JP6884185B2 - 骨髄由来抑制細胞の抑制及び免疫チェックポイント阻害の方法 - Google Patents
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Description
本発明は、癌治療の分野に関する。より具体的には、それは、難治性腫瘍を克服するための組み合わせ療法に関する。
[本発明1001]
担腫瘍哺乳動物を治療する方法であって、
骨髄由来抑制細胞(MDSC)を抑制する少なくとも1つの第1の薬剤を投与する工程と、
免疫チェックポイントを阻害する少なくとも1つの第2の薬剤を投与する工程と
を含む、方法。
[本発明1002]
前記第1の薬剤が、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬、ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記第2の薬剤が、抗PD−1抗体、抗CTLA−4抗体、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記第1の薬剤が、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬であり、該ヒストンデアセチラーゼ阻害薬が、エンチノスタットである、本発明1002の方法。
[本発明1005]
前記第1の薬剤が、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬であり、該DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬が、5−アザシタジンである、本発明1002の方法。
[本発明1006]
前記第1の薬剤が、ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬であり、該ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬が、J32である、本発明1002の方法。
[本発明1007]
前記第2の薬剤が、抗PD−1抗体と抗CTLA−4抗体との組み合わせである、本発明1003の方法。
[本発明1008]
前記第1の薬剤が、エンチノスタットと5−アザシタジンとの組み合わせである、本発明1007の方法。
[本発明1009]
前記第1の薬剤が、エンチノスタットと5−アザシタジンとの組み合わせである、本発明1003の方法。
[本発明1010]
前記第1の薬剤が、エンチノスタットと5−アザシタジンとの組み合わせである、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記腫瘍が、非小細胞肺癌(NSLC)ではない、本発明1001の方法。
[本発明1012]
クロストリジウム・ノビイ(Clostridium novyi)−NTの胞子を投与する工程を更に含む、本発明1001の方法。
[本発明1013]
単一パッケージ内に、
骨髄由来抑制細胞(MDSC)を抑制する少なくとも1つの第1の薬剤と、
少なくとも2つの免疫チェックポイントを阻害する少なくとも2つの第2の薬剤と
を含む、キット。
[本発明1014]
前記第1の薬剤が、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬、ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、本発明1013のキット。
[本発明1015]
前記少なくとも2つの第2の薬剤が、抗PD−1抗体及び抗CTLA−4抗体である、本発明1013のキット。
[本発明1016]
前記第1の薬剤が、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬であり、該ヒストンデアセチラーゼ阻害薬が、エンチノスタットである、本発明1014のキット。
[本発明1017]
前記第1の薬剤が、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬であり、該DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬が、5−アザシタジンである、本発明1014のキット。
[本発明1018]
前記第1の薬剤が、ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬であり、該ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬が、J32である、本発明1014のキット。
[本発明1019]
前記抗体が、モノクローナル抗体である、本発明1015のキット。
[本発明1020]
前記第1の薬剤が、エンチノスタットと5−アザシタジンとの組み合わせである、本発明1015のキット。
[本発明1021]
前記第1の薬剤が、エンチノスタットと5−アザシタジンとの組み合わせである、本発明1013のキット。
[本発明1022]
クロストリジウム・ノビイ−NTの胞子を更に含む、本発明1013のキット。
[本発明1023]
骨髄由来抑制細胞(MDSC)を抑制する少なくとも1つの第1の薬剤と、
少なくとも2つの免疫チェックポイントを阻害する少なくとも2つの第2の薬剤と
を含む、組成物。
[本発明1024]
前記第1の薬剤が、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬、ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、本発明1023の組成物。
[本発明1025]
前記少なくとも2つの第2の薬剤が、抗PD−1抗体及び抗CTLA−4抗体である、本発明1023の組成物。
[本発明1026]
前記第1の薬剤が、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬であり、該ヒストンデアセチラーゼ阻害薬が、エンチノスタットである、本発明1024の組成物。
[本発明1027]
前記第1の薬剤が、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬であり、該DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬が、5−アザシタジンである、本発明1024の組成物。
[本発明1028]
前記第1の薬剤が、ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬であり、該ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬が、J32である、本発明1024の組成物。
[本発明1029]
前記抗体が、モノクローナル抗体である、本発明1025の組成物。
[本発明1030]
前記第1の薬剤が、エンチノスタットと5−アザシタジンとの組み合わせである、本発明1025の組成物。
[本発明1031]
前記第1の薬剤が、エンチノスタットと5−アザシタジンとの組み合わせである、本発明1023の組成物。
[本発明1032]
クロストリジウム・ノビイ−NTの胞子を更に含む、本発明1023の組成物。
[本発明1033]
前記抗体が、モノクローナル抗体である、本発明1007の方法。
[本発明1034]
前記第1の薬剤が、MDSCの表面上に発現されるマーカーに結合するモノクローナル抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1035]
前記第1の薬剤が、MDSCの表面上に発現されるマーカーに結合するモノクローナル抗体である、本発明1013のキット。
[本発明1036]
前記第1の薬剤が、MDSCの表面上に発現されるマーカーに結合するモノクローナル抗体である、本発明1023の組成物。
[本発明1037]
前記腫瘍が、結腸直腸癌である、本発明1001の方法。
[本発明1038]
前記腫瘍が、乳癌である、本発明1001の方法。
[本発明1039]
前記腫瘍が、結腸直腸癌転移である、本発明1001の方法。
[本発明1040]
前記腫瘍が、乳癌転移である、本発明1001の方法。
[本発明1041]
前記第1の薬剤が、単独では腫瘍細胞増殖を阻害するのに不十分である用量で投与される、本発明1001の方法。
[本発明1042]
前記第1の薬剤が、1つ以上の単位投与量中に、単独では腫瘍細胞増殖を阻害するのに不十分である量で存在する、1つ以上の単位投与量を含む本発明1013のキット。
[本発明1043]
前記第1の薬剤が、単独では腫瘍細胞増殖を阻害するのに不十分である単位投与量中に存在する、単位投与量である本発明1023の組成物。
[本発明1044]
担腫瘍哺乳動物を治療する方法であって、
骨髄由来抑制細胞(MDSC)を抑制する少なくとも1つの第1の薬剤を投与する工程と、
少なくとも2つの免疫チェックポイントを阻害する少なくとも2つの第2の薬剤を投与する工程と
を含む、方法。
[本発明1045]
前記2つの第2の薬剤が、抗PD−1抗体及び抗CTLA−4抗体である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
クロストリジウム・ノビイ−NTの胞子を投与する工程を更に含む、本発明1044の方法。
[本発明1047]
細菌またはウイルス感染症を有する哺乳動物を治療する方法であって、
骨髄由来抑制細胞(MDSC)を抑制する少なくとも1つの薬剤を投与する工程を含み、該薬剤が、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬、ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
[本発明1048]
前記薬剤が、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬であり、該ヒストンデアセチラーゼ阻害薬が、エンチノスタットである、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記薬剤が、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬であり、該DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬が、5−アザシタジンである、本発明1047の方法。
[本発明1050]
前記薬剤が、ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬であり、該ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬が、J32である、本発明1047の方法。
[本発明1051]
前記感染症が、慢性ウイルス感染症である、本発明1047の方法。
[本発明1052]
前記感染症が、関連する敗血症を伴う細菌性である、本発明1047の方法。
本発明者らは、MDSCなどの免疫系における宿主細胞に作用して、それらを減少させる、かつ/または抑制する薬剤に関与する治療的アプローチを開発した。そのような薬剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬またはDNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬などのエピジェネティック修飾薬であり得る。免疫チェックポイント阻害と組み合わせて使用されるとき、エピジェネティック修飾薬は、腫瘍細胞をインビトロで死滅させるのに必要とされるよりもずっと低濃度で、MDSCを死滅させる。エピジェネティック修飾薬は、その使用される用量では、インビボの腫瘍細胞に対してわずかな効果しか有しない。MDSCを対象とする抗体を使用したMDSCの低減は、エピジェネティック修飾薬について観察される効果と類似した抗腫瘍効果を有する。養子移入実験において、未治療の担腫瘍マウスから精製されたMDSCは、エピジェネティック修飾の治療効果を無効にし得る。全く異なるクラスの薬剤(PIK3阻害薬)でのMDSCの阻害は、エピジェネティック修飾薬の効果と類似した効果を有する。
材料及び方法
試薬。L−グルタミンを有するHyClone RPMI1640及びMcCoy’s5Aを、Invitrogen Life Technologiesから購入した。HyCloneウシ胎仔血清(FBS)を、Thermo Scientificから購入した。IV型クロストリジウム・ヒストリチクム(Clostridium histolyticum)由来のコラゲナーゼを、Sigma−Aldrichから購入した。以下の抗体及び試薬を、動物実験に使用した:mCD152(mCTLA−4)モノクローナル抗体(9H10、BioXCell)、mPD−1モノクローナル抗体(RMP1−14、BioXCell)、mCD25モノクローナル抗体(PC61.5.3、BioXCell)、mLy6Gモノクローナル抗体(RB6−8C5、BioXCell)、ポリクローナルハンプスターIgG(BioXCell)、エンチノスタット(BPS Bioscience)、5−アザシチジン(Invivogen)。
遺伝子分析。本発明者らはまず、CT26細胞及び4T1細胞の両方のエキソーム(24,306個の遺伝子)を配列決定した。生成された配列のうちの80億塩基及び35億塩基を、CT26及び4T1のゲノムにそれぞれマッピングした。標的領域内の塩基のうちの83.5%(CT26)及び72.3%(4T1)は、腫瘍DNA中の少なくとも10個の特有な読み取りデータによって網羅された。エキソームの配列決定は、CT26及び4T1それぞれにおいて、683個及び47個の体細胞突然変異を明らかにした(データセットS1)。
免疫チェックポイント阻害の効果。その後、本発明者らは、マウスにおいて、これらの細胞に由来する腫瘍に対する免疫チェックポイント阻害抗体の効果を試験した。中等度のサイズ(約400mm3)の皮下CT26腫瘍を担持するBALB/cマウスを初期実験に使用した。単一薬剤としての抗CTLA−4抗体または抗PD−1抗体による頻回治療は腫瘍増殖を遅延させたが、腫瘍根絶は観察されなかった(図1A及びB)。両方の抗体による組み合わせ療法は、大多数のマウスにおける腫瘍の根絶をもたらした。逆に、600mm3よりも大きい腫瘍は、組み合わせ抗PD−1/抗CTLA4治療にも応答せず(図1C)、11匹のうちの4匹の動物のみが長期の生存率を示した(図1D)。
エピジェネティック修飾。本発明者らは、動物内の治癒していない腫瘍が、腫瘍細胞におけるエピジェネティックサイレンシングを通して、MHC−I関連遺伝子の発現を下方制御している可能性があると仮定した。実際、この仮説は、DNAメチルトランスフェラーゼまたはヒストンデアセチラーゼ(HDAC)のいずれかの阻害薬を使用する、エピジェネティック修飾(20)に関与する治療法の基礎を形成する。この可能性を評価するために、本発明者らは、上記の大型CT26腫瘍(600mm3超)を担持する動物を、抗PD−1/抗CTLA−4抗体、ならびに5−アザシチジン(AZA、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬)及びエンチノスタット(ENT、クラスI HDAC阻害薬)で治療した。腫瘍は、このレジメンに際立って良好に応答し、11匹のうちの10匹のマウスにおいて原発腫瘍が根絶され、腫瘍移植の60日後の生存率は100%であった(図1D)。同様に、抗PD−1/抗CTLA−4プラスAZA/ENT治療に応答して、4T1腫瘍(約400mm3)を有するマウスは、治療開始の3週間後、全ての原発腫瘍の完全な退縮、及び腫瘍移植の100日後に80%の生存率を示した(図1E及びF)。エンチノスタットが使用されたとき、体重変化によって示される一時的な自己制御毒性が観察された(図37)。しかしながら、抗PD−1/抗CTLA−4抗体の添加は、毒性を加えることはなかった。
機構研究。上記の通り、本発明者らは、エピジェネティック修飾薬はMHC−I関連遺伝子の発現を増加させ、それにより癌細胞をT細胞によってより死滅させやすくしていると予想した。この予想を試験するために、本発明者らは、AZA、エンチノスタット、またはこれら2つの組み合わせで治療したCT26細胞及び4T1細胞における逆方向転写−ポリメラーゼ鎖反応(RT−PCR)によって、MHC−I提示に関与する遺伝子の発現を分析した。MHC−I、β−2ミクログロブリン(B2M)、及び抗原プロセシング1(TAP1)遺伝子に関連する輸送体の発現が、治療の不在下で、両方の腫瘍細胞株において検出された。しかしながら、エピジェネティック修飾薬に対する曝露は、有意には発現を増加させなかった(図S2)。
4T1腫瘍細胞を、BALB/cマウスに皮下注射した。腫瘍細胞注射の10、12、14、及び16日後、抗PD−1(10mg/kg)抗体及び抗CTLA−4(10mg/kg)抗体を、第2、3、4、及び5群のマウスに腹腔内注射した。11、13、15、及び17日目、エンチノスタット(ENT、20mg/kg)及び5−アザシチジン(AZA、0.8mg/kg)を、第4及び5群のマウスに腹腔内注射した。13及び15日目、クロストリジウム・ノビイ−NT胞子(1匹のマウス当たり5000万個)を、第1、3、及び5群のマウスの4T1腫瘍皮下に直接注射した。その後、腫瘍細胞注射の100日後まで、マウス生存率を詳しく経過観察した。生存率曲線を、図9に示す。病理学的評価のために解剖した死亡マウスは、広範な肺転移を一定に有した。
Claims (17)
- 骨髄由来抑制細胞(MDSC)を抑制する少なくとも1つの第1の薬剤と、
少なくとも2つの免疫チェックポイントを阻害する少なくとも2つの第2の薬剤と
を含む、担腫瘍哺乳動物を治療するための薬学的組成物であって、
前記第1の薬剤が、ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬であり、該ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬が、J32であり、かつ、
前記少なくとも2つの第2の薬剤が、抗PD−1抗体及び抗CTLA−4抗体である、薬学的組成物。 - 前記腫瘍が、非小細胞肺癌(NSLC)ではない、請求項1に記載の薬学的組成物。
- クロストリジウム・ノビイ(Clostridium novyi)−NTの胞子と併用される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 単一パッケージ内に、
骨髄由来抑制細胞(MDSC)を抑制する少なくとも1つの第1の薬剤と、
少なくとも2つの免疫チェックポイントを阻害する少なくとも2つの第2の薬剤と
を含む、キットであって、
前記第1の薬剤が、ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬であり、該ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬が、J32であり、かつ、
前記少なくとも2つの第2の薬剤が、抗PD−1抗体及び抗CTLA−4抗体である、キット。 - 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項4に記載のキット。
- クロストリジウム・ノビイ−NTの胞子を更に含む、請求項4に記載のキット。
- 骨髄由来抑制細胞(MDSC)を抑制する少なくとも1つの第1の薬剤と、
少なくとも2つの免疫チェックポイントを阻害する少なくとも2つの第2の薬剤と
を含む、組成物であって、
前記第1の薬剤が、ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬であり、該ホスホイノシトール3キナーゼ(PI3K)p110αサブユニット阻害薬が、J32であり、かつ、
前記少なくとも2つの第2の薬剤が、抗PD−1抗体及び抗CTLA−4抗体である、組成物。 - 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項7に記載の組成物。
- クロストリジウム・ノビイ−NTの胞子を更に含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記腫瘍が、結腸直腸癌である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記腫瘍が、乳癌である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記腫瘍が、結腸直腸癌転移である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記腫瘍が、乳癌転移である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記第1の薬剤が、単独では腫瘍細胞増殖を阻害するのに不十分である用量を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記第1の薬剤が、1つ以上の単位投与量中に、単独では腫瘍細胞増殖を阻害するのに不十分である量で存在する、1つ以上の単位投与量を含む請求項4に記載のキット。
- 前記第1の薬剤が、単独では腫瘍細胞増殖を阻害するのに不十分である単位投与量中に存在する、単位投与量である請求項7に記載の組成物。
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