TW202220991A - 一種螺環類化合物、包含其藥物組合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種螺環類化合物、包含其藥物組合物及其應用。所述的螺環類化合物干擾menin蛋白與MLL1或MLL2或MLL-融合癌蛋白之間的相互作用，有望成為治療依賴於MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、及/或menin蛋白活性的腫瘤、糖尿病和其他疾病的藥物。

Description

一種螺環類化合物、包含其藥物組合物及其應用
本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一類螺環類化合物、包含其的藥物組合物及其應用。
混合系白血病（mixed-lineage leukemia，MLL）蛋白是一種組蛋白甲基轉移酶，在基因轉錄調控過程中起著重要作用。包括急性骨髓性白血病（acute myeloblastic leukemia，AML）、急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和混合系白血病在內的大部分急性白血病均被發現位於11號染色體q23帶位置上的MLL基因常常發生易位，與大約80種蛋白（如AF4、AF9、ENL、AF10、ELL、AF6、AF1p、GAS7等）的其中之一形成MLL融合（MLL-r）蛋白。MLL-r蛋白大約保留了MLL蛋白N端1400個胺基酸序列，而缺少C端的甲基轉移酶活性區域，並且能異常調節包括HOX與MEIS1在內的多種癌基因的轉錄，促進細胞增殖，最終導致癌症的發生。MLL基因染色體易位的白血病患者通常預後較差，5年生存率低於40%（Slany，Haematologica，2009，94，984-993）。
Menin蛋白，由多發性內分泌腫瘤（Multiple Endocrine Neoplasia，MEN）基因編碼，是一種廣泛表達的核蛋白，與DNA的複製和修復蛋白、染色質修飾蛋白、多種轉錄因子進行相互作用（Agarwal et al., Horm Metab Res, 2005, 37, 369-374）。Menin蛋白能與包括MLL1、MLL2和MLL-r蛋白等MLL蛋白的N端進行結合，這種結合對MLL蛋白的致癌活性是所必須的（Yokoyama et al., Cell, 2005, 123, 207-218; Cierpicki and Grembecka, Future Med. Chem., 2014, 6, 447-462）。干擾menin和MLL-r蛋白之間的相互作用，能夠體內外選擇性地抑制MLL-r白血病細胞的增殖（Grembecka et al., Nat. Chem. Biol., 2012, 8, 277-284; Borkin et al., Cancer cell, 2015, 27, 589-602）。
在特定的血液瘤中存在某些特定基因異常或突變，例如核孔蛋白98（NUP98）基因融合，核磷蛋白（NPM1）基因突變，DNA甲基轉移酶3A（DNMT3A）突變，MLL基因擴增等，這些異常或突變，往往也伴隨著高水平的HOX基因的表達。尤文氏肉瘤中後向HOXD基因尤其是HOXD13異常過表達，並伴隨著高水平的meinin和MLL1蛋白，而HOXD13是menin和MLL1調控的下游基因。
因此，干擾menin和MLL蛋白之間的相互作用，尤其是藉由共價結合干擾menin和MLL蛋白之間的相互作用是一個非常有前景的治療腫瘤的策略。目前本領域尚迫切需要研發出能夠干擾menin和MLL蛋白相互作用的有效藥物。
針對先前技術的不足，本發明的目的在於提供一種螺環類化合物、包含其藥物組合物及其應用，所述螺環類化合物、包含其藥物組合物能夠干擾menin和MLL蛋白相互作用。
為達此目的，本發明採用以下技術手段： 第一方面，本發明提供一種螺環類化合物，所述螺環類化合物的結構式如下式I所示：
Figure 02_image001
其中， R 1選自-C(O)(NR aR b)（即
Figure 02_image003
）；其中，R a、R b各自獨立地選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元環烷基和任選取代的4-8元雜環基，或R a與R b與N相連形成任選取代的4-8元雜環；其中，所述雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子； R 2選自H、鹵素、甲基和三氟甲基； R 3選自H和鹵素； R 4選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C4烷氧基、任選取代的C1-C4烷胺基、鹵素、-NH 2、-NO 2、-COOH、-CN、-OH、任選取代的C1-C6烷基碸基、任選取代的C1-C6烷基亞碸基、任選取代的C1-C6烷基硫基、-NHCOCR 4'=CH 2（即
Figure 02_image005
）、-NHCOCHR 4'R 4''（即
Figure 02_image007
）、-SO 2C(R 4')=CH 2（即
Figure 02_image009
）、-NHSO 2CR 4'=CH 2（即
Figure 02_image011
）和-NHSO 2CHR 4'R 4''（即
Figure 02_image013
）；其中，R 4'選自H、甲基和氟；R 4''選自氯和溴原子； Y、Z分別獨立地選自N和CH，且Y和Z至少有一個為N； W選自N和C； V選自N和CR V，其中，R V為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基、任選取代的C1-C4烷胺基或任選取代的(C1-C4烷基) 2胺基； U 1、U 2、U 3、U 4、U 5、U 6、U 7、U 8分別獨立地選自：-C(R ')(R '')-（即
Figure 02_image015
）、-C(R ')(R '')-C(R ''')(R '''')-（即
Figure 02_image017
）、-C(=O)-（即
Figure 02_image019
）、-C(R ')(R '')-C(=O)-（即
Figure 02_image021
）、-C(R ')(R '')-O-（即
Figure 02_image023
）、-C(R ')(R '')-NR '''-（即
Figure 02_image025
）和-N=C(NH 2)-（即
Figure 02_image027
），且U 1、U 2、U 3、U 4中至多有一個為-C(=O)-、-C(R ')(R '')-C(=O)-、-C(R ')(R '')-O-、或-C(R ')(R '')-NR '''-，U 5、U 6中至多有一個為-C(=O)-、-C(R ')(R '')-C(=O)-、-C(R ')(R '')-O-、-C(R ')(R '')-NR '''-、或-N=C(NH 2)-，U 7、U 8中至多有一個為-C(=O)-、-C(R ')(R '')-C(=O)-、-C(R ')(R '')-O-、-C(R ')(R '')-NR '''-、或-N=C(NH 2)-； 每一個R '分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基； 每一個R ''分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基； 每一個R '''分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基； 每一個R '''分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基； A為任選取代的6-16元芳香環或任選取代的5-16元雜芳香環；其中，所述的雜芳香環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子； L 1為不存在、-CR L1'R L1''-（即
Figure 02_image029
）、-CO-（即
Figure 02_image031
）、-SO 2-（即
Figure 02_image033
）、-SO-（即
Figure 02_image035
）、-C(N=N)-（即
Figure 02_image037
）、氧或-NH-；其中，R L1'、R L1''分別獨立地選自：H、任意取代的C1-C4烷基和鹵素，或R L1'與R L1''與相連的碳原子形成任選取代的3-8元飽和或不飽和環烷、任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環；其中，所述雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子； L 2選自：-SO 2-、-SO-、-CO-、-CF 2-和-C(N=N)-； L 3選自：氧原子、硫原子、-SO 2-、-SO-、-CO-、-CR L3'R L3''-（即
Figure 02_image039
）和-NR L3'''-（即
Figure 02_image041
）；其中，R L3'、R L3''分別獨立地選自：H、任意取代的C1-C4烷基和鹵素，或R L3'和R L3''與相連的碳原子形成任選取代的3-8元飽和或不飽和環烷、任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環；其中，所述雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子；R L3'''選自：H、任意取代的C1-C4烷基、任意取代的3-8元飽和或不飽和環烷和任意取代的4-8元飽和或不飽和雜環；其中，所述雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子； X選自：碳原子、-S-和-SO-； R 5選自：-CH 2R 5'、
Figure 02_image043
和
Figure 02_image045
；其中， R 5'為氟或氯原子； R 5''為H、甲基或氟原子；R 5'''選自：H、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基、任選取代的C1-C4烷胺基、任選取代的(C1-C4烷基) 2胺基、任選取代的C1-C4烷硫基、任選取代的3-8元飽和或不飽和環烷基、任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環基和取代或未取代的C2-C4醯基；其中，所述雜環基包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子；
Figure 02_image047
表示基團的連接位置。
理想地，所述R 2選自H和鹵素；進一步理想地，所述R 2為氟。
理想地，所述R 3為H或氟原子；進一步理想地，所述R 3為H。
理想地，所述R 4為H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C4烷氧基、任選取代的C1-C4烷胺基、-NH 2或-CN。
理想地，所述Y、Z分別為N。
理想地，所述W為C。
理想地，所述V為N。
理想地，所述U 1、U 2、U 3、U 4、U 5、U 6、U 7、U 8分別獨立地選自：-C(R ')(R '')-、-C(R ')(R '')-C(R ''')(R '''')、-C(=O)-和-C(R ')(R '')-C(=O)-，且U 1、U 2、U 3、U 4中至多有一個為-C(=O)-、或-C(R ')(R '')-C(=O)-，U 5、U 6中至多有一個為-C(=O)-、或-C(R ')(R '')-C(=O)-，U 7、U 8中至多有一個為-C(=O)-、或-C(R ')(R '')-C(=O)-；其中，每一個R '分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一個R ''分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一個R '''分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一個R '''分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基。
理想地，所述A為任選取代的6-10元芳香環或任選取代的5-12元雜芳香環；其中，所述的雜芳香環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子；進一步理想地，所述A為任選取代的苯環、任選取代的吡啶環、任選取代的噠嗪環、任選取代的嘧啶環、任選取代的三氮嗪環、任選取代的噻吩環、任選取代的噻唑環、任選取代的咪唑環、任選取代的吡咯環、任選取代的吡唑環、任選取代的噁唑環、任選取代的異噁唑環或任選取代的三氮唑環。
理想地，所述L 1為不存在或-CH 2-；進一步理想地，所述L 1為-CH 2-。
理想地，所述L 2選自：-SO 2-、-SO-和-CO-；進一步理想地，所述L 2為-SO 2。
理想地，所述L 3選自：氧原子、硫原子、-CR L3'R L3''-和-NR L3'''-；其中，R L3'、R L3''分別獨立地選自：H、任意取代的C1-C4烷基和鹵素，或R L3'和R L3''與相連的碳原子形成任選取代的3-8元飽和或不飽和環烷、任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環；其中，所述雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子；R L3'''選自：H、任意取代的C1-C4烷基、任意取代的3-8元飽和或不飽和環烷和任意取代的4-8元飽和或不飽和雜環；其中，所述雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子；進一步理想地，所述L 3為氧原子或硫原子。
理想地，所述X選自：碳原子和-SO-；進一步理想地，X為碳原子。
理想地，所述R 5選自：-CH 2R 5'、
Figure 02_image043
和
Figure 02_image045
；其中，R 5'為氟或氯原子；R 5''為H、甲基或氟原子；R 5'''選自：H、任選取代的C1-C4烷基。
理想地，所述式I中
Figure 02_image051
所示的螺環選自如下基團中的任意一種：
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
。
理想地，所述式I中
Figure 02_image051
所示的螺環選自如下基團中的任意一種：
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
。
理想地，所述式I中
Figure 02_image083
所代表的並環部分，選自如下基團中的任意一種：
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
；其中，R e、R f分別獨立地選自：H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、胺基、氰基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、甲乙胺基、二乙胺基、三氟乙胺基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基甲醯基、甲胺基甲醯基、二甲胺基甲醯基、甲乙胺基甲醯基和二乙胺基甲醯基。
理想地，所述式I中結構式為
Figure 02_image151
所示的環狀部分，選自如下基團中的任意一種：
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
和
Figure 02_image157
。
理想地，所述R 5選自：-CH 2F、-CH 2F、-CH 2Cl、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
和
Figure 02_image177
。
理想地，所述式I所示的化合物選自下述化合物中的任意一種：
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
。
理想地，所述螺環類化合物還包括式I所示的化合物的藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、順反異構物、溶劑化物或多晶型物或氘代物中的任意一種。
第二方面，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括如第一方面所述的螺環類化合物和藥學上可接受的載體。
理想地，該藥物組合物還進一步包括其他藥學上可接受的治療劑，特別是其他抗腫瘤藥物。所述治療劑包括但不限於：作用於DNA化學結構的藥物抗腫瘤藥如順鉑，影響核酸合成的抗腫瘤藥物如胺甲喋呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影響核酸轉錄的抗腫瘤藥物如阿黴素、表阿黴素、阿克拉黴素、光輝黴素等，作用於微管蛋白合成的抗腫瘤藥物如紫杉醇、溫諾平等，芳香化酶抑制劑如胺魯米特、蘭特隆、來曲唑、安美達錠等，細胞訊號通路抑制劑如表皮生長因子受體抑制劑伊馬替尼（Imatinib）、吉非替尼（Gefitinib）、埃羅替尼（Erlotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）等。
第三方面，本發明提供一種如第一方面所述的螺環類化合物或如第二方面所述的藥物組合物的用途，所述用途選自下述（a）至（c）中的任意一種： （a）製備用於預防或治療與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、及/或menin蛋白活性有關的腫瘤、糖尿病和其他疾病的藥物； （b）製備用於體外非治療性與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、及/或menin蛋白的活性有關的抑制劑； （c）製備用於體外非治療性腫瘤細胞的增殖抑制劑。
在一理想例中，所述與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、及/或menin蛋白活性有關的腫瘤選自下組：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、惡性橫紋肌瘤、滑膜肉瘤、結直腸癌、子宮內膜瘤、胃癌、肝癌、腎癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、腦膠質瘤、膽管癌、鼻咽癌、子宮頸癌、頭頸癌、食道癌、甲狀腺癌和膀胱癌。
「其他疾病」包括但不限於自體免疫疾病、非酒精性肝炎等。 〔術語說明〕
除非另外定義，否則本文中所用的全部技術與科學術語均具有如本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常理解的相同含義。
如本文所用，在提到具體列舉的數值中使用時，術語「約」意指該值可以從列舉的值變動不多於1%。例如，如本文所用，表述「約100」包括99和101和之間的全部值（例如，99.1、99.2、99.3、99.4等）。
如本文所用，術語「含有」或「包括（包含）」可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術語也包括「基本上由…構成」、或「由…構成」。
在本發明中，術語「藥學上可接受的鹽」包括藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的鹼加成鹽。
「藥學上可接受的酸加成鹽」是指能夠保留游離鹼的生物有效性而無其他副作用的，與無機酸或有機酸所形成的鹽。無機酸鹽包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽包括但不限於甲酸鹽、乙酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十一碳烯酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、癸二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、肉桂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、麩胺酸鹽、焦麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、萘二磺酸鹽等。這些鹽可藉由本專業已知的方法製備。
「藥學上可接受的鹼加成鹽」是指能夠保持游離酸的生物有效性而無其他副作用的、與無機鹼或有機鹼所形成的鹽。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。理想的無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於以下的鹽：第一胺類、第二胺類及第三胺類，被取代的胺類，包括天然的被取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，例如胺、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。理想的有機鹼包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽鹼及咖啡因。這些鹽可藉由本專業已知的方法製備。
在本發明中，「藥物組合物」是指本發明化合物與本領域通常接受的用於將生物活性化合物輸送至哺乳動物（例如人）的介質的製劑。該介質包括藥學上可接受的載體。藥物組合物的目的是促進生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本文所用術語「藥學上可接受的」是指不影響本發明化合物的生物活性或性質的物質（如載體或稀釋劑），並且相對無毒，即該物質可施用於個體而不造成不良的生物反應或以不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。
本文中「藥學上可接受的賦形劑」包括但不限於任何被相關的政府管理部門許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
本發明所述「腫瘤」包括但不限於神經膠質瘤、肉瘤、黑色素瘤、關節軟骨瘤、膽管瘤、白血病、胃腸間質瘤、組織細胞性淋巴瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰臟癌、肺鱗癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、子宮頸癌、卵巢癌、腸癌、鼻咽癌、腦癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、腎癌、口腔癌等疾病。
本文所用術語「預防的」、「預防」和「防止」包括使病患減少疾病或病症的發生或惡化的可能性。
本文所用的術語「治療」和其他類似的同義詞包括以下含義： (i) 預防疾病或病症在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病或病症，但尚未被診斷為已患有該疾病或病症時； (ii) 抑制疾病或病症，即遏制其發展； (iii) 緩解疾病或病症，即，使該疾病或病症的狀態消退；或者 (iv) 減輕該疾病或病症所造成的症狀。
本文所使用術語「有效量」、「治療有效量」或「藥學有效量」是指服用後足以在某種程度上緩解所治療的疾病或病症的一個或多個症狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結果可以為跡象、症狀或病因的消減及/或緩解，或生物系統的任何其他所需變化。例如，用於治療的「有效量」是在臨床上提供顯著的病症緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物的量。可使用諸如劑量遞增試驗的技術測定適合於任意個體病例中的有效量。
本文所用術語「服用」、「施用」、「給藥」等是指能夠將化合物或組合物遞送到進行生物作用的所需位點的方法。這些方法包括但不限於口服途徑、經十二指腸途徑、胃腸外注射（包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、動脈內注射或輸注）、局部給藥和經直腸給藥。所屬技術領域中具有通常知識者熟知可用於本文所述化合物和方法的施用技術，例如在Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa中討論的那些。在理想的實施手段中，本文討論的化合物和組合物藉由口服施用。
本文所使用術語「藥物組合」、「藥物聯用」、「聯合用藥」、「施用其他治療」、「施用其他治療劑」等是指藉由混合或組合不止一種活性成分而獲得的藥物治療，其包括活性成分的固定和不固定組合。術語「固定組合」是指以單個實體或單個劑型的形式向患者同時施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協同藥劑。術語「不固定組合」是指以單獨實體的形式向患者同時施用、合用或以可變的間隔時間順次施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協同製劑。這些也應用到雞尾酒療法中，例如施用三種或更多種活性成分。 〔基團定義〕
可在參考文獻(包括Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001)，Plenum Press，New York）中找到對標準化學術語的定義。除非另有說明，否則採用所屬領域技術範圍內的常規方法，如質譜、NMR、IR和UV/VIS光譜法和藥理學方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學、有機合成化學以及藥物和藥物化學的有關描述中採用的術語是所屬領域已知的。可在化學合成、化學分析、藥物製備、製劑和遞送，以及對患者的治療中使用標準技術。例如，可利用廠商對試劑盒的使用說明，或者按照所屬領域習知的方式或本發明的說明來實施反應和進行純化。通常可根據本說明書中引用和討論的多個概要性和較具體的文獻中的描述，按照所屬領域熟知的常規方法實施上述技術和方法。在本說明書中，可由所屬技術領域中具有通常知識者選擇基團及其取代基以提供穩定的結構部分和化合物。
當藉由從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，-CH 2O-等同於-OCH 2-。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為對所述主題的限制。本發明中引用的所有文獻或文獻部分包括但不限於專利、專利申請、文章、書籍、操作手冊和論文，均藉由引用方式整體並入本文。
在本文中定義的某些化學基團前面藉由簡化符號來表示該基團中存在的碳原子總數。例如，C1-C6烷基是指具有總共1至6個碳原子的如下文所定義的烷基。簡化符號中的碳原子總數不包括可能存在於所述基團的取代基中的碳。
Figure 02_image231
表示基團的連接位置。
除前述以外，當用於本發明的說明書及申請專利範圍中時，除非另外特別指明，否則以下術語具有如下所示的含義。
本文中術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘。
「羥基」是指-OH基團。
「羥基烷基」是指被羥基(-OH)取代的如下文所定義的烷基。
「羰基」是指-C(=O)-或-CO-基團。
「硝基」是指-NO 2。
「氰基」是指-CN。
「胺基」是指-NH 2。
「取代的胺基」是指被一個或兩個如下文所定義的烷基、烷基羰基、芳烷基、雜芳烷基取代的胺基，例如，單烷基胺基、二烷基胺基、烷基醯胺基、芳烷基胺基、雜芳烷基胺基。
「羧基」是指-COOH。
本文中作為基團或是其他基團的一部分(例如用在鹵素取代的烷基等基團中)，術語「烷基」是指完全飽和的直鏈或支鏈的烴鏈基，僅由碳原子和氫原子組成、具有例如1至12個（理想為1至8個，更理想為1至6個）碳原子，且藉由單鍵與分子的其餘部分連接，例如包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本發明而言，術語「烷基」指含有1至6個碳原子的烷基。
本文中作為基團或是其他基團的一部分，術語「烯基」意指僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個雙鍵、具有例如2至14個（理想為2至10個，更理想為2至6個）碳原子且藉由單鍵與分子的其餘部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，例如但不限於乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
本文中作為基團或是其他基團的一部分，術語「炔基」意指僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個碳-碳三鍵、具有例如2至14個（理想為2至10個，更理想為2至6個）碳原子且藉由單鍵與分子的其餘部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，例如但不限於乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
本文中作為基團或是其他基團的一部分，術語「環烴基」意指僅由碳原子和氫原子組成的穩定的非芳香族單環或多環烴基，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系，具有3至15個碳原子，理想具有3至10個碳原子，更理想具有3至8個碳原子，且其為飽和或不飽和並可經由任何適宜的碳原子藉由單鍵與分子的其餘部分連接。除非本說明書中另外特別指明，環烴基中的碳原子可以任選地被氧化。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、1H-茚基、2,3-二氫化茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、5,6,7,8-四氫-萘基、8,9-二氫-7H-苯並環庚烯-6-基、6,7,8,9-四氫-5H-苯並環庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氫-苯並環辛烯基、茀基、二環[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.1.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛烯基、二環[3.2.1]辛烯基、金剛烷基、八氫-4,7-亞甲基-1H-茚基和八氫-2,5-亞甲基-並環戊二烯基等。
本文中作為基團或是其他基團的一部分，術語「雜環基」意指由2至14個碳原子以及1至6個選自氮、磷、氧和硫的雜原子組成的穩定的3元至20元非芳香族環狀基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜環基可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系；其雜環基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；且雜環基可為部分或完全飽和。雜環基可以經由碳原子或者雜原子並藉由單鍵與分子其餘部分連接。在包含稠環的雜環基中，一個或多個環可以是下文所定義的芳基或雜芳基，條件是與分子其餘部分的連接點為非芳香族環原子。就本發明的目的而言，雜環基理想為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的4元至11元非芳香性單環、雙環、橋環或螺環基團，更理想為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的4元至8元非芳香性單環、雙環、橋環或螺環基團。雜環基的實例包括但不限於：吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代嗎啉基、2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-基、氮呾基、哌喃基、四氫哌喃基、噻喃基、四氫呋喃基、噁嗪基、二氧環戊基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、鄰苯二甲醯亞胺基等。
本文中作為基團或是其他基團的一部分，術語「芳基」或「芳香環」意指具有6至18個碳原子（理想具有6至10個碳原子）的共軛烴環體系基團。就本發明的目的而言，芳基可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系，還可以與上文所定義的環烷基或雜環基稠合，條件是芳基經由芳香環上的原子藉由單鍵與分子的其餘部分連接。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、蒽基、菲基、茀基、2,3-二氫-1H-異吲哚基、2-苯並噁唑啉酮、2H-1,4-苯並噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
本文中術語「芳基烷基」是指被上文所定義的芳基所取代的上文所定義的烷基。
本文中作為基團或是其他基團的一部分，術語「雜芳基」或「雜芳香環」意指環內具有1至15個碳原子（理想具有1至10個碳原子）和1至6個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至16元共軛環系基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜芳基可為單環、雙環、三環或更多環的環體系，還可以與上文所定義的環烷基或雜環基稠合，條件是雜芳基經由芳香環上的原子藉由單鍵與分子的其餘部分連接。雜芳基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化。就本發明的目的而言，雜芳基理想為包含1至5個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5元至12元芳香性基團，更理想為包含1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5元至10元芳香性基團或者包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至6元芳香性基團。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、異吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、喋啶基、咔唑基、咔啉基、啡啶基、啡啉基、吖啶基、啡𠯤基、異噻唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、噁三唑基、㖕啉基、喹唑啉基、-中氮茚基、鄰二氮雜菲基、異噁唑基、啡噁𠯤基、啡噻𠯤基、4,5,6,7-四氫苯並[b]噻吩基、萘並吡啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶、咪唑並[1,2-a]吡啶、咪唑並[1,2-b]噠嗪、咪唑並[1,2-a]吡嗪等。
本文中術語「雜芳基烷基」是指被上文所定義的雜芳基所取代的上文所定義的烷基。
在本發明中，「任選地」表示隨後描述的事件或狀况可能發生也可能不發生，且該描述同時包括該事件或狀况發生和不發生的情况。例如，「任選取代的芳基」表示芳基被取代或未被取代，且該描述同時包括被取代的芳基與未被取代的芳基。例如，在沒有明確列出取代基的情况下，本文所用的術語「被取代的」或「被……取代」意指給定的原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個、例如1、2、3或4個取代基取代，所述取代基獨立地選自：氘(D)、鹵素、-OH、巰基、氰基、-CD 3、-C 1-C 6烷基(理想-C 1-3烷基)、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基(理想3-8元環烷基)、芳基、雜環基(理想3-8元雜環基)、雜芳基、芳基-C 1-C 6烷基-、雜芳基-C 1-C 6烷基-、C 1-C 6鹵代烷基-、-OC 1-C 6烷基(理想-OC 1-C 3烷基)、-OC 2-C 6烯基、-OC 1-C 6烷基苯基、-C 1-C 6烷基-OH (理想-C 1-C 4烷基-OH)、-C 1-C 6烷基-SH、-C 1-C 6烷基-O-C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6鹵代烷基、-NH 2、-C 1-C 6烷基-NH 2(理想-C 1-C 3烷基-NH 2)、-N(C 1-C 6烷基) 2(理想-N(C 1-C 3烷基) 2)、-NH(C 1-C 6烷基)(理想-NH(C 1-C 3烷基))、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基苯基)、-NH(C 1-C 6烷基苯基)、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC 1-C 6烷基(理想-C(O)OC 1-C 3烷基)、-CONRiRii (其中Ri和Rii是H、D和C 1-6烷基，理想C 1-3烷基)、­NHC(O)(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C 1-C 6烷基、-C(O)雜芳基(理想-C(O)-5-7元雜芳基)、­C(O)C 1-C 6烷基苯基、-C(O)C 1-C 6鹵代烷基、-OC(O)C 1-C 6烷基(理想-OC(O)C 1-C 3烷基)、-S(O) 2-C 1-C 6烷基、-S(O)-C 1-C 6烷基、-S(O) 2-苯基、-S(O) 2-C 1-C 6鹵代烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(C 1-C 6烷基)、-S(O) 2NH(苯基)、-NHS(O) 2(C 1-C 6烷基)、-NHS(O) 2(苯基)和-NHS(O) 2(C 1-C 6鹵代烷基)，其中所述的烷基、環烷基、苯基、芳基、雜環基和雜芳基中的每一個任選被一個或多個選自以下的取代基進一步取代：鹵素、-OH、-NH 2、環烷基、3-8元雜環基、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵代烷基-、-OC 1-C 4烷基、-C 1-C 4烷基-OH、-C 1-C 4烷基-O-C 1-C 4烷基、-OC 1-C 4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC 1-C 6烷基、-CON(C 1-C 6烷基) 2、-CONH(C 1-C 6烷基)、-CONH 2、-NHC(O)(C 1-C 6烷基)、-NH(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-SO 2(C 1-C 6烷基)、-SO 2(苯基)、-SO 2(C 1-C 6鹵代烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2NH(C 1-C 6烷基)、-SO 2NH(苯基)、-NHSO 2(C 1-C 6烷基)、-NHSO 2(苯基)和-NHSO 2(C 1-C 6鹵代烷基)。當一個原子或基團被多個取代基取代時，所述取代基可以相同或不同。本文所用術語「部分」、「結構部分」、「化學部分」、「基團」、「化學基團」是指分子中的特定片段或官能團。化學部分通常被認為是嵌入或附加到分子上的化學實體。
「不存在」是指被上文所定義的基團的兩側直接藉由化學鍵相連。例如，「A-B-C中B是不存在」表示「A-C」。
「立體異構物」是指由相同原子組成，藉由相同的鍵鍵合，但具有不同三維結構的化合物。本發明將涵蓋各種立體異構物及其混合物。
當本發明的化合物中含有烯雙鍵時，除非另有說明，否則本發明的化合物旨在包含E-和Z-幾何異構物。
「互變異構物」是指質子從分子的一個原子轉移至相同分子的另一個原子而形成的異構物。本發明的化合物的所有互變異構形式也將包含在本發明的範圍內。
本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可能含有一個或多個手性碳原子，且因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式。每個手性碳原子可以基於立體化學而被定義為(R)-或(S)-。本發明旨在包括所有可能的異構物，以及其外消旋體和光學純形式。本發明的化合物的製備可以選擇外消旋體、非鏡像異構物或鏡像異構物作為原料或中間體。光學活性的異構物可以使用手性合成子或手性試劑來製備，或者使用常規技術進行拆分，例如採用結晶以及手性色譜等方法。
在本發明中，(C1-C4烷基) 2胺基，代表2個C1-C4烷基取代的胺，例如可以是
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
或
Figure 02_image241
等。
在本發明中，「每一個R'」、「每一個R''」、「每一個R'''」、「每一個R''''」指的是出現在式I所示的螺環類化合物中的「每一個R'」、「每一個R''」、「每一個R'''」、「每一個R''''」。
製備/分離個別異構物的常規技術包括由合適的光學純前體的手性合成，或者使用例如手性高效液相層析術拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)，例如可參見Gerald Gübitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004; A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341-63, 2010; Fumiss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; Heller, Acc. Chem. Res. 1990; 23; 128。
所屬技術領域中具有通常知識者還應當理解，在下文所述的方法中，中間體化合物官能團可能需要由適當的保護基保護。這樣的官能團包括羥基、胺基、巰基及羧酸。合適的羥基保護基包括三烷基甲矽烷基或二芳基烷基甲矽烷基(例如二級丁基二甲基甲矽烷基、二級丁基二苯基甲矽烷基或三甲基甲矽烷基)、四氫哌喃基、苄基等。合適的胺基、脒基及胍基的保護基包括二級丁氧羰基、苄氧羰基等。合適的巰基保護基包括-C(O)-R''(其中R''為烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基苄基、三苯甲基等。合適的羧基保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。
保護基可根據所屬技術領域中具有通常知識者已知的和如本文所述的標準技術來引入和除去。保護基的使用詳述於Greene，T. W.與P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organi Synthesis, (1999)，4th Ed.，Wiley中。保護基還可為聚合物樹脂。
相對於先前技術，本發明具有以下功效： （1）本發明提供了一種如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽； （2）本發明提供了一種如式I所示的化合物用於製備預防和治療與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、及/或menin蛋白活性有關的疾病的藥物組合物。
下面藉由具體實施方式來進一步說明本發明的技術手段。所屬技術領域中具有通常知識者應該明瞭，所述實施例僅僅是幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。
下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售渠道獲得。
各實施例中， 1H NMR由BRUKER AVANCE NEO 400 MHz型核磁共振儀記錄，化學位移以δ (ppm) 表示；液相層析-質譜法 (LCMS) 由Shimadzu LC-20AD, SIL-20A, CTO-20AC, SPD-M20A, CBM-20A, LCMS-2020型質譜儀記錄；製備HPLC分離使用Gilson -281型號液相色譜儀。 〔中間體的製備〕
1、中間體A的製備
Figure 02_image243
中間體A合成路線如下所示：
Figure 02_image245
（1）向化合物A-1 (5.0 g，28.9 mmol) 的二氯甲烷 (25.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (5.84 g，57.7 mmol) 和化合物A-2 (7.27 g，63.5 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (40.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (40.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (30.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得到化合物A-3。
1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 5.24-5.15 (m，1H)，4.31-4.23 (m，2H)，4.13-4.06 (m，2H)，3.09-3.04 (m，3H)，1.46-1.42 (m，9H)。
（2）向化合物A-3 (7.2 g，28.6 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (70.0 mL) 溶液中加入化合物A-4 (6.54 g，57.3 mmol)，反應液在氮氣保護下85℃攪拌12小時。加入水 (50.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (40.0 mL × 3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 100 : 1到1 : 1) 分離得到化合物A-5。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 4.41-4.32 (m，2H)，4.21-4.12 (m，1H)，3.83-3.72 (m，2H)，2.34- 2.31 (m，3H)，1.45-1.42 (m，9H)。
（3）將化合物A-5 (5.0 g，28.9 mmol) 溶於乙酸 (20.0 mL) 和水 (2.0 mL)，加入N-氯代丁二醯亞胺 (865.9 mg，6.48 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌0.5小時。加入水 (10.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (10.0 mL × 2) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮得到中間體A。
1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 4.56-4.47 (m，1H)，4.42-4.30 (m，4H)，1.48-1.44 (m，9H)。
2、中間體B的製備
Figure 02_image247
中間體B合成路線如下所示：
Figure 02_image249
（1）0℃下向化合物B-1 (100 g，588 mmol) 的二氯甲烷 (1300 mL) 溶液中加入2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (268 g，705 mmol)，二異丙基乙基胺 (114 g，882 mmol) 和化合物B-2 (119 g，1.18 mol)，反應液在25℃下攪拌3小時。加入水 (200 mL)，用二氯甲烷 (200 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (200 mL × 3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 0到0 : 1) 分離得到化合物B-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值254，實測值254。
（2）-78℃下向化合物B-3 (130 g，513 mmol) 的二氯甲烷 (2.0 L) 溶液中加入三溴化硼 (257 g，1.03 mol)，反應液在25℃下攪拌4小時。加入冰水淬滅反應，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH值為8，用二氯甲烷 (300 mL × 3) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (300 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 0到1 : 1) 分離得到化合物B-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值240，實測值240。
（3）向化合物B-4 (115 g，41.0 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (1500 mL) 溶液中加入碳酸銫 (470 g，1.44 mol) 和化合物B-5 (29.5 g，186 mmol)，反應液在130℃下攪拌12小時。冷卻至室溫，加入水 (500 mL) 用乙酸乙酯 (400 mL × 3) 萃取，合併有機相用和飽和食鹽水 (400 mL × 3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 20 : 1到1 : 1) 分離得到化合物B-6。
MS-ESI [M+H] +，計算值318，實測值318。
（4）0℃下向化合物B-6 (110 g，347 mmol) 的二氯甲烷 (300.0 mL) 溶液中加入間氯過氧苯甲酸 (211 g，1.04 mol，85%純度)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌12小時。加入飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應至澱粉碘化鉀試紙不再變藍，隨後用二氯甲烷 (1000 mL) 萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液 (500 mL × 2) 和飽和食鹽水 (500 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1到0 : 1) 分離得到化合物B-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值334，實測值334。
（5）0℃下向三氯氧磷 (46.0 g，255 mmol) 的三氯甲烷 (700 mL) 溶液加入三乙胺 (22.8 g，225 mmol) 和化合物B-7 (50.0 g，150 mmol)，反應液在65℃下攪拌12小時。加入冰水淬滅反應，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH值為8，用二氯甲烷 (200 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (200 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 10 : 1到0 : 1) 分離得到化合物B。
3、中間體C的製備
Figure 02_image251
中間體C合成路線如下所示：
Figure 02_image253
（1）將化合物C-1 (5.0 g，18.6 mmol)，化合物C-2 (3.74g，27.9 mmol)，碳酸銫 (12.1 g，37.2 mmol) 和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (1.36 g，1.86 mmol) 溶於二氧六環 (40.0 mL) 和水 (40.0 mL)。反應液在氮氣保護下110℃攪拌1小時。加入水溶液 (100 mL)，用二氯甲烷 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0到0 : 1) 分離得到化合物C-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值261，實測值261。
1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 7.36-7.42 (m，1H)，7.22-7.26 (m，1H)，6.77-6.86 (m，1H)，6.11-6.19 (m，1H)，5.44-5.51 (m，1H)，4.55-4.63 (m，2H)，3.71-3.79 (m，2H)，2.97-3.05 (m，2H)，1.50-1.51 (m，9H)。
（2）將化合物C-3 (1.6 g，6.15 mmol)，高碘酸鈉 (3.94g，18.4 mmol) 和鋨酸鉀 (452 mg，1.23 mmol) 溶於四氫呋喃 (15.0 mL) 和水 (24.0 mL)。反應液在氮氣保護加25℃下攪拌1小時。加入水 (100 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (100 mL × 2) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (100 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0到0 : 1) 分離得到化合物C。
1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 10.02-10.05 (m，1H)，7.80-7.84 (m，1H)，7.58-7.63 (m，1H)，4.68-4.72 (m，2H)，3.79-3.84 (m，2H)，3.09-3.15 (m，2H)，1.51 (s，9H)。
4、中間體D的製備
Figure 02_image255
中間體D合成路線如下所示：
Figure 02_image257
（1）向化合物D-1 (390 mg，1.40 mmol) 的二氯甲烷 (15 mL) 溶液中加入1-羥基苯並三唑 (284 mg，2.1 mmol)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (403 mg，2.10 mmol)，二異丙基乙基胺 (543 mg，4.20 mmol) 和化合物D-2 (205 mg，2.10 mmol)，反應液在25℃下攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (20.0 mL)，用二氯甲烷 (15.0 mL × 3) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (15.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0到0 : 1) 分離得到化合物D-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值322，實測值322。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.64 (s，1H)，7.91 (s，1H)，4.68 (s，2H)，3.70-3.73 (m，2H)，3.60 (s，3H)，3.38 (s，3H)，2.91-2.94 (t，J = 5.6 Hz，2H)，1.50 (s，9H)。
（2）-78℃下向化合物D-3 (400 mg，1.24 mmol) 的四氫呋喃 (15.0 mL) 溶液中加入二異丁基氫化鋁 (1.5 mol/L，2.49 mL，3.74 mmol)，反應液在氮氣保護下0℃攪拌0.5小時。加入鹽酸 (1 mol/L) 淬滅反應，調節pH值至7，隨後加入水 (20.0 mL)，用乙酸乙酯 (20.0 mL × 2) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (20.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0到0 : 1) 分離得到中間體D。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 10.05 (s，1H)，8.85 (s，1H)，8.09 (s，1H)，4.72 (s，2H)，3.71-3.74 (t，J = 5.6 Hz，2H)，2.95-2.98 (t，J = 6.0 Hz，2H)1.50 (s，9H)。
5、中間體E的製備
Figure 02_image259
中間體E合成路線如下所示：
Figure 02_image261
-78℃氮氣保護下向化合物E-1 (1.0 g，3.14 mmol) 的四氫呋喃 (15.0 mL) 溶液中加入N,N-二甲基甲醯胺 (344 mg，4.71 mmol)，隨後滴加正丁基鋰 (2.5 mol/L，1.89 mL，4.73 mmol)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌2小時。0℃下加入飽和氯化銨水溶液 (30.0 mL) 淬滅反應，隨後加入水 (40.0 mL)，用乙酸乙酯 (40.0 mL × 2) 萃取，合併有機相用飽和食鹽水 (50.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0到0 : 1) 分離得到中間體E。
1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 9.82-9.85 (m，1H)，7.46-7.50 (m，1H)，4.52-4.57 (m，2H)，3.75 (br t，J = 5.3 Hz，2H)，2.90-2.96 (m，2H)，1.50-1.51 (m，9H)。
6、中間體F的製備
Figure 02_image263
中間體F合成路線如下所示：
Figure 02_image265
（1）0℃下向化合物F-1 (30.0 g，176 mmol) 的二氯甲烷 (300 mL) 溶液中加入2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (101 g，265 mmol)，二異丙基乙基胺 (68.4 g，529 mmol) 和化合物F-2 (18.4 g，212 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入二氯甲烷 (400 mL)，有機相用水 (250 mL × 1) 和飽和食鹽水 (220 mL × 3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0到3 : 1) 分離得到化合物F-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值240，實測值240。
（2）-78℃下向化合物F-3 (48.0 g，176 mmol) 的二氯甲烷 (500.0 mL) 溶液中加入三溴化硼 (88.0 g，351 mmol)，反應液在25℃下攪拌4小時。加入冰水淬滅反應，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH值為8，用二氯甲烷 (500 mL) 萃取，合併有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液 (500 mL × 2) 和飽和食鹽水 (500 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0到1 : 1) 分離得到化合物F-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值226，實測值226。
1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.97 (br s，1H)，6.94-7.03 (m，1H)，6.90-6.93 (m，1H)，6.87-6.90 (m，1H)，4.29-4.40 (m，1H)，3.41 (q，J =7.2 Hz，2H)，1.22-1.26 (m，9H)。
（3）向化合物F-4 (27.9 g，124 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (350 mL) 溶液中加入碳酸銫 (121 g，371 mmol) 和化合物F-5 (29.5 g，186 mmol)，反應液在130℃下攪拌12小時。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯 (600 mL)，有機相用水 (500 mL × 1) 和飽和食鹽水 (300 mL × 3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0到2 : 1) 分離得到化合物F-6。
MS-ESI [M+H] +，計算值304，實測值304。
1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.93 (s，1H)，8.43 (s，2H)，7.12-7.04 (m，2H)，6.99 (dd，J = 4.4，8.8 Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.51 - 3.35(m，1H)，3.31-3.16 (m，1H)，1.28-1.02 (m，9H)。
（4）0℃下向化合物F-6 (25.0 g，82.4 mmol) 的二氯甲烷 (300.0 mL) 溶液中加入間氯過氧苯甲酸 (53.5 g，264 mmol，85%純度)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌12小時。加入飽和亞硫酸鈉溶液 (100 mL) 淬滅反應，隨後加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (500 mL)，用二氯甲烷 (300 mL) 萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液 (500 mL × 2) 和飽和食鹽水 (500 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 =1 : 0到25 : 1) 分離得到化合物F-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值320，實測值320。
1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.68 (d，J = 1.6 Hz，1H)，8.09 (s，1H)，7.92 (d，J = 2.4 Hz，1H)，7.03-7.13 (m，3H)，3.76 (m，1H)，3.34-3.45 (m，1H)，3.23-3.34 (m，1H)，1.17-1.25 (m，3H)，1.14 (m，6H)。
（5）0℃下向三氯氧磷 (14.9 g，97.2 mmol) 的三氯甲烷 (100.0 mL) 溶液加入三乙胺 (8.7 g，85.5 mmol) 和化合物F-7 (18.2 g，57 mmol)，反應液在25℃下攪拌12小時。加入冰水淬滅反應，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH值為8，用二氯甲烷 (500 mL) 萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液 (500 mL × 2) 和飽和食鹽水 (500 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0到20 : 1) 分離得到化合物F。
MS-ESI [M+H] +，計算值338，實測值338。
1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.72 (s，1H)，8.23-8.25 (m，1H)，7.12-7.15 (m，1H)，7.06-7.10 (m，1H)，6.97-7.01 (m，1H)，3.83 (m，1H)，3.39-3.48 (m，1H)，3.25-3.30 (m，1H)，1.22-1.25 (m，3 H)，1.12-1.17 (m，6H)。
實施例1 本實施例提供一種式I所示的化合物1，所述化合物1的結構式如下所示：
Figure 02_image267
化合物1合成路線如下所示：
Figure 02_image269
（1）向中間體B (3.0 g，8.53 mmol) 和化合物1-1 (2.32 g，10.2 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (30.0 mL) 溶液中加入碳酸鉀 (3.54 g，25.6 mmol)，反應液在70℃氮氣保護下攪拌3小時。反應液加入水 (50.0 mL)，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (200.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0到0 : 1) 分離得到化合物1-2。
1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.37 (s，1H)，7.77 (s，1H)，6.95-7.01 (m，2H)，6.73-6.78 (m，1H)，4.00 (br s，2H)，3.87-3.93 (m，2H)，3.78 (dt, J = 13.6，6.8 Hz，1H)，3.48 (dt, J = 13.6，6.8 Hz，1H)，3.31-3.38 (m，4H)，1.66-1.71 (m，4H)，1.53 (d, J = 6.8 Hz，3H)，1.47 (d, J = 6.8 Hz，3H)，1.44 (s，9H)，1.12 (d, J = 6.8 Hz，3H)，1.09 (d, J = 6.8 Hz，3H)。
（2）向化合物1-2 (4.4 g，8.12 mmol) 的二氯甲烷 (20.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (7.7 g，67.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌30分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物1-3的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值442，實測值442。
（3）向化合物1-3的三氟乙酸鹽 (300 mg，679 μmol) 的甲醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (206 mg，2.04 mmol)，化合物1-4 (267 mg，1.02 mmol) 和氰基硼氫化鈉 (427 mg，6.79 mmol)，25℃下攪拌4小時。反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯 (20.0 mL)，用水 (20.0 mL × 1) 和飽和食鹽水 (20.0 mL × 1) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0到24 : 1) 分離得到化合物1-5。
1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.36 (s，1H)，7.75 (s，1H)，7.03-7.16 (m，3H)，6.96-7.00 (m，2H)，6.75-6.80 (m，1H)，4.55 (s，2H)，3.97 (br s，2H)，3.86-3.90 (m，2H)，3.78 (dt，J = 13.2，6.4 Hz，1H)，3.63 (br s，2H)，3.48 (dt，J = 13.2，6.8 Hz，3H)，2.81 (br s，2H)，2.29-2.55 (m，3H)，1.82 (br s，3H)，1.54 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.46-1.49 (m，12H)，1.13 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.08 (d，J = 6.8 Hz，3H)，0.80-0.90 (m，2H)。
（4）向化合物1-5 (268 mg，390 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物1-6的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
（5）向化合物1-6的三氟乙酸鹽 (273 mg，390 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (398 mg，3.93 mmol) 和中間體A (200 mg，782 μmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌16小時。加入二氯甲烷 (20.0 mL)，有機相用水 (20.0 mL × 1) 和飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0到32 : 1) 分離得到化合物1-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值806，實測值806。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.23 (s，1H)，7.74 (s，1H)，7.10-7.20 (m，5H)，6.99 (dd，J = 8.8，4.0 Hz，1H)，4.59 (s，4H)，4.50 (s，2H)，4.20-4.25 (m，1H)，4.13 (br s，3H)，3.93 (br d，J = 8.8 Hz，2H)，3.82 (dt，J = 13.2，6.8 Hz，1H)，3.62 (br t，J = 6.4 Hz，2H)，3.55 (br s，2H)，2.92 (br t，J = 6.0 Hz，2H)，2.49 (br s，2H)，1.83 (br s，4H)，1.54 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.43-1.47 (m，12H)，1.28-1.31 (m，2H)，1.18 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.08 (d，J = 6.8 Hz，3H)。
（6）向化合物1-7 (213 mg，264 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物1-8的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值706，實測值706。
（7）向化合物1-8的三氟乙酸鹽 (108 mg，132 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (66.6 mg，659 μmol)。隨後加入化合物1-9 (17.9 mg，198 μmol，16.1 μL)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌60分鐘。加入二氯甲烷 (20.0 mL)，有機相用水 (20.0 mL) 和飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Phenomenexluna C18，100 mm × 40 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，10%-40%: 10分鐘) 分離得到化合物1的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值760，實測值760。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.25 (s，1H)，7.76 (s，1H)，7.12-7.24 (m，5H)，6.98 (dd，J = 8.8，4.4 Hz，1H)，6.19-6.39 (m，2H)，5.76 (dd，J = 9.6，2.8 Hz，1H)，4.50-4.57 (m，4H)，4.30-4.37 (m，1H)，4.24 (br d，J = 6.8 Hz，2H)，3.96-4.13 (m，2H)，3.94 (br d，J = 9.2 Hz，2H)，3.83 (dt，J = 13.2，6.8 Hz，1H)，3.73 (s，2H)，3.59-3.68 (m，3H)，2.95 (br t，J = 5.6 Hz，2H)，2.67 (br d，J = 4.4 Hz，4H)，1.83-1.94 (m，4H)，1.54 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.45 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.18 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.09 (d，J = 6.8 Hz，3H)。
實施例2 本實施例提供一種式I所示的化合物2，所述化合物2的結構式如下所示：
Figure 02_image271
化合物2合成路線如下所示：
Figure 02_image273
向化合物2-1的鹽酸鹽 (43.6 mg，263 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (133 mg，1.31 mmol) 和2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (100 mg，263 μmol)，25℃下攪拌0.5小時，向反應液中加入實施例1中化合物1-8的三氟乙酸鹽 (108 mg，132 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入二氯甲烷 (20.0 mL)，用水 (20.0 mL × 1) 和飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術(Phenomenexluna C18，100 mm × 40 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，10%-40%: 10分鐘) 分離得到化合物2的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值817，實測值817。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.28 (s，1H)，7.80 (s，1H)，7.21-7.32 (m，3H)，7.13-7.21 (m，2H)，6.97 (dd，J = 8.8，4.0 Hz，1H)，6.71-6.82 (m，1H)，6.41 (br d，J = 15.2 Hz，1H)，4.52-4.65 (m，4H)，4.36 (br d，J = 6.0 Hz，1H)，4.25 (br d，J = 6.4 Hz，2H)，4.07 (br s，4H)，3.97 (br d，J = 9.2 Hz，2H)，3.83 (dt，J = 13.2，6.4 Hz，1H)，3.74 (br d，J = 6.4 Hz，2H)，3.60 - 3.69 (m，3H)，2.89-3.09 (m，6H)，2.73 (s，6H)，2.01 (br s，4H)，1.55 (br d，J = 6.4 Hz，3H)，1.45 (br d，J = 6.8 Hz，3H)，1.18 (br d，J = 6.4 Hz，3H)，1.10 (br d，J = 6.4 Hz，3H)。
實施例3 本實施例提供一種式I所示的化合物3，所述化合物3的結構式如下所示：
Figure 02_image275
化合物3合成路線如下所示：
Figure 02_image277
（1）向中間體B (300 mg，853 μmol) 和化合物3-1 (213 mg，941μmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (8.0 mL) 溶液中加入碳酸鉀 (236 mg，1.71 mmol)，反應液在70℃氮氣保護下攪拌2小時。反應液加入乙酸乙酯 (40.0 mL)，用水 (40.0 mL × 1) 和飽和食鹽水 (40.0 mL × 5) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 100 : 1到1 : 1) 分離得到化合物3-2。
MS-ESI [M+H] +，計算值542，實測值542。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.30 (d，J = 4.8 Hz，1H)，7.78-7.87 (m，1H)，7.09-7.17 (m，2H)，6.79-6.94 (m，1H)，4.58 (s，2H)，3.81-3.91 (m，2H)，3.74-3.80 (m，1H)，3.53-3.66 (m，2H)，3.39-3.50 (m，2H)，3.28 (br d，J = 5.6 Hz，1H)，1.87-1.98 (m，4H)，1.52-1.56 (m，3H)，1.44-1.47 (m，12H)，1.13-1.20 (m，6H)。
（2）向化合物3-2 (435 mg，803 μmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮得到化合物3-3的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值442，實測值442。
（3）向化合物3-3的三氟乙酸鹽 (450 mg，941 μmol) 的甲醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (285 mg，2.82 mmol)，化合物3-4 (369 mg，1.41 mmol) 和氰基硼氫化鈉 (592 mg，9.42 mmol)，25℃下攪拌12小時。反應液加入乙酸乙酯 (40.0 mL)，有機相用飽和氯化銨水溶液 (40.0 mL × 2) 和飽和食鹽水 (40.0 mL × 1) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 100 : 1到20 : 1) 分離得到化合物3-5。
MS-ESI [M+H] +，計算值687，實測值687。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.29 (s，1H)，7.82 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.10-7.21 (m，5H)，6.87 (dt，J = 9.2，4.8 Hz，1H)，4.61 (s，6H)，4.54 (br s，2H)，3.84-3.89 (m，1H)，3.76 (br s，2H)，3.61-3.65 (m，3H)，2.83 (br t，J = 5.6 Hz，2H)，2.71 (br s，2H)，1.85-1.99 (m，4H)，1.54 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.49 (s，9H)，1.40-1.45 (m，3H)，1.18 (d，J = 6.4 Hz，3H)，1.13 (dd，J = 6.4，4.4 Hz，3H)。
（4）向化合物3-5 (282 mg，411 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物3-6的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值587，實測值587。
（5）向化合物3-6的三氟乙酸鹽 (286 mg，408 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (400 mg，3.95 mmol) 和中間體A (157 mg，614 μmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌16小時。加入二氯甲烷 (20.0 mL)，有機相用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0到32 : 1) 分離得到化合物3-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值806，實測值806。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.27 (s，1H)，7.80 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.09-7.19 (m，5H)，6.84-6.91 (m，1H)，4.61 (s，2H)，4.49 (s，2H)，4.22 (br d，J = 6.8 Hz，1H)，4.13 (br s，4H)，3.82-3.87 (m，1H)，3.76 (br s，2H)，3.62 (br d，J = 5.2 Hz，5H)，2.90-2.94 (m，2H)，2.70 (br s，2H)，2.55 (br s，2H)，1.93 (br s，2H)，1.80-1.87 (m，2H)，1.54 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.43 (s，12H)，1.18 (d，J = 6.4 Hz，3H)，1.13 (t，J = 6.4 Hz，3H)。
（6）向化合物3-7 (250 mg，310 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌30分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物3-8的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值706，實測值706。
（7）向化合物3-8的三氟乙酸鹽 (127 mg，155 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (78.4 mg，775 μmol)。隨後加入化合物3-9 (29.5 mg，326 μmol，26.6 μL) 的二氯甲烷 (1.0 mL) 溶液，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌60分鐘。加入二氯甲烷 (20.0 mL)，有機相用水 (20.0 mL) 和飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Phenomenexluna C18，100 mm × 40 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-40%：10分鐘) 分離得到化合物3的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值760，實測值760。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.29 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7.18-7.24 (m，2H)，7.08-7.17 (m，3H)，6.84-6.91 (m，1H)，6.21-6.36 (m，2H)，5.76 (dd，J = 9.6，2.4 Hz，1H)，4.62 (br s，1H)，4.49-4.57 (m，4H)，4.30-4.38 (m，1H)，4.25 (br d，J = 7.2 Hz，2H)，3.77-3.91 (m，4H)，3.55-3.75 (m，6H)，2.94 (br t，J = 5.6 Hz，3H)，2.76 (br s，2H)，1.84-2.02 (m，4H)，1.54 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.38-1.47 (m，3H)，1.18 (d，J = 6.4 Hz，3H)，1.13 (dd，J = 6.4，2.8 Hz，3H)。
實施例4 本實施例提供一種式I所示的化合物4，所述化合物4的結構式如下所示：
Figure 02_image279
化合物4合成路線如下所示：
Figure 02_image281
向化合物4-1的鹽酸鹽 (51.3 mg，310 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (78.8 mg，779 mmol) 和2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (118 mg，310 μmol)，25℃下攪拌0.5小時，向反應液中加入實施例3中化合物3-8的三氟乙酸鹽 (127 mg，155 μmol)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。加入二氯甲烷 (20.0 mL)，有機相用水 (20.0 mL × 1) 和飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Phenomenexluna C18，100 mm × 40 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-30%：10分鐘)，分離得到化合物4的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值817，實測值817。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.31 (s，1H)，7.86 (s，1H)，7.29 (br s，2H)，7.12-7.22 (m，3H)，6.88 (dt，J = 9.6，4.0 Hz，1H)，6.77 (br s，1H)，6.34 (br d，J = 13.6 Hz，1H)，4.54 (br s，4H)，4.36 (br s，1H)，4.26 (br d，J = 5.6 Hz，2H)，4.11 (br s，2H)，3.76-3.91 (m，3H)，3.55-3.73 (m，7H)，3.13-3.28 (m，2H)，3.07 (br s，2H)，2.97 (br s，2H)，2.60 (br s，6H)，2.00 (br s，4H)，1.54 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.42 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.19 (d，J = 6.4 Hz，3H)，1.14 (br d，J = 6.4 Hz，3H)。
實施例5 本實施例提供一種式I所示的化合物5，所述化合物5的結構式如下所示：
Figure 02_image283
化合物5合成路線如下所示：
Figure 02_image285
（1）向中間體B (100 mg，284 μmol) 和化合物5-1 (81.3 mg，341 μmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (5.0 mL) 溶液中加入碳酸鉀 (118 mg，853 μmol)，反應液在70℃氮氣保護下攪拌3小時。反應液加入水 (100 mL)，用乙酸乙酯 (25.0 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (50.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經製備薄層層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 1) 分離得到化合物5-2。
1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.44-8.49 (m，1H)，7.89-7.94 (m，1H)，6.90-7.01 (m，2H)，6.54-6.61 (m，1H)，3.78-3.88 (m，1H)，3.59-3.77 (m，8H)，3.47-3.57 (m，1H)，1.66-1.76 (m，4H)，1.53-1.57 (m，3H)，1.45-1.50 (m，3H)，1.41-1.45 (m，9H)，1.18-1.22 (m，3H)，1.13-1.17 (m，3H)。
MS-ESI [M+H] +，計算值542，實測值542。
（2）向化合物5-2 (127 mg，234 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.54 g，13.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物5-3的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值442，實測值442。
（3）向化合物5-3的三氟乙酸鹽 (130 mg，234 μmol) 的甲醇 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (71.0 mg，702 μmol)，化合物5-4 (61.2 mg，234 μmol) 和氰基硼氫化鈉 (147 mg，2.34 mmol)，25℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯 (20.0 mL)，有機相用水 (20.0 mL × 1) 和飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0到10 : 1) 分離得到化合物5-5。
1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.35 (s，1H)，7.86 (s，1H)，7.08-7.15 (m，5H)，6.82 (dd，J = 9.6，4.0 Hz，1H)，4.61 (br s，4H)，4.53 (br s，2H)，3.86 (dt，J = 13.2，6.8 Hz，1H)，3.71-3.76 (m，3H)，3.67 (s，2H)，3.61-3.64 (m，2H)，3.17 (s，2H)，2.82 (t，J = 5.6 Hz，2H)，1.75 (t，J = 5.6 Hz，4H)，1.54 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.49 (s，9H)，1.45 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.19 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.18 (d，J = 6.8 Hz，3H)。
MS-ESI [M+H] +，計算值687，實測值687。
（4）向化合物5-5 (74.4 mg，108 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物5-6的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值587，實測值587。
（5）向化合物5-6的三氟乙酸鹽 (75.9 mg，108 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (54.8 mg，542 μmol) 和中間體A (55.4 mg，217 μmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌2小時。加入二氯甲烷 (20.0 mL)，有機相用水 (20.0 mL × 1) 和飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 10 : 1) 分離得到化合物5-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值806，實測值806。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.35 (s，1H)，7.87 (s，1H)，7.10-7.15 (m，5H)，6.82 (dd，J = 9.6，4.4 Hz，1H)，4.48 (s，2H)，4.18-4.22 (m，1H)，4.12 (br s，4H)，3.84-3.88 (m，1H)，3.71-3.76 (m，4H)，3.67 (br s，2H)，3.64 (d，J = 6.4 Hz，2H)，3.60-3.61 (m，1H)，3.13-3.19 (m，4H)，2.93 (t，J = 6.0 Hz，2H)，1.75 (br t，J = 5.6 Hz，4H)，1.54 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.45 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.43 (s，9H)，1.20 (d，J = 6.4 Hz，3H)，1.19 (d，J = 6.4 Hz，3H)。
（6）向化合物5-7 (56.0 mg，69.5 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌30分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物5-8的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值706，實測值706。
（7）向化合物5-8的三氟乙酸鹽 (56.9 mg，69.4 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (35.1 mg，347 μmol)。隨後加入化合物5-9 (9.4 mg，104 μmol，8.5 μL)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌30分鐘。加入二氯甲烷 (20.0 mL)，有機相用水 (20.0 mL) 和飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，10%-40%：10分鐘) 和製備薄層層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 10 : 1) 分離得到化合物5的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值760，實測值760。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.35 (s，1H)，7.87 (s，1H)，7.09-7.16 (m，5H)，6.82 (dd，J = 9.6，4.4 Hz，1H)，6.22-6.34 (m，2H)，5.76 (dd，J = 9.6，2.8 Hz，1H)，4.62 (br s，2H)，4.48-4.53 (m，4H)，4.29-4.35 (m，1H)，4.21 -4.25 (m，2H)，3.86 (dt，J = 13.2，6.8 Hz，1H)，3.70-3.77 (m，4H)，3.68 (s，2H)，3.63-3.66 (m，2H)，3.18 (s，3H)，2.94 (t，J = 6.0 Hz，2H)，1.75 (br t，J = 5.6 Hz，4H)，1.54 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.45 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.20 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.19 (d，J = 6.8 Hz，3H)。
實施例6 本實施例提供一種式I所示的化合物6，所述化合物6的結構式如下所示：
Figure 02_image287
化合物6合成路線如下所示：
Figure 02_image289
（1）向中間體B (200 mg，569 μmol) 和化合物6-1 (121 mg，569 μmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (5.0 mL) 溶液中加入碳酸鉀 (236 mg，1.71 mmol)，反應液在80℃氮氣保護下攪拌2小時。反應液加入飽和食鹽水 (50 mL)，用乙酸乙酯 (50.0 mL × 1) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (25.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經製備薄層層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 50 : 1到1 : 1) 分離得到化合物6-2。
MS-ESI [M+H] +，計算值528，實測值528。
（2）向化合物6-2 (229 mg，434 μmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.54 g，13.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌30分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物6-3的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值428，實測值428。
（3）向化合物6-3的三氟乙酸鹽 (230 mg，425 μmol) 的甲醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (85.9 mg，849 μmol)，化合物6-4 (111 mg，425 μmol) 和氰基硼氫化鈉 (133 mg，2.12 mmol)，25℃下攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷 (50.0 mL)，有機相用飽和食鹽水 (25.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 20 : 1到0 : 1) 分離得到化合物6-5。
MS-ESI [M+H] +，計算值673，實測值673。
（4）向化合物6-5 (220 mg，326 μmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌30分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物6-6的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值573，實測值573。
（5）向化合物6-6的三氟乙酸鹽 (220 mg，320 μmol) 的二氯甲烷 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (32.4 mg，320 μmol) 和中間體A (81.9 mg，320 μmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌5分鐘。加入二氯甲烷 (20.0 mL)，有機相用飽和氯化銨水溶液 (20.0 mL × 1) 和飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 50 :1到10 : 1) 分離得到化合物6-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值792，實測值792。
（6）向化合物6-7 (180 mg，227 μmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌30分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物6-8的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值692，實測值692。
（7）向化合物6-8的三氟乙酸鹽 (180 mg，223 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (67.8 mg，670 μmol)。隨後加入化合物6-9 (20.2 mg，223 μmol，18.2 μL)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌5分鐘。加入二氯甲烷 (50.0 mL)，有機相用飽和食鹽水 (50.0 mL × 3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備手性高效液相層析術 (DAICEL CHIRALPAK AS，250 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.1%胺)；B：乙醇，35%-35%：48分鐘) 分離得到化合物6。
MS-ESI [M+H] +，計算值746，實測值746。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.31 (s，1H)，7.80 (s，1H)，7.17-7.09 (m，5H)，6.93-6.87 (m，1H)，6.35-6.21 (m，2H)，5.80-5.72 (m，1H)，4.53-4.49 (m，4H)，4.35-4.30 (m，1H)，4.26-4.21 (m，2H)，3.90-3.71 (m，4H)，3.66-3.60 (m，6H)，3.27-3.22 (m，4H)，2.96-2.91 (m，2H)，2.18-2.10 (m，2H)，1.59-1.52 (m，3H)，1.50-1.42 (m，3H)，1.21-1.18 (m，3H)，1.15-1.12 (m，3H)。
實施例7 本實施例提供一種式I所示的化合物7，所述化合物7的結構式如下所示：
Figure 02_image291
化合物7合成路線如下所示：
Figure 02_image293
（1）向中間體B (300 mg，852 μmol) 和化合物7-1 (217 mg，1.02 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (8.0 mL) 溶液中加入碳酸鉀 (235 mg，1.71 mmol)，反應液在80℃氮氣保護下攪拌2小時。反應液加入水 (5.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (10.0 mL × 3) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL × 3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 10 : 1) 分離得到化合物7-2。
MS-ESI [M+H] +，計算值528，實測值528。
（2）向化合物7-2 (400 mg，758 μmol) 的二氯甲烷 (12.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (4.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物7-3的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值428，實測值428。
（3）向化合物7-3的三氟乙酸鹽 (400 mg，738 μmol) 的甲醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (74.7 mg，738 μmol)，化合物7-4 (96.5 mg，369 μmol) 和氰基硼氫化鈉 (92.8 mg，1.48 mmol)，25℃下攪拌12小時。反應液加入水 (5.0 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (10.0 mL × 3) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL × 3) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 10 : 1) 分離得到化合物7-5。
MS-ESI [M+H] +，計算值673，實測值673。
（4）向化合物7-5 (220 mg，326 μmol) 的二氯甲烷 (9.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (3.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物7-6的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值573，實測值573。
（5）向化合物7-6的三氟乙酸鹽 (220 mg，320 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (32.4 mg，320 μmol) 和中間體A (163 mg，640 μmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌60分鐘。反應液加入水 (10.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (10.0 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 50 :1到10 : 1) 分離得到化合物7-7。
MS-ESI [M+H] +，計算值792，實測值792。
（6）向化合物7-7 (62.0 mg，78.2 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物7-8的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值692，實測值692。
（7）向化合物7-8的三氟乙酸鹽 (60 mg，74.4 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (7.5 mg，74.4 μmol)。隨後加入化合物7-9 (10.1 mg，111 μmol，9.1 μL)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌60分鐘。反應液加入水 (10.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (10.0 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL × 2) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，15%-45%：10分鐘) 分離得到化合物7的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值746，實測值746。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.25-8.28 (m，1H)，7.77-7.81 (m，1H)，7.23-7.27 (m，2H)，7.14-7.20 (m，3H)，6.94-6.98 (m，1H)，6.23-6.35 (m，2H)，5.74-5.78 (m，1H)，4.60-4.64 (m，1H)，4.51-4.56 (m，4H)，4.29-4.38 (m，2H)，4.24-4.27 (m，2H)，4.14-4.19 (m，2H)，3.92-3.98 (m，2H)，3.79-3.85 (m，1H)，3.61-3.69 (m，3H)，3.12-3.19 (m，2H)，2.95-3.03 (m，4H)，2.22-2.28 (m，2H)，1.52-1.55 (m，3H)，1.42-1.45 (m，3H)，1.16-1.19 (m，3H)，1.07-1.11 (m，3H)。
實施例8 本實施例提供一種式I所示的化合物8，所述化合物8的結構式如下所示：
Figure 02_image295
化合物8合成路線如下所示：
Figure 02_image297
（1）向化合物8-1 (240 mg，467 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.45 g，14.4 mmol，2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物8-2的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值414，實測值414。
（2）向化合物8-2的三氟乙酸鹽 (240 mg，455 μmol) 的甲醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (46.0 mg，455 mmol)。向反應液中加入化合物8-3 (238 mg，910 μmol)，25℃下攪拌15分鐘。然後加入氰基硼氫化鈉 (143 mg，2.27 mmol)，25℃下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，倒入水中 (40.0 mL)，二氯甲烷萃取 (40 mL × 3)。合併有機相，用飽和食鹽水 (40 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 0 :1到10 : 1) 分離得到化合物8-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值659，實測值659。
（3）向化合物8-4 (210 mg，319 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌30分鐘。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物8-5的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值559，實測值559。
（4）向化合物8-5的三氟乙酸鹽 (210 mg，312 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (63.2 mg，624 umol，86.9 uL) 和中間體A (136 mg，531 μmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌10分鐘。將反應液倒入水 (20.0 mL) 中，二氯甲烷 (20.0 mL × 2) 萃取。合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 0 :1到10 : 1) 分離得到化合物8-6。
MS-ESI [M+H] +，計算值779，實測值779。
（5）向化合物8-6 (120 mg，154 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌10分鐘。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物8-7的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值678，實測值678。
（6）向化合物8-7的三氟乙酸鹽 (60.0 mg，75.8 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (7.67 mg，75.8 μmol，10.6 μL)。隨後加入化合物8-8 (10.3 mg，114 μmol，9.27 μL)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌10分鐘。將反應液倒入水 (20.0 mL) 中，二氯甲烷 (20.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Welch Xtimate，75 mm × 40 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，10%-40%：10分鐘) 分離得到化合物8的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值733，實測值733。
1H NMR: (400 MHz，MeOD) δ 8.23-8.27 (m，1H)，7.73-7.80 (m，1H)，7.11-7.21 (m，5H)，6.94-6.99 (m，1H)，6.22-6.36 (m，2H)，5.71-5.80 (m，1H)，4.50-4.55 (m，4H)，4.37-4.46 (m，2H)，4.28-4.34 (m，4H)，4.22-4.27 (m，2H)，3.82-3.82 (m，1H)，3.71-3.78 (m，2H)，3.59-3.68 (m，6H)，2.90-2.98 (m，2H)，1.52-1.57 (m，3H)，1.42-1.47 (m，3H)，1.16-1.20 (m，3H)，1.09-1.13 (m，3H)。
實施例9 本實施例提供一種式I所示的化合物9，所述化合物9的結構式如下所示：
Figure 02_image299
化合物9合成路線如下所示：
Figure 02_image301
向實施例8中化合物8-7的三氟乙酸鹽 (60.0 mg，75.8 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (7.7 mg，75.8 μmol，10.6 μL)，化合物9-1 (25.1 mg，151 μmol) 和2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (57.6 mg，151 μmol)，25℃下攪拌0.5小時。將反應液倒入水 (20.0 mL) 中，用二氯甲烷 (20.0 mL× 2) 萃取。合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Welch Xtimate，75 mm × 40 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，5%-35%： 10分鐘)，分離得到化合物9的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值790，實測值790。
1H NMR: (400 MHz，MeOD) δ 8.25-8.29 (m，1H)，7.77-7.82 (m，1H)，7.12-7.27 (m，5H)，6.92-6.97 (m，1H)，6.72-6.82 (m，1H)，6.30-6.40 (m，1H)，4.90-4.93 (m，2H)，4.50-4.62 (m，4H)，4.40-4.49 (m，2H)，4.32-4.35 (m，2H)，4.22-4.29 (m，2H)，3.94-4.08 (m，6H)，3.79-3.87 (m，1H)，3.58-3.67 (m，4H)，2.93-3.00 (m，2H)，2.60-2.68 (m，6H)，1.52-1.57 (m，3H)，1.42-1.47 (m，3H)，1.16-1.21 (m，3H)，1.09-1.14 (m，3H)。
實施例10 本實施例提供一種式I所示的化合物10，所述化合物10的結構式如下所示：
Figure 02_image303
化合物10合成路線如下所示：
Figure 02_image305
（1）向實施例1中化合物1-3的三氟乙酸鹽 (500 mg，0.95 mmol) 的甲醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (273 mg，2.70 mmol)。向反應液中加入化合物10-1 (282 mg，1.08 mmol)，氰基硼氫化鈉 (169 mg，2.70 mmol)，25℃下攪拌16小時。倒入飽和氯化銨水溶液中 (40.0 mL)，乙酸乙酯 (50.0 mL × 1) 萃取。合併有機相，用飽和食鹽水 (25.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 0 :1到10 : 1) 分離得到化合物10-2。
MS-ESI [M+H] +，計算值687，實測值687。
（1）向化合物10-2 (120 mg，0.175 mmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌15分鐘。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物10-3的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值587，實測值587。
（2）向化合物10-3的三氟乙酸鹽 (120 mg，0.171 mmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺調節pH值到8，然後加入中間體A (87.6 mg，0.342 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌0.5小時。將反應液倒入水 (15.0 mL) 中，二氯甲烷 (10.0 mL × 3) 萃取。合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 0 :1到10 : 1) 分離得到化合物10-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值806，實測值806。
（3）向化合物10-4 (130 mg，0.16 mmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌30分鐘。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物10-5的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值706，實測值706。
（4）向化合物10-5的三氟乙酸鹽 (40.0 mg，48.8 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (4.94 mg，48.8 μmol)。隨後加入化合物10-6 (5.30 mg，58.5 umol，4.77 uL)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌15 分鐘。將反應液倒入水中(20.0 mL)，二氯甲烷萃取 (20.0 mL ×2)。合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Phenomenexluna C18，100 mm × 40 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-50%：10分鐘) 分離得到化合物10的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值760，實測值760。
1H NMR: (400 MHz，MeOD) δ 8.24 (s，1H)，7.75 (s，1H)，7.21-7.10 (m，5H)，6.99 (dd，J = 4.2，8.8 Hz，1H)，6.29-6.27 (d，J = 9.2 Hz，2H)，5.78-5.74 (m，1H)，4.79-4.61 (m，2H)，4.54-4.51 (m，4H)，4.49-4.29 (m，1H)，4.26-4.24 (m，2H)，3.93 (br d，J = 9.2 Hz，1H)，3.82-3.75 (m，2H)，3.71–3.65 (m，1H)，3.63-3.53 (m，5H)，2.95 (br t，J = 6.0 Hz，2H)，2.58 (s，3H) ，1.91-1.79 (m，4H)，1.54 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.45 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.18 (d，J = 6.4 Hz，3H)，1.09 (d，J = 6.4 Hz，3H)。
實施例11 本實施例提供一種式I所示的化合物11，所述化合物11的結構式如下所示：
Figure 02_image307
化合物11合成路線如下所示：
Figure 02_image309
向實施例10中化合物10-4的三氟乙酸鹽 (40.0 mg，48.8 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (4.94 mg，48.8 μmol，6.79 μL)，化合物11-1 (16.2 mg，97.6 μmol) 和2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (37.1 mg，97.6 μmol)，25℃下攪拌0.5小時。將反應液倒入水 (20.0 mL) 中，二氯甲烷 (20.0 mL× 3) 萃取。合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Phenomenex luna C18，100 mm × 40 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-40%：10分鐘) 分離得到化合物11的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值817，實測值817。
1H NMR: (400 MHz，MeOD) δ 8.28-8.22 (m，1H)，7.82-7.75 (m，1H)，7.29-7.20 (m，2H)，7.19-7.12 (m，2H)，7.01-6.95 (m，1H)，6.83-6.72 (m，1H)，6.36-6.25 (m，1H)，4.51 (s，4H) ，4.41-4.32 (m，1H)，4.29-4.22 (m，2H)，4.14-3.92 (m，4H)，3.89-3.80 (m，3H)，3.70-3.59 (m，3H)，3.55-3.44 (m，2H)，3.01-2.93 (m，2H)，2.88-2.65 (m，4H)，2.60-2.46 (m，6H)，2.00-1.85 (m，4H)，1.57-1.52 (m，3H)，1.48-1.43 (m，3H)，1.21-1.16 (m，3H)，1.12-1.07 (m，3H)。
實施例12 本實施例提供一種式I所示的化合物12，所述化合物12的結構式如下所示：
Figure 02_image311
化合物12合成路線如下所示：
Figure 02_image313
（1）向實施例1中化合物1-3的三氟乙酸鹽 (200 mg，452 μmol) 的甲醇 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (45.8 mg，452 μmol)，化合物12-1 (121 mg，452 μmol) 和氰基硼氫化鈉 (142 mg，2.26 mmol)，25℃下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯 (80.0 mL)，有機相用水 (40.0 mL) 和飽和食鹽水 (50.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯 = 1 : 0到0 : 1) 分離得到化合物12-2。
MS-ESI [M+H] +，計算值693，實測值693。
（2）向化合物12-2 (90.0 mg，129 μmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌30分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物12-3的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值593，實測值593。
（3）向化合物12-3的三氟乙酸鹽 (90 mg，127 μmol) 的二氯甲烷 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (12.9 mg，127 μmol) 和中間體A (32.5 mg，127 μmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌5分鐘。加入二氯甲烷 (20.0 mL)，飽和食鹽水 (70.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 100 : 1到10 : 1) 分離得到化合物12-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值812，實測值812。
（4）向化合物12-4 (70.0 mg，75.6 μmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌30分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物12-5的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值713，實測值713。
（5）向化合物12-5的鹽酸鹽 (18.1 mg，109 μmol) 的二氯甲烷 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (8.53 mg，84.3 μmol) 和2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (27.6 mg，72.6 μmol)，25℃下攪拌30分鐘，向反應液中加入化合物12-6的三氟乙酸鹽(60.0 mg，72.6 μmol)，反應液在25℃下攪拌30分鐘。加入二氯甲烷 (50.0 mL)，有機相用飽和食鹽水 (50.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Phenomenex luna C18，100 mm × 30 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，0%-30%：8分鐘)，分離得到化合物12的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值824，實測值824。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.26-8.21 (m，1H)，7.77-7.72 (m，1H)，7.21-7.11 (m，2H)，7.03-6.96 (m，1H)，6.83-6.72 (m，2H)，6.31-6.21 (m，1H)，4.54-4.47 (m，3H)，4.37-4.24 (m，2H)，4.23-4.19 (m，2H)，3.95-3.90 (m，2H)，3.87-3.76 (m，2H)，3.75-3.72 (m，2H)，3.70-3.56 (m，4H)，3.44-3.39 (m，2H)，2.80-2.72 (m，3H)，2.56-2.43 (m，9H)，1.87-1.81 (m，4H)，1.56-1.52 (m，3H)，1.47-1.43 (m，3H)，1.20-1.16 (m，3H)，1.11-1.07 (m，3H)。
實施例13 本實施例提供一種式I所示的化合物13，所述化合物13的結構式如下所示：
Figure 02_image315
化合物13合成路線如下所示：
Figure 02_image317
（1）向實施例1中化合物1-3的三氟乙酸鹽 (200 mg，453 μmol) 的甲醇 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (91.7 mg，906 μmol)，化合物E (145 mg，544 μmol)，25℃下攪拌15分鐘，加入氰基硼氫化鈉 (142 mg，2.26 mmol)，25℃下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷 (10.0 mL)，有機相用水 (3.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經製備薄層層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 10 : 1) 分離得到化合物13-1。
MS-ESI [M+H] +，計算值693，實測值693。
（2）向化合物13-1 (140 mg，202 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，反應液在25℃下攪拌30分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物13-2的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值593，實測值593。
（3）向化合物13-2的三氟乙酸鹽 (140 mg，198 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (40.1 mg，396 μmol) 和中間體A (101 mg，396 μmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌10分鐘。加入二氯甲烷 (20.0 mL),水 (2.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 100 : 1到8 : 1) 分離得到化合物12-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值812，實測值812。
（4）向化合物13-3 (120 mg，148 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (10.9 μL)，反應液在25℃下攪拌30分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物13-4的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值712，實測值712。
（5）向化合物13-5的鹽酸鹽 (36.1 mg，218 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (14.7 mg，145 μmol) 和2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (41.4 mg，109 μmol)，25℃下攪拌10分鐘，向反應液中加入化合物13-4的三氟乙酸鹽(60.0 mg，72.7 μmol)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相層析術 (Phenomenex luna C18，100 mm × 30 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，10%-40%：8分鐘)，分離得到化合物13的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值823，實測值823。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.24 (s，1H)，7.76 (s，1H)，7.10-7.21 (m，2H)，6.99 (dd，J = 9.2，4.4 Hz，1H)，6.73-6.84 (m，2H)，6.35 (br d，J = 15.2 Hz，1H)，4.48-4.61 (m，2H)，4.42 (s，2H)，4.30-4.37 (m，1H)，4.24 (br d，J = 6.8 Hz，2H)，4.04 (br s，2H)，3.77-3.96 (m，5H)，3.55-3.73 (m，5H)，2.91 (br s，3H)，2.64 (s，9H)，1.89 (br s，4H)，1.54 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.45 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.18 (d，J = 6.8 Hz，3H)，1.09 (d，J = 6.8 Hz，3H)。
實施例14 本實施例提供一種式I所示的化合物14，所述化合物14的結構式如下所示：
Figure 02_image319
化合物14合成路線如下所示：
Figure 02_image321
向實施例13中化合物13-4的三氟乙酸鹽 (60 mg，72.7 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (14.7 mg，145 μmol)。隨後加入化合物14-2 (7.23 mg，79.9 μmol，6.52 μL)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌10分鐘。粗品經製備高效液相層析術 (Phenomenex Luna C18，100 mm × 30 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，10%-40%：8分鐘) 分離得到化合物14的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值766，實測值766。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.25 (s，1H)，7.77 (br s，1H)，7.10-7.23 (m，2H)，6.98 (dd，J = 8.8，4.0 Hz，1H)，6.82 (br s，1H)，6.17-6.37 (m，2H)，5.77 (dd，J = 9.2，2.3 Hz，1H)，4.41-4.60 (m，4H)，4.18-4.38 (m，3H)，3.87-4.13 (m，6H)，3.77-3.87 (m，1H)，3.55-3.76 (m，3H)，2.58-2.98 (m，6H)，1.91 (br s，4H)，1.54 (br d，J = 6.8 Hz，3H)，1.45 (br d，J = 6.8 Hz，3H)，1.18 (br d，J = 6.8 Hz，3H)，1.09 (br d，J = 6.8 Hz，3H)。
實施例15 本實施例提供一種式I所示的化合物15，所述化合物15的結構式如下所示：
Figure 02_image323
化合物15合成路線如下所示：
Figure 02_image325
（1）向實施例3中化合物3-3的三氟乙酸鹽 (200 mg，359 μmol) 的甲醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (72.8 mg，720 μmol)，化合物C (188 mg，719 μmol) 和氰基硼氫化鈉 (90.4 mg，1.44 mmol)，25℃下攪拌12小時。反應液加入水 (10.0 mL) 和二氯甲烷 (20.0 mL)，有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0到0 : 1) 分離得到化合物15-1。
MS-ESI [M+H] +，計算值688，實測值688。
（2）向化合物15-1 (200 mg，290 μmol) 的二氯甲烷 (9.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (3.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物15-2的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值589，實測值589。
（3）向化合物15-2的三氟乙酸鹽 (200 mg，285 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (28.8 mg，285μmol) 和中間體A (145 mg，570 μmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。加入水 (10.0 mL) 和二氯甲烷 (20.0 mL)，有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0到0 : 1) 分離得到化合物15-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值807，實測值807。
（4）向化合物15-3 (120 mg，148 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物15-4的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值708，實測值708。
（5）向化合物15-5的鹽酸鹽 (28.3 mg，219 μmol) 的二氯甲烷 (4.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (14.7 mg，146 μmol) 和2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (55.5 mg，146 μmol)，25℃下攪拌1小時，向反應液中加入化合物15-4的三氟乙酸鹽(60 mg，73.0 μmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入二氯甲烷 (20.0 mL)，有機相用水 (10.0 mL) 和飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相層析術 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，10%-40%：10分鐘)，分離得到化合物15的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值818，實測值818。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.29-8.36 (s，1H)，7.84-7.89 (s，1H)，7.58-7.68 (m，1H)，7.29-7.40 (m，1H)，7.12-7.19 (m，2H)，6.86-6.91 (m，1H)，6.70-6.71 (m，1H)，6.29-6.45 (m，1H)，4.51-4.67 (m，4H)，4.38-4.46 (m，1H)，4.21-4.36 (m，4H)，3.79-3.94 (m，3H)，3.71-3.79 (m，3H)，3.60-3.70 (m，4H)，3.17-3.31 (m，2H)，3.01-3.17 (m，4H)，2.58-2.76 (m，6H)，1.98-2.09 (m，4H)，1.51-1.56 (m，3H)，1.40-1.45 (m，3H)，1.17-1.22 (m，3H)，1.11-1.16 (m，3H)。
實施例16 本實施例提供一種式I所示的化合物16，所述化合物16的結構式如下所示：
Figure 02_image327
化合物16合成路線如下所示：
Figure 02_image329
（1）向實施例3中化合物3-3的三氟乙酸鹽 (200 mg，359 μmol) 的甲醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (72.8 mg，719 μmol)，化合物C (188 mg，719 μmol) 和氰基硼氫化鈉 (90.4 mg，1.44 mmol)，25℃下攪拌12小時。反應液加入水 (100.0 mL)，用二氯甲烷 (100.0 mL × 2)萃取，有機相用飽和食鹽水 (100.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0到0 : 1) 分離得到化合物16-1。
MS-ESI [M+H] +，計算值688，實測值688。
（2）向化合物16-1 (170 mg，247 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物16-2的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值588，實測值588。
（3）向化合物16-2的三氟乙酸鹽 (170 mg，242 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (24.5 mg，242 μmol) 和中間體A (123 mg，484 μmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌60分鐘。加入水 (10.0 mL)，用二氯甲烷 (10.0 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 1 :0到0 : 1) 分離得到化合物16-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值807，實測值807。
（4）向化合物16-3 (137 mg，169 μmol) 的二氯甲烷 (9.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (3.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物16-4的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值707，實測值707。
（5）向化合物16-4的三氟乙酸鹽 (75.0 mg，91.3 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (9.25 mg，91.3 μmol)。隨後加入化合物16-5 (12.4 mg，137 μmol，11.1 μL)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌60分鐘。加入水 (10.0 mL)，用二氯甲烷 (10.0 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，10%-40%：10分鐘)分離得到化合物16的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值761，實測值761。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.27-8.34 (m，1H)，7.80-7.88 (m，1H)，7.59-7.66 (m，1H)，7.31-7.37 (m，1H)，7.11-7.18 (m，2H)，6.84-6.91 (m，1H)，6.13-6.38 (m，2H)，5.70-5.81 (m，1H)，4.53-4.60 (m，4H)，4.36-4.43 (m，1H)，4.25-4.33 (m，2H)，4.01-4.14 (m，2H)，3.71-3.90 (m，6H)，3.60-3.65 (m，2H)，3.03-3.16 (m，4H)，2.87-2.99 (m，2H)，1.93-2.05 (m，4H)，1.52-1.56 (m，3H)，1.41-1.45 (m，3H)，1.17-1.21 (m，3H)，1.12-1.16 (m，3H)。
實施例17 本實施例提供一種式I所示的化合物17，所述化合物17的結構式如下所示：
Figure 02_image331
化合物17合成路線如下所示：
Figure 02_image333
（1）向實施例1中化合物1-3的三氟乙酸鹽 (200 mg，452 μmol) 的甲醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (45.8 mg，452 μmol)，化合物C (237 mg，905 μmol) 和氰基硼氫化鈉 (113.8 mg，1.81 mmol)，25℃下攪拌1小時。反應液加入水 (100.0 mL)，用二氯甲烷 (100.0 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (100.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0到0 : 1) 分離得到化合物17-1。
MS-ESI [M+H] +，計算值688，實測值688。
（2）向化合物17-1 (160 mg，232 μmol) 的二氯甲烷 (9.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (3.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物17-2的三氟乙酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值588，實測值588。
（3）向化合物17-2的三氟乙酸鹽 (160 mg，228 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (23.0 mg，228 μmol) 和中間體A (116 mg，456 μmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌60分鐘。加入水 (10.0 mL)，用二氯甲烷 (10.0 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 1 :0到0 : 1) 分離得到化合物17-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值807，實測值807。
（4）向化合物17-3 (80 mg，99.1 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物17-5的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值707，實測值707。
（5）向化合物17-4的三氟乙酸鹽 (35.0 mg，49.5 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (10.0 mg，99.1 μmol)，2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (37.7 mg，99.1 μmol) 和化合物17-5 (19.2 mg，148μmol)，25℃下攪拌1小時。加入水 (10.0 mL)，用二氯甲烷 (10.0 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Xtimate C18，100 mm × 40 mm 3 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，10%-40%：10分鐘)，分離得到化合物17的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值818，實測值818。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.23-8.30 (m，1H)，7.74-7.80 (m，1H)，7.60-7.67 (m，1H)，7.34-7.41 (m，1H)，7.11-7.21 (m，2H)，6.94-7.03 (m，1H)，6.72-6.83 (m，1H)，6.33-6.44 (m，1H)，4.52-4.66 (m，4H)，4.37-4.45 (m，1H)，4.24-4.35 (m，2H)，3.88-4.16 (m，6H)，3.80-3.87 (m，1H)，3.72-3.79 (m，2H)，3.55-3.69 (m，3H)，3.04-3.11 (m，2H)，2.72-2.92 (m，4H)，2.52-2.72 (m，6H)，1.86-2.02 (m，4H)，1.50-1.59 (m，3H)，1.41-1.49 (m，3H)，1.15-1.24 (m，3H)，1.05-1.14 (m，3H)。
實施例18 本實施例提供一種式I所示的化合物18，所述化合物18的結構式如下所示：
Figure 02_image335
化合物18合成路線如下所示：
Figure 02_image337
向實施例17中化合物17-4的三氟乙酸鹽 (35.0 mg，49.5 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (5.02 mg，49.5 μmol)。隨後加入化合物18-1 (6.73 mg，74.3 μmol，6.1 μL)，反應液在-78℃氮氣保護下攪拌60分鐘。加入水 (10.0 mL)，用二氯甲烷 (10.0 mL × 2) 萃取，有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，10%-40%：10分鐘)分離得到化合物18的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值761，實測值761。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.22-8.28 (m，1H)，7.73-7.80 (m，1H)，7.59-7.67 (m，1H)，7.32-7.40 (m，1H)，7.13-7.21 (m，2H)，6.95-7.02 (m，1H)，6.15-6.39 (m，2H)，5.70-5.81 (m，1H)，4.51-4.61 (m，4H)，4.36-4.43 (m，1H)，4.24-4.33 (m，2H)，3.99-4.19 (m，2H)，3.90-3.99 (m，4H)，3.81-3.87 (m，1H)，3.73-3.78 (m，2H)，3.59-3.67 (m，1H)，3.02-3.11 (m，2H)，2.61-2.92 (m，4H)，1.89-2.00 (m，4H)，1.52-1.57 (m，3H)，1.43-1.48 (m，3H)，1.15-1.21 (m，3H)，1.08-1.14 (m，3H)。
實施例19 本實施例提供一種式I所示的化合物19，所述化合物19的結構式如下所示：
Figure 02_image339
化合物19合成路線如下所示：
Figure 02_image341
（1）向中間體B (500 mg，1.42 mmol) 和化合物19-1 (385 mg，1.71 mmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (10.0 mL) 溶液中加入碳酸鉀 (392 mg，2.84 mmol)，氮氣保護下，反應液在80℃下攪拌2小時。反應液用水 (10.0 mL) 淬滅，二氯甲烷萃取 (10.0 mL ×2)。合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇=1 : 0至10 : 1) 分離得到化合物19-2； MS-ESI [M+H] +，計算值543，實測值543。
1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.38-8.47 (m，1H)，7.77-7.86 (m，1H)，6.93-7.05 (m，2H)，6.62-6.79 (m，1H)，3.58-3.86 (m，4H)，3.37-3.57 (m，4H)，3.21-3.35 (m，2H)，1.84-1.95 (m，4H)，1.52-1.57 (m，3H)，1.44-1.48 (m，12H)，1.10-1.18 (m，6H)。
（2）向化合物19-2 (673 mg，1.24 mmol) 的二氯甲烷 (18.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸(9.24 g，81.0 mmol，6.0 mL)，氮氣保護下，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到化合物19-3的三氟乙酸鹽； MS-ESI [M+H] +，計算值442，實測值442。
（3）將化合物19-3的三氟乙酸鹽 (100 mg，180 μmol)，化合物12-1 (57.7 mg，216 μmol) 和三乙胺 (36.4 mg，359 μmol，50.1 μL) 懸浮於甲醇中 (5.0 mL)，加入氰基硼氫化鈉 (45.2 mg，719 μmol)，氮氣保護下，25℃下攪拌12小時。加入水 (10.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (10.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇=1 : 0至10 : 1) 分離得到化合物19-4； MS-ESI [M+H] +，計算值693，實測值693。
（4）向化合物19-4 (120 mg，173 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (3.08 g，27.0 mmol，2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物19-5的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應； MS-ESI [M+H] +，計算值593，實測值593。
（5）向化合物19-5的三氟乙酸鹽 (120 mg，169 μmol) 中加入二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液和三乙胺 (34.3 mg，339 μmol，47.2 μL)，隨後加入中間體A (86.8 mg，339 μmol)，氮氣保護下，反應液在25℃下攪拌1小時。加入水 (10.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (10.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇=1 : 0至10 : 1) 分離得到化合物19-6； MS-ESI [M+H] +，計算值812 ，實測值812。
（6）向化合物19-6 (45.0 mg，55.4 umol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.54 g，13.5 mmol，1.0 mL)，氮氣保護下，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到化合物19-7的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值712，實測值712。
（7）將化合物19-7的三氟乙酸鹽 (45.0 mg，54.4 μmol)，化合物19-8 (27.0 mg，163 μmol)，三乙胺(5.51 mg，54.4 μmol，7.58 μL) 和2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (41.4 mg，108 μmol) 溶於二氯甲烷中 (3.0 mL)，氮氣保護下，25℃下攪拌1小時。將反應液用水 (10.0 mL) 稀釋，二氯甲烷 (10.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，10%-40%：10分鐘) 分離得到化合物19的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值823，實測值823。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.29-8.33 (m，1H)，7.82-7.87 (m，1H)，7.13-7.18 (m，2H)，6.86-6.91 (m，2H)，6.72-6.81 (m，1H)，6.33-6.43 (m，1H)，4.52-4.62 (m，4H)，4.30-4.37 (m，1H)，4.16-4.26 (m，4H)，3.85-3.91 (m，1H)，3.76-3.84 (m，2H)，3.60-3.74 (m，7H)，3.06-3.19 (m，2H)，2.94-3.02 (m，2H)，2.75-2.80 (m，2H)，2.69-2.74 (m，6H)，1.92-2.04 (m，4H)，1.53-1.57 (m，3H)，1.42-1.46 (m，3H)，1.18-1.21 (m，3H)，1.13-1.16 (m，3H)
實施例20 本實施例提供一種式I所示的化合物20，所述化合物20的結構式如下所示：
Figure 02_image343
化合物20合成路線如下所示：
Figure 02_image345
（1）將實施例20中化合物20-1的三氟乙酸鹽 (120 mg，216 μmol)，化合物E (69.2 mg，259 μmol) 和三乙胺 (43.7 mg，431 μmol，60.1 μL) 懸浮於甲醇中 (5.0 mL)，加入氰基硼氫化鈉 (54.2 mg，863 μmol)，氮氣保護下，25℃下攪拌12小時。加入水 (100.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (100.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (100.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇=1 : 0至10 : 1) 分離得到化合物20-2； MS-ESI [M+H] +，計算值693，實測值693。
（2）向化合物20-2 (120 mg，173 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (3.08 g，27.0 mmol，2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到化合物20-3的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應； MS-ESI [M+H] +，計算值593，實測值593。
（3）向化合物20-3的三氟乙酸鹽 (120 mg，169 μmol) 中加入二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液和三乙胺 (34.3 mg，339 μmol，47.2 μL)，隨後加入中間體A (86.8 mg，339 μmol)，氮氣保護下，反應液在25℃下攪拌1小時。加入水 (100.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (100.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (100.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇=1 : 0至10 : 1) 分離得到化合物20-4； MS-ESI [M+H] +，計算值812，實測值812。
（4）向化合物20-4 (23.0 mg，28.3 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (1.0 mL)，氮氣保護下，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到化合物20-5的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值712，實測值712。
（5）將化合物20-5的三氟乙酸鹽 (23.0 mg，27.8μmol)，化合物20-6 (10.7 mg，65.1 μmol)，三乙胺(2.82 mg，27.8 μmol，3.88 μL) 和2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (21.1 mg，55.6 μmol)溶於二氯甲烷中 (3.0 mL)，氮氣保護下，25℃下攪拌1小時。將反應液用水 (10.0 mL) 稀釋，二氯甲烷 (10.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水(0.225%甲酸)；B：乙腈，10%-40%：10分鐘) 分離得到化合物20的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值823，實測值823。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.27-8.32 (m，1H)，7.81-7.86 (m，1H)，7.12-7.19 (m，2H)，6.85-6.91 (m，1H)，6.72-6.84 (m，2H)，6.28-6.40 (m，1H)，4.52-4.60 (m，2H)，4.39-4.43 (m，2H)，4.21-4.35 (m，3H)，4.00-4.09 (m，2H)，3.74-3.91 (m，3H)，3.58-3.72 (m，7H)，2.95-3.06 (m，2H)，2.89-2.94 (m，2H)，2.81-2.88 (m，2H)，2.56-2.67 (m，6H)，1.89-2.04 (m，4H)，1.52-1.57 (m，3H)，1.41-1.47 (m，3H)，1.17-1.21 (m，3H)，1.12-1.17 (m，3H)。
實施例21 本實施例提供一種式I所示的化合物21，所述化合物21的結構式如下所示：
Figure 02_image347
化合物21合成路線如下所示：
Figure 02_image349
（1）向中間體F (300 mg，888 μmol) 和化合物21-1 (241 mg，1.07 μmol) 的N,N-二甲基甲醯胺 (8.0 mL) 溶液中加入碳酸鉀 (246 mg，1.78 mmol)，氮氣保護下，反應液在80℃下攪拌12小時。反應液用水 (30.0 mL) 淬滅，乙酸乙酯萃取 (40.0 mL × 2)。合併有機相，用飽和食鹽水 (40.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (石油醚/乙酸乙酯=1 : 0至0 : 1) 分離得到化合物21-2； MS-ESI [M+H] +，計算值528，實測值528。
（2）向化合物21-2 (350 mg，663 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2 mL)，反應液在25℃下攪拌10分鐘。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物21-3的三氟乙酸鹽； MS-ESI [M+H] +，計算值428，實測值428。
（3）將化合物21-3的三氟乙酸鹽 (237 mg，555 μmol)，化合物C (291 mg，1.11 mmol) 和三乙胺 (56.2 mg，555 μmol，77.3 μL) 懸浮於甲醇中 (5.0 mL)，加入氰基硼氫化鈉 (140 mg，2.22 mmol)，25℃下攪拌12小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (30.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇=1 : 0至9 : 1) 分離得到化合物21-4； MS-ESI [M+H] +，計算值675，實測值675。
（4）向化合物21-4 (370 mg，549 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌0.5小時。反應液過濾，減壓濃縮得到化合物21-5的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應； MS-ESI [M+H] +，計算值574，實測值574。
（5）向化合物21-5的三氟乙酸鹽 (370 mg，538 μmol) 中加入二氯甲烷 (8.0 mL) 溶液和三乙胺 (54.4 mg，538 μmol，74.9 μL)，隨後加入中間體A (206 mg，807 umol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。加入水 (30.0 mL) 淬滅反應，用二氯甲烷 (20.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL× 3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇=1 : 0至9 : 1) 分離得到化合物21-6； MS-ESI [M+H] +，計算值793，實測值793。
（6）向化合物21-6 (210 mg，264 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (3.08 g，27.0 mmol，2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌10分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物21-7的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值694，實測值694。
（7）將化合物21-7的三氟乙酸鹽 (41.1 mg，248 μmol)，化合物21-8 (100 mg，124 umol)，三乙胺(12.5 mg，124 μmol，17.3 μL) 和2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (94.3 mg，248 μmol) 溶於二氯甲烷中 (5.0 mL)，25℃下攪拌0.5小時。將反應液用水 (30.0 mL) 稀釋，二氯甲烷 (30.0 mL × 2) 萃取，合併有機相，用飽和食鹽水 (30.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品製備高效液相層析術 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)； B：乙腈，10%-40%：10分鐘)分離得到化合物21的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值805，實測值805。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.30-8.34 (m，1H)，7.81-7.92 (m，1H)，7.58-7.67 (m，1H)，7.30-7.39 (m，1H)，7.11-7.24 (m，2H)，6.83-6.91 (m，1H)，6.73-6.83 (m，1H)，6.37-6.46 (m，1H)，4.54-4.67 (m，4H)，4.43-4.29 (m，5H)，3.89-3.98 (m，1H)，3.77-3.87 (m，2H)，3.71-3.76 (m，4H)，3.52-3.70 (m，2H)，3.36-3.51 (m，3H)，3.13-3.30 (m，3H)，3.04-3.12 (m，2H)，2.87 (br d，J = 4.4 Hz，1H)，2.69-2.76 (m，5H)，1.99-2.12 (m，3H)，1.26-1.35 (m，5H)，1.14-1.10 (m，5H)。
實施例22 本實施例提供一種式I所示的化合物22，所述化合物22的結構式如下所示：
Figure 02_image351
化合物22合成路線如下所示
Figure 02_image353
向實施例21中化合物21-7的三氟乙酸鹽 (100 mg，124 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (12.5 mg，124 μmol)。隨後加入化合物22-2 (16.9 mg，186 μmol，15.2 μL)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌5分鐘。加入二氯甲烷 (60 mL)，有機相用水 (30 mL) 和飽和食鹽水 (60 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，10%-40%：10分鐘) 分離得到化合物22的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值747，實測值747。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.27-8.34 (m，1H)，7.80-7.88 (m，1H)，7.58-7.65 (m，1H)，7.30-7.37 (m，1H)，7.14-7.22 (m，2H)，6.83-6.91 (m，1H)，6.22-6.37 (m，2H)，5.71-5.80 (m，1H)，4.49-4.57 (m，2H)，4.31-4.48 (m，2H)，4.22-4.31 (m，2H)，4.09-4.19 (m，2H)，3.89-3.97 (m，1H)，3.56-3.87 (m，6H)，3.45-3.55 (m，1H)，3.34-3.44 (m，1H)，2.92-3.29 (m，6H)，1.92-2.07 (m，4H)，1.08-1.33 (m，10H)。
實施例23 本實施例提供一種式I 所示的化合物，所述化合物23的結構式如下所示：
Figure 02_image355
化合物23合成路線如下所示：
Figure 02_image357
（1）向實施例3中中間體化合物3-3的鹽酸鹽 (440 mg，791 μmol) 的甲醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (160 mg，1.58 mmol)，化合物D (207 mg，791 μmol) 和氰基硼氫化鈉 (199 mg，3.17 mmol)，25℃下攪拌12小時。反應液加入水 (100 mL) 和二氯甲烷 (200 mL)，有機相用飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0到10 : 1) 分離得到化合物23-1。
MS-ESI [M+H] +，計算值688，實測值688。
（2）向化合物23-1 (500 mg，726 μmol) 的二氯甲烷 (12.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (4.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物23-2的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值588，實測值588。
（3）向化合物23-2的三氟乙酸鹽 (500 mg，712 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (72.1 mg，712 μmol) 和中間體A (364 mg，1.43 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。加入水 (10.0 mL) 和二氯甲烷 (20.0 mL)，有機相用飽和食鹽水 (10.0 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 1 : 0到10 : 1) 分離得到化合物23-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值807，實測值807。
（4）向化合物23-3 (100 mg，123 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2.0 mL)，反應液在25℃下攪拌60分鐘。反應液減壓濃縮得到化合物23-4的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值707，實測值707。
（5）向化合物23-5的鹽酸鹽 (23.6 mg，182 μmol) 的二氯甲烷 (3.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (12.3 mg，121 μmol) 和2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (46.3 mg，121 μmol)，向反應液中加入化合物23-4的三氟乙酸鹽(50 mg，60.9 μmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。加入二氯甲烷 (200 mL)，有機相用水 (100 mL) 和飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術 (Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，3%-33%：10分鐘)，分離得到化合物23的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值818，實測值818。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.37-8.42 (m，2H)，7.79-7.86 (m，1H)，7.59-7.78 (m，1H)，7.12-7.18 (m，2H)，6.86-6.91 (m，1H)，6.72-6.83 (m，1H)，6.31-6.47 (m，1H)，4.53-4.67 (m，4H)，4.39-4.46 (m，1H)，4.26-4.37 (m，2H)，3.59-3.89 (m，12H)，2.88-3.05 (m，4H)，2.68-2.83 (m，8H)，1.87-2.04 (m，4H)，1.52-1.56 (m，3H)，1.40-1.45 (m，3H)，1.17-1.22 (m，3H)，1.11-1.16 (m，3H)。
實施例24 本實施例提供一種式I所示的化合物24，所述化合物24的結構式如下所示：
Figure 02_image359
化合物24合成路線如下所示：
Figure 02_image361
向實施例23中化合物23-4的三氟乙酸鹽 (50 mg，60.9 μmol) 的二氯甲烷 (2.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (6.16 mg，60.9 μmol)。隨後加入化合物24-1 (8.27 mg，91.3 μmol，7.45 μL)，反應液在氮氣保護下-78℃攪拌60分鐘。加入二氯甲烷 (200 mL)，有機相用水 (100 mL) 和飽和食鹽水 (100 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經製備高效液相層析術(Xtimate C18，100 mm × 30 mm 10 μm，A：水 (0.225%甲酸)；B：乙腈，10%-40%：10分鐘) 分離得到化合物24的甲酸鹽。
MS-ESI [M+H] +，計算值761，實測值761。
1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.37-8.40 (m，1H)，8.28-8.30 (m，1H)，7.81-7.84 (m，1H)，7.66-7.70 (m，1H)，7.12-7.16 (m，2H)，6.86-6.91 (m，1H)，6.19-6.39 (m，2H)，5.73-5.82 (m，1H)，4.54-4.60 (m，4H)，4.39-4.44 (m，1H)，4.25-4.34 (m，2H)，3.80-3.89 (m，4H)，3.58-3.71 (m，6H)，2.97-3.02 (m，2H)，2.84-2.92 (m，2H)，2.69-2.76 (m，2H)，1.88-1.99 (m，4H)，1.53-1.55 (m，3H)，1.40-1.44 (m，3H)，1.18 (m，3H)，1.12-1.15 (m，3H)。
實施例25 本實施例提供一種式I所示的化合物25，所述化合物25的結構式如下所示：
Figure 02_image363
化合物25合成路線如下所示：
Figure 02_image365
（1）向化合物3-3的三氟乙酸鹽 (400 mg, 719 μmol) 的甲醇 (10.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (72.8 mg, 719 μmol)，化合物25-1 (192 mg, 719 μmol) 和氰基硼氫化鈉 (361 mg, 5.70 mmol), 25℃下攪拌12小時。將反應液倒入水中 (5.0 mL), 攪拌5分鐘, 乙酸乙酯萃取 (10.0 mL × 3)。合併有機相, 用飽和食鹽水 (10.0 mL × 3) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥, 過濾, 有機相減壓濃縮, 粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 10 : 1) 分離得到化合物25-2。
MS-ESI [M+H] +, 計算值693, 實測值693。
（2）向化合物25-2 (282 mg, 406 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (3.00 g, 26.2 mmol), 反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到化合物25-3的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +, 計算值593, 實測值593。
（3）向化合物25-3的三氟乙酸鹽 (280 mg, 396 μmol) 的二氯甲烷 (8.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (40.0 mg, 396 μmol) 和中間體A (151 mg, 594 μmol), 反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。向反應液中加入水 (10.0 mL), 用二氯甲烷 (10.0 mL× 2)萃取。合併有機相, 用飽和食鹽水 (10.0 mL × 2) 洗滌, 無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 10 : 1) 分離得到化合物25-4。
MS-ESI [M+H] +，計算值812，實測值812。
（4）向化合物25-4 (157 mg，193 μmol) 的二氯甲烷 (6.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (2.60 g， 23.0 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到化合物25-5的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值712，實測值712。
（5）向化合物25-5的三氟乙酸鹽 (135 mg，163 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (16.5 mg，163 μmol)和化合物25-6 (22.1 mg，245 μmol)。反應液在氮氣保護下-78℃攪拌1小時。將反應液倒入水中 (20 mL)，用二氯甲烷 (20.0 mL × 2) 萃取。合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 10 : 1) 分離得到化合物25。
MS-ESI [M+H] +，計算值766，實測值766。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25-8.28 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 6.82-6.90 (m, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H), 6.20-6.32 (m, 2H), 5.73-5.76 (m, 1H), 4.57-4.63 (m, 2H), 4.52-4.54 (m, 2H), 4.46-4.49 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.19-4.22 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 2H), 3.57-3.70 (m, 6H), 2.69-2.75 (m, 4H), 2.49-2.57 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 3H), 1.40-1.45 (m, 3H), 1.17 (m, 3H), 1.10-1.15 (m, 3H)。
實施例26 本實施例提供一種式I所示的化合物26，所述化合物26的結構式如下所示：
Figure 02_image367
化合物26合成路線如下所示：
Figure 02_image369
（1）向化合物3-3的三氟乙酸鹽 (1.00 g，1.80 mmol) 的甲醇 (20.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (182 mg，1.80 mmol)，化合物E (577 mg，2.10 mmol) 和氰基硼氫化鈉 (339 mg， 5.40 mmol)，25℃下攪拌12小時。將反應液倒入水中 (10.0 mL)，攪拌5分鐘，乙酸乙酯萃取 (20.0 mL× 3)。合併有機相，用飽和食鹽水 (20.0 mL × 3) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮，粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 10 : 1) 分離得到化合物26-1。
MS-ESI [M+H] +，計算值693，實測值693。
（2）向化合物26-1 (1.00 g，1.50 mmol) 的二氯甲烷 (21.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (10.7 g，94.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到化合物26-2的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值593，實測值593。
（3）向化合物26-2的三氟乙酸鹽 (1.00 g，1.40 mmol) 的二氯甲烷 (20.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (143mg，1.40 mmol) 和中間體A (542 mg，2.10 mmol)， 反應液在氮氣保護下25℃攪拌1小時。向反應液中加入水 (10 mL)，用二氯甲烷 (10.0 mL × 2) 萃取。合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 10 : 1) 分離得到化合物26-3。
MS-ESI [M+H] +，計算值812，實測值812。
（4）向化合物26-3 (1.10 g，1.30 mmol) 的二氯甲烷 (21.0 mL) 溶液中加入三氟乙酸 (10.7 g，94.5 mmol)，反應液在25℃下攪拌1小時。反應液減壓濃縮得到化合物26-4的三氟乙酸鹽。粗品直接用於下一步反應。
MS-ESI [M+H] +，計算值712，實測值712。
（5）向化合物26-4的三氟乙酸鹽 (500 mg，605 μmol) 的二氯甲烷 (5.0 mL) 溶液中加入三乙胺 (61.2 mg，605.3 μmol) 和化合物26-5 (82.1 mg，908 μmol)。反應液在氮氣保護下-78℃攪拌1小時。將反應液倒入水中 (10.0 mL)，用二氯甲烷 (10.0 mL × 2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水 (10.0 mL × 2) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮。粗品經矽膠柱層析法 (二氯甲烷/甲醇 = 10 : 1) 分離得到化合物26。
MS-ESI [M+H] +，計算值766，實測值766。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.26-8.29 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.20-6.34 (m, 2H), 5.73-5.79 (m, 1H), 4.47-4.56 (m, 2H), 4.38-4.42 (m, 2H), 4.28-4.35 (m, 1H), 4.19-4.26 (m, 2H), 3.71-3.81 (m, 4H), 3.53-3.70 (m, 6H), 2.87-2.91 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.53-1.55 (m, 3H), 1.42-1.46 (m, 3H), 1.17-1.20 (m, 3H), 1.12-1.16 (m, 3H)。
試驗例1 化合物對MV-4-11細胞抗增殖作用的測定(CCK方法)： 1、實驗原理：MV-4-11為一種人類白血病細胞株，帶有MLL易位並且表達MLL融合蛋白MLL-AF4。本發明所涉及的化合物藉由干擾menin/MLL蛋白/蛋白相互作用，抑制MV-4-11的增殖。
2、實驗材料：Cell Counting Kit-8購自上海李記生物技術有限公司 (貨號D3100L4057)；96孔透明底白色細胞培養盤購自Corning Costar (貨號3610)；胎牛血清購自GIBCO (貨號#10099-141)；伊思柯夫改良培養液 (IMDM) 培養基購自Invitrogen (貨號為12440046)；微量盤酵素免疫分析儀SpectraMax i3X購自Molecular Devices。
3、實驗方法：將處於對數生長期的細胞重新懸浮於完全培養基 (IMDM + 10%胎牛血清(FBS)) 中，接種至96孔盤中 (每孔加100 μL細胞懸浮液，即每孔接種15000顆細胞)。細胞在37℃，100 %相對濕度，5% CO 2培養箱中孵育24小時。
將待測化合物溶解在二甲亞碸 (DMSO) 中，配製成濃度為10 mmol/L的儲備液，用DMSO按4倍梯度逐級稀釋8次。再用培養基稀釋20倍。按25 μL/孔加入接種細胞的96孔盤中，使化合物終濃度依次為：100μM、25 μM、6.25 μM、1.56 μM、0.39 μM、0.098 μM、0.024 μM、0.006 μM、0.0015 μM (4倍稀釋，9個濃度)。
加入待測化合物的細胞置於37℃，100%相對濕度，5% CO 2培養箱中分別孵育72小時；使用CCK-8方法檢測細胞活性：每孔中加入10 μL CCK-8檢測試劑，置於培養箱中繼續孵育約4小時。使用微量盤酵素免疫分析儀讀取波長450 nM (參比波長650 nM)。
4、數據處理： 按下式計算藥物對腫瘤細胞生長的抑制率： 腫瘤細胞生長抑制率%=[(ODc-ODs)/( ODc-ODb)]×100% 其中，ODs：樣品的OD (細胞 + CCK-8 + 待測化合物)，ODc：陰性對照的OD (細胞 + CCK-8 + DMSO)，ODb：空白對照的OD (培養基 + CCK-8 + DMSO)。
並用Graphpad軟體計算化合物的IC 50。
具體測試結果如表1所示： 表1
測試化合物 MV 4-11 IC 50(nM)
實施例1的甲酸鹽 30.46
實施例2的甲酸鹽 374.9
實施例3的甲酸鹽 6.03
實施例4的甲酸鹽 12.31
實施例6 362.3
實施例8的甲酸鹽 142.0
實施例9的甲酸鹽 67.18
實施例10的甲酸鹽 196.9
實施例11的甲酸鹽 102.5
由表1測試數據可知，本發明所述式I所示的螺環類化合物對人髓性單核細胞白血病MV-4-11細胞的生長具有較佳的抑制作用，具有用於製備治療和預防白血病藥物的潛力。
試驗例2 化合物對MV-4-11細胞抗增殖作用的測定 (CTG方法)： 1、實驗原理：MV-4-11為一種人類白血病細胞株，帶有MLL易位並且表達MLL融合蛋白MLL-AF4。本發明所涉及的化合物藉由干擾menin/MLL蛋白/蛋白相互作用，抑制MV-4-11的增殖。
2、實驗材料：CellTiter-Glo購自Promega(貨號#G7571)；IMDM培養基購自Gibco (貨號#12440061)；胎牛血清購自Excell (貨號#FND500)；二甲亞碸 (DMSO) 購自Sigma (貨號#D2650)；384孔細胞培養盤購自Corning (貨號#3756)；自動細胞計數器購自Life technologies (型號為Countess II)；酵素免疫分析儀購自PerkinElmer (型號為EnVisionMultilabel Reader)。
3、實驗方法：將處於對數生長期的細胞重新懸浮於生長培養基 (IMDM + 10%FBS) 並稀釋至目標密度 (50000/mL)。將上述細胞懸浮液按照每孔50 μL接種至384孔盤中；在37℃，5 % CO 2培養箱中孵育過夜。
將待測化合物溶解在DMSO中，配製成濃度為10 mM的儲備液。首先用DMSO將儲備液稀釋至2 mM，再3倍梯度稀釋，共10個濃度。取各濃度的上述溶液5.5 μL，分別用94.5 μL生長培養基稀釋。然後按5 μL/孔加入接種細胞的384孔盤中。
將加入待測化合物的細胞置於37℃，5% CO 2培養箱中孵育72小時。室溫下平衡384孔盤，每孔中加入15 μL CellTiter-Glo試劑，渦旋器上混合2分鐘，室溫孵育60分鐘，EnVisionMultilabel Reader讀取發光值，用GraphPad Prism 5.0 software軟體計算化合物的IC 50。
4、實驗數據： 具體測試結果如表2所示： 表2
測試化合物 MV 4-11 IC 50(nM)
實施例2的甲酸鹽 237.2
實施例3的甲酸鹽 8.36
實施例5的甲酸鹽 575.1
實施例6 422.5
實施例7的甲酸鹽 81.22
實施例12的甲酸鹽 124.2
實施例13的甲酸鹽 317.6
實施例14的甲酸鹽 485.7
實施例15的甲酸鹽 47.09
實施例16的甲酸鹽 91.37
實施例17的甲酸鹽 90.38
實施例18的甲酸鹽 167.2
實施例19的甲酸鹽 8.83
實施例20的甲酸鹽 19.36
實施例21的甲酸鹽 95.84
實施例22的甲酸鹽 78.54
實施例23的甲酸鹽 12.06
實施例24的甲酸鹽 29.70
實施例25 36.40
實施例26 75.73
由表2測試數據可知，本發明所述式I所示的螺環類化合物對人髓性單核細胞白血病MV-4-11細胞的生長具有較佳的抑制作用，具有用於製備治療和預防白血病藥物的潛力。
申請人聲明，本發明藉由上述實施例來說明所述螺環類化合物、包含其藥物組合物及其應用，但本發明並不局限於上述實施例，即不意味著本發明必須依賴上述實施例才能實施。所屬技術領域中具有通常知識者應該明瞭，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的均等替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護範圍和公開範圍之內。

Claims (24)

  1. 一種螺環類化合物，其特徵係，該螺環類化合物的結構式如下式I所示：
    Figure 03_image001
    其中， R 1選自-C(O)(NR aR b)；其中，R a、R b各自獨立地選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的3-8元環烷基和任選取代的4-8元雜環基，或R a與R b與N相連形成任選取代的4-8元雜環；其中，該雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子； R 2選自H、鹵素、甲基和三氟甲基； R 3選自H和鹵素； R 4選自H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C4烷氧基、任選取代的C1-C4烷胺基、鹵素、-NH 2、-NO 2、-COOH、-CN、-OH、任選取代的C1-C6烷基碸基、任選取代的C1-C6烷基亞碸基、任選取代的C1-C6烷基硫基、-NHCOCR 4'=CH 2、-NHCOCHR 4'R 4''、-SO 2C(R 4')=CH 2、-NHSO 2CR 4'=CH 2和-NHSO 2CHR 4'R 4''；其中，R 4'選自H、甲基和氟；R 4''選自氯和溴原子； Y、Z分別獨立地選自N和CH，且Y和Z至少有一個為N； W選自N和C； V選自N和CR V，其中，R V為H、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基、任選取代的C1-C4烷胺基或任選取代的(C1-C4烷基) 2胺基； U 1、U 2、U 3、U 4、U 5、U 6、U 7、U 8分別獨立地選自：-C(R ')(R '')-、-C(R ')(R '')-C(R ''')(R '''')-、-C(=O)-、-C(R ')(R '')-C(=O)-、-C(R ')(R '')-O-、-C(R ')(R '')-NR '''-和-N=C(NH 2)-，且U 1、U 2、U 3、U 4中至多有一個為-C(=O)-、-C(R ')(R '')-C(=O)-、-C(R ')(R '')-O-或-C(R ')(R '')-NR '''-，U 5、U 6中至多有一個為-C(=O)-、-C(R ')(R '')-C(=O)-、-C(R ')(R '')-O-、-C(R ')(R '')-NR '''-或-N=C(NH 2)-，U 7、U 8中至多有一個為-C(=O)-、-C(R ')(R '')-C(=O)-、-C(R ')(R '')-O-、-C(R ')(R '')-NR '''-或-N=C(NH 2)-； 每一個R '分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基； 每一個R ''分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基； 每一個R '''分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基； 每一個R ''''分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基； A為任選取代的6-16元芳香環或任選取代的5-16元雜芳香環；其中，該雜芳香環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子； L 1為不存在、-CR L1'R L1''-、-CO-、-SO 2-、-SO-、-C(N=N)-、氧或-NH-；其中，R L1'、R L1''分別獨立地選自：H、任意取代的C1-C4烷基和鹵素，或R L1'與R L1''與相連的碳原子形成任選取代的3-8元飽和或不飽和環烷、任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環；其中，該雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子； L 2選自：-SO 2-、-SO-、-CO-、-CF 2-和-C(N=N)-； L 3選自：氧原子、硫原子、-SO 2-、-SO-、-CO-、-CR L3'R L3''-和-NR L3'''-；其中，R L3'、R L3''分別獨立地選自：H、任意取代的C1-C4烷基和鹵素，或R L3'和R L3''與相連的碳原子形成任選取代的3-8元飽和或不飽和環烷、任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環；其中，該雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子；R L3'''選自：H、任意取代的C1-C4烷基、任意取代的3-8元飽和或不飽和環烷和任意取代的4-8元飽和或不飽和雜環，其中，該雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子； X選自：碳原子、-S-和-SO-； R 5選自：-CH 2R 5'、
    Figure 03_image043
    和
    Figure 03_image045
    ；其中，R 5'為氟或氯原子；R 5''為H、甲基或氟原子；R 5'''選自：H、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基、任選取代的C1-C4烷胺基、任選取代的(C1-C4烷基) 2胺基、任選取代的C1-C4烷硫基、任選取代的3-8元飽和或不飽和環烷基、任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環基和取代或未取代的C2-C4醯基；其中，該雜環基包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子；
    Figure 03_image047
    表示基團的連接位置。
  2. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該R 2選自H和鹵素。
  3. 如請求項2所述之螺環類化合物，其中，該R 2為氟。
  4. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該R 3為H或氟原子。
  5. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該R 4為H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C1-C4烷氧基、任選取代的C1-C4烷胺基、-NH 2或-CN。
  6. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該Y、Z分別為N。
  7. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該W為C。
  8. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該V為N。
  9. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該U 1、U 2、U 3、U 4、U 5、U 6、U 7、U 8分別獨立地選自：-C(R ')(R '')-、-C(R ')(R '')-C(R ''')(R '''')-、-C(=O)-和-C(R ')(R '')-C(=O)-，且U 1、U 2、U 3、U 4中至多有一個為-C(=O)-或-C(R ')(R '')-C(=O)-，U 5、U 6中至多有一個為-C(=O)-或-C(R ')(R '')-C(=O)-，U 7、U 8中至多有一個為-C(=O)-或-C(R ')(R '')-C(=O)-；其中，每一個R '分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一個R ''分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一個R '''分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一個R '''分別獨立地選自：H、鹵素、任選取代的C1-C4烷基、任選取代的C1-C4烷氧基和氰基。
  10. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該A為任選取代的6-10元芳香環或任選取代的5-12元雜芳香環；其中，該雜芳香環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子。
  11. 如請求項10所述之螺環類化合物，其中，該A為任選取代的苯環、任選取代的吡啶環、任選取代的噠嗪環、任選取代的嘧啶環、任選取代的三氮嗪環、任選取代的噻吩環、任選取代的噻唑環、任選取代的咪唑環、任選取代的吡咯環、任選取代的吡唑環、任選取代的噁唑環、任選取代的異噁唑環或任選取代的三氮唑環。
  12. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該L 1為不存在或-CH 2-。
  13. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該L 2選自：-SO 2-、-SO-和-CO-。
  14. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該L 3選自：氧原子、硫原子、-CR L3'R L3''-和-NR L3'''-；其中，R L3'、R L3''分別獨立地選自：H、任意取代的C1-C4烷基和鹵素，或R L3'和R L3''與相連的碳原子形成任選取代的3-8元飽和或不飽和環烷、任選取代的4-8元飽和或不飽和雜環；其中，該雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子；R L3'''選自：H、任意取代的C1-C4烷基、任意取代的3-8元飽和或不飽和環烷和任意取代的4-8元飽和或不飽和雜環；其中，該雜環包含1-3個選自N、O、S、P的雜原子。
  15. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該X選自：碳原子和-SO-。
  16. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該R 5選自：-CH 2R 5'、
    Figure 03_image043
    和
    Figure 03_image045
    ；其中，R 5'為氟或氯原子；R 5''為H、甲基或氟原子；R 5'''選自：H和任選取代的C1-C4烷基。
  17. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該式I中
    Figure 03_image051
    所示的螺環選自如下基團中的任意一種：
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    。
  18. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該式I中
    Figure 03_image083
    所代表的並環部分，選自如下基團中的任意一種：
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    ；其中，R e、R f分別獨立地選自：H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、胺基、氰基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、甲乙胺基、二乙胺基、三氟乙胺基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺基甲醯基、甲胺基甲醯基、二甲胺基甲醯基、甲乙胺基甲醯基和二乙胺基甲醯基。
  19. 如請求項1所述之螺環類化合物，其中，該式I中結構式為
    Figure 03_image151
    所示的環狀部分，選自如下基團中的任意一種：
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    和
    Figure 03_image157
    。
  20. 如請求項16所述之螺環類化合物，其中，該R 5選自：-CH 2F、-CH 2F、-CH 2Cl、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    和
    Figure 03_image177
    。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之螺環類化合物，其中，該式I所示的化合物選自下述化合物中的任意一種：
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    、
    Figure 03_image463
    、
    Figure 03_image465
    。
  22. 如請求項1至20中任一項所述之螺環類化合物，其中，該螺環類化合物還包括式I所示的化合物的藥學上可接受的鹽、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、順反異構物、溶劑化物或多晶型物或氘代物中的任意一種。
  23. 一種藥物組合物，其特徵係，該藥物組合物包括如請求項1至22中任一項所述之螺環類化合物和藥學上可接受的載體。
  24. 一種請求項1至22中任一項所述之螺環類化合物或請求項23所述之藥物組合物的用途，其特徵係，該用途選自下述（a）至（c）中的任意一種： （a）製備用於預防或治療與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、及/或menin蛋白活性有關的腫瘤、糖尿病和其他疾病的藥物； （b）製備用於體外非治療性與MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、及/或menin蛋白的活性有關的抑制劑； （c）製備用於體外非治療性腫瘤細胞的增殖抑制劑。
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