TW202221002A - 一種btk降解劑的製備方法 - Google Patents

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TW202221002A
TW202221002A TW110143456A TW110143456A TW202221002A TW 202221002 A TW202221002 A TW 202221002A TW 110143456 A TW110143456 A TW 110143456A TW 110143456 A TW110143456 A TW 110143456A TW 202221002 A TW202221002 A TW 202221002A
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易仕旭
陳曾飛
潘旭松
王偉
李彥霖
何永耀
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大陸商四川海思科製藥有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

本發明涉及一種式(I)所示的化合物及其中間體的製備方法，該方法反應條件溫和，不涉及高溫、高壓反應，原材料低毒或無毒，操作簡單，反應產率高，產品純度高，後處理方便，重現性好，適合於工業化生產。

Description

一種BTK降解劑的製備方法
本發明涉及一種式(I)所示的化合物及其中間體的製備方法。
布魯頓酪胺酸蛋白激酶(BTK,Bruton’s tyrosine kinase)是非受體蛋白酪胺酸激酶Tec家族的成員，是B細胞抗原受體(BCR)信號通路中的關鍵調節因子，分佈在淋巴系統、造血及血液系統中。BTK突變會引起下游腫瘤細胞的增殖、分化以及血管生成等信號通路的啟動，會導致X連鎖無丙種球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤(NHL)與許多B細胞惡性腫瘤，包括慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、套細胞淋巴瘤以及彌漫大B細胞淋巴瘤。由於主要在B細胞和髓細胞中表現，BTK是一種靶向性和安全性較好的靶點。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一類能夠同時結合靶向蛋白和E3泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠誘導靶蛋白被細胞的蛋白酶體識別，引起靶向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細胞中的含量。通過在PROTAC分子引入能結合不同靶向蛋白的配體，使PROTAC技術應用於各種疾病的治療成為可能，該技術近年來同時得到了廣泛的關注。
PCT/CN2020/093455記載了一種BTK-Protac小分子抗腫瘤藥物(如下化合物1結構所示)，是由靶向BTK蛋白的小分子抑制劑、E3泛素連接酶的招募配體和連接兩個配體的linker組成的三聯體。一方面可通過特異性結合 BTK直接抑制BTK活性；另一方面能誘導BTK泛素化標記，通過蛋白酶體途徑將其降解，從而阻斷BCR信號通路的傳遞，抑制B細胞淋巴瘤細胞的生長與增殖，起到雙重抗腫瘤作用。
Figure 110143456-A0202-12-0002-18
本發明的目的在於提供一種式(I)所示化合物及其中間體的製備方法，該方法反應條件溫和，不涉及高溫、高壓反應，原材料低毒或無毒，操作簡單，副產物較少，中間體產品純度高，以及後處理方便；整個工藝路線重現性好，適合於工業化生產。
本發明涉及一種化合物(II)的製備方法，通過如下反應式製備而得，
Figure 110143456-A0202-12-0002-13
L選自三氟甲磺酸酯基、F、Cl、Br、I、
Figure 110143456-A0202-12-0002-15
、
Figure 110143456-A0202-12-0002-16
或
Figure 110143456-A0202-12-0002-14
HX選自乙酸、鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或三氟乙酸；
n選自0、1、1.5、2、3或4；
化合物(IV)與化合物(III)在鹼性試劑和溶劑的存在下，反應得到化合物(II)。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，當n=0時，即化合物(IV)為游離鹼形式，此時，鹼性試劑與化合物(IV)的莫耳比
Figure 110143456-A0202-12-0003-76
4.90：1、
Figure 110143456-A0202-12-0003-77
4.85：1或
Figure 110143456-A0202-12-0003-78
4.80：1。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，鹼性試劑選自有機胺試劑，較佳為三乙胺、二乙胺或N,N-二異丙基乙胺中的一種或多種。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，鹼性試劑包括有機胺試劑，較佳為三乙胺、二乙胺或N,N-二異丙基乙胺中的一種或多種。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，溶劑選自極性非質子性溶劑，較佳為乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸或N-甲基-2-吡咯啶酮中的一種或多種。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，溶劑包括極性非質子性溶劑，較佳包括乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸或N-甲基-2-吡咯啶酮中的一種或多種。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，溶劑選自二甲亞碸。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，反應的溫度任選30℃~120℃、60℃~110℃或80℃~100℃。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，化合物(III)與化合物(IV)的莫耳比
Figure 110143456-A0202-12-0003-79
10：1，較佳為1：1~3：1。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，當n=0時，即化合物(IV)為游離鹼形式，此時，鹼性試劑與化合物(IV)的莫耳比
Figure 110143456-A0202-12-0003-80
5：1，任選 反應溫度60℃~110℃、80℃~100℃、85℃~95℃、85℃~90℃。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，當n=0時，即化合物(IV)為游離鹼形式，此時，鹼性試劑包括N,N-二異丙基乙胺，鹼性試劑與化合物(IV)的莫耳比
Figure 110143456-A0202-12-0004-81
5：1，任選反應溫度60℃~110℃、80℃~100℃、85℃~95℃、85℃~90℃。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，當n=1、1.5、2、、3或4時，即化合物(IV)為鹽形式，任選地，鹼性試劑與化合物(IV)的莫耳比
Figure 110143456-A0202-12-0004-82
10：1或
Figure 110143456-A0202-12-0004-83
6：1。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，當n=1、1.5、2、3或4時，即化合物(IV)為鹽形式，任選地，鹼性試劑與化合物(IV)的莫耳比0.8：1~10：1、1：1~10：1、0.8：1~6：1、1：1~6：1。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，反應後，通過後處理得到化合物(II)，所述後處理包括反應液分層，下層加入水中析晶，過濾，濾液打漿後過濾。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，反應後，通過後處理得到化合物(II)，所述後處理包括反應液加入水中析晶，過濾，濾液打漿後過濾。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，反應後，通過後處理包括化合物(II)結晶或/和打漿。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，反應後，通過後處理包括化合物(II)結晶或/和打漿，所用的溶劑包括甲醇或乙醇。
本發明記載的化合物(II)的製備方法具有如下優點：化合物(IV)為鹽形式，穩定性更好，且反應收率高，副產物和雜質少，純化簡單。
本發明涉及化合物(II)的製備方法的一些實施例中，化合物(II)與 HY反應製備化合物(I)
Figure 110143456-A0202-12-0005-3
HY選自醫藥上可接受的鹽，較佳為富馬酸、甲酸、乙酸、丁二酸、鹽酸、硫酸、酒石酸、對甲基苯甲酸、甲磺酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸；
m選自0.5、1、1.5、2或3。
本發明涉及化合物(II)與HY反應製備化合物(I)的一些實施例中，化合物(II)與HY反應的溶劑選自烷烴類溶劑、鹵代烷烴類溶劑、醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、腈類溶劑和水中的一種或兩種以上的混合溶劑。
本發明涉及化合物(II)與HY反應製備化合物(I)的一些實施例中，化合物(II)與HY反應的溶劑包括烷烴類溶劑、鹵代烷烴類溶劑、醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、腈類溶劑和水中的一種或兩種以上的混合溶劑。
本發明涉及化合物(II)與HY反應製備化合物(I)的一些實施例中，化合物(II)與HY反應的溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃和水中的一種或多種，較佳為二氯甲烷、甲醇和水中的一種或多種。
本發明涉及化合物(II)與HY反應製備化合物(I)的一些實施例中，化合物(II)與HY反應的溶劑包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃和水中的一種或多種，較佳為二氯甲烷、甲醇和水中的一種或多種。
本發明還涉及一種化合物(IV)或化合物(VI-1)的製備方法，通過如下反應式(1)或(2)製備而得，
Figure 110143456-A0202-12-0006-4
Figure 110143456-A0202-12-0006-6
P選自胺基保護基，較佳為三級丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、對甲苯磺醯基、三氟乙醯基、三苯甲基、對甲氧基苄基；
HX選自乙酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或三氟乙酸；
n選自0、1、1.5、2、3或4；
化合物(V)在酸性試劑HX存在下，反應得到化合物(IV)；
化合物(VII)在酸性試劑HX存在下，反應得到化合物(VI-1)。
本發明涉及通過反應式(1)製備化合物(IV)的一些實施例中，反應中包括溶劑，所述的溶劑選自極性質子性溶劑、極性非質子性溶劑或其混合物，較佳為甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氫呋喃中的一種或多種。
本發明涉及通過反應式(1)製備化合物(IV)的一些實施例中，反應中包括溶劑，所述的溶劑包括極性質子性溶劑、極性非質子性溶劑或其混合物，較佳包括甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氫呋喃中的一種或多種。
本發明涉及通過反應式(1)製備化合物(IV)的一些實施例中，反應的溫度任選0℃~60℃、10℃~40℃或20℃~30℃。
本發明涉及通過反應式(1)製備化合物(IV)的一些實施例中，反應後處理包括反應液濃縮(例如減壓濃縮、常壓濃縮)後，有機溶劑結晶或/和打 漿，過濾，濾餅乾燥。
本發明涉及通過反應式(2)製備化合物(VI-1)的一些實施例中，溶劑選自極性質子性溶劑、極性非質子性溶劑或其混合物，較佳為甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氫呋喃中的一種或多種。
本發明涉及通過反應式(2)製備化合物(VI-1)的一些實施例中，溶劑包括極性質子性溶劑、極性非質子性溶劑或其混合物，較佳包括甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氫呋喃中的一種或多種。
本發明涉及通過反應式(2)製備化合物(VI-1)的一些實施例中，反應的溫度任選0℃~60℃、10℃~40℃或20℃~30℃。
本發明涉及通過反應式(2)製備化合物(VI-1)的一些實施例中，反應後處理包括反應液減壓濃縮後，有機溶劑結晶或/和打漿，過濾，濾餅乾燥。
本發明還涉及一種化合物(IV)或化合物(VI-1)的製備方法，通過如下反應式(3)或(4)製備而得
Figure 110143456-A0202-12-0007-19
Figure 110143456-A0202-12-0007-21
P選自胺基保護基，較佳為三級丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、對甲苯磺醯基、三氟乙醯基、三苯甲基、對甲氧基苄基；
HX選自鹽酸；
n選自0、1、1.5、2、3或4；
化合物(V)在鹽酸和極性質子性溶劑的存在下，反應得到化合物(IV)；
化合物(VII)在鹽酸和極性質子性溶劑的存在下，反應得到化合物(VI-1)。
本發明涉及通過反應式(3)製備化合物(IV)的一些實施例中，所述的溶劑選自極性質子性溶劑，較佳為甲醇、乙醇和水中的一種或多種，反應中任選進一步加入極性非質子性溶劑，所述極性非質子性溶劑較佳為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氫呋喃中的一種或多種。
本發明涉及通過反應式(3)製備化合物(IV)的一些實施例中，所述的溶劑包括極性質子性溶劑，較佳包括甲醇、乙醇和水中的一種或多種，反應中任選進一步包括加入極性非質子性溶劑，所述極性非質子性溶劑較佳包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氫呋喃中的一種或多種。
本發明涉及通過反應式(3)製備化合物(IV)的一些實施例中，反應的溫度任選0℃~60℃、10℃~40℃或20℃~30℃。
本發明涉及通過反應式(4)製備化合物(VI-1)的一些實施例中，所述的溶劑選自極性質子性溶劑，較佳為甲醇、乙醇和水中的一種或多種，反應中任選進一步加入極性非質子性溶劑，所述極性非質子性溶劑較佳為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氫呋喃中的一種或多種。
本發明涉及通過反應式(4)製備化合物(VI-1)的一些實施例中，所述的溶劑包括極性質子性溶劑，較佳包括甲醇、乙醇和水中的一種或多種，反應中任選進一步包括加入極性非質子性溶劑，所述極性非質子性溶劑較佳包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氫呋喃中的一種或多種。
本發明涉及通過反應式(4)製備化合物(VI-1)的一些實施例中，反應的溫度任選0℃~60℃、10℃~40℃或20℃~30℃。
本發明還涉及一種化合物(V)或(VII)的製備方法，通過如下反應式製備而得
Figure 110143456-A0202-12-0009-22
Figure 110143456-A0202-12-0009-25
P選自胺基保護基，較佳為三級丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、對甲苯磺醯基、三氟乙醯基、三苯甲基、對甲氧基苄基；
化合物(VI)與1a在酸性試劑和還原劑的存在下，反應得到化合物(V)；
化合物(VIII)與1a在酸性試劑和還原劑的存在下，反應得到化合物(VII)。
本發明涉及製備化合物(V)或(VII)的一些實施例中，乾燥劑選自無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣或分子篩中的一種或多種。
本發明涉及製備化合物(V)或(VII)的一些實施例中，乾燥劑包括無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣或分子篩中的一種或多種。
本發明涉及製備化合物(V)或(VII)的一些實施例中，化合物(VI)與1a在酸性試劑、乾燥劑和還原劑的存在下，反應得到化合物(V)。
化合物(VIII)與1a在酸性試劑、乾燥劑和還原劑的存在下，反應得到化合物(VII)。
本發明涉及製備化合物(V)或(VII)的一些實施例中，反應溫度為0℃~40℃，較佳反應溫度為20℃~40℃。
本發明涉及製備化合物(V)或(VII)的一些實施例中，化合物(VI)與1a在酸性試劑和還原劑的存在下，任選加入乾燥劑，反應後，經過後處理得到化合物(V)，較佳地反應溫度為0℃~40℃，更佳地反應溫度為20℃~40℃。
化合物(VIII)與1a在酸性試劑和還原劑的存在下，任選加入乾燥劑，反應後，經過後處理得到化合物(VII)，較佳地反應溫度為0℃~40℃，更佳地反應溫度為20℃~40℃。
本發明涉及製備化合物(V)或(VII)的一些實施例中，反應中包括溶劑，所述的溶劑選自極性非質子性溶劑，較佳為1,2-二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷中的一種或多種。
本發明涉及製備化合物(V)或(VII)的一些實施例中，反應中包括溶劑，所述的溶劑包括極性非質子性溶劑，較佳包括1,2-二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷中的一種或多種。
本發明涉及製備化合物(V)或(VII)的一些實施例中，酸性試劑任選鹽酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、三氟乙酸中的一種或多種。
本發明涉及製備化合物(V)或(VII)的一些實施例中，酸性試劑包括鹽酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、三氟乙酸中的一種或多種。
本發明涉及製備化合物(V)或(VII)的一些實施例中，還原劑選自 硼還原劑，較佳為硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的一種或多種。
本發明涉及製備化合物(V)或(VII)的一些實施例中，還原劑包括硼還原劑，較佳為硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的一種或多種。
本發明涉及製備化合物(V)或(VII)的一些實施例中，製備方法還包括後處理，所述的後處理包括反應體系調節pH為中性至弱鹼性，萃取，有機相濃縮得到化合物(V)或(VII)。
本發明涉及製備化合物(V)或(VII)的一些實施例中，所述的後處理進一步包括化合物(V)或(VII)用溶劑結晶或/和打漿，過濾，濾餅乾燥，任選地，打漿溶劑較佳為甲基三級丁基醚或乙醚。
本發明涉及製備化合物(V)或(VII)的一些實施例中，所述的後處理進一步包括化合物(V)或(VII)用溶劑結晶或/和打漿，過濾，濾餅乾燥，打漿溶劑較佳包括甲基三級丁基醚或乙醚。
本發明涉及製備化合物(V)的一些實施例中，當P選自三級丁氧羰基時，還原劑與化合物(VI)的莫耳比
Figure 110143456-A0202-12-0011-84
5：1，較佳為2：1~4：1。
本發明涉及製備化合物(V)的一些實施例中，當P選自三級丁氧羰基時，酸性試劑與化合物(VI)的莫耳比
Figure 110143456-A0202-12-0011-85
5：1，較佳為2：1~4：1。
本發明涉及製備化合物(V)的一些實施例中，當P選自三級丁氧羰基時，化合物1a與化合物(VI)的莫耳比
Figure 110143456-A0202-12-0011-86
5：1，較佳為2：1~4：1。
本發明涉及製備化合物(VII)的一些實施例中，當P選自三級丁氧羰基時，還原劑與化合物(VIII)的莫耳比
Figure 110143456-A0202-12-0011-93
5：1，較佳為2：1~4：1。
本發明涉及製備化合物(VII)的一些實施例中，當P選自三級丁氧羰基時，酸性試劑與化合物(VIII)的莫耳比
Figure 110143456-A0202-12-0011-88
5：1，較佳為2：1~4：1。
本發明涉及製備化合物(VII)的一些實施例中，當P選自三級丁氧羰基時，化合物1a與化合物(V1II)的莫耳比
Figure 110143456-A0202-12-0012-90
5：1，較佳為2：1~4：1。
本發明記載的化合物(VII)、化合物(V)、化合物(IV)或化合物(VI-1)的製備方法具有如下優點：應條件溫和，不涉及高溫、高壓反應，原材料低毒或無毒，操作簡單，副產物較少，產品純度高，以及後處理方便。
本發明涉及一種化合物(I)的製備方法，包括如下步驟：
Figure 110143456-A0202-12-0012-27
L選自三氟甲磺酸酯基、F、Cl、Br、I、
Figure 110143456-A0202-12-0012-29
、
Figure 110143456-A0202-12-0012-30
或
Figure 110143456-A0202-12-0012-31
；
HX選自醋酸、鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或三氟乙酸；
n選自0、1、1.5、2、3或4；
HY選自醫藥上可接受的鹽，較佳為富馬酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丁二酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對甲基苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽；
m選自0.5、1、1.5、2或3；
步驟(1)化合物(VI)與1a在酸性試劑和還原劑的存在下，任選加入乾燥劑，反應後，經過後處理得到化合物(V)；
步驟(2)化合物(V)在酸性試劑HX存在下，反應得到化合物(IV)， 此時，HX選自醋酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或三氟乙酸；
步驟(3)化合物(V)在鹽酸和極性質子性溶劑的存在下，反應得到化合物(IV)，此時HX為HCl；
步驟(4)化合物(IV)與化合物(III)在鹼性試劑存在下，反應得到化合物(II)；
步驟(5)化合物(II)與HY反應製備得到化合物(I)。
本發明涉及製備化合物(I)的一些實施例中，步驟(2)酸性試劑HX和溶劑的存在下，反應得到化合物(IV)，反應結束後，任選地，通過加入鹼性試劑中和體系中的酸而得到化合物(IV)的游離鹼形式(即此時n=0)。
本發明涉及製備化合物(I)的一些實施例中，步驟(3)在鹽酸和極性質子性溶劑的存在下，反應得到化合物(IV)，此時HX為HCl，反應結束後，任選地，通過加入鹼性試劑中和體系中的酸而得到化合物(IV)的游離鹼形式(即此時n=0)。
本發明涉及製備化合物(I)的一些實施例中，
步驟(1)中的酸性試劑選自鹽酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、三氟乙酸中的一種或多種；還原劑選自硼還原劑，較佳為硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的一種或多種；乾燥劑選自無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣或分子篩中的一種或多種；
步驟(4)中的鹼性試劑選自有機胺試劑，較佳為三乙胺、二乙胺或N,N-二異丙基乙胺中的一種或多種。
本發明涉及製備化合物(I)的一些實施例中，
步驟(1)中的酸性試劑包括鹽酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、硫酸、 氫溴酸、氫碘酸、三氟乙酸中的一種或多種；還原劑包括硼還原劑，較佳包括硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的一種或多種；乾燥劑包括無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣或分子篩中的一種或多種；
步驟(4)中的鹼性試劑包括有機胺試劑，較佳包括三乙胺、二乙胺或N,N-二異丙基乙胺中的一種或多種。
本發明涉及製備化合物(I)的一些實施例中，
步驟(1)中包括溶劑，所述的溶劑選自1,2-二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷中的一種或多種；
步驟(2)中包括溶劑，所述的溶劑選自極性非質子性溶劑或極性質子性溶劑，較佳為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、甲醇、乙醇和水中的一種或多種；
步驟(3)中的溶劑選自甲醇、乙醇和水中的一種或多種，反應中任選進一步加入極性非質子性溶劑，所述極性非質子性溶劑較佳為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氫呋喃中的一種或多種；
步驟(4)中包括溶劑，所述的溶劑選自極性非質子性溶劑，較佳為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸或N-甲基-2-吡咯啶酮中的一種或多種；
步驟(5)中包括溶劑，所述的溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃和水中的一種或多種。
本發明涉及製備化合物(I)的一些實施例中，
步驟(1)中包括溶劑，所述的溶劑包括1,2-二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷中的一種或多種；
步驟(2)中包括溶劑，所述的溶劑選自極性非質子性溶劑或極性質子性溶劑，較佳為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、甲醇、乙醇和水中的一種或多種；
步驟(3)中的溶劑包括甲醇、乙醇和水中的一種或多種，反應中任選進一步加入極性非質子性溶劑，所述極性非質子性溶劑包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氫呋喃中的一種或多種；
步驟(4)中包括溶劑，所述的溶劑包括極性非質子性溶劑，較佳包括N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸或N-甲基-2-吡咯啶酮中的一種或多種；
步驟(5)中包括溶劑，所述的溶劑包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃和水中的一種或多種。
本發明涉及製備化合物(I)的一些實施例中，
步驟(1)的反應溫度為0℃~40℃，較佳為20℃~40℃；
步驟(2)的反應溫度0℃~40℃，較佳為20℃~40℃；
步驟(3)的反應溫度0℃~40℃，較佳為20℃~40℃；
步驟(4)的反應溫度30℃~120℃，較佳為60℃~110℃，更佳為8o℃~100℃；
步驟(5)的反應溫度0℃~40℃，較佳為10℃~30℃。
本發明涉及一種如下所示的化合物，
Figure 110143456-A0202-12-0016-32
HX選自醋酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或三氟乙酸；
n選自1、1.5、2、3或4。
本發明涉及的式(IV)化合物具有更好的穩定性，適合長期保存。以該化合物作為中間體製備化合物(II)，具有反應收率高，副產物和雜質少，純化簡單的優點。
本發明涉及式(I)所示化合物的精製方法，包括將式(I)所示化合物與包含甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基三級丁基醚、乙醚或水的溶劑混合並結晶或/和打漿，
Figure 110143456-A0202-12-0016-33
HY選自醫藥上可接受的鹽，較佳為富馬酸、甲酸、乙酸、丁二酸、鹽酸、硫酸、酒石酸、對甲基苯甲酸、甲磺酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸；
m選自0.5、1、1.5、2或3。
本發明涉及式(I)所示化合物的精製方法，包括將式(I)所示化合物與選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基三級丁基醚、乙醚或水的中的一種或多種溶劑混合並結晶或/和打漿。
本發明涉及式(II)所示化合物的精製方法，包括將式(II)所示化合物與包含甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基三級丁基醚、乙醚或水的溶劑混合並結晶或/和打漿，
Figure 110143456-A0202-12-0017-34
本發明涉及式(II)所示化合物的精製方法，包括將式(II)所示化合物與選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基三級丁基醚、乙醚或水的中的一種或多種溶劑混合並結晶或/和打漿。
本發明涉及式(IV)所示化合物的精製方法，包括將式(IV)所示化合物與包含甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基三級丁基醚、乙醚或水的溶劑混合並結晶或/和打漿，
Figure 110143456-A0202-12-0017-35
HX選自鹽酸、乙酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或三氟乙酸；
n選自0、1、1.5、2、3或4。
本發明涉及式(IV)所示化合物的精製方法，包括將式(IV)所示化合物與選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基三級丁基醚、乙醚或水的中的一種或多種溶劑混合並結晶或/和打漿。
本發明涉及式(V)或(VII)所示化合物的精製方法，包括將式(V)或(VII)所示化合物與包含甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基三級丁基醚、乙醚或水的溶劑混合並結晶或/和打漿，
Figure 110143456-A0202-12-0018-36
P選自胺基保護基，較佳為三級丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、對甲苯磺醯基、三氟乙醯基、三苯甲基、對甲氧基苄基。
本發明涉及式(V)或(VII)所示化合物的精製方法，包括將式(V)或(VII)所示化合物與選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基三級丁基醚、乙醚或水的中的一種或多種溶劑混合並結晶或/和打漿。
除非有相反的陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
本發明中反應的後處理中使用萃取的方法為本領域常規方法，萃取的溶劑可根據產物的溶解度以及有機溶劑在水中的溶解度進行選擇，常見的萃取溶劑包括但不限於二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙醚、異丙醚、甲基三級丁基醚、甲醇和乙醇中的一種或兩種以上的混合溶劑。萃取的次數可根據產物殘留在水相中的量適當的增減。萃取後的有機相任選進一步採用本領域常規的洗滌或/和乾燥處理。
本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被1至5個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl， 溴的同位素包括79Br和81Br。
「醇類溶劑」是指分子結構中含有羥基的溶劑，非限制性實例包括乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇、二級戊醇、3-戊醇、異戊醇、三級戊醇、正己醇和環己醇等。
「醚類溶劑」是指分子結構中醚鍵的溶劑，非限制性實例包括四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、甲基三級丁基醚、乙二醇二甲醚、二異丙醚、乙基丁基醚、二丁醚、二戊醚、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚和苯甲醚等。
「芳烴類溶劑」是指分子結構中含有0-3個雜原子(雜原子選自O、S或N)芳環的溶劑，非限制性實例包括苯、吡啶、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯和鄰二氯苯等。
「鹵代烷烴類溶劑」是指分子結構中含有鹵素(氟、氯、溴、碘)的烷烴溶劑，非限制性實例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳、五氯己烷、1-氯丁烷和三溴甲烷等。
「烷烴類溶劑」是指分子結構中只含有烷烴的溶劑，非限制性實例包括正己烷、正庚烷、正辛烷、正戊烷、環己烷和環庚烷等。
「酯類溶劑」是指分子結構中含有羧酸酯的溶劑，非限制性實例包括乙酸乙酯、乙酸異丙酯、三乙酸甘油酯、乙醯乙酸乙酯、乙酸異戊酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸二級丁酯、甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯和碳酸二乙酯等。
「酮類溶劑」是指分子結構中含有酮羰基的溶劑，非限制性實例包括丙酮、丁酮、苯乙酮、甲基異丁基酮、2,6-二甲基-2,5-庚二烯-4-酮、3,5,5-三甲基-2-環己烯酮和異丙叉丙酮等。
「腈類溶劑」是指分子結構中含有氰基的溶劑，非限制性實例包 括乙腈、丙腈、丁腈和苯乙腈等。
「醯胺類溶劑」是指分子結構中含有醯胺的溶劑，非限制性實例包括N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二乙基乙醯胺、六甲基磷醯胺和N-甲基吡咯啶酮等。
「極性非質子性溶劑」是指不包含直接與負電性原子連接的氫原子，並且不具有氫鍵鍵合能力的溶劑。非限制性實例包括丙酮、二甲基亞碸、HMF(羥甲基糠醛)、冠醚、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸或N-甲基-2-吡咯啶酮等。
「極性質子性溶劑」是指能夠氫鍵結合(因為它們包含至少一個直接與負電性原子相連的氫原子(例如O-H或N-H鍵))的溶劑，非限制性實例包括甲醇、水、乙醇、氨/胺、乙酸等。
"可選擇性地"或「作為選擇」，意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，包括該事件或環境發生或不發生的場合。
本發明反應過程通過HPLC、HNMR或薄層色譜法跟蹤反應進程，判斷反應是否結束。
本發明中，所述內溫表示反應體系溫度。
以下通過具體實例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(BrukerAvance III 400和BrukerAvance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘 代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代乙腈(CD3CN)，內標為四甲基矽烷(TMS)；MS的測定是用Agilent 6120 Quadrupole MS質譜儀。
實例1
(1)化合物1B(即3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0021-38
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中攪拌下依次加入二氯甲烷350g，並於25℃左右加入69.9g(0.181mol)化合物1A，62.3g(0.364mol)3-氧代氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯和乙酸25.0g(0.416mol)，以及無水硫酸鈉86.2g(0.607mol)，攪拌1h後，於15℃至20℃分批緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉79.9g(0.377mol)。加畢後於25至35℃反應約3至5小時。
反應完畢後過濾，所得濾液用15%氫氧化鈉水溶液中和至水相pH約10，分液後，水相經過萃取，合併後的有機相經水洗和乾燥後，於40℃左右減壓濃縮後得黃色粘稠物；並經甲基三級丁基醚結晶後得白色固體，於40至50℃減壓乾燥後得94.4g化合物1B，即3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯，收率96.2%，純度98.9%。
1HNMR(DMSO-d6)：δ8.25(s,1H),7.67(d,2H),7.45(t,2H),7.21-7.11(br,m,7H),4.70(s,1H),3.86-3.69(br,4H),3.13-3.07(m,1H),2.96-2.89(m,2H),2.05-1.99(m,2H),2.26-2.19(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.40(s,9H)。
(+)ESI-MS：542.2[M+1]。
(2)化合物1C(即1-(1-(氮雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0022-39
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中攪拌下依次加入二氯甲烷539g，和107.8g(0.200mol)化合物1B，溶淸後控溫於10至15℃加入318.0g(2.789mol)三氟乙酸，並於25至30℃反應約3小時。
反應完畢後，於30至45℃減壓濃縮後得淺黃色粘稠物，再用500g二氯甲烷溶解，並控溫於0至15℃，用20%氫氧化鈉水溶液中和至水相pH約11。
分液後水相再經萃取，合併後的有機相經水洗、乾燥後，並於30至45℃減壓濃縮，最後用甲基三級丁基醚結晶後得白色固體，於40至50℃減壓乾燥後得76.3g化合物1C，即1-(1-(氮雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺，收率86.9%，純度98.4%。
1HNMR(DMSO-d6)：δ1.9(m,2H),2.0(m,2H),2.2(m,2H),2.8(m,2H),2.9(m,1H),3.0(m,2H),3.5(m,2H),4.7(m,1H),7.1-7.2(m,5H),7.4-7.5(t,2H),7.6-7.7(d,2H),8.2(s,1H)。
1HNMR(DMSO-d6)：δ 8.25(s,1H),7.67(d,2H),7.45-7.42(m,2H),7.21-7.11(m,5H),6.93(br,2H),4.70-4.64(m,1H),3.97(br,1H),3.53-3.52(m,2H),3.17-3.05(m,2H),2.89-2.84(m,3H),2.24-2.16(m,2H),2.00-1.90(m,4H)。
(+)ESI-MS：442.2[M+1]。
(3)化合物1E(3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-[1,3']-雙氮雜環丁烷-1'-羧酸三級丁酯)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0023-40
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中攪拌下依次加入二氯甲烷600g，並於25℃左右加入1C 99.8g(0.226mol)，3-氧代氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(1D)78.1g(0.456mol)和乙酸32.0g(0.533mol)，以及無水硫酸鈉86.9g(0.612mol)，攪拌1h後，分批緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉96.0g(0.453mol)。加畢後於25至35℃反應約3至5小時。
反應完畢後過濾，所得濾液用15%氫氧化鈉水溶液中和至水相pH約11，分液後，水相經過萃取，合併後的有機相經水洗和乾燥後，減壓濃縮後得黃色粘稠物；並經甲基三級丁基醚結晶後得白色固體，於40至50℃減壓乾燥後得100.3g化合物1E，即1-羧酸三級丁酯-3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-[1,3'-雙氮雜環丁烷，收率74.2%，純度89.1%。
1HNMR(DMSO-d6)：δ 8.23(s,1H),7.67-7.65(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.21-7.12(m,5H),6.93(br,2H),4.69-4.63(m,1H),3.82(m,4H),3.39-3.35(m,3H),2.97-2.92(m,2H),2.88-2.82(m,2H),2.02-1.96(m,2H),2.23-2.15(m,2H),1.91-1.89(m,2H),1.37(s,9H)。
(+)ESI-MS：597.3[M+1]。
(4)化合物1F(即1-(1-([1,3'-二氮雜烷]-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-4-胺四三氟乙酸鹽)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0024-41
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中攪拌下依次加入二氯甲烷350g，和69.8g(0.117mol)化合物1E，溶淸後控溫於15至35℃加入209.8g(1.84mol)三氟乙酸，並於25至30℃反應約3小時。
反應完畢後，於30至45℃減壓濃縮後得淺黃色粘稠物，再由甲基三級丁基醚打漿3次後得白色固體，並於40至50℃減壓乾燥後得105.2g化合物1F，即1-(1-([1,3'-二氮雜烷]-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-4-胺四三氟乙酸鹽，收率94.4%，純度88.9%。
1HNMR(DMSO-d6)：δ 8.23(s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.21-7.11(m,5H),6.89(br,2H),4.70-4.62(m,1H),3.44-3.30(m,7H),2.98-2.81(m,1H),2.88-2.82(m,2H),2.24-2.14(m,2H),2.00-1.94(m,6H)，1.91-1.88(m,2H)。
(+)ESI-MS：497.3[M+1]。
通過HPLC測定化合物1F中三氟乙酸個數，結果如下所示：
Figure 110143456-A0202-12-0025-42
(5)化合物1(即5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-六氫吡啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-六氫吡啶基)異吲哚啉-1,3-二酮)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0025-12
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中，於20℃左右，攪拌下依次加入90g二甲亞碸和90.8g(0.095mol)化合物1F以及N,N-二異丙基乙胺82.0g(0.63mol)，形成溶液，再加入至含二甲亞碸400g和36.0g(0.13mol)化合物1G(即2-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-5-氟異吲哚-1,3-二酮)的60至70℃溶液中，並於85至95℃反應6至8小時；
反應結束後，降溫至15至25℃，分液除去含絕大部分的N,N-二異丙基乙胺的上層，將下層反應液倒入2.7L水中析晶，過濾後再用0.54Kg無水乙醇打漿1小時，過濾後得56.2g黃色固體化合物1，即5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-六氫吡啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-六氫吡啶基)異吲哚啉-1,3-二酮，收率67.9%，純度85.1%。
1HNMR(DMSO-d6)：δ 11.06(s,1 H),8.24(s,1H),7.68~7.62(m,3H),7.46~7.41(m,2H),7.21~7.11(m,5H),6.79(d,1H),6.65(dd,1H),5.06(dd,1H),4.69~4.64(m,1H),4.04(t,2H),3.81(dd,2H),3.66~3.63(m,1H),3.42(s,2H),2.99~2.92(m,3H),2.88~2.84(m,3H),2.61~2.54(m,1H),2.51(d,1H),2.24~2.16(m,2H),2.00(dd,3H),1.90(d,2H)。
(+)ESI-MS：753.3[M+1]。
(6)化合物1-1(即5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-六氫吡啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-六氫吡啶基)異吲哚啉-1,3-二酮二馬來酸鹽)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0026-11
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中，於20℃左右，攪拌下依次加入二氯甲烷747.5g、甲醇18.5g和56.2g(0.075mol)化合物1，然後於10至20℃加入含22.5g甲醇與17.4g(0.15mol)馬來酸的溶液，然後降溫至0℃左右析晶約4小時。
過濾後，40至50℃減壓乾燥得粗品，並經進一步精製純化後得41.9g黃色固體化合物1-1，即5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-六氫吡啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-六氫吡啶基)異吲哚啉-1,3-二酮二馬來酸鹽，收率56.7%，純度99.1%。
1HNMR(DMSO-d6)：δ 11.09(s,1H),8.27(s,1H),7.70~7.66(m,3H),7.47~7.43(m,2H),7.22~7.13(m,5H),6.87(d,1H),6.74~6.71(m,1H),6.16(s,4H)，5.10~5.05(m,1H),4.97~4.92(m,1H),4.20~4.17(m,2H),4.05(br,1H),3.99~3.97(m,2H),3.87(br,2H),3.70(br,3H),3.32~3.30(m,2H),2.94~2.84(m,1H),2.87(br,2H),2.62~2.54(m,2H),2.44~2.35(m,2H),2.14~2.11(m,2H),2.04~2.01(m,1H)。
(+)ESI-MS：753.3[M+1]。
實例2
(1)化合物1B(即3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0027-43
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中攪拌下依次加入二氯甲烷450g，並於25℃左右加入100.1g(0.259mol)化合物1A，3-氧代氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯96.6g(0.564mol)和甲酸23.8g(0.518mol)，以及無水硫酸鈉80.9g(0.570mol)，攪拌1h後，於15℃至20℃分批緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉120.8(0.570mol)。加畢後於25至35℃反應約3至5小時。
反應完畢後過濾，所得濾液用15%氫氧化鈉水溶液中和至水相pH約10，分液後，水相經過萃取，合併後的有機相經水洗和乾燥後，於40℃左右減壓濃縮後得黃色粘稠物；並經甲基三級丁基醚結晶後得白色固體，於40至50℃減壓乾燥後得77.6g化合物1B，即3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯，收率95.2%，純度99.2%。
(2)化合物1C(即1-(1-(氮雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0028-44
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中攪拌下依次加入二氯甲烷539g，和107.8g(0.200mol)化合物1B，溶淸後控溫於10至15℃加入318.0g(2.789mol)三氟乙酸，並於25至30℃反應約3小時。
反應完畢後，於30至45℃減壓濃縮後得淺黃色粘稠物，再用500g二氯甲烷溶解，並控溫於0至15℃，用20%氫氧化鈉水溶液中和至水相pH約11。
分液後水相再經萃取，合併後的有機相經水洗、乾燥後，並於30至45℃減壓濃縮，最後用甲基三級丁基醚結晶後得白色固體，於40至50℃減壓乾燥後得76.3g化合物1C，即1-(1-(氮雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺，收率86.9%，純度98.4%。
(3)化合物1E(即3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-[1,3']-雙氮雜環丁烷-1'-羧酸三級丁酯)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0029-45
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中加入二氯甲烷600g、99.8g化合物1C(0.226mol)，並於25℃左右加入3-氧代氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(1D)85.1g(0.497mol)和甲酸28.5g(0.62mol)，以及無水硫酸鈉90.0g(0.634mol)，攪拌1h後，分批緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉100.0g(0.472mol)，加畢後於25至35℃反應約3至5小時。
反應完畢後過濾，所得濾液用15%氫氧化鈉水溶液中和至水相pH約11，分液後水相經萃取，合併後的有機相經水洗和乾燥，於40℃左右減壓濃縮後得黃色粘稠物；並經甲基三級丁基醚結晶後得白色固體，於40至50℃減壓乾燥後得112.0g化合物1E，即1-羧酸三級丁酯-3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-[1,3'-雙氮雜環丁烷，收率83.0%，純度89.2%。
(4)化合物1F-1(即1-(1-([1,3'-二氮雜烷]-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0030-46
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中攪拌下依次加入二氯甲烷320g，和69.8g(0.117mol)化合物1E，溶淸後控溫於15至35℃，加入199.5g(1.75mol)三氟乙酸，並於25至35℃反應約3小時。
反應完畢後，於30至45℃減壓濃縮後得淺黃色粘稠物，再用300g二氯甲烷溶解，並控溫於0至15℃，用20%氫氧化鈉水溶液中和至水相pH約11。
分液後水相再經萃取，合併後的有機相經水洗、乾燥後，並於30至45℃減壓濃縮，最後用甲基三級丁基醚結晶後得白色固體，於40至50℃減壓乾燥後得48.0g化合物1F-1，即1-(1-([1,3'-二氮雜烷]-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-4-胺，收率82.6%，純度90.1%。
(5)化合物1(即5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-六氫吡啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-六氫吡啶基)異吲哚啉-1,3-二酮)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0031-47
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中，於20℃左右，攪拌下依次150g二甲亞碸和35.5g(0.0715mol)化合物1F-1以及N,N-二異丙基乙胺42.6g(0.33mol)形成溶液，再加入至含二甲亞碸300g，和24.0g(0.087mol)化合物1G的60至70℃溶液中，並於85至90℃反應6至8小時。
反應結束後，降溫至15至25℃，分液除去含絕大部分的N,N-二異丙基乙胺的上層，將下層反應液倒入3L水中析晶，過濾後再用0.5L無水乙醇打漿1小時，過濾後得到38.2g黃色固體化合物1，即5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-六氫吡啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-六氫吡啶基)異吲哚啉-1,3-二酮，收率71.0%，純度84.5%。
(6)化合物1-1(即5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-六氫吡啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-六氫吡啶基)異吲哚啉-1,3-二酮二馬來酸鹽)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0032-48
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中，於20℃左右，攪拌下依次加入二氯甲烷1200g、甲醇30g和70.1g(0.09mol)化合物1，然後於10至20℃加入含45g甲醇與35.2g(0.3mol)馬來酸的溶液，然後降溫至0℃左右析晶4小時。
過濾後，於40至50℃減壓乾燥得粗品，並經進一步精製純化後得53.2g黃色固體化合物1-1，即5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-六氫吡啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-六氫吡啶基)異吲哚啉-1,3-二酮二馬來酸鹽，收率60.0%，純度99.2%。
實例3
(1)化合物1B(即3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0032-50
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中攪拌下依次加入二氯甲烷400g，並於25℃左右加入69.9g(0.181mol)化合物1A，3-氧代氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯62.3g(0.364mol)和甲酸18.3g(0.398mol)，以及無水硫酸鎂61.0g(0.507mol)，攪拌1h後，分批緩慢加入氰基硼氫化鈉27.3g(0.435mol)。加畢後於25至35℃反應約3至5小時。
反應完畢後過濾，所得濾液用15%氫氧化鈉水溶液中和至水相pH約10，分液後，水相經過萃取，合併後的有機相經水洗和乾燥後，於40℃左右減壓濃縮後得黃色粘稠物；並經甲基三級丁基醚結晶後得白色固體，於40至50℃減壓乾燥後得94.4g化合物1B，即3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯，收率96.2%，純度98.9%。
(2)化合物1C(即1-(1-(氮雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0033-51
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中攪拌下依次加入甲醇539g，和80.2g(0.148mol)化合物1B，溶淸後控溫於10至15℃加入30%質量濃度的濃鹽酸270.5g(2.223mol)，並於25至35℃反應2至3小時。
反應完畢後，於30至45℃減壓濃縮後得淺黃色粘稠物，再用500g二氯甲烷溶解，並控溫於0至15℃，用20%氫氧化鈉水溶液中和至水相pH約9。
分液後水相再經萃取，合併後的有機相經水洗、乾燥後，並於30至45℃減壓濃縮，最後用甲基三級丁基醚結晶後得白色固體，於40至50℃減壓乾燥後得56.7g化合物1C，即1-(1-(氮雜環丁-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺，收率86.8%，純度98.1%。
(3)化合物1E(即3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-[1,3']-雙氮雜環丁烷-1'-羧酸三級丁酯)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0034-52
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中攪拌下依次加入二氯甲烷600g，於25℃左右加入化合物1C 99.8g(0.226mol)，3-氧代氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(1D)85.6g(0.500mol)，和乙酸36.0g(0.600mol)以及無水硫酸鈉100.0g(0.704mol)，攪拌1h1h後，分批緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉106.0g(0.500mol)，加畢後於25至30℃反應3至5小時。
反應完畢後過濾，所得濾液用15%氫氧化鈉水溶液中和至pH9至11，分液後水相經萃取，合併後的有機相經水洗和乾燥，於40℃左右減壓濃縮後得黃色粘稠物；並經甲基三級丁基醚結晶後得白色固體，於40至50℃減壓乾燥後得112.0g化合物1E，即1-羧酸三級丁酯-3-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶-1-基)-[1,3'-雙氮雜環丁烷，收率83.0%，純度89.3%。
(4)化合物1F-1(即1-(1-([1,3'-二氮雜烷]-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-4-胺)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0035-54
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中攪拌下依次加入甲醇300g，和101.4g(0.17mol)化合物1E，溶淸後控溫於15至35℃，加入165.5g(1.36mol)30%質量濃度鹽酸，並於25至35℃反應約3小時。
反應完畢後，於30至45℃減壓濃縮後得淺黃色粘稠物，再用300g二氯甲烷溶解，並控溫於0至15℃，用20%氫氧化鈉水溶液中和至水相pH約11。
分液後水相經萃取，合併後的有機相再經水洗、乾燥後，並於30至45℃減壓濃縮，最後用甲基三級丁基醚結晶後得白色固體，於40至50℃減壓乾燥後得67.5g化合物1F-1，即1-(1-([1,3'-二氮雜烷]-3-基)六氫吡啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑啉[3,4-d]嘧啶-4-胺，收率80.0%，純度90.3%。
(5)化合物1(即5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-六氫吡啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-六氫吡啶基)異吲哚啉-1,3-二酮)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0036-56
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中，於20℃左右，攪拌下依次150g二甲亞碸和64.5g(0.13mol)化合物1F-1以及三乙胺33.4g(0.33mol)形成溶液，再加入至含二甲亞碸300g，和55.2g(0.2mol)化合物1G(即2-(2,6-二氧代六氫吡啶-3-基)-5-氟異吲哚-1,3-二酮，CAS NO.：835616-61-0)的60至70℃溶液中，並於85至90℃反應6至8小時。
反應結束後，降溫至15至25℃，分液除去含絕大部分的N,N-二異丙基乙胺的上層，將下層反應液倒入3L水中析晶，過濾後再用1.0L無水乙醇打漿1小時，過濾後得68.5g黃色固體化合物1，即5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-六氫吡啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-六氫吡啶基)異吲哚啉-1,3-二酮，收率70.0%，純度87.1%。
(6)化合物1-1(即5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-六氫吡啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-六氫吡啶基)異吲哚啉-1,3-二酮富馬酸鹽)的合成
Figure 110143456-A0202-12-0037-57
向裝有溫度計、機械攪拌的2L三口瓶中，於20℃左右，攪拌下依次加入二氯甲烷1200g、甲醇30g和70.1g(0.09mol)化合物1，然後加入含45g甲醇與34.8g(0.3mol)富馬酸的溶液，然後降溫至0℃左右析晶3小時。
過濾後，於40至50℃減壓乾燥得粗品，並經進一步精製純化後得50.3g黃色固體化合物1-1，即5-[3-[3-[4-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-六氫吡啶基]氮雜環丁-1-基]氮雜環丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-六氫吡啶基)異吲哚啉-1,3-二酮二富馬酸鹽，收率56.7%，純度99.2%。
1HNMR(DMSO-d6)：δ 11.09(s,1H),8.27(s,1H),7.70~7.66(m,3H),7.47~7.43(m,2H),7.22~7.13(m,5H),6.87(d,1H),6.74~6.71(m,1H),6.16(s,4H)，5.10~5.05(m,1H),4.97~4.92(m,1H),4.20~4.17(m,2H),4.05(br,1H),3.99~3.97(m,2H),3.87(br,2H),3.70(br,3H),3.32~3.30(m,2H),2.94~2.84(m,1H),2.87(br,2H),2.62~2.54(m,2H),2.44~2.35(m,2H),2.14~2.11(m,2H),2.04~2.01(m,1H)。
(+)ESI-MS：753.3[m+1]。
Mino細胞中BTK降解檢測
Mino人套細胞淋巴瘤細胞株，購自于ATCC，培養條件： RPMI-1640+15% FBS+1%雙抗，培養於37℃，5% CO2孵箱中。細胞鋪板6孔板，5×105個/孔。鋪板後，加入不同濃度化合物，37℃，5% CO2孵箱中培養48小時。培養結束後，收集細胞，加入RIPA裂解液(beyotime,Cat.P0013B)於冰上裂解15分鐘後，12000rpm，4℃離心10分鐘，收集上淸蛋白樣品，用BCA套組(Beyotime,Cat.P0009)進行蛋白定量後，將蛋白稀釋為0.25mg/mL，使用全自動蛋白質印跡定量分析儀(Proteinsimple)運用套組(Protein simple,Cat.SM-W004)檢測BTK(CST,Cat.8547S)和內參β-actin(CST,Cat.3700S)的表現。使用compass軟體計算BTK相對於內參的表現量並使用Origen9.2軟體根據式(1)計算DC50值。其中BTK投予為不同劑量投予組BTK表現量，BTK溶媒為溶媒對照組BTK表現量。
BTK%=BTK投予/BTK溶媒×100 式(1)
表1 Mino細胞中BTK降解的DC50值
Figure 110143456-A0202-12-0038-7
結論：化合物1和化合物2對Mino細胞中的BTK有顯著的降解作用。
小鼠脾臟BTK蛋白降解檢測
雌性ICR小鼠，6-8周齡，購自於北京維通利華實驗動物技術有限公司，適應3天后開始實驗。連續3天灌胃給於不同劑量的化合物後，取小鼠脾臟，收集脾臟細胞，加入RIPA裂解液(beyotime,Cat.P0013B)於冰上裂解15分鐘後，12000rpm，4℃離心10分鐘，收集上淸蛋白樣品，用BCA套組(Beyotime,Cat.P0009)進行蛋白定量後，將蛋白稀釋為0.25mg/mL，使用全自動蛋白質印跡定量分析儀(Proteinsimple)檢測BTK(CST,Cat.8547S)和內 參β-actin(CST,Cat.3700S)的表現。使用compass軟體計算BTK相對於內參的表現量並使用Origen9.2軟體根據式(2)計算DD50值。其中BTK投予為不同劑量投予組BTK表現量，BTK溶媒為溶媒對照組BTK表現量。
BTK%=BTK投予/BTK溶媒×100 式(2)
表2化合物小鼠脾臟BTK蛋白降解的DD50值
Figure 110143456-A0202-12-0039-8
結論：化合物1和化合物2對小鼠脾臟BTK蛋白有顯著的降解作用。
體外激酶檢測
激酶BTK wt(Carna,Cat.No 08-180)和BTK C481S(Carna,Cat.No 08-547)配製成2.5×的激酶溶液，底物FAM-P2(GL Biochem,Cat.No.112394)與ATP((Sigma,Cat.No.A7699-1G)配製成2.5×的底物溶液。在384孔板中加入5μL不同濃度的化合物，加入10μL 2.5×的激酶溶液，室溫孵育10分鐘。加入10μL 2.5×的底物溶液，於28℃孵育適當時間後，加入30μL終止液終止反應，使用Caliper EZ reader2儀器檢測。運用XLFit excel add-in version 5.4.0.8軟體計算IC50值。抑制率計算公式見式(3)，其中max為DMSO對照讀數，min為陰性對照讀數，conversion為化合物讀數
抑制率%=(max-conversion)/(max-min)*100. 式(3)
其結果見表3：
表3抑制BTK wt/C481S激酶的IC50值
Figure 110143456-A0202-12-0039-9
Figure 110143456-A0202-12-0040-10
結論：化合物1對BTK wt/C481S激酶有顯著的抑制作用。
Figure 110143456-A0202-11-0001-1

Claims (25)

  1. 一種化合物(II)的製備方法，通過如下反應式製備而得，
    Figure 110143456-A0202-13-0001-58
    L選自三氟甲磺酸酯基、F、Cl、Br、I、
    Figure 110143456-A0202-13-0001-59
    、
    Figure 110143456-A0202-13-0001-60
    或
    Figure 110143456-A0202-13-0001-62
    ；
    HX選自乙酸、鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或三氟乙酸；
    n選自0、1、1.5、2、3或4；
    化合物(IV)與化合物(III)在鹼性試劑和溶劑的存在下，反應得到化合物(II)；
    當n=0時，即化合物(IV)為游離鹼形式，此時，所述鹼性試劑與化合物(IV)的莫耳比
    Figure 110143456-A0202-13-0001-92
    4.90：1。
  2. 如請求項1所述的製備方法，其中所述的鹼性試劑選自有機胺試劑，較佳為三乙胺、二乙胺或N,N-二異丙基乙胺中的一種或多種。
  3. 如請求項1所述的製備方法，其中所述的溶劑選自極性非質子性溶劑，較佳為乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸或N-甲基-2-吡咯啶酮中的一種或多種。
  4. 如請求項1所述的製備方法，其中所述反應的溫度為30℃~120℃，較佳為60℃~110℃，更佳為80℃~100℃。
  5. 如請求項1所述的製備方法，其中化合物(II)與HY反應製備化合物(I)，
    Figure 110143456-A0202-13-0002-63
    HY選自醫藥上可接受的鹽，較佳為富馬酸、甲酸、乙酸、丁二酸、鹽酸、硫酸、酒石酸、對甲基苯甲酸、甲磺酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸；
    m選自0.5、1、1.5、2或3。
  6. 如請求項5所述的製備方法，其中化合物(II)與HY反應的溶劑選自烷烴類溶劑、鹵代烷烴類溶劑、醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、腈類溶劑和水中的一種或兩種以上的混合溶劑。
  7. 如請求項5所述的製備方法，其中化合物(II)與HY反應的溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃和水中的一種或多種。
  8. 一種化合物(IV)或化合物(VI-1)的製備方法，通過如下反應式製備而得，
    Figure 110143456-A0202-13-0002-64
    P選自胺基保護基，較佳為三級丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、對甲苯磺醯基、三氟乙醯基、三苯甲基、對甲氧基苄基；
    HX選自乙酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或三氟乙酸；
    n選自0、1、1.5、2、3或4；
    化合物(V)在酸性試劑HX存在下，反應得到化合物(IV)；
    化合物(VII)在酸性試劑HX存在下，反應得到化合物(VI-1)。
  9. 如請求項8所述的製備方法，反應中包括溶劑，所述的溶劑選自極性質子性溶劑、極性非質子性溶劑或其混合物，較佳為甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氫呋喃中的一種或多種。
  10. 如請求項8所述的製備方法，反應的溫度任選0℃~60℃，較佳為10℃~40℃。
  11. 一種化合物(IV)或化合物(VI-1)的製備方法，通過如下反應式製備而得，
    Figure 110143456-A0202-13-0003-65
    P選自胺基保護基，較佳為三級丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、對甲苯磺醯基、三氟乙醯基、三苯甲基、對甲氧基苄基；
    HX選自鹽酸；
    n選自0、1、1.5、2、3或4；
    化合物(V)在鹽酸和極性質子性溶劑的存在下，反應得到化合物(IV)；
    化合物(VII)在鹽酸和極性質子性溶劑的存在下，反應得到化合物(VI-1)。
  12. 如請求項11所述的製備方法，其中所述的溶劑選自極性質子 性溶劑，較佳為甲醇、乙醇和水中的一種或多種，反應中任選進一步加入極性非質子性溶劑，所述極性非質子性溶劑較佳為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氫呋喃中的一種或多種；反應的溫度較佳為0℃~60℃，更佳為10℃~40℃。
  13. 一種化合物(V)或(VII)的製備方法，通過如下反應式製備而得，
    Figure 110143456-A0202-13-0004-66
    P選自胺基保護基，較佳為三級丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、對甲苯磺醯基、三氟乙醯基、三苯甲基、對甲氧基苄基；
    化合物(VI)與1a在酸性試劑和還原劑的存在下，任選加入乾燥劑，反應後，經過後處理得到化合物(V)，較佳地反應溫度為0℃~40℃，更佳地反應溫度為20℃~40℃；
    化合物(VIII)與1a在酸性試劑和還原劑的存在下，任選加入乾燥劑，反應後，經過後處理得到化合物(VII)，較佳地反應溫度為0℃~40℃，更佳地反應溫度為20℃~40℃。
  14. 如請求項13所述的製備方法，所述的乾燥劑選自無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣或分子篩中的一種或多種。
  15. 如請求項13所述的製備方法，反應中包含溶劑，所述的溶劑選自極性非質子性溶劑，較佳為1,2-二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷中的一種或多種；
    所述的酸性試劑任選鹽酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、三氟乙酸中的一種或多種；
    所述的還原劑選自硼還原劑，較佳為硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的一種或多種。
  16. 如請求項13所述的製備方法，所述的後處理包括反應體系調節pH為中性至弱鹼性，萃取，有機相濃縮後得到化合物(V)或(VII)。
  17. 如請求項16所述的製備方法，所述的後處理進一步包括用溶劑結晶或/和打漿，過濾，濾餅乾燥，所述的溶劑較佳為甲基三級丁基醚或乙醚。
  18. 一種化合物(I)的製備方法，包括如下步驟：
    Figure 110143456-A0202-13-0005-67
    L選自三氟甲磺酸酯基、F、Cl、Br、I、
    Figure 110143456-A0202-13-0005-68
    、
    Figure 110143456-A0202-13-0005-69
    或
    Figure 110143456-A0202-13-0005-71
    ；
    HX選自醋酸、鹽酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或三氟乙酸；
    n選自0、1、1.5、2、3或4；
    HY選自醫藥上可接受的鹽，較佳為富馬酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丁二酸鹽、 鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對甲基苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽；
    m選自0.5、1、1.5、2或3；
    步驟(1)化合物(VI)與1a在酸性試劑和還原劑的存在下，任選加入乾燥劑，反應後，經過後處理得到化合物(V)；
    步驟(2)化合物(V)在酸性試劑HX存在下，反應得到化合物(IV)，此時，HX選自醋酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或三氟乙酸；
    步驟(3)化合物(V)在鹽酸和極性質子性溶劑的存在下，反應得到化合物(IV)，此時HX為HCl；
    步驟(4)化合物(IV)與化合物(III)在鹼性試劑存在下，反應得到化合物(II)；
    步驟(5)化合物(II)與HY反應製備得到化合物(I)。
  19. 如請求項18所述的製備方法，其中，
    步驟(1)中的酸性試劑選自鹽酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、三氟乙酸中的一種或多種；還原劑選自硼還原劑，較佳為硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的一種或多種；乾燥劑選自無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣或分子篩中的一種或多種；
    步驟(4)中的鹼性試劑選自有機胺試劑，較佳為三乙胺、二乙胺或N,N-二異丙基乙胺中的一種或多種。
  20. 如請求項18所述的製備方法，其中，
    步驟(1)中包括溶劑，所述的溶劑選自1,2-二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷中的一種或多種；
    步驟(2)中包括溶劑，所述的溶劑選自極性非質子性溶劑或極性質子性溶劑，較佳為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、甲醇、乙醇和水中的一種或多種；
    步驟(3)中的溶劑選自甲醇、乙醇和水中的一種或多種，反應中任選進一步加入極性非質子性溶劑，所述極性非質子性溶劑較佳為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氫呋喃中的一種或多種；
    步驟(4)中包括溶劑，所述的溶劑選自極性非質子性溶劑，較佳為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸或N-甲基-2-吡咯啶酮中的一種或多種；
    步驟(5)中包括溶劑，所述的溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃和水中的一種或多種。
  21. 如請求項18所述的製備方法，其中，
    步驟(1)的反應溫度為0℃~40℃，較佳為20℃~40℃；
    步驟(2)的反應溫度0℃~40℃，較佳為20℃~40℃；
    步驟(3)的反應溫度0℃~40℃，較佳為20℃~40℃；
    步驟(4)的反應溫度30℃~120℃，較佳為60℃~110℃，更佳為80℃~100℃；
    步驟(5)的反應溫度0℃~40℃，較佳為10℃~30℃。
  22. 一種如下所示的化合物，
    Figure 110143456-A0202-13-0007-72
    HX選自醋酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或三氟乙酸；
    n選自1、1.5、2、3或4。
  23. 式(II)所示化合物的精製方法，包括將式(II)所示化合物與選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基三級丁基醚、乙醚或水的中的一種或多種溶劑混合並結晶或/和打漿，
    Figure 110143456-A0202-13-0008-73
  24. 式(IV)所示化合物的精製方法，包括將式(IV)所示化合物與選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基三級丁基醚、乙醚或水的中的一種或多種溶劑混合並結晶或/和打漿，
    Figure 110143456-A0202-13-0008-74
    HX選自鹽酸、乙酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸或三氟乙酸；
    n選自0、1、1.5、2、3或4。
  25. 式(V)或(VII)所示化合物的精製方法，包括將式(V)或(VII)所示化合物與選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基三級丁基醚、乙醚或水的中的一種或多種溶劑混合並結晶或/和打漿，
    Figure 110143456-A0202-13-0009-75
    P選自胺基保護基，較佳為三級丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、對甲苯磺醯基、三氟乙醯基、三苯甲基、對甲氧基苄基。
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