TW202237168A - 環孢素類似物作為抗血栓劑之用途 - Google Patents

Abstract

本文中所揭示者包括適合供使用於預防/治療血栓栓塞性病症、預防/降低血栓之形成、及降低/抑制促凝血血小板形成之方法、組成物、及套組。該等方法包含向有其需要之個體投予包含環孢素類似物(例如，CRV431)的組成物。該等組成物及套組包含環孢素類似物。

Description

環孢素類似物作為抗血栓劑之用途

相關申請案之交互參照

本申請案主張2020年11月29日申請之美國臨時申請案第63/118,947號之優先權的權益，其內容係以全文引用方式併入本文中。

本揭露大致上關於分子生物學及醫學領域。一個態樣係關於用親環素抑制劑降低血凝塊(血栓)之形成。

血栓症係回應於損傷或其他導致血小板募集到損傷部位的信號而發生。血小板黏附至損傷部位形成栓(plug)且為凝塊之主要成分。此外，釋放的凝血因子進一步活化血小板並生成蛋白質纖維蛋白，其為凝塊之另一主要組分。在凝血路徑中，外在路徑(extrinsic pathway)係由外部損傷活化，而內在路徑(intrinsic pathway)係由在血管系統內的外傷活化。這兩者皆匯集於促進凝固之共同路徑(common pathway)上。

現今有三種類別的藥物用於血栓症治療。兩個主要係抗凝血劑及抗血小板劑。第三類別係溶血栓藥，其靶向纖維蛋白並用於溶解凝塊。溶血栓藥一般係用於緊急狀況(例如，中風)，且即使如此，也很少使用，因為其可能誘發嚴重出血，甚至大腦出血。抗凝血劑療法抑制誘發纖維蛋白產生及促進血小板活化的蛋白分解信號傳導路徑。這些抗凝血劑療法包括諸如華法林(warfarin)之藥物，其靶向凝血反應之內在路徑。抗血小板療法可阻斷血小板活化及凝集。抗血小板療法包括阿司匹靈，其抑制對血小板活化至關重要的酶。這些藥物中有許多可能與危險的出血相關。

需要找到有效預防凝固及血栓，但不會如現行療法般容易造成出血的抗血栓劑。

本文中所揭示者包括降低或預防血凝塊(血栓)之形成之方法、治療血栓栓塞性病症之方法、血栓栓塞性病症之一級預防(primary prophylaxis)或二級預防(secondary prophylaxis)之方法、及降低或抑制促凝血血小板(procoagulant platelet)形成之方法。在一些具體實施例中，方法包含向有其需要之個體投予包含式L之環孢素類似物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物之組成物，從而降低個體中血凝塊之形成：

其中： a.   R’係H或乙醯基； b.   R1係長度為2至15個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈； c.    R2係選自由下列所組成之群組： i.H； ii.未經取代、經N-取代、或經N,N-二取代之醯胺； iii.經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv.經N-取代或未經取代之胺； v.羧酸； vi.腈； vii.酯； viii.酮； ix.羥基、二羥基、三羥基、或多羥基烷基；及 x.經取代或未經取代之芳基； xi.飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈，視需要地含有選自由下列所組成之群組的取代基：氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧雜環戊烷(1,3-dioxolane)、鹵素、及側氧基； xii.含有選自由鹵素、酯、及硝基所組成之群組的取代基之芳族基；及 xiii.(xi)之飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈及(xii)之芳族基之組合；及 d.   R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈之視需要地經取代之脂族碳鏈。

在一些具體實施例中，式L之環孢素類似物係CRV431。

(CRV431)。

在一些具體實施例中，組成物包含治療或預防有效量的環孢素類似物(例如，CRV431)。血栓栓塞性病症可係例如動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管血栓栓塞性病症、或在心臟腔室中或在周邊循環中之血栓栓塞性病症。血栓栓塞性病症在一些具體實施例中係不穩定型心絞痛(unstable angina)、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞(myocardial infarction)、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack)、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈病(peripheral occlusive arterial disease)、靜脈血栓症(venous thrombosis)、深部靜脈血栓症(deep vein thrombosis)、血栓性靜脈炎、動脈栓塞(arterial embolism)、冠狀動脈血栓症(coronary arterial thrombosis)、大腦動脈血栓症(cerebral arterial thrombosis)、大腦栓塞(cerebral embolism)、腎栓塞(kidney embolism)、肺栓塞(pulmonary embolism)、或由於其中使血液暴露於促進血栓症的人工表面的醫療植入物、裝置、或程序而產生的血栓症。在一些具體實施例中，血栓栓塞性病症係中風、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、血管成形術或支架置入術之後的突然閉合、由周邊血管手術或周邊血管疾病所誘發之血栓症、或由心房顫動或炎症產生的血栓性病症。

在一些具體實施例中，方法包含使個體中之血栓形成降低至少5%、10%、20%、50%、70%、90%、或更多。在一些具體實施例中，方法包含延遲或降低個體中之血栓形成之可能性。例如，方法可將個體中之血栓形成之可能性延遲、或至少延遲一分鐘、兩分鐘、三分鐘、五分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、一小時、兩小時、三小時、四小時、五小時、或更久、或在任何這些值之間的範圍。在一些具體實施例中，方法可將個體中之血栓形成之可能性降低、或至少降低5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、或更多、或在任何兩個值之間的範圍。在一些具體實施例中，方法包含預防或延遲個體中之血栓形成之發生。例如，方法可將個體中之血栓形成之發生延遲、或至少延遲一分鐘、兩分鐘、三分鐘、五分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、一小時、兩小時、三小時、四小時、五小時、或更久、或在任何這些值之間的範圍。在一些具體實施例中，方法包含使個體中之出血風險降低至少5%、10%、20%、50%、70%、90%、或更多。在一些具體實施例中，個體中之血小板凝集未被抑制。在一些具體實施例中，相較於未經處理之個體，個體中之血小板凝集降低不超過80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、或5%。在一些具體實施例中，環孢素類似物選擇性地抑制促凝血血小板之形成。在一些具體實施例中，方法包含選擇性地抑制促凝血血小板之形成。在一些具體實施例中，方法降低血栓形成而不抑制血小板凝集。在一些具體實施例中，方法不會抑制血小板凝集。

在一些具體實施例中，有其需要之個體係患有血栓前或血栓性病況或處於發展成血栓前或血栓性病況之風險中的個體。血栓前或血栓性病況之非限制實施例包括：感染、敗血症、全身發炎性反應症候群、多重器官衰竭、血栓性血小板減少症皮下出血(thrombotic thrombocytopenia purpura)、溶血性尿毒症候群(hemolytic uremia syndrome)、血管形成、腎衰竭、缺血性反應損傷(ischemic repercussion injury)、實體器官移植排斥(solid organ transplant rejection)、心血管疾病、中風、靜脈血栓性栓塞症、自體免疫病症、鐮形血球貧血症、發炎性腸道疾病、急性肺損傷、惡性疾病、心肌梗塞(原發性及繼發性)、栓塞性中風、缺血性中風、血栓性中風、深部靜脈血栓症(deep vein thrombosis, DVT)、血栓性栓塞症、肝門靜脈血栓症(portal vein thrombosis)、腎靜脈血栓症(renal vein thrombosis)、頸靜脈血栓症(jugular vein thrombosis)、布-吉症候群(Budd-Chiari syndrome)、潘-史疾病(Paget-Schroetter disease)、大腦靜脈竇血栓症(cerebral venous sinus thrombosis)、動脈血栓症、及動脈栓塞。

在一些具體實施例中，組成物包含治療有效量或預防有效量的環孢素類似物(例如，CRV431)。在一些實施例中，個體係哺乳動物，例如人類。人類可係例如老年人(例如，至少60歲的人類)或未成年人(例如，不超過18歲的人類)。在一些具體實施例中，組成物包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在一些具體實施例中，組成物包含一或多種額外的治療劑。在一些具體實施例中，方法進一步包含向有其需要之個體投予一或多種額外的治療劑。一或多種額外的治療劑可包含例如抗凝劑、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、或其組合。額外的治療劑之非限制實施例包括肝素、低分子量肝素、比伐盧定(bivalirudin)、方達珀魯(Fondaparinux)、華法林、醋硝香豆素(Acenocoumarol)、苯丙香豆素(Phenprocoumon)、苯茚二酮(Phenindione)、阿伯激酶(Abbokinase)(尿激酶(urokinase))、鏈球菌激酶(streptokinase)、阿替普酶(alteplase)、瑞替普酶(retaplase)、替奈普酶(tenecteplase)、普拉格雷(prasugrel)、阿斯匹靈、梯可匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替羅非班(tirofiba)、或其組合。在一些具體實施例中，一或多種額外的治療劑中之至少一者係與組成物共同投予至個體。在一些具體實施例中，一或多種額外的治療劑中之至少一者係在投予組成物之前、在投予組成物之後、或在投予組成物之前及之後投予至個體。在一些具體實施例中，組成物係藉由靜脈內投予、口服投予、或腸胃外投予，例如藉由口服或靜脈內投予來投予至個體。在一些具體實施例中，組成物係呈粉末、丸劑、錠劑、微錠劑、圓粒、微圓粒、膠囊、含微錠劑之膠囊、液體、氣霧劑、或奈米粒子之形式。在一些具體實施例中，組成物以10 mg至250 mg之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物之有效日劑量投予至個體。

本文中所揭示者亦包括套組，其包含式L之環孢素類似物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物、或組成物，及指示套組之用途的標籤。在一些具體實施例中，標籤指示套組係用於預防或治療血栓栓塞性病症。在一些具體實施例中，標籤指示套組係用於預防或降低血栓形成。在一些具體實施例中，標籤指示套組係用於降低或抑制促凝血血小板形成。在一些具體實施例中，套組包含指示該套組係用於預防或治療血栓栓塞性病症的標籤。在一些具體實施例中，套組包含指示該套組係用於降低或抑制促凝血血小板形成的標籤。

在一些具體實施例中，血栓栓塞性病症係動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管血栓栓塞性病症、或在心臟腔室中或在周邊循環中之血栓栓塞性病症。血栓栓塞性病症可係不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈病、靜脈血栓症、深部靜脈血栓症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、大腦動脈血栓症、大腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、或由其中使血液暴露於促進血栓症的人工表面的醫療植入物、裝置、或程序產生的血栓症。血栓栓塞性病症可係中風、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、血管成形術或支架置入術之後的突然閉合、由周邊血管手術或周邊血管疾病所誘發之血栓症、或由心房顫動或炎症產生的血栓性病症。

在一些具體實施例中，個體患有血栓前或血栓性病況或處於發展成血栓前或血栓性病況之風險中。血栓前或血栓性病況可係選自由下列所組成之群組：感染、敗血症、全身發炎性反應症候群、多重器官衰竭、血栓性血小板減少症皮下出血、溶血性尿毒症候群、血管形成、腎衰竭、缺血性反應損傷、實體器官移植排斥、心血管疾病、中風、靜脈血栓性栓塞症、自體免疫病症、鐮形血球貧血症、發炎性腸道疾病、急性肺損傷、惡性疾病、心肌梗塞(原發性及繼發性)、栓塞性中風、缺血性中風、血栓性中風、深部靜脈血栓症(DVT)、血栓性栓塞症、肝門靜脈血栓症、腎靜脈血栓症、頸靜脈血栓症、布-吉症候群、潘-史疾病、大腦靜脈竇血栓症、動脈血栓症、及動脈栓塞。

在一些具體實施例中，環孢素類似物係CRV431。在一些具體實施例中，標籤包含投予治療或預防有效量的環孢素類似物之說明。在一些具體實施例中，個體係哺乳動物，諸如人類。在一些具體實施例中，環孢素之組成物包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

在一些具體實施例中，標籤包含投予環孢素類似物與一或多種額外的治療劑之說明。套組可進一步包含一或多種額外的治療劑中之一或多者。一或多種額外的治療劑可包含例如抗凝劑、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、或其組合。一或多種額外的治療劑可包含肝素、低分子量肝素、比伐盧定、方達珀魯、華法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮、阿伯激酶(尿激酶)、鏈球菌激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、普拉格雷、阿斯匹靈、梯可匹定、氯吡格雷、阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、或其組合。在一些具體實施例中，說明包含將一或多種額外的治療劑中之至少一者與環孢素類似物共同投予至個體之說明。在一些具體實施例中，說明包含將一或多種額外的治療劑中之至少一者在將環孢素類似物投予至個體之前、在將環孢素類似物投予至個體之後、或在將環孢素類似物投予至個體之前及之後投予至個體之說明。

在一些具體實施例中，說明包含藉由靜脈內投予、口服投予、或腸胃外投予將環孢素類似物投予至個體之說明。說明可包含藉由口服或靜脈內投予將環孢素類似物投予至個體之說明。在一些具體實施例中，說明包含以10 mg至250 mg之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物之有效日劑量將環孢素類似物投予至個體。在一些具體實施例中，環孢素類似物係呈粉末、丸劑、錠劑、微錠劑、圓粒、微圓粒、膠囊、含微錠劑之膠囊、液體、穩定的自微乳化藥物遞送系統(self-microemulsifying drug delivery system, SMEDD)、氣霧劑、或奈米粒子之形式。

本文中所揭示者包括：包含式L之環孢素類似物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物供使用於治療血栓栓塞性病症之醫藥組成物；包含式L之環孢素類似物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物供使用於預防或降低血栓之形成之醫藥組成物；及包含式L之環孢素類似物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物供使用於降低或抑制促凝血血小板形成之醫藥組成物。醫藥組成物可供投予至個體，例如哺乳動物諸如人類。在一些具體實施例中，環孢素類似物係CRV431。

其中： a.   R’係H或乙醯基； b.   R1係長度為2至15個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈； c.    R2係選自由下列所組成之群組： i.H； ii.未經取代、經N-取代、或經N,N-二取代之醯胺； iii.經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv.經N-取代或未經取代之胺； v.羧酸； vi.腈； vii.酯； viii.酮； ix.羥基、二羥基、三羥基、或多羥基烷基；及 x.經取代或未經取代之芳基； xi.飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈，視需要地含有選自由下列所組成之群組的取代基：氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧雜環戊烷、鹵素、及側氧基； xii.含有選自由鹵素、酯、及硝基所組成之群組的取代基之芳族基；及 xiii.(xi)之飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈及(xii)之芳族基之組合；及 d.   R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈之視需要地經取代之脂族碳鏈。

在一些具體實施例中，血栓栓塞性病症係動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管血栓栓塞性病症、或在心臟腔室中或在周邊循環中之血栓栓塞性病症。在一些具體實施例中，血栓栓塞性病症係不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈病、靜脈血栓症、深部靜脈血栓症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、大腦動脈血栓症、大腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、或由其中使血液暴露於促進血栓症的人工表面的醫療植入物、裝置、或程序產生的血栓症。在一些具體實施例中，血栓栓塞性病症係中風、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、血管成形術或支架置入術之後的突然閉合、由周邊血管手術或周邊血管疾病所誘發之血栓症、或由心房顫動或炎症產生的血栓性病症。

在一些具體實施例中，個體患有血栓前或血栓性病況或處於發展成血栓前或血栓性病況之風險中。血栓前或血栓性病況係選自由下列所組成之群組：感染、敗血症、全身發炎性反應症候群、多重器官衰竭、血栓性血小板減少症皮下出血、溶血性尿毒症候群、血管形成、腎衰竭、缺血性反應損傷、實體器官移植排斥、心血管疾病、中風、靜脈血栓性栓塞症、自體免疫病症、鐮形血球貧血症、發炎性腸道疾病、急性肺損傷、惡性疾病、心肌梗塞(原發性及繼發性)、栓塞性中風、缺血性中風、血栓性中風、深部靜脈血栓症(DVT)、血栓性栓塞症、肝門靜脈血栓症、腎靜脈血栓症、頸靜脈血栓症、布-吉症候群、潘-史疾病、大腦靜脈竇血栓症、動脈血栓症、及動脈栓塞。

在一些具體實施例中，醫藥組成物包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在一些具體實施例中，醫藥組成物係用於與一或多種額外的治療劑一起投予。醫藥組成物組可進一步包含一或多種額外的治療劑中之一或多者。一或多種額外的治療劑可包含例如抗凝劑、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、或其組合。一或多種額外的治療劑可包含肝素、低分子量肝素、比伐盧定、方達珀魯、華法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮、阿伯激酶(尿激酶)、鏈球菌激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、普拉格雷、阿斯匹靈、梯可匹定、氯吡格雷、阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、或其組合。

在一些具體實施例中，一或多種額外的治療劑中之至少一者係用於與環孢素類似物共同投予至個體。在一些具體實施例中，一或多種額外的治療劑中之至少一者係用於在將醫藥組成物投予至個體之前、在將醫藥組成物投予至個體之後、或在將醫藥組成物投予至個體之前及之後投予至個體。 在一些具體實施例中，醫藥組成物經調配用於靜脈內投予、口服投予、或腸胃外投予。醫藥組成物可經配製以用於口服或靜脈內投予。在一些具體實施例中，醫藥組成物係以10 mg至250 mg之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物之有效日劑量供投予至個體。在一些具體實施例中，醫藥組成物係呈粉末、丸劑、錠劑、微錠劑、圓粒、微圓粒、膠囊、含微錠劑之膠囊、液體、穩定的自微乳化藥物遞送系統(SMEDD)、氣霧劑、或奈米粒子之形式。

本文中所揭示者包括醫藥組成物用於製造供治療個體中之血栓栓塞性病症、或供預防或降低個體中之血栓形成、或供降低或抑制個體中之促凝血血小板形成的藥物之用途的具體實施例，該醫藥組成物包含式L之環孢素類似物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物。

其中： a.   R’係H或乙醯基； b.   R1係長度為2至15個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈； c.    R2係選自由下列所組成之群組： i.H； ii.未經取代、經N-取代、或經N,N-二取代之醯胺； iii.經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv.經N-取代或未經取代之胺； v.羧酸； vi.腈； vii.酯； viii.酮； ix.羥基、二羥基、三羥基、或多羥基烷基；及 x.經取代或未經取代之芳基； xi.飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈，視需要地含有選自由下列所組成之群組的取代基：氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧雜環戊烷、鹵素、及側氧基； xii.含有選自由鹵素、酯、及硝基所組成之群組的取代基之芳族基；及 xiii.(xi)之飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈及(xii)之芳族基之組合；及 d.   R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈之視需要地經取代之脂族碳鏈。

在下列詳細說明中，將參考構成其一部分的附圖。在圖中，類似的符號一般標識類似的組分，除非上下文另有說明。在詳細描述、圖示、及請求項中所描述之說明性具體實施例不意指為限制。在不悖離本文中所提出之標的的精神或範疇的情況下，可利用其他具體實施例，且可做出其他變化。應容易理解，本揭露之態樣(如本文中總體描述，且在圖中說明)可以各式各樣的不同組態配置、替代、組合、分離、及設計，其所有均明確地被考慮於在本文中並成為本文中揭露之一部分。

來自GenBank的所有專利案、公開的專利申請案、其他公開案、及序列、及本文中提及的其他資料庫均就相關技術方面以全文引用方式併入。 定義

除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與本揭露所屬之技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。參見例如，Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994)；Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor, NY 1989)。出於本揭露之目的，下列術語定義如下。

如本文中所使用，「個體(subject)」係指作為治療、觀察、或實驗之目標的動物。「動物(animal)」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，例如魚、貝介類、爬蟲類，且特別是，哺乳動物。「哺乳動物(mammal)」包括但不限於小鼠；大鼠；兔；天竺鼠；犬；貓；綿羊；山羊；牛；馬；靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、及猿，且特別是，人類。

如本文中所使用，「患者(patient)」係指由醫療專業人員諸如醫生(亦即，對抗醫學(Allopathic medicine)醫生或整骨醫學(Osteopathic medicine)醫生)或獸醫學醫生治療以試圖治癒、或至少改善特定疾病或病症之影響或從一開始就預防疾病或病症免於發生的個體。

如本文中所使用，「投予(administration/ administering)」係指向脊椎動物給予一定劑量的醫藥活性成分之方法。

如本文中所使用，「劑量(dosage)」係指活性成分(例如，環孢素類似物，包括CRV431)之組合量。

如本文中所使用，「單位劑量(unit dosage)」係指以單一劑量投予至患者的治療劑之量。

如本文中所使用，「日劑量(daily dosage)」係指在一天中投予至患者的治療劑之總量。

如本文中所使用，「治療有效量 (therapeutically effective amount)」或「醫藥有效量 (pharmaceutically effective amount)」意指具有治療效果的治療劑之量。當單獨投予或與一或多種額外的治療劑組合投予時，可用於治療的醫藥活性成分之劑量係治療有效量。因此，如本文中所使用，治療有效量意指產生由臨床試驗結果及/或模型動物研究所判斷之所欲治療效果的治療劑之量。

如本文中所使用，術語「治療(treat、treatment、或treating)」係指出於預防性及/或治療性目的將治療劑或醫藥組成物投予至個體。術語「預防性治療(prophylactic treatment)」係指治療尚未顯現出疾病或病況之症狀，但易受特定疾病或病況影響、或以其他方式處於特定疾病或病況之風險中的個體，藉此該治療降低患者將發展疾病或病況的可能性。術語「治療性治療(therapeutic treatment)」係指向已患有疾病或病況的個體投予治療。如本文中所使用，「治療效果(therapeutic effect)」在一定程度上緩解疾病或病症之一或多種症狀。例如，治療效果可藉由個體所傳達之主觀不適之降低(例如，在患者自行填答問卷(self-administered patient questionnaire)中所註紀之不適降低)來觀察。

如本文中所使用，術語「預防(prophylaxis/ prevention)」係指預防性治療個體例如哺乳動物(包括人類)之無症狀性疾病狀態(subclinical disease-state)，以降低臨床疾病狀態之發生機率。接受預防性療法的個體係基於相較於一般群體之增加罹患臨床疾病狀態之風險的已知因素來選擇。「預防(prophylaxis)」療法可分成(a)一級預防及(b)二級預防。一級預防被定義為在尚未呈現具有臨床疾病狀態的個體中之治療，而二級預防被定義為預防相同或類似臨床疾病狀態之二度發生。

如本文中所使用，術語「血栓症(thrombosis)」係指血栓之形成或存在；在血管內之凝固可能造成由血管所供給之組織的缺血或梗塞。術語「栓塞(embolism)」係指由血凝塊或外來物質被血流帶至其沉積部位所致之動脈突然阻塞。術語「血栓性栓塞症(thromboembolism)」係指被血流自原始部位攜帶至堵塞另一條血管的血栓性物質所致之血管阻塞。術語「血栓栓塞性病症(thromboembolic disorder)」涵蓋「血栓性(thrombotic)」及「栓塞性(embolic)」病症。

如本文中所使用，術語「(多種)血栓栓塞性病症(thromboembolic disorder(s))」及「(多種)血栓性病症(thrombotic disorder(s))」可互換使用，其包括但不限於動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管或大腦血管血栓栓塞性病症、及在心臟腔室中或在周邊循環中之血栓栓塞性病症。術語「血栓栓塞性病症(thromboembolic disorder)」及「(多種)血栓性病症(thrombotic disorder(s))」選自(但不限於)以下之特定病症：不穩定型心絞痛或其他急性冠狀動脈症候群、心房顫動、初發性或復發性心肌梗塞(first or recurrent myocardial infarction)、缺血性猝死、短暫性腦缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈病、靜脈血栓症、深部靜脈血栓症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、大腦動脈血栓症、大腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、或由於其中使血液暴露於促進血栓症的人工表面的醫療植入物、裝置、或程序產生的血栓症。醫療植入物或裝置包括但不限於修復瓣膜(prosthetic valve)、人工瓣膜(artificial valve)、留置導管、支架、血液充氧器、分流器、血管通路口(vascular access port)、心室輔助裝置及人工心臟或心臟腔室、及血管移植物。程序包括但不限於心肺繞道術(cardiopulmonary bypass)、經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention)、及血液透析。在一些具體實施例中，「血栓栓塞性病症」包括急性冠狀動脈症候群、中風、深部靜脈血栓症、及肺栓塞。

如本文中所使用，術語「中風(stroke)」係指由頸總動脈、頸動脈內膜(carotid intima)或腦內動脈中之阻塞性血栓症引起的栓塞性中風或動脈粥樣硬化血栓性中風(atherothrombotic stroke)。 血栓症

止血係對血管損傷之生理回應，以控制血液流失。血管損傷在初步止血(primary hemostasis)過程中引發血小板之快速活化及凝集，導致不穩定的血小板栓(platelet plug)。後續止血(secondary hemostasis)涉及血漿源凝血因子(plasma borne coagulation factor)之活化且需要形成纖維蛋白網狀物以穩定血小板栓。當此過程過度發生，或在錯誤部位發生時，血栓症發生。血栓症可發生在動脈或靜脈系統中，導致包括心肌梗塞、中風、深部靜脈血栓症的臨床結果。在血栓症中，血凝塊或血栓可局部形成並局部阻塞循環，造成缺血或器官受損。替代地，在被稱為栓塞之過程中，凝塊可能移動且後續變成被捕捉在遠端血管中，於此處凝塊再次造成缺血及器官受損。由病理性血栓形成引起的疾病統稱為血栓栓塞性病症(血栓性病症)，其包括但不限於急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、心臟腔室內之血栓症、缺血性中風、深部靜脈血栓症、周邊閉塞性動脈病、短暫性腦缺血發作、及肺栓塞。血栓症亦可能在人工表面(包括導管、支架、人工心臟瓣膜、及血液透析膜)上與血液接觸時發生。促進發展成血栓症之風險的例示性情況包括血管壁之改變、血流之變化、及血管腔隙之組成改變。

活化之血小板具有止血及血栓形成之雙重作用。彼等凝集形成血小板栓，且亦提供用於組裝凝血因子之表面。一種被稱為「促凝血血小板(procoagulant platelet)」的活化之血小板子集具有包括支持凝血酶生成之能力的不同性質。發現在大動脈中風後具有較高促凝血血小板水平的患者具有較高中風復發之風險。在患有敗血症的患者中，血小板粒線體膜去極化(platelet mitochondrial membrane depolarization)(其係用於形成血小板之促凝血子集之先決條件)與疾病嚴重性及疾病結果相關。在一些具體實施例中，本文中所揭示之抗血栓劑預防促凝血血小板之形成但不抑制血小板凝集。在一些具體實施例中，將抗血栓劑投予至需要治療動脈或靜脈血栓症，包括與冠狀動脈疾病、中風、靜脈血栓性栓塞症、自體免疫血管炎、及敗血症相關的患者。

目前使用多種檢定來測定抗血栓劑之功效，包括但不限於體外酶檢定、體外凝固及凝血檢定、及體內血栓模型。用於測定抗凝血劑療法之有效性的檢定包括用於凝血信號傳導路徑組分(例如，因子XIIa及凝血酶)之活性檢定、及凝固檢定。用於測定抗血小板療法之有效性的檢定包括幾種血小板活化及黏附檢定。流式細胞術亦常用於評估血小板活化。體內檢定通用於測試所有藥物類別，因共同目標係預防及/或治療血栓形成。對於此亦包括以下幾種模型。這些因素統稱為魏克氏三特徵(Virchow’s triad)。

本文中所揭示之抗血栓劑的抗血栓效果可使用用於測定及/或測量抗血栓活性之任何已知方法(包括體外、離體及體內方法/檢定)來測定及測量。例如，抗血栓劑作為凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血漿激肽釋放酶(plasma kallikrein)或凝血酶抑制劑之效果可使用所屬技術領域已知之方法(例如分別使用相關純化之絲胺酸蛋白酶及適當的合成受質的體外方法)來測定。可在抗血栓劑不存在及存在下測量由相關絲胺酸蛋白酶所引起之產色或螢光受質之水解速率。在一些具體實施例中，受質之水解導致pNA(對硝基苯胺)之釋放，pNA之釋放可藉由測量在405 nm下吸光度之增加來以分光光度方式監測；或導致AMC(胺基甲基香豆素)之釋放，AMC之釋放可藉由測量在380 nm下激發之情況下在460 nm下發射之增加來以分光光度方式監測。在抑制劑存在下吸光度或螢光變化之速率降低指示酶抑制。此檢定之結果表示為抑制常數，Ki。本文中所揭示之抗血栓劑可係一或多種凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血漿激肽釋放酶、及凝血酶之抑制劑。在一些具體實施例中，本文中抗血栓劑可係所有凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血漿激肽釋放酶、及凝血酶之抑制劑。在一些具體實施例中，抗血栓劑不是凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血漿激肽釋放酶、及凝血酶中之至少一者的抑制劑。在一些具體實施例中，抗血栓劑不是凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血漿激肽釋放酶、及凝血酶中之至少二或更多者的抑制劑。

在一些具體實施例中，本文中所揭示之抗血栓劑作為凝血抑制劑之效果係使用標準或修改之凝固檢定來測定。例如，在抑制劑存在下，血漿凝固時間之增加指示抗凝血作用。相對凝固時間係在抑制劑存在下之凝固時間除以在抑制劑不存在下之凝固時間。此檢定之結果可表示為IC1.5×或IC2×，為相對於在抑制劑不存在下之凝固時間，將凝固時間分別增加1.5倍或2倍所需之抑制劑濃度。IC1.5×或IC2×係自藉由使用跨越IC1.5×或IC2×的抑制劑濃度之相對凝固時間對抑制劑濃度曲線的線性內插得到的。凝固時間係使用含檸檬酸鹽之正常人類血漿(citrated normal human plasma)以及自動物(諸如大鼠或兔子)獲得的血漿來測定。血漿凝固檢定可在自動凝血分析儀(Sysmex, Dade-Behring, Ill.)中進行。同樣地，凝固時間可自用抗血栓劑給藥之動物或人類來測定。

本文中所揭示之抗血栓劑可在體外、離體、及體內測試彼等對抑制血小板凝集(包括由γ-凝血酶所誘發之血小板凝集)之能力。例如，血小板凝集可在96孔微盤凝集檢定型式中或使用標準血小板凝集儀來監測。在一些具體實施例中，抗血栓劑係使用α-凝血酶誘發之血小板凝集檢定或組織因子誘發之血小板凝集檢定。在一些具體實施例中，抗血栓劑抑制血小板凝集。在一些具體實施例中，抗血栓劑不會抑制血小板凝集。在一些具體實施例中，抗血栓劑降低血小板凝集。

本文中所揭示之抗血栓劑的抗血栓效果可使用相關體內血栓症模型來判定，該等模型包括但不限於體內電誘發之頸動脈血栓症模型(electrically-induced carotid artery thrombosis model)及體內FeCl ₃誘發之頸動脈血栓症、動靜脈分流血栓症模型(arteriovenous-shunt thrombosis model)。例如，可使用由Wong等人(J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2000))所述之兔子ECAT模型及由Wong等人(Wong, P. C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 292:351-357 (2000))所述之兔子AV分流模型。 預防及治療之方法

本文中所揭示者包括治療血栓栓塞性病症之方法、及預防(包括一級預防及二級預防)血栓栓塞性病症之方法。本揭露之方法在一些具體實施例中可用於降低或預防血栓形成。方法可用於降低或抑制促凝血血小板形成。

在一些具體實施例中，方法包含向有其需要之個體投予包含環孢素類似物(例如，CRV431)、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物的組成物(例如，SMEDD)，其中有其需要之個體係處於患有血栓栓塞性病症之風險中的個體、或患有血栓栓塞性病症的個體。在一些具體實施例中，預防血栓形成免於發生。在一些具體實施例中，將血栓形成降低。例如，將血栓形成降低至少、或至少約5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或更多。在一些具體實施例中，將血栓形成之可能性延緩或降低。例如，將血栓形成之可能性降低或延遲至少、或至少約5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或更多。在一些實施例中，將血栓形成之發生延遲。延遲可係例如數秒、數分鐘、數小時、數天、數週或數個月。在一些具體實施例中，將血栓形成之發生延遲至少、或至少約一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、或更多分鐘。在一些具體實施例中，將血栓形成之發生延遲至少、或至少約一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、或更多小時。

本文中所揭示之抗血栓劑可用於血栓栓塞性病症之一級及二級預防(亦即，預防或風險降低)、以及治療已存在之血栓性過程。例如，可將抗血栓劑投予至因存在來自魏克氏三特徵的一或多個易患風險因子(predisposing risk factor)而處於發展出血栓栓塞性疾病之患者，以預防閉塞性血栓之形成(一級預防)。例如，在骨科手術情況(例如，髖膝關及膝關節置換術)下，可在手術程序前投予抗血栓劑。抗血栓劑可抗衡由由於與手術有關之急性期反應所致之血管流速改變(鬱積)、潛在的手術血管壁損傷、以及血液之組成改變所施加之促血栓性刺激(prothrombotic stimulus)。抗血栓劑亦可用於處於發展成血栓性心血管疾病之風險中的患者。

本文中所揭示之抗血栓劑亦可用於在初始血栓性發作之後的二級預防。例如，可用抗凝血劑對具有因子V(亦稱為萊頓因子V(factor V Leiden))突變及額外的風險因子(例如，妊娠)的患者進行投予以防止靜脈血栓症之復發。在一些具體實施例中，將抗血栓劑用於患有急性心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群病史的患者的心血管事件之二級預防。

在一些具體實施例中，在疾病狀態已開始之後，將本文中所揭示之抗血栓劑投予至有治療疾病狀態(亦即，藉由阻止其發展)需要之患者。例如，用抗血栓劑治療呈現患有深部靜脈血栓症的患者以預防靜脈閉塞之進一步生長。在一些具體實施例中，隨著時間推移，抗血栓劑可因促血栓性因子與抗凝血/促纖維蛋白溶解路徑之間的平衡以有利於後者之方式改變而造成疾病狀態之消退。動脈血管床(arterial vascular bed)之實施例包括用阿司匹靈及氯吡格雷治療患有急性心肌梗塞及急性冠狀動脈症候群的患者，以預防血管閉塞之進一步生長且最終導致血栓性閉塞之消退。

在一些具體實施例中，將本文中所揭示之抗血栓劑投予至有需要之個體以預防或降低當血液暴露於人工表面(例如，在血液透析、「體外循環(on-pump)」心血管手術、血管移植物、細菌性敗血症期間)、細胞表面、細胞受體、細胞碎片、DNA、RNA、及胞外基質時發生的凝血之「接觸活化作用(contact activation)」。

血栓症可包括但不限於血管閉塞(例如，在繞道術之後)及再閉塞(例如，在經皮管內冠狀動脈血管成形術(percutaneous transluminal coronary angioplasty)期間或之後)。血栓栓塞性病症可由例如以下之病況引起：動脈粥樣硬化、手術或手術併發症、長期的不活動、心房顫動、先天易致血栓體質(congenital thrombophilia)、癌症、糖尿病、藥物或激素之影響、及妊娠之併發症。在一些具體實施例中，血栓栓塞性病症係與患有動脈粥樣硬化的患者相關。在一些具體實施例中，心房顫動及後續血栓栓塞性病症包括心血管疾病、風濕性心臟病、非風濕性二尖瓣膜疾病、高血壓性心血管疾病、慢性肺病、心臟異常、及甲狀腺中毒症。在一些具體實施例中，血栓栓塞性病症係與患有糖尿病的患者相關。在一些具體實施例中，血栓栓塞性病症係與先天易致血栓體質相關，其可能由凝血因子之功能突變或喪失抗凝血劑或纖維蛋白溶解路徑之功能突變所造成或與之相關。

血栓症可能與一或多種腫瘤類型相關，例如，胰臟癌、乳癌、腦腫瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃腸惡性疾病、及霍奇金氏(Hodgkins)或非霍奇金氏(non-Hodgkins)淋巴瘤。在一些具體實施例中，血栓症係與前列腺癌、結腸癌、腦癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、或其組合相關。在一些具體實施例中，在癌症患者中之血栓栓塞性病症係靜脈血栓栓塞性病症(venous thromboembolism, VTE)。癌症患者處於血栓症之風險可能因下列中之一或多者而有所變化：(i)癌症階段(亦即，存在轉移)，(ii)存在中央靜脈導管，(iii)手術及抗癌療法(包括化學療法)，及(iv)激素及抗血管生成藥物。在一些具體實施例中，將所揭示之抗血栓劑中之一或多者投予至患有晚期腫瘤的患者以預防血栓栓塞性病症。在一些具體實施例中，將抗血栓劑投予至長期臥床不起的癌症患者、正接受化療或放療的有行動力之患者、具有留置中央靜脈導管的癌症患者、或在進行手術的癌症患者。

本文中所述之，環孢素類似物(例如CRV431)可用於治療血栓栓塞性病症或預防(例如，作為一級預防或二級預防)血栓栓塞性病症。在一些具體實施例中，環孢素類似物可在有其需要之個體中預防血栓栓塞性病症(或降低或預防血栓形成，或降低或抑制促凝血血小板形成)而不造成出血風險或增加出血風險。環孢素類似物亦可用於降低或預防血栓形成。環孢素類似物亦可用於降低或抑制促凝血血小板形成。在一些具體實施例中，環孢素類似物可預防或治療血栓栓塞性病症而不抑制血小板凝集。在一些具體實施例中，環孢素類似物可預防或治療血栓栓塞性病症而不完全抑制血小板凝集(例如，相較於未接受治療之個體，個體中之血小板凝集降低約或最多約85%、80%、70%、60%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、或更少)。在一些具體實施例中，環孢素類似物可降低出血風險(例如，相較於未接受治療之個體，降低或至少降低5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或更多)。在一些具體實施例中，環孢素類似物可降低血栓形成、延遲或降低血栓形成之可能性、預防或延遲血栓形成之發生、及/或降低出血風險而不抑制促凝血血小板形成(或具有促凝血血小板形成之選擇性抑制)及/或不抑制血小板凝集(或具有血小板凝集之抑制降低或具有血小板凝集之部分抑制，諸如相較於未接受治療之個體，個體中之血小板凝集降低或降低最多85%、80%、70%、60%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、或更少)。 病症

在一些具體實施例中，環孢素類似物係用於治療或預防個體之血栓栓塞性病症。例如，血栓栓塞性病症可係動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管血栓栓塞性病症、或在心臟腔室中或在周邊循環中之血栓栓塞性病症。血栓栓塞性病症可係例如不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈病、靜脈血栓症、深部靜脈血栓症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓症、大腦動脈血栓症、大腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、或由其中使血液暴露於促進血栓症的人工表面的醫療植入物、裝置、或程序產生的血栓症。作為另一實施例，血栓栓塞性病症係中風、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、血管成形術或支架置入術之後的突然閉合、由周邊血管手術或周邊血管疾病所誘發之血栓症、或由心房顫動或炎症產生的血栓性病症。

在一些具體實施例中，環孢素類似物係用於降低或抑制個體中之促凝血血小板形成。個體係患有血栓前或血栓性病況或處於發展成血栓前或血栓性病況之風險中。血栓前或血栓性病況係選自由下列所組成之群組：感染、敗血症、全身發炎性反應症候群、多重器官衰竭、血栓性血小板減少症皮下出血、溶血性尿毒症候群、血管形成、腎衰竭、缺血性反應損傷、實體器官移植排斥、心血管疾病、中風、靜脈血栓性栓塞症、自體免疫病症、鐮形血球貧血症、發炎性腸道疾病、急性肺損傷、惡性疾病、心肌梗塞(原發性及繼發性)、栓塞性中風、缺血性中風、血栓性中風、深部靜脈血栓症(DVT)、血栓性栓塞症、肝門靜脈血栓症、腎靜脈血栓症、頸靜脈血栓症、布-吉症候群、潘-史疾病、大腦靜脈竇血栓症、動脈血栓症、及動脈栓塞。 治療劑

環孢素亦被稱為環孢素A(CsA)。在一些具體實施例中，環孢素類似物係式L之化合物：

其中： a.   R’係H或乙醯基； b.   R1係長度為2至15個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈； c.    R2係選自由下列所組成之群組： i.H； ii.未經取代、經N-取代、或經N,N-二取代之醯胺； iii.經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv.經N-取代或未經取代之胺； v.羧酸； vi.腈； vii.酯； viii.酮； ix.羥基、二羥基、三羥基、或多羥基烷基；及 x.經取代或未經取代之芳基； xi.飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈，視需要地含有選自由下列所組成之群組的取代基：氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧雜環戊烷、鹵素、及側氧基； xii.含有選自由鹵素、酯、及硝基所組成之群組的取代基之芳族基；及 xiii.(xi)之飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈及(xii)之芳族基之組合；及 d.   R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈之視需要地經取代之脂族碳鏈。

在一些具體實施例中，R1-R2係選自由下列所組成之群組：

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。在一些具體實施例中，R1-R2包含在2與5個碳之間的飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈，視需要地經選自由下列所組成之群組的取代基取代：氫、酮、羥基、腈、鹵素、側氧基、羧酸、酯、及1,3-二氧雜環戊烷。

在一些具體實施例中，R2係選自由下列所組成之群組：

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；R5係長度在1與10個碳之間的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈；且R6係長度在1與10個碳之間的單羥基化、二羥基化、三羥基化或多羥基化之飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈。

在一些具體實施例中，R23係選自由下列所組成之群組：

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。在一些具體實施例中，R23包含視需要地經取代之烷基，包括視需要地經取代之C1至C3烷基。烷基可經胺基取代且可包含C1至C3-Ala，其中化合物包含胺基酸3之D-差向異構物，該胺基酸3係R23所附接之胺基酸。在一些具體實施例中，R23可係MeAla。在一些具體實施例中，R23係長度為1至6、1至5、1至4、1至3或2個碳的直鏈或支鏈之脂族碳鏈。

在一些具體實施例中，式L中之

係選自由下列所組成之群組：

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在一些具體實施例中，環孢素類似物係式L之化合物：

其中： a.   R’係H或乙醯基； b.   R1係長度為2至15個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈； c.    R2係選自由下列所組成之群組： i.未經取代、經N-取代、或經N,N-二取代之醯胺； ii.羧酸； iii.腈； iv.酯； v.酮； vi.羥基、二羥基、三羥基、或多羥基烷基； vii.經取代或未經取代之芳基； viii.飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈，其經選自由下列所組成之群組的取代基取代：酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧雜環戊烷、及側氧基； ix.芳族基，其經選自由鹵素、酯、及硝基所組成之群組的取代基取代；及 x. viii)之飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族鏈及ix)之芳族基之組合；且 d.   R23係未經取代之C ₁至C ₃烷基。

在一些具體實施例中，R’係H。

在一些具體實施例中，R1係長度為5至8個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈。

在一些具體實施例中，R2係選自由下列所組成之群組：

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； R5係長度在1與10個碳之間的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈；且R6係長度在1與10個碳之間的單羥基化、二羥基化、三羥基化、或多羥基化之飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈。

在一些具體實施例中，R1-R2係選自由下列所組成之群組：

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。在一些具體實施例中，R1-R2係經選自由下列所組成之群組的取代基取代：酮、羥基、腈、側氧基、羧酸、酯、及1,3-二氧雜環戊烷。在一些具體實施例中，R1-R2長度為至少約6個碳原子。

在一些具體實施例中，式L中之

係選自由下列所組成之群組：

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。

在一些具體實施例中，R23係選自由下列所組成之群組：-CH ₃及-CH ₂CH ₃。在一些具體實施例中，R23係甲基。在一些具體實施例中，化合物包含胺基酸3之D-差向異構物，該胺基酸3係R23所附接之胺基酸。

在一些具體實施例中，環孢素類似物係選自由下列所組成之群組的化合物：

其中： R係

R’係H或乙醯基；且 異構物係胺基酸3之異構物形式，該胺基酸3係R23所附接之胺基酸。

在一些具體實施例中，環孢素類似物係式L之化合物：

其中： a.   R’係H或乙醯基； b.   R1係長度為2至15個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈； c.    R2係選自由下列所組成之群組： i.未經取代、經N-取代、或經N,N-二取代之醯胺； ii.羧酸； iii.腈； iv.酯； v.酮； vi.羥基、二羥基、三羥基、或多羥基烷基； vii.經取代或未經取代之芳基； viii.飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈，其經選自由下列所組成之群組的取代基取代：酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧雜環戊烷、及側氧基； ix.芳族基，其經選自由鹵素、酯、及硝基所組成之群組的取代基取代；及 x. viii)之飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族鏈及ix)之芳族基之組合；且 d.   R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈之視需要地經取代之脂族碳鏈， 其中R1-R2長度為至少約6個碳原子。

在一些具體實施例中，R’係H。

在一些具體實施例中，R1係長度為5至8個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈。

在一些具體實施例中，R1-R2係選自由下列所組成之群組：

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、 及

。在一些具體實施例中，R1-R2係經選自由下列所組成之群組的取代基取代：酮、羥基、腈、側氧基、羧酸、酯、及1,3-二氧雜環戊烷。

在一些具體實施例中，R23係選自由下列所組成之群組：

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、及

。在一些具體實施例中，R23包含視需要地經取代之C ₁至C ₃烷基。在一些具體實施例中，R23係經胺基取代。在一些具體實施例中，R23係C ₁至C ₃烷基且化合物包含胺基酸3之D-差向異構物，該胺基酸3係R23所附接之胺基酸。在一些具體實施例中，R23係甲基。在一些具體實施例中，R23係長度為1至6個碳的直鏈或支鏈之脂族碳鏈。

在一些具體實施例中，式L中之

係選自由下列所組成之群組：

、

、及

。

在一些具體實施例中，R1-R2係

，R23係甲基且化合物係胺基酸3之D-差向異構物，該胺基酸3係R23所附接之胺基酸。

在一些具體實施例中，環孢素類似物係式L之化合物：

其中： R’係H或乙醯基； R1係長度為2至15個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈； R2係經N-取代或未經取代之醯基保護之胺；且 R23係甲基或乙基。

在一些具體實施例中，R’係H。

在一些具體實施例中，R1係長度為5至8個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈。

在一些具體實施例中，R2係

；其中R5係長度在1至10個碳原子之間的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈。

在一些具體實施例中，R1-R2係選自由下列所組成之群組：

；

；

；

；

；

；

；及

。

在一些具體實施例中，R23係甲基。

在一些具體實施例中，式L中之

係

。

在一些具體實施例中，R’、R1-R2、及R23及該化合物之異構物係選自下列：

其中異構物係胺基酸3之異構物形式，該胺基酸3係R23所附接之胺基酸。

在一些具體實施例中，環孢素類似物係式L之化合物：

其中： R’係H或乙醯基； R1-R2係選自由下列所組成之群組：

、

、

、

、

、

；

、

、

、及

；且 R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈之視需要地經取代之脂族碳鏈。

在一些具體實施例中，R’係H。

在一些具體實施例中，R1-R2係

。

在一些具體實施例中，式L中之

係

。

在一些具體實施例中，R23係選自由下列所組成之群組：

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、及

。在一些具體實施例中，R23係

或

。在一些具體實施例中，R23係

。在一些具體實施例中，R23(a)包含視需要地經取代之C1至C3烷基；(b)係經胺基取代；(c)係C1至C3-Ala且該化合物包含D-差向異構物；(d)係MeAla；及/或(e)係長度為1至6、1至5、1至4、1至3或2個碳的直鏈或支鏈之脂族碳鏈。

在一些具體實施例中，R’、R1-R2及R23及該化合物之異構物係選自下列：

在一些具體實施例中，環孢素類似物係小分子親環素抑制劑CRV431(顯示如下)，其係環孢素之衍生物或類似物，該環孢素係由十一個胺基酸所組成之中性環狀肽，其中胺基酸1及3已經化學修飾。

(CRV431)。 額外的治療劑

在一些具體實施例中，方法可包含向有其需要之個體投予一或多種額外的治療劑。例如，組成物可包含一或多種額外的治療劑。一或多種額外的治療劑之非限制性實施例包括抗凝劑、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、或其組合。在一些具體實施例中，一或多種額外的治療劑包含肝素、低分子量肝素、比伐盧定、方達珀魯、華法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮、阿伯激酶(尿激酶)、鏈球菌激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、普拉格雷、阿斯匹靈、梯可匹定、氯吡格雷、阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、或其組合。

在一些具體實施例中，將一或多種額外的治療劑中之各者(或所有額外的治療劑)與包含環孢素類似物的組成物共同投予至個體。在一些具體實施例中，將一或多種額外的治療劑中之各者(或所有額外的治療劑)在投予包含環孢素類似物的組成物之前、在投予包含環孢素類似物的組成物之後、或在投予包含環孢素類似物的組成物之前及之後投予至個體。額外的治療劑之劑量及給藥排程可與本文中所述之環孢素類似物組成物之劑量及給藥排程相同或不同。額外的治療劑之投予途徑可與本文中所述之環孢素類似物組成物之投予途徑相同或不同。額外的治療劑可藉由例如靜脈內投予、口服投予、或腸胃外投予來投予。

所投予之一或多種額外的治療劑中之各者(或所有額外的治療劑)的量可係，或係約，0.1至1 mg(例如，0.1 mg、0.5 mg或1 mg)、1至5 mg(例如，1 mg、2 mg、3 mg、4 mg或5 mg)、5至10 mg(例如，5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg)、10至20 mg(例如，10 mg、15 mg或20 mg)、20至30 mg(例如，20 mg、25 mg或30 mg)、30至40 mg(例如，30 mg、35 mg或40 mg)、40至50 mg(例如，40 mg、45 mg或50 mg)、50至100 mg(例如，50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg或100 mg)、100至150 mg(例如，100 mg、125 mg或150 mg)、或150至200 mg(例如，150 mg、175 mg或200 mg)。所投予之一或多種額外的治療劑中之各者(或所有額外的治療劑)的量可係，或係約1 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2 mg/kg、2.1 mg/kg、2.2 mg/kg、2.3 mg/kg、2.4 mg/kg、2.5 mg/kg、2.6 mg/kg、2.7 mg/kg、2.8 mg/kg、2.9 mg/kg、3 mg/kg、3.1 mg/kg、3.2 mg/kg、3.3 mg/kg、3.4 mg/kg、3.5 mg/kg、3.6 mg/kg、3.7 mg/kg、3.8 mg/kg、3.9 mg/kg、4 mg/kg、4.1 mg/kg、4.2 mg/kg、4.3 mg/kg、4.4 mg/kg、4.5 mg/kg、4.6 mg/kg、4.7 mg/kg、4.8 mg/kg、4.9 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、或在這些值中任二者之間的數字或範圍。 組成物、套組、及投予

在一些具體實施例中所提供者亦包括套組，其包含：環孢素類似物(例如，CRV431)，諸如環孢素類似物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物、或組成物之SMEDD，及指示套組之用途的標籤。在一些具體實施例中，標籤指示套組係用於預防血栓栓塞性病症。在一些具體實施例中，標籤指示套組係用於治療血栓栓塞性病症。在一些具體實施例中，標籤指示套組係用於降低或抑制促凝血血小板形成。

在一些具體實施例中，標籤包含以一定劑量、以給藥排程、及/或使用本文中所述之投予途徑投予環孢素類似物(或其組成物)之說明。例如，標籤包含藉由靜脈內投予、口服投予、或腸胃外投予將環孢素類似物投予至個體之說明。標籤可包含藉由口服或靜脈內投予將環孢素類似物(或其組成物)投予至個體之說明。例如，標籤可包含以10 mg至250 mg之環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物之有效日劑量將環孢素類似物(或其組成物)投予至個體之說明。

在一些具體實施例中，標籤包含投予環孢素類似物與一或多種額外的治療劑(例如，抗凝血劑、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、或其組合)之說明。在一些具體實施例中，套組包含一或多種額外的治療劑中之至少一者。標籤可包含將一或多種額外的治療劑中之至少一者與環孢素類似物共同投予至個體之說明。標籤可包含將一或多種額外的治療劑中之至少一者在將環孢素類似物投予至個體之前、在將環孢素類似物投予至個體之後、或在將環孢素類似物投予至個體之前及之後投予至個體之說明。標籤可包含以一定劑量、以給藥排程、及/或本文中所述之投予途徑投予一或多種額外的治療劑之說明。

在一些具體實施例中，本文中亦提供者係包含：環孢素類似物(例如，CRV431)的組成物，諸如環孢素類似物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物之SMEDD供使用於治療或預防血栓栓塞性病症、用於降低或預防血栓形成、及/或降低或抑制促凝血血小板形成。組成物可包含：環孢素類似物(例如，CRV431)、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物供使用於預防或降低血栓之形成。組成物可包含：環孢素類似物(例如，CRV431)、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物，供使用於預防或抑制促凝血血小板形成。組成物可與在本文中所揭示之一或多種額外的治療劑組合使用。組成物可以一定劑量、以給藥排程、及/或使用本文中所述之投予途徑投予。組成物可與本文中所揭示之一或多種額外的治療劑以一定劑量、以給藥排程、及/或使用本文中所述之投予途徑投予。組成物可包括一或多種額外的治療劑中之至少一者。本文中所揭示者包括：包含環孢素類似物之醫藥組成物用於製造供治療個體中之血栓栓塞性病症、供預防或降低個體中之血栓形成、及/或供降低或抑制個體中之促凝血血小板形成的藥物之用途。

在一些具體實施例中，環孢素類似物係在包含環孢素之衍生物或類似物(諸如CRV431)的組成物中或該組成物係包含環孢素之衍生物或類似物(諸如CRV431)的穩定自微乳化藥物遞送系統(「SMEDDS」)調配物。組成物可例如使環孢素之衍生物或類似物(例如，CRV431)能夠有良好溶解度且在人類中能夠有顯著的血液暴露。在一些具體實施例中，組成物進一步包含聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)(亦稱為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚乙二醇甘油羥基硬脂酸酯(macrogolglycerol hydroxystearate)、PEG-40氫化蓖麻油，諸如Cremophor® RH40及Kolliphor® RH40)。在一些具體實施例中，組成物進一步包含乙醇。在一些具體實施例中，組成物進一步包含二乙二醇單乙醚(亦稱為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，諸如Transcutol ^®)。在一些實施例中，組成物進一步包含丙二醇(PG)。在一些具體實施例中，組成物進一步包含單亞油酸甘油酯(glyceryl monolinoleate)，諸如Maisine ^®CC。在一些具體實施例中，組成物進一步包含維生素E。環孢素類似物(例如，CRV431)之各種SMEDDS調配物已於PCT專利申請案公開號WO 2020/112562中描述，其內容以全文引用方式併入本文中。

在一些具體實施例中，系統包含維生素E、Maisine ^®CC、丙二醇、Transcutol ^®、乙醇、及Cremophor ^®RH40。在不同具體實施例中，系統中之非環孢素類似物之重量比可以不同。在一些具體實施例中，系統中非環孢素類似物組分(例如，維生素E、Maisine® CC、丙二醇、Transcutol®、乙醇、或Cremophor® RH40)相對於另一種非環孢素類似物組分(例如，維生素E、Maisine® CC、丙二醇、Transcutol®、乙醇、或Cremophor® RH40)之重量比可在約0.1與約10之間。在一些具體實施例中，系統中非環孢素類似物組分相對於另一種非環孢素類似物組分(或相對於所有其他非環孢素類似物組分)之重量比可在約0.1與約10之間。在一些具體實施例中，系統中非環孢素類似物組分相對於另一種非環孢素類似物組分(或相對於所有其他非環孢素類似物組分)之重量比可係、係約、係至少、係至少約、係最多、或係最多約0.01:1、0.015:1、0.02:1、0.025:1、0.03:1、0.035:1、0.04:1、0.045:1、0.05:1、0.055:1、0.06:1、0.065:1、0.07:1、0.075:1、0.08:1、0.085:1、0.09:1、0.095:1、0.1:1、0.15:1、0.2:1、0.25:1、0.3:1、0.35:1、0.4:1、0.45:1、0.5:1、0.55:1、0.6:1、0.65:1、0.7:1、0.75:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.95:1、1:1、1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1、1.25:1、1.3:1、1.35:1、1.4:1、1.45:1、1.5:1、1.55:1、1.6:1、1.65:1、1.7:1、1.75:1、1.8:1、1.85:1、1.9:1、1.95:1、2:1、2.05:1、2.1:1、2.15:1、2.2:1、2.25:1、2.3:1、2.35:1、2.4:1、2.45:1、2.5:1、2.55:1、2.6:1、2.65:1、2.7:1、2.75:1、2.8:1、2.85:1、2.9:1、2.95:1、3:1、3.05:1、3.1:1、3.15:1、3.2:1、3.25:1、3.3:1、3.35:1、3.4:1、3.45:1、3.5:1、3.55:1、3.6:1、3.65:1、3.7:1、3.75:1、3.8:1、3.85:1、3.9:1、3.95:1、4:1、4.05:1、4.1:1、4.15:1、4.2:1、4.25:1、4.3:1、4.35:1、4.4:1、4.45:1、4.5:1、4.55:1、4.6:1、4.65:1、4.7:1、4.75:1、4.8:1、4.85:1、4.9:1、4.95:1、5:1、5.05:1、5.1:1、5.15:1、5.2:1、5.25:1、5.3:1、5.35:1、5.4:1、5.45:1、5.5:1、5.55:1、5.6:1、5.65:1、5.7:1、5.75:1、5.8:1、5.85:1、5.9:1、5.95:1、6:1、6.05:1、6.1:1、6.15:1、6.2:1、6.25:1、6.3:1、6.35:1、6.4:1、6.45:1、6.5:1、6.55:1、6.6:1、6.65:1、6.7:1、6.75:1、6.8:1、6.85:1、6.9:1、6.95:1、7:1、7.05:1、7.1:1、7.15:1、7.2:1、7.25:1、7.3:1、7.35:1、7.4:1、7.45:1、7.5:1、7.55:1、7.6:1、7.65:1、7.7:1、7.75:1、7.8:1、7.85:1、7.9:1、7.95:1、8:1、8.05:1、8.1:1、8.15:1、8.2:1、8.25:1、8.3:1、8.35:1、8.4:1、8.45:1、8.5:1、8.55:1、8.6:1、8.65:1、8.7:1、8.75:1、8.8:1、8.85:1、8.9:1、8.95:1、9:1、9.05:1、9.1:1、9.15:1、9.2:1、9.25:1、9.3:1、9.35:1、9.4:1、9.45:1、9.5:1、9.55:1、9.6:1、9.65:1、9.7:1、9.75:1、9.8:1、9.85:1、9.9:1、9.95:1、10:1、10.5:1、11:1、11.5:1、12:1、12.5:1、13:1、13.5:1、14:1、14.5:1、15:1、15.5:1、16:1、16.5:1、17:1 17.5:1、18:1、18.5:1、19:1、19.5:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、或在這些值中任二者之間的數字或範圍。在一些具體實施例中，系統以1/1/5/5/2.4/4至1/1.5/2.5/5/2.4/5之重量比包含維生素E、Maisine ^®CC、丙二醇、Transcutol ^®、乙醇、及Cremophor ^®RH40。在一些具體實施例中，系統以(0.75至1.5)/(0.5至2)/(2至5)/(2至5)/(2至2.4)/(4至8)之重量比包含維生素E、Maisine ^®CC、丙二醇、Transcutol ^®、乙醇、及Cremophor ^®RH40。

在一些具體實施例中，SMEDD以約10 mg/mL至約90 mg/mL，諸如10 mg/mL、20 mg/mL、30 mg/mL、40 mg/mL、50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL、80 mg/mL、90 mg/mL、在這些值中任二者之間的範圍、或在10 mg/mL至90 mg/mL內的任何值之濃度包含環孢素類似物(例如，CRV431)。在一些具體實施例中，系統以約90 mg/mL之濃度包含環孢素類似物(例如，CRV431)。在一些具體實施例中，系統以、或約70 mg/mL之濃度包含環孢素類似物(例如，CRV431)。

組成物係醫藥組成物，其包含環孢素類似物(例如，CRV431)、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物、及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在一些具體實施例中，組成物係藉由靜脈內投予、鼻投予、肺投予，口服投予、或腸胃外投予來投予至個體。在一些具體實施例中，組成物係呈粉末、丸劑、錠劑、微錠劑、圓粒、微圓粒、膠囊、含微錠劑之膠囊、穩定的自微乳化藥物遞送系統(「SMEDD」)、液體、氣霧劑，懸浮液、或奈米粒子之形式。在一些具體實施例中，組成物係一天一次、兩次、或三次投予至個體。在一些具體實施例中，組成物係在緊急狀況(例如，在手術進行中)下投予至個體一或兩次。在一些具體實施例中，組成物係在至少一天、至少二天、至少三天、至少一週、或更久之時程內投予至個體。在一些具體實施例中，組成物係以10 mg至250 mg之環孢素類似物(例如，CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物之有效日劑量投予至個體。環孢素類似物(例如，CRV431)之治療有效量及投予頻率及用環孢素類似物治療之長度可取決於各種因素，包括血栓栓塞性病症之性質及嚴重性、環孢素類似物(例如，CRV431)之效力、投予模式、個體之年齡、體重、整體健康、性別及飲食及個體對治療之反應，且可由主治醫師判定。在一些具體實施例中，如本文中所述之用於治療或預防血栓栓塞性病症、用於降低或預防血栓形成、及/或用於降低或抑制促凝血血小板形成之環孢素類似物(例如，CRV431)之治療有效量係、或係約0.1至200 mg、0.1至150 mg、0.1至100 mg、0.1至50 mg、0.1至30 mg、0.5至20 mg、0.5至10 mg或1至10 mg(例如，每天或每劑量)、或由主治醫師認為適當者，其可以單一劑量或分開的劑量投予。在某些實施例中，如本文中所述之用於治療或預防血栓栓塞性病症、用於降低或預防血栓形成、及/或用於降低或抑制促凝血血小板形成之環孢素類似物(例如，CRV431)之治療或預防有效劑量係、或係約0.1至1 mg(例如，0.1 mg、0.5 mg或1 mg)、1至5 mg(例如，1 mg、2 mg、3 mg、4 mg或5 mg)、5至10 mg(例如，5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg)、10至20 mg(例如，10 mg、15 mg或20 mg)、20至30 mg(例如，20 mg、25 mg或30 mg)、30至40 mg(例如，30 mg、35 mg或40 mg)、40至50 mg(例如，40 mg、45 mg或50 mg)、50至100 mg(例如，50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg或100 mg)、100至150 mg(例如，100 mg、125 mg或150 mg)、或150至200 mg(例如，150 mg、175 mg或200 mg)。在一些具體實施例中，如本文中所述之用於治療或預防血栓栓塞性病症、用於降低或預防血栓形成、及/或用於降低或抑制促凝血血小板形成的環孢素類似物(例如，CRV431)之治療或預防有效劑量(例如，每天或每劑量)係、或係約1 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2 mg/kg、2.1 mg/kg、2.2 mg/kg、2.3 mg/kg、2.4 mg/kg、2.5 mg/kg、2.6 mg/kg、2.7 mg/kg、2.8 mg/kg、2.9 mg/kg、3 mg/kg、3.1 mg/kg、3.2 mg/kg、3.3 mg/kg、3.4 mg/kg、3.5 mg/kg、3.6 mg/kg、3.7 mg/kg、3.8 mg/kg、3.9 mg/kg、4 mg/kg、4.1 mg/kg、4.2 mg/kg、4.3 mg/kg、4.4 mg/kg、4.5 mg/kg、4.6 mg/kg、4.7 mg/kg、4.8 mg/kg、4.9 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、或在這些值中任二者之間的數字或範圍。在一些具體實施例中，環孢素類似物(例如，CRV431)之治療或預防有效劑量係投予一天一次或多次(例如，二次、三次或更多次)、或每二天或每三天一次、或一週一次、二次或三次、或由主治醫師認為適當者。在一些具體實施例中，組成物包含治療或預防有效量的環孢素類似物(例如，CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物。

環孢素類似物(例如，CRV431)亦可以不規則方式給藥。例如，環孢素類似物(例如，CRV431)可在一段30分鐘、一小時、二小時或更久之期間以不規則方式投予一次、二次或三次。此外，環孢素類似物(例如，CRV431)可視情況需要(pro re nata)(根據需要)服用。例如，環孢素類似物(例如，CRV431)可以不論規則或不規則方式投予1、2、3、4、5次或更多5次，直至血栓栓塞性病症/病況改善為止。一旦血栓栓塞性病症/病況達成緩解，可視需要地中止環孢素類似物(例如，CRV431)之給藥。如果血栓栓塞性病症/病況復發，則可以不論規則或不規則方式恢復投予環孢素類似物(例如，CRV431)。環孢素類似物(例如，CRV431)之適當劑量、給藥頻率及用環孢素類似物(例如，CRV431)治療之長度可由主治醫師判定。

環孢素類似物(例如，CRV431)亦可預防性使用以治療或預防血栓栓塞性病症、或預防或降低血栓之形成、或降低或抑制促凝血血小板形成。環孢素類似物(例如，CRV431)之預防有效量可係本文中所述之環孢素類似物(例如，CRV431)之任何治療有效量。

環孢素類似物(例如，CRV431)可經由任何合適途徑投予。環孢素類似物(例如，CRV431)之潛在投予途徑包括但不限於口服、腸胃外(包括肌內、皮下、皮內、血管內、靜脈內、動脈內、髓內及鞘內)、腔內、腹膜內、及局部(包括皮膚/皮上、經皮、黏膜、經黏膜、鼻內[例如，藉由鼻噴霧或鼻滴劑]、眼內[例如，藉由眼滴劑]、肺[例如，藉由口服或鼻吸入]、口頰、舌下、直腸及陰道)。在某些具體實施例中，環孢素類似物(例如，CRV431)係口服(例如，作為膠囊或錠劑，視需要地具有腸溶衣)投予。在其他具體實施例中，環孢素類似物(例如，CRV431)係腸胃外(例如，靜脈內、皮下或皮內)投予。在進一步具體實施例中，環孢素類似物(例如，CRV431)係局部(例如，皮膚/皮上、經皮、黏膜、經黏膜、口頰或舌下)投予。

在額外的具體實施例中，環孢素類似物(例如，CRV431)係在無食物下投予。在一些具體實施例中，環孢素類似物(例如，CRV431)係在進餐之前或之後至少約1或2小時投予。在某些具體實施例中，環孢素類似物(例如，CRV431)係在晚餐之後至少約2小時投予。環孢素類似物(例如，CRV431)亦可實質上與食物同時服用(例如，進餐之前或之後約0.5、1或2小時內、或隨餐)。

在一些需要更快速建立環孢素類似物(例如，CRV431)之治療水平的具體實施例中，環孢素類似物(例如，CRV431)係依照投予起始劑量(loading dose)，隨後(i)一或多個額外的起始劑量，且接著一或多個治療有效維持劑量，或(ii)一或多個治療有效維持劑量而無額外的起始劑量之給藥排程，由主治醫師認為適當者來投予。藥物之起始劑量一般大於後續維持劑量(例如，約大於1.5、2、3、4或5倍)且被設計為更快速地建立藥物之治療水準。一或多個治療有效維持劑量可係本文中所述之任何治療有效劑量。在某些實施例中，起始劑量係高於維持劑量約三倍。在一些具體實施例中，投予環孢素類似物(例如，CRV431)之起始劑量，隨後在適當時間之後(例如，約12或24小時之後)及之後的療法持續期間投予環孢素類似物(例如，CRV431)之維持劑量--例如，在第1天投予環孢素類似物(例如，CRV431)之起始劑量而在第2天及其後的療法持續期間投予維持劑量。在一些具體實施例中，環孢素類似物(例如，CRV431)係以第1天約1.5、3、15或30 mg(例如，3×約0.5、1、5或10 mg)口服(例如，作為錠劑)之起始劑量投予，隨後每日一次、視需要地在睡前約0.5、1、5或10 mg口服(例如，作為錠劑)之維持劑量投予至少約2週、1個月(4週)、6週、2個月、10週、3個月、4個月、5個月、6個月、1年、1.5年、2年、3年或更長(例如，至少約6週、2個月、3個月或6個月)。在某些具體實施例中，環孢素類似物(例如，CRV431)係以第1天約15 mg(例如，3×約0.5 mg)口服(例如，作為錠劑)之起始劑量投予，隨後每日一次、視需要地就寢時間約5 mg口服(例如，作為錠劑)之維持劑量投予至少約2週、1個月、6週、2個月、3個月、6個月、1年、1.5年、2年、3年或更長(例如，至少約6週、2個月、3個月或6個月)。

在一些具體實施例中，環孢素類似物(例如，CRV431)之第一起始劑量係在第1天投予，第二起始劑量係在第2天投予，而維持劑量係在第3天及其後的療法持續期間投予。在某些具體實施例中，第一起始劑量係高於維持劑量約三倍，而第二起始劑量係高於維持劑量約二倍。

如本文中所揭示，治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))可經調配用於以醫藥組成物投予，該醫藥組成物包含生理上可接受之界面活性劑、載劑、稀釋劑、賦形劑、順滑劑、懸浮劑、膜形成物質、包覆助劑、或其組合。在一些具體實施例中，治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))經調配用於與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑一起投予。治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))可按照醫藥領域常規，用標準醫藥上可接受之(一或多種)載劑及/或(一或多種)賦形劑調配為藥物。調配物之確切性質將取決於數種因素，包括所欲投予途徑。在一些具體實施例中，環孢素類似物(例如，CRV431)經調配用於口服、靜脈內、胃內、血管內或腹膜內投予。可使用標準醫藥調配技術，諸如揭示於Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)中者，其以全文引用方式併入本文中。

術語「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」或「醫藥上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」包括任何及所有溶劑、分散介質、包覆膜、抗細菌及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及類似者。此類用於醫藥活性物質的介質及劑之用途係所屬技術領域中眾所週知的。除非任何習知介質或劑與該活性成分不相容，否則會考慮其於治療組成物中之用途。此外，可包括諸如所屬技術領域中常用之各種佐劑。醫藥組成物中包括各種組分之考量係描述於例如Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman’ s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press中，其以全文引用方式併入本文中。

可作用為醫藥上可接受之載劑或其組分之物質的一些實施例係糖諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物諸如鈉羧甲基纖維素、粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固態潤滑劑諸如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油諸如花生油、棉花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及可可豆油；多元醇諸如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇、及聚乙二醇；海藻酸；乳化劑諸如TWEENS；潤濕劑諸如月桂基硫酸鈉；著色劑；調味劑；製錠劑、穩定劑；抗氧化劑；保存劑；無熱原水(pyrogen-free water)；等張鹽水；及磷酸鹽緩衝溶液。

與主題治療劑搭配使用之醫藥上可接受之載劑的選擇基本上係由組成物欲投予之方式來決定。

本文中所述之組成物較佳地係以單位劑量形式提供。如本文中所使用，「單位劑量形式(unit dosage form)」係含有一定量之治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))的組成物，該量適用於根據優良醫療實務以單一劑量投予至動物，較佳地哺乳動物個體。然而，單一或單位劑量形式之製劑不表示該劑型係每天投予一次或每個療程投予一次。此類劑型係考慮投予每天一次、二次、三次或更多次且可在一段時間(例如，約30分鐘至約2至6小時)內作為輸注投予或作為連續輸注投予，且可在療程期間給予超過一次，但不特別排除單一投予。所屬技術領域中具有通常知識者將認可調配物不特別考慮整個療程，且此類決定係留給所屬治療領域中具有通常知識者做出而非根據調配物。

如上述可用之組成物可呈用於多種投予途徑(例如，口服、鼻、直腸、局部(包括經皮)、眼、大腦內、顱內、鞘內、動脈內、靜脈內、肌內、或其他腸胃外投予途徑)之多種合適形式中之任一者。所屬技術領域中具有通常知識者將理解口服及鼻組成物包括藉由吸入投予且使用可用方法製成的組成物。取決於所欲特定投予途徑，可使用所屬技術領域中眾所週知的多種醫藥上可接受之載劑。醫藥上可接受之載劑包括例如固體或液體填料、稀釋劑、增溶劑、界面活性劑及包封物質。可包括視需要的醫藥活性材料，其實質上不干擾治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))之抑制活性。與治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))搭配採用的載劑之量足以提供投予每單位劑量的治療劑(例如環孢素類似物(例如，CRV431))的實際用量的材料。用於製造本文中所述之方法中可用之劑型的技術及組成物係描述於下列參考文獻中，其均以引用方式併入本文中：Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et αί,, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989)，及Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)。

可使用多種口服劑型，包括諸如錠劑、膠囊、及顆粒劑的固體形式。錠劑可為壓製錠、研製錠、腸溶衣錠、糖衣錠、膜衣錠、或多重壓製錠，其含有合適黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、誘導流動劑(flow-inducing agent)、及熔化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮液、由非發泡(non-effervescent)顆粒劑重構的溶液及/或懸浮液、及由發泡顆粒劑重構的發泡製劑，液體口服劑型含有合適的溶劑、保存劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑及調味劑。

適用於製備經口投予之單位劑型的醫藥上可接受之載劑係所屬技術領域中眾所週知的。錠劑一般包含習知醫藥上可相容之佐劑來作為惰性稀釋劑(諸如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖及纖維素)；黏合劑(諸如澱粉、明膠及蔗糖)；崩解劑(諸如澱粉、海藻酸及交聯羧甲基纖維素(croscarmellose))；潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及滑石)。助滑劑(諸如二氧化矽)可用於改善粉末混合物之流動特性。可為外觀添加著色劑(諸如FD&C染料)。甜味劑及調味劑(諸如阿斯巴甜、糖精、薄荷腦、薄荷、及水果類香精)係可咀嚼錠劑的可用佐劑。膠囊一般包含以上所揭示之一或多種固體稀釋劑。載劑組分之選擇取決於次要考量，像是味道、成本及貯存穩定性，其並非關鍵，且可由所屬技術領域中具有通常知識者輕易選擇。

經口組成物亦包括液體溶液、乳劑、懸浮液、及類似物。適用於製備此類組成物之醫藥上可接受之載劑係所屬技術領域中眾所週知的。用於漿料、酏劑、乳劑及懸浮液的載劑之典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇及水。就懸浮液而言，典型懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、黃蓍膠及藻酸鈉；典型潤濕劑包括卵磷脂及聚山梨酯80；及典型保存劑包括對羥苯甲酸甲酯及苯甲酸鈉。經口液體組成物亦可含有一或多種組分，諸如以上所揭示之甜味劑、調味劑及著色劑。

可用於達成全身性遞送主題治療劑之其他組成物包括舌下、口頰及鼻劑型。此類組成物一般包含一或多種的可溶性填料物質諸如蔗糖、山梨醇及甘露醇；及黏合劑諸如阿拉伯膠、微晶型纖維素、羧甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素。亦可包括以上所揭示之助滑劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑及調味劑。

就局部用途而言，採用含有本文中所揭示之治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))的乳膏、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。局部調配物通常可包含醫藥載劑、共溶劑、乳化劑、穿透增強劑、保存系統、及軟化劑。

就靜脈內投予而言，本文中所述之治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))及組成物可溶解或分散於醫藥上可接受之稀釋劑諸如鹽水或右旋糖溶液中。可包括合適的賦形劑以達成所欲pH，包括但不限於NaOH、碳酸鈉、乙酸鈉、HC1及檸檬酸。在各種具體實施例中，最終組成物之pH在2至8，或較佳地在4至7之範圍內。抗氧化劑賦形劑可包括亞硫酸氫鈉、丙酮亞硫酸氫鈉、甲醛鈉、烴硫酸鹽、硫脲、及EDTA。存在於最終靜脈內組成物中之合適賦形劑之其他非限制性實施例可包括磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠、及碳水化合物諸如右旋糖、甘露醇及右旋葡萄聚糖。進一步可接受之賦形劑係描述於Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-31 1及Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332中，兩者皆以全文引用方式併入本文中。亦可包括抗微生物劑以達成抑菌或抑真菌溶液，包括但不限於硝酸苯汞、乙汞硫柳酸鈉、氯化苯索寧、氯化苄烷銨、酚、甲酚、及氯丁醇。

用於靜脈內投予之組成物可以一多種固體之形式提供給照護者，將該組成物在投予前不久用合適的稀釋劑諸如無菌水、鹽水或右旋糖於水中重構。在其他具體實施例中，組成物係以準備做腸胃外投予之溶液提供。在仍其他具體實施例中，組成物係以溶液提供，該溶液在投予前被進一步稀釋。在包括投予本文中所述之治療劑(例如環孢素類似物(例如，CRV431))與另一劑之組合的具體實施例中，該組合可作為混合物提供給照護者，或照護者可在投予前將兩劑混合，或兩劑可分開投予。

在非人動物研究中，潛在產品之應用係以較高劑量水準開始，隨著劑量減少直至不再達成所欲效應或不良副作用消失為止。劑量可具有廣泛範圍，取決於所欲效果及治療的適應症。一般而言，劑量可在約0.1 mg/kg與4000 mg/kg體重之間，較佳地在約80 mg/kg與1600 mg/kg體重之間。替代地，如所屬技術領域中具有通常知識者所理解，劑量可基於並根據患者之表面積計算。

取決於欲治療病況之嚴重性及反應性，給藥亦可為單一投予緩釋組成物，且治療療程持續數天至數週或直至達成治癒或達成疾病狀態之減輕為止。當然，所投予之組成物的量將取決於許多因素，包括所治療之個體、病痛之嚴重性、投予之方式、處方醫師之判斷。本文中所揭示之治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))或治療劑之組合可以每天0, 1 mg/kg至4000 mg/kg的患者體重的劑量口服或經由注射投予。成人劑量範圍通常係1 g至100 g/天。以離散單位提供之錠劑或其他呈現之形式可方便地含有一定量的本文中所揭示之治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))或治療劑之組合，該治療劑在此種劑量下或作為相同之多劑量下係有效的，例如含有1 g至60 g之單位(例如，約5 g至20 g、約10 g至50 g、約20 g至40 g、或約25 g至35 g)。投予至患者的治療劑之精確量將是主治醫師之責任。然而，所採用之劑量將取決於數種因素，包括患者之年齡及性別、所治療之精確病症及其嚴重性。此外，投予途徑可取決於病況及其嚴重性而有所變化。取決於此類參數，治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))之典型劑量可係每kg的體重0.02 g至1.25 g，例如每kg的體重0.1 g至0.5 g。在一些具體實施例中，治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))之劑量可係1 g至100 g，例如10 g至80 g、15 g至60 g、20 g至40 g、或25 g至35 g。醫師將能夠判定任何特定個體需要的治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))之劑量。

本文中所揭示之治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))或治療劑之組合的醫藥組成物之確切調配物、投予途徑及劑量可由個別醫師視患者病況來選擇。一般而言，投予至患者的組成物之劑量範圍可係約0.1至約4000 mg/kg的患者體重。劑量可根據患者需要在一或多天過程中給予單一個劑量或一系列的二或更多個劑量。在其中已針對至少一些病況建立治療劑的人類劑量情況下，本揭露將使用那些相同劑量或在已建立之人類劑量的約0.1%與約5000%之間、更佳地在約25%與約1000%之間的劑量。在尚未建立人類劑量(如新發現的醫藥化合物之情況下)時，合適的人類劑量可自衍生自如動物毒性研究及療效研究所得出之體外或體內研究的ED ₅₀或ID ₅₀值或其他適當值推斷出。

應注意，主治醫師會瞭解如何及何時因毒性或器官功能異常而終止、中斷或調整投予。相反地，主治醫師亦會知道若臨床反應不充足(排除毒性)，則將治療調整至較高水平。在管理所關注之病症中投予劑量之量值將隨所治療病況之嚴重性及投予途徑而異。病況之嚴重性可例如部分地依據標準預後評估方法來評估。此外，劑量及可能的給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重，及反應而異。與以上討論之計畫可相比的計畫可用於獸醫學。

儘管確切劑量將基於逐個藥物(drug-by-drug)來判定，但在大多數情況下，可作出關於劑量的一些通則。在投予醫藥上可接受的鹽之情況下，劑量可以游離鹼形式計算。在一些具體實施例中，組成物係每天投予1至4次。替代地，本文中所揭示之組成物可藉由連續靜脈輸注，例如以各活性成分至多每天100 g之劑量投予。如所屬技術領域中具有通常知識者將理解，在某些情形下，可能需要以超過或甚至遠超過上文所述之較佳劑量範圍的量投予本文中所揭示之組成物，以有效及積極地治療特別是侵襲性疾病或感染。在一些具體實施例中，本文中所揭示之治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))或治療劑之組合將投予一段連續療法之期間，例如達一週或更久、或達數個月或數年。

在一些具體實施例中，本文中所揭示之治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))或治療劑之組合的給藥方案係投予一段時間，該段時間可係例如至少約1週至至少約4週、至少約4週至至少約8週、至少約4週至至少約12週、至少約4週至至少約16週、或更長。本文中所揭示之治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))或治療劑之組合的給藥方案可係一天三次、一天兩次、每天一次、每隔一天一次、一週三次、每隔一週一次、每月三次、每月一次、實質上連續或連續地投予。

環孢素類似物(例如，CRV431)可單獨投予或呈組成物(例如，醫藥組成物)之形式投予。在一些具體實施例中，醫藥組成物包含環孢素類似物(例如，CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物、多形體、前藥或代謝物、及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。組成物可視需要地含有如本文中所揭示之一或多種額外的治療劑。醫藥組成物含有治療有效量的治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑，且經調配供投予至個體用於治療性用途。就醫藥組成物之內容物之目的而言，術語「治療劑(therapeutic agent)」、「活性成分(active ingredient)」、「活性劑(active agent)」及「藥物(drug)」涵蓋前藥。

醫藥組成物含有呈實質上純的形式之治療劑(環孢素類似物(例如，CRV431))。在一些具體實施例中，治療劑之純度係至少約95%、96%、97%、98%或99%。在某些具體實施例中，治療劑之純度係至少約98%或99%。此外，醫藥組成物係實質上不含污染物或雜質。在一些具體實施例中，醫藥組成物中除殘餘溶劑以外之污染物或雜質之水平相對於預期活性及非活性成分之合併重量係不超過約5%、4%、3%、2%或1%。在某些具體實施例中，醫藥組成物中除殘餘溶劑以外之污染物或雜質之水平相對於預期活性及非活性成分之合併重量係不超過約2%或1%。醫藥組成物通常根據現行藥品優良製造規範(GMP)製備，如例如聯邦食品藥物及化妝品法§501(a)(2)(B)及國際醫藥法規協和會Q7準則所建議或規範。

醫藥上可接受之載劑及賦形劑包括醫藥上可接受之材料、媒劑及物質。賦形劑之非限制性實施例包括液體及固體填料、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、助滑劑、助溶劑、界面活性劑、分散劑、崩解劑、乳化劑、潤濕劑、懸浮劑、增稠劑、溶劑、等張劑、緩衝劑、pH調整劑、穩定劑、保存劑、抗氧化劑、抗微生物劑、抗菌劑、抗真菌劑、吸收延緩劑、甜味劑、調味劑、著色劑、佐劑、包封材料及包覆材料。此類賦形劑於醫藥調配物中之用途係所屬技術領域中已知的。例如，習知媒劑及載劑包括但不限於油(例如，植物油，諸如芝麻油)、水性溶劑(例如，鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水[PBS]及等張溶液[例如，林格氏溶液(Ringer’s solution)])、及溶劑(例如二甲亞碸[DMSO]及醇[例如，乙醇、甘油及丙二醇])。除了與活性成分不相容之任何習知載劑或賦形劑以外，本揭露涵蓋習知載劑及賦形劑於含有治療劑(環孢素類似物(例如，CRV431))的調配物中之用途。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia, Pennsylvania [0138])；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association (2005)；Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Ed., Ash and Ash, Eds., Gower Publishing Co. (2007)；及Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson, Ed., CRC Press (Boca Raton, Florida, 2004)。

適當調配物可取決於各種因素，諸如所選擇之投予模式。包含環孢素類似物(例如，CRV431)之醫藥組成物的潛在投予模式包括但不限於口服、腸胃外(包括肌內、皮下、皮內、血管內、靜脈內、動脈內、腹膜內、髓內、鞘內及局部)、腔內、及局部(包括皮膚/皮上、經皮、黏膜、經黏膜、鼻內[例如，藉由鼻噴霧或鼻滴劑]、肺[例如，藉由口服或鼻吸入]、口頰、舌下、直腸[例如，藉由栓劑]、及陰道[例如，藉由栓劑])。

作為實施例，適用於口服投予之環孢素類似物(例如，CRV431)之調配物可呈現為例如食團；錠劑、膠囊、丸劑、扁囊劑或口含錠；為粉末或顆粒劑；為半固體、舐劑、糊劑或凝膠；為於水性液體或/及非水性液體中之溶液或懸浮液；或為水包油(oil-in-water)液體乳劑或油包水(water-in-oil)液體乳劑。

錠劑可含有與例如填料或惰性稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣、乳糖、甘露醇或微晶型纖維素)、結合劑(例如，澱粉、明膠、阿拉伯膠、海藻酸或其鹽、或微晶型纖維素)、潤滑劑(例如，硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)、及崩散劑(例如，交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或矽酸膠)、及視需要地界面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉)混合的有環孢素類似物(例如，CRV431)。錠劑可係未經包覆或可用例如保護活性成分免於胃之酸性環境的腸溶衣、或用延緩活性成分在胃腸道之崩解及吸收的材料包覆，且藉此在較長的時間期間內提供持續作用。在某些具體實施例中，錠劑包含環孢素類似物(例如，CRV431)、甘露醇、微晶型纖維素、硬脂酸鎂、二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉及月桂基硫酸鈉、及視需要地乳糖單水合物，且錠劑視需要地經膜衣(例如，Opadry ^®)包覆。

推入式(push-fit)膠囊或二件式硬明膠膠囊可含有與例如填料或惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣、白陶土或乳糖)、黏合劑(例如，澱粉)、助滑劑或潤滑劑(例如，滑石或硬脂酸鎂)、及崩解劑(例如，交聯聚維酮)、及視需要地穩定劑或/及保存劑混合的環孢素類似物(例如，CRV431)。就軟膠囊或單件式明膠膠囊而言，環孢素類似物(例如，CRV431)可溶解或懸浮於合適的液體(例如，液體聚乙二醇或油性介質，諸如脂肪油、花生油、橄欖油或液體石蠟)中，且經液體填充之膠囊可含有一或多種其他液體賦形劑或/及半固體賦形劑，諸如穩定劑或/及兩親性劑(例如，甘油、丙二醇或山梨醇之脂肪酸酯)。

用於口服投予的組成物亦可經調配為於水性液體或/及非水性液體中之溶液或懸浮液、或為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。環孢素類似物(例如，CRV431)之可分散粉末或顆粒劑可與水性液體、有機溶劑或/及油之任何合適的組合及任何合適的賦形劑(例如，分散劑、潤濕劑、懸浮劑、乳化劑或/及保存劑之任何組合)混合以形成溶液、懸浮液或乳劑。

環孢素類似物(例如，CRV431)亦可經調配用於藉由注射或輸注之腸胃外投予以規避胃腸道吸收及首渡代謝(first-pass metabolism)。代表性腸胃外途徑係靜脈內。

靜脈內投予之額外優點包括將治療劑直接投予至全身性循環以達成快速全身性效應，及(若有需要)連續或/及以大體積投予劑之能力。用於注射或輸注之調配物可呈例如在油性或水性媒劑中之溶液、懸浮液或乳劑之形式，且可含有賦形劑諸如懸浮劑、分散劑或/及穩定劑。例如，水性或非水性(例如，油性)無菌注射溶液可含有環孢素類似物(例如，CRV431)連同賦形劑諸如抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使調配物與個體之血液等張的溶質。水性或非水性無菌懸浮液可含有環孢素類似物(例如，CRV431)連同賦形劑諸如懸浮劑及增稠劑、及視需要地穩定劑及增加環孢素類似物(例如，CRV431)之溶解度的劑以允許製備更濃縮的溶液或懸浮液。作為另一實施例，用於注射或輸注(例如，皮下或靜脈內)之無菌水溶液可含有環孢素類似物(例如，CRV431)、NaCl、緩衝劑(例如，檸檬酸鈉)、保存劑(例如，間-甲酚)、及視需要地鹼(例如，NaOH)或/及酸(例如，HC1)以調整pH。

就局部投予而言，環孢素類似物(例如，CRV431)可經調配為例如口頰或舌下錠劑或丸劑。口頰或舌下錠劑或丸劑之優點包括避免首渡代謝且規避胃腸道吸收。口頰或舌下錠劑或丸劑亦可設計為提供環孢素類似物(例如，CRV431)之更快釋放，以更快將其攝取到全身性循環中。除了治療有效量的環孢素類似物(例如，CRV431)之外，口頰或舌下錠劑或丸劑可含有合適賦的形劑，包括但不限於填料及稀釋劑(例如，甘露醇及山梨醇)、結合劑(例如，碳酸鈉)、潤濕劑(例如，碳酸鈉)、崩解劑(例如，交聯聚維酮及交聯羧甲基纖維素鈉)、潤滑劑(例如，二氧化矽[包括膠體二氧化矽]及硬脂醯反丁烯二酸鈉)、穩定劑(例如，碳酸氫鈉)、調味劑(例如，綠薄荷風味)、甜味劑(例如，蔗糖素)、及著色劑(例如，黃色氧化鐵)之任何組合。

就局部投予而言，環孢素類似物(例如，CRV431)亦可經調配用於鼻內投予。鼻黏膜提供大的表面積、多孔的內皮、高度血管性上皮下層(highly vascular subepithelial layer)及高吸收速率，且因此允許高生體可用率。再者，鼻內投予避免首渡代謝且可將顯著濃度的孢素類似物(例如，CRV431)引入至中樞神經系統，允許環孢素類似物(例如，CRV431)經由延髓中咳嗽中樞之孤束核(nucleus tractus)(迷走傳入神經(vagal afferent nerve)終止處)阻斷中樞咳嗽反射。鼻內溶液或懸浮液調配物可包含環孢素類似物(例如，CRV431)連同賦形劑諸如溶解度增強劑(例如，丙二醇)、保濕劑(例如，甘露醇或山梨醇)、緩衝劑及水，及視需要地保存劑(例如，氯化苄烷銨)、黏膜黏附劑(例如，羥乙基纖維素)或/及穿透增強劑。在某些具體實施例中，鼻噴霧調配物包含環孢素類似物(例如，CRV431)、微晶型纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖及水、及視需要地酸(例如，HC1)以調整pH。鼻內溶液或懸浮液調配物可藉由任何合適的手段投予至鼻腔，該等手段包括但不限於滴管、吸量管、或使用例如計量霧化噴霧泵的噴霧。

額外的局部投予模式係肺，包括藉由口服吸入及鼻吸入，其將在下文中詳細描述。

其他合適的局部調配物及劑型包括但不限於軟膏、乳膏、凝膠、乳液、糊劑及類似者，如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (Philadelphia, Pennsylvania, 2005)中所述。

軟膏係半固體製劑，其一般基於石蠟脂或石蠟脂衍生物。乳膏係黏性液體或半固體乳劑，為水包油或油包水。乳膏基油(cream base)係可水洗的，並含有油相、乳化劑及水相。油相，亦稱為「內部」相，通常包含石蠟脂及脂肪醇(例如，十六醇或硬脂醇)。水相在體積上一般，但不一定超過油相，且通常含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑通常係非離子性、陰離子性、陽離子性或兩性界面活性劑。凝膠係半固體、懸浮液型系統。單相凝膠含有實質上均勻分佈在整個載劑液體中之有機巨分子(聚合物)，其一般係水性但亦可含有醇(例如，乙醇或異丙醇)及視需要地油。乳液係在沒有摩擦下施加至皮膚表面的製劑，且一般係液體或半液體製劑，其中包括活性劑的固體粒子係存在於水或醇基質中。乳液通常係細分固體之懸浮液且一般含有懸浮劑以產生更好的分散作用以及可用於定位及保持活性劑與皮膚接觸的化合物。糊劑係半固體劑型，其中活性劑係懸浮於合適的基質中。取決於基質之性質，糊劑分為脂肪糊劑或由單相水性凝膠製成者。

可將各種賦形劑包括在局部調配物中。例如，可使用溶劑(包括合適量的醇)以溶解活性劑。其他視需要的賦形劑包括但不限於凝膠劑、增稠劑、乳化劑、界面活性劑、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑、保存劑、冷卻劑(例如，薄荷醇)、遮光劑、芳香劑及著色劑。就通過皮膚或黏膜組織之具有低通透(permeation)速率的活性劑而言，局部調配物可含有通透增強劑以增加活性劑通過皮膚或黏膜組織之通透。局部調配物亦可含有減緩刺激(irritation-mitigating)賦形劑，其降低由活性劑、通透增強劑或調配物之任何其他組分所造成之皮膚或黏膜的任何刺激。

在一些具體實施例中，環孢素類似物(例如，CRV431)係自持續釋放組成物遞送。如本文中所使用，術語「持續釋放組成物(sustained-release composition)」涵蓋持續釋放、延長釋放(prolonged-release)、延續釋放(extended-release)、緩慢釋放及控制釋放組成物、系統及裝置。使用持續釋放組成物可具有益處，諸如改善在一段時間期間內遞送至(多種)目標部位之藥物或其活性代謝物之量的曲線，包括在一段延長時間期間內遞送治療有效量的藥物或其活性代謝物。在某些具體實施例中，持續釋放組成物在至少約1天、2天、3天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月或更長的期間內遞送環孢素類似物(例如，CRV431)。在一些具體實施例中，持續釋放組成物係藥物包封系統，諸如由例如可生物降解聚合物或/及水凝膠製成之奈米粒子、微粒子或膠囊。在某些具體實施例中，持續釋放組成物包含水凝膠。可構成水凝膠之聚合物的非限制性實施例包括聚乙烯醇、丙烯酸酯聚合物(例如，聚丙烯酸鈉)、及其他具有相對大量親水基(例如，羥基或/及羧酸酯基團)的均聚物及共聚物。在其他具體實施例中，持續釋放藥物包封系統包含膜封閉貯存庫，其中貯存庫含有藥物且膜對藥物係可通透的。此種藥物遞送系統可呈例如經皮貼片之形式。

在一些具體實施例中，持續釋放組成物係口服劑型，諸如錠劑或膠囊。例如，藥物可包埋在不溶的有孔基質中，以使溶解的藥物必須先脫離基質，然後其才可通過胃腸道被吸收。替代地，藥物可包埋在基質中，該基質溶脹以形成凝膠，而藥物通過該凝膠離開。持續釋放亦可藉由單一層或多層滲透控制釋放口服遞送系統(osmotic controlled-release oral delivery system, OROS)來達成。OROS係一種錠劑，其具有半通透外膜及在其中之一或多個小型雷射鑽孔。當錠劑通過身體時，水經由滲透通過半通透膜被吸收，而所產生之滲透壓將藥物通過錠劑中之(多個)孔推出並進入胃腸道中而可在此處吸收。

在進一步具體實施例中，持續釋放組成物經調配為聚合奈米粒子或微粒子，其中聚合粒子可例如藉由吸入或注射或自植入物遞送。在一些具體實施例中，聚合植入物或聚合奈米粒子或微粒子係由可生物降解聚合物所構成。在某些具體實施例中，可生物降解聚合物包含乳酸或/及甘醇酸[例如，基於L-乳酸之共聚物，諸如聚(L-乳酸交酯-共-乙交酯)或聚(L-乳酸-共-D,L-2-羥基辛酸)]。例如，由聚乳酸或/及聚乙醇酸所構成之可生物降解聚合微球可作用為持續釋放肺藥物遞送系統。可選擇可生物降解聚合物的聚合植入物或聚合奈米粒子或微粒子以使聚合物在預期結束治療期的時間左右實質上完全降解，且使聚合物的降解副產物如同聚合物般係生物可相容的。

就環孢素類似物(例如，CRV431)之延遲或持續釋放而言，組成物亦可經調配為可例如肌內或皮下植入或注射入個體中之貯劑(depot)。貯劑調配物可設計為在較長時間期間內例如在至少約1週、2週、3週、1個月、6週、2個月、3個月或更長的期間內遞送環孢素類似物(例如，CRV431)。例如，環孢素類似物(例如，CRV431)可與聚合材料(例如，聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)或聚乙醇酸(PGA)、或其共聚物(例如，PLGA))、疏水性材料(例如，作為於油中之乳劑)及/或離子交換樹脂調配，或作為微溶性衍生物(例如，微溶性鹽)。作為例示性實施例，環孢素類似物(例如，CRV431)可併入或包埋於由PLGA所構成之持續釋放微粒子中且經調配為每月存積(monthly depot)。

環孢素類似物(例如，CRV431)亦可含有或分散於基質材料中。基質材料可包含聚合物(例如，乙烯-乙酸乙烯酯)且藉由控制化合物自例如貯存庫之溶解或/及擴散來控制化合物之釋放，且可在含有於貯存庫中的同時增強化合物之穩定性。此種釋放系統可設計為持續釋放系統，可組態為例如，經皮或經黏膜貼片，且可含有可加速化合物釋放之賦形劑諸如水可溶脹性材料(例如，水凝膠)，其協助將化合物排出貯存庫。

釋放系統可在當需要隨時間改變血漿水平時提供按時間調節的釋放曲線(例如，脈衝式釋放)，或當需要恆定血漿水平時提供更連續或更一致的釋放曲線。脈衝式釋放可由個別貯存庫或複數個貯存庫來達成。例如，當各貯存庫提供單一脈衝時，多個脈衝(「脈衝式」釋放)係藉由按時間錯開來自多個貯存庫之各者的單一脈衝釋放來達成。

替代地，多個脈衝可自藉由將數層的釋放系統及其他材料併入至單一儲存庫中來達成。連續釋放可藉由合併的釋放系統來達成，該系統在延長的時間期間內降解、溶解、或允許化合物通過其擴散。此外，連續釋放可藉由以快速連續方式(「指狀(digital)」釋放)釋放數個化合物之脈衝來近似。主動釋放系統可單獨使用或與被動釋放系統搭配使用，如描述於美國專利第5,797,898號中。

此外，包含環孢素類似物(例如，CRV431)的醫藥組成物可調配為例如脂質體、微胞(例如，由可生物降解天然或/及合成聚合物所構成者，諸如乳糖體)、微球、微粒子或奈米粒子，不論是否設計用於持續釋放。

醫藥組成物可以所屬技術領域中已知的任何合適方式製造，例如藉由習知混合、溶解、懸浮、造粒、糖衣錠製造、研調、乳化、包封、截留或壓製製程之方式。

醫藥組成物可以單位劑量形式呈現為單一劑量，其中將所有活性及非活性成分組合於合適的系統中，且組分不需混合以形成待投予之組成物。單位劑量形式可含有有效劑量、或其適當分率的治療劑(例如，環孢素類似物(例如，CRV431))。單位劑量形式之代表性實施例包括用於口服投予的錠劑、膠囊或丸劑，及用於口或鼻吸入之於小瓶或安瓿中之粉末。

替代地，醫藥組成物可呈現為套組，其中活性成分、賦形劑及載劑(例如，溶劑)係以二或更多個分開的容器(例如，安瓿、小瓶、試管、瓶或注射器)提供且需要組合以形成待投予之組成物。套組可含有儲存、製備及投予組成物(例如，靜脈內注射之溶液)之說明。

套組可含有所有活性及非活性成分於單位劑量形式中、或活性成分及非活性成分於二或更多個分開的容器中，且可含有使用醫藥組成物之說明。

在一些具體實施例中，套組包含環孢素類似物(例如，CRV431)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物、多形體、前藥或代謝物、及用於投予化合物之說明。 實施例

以上所討論之具體實施例之一些態樣在下列實施例中進一步詳細揭示，其並非以任何方式意圖限制本揭露之範圍。 實施例1 CRV431對血小板凝集及促凝血血小板形成之效應

在本實施例中，評估廣效性親環素抑制劑CRV431以判定其是否抑制人類血小板凝集及/或促凝血血小板形成。 方法

血小板單離。在研究前2週自未服用任何已知會影響血小板功能的藥物的健康志願者中獲得血液(40 ml)。在Tyrode緩衝劑中製備經前列腺環素洗滌之血小板懸浮液(2.5 × 10 ⁸/ml)。

血小板凝集測定。將經洗滌之血小板(500μl/測試)與媒劑(0.1% DMSO)或CRV431 (0.01-3 μM)在冷光凝集儀(lumi-aggregometer) (Chronolog, Havertown, PA, USA)中預培育(在37℃下2分鐘)。然後用膠原蛋白(1 μg/mL)或凝血酶(0.1 U/mL) (Chronolog)啟動血小板凝集並由Aggro-Link軟體進一步監測6分鐘。血小板凝集之程度係測量為在第2分鐘與第6分鐘之間的%透光率且由Aggro-Link軟體測定。

促凝血血小板形成研究。將經洗滌之血小板(100 μl/測試)與CRV431 (0.01-3 μM)預培育(在37℃下2分鐘)，然後用組合的膠原蛋白(10 μg/mL)及凝血酶(0.1 U/ml)活化，並進一步培育10分鐘。促凝血血小板形成係藉由如前述之流式細胞儀藉由測量膜聯蛋白-V-FITC與暴露的磷脂醯絲胺酸(PS)的結合來評定。流式細胞術係採用配備有藍光(488 nm)雷射及530/30帶通濾光器(band pass filter)以偵測FITC的BD Fortessa X20流式細胞儀來進行。百分比PS陽性血小板係在採集後使用FlowJo軟體測定。

統計。統計分析係使用GraphPad Prism 7.0軟體進行。所有平均值均以SEM報告。對於凝集研究進行單因子變異數分析(One-way ANOVA)與丹內特(Dunnet)多重比較測試，而對於促凝血血小板形成研究進行重複測量單因子變異數分析與丹內特多重比較測試。每個N代表來自一個獨立血液捐贈者的實驗。P值小於0.05被認為係顯著的。 結果

在任何所測試之濃度下(CRV431 0.01-3 μM)，CRV431均未抑制由膠原蛋白或凝血酶所誘導之血小板凝集(圖1A至圖1B及圖2A至圖2B)。作為陽性對照，金標準抗血小板藥物(乙醯水楊酸)有效地抑制凝集(圖3A至圖3B)。然而，當藉由膠原蛋白及凝血酶活化時，1及3 μM之CRV431顯著抑制血小板PS暴露，此為促凝血血小板形成之標誌物(圖4A至圖4B)。在Coll 1 µg/ml-Thr 0.1U/ml及Coll 10µg/ml-Thr 0.1U/ml存在下血小板PS暴露的數據分別顯示於圖5A及圖5B中。 討論

已證明促凝血血小板在血栓性疾病中升高。此實施例中所顯示之結果指出CRV431係新型抗血栓性藥物，其經由親環素抑制劑阻斷血小板介導之凝血，但不抑制血小板凝集。

在先前描述的具體實施例之至少一些中，在一具體實施例中所使用之一或多個元件可互換用於另一具體實施例中，除非此種替換在技術上係不可行的。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，可對上述方法及結構作出各種其他省略、新增及修改而不背離所請求之標的的範疇。所有此類修改及變化皆意欲落在由隨附之申請專利範圍所定義之標的的範疇內。

關於在本文中使用實質上任何複數及/或單數用語，所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況，從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。如本說明書及隨附之申請專利範圍中所使用，單數形式之「一(a/an)」及「該(the)」包含複數之指涉物，除非上下文另有清楚說明。本文中對「或(or)」之任何提及係意欲涵蓋「及/或(and/or)」，除非另有說明。

所屬技術領域中具有通常知識者將理解，一般來說，在本文中及特別於隨附之申請專利範圍(例如，隨附之申請專利範圍的主體)中所使用之術語通常意欲作為「開放式(open)」術語(例如，術語「包括(including)」應解讀為「包括但不限於(including but not limited to)」，術語「具有(having)」應解讀為「具有至少(having at least)」，術語「包括(includes)」應解讀為「包括但不限於(includes but is not limited to)」等)。所屬技術領域中具有通常知識者將進一步理解，如果意欲引入特定數目的請求項記述，則此種意圖將會明確地記述在請求項中，且在此種記述不存在下便無此種意圖。例如，為幫助理解，下列隨附之申請專利範圍可含有導入性短語「至少一個(at least one)」及「一或多個(one or more)」之使用以引入請求項記述。然而，此類短語之使用不應被解讀為表示藉由不定冠詞「一(a/an)」所引入之請求項記述限制含有此種引入請求項記述的任何特定請求項為含有僅一個此種記述之具體實施例，即使當相同請求項包括引入性短語「一或多個」或「至少一個」及不定冠詞諸如「一」時(例如，「一」應解讀為意指「至少一個」或「一或多個」)；用於引入請求項記述之定冠詞之使用亦如此。此外，即使明確地記述特定數目的引入請求項記述，所屬技術領域中具有通常知識者將認可此種記述應解讀為意指至少該記述數目(例如，無其他修飾語之「二個記述」之裸記述意指至少二個記述、或二或多個記述)。此外，在使用類似於「A、B及C中之至少一者等(at least one of A, B, and C, etc)」之慣例的情況下，此種架構一般意欲為所屬技術領域中具有通常知識者所將理解之慣例意義(例如，「具有A、B及C中之至少一者的系統(a system having at least one of A, B, and C)」將包括但不限於具有僅A、僅B、僅C、A及B一起、A及C一起、B及C一起、及/或A、B及C一起等的系統)。在使用類似於「A、B或C中之至少一者等(at least one of A, B, or C, etc)」之慣例的情況下，此種架構一般意欲為所屬技術領域中具有通常知識者所將理解之慣例意義(例如，「具有A、B或C中之至少一者的系統(a system having at least one of A, B, or C)」將包括但不限於具有僅A、僅B、僅C、A及B一起、A及C一起、B及C一起、及/或A、B及C一起等的系統)。所屬技術領域中具有通常知識者將進一步理解，呈現二或更多個替代術語之幾乎任何轉折詞及/或短語，不論在說明、請求項或圖式中，應理解為考慮包括該等術語中之一者、該等術語中之任一者或兩個術語之可能性。

此外，當本揭露之特徵或態樣係以馬庫西群組之術語描述時，所屬技術領域中具有通常知識者將了解本揭露亦藉此以該馬庫西群組之任何個別成員或成員子群之術語描述。

如所屬技術領域中具有通常知識者將理解，就任何及所有目的而言，諸如就提供書面說明方面，在本文中所揭示之所有範圍亦涵蓋任何及所有可能的子範圍及其子範圍之組合。任何列出的範圍可輕易地被辨識為充分描述且使相同範圍得以被拆解成至少相等的兩等分、三等分、四等分、五等分、十等分等。作為非限制性實施例，在本文中所討論之各範圍可輕易地被拆解為下三分之一、中間三分之一及上三分之一等。如所屬技術領域中具有通常知識者亦將理解，所有諸如「至多(up to)」、「至少(at least)」、「高於(greater than)」、「低於(less than)」的語言及類似者包括所記述之數目且係指後續可拆解成如上所討論之子範圍的範圍。最後，如所屬技術領域中具有通常知識者將理解，範圍包括每個個別成員。因此，例如，具有1至3個物件的群組係指具有1、2或3個物件的群組。類似地，具有1至5個物件的群組係指具有1、2、3、4或5個物件的群組等。

雖然本文中已揭示各種態樣及具體實施例，其他態樣及具體實施例將對所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見。本文中所揭示之各種態樣及具體實施例係為了說明之目的且無意限制由下列請求項所指示之真實範疇及精神。

[圖1A]顯示代表性血小板凝集跡線及對CRV431濃度增加的反應。凝集係由膠原蛋白(1 μg/ml)所誘導。圖1B顯示來自N=10個獨立實驗的血小板凝集數據總結。P＞0.05。

[圖2A]顯示代表性血小板凝集跡線及對CRV431濃度增加的反應。凝集係由凝血酶(0.1 U/ml)所誘導。圖2B顯示來自N=9個獨立實驗的血小板凝集數據總結。P＞0.05。

[圖3A]至[圖3B]顯示單一血液捐贈者的血小板凝集跡線，證明儘管CRV431在所測試之最高濃度下不會抑制血小板凝集(圖3A)，但血小板凝集被乙醯水楊酸(ASA)抑制(圖3B)。

[圖4A]顯示流式細胞術直方圖，其證明增加CRV431之濃度降低由膠原蛋白(10 μg/ml)及凝血酶(0.1 U/ml)所誘導之磷脂醯絲胺酸(PS)陽性血小板之百分比。圖4B顯示來自N=8個獨立實驗的流式細胞術數據總結。**，P＜0.01 vs.媒劑對照；***，P＜0.001 vs.媒劑對照。

[圖5A]至[圖5B]顯示在膠原蛋白1 µg/ml與凝血酶0.1 U/ml(圖5A)及膠原蛋白10µg/ml與凝血酶0.1 U/ml(圖5B)存在下血小板PS暴露之數據。

在所有圖示中，可重複使用參考數字以指示參考元件之間的對應關係。提供圖示以說明本文中所述之例示性具體實施例且不意欲限制本揭露之範疇。

Claims (71)

1. 一種用於治療血栓栓塞性病症或用於血栓栓塞性病症之一級預防(primary prophylaxis)或二級預防(secondary prophylaxis)之方法，其包含向有其需要之個體投予包含式L之環孢素類似物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物的組成物，

   

   其中： a.   R’係H或乙醯基； b.   R1係長度為2至15個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈； c.    R2係選自由下列所組成之群組： i.H； ii.未經取代、經N-取代、或經N,N-二取代之醯胺； iii.經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv.經N-取代或未經取代之胺； v.羧酸； vi.腈； vii.酯； viii.酮； ix.羥基、二羥基、三羥基、或多羥基烷基；及 x.經取代或未經取代之芳基； xi.飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈，視需要地含有選自由下列所組成之群組的取代基：氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧雜環戊烷(1,3-dioxolane)、鹵素、及側氧基； xii.含有選自由鹵素、酯、及硝基所組成之群組的取代基之芳族基；及 xiii.(xi)之該飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈及(xii)之該芳族基之組合；及 d.   R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈之視需要地經取代之脂族碳鏈。
2. 如請求項1之方法，其中該血栓栓塞性病症係動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管血栓栓塞性病症、或在心臟腔室中或在周邊循環中之血栓栓塞性病症。
3. 如請求項1之方法，其中該血栓栓塞性病症係不穩定型心絞痛(unstable angina)、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞(myocardial infarction)、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack)、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈病(peripheral occlusive arterial disease)、靜脈血栓症(venous thrombosis)、深部靜脈血栓症(deep vein thrombosis)、血栓性靜脈炎、動脈栓塞(arterial embolism)、冠狀動脈血栓症(coronary arterial thrombosis)、大腦動脈血栓症(cerebral arterial thrombosis)、大腦栓塞(cerebral embolism)、腎栓塞(kidney embolism)、肺栓塞(pulmonary embolism)、或由於其中使血液暴露於促進血栓症的人工表面的醫療植入物、裝置、或程序產生的血栓症。
4. 如請求項1之方法，其中該血栓栓塞性病症係中風、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、血管成形術或支架置入術之後的突然閉合、由周邊血管手術或周邊血管疾病所誘發之血栓症、或由心房顫動或炎症產生的血栓性病症。
5. 如請求項1至4中任一項之方法，其包含使該個體中之血栓形成降低至少5%、10%、20%、50%、70%、90%、或更多。
6. 如請求項1至4中任一項之方法，其包含延遲或降低該個體中之該血栓形成之可能性。
7. 如請求項1至4中任一項之方法，其包含預防或延遲該個體中之該血栓形成之發生。
8. 如請求項1至4中任一項之方法，其包含使該個體中之該出血風險降低至少5%、10%、20%、50%、70%、90%、或更多。
9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中血小板凝集在該個體中未經抑制。
10. 如請求項1至8中任一項之方法，其中相較於未經處理之個體，該個體中之血小板凝集降低不超過50%、40%、30%、20%、10%、或5%。
11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該環孢素類似物選擇性地抑制促凝血血小板之形成。
12. 一種降低或預防血栓形成之方法，其包含向有其需要之個體投予包含式L之環孢素類似物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物的組成物，

    

    其中： a.   R’係H或乙醯基； b.   R1係長度為2至15個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈； c.    R2係選自由下列所組成之群組： i. H； ii.未經取代、經N-取代、或經N,N-二取代之醯胺； iii.經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv.經N-取代或未經取代之胺； v.羧酸； vi.腈； vii.酯； viii.酮； ix.羥基、二羥基、三羥基、或多羥基烷基；及 x.經取代或未經取代之芳基； xi.飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈，視需要地含有選自由下列所組成之群組的取代基：氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧雜環戊烷、鹵素、及側氧基； xii.含有選自由鹵素、酯、及硝基所組成之群組的取代基之芳族基；及 xiii.(xi)之該飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈及(xii)之該芳族基之組合；及 d.   R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈之視需要地經取代之脂族碳鏈。
13. 一種降低或抑制促凝血血小板形成之方法，其包含向有其需要之個體投予包含式L之環孢素類似物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物的組成物，

    

    其中： a.   R’係H或乙醯基； b.   R1係長度為2至15個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈； c.    R2係選自由下列所組成之群組： i.H； ii.未經取代、經N-取代、或經N,N-二取代之醯胺； iii.經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv.經N-取代或未經取代之胺； v.羧酸； vi.腈； vii.酯； viii.酮； ix.羥基、二羥基、三羥基、或多羥基烷基；及 x.經取代或未經取代之芳基； xi.飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈，視需要地含有選自由下列所組成之群組的取代基：氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧雜環戊烷、鹵素、及側氧基； xii.含有選自由鹵素、酯、及硝基所組成之群組的取代基之芳族基；及 xiii.(xi)之該飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈及(xii)之該芳族基之組合；及 d.   R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈之視需要地經取代之脂族碳鏈。
14. 如請求項13之方法，其包含選擇性地抑制促凝血血小板之形成。
15. 如請求項13之方法，其中血小板凝集未降低。
16. 如請求項13至15中任一項之方法，其中有其需要之該個體係患有血栓前或血栓性病況或處於發展成血栓前或血栓性病況之風險中的個體。
17. 如請求項16之方法，其中該血栓前或血栓性病況係選自由下列所組成之群組：感染、敗血症、全身發炎性反應症候群、多重器官衰竭、血栓性血小板減少症皮下出血(thrombotic thrombocytopenia purpura)、溶血性尿毒症候群(hemolytic uremia syndrome)、血管形成、腎衰竭、缺血性反應損傷(ischemic repercussion injury)、實體器官移植排斥(solid organ transplant rejection)、心血管疾病、中風、靜脈血栓性栓塞症(venous thromboembolism)、自體免疫病症、鐮形血球貧血症、發炎性腸道疾病、急性肺損傷、惡性疾病、心肌梗塞(原發性及繼發性)、栓塞性中風、缺血性中風、血栓性中風、深部靜脈血栓症(DVT)、血栓性栓塞症、肝門靜脈血栓症(portal vein thrombosis)、腎靜脈血栓症(renal vein thrombosis)、頸靜脈血栓症(jugular vein thrombosis)、布-吉症候群(Budd-Chiari syndrome)、潘-史疾病(Paget-Schroetter disease)、大腦靜脈竇血栓症(cerebral venous sinus thrombosis)、動脈血栓症、及動脈栓塞。
18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該環孢素類似物係CRV431。
19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該組成物包含治療或預防有效量的環孢素類似物。
20. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該個體係哺乳動物。
21. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該個體係人類。
22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該組成物包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該組成物包含一或多種額外的治療劑。
24. 如請求項1至22中任一項之方法，其進一步包含向有其需要之該個體投予一或多種額外的治療劑。
25. 如請求項23或24之方法，其中該一或多種額外的治療劑包含抗凝劑、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、或其組合。
26. 如請求項23或24之方法，其中該一或多種額外的治療劑包含肝素、低分子量肝素、比伐盧定(bivalirudin)、方達珀魯(Fondaparinux)、華法林(warfarin)、醋硝香豆素(Acenocoumarol)、苯丙香豆素(Phenprocoumon)、苯茚二酮(Phenindione)、阿伯激酶(Abbokinase)(尿激酶(urokinase))、鏈球菌激酶(streptokinase)、阿替普酶(alteplase)、瑞替普酶(retaplase)、替奈普酶(tenecteplase)、普拉格雷(prasugrel)、阿斯匹靈、梯可匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替羅非班(tirofiba)、或其組合。
27. 如請求項23至26中任一項之方法，其中該一或多種額外的治療劑中之至少一者係與該組成物共同投予至該個體。
28. 如請求項23至26中任一項之方法，其中該一或多種額外的治療劑中之至少一者係在投予該組成物之前、在投予該組成物之後、或在投予該組成物之前及之後投予至該個體。
29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該組成物係藉由靜脈內投予、口服投予、或腸胃外投予來投予至該個體。
30. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該組成物係藉由口服或靜脈內投予來投予至該個體。
31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該組成物呈粉末、丸劑、錠劑、微錠劑、圓粒、微圓粒、膠囊、含有微錠劑的膠囊、液體、穩定的自微乳化藥物遞送系統(self-microemulsifying drug delivery system, SMEDD)、氣溶膠、或奈米粒子之形式。
32. 如請求項1至31中任一項之方法，其中該組成物以10 mg至250 mg之該環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物之有效日劑量投予至該個體。
33. 一種套組，其包含 式L之環孢素類似物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物、或組成物，

    

    其中： a.   R’係H或乙醯基； b.   R1係長度為2至15個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈； c.    R2係選自由下列所組成之群組： i.H； ii.未經取代、經N-取代、或經N,N-二取代之醯胺； iii.經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv.經N-取代或未經取代之胺； v.羧酸； vi.腈； vii.酯； viii.酮； ix.羥基、二羥基、三羥基、或多羥基烷基；及 x.經取代或未經取代之芳基； xi.飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈，視需要地含有選自由下列所組成之群組的取代基：氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧雜環戊烷、鹵素、及側氧基； xii.含有選自由鹵素、酯、及硝基所組成之群組的取代基之芳族基；及 xiii.(xi)之該飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈及(xii)之該芳族基之組合；及 d.   R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈之視需要地經取代之脂族碳鏈；及 一種標籤，其指示該套組係用於下列中之一或多者：在有其需要之個體中(i)預防或治療血栓栓塞性病症、(ii)降低或預防血栓形成、及(iii)降低或抑制促凝血血小板形成。
34. 如請求項33之套組，其中該血栓栓塞性病症係動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管血栓栓塞性病症、或在心臟腔室中或在周邊循環中之血栓栓塞性病症。
35. 如請求項33之套組，其中該血栓栓塞性病症係不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈病、靜脈血栓、深部靜脈血栓、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓、大腦動脈血栓、大腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、或由其中使血液暴露於促進血栓症的人工表面的醫療植入物、裝置、或程序產生的血栓症。
36. 如請求項33之套組，其中該血栓栓塞性病症係中風、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、血管成形術或支架置入術之後的突然閉合、由周邊血管手術或周邊血管疾病所誘發之血栓症、或由心房顫動或炎症產生的血栓性病症。
37. 如請求項33之套組，其中該個體患有血栓前或血栓性病況或處於發展成血栓前或血栓性病況之風險中。
38. 如請求項37之套組，其中該血栓前或血栓性病況係選自由下列所組成之群組：感染、敗血症、全身發炎性反應症候群、多重器官衰竭、血栓性血小板減少症皮下出血、溶血性尿毒症候群、血管形成、腎衰竭、缺血性反應損傷、實體器官移植排斥、心血管疾病、中風、靜脈血栓性栓塞症、自體免疫病症、鐮形血球貧血症、發炎性腸道疾病、急性肺損傷、惡性疾病、心肌梗塞(原發性及繼發性)、栓塞性中風、缺血性中風、血栓性中風、深部靜脈血栓症(DVT)、血栓性栓塞症、肝門靜脈血栓症、腎靜脈血栓症、頸靜脈血栓症、布-吉症候群、潘-史疾病、大腦靜脈竇血栓症、動脈血栓症、及動脈栓塞。
39. 如請求項33至38中任一項之套組，其中該環孢素類似物係CRV431。
40. 如請求項33至39中任一項之套組，其中該標籤包含投予治療或預防有效量的該環孢素類似物之說明。
41. 如請求項33至40中任一項之套組，其中該個體係哺乳動物。
42. 如請求項33至40中任一項之套組，其中該個體係人類。
43. 如請求項33至42中任一項之套組，其中該環孢素之組成物包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
44. 如請求項33至43中任一項之套組，其中該標籤包含投予該環孢素類似物與一或多種額外的治療劑之說明，視需要地其中該套組進一步包含該一或多種額外的治療劑中之一或多者。
45. 如請求項44之套組，其中該一或多種額外的治療劑包含抗凝劑、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、或其組合。
46. 如請求項44之套組，其中該一或多種額外的治療劑包含肝素、低分子量肝素、比伐盧定、方達珀魯、華法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮、阿伯激酶(尿激酶)、鏈球菌激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、普拉格雷、阿斯匹靈、梯可匹定、氯吡格雷、阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、或其組合。
47. 如請求項44至46中任一項之套組，其中該說明包含將該一或多種額外的治療劑中之至少一者與該環孢素類似物共同投予至該個體之說明。
48. 如請求項44至46中任一項之套組，其中該說明包含將該一或多種額外的治療劑中之至少一者在將該環孢素類似物投予至該個體之前、在將該環孢素類似物投予至該個體之後、或在將該環孢素類似物投予至該個體之前及之後投予至該個體之說明。
49. 如請求項33至48中任一項之套組，其中該說明包含藉由靜脈內投予、口服投予、或腸胃外投予將環孢素類似物投予至該個體之說明。
50. 如請求項33至48中任一項之套組，其中該說明包含藉由口服或靜脈內投予將環孢素類似物投予至該個體之說明。
51. 如請求項33至50中任一項之套組，其中該環孢素類似物呈粉末、丸劑、錠劑、微錠劑、圓粒、微圓粒、膠囊、含有微錠劑的膠囊、液體、穩定的自微乳化藥物遞送系統(SMEDD)、氣溶膠、或奈米粒子之形式。
52. 如請求項44至51中任一項之套組，其中該說明包含以10 mg至250 mg之該環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物之有效日劑量將該環孢素類似物投予至該個體之說明。
53. 一種醫藥組成物，其包含式L之環孢素類似物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物，供使用於治療個體中之血栓栓塞性病症、或供使用於預防或降低個體中之血栓形成、或供使用於降低或抑制個體中之促凝血血小板形成，

    

    其中： a.   R’係H或乙醯基； b.   R1係長度為2至15個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈； c.    R2係選自由下列所組成之群組： i.H； ii.未經取代、經N-取代、或經N,N-二取代之醯胺； iii.經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv.經N-取代或未經取代之胺； v.羧酸； vi.腈； vii.酯； viii.酮； ix.羥基、二羥基、三羥基、或多羥基烷基；及 x.經取代或未經取代之芳基； xi.飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈，視需要地含有選自由下列所組成之群組的取代基：氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧雜環戊烷、鹵素、及側氧基； xii.含有選自由鹵素、酯、及硝基所組成之群組的取代基之芳族基；及 xiii.(xi)之該飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈及(xii)之該芳族基之組合；及 d.   R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈之視需要地經取代之脂族碳鏈。
54. 如請求項53之醫藥組成物，其中該血栓栓塞性病症係動脈心血管血栓栓塞性病症、靜脈心血管血栓栓塞性病症、或在心臟腔室中或在該周邊循環中之血栓栓塞性病症。
55. 如請求項53之醫藥組成物，其中該血栓栓塞性病症係不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈病、靜脈血栓、深部靜脈血栓、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓、大腦動脈血栓、大腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、或由其中使血液暴露於促進血栓症的人工表面的醫療植入物、裝置、或程序產生的血栓症。
56. 如請求項53之醫藥組成物，其中該血栓栓塞性病症係中風、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、血管成形術或支架置入術之後的突然閉合、由周邊血管手術或周邊血管疾病所誘發之血栓症、或由心房顫動或炎症產生的血栓性病症。
57. 如請求項53至56中任一項之醫藥組成物，其中該個體患有血栓前或血栓性病況或處於發展成血栓前或血栓性病況之風險中。
58. 如請求項57之醫藥組成物，其中該血栓前或血栓性病況係選自由下列所組成之群組：感染、敗血症、全身發炎性反應症候群、多重器官衰竭、血栓性血小板減少症皮下出血、溶血性尿毒症候群、血管形成、腎衰竭、缺血性反應損傷、實體器官移植排斥、心血管疾病、中風、靜脈血栓性栓塞症、自體免疫病症、鐮形血球貧血症、發炎性腸道疾病、急性肺損傷、惡性疾病、心肌梗塞(原發性及繼發性)、栓塞性中風、缺血性中風、血栓性中風、深部靜脈血栓症(DVT)、血栓性栓塞症、肝門靜脈血栓症、腎靜脈血栓症、頸靜脈血栓症、布-吉症候群、潘-史疾病、大腦靜脈竇血栓症、動脈血栓症、及動脈栓塞。
59. 如請求項53至56中任一項之醫藥組成物，其中該環孢素類似物係CRV431。
60. 如請求項53至59中任一項之醫藥組成物，其中該個體係哺乳動物、視需要地係人類。
61. 如請求項53至60中任一項之醫藥組成物，其中該組成物包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
62. 如請求項53至61中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於與一或多種額外的治療劑一起投予，視需要地該醫藥組成物進一步包含該一或多種額外的治療劑中之一或多者。
63. 如請求項62之醫藥組成物，其中該一或多種額外的治療劑包含抗凝劑、抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑、或其組合。
64. 如請求項62之醫藥組成物，其中該一或多種額外的治療劑包含肝素、低分子量肝素、比伐盧定、方達珀魯、華法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮、阿伯激酶(尿激酶)、鏈球菌激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、普拉格雷、阿斯匹靈、梯可匹定、氯吡格雷、阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、或其組合。
65. 如請求項62至64中任一項之醫藥組成物，其中該一或多種額外的治療劑中之至少一者係用於與該環孢素類似物共同投予至該個體。
66. 如請求項62至64中任一項之醫藥組成物，其中該一或多種額外的治療劑中之至少一者係在將該醫藥組成物投予至該個體之前、在將該醫藥組成物投予至該個體之後、或在將該醫藥組成物投予至該個體之前及之後共同投予至該個體。
67. 如請求項53至66中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物經調配用於靜脈內投予、口服投予、或腸胃外投予。
68. 如請求項33至66中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物經調配用於口服或靜脈內投予。
69. 如請求項33至68中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物呈粉末、丸劑、錠劑、微錠劑、圓粒、微圓粒、膠囊、含有微錠劑的膠囊、液體、穩定的自微乳化藥物遞送系統(SMEDD)、氣溶膠、或奈米粒子之形式。
70. 如請求項33至69中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係以10 mg至250 mg之該環孢素類似物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物之有效日劑量供投予至該個體。
71. 一種醫藥組成物用於製造供治療個體中之血栓栓塞性病症、或供預防或降低個體中之血栓形成、或供降低或抑制個體中之促凝血血小板形成的藥物之用途，該醫藥組成物包含式L之環孢素類似物、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、或立體異構物，

    

    其中： a.   R’係H或乙醯基； b.   R1係長度為2至15個碳原子的飽和或不飽和直鏈或支鏈之脂族碳鏈； c.    R2係選自由下列所組成之群組： i.H； ii.未經取代、經N-取代、或經N,N-二取代之醯胺； iii.經N-取代或未經取代之醯基保護之胺； iv.經N-取代或未經取代之胺； v.羧酸； vi.腈； vii.酯； viii.酮； ix.羥基、二羥基、三羥基、或多羥基烷基；及 x.經取代或未經取代之芳基； xi.飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈，視需要地含有選自由下列所組成之群組的取代基：氫、酮、羥基、腈、羧酸、酯、1,3-二氧雜環戊烷、鹵素、及側氧基； xii.含有選自由鹵素、酯、及硝基所組成之群組的取代基之芳族基；及 xiii.(xi)之該飽和或不飽和、直鏈或支鏈之脂族鏈及(xii)之該芳族基之組合；及 d.   R23係飽和或不飽和直鏈或支鏈之視需要地經取代之脂族碳鏈。

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