TW202235086A - 作為s1p調節劑的螺-環胺衍生物 - Google Patents

作為s1p調節劑的螺-環胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TW202235086A
TW202235086A TW110144652A TW110144652A TW202235086A TW 202235086 A TW202235086 A TW 202235086A TW 110144652 A TW110144652 A TW 110144652A TW 110144652 A TW110144652 A TW 110144652A TW 202235086 A TW202235086 A TW 202235086A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
salt
acceptable salt
compounds
Prior art date
Application number
TW110144652A
Other languages
English (en)
Inventor
威力 艾姆柏格
吉斯拉 貝克費斯可
凱倫 包迪
凱特捷 翰沛
洛伊克 賴普藍奇
馬力歐 美姿樂
麥可 歐克斯
西恩 透納
伯吉克 傑倫 凡
德 凱 伊麗莎白 凡
Original Assignee
德商艾伯維德國有限及兩合公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商艾伯維德國有限及兩合公司 filed Critical 德商艾伯維德國有限及兩合公司
Publication of TW202235086A publication Critical patent/TW202235086A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本發明係關於螺-環胺衍生物，其為S1P受體之調節劑且可用於CNS病症治療。

Description

作為S1P調節劑的螺-環胺衍生物
本發明係關於對S1P受體具有親和力之螺-環胺衍生物，一種含有該等化合物之醫藥組合物，以及該等化合物用於製備供治療、緩解或預防疾病及病況用之藥劑的用途，該等疾病及病況涉及任何S1P受體或涉及經由任何S1P受體調節內源S1P信號傳導系統。
神經鞘胺醇-1-磷酸鹽(S1P)係一種生物活性鞘脂，其介導廣泛多種諸如增殖、細胞骨架組織及遷移、黏著及緊密接合組裝及形態發生之細胞反應。S1P可與質膜定位的G蛋白偶聯受體之內皮細胞分化基因家族成員(EDG受體)結合。迄今為止，五個此家族成員已被鑑別為不同細胞類型中之S1P受體：S1P1 (EDG-1)、S1P2 (EDG-5)、S1P3 (EDG-3)、S1P4 (EDG-6)及S1P5 (EDG-8)。S1P可以在許多細胞類型中產生細胞骨架重排以調節中樞神經系統(CNS)及周邊器官系統中之免疫細胞遷移、血管內穩定及細胞通訊。
已知S1P係由血管內皮分泌且以200至900奈莫耳之濃度存在於血液中且由白蛋白及其他血漿蛋白質結合。此提供細胞外流體中之穩定儲庫及至高親和力細胞表面受體的有效遞送。S1P以低奈莫耳親和力與五種受體S1P1至S1P5結合。此外，血小板亦含有S1P且可局部釋放以引起例如血管收縮。受體亞型S1P1、S1P2及S1P3廣泛表現且代表心血管系統中的主要受體。此外，S1P1亦為淋巴球上之受體。S1P4受體幾乎僅在造血及淋巴系統中。S1P5主要(但非排他地)表現於中樞神經系統中。小鼠中S1P5之表現似乎限於寡樹突神經膠質細胞，其為腦之髓鞘再生細胞，而在大鼠及人類中，發現在星形膠質細胞及內皮細胞層級的表現，但未發現寡樹突神經膠質細胞上的表現。
S1P受體調節劑為在一或多種S1P受體處作為拮抗劑/促效劑傳導信號之化合物。本發明係關於S1P5受體之調節劑，尤其促效劑，且鑒於非所需心血管及/或免疫調節作用，較佳係關於具有對於S1P1及/或S1P3受體之選擇性的促效劑。現已發現，S1P5促效劑可用於認知病症，尤其年齡相關之認知減退的治療。
儘管正在進行研究以研發可用於治療年齡相關之認知減退及癡呆的治療劑，但尚未產生許多成功的候選物。因此，需要具有所要特性之新治療劑。
本發明提供具有以下結構之化合物1：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供一種調節S1P受體(例如，S1P5)活性之方法，其包含使化合物1或其醫藥學上可接受之鹽與S1P受體接觸。
本發明進一步提供一種治療與S1P5之活性相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供一種用於治療患者之CNS病症的方法，其包含：向患者投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在療法中之用途。
本發明進一步提供化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，以供製備用於療法中之藥劑。
本發明進一步提供一種用於製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
化合物本文提供一種化合物，其為具有以下結構之化合物1：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為具有以下結構之化合物1a：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為具有以下結構之化合物1b：
Figure 02_image009
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物為3-(5-((2-氯-6-乙基苯甲基)氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基)丙酸。
在一些實施例中，化合物為(S)-3-(5-((2-氯-6-乙基苯甲基)氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基)丙酸。
在一些實施例中，化合物為(R)-3-(5-((2-氯-6-乙基苯甲基)氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基)丙酸。
在一些實施例中，化合物為前述化合物中之任一者之鹽酸鹽。
應進一步瞭解，出於明晰之目的而在單獨實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中(而實施例意欲如同以多重從屬形式(multiply dependent form)書寫來組合)。反之，為簡潔起見而在單一實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可分別或以任何適合的子組合形式提供。
本文所描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體為吾人所意欲的。含有經不對稱取代之碳原子的本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何自光學非活性起始材料製備光學活性形式的方法為此項技術中已知的，諸如藉由外消旋混合物離析或藉由立體選擇性合成。
化合物之外消旋混合物的離析可藉由此項技術中已知的多種方法中之任一者進行。一種方法包括使用對掌性離析酸分步再結晶，該對掌性離析酸為光學活性成鹽有機酸。適用於分步再結晶方法的離析劑為例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性之樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適合於分步結晶方法的其他離析劑包括α-甲基苯甲基胺之立體異構純形式(例如 S及 R形式，或非對映異構純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃素、麻黃素、 N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物的離析亦可藉由使用適合之溶離溶劑組合物在裝填有光學活性離析劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。
在一些實施例中，本發明化合物具有( R)-組態。在其他實施例中，化合物具有( S)-組態。
本發明化合物亦可包括在中間物或最終化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。例如，氫之同位素包括氚及氘。本發明化合物之一或多個組份原子可經天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。例如，本發明化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或經氘取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。使同位素包括於有機化合物中的合成方法為此項技術中已知的(Alan F. Thomas的Deuterium Labeling in Organic Chemistry (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971年;  Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann的The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. Int. Ed. 2007年, 7744-7765; James R. Hanson的The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, Royal Society of Chemistry, 2011年)。經同位素標記之化合物可用於各種研究，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。
如本文所用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。該術語亦意指本發明化合物，無論其係如何製備，例如以合成方式、經由生物方法(例如，代謝或酶轉化)或其組合製備。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與諸如水及溶劑(例如，水合物及溶劑合物)之其他物質一起發現或可經分離。當呈固態時，本文所描述之化合物及其鹽可以各種形式出現且可例如呈包括水合物之溶劑合物的形式。化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外明確指示，否則本發明中對化合物及其鹽之提及應理解為涵蓋化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本發明化合物或其鹽為實質上經分離的。「實質上經分離」意謂化合物與形成或偵測到該化合物之環境至少部分或實質上分開。部分分開可包括例如富集本發明化合物之組合物。實質上分開可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽的組合物。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適於與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用之表述「環境溫度」及「室溫」在此項技術中理解，且一般指約為其中進行反應之房間的溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物的衍生物，其中母化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基的無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基的鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成本發明之醫藥學上可接受之鹽。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水介質如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)為較佳的。適合鹽之清單見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, (Mack Publishing公司, Easton, 1985年)，第1418頁, Berge等人, J . Pharm . Sci ., 1977 年, 66(1), 1-19及Stahl等人的 Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection , and Use, (Wiley, 2002年)。
合成可使用已知有機合成技術製備且可根據許多可能合成途徑中之任一者(諸如以下流程中之彼等途徑)合成本發明化合物(包括其鹽)。
用於製備本發明化合物之反應可在可由熟習有機合成之技術者容易地選擇的適合溶劑中進行。適合之溶劑可與起始材料(反應物)、中間物或產物在進行反應之溫度，例如可在溶劑之結冰溫度至溶劑之沸點溫度範圍內的溫度下實質上無反應性。給定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，熟習此項技術者可選擇用於特定反應步驟的適合溶劑。
本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。對於保護及去保護之需求以及對適當保護基團之選擇可容易地由熟習此項技術者確定。保護基團之化學描述於例如Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007年)；Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000年)；Smith等人, March ' s Advanced Organic Chemistry : Reactions , Mechanisms , and Structure, 第6版(Wiley, 2007年)；Peturssion等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」, J . Chem . Educ., 1997年, 74(11), 1297；及Wuts等人, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, (Wiley, 2006年)。
反應可根據此項技術中已知之任何適合方法監測。例如，可藉由光譜方式(諸如核磁共振光譜法(例如 1H或 13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見)、質譜法)或藉由層析方法(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC))來監測產物形成。
以下流程提供與製備本發明化合物有關之一般指導。熟習此項技術者應理解，流程中所示之製備可使用有機化學之常識修改或最佳化以製備各種本發明化合物。
可例如使用如下文流程中所說明之方法製備化合物1、1a及1b。
可使用如流程1中所說明之方法製備化合物D、E及F。在流程1中所描繪之方法中，在鹼(例如KOH)存在下用鋶鹽處理酮A以得到環氧化物B。在鹼(例如三乙胺)存在下用1,2-乙醇胺處理環氧化物B以得到二醇C。在酸(例如含HBr之乙酸)存在下環化二醇C以得到嗎啉D。藉由對掌性離析(例如超臨界流體層析)可將嗎啉D離析成對映異構體E及F。
流程 1.
Figure 02_image011
可使用如流程2中所說明之方法製備化合物1。在鹼(例如N,N-二異丙基乙胺)存在下用丙烯酸乙酯處理化合物D以得到化合物G。化合物G可與(2-氯-6-乙基苯基)甲醇在適當過渡金屬偶合條件(例如Pd催化之偶合反應)下偶合以得到化合物H。例如，偶合可在鹼(例如碳酸銫)存在下用Pd 2dba 3實現。化合物H可皂化(例如用LiOH)且用酸(例如HCl)處理以得到化合物1。
流程 2 .
Figure 02_image013
可以類似於根據以上流程2之化合物1的方式製備化合物1a及1b，其以化合物E或化合物F而非化合物D為起始材料，以分別得到化合物1a或化合物1b。
在一些實施例中，本發明係關於一種製備方法，其製備具有以下結構之化合物1：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽，該方法包含： (a)使化合物G或其鹽：
Figure 02_image017
與具有以下結構之化合物反應：
Figure 02_image019
以製備化合物H或其鹽：
Figure 02_image021
， 及 (b)使化合物H或其鹽與氫氧化物反應，之後用酸處理以形成化合物1。
在一些實施例中，化合物G或其鹽係藉由使化合物D或其鹽：
Figure 02_image023
與CH 2=CH-C(O)OEt反應來製備。
在一些實施例中，化合物D係藉由使化合物C或其鹽：
Figure 02_image025
與質子酸反應來製備。
在一些實施例中，化合物C或其鹽係藉由使化合物B：
Figure 02_image027
與1,2-乙醇胺反應來製備。
在一些實施例中，化合物B係藉由使化合物A：
Figure 02_image029
與溴化三甲基鋶反應來製備。
本發明進一步係關於一種用於製備化合物1之鹽酸鹽的方法，其包含用鹽酸處理化合物1。
本發明進一步係關於一種用於製備化合物1a之鹽酸鹽的方法，其包含用鹽酸處理化合物1a。
本發明進一步係關於一種用於製備化合物1b之鹽酸鹽的方法，其包含用鹽酸處理化合物1b。
處理方法化合物1、1a或1b調節S1P受體，尤其S1P5受體。更特定言之，化合物1、1a或1b為S1P5受體促效劑。化合物1、1a或1b可為S1P5受體之選擇性促效劑，其中選擇性係相對於其他S1P受體，諸如S1P1、S1P2、S1P3及S1P4中之一或多者。因此，本發明係關於藉由使化合物1、1a或1b與S1P5受體接觸來調節S1P5受體的方法。接觸可在活體外或活體內進行。
化合物1、1a或1b (包括其鹽)可用於治療及預防與S1P受體(例如S1P5)相關或涉及經由任何SIP受體調節內源SIP信號傳導系統之疾病。尤其，化合物1、1a或1b可用於治療或預防中樞神經系統(CNS)病症，諸如神經退化性病症，尤其但不限於認知病症(尤其年齡相關之認知減退)及相關病況，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、(血管性)癡呆、尼曼-匹克二氏病(Niemann-Pick disease)及精神分裂症中之認知缺陷、強迫性行為、嚴重抑鬱症、自閉症、多發性硬化症及疼痛。較佳地，本發明化合物可用於治療或預防認知病症(尤其年齡相關之認知減退)及相關病況。在一些實施例中，疾病為尼曼-匹克二氏病，諸如尼曼-匹克二氏C型病。
如本文所用，術語「接觸」係指使指定部分在活體外系統或活體內系統中聚在一起，使得其充分實體上接近以相互作用。
術語「個體」或「患者」可互換使用，其係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如在經歷或顯示疾病、病況或病症之病變或症狀的個體中抑制疾病、病況或病症(亦即，遏制病變及/或症狀之進一步發展)；及(2)改善疾病；例如改善在經歷或顯示疾病、病況或病症之病變或症狀之個體中的疾病、病況或病症(亦即，逆轉病變及/或症狀)，諸如降低疾病嚴重程度。
在一些實施例中，本發明化合物可用於預防或降低罹患本文所提及之疾病中之任一者的風險；例如在可能易患疾病、病況或病症但尚未經歷或顯示疾病之病變或症狀的個體中，預防或降低罹患該疾病、病況或病症的風險。
組合療法一或多種其他醫藥劑可與化合物1、1a或1b組合使用，用於治療本文所描述之S1P受體相關之疾病、病症或病況。藥劑可以單一劑型與本發明化合物組合，或藥劑可以各別劑型同時或依序投與。在一些實施例中，其他醫藥劑為抗阿茲海默氏病藥物。在一些實施例中，其他醫藥劑為抗血管性癡呆藥物。在一些實施例中，其他的醫藥劑為膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)及雷斯替明(rivastigmine))、N-甲基-D-天冬胺酸受體拮抗劑、美金剛胺(memantine)、尼莫地平(nimodipine)、甲磺酸二氫麥角鹼(hydergine)、麥角溴菸酯(nicergoline)、CDP-膽鹼或葉酸。
在一些實施例中，其他醫藥劑為抗精神病藥。在一些實施例中，其他醫藥劑為氯丙嗪(chlorpromazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟哌醇(haloperidol)、配非那靜(perphenazine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、卡利拉嗪(cariprazine)、氯氮平(clozapine)、洛哌利酮(lloperidone)、魯拉西酮(lurasidone)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)或齊拉西酮(ziprasidone)。
調配物、劑型及投與當用作醫藥品時，本發明化合物可以醫藥組合物之形式投與。因此，本發明提供一種組合物，其包含如本文所描述之化合物、如申請專利範圍中任一項所描述及本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其實施例中之任一者及至少一種醫藥學上可接受之載劑。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可視指示為局部或全身性治療及所治療之區域而定，藉由多種途徑投與。投與可為局部(包括經皮、表皮、經眼及至黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入散劑或霧劑，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸的。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或例如鞘內或室內之顱內投與。非經腸投與可呈單次彈丸劑量形式，或可為例如藉由連續灌注泵。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼劑、軟膏、乳劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑，水性、粉末或油性基劑，增稠劑及其類似物可為必需或合乎需要的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑的組合。在一些實施例中，組合物適用於局部投與。在製造本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物的軟膏、軟及硬之明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑。
在一些實施例中，組合物為持續釋放組合物，其包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
組合物可以單位劑型調配，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類受試者及其他哺乳動物的單位劑量之實體離散單元，各單元含有經計算產生所要治療作用的預定數量的活性材料，其與適合的醫藥賦形劑結合。
活性化合物可在廣泛劑量範圍內有效且一般以治療有效量投與。然而，應理解，實際上投與之化合物的量將通常由醫師根據相關情況來確定，該等相關情況包括待治療之病況、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個體患者之年齡、體重及反應、患者之症狀的嚴重程度及其類似情況。
本發明化合物之治療劑量可根據例如以下而變化：進行治療之特定用途、投與化合物之方式、患者之健康狀況及病況及處方醫師之判斷。醫藥組合物中之本發明化合物的比例或濃度可視多種因素，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑而變化。劑量很可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投與途徑。可自源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推出有效劑量。
可併入本發明之化合物及組合物以用於經口或藉由注射投與的液體形式包括水性溶液、適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液及調味的乳液(其利用諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之可食用油)，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中的溶液及懸浮液，及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所描述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，為了局部或全身作用，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物。可藉由使用惰性氣體霧化組合物。霧化溶液可直接自霧化裝置呼吸，或霧化裝置可附接至面罩、圍罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或散劑組合物可自以適當方式遞送調配物的裝置經口或經鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種疏水性載劑。
實例本發明化合物之實驗程序提供於下文中。當不描述起始材料之製備時，其為市售的、文獻中已知的或可易於由熟習此項技術者使用標準程序獲得。所有所用之溶劑為市售的且不經進一步純化即使用。通常使用無水溶劑在氮氣之惰性氛圍下進行反應。
實例 1 . 合成 ( S )- 3 -( 5 -(( 2 - 氯 - 6 - 乙基苯甲基 ) 氧基 )- 2 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 1 , 2 '- 嗎啉 ]- 4 '- 基 ) 丙酸 ( 化合物 1a ) 步驟 1 . 5 - 溴 - 2 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 1 , 2 '- 環氧乙烷 ]
Figure 02_image031
在55℃下向溴化三甲基鋶(726 g，4.62 mol)於乙腈(4.7 L)及H 2O (345 mL)中之溶液中添加KOH (1.04 kg，18.5 mol)持續10分鐘。將5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(650 g，3.08 mol)添加至反應混合物且在55℃下攪拌20分鐘。一式三份地平行進行此反應。將粗反應混合物冷卻至15℃，合併且用石油醚:TBME (4:1，10 6 L×4)萃取。在真空中濃縮少量粗產物之樣品且藉由 1H NMR分析以確認預期產物5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,2'-環氧乙烷]之身分。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.18-3.25 (m, 2H), 2.93-3.05 (m, 2H), 2.37-2.38 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H)。
步驟 2 . 5 - 溴 - 1 -((( 2 - 羥乙基 ) 胺基 ) 甲基 )- 2 , 3 - 二氫 - 1H - 茚 - 1 - 醇
Figure 02_image033
將有機層劃分成四個相等部分用於此反應步驟。
一次性向1,2-乙醇胺(706 g，11.6 mol)及三乙胺(1.17 kg，11.6 mol)於異丙醇(2.0 L)中之溶液中添加來自步驟1之粗5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,2'-環氧乙烷]的溶液(2.31 mol)，且在50℃下攪拌混合物5小時。合併四個反應混合物，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(8 L)中，依次用飽和Na 2CO 3溶液(4 L)、水(4 L)及鹽水(2 L)洗滌。分離有機層且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之5-溴-1-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(2.00 kg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.29-7.36 (m, 2H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.37-3.41 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 3H), 2.52-2.53 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H)。
步驟 3 . 5 - 溴 - 2 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 1 , 2 '- 嗎啉 ]
Figure 02_image035
向溴化氫於乙酸(735 g，40%)及水(4.50 L)中之溶液中添加來自步驟2之粗5-溴-1-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(650 g，2.27 mol)，且在80℃下攪拌混合物12小時。冷卻至15℃後，合併且過濾三個反應混合物。在80℃下將濾餅溶解於乙醇:H 2O (10 L，4:1)中。使混合物冷卻至室溫。3天後，過濾結晶產物。將濾餅溶解於水(3 L)中，且藉由添加碳酸鈉將混合物之pH調節至8。用乙酸乙酯(2×2 L)萃取混合物。將活性碳(200 g)添加至有機層中，且攪拌混合物2小時。過濾所得溶液，且濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉] (770 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3)  δ 7.34-7.41 (m, 3H), 3.76-3.78 (m, 2H), 2.99-3.02 (m, 2H), 2.94-2.98 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.51-2.52 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 1.69 (br. s, 1H)。
步驟 4 . ( S )- 5 - 溴 - 2 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 1 , 2 '- 嗎啉 ]
Figure 02_image037
在以下條件下藉由對掌性超臨界流體層析(SFC)分離5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]之對映異構體： 管柱 ：ChiralPak AY，150×4.6 mm I.D.，3 µm 移動相 ：A為CO 2且B為異丙醇(含0.05%二乙胺) 梯度 ：B 5-40%，流速：2.4 mL/分鐘 背壓 ：100巴 管柱溫度 ：35℃ UV 偵測器：220 nm
Figure 02_image039
第一(快速溶離)對映異構體及第二(緩慢溶離)對映異構體分別得到97.6% ee及98.6% ee純。如藉由單晶X射線繞射所測定，咸信第一(快速溶離)對映異構體對應於(S)-5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.15 - 2.22 (m, 1 H) 2.52 (ddd, J=12.84, 8.43, 4.08 Hz, 1 H) 2.77 - 2.77 (m, 1 H) 2.77 - 2.88 (m, 2 H) 2.89 - 3.05 (m, 4 H) 3.78 (dd, J =6.73, 2.98 Hz, 2 H) 7.36 - 7.42 (m, 3 H)。
步驟 5 . ( S )- 3 -( 5 - 溴 - 2 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 1 , 2 '- 嗎啉 ]- 4 '- 基 ) 丙酸乙酯 ( 化合物 1a )
Figure 02_image041
向(S)-5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉] (40 g，149 mmol)於乙醇(400 ml)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(8 ml，448 mmol)及丙烯酸乙酯(44.8 g，448 mmol)，隨後在80℃下攪拌混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:0至10:1)純化粗產物，得到呈棕色油狀之(S)-3-(5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基)丙酸乙酯(51 g，138 mmol，93%產率)。如下分析產物： LC / MS 方法 管柱 ：2.0×50 mm phenomenex Luna-C18管柱，5 µm 移動相 ：A為含0.0375% CF 3CO 2H之水且B為含0.018% CF 3CO 2H之CH 3CN 梯度 ：在3.4分鐘內10-100% B，在100% B下保持0.45分鐘，在0.01分鐘內100-10% B，且隨後在10% B下保持0.65分鐘(0.8 mL/分鐘之流速)。 偵測方法 ：二極體陣列、蒸發光散射(ELSD)及正電噴霧電離。
HPLC 方法 管柱 ：2.0×50 mm phenomenex Luna-C18管柱(5 µm之粒子) 移動相 ：A為含0.0375% TFA之水且B為含0.018% TFA之MeCN 梯度 ：在4分鐘內10-80% B，在80% B下保持0.9分鐘，在0.01分鐘內80-10% B，且隨後在10% B下保持1分鐘(0.8 mL/分鐘之流速) 偵測方法 ：二極體陣列 QC ：m/z=368.1及370.1 HPLC ：產物RT：2.13分鐘
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.27 (t, J=7.17 Hz, 3 H) 2.10 (ddd, J=13.29, 7.66, 6.17 Hz, 1 H) 2.33-2.61 (m, 7 H) 2.61-2.85 (m,3 H) 2.98-3.08 (m, 1 H) 3.68-3.80 (m, 2 H) 4.16 (q, J=7.06 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.49 (br d, J=7.94 Hz, 1 H)。
步驟 6 . ( S )- 3 -( 5 - 溴 - 2 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 1 , 2 '- 嗎啉 ]- 4 '- 基 ) 丙酸乙酯
Figure 02_image043
向3頸燒瓶中裝入玻璃珠(4 mm，165 g)、Pd 2dba 3(11.44 g，12.49 mmol)、2-(二-三級丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯二苯(12.41 g，25.6 mmol)及碳酸銫(305 g，937 mmol)。燒瓶裝備有頂置式攪拌器、回流冷凝器及具有氬氣入口及溫度探針之克來生(Claisen)應接器。用氬氣吹掃燒瓶90分鐘以移除所有氧氣。
在獨立燒瓶中，(S)-3-(5-溴-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基)丙酸乙酯(230 g, 625 mmol)、(2-氯-6-乙基苯基)甲醇(CAS登錄號1268862-18-5，128 g，749 mmol)混合於甲苯(1840ml)中直至得到均勻溶液。用氬氣吹掃混合物1小時。使用氬氣壓力，溶液藉由插管轉移至反應燒瓶。使反應混合物升溫至70℃且攪拌14小時。使用水浴使反應混合物冷卻至室溫，且過濾出無機材料及玻璃珠。用乙酸乙酯(1 L)洗滌反應燒瓶且過濾出任何殘餘固體。用乙酸乙酯(1.3 L)洗滌濾餅。用新製備之5% L-半胱胺酸(200 g)及8% NaHCO 3(320 g)於水(3480 g)中之溶液洗滌深棕色溶液(2×2000 g)。使溶液在洗滌之間沈降25分鐘。分離且過濾有機層以移除任何殘餘微粒。
在真空中濃縮少量樣品且藉由 1H NMR分析以確認所要產物(S)-乙基-3-(5-((2-氯-6-乙基苯甲基)氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基)丙酸酯之身分。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.48 (br d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H) 7.08 (m, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.78 (dd, J=8.38, 2.02 Hz, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 4.09 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 3.68 (m, 2 H) 2.97 (m, 1 H) 2.58 - 2.77 (m, 5 H) 2.38 - 2.51 (m, 6 H) 2.28 (m, 1 H) 2.07 (ddd, J=13.24, 8.16, 5.38 Hz, 1 H) 1.18 (m, 3 H) 1.13 - 1.16 (m, 3 H)。
步驟 7 . ( S )- 3 -( 5 -(( 2 - 氯 - 6 - 乙基苯甲基 ) 氧基 )- 2 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 1 , 2 '- 嗎啉 ]- 4 '- 基 ) 丙酸
Figure 02_image045
將來自步驟6之粗(S)-3-(5-((2-氯-6-乙基苯甲基)氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基)丙酸乙酯(4.31 g，9.41 mmol)溶解於THF (1.6 L)溶液中且攪拌。添加氫氧化鋰(70.6 g，2948 mmol)及600 mL水。在20小時之後，分離有機層及水層。使用1M HCl將水層滴定至pH為7。隨後，用乙酸乙酯(3×350 mL)，接著用1:1 (v/v) CHCl 3/異丙醇萃取水層。合併之有機層經由攪拌30分鐘經Na 2SO 4乾燥。過濾且移除溶劑之後，將粗殘餘物溶解於極少量之THF中。藉由用庚烷沈澱得到(S)-3-(5-((2-氯-6-乙基苯甲基)氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基)丙酸。此產物不經進一步純化即用於步驟8中。
步驟 8 ： ( S )- 3 -( 5 -(( 2 - 氯 - 6 - 乙基苯甲基 ) 氧基 )- 2 , 3 - 二氫螺 [ 茚 - 1 , 2 '- 嗎啉 ]- 4 '- 基 ) 丙酸鹽酸鹽
Figure 02_image047
將若干批次之來自步驟7之產物合併且如下以HCl鹽形式再結晶。將(S)-3-(5-((2-氯-6-乙基苯甲基)氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基)丙酸(279 g，649 mmol)溶解於乙酸乙酯(2.8 L)中且穿過0.45微米過濾器以移除所有微粒。將溶液冷卻至10℃且逐滴添加1.1當量之含有4 M HCl之二㗁烷(178 mL)。將額外乙酸乙酯添加至濃稠溶液中以能夠攪拌。在室溫下過濾固體，用乙酸乙酯洗滌，且在45℃下在真空烘箱中乾燥隔夜，以提供所要(S)-3-(5-((2-氯-6-乙基苯甲基)氧基)-2,3-二氫螺[茚-1,2'-嗎啉]-4'-基)丙酸鹽酸鹽(280 g)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.19 - 7.44 (m, 4 H) 7.00 (s, 1 H) 6.93 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 5.14 (s, 2 H) 3.94 (d, J=5.07 Hz, 2 H) 3.17 - 3.33 (m, 4 H) 3.02 - 3.16 (m, 2 H) 2.82 - 2.99 (m, 5 H) 2.71 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 2.12 (m, 1 H) 1.16 (t, J=7.50 Hz, 3 H)。
實例 A . 活體外活性促效劑效能及功效係藉由量測細胞內Ca2+釋放來評定。表現人類S1PR5、S1PR1、S1PR3或S1PR4受體之重組CHO-K1細胞(Euroscreen, Brussels, Belgium)、水母發光蛋白(aequorin)及GTP結合蛋白Gq/i5使用含有補充有10% FBS、100 pg/mL慶大黴素(gentamicin)之養分混合物F-12 Ham (Sigma-Aldrich)的培養基培養且在5% CO 2下平衡。將20 pL培養基中之15.000個細胞接種於經Biocoat聚-D-離胺酸塗佈之384孔盤(Becton Dickson #35-6663)且在24小時後生長至約95%匯合度。培養基更換成由具有Ca2+及Mg2+之HBBS (Invitrogen #14025-050)、20 mmol/L Hepes (Sigma-Aldrich #Η-3375)、2.5 mmol/L丙磺舒(probenecid) (Sigma-Aldrich #P-8761)及0.1% BSA (Sigma-Aldrich #A-7030)組成，pH為7.4之分析緩衝液。鈣5非洗滌FLIPR分析套組(Calcium 5 no-wash FLIPR assay kit) (Molecular Devices #5000625)如套組說明書中描述進行操作。細胞在37℃，5% CO 2下在暗處與鈣5染料一起培育1小時。適應室溫45分鐘後，藉由添加藉由連續稀釋獲得之各種濃度的測試化合物進行細胞內Ca2+釋放之促效劑刺激評定。磷-芬戈莫德(Phospho-fingolimod)用作陽性對照及參考促效劑(固有活性100%)。在人類S1Px受體處測試化合物的促效作用由以下表徵：EC50值(效能)，其在相對於擬合之參考促效劑(磷-芬戈莫德)之效應曲線之下部及上部平穩段標準化之後，推自擬合至所量測之螢光資料的非線性4參數對數曲線；及其功效(Emax)值，其表示為呈相對於定義為100%之Emax的參考促效劑功效的%之其最大可實現作用。
hS1PR2之功效測試在Euroscreen, Eurofins, France進行。在不具有抗生素之培養基中生長至中間對數期的共表現粒線體水母蛋白(Apoaequorin)、重組人類Gα16及S1P2受體(FAST-0198A)的細胞用PBS-EDTA脫離，離心且以1×10 6個細胞/ml之濃度再懸浮於分析緩衝液(具有HEPES無酚紅+ 0.1無脂肪酸之BSA的DMEM/HAM氏F12)中。細胞在室溫下與腔腸素(coelenterazine)一起培育至少4小時。測試參考促效劑S1P及JTE-013以評估分析在各測試日之效能且確定EC50。對於促效劑測試，將細胞懸浮液與測試或參考促效劑以1:1混合於384孔盤中。使用濱松(Hamamatsu)功能藥物篩選系統6000 (FDSS)光度計記錄所得光發射。在實驗每日，在若干濃度下測試參考化合物以獲得劑量-反應曲線及估測之EC50值。將對測試如此獲得之參考值與自相同受體獲得之歷史值比較且用於驗證實驗階段。
受體促效作用資料提供於下表中。
   hS1PR5 hS1PR4 hS1PR3 hS1PR2 hS1PR1
   pEC50 [M] Emax [%] pEC50 [M] Emax [%] pEC50 [M] pEC50 [M] pEC50 [M]
化合物1a 9.60 73 5.83 88 ＞ 5.30 ＞ 5.30 ＞ 5.30
除本文所描述之彼等修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類修改亦意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案係以全文引用之方式併入本文中。
Figure 110144652-A0101-11-0001-1

Claims (22)

  1. 一種化合物，其為具有以下結構之化合物1：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其為具有以下結構之化合物1a：
    Figure 03_image050
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其為具有以下結構之化合物1b：
    Figure 03_image052
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其為鹽酸鹽。
  5. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  6. 一種調節S1P受體活性之方法，該方法包含使如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與S1P受體接觸。
  7. 如請求項6之方法，其中該S1P為S1P5。
  8. 如請求項6之方法，其中該接觸包含向患者投與該化合物。
  9. 一種治療與S1P5相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種治療有需要之患者之CNS病症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之方法，其中該CNS病症為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或血管性癡呆。
  12. 如請求項10之方法，其中該CNS病症為尼曼-匹克二氏病(Niemann-Pick disease)。
  13. 如請求項10之方法，其中該CNS病症為尼曼-匹克二氏C型病。
  14. 如請求項10之方法，其中該CNS病症為精神分裂症中之認知缺陷、強迫性行為、嚴重抑鬱症、自閉症、多發性硬化症或疼痛。
  15. 如請求項10之方法，其中該CNS病症為認知病症。
  16. 如請求項15之方法，其中該認知病症為年齡相關之認知減退。
  17. 一種製備方法，其製備具有以下結構之化合物1：
    Figure 03_image054
    或其醫藥學上可接受之鹽，該方法包含： (a)使化合物G或其鹽：
    Figure 03_image056
    與具有以下結構之化合物反應：
    Figure 03_image058
    以製備化合物H或其鹽：
    Figure 03_image060
    ， 及 (b)使化合物H或其鹽與氫氧化物反應，之後用酸處理以形成化合物1。
  18. 如請求項17之方法，其中化合物G或其鹽係藉由使化合物D或其鹽：
    Figure 03_image062
    與CH 2=CH-C(O)OEt反應來製備。
  19. 如請求項18之方法，其中化合物D係藉由使化合物C或其鹽：
    Figure 03_image064
    與質子酸反應來製備。
  20. 如請求項19之方法，其中化合物C或其鹽係藉由使化合物B：
    Figure 03_image066
    與1,2-乙醇胺反應來製備。
  21. 如請求項20之方法，其中化合物B係藉由使化合物A：
    Figure 03_image068
    與溴化三甲基鋶反應來製備。
  22. 一種化合物，其為化合物1，其係藉由如請求項17至21中任一項之方法製備。
TW110144652A 2020-12-01 2021-11-30 作為s1p調節劑的螺-環胺衍生物 TW202235086A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063119690P 2020-12-01 2020-12-01
US63/119,690 2020-12-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202235086A true TW202235086A (zh) 2022-09-16

Family

ID=78845063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110144652A TW202235086A (zh) 2020-12-01 2021-11-30 作為s1p調節劑的螺-環胺衍生物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20220169620A1 (zh)
EP (1) EP4255896A1 (zh)
JP (1) JP2024501149A (zh)
CN (1) CN117337282A (zh)
TW (1) TW202235086A (zh)
WO (1) WO2022117553A1 (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201643169A (zh) * 2010-07-09 2016-12-16 艾伯維股份有限公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
EP3535244A1 (en) * 2016-11-02 2019-09-11 Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG Spiro-compounds as s1p modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CN117337282A (zh) 2024-01-02
JP2024501149A (ja) 2024-01-11
WO2022117553A1 (en) 2022-06-09
US20220169620A1 (en) 2022-06-02
EP4255896A1 (en) 2023-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6635647B2 (en) Decahydro-isoquinolines
EA034451B1 (ru) Модуляторы s1p
MX2012014382A (es) Derivados de 5-amino-3, 6-dihidro-1h-pirazin-2-ona utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace).
TW201329050A (zh) Ｔｒｐｖ１拮抗劑
BR112020020008A2 (pt) Sais mono ácido de 6-aminoisoquinolinas e seus usos
JP2008544978A (ja) Ｎｋ−３受容体拮抗剤としての置換シクロヘキシル誘導体
CA3139571A1 (en) A substituted tetrahydroisoquinoline derivative as a d1 positive allosteric modulator
KR20210082466A (ko) 샤페론-매개 자가포식작용 조절제로서 유용한 벤족사졸 및 관련된 화합물
ES2553387T3 (es) Compuestos heterocíclicos para el tratamiento o la prevención de trastornos causados por neurotransmisión reducida de serotonina, norepinefrina o dopamina
KR101522803B1 (ko) Kat ii 억제제
TW202235086A (zh) 作為s1p調節劑的螺-環胺衍生物
US20240043400A1 (en) Octahydroisoquinolinyl Derivatives
JP2009542602A (ja) ２−アミノベンズイミダゾール誘導体及び小コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルの調節剤としてのそれらの使用
US10947251B2 (en) Therapeutic compounds and methods of use thereof
KR101526643B1 (ko) 통증 치료에 사용하기 위한 (피롤리딘-2-일)페닐 유도체
US6433174B1 (en) Process for producing novel naphthyridine derivatives
US20230093404A1 (en) Tricyclic sulfones as ror gamma modulators
US20240059665A1 (en) A Substituted Tetrahydroisoquinoline Derivative As A D1 Positive Allosteric Modulator
CN117362231A (zh) 一种取代脒类化合物的合成方法及其用途
JP2009518359A (ja) 新規なキナゾリン−２，４−ジアミン誘導体及び小コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャネルの調節剤としてのそれらの使用
US20200055817A1 (en) Spiro-compounds as sip modulators
EP2570408A1 (en) Hexaketide compound and medicinal use thereof