TW202228739A - 結核菌萃取物之新穎用途 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種利用結核菌萃取物之新穎形態之用以對癌症或腫瘤進行治療、預防或復發預防之組成物、組合物、及醫療裝置等。本發明提供一種利用結核菌萃取物之新穎形態之用以對癌症或腫瘤進行治療、預防或復發預防之組成物、組合物、及醫療裝置，包含免疫檢查點抑制劑及樹狀細胞直接活化劑或機構。

Description

結核菌萃取物之新穎用途

本發明係關於一種結核菌萃取物之新穎用途。若進一步限定，則本發明係關於一種結核菌萃取物與抗癌劑之倂用、或抗癌劑之作用增強用途。

目前，作為通常實施之癌症治療，已知有外科療法(利用手術摘除癌症組織)、化學療法(投予包含分子靶向藥之抗癌劑)、放射線療法(向癌症組織照射放射線)、免疫療法(患者之免疫功能亢進)、及該等之組合。

[解決問題之技術手段]

本發明係關於一種結核菌萃取物之新穎用途。若進一步限定，則本發明係關於一種結核菌萃取物與抗癌劑之倂用、或抗癌劑之作用增強用途。本發明提供一種利用結核菌萃取物之新穎形態之用以對癌症或腫瘤進行治療、預防或復發預防之組成物、組合物、及醫療裝置，包含免疫檢查點抑制劑及樹狀細胞直接活化劑或機構。

因此，本發明例示性地提供以下。 [項目1] 一種包含免疫佐劑之組成物，其用於CXCL10產生活化。 [項目2] 如上述項目中任一項所記載之組成物，其中上述CXCL10產生活化係於包含源自骨髓之細胞之細胞中之CXCL10產生活化。 [項目3] 如上述項目中任一項所記載之組成物，其中上述CXCL10產生活化係於抗原呈現細胞中之CXCL10產生活化。 [項目4] 一種包含免疫佐劑之組成物，其用以處置顯示CXCL10陽性之癌或腫瘤。 [項目5] 一種包含免疫佐劑之組成物，其用以促進CXCR3陽性細胞向癌或腫瘤之浸潤。 [項目6] 一種包含免疫佐劑之組成物，其用以促進CD8陽性T細胞向癌或腫瘤內之浸潤。 [項目7] 一種包含免疫佐劑之醫藥組成物，其特徵在於與抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術一併使用。 [項目8] 一種組合醫藥，其為抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術與免疫佐劑之組合醫藥。 [項目9] 如上述項目中任一項所記載之醫藥組成物或組合醫藥，其用以對既有治療無效之患者進行治療。 [項目10] 如上述項目中任一項所記載之醫藥組成物或組合醫藥，其包含免疫佐劑，且用於無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高(Tumor Mutational Burden ^high)及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌之治療或預防。 [項目11] 如上述項目中任一項所記載之組成物、醫藥組成物或組合醫藥，其中上述免疫佐劑包含結核菌萃取物或其一部分。 [項目12] 如上述項目中任一項所記載之組成物、醫藥組成物或組合醫藥，其中上述免疫佐劑包含人型結核菌熱水萃取物。 [項目A1] 一種用以於受驗體中進行CXCL10產生活化之方法，其包括向受驗體投予有效量之免疫佐劑之步驟。 [項目A2] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述CXCL10產生活化係於包含源自骨髓之細胞之細胞中之CXCL10產生活化。 [項目A3] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述CXCL10產生活化係於抗原呈現細胞中之CXCL10產生活化。 [項目A4] 一種用以於受驗體中處置顯示CXCL10陽性之癌或腫瘤之方法，其包括向受驗體投予有效量之免疫佐劑之步驟。 [項目A5] 一種用以於受驗體中促進CXCR3陽性細胞向癌或腫瘤之浸潤之方法，其包括向受驗體投予有效量之免疫佐劑之步驟。 [項目A6] 一種用以於受驗體中促進CD8陽性T細胞向癌或腫瘤內之浸潤之方法，其包括向受驗體投予有效量之免疫佐劑之步驟。 [項目A7] 一種用以預防或治療受驗體中之癌或腫瘤之方法，其為向受驗體投予有效量之免疫佐劑之步驟，且該免疫佐劑之投予係與有效量之抗癌劑、或其他癌或者腫瘤之治療技術組合實施。 [項目A8] 一種用以預防或治療受驗體中之癌或腫瘤之方法，其包括如下步驟：實施有效量之免疫佐劑與有效量之抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術的組合。 [項目A9] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述受驗體為既有治療無效之受驗者。 [項目A10] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述受驗體患有無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌。 [項目A11] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述免疫佐劑包含結核菌萃取物或其一部分。 [項目A12] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述免疫佐劑包含人型結核菌熱水萃取物。 [項目B1] 一種免疫佐劑於醫藥之製造中之用途，其用於CXCL10產生活化。 [項目B2] 如上述項目中任一項所記載之用途，其中上述CXCL10產生活化係於包含源自骨髓之細胞之細胞中之CXCL10產生活化。 [項目B3] 如上述項目中任一項所記載之用途，其中上述CXCL10產生活化係於抗原呈現細胞中之CXCL10產生活化。 [項目B4] 一種免疫佐劑於醫藥之製造中之用途，其用以處置顯示CXCL10陽性之癌或腫瘤。 [項目B5] 一種免疫佐劑於醫藥之製造中之用途，其用以促進CXCR3陽性細胞向癌或腫瘤之浸潤。 [項目B6] 一種免疫佐劑於醫藥之製造中之用途，其用以促進CD8陽性T細胞向癌或腫瘤內之浸潤。 [項目B7] 一種免疫佐劑於醫藥之製造中之用途，其係與抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術一併使用。 [項目B8] 一種免疫佐劑於醫藥之製造中之用途，其係與抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術組合使用。 [項目B8A] 如上述項目中任一項所記載之用途，其中上述醫藥係用以預防或治療癌或腫瘤者。 [項目B9] 如上述項目中任一項所記載之於醫藥之製造中之用途，其用以對既有治療無效之患者進行治療。 [項目B10] 如上述項目中任一項所記載之於醫藥之製造中之用途，其用於無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌之治療或預防。 [項目B11] 如上述項目中任一項所記載之用途，其中上述免疫佐劑包含結核菌萃取物或其一部分。 [項目B12] 如上述項目中任一項所記載之用途，其中上述免疫佐劑包含人型結核菌熱水萃取物。 [項目C1] 一種免疫佐劑，其用於CXCL10產生活化。 [項目C2] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其中上述CXCL10產生活化係於包含源自骨髓之細胞之細胞中之CXCL10產生活化。 [項目C3] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其中上述CXCL10產生活化係於抗原呈現細胞中之CXCL10產生活化。 [項目C4] 一種免疫佐劑，其用以處置顯示CXCL10陽性之癌或腫瘤。 [項目C5] 一種免疫佐劑，其用以促進CXCR3陽性細胞向癌或腫瘤之浸潤。 [項目C6] 一種免疫佐劑，其用以促進CD8陽性T細胞向癌或腫瘤內之浸潤。 [項目C7] 一種用以用作醫藥之免疫佐劑，其特徵在於與抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術一併使用。 [項目C8] 一種用以用作醫藥之免疫佐劑，其特徵在於與抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術組合使用。 [項目C8A] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其中上述醫藥係用以預防或治療癌或腫瘤者。 [項目C9] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其中上述醫藥係用以對既有治療無效之患者進行治療者。 [項目C10] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其中上述醫藥係用於無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌之治療或預防者。 [項目C11] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其包含結核菌萃取物或其一部分。 [項目C12] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其包含人結核菌熱水萃取物。

又，本發明提供以下之項目。 [項目X1] 一種包含免疫佐劑之組成物，其用於CXCL10產生活化。 [項目X2] 如上述項目中任一項所記載之組成物，其中上述CXCL10產生活化係於包含源自骨髓之細胞之細胞中之CXCL10產生活化。 [項目X3] 如上述項目中任一項所記載之組成物，其中上述CXCL10產生活化係於抗原呈現細胞中之CXCL10產生活化。 [項目X4] 如上述項目中任一項所記載之組成物，其中上述CXCL10產生活化係於淋巴結中之CXCL10產生活化。 [項目X5] 一種包含免疫佐劑之組成物，其用以處置顯示CXCL10陽性之癌或腫瘤。 [項目X6] 一種包含免疫佐劑之組成物，其用以促進CXCR3陽性細胞向癌或腫瘤之浸潤。 [項目X7] 一種包含免疫佐劑之組成物，其用以促進CD8陽性T細胞向癌或腫瘤內之浸潤。 [項目X8] 一種包含免疫佐劑之組成物，其用以於淋巴結中活化免疫細胞。 [項目X9] 一種包含免疫佐劑之組成物，其用以促進CD8陽性T細胞向淋巴結之浸潤。 [項目X10] 如上述項目中任一項所記載之組成物，其中上述CD8陽性T細胞為效應記憶型CD8 ⁺T細胞。 [項目X11] 一種包含免疫佐劑之醫藥組成物，其特徵在於與抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術一併使用。 [項目X12] 一種組合醫藥，其為抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術與免疫佐劑之組合醫藥。 [項目X13] 如上述項目中任一項所記載之醫藥組成物或組合醫藥，其用以對既有治療無效之患者進行治療。 [項目X14] 如上述項目中任一項所記載之醫藥組成物或組合醫藥，其包含免疫佐劑，且用於無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌之治療或預防。 [項目X15] 如上述項目中任一項所記載之組成物、醫藥組成物或組合醫藥，其中上述免疫佐劑包含結核菌萃取物或其一部分。 [項目X16] 如上述項目中任一項所記載之組成物、醫藥組成物或組合醫藥，其中上述免疫佐劑包含人型結核菌熱水萃取物。 [項目X17] 一種醫藥組成物或組合醫藥，其係如上述項目中任一項所記載之醫藥組成物或如上述項目中任一項所記載之組合醫藥，包含免疫佐劑，且用於無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌之治療或預防，並且該免疫佐劑包含結核菌萃取物或其一部分。 [項目X18] 如上述項目中任一項所記載之醫藥組成物或組合醫藥，其中上述免疫佐劑包含人型結核菌熱水萃取物。 [項目XA1] 一種用以於受驗體中進行CXCL10產生活化之方法，其包括向受驗體投予有效量之免疫佐劑之步驟。 [項目XA2] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述CXCL10產生活化係於包含源自骨髓之細胞之細胞中之CXCL10產生活化。 [項目XA3] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述CXCL10產生活化係於抗原呈現細胞中之CXCL10產生活化。 [項目XA4] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述CXCL10產生活化係於淋巴結中之CXCL10產生活化。 [項目XA5] 一種用以於受驗體中處置顯示CXCL10陽性之癌或腫瘤之方法，其包括向受驗體投予有效量之免疫佐劑之步驟。 [項目XA6] 一種用以於受驗體中促進CXCR3陽性細胞向癌或腫瘤之浸潤之方法，其包括向受驗體投予有效量之免疫佐劑之步驟。 [項目XA7] 一種用以於受驗體中促進CD8陽性T細胞向癌或腫瘤內之浸潤之方法，其包括向受驗體投予有效量之免疫佐劑之步驟。 [項目XA8] 一種用以於受驗體中使淋巴結中之免疫細胞活化之方法，其包括向受驗體投予有效量之免疫佐劑之步驟。 [項目XA9] 一種用以於受驗體中促進CD8陽性T細胞向淋巴結之浸潤之方法，其包括向受驗體投予有效量之免疫佐劑之步驟。 [項目XA10] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述CD8陽性T細胞為效應記憶型CD8 ⁺T細胞。 [項目XA11] 一種用以預防或治療受驗體中之癌或腫瘤之方法，其為向受驗體投予有效量之免疫佐劑之步驟，且該免疫佐劑之投予係與有效量之抗癌劑、或其他癌或者腫瘤之治療技術組合實施。 [項目XA12] 一種用以預防或治療受驗體中之癌或腫瘤之方法，其包括如下步驟：實施有效量之免疫佐劑與有效量之抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術的組合。 [項目XA13] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述受驗體為既有治療無效之受驗者。 [項目XA14] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述受驗體患有無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌。 [項目XA15] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述免疫佐劑包含結核菌萃取物或其一部分。 [項目XA16] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述免疫佐劑包含人型結核菌熱水萃取物。 [項目XA17] 一種方法，其係如上述項目中任一項所記載之方法，其包括向受驗體投予有效量之免疫佐劑之步驟，且用以於受驗體中治療或預防無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌，並且該免疫佐劑包含結核菌萃取物或其一部分。 [項目XA18] 如上述項目中任一項所記載之方法，其中上述免疫佐劑包含人型結核菌熱水萃取物。 [項目XB1] 一種免疫佐劑於醫藥之製造中之用途，其用於CXCL10產生活化。 [項目XB2] 如上述項目中任一項所記載之用途，其中上述CXCL10產生活化係於包含源自骨髓之細胞之細胞中之CXCL10產生活化。 [項目XB3] 如上述項目中任一項所記載之用途，其中上述CXCL10產生活化係於抗原呈現細胞中之CXCL10產生活化。 [項目XB4] 如上述項目中任一項所記載之用途，其中上述CXCL10產生活化係於淋巴結中之CXCL10產生活化。 [項目XB5] 一種免疫佐劑於醫藥之製造中之用途，其用以處置顯示CXCL10陽性之癌或腫瘤。 [項目XB6] 一種免疫佐劑於醫藥之製造中之用途，其用以促進CXCR3陽性細胞向癌或腫瘤之浸潤。 [項目XB7] 一種免疫佐劑於醫藥之製造中之用途，其用以促進CD8陽性T細胞向癌或腫瘤內之浸潤。 [項目XB8] 一種免疫佐劑於醫藥之製造中之用途，其用以於淋巴結中活化免疫細胞。 [項目XB9] 一種免疫佐劑於醫藥之製造中之用途，其用以促進CD8陽性T細胞向淋巴結之浸潤。 [項目XB10] 如上述項目中任一項所記載之用途，其中上述CD8陽性T細胞為效應記憶型CD8 ⁺T細胞。 [項目XB11] 一種免疫佐劑於醫藥之製造中之用途，其係與抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術一併使用。 [項目XB12] 一種免疫佐劑於醫藥之製造中之用途，其係與抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術組合使用。 [項目XB12A] 如上述項目中任一項所記載之用途，其中上述醫藥係用以預防或治療癌或腫瘤者。 [項目XB13] 如上述項目中任一項所記載之於醫藥之製造中之用途，其用以對既有治療無效之患者進行治療。 [項目XB14] 如上述項目中任一項所記載之於醫藥之製造中之用途，其用於無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌之治療或預防。 [項目XB15] 如上述項目中任一項所記載之用途，其中上述免疫佐劑包含結核菌萃取物或其一部分。 [項目XB16] 如上述項目中任一項所記載之用途，其中上述免疫佐劑包含人型結核菌熱水萃取物。 [項目XB17] 一種用途，其係如上述項目中任一項所記載之於醫藥之製造中之用途，用於無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌之治療或預防，且上述免疫佐劑包含結核菌萃取物或其一部分。 [項目XB18] 如上述項目中任一項所記載之用途，其中上述免疫佐劑包含人型結核菌熱水萃取物。 [項目XC1] 一種免疫佐劑，其用於CXCL10產生活化。 [項目XC2] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其中上述CXCL10產生活化係於包含源自骨髓之細胞之細胞中之CXCL10產生活化。 [項目XC3] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其中上述CXCL10產生活化係於抗原呈現細胞中之CXCL10產生活化。 [項目XC4] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其中上述CXCL10產生活化係於淋巴結中之CXCL10產生活化。 [項目XC5] 一種免疫佐劑，其用以處置顯示CXCL10陽性之癌或腫瘤。 [項目XC6] 一種免疫佐劑，其用以促進CXCR3陽性細胞向癌或腫瘤之浸潤。 [項目XC7] 一種免疫佐劑，其用以促進CD8陽性T細胞向癌或腫瘤內之浸潤。 [項目XC8] 一種免疫佐劑，其用以於淋巴結中活化免疫細胞。 [項目XC9] 一種免疫佐劑，其用以促進CD8陽性T細胞向淋巴結之浸潤。 [項目XC10] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其中上述CD8陽性T細胞為效應記憶型CD8 ⁺T細胞。 [項目XC11] 一種用以用作醫藥之免疫佐劑，其特徵在於與抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術一併使用。 [項目XC12] 一種用以用作醫藥之免疫佐劑，其特徵在於與抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術組合使用。 [項目XC12A] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其中上述醫藥係用以預防或治療癌或腫瘤者。 [項目XC13] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其中上述醫藥係用以對既有治療無效之患者進行治療者。 [項目XC14] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其中上述醫藥係用於無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌之治療或預防者。 [項目XC15] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其包含結核菌萃取物或其一部分。 [項目XC16] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其包含人結核菌熱水萃取物。 [項目XC17] 一種免疫佐劑，其係如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，係用於無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌之治療或預防之醫藥，且該免疫佐劑包含結核菌萃取物或其一部分。 [項目XC18] 如上述項目中任一項所記載之免疫佐劑，其中上述免疫佐劑包含人型結核菌熱水萃取物。

於本發明中，意欲將上述一個或複數個特徵除了已明示之組合以外，能夠進而加以組合而提供。關於本發明之進一步之實施方式及優點，業者於必要時閱讀以下之詳細說明加以理解即可得知。 [發明之效果]

於本發明中，可提供一種使用結核菌萃取物等免疫佐劑等，有效地治療或預防癌症或腫瘤之方法。

以下，展示最佳形態之一部分，說明本發明。於本說明書整體中，單數形式之表達只要無特別說明，則應理解為亦包括其複數形式之概念。因此，單數形式之冠詞(例如於英語之情形時為「a」、「an」、「the」等)只要無特別說明，則應理解為亦包括其複數形式之概念。又，只要無特別說明，則本說明書中所使用之用語應理解為以該領域中通常使用之含義使用。因此，只要無其他定義，則本說明書中所使用之所有專業用語及科學技術用語具有與本發明所屬領域之業者通常所理解相同之含義。於矛盾之情形時，本說明書(包括定義)優先。

(定義) 以下對本說明書中之用語進行說明。

於本說明書中，所謂「CXCL10」為C-X-C模體趨化因子配體10之簡稱，亦作為IP-10、干擾素γ誘導蛋白質10或小誘導細胞激素(small inducible cytokine)B10為人所知。於人類中為藉由CXCL10基因編碼之8.7 kDa之蛋白質，為非糖基化蛋白質且包含77個氨基酸。為利用IFNγ(interferon γ，干擾素γ)對單核球、內皮細胞、纖維母細胞進行處理，於應答中形成之趨化因子。IP-10係作為表現G蛋白結合受體、主要係於經活化之T細胞、NK(Natural Killer，自然殺手)細胞中可見之CXCR3的趨化性誘因物質細胞而發揮功能。此外，亦作為CXCL10、C7、IFI10、INP10、IP-10、SCYB10、crg-2、gIP-10、mob-1、C-X-C模體趨化因子配體10、C-X-C模體趨化因子10等為人所知。亦作為ID：NM_001565(核酸)、NP_001556(蛋白質)為人所知。

於本說明書中，所謂「CXCL10產生活化」係指使CXCL10之產生(或物質量)增加。

於本說明書中，所謂「顯示CXCL10陽性之癌或腫瘤」係指於癌或腫瘤中，CXCL10為陽性者。作為顯示CXCL10陽性之癌或腫瘤，例如可例舉：腦腫瘤、脊髓腫瘤、口腔癌/咽喉癌/鼻癌、喉癌、甲狀腺癌、肺癌、乳癌、縱隔腫瘤、間皮瘤、食道癌、胃癌、十二指腸/小腸癌、大腸癌、GIST(Gastrointestinal stromal tumors，胃腸道間質腫瘤)、肝癌、膽管癌/膽囊癌、胰腺癌、腎癌、尿道癌、膀胱癌、腎上腺腫瘤、前列腺癌、睾丸癌、宮頸癌/子宮體癌及卵巢癌等。

於本說明書中，「CXCR3」具有與該領域中慣者相同之含義，係作為G蛋白偶聯受體之CXC趨化因子受體家族之一。除G蛋白偶聯受體9(GPR9)或CD183以外，有時亦稱為CD182、CKR-L2、CMKAR3、IP10-R、Mig-R、MigR等。CXCR3已知有2個突變體。作為其一之CXCR3-A與作為CXC趨化因子之CXCL9(MIG)、CXCL10(IP-10)、CXCL11(I-TAC)結合，但CXCR3-B除該等以外，亦能夠進而與CXCL4結合。作為核酸之ID，可例舉NM_001142797、NM_001504等，作為蛋白質之ID，可例舉NP_001136269、NP_001495。

於本說明書中，所謂「CD8陽性T細胞」係指T細胞中之CD8之表現為陽性之細胞。於本說明書中，CD8陽性T細胞之浸潤係根據使用最低3個不同之高倍率視場(最大，物鏡40倍及目鏡10倍)之載玻片進行確認所得之細胞數計數而進行評價。記錄染色之細胞數作為CD8陽性，於3個視場中有5個細胞以下時定義為低浸潤，多於5個細胞時定義為高浸潤。

於本說明書中，所謂「免疫佐劑」係指輔助免疫反應之任意藥劑或因子。某物質是否為免疫佐劑可於確認是否構成特定之抗原後，調查是否提高針對共同投予之抗原之免疫反應之強度、及/或增強免疫。作為免疫佐劑之例，代表性地可包括：人型結核菌熱水萃取物或其一部分；Toll樣受體、RIG-1(Rabies Immune Globulin-1，狂犬病免疫球蛋白-1)及NOD(nucleotide oligomerization domain核苷酸低聚域)樣受體(NLR)等樣式辨識受體(pattern recognition receptor)之刺激物質；明礬等礦物鹽；與大腸桿菌(Escherihia coli)、明尼蘇達沙氏桿菌(Salmonella minnesota)、鼠傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhimurium)或副痢疾桿菌(Shigella flexneri)等腸內細菌之單磷酸基脂質(MPL)A組合之明礬；或尤其是MPL(註冊商標)(AS04)、QS-21、Quil-A、ISCOM、ISCOMATRIX(商標)等皂苷；MF59(商標)、Montanide(註冊商標)、ISA 51及ISA 720等乳液；AS02(QS21＋角鯊烯＋MPL(註冊商標))；AS15、AS01等脂質體及脂質體製劑；源自奈瑟氏淋球菌(N. gonorrheae)、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)等細菌之外膜囊泡(OMV)等合成或特異性地製備之微粒子及微載體；或聚葡萄胺糖粒子； Pluronic(註冊商標)嵌段共聚物等形成積存物之作用劑；胞壁醯二肽等特異性地修飾或製備之肽；RC529等胺基烷基葡萄胺糖苷4-磷酸酯；或細菌類毒素或毒素片段等蛋白質；但並不限定於此。再者，於本發明中，有時代表性地使用人型結核菌熱水萃取物或其一部分進行說明，但本發明並不限定於此。

於本說明書中，所謂「人型結核菌熱水萃取物」，代表性地為由人型結核菌產生之物質，係包含以阿拉伯糖、甘露糖及葡萄糖為主成分之多糖類之混合物。自先前以來業界不斷研究人型結核菌熱水萃取物之抗癌效果，但其作用機理之詳細情況未必明確，且並未用作預防藥。此外，亦可適當包含蛋白質、肽、胺基酸、核酸、脂質(糖脂質)等微量成分。作為人型結核菌熱水萃取物之一例，可例舉本說明書中記載之Extract Z等。因此，於本發明之技術中，作為人型結核菌熱水萃取物，可使用本說明書中詳細說明之Extract Z或將其作為原藥而製造之任意製劑。

人型結核菌熱水萃取物之代表性製造方法如下所述。

將人型結核菌於37℃之恆溫槽內培養3～7週，其後對培養基上形成之膜狀菌體進行濾取，將水洗去除培養基成分所得之濕菌體作為萃取原料。使菌體浮游於濕重量之15-40倍量之蒸餾水中，以90～120℃加熱80～180分鐘並進行萃取，利用除菌過濾器去除菌體殘留物，將萃取液濃縮至60%以下後，向其中以成為0.5-3%(w/v)之方式添加丙酮、三氯乙酸、硫酸銨或磺基水楊酸等，並進行攪拌、靜置，其後將所析出之沈澱離心分離而去除，並對上清液進行流水透析。將透析內液減壓濃縮而使其為1/20～1/4量，向濃縮液中以成為0.5～1%(w/v)之方式添加氯化鈉後，添加2～4倍容量之乙醇，靜置後，進行離心分離而去除沈澱。進而向上清液中添加2～6倍量之乙醇，靜置後進行離心分離，並收集沈澱之多糖體等，如此獲得人型結核菌熱水萃取物。本領域業者理解，即便適當變更上述各條件亦可獲得同樣之產物。

本發明中之所謂「預防」係對發作作為對象之疾病的人投予本發明之有效成分之行為，例如，目的在於防止疾病之發病。

本發明中之所謂「治療」係對由醫師或其同等實務者診斷發作疾病之人(受驗者、患者)例如投予本發明之有效成分的行為，例如，目的在於減少疾病或症狀、不使癌增大或恢復至疾病發作前之狀態。又，即便投予目的係防止疾病或症狀之惡化或防止癌之增大，只要被投予者為患者，則亦為治療行為。

於本說明書中，所謂「既有治療」係指目前能夠利用之任意治療，例如係指各國癌症學會等組織所規定之準則中對每一癌種及階段推薦之治療。癌症之治療可例舉：手術療法、放射線療法、化學療法、免疫療法(例如免疫細胞療法、免疫檢查點抑制劑、光免疫療法等)、分子靶向藥等。 各國癌症學會等組織所規定之準則例如可例舉由美國國家癌症資訊網(NCCN，National Comprehensive Cancer Network)提供之準則(https://www.nccn.org/guidelines/category_1)等。又，作為日本國內之學會所提供之準則，例如可例舉以下者。再者，可理解為，該等準則為隨著科學見解之累積而更新之新版。 [表A]

癌	學會、團體	準則
腦腫瘤	日本腦腫瘤學會	腦腫瘤診療準則 成人腦腫瘤編	2019年版
頭頸癌	日本頭頸癌學會	頭頸癌診療準則	2018年版
口腔癌	日本口腔腫瘤學會、日本口腔外科學會	口腔癌診療準則	2019年版
甲狀腺癌	日本內分泌外科學會、日本甲狀腺外科學會	甲狀腺腫瘤診療準則	2018年版
肺癌	日本肺癌學會	肺癌診療準則	2020年版ver1.1
乳癌	日本乳癌學會	乳癌診療準則	2018年版[追補 2019]
食道癌	日本食道學會	食道癌診療準則	2017年版
胃癌	日本胃癌學會	胃癌治療準則	醫師用2021年7月改訂  第6版
十二指腸癌	十二指腸癌診療準則製作委員會	十二指腸癌診療準則	2021年版
大腸癌	大腸癌研究會	大腸癌症治療準則	醫師用2019年版
GIST	日本癌症治療學會GIST準則委員會	GIST診療準則	第3版2014年
肝癌	日本肝臟學會	肝癌診療準則	2017年版 補訂版
膽道癌	日本肝膽外科學會	膽道癌診療準則	第3版
胰腺癌	日本胰臟學會	胰腺癌診療準則	2019
腎癌	日本泌尿器科學會	腎癌診療準則	2017年版
腎盂、輸尿管癌	日本泌尿器科學會	腎盂、輸尿管癌診療準則	2014年版
膀胱癌	日本泌尿器科學會	膀胱癌診療準則	2019年版
前列腺癌	日本泌尿器科學會	前列腺癌診療準則	2016年版
睾丸瘤	日本泌尿器科學會	睾丸瘤診療準則	2015年版
宮頸癌	日本婦科腫瘤學會	宮頸癌症治療準則	2017年版
子宮體癌	日本婦科腫瘤學會	子宮體癌症治療準則	2018年版
卵巢癌、卵管癌、腹膜癌	日本婦科腫瘤學會	卵巢癌、卵管癌、腹膜癌治療準則	2020年版

於本說明書中，所謂「無其他治療選項」係指實施各國癌症學會等組織所規定之準則中對每一癌種及階段推薦之治療但結果未治癒之狀態、或無法實施此種治療之健康狀態。「各國癌症學會等組織所規定之準則中對每一癌種及階段推薦之治療」係基於本說明書之「既有治療」中所記載之準則者。

於本說明書中，所謂「腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌」係指讀取癌細胞之DNA(Deoxyribonucleic Acid，去氧核糖核酸)，結果與參照基因組相比基因突變之量較多，且使用流式細胞儀或免疫染色等方法進行測定，結果末梢血單核球細胞或腫瘤組織內之CD8 ⁺T細胞量或比率較少之癌或腫瘤，且不適用手術療法或發生了轉移。

當於本說明書中使用之情形時，「共同投予」(co-administer、co-administration)之用語係指例如作為臨床處置方案之一部分，於一定期間(例如24小時之期間)以內交替投予2種或多於2種之藥劑。於另一實施方式中，「共同投予」係指於2小時以內交替投予2種或多於2種之藥劑。於另一實施方式中，「共同投予」係指於30分鐘以內交替投予2種或多於2種之藥劑。於另一實施方式中，「共同投予」係指於15分鐘以內交替投予2種或多於2種之藥劑。於另一實施方式中，「共同投予」係指同時以單一製劑之一部分之形式投予，或以按相同或者不同途徑投予之複數種製劑之形式投予。

於本說明書中，所謂「受驗體」意指包括人類等靈長類等溫血哺乳動物；鳥類；貓、狗、綿羊、山羊、牛、馬、豬等飼養動物或家畜；小鼠、大鼠、豚鼠等實驗動物；魚；爬蟲類；包括飼養動物及野生動物等之動物，較佳為靈長類，更佳為包括人類。

於本說明書中，所謂「源自骨髓之細胞」係指來源於骨髓之任意細胞，包括造血幹細胞及來源於其之白血球、紅血球、血小板、成骨細胞、纖維細胞等分化細胞；或迄今為止由稱為骨髓間葉系幹細胞或骨髓間質多能幹細胞或骨髓多能幹細胞之細胞所代表之幹細胞等，但並不限定於該等。「源自骨髓之細胞」可藉由骨髓(細胞)採集、或末梢血採集等方法，自受驗體單離。本發明亦包括如下方法：自受驗體單離出「源自骨髓之細胞」，利用藥劑對所單離之細胞進行處理後，使其返回至受驗體內，藉此進行治療。

於本說明書中，所謂「抗原呈現細胞」係指藉由抗原之培養及向T細胞之呈現，傳遞細胞性免疫應答之免疫應答性細胞之不均勻之群。作為抗原呈現細胞，可例舉：巨噬細胞、樹狀細胞、蘭格漢氏細胞、B淋巴細胞、血小板及人工抗原呈現細胞(aAPC)，但並不限定於該等。

於本說明書中，所謂「抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術」有時亦稱為「抗癌劑等」，除了指對癌或腫瘤具有某些作用之任意物質或因子或機構之抗癌劑以外，還意指放射線療法等承擔任意癌之治療技術之物質或因子或機構。於本說明書中，於稱為「抗癌劑」時，可廣義地理解包括「抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術」。

作為抗癌劑等，例如可例舉：誘導細胞凋亡之藥劑；聚核苷酸(例如反義、核糖核酸酵素、siRNA(Small Interfering Ribonucleic Acid，小干擾核糖核酸))；多肽(例如酵素及抗體)；生物模擬劑；生物鹼；烷化劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝物質；激素；鉑化合物；單株或者多株抗體(例如與抗癌劑、毒素、防禦素結合之抗體)、毒素；放射性核種；生物反應調節劑(biological response modifier)(例如干擾素(例如IFN-α)及介白素(例如IL-2))；過繼免疫治療劑；造血生長因子；誘導腫瘤細胞分化之藥劑(例如全反式視黃酸)；基因治療試劑(例如反義治療試劑及核苷酸)；腫瘤疫苗；血管形成抑制劑；蛋白酶體抑制劑：NF-КB(Nuclear Factor-КB，核因子-КB)調節物；抗CDK(Cyclin-dependent kinase，細胞週期蛋白依賴性激酶)化合物；HDAC(Histone deacetylases，組蛋白脫乙醯基酶)抑制劑等眾多抗癌劑，包括誘導或刺激細胞凋亡之媒介物。作為誘導細胞凋亡之媒介物，可例舉：放射線(例如X射線、伽馬射線、UV(Ultra Violet，紫外線))；腫瘤壞死因子(TNF)相關因子(例如TNF家族受體蛋白、TNF家族配體、針對TRAIL、TRAIL-R1或TRAIL-R2之抗體)；激酶抑制劑(例如表皮生長因子受體(EGFR)激酶抑制劑、血管生長因子受體(VGFR)激酶抑制劑、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)激酶抑制劑、血小板源性生長因子受體(PDGFR)激酶抑制劑、及Bcr-Abl激酶抑制劑(GLEEVEC等))；反義分子；抗體(例如赫賽汀(Herceptin)、美羅華、替伊莫單抗(Zevalin)、及癌思停)；抗雌激素(例如雷洛昔芬及他莫昔芬)；抗雄激素(例如氟他胺、比卡魯胺(Bicalutamide)、非那雄胺、胺魯米特(aminoglutethimide)、酮康唑、及皮質類固醇)；環加氧酶2(COX-2)抑制劑(例如塞來昔布、美洛昔康、NS-398、及非類固醇性抗炎藥(NSAID))；抗炎藥(例如保泰松(Butazolidin)、地卡特隆(Decadron)、去氫可的松(Deltasone)、地塞米松(Dexamethasone)、地塞米松濃縮口服液(Dexamethasone Intensol)、Dexone、Hexadrol、羥氯喹(Hydroxychloroquine)、Meticorten、Oradexon、Orasone、羥布宗、PEDIAPRED、苯基丁氮酮(Phenylbutazone)、硫酸羥氯喹片(PLAQUENIL)、潑尼松龍、潑尼松(Prednisone)、Prelone、及羥基保泰松(Tanderil))；以及癌症之化學療法藥(例如伊立替康(CAMPTOSAR)、CPT-11、氟達拉濱(福達華(FLUDARA))、達卡巴𠯤(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、麥羅塔(Mylotarg)、VP-16、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、5-FU、多柔比星、吉西他濱、硼替佐米、吉米沙星、貝伐單抗、多西紫杉醇(Taxotere)或泰克索)；細胞訊息傳遞分子；腦醯胺及細胞激素；星孢菌素；免疫檢查點抑制劑等，但並不限定於該等。

於本說明書中，「免疫檢查點抑制劑」係藉由與免疫檢查點分子或者其配體結合，阻礙免疫抑制訊息之傳遞，從而能夠解除由免疫檢查點分子引起之抑制T細胞之活化的物質。具體而言，可例舉針對PD-1(Programmed Death-1，計劃性死亡因子-1)、PD-L1(Programmed Death Ligand-1，計劃性死亡因子配體-1)、PD-L2、CTLA-4(Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4，細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4)、LAG-3(Lymphocyte Activation Gene-3，淋巴細胞活化基因-3)、TIM-1(T cell immunoglobulin mucin domain containing molecules 1，T細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域分子-1)、TIM-3、TIM-4、VISTA(V-domain immunoglobulin suppressor of T cell activation，T細胞活化之V結構域免疫球蛋白抑制因子)、BTLA(B and T lymphocyte attenuator，B/T淋巴細胞衰減因子)、TIGIT(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，T細胞免疫球蛋白及ITIM結構域)、A2AR、4-1BB、4-1BBL、2B4(CD244)、KIR家族受體(family receptors)、B7.1、B7.2、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H6、BATE、CD39、CD40、CD47、CD48、CD73、CD94/NKG2A、CD96、CD160、CD200、CD200R、CD274、嗜乳脂蛋白(butyrophilins)、CEACAM1(Carcinoembryonic Antigen-Related Cell Adhesion Molecule 1，癌胚抗原相關細胞黏附分子1)、CSF-1R(Colony stimulating factor 1 receptor，群落刺激因子1受體)、DcR3(Decoy Receptor 3，誘餌受體3)、EDO、Foxpl、GARP(Glutamie Acid Rich Protein，富含麩胺酸之蛋白)、GITR(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor，糖皮質激素誘導腫瘤壞死因子受體)、gp49B、HHLA2(Human endogenous retrovirus-H long terminal repeat associating protein 2，人內源性反轉錄病毒H末端長重複結合蛋白2)、HVEM(herpesvirus entry mediator，疱疹病毒侵入介質)、ICOS(Inducible Co-stimulator，可誘導共刺激分子)、IDO(Indoleamine 2,3-dioxygenase，吲哚胺2,3-二氧酶)、ILT-2(Immunoglobulin-like transcript 2，免疫球蛋白樣轉錄子-2)、ILT-4、LAIR-1(Leukocyte Associated Immunoglobulin Like Receptor 1，淋巴細胞相關免疫球蛋白樣受體1)、MAFB(Musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog B，肌腱膜纖維肉瘤癌基因同源物B)、MICA/B(Majer histocompatibility cemplex class I chain related protein A/B，主要組織相容複合體I類鏈相關蛋白A/B)、NKG2A/HLA-E、NR4A2、OCT-2(Octamer-binding transcription factor-2，八聚體結合轉錄因子-2)、OX-40、PIR-B(Paired immunoglobin-like receptor B，配對免疫球蛋白樣受體B)、Rara(retinoic acid receptor alpha，視黃酸受體α)、SIRP(Signal Regulatory Protein，訊息調節蛋白)、TDO(Tryptophan 2,3-dioxygenase，色胺酸2,3-二氧酶)、TLR3(Toll-like receptor 3，Toll樣受體3)、及TNFR(Tumor Necrosis Factor Receptor，腫瘤壞死因子受體)之抑制劑，較佳為例舉針對PD-1、PD-L1及CTLA-4之抑制劑。作為PD-1抑制劑其中之一的抗PD-1抗體藉由與T細胞上之PD-1結合而阻礙PD-1與PD-L1之結合，阻斷訊息之傳遞而維持T細胞之活化。作為PD-L1抑制劑其中之一的抗PD-L1抗體藉由與癌細胞或抗原呈現細胞所表現之PD-L1結合，而阻礙與T細胞上之PD-1之相互作用，其結果阻礙抑制訊息向T細胞之傳遞，維持T細胞之活化。作為CTLA-4抑制劑其中之一的抗CTLA-4抗體藉由與樹狀細胞上之CD28配體競爭，阻斷經由CD28之免疫細胞之抑制訊息，而維持T細胞之活化。作為抗PD-1抗體，可例舉：納武單抗、帕博利珠單抗、斯巴達珠單抗、西米普利單抗，作為抗PD-L1抗體，可例舉：阿特珠單抗、度伐魯單抗、阿維魯單抗，作為抗CTLA-4抗體，可例舉伊匹單抗、曲美木單抗。

於進而另一實施方式中，本發明之組成物及方法提供本發明之化合物以及選自烷化劑、抗代謝物質、及天然產物(例如草藥及源自其他植物及/或動物之化合物)中之至少1種抗過度增生藥劑或抗腫瘤藥。

作為適合在本組成物及方法中使用之烷化劑，可例舉：1)氮芥(例如二氯甲基二乙胺、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖(L-溶肉瘤素)；及苯丁酸氮芥)；2)伸乙亞胺以及甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺及噻替派)；3)烷基磺酸鹽(例如白消安)；4)亞硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)；洛莫司汀(CCNU)；司莫司汀(甲基CCNU)；及鏈脲黴素(鏈脲佐菌素))；以及5)三氮烯(例如達卡巴𠯤(DTIC；二甲基三氮烯基咪唑甲醯胺)，但並不限定於該等。

於一些實施方式中，作為適合在本組成物及方法中使用之抗代謝物質，可例舉：1)葉酸類似物(例如甲胺喋呤(胺甲嘌呤))；2)嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)、氟尿苷(氟去氧尿苷；FudR)、及阿糖胞苷(Cytosine arabinoside))；以及3)嘌呤類似物(例如巰基嘌呤(6-巰基嘌呤；6-MP)、硫鳥嘌呤(6-硫鳥嘌呤；TG)、及噴司他丁(2'-去氧助間型黴素))，但並不限定於該等。

於進而另一實施方式中，作為適合在本組成物及方法中使用之化學治療劑，可例舉：1)長春花屬生物鹼(例如長春花鹼(VLB)、長春新鹼)；2)表鬼臼毒素(例如依託泊苷及替尼泊苷)；3)抗生素(例如更生黴素(Dactinomycin)(放線菌素D)、柔紅黴素(道諾黴素；紅比黴素)、多柔比星、博萊黴素、光輝黴素(mithramycin)、及絲裂黴素(絲裂黴素C))；4)酵素(例如L-天門冬醯胺酶)；5)生物反應調節劑(例如干擾素α)；6)鉑配位錯合物(例如順鉑(順式-DDP)及卡鉑)；7)蒽二酮(例如米托蒽醌)；8)取代脲(例如羥基脲)；9)甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(N-甲基肼；MIH))；10)腎上腺皮質抑制劑(例如密妥坦(o,p'-DDD)及胺基魯米特)；11)腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松)；12)助孕素(例如己酸羥基孕酮、乙酸甲羥助孕酮、及乙酸甲地孕酮)；13)雌激素(例如己烯雌酚及乙炔基雌二醇)；14)抗雌激素(例如他莫昔芬)；15)雄激素(例如丙酸睾酮及氟羥甲基睾酮)；16)抗雄激素(例如氟他胺)：以及17)激性腺素釋放素類似物(例如柳培林)，但並不限定於該等。

作為抗癌劑，例如可例舉：5-氟尿嘧啶、阿法替尼、阿普林定、阿紮立平、阿那曲唑、蒽環黴素、阿西替尼、AVL-101、AVL-291、苯達莫司汀、博萊黴素、硼替佐米、博舒替尼、苔蘚抑素-1、白消安、卡里奇黴素、喜樹鹼、卡鉑、10-羥基喜樹鹼、卡莫司汀、塞來昔布、苯丁酸氮芥、順鉑、COX-2抑制劑、伊立替康(CPT-11)、SN-38、卡鉑、克拉屈濱、喜樹鹼、克唑替尼、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴𠯤、達沙替尼、Dinaciclib、歐洲紫杉醇、更生黴素、柔紅黴素、DM1、DM3、DM4、多柔比星、2-吡咯啉多柔比星(2-PDox)、2-PDox之前驅藥形態(pro-2-PDox)、氰基嗎啉基多柔比星、多柔比星葡萄糖苷酸、內皮抑制素、表柔比星葡萄糖苷酸、埃羅替尼、雌莫司汀、表鬼臼毒素、埃羅替尼、恩替諾特、雌激素受體黏合劑、依託泊苷(VP16)、依託泊苷葡萄糖苷酸、磷酸依託泊苷、依西美坦、芬戈莫德、氟尿苷(FUdR)、3',5'-O-二油醯基-FudR(FUdR-dO)、氟達拉濱、氟他胺、法尼基蛋白轉移酶抑制劑、夫拉平度、福坦替尼、Ganetespib、GDC-0834、GS-1101、吉米沙星、吉西他濱、羥基脲、伊魯替尼、依達比星、艾代拉里斯、異環磷醯胺、伊馬替尼、拉帕替尼、來那度胺(lenolidamide)、亞葉酸、LFM-A13、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、美法侖、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤、甲胺喋呤、米托蒽醌、光輝黴素、絲裂黴素、密妥坦、單甲基奧瑞他汀F(MMAF)、單甲基奧瑞他汀D(MMAD)、單甲基奧瑞他汀E(MMAE)、諾維本(Navelbine)、來那替尼、尼洛替尼、亞硝基脲、奧拉帕尼、佩里黴素、丙卡巴肼、紫杉醇、PCI-32765、噴司他丁、PSI-341、雷洛昔芬、司莫司汀、SN-38、索拉非尼、鏈脲黴素、SU11248、舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、反鉑、沙利竇邁、硫鳥嘌呤、噻替派、替尼泊苷、拓朴替康、尿嘧啶芥末、凡塔藍尼、長春瑞濱、長春花鹼、長春新鹼、長春花屬生物鹼及ZD1839、或藥學上所容許之該等之鹽。

本說明書中所使用之「前驅藥」之用語係指為了釋放該前驅藥、或為了(例如以酵素方式、生理方式、機械方式、電磁方式)轉化為活性藥物，於目標生理系統內需要生物轉化(例如自發或酵素方式)之母體「藥物」分子之藥理學上惰性的衍生物。前驅藥被設計為克服伴隨穩定性、水溶性、毒性、特異性缺失、或有限之生物利用率之問題。例示性前驅藥包含活性藥物分子本身及化學掩蔽基(例如可逆地抑制該藥物之活性之基)。一些前驅藥係具有於代謝條件下可斷裂之基之化合物之變形或衍生物。前驅藥可使用本技術領域中已知之方法並由該母化合物容易地製備，上述方法例如為以下所記載：A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991，尤其是Chapter 5：''Design and Applications of Prodrugs''；Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985；Prodrugs：Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998；Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985，尤其是pp.309-396；Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995，尤其是Vol.1 pp.172-178及pp.949-982；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975；以及Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987。

當例示性前驅藥於生理條件下進行加溶劑分解時，或於進行酵素分解或者其他生物化學轉化(例如磷酸化、氫化、脫氫化、糖基化)時，於體內或體外於藥學方面呈現活性。前驅藥多數情況下帶來水溶性、組織相容性、或於哺乳類生物體內之延遲釋放之優點(例如參照Bundgard, Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevie, Amsterdam (1985)；及Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp.352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992))。作為通常之前驅藥，可例舉酸之衍生物，例如藉由母酸與適當之醇(例如低級烷醇)之反應所製備之酯、或者藉由母醇與適當之羧酸(例如胺基酸)之反應所製備之酯、藉由該母酸化合物與胺之反應所製備之醯胺、以形成醯化鹼衍生物(例如低級烷基醯胺)之方式反應之鹼性基、或含磷衍生物例如包含環狀磷酸、膦酸、及醯胺亞磷酸之磷酸、膦酸、及醯胺亞磷酸酯(例如參照美國專利申請公開第US2007/0249564A1，其整體藉由參照併入本說明書中)。

本說明書中所使用之「藥學上所容許之鹽」之用語係指本發明之化合物之任意鹽(例如藉由與酸或鹼之反應獲得)，其於目標動物(例如哺乳類)中於生理上被容許。本發明之化合物之鹽可由無機或有機酸及鹼獲得。作為酸之例，可例舉：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等，但並不限定於該等。關於草酸等其他酸，該等本身於藥學上不被容許，但有時亦用於鹽之製備，該鹽作為獲得本發明之化合物及該等之藥學上所容許之酸加成鹽時之中間物有用。

作為鹼之例，可例舉：鹼金屬(例如鈉)氫氧化物、鹼土金屬(例如鎂)氫氧化物、氨、及式NW ₄ ⁺(式中，W為C _1-4烷基)之化合物等，但並不限定於該等。

作為鹽之例，可例舉：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽(flucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽等，但並不限定於該等。作為鹽之其他例，可例舉：具有Na ⁺、NH ₄ ⁺、及NW ₄ ⁺(式中，W為C _1-4烷基)等適當之陽離子之本發明之化合物之陰離子。關於治療用途，期望本發明之化合物之鹽於藥學上被容許。然而，非藥學上所容許之酸及鹼之鹽例如亦可於藥學上所容許之化合物之製備或純化中發現用途。

本說明書中所使用之「溶劑合物」之用語係指本發明之化合物與1個以上溶劑分子之物理締合，該溶劑分子不論有機或無機。該物理締合多數情況下包含氫鍵。該溶劑合物視情形例如於1個以上之溶劑合物分子摻入該結晶性固體之晶格中時能夠單離。「溶劑合物」包含溶液相之溶劑合物及能夠單離之溶劑合物這兩者。作為典型之溶劑合物，可例舉：水合物、乙醇合物、及甲醇合物。

「治療有效量」係指對狀態進行預防、或對所處置之障礙之症狀的1種或者複數種進行某程度減輕而投予之化合物之量。本說明書之適用之醫藥組成物包含如下組成物，其為了達成所期待之目的而含有足夠量之活性成分。尤其是若考慮本說明書中所提供之詳細揭示，則治療有效量之確定完全在業者之能力範圍內。於在本說明書中使用之情形時，處置係指疾病之抑制、減輕、消失或緩和以及預防。

醫藥組成物可藉由藥學領域中周知之方法等任意適當之方法製備，上述方法例如為Gennaro等人、Remington's Pharmaceutical Sciences(第18版, Mack Publishing Co., 1990年)、尤其是Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture中所記載者等。此種方法包括將化合物與載體或稀釋劑及視需要之1種或者複數種輔助性成分組合之步驟。此種輔助性成分包含本技術領域中通常之成分例如填充劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑、甜味劑、保存劑(例如抗菌保存劑)、懸浮劑、增黏劑、乳化劑、及/或濕潤劑。

本說明書中所使用之用語「載體」例如係指與將對象醫藥化合物從身體之一個器官或部分搬運或輸送至身體的另一器官或部分相關、或能夠實現該搬運或輸送之藥學上可容許之物質、組成物、或賦形劑，如液體或固體增量劑、稀釋劑、添加劑、溶劑、或膠囊化劑等。所謂「藥學上可容許」係指與製劑中之其他原料存在相容性，對患者無害。藥學上可容許之載體、載體、及/或稀釋劑之非限定例包括乳糖、葡萄糖、及蔗糖之類的糖、玉米澱粉及馬鈴薯澱粉之類的澱粉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、及乙酸纖維素之類的纖維素及其衍生物、黃芪膠粉、麥芽、明膠、滑石、可可脂及栓劑蠟之類的賦形劑、花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆油之類的油、丙二醇之類的二醇、甘油、山梨醇、甘露醇、及聚乙二醇之類的多元醇、油酸乙酯及月桂酸乙酯之類的酯、瓊脂、氫氧化鎂及氫氧化鋁之類的緩衝劑、海藻酸、不含發熱物質之水、等張性生理鹽水、林葛爾氏溶液、乙醇、磷酸緩衝液、及醫藥製劑中所使用之其他非毒性相容性物質。組成物中可包含濕潤劑、乳化劑、以及月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、及聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物之類的潤滑劑，同樣地亦可包含著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、香味料與香料、保存劑、及抗氧化劑。

於本說明書中，所謂「非經口(parenteral)投予」係指並非經口投予之任意途徑之投予形態，採用以對目的係癌症治療或預防等之疾病治療或預防有效之形態及等級投予之任意形態，作為非經口投予之方法，可例舉利用經皮吸收或經黏膜吸收之投予，包括注射或注入、該等之組合。例如，作為利用經皮吸收或經黏膜吸收之投予，藉由如下方法而發揮效果：使包衣劑、貼附劑、噴霧劑等經皮吸收製劑與皮膚或黏膜接觸，製劑中之藥物通過皮膚或黏膜轉移至體內。作為利用注射或者注入之投予，可例舉：靜脈內、皮內、皮下、肌內、經腸(灌腸)投予，亦可推注投予及/或持續注入。該等亦可使用包含懸浮劑、穩定劑及/或分散劑等其他製劑物質之油性或水性介質中之懸浮劑、液劑、乳液、嵌入劑。作為經腸(灌腸)投予，可藉由經皮內視鏡胃造廔術，使用管體及攜帶型注入泵持續地向近端小腸傳遞。進而較佳可為皮下投予或皮內投予。亦可利用貼膏劑/貼劑或粉末、噴霧、軟膏、膏劑、霜劑、洗劑、凝膠、及溶液等，進行非經口投予(例如經皮投予)。適於非經口投予之組成物可包含至少1種作為醫藥品可容許之無菌等張性水性或非水性溶液、分散液、懸浮液、乳液、嵌入劑、或於即將使用前能夠重新構成為無菌注射用溶液或分散液之無菌粉末。

於本說明書中，「放射線療法提供機構」係指用以對受驗者提供放射線療法之方法、裝置、設備、藥劑、及裝置等。

於本說明書中，所謂「醫療裝置」係指以治療、預防或復發預防為目的，插入或移植到對象中、或者應用於對象表面之物體。醫療裝置之常見例除用於放射線療法之任意裝置以外，還包括血管支架、扣件、輸液港(PORT)、導液管、模架及移植物等。

(較佳實施方式之說明) 以下說明本發明之較佳實施方式。以下所提供之實施方式係為了更好地理解本發明所提供者，應理解本發明之範圍不應限定於以下之記載。因此，本領域業者清楚，可參考本說明書中之記載，於本發明之範圍內適當地進行改變。又，應理解本發明之以下之實施方式可單獨使用，或可將該等組合使用。

(CXCL10產生活化) 於一態樣中，本發明提供一種用於CXCL10產生活化之包含免疫佐劑(例如結核菌熱水萃取物等結核菌萃取物相關物質)之組成物、其用途、使用其之預防或治療之方法、用於該等用途之免疫佐劑。先前並未假定以結核菌熱水萃取物等結核菌萃取物相關物質為代表之免疫佐劑可進行CXCL10產生活化，該情況係於本發明中首次發現，可認為較顯著。

於一實施方式中，CXCL10產生活化係於包含源自骨髓之細胞之細胞中之CXCL10產生活化。關於可在包含源自骨髓之細胞之細胞中進行CXCL10產生活化，於對單核球或巨噬細胞、T細胞、NK細胞、樹狀細胞之化學誘導、T細胞對內皮細胞之黏著、抗癌活性、脊髓之集落形成或血管形成等方面發揮重要作用，且於免疫療法中發揮重要作用，於癌症、腫瘤、感染症等疾病之處置中亦期待顯著之效果。

於一實施方式中，CXCL10產生活化係於抗原呈現細胞中之CXCL10產生活化。藉由進行抗原呈現細胞中之CXCL10產生活化，於免疫療法中發揮重要作用，於癌症、腫瘤、感染症等疾病之處置中亦期待顯著之效果。

於另一實施方式中，CXCL10產生活化係於淋巴結中之CXCL10產生活化。藉由進行淋巴結中之CXCL10產生活化，促進免疫細胞向腫瘤內之浸潤，於癌症、腫瘤、感染症等疾病之處置中亦期待顯著之效果。關於CXCL10產生活化，由於免疫細胞向腫瘤內之浸潤係經由以淋巴結為中心之淋巴組織之作用，故藉由使淋巴結活化，包含免疫佐劑(例如結核菌熱水萃取物等結核菌萃取物相關物質)之組成物可促進免疫細胞向腫瘤內之浸潤。並且，淋巴結係包含T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹狀細胞、漿細胞等免疫細胞，對外來非自身抗原實行免疫反應之組織，故藉由使淋巴結活化，於感染症等疾病之處置中亦期待顯著之效果。

於另一態樣中，本發明提供一種用以處置顯示CXCL10陽性之癌或腫瘤之包含免疫佐劑(例如結核菌熱水萃取物等結核菌萃取物相關物質)之組成物、其用途、使用其之預防或治療之方法、用於該等用途之免疫佐劑。先前並未設想以結核菌熱水萃取物等結核菌萃取物相關物質為代表之免疫佐劑可用於處置顯示CXCL10陽性之癌或腫瘤，係於本發明中首次發現，可謂顯著。於本發明中發現，藉由存在CXCL10陽性之癌或腫瘤細胞，促進CD8陽性細胞向癌或腫瘤之浸潤。於亦能夠提供以CXCL10陽性為指標之伴隨式醫藥方面較顯著。

於另一態樣中，本發明提供一種用以促進CD8陽性T細胞向癌或腫瘤內之浸潤之包含免疫佐劑(例如結核菌熱水萃取物等結核菌萃取物相關物質)之組成物、其用途、使用其之預防或治療之方法、用於該等用途之免疫佐劑。根據本發明，可知藉由投予免疫佐劑(例如結核菌熱水萃取物等結核菌萃取物相關物質)，從而促進CD8陽性T細胞之浸潤，改善治療，但不希望侷限於該理論。

(抗癌劑) 本發明提供一種包含免疫佐劑(例如結核菌熱水萃取物等結核菌萃取物相關物質)之醫藥組成物，其特徵在於與抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術一併使用；組合；用以治療或預防癌或者腫瘤之方法；用途；或用於醫藥之製造之用途。此處，抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術不同於免疫佐劑(例如結核菌熱水萃取物等結核菌萃取物相關物質)。

於另一態樣中，本發明提供一種抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術與免疫佐劑(例如結核菌萃取物相關物質)之組合醫藥。本發明提供一種醫藥組成物、組合、用以治療或預防癌或者腫瘤之方法、用途、或用於醫藥之製造之用途。此處，抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術不同於免疫佐劑(例如結核菌熱水萃取物等結核菌萃取物相關物質)。

於本發明中，作為可使用之抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術，可例舉：誘導細胞凋亡之藥劑；聚核苷酸(例如反義、核糖核酸酵素、siRNA)；多肽(例如酵素及抗體)；生物模擬劑；生物鹼；烷化劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝物質；激素；鉑化合物；單株或者多株抗體(例如與抗癌劑、毒素、防禦素結合之抗體)、毒素；放射性核種；生物反應調節劑(例如干擾素(例如IFN-α)及介白素(例如IL-2))；過繼免疫治療劑；造血生長因子；誘導腫瘤細胞分化之藥劑(例如全反式視黃酸)；基因治療試劑(例如反義治療試劑及核苷酸)；腫瘤疫苗；血管形成抑制劑；蛋白酶體抑制劑：NF-КB調節物；抗CDK化合物；HDAC抑制劑等較多抗癌劑，包括誘導或刺激細胞凋亡之媒介物。作為誘導細胞凋亡之媒介物，可例舉：放射線(例如X射線、伽馬射線、UV)；腫瘤壞死因子(TNF)相關因子(例如TNF家族受體蛋白、TNF家族配體、針對TRAIL、TRAIL-R1或TRAIL-R2之抗體)；激酶抑制劑(例如表皮生長因子受體(EGFR)激酶抑制劑、血管生長因子受體(VGFR)激酶抑制劑、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)激酶抑制劑、血小板源性生長因子受體(PDGFR)激酶抑制劑、及Bcr-Abl激酶抑制劑(GLEEVEC等))；反義分子；抗體(例如赫賽汀、美羅華、替伊莫單抗、及癌思停)；抗雌激素(例如雷洛昔芬及他莫昔芬)；抗雄激素(例如氟他胺、比卡魯胺、非那雄胺、胺魯米特(aminoglutethimide)、酮康唑、及皮質類固醇)；環加氧酶2(COX-2)抑制劑(例如塞來昔布、美洛昔康、NS-398、及非類固醇性抗炎藥(NSAID))；抗炎藥(例如保泰松、地卡特隆(Decadron)、去氫可的松、地塞米松、地塞米松濃縮口服液、Dexone、Hexadrol、羥氯喹、Meticorten、Oradexon、Orasone、羥布宗、PEDIAPRED、苯基丁氮酮、硫酸羥氯喹片(PLAQUENIL)、潑尼松龍、潑尼松、Prelone、及羥基保泰松)；以及癌症之化學療法藥(例如伊立替康(CAMPTOSAR)、CPT-11、氟達拉濱(福達華(FLUDARA))、達卡巴𠯤(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、麥羅塔、VP-16、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、5-FU、多柔比星、吉西他濱、硼替佐米、吉米沙星、貝伐單抗、多西紫杉醇或泰克索)；細胞訊息傳遞分子；腦醯胺及細胞激素；星孢菌素；免疫檢查點抑制劑等，但並不限定於該等。

於一實施方式中，本發明用以對既有治療無效之患者進行治療，於一詳細實施方式中，可用於無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌之治療或預防。

(醫藥、治療等醫療技術) 於本發明之用於癌之治療、預防或復發預防之技術中所使用的醫藥可藉由作為醫藥品而於該領域中已知之任意方法使用。

於特定之實施方式中，醫藥組成物可包含1種以上化合物及至少1種藥學上可容許之載體，此處，1種以上化合物可於受驗體中轉化為至少1種結核菌萃取物(即，前驅藥)。於包含複數種藥劑之情形時，可包含於單一組成物中(合劑)，亦可包含於不同組成物中。於以單一組成物之形式進行製劑化之情形時，作為製劑，可於包括本說明書中所例示者之本技術領域中使用公知之形態進行製劑化。複數種藥劑除本發明之免疫檢查點抑制劑及/或樹狀細胞直接活化劑或者機構以外，還可與1種以上其他醫藥(例如手術、化學治療劑等抗癌劑)一併提供，或以實現治療法(例如抗癌劑投予、放射線治療等)之方式提供。本發明之免疫檢查點抑制劑及/或樹狀細胞直接活化劑或者機構可與1種以上其他醫藥或治療法(例如手術、化學治療劑、放射線治療、抗癌劑)組合提供或投予。本發明之樹狀細胞直接活化劑可與放射線治療組合提供或投予。本發明之樹狀細胞直接活化劑可組合放射線治療、抗癌劑、或放射線治療與抗癌劑兩者提供或投予。於一實施方式中，1種以上之其他醫藥或治療法(例如手術、化學治療劑、放射線治療、抗癌劑)可於投予本發明之免疫檢查點抑制劑及/或樹狀細胞直接活化劑或者機構後，經過適當之時間後投予。於分別投予之情形時，2種以上之醫藥能夠以套組之形式提供。作為抗癌劑，可例舉：抗代謝物、烷化劑等化學治療劑、增生抑制劑、細胞毒殺性藥劑、放射線療法中所使用之藥劑、抗血管新生劑、細胞凋亡劑、抗微管蛋白劑、抗癌性抗生素、微管拮抗劑、酪胺酸激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、未分化淋巴瘤激酶抑制劑、JAK激酶(janus kinase)抑制劑、CDK(Cyclin-dependent kinase，細胞週期蛋白依賴性激酶)抑制劑、MEK(Methyl Ethyl Ketone，甲基乙基酮)抑制劑、Raf激酶抑制劑、PARP(poly-ADP-ribose polymerase，聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶)抑制劑或抗體藥等分子靶治療藥、鉑製劑、樹狀細胞療法等免疫療法、基因療法、其他低分子藥、用以治療癌症之其他藥劑等，但並不期望限定。

適於經口投予之本說明書中所揭示之組成物可為膠囊、扁囊、丸劑、錠劑、菱形錠劑(通常，使用蔗糖及阿拉伯膠或黃耆膠之香味基底)、粉末、顆粒、水性或非水性液體之溶液、水性或非水性液體之懸浮液、水包油乳液、油包水乳液、酏劑、漿液、口含錠(使用明膠、甘油、蔗糖、及/或阿拉伯膠之類的惰性基底)、及/或口腔清洗劑之劑型，分別包含本發明之至少1種化合物之特定量。

本說明書中所揭示之組成物能夠以球劑、舐劑、或膏劑之形式投予。

本發明之免疫檢查點抑制劑及/或樹狀細胞直接活化劑或者機構能夠以任意投予形態投予，無論經口投予抑或非經口投予，只要可發揮出其效果，則能夠以任意投予形態利用。較佳為非經口投予。

經口投予用之固體投予劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、粉末、顆粒等)可與檸檬酸鈉或磷酸二鈣之類的1種以上之藥學上可容許之載體，及/或澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、及/或矽酸之類的填充劑或增量劑，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖、及/或阿拉伯膠等黏合劑，甘油等保濕劑，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、特定之矽酸鹽、碳酸鈉、及乙醇酸澱粉鈉等崩解劑，石蠟等溶解延遲劑，四級銨化合物等吸收促進劑，鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、及聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物等濕潤劑，高嶺土及膨潤土黏土等吸收劑，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、及該等之混合物等潤滑劑，以及著色劑中之任一種混合。於膠囊、錠劑、及丸劑之情形時，醫藥組成物亦可包含緩衝劑。同樣類型之固體組成物亦可使用乳糖(lactose)或乳糖、以及高分子量聚乙二醇等添加劑，製成軟質及硬質填充明膠膠囊中之填充劑使用。

經口投予用之液體投予劑型可包含藥學上可容許之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、漿液、及酏劑。除有效成分以外，液體投予劑型還可包含先前技術中所使用之惰性稀釋劑，例如為水或其他溶劑、助溶劑、及乳化劑等，可例舉：乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇、山梨醇酐之脂肪酸酯、及該等之混合物等。進而，可使用羥丙基-β-環糊精等環糊精而使化合物溶解。

本發明之成分可包含濕潤劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、香味劑、著色劑、香料、及保存劑等助劑。懸浮液除本發明之1種以上化合物以外還可包含懸浮劑，例如可例舉：乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酐酯、微細結晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、及黃芪膠、以及該等之混合物等。

本說明書中所揭示之組合物為了以直腸或陰道之方式投予，可製成栓劑，可將本發明之1種以上化合物與包含可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟、或水楊酸酯等之1種以上之適當之非刺激性添加劑或載體一併混合而製備，於室溫下為固體，但於體溫下為液體，故於直腸或陰道腔內熔解而釋出本發明之化合物。適於陰道投予之醫藥組成物亦可包含含有於先前技術中已知較適當之載體之子宮托、棉塞、霜劑、凝膠、膏劑、泡沫、或噴霧製劑。

用於本發明之組合物之局部或經皮投予之投予劑型可包含粉末、噴霧、軟膏、膏劑、霜劑、洗劑、凝膠、溶液、貼劑、及吸入劑。醫藥組成物或醫藥錠劑可於無菌條件下，與藥學上可容許之載體、及可認為必要之保存劑、緩衝劑、或高壓氣體一併混合。

軟膏、膏劑、霜劑、及凝膠除本發明之組合物以外，還可包含動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石、以及氧化鋅、或該等之混合物等添加劑。

粉末及噴霧除本發明之醫藥組成物或醫藥錠劑以外，還可包含乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣、及聚醯胺粉末等添加劑、或該等物質之混合物。進而，噴霧可包含如氯氟氫碳之通常之高壓氣體、以及如丁烷及丙烷之揮發性非取代烴。

可解釋眼科製劑、眼用軟膏、粉末、溶液等亦在本發明之範圍內。

適於非經口投予之組合物可包含至少1種作為醫藥品可容許之無菌等張性水性或者非水性溶液、分散液、懸浮液、乳液、或於即將使用前能夠重新構成為無菌注射用溶液或者分散液之無菌粉末。

本說明書中所使用之用語「鹽」包括利用無機及/或有機之酸及鹼所形成之酸及/或鹼鹽。於本說明書中使用時，用語「藥學上可容許之鹽」係指在可靠之醫學判斷範圍內，適用於與受驗體之組織接觸使用而未出現過度之毒性、刺激、過敏反應、及/或類似之併發症，且與合理之效果/風險比相稱之該等鹽。藥學上可容許之鹽已於先前技術中被業界所熟知。例如，於Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19中詳細地說明了藥學上可容許之鹽。

藥學上可容許之鹽可利用無機或有機酸生成。適當之無機酸之非限定例包含鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、及過氯酸。適當之有機酸之非限定例包含乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、及丙二酸。關於適當之作為醫藥品可容許之鹽之其他非限定例，包含：己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzene sulfonate)、苯磺酸鹽(besylate)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、及戊酸鹽。於若干實施方式中，可生成鹽之有機酸例如包含乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、及水楊酸。

鹽可藉由在所揭示之化合物之分離及精製時，當場或另外使該化合物與適當之鹼或酸分別反應等而製備。關於由鹼獲得之作為醫藥品可容許之鹽之非限定例，包括鹼金屬、鹼土金屬、銨、及N ⁺(C1～4烷基) ₄鹽。適當之鹼或鹼土金屬鹽之非限定例包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、及鋁鹽。進而，適當之藥學上可容許之鹽之非限定例視需要還包括無毒銨、四級銨、以及使用鹵化物離子、氫氧離子、羧酸根離子、硫酸根離子、磷酸根離子、硝酸根離子、低級烷基磺酸根離子、及芳基磺酸根離子等抗衡離子形成之胺陽離子。可產生鹽之適當之有機鹼之非限定例包括一級胺、二級胺、三級胺、包含源自自然界之取代胺之取代胺、環狀胺、以及異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、及乙醇胺之類的鹼性離子交換樹脂。於特定之實施方式中，作為醫藥品可容許之鹼加成鹽可自銨、鉀、鈉、鈣、及鎂鹽中選擇。

於本發明之實施方式中，作為對象之受驗者可為癌症發病前、癌症治療後、癌症發病初期或者處於罹癌機率較高狀態之患者。或者，作為對象之受驗者可為健康者。於健康者為受驗者之情形時，係作為預防方法實施。

於本發明中作為對象之癌症並無限定，可例舉：食道癌、胃食道結合部癌、腎細胞癌、肺癌、消化系統癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、腦癌、胰腺癌、子宮體癌、宮頸癌、宮頸部鱗狀細胞癌、宮頸部腺癌、宮頸部腺鱗狀細胞癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、胃食道腺癌、軟骨肉瘤、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌、乳癌、腎細胞癌、卵巢癌、頭頸部癌、黑色素瘤、胃腺癌、肉瘤、泌尿生殖器癌、婦科癌、及腎上腺皮質癌等。於特定之實施方式中，癌症為肺癌。於特定之實施方式中，癌症為結腸直腸癌。於特定之實施方式中，癌症為結腸直腸腺癌。於特定之實施方式中，癌症為黑色素瘤。於特定之實施方式中，癌症為乳癌。於特定之實施方式中，癌症為膀胱癌。於特定之實施方式中，癌症為腎細胞癌。於特定之實施方式中，癌症為胰腺癌。於特定之實施方式中，癌症為子宮體癌。於特定之實施方式中，癌症為宮頸癌。於特定之實施方式中，癌症為宮頸部鱗狀細胞癌。於特定之實施方式中，癌症為宮頸部腺癌。於特定之實施方式中，癌症為宮頸部腺鱗狀細胞癌。於特定之實施方式中，癌症可為無法切除。於特定之實施方式中，癌症可為進展性。於特定之實施方式中，癌症可為難治性。於特定之實施方式中，癌症可為復發性。於特定之實施方式中，癌症可為轉移性。於本發明之各種實施方式中，作為對象之癌症可包括通常之癌、進展度相對較慢之癌(例如對免疫系統敏感性較低者)、口腔鱗狀細胞癌、宮頸癌、CD8陽性T細胞難以顯示出效果之MHC(Major Histocompatibility Complex，主要組織相容性複合體)I類陰性癌、抗免疫檢查點抑制劑性之癌症等。所謂癌症患者，係指罹患上述「癌症」之患者。於一實施方式中，本發明之作為對象之疾病、障礙或症狀包括黑色素瘤。

於本發明中作為對象之感染症並無限定，可例舉：細菌感染症、真菌感染症、寄生原蟲感染症、寄生蠕蟲感染症、病毒感染症等。作為細菌感染症，可例舉：由鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腸球菌、李氏菌、腦膜炎菌、淋菌、病原性大腸桿菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、百日咳菌、綠膿桿菌、沙雷氏菌、檸檬酸桿菌屬、不動菌屬、腸桿菌、黴漿菌、芽胞梭菌屬、立克次體、披衣菌等各種細菌所引起之感染症；結核、非結核性分枝桿菌病、霍亂、鼠疫、白喉、痢疾、猩紅熱、碳疽、梅毒、破傷風、麻瘋病、嗜肺性退伍軍人桿菌肺炎、鉤端螺旋體症、萊姆病、兔熱病、昆斯蘭熱。作為真菌感染症，可例舉：麴菌病、念珠菌病、隱球菌病、發癬菌病、組織漿菌病、肺囊蟲肺炎(肺囊蟲病(pneumocystosis))。作為寄生原蟲感染症，可例舉：阿米巴痢疾、瘧疾、弓蟲病、利什曼體病、隱孢子蟲屬症。作為寄生蠕蟲感染症，可例舉：棘球蚴病、日本血吸蟲病、絲蟲病、蛔蟲病、裂頭絛蟲病。作為病毒感染症，可例舉：流行性感冒、病毒性肝炎、病毒性腦膜炎、病毒性胃腸炎、病毒性結膜炎、後天性免疫缺乏症候群(AIDS)、成人T細胞白血病、埃博拉出血熱、黃熱病、感冒症候群、狂犬病、巨細胞病毒感染症、重症急性呼吸系統症候群(SARS)、中東呼吸系統症候群(MERS)、進行性多部腦白質病、水痘、帶狀疱疹、單純疱疹、手足口病、登革熱、日本腦炎、傳染性紅斑、傳染性單核球症、天花、風疹、急性脊髓灰白質炎(小兒麻痹症)、麻疹、咽結膜熱(游泳池性結膜炎)、馬堡出血熱、腎病候性出血熱、賴薩熱、流行性耳下腺炎、西尼羅河熱、疱疹性咽峽炎、基孔肯亞熱。於特定之實施方式中，感染症為細菌感染症。於特定之實施方式中，感染症為真菌感染症。於特定之實施方式中，感染症為寄生原蟲感染症。於特定之實施方式中，感染症為寄生蠕蟲感染症。於特定之實施方式中，感染症為病毒感染症。

(用法、劑量) 本發明中之(醫藥)組成物、或組合物能夠以各種適當之用法劑量投予，業者可參照本說明書之記載，適當地以適宜之用法劑量投予。例如可自治療開始至對腫瘤奏效為止以高頻度投予，且對腫瘤奏效後以低頻度投予。例如，本發明中之(醫藥)組成物、或組合物可自治療開始至對腫瘤奏效為止以1週1次、1週2次、1週3次或隔天、或該等之組合或適當之改變形態來投予，且對腫瘤奏效後以1週2次、1週3次、或1週4次之頻度、更低之頻度、或該等之組合或適當之改變形態來投予。作為更詳細之投予方法，可利用業者已知之準則例如依據最新之RECIST準則之完全應答(CR，Complete Response)或部分應答(PR，Partial Response)、或依據iRECIST準則之iCR或iPR等或該等之適當之改變形態。 於另一例示性實施方式中，本發明中之(醫藥)組成物、或組合物可依據療程治療而投予。例如，可將3週期間1週投予1次且停藥1週、合計4週作為1個療程而投予。作為另一投予方法之例，可將7週期間1週投予1次且停藥1週、合計8週作為1個療程而投予。 於上述投予方法中，(醫藥)組成物、或組合物可利用任意投予方法，於例示性實施方式中，可藉由皮下投予而投予。投予部位並無特別限定，例如可對上臂等特定部位投予。

於本發明中，Extract Z可於製造後，稀釋為1～50,000倍後使用。例如，Extract Z可於利用糖含量為1.8～2.2 mg/mL之原液製備後，以一次投予量成為0.2 μg/mL～2 mg/mL之方式稀釋後投予，能夠以較佳為成為0.2 μg/mL～200 μg/mL、更佳為成為0.2 μg/mL～40 μg/mL之方式稀釋後投予。關於該等之量，例如，以稀釋量計，作為下限，可為0.1 μg/mL、0.2 μg/mL、0.3 μg/mL、0.5 μg/mL、1 μg/mL、2 μg/mL、3 μg/mL、5 μg/mL、10 μg/mL，作為上限，可為10 μg/mL、20 μg/mL、30 μg/mL、50 μg/mL、100 μg/mL、200 μg/mL、300 μg/mL、500 μg/mL、1 mg/mL、2 mg/mL、3 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL等，上限與下限可為任意組合、或該等間之任意值之組合。

於非限定性之例示性實施方式中，作為更具體之投予方法、及投予量，例如可例舉以下者。 (1) ・可自放射線治療開始日以後至放射線治療結束日(以8週為限)為止，按1次1 mL、1天1次、1週2次皮下投予按D-阿拉伯糖換算計為20 μg/mL之Extract Z原液。 (2) ・最初3年可按1次1 mL、隔天(或1週3次)交替地皮下投予A液(按D-阿拉伯糖換算計為2 μg/mL之Extract Z原液)及B液(按D-阿拉伯糖換算計為0.2 μg/mL之Extract Z原液)。若無復發及轉移，則接下來之2年設為1週2次，若無異常，則可減量至1週1次並適當結束。病變持續之期間可隔天(或1週3次)投予。 (3) ・實施方式C：可自放射線治療開始日以後至放射線治療結束後第28天為止，按1次1 mL、1天1次、1週2次(間隔3～4天)向上臂皮下投予按D-阿拉伯糖換算計為0.2 μg/mL之Extract Z原液。其後，可按1次1 mL、1天1次、2週1次向上臂皮下投予按D-阿拉伯糖換算計為0.2 μg/mL之Extract Z原液直至確認到惡化、復發、轉移。 ・實施方式D：可自放射線治療開始日以後至放射線治療結束後第28天為止，按1次1 mL、1天1次、1週2次(間隔3～4天)向上臂皮下投予按D-阿拉伯糖換算計為0.2 μg/mL、2 μg/mL、或20 μg/mL之Extract Z原液。其後，可按1次1 mL、1天1次、2週1次向上臂皮下投予按D-阿拉伯糖換算計為0.2 μg/mL、2 μg/mL、或20 μg/mL之Extract Z原液直至確認到惡化、復發、轉移。 ・實施方式E：可自放射線治療開始日以後至放射線治療結束後第28天為止，按1次1 mL、1天1次、1週2次(間隔3～4天)向上臂皮下投予按D-阿拉伯糖換算計為0.2 μg/mL之Extract Z原液。其後，可按1次1 mL、1天1次、2週1次向上臂皮下投予按D-阿拉伯糖換算計為0.2 μg/mL之Extract Z原液直至確認到惡化、復發、轉移。 ・實施方式F 作為以健康成人為對象時之預防性治療之例，可例舉以下例。 ・(間歇投予群)可將投予開始日作為第1天，至第13天為止之13天，1天1次、每隔2天向上臂皮下投予(投予計5次)按D-阿拉伯糖換算計為0.02 μg/mL、0.2 μg/mL、2 μg/mL、或40 μg/mL之Extract Z原液。 ・(連日投予群)可將投予開始日作為第1天，至第13天為止之13天，1天1次、每天向上臂皮下投予按D-阿拉伯糖換算計為0.02 μg/mL、0.2 μg/mL、2 μg/mL、或40 μg/mL之Extract Z原液。 ・實施方式G：可自放射線治療開始日以後至放射線治療結束後第28天為止，按1次1 mL、1天1次、1週2次(間隔3～4天)向上臂皮下投予按D-阿拉伯糖換算計為0.2 μg/mL、或40 μg/mL之Extract Z原液。其後，可2年以上或至確認到惡化、復發、轉移為止，按1次1 mL、1天1次、2週1次向上臂皮下投予按D-阿拉伯糖換算計為0.2 μg/mL、或40 μg/mL之Extract Z原液。 ・實施方式H：可自放射線治療開始日以後至放射線治療結束日為止，按1次1 mL、1天1次、1週2次(間隔3～4天)向上臂皮下投予按D-阿拉伯糖換算計為2 μg/mL、20 μg/mL、或40 μg/mL之Extract Z原液。其後，可1年以上或至確認到惡化、復發、轉移為止，按1次1 mL、1天1次、2週1次向上臂皮下投予按D-阿拉伯糖換算計為2 μg/mL、20 μg/mL、或40 μg/mL之Extract Z原液。

於本說明書中，「或」係於可採用文章中所例舉之事項之「至少一個以上」時使用。「或者」亦同樣。於本說明書中，於明確記載為「2個值之範圍內」之情形時，於該範圍內亦包括這2個值本身。

關於本說明書中所引用之科學文獻、專利、專利申請等參考文獻，其整體係作為參考與分別具體地記載者同等地引用於本說明書中。

以上，為了易於理解本發明，而示出較佳之實施方式進行了說明。以下基於實施例對本發明進行說明，但上述說明及以下實施例係僅為了例示而提供，並非以限定本發明之目的提供。因此，本發明之範圍不受本說明書中具體記載之實施方式及實施例之限定，僅由申請專利範圍限定。 [實施例]

以下記載實施例。必要時，以下實施例中所使用之動物之處理遵守相關之倫理基準或準則，並基於赫爾辛基宣言進行。具體而言，試劑類使用實施例中所記載之製品，但亦可以其他製造商(Sigma-Aldrich、和光純藥、Nacalai、R&D Systems、USCN Life Science INC等)之同等品代替。

以下之實施例中所使用之抗體及染色試劑之製造商及目錄編號如下所述。 CD80(Miltenyi Biotec股份有限公司，目錄編號130-102-372) CD86(Miltenyi Biotec股份有限公司，目錄編號130-102-506) CD11b(Miltenyi Biotec股份有限公司，目錄編號130-113-811) CD11c(Miltenyi Biotec股份有限公司，目錄編號130-122-016) CD45(Miltenyi Biotec股份有限公司，目錄編號130-119-130) CD4(Miltenyi Biotec股份有限公司，目錄編號130-123-899) CD8(Life Technologies Corporation，目錄編號25-0081-82) TCRβ(BioLegend Incorporated，目錄編號109220) NK(抗CD49b抗體；Miltenyi Biotec股份有限公司，目錄編號130-102-258) MHC II類(Miltenyi Biotec股份有限公司，目錄編號130-123-785) PD-L1(抗CD274抗體；Life Technologies Corporation，目錄編號12-5982-81) PI(碘化丙啶溶液(Propidium Iodide Solution)；死細胞標記物；Miltenyi Biotec股份有限公司，目錄編號130-093-233) CD28(Miltenyi Biotec股份有限公司，目錄編號130-111-973) CD62L(Miltenyi Biotec股份有限公司，目錄編號130-102-543) CD44(Miltenyi Biotec股份有限公司，目錄編號130-102-511) Treg(CD25 ⁺CD4 ⁺FoxP3 ⁺)(Miltenyi Biotec股份有限公司，目錄編號130-120-674) Zombie Green(細胞內染色用死細胞標記物)(BioLegend Incorporated，目錄編號423111)

(製造例：Extract Z) 本實施例中所使用之Extract Z係以如下方式製造。 將冷凍乾燥保存(-20℃)之人型結核菌青山B株(Mycobacterium tuberculosis strain Aoyama B)於蘇通馬鈴薯培養基 ⁽¹⁾中，於37±1℃下進行菌種培養。 將該菌種培養所得之菌移植到製造用培養基 ⁽²⁾，於37±1℃下培養5～7週(正式培養)，將所獲得之菌體利用注射用水洗淨後，添加其濕菌體重量之20倍量之注射用水，以100℃加熱120分鐘而獲得萃取液。利用0.45 μm之薄膜過濾器對該萃取液進行過濾後，以糖含量(利用苯酚-硫酸法測定，換算為D-阿拉伯糖)成為4.0～6.0 mg/mL之方式進行減壓濃縮，而製成濃縮液。繼而，為了去蛋白質，向該濃縮液中添加1 W/V%之磺基水楊酸，於10℃以下放置15～20分鐘後，將析出物離心去除(10℃以下、1150×G、10分鐘)，並回收上清液。該上清液之蛋白質濃度為0.30 mg/mL(勞立法(Lowry method)，酪胺酸換算)以下。進而，去除磺基水楊酸直至使上清液濃度為檢測極限以下(10 ppm以下，氯化鐵溶液法)。以該溶液糖含量成為1.8～2.2 mg/mL之方式進行減壓濃縮，向其中添加氯化鈉(0.9 W/V%)及與該濃縮物等體積之冷乙醇，於10℃以下放置40小時以上，其後將析出物(高分子區之多糖體)離心去除(10℃以下、2040×G、10分鐘)。繼而，向該上清液中添加4倍量之冷乙醇，於10℃以下放置40小時以上後，藉由離心分離(10℃以下、2040×G、10分鐘)回收沈澱物。使該沈澱物溶解於注射用水中，將糖含量調整為1.8～2.2 mg/mL後，利用0.45 μm薄膜過濾器進行過濾並實施高壓蒸氣殺菌(121℃、20分鐘)，製成Extract Z液。

(1)：蘇通馬鈴薯培養基 將洗淨之馬鈴薯片浸漬於蘇通培養基中，於115℃下進行15分鐘殺菌後，作為蘇通馬鈴薯培養基使用。 蘇通培養基 L-天冬醯胺(一水合物)       4.0 g 檸檬酸(一水合物)              2.0 g 硫酸鎂(七水合物)              0.5 g 磷酸氫二鉀(無水)              0.5 g 檸檬酸鐵銨                      0.05 g 甘油                                60 mL 將以上物質溶解於水中，製成1000 mL。pH值利用氫氧化鈉溶液調整為7.0～7.3。

(2)：製造用培養基 L-天冬醯胺(一水合物)       4.0 g 檸檬酸(一水合物)              2.0 g 硫酸鎂(七水合物)              0.5 g 磷酸氫二鉀(無水)              0.5 g 檸檬酸鐵銨                      0.05 g 甘油                                60 mL 將以上物質溶解於水中，製成1000 mL，並進行高壓蒸氣殺菌(121℃、20分鐘)。pH值利用氫氧化鈉溶液調整為7.0～7.3。

所獲得之Extract Z液之物理化學性質如下所述。 (1)外觀 微黃色透明液體 (2)pH值 4.50～5.30 (3)蛋白含量 於冷凍乾燥品中為3.5重量%(以胺基酸計) (4)核酸含量 於冷凍乾燥品中為0.1重量% (5)多糖體之主要構成單糖 甘露糖43.4重量%、阿拉伯糖18.2重量%、葡萄糖10.4重量%。(於2 N三氟乙酸中於100℃進行2小時水解後，藉由利用2-氰基乙醯胺螢光衍生物之液相層析法(S. Honda, et al, Anal. Chem., 52, 1079 (1980))

藉由上述製造例中所記載之方法製備之Extract Z液可於使用前適當稀釋而使用，於以下之實施例中，稀釋為1～50,000倍，調整為適當之濃度而使用。

(實施例1：包含免疫佐劑(例如結核萃取物相關物質)，無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌之治療或預防之例) 於本實施例中，展示包含免疫佐劑，無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌之治療或預防之證實。

對患有實體癌、無既有之治療選項，腫瘤突變負荷 ^高且CD8 ⁺T細胞入侵 ^低(T Cell invasion) ^low之患者群，投予生理鹽水或Extract Z。於投予生理鹽水或Extract Z之同時或不同時，投予免疫檢查點抑制劑(例如帕博利珠單抗)。其後，測定患者群之PFS(無進展生存期)及OS(總生存期)、ORR(客觀緩解率)。

(實施例2：免疫佐劑之CXCL10產生亢進之例) 於本實施例中，證實本發明之劑之CXCL10產生亢進。

自C3H/HeJ小鼠(雄性)採集源自骨髓之細胞，以4×10 ⁶/培養盤將所採集之源自骨髓之細胞培養6天(存在20 ng/mL GM-CSF、20 ng/mL IL-4)。採集培養後之源自骨髓之細胞，以2×10 ⁵/孔接種，並利用0.4 μg/mL、0.8 μg/mL、1.6 μg/mL及3.2 μg/mL之Extract Z、及TLR2配體(Pam3csk4、熱滅活結核分枝桿菌(Heat-killed Mycobacterium tuberculosis))進行刺激。回收刺激6小時後之培養上清液，藉由ELISA(Enzyme Linked Immunosorbent Assay，酵素結合免疫吸附分析)法測定CXCL10濃度。

將結果示於圖1。隨著增大用於刺激之Extract Z之濃度，確認到培養上清液中之CXCL10濃度增大。因此，確認到Extract Z具有使CXCL10之產生亢進之作用。

(實施例3：利用免疫佐劑之顯示CXCL10陽性之癌或腫瘤之治療例)[CXCL10陽性] 向癌細胞之皮下移植模型投予免疫佐劑，確認抗腫瘤效果或壽命延長效果。對確認到抗腫瘤效果或壽命延長效果之皮下移植模型採集其腫瘤，調查腫瘤之CXCL10基因表現量，確認其表現量高。 [CXCR3陽性] 向癌細胞之皮下移植模型投予免疫佐劑，確認抗腫瘤效果或壽命延長效果。對確認到抗腫瘤效果或壽命延長效果之皮下移植模型採集其腫瘤，利用流式細胞儀或免疫染色調查腫瘤之CXCR3陽性細胞，確認陽性細胞率高。

(實施例4：促進CD8 ⁺T細胞向腫瘤內之浸潤效果之例) 於本實施例中，展示本發明之劑促進CD8 ⁺T細胞向腫瘤內之浸潤之效果。

對C3H/HeN小鼠之右鼠蹊部按1天1次皮下投予生理鹽水或Extract Z 1 mg/kg(各群40隻)。開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第29天腹側皮下注入口腔鱗狀細胞癌Sq-1979細胞1×10 ⁶個。移入Sq-1979細胞起7天後採集腫瘤，每5隻合併為一組，並利用流式細胞儀進行測定。 [使用抗體及試劑] 針對CD45之抗體 針對CD8之抗體 針對TCRβ(T cell receptor β，T細胞受體β)鏈之抗體 PI(死細胞標記物)

(結果) 將結果示於圖2。藉由投予Extract Z，腫瘤內之CD8 ⁺T細胞增加。另一方面，由於Extract Z之作用為非特異性免疫活化，故浸潤至腫瘤內之CD8 ⁺T細胞既包含具有抗腫瘤效果之細胞，亦包含表現CTLA-4且抑制抗腫瘤效果之細胞。

(實施例5：Extract Z與其他抗癌劑之組合協同效應(1)) 對患有非小細胞肺癌、無既有之治療選項、為EGFR突變陽性且EGFR-TKI不耐性、不應性之患者群投予生理鹽水或Extract Z。於投予生理鹽水或Extract Z之同時或不同時，實施免疫檢查點抑制劑之投予及姑息性放射線療法。其後，測定患者群之PFS(無進展生存期)及OS(總生存期)、ORR(客觀緩解率)。

(實施例6：表示Extract Z之投予時腫瘤浸潤細胞的比率之例)) 於本實施例中，示出本發明之劑之投予時腫瘤浸潤細胞之比率分析。

對C3H/HeN小鼠之右鼠蹊部，1天1次持續35天反覆皮下投予生理鹽水或Extract Z 1 mg/kg(各群20隻)。表1中，開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第29天腹側皮下注入口腔鱗狀細胞癌Sq-1979細胞1×10 ⁶個，開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第28天、第31天、第34天腹腔內注入抗PD-1抗體200 μg/body(表1)。表2中，開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第29天腹側皮下注入口腔鱗狀細胞癌Sq-1979細胞1×10 ⁶個，開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第28天、第31天、第34天腹腔內注入抗PD-1抗體或對照抗體200 μg/body。 開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第36天採集腫瘤及淋巴結，每5隻合併為一組，並使用流式細胞儀進行測定。 [使用抗體及試劑] 針對CD45、CD4、CD8、TCR(T細胞受體)之抗體 針對NK、MHC II類、PD-L1之抗體 PI(死細胞標記物)

(結果) 將結果示於表1及表2。腫瘤浸潤細胞中，CD8 ⁺T細胞於生理鹽水投予群中為4.34%，相對於此，於Extract Z投予群中為10.43%(表1)。根據該結果，表明藉由投予Extract Z，誘導CD8 ⁺T細胞向腫瘤內之浸潤。CD8 ⁺T/CD45 ⁺細胞於生理鹽水投予群中為4.82%，相對於此，於Extract Z投予群中為10.54%。進而，於僅抗PD-1抗體投予群中為3.91%，相對於此，於Extract Z與抗PD-1抗體兩者之投予群中為11.58%(表2)。 [表1] 表1

[表2] 表2

(實施例7：示出Extract Z投予時淋巴結中之抗原呈現細胞標記物的比率之例) 於本實施例中，示出本發明之劑之投予時淋巴結中之抗原呈現細胞標記物的比率之分析。

對C3H/HeN小鼠之右鼠蹊部，1天1次持續35天反覆皮下投予生理鹽水或Extract Z 1 mg/kg(各群20隻)。開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第29天腹側皮下注入口腔鱗狀細胞癌Sq-1979細胞1×10 ⁶個，開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第28天、第31天、第34天腹腔內注入抗PD-1抗體或對照抗體200 μg/body。 開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第36天採集腫瘤及淋巴結，每5隻合併為一組，並使用流式細胞儀進行測定。 [使用抗體及試劑] 針對CD45、CD80、CD86、CD11b、CD11c、MHC II類、PD-L1之抗體 PI(死細胞標記物)

(結果) 將結果示於表3及表4。淋巴結中之抗原呈現細胞標記物中，CD80 ⁺/MHC II類細胞於生理鹽水投予群中為6.09%，相對於此，於Extract Z投予群中為8.38%(表3)。根據該結果，表明藉由投予Extract Z，CD80 ⁺之表現亢進。CD80 ⁺/MHC II類細胞於抗PD-1抗體投予群中為6.08%，相對於此，於Extract Z與抗PD-1抗體兩者之投予群中為6.89%(表4)。因此，發現藉由投予Extract Z，誘導CD80 ⁺細胞之表現之傾向。根據該等結果，探討出如下可能性：CD80 ⁺細胞之表現並非Extract Z與抗PD-1抗體之累加協同效應，而為Extract Z單獨之效應。 [表3] 表3

[表4] 表4

細胞類型	試樣	細胞比率(%)
平均值	SE
CD80+/MHC II類	生理鹽水＋抗PD-1	6.08	0.27
Extract Z＋抗PD-1	6.89	0.22
CD86+/MHC II類	生理鹽水＋抗PD-1	25.90	0.82
Extract Z＋抗PD-1	24.65	1.78
CD11b+CD11c-/MHC II類	生理鹽水＋抗PD-1	1.18	0.11
Extract Z＋抗PD-1	1.41	0.06
CD11b+CD11c+/MHC II類	生理鹽水＋抗PD-1	0.84	0.06
Extract Z＋抗PD-1	0.86	0.04
CD11b-CD11c+/MHC II類	生理鹽水＋抗PD-1	10.51	0.50
Extract Z＋抗PD-1	9.76	0.61
5隻合併一組時設為N＝1，N＝4

(實施例8：示出Extract Z投予時淋巴結中之主要細胞之比率之例) 於本實施例中，示出本發明之劑之投予時淋巴結中之主要細胞之比率分析。

對C3H/HeN小鼠之右鼠蹊部，1天1次持續35天反覆皮下投予生理鹽水或Extract Z 1 mg/kg(各群20隻)。開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第29天腹側皮下注入口腔鱗狀細胞癌Sq-1979細胞1×10 ⁶個，開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第28天、第31天、第34天腹腔內注入抗PD-1抗體或對照抗體200 μg/body。 開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第36天採集淋巴結，每5隻合併為一組，並使用流式細胞儀進行測定。 [使用抗體及試劑] 針對CD45、CD4、CD8、TCR(T細胞受體)之抗體 針對NK、MHC II類、PD-L1之抗體 PI(死細胞標記物)

(結果) 將結果示於表5。淋巴結中之主要細胞中，CD8 ⁺T細胞於生理鹽水投予群中為20.70%，相對於此，於Extract Z投予群中為22.38%。進而，CD8 ⁺T細胞於抗PD-1抗體單獨投予群中為21.55%，相對於此，於Extract Z與抗PD-1抗體兩者之投予群中為23.56%。根據該等結果，表明藉由投予Extract Z，CD8 ⁺T細胞向淋巴結中之集聚亢進。 [表5] 表5

(實施例10：示出Extract Z投予時淋巴結中之CD8T細胞活化標記物的比率之例) 於本實施例中，示出本發明之劑之投予時淋巴結中之CD8T細胞活化標記物的比率分析。

對C3H/HeN小鼠之右鼠蹊部，1天1次持續35天反覆皮下投予生理鹽水或Extract Z 1 mg/kg(各群20隻)。開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第29天腹側皮下注入口腔鱗狀細胞癌Sq-1979細胞1×10 ⁶個，開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第28天、第31天、第34天腹腔內注入抗PD-1抗體或對照抗體200 μg/body。 開始投予生理鹽水或Extract Z後，於第36天採集淋巴結，每5隻合併為一組，並使用流式細胞儀進行測定。 [使用抗體及試劑] 針對CD45、CD4、CD8、CD28、CD62L、CD44、TCR(T細胞受體)之抗體 PI(死細胞標記物)

(結果) 將結果示於表6。淋巴結中之CD8T細胞中，效應記憶型CD8 ⁺T細胞於生理鹽水投予群中為6.16%，相對於此，於Extract Z投予群中為8.38%。進而，效應記憶型CD8 ⁺T細胞於抗PD-1抗體單獨之投予群中為5.37%，相對於此，於抗PD-1抗體與Extract Z兩者之投予群中為7.97%。根據該結果，表明藉由投予Extract Z，誘導效應記憶型CD8 ⁺T細胞。 [表6] 表6

(實施例11：Extract Z與免疫檢查點抑制劑之倂用效果) 於本實施例中，向小鼠腫瘤模型投予Extract Z與抗CTLA-4抗體，確認抗腫瘤效果或壽命延長效果協同性地上升。 自小鼠採集脾臟細胞或淋巴結，單離出免疫細胞並添加Extract Z及CTLA-4抗體。Extract Z藉由體外(in vitro)添加而顯示出IFN-γ產生作用(T細胞活化作用)，因此對是否藉由倂用CTLA-4抗體而使該IFN-γ產生協同地增加進行確認。

(實施例12：表示藉由投予Extract Z而使腫瘤內之CD8 ⁺T細胞增加之例) 於本實施例中，確認藉由投予Extract Z所發現之腫瘤浸潤CD8 ⁺T細胞之CTLA-4表現。

確認藉由投予Extract Z，不僅促進整體之CD8 ⁺T細胞之浸潤，亦促進抑制抗腫瘤效果之CTLA-4 ⁺CD8 ⁺T細胞之浸潤。

(實施例13：上述免疫佐劑與其他醫藥(不限定於免疫檢查點抑制劑)組合投予之例)

對患有頭頸癌(口腔、中咽部、下咽部、喉頭)且適用化學放射線療法之階段之患者群投予生理鹽水或Extract Z。於投予生理鹽水或Extract Z之同時或不同時，實施鉑製劑(順鉑或卡鉑)之投予、及根治性放射線照射。其後，測定患者群之PFS(無進展生存期)及OS(總生存期)、ORR(客觀緩解率)。

(實施例14：針對宮頸癌之結核菌熱水萃取物與化學放射線治療之臨床試驗之例) 對患有宮頸癌且適用化學放射線療法之階段之患者群投予生理鹽水或Extract Z。於投予生理鹽水或Extract Z之同時或不同時，實施鉑製劑(順鉑或卡鉑)之投予、及根治性放射線照射。其後，測定患者群之免疫參數(CD11c、CD14、CD16、CD19、CD24、CD27、CD38、CD80、CD86、CD123、CD138、CCR5、CCR7、CXCR3、HLA-DR、CD3、CD4、CD8、CD45RA、CD56、CD69、CD159a、CTLA-4、NKp46、PD-1、IFNγ、TNFα、穿孔素、顆粒酶B、IL4、FoxP3、IL17A、Ki67、CXCL9、CXCL10、IL10、IL12p70)、及PFS(無進展生存期)、OS(總生存期)、ORR(客觀緩解率)。

(註釋) 如上所述，使用本發明之較佳實施方式而對本發明進行了例示，但應理解，本發明應僅由申請專利範圍解釋其範圍。關於本說明書中所引用之專利、專利申請及其他文獻，應理解，應與其內容本身具體地記載於本說明書同樣地，將其內容作為本說明書之參考加以引用。本案對2020年10月9日向日本專利廳提出申請之日本專利特願2020-171491、及2020年12月25日向日本專利廳提出申請之日本專利特願2020-217698主張優先權，應理解，其等之內容全部應作為對本說明書之參考而被引用。 [產業上之可利用性]

本發明提供一種針對癌症等疾病之基於前所未有之機制之預防及治療法之方法。

圖1係表示實施例2中之免疫佐劑之CXCL10產生亢進之圖。 圖2係表示實施例4中之藉由投予Extract Z而使腫瘤內之CD8 ⁺T細胞增加之圖。

Claims (18)

1. 一種包含免疫佐劑之組成物，其用於CXCL10產生活化。
2. 如請求項1之組成物，其中上述CXCL10產生活化係於包含源自骨髓之細胞之細胞中之CXCL10產生活化。
3. 如請求項1之組成物，其中上述CXCL10產生活化係於抗原呈現細胞中之CXCL10產生活化。
4. 如請求項1之組成物，其中上述CXCL10產生活化係於淋巴結中之CXCL10產生活化。
5. 一種包含免疫佐劑之組成物，其用以處置顯示CXCL10陽性之癌或腫瘤。
6. 一種包含免疫佐劑之組成物，其用以促進CXCR3陽性細胞向癌或腫瘤之浸潤。
7. 一種包含免疫佐劑之組成物，其用以促進CD8陽性T細胞向癌或腫瘤內之浸潤。
8. 一種包含免疫佐劑之組成物，其用以於淋巴結中活化免疫細胞。
9. 一種包含免疫佐劑之組成物，其用以促進CD8陽性T細胞向淋巴結之浸潤。
10. 如請求項9之組成物，其中上述CD8陽性T細胞為效應記憶型CD8 ⁺T細胞。
11. 一種包含免疫佐劑之醫藥組成物，其特徵在於與抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術一併使用。
12. 一種組合醫藥，其為抗癌劑或其他癌或者腫瘤之治療技術與免疫佐劑之組合醫藥。
13. 如請求項11之醫藥組成物或如請求項12之組合醫藥，其用以對既有治療無效之患者進行治療。
14. 如請求項11之醫藥組成物或如請求項12之組合醫藥，其包含免疫佐劑，且用於無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌之治療或預防。
15. 如請求項1至14中任一項之組成物、醫藥組成物或組合醫藥，其中上述免疫佐劑包含結核菌萃取物或其一部分。
16. 如請求項14之組成物、醫藥組成物或組合醫藥，其中上述免疫佐劑包含人型結核菌熱水萃取物。
17. 一種醫藥組成物或組合醫藥，其係如請求項11之醫藥組成物或如請求項12之組合醫藥，包含免疫佐劑，且用於無其他治療選項之腫瘤突變負荷 ^高及CD8 ⁺T細胞 ^低之無法手術或轉移實體癌之治療或預防，並且該免疫佐劑包含結核菌萃取物或其一部分。
18. 如請求項16之醫藥組成物或組合醫藥，其中上述免疫佐劑包含人型結核菌熱水萃取物。

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