TW202237632A - ｐＨ依賴性突變型介白素－２多肽 - Google Patents

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Abstract

本發明大體而言係關於 pH 依賴性突變型介白素-2 多肽，其在中性 pH 下表現出與 IL-2 受體結合降低且在降低的 pH 下保持與 IL-2 受體結合。此外，本發明係關於包含該 pH 依賴性突變型 IL-2 多肽的免疫結合物、編碼該 pH 依賴性突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的多核苷酸分子，以及包含此類多核苷酸分子的載體及宿主細胞。本發明進一步係關於製造該 pH 依賴性突變型 IL-2 多肽或免疫結合物之方法、包含其等之醫藥組成物，及其用途。

Description

pH　依賴性突變型介白素-2　多肽
本發明總體上係關於 pH 依賴性突變型介白素-2 多肽。更具體地，本發明係關於表現出改良特性的用作免疫治療劑之突變型 IL-2 多肽。此外，本發明係關於免疫結合物 SpH 依賴性突變型 IL-2 多肽或免疫結合物，以及包含此類多核苷酸分子的載體及宿主細胞。本發明進一步係關於製造該 pH 依賴性突變型 IL-2 多肽或免疫結合物之方法、包含其等之醫藥組成物，及其用途。
介白素-2 (IL-2) 亦稱為 T 細胞生長因子 (TCGF)，是一種 15.5 kDa 的球狀醣蛋白，在淋巴細胞生成、存活及體內穩態中具有核心作用。它的長度為 133 個胺基酸，並由四個反向平行的兩親性 α-螺旋組成，形成對其功能不可或缺的四級結構 (Smith, Science 240, 1169-76 (1988)；Bazan, Science 257, 410-413 (1992))。來自不同物種的 IL-2 序列在 NCBI RefSeq No. NP000577 (人類)、NP032392 (小鼠)、NP446288 (大鼠) 或 NP517425 (黑猩猩)下找到。
IL-2 藉由與 IL-2 受體 (IL-2R) 結合來介導其作用，IL-2R 由多達三個個別的次單元組成，這些次單元的不同締合可產生對 IL-2 親和力不同的受體形式。α (CD25)、β (CD122) 和 γ (γ c，CD132) 次單元的締合產生對 IL-2 的三聚體、高親和力受體。由 β 和 γ 次單元組成的二聚體 IL-2 受體稱為中間親和力 IL-2R。α 次單元形成單體低親和力 IL-2 受體。儘管二聚體中間親和力 IL-2 受體結合 IL-2 的親和力比三聚體高親和力受體低約 100 倍，但二聚體和三聚體 IL-2 受體變異體都能夠在與 IL-2 結合時傳遞訊號 (Minami et al., Annu Rev Immunol 11, 245-268 (1993))。因此，α-次單元 (CD25) 對於 IL-2 傳訊不是必需的。它賦予了結合至其受體的高親和力，而 β 次單元 (CD122) 和 γ-次單元對訊號轉導至關重要 (Krieg et al., Proc Natl Acad Sci 107, 11906-11 (2010))。包括 CD25 的三聚體 IL-2 受體藉由 (靜止) CD4 +叉頭框 P3 (forkhead box P3；FoxP3) +調節性 T (T reg) 細胞表現。它們也在習知活化之 T 細胞上被瞬時誘導，而在靜止狀態下，這些細胞僅表現二聚體 IL-2 受體。T reg細胞在活體內始終表現最高濃度的 CD25 (Fontenot et al., Nature Immunol 6, 1142-51 (2005))。
IL-2 主要藉由活化之 T 細胞 (特別是 CD4 +輔助 T 細胞) 合成。它刺激 T 細胞的增殖及分化，誘導細胞毒性 T 淋巴細胞 (CTL) 的生成及周邊血淋巴細胞向細胞毒性細胞及淋巴激素活化之殺手 (LAK) 細胞的分化，促進藉由 T 細胞之細胞激素和溶細胞分子的表現，有利於 B 細胞的增殖及分化及藉由 B 細胞的免疫球蛋白的合成，並刺激自然殺手 (NK) 細胞的生成、增殖及活化 (綜述於例如：Waldmann，Nat Rev Immunol 6，595-601 (2009)；Olejniczak 及 Kasprzak，Med Sci Monit 14，RA179-89 (2008)；Malek，Annu Rev Immunol 26，453-79 (2008) 中)。
其擴增活體內淋巴細胞族群並增加這些細胞的效應子功能的能力賦予 IL-2 以抗腫瘤作用，使 IL-2 免疫療法成為某些轉移性癌症的有吸引力的治療選擇。因此，高劑量 IL-2 治療已獲批准用於治療轉移性腎細胞癌及惡性黑色素瘤患者。
然而，IL-2 在免疫反應中具有雙重功能，其不僅介導效應細胞的擴增及活性，而且在保持周邊免疫耐受性方面起到至關重要的作用。
構成周邊自我耐受的主要機制為 T 細胞中 IL-2 誘導的活化誘導細胞死亡 (AICD)。AICD 是一個完全活化的 T 細胞通過參與細胞表面表現的死亡受體例如 CD95 (也稱為 Fas) 或 TNF 受體而經歷程序性細胞死亡的過程。當表現高親和力 IL-2 受體 (之前暴露於 IL-2 後) 的抗原活化的 T 細胞在增殖過程中經由 T 細胞受體 (TCR)/CD3 複合物以抗原重新刺激時，Fas 配體 (FasL) 的表現及/或腫瘤壞死因子 (TNF) 被誘導，使細胞對於 Fas 介導的細胞凋亡敏感。此過程是 IL-2 依賴性的 (Lenardo, Nature 353, 858-61 (1991)) 並經由 STAT5 介導。藉由 AICD 的過程，T 淋巴細胞耐受性不僅可建立對自身抗原，還可以建立對明顯不屬於宿主組成部分的持久性抗原，例如腫瘤抗原。
此外，IL-2 亦參與維持周邊 CD4 +CD25 +調節性 T (T reg) 細胞 (Fontenot et al., Nature Immunol 6, 1142-51 (2005)；D'Cruz and Klein, Nature Immunol 6, 1152-59 (2005)；Maloy and Powrie, Nature Immunol 6, 1171-72 ( 2005))，亦稱為抑制性 T 細胞。它們藉由抑制 T 細胞幫助及活化的細胞與細胞間接觸，或通過釋放免疫抑制性細胞激素 (諸如 IL-10 或 TGF-β) 抑制效應 T 細胞破壞其 (自身的) 靶標。T reg細胞的耗乏顯示出增強 IL-2 誘導的抗腫瘤免疫力 (Imai et al., Cancer Sci 98, 416-23 (2007))。
因此，IL-2 並非抑制腫瘤生長的最佳方法，因為在 IL-2 存在下，生成的 CTL 可能將腫瘤識別為自身細胞並發生 AICD，或免疫反應可能受 IL-2 依賴性 T reg細胞的抑制。
與 IL-2 免疫療法有關的另一個問題是重組人 IL-2 治療產生的副作用。接受高劑量 IL-2 治療的患者經常出現嚴重的心血管、肺臟、腎臟、肝臟、胃腸道、神經、皮膚、血液及全身性不良事件，該等不良事件需要加強監測及住院管理。這些副作用中的大多數可藉由所謂血管 (或微血管) 滲漏症候群 (VLS) 的發展來解釋，該症候群為血管通透性之病理性增加導致多個器官中的液體外滲 (引起例如肺及皮膚水腫及肝細胞損傷) 及血管內液耗乏 (導致血壓下降及心率代償性升高)。除了停用 IL-2 外，沒有其他 VLS 的治療方法。已在患者中測試了低劑量 IL-2 方案以避免 VLS，但是，是以次佳的治療結果為代價。VLS 被認為是由 IL-2 活化的 NK 細胞釋放促炎性細胞激素引起的，例如腫瘤壞死因子 (TNF)-α，但最近顯示，IL-2 誘導的肺水腫是由IL-2 直接結合至肺內皮細胞所引起，肺內皮細胞表現低程度至中等程度的功能性 αβγ IL-2 受體 (Krieg et al., Proc Nat Acad Sci USA 107, 11906-11 (2010))。
已經採取數種方法來克服與 IL-2 免疫療法相關的這些問題。例如，已經發現 IL-2 與某些抗 IL-2 單株抗體的組合在活體內增強了 IL-2 的治療效果 (Kamimura et al., J Immunol 177, 306-14 (2006)；Boyman et al., Science 311, 1924-27 (2006))。在替代的方法中，IL-2 已以各種方式發生突變，以降低其毒性及/或提高其功效。Hu 等人 (Blood 101, 4853-4861 (2003)，美國專利公開號 2003/0124678) 用色胺酸取代 IL-2 位置 38 的精胺酸殘基，以消除 IL-2 的血管通透性活性。Shanafelt 等人 (Nature Biotechnol 18, 1197-1202 (2000)) 已將天冬醯胺酸 88 突變為精胺酸，以增強 T 細胞對 NK 細胞的選擇性。Heaton 等人 (Cancer Res 53, 2597-602 (1993)；美國專利號 5,229,109) 引入兩個突變，Arg38Ala 及 Phe42Lys，以減少 NK 細胞分泌促炎性細胞激素。Gillies 等人 (美國專利公開號 2007/0036752) 取代 IL-2 的三個殘基 (Asp20Thr、Asn88Arg 及 Gln126Asp)，這些殘基有助於對中間親和力 IL-2 受體的親和力以降低 VLS。Gillies 等人 (WO 2008/0034473) 亦藉由胺基酸取代 Arg38Trp 和 Phe42Lys 使 IL-2 與 CD25 的界面發生突變，以降低與 CD25 的相互作用和 T reg細胞的活化來提高功效。為了同樣的目的，Wittrup 等人 (WO 2009/061853) 已經製造 IL-2 突變型，這些突變型對 CD25 具有增強的親和力，但不活化受體，因此可作為拮抗劑。引入的突變旨在破壞與受體 β- 及/或 γ-次單元的相互作用。
一種特定的突變型 IL-2 多肽旨在克服上述與 IL-2 免疫療法相關之問題 (由 VLS 誘導引起之毒性，由 AICD 誘導引起之腫瘤耐受性，及由 Treg 細胞活化引起之免疫抑制) 描述於 WO 2012/107417 中。IL-2 之位置 42 處之苯丙胺酸殘基被丙胺酸取代、位置 45 處之酪胺酸殘基被丙胺酸取代且位置 72 處之白胺酸被甘胺酸取代，基本上消除了該突變型 IL-2 多肽與 IL-2 受體 (CD25) 之 α-次單元的結合。
然而，沒有一個已知的 IL-2 突變型顯示出克服與 IL-2 免疫療法相關的所有上述問題，即由誘導 VLS 引起的毒性、由誘導 AICD 引起的腫瘤耐受性和由活化 T reg細胞引起的免疫抑制。
除上述方法以外，藉由將 IL-2 選擇性靶向腫瘤來改善 IL-2 免疫療法，例如呈包含抗體的免疫結合物的形式，該抗體與腫瘤細胞上表現之的抗原結合。數種此類免疫結合物已被描述 (參見例如 Ko et al., J Immunother (2004) 27, 232-239；Klein et al., Oncoimmunology (2017) 6(3), e1277306；WO 2018/184964 A1)。
鑑於 PD-1/PD-L1 檢查點抑制劑的臨床成功和前所未有的療效，仍然存在主要的醫療需求，以進一步提高預先存在 T 細胞免疫的患者的反應率和持續時間。最近的報告證實，PD-1 抗體靶向兩種腫瘤特異性 CD8 T 細胞群體：耗盡的 TIL 及 TResource 細胞 (它們新描述的具有幹細胞樣特性的 TCF1+ 前體)。在此兩者中，後者與良好的疾病預後及與抗 PD-1 治療的反應相關。細胞激素，如介白素-2，也被描述為誘導 TResource 細胞向功能性效應 T 細胞增殖/分化。
IL-2 是第一種用於治療轉移性黑色素瘤和腎細胞癌的有效癌症免疫療法。不幸的是，高濃度的 IL-2 藉由誘導血管滲漏症候群 (VLS) 產生毒性，並且有害地擴大調節性 T 細胞並由於與 CD25 結合而誘導活化誘導的細胞死亡。為了克服野生型 IL2/Proleukin 的這些限制，已經描述具有消除 CD25 結合的 IL-2v 變異體。然而，由於通過異二聚體中間親和力 IL-2Rbg 複合物 IL2v 及其他 IL2 變體在遇到 IL-2R 時自動活化 IL-2R 傳訊的 IL-2 傳訊機制，因此介導非特異性和周邊免疫細胞在血液、脈管系統及淋巴組織中的腫瘤外活化，導致劑量限制性毒性。因此，不可能根據需要向患者施用盡可能多的 IL-2 或 IL2v 以實現最大治療益處。
已開發出 PD1-IL2v，藉由將 IL-2 變異體 (阻礙與 CD25 的結合) 順式傳遞給同一 T 細胞上表現腫瘤反應性 PD-1 的 T 細胞來克服其中的一些限制 (WO 2018/184964 A1)。因此，與 PD-1 陰性 T 細胞相比，PD1-IL2v 對 PD-1 表現 T 細胞的效力要高 10-40 倍。在腫瘤中，PD1-IL2v 在全功能細胞毒性 T 細胞 (稱為新的和更好的效應 T 細胞) 中促進 CD8 TResource 細胞分化，從而在胰臟癌小鼠模型中產生有效、長期的抗腫瘤免疫反應並完全根除腫瘤。
藉由併用 PD1-IL2v 順式靶向 PD-1 + T 細胞，可實現更強的 PD1-IL2v 治療效果。事實上，將 PD1-IL2v 順式靶向適當的抗原特異性 T 細胞亞群，連同 PD-1/-L1 抑制是治療性利用內源性免疫的更好方法，且為已知的最強大的免疫調節途徑之一，用於發動癌症免疫療法的內源性免疫。然而，由於 IL2v 部分可能觸發周邊中的 IL-2R 傳訊，因為周邊非腫瘤特異性 IL-2R 活化，可投予不是最大所需劑量的 PD1-IL2v。因此，據信治療指數保持狹窄，預期 MTD 在人體中 ＞10-30 mg 的固定劑量，這可能會限制利用完整途徑的潛力。
因此，產生順式靶向經歷過抗原的 T 細胞但具有更廣泛治療指數的下一代 IL-2 分子至關重要。
儘管目前針對 PD1/PDL1 軸的免疫療法已在多種癌症適應症中顯示出前所未有的療效，但仍有很大一部分患者對治療無反應或複發，而其他腫瘤類型對這些治療仍保持很大的頑抗性。因此，在具有ㄧ些種類的預先存在之 T 細胞免疫反應的患者中，存在明顯的、高度未滿足的需求。PD1 拮抗作用導致客觀反應的適應症實例例如晚期或轉移性黑色素瘤、Merkel 氏細胞癌、NSCLC、SCLC、RCC、胃癌、肝細胞癌、頭頸癌、乳癌、卵巢癌、錯誤配對修復缺陷與足夠的 CRC 以及自體幹細胞移植後的血液系統惡性腫瘤，如 DLBCL 及 PMBCL，和 HL (Editiorial: PD-Loma: a cancer entity with a shared sensitivity to the PD-1/PD-L1 pathway blockade, British Journal of Cancer (2019) 120:3–5; https://doi.org/10.1038/s41416-018-0294-4)。
PD-1 是一種免疫查核點，在與其配體 (PD-L1 和 PD-L2) 結合後，可減弱 TCR 下游的傳訊。PD-1 在抗原經歷過的 T 細胞上表現，在 NK 細胞和 B 細胞上表現的程度較低。它在 T 細胞表面的上調遵循強烈和持續的 TCR 觸發，並與慢性病毒感染和癌症背景下的 T 細胞衰竭/功能障礙有關。因此，PD-1 標記那些識別腫瘤相關抗原 (TAA) 的腫瘤浸潤淋巴細胞 TIL (Simon et al, Oncoimmunology, 2015 Oct 29;5(1):e1104448; Simon et al, Oncoimmunology2018; 7(1): e1364828.)，因此代表癌症免疫療法的一個有吸引力的治療標靶。
最近已報導，PD-1 不僅在終末分化的細胞上表達，如在腫瘤微環境中，而且還在新鑑定的 (新)抗原特異性 T 細胞群的表面表現，稱為幹細胞樣資源 T 細胞 (TResource)。該細胞亞群由多能先驅細胞構成，它們既可自我更新，又可補充更多的抗原經歷 T 細胞的分化亞群 (Im SJ et al, Nature, 2016 Sep 15;537(7620):417-421)。因此，與 PD-1 相關的耗盡/功能障礙呈現出更複雜的情況，包括腫瘤特異性 TIL 效應功能的降低以及 TResource 自我更新和分化能力的降低。有趣的是，據報導，在慢性 LCMV 感染期間將 IL-2 與 PD-1 阻斷劑一起投予可誘導顯著的協同效應 (West E. E. et al, J Clin Invest, 2013 Jun;123(6):2604-15)，這可能是兩種分子對病毒特異性效應 T 細胞和 TResource 雙重治療作用的結果。IL-2 在淋巴細胞的生成、活化、分化、增殖、效應功能、存活和體內平衡中起著重要的多效作用，它主要由活化的 T 細胞合成，特別是 CD4 T 輔助細胞。IL-2 與 IL-2R 結合，IL-2R 由 3 個單獨的次單元組成，α (CD25)、β (CD122) 和 γ (γc；CD132)，亦稱為高親和力 IL-2R (10 pM)。二聚體 IL-2Rβγ 是一種中間親和力的受體，它與 IL-2 的結合親和力比高親和力受體低約 50-100 倍。二聚體 IL-2R 在 NK 細胞、記憶和效應記憶 T 細胞上表現，在靜止 CD4、CD8 T 細胞和單核球/巨噬細胞上表現程度較低。CD25 在習知活化的 T 細胞和 NK 細胞上被瞬時誘導，而它以高程度在 Treg (自然發生的) 上構成性地表現。作為 IL-2 作用模式的結果，抗腫瘤功效可能會因 Treg 的誘導和活化誘導的細胞死亡 (AICD) 而受到損害。
但是，腫瘤可能藉由脫落、突變或下調抗體的靶抗原而逃脫此等作用。此外，在主動排斥淋巴細胞的腫瘤微環境中，靶向腫瘤的 IL-2 可能無法與效應子細胞 (如細胞毒性 T 淋巴細胞 (CTL)) 達成最佳接觸。
實性瘤的生理微環境通常以灌注差和代謝率高為特徵。在腫瘤和腫瘤基質中，增加的葡萄糖分解代謝導致與組織氧狀態無關的乳酸和 H+ 的顯著產生 (Warburg 效應)。混雜的腫瘤血管分布抑制釋放到細胞外介質中的 H+ 離子的有效洗出，但也有利於與進一步轉向醣解代謝相關的腫瘤缺氧區域的發展。一個常見的後果是實性瘤中細胞外 pH 值的酸化，這是一種稱為腫瘤酸中毒的標誌性狀況 (Zhang X et al., J Nucl Med., 2010 Aug;51(8):1167-70.；Corbet et al., Nat Rev Cancer 17, 577–593 (2017)；Damgaci et al., Immunology.2018 Jul;154(3):354-362)。腫瘤細胞和癌症相關的纖維母細胞將腫瘤環境相對於健康組織的 pH 平均值為 7.2 – 7.4 酸化至 pH 值約為 pH 6.0 – 6.8， (Viklund J et al., Curr Med Chem. 2017;24(26):2827-2845)。腫瘤酸中毒已顯示在癌症病理生物學的許多方面都有貢獻，包括侵襲和轉移、遺傳不穩定性、錨定獨立生長、腫瘤形成、化學抗性和對細胞凋亡的抗性、血管生成和逃避免疫系統 (Viklund J et al., Curr Med Chem. 2017;24(26):2827-2845；Kolosenko et al., Semin Cancer Biol. 2017 Apr;43:119-133；Corbet et al., Nat Rev Cancer 17, 577–593 (2017))。
支持腫瘤酸中毒的一些外部 pH 條件癌症免疫治療方法可用於條件性藥物的活性。其中包括 CCT-301-59，一種 pH 依賴性抗 ROR2 條件活性生物製劑 – CarT 細胞療法，及一種 pH 依賴性 CTLA-4 檢查點抑制劑，均由 BioAtla 研發 (https://www.bioatla.com/technology/cab/) 及用於疫苗接種的遞送癌症抗原的 pH 敏感性脂質體 (Yuba et al., Biomaterials.2013 Apr;34(12):3042-52)。
腫瘤酸中毒被討論於 Corbet, C., Feron, O. Tumour acidosis: from the passenger to the driver's seat.Nat Rev Cancer 17, 577–593 (2017) or Damgaci et al., Immunology.2018 Jul;154(3):354-362。
因此，本技術領域仍然需要進一步增強 IL-2 蛋白的治療有效性。
本發明部分基於以下認識：(i) 腫瘤微環境 (TME) 與周邊的中性 pH，即中性全身 pH 相比，呈現出降低的 pH 水平，及 (ii) pH 依賴性突變型介白素-2 多肽在中性 pH 下具有降低或消除的全身活性，而在酸性 pH 下在腫瘤微環境中具有完全活性。
因此，在第一方面，本發明提供包含包含一個或多個胺基酸取代的突變型介白素-2 (IL-2) 多肽，其各與野生型 IL-2，較佳為根據 SEQ ID NO: 144 之人類 IL-2 相比，其中該一個或多個胺基酸取代在中性 pH 下消除或減少與 IL-2 受體，較佳為與中間親和力 IL-2 受體 (IL2Rβγ) 的結合，並在降低的 pH 值下促進與 IL-2 受體的結合，較佳為與中間親和力 IL-2 受體 (IL2Rβγ) 的結合。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽在 pH 7.4 及/或 pH 7.0 表現出降低或消除的 IL-2 受體結合，較佳為中間親和力 IL-2 受體結合，並在 pH 6 及/或 pH 6.5 保持 IL-2 受體結合，較佳為中間親和力 IL-2 受體結合。在一個實施例中，該一個或多個胺基酸取代位於選自對應於根據 SEQ ID NO: 144 的人類 IL-2 之殘基 6、8、11、12、13、15、16、19、20、22、23、81、84、87、91、95、120、123、126、130、133 的位置處的群組。在一個實施例中，該一個或多個胺基酸取代選自 S6Y、K8E、Q11E、Q11T、L12D、L12E、L12Q、L12S、L12T、Q13H、Q13R、E15Q、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19D、L19Q、D20E、D20Q、Q22D、Q22E、Q22H、M23E、M23N、M23Q、R81D、R81E、R81H、R81N、R81Q、D84E、D84Q、S87D、S87E、S87N、S87Q、V91D、V91E、V91N、E95D、E95Q、R120E、R120H、T123E、T123Q、Q126E、Q126H、S130E、T133D、T133E、T133N、T133Q 之群組。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 (i) L12E、D20E、M23N、R81N、D84E、S87E、R120E、T123E、S130E、T133N；(ii) Q11E、D20Q、M23E、R81D、D84E、S87E、S130E、T133N；(iii) L12E、L19D、R81D、R120E、T123E、S130E、T133E；(iv) R81Q、S87E、V91D、T123E、S130E、T133D；(v) Q11E、L12E、M23Q、R81D、S87E、V91D、S130E、T133Q；(vi) Q11E、L19D、R81D、D84E、S130E、T133D；(vii) R81D、D84Q、S87D、V91N、T123Q、S130E、T133D；(viii) L19D、R81E、D84E、S87Q、R120H、S130E、T133E；(iix) L19D、M23N、R81D、T133E；(ix) Q11E、L12E、M23Q、R81Q、S87D、V91N、E95Q、R120H、T123E、S130E、T133E；(x) L19D、R81E、S130E、T133D；(xi) R81Q、S87E、V91D、R120E、S130E、T133D；(xii) L12Q、L19Q、R81H、V91E、T123E、S130E、T133E；(xiii) K8E、D20E、M23N、R81H、D84Q、S87E、R120H、S130E、T133D；(xiv) L12E、L19Q、R81H、R120E、T133D；(xv) H16E、L19D、Q22E、M23Q、R81D、D84E、S87D、R120H、S130E、T133E；(xvi) Q11E、L12E、H16Q、L19D、Q22E、M23N、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E (SEQ ID NO: 21)；(xvii) Q11E、H16E、L19D、M23E、R81D、S87E、R120H、Q126E、T133D；(xviii) Q11E、L12S、E15Q、H16N、L19D、M23E、R81E、D84E、S87D、R120H、S130E、T133E；(xix) Q11E、H16E、M23E、R81N、D84E、S87E、R120H、Q126E、S130E、T133E；(xx) Q11E、E15Q、H16E、Q22E、M23E、R81H、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D；(xxi) Q11E、L12D、Q13H、E15Q、H16E、Q22E、M23E、R81N、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxii) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxiii) H16E、L19D、M23Q、R81N、D84E、S87D、R120H、S130E、T133D；(xxiv) Q11E、L12T、E15Q、H16E、L19D、Q22H、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxv) Q11E、L12T、E15Q、H16E、L19D、Q22H、M23E、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxvi) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxvii) H16E、Q22E、M23Q、S87N、R120H、S130E、T133E；(xxviii) H16E、L19D、Q22D、M23Q、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxiix) Q11E、L12E、Q13H、E15Q、H16N、L19D、Q22E、M23Q、R81E、D84E、S87D、E95D、R120H、T133E；(xxix) Q11E、L12T、H16E、L19D、Q22E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D；(xxx) Q11T、L12E、E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E、R120E、S130E、T133D；(xxxi) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxxii) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81Q、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxxiii) Q11E、L12S、H16E、L19D、M23Q、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxxiv) S6Y、L12E、Q13R、H16Q、Q22E、M23Q、R81N、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D；(xxxv) H16D、M23N、R81D、D84E、R120H、S130E、T133E；(xxxvi) Q11E、L12TE、H16Q、L19D、M23E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxxvii) Q11E、L12E、H16NE 、M23N、R81E、D84E、R120H、S130E、T133E；(xxxviii) E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E；(xxxix) Q11E、R120H、S130E、T133D；或 (xl) Q11E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D。
在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q11E (如在 SEQ ID NO:44 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 E15Q (如在 SEQ ID NO:45 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 H16E (如在 SEQ ID NO:46 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 L19D (如在 SEQ ID NO:47 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q22E (如在 SEQ ID NO:48 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 M23Q (如在 SEQ ID NO:49 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 R81D (如在 SEQ ID NO:50 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 D84E (如在 SEQ ID NO:51 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 S87E (如在 SEQ ID NO:52 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 R120H (如在 SEQ ID NO:53 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q126E (如在 SEQ ID NO:54 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q126H (如在 SEQ ID NO:55 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 S130E (如在 SEQ ID NO:56 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 T133E (如在 SEQ ID NO:57 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 T133D (如在 SEQ ID NO:58 中)。
在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E 及 S87E (如在 SEQ ID NO：59 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q11E、R120H、 S130E 及 T133D (如在 SEQ ID NO:60 中)。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q11E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E 及 T133D (如在 SEQ ID NO:61 中)。
在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含第一胺基酸突變，各與野生型 IL-2 多肽相比，該第一胺基酸突變消除或降低突變型 IL-2 多肽對高親和力 IL-2 受體之親和力，並保留突變型 IL-2 多肽對中間親和力 IL-2 受體之親和力。在一個實施例中，該第一胺基酸突變在對應於人類 IL-2 之殘基 72 位置處。在一個實施例中，該胺基酸突變為胺基酸取代，選自 L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R 和 L72K 之群組。在一個更具體之實施例中，該第一胺基酸突變為胺基酸取代 L72G。在某些實施例中，突變型 IL-2 多肽包含第二胺基酸突變，各與野生型 IL-2 多肽相比，該第一胺基酸突變消除或降低突變型 IL-2 多肽對高親和力 IL-2 受體之親和力，並保留突變型 IL-2 多肽對中間親和力 IL-2 受體之親和力。在一個實施例中，該第二胺基酸突變在對應於選自人類 IL-2 之殘基 35、38、42、43 及 45 位置處。在特定實施例中，該第二胺基酸突變在對應於人類 IL-2 之殘基 42 位置處。在更特定之實施例中，該第二胺基酸突變為胺基酸取代，選自 F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R 和 F42K 之群組。在甚至更具體之實施例中，該第二胺基酸突變為胺基酸取代 F42A。在某些實施例中，突變型介白素-2 多肽包含第三胺基酸突變，各與野生型 IL-2 多肽相比，該第一胺基酸突變消除或降低突變型 IL-2 多肽對高親和力 IL-2 受體之親和力，並保留突變型 IL-2 多肽對中間親和力 IL-2 受體之親和力。在特定實施例中，突變型介白素-2 多肽包含三個胺基酸突變，各與野生型 IL-2 多肽相比，該第一胺基酸突變消除或降低突變型 IL-2 多肽對高親和力 IL-2 受體之親和力，並保留突變型 IL-2 多肽對中間親和力 IL-2 受體之親和力，其中該三個氨基酸突變位於對應於人類 IL-2 之殘基 42、45 及 72 位置處。在一個實施例中，該三個胺基酸突變為選自以下之群組的胺基酸取代：F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、F42K、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R、Y45K、L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R 及 L72K。在具體實施例中，該三個胺基酸突變為胺基酸取代 F42A、Y45A 及 L72G。在某些實施例中，突變型介白素-2 多肽進一步包含在對應於人類 IL-2 之殘基 3 位置處消除 IL-2 之 O-醣基化位點的胺基酸突變。在一個實施例中，該在對應於人類 IL-2 之殘基 3 位置處消除 IL-2 之 O-醣基化位點的胺基酸突變為選自 T3A、T3G、T3Q、T3E、T3N、 T3D、T3R、T3K 和 T3P 的胺基酸取代。在具體實施例中，該在對應於人類 IL-2 之殘基 3 位置處消除 IL-2 之 O-醣基化位點的胺基酸突變為 T3A。在某些實施例中，突變型 IL-2 多肽進一步包含對應於人類 IL-2 之殘基 125 位置處的胺基酸。在具體實施例中，在對應於人類 IL-2 之殘基 125 位置處的胺基酸為 C125A。在某些實施例中，突變型 IL-2 多肽實質上為全長 IL-2 分子，特別是人類全長 IL-2 分子。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含選自 T3A、F42A、Y45A、L72G、C125A 之群組的胺基酸取代。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 T3A、F42A、Y45A、L72G 及 C125A。
在一個實施例中，突變 IL-2 多肽與非 IL-2 部分連接。在一個實施例中，突變 IL-2 多肽與第一和第二非 IL-2 部分連接。在一個實施例中，突變 IL-2 多肽與第一和第二非 IL-2 部分連接。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽可與該第一非 IL-2 部分共享羧基端肽鍵及與該第二非 IL-2 部分共享胺基端肽鍵。在某些實施例中，非 IL-2 部分為靶向部分。在某些實施例中，該非 IL-2 部分是抗原結合部分或效應細胞結合部分。在一個實施例中，該抗原結合部分為抗體。在另一個實施例中，該抗原結合部分或效應細胞結合部分是抗體片段。在更具體的實施例中，該抗原結合部分效應細胞結合部分選自 Fab 分子和 scFv 分子。在一個具體實施例中，該抗原結合部分或效應細胞結合部分為 Fab 分子。在另一實施例中，該抗原結合部分或效應細胞結合部分為 scFv 分子。在一個實施例中，該抗原結合部分或效應細胞結合部分為免疫球蛋白分子。在更具體的實施例中，該抗原結合部分或效應細胞結合部分為 IgG 類，特別是 IgG 1子類免疫球蛋白分子。在某些實施例中，該抗原結合部分係針對存在於腫瘤細胞上或腫瘤細胞環境中的抗原，特別是選自纖維母細胞活化蛋白 (FAP)、肌腱蛋白-C (Tenascin-C) 之 A1 結構域 (TNC A1)、肌腱蛋白-C 之 A2 結構域 (TNC A2)、纖網蛋白 (EDB) 的外結構域 B、癌胚抗原 (CEA) 和黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白聚醣 (MCSP) 之抗原。在某些實施例中，該效應細胞結合部分係針對存在於腫瘤細胞環境中的效應細胞以實現順式靶向，特別是靶向選自 CD8、PD-1、LAG3、TIM3、TIGIT、CD28、4-1BB、OX40、GITR、ICOS、CXCR3、CXCR5 之群組的標靶。
在另外方面，本發明提供一種包含如本文所述之突變 IL-2 多肽及抗原結合部分及/或效應細胞結合部分的免疫結合物。在根據本發明之免疫結合物的一個實施例中，突變型 IL-2 多肽與該抗原結合部分或該效應細胞結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵。在特定實施例中，免疫結合物包含作為第一和第二抗原結合部分或第一和第二效應細胞抗原結合部分或抗原結合部分和效應細胞結合部分。在一個此類實施例中，包含於根據本發明之免疫結合物中的突變型 IL-2 多肽與該第一抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵，且該第二抗原結合部分與 a) 該突變型 IL-2 多肽或 b) 該第一抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵。在另一實施例中，包含於根據本發明之免疫結合物中的突變型 IL-2 多肽與該第一效應細胞結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵，且該第二效應細胞結合部分與 a) 該突變型 IL-2 多肽或 b) 該第一效應細胞結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵。在另一實施例中，包含於根據本發明之免疫結合物中的突變型 IL-2 多肽與該抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵，且該效應細胞結合部分與 a) 該突變型 IL-2 多肽或 b) 該抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵。在另一實施例中，包含於根據本發明之免疫結合物中的突變型 IL-2 多肽與該效應細胞結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵，且該抗原結合部分與 a) 該突變型 IL-2 多肽或 b) 該效應細胞結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵。
在一個實施例中，包含在根據本發明的免疫結合物中的抗原結合部分及/或效應細胞結合部分為抗體。在另一實施例中，該抗原結合部分及/或效應細胞結合部分為抗體片段。在具體實施例中，該抗原結合部分及/或效應細胞結合部分選自 Fab 分子及 scFv 分子。在特定實施例中，該抗原結合部分及/或效應細胞結合部分為 Fab 分子。在另一特定實施例中，該抗原結合部分及/或效應細胞結合部分為免疫球蛋白分子。在更具體的實施例中，該抗原結合部分及/或效應細胞結合部分為 IgG 類免疫球蛋白分子，特別是 IgG 1子類免疫球蛋白分子。在某些實施例中，該抗原結合部分係針對存在於腫瘤細胞上或腫瘤細胞環境中的抗原，特別是選自纖維母細胞活化蛋白 (FAP)、肌腱蛋白-C (Tenascin-C) 之 A1 結構域 (TNC A1)、肌腱蛋白-C 之 A2 結構域 (TNC A2)、纖網蛋白 (EDB) 的外結構域 B、癌胚抗原 (CEA) 和黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白聚醣 (MCSP) 之抗原。在某些實施例中，效應細胞結合部分係針對存在於腫瘤細胞環境中的效應細胞以實現順式靶向，特別是靶向選自 CD8、PD-1、LAG3、TIM3、TIGIT、CD28、4-1BB，OX40 之群組的標靶。GITR、ICOS、CXCR3、CXCR5 之群組的標靶。
本發明進一步提供編碼如本文所述之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的分離的多核苷酸、包含該多核苷酸的表現載體和包含該多核苷酸或表現載體的宿主細胞。
亦提供產生如本文所述之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的方法、包含如本文所述之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物和醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物，及使用如本文所述之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的方法。
特別是，本發明包括如本文所述之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物用於治療有需要的個體的疾病。在特定實施例中，該疾病為癌症。在特定實施例中，該個體為人類。
本發明亦包括本文所述之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物在製造用於治療有需要的個體的疾病的藥物中的用途。
進一步提供一種治療個體的疾病之方法，該方法包含對該個體投予治療有效量之包含如本文所述之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的組成物。該疾病較佳為癌症。
亦提供一種刺激個體免疫系統之方法，其包含對該個體投予醫藥上可接受之形式的有效量之組成物，該組成物包含如本文所述之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物。
定義
定義除非在下文中另外定義，否則本文所用的術語為本技術領域中的一般使用。
除非另有說明，如本文所使用之術語「介白素-2」或「IL-2」是指來自任何脊椎動物來源之任何天然 IL-2，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如，人類) 和囓齒類動物 (例如，小鼠和大鼠)。該術語涵蓋未經加工的 IL-2 以及在細胞中加工所產生的任何形式之 IL-2。該術語亦涵蓋天然存在之 IL-2 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。該示例性人類 IL-2 的胺基酸序列示於 SEQ ID NO: 144 中。
如本文所用之術語「IL-2 突變體」或「突變型 IL-2 多肽」旨在涵蓋各種形式的 IL-2 分子的任何突變體形式，包括全長 IL-2、IL-2 的截短形式以及 IL-2 諸如透過融合或化學結合與另一個分子連接的形式。當提及「全長」IL-2 時，是指成熟的自然長度的 IL-2 分子。例如，全長度人 IL-2 指代具有 133 個胺基酸的分子 (參見例如 SEQ ID NO: 144)。各種形式之 IL-2 突變的特徵在於具有至少一個影響 IL-2 與 CD25 之交互作用的胺基酸突變。該突變可涉及通常位於該位置的野生型胺基酸殘基的取代、缺失、截短或修飾。透過胺基酸取代獲得的突變體是較佳的。除另有說明，否則 IL-2 突變在本文中可被稱為突變型 IL-2 突變型肽序列、IL-2 突變型多肽、IL-2 突變型蛋白質或 IL-2 突變型類似物。
本文相對於 SEQ ID NO: 144 中所示的序列指定各種形式的 IL-2 之名稱。本文可以使用各種名稱以表示相同的突變。例如，從位置 42 處的苯丙胺酸到丙胺酸的突變可以表示為 42A、A42、A 42、F42A 或 Phe42Ala。
如本文所用的術語「胺基酸突變」，意指涵蓋胺基酸取代、缺失、插入和修飾。可實施取代、刪除、插入和修飾之任意組合以達成最終構建體，前提條件是最終構建體具有所需之特徵，例如減少與 CD25 之結合。胺基酸序列缺失和插入包括胺基酸之胺基及/或羧端之缺失和插入。末端缺失的一個實例為全長人 IL-2 之位置 1 處的丙胺酸殘基缺失。較佳的胺基酸突變為胺基酸取代。為改變例如 IL-2 多肽之結合特徵，特別優選非保守胺基酸取代，即將一種胺基酸取代為具有不同結構及/或化學性質之另一種胺基酸。較佳的胺基酸取代包括透過親水性胺基酸取代疏水性胺基酸。胺基酸取代包括用二十種標準胺基酸之非天然存在之胺基酸或天然存在之胺基酸衍生物 (例如，4-羥基脯胺酸、3-甲基組胺酸、鳥胺酸、高絲胺酸、5-羥基離胺酸) 替換。可使用本領域中熟知的遺傳或化學方法產生胺基酸突變。遺傳方法可包括定點誘變、PCR、基因合成等。預期透過遺傳工程以外之方法諸如化學修飾改變胺基酸之側鏈基團的方法也可能有用。
如本文所用，IL-2 之「野生型」形式是 IL-2 的一種形式，其在其他方面與突變型 IL-2 多肽相同，只是野生型形式在突變型 IL-2 多肽的每個胺基酸位置上都有一個野生型胺基酸。例如，如果 IL-2 突變體是全長 IL-2 (即未與任何其他分子融合或共軛的 IL-2)，則該突變體的野生型形式是全長的天然 IL-2。若 IL-2 突變型為 IL-2 與 IL-2 下游編碼的另一種多肽 (例如，抗體鏈) 之間的融合體，則此 IL-2 突變型的野生型形式為具有與相同的下游多肽融合之野生型胺基酸序列的 IL-2。此外，如果 IL-2 突變體是 IL-2 的截短形式 (IL-2 的非截短部分內的突變或修飾序列)，則該 IL-2 突變體的野生型形式是具有野生型序列的類似截短的 IL-2。為比較各種形式之 IL-2 突變型與對應的野生型形式之 IL-2 的 IL-2 受體結合親和力或生物活性之目的，術語野生型涵蓋包含相較於自然發生的天然 IL-2 並不影響 IL-2 受體結合的一個或多個胺基酸突變的 IL-2 形式，例如在對應於人類 IL-2 的殘基 125 位置處之半胱胺酸取代為丙胺酸。在一些實施例中，用於本發明之目的的野生型 IL-2 包含胺基酸取代 C125A。在根據本發明之某些實施例中，與突變型 IL-2 多肽進行比較的野生型 IL-2 多肽包含 SEQ ID NO: 144 之胺基酸序列。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「CD25」或「IL-2 受體之 α-次單元」指代來自任意脊椎動物來源之任意天然 CD25，該脊椎動物包括哺乳動物，諸如靈長類動物 (例如人類) 及囓齒類動物 (例如，小鼠和大鼠)。該術語涵蓋「全長」、未處理之 CD25 以及在細胞處理中得到的任何形式的 CD25。該術語亦涵蓋天然存在之 CD25 變異體，例如，剪接變異體或對偶基因變異體。在某些實施例中，CD25 係人 CD25。
如本文所使用之術語「高親和力 IL-2 受體」涉及異三聚體形式的 IL-2 受體，由受體 γ-次單元 (亦稱為共同細胞激素受體 γ-次單元，γ c或 CD132)、受體 β-次單元 (亦稱為 CD122 或 p70) 及受體 α-次單元 (亦稱為 CD25 或 p55)。相比之下，術語「中等親和力 IL-2 受體」指代僅包括 γ-次單元及 β-次單元而不含 α-次單元的 IL-2 受體（有關綜述，參見例如：Olejniczak 與 Kasprzak, Med Sci Monit 14, RA179-189 (2008)）。
「親和力」指分子 (例如受體) 之單個結合位點與其結合配偶體 (例如配體) 之間的非共價相互作用總和的強度。除非另有說明，否則如本文中所使用的「結合親和力」係指反映結合對成員 (例如受體及配體) 之間 1:1 交互作用之內在結合親和力。分子 X 對其搭配物 Y 之親和力通常可以解離常數 (K D)表示，其是解離速率常數與締合速率常數 (分別為 k off及 k on) 之比。因此，等效親和力可包括不同速率常數，只要速率常數比保持相同即可。可透過本領域已知的既定方法測量親和力，該方法包括那些本文所述之方法。
突變型或野生型 IL-2 多肽對各種形式之 IL-2 受體的親和力可根據實例中所列之方法，藉由表面電漿共振 (SPR)，使用標準儀器如 BIAcore 儀器 (GE Healthcare)及受體次單元來測定，該受體次單元諸如可藉由重組表現來獲得 (參見例如 Shanafelt et al., Nature Biotechnol 18, 1197-1202 (2000))。可替代地，IL-2 突變對不同形式之 IL-2 受體的結合親和力可使用已知表現一種或另一種此類受體形式的細胞來評估。以下將描述用於測量結合親和力的具體的說明性和示例性實施例。
「調節性 T 細胞」或「T reg細胞」意指一種特殊類型的 CD4 +T 細胞，其可抑制其他 T 細胞的反應。T reg細胞之特徵在於表現 IL-2 受體 (CD25) 之 α-次單元並轉錄因子叉頭框 P3 (FOXP3) (Sakaguchi, Annu Rev Immunol 22, 531-62 (2004))，且在誘導及維持抗原 (包括腫瘤所表現之抗原) 的周圍自體耐受性中扮演至關重要的角色。T reg細胞需要 IL-2 以發揮其功能、發展並誘導其抑制特性。
如本文所用，術語「效應子細胞」係指介導 IL-2 之細胞毒性作用的淋巴細胞族群。效應細胞包括效應 T 細胞，例如 CD8 +細胞毒性 T 細胞、NK 細胞、淋巴激素活化之殺手 (LAK) 細胞及巨噬細胞/單核球。
如本文中所使用的術語「抗原結合部分 (antigen binding moiety)」，係指特異性結合抗原決定位之多肽分子。在一個實施例中，抗原結合部分能夠將其所附接之實體 (例如細胞激素或第二抗原結合部分) 引導至標靶位點，例如引導至載有抗原決定位之特定類型的腫瘤細胞或腫瘤基質。抗原結合部分包括如本文進一步定義的抗體及其片段。較佳的抗原結合部分包括抗體之抗原結合域，其包含抗體重鏈可變區及抗體輕鏈可變區。在某些實施例中，抗原結合部分可包括如本文進一步定義及本技術中已知的抗體恆定區。可用之重鏈恆定區包括五種同型 (isotype) 中之任一者：α、δ、ε、γ 或 μ。可用之輕鏈恆定區包括二種同型中之任一者：κ 及 λ。
「特異性結合」意指結合對抗原具有選擇性且可區分出不需要的或非特定的相互作用。抗原結合部分結合特異性抗原決定位的能力可通過酶聯免疫吸附測定 (ELISA) 或熟習此項技術者熟悉的其他技術來量測，例如表面電漿共振技術 (例如在 BIAcore 儀器上分析) (Liljeblad et al., Glyco J 17, 323-329 (2000)) 及傳統的結合測定 (Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002))。
如本文所使用，術語「抗原決定位」與「抗原」及「表位」同義，且涉及多肽大分子上與抗原結合部分結合，形成抗原結合部分-抗原複合物的位點 (例如，連續延伸的胺基酸或由不同區域的非連續胺基酸組成的構形組態)。可用之抗原決定位可發現於例如腫瘤細胞之表面上、受病毒感染之細胞之表面上、其他患病細胞之表面上、不存在於血清中，及/或存在於細胞外基質 (ECM) 中。
如本文所用，術語「多肽」是指由透過醯胺鍵 (也稱為胜肽鍵) 線性連接的單體 (胺基酸) 所組成的分子。該術語「多肽」是指兩個或多個胺基酸的任何鏈，並不表示產物的特定長度。因此，在「多肽」的定義中包括肽、二肽、三肽、寡肽、「蛋白質」、「胺基酸鏈」或用於指代兩個或多個胺基酸之鏈的任意其他術語，並且可以使用「多肽」代替此等術語中的任意術語或與其互換。該術語「多肽」亦指多肽的表現後修飾的產物，包括但不限於醣基化、乙醯化、磷酸化、醯胺化、透過已知保護/阻斷基團衍生化、蛋白水解或非天然出現的胺基酸修飾。多肽可以源自天然生物來源或透過重組技術產生，但不一定是從指定的核酸序列翻譯而來的。它可以以任何方式產生，包括透過化學合成。本發明之多肽之大小可為約 3 個或更多個、5 個或更多個、10 個或更多個、20 個或更多個、25 個或更多個、50 個或更多個、75 個或更多個、100 個或更多個、200 個或更多個、500 個或更多個、1,000 個或更多個或 2,000 個或更多個胺基酸。多肽可以具有確定的三維結構，儘管它們不一定具有此類結構。具有確定的三維結構的多肽稱為折疊的，而不具有確定的三維結構但可以採用大量不同構形的多肽稱為未折疊的。
「分離的」多肽或其變異體或衍生物是指非天然環境中的多肽。不需要特定純化水平。例如，一個分離的多肽可自其天然或自然環境中移除。出於本發明之目的，在宿主細胞中表現的重組產生之抗體和蛋白質被視作經分離的，視為已透過任何適宜技術分離、分級、或部分或實質上純化之天然或重組多肽。
相對於參考多肽序列所述之「百分比 (%) 胺基酸序列同一性」，定義為候選序列中胺基酸殘基與參考多肽序列中之胺基酸殘基相同之百分比，在比對序列並引入差異後 (如有必要)，可實現最大的序列同一性百分比，並且不考慮將任何保守取代作為序列同一性之一部分。為確定胺基酸序列同一性百分比之目的而進行的比對可透過本領域中技術範圍內之各種方式實現，例如，使用公眾可取得的電腦軟體諸如 BLAST、BLAST-2、ALIGN 或 Megalign (DNASTAR) 軟件。本領域之技術人員可確定用於比對序列之合適參數，包括在所比較之序列全長上實現最大比對所需之任何演算法。然而，出於本文的目的，使用序列比較電腦程式 ALIGN-2 產生 ％ 胺基酸序列同一性值。ALIGN-2 序列比較電腦程式由建南德克公司 (Genentech，Inc.) 編寫，原始程式碼已與用戶文檔一起存檔於美國版權局，華盛頓特區，20559，並以美國版權註冊號 TXU510087 進行註冊。ALIGN-2 程式可從加利福尼亞南三藩市的建南德克公司 (Genentech，Inc.) 公眾可取得，亦可以從原始程式碼進行編譯。ALIGN-2 程式應編譯為在 UNIX 作業系統（包括數位 UNIX V4.0D）上使用。所有序列比較參數均由 ALIGN-2 程式設置，並且沒有變化。在使用 ALIGN-2 進行胺基酸序列比較的情況下，既定胺基酸序列 A 對、與、或相對於既定胺基酸序列 B 的 % 胺基酸序列同一性（其視情況表述為既定胺基酸序列 A，其對、與、或相對於既定胺基酸序列 B 具有或包含一定 % 的胺基酸序列同一性）計算如下： 100 乘以分數 X/Y 其中 X 為序列排列程式 ALIGN-2 在 A 與 B 程式排列中評分為同一匹配的胺基酸殘基數，Y 為 B 中胺基酸殘基的總數。應當理解的是，在胺基酸序列 A 的長度不等於胺基酸序列 B 的長度的情況下，A 與 B 的 % 胺基酸序列同一性將不等於 B 與 A 的 % 胺基酸序列同一性。除非另有特別說明，否則如前一段所述，使用 ALIGN-2 電腦程式獲得本文使用的所有 % 胺基酸序列同一性值。
術語「多核苷酸」，是指經分離之核酸分子或構建體，例如訊息 RNA (mRNA)、病毒來源的 RNA 或質體 DNA (pDNA)。多核苷酸可包含習知的磷酸二酯鍵或非習知的鍵 (例如醯胺鍵，諸如胜肽核酸 (PNA) 中所見)。術語「核酸分子」，是指任何存在於多核苷酸中之一個或多個核酸片段，例如 DNA 或 RNA 片段。
「經分離之」核酸分子或多核苷酸，是指已從其天然環境中分離出之核酸分子 (DNA 或 RNA)。例如，就本發明之目的而言，編碼包含在載體中的治療性多肽的重組多核苷酸被認為是分離的。經分離之多核苷酸之更多實例包括在異源性宿主細胞中保持之重組多核苷酸或溶液中經純化之 (部分或基本上) 多核苷酸。經分離之多核苷酸包括通常包含多核苷酸分子之細胞中所含之多核苷酸分子，但是多核苷酸分子存在於染色體外或與自然染色體位置不同之染色體位置。經分離之 RNA 分子包括本發明之活體內或活體外 RNA 轉錄物，以及正鏈和負鏈形式及雙鏈形式。根據本發明之經分離之多核苷酸或核酸進一步包括合成產生之此等分子。此外，多核苷酸或核酸可以為或可以包括調控元件，諸如啟動子、核醣體結合位點或轉錄終止子。
藉由與本發明的參考核苷酸序列具有至少例如 95% 的「同一性」的核苷酸序列的核酸或多核苷酸，意指該多核苷酸的核苷酸序列與參考序列具有同一性，除了參考核苷酸序列的每 100 個核苷酸，多核苷酸序列最多可包含五個點突變。換句話說，為了獲得與參考核苷酸序列具有至少 95% 的同一性的核苷酸序列的多核苷酸，可以刪除參考序列中最多 5% 的核苷酸或用另一個核苷酸取代，或者將參考序列中核苷酸總數最多 5% 的核苷酸數插入到參考序列中。參考序列的這些改變可能發生在參考核苷酸序列的 5’ 端或 3’ 端位置或這些末端位置之間的任何位置，既散佈在參考序列的殘基之間，也散佈在參考序列內的一個或多個連續基團中。實際上，任何特定的多核苷酸序列是否與本發明的核苷酸序列具有至少 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98% 或 99% 的同一性可以使用已知的電腦程式習知地確定，諸如如上討論用於多肽的程式 (例如，ALIGN-2)。
術語「表現卡匣」是指重組或合成產生之多核苷酸，其具有一系列允許特定核酸在標靶細胞中轉錄之特定核酸元件。重組表現卡匣可被引入質體、染色體、粒線體 DNA、色素體 DNA、病毒或核酸片段中。通常，表現載體之重組表現卡匣部分除其他序列外還包括待轉錄之核酸序列和啟動子。在某些實施例中，本發明之表現卡匣包含編碼本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物或其等之片段的多核苷酸序列。
術語「載體」或「表現載體」與「表現構建體」同義，並涉及用於在標靶細胞中導入特定基因並導引該基因表現的 DNA 分子，該 DNA 分子與該基因可操作地連接。該術語包括作為自我複制核酸結構之載體以及摻入已引入該宿主細胞的基因體中的載體。本發明之表現載體包含表現卡匣。表現載體轉錄大量穩定的 mRNA。一旦表現載體進入標靶細胞內，則藉由細胞轉錄及/或轉譯機構產生由該基因編碼的核糖核酸分子或蛋白質。在一個實施例中，本發明之表現載體包含含有多核苷酸序列之表現卡匣，該多核苷酸序列編碼本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物或其等之片段。
術語「人工的」涉及合成的或非宿主細胞衍生的組成物，例如一種化學合成的寡核苷酸。
術語「宿主細胞」、「宿主細胞系」及「宿主細胞培養物」可互換使用，指代已向其中引入外源核酸的細胞，包括此等細胞的子代細胞。宿主細胞包括「轉化子」和「轉化細胞」，其包括原代轉化細胞及由其衍生的子代細胞，而與傳代次數無關。子代細胞之核酸含量可能與親代細胞不完全相同，但可能含有突變。本文包括與自原始轉變細胞中所篩選或選擇具有相同功能或生物活性的突變子代細胞。
本文中的術語「抗體」以最廣義使用且涵蓋各種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體 (例如雙特異性抗體) 及抗體片段，只要其等展示出預期抗原結合活性即可。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用，係指具有與天然抗體結構實質上類似的結構之抗體或具有含有本文定義的 Fc 區域的重鏈之抗體。
「抗體片段」係指除完整抗體以外的分子，其包含結合完整抗體所結合的抗原之完整抗體的一部分。抗體片段之實例包括，但不限於，Fv、Fab、Fab'、Fab’-SH、F(ab’) 2、雙功能抗體、線性抗體、單鏈抗體分子 (例如 scFv) 及自抗原片段形成的多特異性抗體。關於某些抗體片段的綜述，參見 Hudson 等人，Nat Med 9，129-134 (2003)。關於 scFv 片段的綜述，請參見 Pluckthün，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第 113 卷，Rosenburg 及 Moore 編，Springer-Verlag，New York，第 269-315 頁 (1994)；亦可參見 WO 93/16185；及美國專利第 5,571,894 號及第 5,587,458 號。關於包含補救受體結合抗原決定位殘基且具有增加的活體內半衰期之 Fab 及 F(ab') 2片段的論述，參見美國第 5,869,046 號專利。雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點 (其可為二價或雙特異性的) 之抗體片段。參見例如 EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson 等人，Nat Med 9，129-134 (2003)；及 Hollinger 等人，Proc Natl Acad Sci USA 90，6444-6448 (1993)。Hudson 等人，Nat Med 9，129-134 (2003) 中亦描述三功能抗體及四功能抗體。抗體片段可透過各種技術製造，包括但不限於如本文所述之完整抗體的蛋白水解消化以及重組宿主細胞 (例如大腸桿菌或噬菌體) 的產生。
術語「免疫球蛋白分子 (immunoglobulin molecule)」是指具有天然生成之抗體之結構之蛋白質。例如，IgG 類的免疫球蛋白為約 150,000 道耳頓、由二條輕鏈及二條重鏈經二硫鍵鍵合所構成之異四聚體醣蛋白。從 N 端至 C 端，每條重鏈具有可變區 (VH)，亦稱為可變重鏈域或重鏈可變域，接著為三個恆定域 (CH1、CH2 及 CH3)，亦稱為重鏈恆定區。類似地，從 N 端至 C 端，每條輕鏈具有可變區 (VL)，亦稱為可變輕鏈域或輕鏈可變域，接著為恆定輕鏈 (CL) 域，亦稱為輕鏈恆定區。免疫球蛋白之重鏈可被歸類為五種類型中的一種，稱為 α (IgA)、δ (IgD)、ε (IgE)、γ (IgG) 或 μ (IgM)，其中一些可進一步分為亞型，例如 γ 1(IgG 1)、γ 2(IgG 2)、γ 3(IgG 3)、γ 4(IgG 4)、α 1(IgA 1) 及 α 2(IgA 2)。基於其恆定域之胺基酸序列，免疫球蛋白之輕鏈可被歸類為兩種類型中的一種，稱為卡帕 (kappa, κ) 及蘭姆達 (lambda, λ)。免疫球蛋白基本上由經由免疫球蛋白鉸鏈區連接的二個 Fab 分子及一個 Fc 域組成。
術語「抗原結合域 (antigen binding domain)」是指抗體之部分，其包含特異性結合抗原之部分或全部且與其互補之區。抗原結合域可由例如一個或多個抗體可變域 (亦稱為抗體可變區) 提供。較佳地，抗原結合域包含抗體輕鏈可變區 (VL) 及抗體重鏈可變區 (VH)。
術語「可變區 (variable region)」或「可變域 (variable domain)」係指參與抗體與抗原結合的抗體重鏈或輕鏈之域。天然抗體之重鏈及輕鏈 (分別為 VH 及 VL) 之可變域通常具有類似的結構，且每個域均包含四個保守性骨架區 (FR) 及三個高變區 (HVR)。請參見 Kindt 等人，Kuby Immunology，第 6 版，W.H. Freeman 和 Co.，第 91 頁 (2007)。單個 VH 或 VL 域可足以賦予抗原結合特異性。
如本文所使用，術語「高變區」或「HVR」涉及序列具有高度變異性及/或形成結構上界定之環 (「高度變異環」) 的抗體可變域中的每個。一般而言，天然四鏈抗體包含六個 HVR；三個在 VH 中 (H1、H2、H3)，且三個在 VL 中 (L1、L2、L3)。HVR 通常包含來自高度變異環及/或「互補決定區」 (CDR) 的胺基酸殘基，後者具有最高之序列變異性及/或參與抗原識別。除 VH 中之 CDR1 外，CDR 通常包含形成高度變異環之胺基酸殘基。高變區 (HVR) 亦稱為互補決定區 (CDR)，且該等術語在本文中提及形成抗原結合區之可變區部分時可互換使用。此特定區域已敘述於 Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, Sequences of Proteins of Immunological Interest (1983) 及 Chothia et al., J Mol Biol 196:901-917 (1987)，其中定義包括在彼此比較時胺基酸殘基之重疊或子組。然而，應用任一定義來指稱抗體 CDR 或其變異體的旨在落入本文定義及使用的術語的範圍內。構成如由上文所引用參考文獻所定義之 CDR 的適當胺基酸殘基列於下文表 1 中作為比較。構成特定 CDR 之確切殘基數將端視 CDR 之序列及大小而有所變化。在給出抗體之可變區胺基酸序列下，熟習此項技術者可以習用方式確定構成特定 CDR 之殘基。 表 1.CDR 定義 1
CDR Kabat Chothia AbM 2
V HCDR1 31-35 26-32 26-35
V HCDR2 50-65 52-58 50-58
V HCDR3 95-102 95-102 95-102
V LCDR1 24-34 26-32 24-34
V LCDR2 50-56 50-52 50-56
V LCDR3 89-97 91-96 89-97
1表 1 中所有 CDR 定義之編號皆係根據由 Kabat 等人陳述的編號慣例 (參見下文)。 2表 1 中所用之具有小寫字母「b」之「AbM」係指如藉由 Oxford Molecular's 「AbM」抗體建模軟體所定義的 CDR。
Kabat 等人亦定義適用於任何抗體之可變區序列編號系統。本領域普通技術人員可針對任何可變區序列明確地指定此「Kabat 編號」系統，而不依賴於除序列本身以外的任何實驗資料。如本文所使用，「Kabat 編號」是指由 Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, “Sequence of Proteins of Immunological Interest” (1983) 所闡述之編號系統。除非另有指明，否則提及抗體可變區中之特定胺基酸殘基位置的編號是依據 Kabat 編號系統。
「骨架」或「FR」係指除高變區 (HVR) 殘基之外的可變域殘基。可變域之 FR 通常由四個 FR 域組成：FR1、FR2、FR3、及 FR4。因此，HVR 及 FR 序列通常以如下順序出現在 VH (或 VL) 中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
抗體之「類別 (class)」係指為其重鏈所具有的恆定域或恆定區之類型。有五大類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG 及 IgM，且該等種類中之若干種可進一步分為亞類 (同型)，例如 IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgA 1及 IgA 2。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為 α、δ、ε、γ 及 μ。
本文中的術語「Fc 區域」，用於定義包含至少一部分恆定區域的免疫球蛋白重鏈的 C 端區域。該術語包括天然序列 Fc 區域和變異 Fc 區域。儘管 IgG 重鏈之 Fc 區之邊界可能略有變化，但通常將人 IgG 重鏈之 Fc 區定義為從 Cys226 或 Pro230 延伸至該重鏈之羧基端。然而，Fc 區域的 C 端離胺酸 (Lys447) 可以存在或可以不存在。
「促進異源二聚化的修飾」是對肽主鏈的操作或多肽 (例如免疫球蛋白重鏈) 的轉譯後修飾，其減少或防止多肽與相同多肽締合形成同源二聚體。如本文所使用，促進異源二聚化的修飾特別包括對期望形成二聚體的兩個多肽中的每一個進行單獨修飾，其中該修飾彼此互補以促進兩個多肽的締合。例如，促進異源二聚化的的修飾可分別改變期望形成二聚體的多肽中的一個或兩個之結構或電荷，以使其締合在空間或靜電上有利。異源二聚化發生在兩個不同的多肽之間，例如兩條免疫球蛋白重鏈，其中與每條重鏈 (例如 IL-2 多肽) 融合的其他免疫結合物組分不同。在本發明的免疫結合物中，促進異源二聚化的修飾是在免疫球蛋白分子的重鏈中，特別是在 Fc 域中。在一些實施例中，促進異源二聚化的修飾包含胺基酸突變，具體而言是胺基酸取代。在特定實施例中，促進異源二聚化的修飾包含在兩條免疫球蛋白重鏈中的每一條中的胺基酸突變，具體而言是胺基酸取代。
當術語「效應功能」使用於關於抗體時，是指歸因於抗體的 Fc 區的那些生物活性，其隨抗體同型而變化。抗體效應功能之實例包括：C1q 結合及補體依賴性細胞毒性 (CDC)、Fc 受體結合、抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用 (ADCP)、細胞激素分泌、細胞表面受體 (例如 B 細胞受體) 之下調、及 B 細胞活化。
「活化 Fc 受體」為 Fc 受體在與抗體之 Fc 區接合之後，引發傳訊事件，刺激攜帶受體之細胞以執行效應功能。活化 Fc 受體包括 FcγRIIIa (CD16a)、FcγRI (CD64)、FcγRIIa (CD32) 及 FcαRI (CD89)。
如本文中所使用的術語「工程改造 (engineer、engineered、engineering)」，被認為包括對胜肽主鏈的任何操作或天然存在的或重組多肽或其片段的轉譯後修飾。工程改造包括修改胺基酸序列、醣基化模式、或單個胺基酸的側鏈基團，以及這些方法的組合。
如本文所使用，術語「免疫結合物」是指包括至少一個 IL-2 部分和至少一個抗原結合部分的多肽分子。在某些實施例中，免疫結合物包含至少一個 IL-2 部分和至少兩個抗原結合部分。根據本發明之特定免疫結合物實質上由藉由一個或多個連接子序列連接的一個 IL-2 部分及兩個抗原結合部分。抗原結合部分可藉由如本文所述之多種交互作用及多種構型連接至 IL-2 部分。
如本文所使用，術語「對照抗原結合部分」是指當不存在其他抗原結合部分和效應子部分時的抗原結合部分。例如，當比較本發明之 Fab-IL2-Fab 免疫結合物與對照抗原結合部分時，該對照抗原結合部分是游離 Fab，其中該 Fab-IL2-Fab 免疫結合物和游離 Fab 分子都可特異性結合至相同的抗原決定位。
如本文所使用，關於抗原結合部分等等的術語「第一」及「第二」，是當每種類型的部分有一個以上時用於方便區分。除非明確說明，否則使用此類術語無意賦予免疫結合物特定的順序或方向。
藥劑之「有效量」是指在其所投予的細胞或組織中引起生理變化所需的量。
藥劑例如醫藥組成物的「治療有效量」指在所需之給藥劑量和時間段內有效實現所需的治療或預防效果的量。治療有效量的藥劑例如消除、減少、延遲、最小化或防止疾病的不利影響。
「個體」或「受試者」為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於馴養的動物 (例如牛、綿羊、貓、狗和馬)、靈長類動物 (例如人及非人類靈長類動物諸如猴)、兔以及囓齒類動物 (例如小鼠及大鼠)。較佳地，個體或受試者為人類。
術語「醫藥組成物」指以下製劑，其形式為允許其中所含之活性成分的生物活性有效，並且不含對組成物將投予之受試者具有不可接受之毒性的其他組分。
「醫藥上可接受之載劑」指醫藥組成物中除對受試者無毒之活性成分以外的成分。醫藥上可接受之載劑包括但不限於緩衝液、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
如本文所用，「治療」(及其語法變體，諸如「治療過程」或「治療中」)，係指試圖改變受治療個體之疾病自然病程的臨床干預，並且可進行預防或在臨床病理過程中執行。期望之治療效果包括但不限於預防疾病之發生或複發、減輕症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理後果、預防轉移、降低疾病進展之速度、改善或減輕疾病狀態、緩解或改善預後。於一些實施例中，本發明之抗體用於延遲疾病之發展或減慢疾病之進展。
如本文所使用，「pH 依賴性」是指分子的特性，特別是 IL-2 變異體的特性，其依賴於環境的 pH，例如在第一 pH 範圍或 pH 值促進受體結合，但在第二 pH 範圍或 pH 值下沒有以相同的質量促進，其中該第一和第二 pH 範圍不重疊或該第一和第二 pH 值不同.
如本文所使用，「pH 依賴性 IL-2 受體結合」是指分子的結合特性，特別是 IL-2 變異體的結合特性，其中該分子以 pH 依賴性方式結合 IL-2 受體、特異性 IL-2 受體次單元或 IL-2 受體次單元組成物。該「pH 依賴性 IL-2 受體結合」涉及，但不限於，以下情況：pH 依賴性 IL-2 在弱酸性 pH，例如在 pH 6.0 及/或 pH 6.5 下與 IL-2 受體、IL-2 受體次單元或 IL-2 受體次單元組成物結合，並在全身 pH，例如在 pH 7.0 及/或 pH 7.4 下顯示降低的或消除的受體結合。
發明實施方式
本發明旨在提供具有改善的免疫治療特性的突變型 IL-2 多肽。特別是，本發明旨在消除導致毒性但對 IL-2 的功效不是必需的 IL-2 的藥理學特性。如上文所論述，不同形式之 IL-2 受體由不同的次單元組成，且對 IL-2 具有不同的親和力。由 β 及 γ 受體次單元組成之中等親和力 IL-2 受體靜止效應子細胞上表現，且足以實現 IL-2 訊號傳導。另外地包含受體之 α-次單元的高親和力 IL-2 受體主要在調節性 T (T reg) 細胞上以及經活化之效應細胞上表現，於該處，藉由 IL-2 達成之銜接可分別促進 T reg細胞媒介之免疫抑制或活化誘導之細胞死亡 (AICD)。因此，不希望被理論束縛，減少或消除 IL-2 對 IL-2 受體之 α-次單元的親和力應藉由調節性 T 細胞減少 IL-2 所誘導之效應子細胞功能之負調控，並藉由 AICD 之過程減少腫瘤耐受性之形成。另一方面，保持對中等親和力 IL-2 受體之親和力應保留 IL-2 對 NK 和 T 細胞等效應子細胞之增殖和活化的誘導。
本技術領域中已經存在數種 IL-2 突變型，然而，發明人已發現 IL-2 多肽的新穎胺基酸突變及其組合，它們特別適合賦予 IL-2 用於免疫治療的所需特徵。
此外，本發明旨在提供 pH 依賴性 IL-2 多肽，其在中性 pH 下具有降低或消除的全身性活性而在酸性 pH 下在腫瘤微環境中具有完全活性。
在第一方面，本發明提供包含一個或多個胺基酸取代的突變型介白素-2 (IL-2) 多肽，每個取代與野生型 IL-2，較佳地與根據 SEQ ID NO: 144 之人類 IL-2 相比，其中該一個或多個胺基酸取代在中性 pH 下消除或降低與 IL-2 受體，較佳地與中間親和力 IL-2 受體 (IL2Rβγ) 的結合，且在降低的 pH 值下促進與 IL-2 受體，較佳地與中間親和力 IL-2 受體 (IL2Rβγ) 的結合。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含一個或多個胺基酸取代，其各與根據 SEQ ID NO: 144 的人類 IL-2 相比，其中一個或多個胺基酸取代消除或減少與中間體的結合-在中性 pH 值下親和力 IL-2 受體 (IL2Rβγ)，並在降低的 pH 值下促進與中間親和力 IL-2 受體 (IL2Rβγ) 的結合。
在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽在 pH 7.4 及/或 pH 7.0 表現出降低或消除的 IL-2 受體結合，較佳為中間親和力 IL-2 受體結合，並在 pH 6 及/或 pH 6.5 保持 IL-2 受體結合，較佳為中間親和力 IL-2 受體結合。在一個實施例中，該一個或多個胺基酸取代位於選自對應於根據 SEQ ID NO: 144 的人類 IL-2 之殘基 6、8、11、12、13、15、16、19、20、22、23、81、84、87、91、95、120、123、126、130、133 的位置處的群組。在一個實施例中，該一個或多個胺基酸取代選自 S6Y、K8E、Q11E、Q11T、L12D、L12E、L12Q、L12S、L12T、Q13H、Q13R、E15Q、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19D、L19Q、D20E、D20Q、Q22D、Q22E、Q22H、M23E、M23N、M23Q、R81D、R81E、R81H、R81N、R81Q、D84E、D84Q、S87D、S87E、S87N、S87Q、V91D、V91E、V91N、E95D、E95Q、R120E、R120H、T123E、T123Q、Q126E、Q126H 、S130E、T133D、T133E、T133N、T133Q 之群組。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 (i) L12E、D20E、M23N、R81N、D84E、S87E、R120E、T123E、S130E、T133N；(ii) Q11E、D20Q、M23E、R81D、D84E、S87E、S130E、T133N；(iii) L12E、L19D、R81D、R120E、T123E、S130E、T133E；(iv) R81Q、S87E、V91D、T123E、S130E、T133D；(v) Q11E、L12E、M23Q、R81D、S87E、V91D、S130E、T133Q；(vi) Q11E、L19D、R81D、D84E、S130E、T133D；(vii) R81D、D84Q、S87D、V91N、T123Q、S130E、T133D；(viii) L19D、R81E、D84E、S87Q、R120H、S130E、T133E；(iix) L19D、M23N、R81D、T133E；(ix) Q11E、L12E、M23Q、R81Q、S87D、V91N、E95Q、R120H、T123E、S130E、T133E；(x) L19D、R81E、S130E、T133D；(xi) R81Q、S87E、V91D、R120E、S130E、T133D；(xii) L12Q、L19Q、R81H、V91E、T123E、S130E、T133E；(xiii) K8E、D20E、M23N、R81H、D84Q、S87E、R120H、S130E、T133D；(xiv) L12E、L19Q、R81H、R120E、T133D；(xv) H16E、L19D、Q22E、M23Q、R81D、D84E、S87D、R120H、S130E、T133E；(xvi) Q11E、L12E、H16Q、L19D、Q22E、M23N、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xvii) Q11E、H16E、L19D、M23E、R81D、S87E、R120H、Q126E、T133D；(xviii) Q11E、L12S、E15Q、H16N、L19D、M23E、R81E、D84E、S87D、R120H、S130E、T133E；(xix) Q11E、H16E、M23E、R81N、D84E、S87E、R120H、Q126E、S130E、T133E；(xx) Q11E、E15Q、H16E、Q22E、M23E、R81H、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D；(xxi) Q11E、L12D、Q13H、E15Q、H16E、Q22E、M23E、R81N、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxii) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxiii) H16E、L19D、M23Q、R81N、D84E、S87D、R120H、S130E、T133D；(xxiv) Q11E、L12T、E15Q、H16E、L19D、Q22H、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxv) Q11E、L12T、E15Q、H16E、L19D、Q22H、M23E、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxvi) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxvii) H16E、Q22E、M23Q、S87N、R120H、S130E、T133E；(xxviii) H16E、L19D、Q22D、M23Q、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxiix) Q11E、L12E、Q13H、E15Q、H16N、L19D、Q22E、M23Q、R81E、D84E、S87D、E95D、R120H、T133E；(xxix) Q11E、L12T、H16E、L19D、Q22E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D；(xxx) Q11T、L12E、E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E、R120E、S130E、T133D；(xxxi) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxxii) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81Q、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxxiii) Q11E、L12S、H16E、L19D、M23Q、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxxiv) S6Y、L12E、Q13R、H16Q、Q22E、M23Q、R81N、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D；(xxxv) H16D、M23N、R81D、D84E、R120H、S130E、T133E；(xxxvi) Q11E、L12TE、H16Q、L19D、M23E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E；(xxxvii) Q11E、L12E、H16NE 、M23N、R81E、D84E、R120H、S130E、T133E；(xxxviii) E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E；(xxxix) Q11E、R120H、S130E、T133D；或 (xl) Q11E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D。
在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 (i) L12E、D20E、M23N、R81N、D84E、S87E、R120E、T123E、S130E、T133N、F42A、Y45A、L72G；(ii) Q11E、D20Q、M23E、R81D、D84E、S87E、S130E、T133N、F42A、Y45A、L72G；(iii) L12E、L19D、R81D、R120E、T123E、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(iv) R81Q、S87E、V91D、T123E、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G；(v) Q11E、L12E、M23Q、R81D、S87E、V91D、S130E、T133Q、F42A、Y45A、L72G；(vi) Q11E、L19D、R81D、D84E、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G；(vii) R81D、D84Q、S87D、V91N、T123Q、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G；(viii) L19D、R81E、D84E、S87Q、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(iix) L19D、M23N、R81D、T133E、F42A、Y45A、L72G；(ix) Q11E、L12E、M23Q、R81Q、S87D、V91N、E95Q、R120H、T123E、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(x) L19D、R81E、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G；(xi) R81Q、S87E、V91D、R120E、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G；(xii) L12Q、L19Q、R81H、V91E、T123E、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xiii) K8E、D20E、M23N、R81H、D84Q、S87E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G；(xiv) L12E、L19Q、R81H、R120E、T133D、F42A、Y45A、L72G；(xv) H16E、L19D、Q22E、M23Q、R81D、D84E、S87D、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xvi) Q11E、L12E、H16Q、L19D、Q22E、M23N、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xvii) Q11E、H16E、L19D、M23E、R81D、S87E、R120H、Q126E、T133D、F42A、Y45A、L72G；(xviii) Q11E、L12S、E15Q、H16N、L19D、M23E、R81E、D84E、S87D、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xix) Q11E、H16E、M23E、R81N、D84E、S87E、R120H、Q126E、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xx) Q11E、E15Q、H16E、Q22E、M23E、R81H、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G；(xxi) Q11E、L12D、Q13H、E15Q、H16E、Q22E、M23E、R81N、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xxii) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xxiii) H16E、L19D、M23Q、R81N、D84E、S87D、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G；(xxiv) Q11E、L12T、E15Q、H16E、L19D、Q22H、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xxv) Q11E、L12T、E15Q、H16E、L19D、Q22H、M23E、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xxvi) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xxvii) H16E、Q22E、M23Q、S87N、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xxviii) H16E、L19D、Q22D、M23Q、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xxiix) Q11E、L12E、Q13H、E15Q、H16N、L19D、Q22E、M23Q、R81E、D84E、S87D、E95D、R120H、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xxix) Q11E、L12T、H16E、L19D、Q22E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G；(xxx) Q11T、L12E、E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E、R120E、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G；(xxxi) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xxxii) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81Q、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xxxiii) Q11E、L12S、H16E、L19D、M23Q、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xxxiv) S6Y、L12E、Q13R、H16Q、Q22E、M23Q、R81N、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G；(xxxv) H16D、M23N、R81D、D84E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xxxvi) Q11E、L12TE、H16Q、L19D、M23E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xxxvii) Q11E、L12E、H16NE 、M23N、R81E、D84E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G；(xxxviii) E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E、F42A、Y45A、L72G；(xxxix) Q11E、R120H、S130E、T133D F42A、Y45A、L72G；或 (xl) Q11E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G。
在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸 (i) L12E、D20E、M23N、R81N、D84E、S87E、R120E、T123E、S130E、T133N、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(ii) Q11E、D20Q、M23E、R81D、D84E、S87E、S130E、T133N、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(iii) L12E、L19D、R81D、R120E、T123E、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(iv) R81Q、S87E、V91D、T123E、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(v) Q11E、L12E、M23Q、R81D、S87E、V91D、S130E、T133Q、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(vi) Q11E、L19D、R81D、D84E、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(vii) R81D、D84Q、S87D、V91N、T123Q、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(viii) L19D、R81E、D84E、S87Q、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(iix) L19D、M23N、R81D、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(ix) Q11E、L12E、M23Q、R81Q、S87D、V91N、E95Q、R120H、T123E、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(x) L19D、R81E、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xi) R81Q、S87E、V91D、R120E、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xii) L12Q、L19Q、R81H、V91E、T123E、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xiii) K8E、D20E、M23N、R81H、D84Q、S87E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xiv) L12E、L19Q、R81H、R120E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xv) H16E、L19D、Q22E、M23Q、R81D、D84E、S87D、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xvi) Q11E、L12E、H16Q、L19D、Q22E、M23N、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xvii) Q11E、H16E、L19D、M23E、R81D、S87E、R120H、Q126E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xviii) Q11E、L12S、E15Q、H16N、L19D、M23E、R81E、D84E、S87D、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xix) Q11E、H16E、M23E、R81N、D84E、S87E、R120H、Q126E、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xx) Q11E、E15Q、H16E、Q22E、M23E、R81H、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxi) Q11E、L12D、Q13H、E15Q、H16E、Q22E、M23E、R81N、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxii) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxiii) H16E、L19D、M23Q、R81N、D84E、S87D、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxiv) Q11E、L12T、E15Q、H16E、L19D、Q22H、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxv) Q11E、L12T、E15Q、H16E、L19D、Q22H、M23E、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxvi) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxvii) H16E、Q22E、M23Q、S87N、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxviii) H16E、L19D、Q22D、M23Q、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxiix) Q11E、L12E、Q13H、E15Q、H16N、L19D、Q22E、M23Q、R81E、D84E、S87D、E95D、R120H、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxix) Q11E、L12T、H16E、L19D、Q22E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxx) Q11T、L12E、E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E、R120E、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxxi) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxxii) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81Q、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxxiii) Q11E、L12S、H16E、L19D、M23Q、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxxiv) S6Y、L12E、Q13R、H16Q、Q22E、M23Q、R81N、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxxv) H16D、M23N、R81D、D84E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxxvi) Q11E、L12TE、H16Q、L19D、M23E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxxvii) Q11E、L12E、H16NE 、M23N、R81E、D84E、R120H、S130E、T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxxviii) E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A；(xxxix) Q11E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、T3A、C125A；或 (xl) Q11E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A、C125A。
在具體實施例中，本發明之突變型 IL-2 多肽包含與選自由下列所組成之群組的序列具有至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98% 或 99% 同一性之多肽序列：SEQ ID NO: 5；SEQ ID NO: 6；SEQ ID NO:7；SEQ ID NO:8；SEQ ID NO:9；SEQ ID NO: 10；SEQ ID NO: 11；SEQ ID NO: 12；SEQ ID NO: 13；SEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 15；SEQ ID NO: 16)；SEQ ID NO: 17；SEQ ID NO: 18；SEQ ID NO: 19；SEQ ID NO: 20；SEQ ID NO: 21；SEQ ID NO: 22；SEQ ID NO: 23；SEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 25；SEQ ID NO: 26；SEQ ID NO: 27；SEQ ID NO: 28；SEQ ID NO: 29；SEQ ID NO: 30；SEQ ID NO: 31；SEQ ID NO: 32；SEQ ID NO: 33；SEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 35；SEQ ID NO: 36；SEQ ID NO: 37；SEQ ID NO: 38；SEQ ID NO: 39；SEQ ID NO: 40；SEQ ID NO: 41；SEQ ID NO: 42；SEQ ID NO: 43；SEQ ID NO: 59；SEQ ID NO: 60；SEQ ID NO: 61。
在具體實施例中，突變型 IL-2 多肽包含選自由下列所組成之群組的胺基酸序列：SEQ ID NO: 5；SEQ ID NO: 6；SEQ ID NO:7；SEQ ID NO:8；SEQ ID NO:9；SEQ ID NO: 10；SEQ ID NO: 11；SEQ ID NO: 12；SEQ ID NO: 13；SEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 15；SEQ ID NO: 16)；SEQ ID NO: 17；SEQ ID NO: 18；SEQ ID NO: 19；SEQ ID NO: 20；SEQ ID NO: 21；SEQ ID NO: 22；SEQ ID NO: 23；SEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 25；SEQ ID NO: 26；SEQ ID NO: 27；SEQ ID NO: 28；SEQ ID NO: 29；SEQ ID NO: 30；SEQ ID NO: 31；SEQ ID NO: 32；SEQ ID NO: 33；SEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 35；SEQ ID NO: 36；SEQ ID NO: 37；SEQ ID NO: 38；SEQ ID NO: 39；SEQ ID NO: 40；SEQ ID NO: 41；SEQ ID NO: 42；SEQ ID NO: 43；SEQ ID NO: 59；SEQ ID NO: 60；SEQ ID NO: 61。
在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q11E。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 E15Q。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 H16E。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 L19D。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q22E。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 M23Q。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 R81D。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 D84E。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 S87E。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 R120H。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q126E。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q126H。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 S130E。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 T133E。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 T133D。
在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q11E、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 E15Q、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 H16E、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 L19D、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q22E、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 M23Q、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 R81D、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 D84E、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 S87E、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 R120H、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q126E、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q126H、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 S130E、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 T133E、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 T133D、F42A、Y45A 和 L72G。
在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q11E、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 E15Q、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 H16E、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 L19D、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q22E、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 M23Q、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 R81D、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 D84E、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 S87E、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 R120H、F42A、Y45A、L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q126E、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q126H、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 S130E、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 T133E、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。
在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含選自由下列所組成之群組的胺基酸序列：SEQ ID NO: 44；SEQ ID NO: 45；SEQ ID NO: 46；SEQ ID NO: 47；SEQ ID NO: 48；SEQ ID NO: 49；SEQ ID NO: 50；SEQ ID NO: 5；SEQ ID NO: 52；SEQ ID NO: 53；SEQ ID NO: 54；SEQ ID NO: 55；SEQ ID NO: 56；SEQ ID NO: 57；SEQ ID NO: 58。
在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E 和 S87E。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q11E、R120H、S130E 和 T133D。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q11E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E 和 T133D。
在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q11E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A 和 L72G。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q11E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A 和 L72G。
在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q11E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 Q11E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D、F42A、Y45A、L72G、T3A 和 C125A。
在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含選自由 SEQ ID NO: 59；SEQ ID NO: 60；SEQ ID NO: 61 所組成之群組的胺基酸序列。
另一方面，本發明提供包含胺基酸突變的突變型介白素-2 (IL-2) 多肽，其各與野生型 IL-2 相比，該胺基酸突變消除或降低突變型 IL-2 多肽對 IL-2 受體之 α-次單元的親和力，並保留突變型 IL-2 多肽對中間親和力 IL-2 受體的親和力。
具有對 CD25 之減弱的親和力的人類 IL-2 (hIL-2) 之突變型可例如藉由在胺基酸位置 35、38、42、43、45 或 72 處或其組合的胺基酸取代來生成。例示性胺基酸取代包括 K35E、K35A、R38A、R38E、R38N、R38F、R38S、R38L、R38G、R38Y、R38W、F42L、F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、F42K、K43E、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R、Y45K、L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R 及 L72K。根據本發明的特定 IL-2 突變型在對應於人類 IL-2 之殘基 42、45 或 72 或其組合的胺基酸位置處包含突變。與野生型形式的 IL-2 突變相比，這些突變與中等親和力 IL-2 受體表現出大致類似的結合親和力，且與 IL-2 受體及高親和力 IL-2 受體之 α-次單元表現出大幅降低的親和力。
有用突變之其他特徵可包括誘導攜帶 IL-2 受體之 T 細胞及/或 NK 細胞增殖的能力、誘導攜帶 IL-2 受體之 T 細胞及/或 NK 細胞的 IL-2 訊號傳導的能力、藉由 NK 細胞生成干擾素 (IFN) -γ 作為次級細胞激素的能力、下降的藉由周邊血液單核球細胞 (PBMC) 誘導次級細胞激素 (特別是 IL-10 及 TNF-α) 生成的能力、下降的活化調節性 T 細胞的能力、下降的誘導 T 細胞之凋亡的能力及降低的活體內毒性型態。
在根據本發明的一個實施例中，消除或降低突變型 IL-2 多肽對高親和力 IL-2 受體的親和力並保留突變型 IL-2 多肽對中間親和力 IL-2 受體的親和力的胺基酸突變是位於對應於人類 IL-2 之殘基 72 的位置處。在一個實施例中，該胺基酸突變為胺基酸取代。在一個實施例中，該胺基酸取代選自 L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R 及 L72K 之群組。在更具體之實施例中，該胺基酸突變為胺基酸取代 L72G。
在特定方面，本發明提供包含第一胺基酸突變及第二胺基酸突變的突變型 IL-2 多肽，該等突變消除或降低突變型 IL-2 多肽對 IL-2 受體之 α-次單元的親和力，且保留突變型 IL-2 多肽對中間親和力 IL-2 受體的親和力。在一個實施例中，該第一胺基酸突變在對應於人類 IL-2 之殘基 72 位置處。在一個實施例中，該第一胺基酸突變為胺基酸取代。在具體實施例中，該第一胺基酸突變為選自 L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R 和 L72K 之群組的胺基酸取代。在更具體的實施例中，該胺基酸取代為 L72G。該第二個胺基酸突變位於與該第一個胺基酸突變不同的位置。在一個實施例中，該第二胺基酸突變在選自對應於人類 IL-2 之殘基 35、38、42、43 及 45 的位置處。在一個實施例中，該第二胺基酸突變為胺基酸取代。在具體實施例中，該胺基酸取代選自 K35E、K35A、R38A、R38E、R38N、R38F、R38S、R38L、R38G、R38Y、R38W、F42L、F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、F42K、K43E、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R 和 Y45K 之群組。在特定實施例中，該第二胺基酸突變在對應於人類 IL-2 之殘基 42 或 45 之位置處。在具體實施例中，該第二胺基酸突變為選自以下所組成之群組的胺基酸取代： F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、F42K、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R 和 Y45K。在更具體之實施例中，該第二胺基酸突變為胺基酸取代 F42A 或 Y45A。在更具體的實施例中，該第二胺基酸突變在對應於人類 IL-2 的殘基 42 之位置處。在具體實施例中，該第二胺基酸突變為選自 F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R 和 F42K 之群組的胺基酸取代。在更具體的實施例中，該胺基酸取代為 F42A。在另一實施例中，該第二胺基酸突變在對應於人類 IL-2 的殘基 45 之位置處。在具體實施例中，該第二胺基酸突變為選自 Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R 和 Y45K 之群組的胺基酸取代。在更具體的實施例中，該胺基酸取代為 Y45A。在某些實施例中，突變型 IL-2 多肽包含第三胺基酸突變，其各與野生型 IL-2 相比，該第三胺基酸突變消除或降低突變型 IL-2 多肽對 IL-2 受體之 α-次單元的親和力，且保留突變型 IL-2 多肽對中間親和力 IL-2 受體的親和力。該第三胺基酸突變在與該第一和第二胺基酸突變不同的位置處。在一個實施例中，該第三胺基酸突變在對應於選自人類 IL-2 之殘基 35、38、42、43 及 45 之位置的位置處。在較佳實施例中，該第三胺基酸突變在對應於人類 IL-2 之殘基 42 或 45 之位置處。在一個實施例中，該第三胺基酸突變在對應於人類 IL-2 的殘基 42 之位置處。在另一實施例中，該第三胺基酸突變在對應於人類 IL-2 的殘基 45 之位置處。在一個實施例中，該第三胺基酸突變為胺基酸取代。在具體實施例中，該胺基酸取代選自 K35E、K35A、R38A、R38E、R38N、R38F、R38S、R38L、R38G、R38Y、R38W、F42L、F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、F42K、K43E、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R 和 Y45K 之群組。在更具體的實施例中，該胺基酸取代選自 F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、F42K、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R 和 Y45K 之群組。在甚至更具體的實施例中，該胺基酸取代為 F42A 或 Y45A。在一個實施例中，該胺基酸取代為 F42A。在另一實施例中，該胺基酸取代為 Y45A。在某些實施例中，突變型 IL-2 多肽在對應於人類 IL-2 之殘基 38 位置處並不包含胺基酸突變。
在本發明甚至更特定方面，提供包含三個胺基酸突變的突變型 IL-2 多肽，該等突變消除或降低突變型 IL-2 多肽對 IL-2 受體之 α-次單元的親和力，但保留突變型 IL-2 多肽對中間親和力 IL-2 受體的親和力。在一個實施例中，該三個胺基酸突變處於對應於人 IL-2 之殘基 42、45 及 72 的位置處。在一個實施例中，該三個胺基酸突變為胺基酸取代。在一個實施例中，該三個胺基酸突變為選自以下之群組的胺基酸取代：F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、F42K、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R、Y45K、L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R 及 L72K。在具體實施例中，該三個胺基酸突變為胺基酸取代 F42A、Y45A 和 L72G。
在某些實施例中，該胺基酸突變使突變型 IL-2 多肽對 IL-2 受體之 α-次單元的親和力降低至少 5 倍，具體地降低至少 10 倍，更具體地降低至少 25 倍。在其中存在多餘一個使突變型 IL-2 多肽對 IL-2 受體之 α-次單元的親和力降低的胺基酸突變的實施例中，這些胺基酸突變之組合可以使突變型 IL-2 多肽對 IL-2 受體之 α-次單元的親和力降低至少 30 倍、至少 50 倍或甚至至少 100 倍。在一個實施例中，該胺基酸突變或胺基酸突變之組合消除突變型 IL-2 多肽對 IL-2 受體之 α-次單元的親和力，使得藉由如下文所述之表面電漿共振無法檢測出結合。
當 IL-2 突變展現出之親和力大於野生型形式之 IL-2 突變對中等親和力 IL-2 受體之親和力的約 70% 時，達成與中等親和力受體的大致類似之結合，亦即，保持突變型 IL-2 多肽對該受體之親和力。本發明之 IL-2 突變可表現出大於約 80% 及甚至大於約 90% 的此類親和力。
發明人已發現，IL-2 對於 IL-2 受體之 α-次單元之親和力的下降及 IL-2 的 O-醣基化的消除導致具有改善之特性的 IL-2 蛋白。例如，當哺乳動物細胞 (例如 CHO 或 HEK 細胞) 中表現突變型 IL-2 多肽時，消除 O-醣基化位點後，得到更均一的產物。
因此，在某些實施例中，根據本發明之突變型 IL-2 多肽包含額外的胺基酸突變，該額外的胺基酸突變消除對應於人類 IL-2 之殘基 3 位置處的 IL-2 之 O-醣基化位點。在一個實施例中，該消除 IL-2 中在與人 IL-2 之殘基 3 相對應的位置處的 O-醣基化位點的額外的胺基酸突變為胺基酸取代。例示性胺基酸取代包括 T3A、T3G、T3Q、T3E、T3N、T3D、T3R、T3K 及 T3P。在一個具體實施例中，該額外的胺基酸突變為胺基酸取代 T3A。
在某些實施例中，突變型 IL-2 多肽基本上是全長 IL-2 分子。在某些實施例中，突變型 IL-2 多肽是人類 IL-2 分子。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽包含具有至少一個胺基酸突變的 SEQ ID NO: 144 之序列，與包含沒有該突變的 SEQ ID NO: 144 之 IL-2 多肽相比，該突變消除或降低突變型 IL-2 多肽對 IL-2 受體之 α-次單元的親和力但保留突變型 IL-2 多肽對中等親和力 IL-2 受體的親和力。
在具體實施例中，突變型 IL-2 多肽可引發選自由以下所組成之群組的一種或多種細胞反應：經活化之 T 淋巴細胞的增殖、經活化之 T 淋巴細胞的分化、細胞毒性 T 細胞 (CTL) 活性、經活化之 B 細胞中的增殖、經活化之 B 細胞中的分化、自然殺手 (NK) 細胞的增殖、 NK 細胞的分化、經活化之 T 細胞或 NK 細胞的細胞激素分泌以及 NK/淋巴細胞活化的殺手 (LAK) 抗腫瘤細胞毒性。
在一個實施例中，與野生型 IL-2 多肽相比，突變型 IL-2 多肽在調節性 T 細胞中誘導 IL-2 傳訊的能力降低。在一個實施例中，與野生型 IL-2 多肽相比，突變型 IL-2 多肽誘導 T 細胞中較少活化誘導之細胞死亡 (AICD)。在一個實施例中，與野生型 IL-2 多肽相比，突變型 IL-2 多肽的活體內毒性型態降低。在一個實施例中，與野生型 IL-2 多肽相比，突變型 IL-2 多肽的血清半衰期延長。
根據本發明之特定的突變型 IL-2 多肽包含在對應於人類 IL-2 的殘基 3、42、45 及 72 位置處的四個胺基酸取代。具體胺基酸取代為 T3A、F42A、Y45A 及 L72G。如所附之實例的證實，該四重突變型 IL-2 多肽呈現出與 CD25 之不可偵測的結合、降低的誘導 T 細胞凋亡之能力、降低的誘導 T reg細胞中 IL-2 傳訊之能力及降低的活體內毒性輪廓（toxicity profile）。但是，它保留了活化效應子細胞中 IL-2 訊號傳導、誘導效應子細胞增殖及藉由 NK 細胞生成 IFN-γ 作為次級細胞激素的能力。
再者，該突變型 IL-2 多肽具有更有利特性，例如降低的表面疏水性、良好的穩定性及良好的表現產量，如實例中所述。出乎意料地，與野生型 IL-2 相比，該突變型 IL-2 多肽還提供了延長的血清半衰期。
本發明之 IL-2 突變除具有在形成 IL-2 與 CD25 或醣基化位點的界面的 IL-2 區域內的突變以外，亦可在這些區域以外的胺基酸序列中具有一個或多個突變。人 IL-2 中的此類額外的突變可提供額外的優勢，例如升高之表現或穩定性。例如，位置 125 處之半胱胺酸可以被中性胺基酸諸如絲胺酸、丙胺酸、蘇胺酸或纈胺酸取代，分別得到 C125S IL-2、C125A IL-2、C125T IL-2 或 C125V IL-2，如美國專利第 4,518,584 號中所述。如該專利中所述，也可以缺失 IL-2 的 N 端丙胺酸殘基，得到如 des-A1 C125S 或 des-A1 C125A 的突變。可替代地或結合地，IL-2 突變可包括以下突變，其中通常存在於野生型人 IL-2 的位置 104 處的甲硫胺酸被中性胺基酸 (例如丙胺酸) 取代 (參見美國專利第 5,206,344 號)。所得突變，例如 des-A1 M104A IL-2、des-A1 M104A C125S IL-2、M104A IL-2、M104A C125A IL-2、des-A1 M104A C125A IL-2 或 M104A C125S IL-2（該等及其他突變可見於以下文獻中：美國專利第 5,116,943 號；及 Weiger 等人 Eur J Biochem 180，295-300 (1989)），可以與本發明之特定 IL-2 突變合併使用。
因此，在某些實施例中，根據本發明之突變型 IL-2 多肽包含在對應於人類 IL-2 之殘基 125 位置處的額外的胺基酸突變。在一個實施例中，該另外的胺基酸突變為胺基酸取代 C125A。
技術人員將能夠確定哪些額外的突變可出於本發明的目的提供額外的優勢。例如，技術人員知悉，IL-2 序列中之可能降低或消除 IL-2 對中等親和力 IL-2 受體（例如 D20T、N88R 或 Q126D）之親和力的胺基酸突變（參見例如 US 2007/0036752）可能不適合包含在根據本發明的突變型 IL-2 多肽中。
本發明的突變型 IL-2 多肽特別有用於 IL-2 融合蛋白的情況，例如帶有 IL-2 的免疫結合物。此類融合蛋白包含融合至非 IL-2 部分的本發明之突變型 IL-2 多肽。非 IL-2 部分可為合成或天然蛋白質或其一部分或變異體。例示性非 IL-2 部分包括白蛋白或抗體結構域，例如免疫球蛋白的 Fc 域或抗原結合域。
帶有 IL-2 的免疫結合物是包含抗原結合部分和 IL-2 部分的融合蛋白。它們藉由直接靶向 IL-2，例如進入腫瘤微環境，而顯著提高 IL-2 治療的功效。根據本發明，抗原結合部分可為完整抗體或免疫球蛋白，或其具有諸如抗原特異性結合親和力的生物功能的一部分或變異體。
免疫結合物療法的益處是顯而易見的。例如，免疫結合物的抗原結合部分識別腫瘤特異性表位並導致免疫結合物分子靶向腫瘤部位。因此，可使用比未共軛的 IL-2 所需之劑量低得多的劑量的免疫結合物，將高濃度的 IL-2 遞送至腫瘤微環境中，從而導致本文所述之各種免疫效應細胞的活化和增生。此外，由於以免疫結合物形式應用 IL-2 能夠降低細胞激素本身的劑量，因此限制了 IL-2 產生不良副作用的可能性，且與未結合之 IL-2 相比，通過免疫結合物將 IL-2 靶向體內特定位點還還可導致全身暴露量下降，由此減少副作用。此外，與未結合之 IL-2 相比，免疫結合物之增加的循環半衰期有助於提高免疫結合物的功效。但是，IL-2 免疫結合物之該特徵可再次加劇 IL-2 分子的潛在副作用：由於 IL-2 免疫結合物在血液中之循環半衰期相對於未共軛之 IL-2 顯著更長，因此 IL-2 或融合蛋白分子其他部分活化通常存在於脈管系統中的組件的可能性增加。該相同的問題也適用於其他含有 IL-2 融合至另一部分 (例如 Fc 或白蛋白) 的融合蛋白，導致循環中 IL-2 之半衰期延長。因此，與 IL-2 的野生型形式相比，包含根據本發明之突變型 IL-2 多肽的免疫結合物具有降低的毒性，是特別有利的。
因此，本發明進一步提供與至少一個非 IL-2 部分連接的如上文所述之突變型 IL-2 多肽。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽與非 IL-2 部分形成融合蛋白，即突變型 IL-2 多肽與非 IL-2 部分共享肽鍵。在一個實施例中，突變 IL-2 多肽與第一和第二非 IL-2 部分連接。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽與第一抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵，且第二抗原結合部分與 i) 突變型 IL-2 多肽或 ii) 第一抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵。在特定實施例中，突變型 IL-2 多肽與該第一非 IL-2 部分共享羧基端肽鍵及與該第二非 IL-2 部分共享胺基端肽鍵。在一個實施例中，該非 IL-2 部分為靶向部分。在具體實施例中，該非 IL-2 部分為抗原結合部分 (因此與突變型 IL-2 多肽形成免疫結合物，如下文更詳細之描述)。在某些實施例中，抗原結合部分為抗體或抗體片段。在一個實施例中，抗原結合部分為全長抗體。在一個實施例中，抗原結合部分為免疫球蛋白分子，特別是 IgG 類免疫球蛋白分子，更特別是 IgG 1子類免疫球蛋白分子。在一個此類實施例中，突變型 IL-2 多肽與免疫球蛋白重鏈中的一個共享胺基端胜肽鍵。在另一實施例中，抗原結合部分為抗體片段。在一些實施例中，該抗原結合部分包括抗體之抗原結合域，該抗體包含抗體重鏈可變區及抗體輕鏈可變區。在更具體之實施例中，抗原結合部分為 Fab 分子或 scFv 分子。在特定實施例中，抗原結合部分為 Fab 分子。在另一實施例中，抗原結合部分為 scFv 分子。在一個實施例中，該抗原結合部分針對存在於腫瘤細胞上或腫瘤細胞環境中的抗原。在較佳實施例中，該抗原選自纖維母細胞活化蛋白 (FAP)、肌腱蛋白-C 之 A1 結構域 (TNC A1)、肌腱蛋白-C 之 A2 結構域 (TNC A2)、纖網蛋白 (EDB) 的外結構域 B、癌胚抗原 (CEA) 和黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白聚醣 (MCSP) 之群組。其中突變型 IL-2 多肽與一個以上的抗原結合部分連接，例如第一和第二抗原結合部分，每個抗原結合部分可獨立地選自各種形式的抗體和抗體片段。例如，第一抗原結合部分可為 Fab 分子，且第二抗原結合部分可為 scFv 分子。在具體實施例中，該第一及第二抗原結合部分中的各個皆為 scFv 分子，或該第一及第二抗原結合部分中的各個皆為 Fab 分子。在一個特定實施例中，該第一及第二抗原結合部分中的各個皆為 Fab 分子。同樣地，當突變型 IL-2 多肽與一個以上的抗原結合部分連接時，例如第一和第二抗原結合部分，可以獨立地選擇各個抗原結合部分所針對的抗原。在一個實施例中，該第一和該第二抗原結合部分針對不同的抗原。在另一實施例中，該第一和該第二抗原結合部分針對相同的抗原。如上所述，抗原特別是存在於腫瘤細胞上或腫瘤細胞環境中的抗原，更特別是選自纖維母細胞活化蛋白 (FAP)、肌腱蛋白-C 之 A1 結構域 (TNC A1)、肌腱蛋白-C 之 A2 結構域 (TNC A2)、纖網蛋白 (EDB) 的外結構域 B、癌胚抗原 (CEA) 和黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白聚醣 (MCSP) 之群組。抗原結合區進一步可單獨或組合地併入本文所述之與免疫結合物的抗原結合域相關的任何特徵。
免疫結合物
在特定方面，本發明提供一種免疫結合物，其包含如本文所揭示之含一個或多個胺基酸突變的突變型 IL-2 多肽，其中該一個或多個胺基酸取代在中性 pH 下消除或降低與 IL-2 受體，較佳地與中間親和力 IL-2 受體 (IL2Rβγ) 的結合，且在降低的 pH 值下促進與 IL-2 受體，較佳地與中間親和力 IL-2 受體 (IL2Rβγ) 的結合。在一個實施例中，免疫結合物包含突變型 IL-2 多肽，其在 pH 7.4 及/或 pH 7.0 下表現出降低或消除的 IL-2 受體結合，較佳為中間親和力的 IL-2 受體結合，並在 pH 6 及/或 pH 6.5 下保持 IL-2 受體結合，較佳為中間親和力的 IL-2 受體結合，如本文中所揭示的。
在特定方面，本發明提供包含含有一個或多個胺基酸突變之突變型 IL-2 多肽的免疫結合物，該一個或多個胺基酸突變消除或降低突變型 IL-2 多肽對 IL-2 受體之 α-次單元的親和力，且保留突變型 IL-2 多肽對中間親和力 IL-2 受體的親和力，及包含至少一個抗原結合部分。在根據本發明的一個實施例中，消除或降低突變型 IL-2 多肽對 IL-2 受體之 α-次單元的親和力並保留突變型 IL-2 多肽對中間親和力 IL-2 受體的親和力的胺基酸突變是在選自對應於人類 IL-2 之殘基 42、45 和 72 之位置的位置處。在一個實施例中，該胺基酸突變為胺基酸取代。在一個實施例中，該胺基酸突變為選自 F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、F42K、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R、Y45K、L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R 及 L72K 之群組的胺基酸取代，更詳而言，為選自 F42A、Y45A 及 L72G 之群組的胺基酸取代。在一個實施例中，胺基酸突變在對應於人類 IL-2 的殘基 42 之位置處。在具體實施例中，該胺基酸突變為選自 F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R 和 F42 之群組的胺基酸取代。在更具體的實施例中，該胺基酸取代為 F42A。在另一實施例中，胺基酸突變在對應於人類 IL-2 的殘基 45 之位置處。在具體實施例中，該胺基酸突變為選自 Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R 和 Y45K 之群組的胺基酸取代。在更具體的實施例中，該胺基酸取代為 Y45A。在又另一實施例中，胺基酸突變在對應於人類 IL-2 的殘基 72 之位置處。在具體實施例中，該胺基酸突變為選自 L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R 和 L72K 之群組的胺基酸取代。在甚至更具體的實施例中，該胺基酸取代為 L72G。在某些實施例中，根據本發明之突變型 IL-2 多肽在對應於人類 IL-2 之殘基 38 位置處並不包含胺基酸突變。在特定實施例中，包含於本發明之免疫結合物中的突變型 IL-2 多肽包含至少第一及第二胺基酸突變，該等突變消除或降低突變型 IL-2 多肽對 IL-2 受體之 α-次單元的親和力，且保留突變型 IL-2 多肽對中間親和力 IL-2 受體的親和力。在一個實施例中，該第一及第二胺基酸突變在選自對應於人類 IL-2 之殘基 42、45 及 72 之位置的二個位置處。在一個實施例中，該第一及第二胺基酸突變為胺基酸取代。在一個實施例中，該第一及第二胺基酸突變為選自以下之群組的胺基酸取代：F42A、F42G、F42S、F42T、F42Q、F42E、F42N、F42D、F42R、F42K、Y45A、Y45G、Y45S、Y45T、Y45Q、Y45E、Y45N、Y45D、Y45R、Y45K、L72G、L72A、L72S、L72T、L72Q、L72E、L72N、L72D、L72R 及 L72K。在特定實施例中，該第一及第二胺基酸突變為選自 F42A、Y45A 和 L72G 之群組的胺基酸取代。突變型 IL-2 多肽可進一步單獨或組合地併入在前述段落中所描述之與本發明的突變型 IL-2 多肽相關的任何特徵。在一個實施例中，該突變型 IL-2 多肽與包含在免疫結合物中的該抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵，即免疫結合物為融合蛋白。在某些實施例中，該抗原結合部分為抗體或抗體片段。在一些實施例中，該抗原結合部分包括抗體之抗原結合域，該抗體包含抗體重鏈可變區及抗體輕鏈可變區。抗原結合區可單獨地或組合地併入上文或下文中描述的關於抗原結合域之任何特徵。
免疫結合物形式
特別合適的免疫結合物描述於 PCT 公開號 WO 2011/020783 中，該專利全文以引用方式併入本文。這些免疫結合物包含至少兩個抗原結合域。因此，在一個實施例中，根據本發明的免疫結合物包含如本文所述之第一突變型 IL-2 多肽，及至少第一及第二抗原結合部分。在特定實施例中，該第一及第二抗原結合部分獨立地選自由 Fv 分子 (特別是 scFv 分子) 及 Fab 分子所組成之群組。在具體實施例中，該第一突變型 IL-2 多肽與該第一抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵，且該第二抗原結合部分與 i) 第一突變型 IL-2 多肽或 ii) 第一抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵。在特定實施例中，免疫結合物實質上由第一突變型 IL-2 多肽與第一及第二抗原結合部分組成，其等藉由一個或多個連接子序列連接。此類形式具有之優點在於它們以高親和力與標靶抗原 (諸如腫瘤抗原) 結合，但僅單體結合至 IL-2 受體，從而避免將免疫結合物靶向在標靶位點以外的其他位置處的帶有 IL-2 受體之免疫細胞。在特定實施例中，第一突變型 IL-2 多肽與第一抗原結合部分共享羧基端肽鍵，且進一步與第二抗原結合部分共享胺基端肽鍵。在另一實施例中，第一抗原結合部分與第一突變型 IL-2 多肽共享羧基端肽鍵，且進一步與第二抗原結合部分共享胺基端肽鍵。在另一實施例中，第一抗原結合部分與第一突變型 IL-2 多肽共享胺基端肽鍵，且進一步與第二抗原結合部分共享羧基端肽鍵。在一個特定實施例中，突變型 IL-2 多肽與第一重鏈可變區共享羧端胜肽鍵，並且進一步與第二重鏈可變區共享胺基端胜肽鍵。在另一個實施例中，突變型 IL-2 多肽與第一輕鏈可變區共享羧端胜肽鍵，並且進一步與第二輕鏈可變區共享胺基端胜肽鍵。在另一實施例中，第一重鏈或輕鏈可變區藉由羧基端肽鍵連接至第一突變型 IL-2 多肽，且進一步藉由胺基端肽鍵連接至第二重鏈或輕鏈可變區。在另一實施例中，第一重鏈或輕鏈可變區藉由胺基端肽鍵連接至第一突變型 IL-2 多肽，且進一步藉由羧基端肽鍵連接至第二重鏈或輕鏈可變區。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽與第一 Fab 重鏈或輕鏈共享羧端胜肽鍵，並且進一步與第二 Fab 重鏈或輕鏈共享胺基端胜肽鍵。在另一實施例中，第一 Fab 重鏈或輕鏈與第一突變型 IL-2 多肽共享羧基端肽鍵，且進一步與第二 Fab 重鏈或輕鏈共享胺基端肽鍵。在其他實施例中，第一 Fab 重鏈或輕鏈與突變型 IL-2 多肽共享胺基端肽鍵，且進一步與第二 Fab 重鏈或輕鏈共享羧基端肽鍵。在一個實施例中，免疫結合物包含至少第一突變型 IL-2 多肽，該第一突變型 IL-2 多肽其一個或多個 scFv 分子共享胺基端肽鍵，且進一步與一個或多個 scFv 分子共享羧基端肽鍵。
其他特別合適的免疫結合物形式包含作為抗原結合部分的免疫球蛋白分子。在一個此類實施例中，免疫結合物包含如本文所述之至少一個突變型 IL-2 多肽和免疫球蛋白分子，特別是 IgG 分子，更特別是 IgG 1分子。在一實施例中，免疫結合物包含不超過一種突變型 IL-2 多肽。在一個實施例中，免疫球蛋白分子為人類的。在一個實施例中，突變型 IL-2 多肽與免疫球蛋白分子共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵。在一個實施例中，免疫結合物主要由突變型 IL-2 多肽和透過一個或多個連接子序列連接的免疫球蛋白分子，特別是 IgG 分子，更特別是 IgG 1分子組成。在具體實施例中，突變型 IL-2 多肽在其胺基端的胺基酸處與免疫球蛋白重鏈之一者的羧基端胺基酸連接。在某些實施例中，免疫球蛋白分子在 Fc 域中包含修飾，該修飾促進兩條不同免疫球蛋白重鏈的異源二聚化。人類 IgG Fc 域之兩個多肽鏈之間最廣泛的蛋白質-蛋白質相互作用位點在 Fc 域的 CH3 域中。因此，在一個實施例中，該修飾在 Fc 域之 CH3 域中。在具體實施例中，該修飾為杵臼 (knob-into-hole) 修飾，其包含免疫球蛋白重鏈之一者中的杵 (knob) 修飾及免疫球蛋白重鏈之另一者中的臼 (hole) 修飾。「杵臼」技術描述於例如：US 5,731,168；US 7,695,936；Ridgway 等人，Prot Eng 9，617-621 (1996)；及 Carter，J Immunol Meth 248，7-15 (2001)。通常，該方法包括在第一多肽之界面處引入一個突起 (「杵」)，並且在第二多肽之界面中引入一個對應的空腔 (「臼」)，以使該突起可定位於空腔中，從而促進異源二聚體形成並阻礙同源二聚體形成。透過用較大側鏈 (例如酪胺酸或色胺酸) 替換第一多肽界面上之較小的胺基酸側鏈來構建突起。透過將較大胺基酸側鏈替換為較小的胺基酸側鏈 (例如丙胺酸或蘇胺酸)，在第二多肽之界面中形成與突起具有相同或相近大小的互補空腔。可透過改變編碼多肽的核酸 (例如透過針對特定位點之突變或透過胜肽合成) 來製備突起和空腔。在具體實施例中，杵修飾包含兩個免疫球蛋白重鏈之一者中的胺基酸取代 T366W，且臼修飾包含兩個免疫球蛋白重鏈之另一者中的胺基酸取代 T366S、L368A 及 Y407V。在另一具體實施例中，包含杵修飾之免疫球蛋白重鏈額外地包含胺基酸取代 S354C，且包含臼修飾之免疫球蛋白重鏈額外地包含胺基酸取代 Y349C。引入這兩個半胱胺酸殘基導致在二個重鏈之間形成二硫鍵橋，從而進一步穩定的二聚體 (Carter, J Immunol Methods 248, 7-15 (2001))。
在特定實施例中，突變型 IL-2 多肽與包含杵修飾的免疫球蛋白重鏈的羧基端胺基酸連接。
在替代的實施例中，促進兩條不同多肽鏈的異源二聚化的修飾包含括介導靜電轉向效應的修飾，例如在 PCT 公開案 WO 2009/089004 中所述。通常，此方法涉及用帶電荷的胺基酸殘基取代兩條多肽鏈界面上的一個或多個胺基酸殘基，從而使同源二聚體形成在靜電上不利，但異源二聚化在靜電上有利。
Fc 域賦予免疫結合物有利的藥物動力學特性，包括有助於在標靶組織中良好積累的長血清半衰期和有利的組織-血液分佈比率。但是，與此同時，這可能導致不希望地將免疫結合物靶向表現 Fc 受體之細胞，而不是靶向較佳的攜帶抗原的細胞。此外，該 Fc受體訊號傳導途徑的共活化可能導致細胞激素釋放，其中在與 IL-2 多肽和免疫結合物的長半衰期相結合的情況下，導致在全身投予後細胞激素受體的過度活化和嚴重的副作用。與此一致，習知的 IgG-IL-2 免疫結合物已被描述為與輸注反應相關 (參見例如 King et al., J Clin Oncol 22, 4463-4473 (2004))。
因此，在某些實施例中，包含在根據本發明的免疫結合物中的免疫球蛋白分子被工程化為對 Fc 受體具有降低的結合親和力。在一個此類實施例中，免疫球蛋白在其 Fc 域中包含一個或多個胺基酸突變，該突變降低免疫結合物對 Fc 受體的結合親和力。通常，在二條免疫球蛋白重鏈的各個中都存在相同的一個或多個胺基酸突變。在一個實施例中，該胺基酸突變將免疫結合物對 Fc 受體的結合親和性降低至少 2 倍、至少 5 倍或至少 10 倍。在存在多於一種降低免疫結合物對 Fc 受體的結合親和性的胺基酸突變的實施例中，這些胺基酸突變的組合可使 Fc 域對 Fc 受體的結合親和性降低至少 10 倍、至少 20 倍或甚至至少 50 倍。在一個實施例中，與包含非工程化免疫球蛋白分子的免疫結合物相比，包含工程化免疫球蛋白分子的免疫結合物呈現小於 20%、特定而言小於 10%、更特定而言小於 5% 的與 Fc 受體的結合親和性。在一個實施例中，Fc 受體為活化 Fc 受體。在具體實施例中，Fc 受體為 Fcγ 受體，更具體地為 FcγRIIIa 受體、FcγRI 受體或 FcγRIIa 受體。較佳地，減少與這些受體中的每個之結合。在一些實施例中，也降低與互補成分的結合親和性，即與 C1q 的特異性結合親和性。在一個實施例中，不降低與新生 Fc 受體 (FcRn) 之結合親和性。當免疫球蛋白 (或包含該免疫球蛋白之免疫結合物) 呈現大於約 70% 的免疫球蛋白之非工程化形式 (或包含免疫球蛋白之該非工程化形式的免疫結合物) 對 FcRn 之結合親和性時，則達成與 FcRn 實質上類似的結合，即免疫球蛋白對該受體的結合親和性得以保持。免疫球蛋白或包含該免疫球蛋白的免疫結合物可呈現大於約 80% 且甚至大於約 90% 的此類親和力。在一個實施例中，胺基酸突變為胺基酸取代。在一個實施例中，免疫球蛋白在免疫球蛋白重鏈 (Kabat編號) 之 P329 位置處包含胺基酸取代。在更具體之實施例中，胺基酸取代為 P329A 或 P329G，特別是 P329G。在一個實施例中，免疫球蛋白在選自免疫球蛋白重鏈的 S228、E233、L234、L235、N297 和 P331 的位置處包含進一步的胺基酸取代。在更具體之實施例中，另一個胺基酸取代為 S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D 或 P331S。在特定實施例中，免疫球蛋白在免疫球蛋白重鏈的 P329、L234 和 L235 位置處包含胺基酸取代。在更特定的實施例中，免疫球蛋白包含胺基酸突變 L234A、L235A 和 P329G (LALA P329G)。此胺基酸取代之組合幾乎完全消除人類 IgG 分子的 Fcγ 受體結合，因此降低了效應功能，包括抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (ADCC)。
在某些實施例中，免疫結合物包含一個或多個位於突變型 IL-2 多肽和抗原結合部分之間的蛋白水解切割位點。
免疫結合物的成分 (例如與抗原結合部分及/或突變型 IL-2 多肽) 可直接連接或透過各種連接子連接，特別是透過本文或本技術領域中所知的包含一個或多個胺基酸 (通常約 2-20 個胺基酸) 的肽連接子連接。合適的非免疫性的連接子肽包括例如 (G4S) n、(SG 4) n或 G 4(SG 4) n連接子肽，其中 n 一般介於 1 至 10 之間的數字，通常介於 2 至 4 之間。
抗原結合部分
本發明之免疫結合物的抗原結合部分一般為多肽分子，其與特定的抗原決定位結合，並能夠指導其所附著的實體 ( 例如突變型 IL-2 多肽或第二抗原結合部分) 至標靶位點，例如至帶有抗原決定位的特定類型的腫瘤細胞或腫瘤基質。免疫結合物可結合至發現於例如腫瘤細胞之表面上、受病毒感染之細胞之表面上、其他患病細胞之表面上、不存在於血清中，及/或在細胞外基質 (ECM) 中的抗原決定位。
腫瘤抗原的非限制性實例包括 MAGE、MART-1/Melan-A、gp100、二肽基肽酶 IV (DPPIV)、腺苷去胺酶結合蛋白 (ADAbp)、親環蛋白 b、大腸直腸相關抗原 (CRC)-C017-1A/ GA733、癌胚抗原 (CEA) 及其免疫性表位 CAP-1 和 CAP-2、etv6、aml1、前列腺特異性抗原 (PSA) 及其免疫性表位 PSA-1、PSA-2 和 PSA-3、前列腺特異性膜抗原 (PSMA)、T 細胞受體/CD3-zeta 鏈、MAGE-腫瘤抗原家族 (例如 MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A5、MAGE-A6、MAGE- A7、MAGE-A8、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A11、MAGE-A12、MAGE-Xp2 (MAGE-B2)、MAGE-Xp3 (MAGE-B3)、MAGE-Xp4 (MAGE-B4)、MAGE -C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-C5)，GAGE-腫瘤抗原家族 (例如，GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9)、BAGE、RAGE、LAGE-1、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、酪胺酸酶、p53、MUC 家族、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α-胎蛋白、E-鈣黏蛋白、α-鏈蛋白、β-鏈蛋白和 γ-鏈蛋白、p120ctn、gp100 Pmel117、PRAME、NY-ESO-1、cdc27、腺瘤性息肉病大腸桿菌蛋白 (APC)、胞襯蛋白、連結蛋白 37、Ig-個體遺傳型、p15、gp75、GM2 和 GD2 神經節苷脂、病毒產物，如人類乳突狀瘤病毒蛋白、Smad 腫瘤抗原家族，lmp-1、P1A、EBV 編碼的核抗原 (EBNA)-1、腦肝醣磷酸化酶、SSX-1、SSX-2 (HOM-MEL-40)、SSX-1、SSX-4、 SSX-5、SCP-1 和 CT-7，以及 c-erbB-2。
病毒抗原的非限制性實例包括流感病毒血球凝集素、艾司坦-巴爾 (Epstein-Barr) 病毒 LMP-1、C 型肝炎病毒 E2 醣蛋白、HIV gp160 和 HIV gp120。
ECM 抗原的非限制性實例包括多配體蛋白聚醣 (syndecan)、類肝素酶、整聯蛋白、骨橋蛋白、連接蛋白、鈣黏蛋白、層連結蛋白、層連結蛋白型 EGF、凝集素、纖網蛋白、刻痕蛋白、生腱蛋白和基質蛋白。
本發明的免疫結合物可結合細胞表面抗原的以下特定非限制性實例：FAP、Her2、EGFR、IGF-1R、CD2 (T 細胞表面抗原)、CD3 (與 TCR 相關的異源多聚體)、CD22 (B 細胞受體)、CD23 (低親和力 IgE 受體)、CD30 (細胞激素受體)、CD33 (骨髓細胞表面抗原)、CD40 (腫瘤壞死因子受體)、IL-6R (IL6 受體)、CD20、MCSP 和 PDGFβR (β 血小板衍生生長因子受體)。
在一個實施例中，本發明的免疫結合物包含兩個或更多個抗原結合部分，其中這些抗原結合部分各個皆特異性結合相同的抗原決定位。在另一實施例中，本發明的免疫結合物包含兩個或更多個抗原結合部分，其中這些抗原結合部分各個皆特異性結合不相同的抗原決定位。
抗原結合部分可為是保留與抗原決定位之特異性結合的任何類型的抗體或其片段。抗體片段包括，但不限於，V H片段、V L片段、Fab 片段、F(ab') 2片段、scFv 片段、Fv 片段、微型體 (minibody)、雙功能抗體、三功能抗體和四功能抗體 (參見例如 Hudson and Souriau, Nature Med 9, 129-134 (2003))。
特別合適的抗原結合部分描述於 PCT 公開號 WO 2011/020783 中，該專利全文以引用方式併入本文。
在一個實施例中，免疫結合物包含對纖網蛋白的額外域 B (EDB) 具有特異性的至少一個，通常為兩個或更多個抗原結合部分。在另一實施例中，免疫結合物包含可與單株抗體 L19 競爭結合 EDB 之表位的至少一個，通常為兩個或更多個抗原結合部分。參見，例如，PCT 公開號 WO 2007/128563 A1 (其全文以引用方式併入本文)。在又另一實施例中，免疫結合物包含多肽序列，其中源自 L19 單株抗體的第一 Fab 重鏈與 突變型 IL-2 多肽共享羧基端肽鍵，後者又與源自 L19 單株抗體的第二 Fab 重鏈共享羧基端肽鍵。在又另一實施例中，免疫結合物包含多肽序列，其中源自 L19 單株抗體的第一 Fab 輕鏈與突變型 IL-2 多肽共享羧基端肽鍵，後者又與源自 L19 單株抗體的第二 Fab 輕鏈共享羧基端肽鍵。在另外的實施例中，免疫結合物包含多肽序列，其中源自 L19 單株抗體的第一 scFv 與突變型 IL-2 多肽共享羧基端肽鍵，後者又與源自 L19 單株抗體的第二 scFv 共享羧基端肽鍵。
在具體實施例中，免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO 64-79 和 SEQ ID NO 82-143 之群組的多肽序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 64 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 65 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 66 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 67 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 68 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 69 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 70 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 71 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 72 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 73 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 74 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 75 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 76 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 77 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 78 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63 和 SEQ ID NO: 79 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 81 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 82 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 83 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 84 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 85 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 86 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 87 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 88 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 89 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 90 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 91 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 92 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 93 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 94 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 95 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 96 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 97 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 98 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 99 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 100 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 101 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 102 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 103 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 104 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 105 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 106 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 107 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 108 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 109 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 110 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 111 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 112 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 113 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 114 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 115 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 116 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 117 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 118 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 119 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 120 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 121 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 122 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 123 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 124 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 125 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 126 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 127 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 128 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 129 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 130 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 131 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 132 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 133 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 134 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 135 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 136 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 137 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 138 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 139 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 140 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 141 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 142 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 80 和 SEQ ID NO: 143 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146 和 SEQ ID NO: 147 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146 和 SEQ ID NO: 148 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146 和 SEQ ID NO: 149 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146 和 SEQ ID NO: 150 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146 和 SEQ ID NO: 151 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146 和 SEQ ID NO: 152 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146 和 SEQ ID NO: 153 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146 和 SEQ ID NO: 154 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146 和 SEQ ID NO: 155 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146 和 SEQ ID NO: 156 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明的免疫結合物包含與選自 SEQ ID NO: 145、SEQ ID NO: 146 和 SEQ ID NO: 157 或其保留功能的變異體之群組的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽序列。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 64 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 65 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 66 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 67 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 68 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 69 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 70 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 71 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 72 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 73 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 74 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 75 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 76 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 77 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 78 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 63 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 79 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 81 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 82 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 83 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 84 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 85 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 86 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 87 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 88 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 89 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 90 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 91 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 92 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 93 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 94 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 95 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 96 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 97 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 98 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 99 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 100 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 101 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 102 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 103 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 104 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 105 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 106 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 107 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 108 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 109 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 110 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 111 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 112 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 113 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 114 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 115 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 116 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 117 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 118 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 119 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 120 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 121 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 122 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 123 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 124 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 125 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 126 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 127 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 128 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 129 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 130 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 131 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 132 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 133 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 134 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 135 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 136 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 137 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 138 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 139 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 140 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 141 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 142 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 62 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 80 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 143 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 145 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 146 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 147 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 145 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 146 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 148 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 145 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 146 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 149 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 145 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 146 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 150 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 145 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 146 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 151 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 145 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 146 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 152 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 145 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 146 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 153 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 145 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 146 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 154 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 145 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 146 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 155 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 145 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 146 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 156 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
在具體實施例中，本發明提供一種免疫結合物，該免疫結合物包含含有與 SEQ ID NO: 145 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、含有與 SEQ ID NO: 146 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽、及含有與 SEQ ID NO: 157 之序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同之胺基酸序列的多肽。
多核苷酸
本發明進一步提供編碼突變型 IL-2 多肽或包含如本文所述之突變型 IL-2 多肽的免疫結合物的分離的多核苷酸。
本發明之多核苷酸包括編碼與 SEQ ID NO 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157 中列出的序列至少約 80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 相同的多肽 (包括其功能片段或變異體) 的那些多核苷酸。
編碼不與 非 IL-2 部分連接的突變型 IL-2 多肽的多核苷酸一般表現為編碼整個多肽的單個多核苷酸。
本發明之多核苷酸編碼免疫結合物可以表現為單個多核苷酸，該編碼完整的免疫結合物或共表現的多個 (例如兩個或多個) 多核苷酸。共表現的由多核苷酸編碼的多肽可透過例如二硫鍵或其他方式締合以形成功能性免疫結合物。例如，可由與包含抗原結合部分的輕鏈部分和突變型 IL-2 多肽的免疫結合物部分分離的多核苷酸編碼抗原結合部分的重鏈部分。當共同表現時，重鏈多肽將與輕鏈多肽締合以形成抗原結合部分。或者，在另一實例中，可由與包含抗原結合部分的重鏈部分和突變型 IL-2 多肽的免疫結合物部分分離的多核苷酸編碼抗原結合部分的輕鏈部分。在一個實施例中，本發明的分離的多核苷酸編碼包含突變型 IL-2 多肽和抗原結合部分的免疫結合物的片段。在一個實施例中，本發明的分離的多核苷酸編碼抗原結合部分的重鏈和突變型 IL-2 多肽。在另一實施例中，本發明的分離的多核苷酸編碼抗原結合部分的輕鏈和突變型 IL-2 多肽。
在具體實施例中，本發明的分離的多核苷酸編碼包含至少一個突變型 IL-2 多肽和至少一個，較佳為兩個或更多個抗原結合部分的免疫結合物的片段，其中第一突變型 IL-2 多肽與第一抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵，且第二抗原結合部分與第一突變型 IL-2 多肽或第一抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵。在一個實施例中，抗原結合部分獨立地選自由 Fv 分子 (特別是 scFv 分子) 及 Fab 分子所組成之群組。在另一具體實施例中，多核苷酸編碼兩個抗原結合部分的重鏈和一個突變型 IL-2 多肽。在另一具體實施例中，多核苷酸編碼兩個抗原結合部分的輕鏈和一個突變型 IL-2 多肽。在另一具體實施例中，多核苷酸編碼抗原結合部分之一的一條輕鏈、第二抗原結合部分的一條重鏈和一個突變型 IL-2 多肽。
在另一具體的實施例中，本發明的分離的多核苷酸編碼免疫結合物的片段，其中該多核苷酸編碼兩個 Fab 分子的重鏈和突變型 IL-2 多肽。在另一具體的實施例中，本發明的分離的多核苷酸編碼免疫結合物的片段，其中該多核苷酸編碼兩個 Fab 分子的輕鏈和突變型 IL-2 多肽。在另一具體的實施例中，本發明的分離的多核苷酸編碼免疫結合物的片段，其中該多核苷酸編碼一個 Fab 分子的重鏈、第二 Fab 分子的輕鏈和突變型 IL-2 多肽。
在一個實施例中，本發明的分離的多核苷酸編碼包含至少一種突變型 IL-2 多肽的免疫結合物，在其胺基端胺基酸和羧基端胺基酸處與一個或多個 scFv 分子連接。
在一個實施例中，本發明的分離的多核苷酸編碼免疫結合物的片段，其中該多核苷酸編碼免疫球蛋白分子的重鏈和突變型 IL-2 多肽，該免疫球蛋白分子特別是 IgG 分子，更特別是 IgG 1分子。在更具體的實施例中，分離的多核苷酸編碼免疫球蛋白分子的重鏈和突變型 IL-2 多肽，其中該突變型 IL-2 多肽與該免疫球蛋白重鏈共享胺基端肽鍵。
在某些實施例中，多核苷酸或核酸為 DNA。在其他實施例中，本發明之多核苷酸為 RNA，例如，呈訊息 RNA (mRNA) 的形式。本發明之 RNA 可以為單鏈或雙鏈。
重組方法
可使用本技術領域中熟知的遺傳或化學方法，藉由刪除、取代、插入或修飾來製備本發明之突變型 IL-2 多肽。遺傳方法可包括編碼 DNA 序列的位點特異性突變、PCR、基因合成等。可透過例如定序來驗證核苷酸變化是否正確。在此方面，Taniguchi 等人 (Nature 302, 305-10 (1983)) 已經描述天然 IL-2 的核苷酸序列，且編碼人類 IL-2 的核酸可從公共保藏機構獲得，諸如美國典型培養物保藏中心 (Rockville MD)。天然人類 IL-2 之序列示於 SEQ ID NO: 144。取代或插入可涉及天然以及非天然胺基酸殘基。胺基酸修飾包括眾所周知的化學修飾方法，例如添加醣基化位點或碳水化合物附著等。
本發明的突變型 IL-2 多肽和免疫結合物可例如藉由固態肽合成或重組生產獲得。在重組生產時，將例如如上所述之編碼該突變型 IL-2 多肽或免疫結合物 (片段) 之一種或多種多核苷酸分離並插入一或多個載體中，用於進一步在宿主細胞中選殖及/或表現。此等多核苷酸可易於使用習知方法進行分離和測序。在一個實施例中，提供了包含本發明之多核苷酸中的一種或多種的載體，較佳的是包含表現載體。可使用熟習此項技術者熟知的方法構建表現載體，該表現載體含有突變型 IL-2 多肽或免疫結合物 (片段)的編碼序列以及適當的轉錄/轉譯控制訊號。這些方法包括活體外重組 DNA 技術、合成技術及活體內重組/基因重組。 參見，例如，在 Maniatis 等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，N.Y.(1989)；及 Ausubel 等人，Current Protocols in Molecular Biology，Greene Publishing Associates and Wiley Interscience，N.Y (1989) 中所述之技術。表現載體可以為質體、病毒的一部分，也可以為核酸片段。該表現載體包括表現卡匣，其中編碼突變型 IL-2 多肽或免疫結合物 (片段) 的多核苷酸 (即編碼區) 被選殖以與啟動子及/或其他轉錄或轉譯控制元件可操縱地締合。如本文所用的「編碼區」，為由翻譯成胺基酸的密碼子組成的核酸的一部分。儘管 「終止密碼子」 (TAG、TGA 或 TAA) 不翻譯成胺基酸，但可以將其視為編碼區的一部分 (如果存在)，但是任何側翼序列 (例如啟動子、核醣體結合位點、轉錄終止子、內含子、5’ 和 3’ 非翻譯區等) 不屬於編碼區的一部分。兩個或更多個編碼區可存在於單個多核苷酸構建體中， 例如，存在於單個載體上，或存在於單獨的多核苷酸構建體中， 例如，存在於單獨的 (不同的) 載體上。此外，任何載體可包含單個編碼區，或可包含兩個或更多個編碼區， 例如，本發明之載體可編碼一種或多種多蛋白，該多蛋白經由蛋白水解後轉譯或共轉譯分離成最終蛋白。此外，本發明之載體、多核苷酸或核酸可編碼異源編碼區，其與編碼本發明之多肽的第一或第二多核苷酸或其變異體或衍生物融合或不融合。異源編碼區包括但不限於專門的元件或模體 (諸如分泌訊號胜肽) 或異源功能域。可操作的締合是指基因產物的編碼區 ( 例如，多肽) 與一個或多個調控序列締合，從而使基因產物的表現處於調控序列的影響或控制之下。如果啟動子功能的誘導導致編碼所需基因產物的 mRNA 轉錄，並且兩個 DNA 片段之間的連接子性質不干擾表現調控序列指導基因產物表現的能力，也不干擾 DNA 模板被轉錄的能力，則兩個 DNA 片段 (例如多肽編碼區以及與之相締合的啟動子) 「可操縱地締合」。因此，如果啟動子能夠影響核酸的轉錄，則該啟動子區將與編碼多肽的核酸可操縱地締合。啟動子可以為細胞特異性啟動子，其僅指導預定細胞中 DNA 的大量轉錄。除啟動子外，其他轉錄控制元件，例如增強子、操縱子、抑制子和轉錄終止訊號，可與多核苷酸可操縱地締合以指導細胞特異性轉錄。本文公開了合適的啟動子及其他轉錄控制區。各種轉錄控制區為本領域的技術人員所公知的。其中包括但不限於在脊椎動物細胞中起作用的轉錄控制區，諸如但不限於鉅細胞病毒 (例如，直接早期啟動子，與內含子 A 結合)、猿猴病毒 40 (例如，早期啟動子) 和逆轉錄病毒 (例如，勞斯肉瘤病毒)。其他轉錄控制區包括來源於脊椎動物基因的那些，例如肌動蛋白、熱休克蛋白、牛生長激素和兔 β-珠蛋白以及能夠控制真核細胞中基因表現的其他序列。其他合適的轉錄控制區包括組織特異性啟動子和增強子以及誘導型啟動子 (例如，啟動子誘導的四環素)。類似地，各種翻譯控制元件為本領域的普通技術人員所公知的。其中包括但不限於核醣體結合位點、翻譯起始和終止密碼子以及來源於病毒體系的元件 (特定而言內部核醣體進入位點或 IRES，也稱為 CITE 序列)。表現卡匣還可包含其他特徵，例如複製起點及/或染色體整合元件，例如逆轉錄病毒長末端重複序列 (LTR) 或腺相關病毒 (AAV) 反向末端重複序列 (ITR)。
本發明之多核苷酸及核酸編碼區可與編碼分泌或訊號肽的其他編碼區締合，該分泌或訊號胜肽指導由本發明之多核苷酸編碼的多肽的分泌。例如，如果需要分泌突變型 IL-2 多肽，則可將編碼訊號序列的 DNA 置於編碼突變型 IL-2 之成熟胺基酸的核酸之上游。這同樣適用於本發明的免疫結合物或其片段。根據訊號假說，哺乳動物細胞所分泌之蛋白質具有訊號胜肽或分泌前導序列，其在增長的蛋白質鏈透過粗內質網輸出時從成熟蛋白質上裂解下來。本領域的普通技術人員將認識到，脊椎動物細胞所分泌之多肽通常具有與多肽之 N 端融合的訊號胜肽，其從翻譯後的多肽上裂解下來以產生分泌或「成熟」形式的多肽。例如，人 IL-2 由多肽的 N 端的 20 胺基酸訊號序列翻譯，隨後被裂解以產生成熟的 133 胺基酸人 IL-2。在某些實施例中，使用天然訊息肽， 例如IL-2 訊息肽或免疫球蛋白重鏈或輕鏈訊息肽，或該序列的功能性衍生物，該功能性衍生物保留指導與之可操縱地締合的多肽之分泌的能力。可替代地，可使用異源哺乳動物訊號胜肽或其功能性衍生物。例如，野生型前導序列可被人組織纖維蛋白溶酶原活化物 (TPA) 或小鼠 β-葡萄醣醛酸苷酶的前導序列取代。
可用於促進之後的純化 (如組胺酸標籤) 或協助標記 IL-2 突變型或免疫結合物的編碼短蛋白序列之 DNA 可包括在編碼該 IL-2 突變型或免疫結合物 (片段) 之多核苷酸之內或在末端處。
在另一個實施例中，提供了包含本發明之一種或多種多核苷酸的宿主細胞。在某些實施例中，提供了包含本發明之一或多個載體的宿主細胞。多核苷酸和載體可分別單獨或組合結合本文中相對於多核苷酸和載體所述的任何特徵。在一個此類實施例中，宿主細胞包含載體 (例如已使用載體轉形或轉染)，該載體包含編碼含本發明之突變型 IL-2 多肽的胺基酸序列的多核苷酸。如本文中所使用，術語「宿主細胞」是指可經工程化以產生本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的任何類型之細胞系統。適於複製並支持突變型 IL-2 多肽或免疫結合物之表現的宿主細胞為此技術領域中所熟知的。此類細胞可視需要經特定表現載體轉染或轉導，且可生長含有大量載體之細胞以用於接種大型醱酵槽，以獲得足量 IL-2 突變型或免疫結合物以用於臨床應用。合適的宿主細胞包括原核微生物 (例如大腸桿菌) 或各種真核細胞 (例如中國倉鼠卵巢細胞 (CHO)、昆蟲細胞等)。例如，多肽可能在細菌中產生，特定而言在無需醣基化的情況下。在表現後，多肽可與細菌細胞糊中的可溶性部分分離，並可經過進一步純化。除原核生物以外，真核微生物 (如絲狀真菌或酵母菌) 也為合適的多肽編碼載體的選殖或表現宿主，包括其醣基化途徑已被「人源化」的真菌和酵母菌株，從而導致具有部分或完全人醣基化模式的多肽的產生。參見：Gerngross，Nat Biotech 22，1409-1414 (2004)；及 Li 等人，Nat Biotech 24，210-215 (2006)。用於表現 (醣基化) 多肽的合適的宿主細胞也來源於多細胞生物 (無脊椎動物和脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別出許多桿狀病毒毒株，其可與昆蟲細胞聯合使用，尤其用於轉染草地貪夜蛾 ( Spodoptera frugiperda) 細胞。植物細胞培養物亦可以用作宿主。參見例如，美國專利號 5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978 及 6,417,429 (描述在基因轉殖植物中生產抗體的 PLANTIBODIES TM技術)。脊椎動物細胞也可用作宿主。例如，可使用適於在懸浮液中生長的哺乳動物細胞系。可用的哺乳動物宿主細胞系的其他實例包括：由 SV40 (COS-7) 轉化的猴腎 CV1 系；人胚胎腎系 (如 Graham 等人，J Gen Virol 36，59 (1977) 中所述之 293 或 293T 細胞)；幼倉鼠腎細胞 (BHK)；小鼠睾丸支持細胞 (如 Mather，Biol Reprod 23，243-251 (1980) 中所述之 TM4 細胞)；猴腎細胞 (CV1)；非洲綠猴腎細胞 (VERO-76)；人宮頸癌細胞 (HELA)；犬腎細胞 (MDCK)；Buffalo 大鼠肝細胞 (BRL 3A)；人肺細胞 (W138)；人肝細胞 (Hep G2)；小鼠乳腺腫瘤細胞 (MMT 060562)；TRI 細胞 (如 Mather 等人，Annals N.Y.Acad Sci 383，44-68 (1982) 所述)；MRC 5 細胞；及 FS4 細胞。其他可用的哺乳動物宿主細胞株包括中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞，包括 dhfr -CHO 細胞 (Urlaub 等人，Proc Natl Acad Sci USA 77，4216 (1980))；及骨髓瘤細胞株，例如 YO、NS0、P3X63 和 Sp2/0。有關某些適用於蛋白質生產的哺乳動物宿主細胞系的綜述，參見例如：Yazaki 和 Wu，Methods in Molecular Biology，Vol. 248 (B.K.C. Lo 主編，Humana Press，Totowa, NJ)，pp. 255-268 (2003)。宿主細胞包括培養的細胞，例如哺乳動物培養細胞、酵母細胞、昆蟲細胞、細菌細胞和植物細胞等，還包括轉基因動物、轉基因植物或培養的植物或動物組織內的細胞。在一個實施例中，宿主細胞為真核細胞，較佳的是哺乳動物細胞，例如中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞、人類胚腎 (HEK) 細胞或淋巴樣細胞 (例如，Y0、NS0、Sp20 細胞)。
標準技術為此領域中所公知，可在這些系統中表現外源基因。可對表現與抗原結合域（例如抗體）的重鏈或輕鏈融合的突變型 IL-2 多肽的細胞進行工程化，從而亦表現另一條抗體鏈，使得表現的突變型 IL-2 融合產物為具有重鏈和輕鏈的抗體。
在一個實施例中，提供一種產生根據本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的方法，其中該方法包含在適合表現突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的條件下培養包含編碼如本文提供之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的多核苷酸的宿主細胞，並視情況從宿主細胞 (或宿主細胞培養基) 中回收突變型 IL-2 多肽或免疫結合物。
在根據本發明的某些實施例中，突變型 IL-2 多肽與至少一個非 IL-2 部分連接。可以製備 IL-2 突變型，其中突變型 IL-2 多肽片段連接至一個或多個分子，諸如多肽、蛋白質、碳水化合物、脂質、核酸、多核苷酸或這些分子的組合的分子 (例如醣蛋白、醣脂等)。突變型 IL-2 多肽亦可與有機部分、無機部分或藥物連接。如本文所使用，藥物為含約 5,000 道爾頓或更少的化合物的有機物。突變型 IL-2 多肽亦可與任何生物製劑連接，該生物製劑包括治療化合物，例如抗腫瘤劑、抗微生物劑、激素、免疫調節劑、抗炎劑等。亦包括放射性同位素，諸如可用於成像以及治療的那些。
突變型 IL-2 多肽亦可與多個相同類型的分子或多於一種類型的分子連接。在某些實施例中，與 IL-2 連接的分子可賦予將 IL-2 靶向動物中特定組織或細胞的能力，並在本文中被稱為「靶向部分」。在這些實施例中，靶向部分可對標靶組織或細胞中的配體或受體具有親和力，從而將 IL-2 導向標靶組織或細胞。在特定實施例中，靶向部分將 IL-2 引導至腫瘤。靶向部分包括例如對細胞表面或細胞內蛋白質、生物受體的配體等具有特異性的抗原結合部分 (例如抗體及其片段)。此類抗原結合部分可對腫瘤相關抗原，諸如本文所述的那些具有特異性。
突變型 IL-2 多肽可與另一種多肽基因融合，例如與單鏈抗體，或 (部分) 抗體重鏈或輕鏈，或可與另一分子化學結合。實例中描述了突變型 IL-2 多肽與抗體重鏈之一部分的融合。IL-2 突變型是突變型 IL-2 多肽和另一多肽之間的融合體，可被設計為使得 IL-2 序列直接融合至多肽上或通過連接子序列間接融合。可根據此領域中所公知的方法確定連接子的組成和長度，並可以對其效力進行測試。IL-2 和抗體重鏈之間的連接子序列之實例見於 WO 2012/107417 A1 的序列 SEQ ID NO 209、211、213 中。如果需要，還可以包括附加的序列以摻入切割位點，以分離融合體的各種組分，例如內肽酶識別序列。此外，亦可使用本技術領域熟知的多肽合成方法 (例如 Merrifield 固相合成)，化學合成 IL-2 突變型或其融合蛋白。突變型 IL-2 多肽可使用熟知的化學結合方法化學結合至與其他分子，例如其他多肽抗體。雙功能交聯試劑，如本領域眾所周知的同功能和異功能交聯試劑可用於此目的。使用的交聯試劑的類型取決於要與IL-2偶聯的分子的性質，本領域的技術人員可以很容易地確定。可替代地，或者此外，突變型 IL-2 及/或打算與之共軛的分子可以被化學衍生化，從而使兩者可以在一個單獨的反應中共軛，這也是本領域眾所周知的。
在某些實施例中，突變型 IL-2 多肽與一個或多個抗原結合部分 (即，為免疫結合物的一部分) 連接，該抗原結合部分至少包含能夠結合抗原決定位的抗體可變區。變異區可形成並來源於天然或非天然存在的抗體及其片段的一部分。用於生產多株抗體和單株抗體的方法為此技術領域中所公知 (參見例如 Harlow 和 Lane，"Antibodies, a laboratory manual"，Cold Spring Harbor Laboratory，1988)。非天然存在的抗體可使用固相胜肽合成來構建，可重組產生 (例如，如美國專利號 4,186,567 中所述)，或者可例如透過篩選包含可變重鏈和可變輕鏈的組合文庫來獲得 (參見例如授予 McCafferty 的美國專利號 5,969,108)。免疫結合物、抗原結合部分及其生產方法亦詳細描述於 PCT 公開號 WO 2011/020783，其全部內容以引用方式併入本文。
任何動物種類的抗體、抗體片段、抗原結合域或可變區都可與突變型 IL-2 多肽連接。可用於本發明之非限制性抗體、抗體片段、抗原結合域或變異區可來源於鼠、靈長類或人。若突變型 IL-2 抗體結合體或融合體旨在供人類使用，則可使用抗體的嵌合形式，其中抗體的恆定區來自人類。抗體的人源化或完全人源化形式也可以根據本領域中熟知的方法進行製備 (參見例如授予 Winter 的美國專利號 5,565,332)。人源化可以透過多種方法實現，這些方法包括但不限於：(a) 將非人類 (例如供體抗體) CDR 移植到人 (例如受體抗體) 骨架和恆定區上，其中保留或不保留關鍵骨架殘基 (例如，對於保持良好的抗原結合親和性或抗體功能很重要的那些)，(b) 僅將非人類特異性決定區 (SDR 或 a-CDR；對抗體-抗原相互作用至關重要的殘基) 移植到人骨架和恆定區，或 (c) 移植整個非人類可變域，但透過替換錶面殘基將其「隱藏」 (cloaking) 在仿人區段中。人源化抗體及其製造方法評述於例如 Almagro and Fransson, Front Biosci 13, 1619-1633 (2008) 中，且進一步描述於例如 Riechmann et al., Nature 332, 323-329 (1988)；Queen et al., Proc Natl Acad Sci USA 86, 10029-10033 (1989)；美國專利號 5,821,337、7,527,791、6,982,321 及 7,087,409；Jones et al., Nature 321, 522-525 (1986)；Morrison et al., Proc Natl Acad Sci 81, 6851-6855 (1984)；Morrison and Oi, Adv Immunol 44, 65-92 (1988)；Verhoeyen et al., Science 239, 1534-1536 (1988)；Padlan, Molec Immun 31(3), 169-217 (1994)；Kashmiri et al., Methods 36, 25-34 (2005) (描述 SDR (a-CDR) 移植)；Padlan, Mol Immunol 28, 489-498 (1991) (描述「表面重修」)；Dall'Acqua et al., Methods 36, 43-60 (2005) (描述「FR改組」)；及 Osbourn et al., Methods 36, 61-68 (2005) 及 Klimka et al., Br J Cancer 83, 252-260 (2000) (描述FR改組的「導向選擇」方法)中。人類抗體及人類可變區可使用此項技術中已知之各種技術產生。人抗體一般性描述於：van Dijk 和 van de Winkel，Curr Opin Pharmacol 5，368-74 (2001)；及 Lonberg，Curr Opin Immunol 20，450-459 (2008)。人類可變區可形成藉由融合瘤方法製得之人類單株抗體的一部分且可來源於藉由融合瘤方法製得之人類單株抗體 (參見例如 Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。人類抗體及人類可變區亦可藉由如下製備：向經修飾之轉殖基因動物投予免疫原，從而回應於抗原挑戰而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體 (參見例如 Lonberg, Nat Biotech 23, 1117-1125 (2005))。人類抗體及人類可變區亦可藉由分隔選自人類衍生之噬菌體呈現文庫的Fv純系可變區序列來產生(參見例如Hoogenboom et al., Methods in Molecular Biology 178, 1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)；及 McCafferty et al., Nature 348, 552-554; Clackson et al., Nature 352, 624-628 (1991))。噬菌體通常以單鏈 Fv (scFv) 片段或 Fab 片段展示抗體片段。藉由噬菌體展示製備用於免疫結合物之抗原結合部分的詳細描述可在附加至 PCT 公開號 WO 2011/020783 的實例中找到。
在某些實施例中，例如，根據PCT 公開號 WO 2011/020783 (參見與親和力成熟相關的實例) 或美國專利申請公開號 2004/0132066 中揭示之方法，可用於本發明的抗原結合部分被工程化以具有增強的結合親和力，該等專利之全部內容以引用方式併入本文。本發明之免疫結合物結合特異性抗原決定位的能力可藉由酶聯免疫吸附測定法 (ELISA) 或本領域技術人員所熟悉的其他技術量測，例如表面電漿共振技術 (於 BIACORE T100 系統上分析) (Liljeblad, et al., Glyco J 17, 323-329 (2000)) 及傳統結合測定法 (Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002))。競爭分析法可用於鑑定與參考抗體競爭結合特定抗原的抗體、抗體片段、抗原結合域或可變域，例如與 L19 抗體競爭結合纖網蛋白之外結構域 B (EDB) 的抗體。在某些實施例中，該等競爭抗體結合與參考抗體所結合者相同之表位（例如，線性或構形表位）。用於圖譜建立抗體結合的抗原決定位的詳細例示性方法提供於：Morris (1996) “Epitope Mapping Protocols,” in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ)。在一種例示性競爭性測定法中，在包含結合抗原之第一經標記之抗體 (例如 L19 抗體) 及第二未標記之抗體 (正在試驗其與一級抗體競爭結合抗原之能力) 的溶液中培養經固定化之抗原 (例如 EDB)。第二抗體可存在於融合瘤上清液中。作為對照，將固定化抗原置於包含第一標記抗體但不包含第二未標記抗體的溶液中進行孵育。在允許第一抗體結合於抗原之條件下培育後，移除過量的未結合抗體，且量測與固定抗原相關之標記量。如果測試樣本中與經固定化之抗原締合之標記物的量相對於對照樣本明顯減少，則指示第二抗體正在與第一抗體競爭結合抗原。參見 Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)。
可能需要對本發明的突變型 IL-2 突變型或免疫結合物進行進一步的化學修飾。例如，免疫原性和半衰期短的問題可以透過與基本上直鏈的聚合物如聚乙二醇 (PEG) 或聚丙二醇 (PPG) 結合來改善 (參見例如 WO 87/00056)。
按照本文所述製備的IL-2 突變型及免疫結合物可藉由本領域中已知的技術 (如高效液相層析、離子交換層析法、凝膠電泳、親和力層析法、粒徑篩析層析法等) 進行純化。用於純化特定蛋白質之實際條件將部分取決於淨電荷、疏水性、親水性等因素，並且對本領域的技術人員而言為顯而易見的。對於親和力層析純化，可使用抗體、配體、受體或抗原以結合突變型 IL-2 多肽或免疫結合物。例如，可以使用特異性結合突變型 IL-2 多肽的抗體。例如，對於本發明之免疫結合物的親和力層析純化，可使用具有蛋白質 A 或蛋白質 G 的基體。可使用順序 蛋白A一步法 或 G 親和力層析法和粒徑篩析層析法分離基本上如實例中所述之免疫結合物。可藉由多種熟知分析方法 (包括凝膠電泳、高壓液相層析等) 中之任一種測定突變型 IL-2 多肽及其融合蛋白的純度。例如，如實例中所述之表現的重鏈融合蛋白顯示如藉由還原 SDS-PAGE 所證實的被完整並正確地組裝 (參見例如圖 14)。兩個條帶在大約 Mr 25,000 和 Mr 60,000 處解析，對應於免疫球蛋白輕鏈和重鏈/IL-2 融合蛋白的預測分子量。
分析
可採用此領域中所習知的各種測定法對本文所提供之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的物理/化學性質及/或生物活性進行鑑別、篩選或表徵。
親和力測定
突變型或野生型 IL-2 多肽對各種形式之 IL-2 受體的親和力可根據實例中所列之方法，藉由表面電漿共振 (SPR)，使用標準儀器如 BIAcore 儀器 (GE Healthcare)及受體次單元來測定，該受體次單元諸如可藉由重組表現來獲得 (參見例如 Shanafelt et al., Nature Biotechnol 18, 1197-1202 (2000))。重組 IL-2 受體 β/γ-次單元異源二聚體可藉由將各個次單元融合至經杵臼技術 (knobs-into-holes technology) 修飾的抗體 Fc 域單體來產生 (參見例如美國專利號 5,731,168) 以促進合適的受體亞基/Fc融合蛋白之異源二聚化 (參見 SEQ ID NO 102 和 103)。可替代地，IL-2 突變對不同形式之 IL-2 受體的結合親和力可使用已知表現一種或另一種此類受體形式的細胞來評估。用於量測結合親和力的具體說明性及例示性實施例揭示於後文及下述實例中。根據一個實施例，在 25°C 使用 BIACORE® T100 儀器 (GE Healthcare)，藉由表面電漿共振以固定於 CM5 晶片上的 IL-2 受體測量 K D。簡言之，根據供應商的說明，用 N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC) 和 N-羥基丁二醯亞胺 (NHS) 活化羧甲基化葡聚醣生物傳感器芯片 (CM5, GE Healthcare)。重組 IL-2 受體以 pH 5.5 的 10 mM 乙酸鈉稀釋至 0.5 - 30 μg/ml，然後以 10 μl/分鐘的流速注入，以達到大約 200 - 1000 (對於 IL-2R α-次單元) 或 500 - 3000 (對於 IL-2R βγ 杵臼異源二聚體) 反應單位 (RU) 的偶聯蛋白。注入 IL-2 受體後，注入 1 M 乙醇胺以阻斷未反應的基團。對於動力學量測，將突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的三倍系列稀釋 (範圍在 ~0.3 nM 至 300 nM 之間) 在 25°C 以 30 μl/min 的流速注入 HBS-EP+ (GE Healthcare，10 mM HEPES、150 mM NaCl、3 mM EDTA、0.05% 界面活性劑 P20，pH 7.4) 中。透過同時擬合結合和解離感測圖，使用簡單的一對一 Langmuir 結合模型 (BIACORE®T100 評估軟體版本 1.1.1) 計算結合速率 (k on) 和解離速率 (k off)。平衡解離常數 (K D) 藉由 k off/k on比率計算得出。參見例如：Chen 等人，J Mol Biol 293，865-881 (1999)。
本發明之免疫結合物與 Fc 受體之結合可藉由例如 ELISA 而易於確定，或透過表面電漿共振 (SPR) 使用標準儀器例如 BIAcore 儀器 (GE Healthcare) 進行確定，並且 Fc 受體可透過例如重組表現來獲得。或者，Fc 域或包含 Fc 域的免疫結合物對 Fc 受體之結合親和性可使用已知表現的特定 Fc 受體的細胞株 (例如表現 FcγIIIa 受體的 NK 細胞) 進行評估。根據一個實施例，在 25°C 使用 BIACORE® T100 儀器 (GE Healthcare)，藉由表面電漿共振以固定於 CM5 晶片上的 Fc 受體測量 K D。簡言之，根據供應商的說明，用 N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽 (EDC) 和 N-羥基丁二醯亞胺 (NHS) 活化羧甲基化葡聚醣生物傳感器芯片 (CM5, GE Healthcare)。以 10 mM 乙酸鈉 (pH 5.5) 將重組 Fc 受體稀釋至 0.5 - 30 μg/ml，然後以 10 μl/min 的流速注入，以達到大約 100 - 5000 反應單位 (RU) 的偶聯蛋白。注入 Fc 受體後，注入 1 M 乙醇胺以阻斷未反應的基團。對於動力學量測，將免疫結合物的三倍至五倍系列稀釋 (範圍在 ~0.01 nM 至 300 nM 之間) 在 25°C 以 30 - 50 μl/min 的流速注入 HBS-EP+ (GE Healthcare，10 mM HEPES、150 mM NaCl、3 mM EDTA、0.05% 界面活性劑 P20，pH 7.4) 中。透過同時擬合結合和解離感測圖，使用簡單的一對一 Langmuir 結合模型 (BIACORE®T100 評估軟體版本 1.1.1) 計算結合速率 (k on) 和解離速率 (k off)。平衡解離常數 (K D) 藉由 k off/k on比率計算得出。參見例如：Chen 等人，J Mol Biol 293，865-881 (1999)。
活性測定
IL-2 突變型與 IL-2 受體結合的能力可藉由測定受體結合下游發生的免疫活化的影響來間接測量。
在一個方面，提供用於鑑定具有生物活性的突變型 IL-2 多肽的測定。生物活性可包括例如誘導攜帶 IL-2 受體之 T 細胞及/或 NK 細胞增殖的能力、誘導攜帶 IL-2 受體之 T 細胞及/或 NK 細胞的 IL-2 轉訊的能力、藉由 NK 細胞生成干擾素 (IFN)-γ 作為次級細胞激素的能力、降低的周邊血液單核球細胞 (PBMC) 誘導次級細胞介素 (特別是 IL-10 及 TNF-α) 產生的能力，降低的誘導 T 細胞凋亡的能力、誘導腫瘤消退及/或提高存活率的能力，以及降低的活體內毒性，特別是降低的血管滲透性。亦提供在活體內及/或活體外具有此類生物活性的突變型 IL-2 多肽。
在某些實施例中，測試本發明之突變型 IL-2 多肽的此類生物活性。用於確定 IL-2 的生物活性的多種方法是本技術領域中所熟知的，並且在附隨的實例中亦揭示了許多這些方法的細節。實例提供了用於測試本發明之 IL-2 突變型對於藉由 NK 細胞產生 IFN-γ 能力的合適測定法。培養的 NK 細胞與本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物一起培育，隨後藉由 ELISA 測量培養基中的 IFN-γ 濃度。
IL-2 誘導的傳訊誘導多種傳訊通路，並涉及 JAK (Janus 激酶) 和 STAT (轉訊物和轉錄活化物) 傳訊分子。IL-2 與受體 β-次單元和 γ-次單元的相互作用導致受體以及 JAK1 和 JAK3 的磷酸化，JAK1 和 JAK3 分別與 β-次單元 和 γ-次單元相關。然後 STAT5 與磷酸化的受體締合，並在關鍵的酪胺酸殘基上磷酸化。此導致 STAT5 從受體解離、STAT5 二聚化和 STAT5 二聚體易位至細胞核，在那裡它們促進標靶基因的轉錄。因此，例如可藉由測量 STAT5 的磷酸化來評估突變型 IL-2 多肽通過 IL-2 受體誘導傳訊的能力。此方法的細節揭示於實例中。PBMC 以本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物處理，磷酸化 STAT5 的濃度藉由流式細胞分析技術測定。
T 細胞或 NK 細胞在反應 IL-2 的增殖可藉由將從血液中分離的 T 細胞或 NK 細胞與本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物一起培育，然後測定處理的細胞之裂解物中的 ATP 含量。在處理前，T 細胞可以植物血球凝集素 (PHA-M) 進行預刺激。實例中描述的此測定允許對活細胞的數量進行靈敏定量，但是本技術領域中已知有許多合適的替代測定 (例如 [ 3H]-胸苷摻入測定、Cell Titer Glo ATP 測定、Alamar Blue 測定、WST-1 測定、MTT 測定)。
實例中亦提供一種用於確定 T 細胞和 AICD 凋亡的測定，其中在與本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物培育後，以誘導凋亡的抗體處理 T 細胞，並藉由磷脂醯絲胺酸/膜聯蛋白暴露的流式細胞分析技術檢測來量化凋亡細胞。在本技術領域中已知其他測定法。
可在本技術領域已知的多種動物腫瘤模型中評估突變型 IL-2 對腫瘤生長和存活的影響。例如，可將人類癌細胞系的異種移植物植入免疫缺陷小鼠，並以本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物進行處理，如實例中所述。
本發明的突變型 IL-2 多肽和免疫結合物的活體內毒性可基於死亡率、生活中的觀察 (不良反應的可見症狀，例如行為、體重、體溫) 和臨床及解剖病理學 (例如血液化學值及/或組織病理學分析)。
可在預處理血管通透性動物模型中檢查由 IL-2 治療誘導的血管通透性。一般而言，將本發明的 IL-2 突變型或免疫結合物投予合適的動物，例如小鼠，稍後以血管滲漏報告分子注射該動物，其從管脈系統的傳播反映了血管通透性的程度。血管滲漏報告分子較佳地足夠大以展現用於預處理的野生型IL-2的滲透性。血管滲漏報告分子的實例可為血清蛋白，諸如白蛋白或免疫球蛋白。血管滲漏報告分子較佳被可檢測地標記，諸如以放射性同位素標記以促進分子組織分佈的定量測定。對於存在於任何的多種體內器官 (例如肝臟、肺臟等) 以及腫瘤 (包括異種移植的腫瘤) 中的血管可測量血管通透性。肺臟是用於測量全長 IL-2 突變型血管通透性的較佳器官。
組成、調配物和投予途徑
在另一態樣中，本發明提供包含本文所提供之任何突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的醫藥組成物，例如用於以下任何治療方法。在一個實施例中，醫藥組成物包含本文所提供之任何突變型 IL-2 多肽或免疫結合物及醫藥上可接受之載劑。在另一個方面，醫藥組成物包含本文所提供之任何突變型 IL-2 多肽或免疫結合物及至少一種額外治療劑，如下文所述。
進一步提供一種以適合於活體內投予的形式產生本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的方法，該方法包括 (a) 獲得如本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物，及 (b) 與至少一種醫藥上可接受之載劑一起配製突變型 IL-2 多肽或免疫結合物，從而配製用於活體內投予之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的製劑。
本發明之醫藥組成物包含治療有效量之溶於或分散於醫藥上可接受之載劑中的一或多個突變型 IL-2 多肽或免疫結合物。短語「醫藥上或藥理學上可接受」是指在採用的劑量和濃度下通常對受體無毒的分子實體和組成物，即投予動物 (例如人) 時不產生不利的、過敏或其他不良反應 (在適當情況下)。根據本揭示，含有至少一種突變型 IL-2 多肽或免疫結合物及視情況選用之額外的活性成分之醫藥組成物的製備為熟習此項技術者已知的，如由 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990 所例示的，其藉由引用併入本文中。此外，對於動物 (例如，人) 投予，應當理解，製劑應符合 FDA 生物製品標準辦公室或其他國家/地區的有關部門所要求的無菌性、熱原性、一般安全性和純度標準。較佳的組成物為凍乾製劑或水溶液。例示性突變型 IL-2 多肽描述於美國美國專利號 4,604,377 及 4,766,106。如本文所使用的「醫藥上可接受之載劑」，包括任何及所有溶劑、緩衝液、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑 (例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、抗氧化劑、蛋白質、藥物、藥物穩定劑、聚合物、凝膠、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料，諸如本技術領域具有通常知識者已知的材料及其組合 (參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第 18 版，Mack Printing Company，1990，pp. 1289-1329，該文獻以引用方式併入本文)。除非任何習用載劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療或醫藥組成物中。
該組成物可依據其是以固體、液體或氣霧劑形式投予，以及對於諸如注射此類的給藥途徑是否需要無菌而包含不同類型的載劑。本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物 (及任意額外治療劑) 可藉由以下途徑投予：靜脈內、皮內、動脈內、腹膜內、病灶內、顱內、關節內、前列腺內、脾內、腎內、胸膜內、氣管內、鼻內、玻璃體內、陰道內、直腸內、腫瘤內、肌肉內、腹膜內、皮下、結膜下、血管內、經黏膜、心包內、臍內、眼內、口服、外用、局部、藉由吸入（例如噴霧劑吸入）、注射、輸注、連續輸注、直接局部灌注標靶細胞、經由導管、經由灌洗、以乳霜形式、以脂質組成物形式（例如脂質體）或藉由其他方法或前述者之任意組合，如具有該領域通常知識者已知者（參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第 18 版，Mack Printing Company, 1990，以引用方式併入本文）。腸胃外給藥，特別是靜脈內注射，是最常用於投予多肽分子，諸如本發明之突變型 IL-2 多肽和免疫結合物。
腸胃外組成物包括那些設計用於注射投予的組成物，例如皮下、皮內、病灶內、靜脈內、動脈內、肌肉內、鞘內或腹腔內注射。對於注射，可在水溶液中，較佳地在生理相容性緩衝液中 (諸如 Hanks 溶液、Ringer 溶液或生理鹽水緩衝液) 配製本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物。該溶液可包含配製劑，例如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，突變型 IL-2 多肽或免疫結合物可呈粉末形式，以便在使用前與合適的載劑 (例如無菌無熱原水) 一起配製。藉由將所需量的本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物併入適當的溶劑以及所需的以下枚舉之多種其他成分中來製備無菌注射溶液。無菌性可易於例如藉由無菌濾膜過濾來實現。通常，透過將各種滅菌后的活性成分摻入含有基本分散介質及/或其他成分的無菌載劑中來製備分散液。對於用於製備無菌注射液、混懸劑或乳劑的無菌粉末，優選的製備方法是真空乾燥或冷凍乾燥技術，該技術可從先前過濾後的無菌液體介質中得到活性成分與任何其他所需成分的粉末。如有必要，應適當緩衝液體介質，並且在註射足夠的鹽水或葡萄糖之前先使液體稀釋劑等滲。組成物必須在製造和儲存條件下保持穩定，並且必須能夠抵抗諸如細菌和真菌等微生物的污染作用。應當理解，內毒素污染應最小限度地保持在安全濃度，例如，小於 0.5 ng/mg 蛋白質。合適的醫藥上可接受之載劑包括但不限於：緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫胺酸；防腐劑 (例如十八烷基二甲基芐基氯化銨；六甲基氯化銨；苯扎氯銨；芐索銨氯；苯酚、丁醇或芐醇；對羥基苯甲酸烷基酯，如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇和間甲酚)；低分子量 (小於約 10 個殘基) 多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑 (例如 EDTA)；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽抗衡離子，例如鈉；金屬錯合物 (例如鋅蛋白錯合物)；及/或非離子界面活性劑，例如聚乙二醇 (PEG)。水性注射懸浮液可包含提高混懸劑黏度的化合物，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、右旋葡萄聚糖等。視情況，懸浮液還可包含合適的穩定劑或提高化合物溶解度的試劑，以製備高濃度溶液。另外，可將活性化合物的懸浮液製備為合適的油性注射懸浮液。合適的親脂性溶劑或載劑包括脂肪油 (例如芝麻油) 或合成脂肪酸酯 (例如油酸乙酯或甘油三酯) 或脂質體。
活性成分可以包載在例如透過凝聚技術或透過介面聚合製備的微囊 (例如，分別為羥甲基纖維素微囊或明膠微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊) 中、膠體藥物遞送系統 (例如脂質體、白蛋白微球、微乳、奈米顆粒和奈米囊 (nanocapsule)) 中或粗滴乳狀液中。此等技術公開於 Remington’s Pharmaceutical Sciences (第 18 版，Mack Printing Company，1990) 中。可以製備緩釋製劑。緩釋製劑的適宜的實例包括含有多肽的固體疏水聚合物的半透性基質，該基質是成形物品的形式，例如膜或微囊。在特定實施例中，可以透過在組成物中使用延遲吸收的物質 (例如單硬脂酸鋁、明膠或其組合) 來產生可注射組成物的延長吸收。
除先前描述的組成物外，免疫結合物亦可配製為儲存製劑。此等長效製劑可以透過植入 (例如皮下或肌內) 或透過肌內注射投予。因此，例如，突變型 IL-2 多肽及免疫結合物用適宜的聚合物質或疏水物質 (例如作為可用油中的乳液) 或離子交換樹脂配製，或配製為微溶的衍生物，例如配製為微溶的鹽類。
包含本發明之突變型 IL-2 多肽及免疫結合物的醫藥組成物可利用習用的混合、溶解、乳化、包膜、截留或凍乾方法來製備。可使用一種或多種有助於將蛋白質加工成可藥用製劑的生理上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或助劑以習用方式配製醫藥組成物。適宜的調配物視所選的投藥途徑而定。
突變型 IL-2 多肽及免疫結合物以游離酸或游離鹼、中性或鹽形式配製成組成物。醫藥上可接受之鹽是基本上保留游離酸或鹼的生物活性的鹽。這些包括酸加成鹽，例如與蛋白質組成物的游離胺基形成的那些，或與無機酸 (例如，鹽酸或磷酸) 或有機酸 (諸如乙酸、草酸、酒石酸或扁桃酸) 形成的那些。與游離羧基形成的鹽類還可以衍生自：無機鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵；或有機鹼，諸如異丙胺、三甲胺、組胺酸或普魯卡因。藥用鹽趨向於比對應的游離鹼形式更易溶於水性溶劑和其他質子性溶劑。
治療方法和組成物
本文所揭示之任何突變型 IL-2 多肽和免疫結合物均可用於治療方法。本發明之突變型 IL-2 多肽和免疫結合物可用作免疫治療劑，例如用於癌症的治療中。
為在治療方法中使用，本發明之突變型 IL-2 多肽和免疫結合物將以符合良好醫療實踐的方式予以配製、給藥和投予。在這種情況下，考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個體患者的臨床病症、障礙的原因、遞送藥物的部位、施用方法、施用日程及醫療從業者已知的其他因素。
本發明的突變型 IL-2 多肽和免疫結合物有用於治療對宿主的免疫系統有益的疾病狀態，特別是在需要增強的細胞免疫反應的情況。這些可包括宿主免疫反應不足或缺乏的疾病狀態。可投予本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的疾病狀態包括例如腫瘤或感染，其中細胞免疫反應將是特異性免疫的關鍵機制。可使用本發明的 IL-2 突變型的具體疾病狀態包括癌症，例如腎細胞癌或黑色素瘤；免疫缺陷，特別是 HIV 陽性患者、免疫抑制患者、慢性感染等。本發明的突變型 IL-2 多肽或免疫結合物可以本身或以任何合適的醫藥組成物的形式投予。
在一個方面，提供用作藥物的本發明之突變型 IL-2 多肽和免疫結合物。在另外方面，提供其用於治療疾病的本發明之突變型 IL-2 多肽和免疫結合物。在某些實施例中，提供本發明之突變型 IL-2 多肽和免疫結合物用於治療的方法中。在一個實施例中，本發明提供如本文所述之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物在有需要的個體中用於疾病的治療。在某些實施例中，本發明提供用於治療患有疾病之個體的方法中的突變型 IL-2 多肽和免疫結合物，該方法包含對該個體投予治療有效量之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物。在某些實施例中，待治療之疾病為增生性疾病。在一較佳實施例中，疾病為癌症。在某些實施例中，該方法進一步包括對該個體投予治療有效量的至少一種額外治療劑，例如抗癌劑 (如果該待治療的疾病為癌症)。在進一步的實施例中，本發明提供用於刺激免疫系統的突變型 IL-2 多肽或免疫結合物。在某些實施例中，本發明提供在個體中用於刺激免疫系統的方法中的突變型 IL-2 多肽或或免疫結合物，該方法包含對該個體投予治療有效量之突變型 IL-2 多肽或或免疫結合物以刺激免疫系統。根據上述任一實施例中的「個體」為哺乳動物，較佳地為人。如以上實施例中任一項之「刺激免疫系統」可以包括免疫功能的一般增加、T 細胞功能的增加、B 細胞功能的增加、淋巴細胞功能的恢復、IL-2 受體表現的增加、T 細胞反應性的增加、自然殺傷細胞活性或淋巴因子活化的殺傷 (LAK) 細胞活性的增加等。
在另一方面，本發明提供本發明之突變型 IL-2 多肽及/或免疫結合物在製造或製備用於治療有需要之個體的疾病之藥物中的用途。在一個實施例中，該藥物用於治療疾病的方法中，該方法包括向患有疾病的個體投予治療有效量的藥物。在某些實施例中，待治療之疾病為增生性疾病。在一較佳實施例中，疾病為癌症。在一個此類實施例中，該方法進一步包含對該個體投予治療有效量的至少一種額外治療劑，例如，如果待治療的疾病為癌症，則為抗癌劑。在另一實施例中，該藥物用於刺激免疫系統。在另一個實施例中，藥物用於刺激個體之免疫系統的方法中，該方法包括向個體投予有效量之藥物以刺激免疫系統。根據上述任一實施例中「個體」可為哺乳動物，較佳地為人。如以上實施例中任一項之「刺激免疫系統」可以包括免疫功能的一般增加、T 細胞功能的增加、B 細胞功能的增加、淋巴細胞功能的恢復、IL-2 受體表現的增加、T 細胞反應性的增加、自然殺傷細胞活性或淋巴因子活化的殺傷 (LAK) 細胞活性的增加等。
在另一方面，本發明提供一種治療個體之疾病的方法，該方法包含對該個體投予治療有效量的本發明之突變型 IL-2 多肽及/或免疫結合物。在一個實施例中，對該個體投予包含醫藥上可接受之形式的本發明之突變型 IL-2 多肽及/或免疫結合物的組成物。在某些實施例中，待治療之疾病為增生性疾病。在一較佳實施例中，疾病為癌症。在某些實施例中，該方法進一步包括對該個體投予治療有效量的至少一種額外治療劑，例如抗癌劑 (如果該待治療的疾病為癌症)。在另一方面，本發明提供一種刺激個體的免疫系統的方法，該方法包括對個體投予有效量的突變型 IL-2 多肽及/或免疫結合物以刺激免疫系統。根據上述任一實施例中「個體」可為哺乳動物，較佳地為人。如以上實施例中任一項之「刺激免疫系統」可以包括免疫功能的一般增加、T 細胞功能的增加、B 細胞功能的增加、淋巴細胞功能的恢復、IL-2 受體表現的增加、T 細胞反應性的增加、自然殺傷細胞活性或淋巴因子活化的殺傷 (LAK) 細胞活性的增加等。
應當理解，可使用本發明的免疫結合物代替突變型 IL-2 多肽或附加突變型 IL-2 多肽來進行任何上述測定。
在某些實施例中，待治療之疾病為增生性疾病，較佳為癌症。癌症的非限制性實例包括膀胱癌、腦癌、頭頸癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、食管癌、大腸癌、大腸直腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、血癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌、骨癌和腎癌。可使用本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物治療的其他細胞增殖性疾病包括，但不限於位於在以下部位中之腫瘤：腹部、骨骼、乳房、消化系統、肝、胰臟、腹膜、內分泌腺 (腎上腺、副甲狀腺、垂體、睾丸、卵巢、胸腺、甲狀腺)、眼、頭和頸、神經系統 (中樞及周邊)、淋巴系統、骨盆、皮膚、軟組織、脾、胸部及泌尿生殖系統。還包括癌前狀況或病變和癌症轉移。在某些實施例中，癌症選自由腎細胞癌、皮膚癌、肺癌、大腸直腸癌、乳癌、腦癌及頭頸癌所組成之群組。類似地，其他細胞增殖性病症亦可藉由本發明之突變型 IL-2 多肽和免疫結合物進行治療。此類細胞增殖性疾病的實例包括，但不限於位於上面列出之器官系統中的：高 γ 球蛋白血症、淋巴組織增殖性疾病、副蛋白血症、紫癜、類肉瘤病、Sezary 症候群、華氏 (Waldenstron) 巨球蛋白血症、高雪氏 (Gaucher) 症、組織細胞增生症和任何其他細胞增殖疾病，除了腫瘤。在另一實施例中，疾病與自體免疫、移植排斥、創傷後免疫反應和傳染病 (例如 HIV) 有關。更具體地，突變型 IL-2 多肽和免疫結合物可用於消除參與免疫細胞介導之疾病的細胞，該疾病包括淋巴瘤、自體免疫、移植排斥、移植物抗宿主疾病、缺血和中風。熟練的技術人員容易地認識到，在許多情況下，突變型 IL-2 多肽或免疫結合物可能無法提供治療，而只能提供部分益處。在一些實施例中，具有某些益處的生理變化也被認為是治療上有益的。因此，在一些實施例中，認為提供生理變化的突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的數量被認為是「有效量」或「治療有效量」。需要治療的個體、患者或受試者通常為哺乳動物，更具體而言人。
本發明的免疫結合物亦可用作診斷試劑。藉由使用對 IL-2 多肽具有特異性的二級抗體，可容易地檢測免疫結合物與抗原決定位的結合。在一個實施例中，二級抗體和免疫結合物有助於檢測免疫結合物與位於細胞或組織表面上的抗原決定位的結合。
在一些實施例中，對細胞投予有效量的本發明之或或突變型 IL-2 多肽免疫結合物。在其他實施例中，對受試者投予治療有效量的本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物以治療疾病。
對於疾病的預防或治療，本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的適當劑量 (單獨使用或與一種或多種其他額外治療劑組合使用) 將取決於待治療的疾病的類型、投予途徑、患者體重、患者的體重、多肽類型 (例如未結合的 IL-2 或免疫結合物)、疾病的嚴重程度和病程，是否出於預防或治療目的投予抗體、先前還是同時的治療干預措施、患者的臨床病史和對突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的反應，以及主治醫師的判斷。在任何情況下，負責投予的從業者將確定組成物中一種或多種活性成分的濃度以及單個受試者的合適劑量。本文中考慮各種給藥方案，其包括但不限於在多種時間點單次或多次投予、快速注射投予和脈衝輸注。
本發明之突變型 IL-2 多肽及免疫結合物一般將以能達到預期目標的有效量來使用。為用於治療或預防疾病狀況，以治療有效量投予或施用本發明之突變型 IL-2 多肽及免疫結合物或其等之醫藥組成物。尤其是鑒於本文中提供的詳細揭露，確定治療有效量完全在本技術領域具有通常知識者的能力範圍之內。
對於全身投予，最初可以從諸如細胞培養物測定的 活體外測定估計治療有效劑量。然後可以在動物模型中製定劑量，以達到包括細胞培養物中確定的 IC 50在內的循環濃度範圍。此等資訊可用於更準確地確定對人體有用的劑量。
也可以使用本技術領域中熟知的技術，根據活體內資料 (例如動物模型) 估計初始劑量。該技術領域中具有通常知識者可以根據動物資料易於優化對人類的投予。
在局部投予或選擇性吸收的情況下，免疫結合物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關。本技術領域的習知者將能夠在無需過度實驗的情況下優化治療有效的局部劑量。
本文所揭示之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的治療有效劑量一般將提供治療益處而不會引起實質性毒性。可藉由標準製藥流程在細胞培養或實驗動物中測定 IL-2 突變型或免疫結合物的毒性和治療功效。可以用細胞培養物測定和動物研究來測定 LD 50(致死群體的 50% 的劑量) 和 ED 50(在群體的 50% 中治療有效的劑量)。毒性和治療效果之間的劑量比是治療指數，其可以表示為比值 LD 50/ED 50。呈現出大治療指數的 IL-2 突變型及免疫結合物是較佳的。在一個實施例中，根據本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物呈現高治療指數。從細胞培養測定法和動物研究中得到的資料可用於配製適用於人類的一系列劑量。劑量較佳地在包括很小毒性或無毒性的 ED 50的循環濃度範圍內。劑量可根據多種因素 (例如所採用的劑型、所利用的投予途徑、受試者的狀況等) 在此範圍內變化。該確切的調配物、投予途徑和劑量可以由個別醫師基於患者的病症來選擇。(參見，例如，Fingl 等人，1975，在：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 1 章第 1 頁，該文獻全文以引用方式併入本文)。
以本發明之 IL-2 突變型或免疫結合物治療的患者的主治醫師將知道如何及何時因毒性、器官功能障礙等而終止、中斷或調整投予。相反，主治醫師還將知道在臨床反應不充分 (排除毒性) 時如何將治療調整至更高的水平。在所關注疾病的治療中，投予劑量的大小將隨待治療疾病的嚴重程度、投予途徑等而變化。病症的嚴重程度可部分地透過例如標準預後評價法來評價。此外，劑量以及可能的給藥頻率也將根據個體患者的年齡、體重和反應而變化。
包含該多肽的突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的最大治療劑量可分別從用於野生型 IL-2 或包含野生型 IL-2 的免疫結合物的那些劑量增加。
其他藥物和治療
根據本發明之突變型 IL-2 多肽及免疫結合物可在治療中與一種或多種其他藥劑組合投予。例如，本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物可與至少一種額外治療劑共同投予。術語「治療劑」涵蓋為治療需要此等治療的受試者中的症狀或疾病而投予的任何藥劑。此等額外治療劑可包含適合於所治療的特定適應症的任何活性成分，較佳地，為那些相互無不利影響的具有互補活性成分。在某些實施例中，該額外治療劑為免疫調節劑、細胞生長抑制劑、細胞粘附抑制劑、細胞毒性劑、細胞凋亡啟動劑或增加細胞對凋亡誘導劑敏感性的藥物。在一個特定實施例中，該額外治療劑為抗癌劑，例如微管破壞劑、抗代謝藥、拓撲異構酶抑制劑、DNA 嵌入劑、烷化劑、激素療法、激酶抑制劑、受體拮抗劑、腫瘤細胞凋亡啟動劑或抗血管發生劑。
此等其他藥物適宜地以對預期目的有效的量組合存在。此類其他藥劑的有效量取決於所使用之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的數量、病症或治療的類型以及上文討論的其他因素。該等突變型 IL-2 多肽及免疫結合物一般以與本文中該之相同的劑量和投予途徑使用，或本文中該劑量的約 1% 至 99%，或以經驗上/臨床上確定為適當的任意劑量及透過任意途徑使用。
如上文該之此類組合療法包括組合投予 (即兩種或多種治療劑包含在同一或單獨的組成物中)，及單獨投予，在這種情況下，本發明之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物的投予可在投予額外治療劑及/或佐劑之前、同時及/或之後發生。本發明之突變型 IL-2 多肽及免疫結合物亦可與放射療法組合使用。
製品
在本發明之另一方面，提供含有可用於治療、預防及/或診斷上述病症之材料的製品。該製品包括容器及容器上或與容器相關的標籤或藥品說明書。合適的容器包括例如，瓶、小瓶、注射器、IV 溶液袋等。該等容器可以由多種材料例如，玻璃或塑膠形成。該容器可容納組成物，該組成物本身或與有效治療、預防及/或診斷症狀的另一組成物結合使用，並可能具有無菌入口 (例如，容器可為具有可透過皮下注射針頭穿孔的塞子的靜脈內溶液袋或小管)。組成物中的至少一種活性劑為本發明之突變型 IL-2 多肽。標籤或包裝插頁指示，該組成物可用於治療所選病狀。此外，該製品可包含 (a) 其中含有組成物的第一容器，其中該組成物包含本發明之突變型 IL-2 多肽；及 (b) 其中含有組成物的第二容器，其中該組成物包含另外的細胞毒性劑或其他方面的治療劑。本發明之此實施例中的製品可以進一步包含指示組成物可以用於治療具體疾病的藥品說明書。可替代地或另外地，製品可以進一步包含第二 (或第三) 容器，該容器包含醫藥上可接受之緩衝劑，例如抑菌注射用水 (BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、Ringer 溶液和葡萄糖溶液。從商業和使用者的角度來看，它可以進一步包含其他材料，其中包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭和注射器。
應理解，上述任何製品皆可包括本發明之免疫結合物來代替或附加於突變型 IL-2 多肽。 序列
名稱 SEQ ID NO 序列
人類 IL2 - proleukin 1 PTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT
與 Fc (臼 (hole)) 融合的人類 IL2Rγ 細胞外域 2 LNTTILTPNGNEDTTADFFLTTMPTDSLSVSTLPLPEVQCFVFNVEYMNCTWNSSSEPQPTNLTLHYWYKNSDNDKVQKCSHYLFSEEITSGCQLQKKEIHLYQTFVVQLQDPREPRRQATQMLKLQNLVIPWAPENLTLHKLSESQLELNWNNRFLNHCLEHLVQYRTDWDHSWTEQSVDYRHKFSLPSVDGQKRYTFRVRSRFNPLCGSAQHWSEWSHPIHWGSNTSKENPFLFALEAGAQDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
與 Fc (杵 (knob)) 融合的人類 IL2Rβ 細胞外域 3 AVNGTSQFTCFYNSRANISCVWSQDGALQDTSCQVHAWPDRRRWNQTCELLPVSQASWACNLILGAPDSQKLTTVDIVTLRVLCREGVRWRVMAIQDFKPFENLRLMAPISLQVVHVETHRCNISWEISQASHYFERHLEFEARTLSPGHTWEEAPLLTLKQKQEWICLETLTPDTQYEFQVRVKPLQGEFTTWSPWSQPLAFRTKPAALGKDTGAQDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSGGLNDIFEAQKIEWHE
IL2v 4 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
ExplResIEE.P026.099 5 APASSSTKKTQEQLEHLLLELQNILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLNPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNEWIEFAQSIIETLN
ExplResIEE.P026.175 6 APASSSTKKTELQLEHLLLQLQEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIIETLN
ExplResIEE.P026.191 7 APASSSTKKTQEQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNEWIEFAQSIIETLE
ExplResIEE.P026.237 8 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLQPRDLIENINDIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWIEFAQSIIETLD
ExplResIEE.P026.355 9 APASSSTKKTEEQLEHLLLDLQQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRDLIENINDIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIIETLQ
ExplResIEE.P027.359 10 APASSSTKKTELQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIIETLD
ExplResIEE.P030.006 11 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRQLIDNINNIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWIQFAQSIIETLD
ExplResIEE.P030.045 12 APASSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELIQNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResIEE.P031.226 13 APASSSTKKTQLQLEHLLDDLQNILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLE
ExplResIEE.P041.017 14 APASSSTKKTEEQLEHLLLDLQQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLQPRDLIDNINNIVLQLKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWIEFAQSIIETLE
ExplResIEE.P041.242 15 APASSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIIETLD
ExplResIEE.P041.449 16 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLQPRDLIENINDIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNEWITFAQSIIETLD
ExplResIEE.P041.554 17 APASSSTKKTQQQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLHPRDLISNINEIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWIEFAQSIIETLE
ExplResIEE.P042.107 18 APASSSTEKTQLQLEHLLLELQNILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLHPRQLIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
ExplResIEE.P043.217 19 APASSSTKKTQEQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLHPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNEWITFAQSIISTLD
ExplResOnc.P173.0079 20 APASSSTKKTQLQLEELLDDLEQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIDNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P173.0087 21 APASSSTKKTEEQLEQLLDDLENILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P173.0127 22 APASSSTKKTELQLEELLDDLQEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRDLIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAESIISTLD
ExplResOnc.P173.0156 23 APASSSTKKTESQLQNLLDDLQEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELIDNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P173.0182 24 APASSSTKKTELQLEELLLDLQEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLNPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAESIIETLE
ExplResOnc.P173.0239 25 APASSSTKKTELQLQELLLDLEEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLHPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
ExplResOnc.P173.0255 26 APASSSTKKTEDHLQELLLDLEEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLNPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P173.0259 27 APASSSTKKTELQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRDLIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P173.0371 28 APASSSTKKTQLQLEELLDDLQQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLNPRELIDNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
ExplResOnc.P174.0173 29 APASSSTKKTETQLQELLDDLHMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P174.0238 30 APASSSTKKTETQLQELLDDLHEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P174.0277 31 APASSSTKKTELQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P174.0281 32 APASSSTKKTQLQLEELLLDLEQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLINNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P174.0326 33 APASSSTKKTQLQLEELLDDLDQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P174.0327 34 APASSSTKKTEEHLQNLLDDLEQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELIDNINVIVLDLKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIISTLE
ExplResOnc.P175.0125 35 APASSSTKKTETQLEELLDDLEMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
ExplResOnc.P175.0368 36 APASSSTKKTTEQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNEWITFAQSIIETLD
ExplResOnc.P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) 37 APASSSTKKTELQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P177.0036 38 APASSSTKKTELQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLQPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P177.0156 39 APASSSTKKTESQLEELLDDLQQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P172.0344 40 APASSYTKKTQERLEQLLLDLEQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLNPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
ExplResOnc.P173.0364 41 APASSSTKKTQLQLEDLLLDLQNILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P174.0040 42 APASSSTKKTETQLEQLLDDLQEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
ExplResOnc.P178.0145 43 APASSSTKKTEEQLENLLLDLQNILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
IL2v (Q11E) 44 APASSSTKKTELQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
IL2v (E15Q) 45 APASSSTKKTQLQLQHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
IL2v (H16E) 46 APASSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
IL2v (L19D) 47 APASSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
IL2v (Q22E) 48 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLEMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
IL2v (M23Q) 49 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
IL2v (R81D) 50 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
IL2v (D84E) 51 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRELISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
IL2v (S87E) 52 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
IL2v (R120H) 53 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIISTLT
IL2v (Q126E) 54 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAESIISTLT
IL2v (Q126H) 55 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAHSIISTLT
IL2v (S130E) 56 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIIETLT
IL2v (T133E) 57 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLE
IL2v (T133D) 58 APASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLD
IL2v (共通序列 β) 59 APASSSTKKTQLQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
IL2v (共通序列 γ) 60 APASSSTKKTELQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
2 nd文庫的模板 61 APASSSTKKTELQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
CD8 靶向型式的 LC (1 st和 2 nd組 pH-dep IL2v 變異體) 62 DVQITQSPSSLSASVGDRVTITCRTSRSISQYLAWYQEKPGKTNKLLIYS GSTLQSGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNENPLTFGQ GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG LSSPVTKSFNRGEC
CD8 靶向型式的「空」HC (1 st組 pH-dep IL2v 變異體) 63 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVK GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQG NVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK
帶有 IL2v 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v) 64 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
帶有 ExplResIEE.P026.099 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v P026.099) 65 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTQEQLEHLLLELQNILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLNPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNEWIEFAQSIIETLN
帶有 ExplResIEE.P026.175 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v  P026.175) 66 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTELQLEHLLLQLQEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIIETLN
帶有 ExplResIEE.P026.191 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v  P026.191) 67 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTQEQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNEWIEFAQSIIETLE
帶有 ExplResIEE.P026.237 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v  P026.237) 68 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLQPRDLIENINDIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWIEFAQSIIETLD
帶有 ExplResIEE.P026.355 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v  P026.355) 69 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTEEQLEHLLLDLQQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRDLIENINDIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIIETLQ
帶有 ExplResIEE.P027.359 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v  P027.359) 70 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTELQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIIETLD
帶有 ExplResIEE.P030.006 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v  P030.006) 71 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRQLIDNINNIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWIQFAQSIIETLD
帶有 ExplResIEE.P030.045 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v  P030.045) 72 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELIQNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResIEE.P031.226 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v  P031.226) 73 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTQLQLEHLLDDLQNILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLE
帶有 ExplResIEE.P041.017 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v  P041.017) 74 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTEEQLEHLLLDLQQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLQPRDLIDNINNIVLQLKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWIEFAQSIIETLE
帶有 ExplResIEE.P041.242 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v  P041.242) 75 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIIETLD
帶有 ExplResIEE.P041.449 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v  P041.449) 76 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLQPRDLIENINDIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNEWITFAQSIIETLD
帶有 ExplResIEE.P041.554 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v  P041.554) 77 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTQQQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLHPRDLISNINEIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWIEFAQSIIETLE
帶有 ExplResIEE.P042.107 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v  P042.107) 78 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTEKTQLQLEHLLLELQNILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLHPRQLIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
帶有 ExplResIEE.P043.217 的 1 st組 CD8 靶向型式的「長」HC (OA CD8 IgG IL2v  P043.217) 79 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSAPASSSTKKTQEQLEHLLQDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLHPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNEWITFAQSIISTLD
CD8 靶向型式的「空」HC (第二組 pH-dep IL2v 變異體) 80 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVK GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
帶有 ExplResOnc.P173.0079 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 81 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEELLDDLEQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIDNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P173.0087 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 82 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTEEQLEQLLDDLENILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P173.0127 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 83 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTELQLEELLDDLQEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRDLIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAESIISTLD
帶有 ExplResOnc.P173.0156 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 84 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTESQLQNLLDDLQEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELIDNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P173.0182 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 85 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTELQLEELLLDLQEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLNPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAESIIETLE
帶有 ExplResOnc.P173.0239 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 86 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTELQLQELLLDLEEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLHPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
帶有 ExplResOnc.P173.0255 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 87 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTEDHLQELLLDLEEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLNPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P173.0259 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 88 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTELQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRDLIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P173.0371 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 89 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEELLDDLQQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLNPRELIDNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
帶有 ExplResOnc.P174.0173 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 90 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTETQLQELLDDLHMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P174.0238 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 91 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTETQLQELLDDLHEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P174.0277 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 92 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTELQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P174.0281 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 93 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEELLLDLEQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLINNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P174.0326 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 94 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEELLDDLDQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P174.0327 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 95 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTEEHLQNLLDDLEQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELIDNINVIVLDLKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIISTLE
帶有 ExplResOnc.P175.0125 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 96 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTETQLEELLDDLEMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
帶有 ExplResOnc.P175.0368 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 97 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTTEQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNEWITFAQSIIETLD
帶有 ExplResOnc.P177.0035 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC (IL2v (共通序列全體)) 98 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTELQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P177.0036 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 99 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTELQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLQPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P177.0156 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 100 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTESQLEELLDDLQQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P172.0344 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 101 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSYTKKTQERLEQLLLDLEQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLNPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
帶有 ExplResOnc.P173.0364 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 102 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEDLLLDLQNILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P174.0040 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 103 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTETQLEQLLDDLQEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 ExplResOnc.P178.0145 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 104 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTEEQLENLLLDLQNILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
帶有 IL2v (Q11E) 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 105 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTELQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
帶有 IL2v (E15Q) 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 106 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLQHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
帶有 IL2v (H16E) 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 107 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEELLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
帶有 IL2v (L19D) 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 108 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
帶有 IL2v (Q22E) 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 109 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLEMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
帶有 IL2v (M23Q) 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 110 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
帶有 IL2v (R81D) 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 111 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
帶有 IL2v (D84E) 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 112 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRELISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
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帶有 IL2v (T133E) 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 118 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLE
帶有 IL2v (T133D) 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 119 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLD
帶有 IL2v (共通序列 β) 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 120 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
帶有IL2v (共通序列 γ) 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 121 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTELQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
帶有用於 2 nd文庫之模板的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 122 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTELQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
帶有 IL2v 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 123 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
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帶有 IL2v (R120H) w/ C 端 ala 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 133 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIISTLTA
帶有 IL2v (Q126E) w/ C 端 ala 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 134 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAESIISTLTA
帶有 IL2v (Q126H) w/ C 端 ala 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 135 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAHSIISTLTA
帶有 IL2v (S130E) w/ C 端 ala 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 136 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIIETLTA
帶有 IL2v (T133E) w/ C 端 ala 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 137 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLEA
帶有 IL2v (T133D) w/ C 端 ala 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 138 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLDA
帶有 IL2v (共通序列 β) w/ C 端 ala 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 139 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLTA
帶有 IL2v (共通序列 γ) w/ C 端 ala 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 140 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTELQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLDA
帶有 用於 2 nd文庫 w/ C 端 ala之模板的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 141 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTELQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLDA
帶有 ExplResOnc.P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) w/ C 端 ala 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 142 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTELQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLEA
帶有 IL2v w/ C 端 ala 的第二組 CD8 靶向型式的「長」HC 143 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNIKDTYIHWVRQAPGQGLEWIGR IDPANDNTLYASKFQGRATITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCGRGY GYYVFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKD TLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLTA
人類 IL-2 野生型      144 APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT
PD1 靶向型式的 LC (從第二組 pH-dep IL2v 變異體列入候選) 145 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKASESVDTSDNSFIHWYQQKPGQSPKLLIYRSSTLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQNYDVPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
從第二組 pH-dep IL2v 變異體列入候選的 PD1 靶向型式的「臼」HC 146 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYTMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGRDIYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLLTGRVYFALDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
從帶有 IL2v (P172.0344) P1AG6055 的第二組 pH-dep IL2v 變異體列入候選的 PD1 靶向型式的「杵」HC 147 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYTMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGRDIYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLLTGRVYFALDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSYTKKTQERLEQLLLDLEQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLNPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
從帶有 IL2v (P173.0364) P1AG6057 的第二組 pH-dep IL2v 變異體列入候選的 PD1 靶向型式的「杵」HC 148 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYTMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGRDIYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLLTGRVYFALDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEDLLLDLQNILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
從帶有 IL2v (P174.0040) P1AG6061 的第二組 pH-dep IL2v 變異體列入候選的 PD1 靶向型式的「杵」HC 149 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYTMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGRDIYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLLTGRVYFALDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTETQLEQLLDDLQEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
從帶有 IL2v (P174.0173) P1AG6051 的第二組 pH-dep IL2v 變異體列入候選的 PD1 靶向型式的「杵」HC 150 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYTMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGRDIYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLLTGRVYFALDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTETQLQELLDDLHMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
從帶有 IL2v (P174.0238) P1AG6058 的第二組 pH-dep IL2v 變異體列入候選的 PD1 靶向型式的「杵」HC 151 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYTMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGRDIYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLLTGRVYFALDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTETQLQELLDDLHEILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
從帶有 IL2v (P174.0281) P1AG6059 的第二組 pH-dep IL2v 變異體列入候選的 PD1 靶向型式的「杵」HC 152 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYTMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGRDIYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLLTGRVYFALDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEELLLDLEQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLRPRDLINNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
從帶有 IL2v (P174.0326) P1AG6054 的第二組 pH-dep IL2v 變異體列入候選的 PD1 靶向型式的「杵」HC 153 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYTMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGRDIYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLLTGRVYFALDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEELLDDLDQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
從帶有 IL2v (P174.0327) P1AG6053 的第二組 pH-dep IL2v 變異體列入候選的 PD1 靶向型式的「杵」HC 154 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYTMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGRDIYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLLTGRVYFALDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTEEHLQNLLDDLEQILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELIDNINVIVLDLKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIISTLE
從帶有 IL2v (P175.0125) P1AG6052 的第二組 pH-dep IL2v 變異體列入候選的 PD1 靶向型式的「杵」HC 155 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYTMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGRDIYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLLTGRVYFALDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTETQLEELLDDLEMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
從帶有 IL2v (P177.0035 (IL2v (共通序列全體))) P1AG6060 的第二組 pH-dep IL2v 變異體列入候選的 PD1 靶向型式的「杵」HC 156 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYTMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGRDIYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLLTGRVYFALDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTELQLQELLDDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
從帶有 IL2v (P178.0145)  P1AG6056 的第二組 pH-dep IL2v 變異體列入候選的 PD1 靶向型式的「杵」HC 157 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYTMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGRDIYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVLLTGRVYFALDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTEEQLENLLLDLQNILNGINNYKNPKLTRMLTAKFAMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNGAQSKNFHLEPRELISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
非靶向性 Fc 的「空」HC 臼 - 野生型 IL2 融合體 158 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
非靶向 Fc 的 HC 杵 – 野生型 IL2 融合體 (Fc-IL2wt_pH_P174-0040)P1AG7461 159 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTETQLEQLLDDLQEILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
非靶向 Fc 的 HC 杵 – 野生型 IL2 融合體 (Fc-IL2wt_pH_P174-0326) P1AG7462 160 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEELLDDLDQILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
非靶向 Fc 的 HC 杵 – 野生型 IL2 融合體 (Fc-野生型 IL2) P1AG7463 161 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFAQSIISTLT
非靶向 Fc 的 HC 杵 – 野生型 IL2 融合體 (Fc-IL2wt_pH_P172-0344) P1AG7464 162 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSYTKKTQERLEQLLLDLEQILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLNPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
非靶向 Fc 的 HC 杵 – 野生型 IL2 融合體 (Fc-IL2wt_pH_P175-0125) P1AG7465 163 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTETQLEELLDDLEMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLDPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLD
非靶向 Fc 的 HC 杵 – 野生型 IL2 融合體 (Fc-IL2wt_pH_P174-0238) P1AG7466 164 DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGGAPASSSTKKTETQLQELLDDLHEILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLEPRELIENINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNHWITFAQSIIETLE
實例
下文為本發明之方法及組成物的實例。應當理解，鑒於上文給出的一般描述，可以實施各種其他實施例。 實例 1 IL2v 的抗原製備和選殖
重組 DNA 技術
使用標準方法操作 DNA，如敘述於 Sambrook, J. et al, Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory press, Cold spring Harbor, New York, 1989。根據製造商之說明使用分子生物試劑。關於人類免疫球蛋白輕鏈及重鏈之核苷酸序列之一般資訊提供於：Kabat, E.A. 等人，(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，NIH 公開號 91-3242。
基因合成
需要時，所需的基因片段可通過使用適當模板的 PCR 產生，或在 Geneart AG (德國雷根斯堡) 通過合成的寡核苷酸和 PCR 產物透過自動基因合成來合成。將位於單個限制核酸內切酶切割位點側翼的基因片段選殖到標準選殖/定序載體中。從轉化的細菌中純化質體 DNA，並透過 UV 光譜確定濃度。透過 DNA 定序確認次選殖基因片段的 DNA 序列。基因片段設計有合適的限制位點，以允許亞選殖到各自的表現載體中。
抗原表現載體的選殖
為了產生由 β 次單元和 γ 次單元 (IL2Rbg) 組成的 IL2 受體構建體，產生並表現基於 Fc 的杵臼融合構建體。當 IL2R β 單元的細胞外域 (ECD) 與 Fc-杵鏈的 N 端融合時，而 γ 單元的 ECD 與 Fc-臼鏈的 N 端融合 (SEQ ID NO 2 和 3)。avi 標籤 (GLNDIFEAQKIEWHE) 融合至 Fc-杵鏈的 C 端允許在與 BirA 生物素連接酶共同表現期間的特定生物素化。圖 1 顯示構建體的示意圖。
在真核細胞中生產和純化 Fc 融合構建體
IL2R(bg)-Fc 構建體(SEQ ID NO 2 和 3) 藉由 HEK293 EBNA 細胞的瞬時轉染產生。將細胞離心並藉由預升溫之 CD CHO 培養基更換培養基 (Thermo Fisher, Cat N 10743029)。將表現載體於 CD CHO 培養基中混合，添加 PEI (聚乙烯亞胺，Polysciences, Inc, Cat N 23966-1)，將溶液渦旋及在室溫下培育 10 分鐘。之後，將細胞 (2 Mio/ml) 與該載體/PEI溶液混合，轉移至燒瓶中並在 37℃ 下於具有 5% CO 2氣壓之震盪培養箱中培育 3 小時。同時共同轉染的編碼生物素連接酶 BirA 的質體允許 活體內avi 標籤特異性生物素化。培育後，添加具有補充劑 (佔總體積的 80%) 的 Excell 培養基 (W. Zhou 和 A. Kantardjieff，Mammalian Cell Cultures for Biologics Manufacturing, DOI: 10.1007/978-3-642-54050-9; 2014)。轉染後一天，加入補充劑 (進料，佔總體積的 12%)。藉由離心及隨後的過濾 (0.2 μm 過濾器) 在 7 天後收集細胞上澄液。
參照標準方案，從過濾的細胞培養上清液中純化蛋白質。簡而言之，透過蛋白A-親和層析法從細胞培養上清液中純化含 Fc 的蛋白質 (平衡緩衝液：20 mM 檸檬酸鈉、20 mM 磷酸鈉、pH 7.5；溶析緩衝液：20 mM 檸檬酸鈉，pH 3.0) 。在 pH 3.0 下完成溶析，然後立即中和樣品的 pH。透過離心將該蛋白質濃縮 (Millipore Amicon® ULTRA-15 (Art.Nr.：UFC903096))，並透過尺寸排除層析法在 20 mM 組胺酸，140 mM 氯化鈉，pH 6.0 中將聚集的蛋白質與單體蛋白質分離。藉由添加鏈黴親和素確認生物素化。所產生之生物素化蛋白質/鏈黴親和素複合物在分析 SEC 層析圖中顯示滯留時間轉變。
將 IL2v 選殖至噬菌粒載體中
編碼 IL2v (SEQ ID NO: 4) 的 DNA 序列藉由 PCR 擴增，並使用限制酶 NcoI / NotI 選殖至本案的噬菌粒載體中。此種選殖導致細菌 PelB 訊號序列的轉錄/轉譯，隨後是 IL2v 序列和 C 端融合的 His 標籤和 Flag 標籤。標籤與編碼 p3 蛋白的噬菌體衍生之 DNA 序列之間的琥珀終止密碼子允許展現於 M13 噬菌體上的可溶性 IL2v 和 IL2v 二者的表現。
在 pH 7.4 和 pH 6 下評估 IL2v 與 IL2R 的結合
為了評估 IL2v 在 ELISA 中是否顯示任何 pH 依賴性行為，藉由 IPTG 誘導呈指數生長的 TG1 細菌產生含有可溶性 IL2v 的細菌上清液，這些細菌含有先前生成的 IL2v 噬菌粒。藉由離心收集細菌上清液，並使用 Bis-Tris 緩衝液將 pH 值調整至 pH 6 或 pH 7.4 (最終濃度：50 mM BisTris，140 mM NaCL)。上清液在中性親和素 (Neutravidin) 盤中培育，該盤之前以生物素化 IL2R(bg)-Fc 構建體塗覆並以 BSA 阻斷。雖然在 1 小時後使用 Bis-Tris 洗滌緩衝液各在 pH 6 或 pH 7.4 (50 mM BisTris、140 mM NaCL、0.1% Tween) 下進行大量洗滌，但所有後續步驟均在 pH 6 下進行以避免任何依賴於 pH 值的二次效應。IL2v 與 IL2R(bg)-Fc 構建體的結合藉由使用抗 Flag/HRP 二級抗體經由 Flag 標籤檢測。兩種條件 (pH 6 與 pH 7.4) 之間的訊號比較揭示同樣強度的訊號，結論是親本 IL2v 蛋白顯示出對其受體具 pH-非依賴性的行為 (圖 2)。 實例 2
基於 IL2v 設計 pH 依賴性 IL2v 文庫
IL-2 的晶體結構 (PDB 碼：2b5i 和 5m5e) 被用作基礎。在 PyMol 中分析了 IL-2 與 IL2 受體 β 鏈和 γ 鏈 (IL2Rbg) 之間的界面。特別強調攜帶具有 pH 可滴定特性的側鏈的受體胺基酸，尤其是氫鍵供體或受體。位於受體次單元上的那些 pH 可滴定殘基 ＜ 8 埃半徑內的 IL2 殘基被考慮用於 pH 工程化。由於 IL2 先前顯示在噬菌體上 (Buchli et al., Arch Biochem Biophys 1997;339:79–84；Vispo et al., Immunotechnology Int J Immunol Eng 1997;3:185–93)，類似的方法應用於引入 pH 依賴性結合特性。
我們事先確認 IL2v (SEQ ID NO: 4) 不顯示內在的 pH 依賴性結合特性。因為這會影響文庫的設計和噬菌體選擇方案。圖 2 顯示關於活體外 IL2Rbg 結合，IL2v 在 pH 7.4 和 6.0 下表現相同。相較之下，Fallon 及其同事已確定了 IL2 中的 pH 依賴性，如此 IL2 在 pH 7.2 時以高於 pH 6 的親和力結合 (Fallon et al., J. Biol. Chem. 275, 6790–6797 (2000))。
為噬菌體顯示生成初始組合文庫，其包括以下位置處的隨機化胺基酸：K8、Q11、L12、L19、D20、M23、R81、D84、S87、N88、V91、E95、R120、T123、Q126、S130、T133 (編號與 UniProt 條目 P60568 中的訊息肽切除一樣)。隨機化的選擇方式是，所產生之殘基可能以 pH 依賴性方式與 IL2 受體鏈形成氫鍵或鹽橋。
生成兩個 pH 依賴性 IL2v 文庫
對於基於 IL2v 序列和受體次單元 β 和 γ 界面中的隨機化的兩個噬菌體展示文庫的產生，合成包含隨機化 IL2v 序列並側接限制性位點 NcoI 和 NotI 的各個 DNA 片段。將片段與同樣切割的親本 IL2v 受體噬菌粒載體一起以 NcoI / NotI 消化。在 4°C 將文庫插入物與噬菌粒載體連接隔夜。將純化的連接產物用於細菌轉形，產生 5x10 5個轉形體用於文庫 1 且 1.66x10 10個轉形體用於文庫 2。顯示 IL2v 文庫的噬菌粒顆粒藉由 PEG/NaCl 純化得到挽救並純化，以進一步用於選擇。 實例 3
藉由噬菌體顯示選擇 pH 依賴性 IL2v 變異體
使用重組生物素化 IL2R(bg)-Fc 構建體 (SEQ ID NO：2 和 3) 進行對 pH 依賴性 IL2v 變異體的選擇。在 pH 6.0 或 pH 7.4 下使用基於 Bis-Tris 的緩衝液 (50 mM BisTris，140 mM NaCL) 進行選擇步驟。
根據以下模式在溶液中進行淘洗回合：1.) 大約 10 12個噬菌粒顆粒與 100 nM 生物素化抗原蛋白結合 0.5 小時，總體積為 1 ml；2.) 藉由添加 5.4 × 10 7個鏈黴親和素塗覆的磁珠 10 分鐘，捕捉生物素化抗原並附著特異性結合的噬菌體；3.) 使用基於 Bis-Tris 的緩衝液清洗珠子；4.) 噬菌體顆粒的溶析。雖然培育在 pH 7.4 或 pH 6 下進行，但洗滌步驟始終在 pH 6 下進行。藉由添加 1 ml 100 mM 三乙胺 (TEA) 10 分鐘或通過將緩衝液更改為 pH 7.4 來溶析結合的噬菌體顆粒。
溶析的噬菌體用於再感染指數生長的 E. Coli(大腸桿菌) TG1 細胞。在以輔助噬菌體 VCSM13 進行超級感染和隨後的 PEG/NaCl 沉澱後，分離出的噬菌粒顆粒用於後續的選擇回合。總共進行 4 次選擇回合。
藉由 ELISA 鑑定 pH 依賴性 IL2v 變異體
為了鑑定 pH 依賴性 IL2v 變異體，產生含有可溶性 IL2v 的細菌上清液並藉由 ELISA 測試如下：
將每孔 25 µl 50 nM 生物素化抗原在 pH 6 下塗覆於 384 孔中性親和素盤上，並以 2% BSA (50 mM BisTris 140 mM NaCl，2% BSA，pH 6) 阻斷。將含有 IL2v 可溶性變異體的細菌上清液再緩衝至 pH 6，加入測試盤中並培育 1 小時。隨後，在 pH 6 或 pH 7.4 下進行數個洗滌步驟，然後在洗滌緩衝液中於各自的 pH 下培育 30 分鐘。pH 依賴性 IL2v 變異體與 IL2R(bg)-Fc 構建體的結合藉由使用抗 Flag/HRP 二級抗體經 Flag 標籤檢測。兩種條件 (pH 6 與 pH 7.4) 之間訊號的比較允許了鑑定以 pH 依賴性方式結合的構建體。表現親本 IL2v 構建體的噬菌粒用作內部 pH 非依賴性對照。構建體在 pH 6 與 pH 7 下顯示出最大的結合比，即在 pH 6.0 下結合力強，在 pH 7.4 下結合顯著降低或沒有結合。(圖 3)，選擇 (SEQ ID NO 5-19) 並轉化成單臂 (OA) 靶向結合物。
將 pH 依賴性 IL2v 變異體轉化成單臂 CD8 靶向 IgG IL2v 融合體 - 來自第一次噬菌體顯示活動的第一組變異體
在第一次活動中藉由噬菌體展示選擇在微酸性 pH 條件下優先結合的 15 個 pH 依賴性 IL2 變異體 (SEQ ID NO 5-19) 被轉化為單臂 CD8 靶向 IgG PG LALA IL2v 融合體，用於在哺乳動物細胞 (CHO K1) 中表現，隨後藉由蛋白質 A 親和力層析和製備型尺寸排阻層析 (SEC) 進行純化。pH 依賴性 IL2v 變異體融合至沒有末端離胺酸 (K) 的「杵」重鏈的 C 端，並經由 (G4S)3 甘胺酸-絲胺酸連接子連接。所產生的 CD8 靶向 IgG IL2v 融合體由下列所構成：SEQ ID NO 62、63 和 65；SEQ ID NO 62、63 和 66；SEQ ID NO 62、63 和 67；SEQ ID NO 62、63 和 68；SEQ ID NO 62、63 和 69；SEQ ID NO 62、63 和 70；SEQ ID NO 62、63 和 71；SEQ ID NO 62、63 和 72；SEQ ID NO 62、63 和 73；SEQ ID NO 62、63 和 74；SEQ ID NO 62、63 和 75；SEQ ID NO 62、63 和 76；SEQ ID NO 62、63 和 77；SEQ ID NO 62、63 和 78；或 SEQ ID NO 62、63 和 79。圖 8 示意性地顯示了生成的融合體的分子型式。親本 IL2v 被包括在構建體組 (SEQ ID NO 62、63 和 64) 中作為對照。使用習知 (非基於 PCR 的) 選殖技術將對應的 cDNA 選殖至 evitria 的載體系統中。evitria 載體質體是基因合成的。基於陰離子交換層析法，在低內毒素條件下製備質體 DNA。藉由測量 260 nm 波長處的吸收來確定 DNA 濃度。藉由桑格氏定序確認序列的正確性 (依據 cDNA 的大小，每個質體最多兩個定序反應)。將懸浮適應的 CHO K1 細胞 (最初從 ATCC 接收並適應在 evitria 懸浮培養中的無血清生長) 用於生產。種細胞在 eviGrow 培養基中生長，此為一種化學成分明確、不含動物成分、無血清的培養基。以 eviFect 轉染細胞，eviFect 是 evitria 客製化的專有轉染試劑，轉染後細胞在 eviMake2 (一種不含動物成分的無血清培養基) 中生長。透過離心和隨後的過濾 (0.2 μm 過濾器) 收集上清液。隨後藉由蛋白質 A 親和力層析 (MabSelect SuRe) 和製備型尺寸排阻層析 (HiLoad 26/60 Superdex 200) 純化單臂 CD8 靶向 IgG IL2v 融合構建體，並配製成 20mM His、140mM Nacl、0.01% Tween20 pH 值 6,0。藉由測量在 280 nm 波長處的吸收來測定濃度。單體含量藉由分析尺寸排阻層析法確定，純度藉由毛細管電泳 (CE-SDS) 測定。測定所有樣品的內毒素水平＜ 0.231 EU/ml。
使用表面電漿共振 (SPR) 測定 pH 依賴性 OA CD8 靶向 IgG IL2v 融合體與 IL2Rbg 的結合動力學
使用 Biacore T200 儀器 (Cytiva)，藉由表面電漿共振 (SPR) 研究單臂 CD8 靶向 IgG IL2v 融合構建體與人類異源二聚體 IL-2 受體 β/γ (IL2Rbg) 的結合。簡而言之，根據製造商的說明，使用標準胺偶合化學將小鼠抗 PG LALA 抗體 (Roche Diagnostics) 固定在一系列感測器晶片 CM3 (Cytiva，29104990) 上。獲得最終表面密度約為 4000 個共振單位 (RU)。隨後，將 IgG IL2v 融合構建體以各 0.25 µg/ml 之濃度注射至第二流通池上 30 秒。第一個流通池用作參考表面。將流速增加至 30 µl/min 後，以單循環動力學模式 (動力學滴定) 將 IL2Rbg 以濃度範圍 300 至 11.1 nM (1:3 稀釋系列) 注射至兩個流通池中 90 秒。最後一次分析物注射後監測解離 900 秒。隨後，藉由以 5 µl/min 的流速注入 10 mM NaOH 60 秒使表面再生。藉由減去從流通池 1 (參考表面) 獲得的反應以及減去緩衝液注射 (雙參考) 來校正整體折射率差異。  使用 BIAevaluation 軟體 (Cytiva) 將導出的感測圖擬合至 1:1 Langmuir 結合模型。所有實驗均在 25°C 使用 HBS-P+ (10 mM HEPES、150 mM NaCl pH 7.4、0.05% 界面活性劑 P-20)、PIPES pH 6.1、PIPES pH 6.5 和 PIPES pH 7.0 (20 mM PIPES、154 mM NaCl，0.05% Tween-20) 作為運行和稀釋緩衝液。結果顯示於以下表 1 至表 4 中。
表 1.在 pH 7.4 與 IL2Rbg 結合的 pH 依賴性 IL2v 變異體的動力學速率常數、親和力和 t 1/2
ID ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM) t1/2 (min)
P1AF0551 OA CD8 IgG IL2v 4.44E+05 2.77E-05 0.6 417
P1AF0552 OA CD8 IgG IL2v P026.099 7.75E+05 5.70E-03 7 2
P1AF0553 OA CD8 IgG IL2v P026.175 2.37E+05 1.92E-02 81 1
P1AF0554 OA CD8 IgG IL2v P026.191 7.81E+05 2.48E-02 32 0
P1AF0555 OA CD8 IgG IL2v P026.237 2.20E+05 3.69E-03 17 3
P1AF0556 OA CD8 IgG IL2v P026.355 5.36E+05 8.97E-03 17 1
P1AF0557 OA CD8 IgG IL2v P027.359 1.48E+06 1.13E-01 76 0
P1AF0558 OA CD8 IgG IL2v P030.006 1.78E+05 1.60E-03 9 7
P1AF0559 OA CD8 IgG IL2v P030.045 8.27E+04 5.73E-03 69 2
P1AF0560 OA CD8 IgG IL2v P031.226 4.24E+05 6.88E-04 2 17
P1AF0561 OA CD8 IgG IL2v P041.017 5.23E+05 2.07E-02 40 1
P1AF0562 OA CD8 IgG IL2v P041.242 4.30E+05 7.14E-03 17 2
P1AF0563 OA CD8 IgG IL2v P041.449 3.26E+05 4.85E-03 15 2
P1AF0564 OA CD8 IgG IL2v P041.554 5.33E+05 1.53E-02 29 1
P1AF0565 OA CD8 IgG IL2v P042.107 1.85E+05 5.46E-03 30 2
P1AF0566 OA CD8 IgG IL2v P043.217 3.98E+05 7.53E-05 0.2 153
表 2.在 pH 7.0 與 IL2Rbg 結合的 pH 依賴性 IL2v 變異體的動力學速率常數、親和力和 t 1/2
ID ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM) t1/2 (min)
P1AF0551 OA CD8 IgG IL2v 2.85E+05 1.30E-04 0.5 89
P1AF0552 OA CD8 IgG IL2v P026.099 3.75E+05 1.77E-03 5 7
P1AF0553 OA CD8 IgG IL2v P026.175 1.45E+05 3.43E-03 24 3
P1AF0554 OA CD8 IgG IL2v P026.191 3.19E+05 3.56E-03 11 3
P1AF0555 OA CD8 IgG IL2v P026.237 1.49E+05 1.45E-03 10 8
P1AF0556 OA CD8 IgG IL2v P026.355 3.54E+05 2.40E-03 7 5
P1AF0557 OA CD8 IgG IL2v P027.359 2.49E+05 4.10E-03 17 3
P1AF0558 OA CD8 IgG IL2v P030.006 1.10E+05 8.47E-04 8 14
P1AF0559 OA CD8 IgG IL2v P030.045 2.84E+05 5.85E-03 21 2
P1AF0560 OA CD8 IgG IL2v P031.226 3.37E+05 5.61E-04 2 21
P1AF0561 OA CD8 IgG IL2v P041.017 2.45E+05 3.10E-03 13 4
P1AF0562 OA CD8 IgG IL2v P041.242 2.36E+05 2.10E-03 9 6
P1AF0563 OA CD8 IgG IL2v P041.449 2.05E+05 1.47E-03 7 8
P1AF0564 OA CD8 IgG IL2v P041.554 2.31E+05 4.13E-03 18 3
P1AF0565 OA CD8 IgG IL2v P042.107 8.11E+04 1.60E-03 20 7
P1AF0566 OA CD8 IgG IL2v P043.217 3.21E+05 7.76E-05 0.2 149
表 3:在 pH 6.5 與 IL2Rbg 結合的 pH 依賴性 IL2v 變異體的動力學速率常數、親和力和 t 1/2
ID ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM) t1/2 (min)
P1AF0551 OA CD8 IgG IL2v 1.48E+05 3.94E-04 3 29
P1AF0552 OA CD8 IgG IL2v P026.099 3.85E+05 1.90E-03 5 6
P1AF0553 OA CD8 IgG IL2v P026.175 1.02E+05 1.36E-03 13 9
P1AF0554 OA CD8 IgG IL2v P026.191 1.73E+05 2.22E-03 13 5
P1AF0555 OA CD8 IgG IL2v P026.237 1.23E+05 6.27E-04 5 18
P1AF0556 OA CD8 IgG IL2v P026.355 2.15E+05 9.20E-04 4 13
P1AF0557 OA CD8 IgG IL2v P027.359 1.84E+05 6.45E-04 4 18
P1AF0558 OA CD8 IgG IL2v P030.006 1.27E+05 2.86E-04 2 40
P1AF0559 OA CD8 IgG IL2v P030.045 2.02E+05 6.63E-04 3 17
P1AF0560 OA CD8 IgG IL2v P031.226 2.66E+05 4.50E-04 2 26
P1AF0561 OA CD8 IgG IL2v P041.017 1.37E+05 9.04E-04 7 13
P1AF0562 OA CD8 IgG IL2v P041.242 1.60E+05 1.26E-03 8 9
P1AF0563 OA CD8 IgG IL2v P041.449 1.49E+05 1.14E-03 8 10
P1AF0564 OA CD8 IgG IL2v P041.554 1.78E+05 2.03E-03 11 6
P1AF0565 OA CD8 IgG IL2v P042.107 1.29E+05 6.49E-04 5 18
P1AF0566 OA CD8 IgG IL2v P043.217 2.60E+05 3.10E-04 1 37
表 4:在 pH 6.1 與 IL2Rbg 結合的 pH 依賴性 IL2v 變異體的動力學速率常數、親和力和 t 1/2
ID ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM) t1/2 (min)
P1AF0551 OA CD8 IgG IL2v 1.62E+05 4.00E-04 2 29
P1AF0552 OA CD8 IgG IL2v P026.099 2.76E+05 1.07E-03 4 11
P1AF0553 OA CD8 IgG IL2v P026.175 1.55E+05 1.05E-03 7 11
P1AF0554 OA CD8 IgG IL2v P026.191 1.59E+05 7.99E-04 5 14
P1AF0555 OA CD8 IgG IL2v P026.237 1.09E+05 7.73E-04 7 15
P1AF0556 OA CD8 IgG IL2v P026.355 2.56E+05 8.29E-04 3 14
P1AF0557 OA CD8 IgG IL2v P027.359 1.00E+05 8.92E-04 9 13
P1AF0558 OA CD8 IgG IL2v P030.006 6.02E+04 6.46E-04 11 18
P1AF0559 OA CD8 IgG IL2v P030.045 8.53E+04 8.04E-04 9 14
P1AF0560 OA CD8 IgG IL2v P031.226 2.62E+05 6.55E-04 3 18
P1AF0561 OA CD8 IgG IL2v P041.017 1.33E+05 1.20E-03 9 10
P1AF0562 OA CD8 IgG IL2v P041.242 1.26E+05 8.09E-04 6 14
P1AF0563 OA CD8 IgG IL2v P041.449 1.80E+05 8.37E-04 5 14
P1AF0564 OA CD8 IgG IL2v P041.554 9.11E+04 1.07E-03 12 11
P1AF0565 OA CD8 IgG IL2v P042.107 1.59E+05 7.46E-04 5 15
P1AF0566 OA CD8 IgG IL2v P043.217 2.64E+05 4.77E-04 2 24
對於親本 IL2v (OA CD8 IgG IL2v)，使用 SPR 可觀察到在 pH 7.4 和 pH 7.0 時與人類 IL2Rbg 的結合與在 pH 6.5 和 pH 6.1 時與人類 IL2Rbg 的結合之間的親和力略有降低 (分別是 pH 7.4 時為 0.6 nM，pH 7.0 時為 0.5 nM，pH 6.5 時為 3 nM，pH 6.1 時為 2 nM)。隨著 pH 值的降低，從 IL2Rbg 的解離速率變得更快。相較之下，大多數 pH 依賴性 IL2v 變異體 (除了例如 OA CD8 IgG IL2v P031.226 和 OA CD8 IgG IL2v P043.217 外) 在 pH 7.4 和 pH 7.0 表現出明顯弱於親本 IL2v (OA CD8 IgG IL2v) 的結合，但隨著 pH 值的降低，它們的親和力增加並且它們與人類 IL2Rbg 的解離速率變慢。因此，與親本 IL2v (OA CD8 IgG IL2v) 相比，來自第一噬菌體顯示活動的大多數選定的 pH 依賴性 IL2v 變異體在中性 pH 下與人類 IL2Rbg 的結合更弱，但在微酸性 pH (pH 6.5 和 pH 值 6.1) 下親和力增加。
人類 NK 細胞中 pH 依賴性 OA CD8 IgG IL2v 構建體對 pSTAT5 的誘導
使用人類 PBMC 確定 pH 依賴性 OA CD8 IgG IL2v 構建體的活性。簡而言之，將 pH 依賴性 OA CD8 IgG IL2v 構建體稀釋液 (終濃度 100 nM、1 nM、0.01 nM，陰性對照：未處理；陽性對照：proleukin) 與新鮮人類 PBMC 在 37°C 在培養箱中培育 20 分鐘，然後添加 Cytofix (BD #554655) 以固定細胞 (37°C 10 分鐘)。將細胞離心 (350xg，5 分鐘)，重新懸浮在 PhosflowPerm 緩衝液 (BD #558050) 中，並在 4°C 培育 30 分鐘。然後，用 FACS 緩衝液 (PBS + 2% FCS + 5 mM EDTA + 0.25% 疊氮化鈉) 洗滌細胞，並使用以下抗體在 4°C 進行流式細胞分析技術 (FACS) 染色 30 分鐘：抗人類 CD3- Pacific Blue、抗人類 CD4 PECy7、抗人類 CD8 PerCPCy5.5、抗人類 CD25-PE、抗人類 CD56-APC、抗人類 FoxP3-PE-CF594、抗 pSTAT5-AlexaFluor 488 (所有 abs BD，只有來自 Biolegend 的抗人類 CD56)。使用 BD FACS Fortessa 測量樣品，並確定 NK 細胞群 (CD3 陰性 CD56pos) 中陽性細胞的百分比以及 pSTAT5 訊號的平均螢光強度。
表 5:用於 pSTAT5 測定的 pH 依賴性 OA CD8 IgG IL2v 構建體
構建體 ID
OA CD8 IgG IL2v P1AF0551_ctrl
OA CD8 IgG IL2v P026.099 P1AF0552
OA CD8 IgG IL2v P026.175 P1AF0553
OA CD8 IgG IL2v P026.191 P1AF0554
OA CD8 IgG IL2v P026.237 P1AF0555
OA CD8 IgG IL2v P026.355 P1AF0556
OA CD8 IgG IL2v P027.359 P1AF0557
OA CD8 IgG IL2v P030.006 P1AF0558
OA CD8 IgG IL2v P030.045 P1AF0559
OA CD8 IgG IL2v P031.226 P1AF0560
OA CD8 IgG IL2v P041.017 P1AF0561
OA CD8 IgG IL2v P041.242 P1AF0562
OA CD8 IgG IL2v P041.449 P1AF0563
OA CD8 IgG IL2v P041.554 P1AF0564
OA CD8 IgG IL2v P042.107 P1AF0565
OA CD8 IgG IL2v P043.217 P1AF0566
Proleukin Proleukin
結果示於圖 6 及圖 7 中。圖 6 顯示磷酸化 STAT5 (轉訊和轉錄活化因子，pSTAT) 呈陽性的 NK 細胞百分比，這是一種在 IL-2 轉訊時活化的轉錄因子，介導細胞激素的生物活性。Proleukin 以及 OA CD8 IgG IL2v 對照構建體以及變異體 OA CD8 IgG IL2v P043.217 在 pH 7.4 下顯示出類似的濃度依賴性 pSTAT5 活化。與此相反，所有其他 pH 依賴性 OA CD8 IgG IL2v 構建體在 pH 7.4 時顯示取決於抗體濃度的活性降低。在 pH 6.5 時，可在 IL-2 刺激下觀察到 pSTAT5 誘導的普遍降低。圖 7 顯示計算的曲線下面積 (AUC)，根據 OA CD8 IgG IL2v (對照) 對 pSTAT5 的誘導標準化 (設定為 pH 7.4 時的 100% 活性)。除了 OA CD8 IgG IL2v P043.217 表現與 proleukin 相似，顯示與 CD8 IgG IL2v相比 ＞ 100 % 的活性外，所有 pH 依賴性構建體都顯示在 pH 7.4 時 pSTAT5 活化降低 31-66% (表 2，中間欄)。在 pH 6.5 時，與 pH 7.4 時的 CD8 IgG IL2v 相比，所有構建體僅顯示 40-75% 的活性 (表 6，右欄)。
表 6:在 pSTAT5 測定中，pH 依賴性 OA CD8 IgG IL2v 構建體的 AUC 值百分比標準化為 pH7.4 時的 CD8 IgG IL2v
構建體 在 pH7.4 的 % AUC 在 pH6.5 的 % AUC
OA CD8 IgG IL2v 100 62.18787
OA CD8 IgG IL2v P027.359 44.15577 41.71819
OA CD8 IgG IL2v P026.175 44.96433 41.08205
OA CD8 IgG IL2v P030.045 46.61118 40.20809
OA CD8 IgG IL2v P026.355 50.93341 44.07253
OA CD8 IgG IL2v P026.237 51.18906 40.26754
OA CD8 IgG IL2v P042.107 53.54935 47.69917
OA CD8 IgG IL2v P041.017 55.2497 47.4019
OA CD8 IgG IL2v P041.449 56.10583 48.35315
OA CD8 IgG IL2v P026.191 56.71819 47.4019
OA CD8 IgG IL2v P041.554 58.1629 48.21641
OA CD8 IgG IL2v P041.242 62.00951 53.76338
OA CD8 IgG IL2v P030.006 65.04162 48.05589
OA CD8 IgG IL2v P031.226 66.05232 53.90606
OA CD8 IgG IL2v P026.099 69.08442 49.28656
OA CD8 IgG IL2v P043.217 117.063 75.08918
Proleukin 120.1546 61.29608
實例 4 基於選自第一 pH 依賴性 IL2v 文庫的 IL2v 變異體的共通序列，生成和表徵第二 pH 依賴性 IL2 文庫
第二文庫是根據第一活動中觀察到的某些富集模式設計的。例如，在位置 K11，我們僅觀察到噬菌體選擇後初始離胺酸殘基的恢復。因此，在下一輪中，該殘基再次突變為離胺酸。考慮用於精製文庫的殘基如下：Q11、L12、Q13、E15、H16、L19、D20、Q22、M23、R81、D84、S87、E95、R120、Q126、S130 和 T133。一些位置顯示出一種非親本胺基酸之特定胺基酸的明顯富集。例如，在第一活動後，Q11 顯示 E 的富集。R81 顯然被 D 取代。此類模式包含在文庫的第二版本的設計中。第二文庫的處理與第一活動相同。
為了產生新的 pH 依賴性 IL2v 噬菌體顯示文庫，合成對應的 DNA 片段。它由隨機化的 IL2v 序列組成，兩側是限制性位點 NcoI 和 NotI。該片段以 NcoI / NotI 與同樣切割的親本 IL2v 受體噬菌粒載體一起消化。與第一噬菌粒載體相反，V5 標籤 (GKPIPNPLLGLDST) 的序列被插入在噬菌粒的 flag 標籤和 his 標籤區域之間。V5 標籤允許在使用抗 V5 抗體的 SPR 實驗期間特異性捕捉分子。在 4°C 將文庫插入片段與噬菌粒載體連接隔夜。純化的連接用於細菌轉形，產生一個複雜度超過 2x10 10轉形體的文庫。顯示 IL2v 文庫的噬菌粒顆粒被挽救並藉由 PEG/NaCl 純化進行純化以用於選擇。 實例 5 改良的 pH 依賴性 IL2v 變異體的選擇和表徵
藉由噬菌體顯示選擇 pH 依賴性 IL2v 變異體
pH 依賴性 IL2v 變異體的選擇是根據上述第一文庫選擇的類似程序進行的。簡而言之，重組生物素化 IL2R(bg)-Fc 構建體用作選擇的抗原。所有選擇步驟均使用基於 Bis-Tris 的緩衝液 (50 mM BisTris 140 mM NaCl，最終濃度，pH 6 或 pH 7.4) 進行。根據以下模式在溶液中進行淘洗回合：1.) 大約 10 12個噬菌粒顆粒與 100 nM 生物素化抗原蛋白結合 0.5 小時，總體積為 1 ml；2.) 藉由添加 5.4x10 7個鏈黴親和素塗覆的磁珠 10 分鐘，捕捉生物素化抗原並附著特異性結合的噬菌體；3.) 使用基於 Bis-Tris 的緩衝液清洗珠子；4.) 噬菌體顆粒的溶析。雖然培育步驟在 pH 7.4 或 pH 6 下進行，但洗滌步驟始終在 pH 6 下進行。藉由添加 1 ml 100 mM 三乙胺 (TEA) 10 分鐘或藉由將緩衝液更改為 pH 7.4 來溶析結合的噬菌體顆粒。
溶析的噬菌體用於再感染指數生長的 E. Coli (大腸桿菌) TG1 細胞。在以輔助噬菌體 VCSM13 進行超級感染和隨後的 PEG/NaCl 沉澱後，分離出的噬菌粒顆粒用於後續的選擇回合。使用遞減的 (從 100 nM 到 20 nM) 抗原濃度進行 4 輪篩選。
藉由 ELISA 篩選和表徵 pH 依賴性 IL2v 變異體
為了鑑定 pH 依賴性 IL2v 變異體，產生含有可溶性 IL2v 的細菌上清液並藉由 ELISA 測試如下：
將每孔 25 µl 50 nM 生物素化抗原在 pH 6 下塗覆於 384 孔中性親和素盤上，並以 2% BSA (50 mM BisTris 140 mM NaCL，2% BSA，pH 6) 阻斷。將含有 IL2v 可溶性變異體的細菌上清液再緩衝至 pH 6，加入測試盤中並培育 1 小時。隨後，在 pH 6 或 pH 7.4 下進行數個洗滌步驟，然後在洗滌緩衝液中於各自的 pH 下培育 30 分鐘。pH 依賴性 IL2v 變異體與 IL2R(bg)-Fc 構建體的結合藉由使用抗 Flag/HRP 二級抗體經 Flag 標籤檢測。兩種條件 (pH6 與 pH7.4) 之間訊號的比較允許了鑑定以 pH 依賴性方式結合的殖株。表現親本 IL2v 構建體的噬菌粒用作對於 pH 非依賴性訊號的內部對照。在 pH 6 與 pH 7 結合率大於 10 的殖株被列入候選名單並重新測試，以確認它們的 pH 依賴性。
為了進一步表徵所選的 pH 依賴性 IL2v 變異體，在包括 pH 6、pH 6.5、pH 7 和 pH 7.4 在內的四種不同 pH 條件下分析它們與 IL2R(bg)-Fc 的結合。如上述實例 3 中該進行具有各自 pH 值的 ELISA，結果示於圖 4 中。pH 6 下的結合被標準化為 1，以便更好地比較所有殖株之間的結合。有趣的是，與 pH 6 相比，許多黏合劑在 pH 6.5 時的結合力相似，例如 P172.0344、P173.0087、P173.0364、P174.0040、P174.0281、P177.0156，而其他殖株已經表現出降低的結合，例如 P173.0127、P173.0156、P173.0239、P173.0259、P173.0371、P0174.0277、P175.0368、P177.0035、P177.0036。一般而言，pH 7 和 pH 7.4 的結合強度降低了 10-100 倍
藉由 SPR 篩選和表徵 pH 依賴性 IL2v 變異體
為了檢查選定的 pH 依賴性 IL2v 殖株的個別結合行為，使用 ProteOn XPR36 儀器 (Biorad) 進行表面電漿共振：市售的抗 V5 標籤抗體 (20 µg/ml) 藉由胺偶合至固定在 GLM 晶片上，以在垂直方向上達到約 8000 反應單位 (RU) 的固定水平。含有可溶性 IL2v 殖株變異體的細菌上清液以 Bis-Tris (pH 7.4) 1:5 稀釋，並在垂直方向上作為抗 V5 mAb 的配體被捕捉在晶片上，導致捕捉水平在 100 和 300 RU 之間。沒有蛋白質表現的細菌上清液用於參考。
在共同注射實驗中，使用重組 IL2R(bg)-Fc (50 nM) 作為水平方向的分析物，同時在 3 種不同條件下研究 pH 依賴性 IL2v 殖株變異體的結合特性：1) 與 Bis-Tris 緩衝液 (pH 6) 締合及與 Bis-Tris 緩衝液 (pH 6) 解離；2) 與 Bis-Tris 緩衝液 (pH 6) 締合及與 Bis-Tris 緩衝液 (pH 7.4) 解離；和 3) 與 Bis-Tris 緩衝液 (pH 7.4) 締合及與 Bis-Tris 緩衝液 (pH 7.4) 解離。圖 5A 顯示說明實驗條件的說明性實例。在每秒 50 µl 的流速下，締合和解離均持續 200 秒。雖然條件 1 (pH 6 下的締合和解離) 導致 IL2R(bg)-Fc 與 IL2v 結合劑變異體的強結合，但緩衝液從 pH 6 (締合) 到 pH 7.4 (解離) 導致結合的快速喪失，且 IL2R(bg)-Fc 和固定的 pH 依賴性 IL2v 變異體之間的相互作用在幾秒鐘內消失。對於許多殖株變異體，在 pH 7.4 的締合階段期間的相互作用是不可檢測的或僅微弱可檢測的。在三種測試條件下最好的 20 個殖株的感測圖如圖 5B-U 所示。基於來自定性 SPR 測量的非常清楚的 pH 依賴性結合結果，選擇了 24 個殖株 (SEQ ID NO 20-43) 用於將 IL2v 變異體最終轉化為抗 CD8 靶向性 IgG 融合構建體。
將 pH 依賴性 IL2v 變異體轉化為單臂 CD8 靶向 IgG IL2v 融合體 —— 來自第二噬菌體顯示活動的第二組變異體
在第二次活動中藉由噬菌體展示選擇在微酸性 pH 條件下優先結合的 24 個 pH 依賴性 IL2v 變異體 (SEQ ID NO 20-43) 被轉化為單臂 CD8 靶向 IgG PG LALA IL2v 融合體，用於在哺乳動物細胞 (CHO K1) 中表現，隨後藉由蛋白質 A 親和層析和製備型尺寸排阻層析 (SEC) 進行純化。pH 依賴性 IL2v 變異體融合至沒有末端離胺酸 (K) 的「杵」重鏈的 C 端，並經由 (G4S)2 G5 甘胺酸-絲胺酸連接子連接 (圖 8 示意性地顯示生成之融合體的分子型式)。此外，該組不僅包括選定的 pH 依賴性 IL2v 變異體，異包括具有單一突變或組合的一致突變的 IL2v 變異體。所產生的CD8 靶向 IgG IL2v 融合體由以下構成：SEQ ID NO 62、80 及 81；SEQ ID NO 62、80 及 82；SEQ ID NO 62、80 及 83；SEQ ID NO 62、80 及 84；SEQ ID NO 62、80 及 85；SEQ ID NO 62、80 及 86； SEQ ID NO 62、80 及 87；SEQ ID NO 62、80 及 88；SEQ ID NO 62、80 及 89；SEQ ID NO 62、80 及 90；  SEQ ID NO 62、80 及 91；SEQ ID NO 62、80 及 92；SEQ ID NO 62、80 及 93；SEQ ID NO 62、80 及 94；SEQ ID NO 62、80 及 95；SEQ ID NO 62、80 及 96；SEQ ID NO 62、80 及 97；SEQ ID NO 62、80 及 98；SEQ ID NO 62、80 及 99；SEQ ID NO 62、80 及 100；SEQ ID NO 62、80 及 101；SEQ ID NO 62、80 及 102；SEQ ID NO 62、80 及 103；SEQ ID NO 62、80 及 104；SEQ ID NO 62、80 及 105；SEQ ID NO 62、80 及 106；SEQ ID NO 62、80 及 107；SEQ ID NO 62、80 及 108； SEQ ID NO 62、80 及 109；SEQ ID NO 62、80 及 110；SEQ ID NO 62、80 及 111；SEQ ID NO 62、80 及 112；SEQ ID NO 62、80 及 113；SEQ ID NO 62、80 及 114；SEQ ID NO 62、80 及 115；SEQ ID NO 62、80 及 116；SEQ ID NO 62、80 及 117；SEQ ID NO 62、80 及 118；SEQ ID NO 62、80 及 119；SEQ ID NO 62、80 及 120；SEQ ID NO 62、80 及 121；SEQ ID NO 62、80 及 122；SEQ ID NO 62、80 及 124；SEQ ID NO 62、80 及 125；SEQ ID NO 62、80 及 126；SEQ ID NO 62、80 及 127；SEQ ID NO 62、80 及 128；SEQ ID NO 62、80 及 129；SEQ ID NO 62、80 及 130；SEQ ID NO 62、80 及 131；SEQ ID NO 62、80 及 132；SEQ ID NO 62、80 及 133；SEQ ID NO 62、80 及 134；SEQ ID NO 62、80 及 135；SEQ ID NO 62、80 及 136；SEQ ID NO 62、80 及 137；SEQ ID NO 62、80 及 138；SEQ ID NO 62、80 及 139；SEQ ID NO 62、80 及 140 SEQ ID NO 62、80 及 141；SEQ ID NO 62、80 及 142；或 SEQ ID NO 62、80 及 143。 實例 6
使用生物層干涉法 (BLI) 測定單臂 CD8 靶向 IgG IL2v 融合體 ( 來自第二噬菌體顯示活動的第二組變異體 ) 與 IL2Rbg 的結合動力學
使用 Octet RED384 儀器 (Sartorius)，藉由生物層干涉法研究單臂 CD8 靶向 IgG IL2v 融合體在不同 pH 值下與 IL-2Rbg 的結合。簡而言之，在 20 mM PIPES、140 mM NaCl pH 7.4、0.05% Tween 20 中以 5 µg/ml 的濃度將抗體 - IL2v 融合體捕捉到抗人類 Fab CH1 感測器尖端 (FAB2G，Sartorius 編號 18-5125) 上 90 秒。在使用對應的稀釋緩衝液進行額外的洗滌/基線步驟後，分別在 pH 6.0、6.2、6.5、6.8、7.1 或 7.4，以 180 秒締合時間和 300 秒解離時間，在 20 mM PIPES 、140 mM NaCl、0.05% Tween 20 中稀釋，將 100 nM 的人類 IL2Rbg (P1AA4193) 或鼠類 IL2Rbg (P1AD6727) 與捕捉的抗體 - IL2v 融合體結合。隨後，感測器尖端以 10 mM 甘胺酸 pH 1.7 再生 30 秒 3 次。使用資料分析軟體 (Sartorius)，將獲得的結合曲線擬合至 1:1 結合模型。結果總結於表 7 中。
表 7: 在不同 pH 值下單臂 CD8 靶向 IgG IL2v 融合體與人類 IL-2Rbg 的結合動力學
pH 概念 ID 構建體 kon(1/Ms) kdis(1/s) KD (M) KD (nM)
7.4 P1AG0697 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P172.0344 3.07E+05 1.26E-02 4.09E-08 40.9
7.1 P1AG0697 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P172.0344 3.05E+05 5.28E-03 1.73E-08 17.3
6.8 P1AG0697 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P172.0344 2.60E+05 2.79E-03 1.07E-08 10.7
6.5 P1AG0697 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P172.0344 2.15E+05 1.44E-03 6.70E-09 6.7
6.2 P1AG0697 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P172.0344 2.07E+05 7.60E-04 3.67E-09 3.7
6.0 P1AG0697  單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P172.0344 2.00E+05 5.72E-04 2.86E-09 2.9
7.4 P1AG0698 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0079 2.30E+03 4.34E-01 1.89E-04 低
7.1 P1AG0698 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0079 5.51E+03 4.58E-02 8.31E-06 8312.0
6.8 P1AG0698 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0079 1.90E+05 1.16E-02 6.07E-08 60.7
6.5 P1AG0698 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0079 2.81E+05 4.77E-03 1.70E-08 17.0
6.2 P1AG0698 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0079 3.55E+05 2.63E-03 7.40E-09 7.4
6.0 P1AG0698 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0079 3.73E+05 1.95E-03 5.23E-09 5.2
7.4 P1AG0699 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0087 3.79E+06 2.59E+01 6.84E-06 6836.0
7.1 P1AG0699 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0087 1.57E+05 5.02E-02 3.21E-07 320.5
6.8 P1AG0699 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0087 1.96E+05 1.45E-02 7.40E-08 74.0
6.5 P1AG0699 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0087 2.38E+05 4.97E-03 2.09E-08 20.9
6.2 P1AG0699 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0087 2.51E+05 2.47E-03 9.83E-09 9.8
6.0 P1AG0699 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0087 2.53E+05 1.78E-03 7.02E-09 7.0
7.4 P1AG0701 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0156 1.77E+04 3.01E-01 1.70E-05 低
7.1 P1AG0701 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0156 1.14E+06 1.39E-01 1.22E-07 121.6
6.8 P1AG0701 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0156 1.90E+05 4.53E-02 2.38E-07 238.2
6.5 P1AG0701 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0156 1.60E+05 2.07E-02 1.29E-07 129.0
6.2 P1AG0701 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0156 2.05E+05 9.36E-03 4.57E-08 45.7
6.0 P1AG0701 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0156 2.03E+05 6.08E-03 2.99E-08 29.9
7.4 P1AG0702 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0182 5.48E+06 1.60E+00 2.92E-07 291.6
7.1 P1AG0702 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0182 1.77E+06 1.09E-01 6.15E-08 61.5
6.8 P1AG0702 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0182 2.99E+05 2.09E-02 6.99E-08 69.9
6.5 P1AG0702 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0182 4.14E+05 7.22E-03 1.74E-08 17.4
6.2 P1AG0702 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0182 4.67E+05 4.71E-03 1.01E-08 10.1
6.0 P1AG0702 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0182 4.48E+05 3.60E-03 8.03E-09 8.0
7.4 P1AG0703 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0239 3.31E+04 2.66E-01 8.03E-06 低
7.1 P1AG0703 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0239 3.04E+05 2.83E-02 9.33E-08 93.3
6.8 P1AG0703 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0239 3.71E+05 9.50E-03 2.56E-08 25.6
6.5 P1AG0703 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0239 3.86E+05 4.75E-03 1.23E-08 12.3
6.2 P1AG0703 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0239 3.68E+05 2.51E-03 6.83E-09 6.8
6.0 P1AG0703 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0239 3.60E+05 1.69E-03 4.71E-09 4.7
7.4 P1AG0704 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0255 9.36E+07 3.72E+01 3.98E-07 398.0
7.1 P1AG0704 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0255 1.36E+05 1.17E-01 8.60E-07 859.8
6.8 P1AG0704 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0255 2.12E+05 3.15E-02 1.49E-07 148.6
6.5 P1AG0704 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0255 3.11E+05 9.63E-03 3.10E-08 31.0
6.2 P1AG0704 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0255 3.36E+05 4.41E-03 1.31E-08 13.1
6.0 P1AG0704 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0255 3.35E+05 3.59E-03 1.07E-08 10.7
7.4 P1AG0705 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0259 5.71E+10 7.92E+01 1.39E-09 1.4
7.1 P1AG0705 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0259 5.17E+06 1.58E-01 3.06E-08 30.6
6.8 P1AG0705 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0259 2.43E+05 2.59E-02 1.07E-07 106.6
6.5 P1AG0705 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0259 3.33E+05 1.05E-02 3.15E-08 31.5
6.2 P1AG0705 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0259 4.26E+05 5.39E-03 1.27E-08 12.7
6.0 P1AG0705 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0259 4.29E+05 3.39E-03 7.90E-09 7.9
7.4 P1AG0706 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0364 6.43E+04 3.19E-02 4.96E-07 496.2
7.1 P1AG0706 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0364 1.48E+05 1.09E-02 7.41E-08 74.1
6.8 P1AG0706 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0364 1.92E+05 4.25E-03 2.21E-08 22.1
6.5 P1AG0706 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0364 1.38E+05 2.95E-03 2.13E-08 21.3
6.2 P1AG0706 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0364 1.86E+05 2.20E-03 1.18E-08 11.8
6.0 P1AG0706 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0364 1.74E+05 1.81E-03 1.04E-08 10.4
7.4 P1AG0707 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0371 1.04E+04 1.01E-01 9.66E-06 低
7.1 P1AG0707 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0371 6.82E+04 2.68E-02 3.92E-07 392.4
6.8 P1AG0707 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0371 1.82E+05 9.70E-03 5.32E-08 53.2
6.5 P1AG0707 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0371 2.39E+05 5.00E-03 2.09E-08 20.9
6.2 P1AG0707 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0371 2.87E+05 2.63E-03 9.16E-09 9.2
6.0 P1AG0707 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0371 3.03E+05 2.04E-03 6.74E-09 6.7
7.4 P1AG0708 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0040 9.53E+05 1.38E-01 1.45E-07 145.0
7.1 P1AG0708 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0040 1.74E+05 2.77E-02 1.60E-07 159.8
6.8 P1AG0708 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0040 3.63E+05 6.96E-03 1.92E-08 19.2
6.5 P1AG0708 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0040 3.01E+05 4.33E-03 1.44E-08 14.4
6.2 P1AG0708 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0040 3.19E+05 2.96E-03 9.25E-09 9.3
6.0 P1AG0708 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0040 3.03E+05 2.23E-03 7.35E-09 7.4
7.4 P1AG0709 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0173 5.36E+05 1.14E+00 2.12E-06 低
7.1 P1AG0709 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0173 1.99E+06 3.69E-01 1.86E-07 185.7
6.8 P1AG0709 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0173 2.86E+05 4.55E-02 1.59E-07 159.3
6.5 P1AG0709 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0173 2.43E+05 1.90E-02 7.79E-08 77.9
6.2 P1AG0709 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0173 3.75E+05 7.36E-03 1.96E-08 19.6
6.0 P1AG0709 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0173 3.70E+05 5.04E-03 1.36E-08 13.6
7.4 P1AG0710 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0238 6.07E-02 6.25E-01 1.03E+01 低
7.1 P1AG0710 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0238 3.45E+06 4.08E-01 1.18E-07 118.1
6.8 P1AG0710 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0238 3.22E+05 7.35E-02 2.28E-07 227.9
6.5 P1AG0710 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0238 2.13E+05 2.06E-02 9.66E-08 96.6
6.2 P1AG0710 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0238 3.50E+05 6.82E-03 1.95E-08 19.5
6.0 P1AG0710 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0238 3.44E+05 4.73E-03 1.38E-08 13.8
7.4 P1AG0711 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0277 2.49E+04 8.28E+00 3.33E-04 低
7.1 P1AG0711 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0277 1.78E+06 1.34E-01 7.53E-08 75.3
6.8 P1AG0711 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0277 2.24E+05 3.33E-02 1.49E-07 148.8
6.5 P1AG0711 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0277 3.02E+05 1.20E-02 3.95E-08 39.5
6.2 P1AG0711 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0277 3.80E+05 5.52E-03 1.45E-08 14.5
6.0 P1AG0711 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0277 3.75E+05 4.17E-03 1.11E-08 11.1
7.4 P1AG0712 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0281 6.93E+03 7.06E-02 1.02E-05 低
7.1 P1AG0712 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0281 1.00E+05 1.19E-02 1.19E-07 118.7
6.8 P1AG0712 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0281 1.36E+05 4.37E-03 3.21E-08 32.1
6.5 P1AG0712 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0281 1.29E+05 2.38E-03 1.85E-08 18.5
6.2 P1AG0712 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0281 1.39E+05 1.16E-03 8.30E-09 8.3
6.0 P1AG0712 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0281 1.52E+05 9.74E-04 6.41E-09 6.4
7.4 P1AG0713 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0326 2.26E+04 8.29E-02 3.67E-06 低
7.1 P1AG0713 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0326 7.15E+04 3.53E-02 4.93E-07 493.3
6.8 P1AG0713 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0326 2.73E+05 1.06E-02 3.87E-08 38.7
6.5 P1AG0713 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0326 3.44E+05 5.21E-03 1.52E-08 15.2
6.2 P1AG0713 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0326 4.19E+05 2.88E-03 6.88E-09 6.9
6.0 P1AG0713 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0326 4.13E+05 2.30E-03 5.56E-09 5.6
7.4 P1AG0714 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0327 1.41E+05 6.03E-02 4.29E-07 428.5
7.1 P1AG0714 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0327 2.96E+05 1.29E-02 4.35E-08 43.5
6.8 P1AG0714 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0327 2.95E+05 4.97E-03 1.68E-08 16.8
6.5 P1AG0714 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0327 2.28E+05 2.71E-03 1.19E-08 11.9
6.2 P1AG0714 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0327 2.32E+05 1.72E-03 7.41E-09 7.4
6.0 P1AG0714 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0327 2.04E+05 1.14E-03 5.60E-09 5.6
7.4 P1AG0715 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0125 5.63E+06 9.19E+00 1.63E-06 低
7.1 P1AG0715 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0125 1.24E+05 3.03E-02 2.44E-07 244.3
6.8 P1AG0715 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0125 2.50E+05 7.91E-03 3.16E-08 31.6
6.5 P1AG0715 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0125 2.92E+05 3.72E-03 1.27E-08 12.7
6.2 P1AG0715 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0125 3.41E+05 2.04E-03 5.98E-09 6.0
6.0 P1AG0715 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0125 3.52E+05 1.16E-03 3.31E-09 3.3
7.4 P1AG0716 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0368 4.40E+06 3.45E-01 7.85E-08 78.5
7.1 P1AG0716 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0368 2.19E+05 3.79E-02 1.73E-07 173.4
6.8 P1AG0716 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0368 3.70E+05 1.20E-02 3.23E-08 32.3
6.5 P1AG0716 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0368 3.91E+05 6.19E-03 1.58E-08 15.8
6.2 P1AG0716 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0368 4.18E+05 4.00E-03 9.58E-09 9.6
6.0 P1AG0716 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0368 3.89E+05 2.85E-03 7.33E-09 7.3
7.4 P1AG0717 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) 2.92E+05 5.74E-01 1.97E-06 低
7.1 P1AG0717 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) 2.57E+04 1.97E-01 7.67E-06 7666.0
6.8 P1AG0717 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) 1.24E+04 5.51E-02 4.44E-06 4436.0
6.5 P1AG0717 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) 3.37E+05 1.18E-02 3.50E-08 35.0
6.2 P1AG0717 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) 4.51E+05 4.71E-03 1.05E-08 10.5
6.0 P1AG0717 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) 4.73E+05 3.61E-03 7.63E-09 7.6
7.4 P1AG0718 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0036 1.58E+05 2.65E+03 1.67E-02 低
7.1 P1AG0718 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0036 1.27E+06 7.13E-02 5.61E-08 56.1
6.8 P1AG0718 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0036 2.10E+05 4.90E-02 2.34E-07 233.7
6.5 P1AG0718 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0036 1.63E+05 2.09E-02 1.28E-07 128.0
6.2 P1AG0718 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0036 3.17E+05 7.86E-03 2.48E-08 24.8
6.0 P1AG0718 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0036 3.28E+05 4.47E-03 1.36E-08 13.6
7.4 P1AG0719 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0156 8.95E+04 5.65E+00 6.32E-05 低
7.1 P1AG0719 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0156 7.06E+04 4.70E-02 6.66E-07 665.9
6.8 P1AG0719 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0156 2.10E+05 1.17E-02 5.57E-08 55.7
6.5 P1AG0719 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0156 2.51E+05 5.60E-03 2.23E-08 22.3
6.2 P1AG0719 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0156 3.38E+05 3.74E-03 1.11E-08 11.1
6.0 P1AG0719 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0156 3.42E+05 2.37E-03 6.92E-09 6.9
7.4 P1AG0720 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P178.0145 3.74E+05 1.46E-02 3.90E-08 39.0
7.1 P1AG0720 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P178.0145 1.73E+05 1.12E-02 6.43E-08 64.3
6.8 P1AG0720 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P178.0145 1.83E+05 5.27E-03 2.88E-08 28.8
6.5 P1AG0720 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P178.0145 1.59E+05 3.26E-03 2.05E-08 20.5
6.2 P1AG0720 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P178.0145 1.81E+05 1.92E-03 1.06E-08 10.6
6.0 P1AG0720 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P178.0145 1.86E+05 1.65E-03 8.91E-09 8.9
7.4 P1AG0721 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH1 (Q11E) 低反應
7.1 P1AG0721 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH1 (Q11E)
6.8 P1AG0721 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH1 (Q11E)
6.5 P1AG0721 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH1 (Q11E)
6.2 P1AG0721 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH1 (Q11E)
6.0 P1AG0721 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH1 (Q11E)
7.4 P1AG0722 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH2 (E15Q) 9.24E+04 2.72E-04 2.94E-09 2.9
7.1 P1AG0722 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH2 (E15Q) 6.86E+04 8.91E-05 1.30E-09 1.3
6.8 P1AG0722 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH2 (E15Q) 8.36E+04 1.63E-04 1.95E-09 1.9
6.5 P1AG0722 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH2 (E15Q) 6.34E+04 3.17E-04 5.00E-09 5.0
6.2 P1AG0722 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH2 (E15Q) 1.07E+05 1.41E-04 1.32E-09 1.3
6.0 P1AG0722 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH2 (E15Q) 1.27E+05 2.36E-04 1.85E-09 1.9
7.4 P1AG0723 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH3 (H16E) 1.44E+05 1.47E-03 1.02E-08 10.2
7.1 P1AG0723 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH3 (H16E) 1.60E+05 6.33E-04 3.96E-09 4.0
6.8 P1AG0723 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH3 (H16E) 1.74E+05 4.15E-04 2.39E-09 2.4
6.5 P1AG0723 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH3 (H16E) 1.47E+05 3.58E-04 2.44E-09 2.4
6.2 P1AG0723 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH3 (H16E) 1.95E+05 2.31E-04 1.19E-09 1.2
6.0 P1AG0723 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH3 (H16E) 1.86E+05 1.52E-04 8.17E-10 0.8
7.4 P1AG0724 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH4 (L19D) 1.01E+05 1.90E-03 1.88E-08 18.8
7.1 P1AG0724 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH4 (L19D) 6.97E+04 1.56E-03 2.24E-08 22.4
6.8 P1AG0724 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH4 (L19D) 7.84E+04 1.16E-03 1.48E-08 14.8
6.5 P1AG0724 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH4 (L19D) 7.10E+04 1.24E-03 1.74E-08 17.4
6.2 P1AG0724 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH4 (L19D) 9.39E+04 9.72E-04 1.04E-08 10.4
6.0 P1AG0724 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH4 (L19D) 9.14E+04 9.70E-04 1.06E-08 10.6
7.4 P1AG0725 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH5 (Q22E) 低反應
7.1 P1AG0725 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH5 (Q22E)
6.8 P1AG0725 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH5 (Q22E)
6.5 P1AG0725 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH5 (Q22E)
6.2 P1AG0725 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH5 (Q22E)
6.0 P1AG0725 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH5 (Q22E)
7.4 P1AG0726 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH6 (M23Q) 1.05E+05 3.98E-04 3.79E-09 3.8
7.1 P1AG0726 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH6 (M23Q) 8.88E+04 1.44E-04 1.63E-09 1.6
6.8 P1AG0726 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH6 (M23Q) 8.49E+04 3.17E-04 3.74E-09 3.7
6.5 P1AG0726 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH6 (M23Q) 8.36E+04 4.87E-04 5.83E-09 5.8
6.2 P1AG0726 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH6 (M23Q) 1.07E+05 7.57E-05 7.06E-10 0.7
6.0 P1AG0726 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH6 (M23Q) 8.82E+04 2.07E-04 2.35E-09 2.3
7.4 P1AG0727 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH7_(R81D) 2.04E+05 2.49E-04 1.22E-09 1.2
7.1 P1AG0727 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH7_(R81D) 2.04E+05 5.30E-05 2.59E-10 0.3
6.8 P1AG0727 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH7_(R81D) 2.18E+05 5.89E-05 2.71E-10 0.3
6.5 P1AG0727 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH7_(R81D) 1.43E+05 1.13E-04 7.87E-10 0.8
6.2 P1AG0727 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH7_(R81D) 1.87E+05 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.0 P1AG0727 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH7_(R81D) 1.73E+05 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
7.4 P1AG0728 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH8_(D84E) 9.87E+04 2.99E-04 3.03E-09 3.0
7.1 P1AG0728 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH8_(D84E) 1.00E+05 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.8 P1AG0728 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH8_(D84E) 1.05E+05 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.5 P1AG0728 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH8_(D84E) 6.86E+04 6.09E-05 8.88E-10 0.9
6.2 P1AG0728 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH8_(D84E) 1.05E+05 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.0 P1AG0728 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH8_(D84E) 8.72E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
7.4 P1AG0729 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH9 (S87E) 1.11E+05 3.52E-04 3.18E-09 3.2
7.1 P1AG0729 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH9 (S87E) 1.21E+05 5.86E-05 4.83E-10 0.5
6.8 P1AG0729 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH9 (S87E) 1.47E+05 5.69E-05 3.88E-10 0.4
6.5 P1AG0729 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH9 (S87E) 1.01E+05 1.22E-04 1.20E-09 1.2
6.2 P1AG0729 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH9 (S87E) 1.51E+05 5.04E-05 3.34E-10 0.3
6.0 P1AG0729 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH9 (S87E) 1.25E+05 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
7.4 P1AG0730 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH11 (Q126H) 低反應
7.1 P1AG0730 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH11 (Q126H)
6.8 P1AG0730 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH11 (Q126H)
6.5 P1AG0730 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH11 (Q126H)
6.2 P1AG0730 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH11 (Q126H)
6.0 P1AG0730 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH11 (Q126H)
7.4 P1AG0731 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH12 (S130E) 6.25E+04 8.99E-04 1.44E-08 14.4
7.1 P1AG0731 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH12 (S130E) 1.02E+05 6.37E-04 6.24E-09 6.2
6.8 P1AG0731 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH12 (S130E) 8.27E+04 4.33E-04 5.23E-09 5.2
6.5 P1AG0731 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH12 (S130E) 1.82E+04 4.36E-04 2.39E-08 23.9
6.2 P1AG0731 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH12 (S130E) 7.67E+04 6.92E-04 9.01E-09 9.0
6.0 P1AG0731 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH12 (S130E) 3.59E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
7.4 P1AG0733 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH14_(T133D) 1.02E+05 3.42E-04 3.35E-09 3.4
7.1 P1AG0733 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH14_(T133D) 1.24E+05 2.78E-04 2.25E-09 2.2
6.8 P1AG0733 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH14_(T133D) 1.33E+05 1.64E-04 1.23E-09 1.2
6.5 P1AG0733 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH14_(T133D) 8.35E+04 1.99E-04 2.39E-09 2.4
6.2 P1AG0733 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH14_(T133D) 1.42E+05 3.19E-04 2.24E-09 2.2
6.0 P1AG0733 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH14_(T133D) 1.22E+05 1.68E-04 1.38E-09 1.4
7.4 P1AG0700 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0127 低反應
7.1 P1AG0700 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0127 3.27E+05 9.61E-02 2.94E-07 293.50
6.8 P1AG0700 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0127 5.44E+05 1.07E-02 1.96E-08 19.58
6.5 P1AG0700 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0127 4.83E+05 4.84E-03 1.00E-08 10.02
6.2 P1AG0700 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0127 4.97E+05 2.16E-03 4.35E-09 4.35
6.0 P1AG0700 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0127 4.63E+05 1.69E-03 3.65E-09 3.65
7.4 P1AG0735 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH17 (共通序列 β) 3.85E+05 7.25E-03 1.88E-08 18.8
7.1 P1AG0735 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH17 (共通序列 β) 4.30E+05 4.47E-03 1.04E-08 10.4
6.8 P1AG0735 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH17 (共通序列 β) 4.68E+05 3.08E-03 6.58E-09 6.6
6.5 P1AG0735 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH17 (共通序列 β) 4.21E+05 2.23E-03 5.30E-09 5.3
6.2 P1AG0735 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH17 (共通序列 β) 4.57E+05 1.58E-03 3.45E-09 3.5
6.0 P1AG0735 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH17 (共通序列 β) 4.44E+05 1.43E-03 3.23E-09 3.2
7.4 P1AG0736 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH18 (共通序列 γ) 1.19E+05 1.12E-03 9.42E-09 9.4
7.1 P1AG0736 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH18 (共通序列 γ) 1.04E+05 5.74E-04 5.49E-09 5.5
6.8 P1AG0736 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH18 (共通序列 γ) 1.11E+05 4.00E-04 3.60E-09 3.6
6.5 P1AG0736 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH18 (共通序列 γ) 6.97E+04 3.68E-04 5.29E-09 5.3
6.2 P1AG0736 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH18 (共通序列 γ) 9.78E+04 2.74E-04 2.80E-09 2.8
6.0 P1AG0736 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH18 (共通序列 γ) 1.05E+05 2.80E-04 2.66E-09 2.7
7.4 P1AG0737 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH_2nd 文庫模板 4.89E+05 5.34E-04 1.09E-09 1.1
7.1 P1AG0737 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH_2nd 文庫模板 4.39E+05 3.30E-04 7.53E-10 0.8
6.8 P1AG0737 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH_2nd 文庫模板 4.06E+05 2.93E-04 7.22E-10 0.7
6.5 P1AG0737 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH_2nd 文庫模板 3.15E+05 2.79E-04 8.86E-10 0.9
6.2 P1AG0737 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH_2nd 文庫模板 2.93E+05 1.83E-04 6.24E-10 0.6
6.0 P1AG0737 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH_2nd 文庫模板 2.66E+05 1.86E-04 7.01E-10 0.7
7.4 P1AG0738 單臂 CD8 IgG-親本 IL2v 7.03E+04 3.98E-04 5.66E-09 5.7
7.1 P1AG0738 單臂 CD8 IgG-親本 IL2v 7.24E+04 1.96E-04 2.71E-09 2.7
6.8 P1AG0738 單臂 CD8 IgG-親本 IL2v 6.78E+04 8.37E-05 1.24E-09 1.2
6.5 P1AG0738 單臂 CD8 IgG-親本 IL2v 2.72E+04 1.29E-04 4.74E-09 4.7
6.2 P1AG0738 單臂 CD8 IgG-親本 IL2v 6.55E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.0 P1AG0738 單臂 CD8 IgG-親本 IL2v 5.16E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
7.4 P1AG0739 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH10 (R120H) 1.71E+05 2.82E-04 1.65E-09 1.7
7.1 P1AG0739 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH10 (R120H) 1.83E+05 1.97E-04 1.08E-09 1.1
6.8 P1AG0739 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH10 (R120H) 1.89E+05 1.88E-04 9.95E-10 1.0
6.5 P1AG0739 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH10 (R120H) 1.07E+05 3.06E-04 2.87E-09 2.9
6.2 P1AG0739 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH10 (R120H) 1.44E+05 3.99E-04 2.78E-09 2.8
6.0 P1AG0739 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH10 (R120H) 1.22E+05 4.90E-04 4.01E-09 4.0
對於大多數選定的 IL2v 變異體，BLI 資料顯示它們在 pH 7.4 和 pH 7.0 下的結合非常差，且它們的受體結合強度隨著 pH 值的降低而增加。總體而言，親和力 (KD) 和 pH 值之間存在負相關，且隨著 pH 從 pH 7.4 降低到 pH 6.0，親和力的提高主要是由於離解速率常數 (kd) 越來越慢造成的。與為 pH 依賴性選擇的 IL2v 變異體相比，親本 IL2v (P1AG0738，單臂 CD8 IgG-親本 IL2v) 在所有測試的 pH 值下表現出更高的親和力和更慢的解離速率常數，尤其是在更高的 pH 值下在中性 pH 值附近。重要的是，與親本 IL2v 相比，為 pH 依賴性選擇的 IL2v 變異體在中性 pH (pH 7.4、pH 7.0、pH 6.8) 附近對人類 IL2Rbg 的親和力要弱得多，因此應導致全身受體募集減少。然而，在微酸性的腫瘤微環境 (TME) 中，與 TME 外的周邊相比，這些變異體有望通過 IL2R 途徑表現出更好的受體募集和隨後的轉訊。將單個突變引入 IL2v 不會導致相同程度的 pH 依賴性。一般而言，它們在 pH 7.4 和 pH 6.0 之間的親和力範圍，對於親本 IL2v 比對於為 pH 依賴性選擇的 IL2v 變異體更具可比較性。大多數選定的 pH 依賴性 IL2v 變異體與鼠類 IL2Rbg 有交叉反應，然而，它們不表現出與人類 IL2Rbg 相同程度的 pH 依賴性。結果總結於表 8 中。
表 8: 在不同 pH 值下，單臂 CD8 靶向 IgG IL2v 融合體與鼠類 IL-2Rbg 的結合動力學
樣品 ID 概念 ID 構建體 kon(1/Ms) kdis(1/s) KD (M) KD (nM)
7.4 P1AG0697 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P172.0344 1.58E+05 1.00E-03 6.34E-09 6.3
7.1 P1AG0697 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P172.0344 1.62E+05 9.50E-04 5.88E-09 5.9
6.8 P1AG0697 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P172.0344 1.39E+05 1.05E-03 7.56E-09 7.6
6.5 P1AG0697 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P172.0344 1.31E+05 1.03E-03 7.82E-09 7.8
6.2 P1AG0697 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P172.0344 1.26E+05 1.02E-03 8.17E-09 8.2
6.0 P1AG0697 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P172.0344 1.37E+05 1.15E-03 8.42E-09 8.4
7.4 P1AG0698 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0079 1.89E+05 1.18E-03 6.24E-09 6.2
7.1 P1AG0698 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0079 2.05E+05 1.05E-03 5.13E-09 5.1
6.8 P1AG0698 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0079 2.04E+05 1.34E-03 6.55E-09 6.6
6.5 P1AG0698 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0079 2.22E+05 1.36E-03 6.12E-09 6.1
6.2 P1AG0698 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0079 2.39E+05 1.27E-03 5.32E-09 5.3
6.0 P1AG0698 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0079 2.53E+05 1.42E-03 5.62E-09 5.6
7.4 P1AG0699 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0087 1.78E+05 2.02E-03 1.13E-08 11.3
7.1 P1AG0699 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0087 1.63E+05 1.57E-03 9.59E-09 9.6
6.8 P1AG0699 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0087 1.80E+05 1.57E-03 8.72E-09 8.7
6.5 P1AG0699 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0087 1.88E+05 1.20E-03 6.38E-09 6.4
6.2 P1AG0699 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0087 1.92E+05 5.90E-04 3.08E-09 3.1
6.0 P1AG0699 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0087 2.24E+05 9.79E-04 4.36E-09 4.4
7.4 P1AG0701 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0156 低反應
7.1 P1AG0701 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0156
6.8 P1AG0701 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0156
6.5 P1AG0701 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0156
6.2 P1AG0701 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0156
6.0 P1AG0701 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0156
7.4 P1AG0702 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0182 低反應
7.1 P1AG0702 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0182
6.8 P1AG0702 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0182
6.5 P1AG0702 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0182
6.2 P1AG0702 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0182
6.0 P1AG0702 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0182
7.4 P1AG0703 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0239 2.39E+05 2.73E-03 1.14E-08 11.4
7.1 P1AG0703 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0239 2.33E+05 2.18E-03 9.36E-09 9.4
6.8 P1AG0703 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0239 2.60E+05 3.09E-03 1.19E-08 11.9
6.5 P1AG0703 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0239 2.67E+05 2.58E-03 9.66E-09 9.7
6.2 P1AG0703 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0239 2.81E+05 2.13E-03 7.60E-09 7.6
6.0 P1AG0703 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0239 2.97E+05 1.89E-03 6.37E-09 6.4
7.4 P1AG0704 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0255 2.09E+05 2.20E-03 1.05E-08 10.5
7.1 P1AG0704 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0255 1.93E+05 1.62E-03 8.42E-09 8.4
6.8 P1AG0704 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0255 2.10E+05 1.90E-03 9.06E-09 9.1
6.5 P1AG0704 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0255 1.87E+05 1.07E-03 5.74E-09 5.7
6.2 P1AG0704 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0255 2.29E+05 1.73E-03 7.58E-09 7.6
6.0 P1AG0704 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0255 2.55E+05 1.98E-03 7.75E-09 7.7
7.4 P1AG0705 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0259 低反應
7.1 P1AG0705 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0259
6.8 P1AG0705 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0259
6.5 P1AG0705 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0259
6.2 P1AG0705 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0259
6.0 P1AG0705 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0259
7.4 P1AG0706 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0364 2.90E+05 4.71E-04 1.63E-09 1.6
7.1 P1AG0706 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0364 2.74E+05 5.33E-04 1.94E-09 1.9
6.8 P1AG0706 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0364 2.67E+05 6.08E-04 2.28E-09 2.3
6.5 P1AG0706 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0364 2.66E+05 6.19E-04 2.32E-09 2.3
6.2 P1AG0706 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0364 2.27E+05 7.62E-04 3.35E-09 3.4
6.0 P1AG0706 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0364 2.34E+05 1.08E-03 4.61E-09 4.6
7.4 P1AG0707 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0371 2.34E+05 1.53E-03 6.52E-09 6.5
7.1 P1AG0707 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0371 2.34E+05 1.32E-03 5.63E-09 5.6
6.8 P1AG0707 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0371 2.42E+05 1.59E-03 6.58E-09 6.6
6.5 P1AG0707 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0371 2.63E+05 1.65E-03 6.29E-09 6.3
6.2 P1AG0707 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0371 2.80E+05 1.68E-03 5.99E-09 6.0
6.0 P1AG0707 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P173.0371 2.61E+05 1.72E-03 6.61E-09 6.6
7.4 P1AG0708 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0040 2.25E+05 2.99E-03 1.33E-08 13.3
7.1 P1AG0708 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0040 2.11E+05 2.52E-03 1.19E-08 11.9
6.8 P1AG0708 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0040 2.16E+05 2.32E-03 1.07E-08 10.7
6.5 P1AG0708 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0040 2.32E+05 2.10E-03 9.06E-09 9.1
6.2 P1AG0708 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0040 2.36E+05 1.59E-03 6.74E-09 6.7
6.0 P1AG0708 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0040 2.80E+05 2.03E-03 7.25E-09 7.3
7.4 P1AG0709 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0173 低反應
7.1 P1AG0709 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0173
6.8 P1AG0709 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0173
6.5 P1AG0709 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0173
6.2 P1AG0709 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0173
6.0 P1AG0709 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0173
7.4 P1AG0710 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0238 2.18E+05 1.04E-03 4.78E-09 4.8
7.1 P1AG0710 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0238 2.20E+05 8.22E-04 3.73E-09 3.7
6.8 P1AG0710 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0238 2.51E+05 1.03E-03 4.12E-09 4.1
6.5 P1AG0710 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0238 2.91E+05 1.04E-03 3.58E-09 3.6
6.2 P1AG0710 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0238 3.16E+05 9.02E-04 2.85E-09 2.9
6.0 P1AG0710 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0238 3.47E+05 9.15E-04 2.63E-09 2.6
7.4 P1AG0711 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0277 7.50E+04 3.66E-04 4.88E-09 4.9
7.1 P1AG0711 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0277 9.94E+04 1.42E-04 1.43E-09 1.4
6.8 P1AG0711 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0277 1.05E+05 3.02E-04 2.87E-09 2.9
6.5 P1AG0711 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0277 7.08E+04 1.68E-04 2.38E-09 2.4
6.2 P1AG0711 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0277 4.56E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.0 P1AG0711 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0277 7.70E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
7.4 P1AG0712 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0281 1.42E+05 1.15E-03 8.12E-09 8.1
7.1 P1AG0712 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0281 1.49E+05 9.69E-04 6.49E-09 6.5
6.8 P1AG0712 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0281 1.45E+05 1.12E-03 7.77E-09 7.8
6.5 P1AG0712 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0281 1.39E+05 9.79E-04 7.05E-09 7.1
6.2 P1AG0712 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0281 1.49E+05 8.17E-04 5.49E-09 5.5
6.0 P1AG0712 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0281 1.56E+05 6.42E-04 4.12E-09 4.1
7.4 P1AG0713 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0326 2.44E+05 4.50E-03 1.84E-08 18.4
7.1 P1AG0713 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0326 2.78E+05 4.30E-03 1.55E-08 15.5
6.8 P1AG0713 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0326 2.57E+05 3.61E-03 1.41E-08 14.1
6.5 P1AG0713 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0326 2.67E+05 3.15E-03 1.18E-08 11.8
6.2 P1AG0713 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0326 2.78E+05 2.90E-03 1.04E-08 10.4
6.0 P1AG0713 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0326 2.79E+05 2.88E-03 1.03E-08 10.3
7.4 P1AG0714 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0327 1.96E+05 1.19E-03 6.06E-09 6.1
7.1 P1AG0714 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0327 1.94E+05 1.04E-03 5.37E-09 5.4
6.8 P1AG0714 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0327 2.22E+05 1.30E-03 5.87E-09 5.9
6.5 P1AG0714 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0327 2.50E+05 1.19E-03 4.75E-09 4.7
6.2 P1AG0714 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0327 2.84E+05 1.17E-03 4.11E-09 4.1
6.0 P1AG0714 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0327 3.39E+05 1.34E-03 3.95E-09 4.0
7.4 P1AG0715 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0125 2.12E+05 1.30E-03 6.16E-09 6.2
7.1 P1AG0715 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0125 1.91E+05 1.05E-03 5.48E-09 5.5
6.8 P1AG0715 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0125 2.00E+05 1.27E-03 6.37E-09 6.4
6.5 P1AG0715 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0125 2.06E+05 1.26E-03 6.12E-09 6.1
6.2 P1AG0715 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0125 2.02E+05 1.06E-03 5.22E-09 5.2
6.0 P1AG0715 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0125 2.41E+05 1.19E-03 4.96E-09 5.0
7.4 P1AG0716 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0368 9.44E+04 3.26E-04 3.46E-09 3.5
7.1 P1AG0716 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0368 1.04E+05 2.61E-04 2.52E-09 2.5
6.8 P1AG0716 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0368 1.03E+05 4.57E-04 4.44E-09 4.4
6.5 P1AG0716 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0368 1.09E+05 6.21E-04 5.69E-09 5.7
6.2 P1AG0716 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0368 1.04E+05 5.12E-04 4.95E-09 4.9
6.0 P1AG0716 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0368 1.24E+05 2.83E-04 2.28E-09 2.3
7.4 P1AG0717 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) 3.77E+05 4.52E-03 1.20E-08 12.0
7.1 P1AG0717 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) 3.68E+05 3.46E-03 9.41E-09 9.4
6.8 P1AG0717 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) 3.16E+05 3.38E-03 1.07E-08 10.7
6.5 P1AG0717 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) 3.44E+05 2.50E-03 7.28E-09 7.3
6.2 P1AG0717 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) 2.99E+05 2.04E-03 6.84E-09 6.8
6.0 P1AG0717 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) 3.28E+05 2.75E-03 8.38E-09 8.4
7.4 P1AG0718 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0036 3.86E+05 4.31E-03 1.12E-08 11.2
7.1 P1AG0718 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0036 3.28E+05 4.11E-03 1.25E-08 12.5
6.8 P1AG0718 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0036 3.13E+05 3.59E-03 1.15E-08 11.5
6.5 P1AG0718 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0036 3.14E+05 3.45E-03 1.10E-08 11.0
6.2 P1AG0718 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0036 2.74E+05 2.12E-03 7.76E-09 7.8
6.0 P1AG0718 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0036 2.64E+05 2.31E-03 8.73E-09 8.7
7.4 P1AG0719 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0156 1.63E+05 1.50E-03 9.24E-09 9.2
7.1 P1AG0719 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0156 1.58E+05 9.62E-04 6.11E-09 6.1
6.8 P1AG0719 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0156 1.60E+05 1.04E-03 6.50E-09 6.5
6.5 P1AG0719 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0156 1.52E+05 7.97E-04 5.24E-09 5.2
6.2 P1AG0719 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0156 1.64E+05 7.15E-04 4.37E-09 4.4
6.0 P1AG0719 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P177.0156 1.66E+05 5.60E-04 3.36E-09 3.4
7.4 P1AG0720 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P178.0145 1.95E+05 2.38E-03 1.22E-08 12.2
7.1 P1AG0720 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P178.0145 2.19E+05 2.08E-03 9.53E-09 9.5
6.8 P1AG0720 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P178.0145 1.98E+05 1.76E-03 8.88E-09 8.9
6.5 P1AG0720 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P178.0145 2.03E+05 1.59E-03 7.83E-09 7.8
6.2 P1AG0720 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P178.0145 2.14E+05 1.68E-03 7.86E-09 7.9
6.0 P1AG0720 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P178.0145 2.43E+05 2.16E-03 8.90E-09 8.9
7.4 P1AG0721 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH1 (Q11E) 低反應
7.1 P1AG0721 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH1 (Q11E)
6.8 P1AG0721 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH1 (Q11E)
6.5 P1AG0721 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH1 (Q11E)
6.2 P1AG0721 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH1 (Q11E)
6.0 P1AG0721 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH1 (Q11E)
7.4 P1AG0722 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH2 (E15Q) 低反應
7.1 P1AG0722 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH2 (E15Q)
6.8 P1AG0722 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH2 (E15Q)
6.5 P1AG0722 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH2 (E15Q)
6.2 P1AG0722 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH2 (E15Q)
6.0 P1AG0722 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH2 (E15Q)
7.4 P1AG0723 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH3 (H16E) 1.08E+05 5.93E-04 5.49E-09 5.5
7.1 P1AG0723 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH3 (H16E) 1.06E+05 3.70E-04 3.50E-09 3.5
6.8 P1AG0723 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH3 (H16E) 1.23E+05 8.13E-04 6.62E-09 6.6
6.5 P1AG0723 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH3 (H16E) 1.13E+05 8.05E-04 7.14E-09 7.1
6.2 P1AG0723 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH3 (H16E) 1.04E+05 6.21E-04 5.97E-09 6.0
6.0 P1AG0723 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH3 (H16E) 1.20E+05 4.86E-04 4.07E-09 4.1
7.4 P1AG0724 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH4 (L19D) 低反應
7.1 P1AG0724 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH4 (L19D)
6.8 P1AG0724 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH4 (L19D)
6.5 P1AG0724 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH4 (L19D)
6.2 P1AG0724 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH4 (L19D)
6.0 P1AG0724 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH4 (L19D)
7.4 P1AG0725 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH5 (Q22E) 低反應
7.1 P1AG0725 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH5 (Q22E)
6.8 P1AG0725 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH5 (Q22E)
6.5 P1AG0725 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH5 (Q22E)
6.2 P1AG0725 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH5 (Q22E)
6.0 P1AG0725 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH5 (Q22E)
7.4 P1AG0726 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH6 (M23Q) 低反應
7.1 P1AG0726 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH6 (M23Q)
6.8 P1AG0726 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH6 (M23Q)
6.5 P1AG0726 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH6 (M23Q)
6.2 P1AG0726 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH6 (M23Q)
6.0 P1AG0726 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH6 (M23Q)
7.4 P1AG0727 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH7_(R81D) 1.26E+05 4.39E-04 3.49E-09 3.5
7.1 P1AG0727 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH7_(R81D) 1.06E+05 4.62E-05 4.34E-10 0.4
6.8 P1AG0727 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH7_(R81D) 1.15E+05 3.86E-04 3.36E-09 3.4
6.5 P1AG0727 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH7_(R81D) 9.78E+04 6.18E-04 6.33E-09 6.3
6.2 P1AG0727 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH7_(R81D) 8.98E+04 5.32E-04 5.93E-09 5.9
6.0 P1AG0727 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH7_(R81D) 8.14E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
7.4 P1AG0728 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH8_(D84E) 9.54E+04 3.22E-04 3.37E-09 3.4
7.1 P1AG0728 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH8_(D84E) 9.15E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.8 P1AG0728 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH8_(D84E) 8.88E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.5 P1AG0728 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH8_(D84E) 6.58E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.2 P1AG0728 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH8_(D84E) 4.92E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.0 P1AG0728 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH8_(D84E) 4.46E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
7.4 P1AG0729 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH9 (S87E) 6.20E+04 8.43E-05 1.36E-09 1.4
7.1 P1AG0729 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH9 (S87E) 6.54E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.8 P1AG0729 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH9 (S87E) 5.76E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.5 P1AG0729 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH9 (S87E) 4.21E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.2 P1AG0729 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH9 (S87E) 3.19E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.0 P1AG0729 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH9 (S87E) 4.47E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
7.4 P1AG0730 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH11 (Q126H) 低反應
7.1 P1AG0730 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH11 (Q126H)
6.8 P1AG0730 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH11 (Q126H)
6.5 P1AG0730 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH11 (Q126H)
6.2 P1AG0730 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH11 (Q126H)
6.0 P1AG0730 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH11 (Q126H)
7.4 P1AG0731 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH12 (S130E) 2.61E+05 1.45E-03 5.56E-09 5.6
7.1 P1AG0731 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH12 (S130E) 2.45E+05 1.19E-03 4.86E-09 4.9
6.8 P1AG0731 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH12 (S130E) 2.62E+05 1.46E-03 5.58E-09 5.6
6.5 P1AG0731 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH12 (S130E) 2.73E+05 1.49E-03 5.44E-09 5.4
6.2 P1AG0731 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH12 (S130E) 2.62E+05 1.32E-03 5.03E-09 5.0
6.0 P1AG0731 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH12 (S130E) 2.79E+05 1.44E-03 5.18E-09 5.2
7.4 P1AG0733 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH14_(T133D) 2.33E+05 1.15E-03 4.95E-09 5.0
7.1 P1AG0733 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH14_(T133D) 2.23E+05 9.29E-04 4.16E-09 4.2
6.8 P1AG0733 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH14_(T133D) 2.35E+05 1.14E-03 4.84E-09 4.8
6.5 P1AG0733 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH14_(T133D) 2.68E+05 1.22E-03 4.54E-09 4.5
6.2 P1AG0733 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH14_(T133D) 2.76E+05 1.16E-03 4.20E-09 4.2
6.0 P1AG0733 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH14_(T133D) 2.99E+05 1.19E-03 3.97E-09 4.0
7.4 P1AG0735 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH17 (共通序列 β) 2.65E+05 1.23E-03 4.65E-09 4.7
7.1 P1AG0735 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH17 (共通序列 β) 2.71E+05 1.02E-03 3.76E-09 3.8
6.8 P1AG0735 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH17 (共通序列 β) 2.59E+05 1.18E-03 4.55E-09 4.6
6.5 P1AG0735 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH17 (共通序列 β) 2.49E+05 1.18E-03 4.73E-09 4.7
6.2 P1AG0735 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH17 (共通序列 β) 2.38E+05 1.01E-03 4.25E-09 4.2
6.0 P1AG0735 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH17 (共通序列 β) 2.35E+05 1.07E-03 4.58E-09 4.6
7.4 P1AG0736 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH18 (共通序列 γ) 9.67E+04 4.68E-04 4.84E-09 4.8
7.1 P1AG0736 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH18 (共通序列 γ) 1.13E+05 4.21E-04 3.73E-09 3.7
6.8 P1AG0736 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH18 (共通序列 γ) 9.91E+04 5.58E-04 5.63E-09 5.6
6.5 P1AG0736 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH18 (共通序列 γ) 9.90E+04 5.80E-04 5.86E-09 5.9
6.2 P1AG0736 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH18 (共通序列 γ) 1.11E+05 5.32E-04 4.79E-09 4.8
6.0 P1AG0736 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH18 (共通序列 γ) 1.69E+05 5.37E-04 3.18E-09 3.2
7.4 P1AG0737 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH_2nd 文庫模板 2.28E+05 1.58E-04 6.95E-10 0.7
7.1 P1AG0737 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH_2nd 文庫模板 2.36E+05 2.06E-04 8.70E-10 0.9
6.8 P1AG0737 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH_2nd 文庫模板 2.06E+05 2.89E-04 1.40E-09 1.4
6.5 P1AG0737 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH_2nd 文庫模板 1.88E+05 4.10E-04 2.18E-09 2.2
6.2 P1AG0737 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH_2nd 文庫模板 1.81E+05 7.15E-04 3.94E-09 3.9
6.0 P1AG0737 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH_2nd 文庫模板 1.78E+05 1.13E-03 6.34E-09 6.3
7.4 P1AG0738 單臂 CD8 IgG-親本 IL2v 7.06E+04 4.04E-04 5.72E-09 5.7
7.1 P1AG0738 單臂 CD8 IgG-親本 IL2v 7.66E+04 2.39E-04 3.13E-09 3.1
6.8 P1AG0738 單臂 CD8 IgG-親本 IL2v 5.96E+04 1.94E-04 3.24E-09 3.2
6.5 P1AG0738 單臂 CD8 IgG-親本 IL2v 3.87E+04 5.40E-05 1.40E-09 1.4
6.2 P1AG0738 單臂 CD8 IgG-親本 IL2v 5.56E+04 2.53E-05 4.55E-10 0.5
6.0 P1AG0738 單臂 CD8 IgG-親本 IL2v 6.18E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
7.4 P1AG0739 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH10 (R120H) 1.10E+05 6.74E-04 6.14E-09 6.1
7.1 P1AG0739 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH10 (R120H) 1.10E+05 7.72E-04 7.03E-09 7.0
6.8 P1AG0739 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH10 (R120H) 1.16E+05 1.10E-03 9.46E-09 9.5
6.5 P1AG0739 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH10 (R120H) 7.78E+04 1.05E-03 1.35E-08 13.5
6.2 P1AG0739 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH10 (R120H) 4.03E+04 ＜1.0E-07 ＜1.0E-12 ＜0.1
6.0 P1AG0739 單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v-pH10 (R120H) 8.89E+04 1.81E-04 2.03E-09 2.0
實例 7
使用 BIACORE 訊號循環動力學測定單臂 CD8 靶向 IgG IL2v 融合體 ( 來自第二噬菌體顯示活動的第二組變異體 ) 與 IL2Rbg 的結合動力學
使用 Biacore T200 儀器 (Cytiva) 藉由表面電漿共振 (單循環動力學) 對一組 11 個入選的 IL2v 變異體進行 pH 依賴性結合 IL-2Rbg 的額外測試。實驗在 PBS-T (10 mM H 3PO 4、140 mM NaCl、0.05% Tween-20) 中，分別在 pH 7.4、pH 7.1、pH 6.8 和 pH 6.5 進行。為了捕捉 IL2v 變異體，將生物素化抗人類 Fab (抗 CH1) 抗體 (ThermoScientific no. 7103202100) 固定在 Series S Sensor Chip SA (Cytiva no. BR-1005-31) 上，兩個流通池上的表面密度為 ~2500 個共振單位 (RU)。將 IL2v 變異體注入流通池 2，且獲得的表面密度範圍為 ~10 至 30 RU，而流通池 1 用作參考表面。隨後，將 11.1、33.3 和 100 nM 的人類 IL-2Rbg (P1AA4193) 的稀釋系列注射 90 秒，並監測最高濃度的解離 900 秒。藉由減去從流動池 1 (模擬表面) 獲得之反應以及減去緩衝液注射 (雙重參考) 來校正整體折射率差異。使用 BIAevaluation 軟體 (Cytiva)，將導出的曲線擬合到 1:1 Langmuir 結合模型。
所有 11 個 IL2v 變異體都呈現出 pH 依賴性結合，該結合從 pH 6.5 到 pH 7.4 不斷降低。驅動此親和力降低的是所有變異體的解離速率常數 (kd)，而對於一些變異體，締合速率常數 (ka) 從 pH 6.5 到 pH 7.4 亦有明顯降低，例如關於 P1AG0709、P1AG0710、P1AG0712、P1AG0713、P1AG0715、P1AG0717 和 P1AG0720。結果總結於表 9 中。
表 9: SPR 動力學資料
pH 概念 ID ka (1/Ms) kd (1/s) KD (M) KD (nM)
6.5 P1AG0697 2.62E+05 4.55E-04 1.74E-09 2
6.8 P1AG0697 4.10E+05 1.19E-03 2.90E-09 3
7.1 P1AG0697 4.72E+05 4.24E-03 8.97E-09 9
7.4 P1AG0697 3.82E+06 4.04E-02 1.06E-08 11
6.5 P1AG0706 3.67E+05 1.51E-03 4.12E-09 4
6.8 P1AG0706 4.90E+05 3.22E-03 6.57E-09 7
7.1 P1AG0706 5.54E+05 1.82E-02 3.28E-08 33
7.4 P1AG0706 9.69E+04 1.04E-02 1.08E-07 108
6.5 P1AG0708 5.49E+05 1.32E-03 2.41E-09 2
6.8 P1AG0708 9.63E+05 4.84E-03 5.03E-09 5
7.1 P1AG0708 3.39E+05 1.28E-02 3.78E-08 38
7.4 P1AG0708 2.15E+05 2.61E-02 1.21E-07 121
6.5 P1AG0709 1.33E+06 1.40E-02 1.05E-08 11
6.8 P1AG0709 2.87E+05 2.38E-02 8.29E-08 83
7.1 P1AG0709 低反應
7.4 P1AG0709
6.5 P1AG0710 6.24E+05 1.71E-02 2.74E-08 27
6.8 P1AG0710 1.73E+05 1.58E-02 9.13E-08 91
7.1 P1AG0710 1.06E+05 2.02E-02 1.90E-07 190
7.4 P1AG0710 低反應
6.5 P1AG0712 1.25E+05 7.11E-04 5.68E-09 6
6.8 P1AG0712 1.22E+05 1.49E-03 1.23E-08 12
7.1 P1AG0712 低反應
7.4 P1AG0712
6.5 P1AG0713 1.52E+06 2.04E-03 1.34E-09 1
6.8 P1AG0713 7.85E+05 7.42E-03 9.45E-09 9
7.1 P1AG0713 1.46E+05 1.54E-02 1.05E-07 105
7.4 P1AG0713 低反應
6.5 P1AG0714 3.16E+05 6.88E-04 2.17E-09 2
6.8 P1AG0714 4.86E+05 2.17E-03 4.46E-09 4
7.1 P1AG0714 4.02E+05 8.01E-03 1.99E-08 20
7.4 P1AG0714 3.06E+05 1.31E-02 4.29E-08 43
6.5 P1AG0715 5.32E+05 1.20E-03 2.26E-09 2
6.8 P1AG0715 7.80E+05 7.07E-03 9.06E-09 9
7.1 P1AG0715 1.17E+05 1.47E-02 1.26E-07 126
7.4 P1AG0715 低反應
6.5 P1AG0717 7.99E+05 8.41E-03 1.05E-08 11
6.8 P1AG0717 3.00E+05 1.23E-02 4.10E-08 41
7.1 P1AG0717 1.85E+05 4.57E-02 2.47E-07 247
7.4 P1AG0717 低反應
6.5 P1AG0720 3.29E+05 1.50E-03 4.54E-09 5
6.8 P1AG0720 5.28E+05 4.57E-03 8.66E-09 9
7.1 P1AG0720 8.71E+04 6.70E-03 7.68E-08 77
7.4 P1AG0720 6.37E+04 1.54E-02 2.42E-07 242
實例 8
藉由單臂 CD8 靶向 IgG IL2v 融合體對人類 PBMC 的活化和增殖誘導
在 pH7.4 和 pH6.5 確定抗 CD8-IL2v (pH) 構建體對人類 PBMC 活化和增殖的影響。簡而言之，將抗 CD8-IL2v (pH) 稀釋液 (最終濃度為 100 nM、10 nM、1 nM、0.1 nM) 與新鮮的 CFSE 標記的人類 PBMC 在客製的 RPMI 培養基 (Gibco/Thermofisher) 中，在 37°C、5% CO 2下的培養箱中，以 pH6.5 或 pH7.4 培育 5 天。5 天後，收穫細胞並染色用於流式細胞分析技術 (存活/死亡 (生命技術 #L34976)、抗人類 CD4 BV605、抗人類 CD8 BV711、抗人類 CD56 BV421、抗人類 CD25 PE-Dazzle 594 和抗人類 CD69 PECy7。確定表現 CD4+ T 細胞、CD8+ T 細胞或 NK 細胞的 CD25、CD69 或 4-1BB 的百分比和活化標記在三個免疫群體上的中位數螢光強度 (MFI) 以及增殖細胞的百分比。
圖 9 顯示藉由抗 CD8-IL2v (pH) 構建體誘導 CD8+T 細胞和 NK 細胞增殖的結果。在沒有進一步刺激的情況下，CD4+ T 細胞並未顯示出顯著的增殖誘導 (資料未顯示)。所有構建體在 pH6.5 時都誘導了 CD8+ T 細胞和 NK 細胞的濃度依賴性增殖，而與在所有測試條件下誘導顯著增殖的 pH 非依賴性對照構建體 P1AG0738 ctr. 相比，只有一些 pH 依賴性構建體的最高濃度在 pH7.4 下誘導了一些增殖 (圖 9)。
除了增殖，抗 CD8-IL2v (pH) 構建體還誘導 T 細胞和 NK 細胞活化 (CD25、CD69)，如圖 10 所示。於此，增殖細胞的百分比以及 CD25 和 CD69 表現的陽性細胞百分比顯示取決於培養基的 pH 值。與 pH 非依賴性對照 P1AG0738 ctr 相比，大多數構建體都觀察到明顯的 pH 依賴性。
為了在不同免疫亞群和活化/增殖標記中選擇在 pH6.5 下具有較高活性而在 pH7.4 下具有較低活性或無活性的最有希望的候選物，基於構建體的滴定曲線的所有讀數確定曲線下面積 (AUC) 值。計算 pH6.5 下的 AUC 與 pH7.4 下的 AUC 的比率 (圖 11)。基於此，在轉化為靶向 PD1 的 IL2v (pH) 構建體後，選擇在 pH6.5 至 pH7.4 下具有最高平均活性比的前 5 個分子進行活體外測試 (表 10)。 實例 9
將第二 pH-dep IL2v 變異體轉化為二價 PD1 靶向型式
如圖 12 所示，已選擇 11 種 pH 依賴性 IL2v 變異體的候選名單，用於轉化成二價 PD1 靶向複合物型式。這十一種 pH 依賴性 IL2v 變異體為 P172.0344 (SEQ ID NO 145、146 和 147)、P173.0364 (SEQ ID NO 145、146 和 148)、P174.0040 (SEQ ID NO 145、146 和 149) P174.0173 (SEQ ID NO 145、146 和 150)、P174.0238 (SEQ ID NO 145、146 和 151)、P174.0281(SEQ ID NO 145、146 和 152)、P174.0326 (SEQ ID NO 145、146 和 153)、P174.0327 (SEQ ID NO 145、146 和 154)、P175.0125 (SEQ ID NO 145、146 和 155)、P177.0035 (IL2v (共通序列全體)) (SEQ ID NO 145、146 和 156) 及 P178.0145 (SEQ ID NO 145、146 和 157))。這些 PD1 靶向 pH 依賴性 IL2v 變異體中的五種已在 活體外基於細胞的測定中進行測試，下表顯示對應的單臂 CD8 靶向與二價 PD1 靶向 pH 依賴性 IL2v 變異體構建體。
表 10: 已選擇在 pH6.5 至 pH7.4 下具有最高平均活性比的最 pH 依賴性 IL2v 變異體作為二價 PD1 靶向構建體進行活體外測試
CD8 靶向 IL2v (pH) 對應的 PD1 靶向 IL2v (pH)
P1AG0715 (P175.0125) P1AG6052 (P175.0125)
P1AG0714 (P174.0327) P1AG6053 (P174.0327)
P1AG0720 (P178.0145) P1AG6056 (P178.0145)
P1AG0712 (P174.0281) P1AG6059 (P174.0281)
P1AG0708 (P174.0040) P1AG6061 (P174.0040)
藉由二價靶向 PD1 的第二代 pH-dep IL2v 變異體對人類 PBMC 的活化和增殖誘導
在 pH7.4、pH6.8 和 pH6.5 確定抗 PD1-IL2v (pH) 構建體對人類 PBMC 活化和增殖的影響。簡而言之，將抗 PD1-IL2v (pH) 稀釋液 (最終濃度為 10 nM、1 nM) 與新鮮的 CFSE 標記的人類 PBMC 在客製的 RPMI 培養基 (Gibco/Thermofisher) 中，在 37°C、5% CO2 下的培養箱中，於不存在或存在塗覆的抗人類 CD3 抗體 (1 µg/ml) 的情況下在 pH6.5 或 pH7.4 下培育 5 天。5 天後，收穫細胞並染色用於流式細胞分析技術 (存活/死亡 (生命技術 #L34976)、抗人類 CD4 BV605、抗人類 CD8 BV711、抗人類 CD56 BV421、抗人類 CD25 PE-Dazzle 594、抗人類 CD69 PECy7 和抗人類 4-1BB APC)。確定表現 CD4+ T 細胞、CD8+ T 細胞或 NK 細胞的 CD25、CD69 或 4-1BB 的百分比和活化標記在三個免疫群體上的中位數螢光強度 (MFI) 以及增殖細胞的百分比。
與 CD8 靶向 IL2v (pH) 構建體相比，在沒有其他刺激的情況下，抗 PD1-IL2v (pH) 構建體對不表現 PD1 的新鮮人類 PBMC 的活性很低甚至不存在 (資料未顯示)。與此相反，可觀察到 aCD3 誘導的活化和增殖的顯著增強，尤其是在 pH6.8 培育 5 天後 (活化 T 細胞亦上調 PD1 表現的時間) (圖 13)。 實例 10
將 pH 依賴性賦予突變導入野生型 IL2
為了測試賦予 IL2v pH 依賴性的突變是否也會賦予野生型 IL2 pH 依賴性，將選定的突變組導入野生型 IL2 序列中，與人類 Fc 杵鏈 (SEQ ID NO: 158 (非靶向 Fc 的「空」 HC 臼 - 野生型 IL2 融合體)，SEQ ID NO 159-164 (非靶向 Fc 的 HC 杵 - 野生型 IL2 融合體) 的 C 端融合。這些選定的突變組分別對應於 P174.0040 (與具有 SEQ ID NO 158 和 159 的構建體相關)、P174.0326 (與具有 SEQ ID NO 158 和 160 的構建體相關)、P172.0344 (與具有 SEQ ID NO 158 和 162 的構建體相關)、P175.0125 (與具有 SEQ ID NO 158 和 163 的構建體相關) 和 P174.0238 (與具有 SEQ ID NO 158 和 164 的構建體相關)，以及類似的構建體，包括野生型 IL2 已用作比較物 (P1AG7463 (與具有 SEQ ID NO 158 和 161 的構建體相關))。由於野生型 IL2 可 順式結合至 CD25，因此在這些構建體中省略了靶向 CD8 或 PD1。該型式顯示於圖 14 中。
使用 BIACORE 單循環動力學測定 pH 依賴性非靶向 Fc-wt IL2 融合體與 IL2Rbg 的結合動力學
與單臂 CD8 靶向 IgG IL2v 融合體相比，非靶向 Fc-wt IL2 融合體與 IL2Rbg 的 pH 依賴性結合使用 Biacore T200 儀器 (Cytiva) 藉由表面電漿共振進行研究。實驗在 PBS-T (10 mM H3PO4、140 mM NaCl、0.05% Tween-20) 分別在 pH 7.4、pH 7.1、pH 6.8 和 pH 6.5 進行。為了捕捉 IL2 融合構建體，將小鼠抗人類 Fc PGLALA 抗體固定在 Series S Sensor Chip CM3 (Cytiva，29104990) 上，表面密度約為5000 共振單位 (RU)。將 IL2 融合構建體注射到流動池上，獲得的表面密度從約10 至 100 RU。第一流動池被保留作為參考表面。隨後，將人類 IL-2Rbg (P1AA4193) 的 33.3、100 和 300 nM (使用親本 IL2 融合構建體作為對照時為 11.1、33.3 和 100 nM) 的稀釋系列注射 90 秒，監測解離長達 600 秒。藉由減去從流通池 1 (參考表面) 獲得的反應以及減去緩衝液注射 (雙參考) 來校正整體折射率差異。  使用 BIAevaluation 軟體 (Cytiva) 將導出的曲線擬合至 1:1 Langmuir 結合模型，並在四種不同 pH 值下得到的 KD，總結在表 11 中。藉由比較 IL2v 變異體 (P1AG0697、P1AG0708、P1AG0710、P1AG0713 和 P1AG0715) 與野生型 IL2 變異體 (P1AG7464、P1AG7461、P1AG7466、P1AG7462 及 P1AG7465) 可以理解，選定的突變組不僅賦予 IL2v pH 依賴性，還賦予野生型 IL2 pH 依賴性。
表 11.在不同 pH 值下 pH 依賴性 IL2v 和野生型 IL2 變異體的解離平衡常數 (KD) 匯整表 (低 = 只有低結合訊號和非常低的親和力)
huIL2Rbg ：在 pH 的 KD (nM)
概念名稱 概念 ID 7.4 7.1 6.8 6.5
單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P172.0344 P1AG0697 25 8 5 2
單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0040 P1AG0708 220 27 11 4
單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0238 P1AG0710 低 571 143 32
單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P174.0326 P1AG0713 314 45 16 5
單臂 CD8 IgG-pH dep IL2v_ExplResOnc.P175.0125 P1AG0715 1070 54 15 4
單臂 CD8 IgG-親本 IL2v P1AG0738 0.1 0.1 0.1 0.1
Fc-IL2wt_pH_P172-0344 P1AG7464 50 17 11 6
Fc-IL2wt_pH_P174-0040 P1AG7461 868 82 33 15
Fc-IL2wt_pH_P174-0238 P1AG7466 低 1530 443 121
Fc-IL2wt_pH_P174-0326 P1AG7462 797 96 37 12
Fc-IL2wt_pH_P175-0125 P1AG7465 低 182 45 11
Fc-IL2wt P1AG7463 0.1 0.1 0.1 0.1
pH 依賴性非靶向 Fc-wt IL2 融合體對人類 PBMC 的活化和增殖誘導
在 pH7.4 和 pH6.5 確定 pH 依賴性非靶向 Fc-wt IL2 融合體 (表 12) 對人類 PBMC 活化和增殖的影響。簡而言之，將 IL2wt (pH) 稀釋液與新鮮的 CFSE 標記的人類 PBMC 在客製的 RPMI 培養基 (Gibco/Thermofisher)中，於 37°C、5% CO2 的培養箱中，以 pH6.5 或 pH7.4 培養 5 天。5 天後，收穫細胞並染色用於流式細胞分析技術。確定表現 CD8+ T 細胞或 NK 細胞之 CD69 的百分比和兩個免疫群體上活化標記的中位數螢光強度 (MFI)，以及增殖細胞的百分比。
表 12.pH 依賴性非靶向 Fc – wt IL2 融合體
非靶向 Fc – wt IL2 融合體 pH 依賴性 IL2 變異體識別碼
P1AG7461 P174.0040
P1AG7462 P174.0326
P1AG7463_ctr n.a. (野生型 IL2)
P1AG7464 P172.0344
P1AG7465 P175.0125
P1AG7466 P174.0238
圖 15 顯示 100 nM pH 依賴性非靶向 Fc-wt IL2 融合體在 pH6.5 與 pH7.4 相比的活性。從所有測試的 pH 依賴性 IL2wt 構建體中，與 pH 非依賴性對照構建體 P1AG7463_ctr 相比，P1AG7464 (P172.0344) 在 pH6.5 下顯示出最高活性，在 pH7.4 下顯示出顯著較低的活性。P1AG7461 (P174.0040) 和 P1AG7462 (P174.0326) 在 pH6.5 下顯示出一些活性，在 pH7.4 下幾乎沒有活性，而 P1AG7465 (P175.0125) 和 P1AG7466 (P174.0238) 幾乎沒有任何活性。 *     *     *
儘管出於清楚理解之目的藉由圖示及實例的方式略微詳細地闡述上述發明，但該等說明及實例不應解釋為限制本發明範圍。本文引用的所有專利和科學文獻的揭示內容均以引用的方式明確納入其全部內容。
圖 1.包含 IL2R β 和 γ (IL2Rβγ) 次單元的細胞外域 (ECD) 的構建體的示意圖。 圖 2.藉由 ELISA 分析在 pH 6 和 pH 7.4 下 IL2v 與受體 IL2Rβγ 的結合。含有 IL2v 的細菌上清液與先前塗覆的 IL2Rβγ 一起培育。在藉由抗 Flag/HRP 二級抗體檢測之前，在 pH 6 或 pH 7.4 下進行 30 分鐘的廣泛洗滌。 圖 3.藉由 ELISA 在 pH 6 和 pH 7.4 的第一組選定之 pH 依賴性 IL2v 變異體與 IL2Rβγ 的結合分析。含有株系 pH 依賴性 IL2v 變異體的細菌上清液與先前塗覆的 IL2Rβγ 一起培育。在藉由抗 Flag/HRP 二級抗體檢測之前，在 pH 6 或 pH 7.4 下進行 30 分鐘的廣泛洗滌。將 pH 6 下的吸收標準化為數值 1，並比較吸收程度的比率。 圖 4.藉由 ELISA 在 pH 6、pH 6.5、pH 7 和 pH 7.4下的第二組選定之 pH 依賴性 IL2v 變異體與 IL2Rβγ 的結合分析。含有株系 pH 依賴性 IL2v 變異體的細菌上清液與先前塗覆的 IL2Rβγ 一起培育。在藉由抗 Flag/HRP 二級抗體檢測之前，在 pH 6 或 pH 7.4 下進行 30 分鐘的廣泛洗滌。將 pH 6 下的吸收標準化為數值 1，並比較吸收程度的比率。 圖 5A-U.藉由 SPR 在 pH 6 和 pH 7.4 下的選定之 pH 依賴性 IL2v 變異體與 IL2Rβγ 的結合分析。圖 5A 中提供例示性結合分析。選擇的殖株如圖 5B、圖 5C、圖 5D、圖 5E、圖 5F、圖 5G、圖 5H、圖 5I、圖 5J、圖 5K、圖 5L、圖.5M、圖 5N、圖 5O、圖 5P、圖 5Q、圖 5R、圖 5S、圖 5T 及圖 5U 在與圖 5A 所示之相同的條件下進行分析。 圖 6A-B.在正常 pH 值 (圖 6A)；或低 pH 值 (圖 6B)下，人類 NK 細胞中經抗 CD8-IL2v (pH) 構建體的濃度依賴性 pSTAT5 誘導 圖 7.在正常及低 pH下在人類 NK 細胞中經抗 CD8-IL2v (pH) 構建體的 pSTAT5 活化 (AUC) 之比較。 圖 8.具有 IL2v 或其 pH 依賴性變異體的單臂 CD8 靶向性 IgG PG LALA 融合至空的 Fc 杵 (knob) 鏈的 C 端。 圖 9A-D.CD8+ T 細胞在 pH 6.5 (圖 9A)，NK 細胞在 pH 6.5 (圖 9B)、CD8+ T 細胞在 pH 7.4 (圖 9C) 及 NK 細胞在 pH 7.4 (圖 9D) 經抗 CD8-IL2v (pH) 構建體的增殖誘導。 圖 10A-F.測定 CD8+ T 細胞 (圖 10A) 或 NK 細胞 (圖 10B) 在 pH6.5 及 pH7.5 的 pH 依賴性增殖，以及其等在活體外培育 5 天期間藉由抗 CD8-IL2v (pH) 構建體介導的經由 CD69 表現的活化 (分別為圖 10C 和圖 10D) 及經由 CD25 表現的活化 (分別為圖 10E 和圖 10F)。 圖 11.基於免疫細胞活化和增殖的曲線下面積 (AUC)，確定在 pH6.5 至 pH7.4 時抗 CD8-IL2v (pH) 構建體活性比率。 圖 12.具有 IL2v 或其 pH 依賴性變異體的二價 PD1 靶向性 IgG PG LALA 融合至 Fc 杵鏈的 C 端。 圖 13A-D. 測定在活體外於 pH6.5、pH6.8 及 pH7.4 下經抗 PD1-IL2v (pH) 構建體誘導的 藉由 CD25 表現 (圖 13A 和 圖 13B) 和藉由 CD69 表現 (圖 13C 和圖 13D) 的 aCD3 刺激性 CD4+ T 細胞活化和 CD8+ T 細胞活化的增強。 圖 14 ：非靶向性 Fc PG LALA 融合體與 wt IL2 或其 pH 依賴性變異體融合至 Fc 杵鏈的 C 端。 圖 15A-F.在活體外培育 5 天後，由 CD69 測定的人類 CD8+ T 細胞 (圖 15A、圖 15B 和圖 15C) 及 NK 細胞 (圖 15D、圖 15E 和圖 15F) 的活化以及由 IL2wt (pH) 構建體在 pH6.5 與 pH 7.4 下誘導的增殖。 
<![CDATA[<110>  瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 (F. HOFFMANN-LA ROCHE AG)]]>
          <![CDATA[<120>  pH 依賴性突變型介白素-2 多肽]]>
          <![CDATA[<130>  P36497]]>
          <![CDATA[<140>  TW 110145188]]>
          <![CDATA[<141>  2021-12-03]]>
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          <![CDATA[<151>  2020-12-04]]>
          <![CDATA[<160>  164   ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn 第 3.5 版]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  132]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn 
                      20                  25                  30          
          Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr 
                      100                 105                 110         
          Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile Ile 
                  115                 120                 125             
          Ser Thr Leu Thr 
              130         
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  470]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Leu Asn Thr Thr Ile Leu Thr Pro Asn Gly Asn Glu Asp Thr Thr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asp Phe Phe Leu Thr Thr Met Pro Thr Asp Ser Leu Ser Val Ser Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Pro Leu Pro Glu Val Gln Cys Phe Val Phe Asn Val Glu Tyr Met 
                  35                  40                  45              
          Asn Cys Thr Trp Asn Ser Ser Ser Glu Pro Gln Pro Thr Asn Leu Thr 
              50                  55                  60                  
          Leu His Tyr Trp Tyr Lys Asn Ser Asp Asn Asp Lys Val Gln Lys Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Ser His Tyr Leu Phe Ser Glu Glu Ile Thr Ser Gly Cys Gln Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Lys Lys Glu Ile His Leu Tyr Gln Thr Phe Val Val Gln Leu Gln Asp 
                      100                 105                 110         
          Pro Arg Glu Pro Arg Arg Gln Ala Thr Gln Met Leu Lys Leu Gln Asn 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Ile Pro Trp Ala Pro Glu Asn Leu Thr Leu His Lys Leu Ser 
              130                 135                 140                 
          Glu Ser Gln Leu Glu Leu Asn Trp Asn Asn Arg Phe Leu Asn His Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Glu His Leu Val Gln Tyr Arg Thr Asp Trp Asp His Ser Trp Thr 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Ser Val Asp Tyr Arg His Lys Phe Ser Leu Pro Ser Val Asp 
                      180                 185                 190         
          Gly Gln Lys Arg Tyr Thr Phe Arg Val Arg Ser Arg Phe Asn Pro Leu 
                  195                 200                 205             
          Cys Gly Ser Ala Gln His Trp Ser Glu Trp Ser His Pro Ile His Trp 
              210                 215                 220                 
          Gly Ser Asn Thr Ser Lys Glu Asn Pro Phe Leu Phe Ala Leu Glu Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Gln Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                  275                 280                 285             
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
              290                 295                 300                 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
                          325                 330                 335     
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                  355                 360                 365             
          Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 
              370                 375                 380                 
          Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                          405                 410                 415     
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys 
                      420                 425                 430         
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                  435                 440                 445             
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
              450                 455                 460                 
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
          465                 470 
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  461]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys 
                  35                  40                  45              
          Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr 
                          165                 170                 175     
          Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr 
                      180                 185                 190         
          Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu Gly Lys Asp Thr Gly Ala Gln Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg 
                      340                 345                 350         
          Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ser Gly Gly Leu 
                  435                 440                 445             
          Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu 
              450                 455                 460     
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          <![CDATA[<400>  4]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Ser Thr Leu Thr 
              130             
          <![CDATA[<210>  5]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Glu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Glu Leu Gln Asn Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
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          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Asp Asp Leu Gln Asn Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
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                          85                  90                  95      
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          Ile Ser Thr Leu Glu 
              130             
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  133]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Glu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Arg Asp Leu Ile Asp Asn Ile Asn Asn Ile Val Leu Gln Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Glu Phe Ala Gln Ser Ile 
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              130             
          <![CDATA[<210>  15]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
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              130             
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          <![CDATA[<400>  16]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<210>  17]]>
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          <![CDATA[<400>  17]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Gln Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Gln Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
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          <![CDATA[<400>  18]]>
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          1               5                   10                  15      
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          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Glu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Gln Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
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          His Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
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              130             
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          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Asp Asp Leu Glu Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Glu Thr Leu Glu 
              130             
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  133]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  21]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Glu Gln Leu Glu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Asp Asp Leu Glu Asn Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Glu Thr Leu Glu 
              130             
          <![CDATA[<210>  22]]>
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          <![CDATA[<400>  22]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Glu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Asp Asp Leu Gln Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Pro Arg Asp Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Glu Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Ser Thr Leu Asp 
              130             
          <![CDATA[<210>  23]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  23]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Ser Gln Leu Gln Asn 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Asp Asp Leu Gln Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
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          Glu Pro Arg Glu Leu Ile Asp Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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              130             
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          <![CDATA[<400>  24]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Glu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Glu Ser Ile 
                  115                 120                 125             
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              130             
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          <![CDATA[<400>  25]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Gln Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Glu Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          His Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Glu Thr Leu Asp 
              130             
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Asp His Leu Gln Glu 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          Asn Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
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          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Gln Glu 
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          Leu Leu Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
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              50                  55                  60                  
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          Glu Pro Arg Asp Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Glu Thr Leu Glu 
              130             
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  28]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Asp Asp Leu Gln Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Pro Arg Glu Leu Ile Asp Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
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          Ile Glu Thr Leu Asp 
              130             
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          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Thr Gln Leu Gln Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Asp Asp Leu His Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
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          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Glu Thr Leu Glu 
              130             
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          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Asp Asp Leu His Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
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              130             
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          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
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                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
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          1               5                   10                  15      
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          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu 
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          Leu Leu Asp Asp Leu Asp Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
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                      20                  25                  30          
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          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Thr Gln Leu Glu Glu 
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          Leu Leu Asp Asp Leu Glu Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
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          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
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              130             
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Thr Glu Gln Leu Gln Glu 
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                      20                  25                  30          
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          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
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                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
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              130             
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                          85                  90                  95      
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          <![CDATA[<400>  59]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Gln Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Ser Thr Leu Thr 
              130             
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  133]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Glu Thr Leu Asp 
              130             
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  133]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Glu Thr Leu Asp 
              130             
          <![CDATA[<210>  62]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Arg Ser Ile Ser Gln Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Asn Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  63]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Lys 
          225         
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Glu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Glu Leu Gln Asn Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asn Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Glu Trp Ile Glu Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asn 
                  595 
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Gln Leu Gln Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asn 
                  595 
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Glu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Glu Trp Ile Glu Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Gln Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Glu Asn Ile Asn Asp Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Glu Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Glu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Glu Asn Ile Asn Asp Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Gln 
                  595 
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Gln Leu Ile Asp Asn Ile Asn Asn Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Gln Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Glu Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Gln Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Asn Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Glu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Gln Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Asp Asn Ile Asn Asn Ile Val Leu Gln Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Glu Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Glu Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Gln Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Glu Asn Ile Asn Asp Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Glu Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Gln Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu His Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Glu Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Glu Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Glu Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Glu Leu Gln Asn Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu His Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Gln Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Glu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu His Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Glu Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  227]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Lys 
          225         
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Glu Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Asp Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Glu Gln Leu Glu Gln Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Glu Asn Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Glu Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Glu Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Glu Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Ser Gln Leu Gln Asn Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Glu Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Asp Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Glu Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asn Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Glu Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Gln Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Glu Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu His Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Asp His Leu Gln Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Glu Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asn Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Gln Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Glu Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asn Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Asp Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Thr Gln Leu Gln Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu His Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Thr Gln Leu Gln Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu His Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Glu Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Gln Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Glu Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Glu Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Asn Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Asp Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Glu His Leu Gln Asn Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Glu Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Glu Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Asp Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Asp Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  96]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Thr Gln Leu Glu Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Glu Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  97]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Thr Glu Gln Leu Gln Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Glu Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  98]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Gln Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  99]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Gln Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Gln Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Ser Gln Leu Glu Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Tyr Thr Lys Lys Thr Gln Glu Arg Leu Glu Gln Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Glu Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asn Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  102]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Asp Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Asn Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  103]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Thr Gln Leu Glu Gln Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Glu Gln Leu Glu Asn Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Asn Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Glu Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  105]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  105]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  106]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  106]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Gln His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  109]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Glu Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Glu Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala His Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu 
                  595 
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  120]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Gln Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  121]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  122]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp 
                  595 
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  595]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr 
                  595 
          <![CDATA[<210>  124]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  124]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  125]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  125]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Gln His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  126]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  126]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  127]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  127]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Glu Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  129]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  129]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  130]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  130]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  131]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  131]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  132]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  133]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  134]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Glu Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  135]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala His Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
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          <![CDATA[<400>  136]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  137]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  137]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  138]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  138]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  139]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  139]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Gln Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
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          <![CDATA[<400>  140]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  141]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  141]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Asp Ala 
                  595     
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          <![CDATA[<400>  142]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Gln Glu Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Asp Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Glu 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Glu Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  143]]>
          <![CDATA[<211>  596]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  143]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Asp Asn Thr Leu Tyr Ala Ser Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gly Tyr Gly Tyr Tyr Val Phe Asp His Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro 
              450                 455                 460                 
          Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro 
                          485                 490                 495     
          Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala 
                      500                 505                 510         
          Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro 
              530                 535                 540                 
          Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile 
                          565                 570                 575     
          Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser 
                      580                 585                 590         
          Thr Leu Thr Ala 
                  595     
          <![CDATA[<210>  144]]>
          <![CDATA[<211>  133]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  144]]>
          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Ser Thr Leu Thr 
              130             
          <![CDATA[<210>  145]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  145]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Glu Ser Val Asp Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Asn Ser Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ser Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Tyr 
                          85                  90                  95      
          Asp Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210>  146]]>
          <![CDATA[<211>  449]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  146]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Leu Thr Gly Arg Val Tyr Phe Ala Leu Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly 
          <![CDATA[<210>  147]]>
          <![CDATA[<211>  597]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  147]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Leu Thr Gly Arg Val Tyr Phe Ala Leu Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala Pro Ala Ser Ser Tyr Thr Lys Lys Thr Gln Glu Arg Leu Glu Gln 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Leu Leu Asp Leu Glu Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                          485                 490                 495     
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
                  515                 520                 525             
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
              530                 535                 540                 
          Asn Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                          565                 570                 575     
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                      580                 585                 590         
          Ile Glu Thr Leu Asp 
                  595         
          <![CDATA[<210>  148]]>
          <![CDATA[<211>  597]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  148]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Leu Thr Gly Arg Val Tyr Phe Ala Leu Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Asn Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                          485                 490                 495     
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
                  515                 520                 525             
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
              530                 535                 540                 
          Asp Pro Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                          565                 570                 575     
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                      580                 585                 590         
          Ile Glu Thr Leu Glu 
                  595         
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          <![CDATA[<400>  149]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Leu Thr Gly Arg Val Tyr Phe Ala Leu Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
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          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
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          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
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          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
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          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Thr Gln Leu Glu Gln 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Leu Asp Asp Leu Gln Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                          485                 490                 495     
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
                  515                 520                 525             
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
              530                 535                 540                 
          Asp Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                          565                 570                 575     
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                      580                 585                 590         
          Ile Glu Thr Leu Glu 
                  595         
          <![CDATA[<210>  150]]>
          <![CDATA[<211>  597]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  150]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Leu Thr Gly Arg Val Tyr Phe Ala Leu Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Thr Gln Leu Gln Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Leu Asp Asp Leu His Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                          485                 490                 495     
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
                  515                 520                 525             
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
              530                 535                 540                 
          Asp Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                          565                 570                 575     
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                      580                 585                 590         
          Ile Glu Thr Leu Glu 
                  595         
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          <![CDATA[<400>  151]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Leu Thr Gly Arg Val Tyr Phe Ala Leu Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
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          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
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          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Thr Gln Leu Gln Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Leu Asp Asp Leu His Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                          485                 490                 495     
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
                  515                 520                 525             
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
              530                 535                 540                 
          Glu Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                          565                 570                 575     
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                      580                 585                 590         
          Ile Glu Thr Leu Glu 
                  595         
          <![CDATA[<210>  152]]>
          <![CDATA[<211>  597]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  152]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Leu Thr Gly Arg Val Tyr Phe Ala Leu Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Leu Leu Asp Leu Glu Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                          485                 490                 495     
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
                  515                 520                 525             
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
              530                 535                 540                 
          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Asn Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                          565                 570                 575     
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                      580                 585                 590         
          Ile Glu Thr Leu Glu 
                  595         
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  153]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Leu Thr Gly Arg Val Tyr Phe Ala Leu Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Leu Asp Asp Leu Asp Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                          485                 490                 495     
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
                  515                 520                 525             
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
              530                 535                 540                 
          Asp Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                          565                 570                 575     
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                      580                 585                 590         
          Ile Glu Thr Leu Glu 
                  595         
          <![CDATA[<210>  154]]>
          <![CDATA[<211>  597]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  154]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Leu Thr Gly Arg Val Tyr Phe Ala Leu Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Glu His Leu Gln Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Leu Asp Asp Leu Glu Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                          485                 490                 495     
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
                  515                 520                 525             
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
              530                 535                 540                 
          Glu Pro Arg Glu Leu Ile Asp Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Asp Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                          565                 570                 575     
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                      580                 585                 590         
          Ile Ser Thr Leu Glu 
                  595         
          <![CDATA[<210>  155]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  155]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Leu Thr Gly Arg Val Tyr Phe Ala Leu Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Thr Gln Leu Glu Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Leu Asp Asp Leu Glu Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                          485                 490                 495     
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
                  515                 520                 525             
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
              530                 535                 540                 
          Asp Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                          565                 570                 575     
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                      580                 585                 590         
          Ile Glu Thr Leu Asp 
                  595         
          <![CDATA[<210>  156]]>
          <![CDATA[<211>  597]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  156]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Leu Thr Gly Arg Val Tyr Phe Ala Leu Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Leu Gln Leu Gln Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Leu Asp Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                          485                 490                 495     
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
                  515                 520                 525             
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
              530                 535                 540                 
          Asp Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                          565                 570                 575     
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                      580                 585                 590         
          Ile Glu Thr Leu Glu 
                  595         
          <![CDATA[<210>  157]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  157]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Leu Thr Gly Arg Val Tyr Phe Ala Leu Asp Ser Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Glu Gln Leu Glu Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Asn Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                          485                 490                 495     
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                      500                 505                 510         
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
                  515                 520                 525             
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Gly Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
              530                 535                 540                 
          Glu Pro Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                          565                 570                 575     
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                      580                 585                 590         
          Ile Glu Thr Leu Glu 
                  595         
          <![CDATA[<210>  158]]>
          <![CDATA[<211>  226]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  158]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly 
          225     
          <![CDATA[<210>  159]]>
          <![CDATA[<211>  374]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  159]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Thr Gln Leu Glu 
                          245                 250                 255     
          Gln Leu Leu Asp Asp Leu Gln Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr 
                      260                 265                 270         
          Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro 
                  275                 280                 285             
          Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Asp Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu 
                          325                 330                 335     
          Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr 
                      340                 345                 350         
          Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser 
                  355                 360                 365             
          Ile Ile Glu Thr Leu Glu 
              370                 
          <![CDATA[<210>  160]]>
          <![CDATA[<211>  374]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  160]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu 
                          245                 250                 255     
          Glu Leu Leu Asp Asp Leu Asp Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr 
                      260                 265                 270         
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                          325                 330                 335     
          Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr 
                      340                 345                 350         
          Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser 
                  355                 360                 365             
          Ile Ile Glu Thr Leu Glu 
              370                 
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          <![CDATA[<400>  161]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
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          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
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          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
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          Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro 
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          Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His 
          305                 310                 315                 320 
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          Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
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          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
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          Gln Leu Leu Leu Asp Leu Glu Gln Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr 
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                  275                 280                 285             
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          Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His 
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                          325                 330                 335     
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                  355                 360                 365             
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              370                 
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          <![CDATA[<400>  163]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
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          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
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                      260                 265                 270         
          Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro 
                  275                 280                 285             
          Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Asp Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu 
                          325                 330                 335     
          Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr 
                      340                 345                 350         
          Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser 
                  355                 360                 365             
          Ile Ile Glu Thr Leu Asp 
              370                 
          <![CDATA[<210>  164]]>
          <![CDATA[<211>  374]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  164]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Glu Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Glu Leu Leu Asp Asp Leu His Glu Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr 
                      260                 265                 270         
          Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro 
                  275                 280                 285             
          Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Glu Pro Arg Glu Leu Ile Glu Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu 
                          325                 330                 335     
          Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr 
                      340                 345                 350         
          Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn His Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser 
                  355                 360                 365             
          Ile Ile Glu Thr Leu Glu 
              370
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Claims (32)

  1. 一種突變型介白素-2 (IL-2) 多肽，其包含一個或多個胺基酸取代，各自與野生型 IL-2 相比，較佳為與根據 SEQ ID NO: 144 之人類 IL-2 相比，其中該一個或多個胺基酸取代在中性 pH 下消除或降低與 IL-2 受體的結合，較佳為與中間親和力 IL-2 受體 (IL2Rβγ) 的結合，並在降低的 pH 值下促進與該 IL-2 受體的結合，較佳為與該中間親和力 IL-2 受體 (IL2Rβγ) 的結合。
  2. 如請求項 1 之突變型 IL-2 多肽，其中該一個或多個胺基酸取代位於選自由對應於根據 SEQ ID NO: 144 之人類 IL-2 的殘基 6、8、11、12、13、15、16、19、20、22、23、81、84、87、91、95、120、123、126、130、133 所組成之位置群組的位置處。
  3. 如請求項 1 或 2 之突變型 IL-2 多肽，其中該一個或多個胺基酸取代選自 S6Y、K8E、Q11E、Q11T、L12D、L12E、L12Q、L12S、L12T、Q13H、Q13R、E15Q、H16D、H16E、H16N、H16Q、L19D、L19Q、D20E、D20Q、Q22D、Q22E、Q22H、M23E、M23N、M23Q、R81D、R81E、R81H、R81N、R81Q、D84E、D84Q、S87D、S87E、S87N、S87Q、V91D、V91E、V91N、E95D、E95Q、R120E、R120H、T123E、T123Q、Q126E、Q126H、S130E、T133D、T133E、T133N、T133Q 之群組。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之突變型 IL-2 多肽，其中該突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 (i) L12E、D20E、M23N、R81N、D84E、S87E、R120E、T123E、S130E、T133N； (ii) Q11E、D20Q、M23E、R81D、D84E、S87E、S130E、T133N； (iii) L12E、L19D、R81D、R120E、T123E、S130E、T133E； (iv) R81Q、S87E、V91D、T123E、S130E、T133D； (v) Q11E、L12E、M23Q、R81D、S87E、V91D、S130E、T133Q； (vi) Q11E、L19D、R81D、D84E、S130E、T133D； (vii) R81D、D84Q、S87D、V91N、T123Q、S130E、T133D； (viii) L19D、R81E、D84E、S87Q、R120H、S130E、T133E； (iix) L19D、M23N、R81D、T133E； (ix) Q11E、L12E、M23Q、R81Q、S87D、V91N、E95Q、R120H、T123E、S130E、T133E； (x) L19D、R81E、S130E、T133D； (xi) R81Q、S87E、V91D、R120E、S130E、T133D； (xii) L12Q、L19Q、R81H、V91E、T123E、S130E、T133E； (xiii) K8E、D20E、M23N、R81H、D84Q、S87E、R120H、S130E、T133D； (xiv) L12E、L19Q、R81H、R120E、T133D； (xv) H16E、L19D、Q22E、M23Q、R81D、D84E、S87D、R120H、S130E、T133E； (xvi) Q11E、L12E、H16Q、L19D、Q22E、M23N、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E； (xvii) Q11E、H16E、L19D、M23E、R81D、S87E、R120H、Q126E、T133D； (xviii) Q11E、L12S、E15Q、H16N、L19D、M23E、R81E、D84E、S87D、R120H、S130E、T133E； (xix) Q11E、H16E、M23E、R81N、D84E、S87E、R120H、Q126E、S130E、T133E； (xx) Q11E、E15Q、H16E、Q22E、M23E、R81H、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D； (xxi) Q11E、L12D、Q13H、E15Q、H16E、Q22E、M23E、R81N、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E； (xxii) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81E、S87E、R120H、S130E、T133E； (xxiii) H16E、L19D、M23Q、R81N、D84E、S87D、R120H、S130E、T133D； (xxiv) Q11E、L12T、E15Q、H16E、L19D、Q22H、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E； (xxv) Q11E、L12T、E15Q、H16E、L19D、Q22H、M23E、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E； (xxvi) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81E、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E； (xxvii) H16E、Q22E、M23Q、S87N、R120H、S130E、T133E； (xxviii) H16E、L19D、Q22D、M23Q、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E； (xxiix) Q11E、L12E、Q13H、E15Q、H16N、L19D、Q22E、M23Q、R81E、D84E、S87D、E95D、R120H、T133E； (xxix) Q11E、L12T、H16E、L19D、Q22E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D； (xxx) Q11T、L12E、E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E、R120E、S130E、T133D； (xxxi) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E； (xxxii) Q11E、E15Q、H16E、L19D、R81Q、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E； (xxxiii) Q11E、L12S、H16E、L19D、M23Q、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E； (xxxiv) S6Y、L12E、Q13R、H16Q、Q22E、M23Q、R81N、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D； (xxxv) H16D、M23N、R81D、D84E、R120H、S130E、T133E； (xxxvi) Q11E、L12T 、H16Q、L19D、M23E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133E； (xxxvii) Q11E、L12E、H16N、M23N、R81E、D84E、R120H、S130E、T133E； (xxxviii) E15Q、H16E、L19D、R81D、D84E、S87E； (xxxix) Q11E、R120H、S130E、T133D；或 (xl) Q11E、R81D、D84E、S87E、R120H、S130E、T133D。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之突變型 IL-2 多肽，其中該突變型 IL-2 多肽包含選自 T3A、F42A、Y45A、L72G、C125A 之群組的任何胺基酸取代。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之突變型 IL-2 多肽，其中該突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 F42A、Y45A 及 L72G。
  7. 如請求項 1 至 6 中任一項之突變型 IL-2 多肽，其中該突變型 IL-2 多肽包含胺基酸取代 T3A、F42A、Y45A、L72G 及 C125A。
  8. 如請求項 1 至 7 中任一項之突變型 IL-2 多肽，其中該突變型 IL-2 多肽與非 IL-2 部分相連。
  9. 如請求項 1 至 8 中任一項之突變型 IL-2 多肽，其中該突變型 IL-2 多肽與第一非 IL-2 部分及第二非 IL-2 部分相連。
  10. 如請求項 9 之突變型 IL-2 多肽，其中該突變型 IL-2 多肽與該第一非 IL-2 部分共享羧基端肽鍵，並與該第二非 IL-2 部分共享胺基端肽鍵。
  11. 如請求項 8 至 10 中任一項之突變型 IL-2 多肽，其中該非 IL-2 部分為抗原結合部分或效應細胞結合部分。
  12. 一種免疫結合物，其包含如請求項 1 至 7 中任一項之突變型 IL-2 多肽及抗原結合部分或效應細胞結合部分。
  13. 如請求項 12 之免疫結合物，其中該突變型 IL-2 多肽與該抗原結合部分或該效應細胞結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵。
  14. 如請求項 12 或 13 之免疫結合物，其中該免疫結合物包含第一抗原結合部分及第二抗原結合部分或第一效應細胞抗原結合部分及第二效應細胞抗原結合部分，或抗原結合部分及效應細胞結合部分。
  15. 如請求項 14 之免疫結合物， (i) 其中該突變型 IL-2 多肽與該第一抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵，且該第二抗原結合部分與 a) 該突變型 IL-2 多肽或 b) 該第一抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵； (ii) 其中該突變型 IL-2 多肽與該第一效應細胞結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵，且該第二效應細胞結合部分與 a) 該突變型 IL-2 多肽或 b) 該第一效應細胞結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵； (iii) 其中該突變型 IL-2 多肽與該抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵，且該效應細胞結合部分與 a) 該突變型 IL-2 多肽或 b) 該抗原結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵；或 (iv) 其中該突變型 IL-2 多肽與該效應細胞結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵，且該抗原結合部分與 a) 該突變型 IL-2 多肽或 b) 該效應細胞結合部分共享胺基端肽鍵或羧基端肽鍵。
  16. 如請求項 11 之突變型 IL-2 多肽或如請求項 12 至 15 中任一項之免疫結合物，其中該抗原結合部分為抗體或抗體片段。
  17. 如請求項 11 之突變型 IL-2 多肽或如請求項 12 至 16 中任一項之免疫結合物，其中該抗原結合部分及/或該效應細胞結合部分選自 Fab 分子及 scFv 分子。
  18. 如請求項 11 之突變型 IL-2 多肽或如請求項 12 至 17 中任一項之免疫結合物，其中該抗原結合部分及/或該效應細胞結合部分為免疫球蛋白分子，特別是 IgG 分子。
  19. 如請求項 11 之突變型 IL-2 多肽或如請求項 12 至 18 中任一項之免疫結合物，其中該抗原結合部分係針對存在於腫瘤細胞上或腫瘤細胞環境中的抗原，及/或其中該效應細胞結合部分係針對存在於腫瘤細胞環境中的效應細胞，以達到順式靶向。
  20. 一種分離之多核苷酸，其編碼如請求項 1 至 19 中任一項之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物。
  21. 一種表現載體，其包含如請求項 20 之多核苷酸。
  22. 一種宿主細胞，其包含如請求項 20 之多核苷酸或如請求項 21 之表現載體。
  23. 一種製造突變型 IL-2 多肽或其免疫結合物之方法，其包含在適於表現該突變型 IL-2 多肽或該免疫結合物的條件下培養如請求項 22 之宿主細胞。
  24. 一種藉由如請求項 23 之方法所製造之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物。
  25. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 19 或 24 中任一項之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物及醫藥上可接受之載劑。
  26. 如請求項 1 至 19 或 24 中任一項之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物，其用於治療有此需要之個體的疾病。
  27. 如請求項 26 之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物，其中該疾病為癌症。
  28. 一種如請求項 1 至 19 或 24 中任一項之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物用於製造供治療有此需要之個體的疾病的藥物之用途。
  29. 一種治療個體的疾病之方法，其包含對該個體投予治療有效量之醫藥上可接受之形式的組成物，該組成物包含如請求項 1 至 19 或 24 中任一項之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物。
  30. 如請求項 29 之方法，其中該疾病為癌症。
  31. 一種刺激個體免疫系統之方法，其包含對該個體投予有效量之醫藥上可接受之形式的組成物，該組成物包含如請求項 1 至 19 或 24 中任一項之突變型 IL-2 多肽或免疫結合物。
  32. 如前文所述之本發明。
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