調控。 101.      如實施例1至100中任一項之經工程改造之核酸，其中該經工程改造之核酸係選自由以下組成之群之單鏈或雙鏈核酸：DNA、cDNA、RNA、mRNA及裸質體。 102.      一種表現載體，其包含如實施例1至100中任一項之經工程改造之核酸。 103.      如實施例102之表現載體，其中該表現載體係病毒載體。 104.      如實施例103之表現載體，其中該病毒載體係逆轉錄病毒載體。 105.      一種膜可切割嵌合蛋白，其自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含可分泌效應分子， C包含蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域， 其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽。 106.      如實施例105之嵌合蛋白，其中該可分泌效應分子包含信號肽或信號錨序列。 107.      如實施例106之嵌合蛋白，其中該信號肽包含該可分泌效應分子天然之天然信號肽。 108.      如實施例106之嵌合蛋白，其中該信號肽包含非天然信號肽，或該信號錨序列包含該可分泌效應分子非天然之非天然信號錨序列。 109.      如實施例108之嵌合蛋白，其中該非天然信號肽或該非天然信號錨序列係選自由以下組成之群：IL-12、IL-2、經最佳化之IL-2、胰蛋白酶原-2、高斯螢光素酶、CD5、人類IgKVII、鼠類IgKVII、VSV-G、泌乳素、血清白蛋白前蛋白、天青殺素前蛋白、骨結合素、CD33、IL-6、IL-8、CCL2、TIMP2、VEGFB、骨保護素、絲胺酸蛋白酶抑制劑E1、GROα、CXCL12、IL-21、CD8、NKG2D、TNFR2及GMCSF。 110.      如實施例105至109中任一項之嵌合蛋白，其中該可分泌效應分子係選自治療類別，其中該治療類別係選自由以下組成之群：細胞介素、趨化介素、歸巢分子、生長因子、共活化分子、腫瘤微環境調節劑、配位體、抗體、肽及酶。 111.      如實施例110之嵌合蛋白，其中該細胞介素係選自由以下組成之群：IL-1-β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-12p70融合蛋白、IL-15、IL-17A、IL-18、IL-21、IL-22、I型干擾素、干擾素-γ及TNF-α。 112.      如實施例105至111中任一項之嵌合蛋白，其中該可分泌效應分子包含IL-15、IL-12或IL-12p70融合蛋白。 113.      如實施例112之嵌合蛋白，其中該可分泌效應分子包含IL-15。 114.      如實施例113之嵌合蛋白，其中該可分泌效應分子包含SEQ ID NO: 199之胺基酸序列。 115.      如實施例113之嵌合蛋白，其中該可分泌效應分子包含IL-15及IL-15Rα壽司結構域或IL15/IL-15Rα壽司結構域融合蛋白。 116.      如實施例115中任一項之嵌合蛋白，其中該可分泌效應分子包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列。 117.      如實施例112之嵌合蛋白，其中該可分泌效應分子包含IL-12或IL-12p70融合蛋白。 118.      如實施例117之嵌合蛋白，其中該可分泌效應分子包含SEQ ID NO: 203之胺基酸序列。 119.      如實施例110之嵌合蛋白，其中該趨化介素係選自由以下組成之群：CCL21a、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCL10-CXCL11融合蛋白、CCL19、CXCL9及XCL1。 120.      如實施例110之嵌合蛋白，其中該歸巢分子係選自由以下組成之群：抗整聯蛋白α4,β7；抗MAdCAM；SDFl；及MMP-2。 121.      如實施例110之嵌合蛋白，其中該生長因子係選自由以下組成之群：FLT3L及GM-CSF。 122.      如實施例110之嵌合蛋白，其中該共活化分子係選自由以下組成之群：4-1BBL及CD40L。 123.      如實施例110之嵌合蛋白，其中該腫瘤微環境調節劑係選自由以下組成之群：腺苷去胺酶、TGFβ抑制劑、免疫檢查點抑制劑、VEGF抑制劑及HPGE2。 124.      如實施例123之嵌合蛋白，其中該TGF-β抑制劑係選自由以下組成之群：抗TGFβ肽、抗TGFβ抗體、TGFb-TRAP及其組合。 125.      如實施例123之嵌合蛋白，其中該免疫檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗A2AR抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體、抗TNFa抗體、抗TREMl抗體及抗TREM2抗體。 126.      如實施例123之嵌合蛋白，其中該VEGF抑制劑包含抗VEGF抗體、抗VEGF肽或其組合。 127.      如實施例105至126中任一項之嵌合蛋白，其中該可分泌效應分子係人類來源之效應分子。 128.      如實施例105至127中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點可由選自由以下組成之群之蛋白酶切割：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶、MMP9蛋白酶及NS3蛋白酶。 129.      如實施例105至128中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點可由ADAM17蛋白酶切割。 130.      如實施例105至129中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含具有PRAE (SEQ ID NO:176)之胺基酸序列之第一區。 131.      如實施例130之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含具有KGG (SEQ ID NO:177)之胺基酸序列之第二區。 132.      如實施例131之嵌合蛋白，其中該第一區定位於該第二區之N末端。 133.      如實施例105至132中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEX ₁X ₂KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列， 其中X ₁係A、Y、P、S或F，且 其中X ₂係V、L、S、I、Y、T或A。 134.      如實施例105至132中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEX ₁X ₂KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列， 其中X ₁係A、Y、P、S或F，且 其中X ₂係V、L、S、I、Y或T。 135.      如實施例105至134中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAVKGG (SEQ ID NO:179)之胺基酸序列。 136.      如實施例105至134中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEALKGG (SEQ ID NO: 180)之胺基酸序列。 137.      如實施例105至134中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEYSKGG (SEQ ID NO: 181)之胺基酸序列。 138.      如實施例105至134中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEPIKGG (SEQ ID NO: 182)之胺基酸序列。 139.      如實施例105至134中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAYKGG (SEQ ID NO: 183)之胺基酸序列。 140.      如實施例105至134中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含PRAESSKGG (SEQ ID NO: 184)之胺基酸序列。 141.      如實施例105至134中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEFTKGG (SEQ ID NO: 185)之胺基酸序列。 142.      如實施例105至134中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAAKGG (SEQ ID NO: 186)之胺基酸序列。 143.      如實施例105至132中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含DEPHYSQRR (SEQ ID NO: 187)之胺基酸序列。 144.      如實施例105至132中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含PPLGPIFNPG (SEQ ID NO: 188)之胺基酸序列。 145.      如實施例105至132中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含PLAQAYRSS (SEQ ID NO: 189)之胺基酸序列。 146.      如實施例105至132中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含TPIDSSFNPD (SEQ ID NO: 190)之胺基酸序列。 147.      如實施例105至132中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)之胺基酸序列。 148.      如實施例105至132中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含ITQGLAVSTISSFF (SEQ ID NO: 198)之胺基酸序列。 149.      如實施例105至148中任一項之嵌合蛋白，其中該細胞膜系鏈結構域包含跨膜-細胞內結構域或跨膜結構域。 150.      如實施例149之嵌合蛋白，其中該跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域源自PDGFR-β、CD8、CD28、CD3ζ鏈、CD4、4-1BB、OX40、ICOS、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、LNGFR、NKG2D、EpoR、TNFR2、B7-1或BTLA。 151.      如實施例105至150中任一項之嵌合蛋白，其中該細胞膜系鏈結構域包含轉譯後修飾標籤、或能夠進行轉譯後修飾以修飾該嵌合蛋白以包括轉譯後修飾標籤之模體，其中該轉譯後修飾標籤能夠與細胞膜締合。 152.      如實施例151之嵌合蛋白，其中該轉譯後修飾標籤包含脂質錨結構域，視情況其中該脂質錨結構域係選自由以下組成之群：GPI脂質錨、肉豆蔻醯化標籤及棕櫚醯化標籤。 153.      如實施例105至152中任一項之嵌合蛋白，其中該細胞膜系鏈結構域包含細胞表面受體或其細胞膜結合部分。 154.      如實施例105至153中任一項之嵌合蛋白，其中當在細胞中表現時，該可分泌效應分子系鏈至該細胞之細胞膜。 155.      如實施例154之嵌合蛋白，其中當在表現能夠切割該蛋白酶切割位點之蛋白酶的細胞中表現時，該可分泌效應分子自該細胞膜釋放。 156.      如實施例155之嵌合蛋白，其中在該細胞膜上表現之該蛋白酶對於該細胞而言係內源性的。 157.      如實施例156之嵌合蛋白，其中該蛋白酶係選自由以下組成之群：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶及MMP9蛋白酶。 158.      如實施例156之嵌合蛋白，其中該蛋白酶係ADAM17蛋白酶。 159.      如實施例155之嵌合蛋白，其中在該細胞膜上表現之該蛋白酶對於該細胞而言係異源性的。 160.      如實施例159之嵌合蛋白，其中該蛋白酶係C型肝炎病毒(HCV)非結構蛋白3 (NS3)。 161.      如實施例160之嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含NS3蛋白酶切割位點。 162.      如實施例161之嵌合蛋白，其中該NS3蛋白酶切割位點包含NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A或NS5A/NS5B接合部切割位點。 163.      如實施例155至162中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶可被蛋白酶抑制劑阻遏。 164.      如實施例163之嵌合蛋白，其中該蛋白酶抑制劑係選自由以下組成之群：西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋、格卡瑞韋及伏西瑞韋。 165.      如實施例155至164中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶進一步包含降解決定子。 166.      如實施例155至165中任一項之嵌合蛋白，其中該蛋白酶之表現及/或定位能夠調控。 167.      如實施例166之嵌合蛋白，其中該表現及/或定位受該細胞之細胞狀態調控。 168.      一種組成物，其包含如實施例1至101中任一項之經工程改造之核酸或如實施例102至104中任一項之表現載體或如實施例105至167中任一項之膜可切割嵌合蛋白及醫藥學上可接受之載劑。 169.      一種經分離細胞，其包含如實施例1至101中任一項之經工程改造之核酸或如實施例102至104中任一項之表現載體或如實施例105至167中任一項之膜可切割嵌合蛋白。 170.      一種經分離細胞，其包含經工程改造之核酸，其中該經工程改造之核酸包含表現盒，該表現盒包含啟動子及編碼膜可切割嵌合蛋白之外源性多核苷酸序列，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含可分泌效應分子， C包含蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域， 其中該啟動子可操作地連接至該外源性多核苷酸序列，且其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽。 171.      如實施例169或實施例170之經分離細胞，其中該經工程改造之核酸被重組表現。 172.      如實施例169至171中任一項之經分離細胞，其中該經工程改造之核酸係自來自該細胞之基因體之載體或所選基因座表現。 173.      一種經分離細胞，其包含膜可切割嵌合蛋白，其中該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含可分泌效應分子， C包含蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域， 且其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽。 174.      如實施例169至173中任一項之經分離細胞，其中該細胞係選自由以下組成之群：T細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、γ-δT細胞、細胞毒性T淋巴球(CTL)、調控性T細胞、病毒特異性T細胞、自然殺手T (NKT)細胞、自然殺手(NK)細胞、B細胞、腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)、先天性淋巴樣細胞、肥大細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、嗜中性球、骨髓細胞、巨噬細胞、單核球、樹突細胞、紅血球、血小板細胞、人類胚胎幹細胞(ESC)、ESC源細胞、多潛能幹細胞、間質基質細胞(MSC)、誘導性多潛能幹細胞(iPSC)及iPSC源細胞。 175.      如實施例169至173中任一項之經分離細胞，其中該細胞係自然殺手(NK)細胞。 176.      如實施例169至175中任一項之經分離細胞，其中該細胞係自體的。 177.      如實施例169至175中任一項之經分離細胞，其中該細胞係同種異體的。 178.      如實施例169至173中任一項之經分離細胞，其中該細胞係選自由以下組成之群之腫瘤細胞：膀胱腫瘤細胞、腦腫瘤細胞、乳房腫瘤細胞、子宮頸腫瘤細胞、結腸直腸腫瘤細胞、食道腫瘤細胞、神經膠質瘤細胞、腎腫瘤細胞、肝腫瘤細胞、肺腫瘤細胞、黑色素瘤細胞、卵巢腫瘤細胞、胰臟腫瘤細胞、前列腺腫瘤細胞、皮膚腫瘤細胞、甲狀腺腫瘤細胞及子宮腫瘤細胞。 179.      如實施例178之經分離細胞，其中該細胞係經由用溶瘤病毒轉導來工程改造。 180.      如實施例169至179中任一項之經分離細胞，其中該細胞進一步包含能夠切割該蛋白酶切割位點之蛋白酶。 181.      如實施例180之經分離細胞，其中該蛋白酶係內源性蛋白酶。 182.      如實施例181之經分離細胞，其中該內源性蛋白酶係選自由以下組成之群：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶及MMP9蛋白酶。 183.      如實施例181之經分離細胞，其中該內源性蛋白酶係ADAM17蛋白酶。 184.      如實施例180之經分離細胞，其中該蛋白酶係異源性蛋白酶。 185.      如實施例184之經分離細胞，其中該異源性蛋白酶係C型肝炎病毒(HCV)非結構蛋白3 (NS3)。 186.      如實施例180至185中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶在該細胞之該細胞膜上表現。 187.      如實施例186之經分離細胞，其中該蛋白酶能夠切割該蛋白酶切割位點。 188.      如實施例187之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點之切割自該細胞之該細胞膜釋放該可分泌效應分子。 189.      如實施例169至188中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含具有PRAE (SEQ ID NO:176)之胺基酸序列之第一區。 190.      如實施例189之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含具有KGG (SEQ ID NO:177)之胺基酸序列之第二區。 191.      如實施例190之經分離細胞，其中該第一區定位於該第二區之N末端。 192.      如實施例169至191中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEX ₁X ₂KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列， 其中X ₁係A、Y、P、S或F，且 其中X ₂係V、L、S、I、Y、T或A。 193.      如實施例169至191中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEX ₁X ₂KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列， 其中X ₁係A、Y、P、S或F，且 其中X ₂係V、L、S、I、Y或T。 194.      如實施例169至193中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAVKGG (SEQ ID NO:179)之胺基酸序列。 195.      如實施例169至193中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEALKGG (SEQ ID NO: 180)之胺基酸序列。 196.      如實施例169至193中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEYSKGG (SEQ ID NO: 181)之胺基酸序列。 197.      如實施例169至193中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEPIKGG (SEQ ID NO: 182)之胺基酸序列。 198.      如實施例169至193中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAYKGG (SEQ ID NO: 183)之胺基酸序列。 199.      如實施例169至193中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAESSKGG (SEQ ID NO: 184)之胺基酸序列。 200.      如實施例169至193中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEFTKGG (SEQ ID NO: 185)之胺基酸序列。 201.      如實施例169至193中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAAKGG (SEQ ID NO: 186)之胺基酸序列。 202.      如實施例169至191中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含DEPHYSQRR (SEQ ID NO: 187)之胺基酸序列。 203.      如實施例169至191中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PPLGPIFNPG (SEQ ID NO: 188)之胺基酸序列。 204.      如實施例169至191中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含PLAQAYRSS (SEQ ID NO: 189)之胺基酸序列。 205.      如實施例169至191中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含TPIDSSFNPD (SEQ ID NO: 190)之胺基酸序列。 206.      如實施例169至191中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)之胺基酸序列。 207.      如實施例169至191中任一項之經分離細胞，其中該蛋白酶切割位點包含ITQGLAVSTISSFF (SEQ ID NO: 198)之胺基酸序列。 208.      如實施例169至207中任一項之經分離細胞，其中該細胞進一步包含抗原識別受體。 209.      如實施例208之經分離細胞，其中該抗原識別受體包含抗原結合結構域。 210.      如實施例209之經分離細胞，其中該抗原結合結構域包含抗體、抗體之抗原結合片段、F(ab)片段、F(ab')片段、單鏈可變片段(scFv)或單結構域抗體(sdAb)。 211.      如實施例209之經分離細胞，其中該抗原結合結構域包含單鏈可變片段(scFv)。 212.      如實施例211之經分離細胞，其中該scFv包含重鏈可變結構域(VH)及輕鏈可變結構域(VL)。 213.      如實施例212之經分離細胞，其中該VH及該VL係由肽連接體隔開。 214.      如實施例213之經分離細胞，其中該scFv包含結構VH-L-VL或VL-L-VH，其中VH係該重鏈可變結構域，L係該肽連接體，且VL係該輕鏈可變結構域。 215.      如實施例208至214中任一項之經分離細胞，其中該抗原識別受體係嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)。 216.      如實施例208至214中任一項之經分離細胞，其中該抗原識別受體係CAR。 217.      如實施例216之經分離細胞，其中該CAR包含一或多個細胞內傳訊結構域，且該一或多個細胞內傳訊結構域係選自由以下組成之群：CD3ζ鏈細胞內傳訊結構域、CD97細胞內傳訊結構域、CD11a-CD18細胞內傳訊結構域、CD2細胞內傳訊結構域、ICOS細胞內傳訊結構域、CD27細胞內傳訊結構域、CD154細胞內傳訊結構域、CD8細胞內傳訊結構域、OX40細胞內傳訊結構域、4-1BB細胞內傳訊結構域、CD28細胞內傳訊結構域、ZAP40細胞內傳訊結構域、CD30細胞內傳訊結構域、GITR細胞內傳訊結構域、HVEM細胞內傳訊結構域、DAP10細胞內傳訊結構域、DAP12細胞內傳訊結構域及MyD88細胞內傳訊結構域。 218.      如實施例216或實施例217之經分離細胞，其中該CAR包含跨膜結構域，且該跨膜結構域係選自由以下組成之群：CD8跨膜結構域、CD28跨膜結構域、CD3ζ鏈跨膜結構域、CD4跨膜結構域、4-1BB跨膜結構域、OX40跨膜結構域、ICOS跨膜結構域、CTLA-4跨膜結構域、PD-1跨膜結構域、LAG-3跨膜結構域、2B4跨膜結構域及BTLA跨膜結構域。 219.      如實施例216至218中任一項之經分離細胞，其中該CAR包含介於該抗原結合結構域與該跨膜結構域之間之間隔區。 220.      一種組成物，其包含如實施例169至219中任一項之經分離細胞及醫藥學上可接受之載劑。 221.      一種治療有需要之個體之方法，該方法包括投與治療有效劑量之如實施例169至219中任一項之經分離細胞中之任一者或如實施例220之組成物。 222.      如實施例221之方法，其中該經分離細胞源自該個體。 223.      如實施例221或實施例222之方法，其中該經分離細胞就該個體而言係同種異體的。 224.      一種基於脂質之結構，其包含如實施例1至101中任一項之經工程改造之核酸或如實施例102至104中任一項之表現載體或如實施例105至167中任一項之膜可切割嵌合蛋白。 225.      如實施例224之基於脂質之結構，其中該基於脂質之結構包含細胞外囊泡、脂質奈米粒子、膠束或脂質體。 226.      一種組成物，其包含如實施例224或實施例225之基於脂質之結構及醫藥學上可接受之載劑。 227.      一種治療有需要之個體之方法，該方法包括投與治療有效劑量的如實施例224或實施例225之基於脂質之結構中之任一者或如實施例226之組成物。 228.      如實施例227之方法，其中該投與包括全身投與。 229.      如實施例227或實施例228之方法，其中該基於脂質之結構能夠工程改造該個體之細胞。 230.      如實施例227至229中任一項之方法，其中該方法進一步包括投與檢查點抑制劑。 231.      如實施例230之方法，其中該檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗A2AR抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體、抗TNFa抗體、抗TREM1抗體及抗TREM2抗體。 232.      如實施例227至231中任一項之方法，其中該方法進一步包括投與抗CD40抗體。 233.      一種奈米粒子，其包含如實施例1至101中任一項之經工程改造之核酸或如實施例105至167中任一項之膜可切割嵌合蛋白。 234.      如實施例233之奈米粒子，其中該奈米粒子包含無機材料。 235.      一種組成物，其包含如實施例233或實施例234之奈米粒子。 236.      一種治療有需要之個體之方法，該方法包括投與治療有效劑量之如實施例233或實施例234之奈米粒子中之任一者或如實施例235之組成物。 237.      如實施例236之方法，其中該投與包括全身投與。 238.      如實施例236或實施例237之方法，其中該奈米粒子能夠工程改造該個體之細胞。 239.      如實施例236至238中任一項之方法，其中該方法進一步包括投與檢查點抑制劑。 240.      一種病毒，其經工程改造以包含如實施例1至101中任一項之經工程改造之核酸或如實施例102至104中任一項之表現載體。 241.      如實施例240之經工程改造之病毒，其中該病毒係選自由以下組成之群：慢病毒、逆轉錄病毒、溶瘤病毒、腺病毒、腺相關病毒(AAV)及病毒樣粒子(VLP)。 242.      一種組成物，其包含如實施例240或實施例241之經工程改造之病毒及醫藥學上可接受之載劑。 243.   一種治療有需要之個體之方法，該方法包括投與治療有效劑量之如實施例240或實施例241之經工程改造之病毒或如實施例242之組成物。 244.      如實施例243之方法，其中該投與包括全身投與。 245.      如實施例或實施例244之方法，其中該經工程改造之病毒感染該個體之細胞且表現該表現盒。 246.      如實施例243至245中任一項之方法，其中該方法進一步包括投與檢查點抑制劑。 247.      一種誘導膜系鏈效應分子釋放之方法，其包括： a)    提供細胞，其中該細胞包含膜結合蛋白酶及膜可切割嵌合蛋白，該膜可切割嵌合蛋白自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含可分泌效應分子， C包含該膜結合蛋白酶之同源蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域， 其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽；及 b)   於適於表現該膜結合蛋白酶及該膜可切割嵌合蛋白之條件下培養該細胞， 其中在表現後，該膜可切割嵌合蛋白系鏈至該細胞之該細胞膜，且 其中，在表現後，該膜結合蛋白酶切割該膜可切割嵌合蛋白之同源膜結合蛋白酶切割位點，由此自該細胞膜釋放該可分泌效應分子。 248.      如實施例247之方法，其中該可分泌效應分子包含信號肽或信號錨序列。 249.      如實施例248之方法，其中該信號肽包含該可分泌效應分子天然之天然信號肽。 250.      如實施例248之方法，其中該信號肽包含非天然信號肽，或該信號錨序列包含該可分泌效應分子非天然之非天然信號錨序列。 251.      如實施例250之方法，其中該非天然信號肽或該非天然信號錨序列係選自由以下組成之群：IL-12、IL-2、經最佳化之IL-2、胰蛋白酶原-2、高斯螢光素酶、CD5、人類IgKVII、鼠類IgKVII、VSV-G、泌乳素、血清白蛋白前蛋白、天青殺素前蛋白、骨結合素、CD33、IL-6、IL-8、CCL2、TIMP2、VEGFB、骨保護素、絲胺酸蛋白酶抑制劑E1、GROα、CXCL12、IL-21、CD8、NKG2D、TNFR2及GMCSF。 252.      如實施例247至250中任一項之方法，其中該可分泌效應分子係選自治療類別，其中該治療類別係選自由以下組成之群：細胞介素、趨化介素、歸巢分子、生長因子、共活化分子、腫瘤微環境調節劑、配位體、抗體、多核苷酸、肽及酶。 253.      如實施例252之方法，其中該細胞介素係選自由以下組成之群：IL-1-β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-12p70融合蛋白、IL-15、IL-17A、IL-18、IL-21、IL-22、I型干擾素、干擾素-γ及TNF-α。 254.      如實施例247至253中任一項之方法，其中該可分泌效應分子包含IL-12、IL-12p70融合蛋白或IL-15。 255.      如實施例254之方法，其中該可分泌效應分子包含IL-15。 256.      如實施例255之方法，其中該可分泌效應分子包含SEQ ID NO: 199之胺基酸序列。 257.      如實施例255之方法，其中該可分泌效應分子包含IL-15及IL-15Rα壽司結構域或IL15/IL-15Rα壽司結構域融合蛋白。 258.      如實施例257之方法，其中該可分泌效應分子包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列。 259.      如實施例254之方法，其中該可分泌效應分子包含IL-12或IL-12p70融合蛋白。 260.      如實施例259之方法，其中該可分泌效應分子包含SEQ ID NO: 203之胺基酸序列。 261.      如實施例252之方法，其中該趨化介素係選自由以下組成之群：CCL21a、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCL10-CXCL11融合蛋白、CCL19、CXCL9及XCL1。 262.      如實施例252之方法，其中該歸巢分子係選自由以下組成之群：抗整聯蛋白α4,β7；抗MAdCAM；SDFl；及MMP-2。 263.      如實施例252之方法，其中該生長因子係選自由以下組成之群：FLT3L及GM-CSF。 264.      如實施例252之方法，其中該共活化分子係選自由以下組成之群：4-1BBL及CD40L。 265.      如實施例252之方法，其中該腫瘤微環境調節劑係選自由以下組成之群：腺苷去胺酶、TGFβ抑制劑、免疫檢查點抑制劑、VEGF抑制劑及HPGE2。 266.      如實施例265之方法，其中該TGFβ抑制劑係選自由以下組成之群：抗TGFβ肽、抗TGFβ抗體、TGFb-TRAP及其組合。 267.      如實施例265之方法，其中該免疫檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗A2AR抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體、抗TNFa抗體、抗TREMl抗體及抗TREM2抗體。 268.      如實施例265之方法，其中該VEGF抑制劑包含抗VEGF抗體、抗VEGF肽或其組合。 269.      如實施例243至268中任一項之方法，其中該可分泌效應分子係人類來源之效應分子。 270.      如實施例243至269中任一項之方法，其中該同源蛋白酶切割位點可由選自由以下組成之群之蛋白酶切割：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶、MMP9蛋白酶及NS3蛋白酶。 271.      如實施例243至270中任一項之方法，其中該同源蛋白酶切割位點可由ADAM17蛋白酶切割。 272.      如實施例243至271中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含具有PRAE (SEQ ID NO:176)之胺基酸序列之第一區。 273.      如實施例272之方法，其中該蛋白酶切割位點包含具有KGG (SEQ ID NO:177)之胺基酸序列之第二區。 274.      如實施例273之方法，其中該第一區定位於該第二區之N末端。 275.      如實施例243至274中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEX ₁X ₂KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列， 其中X ₁係A、Y、P、S或F，且 其中X ₂係V、L、S、I、Y、T或A。 276.      如實施例243至275中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAVKGG (SEQ ID NO:179)之胺基酸序列。 277.      如實施例243至275中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEALKGG (SEQ ID NO: 180)之胺基酸序列。 278.      如實施例243至275中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEYSKGG (SEQ ID NO: 181)之胺基酸序列。 279.      如實施例243至275中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEPIKGG (SEQ ID NO: 182)之胺基酸序列。 280.      如實施例243至275中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAYKGG (SEQ ID NO: 183)之胺基酸序列。 281.      如實施例243至275中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含PRAESSKGG (SEQ ID NO: 184)之胺基酸序列。 282.      如實施例243至275中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEFTKGG (SEQ ID NO: 185)之胺基酸序列。 283.      如實施例243至275中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEAAKGG (SEQ ID NO: 186)之胺基酸序列。 284.      如實施例243至274中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含DEPHYSQRR (SEQ ID NO: 187)之胺基酸序列。 285.      如實施例243至274中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含PPLGPIFNPG (SEQ ID NO: 188)之胺基酸序列。 286.      如實施例243至274中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含PLAQAYRSS (SEQ ID NO: 189)之胺基酸序列。 287.      如實施例243至274中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含TPIDSSFNPD (SEQ ID NO: 190)之胺基酸序列。 288.      如實施例243至274中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)之胺基酸序列。 289.      如實施例243至274中任一項之方法，其中該蛋白酶切割位點包含ITQGLAVSTISSFF (SEQ ID NO: 198)之胺基酸序列。 290.      如實施例243至289中任一項之方法，其中該細胞膜系鏈結構域包含跨膜-細胞內結構域或跨膜結構域。 291.      如實施例290之方法，其中該跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域源自PDGFR-β、CD8、CD28、CD3ζ鏈、CD4、4-1BB、OX40、ICOS、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、LNGFR、NKG2D、EpoR、TNFR2、B7-1或BTLA。 292.      如實施例243至291中任一項之方法，其中該細胞膜系鏈結構域包含轉譯後修飾標籤、或能夠進行轉譯後修飾以修飾該嵌合蛋白以包括轉譯後修飾標籤之模體，其中該轉譯後修飾標籤能夠與細胞膜締合。 293.      如實施例292之方法，其中該轉譯後修飾標籤包含脂質錨結構域，視情況其中該脂質錨結構域係選自由以下組成之群：GPI脂質錨、肉豆蔻醯化標籤及棕櫚醯化標籤。 294.      如實施例243至291中任一項之方法，其中該細胞膜系鏈結構域包含細胞表面受體或其細胞膜結合部分。 295.      如實施例243至294中任一項之方法，其中該蛋白酶對於該細胞而言係內源性的。 296.      如實施例295之方法，其中該蛋白酶係選自由以下組成之群：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶及MMP9蛋白酶。 297.      如實施例296之方法，其中該蛋白酶係ADAM17蛋白酶。 298.      如實施例243至294中任一項之方法，其中該蛋白酶對於該細胞而言係異源性的。 299.      如實施例298之方法，其中該蛋白酶係C型肝炎病毒(HCV)非結構蛋白3 (NS3)。 300.      如實施例299之方法，其中該蛋白酶切割位點包含NS3蛋白酶切割位點。 301.      如實施例300之方法，其中該NS3蛋白酶切割位點包含NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A或NS5A/NS5B接合部切割位點。 302.      如實施例243至301中任一項之方法，其中該蛋白酶可被蛋白酶抑制劑阻遏。 303.      如實施例302之方法，其中該蛋白酶抑制劑係選自由以下組成之群：西美瑞韋、達諾瑞韋、阿舒瑞韋、西魯瑞韋、波普瑞韋、索伐瑞韋、帕利瑞韋、替拉瑞韋、格拉瑞韋、格卡瑞韋及伏西瑞韋。 304.      如實施例243至303中任一項之方法，其中該蛋白酶進一步包含降解決定子。 305.      如實施例243至303中任一項之方法，其中該蛋白酶之表現及/或定位能夠調控。 306.      如實施例305之方法，其中該表現及/或定位受該細胞之細胞狀態調控。 實例

以下係用於實施本發明之特定實施例之實例。實例僅係出於說明目的而提供，且並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。舉例而言，下面闡述及實施之實驗證實對細胞進行工程改造以分泌酬載(例如，效應分子)及遞送彼等細胞以誘導針對腫瘤之免疫原性反應之一般效用。

已努力確保所用數值(例如，量、溫度等)之精確性，但當然應當容許一些實驗誤差及偏差。 實例1 -使用膜可切割系統之受調控細胞介素分泌

評估膜可切割系統調控細胞介素分泌之能力。 方法

IL-15 分泌細胞之工程改造：生成編碼膜可切割IL-15構築體之慢病毒載體。

使用以下產生慢病毒：Lenti-X 293T包裝細胞株(Clontech，目錄編號632180)；不含抗生素之LX293T完全生長培養基；高葡萄糖(hi-glucose)之DMEM；1 mM丙酮酸鈉；熱不活化之10% FBS；Opti-Mem I減少血清培養基(Gibco/Thermo Fisher；目錄編號31985)；FuGene HD (Promega，目錄編號E2311)；包封、包裝及轉移載體質體；VSV-G-假型化包膜載體(pMD2.G)；含有Gag、Pol、Rev及Tat之包裝載體(psMAX2)，其可與第2代及第3代轉移載體一起使用。在轉染前日傍晚將來自90%鋪滿之10 cm培養皿之293T(FT)細胞提起並以1:3稀釋度分配，且將細胞於37℃、5% CO ₂下如正常孵育隔夜(細胞在次日轉染時應60-85%鋪滿)。

根據以下方案為每一10 cm培養皿準備轉染反應： 1.    在單獨的1.7 mL管中為每一10 cm培養皿準備轉染反應。 2.    於室溫下添加900 μL Opti-Mem I。 3.    每一反應添加9 μg載體骨架(含有所關注基因)。 4.    每一反應添加8 μg包裝載體。 5.    每一反應添加1 μg包膜載體(pMD2.G)。 6.    藉由快速渦旋3秒加以徹底混合。 7.    每一反應添加55 μL Fugene HD。 8.    藉由快速上下移液20-30次加以混合。 9.    於室溫下靜置10 min (使DNA複合物形成)。 10.  在培養皿周圍以逐滴方式緩慢添加混合物，接著藉由輕輕地前後上下搖動5-10秒加以混合(不渦漩)。 11.  將培養皿置於病毒孵育箱中。

在第2天及第3天使用血清移液管收穫病毒上清液。使用Millipore steriflip 0.45 μm過濾器去除細胞碎片。根據以下方案使用Lenti-X濃縮劑(目錄編號631231及631232)：1)將1體積Lenti-X濃縮劑與3體積之澄清上清液合併。藉由輕輕顛倒加以混合；2)將混合物於冰上或4℃下孵育30分鐘至隔夜；(3)將樣品於4℃下以1,500 ×g離心45分鐘；(4)小心取出上清液並丟棄，注意不要擾動沈澱；(5)使用無菌PBS + 0.1% BSA將沈澱輕輕地再懸浮於原始體積之1/10至1/100中。

根據以下方案，使用病毒上清液轉導原代T細胞： 1.    使用Gibco (Thermo Fisher) Dynabeads人類T活化劑抗CD3/抗CD28珠粒活化T細胞。 a)    對T細胞計數——24孔板中每孔1e6個細胞 b)   用OpTmizer培養基洗滌dynabeads c)    使用前即刻徹底渦旋Dynabeads d)   將期望體積之Dynabeads轉移至管中 e)    添加10×體積之PBS，且混合(渦旋5秒，或在輥上保持至少5 min) f)    將管置於磁鐵上1 min且藉由抽吸丟棄上清液 g)   重複洗滌珠粒-對於第二次洗滌，使用不含IL-2之OpTmizer培養基 h)   自磁鐵上取下管，且將經洗滌之Dynabeads再懸浮於所需體積之含100 U/mL IL-2之OpTmizer培養基中，以達到6e6個珠粒/mL i)    將T細胞懸浮液添加至珠粒中，使得1 mL含有每mL 1e6個T細胞及3e6個Dynabeads j)    將1 mL混合物平鋪至24孔板之每一孔中 k)   將24孔板置於37℃孵育箱中 l)    在20 hr後，T細胞準備好進行轉導 2)   T細胞轉導： a)    小心地自頂部移液取出500 μl培養基，確保不擾動沈降之T細胞及珠粒 b)   將慢病毒混合物逐滴添加至每一對應孔中之細胞上 c)    藉由輕輕上下移液來混合病毒及細胞 d)   將板置於37℃孵育箱中 e)    次日添加回500 μl培養基 f)    在轉導第3天後自每一孔中取出CD3 dynabeads i)    藉由上下移液劇烈混合細胞-dynabeads混合物 ii)   將細胞-dynabeads混合物轉移至eppendorf管中(1.5 mL)中 iii)  將eppendorf管置於磁鐵架上 iv)  將eppendorf管保持在磁鐵架中，且將含有細胞之培養基自eppendorf管中移至另一eppendorf管中

根據以下方案，使用病毒上清液轉導原代NK細胞： 1.    用逆連蛋白(Retronectin)包被未經TC處理之12孔板(第1天)。對於包被一個板之13 mL總體積(每孔之最終逆連蛋白濃度為32 μg/mL體積，對應於8 μg/cm ²板面積)： a.    將逆連蛋白解凍 b.    自原始儲備瓶中取出0.416 mL (1 μg/μl濃度)。 c.    添加至15 mL falcon管中，且用DPBS (1×)將體積補至13 mL d.    輕輕混合。不劇烈混合溶液。不渦旋 e.    將1 mL逆連蛋白溶液轉移至每一孔中 f.    於4℃下孵育隔夜。(轉導前1天) 2.    用1% BSA溶液封閉板(第2天) a.    自每一孔收集逆連蛋白溶液且將其儲存於-20℃下 b.    於RT下用PBS中之1%無菌BSA溶液(1 mL/孔)封閉5-30 min c.    抽吸出BSA溶液且用DPBS洗滌一次 3.    NK轉導(第2天) a.    在12孔板上添加1 mL (0.5e6個/mL) NK細胞且向每一細胞添加期望量之病毒效價 b.    於20℃將板以1200 g旋轉沉降90 min c.    將1 mL含細胞介素之MACS NK培養基添加至孔中 d.    接著將板轉移至37℃孵育箱中

表面結合 IL-15 之量測：將經工程改造之細胞在轉導後7天，首先在室溫下用多株兔抗人類IL-15一級抗體(LS-C487337)染色1.5小時，接著用抗兔二級抗體(用Alexa Fluor 488標記)染色30分鐘。在Beckman Coulter流式細胞計數器上藉由流式細胞術評估表面結合IL-15。

經分泌 IL-15 之量測：在轉導後7天將經工程改造之細胞(10^6個)平鋪於1 mL新鮮培養基中。在37℃孵育48小時後，藉由ELISA (人類IL-15 Quantikine ELISA套組目錄號D1500)定量細胞培養基中分泌之IL-15。 蛋白表現及切割效率之確定

設計使用具有式S - C - MT或MT - C - S (自N末端至C末端定向)之嵌合蛋白之膜可切割系統，其中S係指可分泌酬載(例如，效應分子)，C係指蛋白酶切割位點，且MT係指細胞膜系鏈結構域。 圖 1A圖解說明本文所述膜可切割系統之示意圖，其中期望之酬載表現為嵌合蛋白，其中蛋白酶切割位點插入酬載與膜系鏈結構域之間。左圖使用跨膜架構(例如，嵌合蛋白含有跨膜結構域)圖解說明膜可切割系統之示意圖。右圖使用膜締合架構(例如，嵌合蛋白含有容許與細胞膜締合之轉譯後修飾標籤)圖解說明膜可切割系統之示意圖。 圖 1B圖解說明用於IL-15之受調控分泌之代表性膜可切割系統，其中IL-15表現為具有切割位點之嵌合蛋白，該切割位點能夠被插入IL-15酬載與膜系鏈結構域之間之TACE切割。左圖藉助使用I型跨膜結構域(諸如PDGFR-β及CD8)圖解說明I型跨膜架構(例如，S - C - MT)。右圖藉助使用II型跨膜結構域(諸如NKG2D及TNFR2)圖解說明II型跨膜架構(例如，MT - C - S)。

評估基於推定ADAM17模體之各種蛋白酶切割位點序列之表現及切割性質。特定而言，檢查表A中所呈現的在相對於切割位點之-1及+1位處有取代(候選物1-5號)或在整個序列中有取代(候選物6-10號)之候選蛋白酶切割位點序列。亦在系統中評估各種膜系鏈結構域序列，該系統包括藉助使用I型跨膜結構域(諸如PDGFR-β及CD8跨膜結構域序列)之I型跨膜架構(例如，S - C - MT)，以及反轉嵌合蛋白之定向，諸如藉助使用II型跨膜結構域(諸如NKG2D及TNFR2)構築II型跨膜架構(例如，MT - C - S)。 表 A - 候選蛋白酶切割位點序列

構築體

P5

P4

P3

P2

P1

P1'

P2'

P3'

P4'

P5'

全序列

SEQ ID NO

陽性對照1號

P

R

A

E

A

V

K

G

G

PRAEAVKGG

179

陽性對照2號

P

R

A

E

A

L

K

G

G

PRAEALKGG

180

候選物1號

P

R

A

E

Y

S

K

G

G

PRAEYSKGG

181

候選物2號

P

R

A

E

P

I

K

G

G

PRAEPIKGG

182

候選物3號

P

R

A

E

A

Y

K

G

G

PRAEAYKGG

183

候選物4號

P

R

A

E

S

S

K

G

G

PRAESSKGG

184

候選物5號

P

R

A

E

F

T

K

G

G

PRAEFTKGG

185

候選物6號

D

E

P

H

Y

S

Q

R

R

DEPHYSQRR

187

候選物7號

P

P

L

G

P

I

F

N

P

G

PPLGPIFNPG

188

候選物8號

P

L

A

Q

A

Y

R

S

S

PLAQAYRSS

189

候選物9號

T

P

I

D

S

S

F

N

P

D

TPIDSSFNPD

190

候選物10號

V

T

P

E

P

I

F

S

L

I

VTPEPIFSLI

191

陰性對照

P

R

A

E

A

A

K

G

G

PRAEAAKGG

186

藉助分析表面結合酬載(例如，藉由流式細胞術分析表面結合IL-15)及經分泌酬載(例如，藉由上清液ELISA分析經分泌IL-15)來評估特徵在於蛋白酶切割位點及膜系鏈結構域之各種組合之各種膜可切割系統的分泌性質。

所評估之性質包括： -     總蛋白表現(分泌+膜結合) -切割效率(經分泌細胞介素與膜結合細胞介素之比率，亦即，膜釋放效率)，包括各種所關注細胞類型，諸如T細胞、NK細胞及HEK 293細胞

確定展現最佳總蛋白表現及期望切割效率之膜可切割系統。 細胞類型及細胞狀態分泌性質之確定

評估基於推定ADAM17模體之各種蛋白酶切割位點序列在不同細胞類型及細胞狀態下之分泌性質，包括蛋白酶特異性及分泌動力學。特定而言，候選蛋白酶切割位點序列包括表A中所呈現之彼等，如上文所示。亦在系統中評估各種膜系鏈結構域序列，該系統包括藉助使用I型跨膜結構域(諸如PDGFR-β及CD8跨膜結構域序列)之I型跨膜架構(例如，S - C - MT)，以及反轉嵌合蛋白之定向，諸如藉助使用II型跨膜結構域(諸如NKG2D及TNFR2)構築II型跨膜架構(例如，MT - C - S)。

藉助分析表面結合酬載(例如，藉由流式細胞術分析表面結合IL-15)及經分泌酬載(例如，藉由上清液ELISA分析經分泌IL-15)來評估特徵在於蛋白酶切割位點及膜系鏈結構域之各種組合之各種膜可切割系統的分泌性質。

所評估之性質包括： -在所關注細胞類型(諸如NK細胞及T細胞)中之分泌性質(例如，特異性及動力學) -在各種細胞狀態、特別是可調控蛋白酶表現及/或定位之細胞狀態(例如，+/-PMA或其他活化狀態)下之分泌性質(例如，特異性及動力學)

確定表現期望受調控分泌性質之膜可切割系統。特定而言，確定蛋白酶切割位點及膜系鏈結構域組合，其表現出酬載在所關注細胞類型及細胞狀態中以期望速率受調控分泌(膜釋放)之分泌動力學。 實例2 -用各種連接體/切割位點/跨膜結構域組合之受調控之IL-15分泌

評估膜可切割系統之變異(包括 表 A中所示蛋白酶切割位點中之三個(SEQ ID NO:180、187及191)、各種多肽連接體、各種多肽連接體定向(亦即，切割位點N末端之多肽連接體及/或切割位點C末端之多肽連接體)及兩個跨膜結構域(CD8跨膜結構域及B7-1跨膜結構域))調控可分泌酬載(IL-15)之分泌之能力。本實例之膜可切割系統包括S - C - MT之在N末端至C末端方向上之定向，其中S係指可分泌酬載，C係指蛋白酶切割位點，且MT係指細胞膜系鏈結構域。

IL-15 分泌細胞之工程改造：

生成編碼具有變化連接體、連接體定向及跨膜結構域之膜可切割IL-15構築體之慢病毒載體。構築體之描述提供於 表 B中。 表 B - 各種膜可切割 IL-15 構築體之描述

構築體	N 末端連接體	切割位點 (SEQ ID NO)	C 末端連接體	TM 結構域
SB03534	無	180	無	B7-1
SB03530	無	191	無	B7-1
SB03514	無	187	無	B7-1
SB03513	無	180	SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 195)	B7-1
SB03531	無	191	SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 195)	B7-1
SB03516	無	187	SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 195)	B7-1
SB03515	無	180	TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD (SEQ ID NO: 196)	B7-1
SB03535	無	191	TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD (SEQ ID NO: 196)	CD8
SB03537	無	187	TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD (SEQ ID NO: 196)	CD8
SB03536	SGGGGSGGGGSG (SEQ ID NO: 194)	180	GGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 197)	CD8
SB03532	SGGGGSGGGGSG (SEQ ID NO: 194)	191	GGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 197)	B7-1
SB03518	SGGGGSGGGGSG (SEQ ID NO: 194)	187	GGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 197)	B7-1
SB03517	SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 195)	180	無	B7-1
SB03520	SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 195)	191	無	B7-1
SB03519	SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 195)	187	無	B7-1

如 實例 1中所述產生慢病毒，其編碼 表 B中所述之構築體。藉由 實例 1中所述之轉導方法，用慢病毒轉導原代NK細胞。如 實例 1中所述分析IL-15膜結合表現及分泌。每一構築體之膜結合表現及分泌之關係圖形提供於 圖 2中。構築體SB03514及SB03536由於低表現水準而未示於圖形中。如 圖 2中所示，每一構築體之分泌水準差異很大。與無病毒對照(NV)相比，SB03516、SB03515、SB03533、SB03518、SB03517、SB03531、SB03532及SB03520具有更高IL-15分泌水準。在該等構築體中，SB03515、SB03517、SB03532、SB03531及SB03518表現出最高分泌水準。如 圖 2中可見，連接體類型及定向與分泌水準相關聯。舉例而言，包括切割位點C末端之單一gly-ser連接體(SEQ ID NO: 195)之構築體(參見具有方形之資料點)，以及包括切割位點N末端之gly-ser連接體(SEQ ID NO: 195)及切割位點C末端之第二gly-ser連接體(SEQ ID NO:197)之構築體(參見具有菱形之資料點)具有最高分泌水準。此外，使用切割位點N末端之單一gly-ser連接體(SEQ ID NO:195) (切割位點之C末端無第二gly-ser連接體)與中間分泌水準相關。因此，如 表 B中所示之連接體及連接體定向之變異提供選擇結合至經分泌IL-15之細胞之期望比率的機會。 實例3 -受調控之IL-12分泌

評估膜可切割系統之變異(包括 表 A中所示蛋白酶切割位點中之三個(SEQ ID NO: 180、187及191))調控由NK細胞及T細胞分泌可分泌酬載(IL-12)之能力。本實例之膜可切割系統包括S - C - MT之在N末端至C末端方向上之定向，其中S係指可分泌酬載，C係指蛋白酶切割位點，且MT係指細胞膜系鏈結構域。

IL-12 分泌細胞之工程改造：生成編碼膜可切割IL-12構築體之慢病毒載體。構築體之描述提供於 表 C中。 表 C - 各種膜可切割 IL-12 構築體之描述

構築體	N 末端連接體	切割位點	C 末端連接體	TM 結構域
SB04182	無	VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)	SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 195)	B7-1
SB04183	SGGGGSGGGGSG(SEQ ID NO: 194)	VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)	GGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 197)	B7-1
SB04184	SGGGGSGGGGSG(SEQ ID NO: 194)	(SEQ ID NO: 187)	GGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 197)	B7-1
SB04185	SGGGGSGGGGSG(SEQ ID NO: 194)	ITQGLAVSTISSFF(SEQ ID NO: 198)	GGGSGGGGSGGGSLQ (SEQ ID NO: 197)	B7-1

如 實例 1中所述產生慢病毒，其編碼 表 C中所述之構築體。構築體SB04183、SB04183及SB04183包括 實例 1中所述之切割位點。構築體SB04184包括CD16原有之ADAM17切割位點。將原代NK細胞擴增，且接著藉由 實例 1中所述之轉導方法，用慢病毒轉導。如 實例 1中所述分析IL-12膜結合表現及分泌。如 圖 3A中所示，用構築體SB04812、SB04184及SB04185在NK細胞中達成高水準之膜結合IL-12表現(至少90%之細胞呈陽性)。另外，藉由 實例 1中所述之轉導方法，用慢病毒轉導原代T細胞。如 圖 3B中所示，所有構築體在T細胞中皆達成低至中等之膜結合IL-12表現(約20%至約15%陽性細胞)。如 圖 3C中所示，構築體SB04182及SB04184在轉導後3天及轉導後4天在NK細胞中達成高水準之IL-12分泌(至少50,000 pg/ml)。對於構築體SB04185，在轉導後4天量測到大於50,000 pg/ml之經分泌IL-12。另外，自具有構築體SB04182及SB04184之T細胞中分泌出可量測量之IL-12。 實例4 -受調控之IL-15分泌

評估膜可切割系統之變異(包括SEQ ID NO: 191之蛋白酶切割位點)調控可分泌IL-15酬載之分泌之能力。本實例之膜可切割系統包括S - C - MT之在N末端至C末端方向上之定向，其中S係指可分泌酬載，C係指蛋白酶切割位點，且MT係指細胞膜系鏈結構域。

生成雙重表現構築體，其包括可操作地連接至膜可切割系統之第一啟動子及可操作地連接至嵌合抗原受體之第二啟動子。構築體之描述提供於 表 D中。 表 D - 各種膜可切割 IL-15 構築體之描述

構築體	啟動子	可分泌效應物 (S)	切割位點 (C)	TM 結構域 (MT)
CAR/NFAT crIL15	5X NFAT minADEp	IL-15	VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)	B7-1
CAR/NFAT cr壽司IL15	5X NFAT minADEp	IL-15/IL-15R壽司	VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)	B7-1
CAR/SV40 crIL15	SV40	IL-15	VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)	B7-1

如 實例 1中所述產生慢病毒，其編碼 表 D中所述之構築體。將原代、供體來源之NK細胞(用表現IL-15/IL-21之飼養細胞擴增)用每種病毒轉導(或未轉導作為對照)。接著，在轉導後18天，藉由與表現CAR之靶抗原之靶細胞(使用兩種不同的靶細胞株，「靶細胞1」及「靶細胞2」)共培養來活化NK細胞。在活化後24小時，如 實例 1中所述分析IL-15膜結合表現及分泌。如 圖 4A中所示，在活化後24小時可偵測到膜結合IL-15之表現。接著，在活化後24小時、48小時及72小時，如實例1中所述分析分泌水準。如 圖 4B中所示，所有構築體在24小時時間點後皆達成經分泌IL-15之增加。另外，在三種構築體中，IL-15/IL-15R壽司構築體達成最高分泌水準。 其他序列 HIV-1蛋白酶(SEQ ID NO: 144)：PQVTLWQRPLVTIKIGGQLKEALLDTGADDTVLEEMSLPGRWKPKMIGGIGGFIKVRQYDQILIEICGHKAIGTVLVGPTPVNIIGRNLLTQIGCTLNF 血管收縮素轉化酶(ACE) (SEQ ID NO: 156)： MGAASGRRGPGLLLPLPLLLLLPPQPALALDPGLQPGNFSADEAGAQLFAQSYNSSAEQVLFQSVAASWAHDTNITAENARRQEEAALLSQEFAEAWGQKAKELYEPIWQNFTDPQLRRIIGAVRTLGSANLPLAKRQQYNALLSNMSRIYSTAKVCLPNKTATCWSLDPDLTNILASSRSYAMLLFAWEGWHNAAGIPLKPLYEDFTALSNEAYKQDGFTDTGAYWRSWYNSPTFEDDLEHLYQQLEPLYLNLHAFVRRALHRRYGDRYINLRGPIPAHLLGDMWAQSWENIYDMVVPFPDKPNLDVTSTMLQQGWNATHMFRVAEEFFTSLELSPMPPEFWEGSMLEKPADGREVVCHASAWDFYNRKDFRIKQCTRVTMDQLSTVHHEMGHIQYYLQYKDLPVSLRRGANPGFHEAIGDVLALSVSTPEHLHKIGLLDRVTNDTESDINYLLKMALEKIAFLPFGYLVDQWRWGVFSGRTPPSRYNFDWWYLRTKYQGICPPVTRNETHFDAGAKFHVPNVTPYIRYFVSFVLQFQFHEALCKEAGYEGPLHQCDIYRSTKAGAKLRKVLQAGSSRPWQEVLKDMVGLDALDAQPLLKYFQPVTQWLQEQNQQNGEVLGWPEYQWHPPLPDNYPEGIDLVTDEAEASKFVEEYDRTSQVVWNEYAEANWNYNTNITTETSKILLQKNMQIANHTLKYGTQARKFDVNQLQNTTIKRIIKKVQDLERAALPAQELEEYNKILLDMETTYSVATVCHPNGSCLQLEPDLTNVMATSRKYEDLLWAWEGWRDKAGRAILQFYPKYVELINQAARLNGYVDAGDSWRSMYETPSLEQDLERLFQELQPLYLNLHAYVRRALHRHYGAQHINLEGPIPAHLLGNMWAQTWSNIYDLVVPFPSAPSMDTTEAMLKQGWTPRRMFKEADDFFTSLGLLPVPPEFWNKSMLEKPTDGREVVCHASAWDFYNGKDFRIKQCTTVNLEDLVVAHHEMGHIQYFMQYKDLPVALREGANPGFHEAIGDVLALSVSTPKHLHSLNLLSSEGGSDEHDINFLMKMALDKIAFIPFSYLVDQWRWRVFDGSITKENYNQEWWSLRLKYQGLCPPVPRTQGDFDPGAKFHIPSSVPYIRYFVSFIIQFQFHEALCQAAGHTGPLHKCDIYQSKEAGQRLATAMKLGFSRPWPEAMQLITGQPNMSASAMLSYFKPLLDWLRTENELHGEKLGWPQYNWTPNSARSEGPLPDSGRVSFLGLDLDAQQARVGQWLLLFLGIALLVATLGLSQRLFSIRHRSLHRHSHGPQFGSEVELRHS DENV NS3pro (NS2B/NS3) ＞sp|P33478|1475-2093 (SEQ ID NO: 157)： SGVLWDTPSPPEVERAVLDDGIYRIMQRGLLGRSQVGVGVFQDGVFHTMWHVTRGAVLMYQGKRLEPSWASVKKDLISYGGGWRFQGSWNTGEEVQVIAVEPGKNPKNVQTAPGTFKTPEGEVGAIALDFKPGTSGSPIVNREGKIVGLYGNGVVTTSGTYVSAIAQAKASQEGPLPEIEDEVFRKRNLTIMDLHPGSGKTRRYLPAIVREAIRRNVRTLILAPTRVVASEMAEALKGMPIRYQTTAVKSEHTGKEIVDLMCHATFTMRLLSPVRVPNYNMIIMDEAHFTDPASIARRGYISTRVGMGEAAAIFMTATPPGSVEAFPQSNAVIQDEERDIPERSWNSGYEWITDFPGKTVWFVPSIKSGNDIANCLRKNGKRVIQLSRKTFDTEYQKTKNNDWDYVVTTDISEMGANFRADRVIDPRRCLKPVILKDGPERVILAGPMPVTVASAAQRRGRIGRNQNKEGDQYVYMGQPLNNDEDHAHWTEAKMLLDNINTPEGIIPALFEPEREKSAAIDGEYRLRGEARKTFVELMRRGDLPVWLSYKVASEGFQYSDRRWCFDGERNNQVLEENMDVEMWTKEGERKKLRPRWLDARTYSDPLALREFKEFAAGRR DENV NS3pro (NS2B/NS3) ＞sp|P14340|1476-2093 (SEQ ID NO: 158)： AGVLWDVPSPPPVGKAELEDGAYRIKQKGILGYSQIGAGVYKEGTFHTMWHVTRGAVLMHKGKRIEPSWADVKKDLISYGGGWKLEGEWKEGEEVQVLALEPGKNPRAVQTKPGLFKTNAGTIGAVSLDFSPGTSGSPIIDKKGKVVGLYGNGVVTRSGAYVSAIAQTEKSIEDNPEIEDDIFRKRKLTIMDLHPGAGKTKRYLPAIVREAIKRGLRTLILAPTRVVAAEMEEALRGLPIRYQTPAIRAEHTGREIVDLMCHATFTMRLLSPVRVPNYNLIIMDEAHFTDPASIAARGYISTRVEMGEAAGIFMTATPPGSRDPFPQSNAPIMDEEREIPERSWSSGHEWVTDFKGKTVWFVPSIKAGNDIAACLRKNGKKVIQLSRKTFDSEYVKTRTNDWDFVVTTDISEMGANFKAERVIDPRRCMKPVILTDGEERVILAGPMPVTHSSAAQRRGRIGRNPKNENDQYIYMGEPLENDEDCAHWKEAKMLLDNINTPEGIIPSMFEPEREKVDAIDGEYRLRGEARKTFVDLMRRGDLPVWLAYRVAAEGINYADRRWCFDGIKNNQILEENVEVEIWTKEGERKKLKPRWLDAKIYSDPLALKEFKEFAAGRK DENV NS3pro (NS2B/NS3) ＞sp|Q99D35|1474-2092 (SEQ ID NO: 159)： SGVLWDVPSPPETQKAELEEGVYRIKQQGIFGKTQVGVGVQKEGVFHTMWHVTRGAVLTHNGKRLEPNWASVKKDLISYGGGWRLSAQWQKGEEVQVIAVEPGKNPKNFQTMPGIFQTTTGEIGAIALDFKPGTSGSPIINREGKVVGLYGNGVVTKNGGYVSGIAQTNAEPDGPTPELEEEMFKKRNLTIMDLHPGSGKTRKYLPAIVREAIKRRLRTLILAPTRVVAAEMEEALKGLPIRYQTTATKSEHTGREIVDLMCHATFTMRLLSPVRVPNYNLIIMDEAHFTDPASIAARGYISTRVGMGEAAAIFMTATPPGTADAFPQSNAPIQDEERDIPERSWNSGNEWITDFVGKTVWFVPSIKAGNDIANCLRKNGKKVIQLSRKTFDTEYQKTKLNDWDFVVTTDISEMGANFKADRVIDPRRCLKPVILTDGPERVILAGPMPVTVASAAQRRGRVGRNPQKENDQYIFMGQPLNKDEDHAHWTEAKMLLDNINTPEGIIPALFEPEREKSAAIDGEYRLKGESRKTFVELMRRGDLPVWLAHKVASEGIKYTDRKWCFDGERNNQILEENMDVEIWTKEGEKKKLRPRWLDARTYSDPLALKEFKDFAAGRK DENV NS3pro (NS2B/NS3) ＞sp|Q5UCB8|1475-2092 (SEQ ID NO: 160)： SGALWDVPSPAATQKAALSEGVYRIMQRGLFGKTQVGVGIHIEGVFHTMWHVTRGSVICHETGRLEPSWADVRNDMISYGGGWRLGDKWDKEEDVQVLAIEPGKNPKHVQTKPGLFKTLTGEIGAVTLDFKPGTSGSPIINRKGKVIGLYGNGVVTKSGDYVSAITQAERIGEPDYEVDEDIFRKKRLTIMDLHPGAGKTKRILPSIVREALKRRLRTLILAPTRVVAAEMEEALRGLPIRYQTPAVKSEHTGREIVDLMCHATFTTRLLSSTRVPNYNLIVMDEAHFTDPSSVAARGYISTRVEMGEAAAIFMTATPPGTTDPFPQSNSPIEDIEREIPERSWNTGFDWITDYQGKTVWFVPSIKAGNDIANCLRKSGKKVIQLSRKTFDTEYPKTKLTDWDFVVTTDISEMGANFRAGRVIDPRRCLKPVILPDGPERVILAGPIPVTPASAAQRRGRIGRNPAQEDDQYVFSGDPLKNDEDHAHWTEAKMLLDNIYTPEGIIPTLFGPEREKTQAIDGEFRLRGEQRKTFVELMRRGDLPVWLSYKVASAGISYKDREWCFTGERNNQILEENMEVEIWTREGEKKKLRPKWLDARVYADPMALKDFKEFASGRK PEST (人類IκBα之殘基277-307之兩個拷貝；SEQ ID NO: 161)： LQMLPESEDEESYDTESEFTEFTEDELPYDDGSLQMLPESEDEESYDTESEFTEFTEDELPYDD GRR (人類p105之殘基352-408；SEQ ID NO: 162)： EIKDKEEVQRKRQKLMPNFSDSFGGGSGAGAGGGGMFGSGGGGGGTGSTGPGYSFPH DRR (酵母Cdc34之殘基210-295；SEQ ID NO: 163)： IDDENGSVILQDDDYDDGNNHIPFEDDDVYNYNDNDDDDERIEFEDDDDDDDDSIDNDSVMDRKQPHKAEDESEDVEDVERVSKKD SNS (SP2及NB之銜接重複(A型流感或B型流感之SP2-NB-SP2；例如，SEQ ID NO: 164)： PESMREEYRKEGSKRIKCPDCEPFCNKRGSPESMREEYRKE RPB (酵母RPB之殘基1688-1702之四個拷貝；SEQ ID NO: 165)： RSYSPTSPNYSPTSPSGSYSPTSPNYSPTSPSGGSRSYSPTSPNYSPTSPSGSYSPTSPNYSPTSPSG SPmix (SP1及SP2之銜接重複(A型流感病毒M2蛋白之SP2-SP1-SP2-SP1-SP2；SEQ ID NO: 166)： PESMREEYRKEGSSLLTEVETPGSPESMREEYRKEGSSLLTEVETPGSPESMREEYRKE NS2 (A型流感病毒NS蛋白之殘基79-93之三個拷貝；SEQ ID NO: 167)： LIEEVRHRLKTTENSGSLIEEVRHRLKTTENSGSLIEEVRHRLKTTENSGS ODC (鳥胺酸去羧酶之殘基106-142；SEQ ID NO: 168)： FPPEVEEQDDGTLPMSCAQESGMDRHPAACASARINV 小鼠ODC (殘基422-461；SEQ ID NO: 169)： SHGFPPEVEEQAAGTLPMSCAQESGMDRHPAACASARINV SB03513 (SEQ ID NO: 210) AATMDWTWILFLVAAATRVHSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSDEPHYSQRRLLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV SB03514 (SEQ ID NO: 211) AATMDWTWILFLVAAATRVHSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSVTPEPIFSLILLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV SB03515 (SEQ ID NO: 212) AATMDWTWILFLVAAATRVHSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSDEPHYSQRRSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQLLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV SB03516 (SEQ ID NO: 213) AATMDWTWILFLVAAATRVHSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSVTPEPIFSLISGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQLLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV SB03517 (SEQ ID NO: 214) AATMDWTWILFLVAAATRVHSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGGSGGGGSGDEPHYSQRRGGGSGGGGSGGGSLQLLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV SB03518 (SEQ ID NO: 215) AATMDWTWILFLVAAATRVHSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGGSGGGGSGVTPEPIFSLIGGGSGGGGSGGGSLQLLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV SB03519 (SEQ ID NO: 216) AATMDWTWILFLVAAATRVHSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQDEPHYSQRRLLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV SB03520 (SEQ ID NO: 217) AATMDWTWILFLVAAATRVHSNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQVTPEPIFSLILLPSWAITLISVNGIFVICCLTYCFAPRCRERRRNERLRRESVRPV 5X NFAT minADEp啟動子(SEQ ID NO: 218) GGGACTTTCCACTGGGGACTTTCCACTGGGGACTTTCCACTGGGGACTTTCCACTGGGGACTTTCCACTCCTGCAGGagctGGCGCGCCAGACGCTAGCGGGGGGCTATAAAAGGGGGTGGGGGCGTTCGTCCTCACTCT 解釋

本文所揭示之所有參考文獻、專利及專利申請案皆關於其每一者所列舉之標的物以引用方式併入，其在一些情形中可涵蓋整個文件。

除非明確指示相反之情形，否則如本文在說明書中及在申請專利範圍中所用之不定冠詞「一(a及an)」應理解為意指「至少一」。

亦應理解，除非明確指示相反之情形，否則在本文所主張之包括超過一個步驟或動作之任何方法中，該方法之步驟或動作之順序不必受限於列舉該方法之步驟或動作之順序。

在申請專利範圍中以及在上文說明書中，所有過渡片語(諸如「包含」、「包括」、「攜載」、「具有」、「含有」、「涉及」、「固持」、「由...構成」及諸如此類)皆應理解為係開放式的，亦即，意指包括但不限於。僅過渡片語「由……組成」及「基本上由……組成」應分別係封閉式或半封閉式過渡片語，如美國專利局專利審查程序手冊(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)第2111.03節中所陳述。

圖 1A圖解說明本文所述膜可切割系統之示意圖，其中期望之酬載表現為嵌合蛋白，其中蛋白酶切割位點插入酬載與膜系鏈結構域之間。左圖使用跨膜架構(例如，嵌合蛋白含有跨膜結構域)圖解說明膜可切割系統之示意圖。右圖使用膜締合架構(例如，嵌合蛋白含有容許與細胞膜締合之轉譯後修飾標籤)圖解說明膜可切割系統之示意圖。 圖 1B圖解說明用於IL-15之受調控分泌之代表性膜可切割系統，其中IL-15表現為具有切割位點之嵌合蛋白，該切割位點能夠被插入IL-15酬載與膜系鏈結構域之間之TACE切割。左圖藉助使用I型跨膜結構域(諸如PDGFR-β及CD8)圖解說明I型跨膜架構(例如，S - C - MT)。右圖藉助使用II型跨膜結構域(諸如NKG2D及TNFR2)圖解說明II型跨膜架構(例如，MT - C - S)。 圖 2提供每一膜可切割IL-15構築體之藉由流式細胞術分析之膜結合表現(計算為幾何平均螢光強度，「gMFI」，y軸)及如藉由ELISA確定之IL-15分泌(量測為pg/ml，x軸)的圖。 圖 3A 至圖 3C提供IL-12膜可切割系統之膜結合表現及分泌。 圖 3A指示如藉由流式細胞術量測之NK細胞中每一膜可切割IL-12系統之膜結合表現。 圖 3B指示如藉由流式細胞術量測之T細胞中每一膜可切割IL-12系統之膜結合表現。 圖 3C顯示在NK細胞及T細胞中表現之每一膜可切割IL-12系統之IL-12分泌。 圖 4A 至圖 4B提供各種IL-15膜可切割系統之膜結合NK細胞表現及分泌。 圖 4A指示如藉由流式細胞術量測之NK細胞中每一膜可切割IL-15系統之膜結合表現。 圖 4B顯示NK細胞中表現之每一膜可切割IL-15系統之IL-15分泌。


          <![CDATA[<110> 美商聖堤生物科技股份有限公司(SENTI BIOSCIENCES, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 蛋白酬載釋放]]>
          <![CDATA[<130> STB-024WO]]>
          <![CDATA[<140> PCT/US2021/058134]]>
          <![CDATA[<141> 2021-11-04]]>
          <![CDATA[<150> 63/193,004]]>
          <![CDATA[<151> 2021-05-25]]>
          <![CDATA[<150> 63/109,812]]>
          <![CDATA[<151> 2020-11-04]]>
          <![CDATA[<160> 226   ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 31]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 1]]>
          agagggtata taatggaagc tcgacttcca g                                      31
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 52]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 2]]>
          gggaatttcc ggggactttc cgggaatttc cggggacttt ccgggaattt cc               52
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 85]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 3]]>
          caccagacag tgacgtcagc tgccagatcc catggccgtc atactgtgac gtctttcaga       60
          caccccattg acgtcaatgg gagaa                                             85
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 90]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 4]]>
          ggaggaaaaa ctgtttcata cagaaggcgt ggaggaaaaa ctgtttcata cagaaggcgt       60
          ggaggaaaaa ctgtttcata cagaaggcgt                                        90
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 5]]>
          aggatgtcca tattaggaca tctaggatgt ccatattagg acatctagga tgtccatatt       60
          aggacatcta ggatgtccat attaggacat ctaggatgtc catattagga catct           115
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 6]]>
          agtatgtcca tattaggaca tctaccatgt ccatattagg acatctacta tgtccatatt       60
          aggacatctt gtatgtccat attaggacat ctaaaatgtc catattagga catct           115
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 48]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 7]]>
          tgagtcagtg actcagtgag tcagtgactc agtgagtcag tgactcag                    48
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 8]]>
          agatcaaagg gtttaagatc aaagggctta agatcaaagg gtataagatc aaagggccta       60
          agatcaaagg gactaagatc aaagggttta agatcaaagg gcttaagatc aaagggccta      120
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 9]]>
          gtctagacgt ctagacgtct agacgtctag ac                                     32
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 10]]>
          cagacacaga cacagacaca gaca                                              24
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 65]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 11]]>
          ggatccggta ctcgagatct gcgatctaag taagcttggc attccggtac tgttggtaaa       60
          gccac                                                                   65
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 588]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 12]]>
          gttgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat tacggggtca ttagttcata       60
          gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa tggcccgcct ggctgaccgc      120
          ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt tcccatagta acgccaatag      180
          ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta aactgcccac ttggcagtac      240
          atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg      300
          cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc tacttggcag tacatctacg      360
          tattagtcat cgctattacc atggtgatgc ggttttggca gtacatcaat gggcgtggat      420
          agcggtttga ctcacgggga tttccaagtc tccaccccat tgacgtcaat gggagtttgt      480
          tttggcacca aaatcaacgg gactttccaa aatgtcgtaa caactccgcc ccattgacgc      540
          aaatgggcgg taggcgtgta cggtgggagg tctatataag cagagctc                   588
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 1179]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 13]]>
          ggctccggtg cccgtcagtg ggcagagcgc acatcgccca cagtccccga gaagttgggg       60
          ggaggggtcg gcaattgaac cggtgcctag agaaggtggc gcggggtaaa ctgggaaagt      120
          gatgccgtgt actggctccg cctttttccc gagggtgggg gagaaccgta tataagtgca      180
          gtagtcgccg tgaacgttct ttttcgcaac gggtttgccg ccagaacaca ggtaagtgcc      240
          gtgtgtggtt cccgcgggcc tggcctcttt acgggttatg gcccttgcgt gccttgaatt      300
          acttccacct ggctgcagta cgtgattctt gatcccgagc ttcgggttgg aagtgggtgg      360
          gagagttcga ggccttgcgc ttaaggagcc ccttcgcctc gtgcttgagt tgaggcctgg      420
          cctgggcgct ggggccgccg cgtgcgaatc tggtggcacc ttcgcgcctg tctcgctgct      480
          ttcgataagt ctctagccat ttaaaatttt tgatgacctg ctgcgacgct ttttttctgg      540
          caagatagtc ttgtaaatgc gggccaagat ctgcacactg gtatttcggt ttttggggcc      600
          gcgggcggcg acggggcccg tgcgtcccag cgcacatgtt cggcgaggcg gggcctgcga      660
          gcgcgaccac cgagaatcgg acgggggtag tctcaagctg gccggcctgc tctggtgcct      720
          gtcctcgcgc cgccgtgtat cgccccgccc cgggcggcaa ggctggcccg gtcggcacca      780
          gttgcgtgag cggaaagatg gccgcttccc ggtcctgctg cagggagctc aaaatggagg      840
          acgcggcgct cgggagagcg ggcgggtgag tcacccacac aaaggaaaag ggcctttccg      900
          tcctcagccg tcgcttcatg tgactccacg gagtaccggg cgccgtccag gcacctcgat      960
          tagttctcga gcttttggag tacgtcgtct ttaggttggg gggaggggtt ttatgcgatg     1020
          gagtttcccc acactgagtg ggtggagact gaagttaggc cagcttggca cttgatgtaa     1080
          ttctccttgg aatttgccct ttttgagttt ggatcttggt tcattctcaa gcctcagaca     1140
          gtggttcaaa gtttttttct tccatttcag gtgtcgtga                            1179
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 544]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 14]]>
          ggatctgcga tcgctccggt gcccgtcagt gggcagagcg cacatcgccc acagtccccg       60
          agaagttggg gggaggggtc ggcaattgaa ccggtgccta gagaaggtgg cgcggggtaa      120
          actgggaaag tgatgtcgtg tactggctcc gcctttttcc cgagggtggg ggagaaccgt      180
          atataagtgc agtagtcgcc gtgaacgttc tttttcgcaa cgggtttgcc gccagaacac      240
          agctgaagct tcgaggggct cgcatctctc cttcacgcgc ccgccgccct acctgaggcc      300
          gccatccacg ccggttgagt cgcgttctgc cgcctcccgc ctgtggtgcc tcctgaactg      360
          cgtccgccgt ctaggtaagt ttaaagctca ggtcgagacc gggcctttgt ccggcgctcc      420
          cttggagcct acctagactc agccggctct ccacgctttg cctgaccctg cttgctcaac      480
          tctacgtctt tgtttcgttt tctgttctgc gccgttacag atccaagctg tgaccggcgc      540
          ctac                                                                   544
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 399]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 15]]>
          tttatttagt ctccagaaaa aggggggaat gaaagacccc acctgtaggt ttggcaagct       60
          aggatcaagg ttaggaacag agagacagca gaatatgggc caaacaggat atctgtggta      120
          agcagttcct gccccggctc agggccaaga acagttggaa cagcagaata tgggccaaac      180
          aggatatctg tggtaagcag ttcctgcccc ggctcagggc caagaacaga tggtccccag      240
          atgcggtccc gccctcagca gtttctagag aaccatcaga tgtttccagg gtgccccaag      300
          gacctgaaat gaccctgtgc cttatttgaa ctaaccaatc agttcgcttc tcgcttctgt      360
          tcgcgcgctt ctgctccccg agctcaataa aagagccca                             399
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 511]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 16]]>
          ggggttgggg ttgcgccttt tccaaggcag ccctgggttt gcgcagggac gcggctgctc       60
          tgggcgtggt tccgggaaac gcagcggcgc cgaccctggg tctcgcacat tcttcacgtc      120
          cgttcgcagc gtcacccgga tcttcgccgc tacccttgtg ggccccccgg cgacgcttcc      180
          tgctccgccc ctaagtcggg aaggttcctt gcggttcgcg gcgtgccgga cgtgacaaac      240
          ggaagccgca cgtctcacta gtaccctcgc agacggacag cgccagggag caatggcagc      300
          gcgccgaccg cgatgggctg tggccaatag cggctgctca gcggggcgcg ccgagagcag      360
          cggccgggaa ggggcggtgc gggaggcggg gtgtggggcg gtagtgtggg ccctgttcct      420
          gcccgcgcgg tgttccgcat tctgcaagcc tccggagcgc acgtcggcag tcggctccct      480
          cgttgaccga atcaccgacc tctctcccca g                                     511
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 408]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 17]]>
          gtaacgccat tttgcaaggc atggaaaaat accaaaccaa gaatagagaa gttcagatca       60
          agggcgggta catgaaaata gctaacgttg ggccaaacag gatatctgcg gtgagcagtt      120
          tcggccccgg cccggggcca agaacagatg gtcaccgcag tttcggcccc ggcccgaggc      180
          caagaacaga tggtccccag atatggccca accctcagca gtttcttaag acccatcaga      240
          tgtttccagg ctcccccaag gacctgaaat gaccctgcgc cttatttgaa ttaaccaatc      300
          agcctgcttc tcgcttctgt tcgcgcgctt ctgcttcccg agctctataa aagagctcac      360
          aacccctcac tcggcgcgcc agtcctccga cagactgagt cgcccggg                   408
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 344]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 18]]>
          ctgtggaatg tgtgtcagtt agggtgtgga aagtccccag gctccccagc aggcagaagt       60
          atgcaaagca tgcatctcaa ttagtcagca accaggtgtg gaaagtcccc aggctcccca      120
          gcaggcagaa gtatgcaaag catgcatctc aattagtcag caaccatagt cccgccccta      180
          actccgccca tcccgcccct aactccgccc agttccgccc attctccgcc ccatggctga      240
          ctaatttttt ttatttatgc agaggccgag gccgcctctg cctctgagct attccagaag      300
          tagtgaggag gcttttttgg aggcctaggc ttttgcaaaa agct                       344
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 1229]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 19]]>
          gcgccgggtt ttggcgcctc ccgcgggcgc ccccctcctc acggcgagcg ctgccacgtc       60
          agacgaaggg cgcaggagcg ttcctgatcc ttccgcccgg acgctcagga cagcggcccg      120
          ctgctcataa gactcggcct tagaacccca gtatcagcag aaggacattt taggacggga      180
          cttgggtgac tctagggcac tggttttctt tccagagagc ggaacaggcg aggaaaagta      240
          gtcccttctc ggcgattctg cggagggatc tccgtggggc ggtgaacgcc gatgattata      300
          taaggacgcg ccgggtgtgg cacagctagt tccgtcgcag ccgggatttg ggtcgcggtt      360
          cttgtttgtg gatcgctgtg atcgtcactt ggtgagttgc gggctgctgg gctggccggg      420
          gctttcgtgg ccgccgggcc gctcggtggg acggaagcgt gtggagagac cgccaagggc      480
          tgtagtctgg gtccgcgagc aaggttgccc tgaactgggg gttgggggga gcgcacaaaa      540
          tggcggctgt tcccgagtct tgaatggaag acgcttgtaa ggcgggctgt gaggtcgttg      600
          aaacaaggtg gggggcatgg tgggcggcaa gaacccaagg tcttgaggcc ttcgctaatg      660
          cgggaaagct cttattcggg tgagatgggc tggggcacca tctggggacc ctgacgtgaa      720
          gtttgtcact gactggagaa ctcgggtttg tcgtctggtt gcgggggcgg cagttatgcg      780
          gtgccgttgg gcagtgcacc cgtacctttg ggagcgcgcg cctcgtcgtg tcgtgacgtc      840
          acccgttctg ttggcttata atgcagggtg gggccacctg ccggtaggtg tgcggtaggc      900
          ttttctccgt cgcaggacgc agggttcggg cctagggtag gctctcctga atcgacaggc      960
          gccggacctc tggtgagggg agggataagt gaggcgtcag tttctttggt cggttttatg     1020
          tacctatctt cttaagtagc tgaagctccg gttttgaact atgcgctcgg ggttggcgag     1080
          tgtgttttgt gaagtttttt aggcaccttt tgaaatgtaa tcatttgggt caatatgtaa     1140
          ttttcagtgt tagactagta aagcttctgc aggtcgactc tagaaaattg tccgctaaat     1200
          tctggccgtt tttggctttt ttgttagac                                       1229
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 1179]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 20]]>
          ggctccggtg cccgtcagtg ggcagagcgc acatcgccca cagtccccga gaagttgggg       60
          ggaggggtcg gcaattgaac cggtgcctag agaaggtggc gcggggtaaa ctgggaaagt      120
          gatgtcgtgt actggctccg cctttttccc gagggtgggg gagaaccgta tataagtgca      180
          gtagtcgccg tgaacgttct ttttcgcaac gggtttgccg ccagaacaca ggtaagtgcc      240
          gtgtgtggtt cccgcgggcc tggcctcttt acgggttatg gcccttgcgt gccttgaatt      300
          acttccacct ggctgcagta cgtgattctt gatcccgagc ttcgggttgg aagtgggtgg      360
          gagagttcga ggccttgcgc ttaaggagcc ccttcgcctc gtgcttgagt tgaggcctgg      420
          cctgggcgct ggggccgccg cgtgcgaatc tggtggcacc ttcgcgcctg tctcgctgct      480
          ttcgataagt ctctagccat ttaaaatttt tgatgacctg ctgcgacgct ttttttctgg      540
          caagatagtc ttgtaaatgc gggccaagat ctgcacactg gtatttcggt ttttggggcc      600
          gcgggcggcg acggggcccg tgcgtcccag cgcacatgtt cggcgaggcg gggcctgcga      660
          gcgcggccac cgagaatcgg acgggggtag tctcaagctg gccggcctgc tctggtgcct      720
          ggtctcgcgc cgccgtgtat cgccccgccc tgggcggcaa ggctggcccg gtcggcacca      780
          gttgcgtgag cggaaagatg gccgcttccc ggccctgctg cagggagctc aaaatggagg      840
          acgcggcgct cgggagagcg ggcgggtgag tcacccacac aaaggaaaag ggcctttccg      900
          tcctcagccg tcgcttcatg tgactccacg gagtaccggg cgccgtccag gcacctcgat      960
          tagttctcga gcttttggag tacgtcgtct ttaggttggg gggaggggtt ttatgcgatg     1020
          gagtttcccc acactgagtg ggtggagact gaagttaggc cagcttggca cttgatgtaa     1080
          ttctccttgg aatttgccct ttttgagttt ggatcttggt tcattctcaa gcctcagaca     1140
          gtggttcaaa gtttttttct tccatttcag gtgtcgtga                            1179
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 1718]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 21]]>
          actagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata tatggagttc       60
          cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga cccccgccca      120
          ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt ccattgacgt      180
          caatgggtgg agtatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt gtatcatatg      240
          ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag      300
          tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt      360
          accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc cccctcccca      420
          cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg ggcggggggg      480
          gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg ggcgaggcgg      540
          agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt tatggcgagg      600
          cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcggggag tcgctgcgac      660
          gctgccttcg ccccgtgccc cgctccgccg ccgcctcgcg ccgcccgccc cggctctgac      720
          tgaccgcgtt actcccacag gtgagcgggc gggacggccc ttctcctccg ggctgtaatt      780
          agcgcttggt ttaatgacgg cttgtttctt ttctgtggct gcgtgaaagc cttgaggggc      840
          tccgggaggg ccctttgtgc ggggggagcg gctcgggggg tgcgtgcgtg tgtgtgtgcg      900
          tggggagcgc cgcgtgcggc tccgcgctgc ccggcggctg tgagcgctgc gggcgcggcg      960
          cggggctttg tgcgctccgc agtgtgcgcg aggggagcgc ggccgggggc ggtgccccgc     1020
          ggtgcggggg gggctgcgag gggaacaaag gctgcgtgcg gggtgtgtgc gtgggggggt     1080
          gagcaggggg tgtgggcgcg tcggtcgggc tgcaaccccc cctgcacccc cctccccgag     1140
          ttgctgagca cggcccggct tcgggtgcgg ggctccgtac ggggcgtggc gcggggctcg     1200
          ccgtgccggg cggggggtgg cggcaggtgg gggtgccggg cggggcgggg ccgcctcggg     1260
          ccggggaggg ctcgggggag gggcgcggcg gcccccggag cgccggcggc tgtcgaggcg     1320
          cggcgagccg cagccattgc cttttatggt aatcgtgcga gagggcgcag ggacttcctt     1380
          tgtcccaaat ctgtgcggag ccgaaatctg ggaggcgccg ccgcaccccc tctagcgggc     1440
          gcggggcgaa gcggtgcggc gccggcagga aggaaatggg cggggagggc cttcgtgcgt     1500
          cgccgcgccg ccgtcccctt ctccctctcc agcctcgggg ctgtccgcgg ggggacggct     1560
          gccttcgggg gggacggggc agggcggggt tcggcttctg gcgtgtgacc ggcggctcta     1620
          gagcctctgc taaccatgtt catgccttct tctttttcct acagctcctg ggcaacgtgc     1680
          tggttattgt gctgtctcat cattttggca aagaattc                             1718
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 212]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 22]]>
          gggcagagcg cacatcgccc acagtccccg agaagttggg gggaggggtc ggcaattgaa       60
          ccggtgccta gagaaggtgg cgcggggtaa actgggaaag tgatgtcgtg tactggctcc      120
          gcctttttcc cgagggtggg ggagaaccgt atataagtgc agtagtcgcc gtgaacgttc      180
          tttttcgcaa cgggtttgcc gccagaacac ag                                    212
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 2379]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 23]]>
          ccactagttc catgtcctta tatggactca tctttgccta ttgcgacaca cactcaatga       60
          acacctacta cgcgctgcaa agagccccgc aggcctgagg tgcccccacc tcaccactct      120
          tcctattttt gtgtaaaaat ccagcttctt gtcaccacct ccaaggaggg ggaggaggag      180
          gaaggcaggt tcctctaggc tgagccgaat gcccctctgt ggtcccacgc cactgatcgc      240
          tgcatgccca ccacctgggt acacacagtc tgtgattccc ggagcagaac ggaccctgcc      300
          cacccggtct tgtgtgctac tcagtggaca gacccaaggc aagaaagggt gacaaggaca      360
          gggtcttccc aggctggctt tgagttccta gcaccgcccc gcccccaatc ctctgtggca      420
          catggagtct tggtccccag agtcccccag cggcctccag atggtctggg agggcagttc      480
          agctgtggct gcgcatagca gacatacaac ggacggtggg cccagaccca ggctgtgtag      540
          acccagcccc cccgccccgc agtgcctagg tcacccacta acgccccagg cctggtcttg      600
          gctgggcgtg actgttaccc tcaaaagcag gcagctccag ggtaaaaggt gccctgccct      660
          gtagagccca ccttccttcc cagggctgcg gctgggtagg tttgtagcct tcatcacggg      720
          ccacctccag ccactggacc gctggcccct gccctgtcct ggggagtgtg gtcctgcgac      780
          ttctaagtgg ccgcaagcca cctgactccc ccaacaccac actctacctc tcaagcccag      840
          gtctctccct agtgacccac ccagcacatt tagctagctg agccccacag ccagaggtcc      900
          tcaggccctg ctttcagggc agttgctctg aagtcggcaa gggggagtga ctgcctggcc      960
          actccatgcc ctccaagagc tccttctgca ggagcgtaca gaacccaggg ccctggcacc     1020
          cgtgcagacc ctggcccacc ccacctgggc gctcagtgcc caagagatgt ccacacctag     1080
          gatgtcccgc ggtgggtggg gggcccgaga gacgggcagg ccgggggcag gcctggccat     1140
          gcggggccga accgggcact gcccagcgtg gggcgcgggg gccacggcgc gcgcccccag     1200
          cccccgggcc cagcacccca aggcggccaa cgccaaaact ctccctcctc ctcttcctca     1260
          atctcgctct cgctcttttt ttttttcgca aaaggagggg agagggggta aaaaaatgct     1320
          gcactgtgcg gcgaagccgg tgagtgagcg gcgcggggcc aatcagcgtg cgccgttccg     1380
          aaagttgcct tttatggctc gagcggccgc ggcggcgccc tataaaaccc agcggcgcga     1440
          cgcgccacca ccgccgagac cgcgtccgcc ccgcgagcac agagcctcgc ctttgccgat     1500
          ccgccgcccg tccacacccg ccgccaggta agcccggcca gccgaccggg gcaggcggct     1560
          cacggcccgg ccgcaggcgg ccgcggcccc ttcgcccgtg cagagccgcc gtctgggccg     1620
          cagcgggggg cgcatggggg gggaaccgga ccgccgtggg gggcgcggga gaagcccctg     1680
          ggcctccgga gatgggggac accccacgcc agttcggagg cgcgaggccg cgctcgggag     1740
          gcgcgctccg ggggtgccgc tctcggggcg ggggcaaccg gcggggtctt tgtctgagcc     1800
          gggctcttgc caatggggat cgcagggtgg gcgcggcgga gcccccgcca ggcccggtgg     1860
          gggctggggc gccattgcgc gtgcgcgctg gtcctttggg cgctaactgc gtgcgcgctg     1920
          ggaattggcg ctaattgcgc gtgcgcgctg ggactcaagg cgctaactgc gcgtgcgttc     1980
          tggggcccgg ggtgccgcgg cctgggctgg ggcgaaggcg ggctcggccg gaaggggtgg     2040
          ggtcgccgcg gctcccgggc gcttgcgcgc acttcctgcc cgagccgctg gccgcccgag     2100
          ggtgtggccg ctgcgtgcgc gcgcgccgac ccggcgctgt ttgaaccggg cggaggcggg     2160
          gctggcgccc ggttgggagg gggttggggc ctggcttcct gccgcgcgcc gcggggacgc     2220
          ctccgaccag tgtttgcctt ttatggtaat aacgcggccg gcccggcttc ctttgtcccc     2280
          aatctgggcg cgcgccggcg ccccctggcg gcctaaggac tcggcgcgcc ggaagtggcc     2340
          agggcggggg cgacctcggc tcacagcgcg cccggctat                            2379
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 529]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 24]]>
          gttgatttcc ttcatccctg gcacacgtcc aggcagtgtc gaatccatct ctgctacagg       60
          ggaaaacaaa taacatttga gtccagtgga gaccgggagc agaagtaaag ggaagtgata      120
          acccccagag cccggaagcc tctggaggct gagacctcgc cccccttgcg tgatagggcc      180
          tacggagcca catgaccaag gcactgtcgc ctccgcacgt gtgagagtgc agggccccaa      240
          gatggctgcc aggcctcgag gcctgactct tctatgtcac ttccgtaccg gcgagaaagg      300
          cgggccctcc agccaatgag gctgcggggc gggccttcac cttgataggc actcgagtta      360
          tccaatggtg cctgcgggcc ggagcgacta ggaactaacg tcatgccgag ttgctgagcg      420
          ccggcaggcg gggccggggc ggccaaacca atgcgatggc cggggcggag tcgggcgctc      480
          tataagttgt cgataggcgg gcactccgcc ctagtttcta aggaccatg                  529
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 794]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 25]]>
          agttccccaa ctttcccgcc tctcagcctt tgaaagaaag aaaggggagg gggcaggccg       60
          cgtgcagtcg cgagcggtgc tgggctccgg ctccaattcc ccatctcagt cgctcccaaa      120
          gtccttctgt ttcatccaag cgtgtaaggg tccccgtcct tgactcccta gtgtcctgct      180
          gcccacagtc cagtcctggg aaccagcacc gatcacctcc catcgggcca atctcagtcc      240
          cttcccccct acgtcggggc ccacacgctc ggtgcgtgcc cagttgaacc aggcggctgc      300
          ggaaaaaaaa aagcggggag aaagtagggc ccggctacta gcggttttac gggcgcacgt      360
          agctcaggcc tcaagacctt gggctgggac tggctgagcc tggcgggagg cggggtccga      420
          gtcaccgcct gccgccgcgc ccccggtttc tataaattga gcccgcagcc tcccgcttcg      480
          ctctctgctc ctcctgttcg acagtcagcc gcatcttctt ttgcgtcgcc aggtgaagac      540
          gggcggagag aaacccggga ggctagggac ggcctgaagg cggcaggggc gggcgcaggc      600
          cggatgtgtt cgcgccgctg cggggtgggc ccgggcggcc tccgcattgc aggggcgggc      660
          ggaggacgtg atgcggcgcg ggctgggcat ggaggcctgg tgggggaggg gaggggaggc      720
          gtgggtgtcg gccggggcca ctaggcgctc actgttctct ccctccgcgc agccgagcca      780
          catcgctgag acac                                                        794
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 532]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 26]]>
          agtgcggtta ccagcggaaa tgcctcgggg tcagaagtcg caggagagat agacagctgc       60
          tgaaccaatg ggaccagcgg atggggcgga tgttatctac cattggtgaa cgttagaaac      120
          gaatagcagc caatgaatca gctggggggg cggagcagtg acgtttattg cggagggggc      180
          cgcttcgaat cggcggcggc cagcttggtg gcctgggcca atgaacggcc tccaacgagc      240
          agggccttca ccaatcggcg gcctccacga cggggctggg ggagggtata taagccgagt      300
          aggcgacggt gaggtcgacg ccggccaaga cagcacagac agattgacct attggggtgt      360
          ttcgcgagtg tgagagggaa gcgccgcggc ctgtatttct agacctgccc ttcgcctggt      420
          tcgtggcgcc ttgtgacccc gggcccctgc cgcctgcaag tcggaaattg cgctgtgctc      480
          ctgtgctacg gcctgtggct ggactgcctg ctgctgccca actggctggc ac              532
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 701]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 27]]>
          tagtttcatc accaccgcca cccccccgcc cccccgccat ctgaaagggt tctaggggat       60
          ttgcaacctc tctcgtgtgt ttcttctttc cgagaagcgc cgccacacga gaaagctggc      120
          cgcgaaagtc gtgctggaat cacttccaac gaaaccccag gcatagatgg gaaagggtga      180
          agaacacgtt gccatggcta ccgtttcccc ggtcacggaa taaacgctct ctaggatccg      240
          gaagtagttc cgccgcgacc tctctaaaag gatggatgtg ttctctgctt acattcattg      300
          gacgttttcc cttagaggcc aaggccgccc aggcaaaggg gcggtcccac gcgtgagggg      360
          cccgcggagc catttgattg gagaaaagct gcaaaccctg accaatcgga aggagccacg      420
          cttcgggcat cggtcaccgc acctggacag ctccgattgg tggacttccg ccccccctca      480
          cgaatcctca ttgggtgccg tgggtgcgtg gtgcggcgcg attggtgggt tcatgtttcc      540
          cgtcccccgc ccgcgagaag tgggggtgaa aagcggcccg acctgcttgg ggtgtagtgg      600
          gcggaccgcg cggctggagg tgtgaggatc cgaacccagg ggtggggggt ggaggcggct      660
          cctgcgatcg aaggggactt gagactcacc ggccgcacgt c                          701
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 465]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 28]]>
          gggccgccca ctcccccttc ctctcagggt ccctgtcccc tccagtgaat cccagaagac       60
          tctggagagt tctgagcagg gggcggcact ctggcctctg attggtccaa ggaaggctgg      120
          ggggcaggac gggaggcgaa aaccctggaa tattcccgac ctggcagcct catcgagctc      180
          ggtgattggc tcagaaggga aaaggcgggt ctccgtgacg acttataaaa gcccaggggc      240
          aagcggtccg gataacggct agcctgagga gctgctgcga cagtccacta cctttttcga      300
          gagtgactcc cgttgtccca aggcttccca gagcgaacct gtgcggctgc aggcaccggc      360
          gcgtcgagtt tccggcgtcc ggaaggaccg agctcttctc gcggatccag tgttccgttt      420
          ccagccccca atctcagagc ggagccgaca gagagcaggg aaccc                      465
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 538]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 29]]>
          gccccacccc cgtccgcgtt acaaccggga ggcccgctgg gtcctgcacc gtcaccctcc       60
          tccctgtgac cgcccacctg atacccaaac aactttctcg cccctccagt ccccagctcg      120
          ccgagcgctt gcggggagcc acccagcctc agtttcccca gccccgggcg gggcgagggg      180
          cgatgacgtc atgccggcgc gcggcattgt ggggcggggc gaggcggggc gccgggggga      240
          gcaacactga gacgccattt tcggcggcgg gagcggcgca ggcggccgag cgggactggc      300
          tgggtcggct gggctgctgg tgcgaggagc cgcggggctg tgctcggcgg ccaaggggac      360
          agcgcgtggg tggccgagga tgctgcgggg cggtagctcc ggcgcccctc gctggtgact      420
          gctgcgccgt gcctcacaca gccgaggcgg gctcggcgca cagtcgctgc tccgcgctcg      480
          cgcccggcgg cgctccaggt gctgacagcg cgagagagcg cggcctcagg agcaacac        538
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 1091]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 30]]>
          ttccagagct ttcgaggaag gtttcttcaa ctcaaattca tccgcctgat aattttctta       60
          tattttccta aagaaggaag agaagcgcat agaggagaag ggaaataatt ttttaggagc      120
          ctttcttacg gctatgagga atttggggct cagttgaaaa gcctaaactg cctctcggga      180
          ggttgggcgc ggcgaactac tttcagcggc gcacggagac ggcgtctacg tgaggggtga      240
          taagtgacgc aacactcgtt gcataaattt gcgctccgcc agcccggagc atttaggggc      300
          ggttggcttt gttgggtgag cttgtttgtg tccctgtggg tggacgtggt tggtgattgg      360
          caggatcctg gtatccgcta acaggtactg gcccacagcc gtaaagacct gcgggggcgt      420
          gagagggggg aatgggtgag gtcaagctgg aggcttcttg gggttgggtg ggccgctgag      480
          gggaggggag ggcgaggtga cgcgacaccc ggcctttctg ggagagtggg ccttgttgac      540
          ctaagggggg cgagggcagt tggcacgcgc acgcgccgac agaaactaac agacattaac      600
          caacagcgat tccgtcgcgt ttacttggga ggaaggcgga aaagaggtag tttgtgtggc      660
          ttctggaaac cctaaatttg gaatcccagt atgagaatgg tgtcccttct tgtgtttcaa      720
          tgggattttt acttcgcgag tcttgtgggt ttggttttgt tttcagtttg cctaacaccg      780
          tgcttaggtt tgaggcagat tggagttcgg tcgggggagt ttgaatatcc ggaacagtta      840
          gtggggaaag ctgtggacgc ttggtaagag agcgctctgg attttccgct gttgacgttg      900
          aaaccttgaa tgacgaattt cgtattaagt gacttagcct tgtaaaattg aggggaggct      960
          tgcggaatat taacgtattt aaggcatttt gaaggaatag ttgctaattt tgaagaatat     1020
          taggtgtaaa agcaagaaat acaatgatcc tgaggtgaca cgcttatgtt ttacttttaa     1080
          actaggtcac c                                                          1091
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          atgtgtcacc agcagctcgt tatatcctgg tttagtttgg tgtttctcgc ttcacccctg       60
          gtggca                                                                  66
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 32]]>
          atgtgccatc agcaactcgt catctcctgg ttctcccttg tgttcctcgc ttcccctctg       60
          gtcgcc                                                                  66
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 42]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 33]]>
          atgcaactgc tgtcatgtat cgcactcatc ctggcgctgg ta                          42
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 60]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          atgtatcgga tgcaactttt gagctgcatc gcattgtctc tggcgctggt gacaaattcc       60
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 45]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          atgaatctct tgctcatact tacgtttgtc gctgctgccg ttgcg                       45
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 51]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 桡脚类动物(Gaussia princeps)]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          atgggcgtga aggtcttgtt tgcccttatc tgcatagctg ttgcggaggc g                51
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 72]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          atgccgatgg ggagccttca acctttggca acgctttatc ttctggggat gttggttgct       60
          agttgccttg gg                                                           72
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          atggaaactg acacgttgtt gctgtgggta ttgctcttgt gggtcccagg atctacgggc       60
          gac                                                                     63
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          atggatatga gggttcccgc ccagcttttg gggctgcttt tgttgtggct tcgaggggct       60
          cggtgt                                                                  66
          <![CDATA[<210> 40]]>
          <![CDATA[<211> 48]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                VSV-G序列
          <![CDATA[<400> 40]]>
          atgaagtgtc tgttgtacct ggcgtttctg ttcattggtg taaactgt                    48
          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<211> 84]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 41]]>
          atgaatatca aaggaagtcc gtggaagggt agtctcctgc tgctcctcgt atctaacctt       60
          ctcctttgtc aatccgtggc accc                                              84
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 54]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 42]]>
          atgaaatggg taacattcat atcacttctc tttctgttca gctctgcgta ttct             54
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 57]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          atgacaaggc ttactgtttt ggctctcctc gctggactct tggcttcctc ccgagca          57
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 51]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          atgagggctt ggattttttt tctgctctgc cttgccggtc gagccctggc g                51
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<211> 48]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          atgcctcttc tgcttttgct tcctcttttg tgggcaggtg ccctcgca                    48
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 87]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>
          atgaactctt tctcaacctc tgcgtttggt ccggtcgctt tctcccttgg gctcctgctt       60
          gtcttgccag cagcgtttcc tgcgcca                                           87
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 60]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 47]]>
          atgacaagta aactggcggt agccttgctc gcggcctttt tgatttccgc agccctttgt       60
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 69]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          atgaaggtaa gtgcagcgtt gctttgcctt ctcctcattg cagcgacctt tattcctcaa       60
          gggctggcc                                                               69
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 78]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 49]]>
          atgggagcgg cagctagaac acttcgactt gcccttgggc tcttgctcct tgcaaccctc       60
          cttagacctg ccgacgca                                                     78
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          atgtcaccgt tgttgcggag attgctgttg gccgcacttt tgcaactggc tcctgctcaa       60
          gcc                                                                     63
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          atgaataacc tgctctgttg tgcgctcgtg ttcctggaca tttctataaa atggacaacg       60
          caa                                                                     63
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 69]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          atgcaaatgt ctcctgccct tacctgtctc gtacttggtc ttgcgctcgt atttggagag       60
          ggatcagcc                                                               69
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 102]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          atggcaaggg ctgcactcag tgctgccccg tctaatccca gattgcttcg agttgcattg       60
          cttcttctgt tgctggttgc agctggtagg agagcagcgg gt                         102
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          atgaatgcaa aagtcgtggt cgtgctggtt ttggttctga cggcgttgtg tcttagtgat       60
          ggg                                                                     63
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 55]]>
          atggaacgca ttgtgatctg cctgatggtc atcttcctgg gcaccttagt gcacaagtcg       60
          agcagc                                                                  66
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 1626]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          atgtgccatc agcagcttgt catatcttgg ttttcacttg tattcctggc cagccctttg       60
          gttgcgatct gggagctcaa gaaggatgtg tacgttgtag agctggactg gtaccccgat      120
          gctcccggtg agatggtcgt tttgacatgt gacactccag aagaggacgg tattacgtgg      180
          actctggacc agtcctccga agttcttggt tctggtaaga ctctgactat ccaggtgaaa      240
          gaatttgggg atgcgggaca atacacatgc cacaagggag gcgaggtgtt gtctcatagt      300
          ttgctgcttc tccacaagaa agaggatgga atctggagca ccgacatact caaggatcaa      360
          aaggaaccca aaaataagac atttctgcga tgtgaggcta agaactatag tggccgcttc      420
          acttgttggt ggctgactac catcagcaca gatctcacgt tttcagtaaa aagtagtaga      480
          ggttcaagtg atcctcaagg ggtaacgtgc ggtgctgcaa cactgtctgc tgaacgcgta      540
          agaggagata ataaggagta cgagtattcc gtagaatgcc aagaggacag tgcttgtcct      600
          gcggccgagg agtctctccc aatagaagtg atggtggacg cggtgcataa actgaaatat      660
          gagaactaca caagcagttt ttttataaga gatatcatca agcccgatcc gccgaagaat      720
          ttgcaactta aaccgcttaa aaactcacgc caggttgaag tatcctggga gtatccggat      780
          acatggtcaa caccacacag ctatttttcc cttaccttct gtgtgcaggt ccaagggaag      840
          agcaaaaggg agaagaagga cagggtattc actgataaaa cttccgcgac ggtcatctgc      900
          cgaaaaaacg ctagtatatc tgtacgggcg caggataggt actatagttc ttcttggtct      960
          gagtgggcct cagttccgtg ctctggggga ggaagtggag gagggtccgg cggtggaagc     1020
          gggggaggga gtcgcaactt gccagtggct acaccagatc caggcatgtt tccatgtctg     1080
          catcattccc agaatctcct gagagcggtg tcaaatatgc tccaaaaagc gagacaaaca     1140
          ctggaatttt acccgtgtac cagtgaggag attgatcacg aggacataac caaggacaag     1200
          acctcaactg tagaagcgtg tttgccgctg gagttgacta agaatgagtc ctgcctcaat     1260
          tccagagaaa cttcattcat tactaacggc agttgtcttg catcccggaa aacgtccttt     1320
          atgatggccc tttgccttag ttcaatttac gaggatctta aaatgtatca agtggagttt     1380
          aaaaccatga atgctaaact tcttatggac cccaaacgac aaatttttct ggatcagaat     1440
          atgcttgccg tgatagacga actcatgcag gcgcttaatt ttaactccga aacagttcca     1500
          caaaaatcta gccttgaaga acctgatttt tataaaacga agattaaact gtgtatcctg     1560
          ctgcatgcct ttcgcatccg agctgtcaca atcgataggg ttatgtccta ccttaacgcg     1620
          agctag                                                                1626
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 1623]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 57]]>
          atgtgccatc agcaactcgt catctcctgg ttctcccttg tgttcctcgc ttcccctctg       60
          gtcgccattt gggaactgaa gaaggacgtc tacgtggtcg agctggattg gtacccggac      120
          gcccctggag aaatggtcgt gctgacttgc gatacgccag aagaggacgg cataacctgg      180
          accctggatc agagctccga ggtgctcgga agcggaaaga ccctgaccat tcaagtcaag      240
          gagttcggcg acgcgggcca gtacacttgc cacaagggtg gcgaagtgct gtcccactcc      300
          ctgctgctgc tgcacaagaa agaggatgga atctggtcca ctgacatcct caaggaccaa      360
          aaagaaccga agaacaagac cttcctccgc tgcgaagcca agaactacag cggtcggttc      420
          acctgttggt ggctgacgac aatctccacc gacctgactt tctccgtgaa gtcgtcacgg      480
          ggatcaagcg atcctcaggg cgtgacctgt ggagccgcca ctctgtccgc cgagagagtc      540
          aggggagaca acaaggaata tgagtactcc gtggaatgcc aggaggacag cgcctgccct      600
          gccgcggaag agtccctgcc tatcgaggtc atggtcgatg ccgtgcataa gctgaaatac      660
          gagaactaca cttcctcctt ctttatccgc gacatcatca agcctgaccc ccccaagaac      720
          ttgcagctga agccactcaa gaactcccgc caagtggaag tgtcttggga atatccagac      780
          acttggagca ccccgcactc atacttctcg ctcactttct gtgtgcaagt gcagggaaag      840
          tccaaacggg agaagaaaga ccgggtgttc accgacaaaa cctccgccac tgtgatttgt      900
          cggaagaacg cgtcaatcag cgtccgggcg caggatagat actactcgtc ctcctggagc      960
          gaatgggcca gcgtgccttg ttccggtggc ggatcaggcg gaggttcagg aggaggctcc     1020
          ggaggaggtt cccggaacct ccctgtggca acccccgacc ctggaatgtt cccgtgccta     1080
          caccactccc aaaacctcct gagggctgtg tcgaacatgt tgcagaaggc ccgccagacc     1140
          cttgagttct acccctgcac ctcggaagaa attgatcacg aggacatcac caaggacaag     1200
          acctcgaccg tggaagcctg cctgccgctg gaactgacca agaacgaatc gtgtctgaac     1260
          tcccgcgaga caagctttat cactaacggc agctgcctgg cgtcgagaaa gacctcattc     1320
          atgatggcgc tctgtctttc ctcgatctac gaagatctga agatgtatca ggtcgagttc     1380
          aagaccatga acgccaagct gctcatggac ccgaagcggc agatcttcct ggaccagaat     1440
          atgctcgccg tgattgatga actgatgcag gccctgaatt tcaactccga gactgtgcct     1500
          caaaagtcca gcctggaaga accggacttc tacaagacca agatcaagct gtgcatcctg     1560
          ttgcacgctt tccgcattcg agccgtgacc attgaccgcg tgatgtccta cctgaacgcc     1620
          agt                                                                   1623
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 1635]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          atgtgtccac agaagctgac aataagttgg tttgccattg tcctcctggt gagcccactc       60
          atggcaatgt gggaactcga aaaggatgtc tacgtggtag aagtagattg gactccagac      120
          gcgccagggg agacagtgaa tttgacatgt gacacaccag aagaagatga cattacatgg      180
          acatctgacc aacgccatgg cgtaataggg agtgggaaaa cactcacgat cacagttaaa      240
          gagttcttgg atgctggtca atatacttgc cataaaggcg gcgagacact cagccactca      300
          catttgcttt tgcataaaaa agagaatggc atttggagca ctgaaatact taagaacttt      360
          aagaacaaga catttctcaa gtgtgaggcc cctaattaca gcggcaggtt cacgtgctca      420
          tggctggtcc agcgcaacat ggacctcaag tttaacataa aatcttcttc ctcttcacct      480
          gactccagag ctgttacttg cggcatggct tctctgagcg cagaaaaagt aacgttggat      540
          caaagagact acgaaaagta ctctgtttct tgtcaagagg atgttacgtg cccgacggcc      600
          gaagaaacgc ttccaattga actcgcgttg gaagctcgcc aacaaaacaa gtatgaaaac      660
          tacagtacaa gcttctttat acgggatata attaaacccg atccccccaa gaacttgcaa      720
          atgaaaccac ttaagaacag ccaggtggaa gtttcctggg agtatccaga ctcatggagt      780
          actcctcaca gctatttttc tctgaaattc tttgtaagga tacaacggaa gaaagagaag      840
          atgaaagaga ccgaggaggg ttgtaatcag aagggagcgt ttctcgtgga gaaaacgtct      900
          accgaagtcc aatgtaaagg tggcaatgtg tgcgtccaag ctcaggatag atactataat      960
          tcaagttgct ccaagtgggc ctgtgttcca tgccgcgttc ggagcggggg aggtagcgga     1020
          ggaggtagtg ggggtgggtc aggaggaggg agtcgagtta tcccggtgtc aggccccgca     1080
          cgctgcttga gccagagtcg caacctcctt aagacaacag atgacatggt gaaaacagca     1140
          cgcgaaaagc ttaaacacta ctcttgtacg gcggaggata ttgatcacga ggatattacc     1200
          cgagaccaaa ctagcacttt gaaaacctgt ctgccccttg aacttcataa aaatgagagc     1260
          tgtctggcta cacgagagac gtcaagtacg actaggggca gctgtctccc gccgcaaaag     1320
          acaagcctca tgatgacgct ctgtttgggt tccatttacg aggacttgaa aatgtatcaa     1380
          acggagttcc aggctataaa tgcggcgttg cagaaccata accatcaaca aattatactt     1440
          gataaaggca tgttggtggc gattgatgaa ctcatgcaga gtctcaatca caacggggaa     1500
          acgttgagac agaaaccccc agtcggtgaa gcggacccat atcgagtaaa aatgaagctc     1560
          tgcattctgc ttcacgcatt cagcactaga gttgttacca tcaaccgggt aatgggatat     1620
          ctctccagtg cgtag                                                      1635
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 465]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 59]]>
          atggaacgca ttgtgatctg cctgatggtc atcttcctgg gcaccttagt gcacaagtcg       60
          agcagccagg gacaggacag gcacatgatt agaatgcgcc agctcatcga tatcgtggac      120
          cagttgaaga actacgtgaa cgacctggtg cccgagttcc tgccggcccc cgaagatgtg      180
          gaaaccaatt gcgaatggtc ggcattttcc tgctttcaaa aggcacagct caagtccgct      240
          aacaccggga acaacgaacg gatcatcaac gtgtccatca aaaagctgaa gcggaagcct      300
          ccctccacca acgccggacg gaggcagaag cataggctga cttgcccgtc atgcgactcc      360
          tacgagaaga agccgccgaa ggagttcctg gagcggttca agtcgctcct gcaaaagatg      420
          attcatcagc acctgtcctc ccggactcat gggtctgagg attca                      465
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 2163]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 60]]>
          atgtgccatc agcaactcgt catctcctgg ttctcccttg tgttcctcgc ttcccctctg       60
          gtcgccattt gggaactgaa gaaggacgtc tacgtggtcg agctggattg gtacccggac      120
          gcccctggag aaatggtcgt gctgacttgc gatacgccag aagaggacgg cataacctgg      180
          accctggatc agagctccga ggtgctcgga agcggaaaga ccctgaccat tcaagtcaag      240
          gagttcggcg acgcgggcca gtacacttgc cacaagggtg gcgaagtgct gtcccactcc      300
          ctgctgctgc tgcacaagaa agaggatgga atctggtcca ctgacatcct caaggaccaa      360
          aaagaaccga agaacaagac cttcctccgc tgcgaagcca agaactacag cggtcggttc      420
          acctgttggt ggctgacgac aatctccacc gacctgactt tctccgtgaa gtcgtcacgg      480
          ggatcaagcg atcctcaggg cgtgacctgt ggagccgcca ctctgtccgc cgagagagtc      540
          aggggagaca acaaggaata tgagtactcc gtggaatgcc aggaggacag cgcctgccct      600
          gccgcggaag agtccctgcc tatcgaggtc atggtcgatg ccgtgcataa gctgaaatac      660
          gagaactaca cttcctcctt ctttatccgc gacatcatca agcctgaccc ccccaagaac      720
          ttgcagctga agccactcaa gaactcccgc caagtggaag tgtcttggga atatccagac      780
          acttggagca ccccgcactc atacttctcg ctcactttct gtgtgcaagt gcagggaaag      840
          tccaaacggg agaagaaaga ccgggtgttc accgacaaaa cctccgccac tgtgatttgt      900
          cggaagaacg cgtcaatcag cgtccgggcg caggatagat actactcgtc ctcctggagc      960
          gaatgggcca gcgtgccttg ttccggtggc ggatcaggcg gaggttcagg aggaggctcc     1020
          ggaggaggtt cccggaacct ccctgtggca acccccgacc ctggaatgtt cccgtgccta     1080
          caccactccc aaaacctcct gagggctgtg tcgaacatgt tgcagaaggc ccgccagacc     1140
          cttgagttct acccctgcac ctcggaagaa attgatcacg aggacatcac caaggacaag     1200
          acctcgaccg tggaagcctg cctgccgctg gaactgacca agaacgaatc gtgtctgaac     1260
          tcccgcgaga caagctttat cactaacggc agctgcctgg cgtcgagaaa gacctcattc     1320
          atgatggcgc tctgtctttc ctcgatctac gaagatctga agatgtatca ggtcgagttc     1380
          aagaccatga acgccaagct gctcatggac ccgaagcggc agatcttcct ggaccagaat     1440
          atgctcgccg tgattgatga actgatgcag gccctgaatt tcaactccga gactgtgcct     1500
          caaaagtcca gcctggaaga accggacttc tacaagacca agatcaagct gtgcatcctg     1560
          ttgcacgctt tccgcattcg agccgtgacc attgaccgcg tgatgtccta cctgaacgcc     1620
          agtagacgga aacgcggaag cggagagggc agaggctcgc tgcttacatg cggggacgtg     1680
          gaagagaacc ccggtccgat ggaacgcatt gtgatctgcc tgatggtcat cttcctgggc     1740
          accttagtgc acaagtcgag cagccaggga caggacaggc acatgattag aatgcgccag     1800
          ctcatcgata tcgtggacca gttgaagaac tacgtgaacg acctggtgcc cgagttcctg     1860
          ccggcccccg aagatgtgga aaccaattgc gaatggtcgg cattttcctg ctttcaaaag     1920
          gcacagctca agtccgctaa caccgggaac aacgaacgga tcatcaacgt gtccatcaaa     1980
          aagctgaagc ggaagcctcc ctccaccaac gccggacgga ggcagaagca taggctgact     2040
          tgcccgtcat gcgactccta cgagaagaag ccgccgaagg agttcctgga gcggttcaag     2100
          tcgctcctgc aaaagatgat tcatcagcac ctgtcctccc ggactcatgg gtctgaggat     2160
          tca                                                                   2163
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 2103]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          atgtgccatc agcagcttgt catatcttgg ttttcacttg tattcctggc cagccctttg       60
          gttgcgatct gggagctcaa gaaggatgtg tacgttgtag agctggactg gtaccccgat      120
          gctcccggtg agatggtcgt tttgacatgt gacactccag aagaggacgg tattacgtgg      180
          actctggacc agtcctccga agttcttggt tctggtaaga ctctgactat ccaggtgaaa      240
          gaatttgggg atgcgggaca atacacatgc cacaagggag gcgaggtgtt gtctcatagt      300
          ttgctgcttc tccacaagaa agaggatgga atctggagca ccgacatact caaggatcaa      360
          aaggaaccca aaaataagac atttctgcga tgtgaggcta agaactatag tggccgcttc      420
          acttgttggt ggctgactac catcagcaca gatctcacgt tttcagtaaa aagtagtaga      480
          ggttcaagtg atcctcaagg ggtaacgtgc ggtgctgcaa cactgtctgc tgaacgcgta      540
          agaggagata ataaggagta cgagtattcc gtagaatgcc aagaggacag tgcttgtcct      600
          gcggccgagg agtctctccc aatagaagtg atggtggacg cggtgcataa actgaaatat      660
          gagaactaca caagcagttt ttttataaga gatatcatca agcccgatcc gccgaagaat      720
          ttgcaactta aaccgcttaa aaactcacgc caggttgaag tatcctggga gtatccggat      780
          acatggtcaa caccacacag ctatttttcc cttaccttct gtgtgcaggt ccaagggaag      840
          agcaaaaggg agaagaagga cagggtattc actgataaaa cttccgcgac ggtcatctgc      900
          cgaaaaaacg ctagtatatc tgtacgggcg caggataggt actatagttc ttcttggtct      960
          gagtgggcct cagttccgtg ctctggggga ggaagtggag gagggtccgg cggtggaagc     1020
          gggggaggga gtcgcaactt gccagtggct acaccagatc caggcatgtt tccatgtctg     1080
          catcattccc agaatctcct gagagcggtg tcaaatatgc tccaaaaagc gagacaaaca     1140
          ctggaatttt acccgtgtac cagtgaggag attgatcacg aggacataac caaggacaag     1200
          acctcaactg tagaagcgtg tttgccgctg gagttgacta agaatgagtc ctgcctcaat     1260
          tccagagaaa cttcattcat tactaacggc agttgtcttg catcccggaa aacgtccttt     1320
          atgatggccc tttgccttag ttcaatttac gaggatctta aaatgtatca agtggagttt     1380
          aaaaccatga atgctaaact tcttatggac cccaaacgac aaatttttct ggatcagaat     1440
          atgcttgccg tgatagacga actcatgcag gcgcttaatt ttaactccga aacagttcca     1500
          caaaaatcta gccttgaaga acctgatttt tataaaacga agattaaact gtgtatcctg     1560
          ctgcatgcct ttcgcatccg agctgtcaca atcgataggg ttatgtccta ccttaacgcg     1620
          agccggcgca agaggggttc cggagaggga aggggtagtc tgctcacctg cggcgatgtt     1680
          gaagaaaatc ctggtcccat ggcgcaaagt ctggctcttt cactcctgat cctggtcttg     1740
          gccttcggga ttccgaggac ccaaggaagt gatggtggcg cccaagattg ttgccttaaa     1800
          tacagccagc ggaaaatacc cgcgaaagtg gtcaggagtt atagaaaaca ggagccttcc     1860
          ctgggttgta gtatccccgc catacttttc ctcccgagaa aacggagcca ggccgaactg     1920
          tgcgctgacc ctaaggaact ttgggtgcaa caacttatgc aacacctgga taagacacct     1980
          tctcctcaaa agccagctca gggctgccga aaagatagag gcgcctcaaa aaccggaaaa     2040
          aagggcaaag gttctaaagg atgtaagcgg actgaacgct ctcaaacgcc taaagggccg     2100
          tag                                                                   2103
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 2109]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          atgtgtccac agaagctgac aataagttgg tttgccattg tcctcctggt gagcccactc       60
          atggcaatgt gggaactcga aaaggatgtc tacgtggtag aagtagattg gactccagac      120
          gcgccagggg agacagtgaa tttgacatgt gacacaccag aagaagatga cattacatgg      180
          acatctgacc aacgccatgg cgtaataggg agtgggaaaa cactcacgat cacagttaaa      240
          gagttcttgg atgctggtca atatacttgc cataaaggcg gcgagacact cagccactca      300
          catttgcttt tgcataaaaa agagaatggc atttggagca ctgaaatact taagaacttt      360
          aagaacaaga catttctcaa gtgtgaggcc cctaattaca gcggcaggtt cacgtgctca      420
          tggctggtcc agcgcaacat ggacctcaag tttaacataa aatcttcttc ctcttcacct      480
          gactccagag ctgttacttg cggcatggct tctctgagcg cagaaaaagt aacgttggat      540
          caaagagact acgaaaagta ctctgtttct tgtcaagagg atgttacgtg cccgacggcc      600
          gaagaaacgc ttccaattga actcgcgttg gaagctcgcc aacaaaacaa gtatgaaaac      660
          tacagtacaa gcttctttat acgggatata attaaacccg atccccccaa gaacttgcaa      720
          atgaaaccac ttaagaacag ccaggtggaa gtttcctggg agtatccaga ctcatggagt      780
          actcctcaca gctatttttc tctgaaattc tttgtaagga tacaacggaa gaaagagaag      840
          atgaaagaga ccgaggaggg ttgtaatcag aagggagcgt ttctcgtgga gaaaacgtct      900
          accgaagtcc aatgtaaagg tggcaatgtg tgcgtccaag ctcaggatag atactataat      960
          tcaagttgct ccaagtgggc ctgtgttcca tgccgcgttc ggagcggggg aggtagcgga     1020
          ggaggtagtg ggggtgggtc aggaggaggg agtcgagtta tcccggtgtc aggccccgca     1080
          cgctgcttga gccagagtcg caacctcctt aagacaacag atgacatggt gaaaacagca     1140
          cgcgaaaagc ttaaacacta ctcttgtacg gcggaggata ttgatcacga ggatattacc     1200
          cgagaccaaa ctagcacttt gaaaacctgt ctgccccttg aacttcataa aaatgagagc     1260
          tgtctggcta cacgagagac gtcaagtacg actaggggca gctgtctccc gccgcaaaag     1320
          acaagcctca tgatgacgct ctgtttgggt tccatttacg aggacttgaa aatgtatcaa     1380
          acggagttcc aggctataaa tgcggcgttg cagaaccata accatcaaca aattatactt     1440
          gataaaggca tgttggtggc gattgatgaa ctcatgcaga gtctcaatca caacggggaa     1500
          acgttgagac agaaaccccc agtcggtgaa gcggacccat atcgagtaaa aatgaagctc     1560
          tgcattctgc ttcacgcatt cagcactaga gttgttacca tcaaccgggt aatgggatat     1620
          ctctccagtg cgcggcgcaa gaggggttcc ggagagggaa ggggtagtct gctcacctgc     1680
          ggcgatgttg aagaaaatcc tggtcccatg gcgcaaatga tgaccctttc cctgctgagt     1740
          cttgtcctcg cgctctgcat cccgtggacg caggggtctg atgggggggg ccaagactgt     1800
          tgcctgaagt attcacaaaa aaagataccg tactctattg tcagagggta caggaagcaa     1860
          gaaccctcct tgggttgccc tataccagca attcttttct ccccacgcaa gcattccaaa     1920
          ccagaactgt gtgcgaaccc cgaggagggt tgggtacaga acttgatgcg aaggcttgac     1980
          cagcccccag cccctggcaa gcagtcacct gggtgcagaa aaaacagagg tacttcaaag     2040
          agcggcaaga aaggcaaagg gagtaaagga tgtaaaagaa cggagcagac ccagccttca     2100
          cgaggctag                                                             2109
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 2109]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          atggcgcaaa tgatgaccct ttccctgctg agtcttgtcc tcgcgctctg catcccgtgg       60
          acgcaggggt ctgatggggg gggccaagac tgttgcctga agtattcaca aaaaaagata      120
          ccgtactcta ttgtcagagg gtacaggaag caagaaccct ccttgggttg ccctatacca      180
          gcaattcttt tctccccacg caagcattcc aaaccagaac tgtgtgcgaa ccccgaggag      240
          ggttgggtac agaacttgat gcgaaggctt gaccagcccc cagcccctgg caagcagtca      300
          cctgggtgca gaaaaaacag aggtacttca aagagcggca agaaaggcaa agggagtaaa      360
          ggatgtaaaa gaacggagca gacccagcct tcacgaggcc ggcgcaagag gggttccgga      420
          gagggaaggg gtagtctgct cacctgcggc gatgttgaag aaaatcctgg tcccatgtgt      480
          ccacagaagc tgacaataag ttggtttgcc attgtcctcc tggtgagccc actcatggca      540
          atgtgggaac tcgaaaagga tgtctacgtg gtagaagtag attggactcc agacgcgcca      600
          ggggagacag tgaatttgac atgtgacaca ccagaagaag atgacattac atggacatct      660
          gaccaacgcc atggcgtaat agggagtggg aaaacactca cgatcacagt taaagagttc      720
          ttggatgctg gtcaatatac ttgccataaa ggcggcgaga cactcagcca ctcacatttg      780
          cttttgcata aaaaagagaa tggcatttgg agcactgaaa tacttaagaa ctttaagaac      840
          aagacatttc tcaagtgtga ggcccctaat tacagcggca ggttcacgtg ctcatggctg      900
          gtccagcgca acatggacct caagtttaac ataaaatctt cttcctcttc acctgactcc      960
          agagctgtta cttgcggcat ggcttctctg agcgcagaaa aagtaacgtt ggatcaaaga     1020
          gactacgaaa agtactctgt ttcttgtcaa gaggatgtta cgtgcccgac ggccgaagaa     1080
          acgcttccaa ttgaactcgc gttggaagct cgccaacaaa acaagtatga aaactacagt     1140
          acaagcttct ttatacggga tataattaaa cccgatcccc ccaagaactt gcaaatgaaa     1200
          ccacttaaga acagccaggt ggaagtttcc tgggagtatc cagactcatg gagtactcct     1260
          cacagctatt tttctctgaa attctttgta aggatacaac ggaagaaaga gaagatgaaa     1320
          gagaccgagg agggttgtaa tcagaaggga gcgtttctcg tggagaaaac gtctaccgaa     1380
          gtccaatgta aaggtggcaa tgtgtgcgtc caagctcagg atagatacta taattcaagt     1440
          tgctccaagt gggcctgtgt tccatgccgc gttcggagcg ggggaggtag cggaggaggt     1500
          agtgggggtg ggtcaggagg agggagtcga gttatcccgg tgtcaggccc cgcacgctgc     1560
          ttgagccaga gtcgcaacct ccttaagaca acagatgaca tggtgaaaac agcacgcgaa     1620
          aagcttaaac actactcttg tacggcggag gatattgatc acgaggatat tacccgagac     1680
          caaactagca ctttgaaaac ctgtctgccc cttgaacttc ataaaaatga gagctgtctg     1740
          gctacacgag agacgtcaag tacgactagg ggcagctgtc tcccgccgca aaagacaagc     1800
          ctcatgatga cgctctgttt gggttccatt tacgaggact tgaaaatgta tcaaacggag     1860
          ttccaggcta taaatgcggc gttgcagaac cataaccatc aacaaattat acttgataaa     1920
          ggcatgttgg tggcgattga tgaactcatg cagagtctca atcacaacgg ggaaacgttg     1980
          agacagaaac ccccagtcgg tgaagcggac ccatatcgag taaaaatgaa gctctgcatt     2040
          ctgcttcacg cattcagcac tagagttgtt accatcaacc gggtaatggg atatctctcc     2100
          agtgcgtag                                                             2109
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 465]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 64]]>
          atgtttcatg tgtccttcag gtacatattt ggtatcccac cacttatatt ggtgctcttg       60
          cctgtaacca gctctgaatg tcatataaaa gacaaggagg gcaaagcata cgagtccgta      120
          ttgatgatct caatcgatga acttgacaag atgacaggga ccgattctaa ttgtccaaat      180
          aacgagccaa acttctttcg gaaacacgtg tgtgatgata caaaagaagc tgcttttctt      240
          aacagagctg ccagaaaact caagcagttc ctcaagatga atatatccga ggaatttaac      300
          gtgcatctcc tcacagtatc tcagggaact caaacccttg taaactgcac ttctaaggag      360
          gagaagaatg tcaaagagca gaagaaaaat gatgcatgtt ttttgaaacg gctgttgagg      420
          gagatcaaaa catgctggaa taaaatcctc aagggctcaa tttag                      465
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 1428]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 65]]>
          atggaaacag acacattgct gctttgggta ttgttgctct gggtgcctgg atcaacagga       60
          aactgggtaa acgtaatttc agatctgaag aagatcgagg accttattca atccatgcac      120
          atcgatgcca ctctctacac cgaaagcgac gttcacccat cttgcaaggt gaccgctatg      180
          aaatgtgaat tgttggaact tcaggtaatt tctctggaga gcggcgatgc ctcaatacat      240
          gacaccgttg aaaatcttat catccttgct aatgattcac tctctagtaa tgggaacgta      300
          acagagagcg ggtgtaagga gtgtgaagaa ctggaggaga aaaacattaa ggaatttttg      360
          cagtcattcg tccatatagt gcaaatgttc ataaacactt ccagaagaaa gcgaggctct      420
          ggggaggggc gaggctctct gctgacctgt ggggatgtag aagagaatcc aggtcccatg      480
          gaccggctga ccagctcatt cctgcttctg attgtgccag cctacgtgct ctccatcaca      540
          tgtcctcccc caatgagcgt cgagcatgct gacatctggg tgaagtcata ctccttgtac      600
          agcagagaga gatacatttg taattccgga ttcaagcgca aggccggcac ctcctctctg      660
          acagagtgcg tccttaacaa agcaaccaac gtagcacatt ggaccacacc atccttgaag      720
          tgcatacgag aacctaaatc ttgcgataag actcatactt gtccaccttg tccagcccca      780
          gaactgcttg gcggaccctc agtatttttg ttcccaccaa agccaaaaga cacactcatg      840
          atatccagaa ctcctgaggt gacctgtgtc gttgtagacg tttcccacga agatcctgaa      900
          gtaaaattca actggtacgt ggatggggtc gaagtccata acgccaagac taaaccaagg      960
          gaggaacagt ataactctac ttaccgagta gtttctgtgt tgaccgtgct gcaccaggac     1020
          tggttgaacg ggaaggagta caaatgcaag gtgagcaata aagctctgcc cgcaccaatc     1080
          gaaaagacaa tatctaaggc caaggggcag ccacgagagc cccaggtata cacactgcca     1140
          ccctcacgcg atgaattgac taagaaccag gtttccctga cctgtcttgt aaaaggtttc     1200
          tacccttccg acatagctgt tgagtgggaa agtaacgggc agccagagaa caattacaag     1260
          acaactccac ccgttcttga tagcgatgga tcattttttc tgtattccaa actcactgtc     1320
          gataaaagtc gctggcagca aggcaatgtt tttagctgct cagtcatgca cgaagcactg     1380
          cataatcact acacacaaaa aagtttgtcc cttagccctg gtaagtag                  1428
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 1080]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 66]]>
          atgtactcaa tgcagttggc ctcctgtgta acattgacct tggtcctctt ggtcaacagc       60
          aattggatcg atgtacgcta cgacttggag aagattgagt cccttataca gagtatacac      120
          atagatacaa ccttgtatac tgacagtgac ttccatccca gctgtaaagt gactgcaatg      180
          aactgttttt tgttggagtt gcaagtaatt ctgcatgaat acagcaacat gaccctcaat      240
          gaaaccgtta ggaatgtcct ttatctcgca aattctactc tgagtagcaa taagaatgtt      300
          gccgaaagcg gctgcaagga gtgcgaagaa ctggaggaaa aaactttcac cgagtttctc      360
          cagagtttca tcagaattgt ccaaatgttc attaatacaa gtagtggtgg tgggagcggg      420
          ggtggaggca gtgggggagg tgggagcgga ggtggagggt ccggaggggg gagccttcaa      480
          ggcactactt gtcctccacc cgtatccatc gagcacgccg atattcgagt taaaaattat      540
          agtgttaata gcagagaacg atacgtctgc aactcagggt ttaagagaaa ggccggaact      600
          tcaactctca tagaatgcgt gattaataag aatactaacg tcgcacattg gactactccc      660
          agtctcaagt gcatacgcga tccatctctc gctcattact caccagtacc tacagtggtt      720
          actcctaagg tgacctctca gcccgaatca ccatctccca gcgcaaaaga gcctgaggcc      780
          ttttctccta aatcagacac tgctatgact acagaaacag ccataatgcc aggaagccgg      840
          ctgacaccat ctcaaactac cagcgcaggc acaactggga ctggctccca caaaagctca      900
          cgcgcaccaa gtctcgccgc aacaatgaca ttggagccta cagccagcac atctcttaga      960
          atcacagaaa tttctcccca cagtagcaag atgaccaagg tggcaattag taccagcgtc     1020
          cttcttgtag gagctggagt tgtgatggca tttttggcat ggtatatcaa aagcaggtag     1080
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 489]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 67]]>
          atgaagatcc tcaagccata catgcgaaac actagtatta gctgttactt gtgttttctg       60
          ctgaatagtc attttttgac tgaagcagga atccatgtat ttatactcgg ttgtgtgtct      120
          gtaggtctgc caaagactga ggctaattgg attgacgtgc gctatgatct tgaaaaaata      180
          gagtccttga ttcaatcaat acacatcgat accactctct acaccgacag tgatttccat      240
          ccttcctgca aggtaacagc tatgaattgc ttcctcctgg agctccaagt cattctccat      300
          gagtactcca acatgacttt gaacgaaact gtaagaaacg tattgtatct ggctaatagc      360
          accttgtcta gtaacaaaaa tgtggcagag agcggctgca aagaatgtga agaattggaa      420
          gagaaaacat ttacagagtt cctgcaatcc tttattcgca tcgtccaaat gtttatcaat      480
          acctcttag                                                              489
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 438]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 68]]>
          atgtattcca tgcaacttgc cagttgtgta acccttactc tcgtcctgct cgttaattcc       60
          gctggtgcta actggataga tgttcgatac gatctggaaa agattgagtc ccttatccaa      120
          tccattcata tagataccac cctttatact gacagcgact tccatccttc ttgcaaggtg      180
          accgctatga attgtttcct gctggaactc caagttattc tgcatgaata ctctaatatg      240
          acacttaacg agaccgtaag aaatgttctc tatctcgcta atagtacttt gagctcaaat      300
          aagaacgtgg ccgagtctgg gtgtaaggaa tgcgaagagc tggaagaaaa gacattcacc      360
          gagtttctcc agtctttcat acggattgtg cagatgttta tcaacacatc agattacaaa      420
          gacgacgatg ataagtag                                                    438
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 579]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          atggcagcca tgtctgagga ctcttgtgtg aactttaaag aaatgatgtt catagacaat       60
          acactctact ttatacctga ggagaatgga gatttggaat ctgacaactt tggcaggctg      120
          cattgcacta ccgcagttat ccgaaacatc aacgatcagg tactgtttgt tgataaaaga      180
          caacctgtat tcgaggacat gaccgacata gatcagtctg cctcagagcc ccagactagg      240
          cttatcatct atatgtacaa ggacagcgaa gtacgaggcc tggctgttac actctcagtc      300
          aaagactcta agatgagcac cctgtcatgc aagaacaaaa ttatcagttt tgaggagatg      360
          gacccacctg aaaacataga tgacattcag tcagacctca ttttttttca aaagcgggta      420
          ccaggacaca acaaaatgga atttgaatca tcactctacg aaggacattt ccttgcatgc      480
          cagaaagagg atgacgcatt caaattgatc ctgaaaaaaa aggacgaaaa tggtgataaa      540
          tcagtcatgt ttacattgac caatcttcac caaagttag                             579
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 579]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 70]]>
          atggctgcaa tgtctgaaga tagctgtgtc aactttaagg agatgatgtt cattgataat       60
          actttgtact ttatacctga agaaaatgga gaccttgagt cagacaactt cgggagactg      120
          cactgcacaa ctgccgttat ccgaaacata aatgatcaag tattgttcgt ggacaaaaga      180
          caaccagtct ttgaggatat gacagacatc gaccaatccg catctgaacc tcagactagg      240
          ctgatcatct atatgtacgc cgactccgaa gtaagaggcc ttgctgtgac acttagtgtt      300
          aaggatagta agatgagcac actgtcctgt aagaataaga ttatatcttt tgaagagatg      360
          gaccctcccg agaacataga tgacatccag agcgacttga tcttctttca gaagcgagtg      420
          ccaggccata acaagatgga atttgaatca tctctttatg aaggccattt cctcgcatgt      480
          caaaaggagg acgatgcctt caagctcatt ctgaaaaaaa aagacgagaa cggtgataag      540
          agcgtgatgt tcactctgac aaatctgcac cagtcatag                             579
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 534]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 71]]>
          atgtatcgca tgcaactcct gtcctgcatt gctctgagct tggctttggt aaccaactca       60
          tacttcggga aactggagag taaactctcc gtaatcagga atcttaatga ccaagtattg      120
          tttattgacc agggcaaccg cccgttgttc gaggatatga ctgattctga ctgtcgggat      180
          aacgctccga gaactatctt tatcatttca atgtacaagg acagccaacc gcggggtatg      240
          gctgtgacaa tcagtgtcaa atgtgagaag atttccacgc tgtcctgcga aaacaagata      300
          atttctttca aagaaatgaa cccccctgac aatataaagg atacaaagag tgatatcatc      360
          ttctttcaga ggtccgtgcc cggccacgat aataagatgc aatttgaaag ttcatcttat      420
          gaggggtact ttttggcatg cgagaaagaa agggatctct tcaagttgat cctgaagaag      480
          gaggacgaat tgggcgaccg ctccatcatg ttcacagtcc agaacgagga ctag            534
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 534]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 72]]>
          atgtaccgca tgcagctcct gagttgtatt gccctttccc tcgctctcgt taccaattct       60
          tacttcggta agcttgcctc taaactctct gttattagga acttgaacga ccaagtcctt      120
          ttcatagacc aagggaacag accactgttt gaagatatga cggatagcga ttgccgagat      180
          aatgccccta ggacgatttt tatcattagt atgtatgcgg actctcaacc gagggggatg      240
          gccgttacta taagtgtgaa atgcgagaaa atatcaacgc tcagttgtga gaacaaaatc      300
          ataagtttca aggagatgaa tccacctgat aacatcaaag acactaagtc tgatattata      360
          tttttccaac gaagtgttcc gggacacgat aacaaaatgc aatttgagag ctcctcatac      420
          gagggctact tcctcgcgtg tgagaaagaa agggatttgt ttaagcttat cctcaagaaa      480
          gaggacgagt tgggggatcg gagcataatg tttaccgtac agaatgagga ctag            534
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 441]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 73]]>
          atggagcgga cactcgtgtg tcttgtcgta atttttctcg ggacagtcgc acacaagtcc       60
          tcaccccagg gtcctgatcg ccttctcata cgcctccgac atttgatcga cattgtagag      120
          cagctcaaaa tttacgagaa tgacctcgat cccgagcttt tgagtgctcc ccaagacgtt      180
          aagggtcatt gcgagcacgc agcttttgct tgcttccaga aggccaagtt gaaaccaagc      240
          aaccctggta ataataagac tttcatcatc gacttggtcg cccaactccg aaggaggctg      300
          cctgcccggc gcggaggaaa aaaacaaaag catattgcaa agtgtccttc atgtgattca      360
          tacgaaaagc ggactcccaa agagttcttg gaaaggttga aatggcttct tcagaagatg      420
          attcatcaac atttgtcata g                                                441
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 564]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 74]]>
          atgaccaaca aatgcctttt gcaaattgcc ctgcttttgt gttttagcac taccgcattg       60
          agcatgtcat ataacctcct cggcttcctt cagagatcat caaactttca gtgtcagaaa      120
          ctgctttggc aacttaatgg caggctcgaa tattgtctga aagatcggat gaatttcgac      180
          attccagaag aaataaaaca gcttcaacaa ttccagaaag aggacgccgc cctgactatt      240
          tacgagatgc tccagaatat cttcgccatt ttccggcagg acagctcatc cacggggtgg      300
          aatgagacta ttgtagaaaa tcttctggct aatgtgtacc atcaaattaa tcacctcaaa      360
          acggtgcttg aggaaaaact tgaaaaggaa gatttcacac ggggcaagtt gatgtcctcc      420
          ctgcacctta aacgatacta cggcaggatt cttcattact tgaaggctaa ggagtatagc      480
          cattgcgcgt ggacaattgt acgggtagaa atactgcgaa acttttattt catcaaccgg      540
          ctcactggat accttagaaa ttag                                             564
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 549]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 75]]>
          atgaacaatc ggtggatact ccacgccgca tttctcctct gctttagcac gacggccctg       60
          tccatcaact acaaacagct tcagttgcag gagcggacta acataaggaa gtgccaggaa      120
          ctgctggaac agcttaatgg taaaattaat cttacatacc gagctgactt caaaattcct      180
          atggaaatga ccgagaagat gcagaaatcc tacacggcat tcgccatcca ggaaatgctc      240
          cagaacgtat ttctcgtgtt ccgcaataat ttctcttcta cgggttggaa cgaaaccatt      300
          gttgttagac tgcttgacga actgcatcag caaaccgtgt tccttaaaac cgtgcttgag      360
          gagaagcagg aggagcgcct gacttgggag atgtctagta ccgcacttca cttgaaatcc      420
          tactactggc gcgttcagcg gtatctgaag ctgatgaagt ataactcata cgcctggatg      480
          gtagtgcgcg cagagatctt cagaaacttt cttatcatcc ggcgactgac ccgaaacttt      540
          cagaattag                                                              549
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 501]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          atgaagtaca ctagctatat attggccttc cagctttgca tcgtattggg tagcctcgga       60
          tgctattgcc aagacccgta tgtcaaagaa gccgaaaatc tcaaaaagta tttcaatgcc      120
          ggacactcag acgtcgcgga taacggtaca ctgtttcttg gcatcctgaa aaattggaag      180
          gaagagagtg acagaaaaat aatgcagtca caaatagtgt ccttttactt taagctgttc      240
          aaaaatttca aggatgacca aagtatccag aagagtgttg aaactatcaa agaggacatg      300
          aatgtgaaat tctttaacag taataagaag aagcgcgatg acttcgagaa actcactaat      360
          tacagcgtaa cggatcttaa cgtccaacgc aaggcaatcc acgagcttat acaggtaatg      420
          gctgagctta gtcccgcagc caagacaggg aagagaaaaa ggtctcaaat gctttttcgg      480
          ggccggcgag cttcacaata g                                                501
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 468]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          atgaacgcta cgcattgcat cctcgcactc caattgttcc tcatggctgt gtcagggtgt       60
          tactgtcacg gtactgtcat agaaagcctc gaatccctga ataactattt taacagtagc      120
          ggtatagatg tagaagaaaa gtctctcttt cttgacatct ggaggaattg gcaaaaggat      180
          ggagacatga agattctcca atctcagatt atatcatttt acttgaggct ttttgaggtt      240
          ctgaaggata accaggcgat cagcaataat atcagcgtaa ttgaatctca ccttattaca      300
          acatttttct caaattccaa ggcaaagaaa gatgctttca tgtctatcgc gaaatttgag      360
          gtgaacaatc ctcaggtaca aaggcaagcc tttaacgagc tgattagagt tgtacatcag      420
          ttgttgcccg aaagtagtct tagaaaacgc aaacggagcc gatgctag                   468
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 570]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          atggcaaggt tgtgcgcttt tctcatggta ctggctgtgc tctcctattg gcctacttgt       60
          tctctgggat gcgacttgcc acagacccac aatctgcgga ataagagggc tctgactctg      120
          ctggtgcaaa tgagacggct ctctccactt agctgtttga aagatagaaa ggatttcggg      180
          ttcccccagg agaaggtgga tgcccagcag atcaagaagg cacaggctat ccccgtcctt      240
          tccgagctga cccagcaaat tttgaacatc tttacaagta aggatagttc agctgcatgg      300
          aataccacac ttttggattc tttttgtaac gatctgcatc agcagctgaa cgatctccag      360
          ggatgcctga tgcagcaagt cggcgtgcaa gaatttccac tcacccagga ggacgctctg      420
          ctcgcagtgc gaaagtattt tcaccgaatt accgtgtacc tccgggagaa aaagcattca      480
          ccctgcgctt gggaagtagt cagggccgaa gtatggagag cccttagtag ctccgctaat      540
          gtactgggcc ggttgcggga agagaaatag                                       570
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 405]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          atggcgcaaa gtctggctct ttcactcctg atcctggtct tggccttcgg gattccgagg       60
          acccaaggaa gtgatggtgg cgcccaagat tgttgcctta aatacagcca gcggaaaata      120
          cccgcgaaag tggtcaggag ttatagaaaa caggagcctt ccctgggttg tagtatcccc      180
          gccatacttt tcctcccgag aaaacggagc caggccgaac tgtgcgctga ccctaaggaa      240
          ctttgggtgc aacaacttat gcaacacctg gataagacac cttctcctca aaagccagct      300
          cagggctgcc gaaaagatag aggcgcctca aaaaccggaa aaaagggcaa aggttctaaa      360
          ggatgtaagc ggactgaacg ctctcaaacg cctaaagggc cgtag                      405
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 402]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 80]]>
          atggcgcaaa tgatgaccct ttccctgctg agtcttgtcc tcgcgctctg catcccgtgg       60
          acgcaggggt ctgatggggg gggccaagac tgttgcctga agtattcaca aaaaaagata      120
          ccgtactcta ttgtcagagg gtacaggaag caagaaccct ccttgggttg ccctatacca      180
          gcaattcttt tctccccacg caagcattcc aaaccagaac tgtgtgcgaa ccccgaggag      240
          ggttgggtac agaacttgat gcgaaggctt gaccagcccc cagcccctgg caagcagtca      300
          cctgggtgca gaaaaaacag aggtacttca aagagcggca agaaaggcaa agggagtaaa      360
          ggatgtaaaa gaacggagca gacccagcct tcacgaggct ag                         402
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 309]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 81]]>
          atggcgcaaa gtctggctct ttcactcctg atcctggtct tggccttcgg gattccgagg       60
          acccaaggaa gtgatggtgg cgcccaagat tgttgcctta aatacagcca gcggaaaata      120
          cccgcgaaag tggtcaggag ttatagaaaa caggagcctt ccctgggttg tagtatcccc      180
          gccatacttt tcctcccgag aaaacggagc caggccgaac tgtgcgctga ccctaaggaa      240
          ctttgggtgc aacaacttat gcaacacctg gataagacac cttctcctca aaagccagct      300
          cagggctag                                                              309
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 309]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 82]]>
          atggcgcaaa tgatgaccct ttccctgctg agtcttgtcc tcgcgctctg catcccgtgg       60
          acgcaggggt ctgatggggg gggccaagac tgttgcctga agtattcaca aaaaaagata      120
          ccgtactcta ttgtcagagg gtacaggaag caagaaccct ccttgggttg ccctatacca      180
          gcaattcttt tctccccacg caagcattcc aaaccagaac tgtgtgcgaa ccccgaggag      240
          ggttgggtac agaacttgat gcgaaggctt gaccagcccc cagcccctgg caagcagtca      300
          cctgggtag                                                              309
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 327]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 83]]>
          atggcacccc gcgtcacacc cttgcttgct ttttctctgc ttgtcctctg gaccttcccc       60
          gctcctaccc ttggaggagc caatgatgcc gaggattgct gcctgagtgt tacacaaagg      120
          ccaataccag ggaatatagt gaaggcattc cggtatctgc tcaatgaaga tgggtgcaga      180
          gtccccgcag ttgtctttac aacattgcga ggttaccagc tttgtgctcc cccagaccag      240
          ccttgggtag atcgcattat tcgccggttg aagaagagct cagcaaagaa taagggcaat      300
          tccacacgga gaagccccgt ctcctag                                          327
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 381]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 84]]>
          atgaaatcag cagtcctttt cttgctcggg attatttttc tggaacaatg tggagtgagg       60
          ggaacactcg taataagaaa cgctcggtgc tcatgcatat caacatcacg gggcactatc      120
          cactacaaat ccctgaagga tctgaagcag ttcgccccaa gccctaactg taacaagacc      180
          gaaattatcg caactctcaa aaatggagat cagacttgtc ttgacccaga ttcagcaaat      240
          gtcaagaagc tgatgaaaga gtgggaaaag aagatttcac aaaaaaaaaa gcaaaaacgc      300
          ggcaagaaac atcaaaagaa catgaaaaac aggaaaccta agactcccca gtcaaggaga      360
          agatcccgca agacaaccta g                                                381
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<211> 303]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 85]]>
          atgaacagaa aagttaccgc tatagcactt gctgccataa tatgggccac cgcagctcaa       60
          gggttcctga tgttcaagca gggccgatgc ctctgcattg gccctggaat gaaggccgtg      120
          aaaatggccg aaatagaaaa agctagtgtc atatacccct ctaacggttg cgataaagtc      180
          gaggttatag tcacaatgaa agctcataaa cgccaacgct gcctcgaccc ccggtctaag      240
          caggctaggc tcataatgca agcaatcgag aagaaaaact ttcttagacg gcaaaacatg      300
          tag                                                                    303
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 297]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 86]]>
          atgaacccat ctgccgccgt tattttctgt ctgatactcc ttgggctgag tggcacacaa       60
          ggcatacccc tcgcccgcac agtccggtgt aattgtatac atattgacga cggccctgtt      120
          agaatgcggg ccatcggtaa gctggagatt ataccagcaa gccttagttg tcccagggtt      180
          gaaatcatag caactatgaa aaaaaacgac gaacaaagat gtttgaatcc cgagagcaag      240
          acaatcaaaa accttatgaa agcatttagt caaaaacgct ctaaacgcgc tccatag         297
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<211> 297]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          atgaatcaga cggcaatcct tatatgctgc cttatattcc ttactctctc agggatacaa       60
          ggggtaccac tttctcggac tgttcgctgc acttgcattt caatatctaa ccaacctgta      120
          aatccgcgga gcctggaaaa attggagatt atacctgctt ctcaattctg ccctcgggtg      180
          gaaatcatcg ccactatgaa gaagaagggc gagaaaaggt gtctgaatcc agagtcaaag      240
          gcaatcaaaa acctgctgaa agcggtgtca aaggaacggt ccaagagatc accctag         297
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 534]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 88]]>
          atgaacagga aagtaacagc cattgcattg gctgccatca tctgggccac cgcagcacag       60
          ggttttctga tgtttaagca agggcgctgt ctctgtatag gcccaggcat gaaggccgtg      120
          aagatggcag agattgagaa ggcatctgtg atttatcctt ctaacgggtg cgataaagtc      180
          gaagttattg tgacaatgaa ggcacacaaa cgccaacggt gtttggaccc acgatctaaa      240
          caggcaagat tgattatgca agccatcgag aaaaagaact ttctccgaag gcaaaatatg      300
          atccctttgg ctcggacagt gcggtgtaac tgtattcaca tcgacgatgg gccagtacgg      360
          atgagagcaa taggaaagct cgaaatcata cccgcctcat tgtcttgtcc cagggtggaa      420
          ataatcgcca ctatgaaaaa gaacgatgaa cagaggtgtc tcaacccaga gagtaagact      480
          atcaagaacc ttatgaaggc attcagtcag aagaggtcaa agcgagcacc atag            534
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 345]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 89]]>
          atgagacttc tcatattggc gcttctcggg atatgttctc ttacggcata catagttgag       60
          ggggtgggat ctgaggttag cgataaacga acttgtgtta gtcttacaac acagaggctt      120
          ccagtctcca ggataaaaac atatacgata actgagggat ctctcagagc ggtcatcttc      180
          ataacgaaga ggggcctgaa ggtctgtgct gacccacaag cgacttgggt aagggacgtt      240
          gtgcggagca tggacaggaa gagcaatact cgcaacaaca tgatccaaac caaacctacg      300
          ggcacccaac agtcaaccaa tactgcggta acattgacgg ggtag                      345
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 345]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 90]]>
          atgcgcctcc ttctgctgac ttttctgggt gtatgttgcc tgacaccctg ggtcgtagaa       60
          ggagtaggaa ccgaggttct ggaagagtcc tcatgtgtaa acttgcagac acaacgactc      120
          cccgtccaaa aaatcaagac ctatataatc tgggaggggg caatgcgggc cgtcattttc      180
          gtgactaaac gaggtctcaa aatctgcgcc gaccccgagg ctaagtgggt gaaggcagcc      240
          attaagaccg tggatgggag agccagcacc agaaagaaca tggccgaaac agtacctact      300
          ggcgcacagc ggtcaacctc aactgctata accttgacag gatag                      345
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 513]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                m_sCD40L 1號序列
          <![CDATA[<400> 91]]>
          atggagactg acactctgct tctgtgggtg ttgctgctgt gggtgcctgg cagtacaggc       60
          gatatgcaac gaggtgacga ggaccctcaa atcgccgccc atgtagtctc tgaagctaat      120
          agcaacgctg catccgtctt gcagtgggca aagaaaggct actatactat gaagtccaac      180
          ttggtaatgc ttgaaaacgg caagcagttg actgtcaaga gagagggact ttattacgtc      240
          tatacccaag tcacattctg tagcaatcga gaaccctcct cacagaggcc ttttatagtg      300
          ggactctggc ttaaaccaag tagcggctct gagcgcatac tgttgaaagc cgcaaacaca      360
          cacagctctt cccaactctg cgagcagcaa tccgtgcatc tcggtggagt atttgagctt      420
          caagccggtg cctcagtgtt tgtgaacgtc actgaggcct cccaggtcat acatcgagtt      480
          gggttcagct ccttcggctt gctcaagctc tag                                   513
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 588]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                m_sCD40L 2號序列
          <![CDATA[<400> 92]]>
          atggaaactg atacattgct gctctgggtt ttgctgctct gggtgcctgg gagtacaggc       60
          gacatgagga ggcagttcga ggatctcgtt aaggatatta cccttaataa ggaggagaag      120
          aaagaaaact cttttgagat gcaacgaggg gacgaagatc ctcagatcgc tgctcacgtg      180
          gtctctgaag ctaacagcaa cgccgcttct gtcctccagt gggccaagaa aggttattac      240
          accatgaaat caaaccttgt aatgcttgaa aacgggaaac agcttacagt gaagagggaa      300
          ggtctttact acgtctatac ccaggtaacc ttctgctcaa acagagaacc atcaagccag      360
          aggccattca tagtggggct ctggctcaaa ccttccagtg gcagcgagag aatcttgttg      420
          aaagctgcta atacacatag tagtagccag ctttgcgagc aacagtcagt ccacctcggg      480
          ggggtgtttg agttgcaagc aggggcctca gtattcgtga atgtcactga ggcttcccag      540
          gtaattcaca gggtaggctt tagttcattc ggtttgctga agctttag                   588
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<211> 849]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                m_sCD40L 3號序列
          <![CDATA[<400> 93]]>
          atgcgaagaa tgcagcttct gctccttatt gctctgagtc tcgcccttgt caccaactcc       60
          ggggacagaa tgaaacaaat cgaggacaaa attgaagaaa tactgagtaa aatatatcac      120
          atcgaaaacg aaattgcacg cattaagaaa ttgattggcg aacgcaccag tggcggctct      180
          ggtggcaccg gaggttcagg cgggaccggg ggctctgaca aagtcgaaga ggaggttaac      240
          cttcatgagg actttgtgtt catcaagaag ctgaaacggt gcaataaagg agaaggttct      300
          ttgagcctcc ttaattgcga agagatgcga cgacagttcg aggatctggt taaggacatt      360
          acacttaata aggaagagaa aaaggagaac tctttcgaaa tgcagcgcgg cgatgaagat      420
          ccccagatag ccgcccatgt cgtctctgag gccaactcta acgcagcatc cgtcctccag      480
          tgggctaaga aaggatatta tactatgaaa agcaatttgg tcatgctcga aaacggtaaa      540
          cagctcactg ttaagagaga aggcctctat tacgtatata ctcaagtaac tttctgttct      600
          aatagggaac cctcctctca aagacctttt atcgtaggac tctggttgaa accaagtagc      660
          ggtagtgaaa ggattctgct caaagcagct aatactcact ccagcagtca actgtgcgaa      720
          caacaaagcg ttcacctcgg gggcgtcttt gaacttcagg caggtgccag tgttttcgtc      780
          aacgtaacag aagcatccca ggtaattcat cgagtagggt tttctagctt tggtttgctg      840
          aagctgtag                                                              849
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 2160]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                抗CD40_FGK4.5序列
          <![CDATA[<400> 94]]>
          atggaaactg atcgcctgtt gctctgggta cttcttctgt gggtgcctgg gtccactggt       60
          gacactgtac ttacacaatc acccgctttg gccgtttctc ctggtgaacg ggtcacaatt      120
          agttgccgag cttccgattc tgtatctact cttatgcatt ggtatcaaca aaaacctggt      180
          cagcagccaa aattgctcat ttatcttgct agtcacttgg agtccggcgt acctgctcga      240
          ttcagcggta gtgggtctgg cacagatttc actttgacca tagatcccgt ggaggccgat      300
          gacactgcaa cctactattg ccagcaatcc tggaacgacc cttggacttt cggcggcggc      360
          accaagctgg aactcaagcg agcagatgct gccccaaccg ttagtatatt cccaccctca      420
          accgaacaac tcgccacagg aggcgctagt gtcgtgtgtc ttatgaacaa tttctatcca      480
          cgagacatta gcgtcaagtg gaaaattgat gggacagaaa ggcgagatgg agttttggat      540
          tcagtaacag accaggattc aaaggattct acctatagca tgagctccac cttgagcctg      600
          accaaagctg attatgaatc tcataacctg tatacttgtg aagtggtgca taagacttct      660
          agctcaccag tggttaaatc ttttaaccgc aacgaatgtc ggcgcaagag gggttccgga      720
          gagggaaggg gtagtctgct cacctgcggc gatgttgaag aaaatcctgg tcccatggac      780
          attcggctct ctttggtatt cctggtactt tttataaagg gggtgcaatg tgaagtccag      840
          ctcgtggaaa gcggtggggg cctggttcag cccggtcgca gccttaaact tagttgcgca      900
          gcatccggat ttacattttc tgactataac atggcctggg ttcgacaggc acccaaaaaa      960
          gggctggagt gggtcgcaac tatcatatac gatggttccc ggacatacta tagagattca     1020
          gtgaaggggc gctttacaat aagcagggac aatgctaagt ctaccttgta tcttcagatg     1080
          gactccctga ggagcgaaga tacagcaaca tattattgtg ctacaaaccg ctggttgctg     1140
          cttcattatt tcgactactg gggtcagggc gtcatggtaa ctgtatcaag cgccgagacc     1200
          acagcccctt ctgtatatcc attggcacca ggtactgctc tgaaatccaa ctcaatggta     1260
          acccttggat gtctggttaa gggttatttt cccgagcccg tcacagttac ttggaactct     1320
          ggggcccttt ctagcggagt ccataccttt cccgccgttt tgcagagtgg tctgtacacc     1380
          cttacctcaa gcgtcacagt tccatctagc acatggagct cccaggcagt aacttgtaat     1440
          gtggcccatc cagcctcctc aactaaggta gataaaaaga tcgttcccag agaatgcaat     1500
          ccatgtggat gcaccgggtc tgaggtcagc agtgtgttca ttttcccacc caagactaaa     1560
          gatgtattga ctattactct tacacccaaa gtaacctgcg tggtggttga tattagtcaa     1620
          aatgatcccg aggtacggtt ctcttggttt atcgacgacg tcgaagtaca tacagctcag     1680
          acacacgctc ccgagaaaca aagcaattcc actcttagga gcgtgtccga gttgccaatc     1740
          gtacataggg attggcttaa tggcaagacc tttaagtgta aggtcaattc aggggcattc     1800
          cccgcaccaa tagagaagag tataagcaaa cccgagggga cacccagagg tccacaggtc     1860
          tatacaatgg ctccccccaa ggaagagatg acccaaagtc aagtctcaat tacatgtatg     1920
          gtgaagggct tttatccacc cgacatatac actgagtgga agatgaatgg acagccccaa     1980
          gagaattata aaaacactcc ccctaccatg gacaccgacg ggtcctattt tctttatagt     2040
          aaattgaacg tgaaaaagga gacctggcaa caaggcaaca ctttcacctg ctccgttctt     2100
          cacgagggcc tgcataatca tcataccgaa aagtctctca gtcattctcc aggtaagtag     2160
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 528]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 95]]>
          atggaaacag atacgttgct gttgtgggta cttctccttt gggtccctgg cagcacaggg       60
          gacgagaata gtttcgaaat gcagaagggc gaccagaacc cacagatcgc ggctcacgtt      120
          atatcagaag caagtagtaa gaccacttcc gtacttcagt gggctgaaaa aggatattac      180
          accatgtcca acaatctcgt gacactggag aacggtaaac aacttacggt gaaacgacag      240
          ggcctctatt acatctacgc tcaggtgaca ttctgctcaa atagggaggc ttctagtcaa      300
          gcgcccttca tcgccagcct gtgcctcaaa tctcccggcc ggttcgaacg aatcctgttg      360
          cgagcggcca atacccatag ctcagctaaa ccttgcggcc agcagagtat tcatcttggt      420
          ggtgtgtttg aacttcagcc gggagcatct gtgttcgtca acgtaacgga ccctagccaa      480
          gtgtctcatg ggacaggttt tacatccttc ggactcctca agttgtag                   528
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 540]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 96]]>
          atgacagttc tcgcgccagc ttggagtccc accacatact tgcttttgct tctgcttctg       60
          tcctctggcc tgagtgggac ccaagattgt tcctttcaac attccccaat tagttctgat      120
          tttgcagtga agattagaga gctctcagac tatctgctgc aagattatcc tgtcacagtc      180
          gcttcaaacc tgcaagacga agagctctgc ggtgccttgt ggcggttggt cttggctcaa      240
          agatggatgg agagactgaa aaccgtagca ggcagcaaga tgcagggtct cctggaaagg      300
          gtgaacacgg aaatccattt tgtgaccaag tgcgcgttcc agcccccacc gagttgtctc      360
          cggtttgttc aaacgaatat atcccggttg ctccaggaaa cctcagaaca actggtggct      420
          ttgaaaccct ggatcacaag acaaaacttt agtcggtgcc tcgaactcca gtgccaacca      480
          gattcttcta cacttccccc cccgtggtcc ccgcgcccgt tggaagcaac ggccccatag      540
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 876]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 97]]>
          atggcctgga gtcctctgtt tctgactctt ataactcact gtgccggcag ttgggctata       60
          ccccctcatg tacagaagtc tgtaaacaac gacatgattg taaccgacaa taatggcgca      120
          gtgaaattcc cacaactgtg taagttctgt gatgtacggt ttagtacatg cgacaatcaa      180
          aaaagctgta tgtctaactg ctctattaca tccatatgtg aaaaacctca ggaggtgtgt      240
          gttgccgttt ggcgaaaaaa tgatgagaat atcacactgg agacagtatg tcatgaccct      300
          aaactgccat accatgattt catactggag gacgccgcca gtcctaagtg cattatgaaa      360
          gagaaaaaga aacccggtga aacattcttt atgtgctctt gtagctctga cgagtgtaac      420
          gacaacatta tattcagcga ggagtacaat acaagcaacc ccgatatacc acctcacgta      480
          caaaaaagtg tcaacaacga tatgattgtt accgacaata acggagctgt taagtttcct      540
          cagttgtgca agttctgcga tgtacgattc tctacctgcg acaaccaaaa gtcatgtatg      600
          tctaactgtt ccataacctc catctgcgag aagccccagg aagtctgcgt cgccgtgtgg      660
          cggaaaaacg acgagaatat cactcttgaa accgtttgtc atgatcctaa actgccctat      720
          cacgacttta ttctggaaga tgctgcttcc cctaagtgta tcatgaaaga aaagaagaaa      780
          cctggggaga cattctttat gtgttcatgc tcctccgatg agtgtaacga caatatcatc      840
          ttctctgagg aatacaacac ttctaaccct gattag                                876
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 2178]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 98]]>
          atggcctggt cccctctttt tctgaccctc atcacacact gtgcaggctc atgggctgag       60
          accgtcttga cccagtcccc aggaactttg tctctgtctc ctggtgaaag agctaccctt      120
          agttgtcgag cctctcagtc ccttggttct agctatctcg cttggtacca gcaaaagcca      180
          ggccaggccc cacgactgct gatctacgga gcatcttcac gggctcccgg cattcccgat      240
          cgattttccg gatctggtag tggtacagat ttcacactga ccatatctcg cctggagccc      300
          gaggactttg ctgtttatta ttgtcagcag tacgccgatt ctcctatcac ttttggacag      360
          ggaacccgcc tggagattaa gcgcacagta gcagctccat ccgtctttat ctttccacca      420
          tcagatgaac agctcaagag tgggaccgca agtgtagtat gcctgctgaa caatttttac      480
          cctagagagg ccaaagtgca gtggaaggtg gataacgccc tccagagtgg caatagtcaa      540
          gaaagtgtta ctgagcaaga tagtaaggac tctacatact ctttgagttc tactttgacc      600
          ctgtcaaaag cagattatga aaaacataag gtgtatgcat gtgaagttac acaccaaggg      660
          ttgtcctctc cagttacaaa atcttttaat agaggagagt gccgccgcaa acgcggtagt      720
          ggagaaggtc gaggctcact cttgacctgt ggcgacgtgg aagaaaatcc cggtcctatg      780
          gattggactt ggagggtatt ttgtcttttg gcagtaacac ctggagctca cccccaagta      840
          cagctcgtcc aatctggtgc cgaggttaaa aagcctggaa gttcagtgaa ggtctcttgc      900
          aaggcatctg gatacacctt ttcatctaac gtcatatcct gggtacggca agccccagga      960
          cagggacttg agtggatggg aggggtcatc cccatcgtgg acattgctaa ttacgctcag     1020
          cgattcaaag ggcgggttac tataactgcc gacgagtcta cctcaactac ctacatggag     1080
          ttgtcctctc tccgctccga ggacactgct gtatattact gtgccagcac tctcgggttg     1140
          gtgttggatg ccatggacta ttggggacaa ggaaccctgg tgacagttag ctccgcaagc     1200
          actaaaggcc cttctgtttt tcccttggca ccttgtagta ggtctacctc tgagtctaca     1260
          gcagcacttg gatgcttggt taaggactat tttcccgagc cagttacagt ctcttggaac     1320
          agtggtgccc tcacaagtgg ggttcatacc ttccccgcag tcctccagag tagtggcctt     1380
          tacagcctct catcagttgt gactgttcct agttcatcac tcggtactaa gacatataca     1440
          tgtaacgtag accacaagcc aagcaacaca aaagtagaca aacgagtcga atctaagtat     1500
          ggaccccctt gtccctcctg tcctgctccc gagttccttg ggggcccttc cgtgttcttg     1560
          tttcctccca agcccaagga taccctcatg atctcacgaa ccccagaggt aacatgtgtg     1620
          gttgttgacg taagtcagga agatcccgaa gtgcaattta attggtacgt ggatggcgtc     1680
          gaagtccata acgctaaaac aaaaccccga gaggaacaat tcaattccac atatcgggtg     1740
          gtgagtgtat tgaccgttct tcaccaagat tggctgaacg gcaaggagta taagtgtaaa     1800
          gtaagcaaca aaggtctgcc aagtagcata gaaaaaacaa tatctaaagc taagggccaa     1860
          ccaagggaac cacaagtata tacattgccc ccctctcagg aagagatgac aaagaatcaa     1920
          gttagcctga cctgtttggt aaaggggttc tatccctcag atatagcagt cgagtgggaa     1980
          tctaacggcc agcccgagaa taattataaa acaacccccc ctgtgttgga ctcagacggc     2040
          agcttctttc tctattcacg gctcactgtt gataagtccc gatggcagga ggggaatgtt     2100
          ttcagctgta gcgtgatgca cgaagctctc cacaaccact atacacagaa aagtttgtct     2160
          ttgtcccttg gaaaatag                                                   2178
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 1062]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 99]]>
          atgagtacat cctttccaga gctggatctg gagaattttg agtatgacga cagtgccgaa       60
          gcctgctacc tcggggacat agtcgcattc gggacaatct ttttgtctgt attttacgcc      120
          ctggtgttta catttggcct ggttggaaat ctgttggtcg tactcgctct caccaattcc      180
          cgaaaaccca aaagtataac agacatatac ctgttgaatc tggcactgag tgaccttttg      240
          ttcgtcgcca cccttccttt ttggacacac taccttatca gtcacgaggg gcttcataat      300
          gctatgtgca agctcactac tgccttcttc tttatcggat tcttcggggg tatctttttt      360
          atcacagtta ttagcattga ccgatacctt gccatagtgc tcgcagccaa ctcaatgaac      420
          aaccgcaccg tgcagcatgg agtgactatt tccttgggtg tgtgggccgc tgctatactt      480
          gtcgccagcc ctcaattcat gtttaccaaa aggaaagaca atgagtgcct cggagattac      540
          cctgaggtgt tgcaagaaat gtggcctgta cttcgaaata gcgaagtgaa tatactcggc      600
          tttgctcttc ctctgctcat catgtcattc tgttattttc gaataatcca aacattgttc      660
          agctgtaaga accgaaagaa agcccgcgcc gtacgcctga ttctgctcgt tgtgttcgcc      720
          ttttttctgt tttggactcc ttacaacata atgatattcc tggagactct caaattctat      780
          aacttttttc cctcctgtga tatgaaaagg gaccttagat tggctctcag tgtcactgaa      840
          acagtagcct ttagccattg ttgtctcaac cctttcatat atgcatttgc aggggaaaag      900
          ttccggcggt atctcggaca tttgtatcgg aagtgcttgg ccgtgttgtg tggtcatcct      960
          gtccataccg gattctctcc tgagagtcaa cggagccgcc aagattcaat cctgtccagt     1020
          ttcactcact atacttcaga gggggatggc agccttctgc tc                        1062
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 1458]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                犬尿胺酸酶1號序列
          <![CDATA[<400> 100]]>
          atggagaccg acactttgtt gctgtgggta cttttgttgt gggtcccagg atctaccggg       60
          gatatggaac cctctcctct tgaactgcca gtagacgccg tgcgccgcat tgcagccgag      120
          ttgaattgcg atccaacaga tgaacgcgtt gccctgaggc tcgacgaaga ggataaattg      180
          tcacatttca ggaactgctt ttacattcca aagatgaggg atcttccatc catagatctt      240
          agcctcgtgt ccgaggatga cgatgccata tattttcttg ggaacagtct tgggttgcag      300
          ccaaaaatgg tacggacata tctcgaagag gagctggaca aatgggctaa aatgggtgct      360
          tacggccacg acgtgggaaa acgcccctgg atagttggcg acgaatctat cgtgagtctt      420
          atgaaagata tagttggagc acatgagaaa gaaattgcac tgatgaatgc ccttactatc      480
          aatctgcatc tcctcttgct ttcattcttt aagcccactc ctaaacgcca caaaatactt      540
          ttggaagcaa aagcctttcc aagcgaccac tacgctattg agtcacaaat acaactccat      600
          ggacttgatg tggaaaagtc tatgcggatg gtaaaaccac gcgaaggcga ggagaccctt      660
          cgaatggagg acatacttga ggtcatcgaa gaagaaggag atagtatagc agttatcctt      720
          ttcagcgggc tgcacttcta cacaggtcaa ctctttaaca ttccagctat tactaaggca      780
          ggccacgcta aaggatgctt cgtgggcttt gaccttgcac acgcagtagg aaacgtagag      840
          ctccgcttgc acgattgggg cgttgatttc gcctgctggt gttcatataa gtatcttaac      900
          tcaggagctg gtgggttggc aggcgcattc gtacacgaga aacacgctca taccgtaaag      960
          cctgcactgg tagggtggtt cggacacgat ctctctaccc gcttcaatat ggataataaa     1020
          ctccagctta tacctggcgc caatggattc aggatctcaa atcctcctat tttgctcgtt     1080
          tgcagtttgc acgcatctct tgaggtgttc cagcaggcta ccatgactgc actccgccgg     1140
          aagtcaatcc ttttgaccgg atacttggag tatatgctga aacattatca ctcaaaagat     1200
          aacactgaga ataagggccc catagtaaac attatcactc catctcgggc tgaagagcgc     1260
          ggctgccaac tcacattgac tttttccatt cccaagaagt cagtgttcaa agagttggag     1320
          aaacgggggg ttgtatgtga taagcgggag ccagatggaa tccgcgttgc cccagtcccc     1380
          ctctataatt cttttcacga tgtatacaag tttattagac tgctgacaag tatcttggac     1440
          tcatctgagc gatcttag                                                   1458
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 1395]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                犬尿胺酸酶2號序列
          <![CDATA[<400> 101]]>
          atggaaccct ctcctcttga actgccagta gacgccgtgc gccgcattgc agccgagttg       60
          aattgcgatc caacagatga acgcgttgcc ctgaggctcg acgaagagga taaattgtca      120
          catttcagga actgctttta cattccaaag atgagggatc ttccatccat agatcttagc      180
          ctcgtgtccg aggatgacga tgccatatat tttcttggga acagtcttgg gttgcagcca      240
          aaaatggtac ggacatatct cgaagaggag ctggacaaat gggctaaaat gggtgcttac      300
          ggccacgacg tgggaaaacg cccctggata gttggcgacg aatctatcgt gagtcttatg      360
          aaagatatag ttggagcaca tgagaaagaa attgcactga tgaatgccct tactatcaat      420
          ctgcatctcc tcttgctttc attctttaag cccactccta aacgccacaa aatacttttg      480
          gaagcaaaag cctttccaag cgaccactac gctattgagt cacaaataca actccatgga      540
          cttgatgtgg aaaagtctat gcggatggta aaaccacgcg aaggcgagga gacccttcga      600
          atggaggaca tacttgaggt catcgaagaa gaaggagata gtatagcagt tatccttttc      660
          agcgggctgc acttctacac aggtcaactc tttaacattc cagctattac taaggcaggc      720
          cacgctaaag gatgcttcgt gggctttgac cttgcacacg cagtaggaaa cgtagagctc      780
          cgcttgcacg attggggcgt tgatttcgcc tgctggtgtt catataagta tcttaactca      840
          ggagctggtg ggttggcagg cgcattcgta cacgagaaac acgctcatac cgtaaagcct      900
          gcactggtag ggtggttcgg acacgatctc tctacccgct tcaatatgga taataaactc      960
          cagcttatac ctggcgccaa tggattcagg atctcaaatc ctcctatttt gctcgtttgc     1020
          agtttgcacg catctcttga ggtgttccag caggctacca tgactgcact ccgccggaag     1080
          tcaatccttt tgaccggata cttggagtat atgctgaaac attatcactc aaaagataac     1140
          actgagaata agggccccat agtaaacatt atcactccat ctcgggctga agagcgcggc     1200
          tgccaactca cattgacttt ttccattccc aagaagtcag tgttcaaaga gttggagaaa     1260
          cggggggttg tatgtgataa gcgggagcca gatggaatcc gcgttgcccc agtccccctc     1320
          tataattctt ttcacgatgt atacaagttt attagactgc tgacaagtat cttggactca     1380
          tctgagcgat cttag                                                      1395
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 573]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                VEGF序列
          <![CDATA[<400> 102]]>
          atgaatttct tgctgagctg ggtgcattgg acactcgcat tgttgctgta cttgcaccat       60
          gccaagtggt cccaggctgc acccactact gagggcgagc aaaagtctca tgaggtgatt      120
          aaatttatgg acgtttacca acgatcatac tgtcggccaa tcgaaaccct cgtagatata      180
          ttccaggagt acccagacga gatcgaatac attttcaagc cctcatgtgt cccattgatg      240
          cgatgtgctg ggtgctgtaa cgacgaagca cttgaatgtg tccccacctc cgagagtaac      300
          atcacaatgc aaataatgag aatcaagccc caccaatccc aacatatcgg tgaaatgtca      360
          ttccttcagc attcccgctg cgagtgccgg cctaagaagg accgcaccaa accagagaac      420
          cattgtgaac cctgttctga gagacggaag cacttgttcg tacaggaccc tcaaacatgc      480
          aagtgcagct gtaagaatac cgactcacgg tgtaaagcta ggcaactgga gcttaatgaa      540
          aggacctgcc gatgcgataa acccaggagg taa                                   573
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 426]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                GM-CSF序列
          <![CDATA[<400> 103]]>
          atgtggttgc agaatttgct cttcctgggg attgtggtct acagcctctc cgcacctacc       60
          cgctctccta tcacagttac aagaccctgg aaacatgtgg aggccattaa agaagcattg      120
          aatttgttgg acgatatgcc cgtcaccctg aatgaagaag tagaagttgt ttctaatgag      180
          ttcagcttta aaaaattgac ctgtgtgcag acacggctta aaatttttga acagggactt      240
          agaggaaact ttactaagct gaagggggca cttaacatga cagcttctta ttatcagacc      300
          tattgtcctc caacacctga aaccgactgt gaaacacagg taaccactta cgccgatttt      360
          attgattctt tgaaaacatt cctcaccgat ataccatttg agtgtaagaa gccaggccaa      420
          aagtag                                                                 426
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 822]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                抗PD1序列
          <![CDATA[<400> 104]]>
          atggaaactg acacacttct tctgtgggtc ttgctcctgt gggtcccagg ctctactggt       60
          gacagtcctg ataggccatg gaacccacct acctttagtc cagccttgct cgtcgtaacc      120
          gaaggggaca acgctacatt cacctgctct tttagcaata cttctgagag ttttcatgta      180
          gtctggcatc gggagagtcc atccggacaa acagatactt tggccgcttt tccagaggat      240
          aggtctcaac ctgggcaaga cgcaaggttt cgagtcacac agcttcctaa cgggagagat      300
          tttcacatgt ctgtagttcg ggcacgccga aatgattctg gcacatatgt ttgcggtgtg      360
          atctcacttg ctccaaagat tcaaataaag gagagccttc gcgccgagtt gcgggtgact      420
          gagcgggagc ccaagtcctg cgacaaaacc catacttgtc caccctgtgg cggcgggtca      480
          tccggtggcg ggtctggggg gcaaccaaga gagccacagg tatatactct tccccccagc      540
          agagaagaaa tgacaaaaaa ccaagtgtcc ctgacatgtc tggttaaagg attttatccc      600
          agtgacattg ctgtagaatg ggaatccaat ggtcaacccg agaataacta caaaaccact      660
          cctccagtat tggacagtga cggttccttc ttcctctatt ccaaacttac agtggataaa      720
          tcccgctggc agcaagggaa tgtattcagc tgtagtgtca tgcacgaagc tcttcataac      780
          cattatacac agaaatctct ttccctgagc ccaggtaaat ag                         822
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 1116]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 105]]>
          atggagactg atacactttt gctctgggtt ttgctcttgt gggtaccagg gtctactgga       60
          gatgcacaaa ctcctgcatt caacaagcct aaggtagagc ttcatgtcca tttggacgga      120
          gccataaaac ctgaaaccat actctatttc ggcaagaaac ggggtatagc acttcccgct      180
          gataccgtgg aagagttgag aaatatcatt ggcatggaca aacctcttag cctgcctggc      240
          tttcttgcaa agttcgacta ctatatgcca gttatagcag ggtgtagaga agcaataaag      300
          cgaatcgcct atgagttcgt tgagatgaag gctaaagaag gagttgttta cgtggaagtc      360
          cggtactcac ctcatctgct tgctaatagc aaggtggacc caatgccatg gaatcaaact      420
          gaaggtgatg taacccctga cgatgtggtc gatttggtca atcaaggtct ccaagaaggc      480
          gagcaggctt tcggcattaa ggtaagaagt atattgtgct gtatgcgaca tcaaccttca      540
          tggtccctgg aggtcctcga attgtgcaaa aagtacaatc aaaaaacagt ggtcgcaatg      600
          gatctcgctg gagatgagac catagaaggt tcctctcttt tccccggtca tgtcgaagca      660
          tatgaagggg ctgtcaaaaa tggtatccac cgcaccgtcc acgcagggga agtagggtcc      720
          ccagaagtag tcagggaagc cgttgacatt ttgaaaacag aaagagtcgg gcatggctac      780
          catacaatag aggacgaagc cttgtacaat cgacttttga aagaaaatat gcacttcgag      840
          gtctgtccct ggagttcata tctcaccgga gcatgggacc ccaaaacaac ccacgccgtc      900
          gtacgcttca agaatgataa ggcaaactac agtttgaata cagatgatcc actgatattc      960
          aagtcaacac ttgacactga ctaccagatg acaaaaaaag atatgggttt caccgaagaa     1020
          gagttcaaga gattgaacat taacgcagca aaaagctcct tcctgccaga ggaagagaaa     1080
          aaagaattgc ttgaaaggtt gtatcgagaa taccaa                               1116
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 1056]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 106]]>
          atggcacaaa ctccagcttt taataagccc aaagtggaac ttcatgttca tctggatggg       60
          gcaattaagc ccgaaactat attgtacttt ggcaaaaaga ggggtattgc cctgccagca      120
          gataccgttg aggagcttcg caacatcatt gggatggaca agcccctctc tctgccaggt      180
          tttctcgcta aattcgatta ttatatgcct gttattgctg gttgccggga ggccatcaag      240
          aggatagcct acgagtttgt tgagatgaag gccaaagagg gcgtggtgta cgtagaggtc      300
          agatacagcc ctcacctgct tgccaacagc aaggtggacc caatgccctg gaaccaaacc      360
          gagggggatg tcactcccga cgacgttgta gacctcgtaa atcagggcct tcaagagggc      420
          gagcaggcat ttggcataaa agtccggtct atactctgct gtatgaggca ccaaccctcc      480
          tggtctttgg aggtacttga gttgtgtaag aaatacaatc aaaagactgt agtcgccatg      540
          gatcttgcag gcgatgaaac catcgagggt agctccttgt tccctggaca tgttgaagcc      600
          tacgaggggg ccgtaaaaaa tgggatacac aggactgtcc acgctggtga agtcggaagc      660
          ccagaggtgg taagggaggc agttgacata ctcaagacag agcgggttgg acacggatac      720
          cacacaattg aggacgaggc cctgtataac cgcctcctca aagagaacat gcattttgag      780
          gtgtgtcctt ggtccagcta cctgactggt gcttgggacc ctaaaacaac tcacgccgtg      840
          gtccggttca agaacgataa agccaattac tctttgaata ccgacgaccc cctcatattc      900
          aaatcaacat tggataccga ctaccaaatg accaaaaagg atatggggtt tactgaagag      960
          gagttcaaga ggctcaacat aaatgccgct aaatcctcct ttctccccga ggaagaaaaa     1020
          aaagaactcc ttgagcggct gtatagggag tatcaa                               1056
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 966]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 107]]>
          atggaaacag atacactctt gctctgggta ctgcttctgt gggtccccgg ctctactggg       60
          gatgaagatg atgtaactac tacagaagaa ctcgctcccg ctcttgtccc cccacccaag      120
          ggtacctgcg ccggttggat ggctggcatc ccaggacatc caggtcacaa cggtaccccc      180
          ggaagagatg gtcgggatgg aactcccggc gagaagggcg aaaaagggga tgcagggctt      240
          ctgggaccta aaggtgaaac aggggacgtt ggaatgactg gtgcagaagg gcctcgcggc      300
          tttcctggca cccctgggag gaaaggagag cccggagagc tccagagaac tgaacctcgg      360
          cctgcactca ctataactac ttcccctaat cttgggaccc gcgagaacaa cgccgatcag      420
          gttacacctg taagccatat cgggtgcccc aatactaccc agcaagggag tcccgtgttc      480
          gcaaagcttt tggctaaaaa ccaagcatcc ctgtgtaaca ctactcttaa ttggcattca      540
          caagacggtg ctggtagctc ttatctttct caggggctgc ggtacgaaga agataagaag      600
          gaattggttg tggattctcc aggactctat tatgtctttc tcgaattgaa gctcagtccc      660
          accttcacaa acactggaca caaagtccag ggctgggtaa gtctggtact ccaagcaaag      720
          ccccaggttg acgatttcga caatttggca ctcaccgtag agcttttccc atgctccatg      780
          gaaaataaac ttgttgatcg gtcatggtca cagctcttgc tgcttaaggc agggcatcgc      840
          ctctcagtgg gtctgagagc ttatttgcat ggtgcacaag atgcttacag ggattgggaa      900
          ttgtcctacc caaacactac aagtttcggg ttgttccttg tcaaacctga taacccatgg      960
          gagtag                                                                 966
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 900]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 108]]>
          atggaaactg atacactcct cctgtgggtc cttcttttgt gggtgcccgg atcaaccggc       60
          gatggctgga tggcaggcat cccaggacac ccaggacaca acggtactcc aggtcgagac      120
          ggtcgggatg ggactcctgg ggagaaaggc gagaaagggg acgctggttt gctcggtcct      180
          aagggggaaa ccggggatgt aggaatgaca ggggctgaag ggcctcgggg atttcctggg      240
          acaccaggca ggaagggtga accaggggag gccctccagc gcaccgagcc acggccagct      300
          ctgaccataa caacaagtcc aaacctgggc acacgcgaaa acaatgctga ccaggtgact      360
          cctgtaagtc acatcggatg ccctaacact acacaacagg gctctcctgt atttgcaaag      420
          cttctcgcaa aaaatcaagc atcactttgt aatacaaccc tgaactggca ttctcaggac      480
          ggagcagggt cctcttattt gtctcaaggg ctccgctacg aagaagataa aaaggaattg      540
          gttgttgaca gtccaggttt gtattatgtg tttttggaac ttaagctgtc accaaccttc      600
          actaacaccg gccacaaggt ccaaggctgg gttagtcttg ttttgcaagc caaacctcaa      660
          gtggatgatt ttgacaatct ggctttgact gttgagcttt ttccatgcag tatggagaat      720
          aaactggttg atcggtcatg gtcacagctc cttctgctca aggccggaca taggctgagt      780
          gtgggacttc gggcctactt gcacggcgcc caggacgcat accgagactg ggaactcagc      840
          taccctaaca caacttcttt tgggttgttc cttgtcaaac ccgataatcc ttgggaatag      900
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 870]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 109]]>
          atggagactg atactttgct cctgtgggtt cttctcctgt gggttcctgg ttccacaggg       60
          gatatgcatg tcaatggcaa ggtagcactc gtgactgggg ctgcacaggg tatcgggaaa      120
          gcttttgccg aggccctgtt gctgcatggc gccaaggtcg ctttggtaga ttggaacttg      180
          gaggctggag ttaaatgcaa agctgcactc gacgaacaat ttgagcctca aaaaaccctc      240
          tttgtgcagt gtgacgttgc tgaccaaaag caactcaggg acacattcag gaaggtcgta      300
          gaccatttcg gacgcctcga tatactcgtt aataatgccg gggtaaacaa cgaaaagaac      360
          tgggaacaaa cattgcaaat caacctggta agtgtcatta gcggaactta tctgggtctt      420
          gattatatga gcaagcagaa cgggggcgag ggcgggatca ttatcaacat gtcaagtctt      480
          gccggattga tgccagttgc tcagcagcct gtttactgtg ccagcaagca cggtattatt      540
          gggtttaccc ggagtgccgc catggccgca aatcttatga agagtggggt aagactgaat      600
          gttatctgcc caggtttcgt agatacccca atcctggaga gcatcgagaa ggaggaaaat      660
          atgggacaat acattgaata taaagatcaa atcaaggcta tgatgaagtt ctacggggtt      720
          ctgcatccat ccacaattgc caacgggctc attaatctga ttgaggacga cgccttgaac      780
          ggagctataa tgaaaatcac agcttccaaa ggcattcact tccaagatta tgatatatca      840
          cccttgcttg tcaaggctcc tctgacaagt                                       870
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 807]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          atgcatgtca atggcaaggt agcactcgtg actggggctg cacagggtat cgggaaagct       60
          tttgccgagg ccctgttgct gcatggcgcc aaggtcgctt tggtagattg gaacttggag      120
          gctggagtta aatgcaaagc tgcactcgac gaacaatttg agcctcaaaa aaccctcttt      180
          gtgcagtgtg acgttgctga ccaaaagcaa ctcagggaca cattcaggaa ggtcgtagac      240
          catttcggac gcctcgatat actcgttaat aatgccgggg taaacaacga aaagaactgg      300
          gaacaaacat tgcaaatcaa cctggtaagt gtcattagcg gaacttatct gggtcttgat      360
          tatatgagca agcagaacgg gggcgagggc gggatcatta tcaacatgtc aagtcttgcc      420
          ggattgatgc cagttgctca gcagcctgtt tactgtgcca gcaagcacgg tattattggg      480
          tttacccgga gtgccgccat ggccgcaaat cttatgaaga gtggggtaag actgaatgtt      540
          atctgcccag gtttcgtaga taccccaatc ctggagagca tcgagaagga ggaaaatatg      600
          ggacaataca ttgaatataa agatcaaatc aaggctatga tgaagttcta cggggttctg      660
          catccatcca caattgccaa cgggctcatt aatctgattg aggacgacgc cttgaacgga      720
          gctataatga aaatcacagc ttccaaaggc attcacttcc aagattatga tatatcaccc      780
          ttgcttgtca aggctcctct gacaagt                                          807
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<400> 111]]>
          000
          <![CDATA[<210> 112]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                IL-12序列
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ser Pro Leu Val Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ile Leu Ala Leu Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Met Asn Leu Leu Leu Ile Leu Thr Phe Val Ala Ala Ala Val Ala 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 桡脚类动物(Gaussia princeps)]]>
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Met Gly Val Lys Val Leu Phe Ala Leu Ile Cys Ile Ala Val Ala Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Met Pro Met Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Thr Leu Tyr Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Met Leu Val Ala Ser Cys Leu Gly 
                      20                  
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Thr Gly Asp 
                      20      
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Gly Ala Arg Cys 
                      20          
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                VSV-G序列
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 28]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Met Asn Ile Lys Gly Ser Pro Trp Lys Gly Ser Leu Leu Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Ser Asn Leu Leu Leu Cys Gln Ser Val Ala Pro 
                      20                  25              
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Ser 
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          Met Thr Arg Leu Thr Val Leu Ala Leu Leu Ala Gly Leu Leu Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Arg Ala 
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 124]]>
          Met Arg Ala Trp Ile Phe Phe Leu Leu Cys Leu Ala Gly Arg Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Met Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Ala Gly Ala Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 29]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Met Asn Ser Phe Ser Thr Ser Ala Phe Gly Pro Val Ala Phe Ser Leu 
          1               5                   10                  15      
          Gly Leu Leu Leu Val Leu Pro Ala Ala Phe Pro Ala Pro 
                      20                  25                  
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 127]]>
          Met Thr Ser Lys Leu Ala Val Ala Leu Leu Ala Ala Phe Leu Ile Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ala Leu Cys 
                      20  
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Met Lys Val Ser Ala Ala Leu Leu Cys Leu Leu Leu Ile Ala Ala Thr 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ile Pro Gln Gly Leu Ala 
                      20              
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Met Gly Ala Ala Ala Arg Thr Leu Arg Leu Ala Leu Gly Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Thr Leu Leu Arg Pro Ala Asp Ala 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 130]]>
          Met Ser Pro Leu Leu Arg Arg Leu Leu Leu Ala Ala Leu Leu Gln Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Pro Ala Gln Ala 
                      20      
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Met Asn Asn Leu Leu Cys Cys Ala Leu Val Phe Leu Asp Ile Ser Ile 
          1               5                   10                  15      
          Lys Trp Thr Thr Gln 
                      20      
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 132]]>
          Met Gln Met Ser Pro Ala Leu Thr Cys Leu Val Leu Gly Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Phe Gly Glu Gly Ser Ala 
                      20              
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 34]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Met Ala Arg Ala Ala Leu Ser Ala Ala Pro Ser Asn Pro Arg Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Ala Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Ala Gly Arg Arg Ala 
                      20                  25                  30          
          Ala Gly 
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Met Asn Ala Lys Val Val Val Val Leu Val Leu Val Leu Thr Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Leu Ser Asp Gly 
                      20      
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                IL-21序列
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Met Glu Arg Ile Val Ile Cys Leu Met Val Ile Phe Leu Gly Thr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val His Lys Ser Ser Ser 
                      20          
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                CD8序列
          <![CDATA[<400> 136]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro 
                      20      
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro 
                      20      
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                GCMSF序列
          <![CDATA[<400> 138]]>
          Met Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Phe Leu Leu Ile Pro 
                      20      
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                CD8序列
          <![CDATA[<400> 139]]>
          atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg       60
          ccg                                                                     63
          <![CDATA[<210> 140]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 140]]>
          atggcgctcc cggtgacagc acttctcttg cctcttgccc tgctgttgca tgccgcgcgc       60
          cca                                                                     63
          <![CDATA[<210> 141]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                GCMSF序列
          <![CDATA[<400> 141]]>
          atgttgctcg tgacatccct cttgctttgt gagttgcctc atcccgcatt cctgctcatc       60
          cca                                                                     63
          <![CDATA[<210> 142]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 142]]>
          Asp Glu Met Glu Glu Cys Ser Gln His Leu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 143]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 143]]>
          Glu Asp Val Val Pro Cys Ser Met Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<211> 99]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人類免疫缺失病毒1 (Human immunodeficiency virus 1)]]>
          <![CDATA[<400> 144]]>
          Pro Gln Val Thr Leu Trp Gln Arg Pro Leu Val Thr Ile Lys Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gln Leu Lys Glu Ala Leu Leu Asp Thr Gly Ala Asp Asp Thr Val 
                      20                  25                  30          
          Leu Glu Glu Met Ser Leu Pro Gly Arg Trp Lys Pro Lys Met Ile Gly 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Gly Gly Phe Ile Lys Val Arg Gln Tyr Asp Gln Ile Leu Ile 
              50                  55                  60                  
          Glu Ile Cys Gly His Lys Ala Ile Gly Thr Val Leu Val Gly Pro Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Asn Ile Ile Gly Arg Asn Leu Leu Thr Gln Ile Gly Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Phe 
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 145]]>
          Glu Pro Leu Phe Ala Glu Arg Lys 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Tyr Val Ala Asp 
          1               
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 147]]>
          Val Asp Val Ala Asp 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Asp Glu Val Asp 
          1               
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 149]]>
          Val Glu His Asp 
          1               
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> 任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<400> 150]]>
          Leu Gly His Asp Xaa 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 151]]>
          Leu Gln Thr Asp Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 152]]>
          Glu Val Asn Leu Asp Ala Glu Phe 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 153]]>
          Pro Gln Gly Ile Ala Gly Gln 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 154]]>
          Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 155]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 155]]>
          His Pro Phe His Leu 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 156]]>
          <![CDATA[<211> 1306]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 156]]>
          Met Gly Ala Ala Ser Gly Arg Arg Gly Pro Gly Leu Leu Leu Pro Leu 
          1               5                   10                  15      
          Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Pro Gln Pro Ala Leu Ala Leu Asp Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Leu Gln Pro Gly Asn Phe Ser Ala Asp Glu Ala Gly Ala Gln Leu 
                  35                  40                  45              
          Phe Ala Gln Ser Tyr Asn Ser Ser Ala Glu Gln Val Leu Phe Gln Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Ala Ala Ser Trp Ala His Asp Thr Asn Ile Thr Ala Glu Asn Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Arg Gln Glu Glu Ala Ala Leu Leu Ser Gln Glu Phe Ala Glu Ala 
                          85                  90                  95      
          Trp Gly Gln Lys Ala Lys Glu Leu Tyr Glu Pro Ile Trp Gln Asn Phe 
                      100                 105                 110         
          Thr Asp Pro Gln Leu Arg Arg Ile Ile Gly Ala Val Arg Thr Leu Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Asn Leu Pro Leu Ala Lys Arg Gln Gln Tyr Asn Ala Leu Leu 
              130                 135                 140                 
          Ser Asn Met Ser Arg Ile Tyr Ser Thr Ala Lys Val Cys Leu Pro Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Thr Ala Thr Cys Trp Ser Leu Asp Pro Asp Leu Thr Asn Ile Leu 
                          165                 170                 175     
          Ala Ser Ser Arg Ser Tyr Ala Met Leu Leu Phe Ala Trp Glu Gly Trp 
                      180                 185                 190         
          His Asn Ala Ala Gly Ile Pro Leu Lys Pro Leu Tyr Glu Asp Phe Thr 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu Ser Asn Glu Ala Tyr Lys Gln Asp Gly Phe Thr Asp Thr Gly 
              210                 215                 220                 
          Ala Tyr Trp Arg Ser Trp Tyr Asn Ser Pro Thr Phe Glu Asp Asp Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Glu His Leu Tyr Gln Gln Leu Glu Pro Leu Tyr Leu Asn Leu His Ala 
                          245                 250                 255     
          Phe Val Arg Arg Ala Leu His Arg Arg Tyr Gly Asp Arg Tyr Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Leu Arg Gly Pro Ile Pro Ala His Leu Leu Gly Asp Met Trp Ala Gln 
                  275                 280                 285             
          Ser Trp Glu Asn Ile Tyr Asp Met Val Val Pro Phe Pro Asp Lys Pro 
              290                 295                 300                 
          Asn Leu Asp Val Thr Ser Thr Met Leu Gln Gln Gly Trp Asn Ala Thr 
          305                 310                 315                 320 
          His Met Phe Arg Val Ala Glu Glu Phe Phe Thr Ser Leu Glu Leu Ser 
                          325                 330                 335     
          Pro Met Pro Pro Glu Phe Trp Glu Gly Ser Met Leu Glu Lys Pro Ala 
                      340                 345                 350         
          Asp Gly Arg Glu Val Val Cys His Ala Ser Ala Trp Asp Phe Tyr Asn 
                  355                 360                 365             
          Arg Lys Asp Phe Arg Ile Lys Gln Cys Thr Arg Val Thr Met Asp Gln 
              370                 375                 380                 
          Leu Ser Thr Val His His Glu Met Gly His Ile Gln Tyr Tyr Leu Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Tyr Lys Asp Leu Pro Val Ser Leu Arg Arg Gly Ala Asn Pro Gly Phe 
                          405                 410                 415     
          His Glu Ala Ile Gly Asp Val Leu Ala Leu Ser Val Ser Thr Pro Glu 
                      420                 425                 430         
          His Leu His Lys Ile Gly Leu Leu Asp Arg Val Thr Asn Asp Thr Glu 
                  435                 440                 445             
          Ser Asp Ile Asn Tyr Leu Leu Lys Met Ala Leu Glu Lys Ile Ala Phe 
              450                 455                 460                 
          Leu Pro Phe Gly Tyr Leu Val Asp Gln Trp Arg Trp Gly Val Phe Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Arg Thr Pro Pro Ser Arg Tyr Asn Phe Asp Trp Trp Tyr Leu Arg 
                          485                 490                 495     
          Thr Lys Tyr Gln Gly Ile Cys Pro Pro Val Thr Arg Asn Glu Thr His 
                      500                 505                 510         
          Phe Asp Ala Gly Ala Lys Phe His Val Pro Asn Val Thr Pro Tyr Ile 
                  515                 520                 525             
          Arg Tyr Phe Val Ser Phe Val Leu Gln Phe Gln Phe His Glu Ala Leu 
              530                 535                 540                 
          Cys Lys Glu Ala Gly Tyr Glu Gly Pro Leu His Gln Cys Asp Ile Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Arg Ser Thr Lys Ala Gly Ala Lys Leu Arg Lys Val Leu Gln Ala Gly 
                          565                 570                 575     
          Ser Ser Arg Pro Trp Gln Glu Val Leu Lys Asp Met Val Gly Leu Asp 
                      580                 585                 590         
          Ala Leu Asp Ala Gln Pro Leu Leu Lys Tyr Phe Gln Pro Val Thr Gln 
                  595                 600                 605             
          Trp Leu Gln Glu Gln Asn Gln Gln Asn Gly Glu Val Leu Gly Trp Pro 
              610                 615                 620                 
          Glu Tyr Gln Trp His Pro Pro Leu Pro Asp Asn Tyr Pro Glu Gly Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Asp Leu Val Thr Asp Glu Ala Glu Ala Ser Lys Phe Val Glu Glu Tyr 
                          645                 650                 655     
          Asp Arg Thr Ser Gln Val Val Trp Asn Glu Tyr Ala Glu Ala Asn Trp 
                      660                 665                 670         
          Asn Tyr Asn Thr Asn Ile Thr Thr Glu Thr Ser Lys Ile Leu Leu Gln 
                  675                 680                 685             
          Lys Asn Met Gln Ile Ala Asn His Thr Leu Lys Tyr Gly Thr Gln Ala 
              690                 695                 700                 
          Arg Lys Phe Asp Val Asn Gln Leu Gln Asn Thr Thr Ile Lys Arg Ile 
          705                 710                 715                 720 
          Ile Lys Lys Val Gln Asp Leu Glu Arg Ala Ala Leu Pro Ala Gln Glu 
                          725                 730                 735     
          Leu Glu Glu Tyr Asn Lys Ile Leu Leu Asp Met Glu Thr Thr Tyr Ser 
                      740                 745                 750         
          Val Ala Thr Val Cys His Pro Asn Gly Ser Cys Leu Gln Leu Glu Pro 
                  755                 760                 765             
          Asp Leu Thr Asn Val Met Ala Thr Ser Arg Lys Tyr Glu Asp Leu Leu 
              770                 775                 780                 
          Trp Ala Trp Glu Gly Trp Arg Asp Lys Ala Gly Arg Ala Ile Leu Gln 
          785                 790                 795                 800 
          Phe Tyr Pro Lys Tyr Val Glu Leu Ile Asn Gln Ala Ala Arg Leu Asn 
                          805                 810                 815     
          Gly Tyr Val Asp Ala Gly Asp Ser Trp Arg Ser Met Tyr Glu Thr Pro 
                      820                 825                 830         
          Ser Leu Glu Gln Asp Leu Glu Arg Leu Phe Gln Glu Leu Gln Pro Leu 
                  835                 840                 845             
          Tyr Leu Asn Leu His Ala Tyr Val Arg Arg Ala Leu His Arg His Tyr 
              850                 855                 860                 
          Gly Ala Gln His Ile Asn Leu Glu Gly Pro Ile Pro Ala His Leu Leu 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Asn Met Trp Ala Gln Thr Trp Ser Asn Ile Tyr Asp Leu Val Val 
                          885                 890                 895     
          Pro Phe Pro Ser Ala Pro Ser Met Asp Thr Thr Glu Ala Met Leu Lys 
                      900                 905                 910         
          Gln Gly Trp Thr Pro Arg Arg Met Phe Lys Glu Ala Asp Asp Phe Phe 
                  915                 920                 925             
          Thr Ser Leu Gly Leu Leu Pro Val Pro Pro Glu Phe Trp Asn Lys Ser 
              930                 935                 940                 
          Met Leu Glu Lys Pro Thr Asp Gly Arg Glu Val Val Cys His Ala Ser 
          945                 950                 955                 960 
          Ala Trp Asp Phe Tyr Asn Gly Lys Asp Phe Arg Ile Lys Gln Cys Thr 
                          965                 970                 975     
          Thr Val Asn Leu Glu Asp Leu Val Val Ala His His Glu Met Gly His 
                      980                 985                 990         
          Ile Gln Tyr Phe Met Gln Tyr Lys  Asp Leu Pro Val Ala  Leu Arg Glu 
                  995                 1000                 1005             
          Gly Ala  Asn Pro Gly Phe His  Glu Ala Ile Gly Asp  Val Leu Ala 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Ser  Val Ser Thr Pro Lys  His Leu His Ser Leu  Asn Leu Leu 
              1025                 1030                 1035             
          Ser Ser  Glu Gly Gly Ser Asp  Glu His Asp Ile Asn  Phe Leu Met 
              1040                 1045                 1050             
          Lys Met  Ala Leu Asp Lys Ile  Ala Phe Ile Pro Phe  Ser Tyr Leu 
              1055                 1060                 1065             
          Val Asp  Gln Trp Arg Trp Arg  Val Phe Asp Gly Ser  Ile Thr Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Asn  Tyr Asn Gln Glu Trp  Trp Ser Leu Arg Leu  Lys Tyr Gln 
              1085                 1090                 1095             
          Gly Leu  Cys Pro Pro Val Pro  Arg Thr Gln Gly Asp  Phe Asp Pro 
              1100                 1105                 1110             
          Gly Ala  Lys Phe His Ile Pro  Ser Ser Val Pro Tyr  Ile Arg Tyr 
              1115                 1120                 1125             
          Phe Val  Ser Phe Ile Ile Gln  Phe Gln Phe His Glu  Ala Leu Cys 
              1130                 1135                 1140             
          Gln Ala  Ala Gly His Thr Gly  Pro Leu His Lys Cys  Asp Ile Tyr 
              1145                 1150                 1155             
          Gln Ser  Lys Glu Ala Gly Gln  Arg Leu Ala Thr Ala  Met Lys Leu 
              1160                 1165                 1170             
          Gly Phe  Ser Arg Pro Trp Pro  Glu Ala Met Gln Leu  Ile Thr Gly 
              1175                 1180                 1185             
          Gln Pro  Asn Met Ser Ala Ser  Ala Met Leu Ser Tyr  Phe Lys Pro 
              1190                 1195                 1200             
          Leu Leu  Asp Trp Leu Arg Thr  Glu Asn Glu Leu His  Gly Glu Lys 
              1205                 1210                 1215             
          Leu Gly  Trp Pro Gln Tyr Asn  Trp Thr Pro Asn Ser  Ala Arg Ser 
              1220                 1225                 1230             
          Glu Gly  Pro Leu Pro Asp Ser  Gly Arg Val Ser Phe  Leu Gly Leu 
              1235                 1240                 1245             
          Asp Leu  Asp Ala Gln Gln Ala  Arg Val Gly Gln Trp  Leu Leu Leu 
              1250                 1255                 1260             
          Phe Leu  Gly Ile Ala Leu Leu  Val Ala Thr Leu Gly  Leu Ser Gln 
              1265                 1270                 1275             
          Arg Leu  Phe Ser Ile Arg His  Arg Ser Leu His Arg  His Ser His 
              1280                 1285                 1290             
          Gly Pro  Gln Phe Gly Ser Glu  Val Glu Leu Arg His  Ser 
              1295                 1300                 1305     
          <![CDATA[<210> 157]]>
          <![CDATA[<211> 619]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 登革熱病毒(Dengue virus)]]>
          <![CDATA[<400> 157]]>
          Ser Gly Val Leu Trp Asp Thr Pro Ser Pro Pro Glu Val Glu Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Val Leu Asp Asp Gly Ile Tyr Arg Ile Met Gln Arg Gly Leu Leu Gly 
                      20                  25                  30          
          Arg Ser Gln Val Gly Val Gly Val Phe Gln Asp Gly Val Phe His Thr 
                  35                  40                  45              
          Met Trp His Val Thr Arg Gly Ala Val Leu Met Tyr Gln Gly Lys Arg 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Pro Ser Trp Ala Ser Val Lys Lys Asp Leu Ile Ser Tyr Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Gly Trp Arg Phe Gln Gly Ser Trp Asn Thr Gly Glu Glu Val Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Ile Ala Val Glu Pro Gly Lys Asn Pro Lys Asn Val Gln Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Gly Thr Phe Lys Thr Pro Glu Gly Glu Val Gly Ala Ile Ala Leu 
                  115                 120                 125             
          Asp Phe Lys Pro Gly Thr Ser Gly Ser Pro Ile Val Asn Arg Glu Gly 
              130                 135                 140                 
          Lys Ile Val Gly Leu Tyr Gly Asn Gly Val Val Thr Thr Ser Gly Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Ser Ala Ile Ala Gln Ala Lys Ala Ser Gln Glu Gly Pro Leu 
                          165                 170                 175     
          Pro Glu Ile Glu Asp Glu Val Phe Arg Lys Arg Asn Leu Thr Ile Met 
                      180                 185                 190         
          Asp Leu His Pro Gly Ser Gly Lys Thr Arg Arg Tyr Leu Pro Ala Ile 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Glu Ala Ile Arg Arg Asn Val Arg Thr Leu Ile Leu Ala Pro 
              210                 215                 220                 
          Thr Arg Val Val Ala Ser Glu Met Ala Glu Ala Leu Lys Gly Met Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Arg Tyr Gln Thr Thr Ala Val Lys Ser Glu His Thr Gly Lys Glu 
                          245                 250                 255     
          Ile Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Met Arg Leu Leu Ser 
                      260                 265                 270         
          Pro Val Arg Val Pro Asn Tyr Asn Met Ile Ile Met Asp Glu Ala His 
                  275                 280                 285             
          Phe Thr Asp Pro Ala Ser Ile Ala Arg Arg Gly Tyr Ile Ser Thr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Gly Met Gly Glu Ala Ala Ala Ile Phe Met Thr Ala Thr Pro Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Ser Val Glu Ala Phe Pro Gln Ser Asn Ala Val Ile Gln Asp Glu 
                          325                 330                 335     
          Glu Arg Asp Ile Pro Glu Arg Ser Trp Asn Ser Gly Tyr Glu Trp Ile 
                      340                 345                 350         
          Thr Asp Phe Pro Gly Lys Thr Val Trp Phe Val Pro Ser Ile Lys Ser 
                  355                 360                 365             
          Gly Asn Asp Ile Ala Asn Cys Leu Arg Lys Asn Gly Lys Arg Val Ile 
              370                 375                 380                 
          Gln Leu Ser Arg Lys Thr Phe Asp Thr Glu Tyr Gln Lys Thr Lys Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Asp Trp Asp Tyr Val Val Thr Thr Asp Ile Ser Glu Met Gly Ala 
                          405                 410                 415     
          Asn Phe Arg Ala Asp Arg Val Ile Asp Pro Arg Arg Cys Leu Lys Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Ile Leu Lys Asp Gly Pro Glu Arg Val Ile Leu Ala Gly Pro Met 
                  435                 440                 445             
          Pro Val Thr Val Ala Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg Ile Gly Arg 
              450                 455                 460                 
          Asn Gln Asn Lys Glu Gly Asp Gln Tyr Val Tyr Met Gly Gln Pro Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Asn Asp Glu Asp His Ala His Trp Thr Glu Ala Lys Met Leu Leu 
                          485                 490                 495     
          Asp Asn Ile Asn Thr Pro Glu Gly Ile Ile Pro Ala Leu Phe Glu Pro 
                      500                 505                 510         
          Glu Arg Glu Lys Ser Ala Ala Ile Asp Gly Glu Tyr Arg Leu Arg Gly 
                  515                 520                 525             
          Glu Ala Arg Lys Thr Phe Val Glu Leu Met Arg Arg Gly Asp Leu Pro 
              530                 535                 540                 
          Val Trp Leu Ser Tyr Lys Val Ala Ser Glu Gly Phe Gln Tyr Ser Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Arg Arg Trp Cys Phe Asp Gly Glu Arg Asn Asn Gln Val Leu Glu Glu 
                          565                 570                 575     
          Asn Met Asp Val Glu Met Trp Thr Lys Glu Gly Glu Arg Lys Lys Leu 
                      580                 585                 590         
          Arg Pro Arg Trp Leu Asp Ala Arg Thr Tyr Ser Asp Pro Leu Ala Leu 
                  595                 600                 605             
          Arg Glu Phe Lys Glu Phe Ala Ala Gly Arg Arg 
              610                 615                 
          <![CDATA[<210> 158]]>
          <![CDATA[<211> 618]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 登革熱病毒(Dengue virus)]]>
          <![CDATA[<400> 158]]>
          Ala Gly Val Leu Trp Asp Val Pro Ser Pro Pro Pro Val Gly Lys Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Glu Asp Gly Ala Tyr Arg Ile Lys Gln Lys Gly Ile Leu Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ser Gln Ile Gly Ala Gly Val Tyr Lys Glu Gly Thr Phe His Thr 
                  35                  40                  45              
          Met Trp His Val Thr Arg Gly Ala Val Leu Met His Lys Gly Lys Arg 
              50                  55                  60                  
          Ile Glu Pro Ser Trp Ala Asp Val Lys Lys Asp Leu Ile Ser Tyr Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Gly Trp Lys Leu Glu Gly Glu Trp Lys Glu Gly Glu Glu Val Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Ala Leu Glu Pro Gly Lys Asn Pro Arg Ala Val Gln Thr Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Gly Leu Phe Lys Thr Asn Ala Gly Thr Ile Gly Ala Val Ser Leu 
                  115                 120                 125             
          Asp Phe Ser Pro Gly Thr Ser Gly Ser Pro Ile Ile Asp Lys Lys Gly 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Val Gly Leu Tyr Gly Asn Gly Val Val Thr Arg Ser Gly Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Ser Ala Ile Ala Gln Thr Glu Lys Ser Ile Glu Asp Asn Pro 
                          165                 170                 175     
          Glu Ile Glu Asp Asp Ile Phe Arg Lys Arg Lys Leu Thr Ile Met Asp 
                      180                 185                 190         
          Leu His Pro Gly Ala Gly Lys Thr Lys Arg Tyr Leu Pro Ala Ile Val 
                  195                 200                 205             
          Arg Glu Ala Ile Lys Arg Gly Leu Arg Thr Leu Ile Leu Ala Pro Thr 
              210                 215                 220                 
          Arg Val Val Ala Ala Glu Met Glu Glu Ala Leu Arg Gly Leu Pro Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Tyr Gln Thr Pro Ala Ile Arg Ala Glu His Thr Gly Arg Glu Ile 
                          245                 250                 255     
          Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Met Arg Leu Leu Ser Pro 
                      260                 265                 270         
          Val Arg Val Pro Asn Tyr Asn Leu Ile Ile Met Asp Glu Ala His Phe 
                  275                 280                 285             
          Thr Asp Pro Ala Ser Ile Ala Ala Arg Gly Tyr Ile Ser Thr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Glu Met Gly Glu Ala Ala Gly Ile Phe Met Thr Ala Thr Pro Pro Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Arg Asp Pro Phe Pro Gln Ser Asn Ala Pro Ile Met Asp Glu Glu 
                          325                 330                 335     
          Arg Glu Ile Pro Glu Arg Ser Trp Ser Ser Gly His Glu Trp Val Thr 
                      340                 345                 350         
          Asp Phe Lys Gly Lys Thr Val Trp Phe Val Pro Ser Ile Lys Ala Gly 
                  355                 360                 365             
          Asn Asp Ile Ala Ala Cys Leu Arg Lys Asn Gly Lys Lys Val Ile Gln 
              370                 375                 380                 
          Leu Ser Arg Lys Thr Phe Asp Ser Glu Tyr Val Lys Thr Arg Thr Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Trp Asp Phe Val Val Thr Thr Asp Ile Ser Glu Met Gly Ala Asn 
                          405                 410                 415     
          Phe Lys Ala Glu Arg Val Ile Asp Pro Arg Arg Cys Met Lys Pro Val 
                      420                 425                 430         
          Ile Leu Thr Asp Gly Glu Glu Arg Val Ile Leu Ala Gly Pro Met Pro 
                  435                 440                 445             
          Val Thr His Ser Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg Ile Gly Arg Asn 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Asn Glu Asn Asp Gln Tyr Ile Tyr Met Gly Glu Pro Leu Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Asp Glu Asp Cys Ala His Trp Lys Glu Ala Lys Met Leu Leu Asp 
                          485                 490                 495     
          Asn Ile Asn Thr Pro Glu Gly Ile Ile Pro Ser Met Phe Glu Pro Glu 
                      500                 505                 510         
          Arg Glu Lys Val Asp Ala Ile Asp Gly Glu Tyr Arg Leu Arg Gly Glu 
                  515                 520                 525             
          Ala Arg Lys Thr Phe Val Asp Leu Met Arg Arg Gly Asp Leu Pro Val 
              530                 535                 540                 
          Trp Leu Ala Tyr Arg Val Ala Ala Glu Gly Ile Asn Tyr Ala Asp Arg 
          545                 550                 555                 560 
          Arg Trp Cys Phe Asp Gly Ile Lys Asn Asn Gln Ile Leu Glu Glu Asn 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Val Glu Ile Trp Thr Lys Glu Gly Glu Arg Lys Lys Leu Lys 
                      580                 585                 590         
          Pro Arg Trp Leu Asp Ala Lys Ile Tyr Ser Asp Pro Leu Ala Leu Lys 
                  595                 600                 605             
          Glu Phe Lys Glu Phe Ala Ala Gly Arg Lys 
              610                 615             
          <![CDATA[<210> 159]]>
          <![CDATA[<211> 619]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 登革熱病毒(Dengue virus)]]>
          <![CDATA[<400> 159]]>
          Ser Gly Val Leu Trp Asp Val Pro Ser Pro Pro Glu Thr Gln Lys Ala 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Glu Glu Gly Val Tyr Arg Ile Lys Gln Gln Gly Ile Phe Gly 
                      20                  25                  30          
          Lys Thr Gln Val Gly Val Gly Val Gln Lys Glu Gly Val Phe His Thr 
                  35                  40                  45              
          Met Trp His Val Thr Arg Gly Ala Val Leu Thr His Asn Gly Lys Arg 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Pro Asn Trp Ala Ser Val Lys Lys Asp Leu Ile Ser Tyr Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Gly Trp Arg Leu Ser Ala Gln Trp Gln Lys Gly Glu Glu Val Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Ile Ala Val Glu Pro Gly Lys Asn Pro Lys Asn Phe Gln Thr Met 
                      100                 105                 110         
          Pro Gly Ile Phe Gln Thr Thr Thr Gly Glu Ile Gly Ala Ile Ala Leu 
                  115                 120                 125             
          Asp Phe Lys Pro Gly Thr Ser Gly Ser Pro Ile Ile Asn Arg Glu Gly 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Val Gly Leu Tyr Gly Asn Gly Val Val Thr Lys Asn Gly Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Ser Gly Ile Ala Gln Thr Asn Ala Glu Pro Asp Gly Pro Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Glu Leu Glu Glu Glu Met Phe Lys Lys Arg Asn Leu Thr Ile Met 
                      180                 185                 190         
          Asp Leu His Pro Gly Ser Gly Lys Thr Arg Lys Tyr Leu Pro Ala Ile 
                  195                 200                 205             
          Val Arg Glu Ala Ile Lys Arg Arg Leu Arg Thr Leu Ile Leu Ala Pro 
              210                 215                 220                 
          Thr Arg Val Val Ala Ala Glu Met Glu Glu Ala Leu Lys Gly Leu Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Arg Tyr Gln Thr Thr Ala Thr Lys Ser Glu His Thr Gly Arg Glu 
                          245                 250                 255     
          Ile Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Met Arg Leu Leu Ser 
                      260                 265                 270         
          Pro Val Arg Val Pro Asn Tyr Asn Leu Ile Ile Met Asp Glu Ala His 
                  275                 280                 285             
          Phe Thr Asp Pro Ala Ser Ile Ala Ala Arg Gly Tyr Ile Ser Thr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Gly Met Gly Glu Ala Ala Ala Ile Phe Met Thr Ala Thr Pro Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Thr Ala Asp Ala Phe Pro Gln Ser Asn Ala Pro Ile Gln Asp Glu 
                          325                 330                 335     
          Glu Arg Asp Ile Pro Glu Arg Ser Trp Asn Ser Gly Asn Glu Trp Ile 
                      340                 345                 350         
          Thr Asp Phe Val Gly Lys Thr Val Trp Phe Val Pro Ser Ile Lys Ala 
                  355                 360                 365             
          Gly Asn Asp Ile Ala Asn Cys Leu Arg Lys Asn Gly Lys Lys Val Ile 
              370                 375                 380                 
          Gln Leu Ser Arg Lys Thr Phe Asp Thr Glu Tyr Gln Lys Thr Lys Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Asp Trp Asp Phe Val Val Thr Thr Asp Ile Ser Glu Met Gly Ala 
                          405                 410                 415     
          Asn Phe Lys Ala Asp Arg Val Ile Asp Pro Arg Arg Cys Leu Lys Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Ile Leu Thr Asp Gly Pro Glu Arg Val Ile Leu Ala Gly Pro Met 
                  435                 440                 445             
          Pro Val Thr Val Ala Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg Val Gly Arg 
              450                 455                 460                 
          Asn Pro Gln Lys Glu Asn Asp Gln Tyr Ile Phe Met Gly Gln Pro Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Lys Asp Glu Asp His Ala His Trp Thr Glu Ala Lys Met Leu Leu 
                          485                 490                 495     
          Asp Asn Ile Asn Thr Pro Glu Gly Ile Ile Pro Ala Leu Phe Glu Pro 
                      500                 505                 510         
          Glu Arg Glu Lys Ser Ala Ala Ile Asp Gly Glu Tyr Arg Leu Lys Gly 
                  515                 520                 525             
          Glu Ser Arg Lys Thr Phe Val Glu Leu Met Arg Arg Gly Asp Leu Pro 
              530                 535                 540                 
          Val Trp Leu Ala His Lys Val Ala Ser Glu Gly Ile Lys Tyr Thr Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Arg Lys Trp Cys Phe Asp Gly Glu Arg Asn Asn Gln Ile Leu Glu Glu 
                          565                 570                 575     
          Asn Met Asp Val Glu Ile Trp Thr Lys Glu Gly Glu Lys Lys Lys Leu 
                      580                 585                 590         
          Arg Pro Arg Trp Leu Asp Ala Arg Thr Tyr Ser Asp Pro Leu Ala Leu 
                  595                 600                 605             
          Lys Glu Phe Lys Asp Phe Ala Ala Gly Arg Lys 
              610                 615                 
          <![CDATA[<210> 160]]>
          <![CDATA[<211> 618]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 登革熱病毒(Dengue virus)]]>
          <![CDATA[<400> 160]]>
          Ser Gly Ala Leu Trp Asp Val Pro Ser Pro Ala Ala Thr Gln Lys Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu Ser Glu Gly Val Tyr Arg Ile Met Gln Arg Gly Leu Phe Gly 
                      20                  25                  30          
          Lys Thr Gln Val Gly Val Gly Ile His Ile Glu Gly Val Phe His Thr 
                  35                  40                  45              
          Met Trp His Val Thr Arg Gly Ser Val Ile Cys His Glu Thr Gly Arg 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Pro Ser Trp Ala Asp Val Arg Asn Asp Met Ile Ser Tyr Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Gly Trp Arg Leu Gly Asp Lys Trp Asp Lys Glu Glu Asp Val Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Ala Ile Glu Pro Gly Lys Asn Pro Lys His Val Gln Thr Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Gly Leu Phe Lys Thr Leu Thr Gly Glu Ile Gly Ala Val Thr Leu 
                  115                 120                 125             
          Asp Phe Lys Pro Gly Thr Ser Gly Ser Pro Ile Ile Asn Arg Lys Gly 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Ile Gly Leu Tyr Gly Asn Gly Val Val Thr Lys Ser Gly Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Ser Ala Ile Thr Gln Ala Glu Arg Ile Gly Glu Pro Asp Tyr 
                          165                 170                 175     
          Glu Val Asp Glu Asp Ile Phe Arg Lys Lys Arg Leu Thr Ile Met Asp 
                      180                 185                 190         
          Leu His Pro Gly Ala Gly Lys Thr Lys Arg Ile Leu Pro Ser Ile Val 
                  195                 200                 205             
          Arg Glu Ala Leu Lys Arg Arg Leu Arg Thr Leu Ile Leu Ala Pro Thr 
              210                 215                 220                 
          Arg Val Val Ala Ala Glu Met Glu Glu Ala Leu Arg Gly Leu Pro Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Tyr Gln Thr Pro Ala Val Lys Ser Glu His Thr Gly Arg Glu Ile 
                          245                 250                 255     
          Val Asp Leu Met Cys His Ala Thr Phe Thr Thr Arg Leu Leu Ser Ser 
                      260                 265                 270         
          Thr Arg Val Pro Asn Tyr Asn Leu Ile Val Met Asp Glu Ala His Phe 
                  275                 280                 285             
          Thr Asp Pro Ser Ser Val Ala Ala Arg Gly Tyr Ile Ser Thr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Glu Met Gly Glu Ala Ala Ala Ile Phe Met Thr Ala Thr Pro Pro Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Thr Asp Pro Phe Pro Gln Ser Asn Ser Pro Ile Glu Asp Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Arg Glu Ile Pro Glu Arg Ser Trp Asn Thr Gly Phe Asp Trp Ile Thr 
                      340                 345                 350         
          Asp Tyr Gln Gly Lys Thr Val Trp Phe Val Pro Ser Ile Lys Ala Gly 
                  355                 360                 365             
          Asn Asp Ile Ala Asn Cys Leu Arg Lys Ser Gly Lys Lys Val Ile Gln 
              370                 375                 380                 
          Leu Ser Arg Lys Thr Phe Asp Thr Glu Tyr Pro Lys Thr Lys Leu Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Trp Asp Phe Val Val Thr Thr Asp Ile Ser Glu Met Gly Ala Asn 
                          405                 410                 415     
          Phe Arg Ala Gly Arg Val Ile Asp Pro Arg Arg Cys Leu Lys Pro Val 
                      420                 425                 430         
          Ile Leu Pro Asp Gly Pro Glu Arg Val Ile Leu Ala Gly Pro Ile Pro 
                  435                 440                 445             
          Val Thr Pro Ala Ser Ala Ala Gln Arg Arg Gly Arg Ile Gly Arg Asn 
              450                 455                 460                 
          Pro Ala Gln Glu Asp Asp Gln Tyr Val Phe Ser Gly Asp Pro Leu Lys 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Asp Glu Asp His Ala His Trp Thr Glu Ala Lys Met Leu Leu Asp 
                          485                 490                 495     
          Asn Ile Tyr Thr Pro Glu Gly Ile Ile Pro Thr Leu Phe Gly Pro Glu 
                      500                 505                 510         
          Arg Glu Lys Thr Gln Ala Ile Asp Gly Glu Phe Arg Leu Arg Gly Glu 
                  515                 520                 525             
          Gln Arg Lys Thr Phe Val Glu Leu Met Arg Arg Gly Asp Leu Pro Val 
              530                 535                 540                 
          Trp Leu Ser Tyr Lys Val Ala Ser Ala Gly Ile Ser Tyr Lys Asp Arg 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Trp Cys Phe Thr Gly Glu Arg Asn Asn Gln Ile Leu Glu Glu Asn 
                          565                 570                 575     
          Met Glu Val Glu Ile Trp Thr Arg Glu Gly Glu Lys Lys Lys Leu Arg 
                      580                 585                 590         
          Pro Lys Trp Leu Asp Ala Arg Val Tyr Ala Asp Pro Met Ala Leu Lys 
                  595                 600                 605             
          Asp Phe Lys Glu Phe Ala Ser Gly Arg Lys 
              610                 615             
          <![CDATA[<210> 161]]>
          <![CDATA[<211> 64]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 161]]>
          Leu Gln Met Leu Pro Glu Ser Glu Asp Glu Glu Ser Tyr Asp Thr Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Phe Thr Glu Phe Thr Glu Asp Glu Leu Pro Tyr Asp Asp Gly 
                      20                  25                  30          
          Ser Leu Gln Met Leu Pro Glu Ser Glu Asp Glu Glu Ser Tyr Asp Thr 
                  35                  40                  45              
          Glu Ser Glu Phe Thr Glu Phe Thr Glu Asp Glu Leu Pro Tyr Asp Asp 
              50                  55                  60                  
          <![CDATA[<210> 162]]>
          <![CDATA[<211> 57]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 162]]>
          Glu Ile Lys Asp Lys Glu Glu Val Gln Arg Lys Arg Gln Lys Leu Met 
          1               5                   10                  15      
          Pro Asn Phe Ser Asp Ser Phe Gly Gly Gly Ser Gly Ala Gly Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Gly Met Phe Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Thr Gly Ser 
                  35                  40                  45              
          Thr Gly Pro Gly Tyr Ser Phe Pro His 
              50                  55          
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<211> 86]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                酵母Cdc34序列
          <![CDATA[<400> 163]]>
          Ile Asp Asp Glu Asn Gly Ser Val Ile Leu Gln Asp Asp Asp Tyr Asp 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gly Asn Asn His Ile Pro Phe Glu Asp Asp Asp Val Tyr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Asp Asn Asp Asp Asp Asp Glu Arg Ile Glu Phe Glu Asp Asp Asp 
                  35                  40                  45              
          Asp Asp Asp Asp Asp Ser Ile Asp Asn Asp Ser Val Met Asp Arg Lys 
              50                  55                  60                  
          Gln Pro His Lys Ala Glu Asp Glu Ser Glu Asp Val Glu Asp Val Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Ser Lys Lys Asp 
                          85      
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<211> 41]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 164]]>
          Pro Glu Ser Met Arg Glu Glu Tyr Arg Lys Glu Gly Ser Lys Arg Ile 
          1               5                   10                  15      
          Lys Cys Pro Asp Cys Glu Pro Phe Cys Asn Lys Arg Gly Ser Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Arg Glu Glu Tyr Arg Lys Glu 
                  35                  40      
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 68]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 165]]>
          Arg Ser Tyr Ser Pro Thr Ser Pro Asn Tyr Ser Pro Thr Ser Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Tyr Ser Pro Thr Ser Pro Asn Tyr Ser Pro Thr Ser Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Ser Arg Ser Tyr Ser Pro Thr Ser Pro Asn Tyr Ser Pro Thr 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Ser Gly Ser Tyr Ser Pro Thr Ser Pro Asn Tyr Ser Pro Thr 
              50                  55                  60                  
          Ser Pro Ser Gly 
          65              
          <![CDATA[<210> 166]]>
          <![CDATA[<211> 59]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 166]]>
          Pro Glu Ser Met Arg Glu Glu Tyr Arg Lys Glu Gly Ser Ser Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Glu Val Glu Thr Pro Gly Ser Pro Glu Ser Met Arg Glu Glu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Arg Lys Glu Gly Ser Ser Leu Leu Thr Glu Val Glu Thr Pro Gly Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Glu Ser Met Arg Glu Glu Tyr Arg Lys Glu 
              50                  55                  
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<211> 51]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 167]]>
          Leu Ile Glu Glu Val Arg His Arg Leu Lys Thr Thr Glu Asn Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ile Glu Glu Val Arg His Arg Leu Lys Thr Thr Glu Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Ser Leu Ile Glu Glu Val Arg His Arg Leu Lys Thr Thr Glu Asn 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ser 
              50      
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<211> 37]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                ODC序列
          <![CDATA[<400> 168]]>
          Phe Pro Pro Glu Val Glu Glu Gln Asp Asp Gly Thr Leu Pro Met Ser 
          1               5                   10                  15      
          Cys Ala Gln Glu Ser Gly Met Asp Arg His Pro Ala Ala Cys Ala Ser 
                      20                  25                  30          
          Ala Arg Ile Asn Val 
                  35          
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<211> 40]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 鼷鼠屬種(Mus sp.)]]>
          <![CDATA[<400> 169]]>
          Ser His Gly Phe Pro Pro Glu Val Glu Glu Gln Ala Ala Gly Thr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Pro Met Ser Cys Ala Gln Glu Ser Gly Met Asp Arg His Pro Ala Ala 
                      20                  25                  30          
          Cys Ala Ser Ala Arg Ile Asn Val 
                  35                  40  
          <![CDATA[<210> 170]]>
          <![CDATA[<211> 65]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 170]]>
          taggcgtgta cggtgggagg cctatataag cagagctcgt ttagtgaacc gtcagatcgc       60
          ctgga                                                                   65
          <![CDATA[<210> 171]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 171]]>
          tctagagggt atataatggg ggcca                                             25
          <![CDATA[<210> 172]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                 寡核苷酸
          <![CDATA[<400> 172]]>
          ttcgcatatt aaggtgacgc gtgtggcctc gaacaccgag cgaccctgca gcgacccgct       60
          taa                                                                     63
          <![CDATA[<210> 173]]>
          <![CDATA[<211> 659]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 173]]>
          gacattgatt attgactagt tattaatagt aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc       60
          catatatgga gttccgcgtt acataactta cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca      120
          acgacccccg cccattgacg tcaataatga cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga      180
          ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc      240
          aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct      300
          ggcattatgc ccagtacatg accttatggg actttcctac ttggcagtac atctacgtat      360
          tagtcatcgc tattaccatg gtcgaggtga gccccacgtt ctgcttcact ctccccatct      420
          cccccccctc cccaccccca attttgtatt tatttatttt ttaattattt tgtgcagcga      480
          tgggggcggg gggggggggg gggcgcgcgc caggcggggc ggggcggggc gaggggcggg      540
          gcggggcgag gcggagaggt gcggcggcag ccaatcagag cggcgcgctc cgaaagtttc      600
          cttttatggc gaggcggcgg cggcggcggc cctataaaaa gcgaagcgcg cggcgggcg       659
          <![CDATA[<210> 174]]>
          <![CDATA[<211> 251]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 174]]>
          tgtttgctgc ttgcaatgtt tgcccatttt agggtggaca caggacgctg tggtttctga       60
          gccagggggc gactcagatc ccagccagtg gacttagccc ctgtttgctc ctccgataac      120
          tggggtgacc ttggttaata ttcaccagca gcctcccccg ttgcccctct ggatccactg      180
          cttaaatacg gacgaggaca gggccctgtc tcctcagctt caggcaccac cactgacctg      240
          ggacagtgaa t                                                           251
          <![CDATA[<210> 175]]>
          <![CDATA[<211> 60]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 175]]>
          Phe Asn Val Leu Met Val His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gln Cys Glu Ile Cys Gly Phe Thr Cys Arg Gln Lys Gly Asn Leu 
                      20                  25                  30          
          Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His 
                  35                  40                  45              
          Leu Cys Asn Tyr Ala Cys Gln Arg Arg Asp Ala Leu 
              50                  55                  60  
          <![CDATA[<210> 176]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 176]]>
          Pro Arg Ala Glu 
          1               
          <![CDATA[<210> 177]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 177]]>
          Lys Gly Gly 
          1           
          <![CDATA[<210> 178]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> A、Y、P、S或F]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223> V、L、S、I、Y或T]]>
          <![CDATA[<400> 178]]>
          Pro Arg Ala Glu Xaa Xaa Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 179]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 179]]>
          Pro Arg Ala Glu Ala Val Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 180]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 180]]>
          Pro Arg Ala Glu Ala Leu Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 181]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 181]]>
          Pro Arg Ala Glu Tyr Ser Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 182]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 182]]>
          Pro Arg Ala Glu Pro Ile Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 183]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 183]]>
          Pro Arg Ala Glu Ala Tyr Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 184]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 184]]>
          Pro Arg Ala Glu Ser Ser Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 185]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 185]]>
          Pro Arg Ala Glu Phe Thr Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 186]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 186]]>
          Pro Arg Ala Glu Ala Ala Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 187]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 187]]>
          Asp Glu Pro His Tyr Ser Gln Arg Arg 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Pro Pro Leu Gly Pro Ile Phe Asn Pro Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 189]]>
          Pro Leu Ala Gln Ala Tyr Arg Ser Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 190]]>
          Thr Pro Ile Asp Ser Ser Phe Asn Pro Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 191]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 191]]>
          Val Thr Pro Glu Pro Ile Phe Ser Leu Ile 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                NKG2D序列
          <![CDATA[<400> 192]]>
          Pro Phe Phe Phe Cys Cys Phe Ile Ala Val Ala Met Gly Ile Arg Phe 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ile Met Val Ala 
                      20      
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 63]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                NKG2D序列
          <![CDATA[<400> 193]]>
          cccttcttct tctgttgctt tatcgccgtg gccatgggca tccgcttcat cattatggtg       60
          gcc                                                                     63
          <![CDATA[<210> 194]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210> 196]]>
          <![CDATA[<211> 45]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 196]]>
          Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp 
                  35                  40                  45  
          <![CDATA[<210> 197]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 197]]>
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 198]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<400> 198]]>
          Ile Thr Gln Gly Leu Ala Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Phe 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 135]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 199]]>
          Met Val Leu Gly Thr Ile Asp Leu Cys Ser Cys Phe Ser Ala Gly Leu 
          1               5                   10                  15      
          Pro Lys Thr Glu Ala Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr 
                  35                  40                  45              
          Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe 
              50                  55                  60                  
          Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile 
          65                  70                  75                  80  
          His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val 
                  115                 120                 125             
          Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser 
              130                 135 
          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<211> 267]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 200]]>
          Met Ala Pro Arg Arg Ala Arg Gly Cys Arg Thr Leu Gly Leu Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Arg Pro Pro Ala Thr Arg Gly Ile Thr 
                      20                  25                  30          
          Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys 
              50                  55                  60                  
          Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp 
                          85                  90                  95      
          Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu 
                  115                 120                 125             
          Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln 
                      180                 185                 190         
          Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Val Ala Ile 
                  195                 200                 205             
          Ser Thr Ser Thr Val Leu Leu Cys Gly Leu Ser Ala Val Ser Leu Leu 
              210                 215                 220                 
          Ala Cys Tyr Leu Lys Ser Arg Gln Thr Pro Pro Leu Ala Ser Val Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Glu Ala Met Glu Ala Leu Pro Val Thr Trp Gly Thr Ser Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Asp Glu Asp Leu Glu Asn Cys Ser His His Leu 
                      260                 265         
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 65]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Arg 
          65  
          <![CDATA[<210> 202]]>
          <![CDATA[<211> 217]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 202]]>
          Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val 
          1               5                   10                  15      
          His Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp 
                  35                  40                  45              
          Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu 
              50                  55                  60                  
          Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe 
                  115                 120                 125             
          Ile Asn Thr Ser Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Gln Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg 
                          165                 170                 175     
          Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp 
                  195                 200                 205             
          Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg 
              210                 215         
          <![CDATA[<210> 203]]>
          <![CDATA[<211> 541]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                IL-12 (IL-12p70)序列
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val 
                      20                  25                  30          
          Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp 
                      100                 105                 110         
          Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu 
                      180                 185                 190         
          Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile 
                  195                 200                 205             
          Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp 
                          245                 250                 255     
          Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr 
                      260                 265                 270         
          Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala 
              290                 295                 300                 
          Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
                          325                 330                 335     
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro 
                      340                 345                 350         
          Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg 
                  355                 360                 365             
          Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr 
              370                 375                 380                 
          Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu 
                          405                 410                 415     
          Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys 
                      420                 425                 430         
          Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser 
                  435                 440                 445             
          Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn 
              450                 455                 460                 
          Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser 
                          485                 490                 495     
          Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys 
                      500                 505                 510         
          Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala 
                  515                 520                 525             
          Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
              530                 535                 540     
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 46]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                跨膜結構域序列
          <![CDATA[<400> 204]]>
          Leu Leu Pro Ser Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly Ile Phe 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg Glu Arg 
                      20                  25                  30          
          Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val 
                  35                  40                  45      
          <![CDATA[<210> 205]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 205]]>
          Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Val Ile Thr 
                      20      
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 206]]>
          Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 28]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His Arg Asn 
                      20                  25              
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 45]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                CD8鉸鏈序列
          <![CDATA[<400> 208]]>
          Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp 
                  35                  40                  45  
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 86]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                CD8鉸鏈序列
          <![CDATA[<400> 209]]>
          Ala Ala Ala Phe Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val 
                  35                  40                  45              
          His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Cys Asn His Arg Asn 
                          85      
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 190]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Ala Ala Thr Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Arg Val His Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr 
                  35                  40                  45              
          Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe 
              50                  55                  60                  
          Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile 
          65                  70                  75                  80  
          His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val 
                  115                 120                 125             
          Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Asp Glu Pro His Tyr Ser Gln Arg Arg 
              130                 135                 140                 
          Leu Leu Pro Ser Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly Ile Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg Glu Arg 
                          165                 170                 175     
          Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val 
                      180                 185                 190 
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<211> 191]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 211]]>
          Ala Ala Thr Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Arg Val His Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr 
                  35                  40                  45              
          Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe 
              50                  55                  60                  
          Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile 
          65                  70                  75                  80  
          His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val 
                  115                 120                 125             
          Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Val Thr Pro Glu Pro Ile Phe Ser Leu 
              130                 135                 140                 
          Ile Leu Leu Pro Ser Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Val Ile Cys Cys Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Arg Arg Arg Asn Glu Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val 
                      180                 185                 190     
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<211> 217]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 212]]>
          Ala Ala Thr Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Arg Val His Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr 
                  35                  40                  45              
          Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe 
              50                  55                  60                  
          Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile 
          65                  70                  75                  80  
          His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val 
                  115                 120                 125             
          Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Asp Glu Pro His Tyr Ser Gln Arg Arg 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Leu Leu Pro Ser Trp 
                          165                 170                 175     
          Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly Ile Phe Val Ile Cys Cys Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg 
                  195                 200                 205             
          Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val 
              210                 215         
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<211> 218]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 213]]>
          Ala Ala Thr Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Arg Val His Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr 
                  35                  40                  45              
          Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe 
              50                  55                  60                  
          Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile 
          65                  70                  75                  80  
          His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val 
                  115                 120                 125             
          Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Val Thr Pro Glu Pro Ile Phe Ser Leu 
              130                 135                 140                 
          Ile Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Leu Leu Pro Ser 
                          165                 170                 175     
          Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly Ile Phe Val Ile Cys Cys 
                      180                 185                 190         
          Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg Glu Arg Arg Arg Asn Glu 
                  195                 200                 205             
          Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val 
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 217]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 214]]>
          Ala Ala Thr Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Arg Val His Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr 
                  35                  40                  45              
          Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe 
              50                  55                  60                  
          Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile 
          65                  70                  75                  80  
          His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val 
                  115                 120                 125             
          Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Gly Asp Glu Pro His Tyr Ser Gln Arg Arg Gly Gly Gly Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Leu Leu Pro Ser Trp 
                          165                 170                 175     
          Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly Ile Phe Val Ile Cys Cys Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg 
                  195                 200                 205             
          Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val 
              210                 215         
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<211> 218]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 215]]>
          Ala Ala Thr Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Arg Val His Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr 
                  35                  40                  45              
          Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe 
              50                  55                  60                  
          Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile 
          65                  70                  75                  80  
          His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val 
                  115                 120                 125             
          Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Gly Val Thr Pro Glu Pro Ile Phe Ser Leu Ile Gly Gly Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Leu Gln Leu Leu Pro Ser 
                          165                 170                 175     
          Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly Ile Phe Val Ile Cys Cys 
                      180                 185                 190         
          Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg Glu Arg Arg Arg Asn Glu 
                  195                 200                 205             
          Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val 
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 217]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 216]]>
          Ala Ala Thr Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Arg Val His Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr 
                  35                  40                  45              
          Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe 
              50                  55                  60                  
          Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile 
          65                  70                  75                  80  
          His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val 
                  115                 120                 125             
          Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Gln Asp Glu Pro His Tyr Ser Gln Arg Arg Leu Leu Pro Ser Trp 
                          165                 170                 175     
          Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly Ile Phe Val Ile Cys Cys Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg Glu Arg Arg Arg Asn Glu Arg 
                  195                 200                 205             
          Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val 
              210                 215         
          <![CDATA[<210> 217]]>
          <![CDATA[<211> 218]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 217]]>
          Ala Ala Thr Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Arg Val His Ser Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys 
                      20                  25                  30          
          Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr 
                  35                  40                  45              
          Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe 
              50                  55                  60                  
          Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile 
          65                  70                  75                  80  
          His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu 
                      100                 105                 110         
          Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val 
                  115                 120                 125             
          Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Gln Val Thr Pro Glu Pro Ile Phe Ser Leu Ile Leu Leu Pro Ser 
                          165                 170                 175     
          Trp Ala Ile Thr Leu Ile Ser Val Asn Gly Ile Phe Val Ile Cys Cys 
                      180                 185                 190         
          Leu Thr Tyr Cys Phe Ala Pro Arg Cys Arg Glu Arg Arg Arg Asn Glu 
                  195                 200                 205             
          Arg Leu Arg Arg Glu Ser Val Arg Pro Val 
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 218]]>
          <![CDATA[<211> 140]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多核苷酸
          <![CDATA[<400> 218]]>
          gggactttcc actggggact ttccactggg gactttccac tggggacttt ccactgggga       60
          ctttccactc ctgcaggagc tggcgcgcca gacgctagcg gggggctata aaagggggtg      120
          ggggcgttcg tcctcactct                                                  140
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> A、Y、P、S或F]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223> V、L、S、I、Y、T或A]]>
          <![CDATA[<400> 219]]>
          Pro Arg Ala Glu Xaa Xaa Lys Gly Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 220]]>
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 221]]>
          Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asp 
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 223]]>
          Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                毛狀相關鹼性螺旋-環-螺旋阻遏結構域模體
          <![CDATA[<400> 224]]>
          Trp Arg Pro Trp 
          1               
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> G或A]]>
          <![CDATA[<400> 225]]>
          Gly Xaa Glu Leu Arg 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知(Unknown)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述：]]>
                切割位點序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> Abz]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223> Lys(Dnp)]]>
          <![CDATA[<400> 226]]>
          Xaa His Pro Phe His Leu Lys 
          1               5           
          

Claims (20)

1. 一種膜可切割嵌合蛋白，其自N末端至C末端定向，具有下式： S - C - MT或 MT - C - S其中 S包含可分泌效應分子， C包含蛋白酶切割位點，且 MT包含細胞膜系鏈結構域， 其中 S - C - MT或 MT - C - S經構形以表現為單一多肽。
2. 如請求項1之膜可切割嵌合蛋白，其中該可分泌效應分子包含信號肽或信號錨序列，視情況其中該信號肽包含該可分泌效應分子天然之天然信號肽，或該信號肽包含非天然信號肽，或該信號錨序列包含該可分泌效應分子非天然之非天然信號錨序列，視情況其中該非天然信號肽或該非天然信號錨序列係選自由以下組成之群：IL-12、IL-2、經最佳化之IL-2、胰蛋白酶原-2、高斯螢光素酶(Gaussia luciferase)、CD5、人類IgKVII、鼠類IgKVII、VSV-G、泌乳素、血清白蛋白前蛋白、天青殺素前蛋白、骨結合素、CD33、IL-6、IL-8、CCL2、TIMP2、VEGFB、骨保護素、絲胺酸蛋白酶抑制劑E1、GROα、CXCL12、IL-21、CD8、NKG2D、TNFR2及GMCSF。
3. 如請求項1或2之膜可切割嵌合蛋白，其中該可分泌效應分子係選自治療類別，其中該治療類別係選自由以下組成之群：細胞介素、趨化介素、歸巢分子、生長因子、共活化分子、腫瘤微環境調節劑、配位體、抗體、肽及酶，視情況其中該細胞介素係選自由以下組成之群：IL-1-β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-12p70融合蛋白、IL-15、IL-17A、IL-18、IL-21、IL-22、I型干擾素、干擾素-γ及TNF-α，視情況其中該趨化介素係選自由以下組成之群：CCL21a、CXCL10、CXCL11、CXCL13、CXCL10-CXCL11融合蛋白、CCL19、CXCL9及XCL1，視情況其中該歸巢分子係選自由以下組成之群：抗整聯蛋白α4,β7；抗MAdCAM；SDF1；及MMP-2，視情況其中該生長因子係選自由以下組成之群：FLT3L及GM-CSF，視情況其中該共活化分子係選自由以下組成之群：4-1BBL及CD40L，視情況其中該腫瘤微環境調節劑係選自由以下組成之群：腺苷去胺酶、TGFβ抑制劑、免疫檢查點抑制劑、VEGF抑制劑及HPGE2，視情況其中該TGFβ抑制劑係選自由以下組成之群：抗TGFβ肽、抗TGFβ抗體、TGFb-TRAP及其組合，視情況其中該免疫檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗CTLA-4抗體、抗LAG-3抗體、抗TIM-3抗體、抗TIGIT抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗BTLA抗體、抗GAL9抗體、抗A2AR抗體、抗磷脂醯絲胺酸抗體、抗CD27抗體、抗TNFa抗體、抗TREMl抗體及抗TREM2抗體，或視情況其中該VEGF抑制劑包含抗VEGF抗體、抗VEGF肽或其組合。
4. 如請求項1至3中任一項之膜可切割嵌合蛋白，其中該可分泌效應分子包含IL-15、IL-12或IL-12p70融合蛋白。
5. 如請求項1至4中任一項之膜可切割嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點可由選自由以下組成之群之蛋白酶切割：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶(furin protease)、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶(matriptase)蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶、MMP9蛋白酶及NS3蛋白酶。
6. 如請求項1至5中任一項之膜可切割嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點可由ADAM17蛋白酶切割，視情況其中該蛋白酶切割位點包含具有PRAE (SEQ ID NO:176)之胺基酸序列之第一區及/或具有KGG (SEQ ID NO:177)之胺基酸序列之第二區，視情況其中該第一區位於該第二區之N末端。
7. 如請求項1至6中任一項之膜可切割嵌合蛋白，其中該蛋白酶切割位點包含PRAEX ₁X ₂KGG (SEQ ID NO: 178)之胺基酸序列，  其中X ₁係A、Y、P、S或F，且 其中X ₂係V、L、S、I、Y或T。
8. 如請求項1至7中任一項之膜可切割嵌合蛋白，其中： a. 該蛋白酶切割位點包含PRAEALKGG (SEQ ID NO: 180)之胺基酸序列；或 b.       該蛋白酶切割位點包含PRAEALKGG (SEQ ID NO: 180)之胺基酸序列；或 c. 該蛋白酶切割位點包含PRAEYSKGG (SEQ ID NO: 181)之胺基酸序列；或 d.       該蛋白酶切割位點包含PRAEPIKGG (SEQ ID NO: 182)之胺基酸序列；或 e. 該蛋白酶切割位點包含PRAEAYKGG (SEQ ID NO: 183)之胺基酸序列；或 f. 該蛋白酶切割位點包含PRAESSKGG (SEQ ID NO: 184)之胺基酸序列；或 g.       該蛋白酶切割位點包含PRAEFTKGG (SEQ ID NO: 185)之胺基酸序列；或 h.       該蛋白酶切割位點包含DEPHYSQRR (SEQ ID NO: 187)之胺基酸序列；或 i. 該蛋白酶切割位點包含PPLGPIFNPG (SEQ ID NO: 188)之胺基酸序列；或 j. 該蛋白酶切割位點包含PLAQAYRSS (SEQ ID NO: 189)之胺基酸序列；或 k.       該蛋白酶切割位點包含TPIDSSFNPD (SEQ ID NO: 190)之胺基酸序列；或 l. 該蛋白酶切割位點包含VTPEPIFSLI (SEQ ID NO: 191)之胺基酸序列；或 m.      該蛋白酶切割位點包含ITQGLAVSTISSFF (SEQ ID NO: 198)之胺基酸序列。
9. 如請求項1至8中任一項之膜可切割嵌合蛋白，其中該細胞膜系鏈結構域包含跨膜-細胞內結構域或跨膜結構域，視情況其中該跨膜-細胞內結構域及/或跨膜結構域源自PDGFR-β、CD8、CD28、CD3ζ鏈、CD4、4-1BB、OX40、ICOS、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、LNGFR、NKG2D、EpoR、TNFR2、B7-1或BTLA，視情況其中該細胞膜系鏈結構域包含細胞表面受體或其細胞膜結合部分。
10. 如請求項1至9中任一項之膜可切割嵌合蛋白，其中該細胞膜系鏈結構域包含轉譯後修飾標籤、或能夠進行轉譯後修飾以修飾該嵌合蛋白以包括轉譯後修飾標籤之模體，其中該轉譯後修飾標籤能夠與細胞膜締合，視情況其中該轉譯後修飾標籤包含脂質錨定域，視情況其中該脂質錨定域係選自由以下組成之群：GPI脂質錨、肉豆蔻醯化標籤及棕櫚醯化標籤。
11. 如請求項1至10中任一項之膜可切割嵌合蛋白，其中：  a. 當在細胞中表現時，該可分泌效應分子系鏈至該細胞之細胞膜；及/或 b.       當在表現能夠切割該蛋白酶切割位點之蛋白酶的細胞中表現時，該可分泌效應分子自該細胞膜釋放；及/或 c. 其中在該細胞膜上表現之該蛋白酶對於該細胞而言係內源性的；及/或 d.       該蛋白酶係選自由以下組成之群：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶及MMP9蛋白酶。
12. 一種經工程改造之核酸，其包含表現盒，該表現盒包含啟動子及編碼如請求項1至11中任一項之膜可切割嵌合蛋白之外源性多核苷酸序列，視情況其中該啟動子係選自由以下組成之群：組成型啟動子、誘導型啟動子、組織特異性啟動子及合成啟動子。
13. 一種表現載體，其包含如請求項12之經工程改造之核酸。
14. 一種經分離細胞，其包含如請求項1至11中任一項之膜可切割嵌合蛋白、如請求項12之經工程改造之核酸或如請求項13之表現載體。
15. 如請求項14之經分離細胞，其中該細胞係選自由以下組成之群：T細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞、γ-δT細胞、細胞毒性T淋巴球(CTL)、調控性T細胞、病毒特異性T細胞、自然殺手T (NKT)細胞、自然殺手(NK)細胞、B細胞、腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)、先天性淋巴樣細胞、肥大細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、嗜中性球、骨髓細胞、巨噬細胞、單核球、樹突細胞、紅血球、血小板細胞、人類胚胎幹細胞(ESC)、ESC源細胞、多潛能幹細胞、間質基質細胞(MSC)、誘導性多潛能幹細胞(iPSC)及iPSC源細胞。
16. 如請求項14或15之經分離細胞，其中該細胞進一步包含能夠切割該蛋白酶切割位點之蛋白酶，視情況其中該蛋白酶係內源性蛋白酶，及/或視情況其中該內源性蛋白酶係選自由以下組成之群：1型跨膜蛋白酶、II型跨膜蛋白酶、GPI錨定蛋白酶、ADAM8蛋白酶、ADAM9蛋白酶、ADAM10蛋白酶、ADAM12蛋白酶、ADAM15蛋白酶、ADAM17蛋白酶、ADAM19蛋白酶、ADAM20蛋白酶、ADAM21蛋白酶、ADAM28蛋白酶、ADAM30蛋白酶、ADAM33蛋白酶、BACE1蛋白酶、BACE2蛋白酶、SIP蛋白酶、MT1-MMP蛋白酶、MT3-MMP蛋白酶、MT5-MMP蛋白酶、弗林蛋白酶、PCSK7蛋白酶、蛋白裂解酶蛋白酶、蛋白裂解酶-2蛋白酶及MMP9蛋白酶。
17. 如請求項14至16中任一項之經分離細胞，其中該細胞進一步包含抗原識別受體，視情況其中該抗原識別受體係CAR。
18. 一種組成物，該組成物包含如請求項1至11中任一項之膜可切割嵌合蛋白、如請求項12之經工程改造之核酸、如請求項13之表現載體或如請求項14至17中任一項之經分離細胞及醫藥學上可接受之載劑、醫藥學上可接受之賦形劑或其組合。
19. 一種治療有需要之個體之方法，該方法包括投與治療有效劑量之如請求項14至17中任一項之經分離細胞中之任一者或如請求項18之組成物。
20. 一種誘導膜系鏈效應分子釋放之方法，其包括： a)       提供如請求項14至17中任一項之細胞；及 b)      於適於表現該膜結合蛋白酶及該膜可切割嵌合蛋白之條件下培養該細胞， 其中在表現後，該膜可切割嵌合蛋白系鏈至該細胞之該細胞膜，且 其中，在表現後，該膜結合蛋白酶切割該膜可切割嵌合蛋白之同源膜結合蛋白酶切割位點，由此自該細胞膜釋放該可分泌效應分子。

Images