TW202207938A - 用於治療癌症之VCP/p97抑制劑 - Google Patents

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穆瓦涅 羅南 李
丹尼爾 詹姆斯 安德森
馬克 羅夫
坎亞 拉克希米 雷賈甘
史蒂文 尼可拉斯 傑科維奇
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Abstract

本文描述治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此該個體經歷治療反應。

Description

用於治療癌症之VCP/p97抑制劑
含纈酪肽蛋白VCP/p97及其功能為維持細胞活力所必需的。
1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺為VCP/p97抑制劑。在一個態樣中，本文描述一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向該個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此該個體經歷治療反應。在一些實施例中，醫藥組合物包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，劑量在約25 mg至約1000 mg、約25 mg至約750 mg、約25 mg至約500 mg、25 mg至約350 mg、約25 mg至約175 mg、約50 mg至約1000 mg、約50 mg至約750 mg、約50 mg至約500 mg、50 mg至約350 mg、約50 mg至約175 mg、75 mg至約1000 mg、約75 mg至約750 mg、約75 mg至約500 mg、75 mg至約350 mg、約75 mg至約175 mg、100 mg至約1000 mg、約100 mg至約750 mg、約100 mg至約500 mg、100 mg至約350 mg或約100 mg至約175 mg之間。在一些實施例中，劑量為約25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、275 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、實體腫瘤之轉移形式、晚期轉移性實體腫瘤、淋巴瘤及晚期淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為血液癌。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓發育不良/骨髓增生性重疊贅瘤(MDS/MPN)、CMML (慢性骨髓單核球性白血病)、非典型性慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、澱粉樣變性(amyloidosis)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia) (亦稱為淋巴漿細胞淋巴瘤)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B-淋巴母細胞性白血病、T-淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、B細胞NHL、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma)、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、雙打擊/三打擊B細胞淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)、原發性血小板過多症(ET)、真性紅血球增多症(polycythemia vera；PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、PV後骨髓纖維化、ET後骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病(CML)、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞瘤(BPDCN)、M3 AML及APL(急性前髓細胞性白血病)。在一些實施例中，癌症為急性骨髓性白血病(AML)或骨髓發育不良症候群(MDS)。在一些實施例中，AML為復發性AML、反覆性AML、難治性AML或其任何組合。在一些實施例中，AML為原發AML、包括療法相關之AML及具有骨髓發育不良相關變化之AML (具有MRC之AML)之繼發性AML、雙表型急性白血病(亦稱為不明確譜系之急性白血病)或具有反覆性異常之AML。在一些實施例中，AML為具有可採取行動的突變(actionable mutation)之AML。在一些實施例中，AML為無可採取行動的突變之AML。在一些實施例中，MDS為復發性或難治性MDS。在一些實施例中，藉由經修訂國際預後評分系統(IPSS-R)將MDS分類為低危MDS、中危MDS、高危MDS或極高危MDS。在一些實施例中，MDS係選自由以下組成之群：具有單一譜系發育不良之MDS (MDS-SLD)、具有多譜系發育不良之MDS (MDS-MLD)、具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS)、具有環形含鐵胚血球及單一譜系發育不良之MDS (MDS-RS-SLD)、具有環形含鐵胚血球及多譜系發育不良之MDS (MDS-RS-MLD)、具有過多胚細胞1及/或2之MDS (MDS-EB-1、MDS-EB-2)、不可分類之MDS (MDS-U)及具有分離del (5q)之MDS。
在一些實施例中，無論個體之突變或細胞遺傳學狀態如何，均治療個體。
在一些實施例中，治療反應包含完全緩解、無微量殘存疾病之完全緩解、完全緩解伴不完全血液學恢復、形態學無白血病狀態或部分緩解、血液學改善、完全細胞遺傳學反應、輸注非依賴性、紅血球輸注非依賴性或血小板輸注非依賴性，或幹細胞移植合格性。
在一些實施例中，治療反應包含總存活期增加、無復發存活期增加、無事件存活期增加、反應持續時間增加或復發累積發生率降低。  在一些實施例中，醫藥組合物以包含以下之方案投與：(a)連續4天將藥物投與個體，接著連續3天不投與；(b)連續5天將藥物投與個體，接著連續2天不投與；(c)每週一次劑量；或(d)每週兩次劑量。在一些實施例中，重複投與方案。在一些實施例中，醫藥組合物以28天週期投與，包含在各週期之第1-4天、第8-11天、第15-18天及第22-25天投與。在一些實施例中，28天週期重複至少一次。
在一些實施例中，醫藥組合物在投與日每日投與一次。
在一些實施例中，醫藥組合物在投與日每日投與兩次。
在一些實施例中，醫藥組合物經口投與。
在一些實施例中，醫藥組合物以錠劑或膠囊形式投與。
在一些實施例中，癌症為AML且個體在選自由以下組成之群的基因座中攜帶一或多個突變：ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、BCR、BRAF、CALR、CBFB、CBL、CBLB、CDKN2A、CEBPA、CSF3R、CUX1、DEK、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、GATA1、GATA2、GNAS、HRAS、IDH1、IDH2、IKZF1、JAK2、JAK3、KDM6A、KIT、KMT2A、MECOM (EVI1)、MLL、MLLT3、MPL、MYD88、MYH11、NOTCH1、NPM1、NUP214、NRAS、PDGFRA、PHF6、PTEN、PTPN11、RAD21、RUNX1、SF3B1、SRSF2、SMC1A、SMC3、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、WT1及ZRSR2。
在一些實施例中，治療進一步包括投與第二治療劑。在一些實施例中，第二治療劑為DNA損傷劑、低甲基化劑、干擾DNA合成之藥劑或干擾DNA複製之藥劑。在一些實施例中，第二治療劑為地西他濱(decitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)或阿糖胞苷(cytarabine)。在一些實施例中，第二治療劑為與蒽環黴素抗生素一起以7+3方案給藥之阿糖胞苷。在一些實施例中，該7+3包含7天阿糖胞苷及3天選自道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)及米托蒽醌(mitoxantrone)之蒽環黴素抗生素。在一些實施例中，第二治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，第二治療劑為DNA損傷修復抑制劑。在一些實施例中，第二治療劑為ATM、ATR、PARP或Chk1之抑制劑。在一些實施例中，第二治療劑為蛋白酶體抑制劑。在一些實施例中，第二治療劑為Velcade (硼替佐米(bortezomib))或Kyprolis (卡非佐米(carfilzomib))。在一些實施例中，第二治療劑為來那度胺(lenalidomide)、地塞米松或其組合。在一些實施例中，第二治療劑為FLT3、IDH1或IDH2之抑制劑。在一些實施例中，第二治療劑為免疫腫瘤學藥劑或免疫調節劑。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、實體腫瘤之轉移形式、晚期轉移性實體腫瘤、淋巴瘤及晚期淋巴瘤。在一些實施例中，個體已經受至少一種先前療法。在一些實施例中，第二治療劑包含吉瑞替尼(gilteritinib)或其類似物。在一些實施例中，癌症包含FLT3突變。在一些實施例中，第二治療劑抑制聚ADP核糖聚合酶(PARP)。在一些實施例中，第二治療劑包含他拉唑帕尼(talazoparib)或其類似物。在一些實施例中，癌症包含BRCA-2突變。在一些實施例中，癌症包含損害同源重組之突變。在一些實施例中，第二治療劑抑制Bcl-2。在一些實施例中，第二治療劑包含BH3模擬物。在一些實施例中，BH3模擬物包含維奈托克(venetoclax)或其類似物。在一些實施例中，癌症為bcr-abl陰性骨髓瘤。在一些實施例中，投與不會引起個體之視覺障礙。在一些實施例中，第二治療劑係在投與醫藥組合物之前投與。在一些實施例中，第二治療劑係在投與醫藥組合物之前約24小時或1天投與。以引用之方式併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以可適用且與各個別公開案、專利或專利申請案經特定且單獨指示以引用之方式併入相關及相同的程度引用的方式併入本文中。
交叉參考
本申請案主張2020年5月11日申請之美國臨時專利申請案第63/023,120號及2020年11月16日申請之美國臨時專利申請案第63/114,435號之權益，該等申請案均以全文引用之方式併入本文中。
儘管腫瘤之異質性相當大，但惡性轉化賦予癌細胞共同特徵，所謂的「癌症標誌」包括複製永生性、對負生長信號及細胞凋亡之抗性及誘導血管生成之能力。此等特性雖然提供具有存活優勢之癌細胞，但亦使其暴露於通常正常細胞所經歷且迫使其依賴於本身為非致癌但仍變得對其存活必需的細胞內路徑的應激條件(亦即「非致癌成癮」)。基於此觀察結果，以合成致死方式與癌細胞相互作用之應激過載機制視為治療性干預之可行選項。
癌細胞所面臨之兩個主要應激為蛋白毒性及基因體應激。蛋白毒性應激或細胞內及細胞外蛋白質(包括正常蛋白質、突變型癌症相關之蛋白質及新穎癌症相關之融合蛋白)之不當過度產生驅動對蛋白質體內穩態路徑及未摺疊蛋白反應之依賴性。癌細胞中高含量之蛋白毒性應激表明，靶向蛋白質體內穩態之治療策略應藉由在過度依賴其蛋白質體內穩態機制之彼等癌細胞中誘導細胞凋亡而具有顯著的抗癌活性。儘管蛋白質體內穩態及降解路徑對癌細胞不具有特異性，但癌細胞對此等系統之過度依賴性可使其對特定蛋白質體內穩態抑制劑敏感且在對正常細胞之毒性較小之情況下產生抗癌活性。基因體應激自涉及基因體完整性之基因之初始突變在癌細胞中產生，該基因體完整性使得能夠贅生性轉型且實現其快速生長潛力及伴隨該生長之DNA複製錯誤，潛在地藉由突變癌細胞之數目擴增可在負責複製保真度及DNA損傷之適當修復之機制中攜帶，因為其在此等過程期間產生。
存在控制蛋白質體內穩態之兩個主要細胞內降解路徑-泛素蛋白酶體系統(ubiquitin proteasome system；UPS)及自體吞噬溶酶體系統(autophagy lysosome system；ALS)。含纈酪肽蛋白VCP/p97在UPS中具有充分描述之作用，其中其在稱為內質網相關降解(ERAD)之過程中自內質網提取錯誤摺疊蛋白且將蛋白質之伴隨蛋白亞群提取至蛋白酶體以供降解。VCP/p97亦在調節染色質相關事件(諸如DNA損傷反應及修復)方面發揮關鍵作用。已知VCP/p97在多種癌症中過度產生。因此，預期對VCP/p97功能之藥理學干擾藉由產生不可解析之內質網(ER)應激及/或不可解析之遺傳毒性應激而具有有意義的抗腫瘤效果。因此，VCP/p97功能之抑制劑可提供一種採用對蛋白質體內穩態及DNA損傷修復路徑癌細胞成癮之機制。
需要作為適用的癌症治療劑之VCP/p97之抑制劑。一種此類抑制劑為1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(化合物1)。本文提供用藉由化合物1治療癌症之方法，包括化合物1之給藥及用於達成治療反應之投與方案，諸如難以治療之癌症類型及亞型。本文中之方法包括用於增強功效及/或降低或減輕潛在副作用之方法。亦提供用於增強功效或治療反應及/或增加用化合物1及一或多種額外治療劑之組合治療之癌症的範疇的方法。定義
除非相反說明，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用，以下術語具有下文所指定之含義。
除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一試劑」包括複數個此類試劑，且提及「該細胞」包括提及一或多個細胞(或複數個細胞)及其等效物。當本文所用之範圍用於諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學特性時，意欲包括本文中範圍及特定實施例之所有組合及子組合。術語「約」在提及數字或數字範圍時意謂所提及之數字或數字範圍為實驗變化性內(或統計實驗誤差內)之近似值，且因此數字或數字範圍與所陳述數字或數字範圍有1%至15%之差異。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise/comprises)」或「具有」或「包括」)並不意欲排除以下情形：在其他某些實施例中，例如本文所描述之任何主題組合物、組合物、方法、用途或過程或其類似物之實施例可「由所描述之特徵組成」或「基本上由所描述之特徵組成」。
「視情況(Optional/optionally)」意謂隨後所描述之事件或狀況可能發生或可能不發生，且說明書包括該事件或狀況發生時之情形及該事件或狀況不發生時之情形。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」或「緩和」或「改善」在本文中可互換地使用。此等術語係指獲得有益或所期望結果之方法，該等結果包括(但不限於)治療效益及/或預防效益。「治療效益」意謂根除或改善所治療之潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀以使得在患者中觀測到改善來達成治療效益，儘管該患者仍罹患潛在病症。關於預防效益，向處於罹患特定疾病之風險下的患者或向報導具有疾病之一或多種生理症狀之患者投與組合物，即使尚未診斷出此疾病。
本文所描述之化合物1給藥量及範圍係指化合物1游離鹼之劑量或化合物1之醫藥學上可接受之鹽形式之劑量。
在一些實施例中，「參與者」、「個體」及「患者」可互換地使用。在一些實施例中，「個體」係指健康個體。在其他實施例中，「個體」係指需要治療之患者。在一些實施例中，「個體」係指人類或動物，尤其哺乳動物。在一些實施例中，「個體」係指人類。在一些實施例中，「個體」係指非人類哺乳動物。
1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(化合物1)為VCP/p97抑制劑。1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(化合物1)為CB-5339。「化合物1」、「CB-5339」或「1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺」係指具有以下結構之化合物：
Figure 02_image001
。
在一些實施例中，化合物1呈醫藥學上可接受之鹽之形式。在一些實施例中，化合物1呈選自以下之醫藥學上可接受之鹽之形式：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、龍膽酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽及丁二酸鹽。在一些實施例中，化合物1呈甲苯磺酸鹽形式。在一些實施例中，化合物1呈硫酸鹽形式。在一些實施例中，化合物1呈鹽酸鹽形式。在一些實施例中，化合物1為游離鹼。另外，化合物1可以與醫藥學上可接受之溶劑未經溶劑合化以及溶劑合化形式存在。在一些實施例中，化合物1為溶劑合化的。在一些實施例中，化合物1為未經溶劑合化的。
如本文所用，「醫藥學上可接受」係指不消除化合物之生物活性或特性且相對無毒之材料，諸如載劑或稀釋劑，亦即向個體投與該物質而不產生非所需生物效應或不以有害方式與其所含有之組合物之組分中之任一者相互作用。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由治療活性劑之陽離子形式以及適合的陰離子組成的治療活性劑之形式，或在替代實施例中，由治療活性劑之陰離子形式以及適合的陽離子組成的治療活性劑之形式。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002。S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。P. H. Stahl及C. G. Wermuth編者,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use , Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002。與非離子型物種相比，醫藥鹽通常更可溶且可更快溶於胃及腸道汁液中且因此適用於固體劑型中。此外，由於其可溶性通常為pH之功能，因此選擇性溶解於消化道之一部分或另一部分中係可能的，且此能力可伴隨延遲及持續釋放特性之一個態樣而操控。此外，由於成鹽分子可以中性形式平衡，因而可調節經由生物膜之傳遞。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在產物形成或分離之過程期間用醫藥學上可接受之溶劑，諸如水、乙醇、甲醇、三級丁基甲基醚(MTBE)、二異丙基醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、異丙醇、甲基異丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二㗁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈及其類似溶劑形成。在一些實施例中，使用(但不限於)一或多種3類溶劑形成溶劑合物。在一些實施例中，使用(但不限於)一或多種2類溶劑形成溶劑合物。溶劑類別定義於例如the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)，「Impurities: Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6),」 (2016年10月)中。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。
在一些實施例中，製備呈各種形式之化合物1，包括(但不限於)：非晶相、結晶型、經研磨形式及奈米顆粒形式。方法
本文揭示治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之甲苯磺酸鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之硫酸鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之鹽酸鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺游離鹼之醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應。
在一些實施例中，治療反應包含實現一或多種反應準則，如藉由現有或所提議之醫療標準(諸如藉由國家或國際上公認之醫療協會)所量測。例示性標準包括對於AML之2017年歐洲LeukemiaNet (ELN)反應準則(Döhner等人 (2017), Blood 第129(4)卷 424-427)，對於MDS之2006年經修訂之國際工作群組(IWG)反應準則(Cheson等人 (2006), Blood 第108(2)卷, 419-25)，對於成人骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤(MDS/MPN)之國際一致反應準則協會之提議(Savona等人 Blood (2015), 第125(12)卷, 1857-65)，亦參見Tefferi等人 Blood (2013), 第122(8)卷, 1395-98。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以以下劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物：約25 mg至約1000 mg、約25 mg至約750 mg、約25 mg至約500 mg、約25 mg至約350 mg、about 25 mg至約300 mg、約25 mg至約200 mg、約25 mg至約175 mg、約50 mg至約1000 mg、約50 mg至約750 mg、約50 mg至約500 mg、約50 mg至約350 mg、約50 mg至約175 mg、約50 mg至約300 mg、約50 mg至約200 mg、75 mg至約1000 mg、約75 mg至約750 mg、約75 mg至約500 mg、約75 mg至約350 mg、about 75 mg至約175 mg、約75 mg至約300 mg、約75 mg至約200 mg、約100 mg至約1000 mg、約100 mg至約750 mg、約100 mg至約500 mg、約100 mg至約350 mg或約100 mg至約175 mg、約100 mg至約300 mg、約100 mg至約200 mg、約300 mg至約1000 mg、約300 mg至約750 mg、約300 mg至約500 mg，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約1000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約750 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約350 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約175 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約50 mg至約1000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約50 mg至約750 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約50 mg至約500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約50 mg至約350 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約50 mg至約175 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約75 mg至約1000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約75 mg至約750 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約75 mg至約500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約75 mg至約350 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約75 mg至約175 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約100 mg至約1000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約100 mg至約750 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約100 mg至約500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約100 mg至約350 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約100 mg至約175 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以以下劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物：約25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、275 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約50 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約75 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約100 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約125 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約150 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約175 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約200 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約250 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約275 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約300 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約350 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約400 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約450 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約500 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約600 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約700 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約800 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約900 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約1000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、實體腫瘤之轉移形式、晚期轉移性實體腫瘤、淋巴瘤及晚期淋巴瘤，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中癌症為實體腫瘤之轉移形式。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中癌症為晚期轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中癌症為淋巴瘤。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中癌症為晚期淋巴瘤。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，為一種治療有需要個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為bcr-abl陰性骨髓瘤。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌係選自急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓發育不良/骨髓增生性重疊贅瘤(MDS/MPN) (諸如MDS/MPN-RS-T、不可分類之MDS/MPN)、CMML (慢性骨髓單核球性白血病)(諸如CMML-1及CMML-2)、非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、澱粉樣變性(amyloidosis)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia) (亦稱為淋巴漿細胞淋巴瘤)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B-淋巴母細胞性白血病、T-淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、B細胞NHL、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma)、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、雙打擊/三打擊B細胞淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN) (包括CES-NOS及不可分類之MPN)、原發性血小板過多症(ET)、真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、慢性嗜中性球白血病(CNL)、原發性骨髓纖維化、PV後骨髓纖維化、ET後骨髓纖維化、PV/ET後骨髓纖維化、由PV及ET預後模型所致之骨髓纖維化[MYSEC-PM]、慢性骨髓性白血病(CML)、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞瘤(BPDCN)、M3 AML及APL(急性前髓細胞性白血病)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為急性骨髓性白血病(AML)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為骨髓發育不良症候群(MDS)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為骨髓發育不良/骨髓增生性重疊贅瘤(MDS/MPN)。在一些態樣中，MDS/MPN為MDS/MPN-RS-T或不可分類之MDS/MPN。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為CMML (慢性骨髓單核球性白血病)。在一些態樣中，CMML為CMML-1或CMML-2。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為多發性骨髓瘤。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為骨髓瘤。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為澱粉樣變性。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(亦稱為淋巴漿細胞淋巴瘤)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為急性淋巴母細胞性白血病(ALL)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為B-淋巴母細胞性白血病。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為T-淋巴母細胞性白血病。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為淋巴瘤。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為B細胞急性淋巴母細胞性白血病。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為T細胞急性淋巴母細胞性白血病。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為B細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為伯基特氏白血病/淋巴瘤。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為慢性淋巴球性白血病(CLL)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為小淋巴球性淋巴瘤(SLL)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為B細胞NHL。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為濾泡性淋巴瘤。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為邊緣區淋巴瘤。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為套細胞淋巴瘤。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為雙打擊/三打擊B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為骨髓增生性贅瘤(MPN)。在一些態樣中，MPN為CES-NOS或不可分類之MPN。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為原發性血小板過多症(ET)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為真性紅血球增多症(PV)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為骨髓纖維化。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為原發性骨髓纖維化。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為PV後骨髓纖維化或ET後骨髓纖維化。在一些態樣中，骨髓纖維化為PV/ET後骨髓纖維化或由PV及ET預後模型所致之骨髓纖維化[MYSEC-PM]。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為慢性骨髓性白血病(CML)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為慢性嗜中性球白血病(CNL)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞瘤(BPDCN)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為M3 AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之血液癌的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中血液癌為APL(急性前髓細胞性白血病)。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中AML為復發性AML、反覆性AML、難治性AML或其任何組合。在一些實施例中，一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中AML為復發性AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中AML為反覆性AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中AML為難治性AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中AML為復發性AML、反覆性AML及難治性AML之任何組合。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中AML為原發AML、繼發性AML(包括療法相關之AML及具有骨髓發育不良相關變化之AML (具有MRC之AML)、雙表型急性白血病(亦稱為不明確譜系之急性白血病)或具有反覆性異常之AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中AML為原發AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中AML為繼發性AML，包括療法相關之AML及具有骨髓發育不良相關變化之AML (具有MRC之AML)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中AML為具有骨髓發育不良相關變化之AML (具有MRC之AML)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中AML為雙表型急性白血病(亦稱為不明確譜系之急性白血病)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中AML為具有反覆性異常之AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中AML為具有可採取行動的突變之AML。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中AML為不具有可採取行動的突變之AML。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS為復發性或難治性MDS。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS係藉由經修訂之國際預後評分系統(IPSS-R)分類為低危MDS。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS係藉由經修訂之國際預後評分系統(IPSS-R)分類為中危MDS。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS係藉由經修訂之國際預後評分系統(IPSS-R)分類為高危MDS。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS係藉由經修訂之國際預後評分系統(IPSS-R)分類為極高危MDS。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS係選自由以下組成之群：具有單一譜系發育不良之MDS (MDS-SLD)、具有多譜系發育不良之MDS (MDS-MLD)、具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS)、具有環形含鐵胚血球及單一譜系發育不良之MDS (MDS-RS-SLD)、具有環形含鐵胚血球及多譜系發育不良之MDS (MDS-RS-MLD)、具有過多胚細胞1及/或2之MDS (MDS-EB-1、MDS-EB-2)、不可分類之MDS (MDS-U)及具有分離del (5q)之MDS。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS為具有單一譜系發育不良之MDS (MDS-SLD)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS為具有多譜系發育不良之MDS (MDS-MLD)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS為具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS為具有環形含鐵胚血球及單一譜系發育不良之MDS (MDS-RS-SLD)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS為具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS為具有環形含鐵胚血球及多譜系發育不良之MDS (MDS-RS-MLD)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS為具有過多胚細胞1及/或2之MDS(MDS-EB-1、MDS-EB-2)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS為不可分類之MDS (MDS-U)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中MDS為具有分離del (5q)之MDS。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中無論個體之突變或細胞遺傳學狀態如何，均治療個體。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含完全緩解、無微量殘存疾病之完全緩解、完全緩解伴不完全血液學恢復、形態學無白血病狀態或部分緩解、血液學改善、完全細胞遺傳學反應、輸注非依賴性、紅血球輸注非依賴性或血小板輸注非依賴性，或幹細胞移植合格性。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含完全緩解。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含部分緩解。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含血液學改善。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含完全細胞遺傳學反應。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含輸注非依賴性。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含紅血球輸注非依賴性或血小板輸注非依賴性。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含幹細胞移植合格性。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含總存活期增加、無復發存活期增加、無事件存活期增加、反應持續時間增加或復發累積發生率降低。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含總存活期增加。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含無復發存活期增加。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含無事件存活期增加。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含反應持續時間增加。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療反應包含復發累積發生率降低。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含以下之方案投與：(a)連續4天將藥物投與個體，接著連續3天不投與；(b)連續5天將藥物投與個體，接著連續2天不投與；(c)每週一次劑量；或(d)每週兩次劑量。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含(a)連續4天將藥物投與個體，接著連續3天不投與的方案投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含將藥物連續5天投與個體，接著連續2天不投與的方案投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含每週一次劑量的方案投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以包含每週兩次劑量的方案投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中重複投與方案。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以28天週期投與，該週期包含在各週期之第1-4天、第8-11天、第15-18天及第22-25天投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以28天週期投與，該週期包含在各週期之第1-4天、第8-11天、第15-18天及第22-25天投與且重複該28天週期至少一次。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係在投與日每日一次投與。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係在投與日每日兩次投與。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係經口投與。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之骨髓發育不良症候群(MDS)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中醫藥組合物係以錠劑或膠囊形式投與。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之急性骨髓性白血病(AML)的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應且個體在選自由以下組成之群的基因座中攜帶一或多個突變：ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、BCR、BRAF、CALR、CBFB、CBL、CBLB、CDKN2A、CEBPA、CSF3R、CUX1、DEK、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、GATA1、GATA2、GNAS、HRAS、IDH1、IDH2、IKZF1、JAK2、JAK3、KDM6A、KIT、KMT2A、MECOM (EVI1)、MLL、MLLT3、MPL、MYD88、MYH11、NOTCH1、NPM1、NUP214、NRAS、PDGFRA、PHF6、PTEN、PTPN11、RAD21、RUNX1、SF3B1、SRSF2、SMC1A、SMC3、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、WT1及ZRSR2。在一些實施例中，個體在選自由以下組成之群的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或超過20個基因座中攜帶突變：ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、BCR、BRAF、CALR、CBFB、CBL、CBLB、CDKN2A、CEBPA、CSF3R、CUX1、DEK、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、GATA1、GATA2、GNAS、HRAS、IDH1、IDH2、IKZF1、JAK2、JAK3、KDM6A、KIT、KMT2A、MECOM (EVI1)、MLL、MLLT3、MPL、MYD88、MYH11、NOTCH1、NPM1、NUP214、NRAS、PDGFRA、PHF6、PTEN、PTPN11、RAD21、RUNX1、SF3B1、SRSF2、SMC1A、SMC3、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、WT1及ZRSR2治療反應
本文中之方法包括投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5、6、7、8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，以向所治療個體提供治療反應。治療反應可視所治療之癌症類型以及所治療之個體、癌症階段、個體之先前治療及其他健康因素而定。在本文中之一些實施例中，所治療之癌症包含血液癌，諸如AML或MDS，且治療反應為以下中之一或多者：完全緩解、無微量殘存疾病之完全緩解、完全緩解伴不完全血液學恢復、形態學無白血病狀態或部分緩解、血液學改善、完全細胞遺傳學反應、輸注非依賴性、紅血球輸注非依賴性、血小板輸注非依賴性，或幹細胞移植合格性。在一些實施例中，治療反應亦包括或為以下中之一或多者：總存活期增加、無復發存活期增加、無事件存活期增加、反應持續時間增加或復發累積發生率降低。組合療法
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為DNA損傷劑、低甲基化劑、干擾DNA合成之藥劑或干擾DNA複製之藥劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為DNA損傷劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為低甲基化劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為干擾DNA合成之藥劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為干擾DNA複製之藥劑。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為地西他濱、阿扎胞苷或阿糖胞苷。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為地西他濱。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為阿扎胞苷。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為阿糖胞苷。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為以7+3方案給藥之阿糖胞苷，該方案包含7天阿糖胞苷及3天選自道諾黴素、小紅莓、艾達黴素及米托蒽醌之蒽環黴素抗生素。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為以7+3方案給藥之阿糖胞苷，該方案包含7天阿糖胞苷及3天蒽環黴素抗生素。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為以7+3方案給藥之阿糖胞苷，該方案包含7天阿糖胞苷及3天道諾黴素。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為以7+3方案給藥之阿糖胞苷，該方案包含7天阿糖胞苷及3天小紅莓。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為以7+3方案給藥之阿糖胞苷，該方案包含7天阿糖胞苷及3天艾達黴素。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為以7+3方案給藥之阿糖胞苷，該方案包含7天阿糖胞苷及3天米托蒽醌。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為DNA損傷修復抑制劑。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為ATM、ATR、PARP或Chk1之抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為ATM之抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為ATR之抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為聚ADP核糖聚合酶(PARP)之抑制劑。在方法之一些實施例中，PARP抑制劑包含他拉唑帕尼或其類似物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為Chk1之抑制劑。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為蛋白酶體抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為Velcade (硼替佐米)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為Kyprolis (卡非佐米)。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為來那度胺、地塞米松或其組合。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為來那度胺。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為地塞米松。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為來那度胺與地塞米松之組合。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑係選自FLT3抑制劑、IDH1抑制劑、IDH2抑制劑、刺蝟路徑抑制劑、抗CD33抗體、嘌呤類似物及Bcl-2抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為FLT3之抑制劑。在方法之一些實施例中，FLT3抑制劑包含吉瑞替尼或其類似物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為IDH1之抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為IDH2之抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為刺蝟路徑抑制劑之抑制劑。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為刺蝟路徑抑制劑之抑制劑，其中刺蝟路徑抑制劑為格拉吉布(glasdegib)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為抗CD33抗體。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為CD33抗體，其中抗CD33抗體為吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為嘌呤類似物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為嘌呤類似物，其中嘌呤類似物為氟達拉濱(fludarabine)。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為Bcl-2之抑制劑。在方法之一些實施例中，Bcl-2抑制劑為BH3-模擬物。在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為Bcl-2抑制劑，其中Bcl-2抑制劑為維奈托克。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為免疫腫瘤學藥劑。
在一些實施例中，為一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此個體經歷治療反應，其中治療進一步包括投與第二治療劑且第二治療劑為免疫調節劑。劑量
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約155 mg、約160 mg、約165 mg、約170 mg、約175 mg、約180 mg、約185 mg、約190 mg、約195 mg、約200 mg、約205 mg、約210 mg、約215 mg、約220 mg、約225 mg、約230 mg、約235 mg、約240 mg、約245 mg、約250 mg、約255 mg、約260 mg、約265 mg、約270 mg、約275 mg、約280 mg、約285 mg、約290 mg、約295 mg、約300 mg、約305 mg、約310 mg、約315 mg、約320 mg、約325 mg、約330 mg、約335 mg、約340 mg、約345 mg、約350 mg、約355 mg、約360 mg、約365 mg、約370 mg、約375 mg、約380 mg、約385 mg、約390 mg、約395 mg、約400 mg、約405 mg、約410 mg、約415 mg、約420 mg、約425 mg、約430 mg、約435 mg、約440 mg、約445 mg、約450 mg、約455 mg、約460 mg、約465 mg、約470 mg、約475 mg、約480 mg、約485 mg、約490 mg、約495 mg或約500 mg，包括其中之增量。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg、約700 mg、約725 mg或約750 mg，包括其中之增量。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約1500 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約1000 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約750 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約500 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約450 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約400 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約375 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約350 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約325 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約300 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約275 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約250 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約225 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約200 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約175 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約150 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約125 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約100 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約75 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約25 mg至約50 mg。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約50 mg至約1000 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約50 mg至約750 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約50 mg至約500 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約50 mg至約450 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約50 mg至約400 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約50 mg至約350 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約50 mg至約300 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約50 mg至約250 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約50 mg至約200 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約50 mg至約150 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約50 mg至約125 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約50 mg至約100 mg。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量為約50 mg至約75 mg。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量係經口投與。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量係與食物一起投與。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量不與食物一起投與。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每天投與一次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每天投與兩次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每天投與三次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每天投與四次。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量係以治療性「假期」投與，其為連續劑量之間的數天時段。舉例而言，化合物1之劑量給藥1-7天(「給藥」之天數)且隨後1-7天之時段為「假期」，其中不投與化合物1之劑量(「停藥」之天數)。在一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量係以4天給藥/3天停藥、5天給藥/3天停藥、5天給藥/2天停藥或4天給藥/2天停藥形式投與。在一些實施例中，重複給藥/停藥劑量之週期，使得在給藥/停藥時程之2、3、4、5或超過5個週期中投與化合物1之劑量。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每兩天投與一次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每三天投與一次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每四天投與一次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每五天投與一次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每六天投與一次。在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量每週投與一次。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，向有需要之個體投與，藉此個體經歷治療反應之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之劑量投與四天且停藥三天。
在本文所揭示之方法之一些實施例中，個體已經受至少一種先前療法。醫藥組合物
在一些實施例中，本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺醫藥組合物包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含呈固體劑型之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含呈固體劑型之結晶1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含呈固體劑型之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中固體劑型係選自散劑、錠劑、咬合崩解錠劑、咀嚼錠劑、膠囊型錠劑、膠囊、凝膠膠囊劑、發泡散劑、快速崩解錠劑、防濫用錠劑、修飾釋放錠劑、修飾釋放膠囊型錠劑、修飾釋放膠囊及由散劑產生之水性懸浮液。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含呈固體劑型之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中固體劑型為膠囊。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含呈固體劑型之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其中固體劑型為錠劑。賦形劑
適用於本文所描述之1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺醫藥組合物中之視情況選用之賦形劑包括醫藥學上常用之賦形劑，且基於與活性醫藥劑之相容性及所需劑型之釋放曲線特性來進行選擇。賦形劑包括(但不限於)：黏合劑、填充劑、助流劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑、聚合載劑、塑化劑、穩定劑、界面活性劑及其類似物。本文所描述之醫藥組合物之概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第十九版 (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E.,Remington ' s Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編,Pharmaceutical Dosage Forms , Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，該等文獻以全文引用之方式併入本文中。
填充劑或稀釋劑增加醫藥組合物之體積。此類化合物包括例如乳糖；澱粉；甘露醇；山梨糖醇；右旋糖；微晶纖維素，諸如Avicel®；矽化微晶纖維素，諸如ProSolv® HD90；磷酸氫二鈣；二水合磷酸二鈣；磷酸三鈣；磷酸鈣；無水乳糖；噴霧乾燥乳糖；預糊化澱粉；可壓縮糖，諸如Di-Pac® (Amstar)；羥基丙基甲基纖維素；基於蔗糖之稀釋劑；糖粉；單水合硫酸一鈣；二水合硫酸鈣；三水合乳酸鈣；葡萄糖結合劑；水解穀類固體；直鏈澱粉；粉末狀纖維素；碳酸鈣；甘胺酸；高嶺土；氯化鈉；肌醇；膨潤土；及其類似物。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含兩種填充劑。在本文所描述之醫藥組合物之一些實施例中，第一填充劑及第二填充劑係選自乳糖、甘露醇、磷酸二鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉及預糊化澱粉(澱粉1500)。在本文所描述之醫藥組合物之一些實施例中，第一填充劑及第二填充劑獨立地選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素及矽化微晶纖維素。
黏合劑賦予固體口服劑型組合物內聚性：對於粉末填充膠囊調配物，其幫助可填充至軟殼或硬殼膠囊中之栓塞形成，且對於錠劑調配物，其確保錠劑在壓縮後保持完整且在壓縮或填充步驟之前幫助確保摻合物均一性。適用作本文所描述之固體劑型中之黏合劑的材料包括(但不限於)：羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel® )、羥基丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素USP Pharmacoat-603、羥基丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯(Aqoate HS-LF及HS)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel® )、乙基纖維素(例如Ethocel® )、微晶纖維素(例如Avicel® )、矽化微晶纖維素(諸如ProSolv® HD90)、微晶右旋糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多醣酸、膨潤土、明膠、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯普維酮、普維酮、澱粉、預糊化澱粉、黃蓍、糊精、糖(諸如蔗糖(例如Dipac® )、葡萄糖、右旋糖)、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如Xylitab® )、乳糖、天然或合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍、茄替膠(ghatti gum)、艾斯殼黏液(mucilage of isapol husk))、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(例如Povidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10及Povidone® K-12)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、Veegum® 、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉及其類似物。在一些實施例中，黏合劑為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素或乙基纖維素。
滑動劑改良粉末混合物之流動特徵。此類化合物包括例如膠態二氧化矽，諸如Cab-o-sil®；磷酸三鈣、滑石、玉米澱粉、DL-白胺酸、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、高嶺土及微米尺寸化非晶形二氧化矽(Syloid®)及其類似物。在本文所描述之醫藥組合物之一些實施例中，滑動劑為膠態二氧化矽或滑石。在一些實施例中，滑動劑為滑石。在一些實施例中，滑動劑為膠態二氧化矽。
潤滑劑為防止、降低或抑制材料之黏附或摩擦之化合物。例示性潤滑劑包括例如硬脂酸；氫氧化鈣；滑石；石蠟；烴，諸如礦物油；或氫化植物油，諸如氫化大豆油(Sterotex® )、Lubritab® 、Cutina® ；高碳數脂肪酸及其鹼金屬及鹼土金屬鹽，諸如鋁、鈣、鎂、鋅、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、甘油、滑石、蠟、Stearowet® 、硼酸、乙酸鈉、白胺酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，諸如Carbowax™；油酸鈉、二十二烷酸甘油酯(Compitrol 888® )、棕櫚基硬脂酸甘油酯(Precirol® )；膠態二氧化矽，諸如Syloid™、Carb-O-Sil® ；澱粉，諸如玉米澱粉；聚矽氧油；界面活性劑；及其類似物。親水性潤滑劑包括例如硬脂醯反丁烯二酸鈉(當前以商標名PRUV® 出售)、聚乙二醇(PEG)、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉(SLS)、苯甲酸鈉、氯化鈉及其類似物。在本文所描述之醫藥組合物之一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸或硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
崩解劑促進醫藥調配物在投與之後的分裂或崩解。崩解劑之實例包括澱粉，例如天然澱粉，諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；預糊化澱粉，諸如National 1551或Amijel® ；或羥基乙酸澱粉鈉，諸如Promogel® 或Explotab® ；纖維素，諸如木材產品；微晶纖維素，例如Avicel® 、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel® 、Vivacel® 、Ming Tia® 及Solka-Floc® ；甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素，諸如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol® )、交聯羧甲基纖維素或交聯之交聯羧甲纖維素；交聯澱粉，諸如羥基乙酸澱粉鈉；交聯聚合物，諸如交聯普維酮；交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，諸如海藻酸或海藻酸之鹽，諸如海藻酸鈉；黏土，諸如Veegum® HV (矽酸鎂鋁)、膠，諸如瓊脂、瓜爾豆膠、槐豆膠、加拉亞膠(Karaya)、果膠或黃蓍；羥基乙酸澱粉鈉；膨潤土；天然海綿；樹脂，諸如陽離子交換樹脂；柑桔渣；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉與澱粉之組合；及其類似物。在本文所描述之醫藥組合物之一些實施例中，崩解劑係選自普維酮、交聯普維酮、羥丙甲纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、羥丙基纖維素及聚乙烯醇。在一些實施例中，崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉。在一些實施例中，崩解劑為聚乙烯醇。在一些實施例中，崩解劑為羥丙基纖維素。在一些實施例中，崩解劑為羥丙甲纖維素。在一些實施例中，崩解劑為普維酮。在一些實施例中，崩解劑為交聯普維酮。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包括一或多種pH調節劑或緩衝劑。在一些實施例中，醫藥調配物包含選自乙酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽及麩胺酸鹽之緩衝劑。在一些實施例中，緩衝劑係選自磷酸二氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鎂、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀及磷酸氫二鈉。在一些實施例中，以將醫藥調配物之pH維持在可接受範圍內所需之量包括緩衝劑。
在一些實施例中，提供圍繞醫藥組合物之薄膜包衣。在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽之包衣為立即釋放包衣。在一些實施例中，立即釋放包衣在具有或不具有塑化劑及具有或不具有界面活性劑及消泡劑(透明或著色或染色)之情況下，包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些實施例中，1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽之包衣為具有防濕層之立即釋放包衣。在一些實施例中，薄膜包衣為Opadry AMB II Beige。在一些實施例中，具有防濕層之立即釋放包衣在具有或不具有塑化劑及具有或不具有界面活性劑及消泡劑(透明或著色或染色)之情況下，包含聚乙烯醇(PVA)。在一些實施例中，將組合物調配成粒子(例如就膠囊投與而言)且該等粒子中之一些或所有經包覆包衣。在一些實施例中，將組合物調配成粒子(例如就膠囊投與而言)且該等粒子中之一些或所有經微囊封。在一些實施例中，將組合物調配成粒子(例如就膠囊投與而言)且該等粒子中之一些或所有不經微囊封且未包覆包衣。
在一些實施例中，本文所描述之組合物使用脈衝式劑型進行遞送。脈衝劑型能夠在受控滯後時間後之預定時間點或在特定位置提供一或多個立即釋放脈衝。許多其他類型之控制釋放系統為一般熟習此項技術者已知的且適合於與本文所描述之組合物一起使用。此類遞送系統之實例包括例如基於聚合物之系統，諸如聚乳酸及聚乙醇酸、聚酸酐及聚己內酯；多孔基質；基於非聚合物之系統，其為脂質，包括固醇，諸如膽固醇、膽固醇酯及脂肪酸；或中性脂肪，諸如單酸酐油酯、二酸酐油酯及三酸酐油酯；水凝膠釋放系統；矽橡膠系統；基於肽之系統；蠟包衣；生物溶蝕性劑型；使用習知黏合劑之壓縮錠劑及其類似物。參見例如Liberman等人,Pharmaceutical Dosage Forms , 第2版, 第1卷, 第209-214頁 (1990)；Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology , 第2版, 第751-753頁 (2002)；美國專利第4,327,725號、第4,624,848號、第4,968,509號、第5,461,140號、第5,456,923號、第5,516,527號、第5,622,721號、第5,686,105號、第5,700,410號、第5,977,175號、第6,465,014號及第6,932,983，該等文獻中之每一者以引用之方式特定併入本文中。
穩定劑包括化合物，諸如任何抗氧化劑，例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉及生育酚；緩衝劑、酸及其類似物。
界面活性劑包括化合物，諸如聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物及d-α-生育酚聚乙二醇丁二酸酯(維生素E TPGS)。在一些實施例中，界面活性劑係選自Soluplus、PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆6200及Kolliphor P407微。在一些實施例中，界面活性劑為泊洛沙姆。在一些實施例中，界面活性劑為Kolliphor P407微。
前述賦形劑僅作為實例給出且並不意欲包括所有可能的選擇。其他適合的賦形劑類別包括著色劑、成粒劑、防腐劑、消泡劑、塑化劑及其類似物。另外，許多賦形劑可具有超過一種作用或功能，或可分為超過一組；分類僅為描述性的，且並不意欲限制特定賦形劑之任何用途。套組 / 製品
為在本文所描述之方法中使用，本文亦描述套組及製品。此類套組包括載體、封裝或容器，其經分隔以接收一或多個容器，諸如小瓶、試管及其類似容器，一或多個容器中之每一者包含待用於本文所描述之方法中的各別元件中之一者。適合的容器包括(例如)瓶子、小瓶、注射器及試管。在一個實施例中，容器係由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。
本文所提供之製品含有封裝材料。用於封裝醫藥產品之封裝材料包括例如美國專利第5,323,907號。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)：泡殼包裝、瓶子、管子、袋、容器、瓶子及適用於所選調配物及預期投與及治療模式之任何封裝材料。
在一些實施例中，本文所描述之化合物1之醫藥組合物呈現於可含有一或多種含有活性成分之單位劑型的封裝或分配器裝置中。將本文所描述之化合物1之醫藥組合物單獨封裝，或與另一化合物或另一成分或添加劑一起封裝。在一些實施例中，封裝含有一或多個填充有醫藥組合物之成分中之一或多者的容器。在一些實施例中，封裝包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。在一些實施例中，封裝或分配器附有與容器相關之注意事項，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構指定的形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投與。在一些實施例中，此類注意事項為例如經美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准用於處方藥物之標記或經批准之產品插頁。
套組典型地包括列出含量之標籤及/或使用說明書，以及藥品說明書與使用說明書。典型地亦包括一組說明書。
在一個實施例中，標籤附於容器上或與容器繫連。在一個實施例中，當形成標籤之字母、數字或其他特徵附著、成型或蝕刻於容器本身中時，標籤位於容器上；當標籤存在於容器或亦固持容器之載體內時，標籤與容器繫連，例如呈藥品說明書形式。在一個實施例中，標籤用於指示待用於特定治療性應用之內容物。標籤亦指示內容物諸如在本文所描述之方法中之使用說明。  實例 縮寫之清單
如本發明實施方式通篇中所用，除非另有指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義：  AML=急性骨髓性白血病；AUC∞ =自零至24小時時間之血漿濃度-時間曲線下面積；AUC0-t =自零至最後一次可定量時間點時間之濃度-時間曲線下面積；Cmax =最大觀測血漿濃度；CR=完全緩解；CRi=完全緩解伴不完全血液學恢復；DoCR=完全緩解/完全緩解伴不完全血液學恢復之持續時間；DoR=緩解之持續時間；ELN=歐洲LeukemiaNet；IWG=國際工作群組；MTD=最大耐受劑量；MDS=骨髓發育不良症候群；PD=藥效動力學；PK=藥代動力學；PR=部分緩解；RP2D=所建議之2期劑量；RR=復發性/難治性；t½ =半衰期；tmax =達至最大濃度之時間。I. 化學合成 實例 1 ：化合物 1 之製備
化合物1之製備揭示於美國專利第9,828,363號中，其內容以全文引用之方式併入。II. 生物學資料 實例 2 ： p97 抑制分析
p97分析為用於測定化合物針對p97複合體之抑制活性的分析。p97蛋白酶體複合體之活性抑制可實現細胞凋亡且引起贅生性細胞(癌細胞)之消除。該分析遵循Christianson在Nat. Cell Biol., (2011) 14:93中之分析。用於p97分析之試劑包括分析緩衝液，其為50 mM TRIS pH 7.5、20 mM MgCI~、0.02% TX-100、1 mM DTT及0.2% (v/v)甘油之混合物。孔板為Corning 3674，384w板。鑑別套組為ADP glo套組(Promega)：終止緩衝液，偵測試劑。
該分析如下進行：  - 在DMSO中以1:3.33倍10點連續稀釋度連續稀釋化合物。  - 在384w板之各孔中添加以下試劑：  0.5 μL化合物，在DMSO中連續稀釋(最終濃度為10%) 2 μL ATP (最終濃度=20 μM，在分析緩衝液中稀釋) 2.5 μL p97 (最終濃度=20 nM，在分析緩衝液中稀釋)。  - 在37℃下培育15分鐘。  - 添加5 μL終止緩衝液，在室溫下培育40分鐘。  - 添加10 μL偵測試劑，在室溫下培育30分鐘。  - 在Envision板讀取器上讀取發光。
在自發光讀數獲得資料後，可如下分析資料：  - 使用無酶(完全抑制)及無化合物(無抑制)對照，標準化發光資料。  - 繪製標準化發光資料相對於對數轉換濃度值，且擬合S形曲線，以確定IC50值(在協作式藥物發現軟體中進行)。
當在上文所描述之分析中測試時，化合物1展現抑制p97之能力，其中p97 IC50 ＜ 30 nM。實例 3 ： 在人類急性骨髓性白血病之 30 個 1 代 (P1) 模型中之化合物 1 之活體內評估
急性骨髓性白血病(AML)為成人中最常見的急性白血病。血液癌，該疾病為高度異質的，具有多種亞型。約30%之AML病例攜帶FLT3/ITD突變，使得疾病具有高度增殖性且更具侵襲性，具有高復發風險。FLT3/ITD突變之AML已成功地用許多FLT3抑制劑靶向，然而臨床反應之持續時間總體上由於抗性快速發展而較短。此研究之目標為評估化合物1作為單一藥劑或與500 nM地西他濱、22 nM阿糖胞苷、8 nM吉瑞替尼或8 nM維奈托克組合在藉由細胞效價Glo之人類急性骨髓性白血病之30個1代(P1)模型中之細胞毒性。
以5種濃度一式兩份地測試呈單一藥劑形式之化合物1。亦測試5種濃度(5000 nM、1667 nM、556 nM、185 nM、62 nM、0 nM)之化合物1與恆定濃度之地西他濱(500 nM)、阿糖胞苷(22 nM)、吉瑞替尼(8 nM)或維奈托克(8 nM)之組合。僅用培養基三個重複孔且使用媒劑(0.2% DMSO)之重複孔作為陰性對照。將阿糖胞苷(5 µM)三個重複孔用作分析之陽性對照。為了量測增殖，經由細胞效價Glo評估第0天及第6天之未處理細胞。
方案： 1.         將AML細胞解凍且再懸浮於由StemSpanTM 無血清擴增培養基(SFEM)、2%加熱不活化之FBS、StemSpanTM CC110及重組人類IL-3構成之富集培養基中。 2.         在研究第0天接種100 µL體積之20,000個細胞/孔。 3.         將100 µL之化合物1 (2×溶液)、地西他濱、阿糖胞苷、吉瑞替尼或維奈托克(2×溶液)添加至每劑量對應單一藥劑孔中。向對應組合孔中每孔添加50 µL兩種化合物1 (4×溶液)及50 µL地西他濱、阿糖胞苷、吉瑞替尼或維奈托克(4×溶液)。 4.         細胞在藥物存在下培育6天。 5.         在第6天，自培育箱移出培養板且平衡至室溫持續20分鐘。將100 µL/孔細胞效價Glo添加至中各孔中且在培養板讀數之前培育10分鐘。 6.         使用Tecan Infinite M Plex板讀取器記錄發光。
作為單一藥劑及與標準治療劑組合之化合物1之IC50 展示於表1中。30個AML模型中之基因突變展示於表2中。作為單一藥劑之化合物1在此等模型中展示寬功效，其中IC50 在約200-800 nM範圍內。化合物1與地西他濱(500 nM)、阿糖胞苷(22 nM)、吉瑞替尼(8 nM)或維奈托克(8 nM)之組合具有大體上類似於作為單一藥劑之化合物1之IC50 的IC50 ，除了CTG-2227、CTG-2701及CTG-2704中與阿糖胞苷(22 nM)之組合導致IC50 相比於單獨化合物1之有意義的降低。與CTG2704中之吉瑞替尼(8 nM)組合之化合物1亦導致IC50 相比於單獨化合物1之有意義的降低。在MV-411細胞株中，相比於單獨的化合物1，化合物1與地西他濱(500 nM)、吉瑞替尼(8 nM)或維奈托克(8 nM)之組合亦導致IC50 之有意義的降低。表 1
IC50
模型 化合物1 化合物1 +500 nM 地西他濱 化合物1 +22 nM 阿糖胞苷 化合物1 +8 nM 吉瑞替尼 化合物1 +  8 nM 維奈托克
CTG-2227 274.3 311.8 58.0 241.1 233.3
CTG-2228 568.4 897.6 1595 1122 981.4
CTG-2229 752.1 402.3 390.7 361.3 349.5
CTG-2232 275.3 306.6 322.2 304.9 337.4
CTG-2233 412.5 478.8 620.4 457.7 410.5
CTG-2234 485.0 351.2 531.2 391.3 317.4
CTG-2235 362.2 2064 2051 2117 1831
CTG-2236 526.8 354.6 575.6 623.0 492.9
CTG-2238 236.8 232.6 236.0 265.5 235.8
CTG-2239 394.9 413.5 604.6 539.9 387.1
CTG-2240 500.1 380.6 552.0 484.0 495.9
CTG-2242 501.1 284.8 338.3 358.6 216.6
CTG-2243 460.3 343.7 455.8 600.1 582.2
CTG-2452 512.5 448.4 649.4 514.1 503.8
CTG-2453 306.9 634.1 727.9 911.1 740.3
CTG-2454 208.0 274.8 361.7 344.4 340.5
CTG-2455 219.5 261.6 313.9 328.0 276.2
CTG-2456 211.8 327.9 642.2 323.7 412.6
CTG-2457 626.8 661.0 486.6 682.1 553.4
CTG-2502 479.9 388.5 750.7 521.2 510.0
CTG-2700 386.2 284.0 313.4 288.1 288.2
CTG-2701 395.0 354.4 88.0 425.5 507.2
CTG-2702 427.2 433.7 497.8 420.6 386.0
CTG-2704 666.4 381.9 224.8 179.8 375.2
CTG-2774 326.9 374.7 356.6 346.3 428.7
CTG-2775 437.4 368.9 329.6 489.8 430.5
CTG-2901 446.1 479.4 670.2 640.2 570.4
CTG-3438 262.7 271.0 340.0 287.7 238.6
CTG-3439 690.7 536.3 669.0 770.6 727.3
CTG-3440 332.1 346.3 436.6 350.0 338.2
MV-411細胞株 262.4 54.8 238.9 74.9 69.4
表 2
模型 基因突變
CTG-2227 ASXL1、BCOR、BCORL1、CUX1、DNMT3A、FLT3、IDH1、MYD88、NPM1、PDGFRA、PHF6、SMC1A、SMC3、STAG2、TP53、WT1、ZRSR2
CTG-2228 ASXL1、BCOR、BCORL1、CSF3R、CUX1、DNMT3A、ETV6、FLT3、GATA2、KDM6A、KIT、NOTCH1、NPM1、PDGFRA、PHF6、RUNX1、SMC3、STAG2、TET2、ZRSR2
CTG-2229 ASXL1、BCORL1、CBL、CBLB、CUX1、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、GATA2、IDH1、IKZF1、KDM6A、KIT、PHF6、RUNX1、SF3B1、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、ZRSR2
CTG-2232 ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、CSF3R、CUX1、DNMT3A、IKZF1、KIT、KMT2A、NOTCH1、NPM1、PDGFRA、PHF6、RAD21、SMC3、STAG2
CTG-2233 ASXL1、BCOR、BCORL1、CBL、CBLB、CUX1、DNMT3A、ETV6、EZH2、FLT3、GATA2、IDH2、KDM6A、KIT、MYD88、PHF6、RUNX1、SF3B1、SMC3、STAG2、TET2、TP53、ZRSR2
CTG-2234 ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、CBLB、CDKN2A、CSF3R、DNMT3A、ETV6、IDH1、KDM6A、KIT、KMT2A、NOTCH1、NPM1、PDGFRA、PHF6、RAD21、SMC3、STAG2、TET2、TP53、WT1、ZRSR2
CTG-2235 ASXL1、BCOR、BCORL1、CBL、CBLB、CSF3R、CUX1、DNMT3A、ETV6、EZH2、FLT3、GATA2、IKZF1、JAK2、KIT、PHF6、PTPN11、RAD21、RUNX1、SF3B1、STAG2、TP53、WT1、ZRSR2
CTG-2236 BCOR、CSF3R、CUX1、GATA2、HRAS、JAK2、RUNX1、SRSF2、TP53
CTG-2238 ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、CSF3R、CUX1、DNMT3A、GNAS、IDH1、KDM6A、KIT、NOTCH1、PDGFRA、PHF6、RAD21、SMC3、STAG2、TET2、TP53、WT1
CTG-2239 ASXL1、ATRX、BCOR、BCORL1、CBL、CSF3R、CUX1、DNMT3A、ETV6、EZH2、FLT3、GNAS、IKZF1、KDM6A、KIT、MYD88、NPM1、PDGFRA、PHF6、PTEN、PTPN11、RAD21、SMC1A、SMC3、STAG2、TET2、TP53、WT1、ZRSR2
CTG-2240 ASXL1、BCOR、BCORL1、CBL、CBLB、CSF3R、CUX1、DNMT3A、ETV6、EZH2、FLT3、KDM6A、KIT、NOTCH1、PHF6、RUNX1、SF3B1、SMC3、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、ZRSR2
CTG-2242 ASXL1、BCORL1、CSF3R、CUX1、GATA2、JAK3、PHF6、RUNX1、TP53、U2AF1、ZRSR2
CTG-2243 ASXL1、CSF3R、CUX1、GATA2、KDM6A、ZRSR2
CTG-2452 ASXL1、BCOR、BCORL1、CBL、CBLB、CUX1、DNMT3A、ETV6、FLT3、KDM6A、KIT、NRAS、PHF6、RAD21、RUNX1、SF3B1、STAG2、TP53、U2AF1、ZRSR2
CTG-2453 ASXL1、BCOR、BCORL1、CBL、CBLB、CSF3R、CUX1、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、KDM6A、KIT、NOTCH1、NPM1、NRAS、RAD21、RUNX1、SF3B1、SMC3、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、ZRSR2
CTG-2454 ASXL1、BCOR、BCORL1、CBL、CBLB、CUX1、DNMT3A、ETV6、EZH2、FLT3、KIT、NOTCH1、PHF6、RUNX1、SF3B1、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、ZRSR2
CTG-2455 ASXL1、BCORL1、CBL、CBLB、CUX1、DNMT3A、ETV6、EZH2、FLT3、KDM6A、KIT、NOTCH1、PHF6、RUNX1、SF3B1、STAG2、TET2、TP53、ZRSR2
CTG-2456 ASXL1、BCOR、BCORL1、CBL、CBLB、CSF3R、CUX1、DNMT3A、ETV6、FBXW7、FLT3、KDM6A、KIT、PHF6、RUNX1、SF3B1、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、ZRSR2
CTG-2457 ASXL1、BCORL1、CBL、CBLB、CUX1、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、KDM6A、KIT、RAD21、RUNX1、SF3B1、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、ZRSR2
CTG-2502 N/A
CTG-2700 BCOR、BCORL1、CSF3R、CUX1、DNMT3A、GATA1、GNAS、KIT、NOTCH1、NPM1、TET2
CTG-2701 BCORL1、CSF3R、CUX1、DNMT3A、FLT3、NPM1、SMC3、TET2、ZRSR2
CTG-2702 BCOR、BCORL1、BRAF、CALR、CDKN2A、CSF3R、CUX1、DNMT3A、GATA2、KDM6A、NOTCH1、TET2、ZRSR2
CTG-2704 N/A
CTG-2774 ASXL1、CSF3R、CUX1、DNMT3A、GATA2、GNAS、KDM6A、MPL、MYD88、NOTCH1、SRSF2、TET2、U2AF1、ZRSR2
CTG-2775 ASXL1、BCOR、BCORL1、CDKN2A、CSF3R、CUX1、DNMT3A、EZH2、GATA2、NOTCH1、PTPN11、TP53、U2AF1
CTG-2901 CEBPA、CSF3R、CUX1、IDH2、NPM1
CTG-3438 BCOR、CSF3R、CUX1、GATA1、KIT、NOTCH1、TET2
CTG-3439 ASXL1、CDKN2A、CSF3R、CUX1、FLT3、GATA1、HRAS、RUNX1、STAG2、TET2
CTG-3440 N/A
MV-411 N/A，B骨髓單核球性白血病
實例 4 ： 化合物 1 對人類肺腺癌 A549 異種移植腫瘤白血病之影響
研究化合物1在攜帶人類A549肺腺癌異種移植腫瘤之雌性SCID米色小鼠中之抗腫瘤功效(圖1)。特定言之，在18天時段內評估三種不同化合物1給藥方案之功效。第1組接受PO媒劑給藥4天、3天停藥劑量(QD4/3停藥)。第2組接受100 mg/kg化合物1之QD4/3停藥劑量。第3組接受每兩週一次(BIW) 150 mg/kg化合物1之劑量。第4組接受每週一次(1/W)225 mg/kg化合物1之劑量。
在BIW投與150 mg/kg化合物1之後，分別在第2天及第3天觀測到20%腫瘤生長抑制(TGI)之輕微抗腫瘤活性及-1.5%及-3.9%之標稱體重損失。在BIW研究組中未觀測到死亡。225 mg/kg化合物1之每週給藥在第4天展現31% TGI及-8.1%之標稱體重損失。在1/W組中觀測到單一藥物相關死亡。
在QD4/3停藥之100 mg/kg化合物1之情況下可見最強抗腫瘤活性，產生61%之TGI。此給藥方案一般在整個研究中耐受，在第2天具有-7.0%平均體重損失且在研究組內具有單一藥物相關死亡。最後，QD4/3停藥投與之55 mg/kg CB-5083 (1-[7,8-二氫-4-[(苯基甲基)胺基]-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺，先前在個體中測試之化合物)產生33% TGI。耐受此給藥方案，其中在第2天具有-7.6%之平均體重損失且在研究組中未觀測到藥物相關死亡。
在第一天給藥期間在媒劑組中觀測到一定體重損失，導致在第2天-5.4%之平均體重變化(BWC)。在8隻動物中，4隻特定圈養在同一籠子中經歷＞8% BWC。該效果確定為由水瓶所引起，且一旦重新引入飲食凝膠以滋潤動物，該等動物則會恢復。此等觀測到之體重損失對腫瘤生長無明顯影響且對照組如實驗期間所計劃使用。實例 5 ：化合物 1 對急性骨髓性白血病之同種異體散播性小鼠模型之影響
在AML之MLL-AF9同種異體散播性小鼠模型中測試化合物1。經由尾部靜脈將200,000個MLL-AF9細胞注射至6週齡C57BL/6雄性小鼠(傑克遜實驗室(The Jackson Laboratory))中。在細胞注射之後第8天開始，小鼠用經由經口管飼遞送化合物1(90 mg/kg)或媒劑(0.5%甲基纖維素)以4天「給藥」(依序投與4天中之每一天)，接著為3天「停藥」(連續3天中之每一天不投與)之給藥時程處理2個完整週期(總共兩週至4天給藥/3天停藥)。
使用流式細胞測量術在注射MLL-AF9細胞後12天量測外周血液中之MLL-AF9細胞之比例(n=6隻小鼠/組)。自各器官收集鼠類外周血液、骨髓及脾臟，用PBS-0.1% BSA-2 mM EDTA洗滌且用紅血球溶解緩衝液(Sigma)溶解10分鐘。在用PBS-0.1% BSA-2 mM EDTA之兩個洗滌步驟之後，骨髓細胞在4℃下用CD45之相應細胞表面抗體(CD45抗體-鹼性磷酸酶偶聯物，Invitrogen)染色30分鐘。細胞隨後用PBS-0.1% BSA-2mM EDTA洗滌兩次，隨後藉由BD FACSCanto II (BD Biosciences)分析CD45+ (高)閘控之10,000個細胞以分離AML母細胞群體。相較於媒劑，使用曼-惠特尼檢驗(Mann-Whitney test)確定統計顯著性。結果展示於圖2中。誤差條表示平均值±SEM。
展示小鼠之總存活期之卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)曲線展示於圖3中。藉由對數秩(Mantel-Cox)測試確定統計顯著性。與媒劑相比，* p ＜ 0.05。相比於媒劑對照，用化合物1處理之動物具有減少的循環母細胞計數(錯誤! 找不到參照來源。)且改良了攜帶疾病之小鼠之總存活期(圖3)。實例 6 ： 化合物 1 對急性骨髓性白血病之同種異體散播性小鼠模型之影響
在AML之MLL-AF9同種異體散播性小鼠模型中測試化合物1與標準照護化學療法方案(「SOC」或「Chemo」)之組合。如實例5中所描述，將MLL-AF9細胞注射至小鼠中。在細胞注射0.5%甲基纖維素(媒劑組)或50 mg/kg化合物1持續4天給藥/3天停藥(化合物1組)或分別以0.5 mg/kg持續3天及75 mg/kg持續5天(Chemo組)或化合物1加Chemo之組合處理腹膜內投與小紅莓及阿糖胞苷之後第9天開始處理。如實例5中所描述分析且圖示注射MLL-AF9細胞後11天周邊血液中MLL-AF9細胞之比例(n=3隻小鼠/組)。
結果展示於圖4中。展示小鼠之總存活期(n=5隻/組)之卡普蘭-邁耶曲線展示於圖5中。與媒劑相比，* p ＜ 0.05。與化合物1或Chemo組相比，# p ＜ 0.05。相比於媒劑對照及化合物1單一療法，用化合物1加Chemo處理減少循環母細胞計數(圖4)且提高攜帶疾病之小鼠之總存活期(圖5)。組合具有良好耐受性，導致無體重變化。實例 7 ： 評估患有復發性 / 難治性急性骨髓性白血病或復發性 / 難治性中危或高危骨髓發育不良症候群之參與者中化合物 1 之安全性及藥物動力學概況的 I 期研究
此首次用於人體(FIH)研究之目的為評估患有R/R AML或R/R中危至高危MDS之成年參與者中化合物1單一療法之遞增劑量的安全性、藥物動力學(PK)、初步功效及藥效動力學(PD)概況且鑑別所建議之2期劑量(RP2D)及給藥時程。研究設計
此為患有R/R AML之參與者或患有R/R中危至高危MDS之參與者中經口投與化合物1之多中心開放標記1期研究。研究將包括兩個部分：1)患有R/R AML或R/R中危至高危MDS之參與者中之劑量遞增階段；及2)患有R/R AML之參與者中之劑量擴增階段，對該等參與者不存在可能導致疾病緩解可用的標準照護療法。可在稍後添加低甲基化劑或其他AML組後R/R中危至高風險MDS之參與者的額外群。
在兩個研究階段期間，將在連續28天週期內在4/3時程經口QD投與化合物1，直至發生進行性疾病或不能忍受的毒性。BID給藥亦可視初始PK評定而定來進行測試。將定期評估參與者安全評定，包括體檢及實驗室測試。骨髓抽出物及/或活檢體將以規則時間間隔進行，包括用於根據AML之2017年歐洲LeukemiaNet (ELN)反應準則或MDS之2006年經修訂國際工作群組(IWG)反應準則來評估腫瘤反應。將在第1週期內收集外周血液樣品用於強化PK測試及PD生物標記評定。將為進行患者內劑量遞增之任何參與者收集額外強化PK測試。劑量遞增階段
研究將使用加速滴定設計以劑量遞增階段開始以定義患有R/R AML或R/R中危至高危MDS之參與者中化合物1單一療法之最大耐受劑量(MTD)及/或RP2D。在此部分研究期間，同意的符合條件的參與者將登記至遞增劑量之化合物1的依序組中。使用具有6個計劃給藥組之4/3每週給藥時程，化合物1之起始劑量將為經口QD投與之25 mg(表3)。週期由28天組成且第一週期將包含DLT觀察期。表 3
劑量水準 劑量組(每天一次[QD]給藥)
1 25 mg
2 50 mg (2x)
3 100 mg (2x)
4 175 mg (1.75x)
5 275 mg (1.57x)
6 350 mg (1.27x)
在加速階段期間單一參與者組將用於初始劑量遞增。當在任何劑量水準下觀測到＞2級非血液學不良事件之第一例子時(在第一週期期間)，加速階段結束，且劑量遞增將變為3+3設計。在所有上述情形中，對非血液學AE之提及包括視為可能與研究干預相關之所有AE。
當利用3+3個設計時，最少3名參與者將登記至劑量組中(除非2個DLT出現在前2名參與者內)。若在組中之最後一名參與者完成28天DLT觀察期(亦即，第1週期)之後未觀測到DLT，則在安全性審查之後研究將繼續進行劑量遞增至下一個組。若3名參與者中之1名在第一週期期間經歷DLT，則彼組中將登記3名額外參與者。若額外3名參與者均未經歷DLT，則劑量遞增可在安全性審查之後繼續至下一組。若組中之2名或更多名參與者在第一週期期間經歷DLT，則將停止劑量遞增且下一較低劑量水準將宣告MTD。替代地，可探索超出MTD之劑量水準與先前劑量水準之間的劑量水準中間值且若6名參與者中＜2名在彼劑量下經歷DLT，則宣告MTD。若MTD組僅包括3名參與者，則額外3名參與者將以彼劑量水準登記以確認6名參與者中＜2名在彼劑量下經歷DLT。
若在劑量組中之最後參與者開始治療時篩選程序中存在額外參與者，則額外參與者可登記至組中，只要參與者可在最後登記參與者之1週內開始治療且已自醫學監測者(Medical Monitor)接受批准即可。
在各組已完成DLT窗之後，將評估安全性資料及任何可利用的PK資料以確定是否可進行劑量遞增，額外參與者應入選劑量組，應評定中間劑量，或應測試BID給藥(表4)。若評定中間劑量，則應考慮經改良之費布那西流程(Fibonacci scheme)以供進一步劑量遞增，其基於25 mg及75 mg膠囊強度之可用性調適。將不允許增加＞100%。若採用BID給藥，則第一BID給藥組不應超過所評估之最後QD給藥組之總劑量。表 4
劑量水準 劑量組(每天兩次[BID]給藥)
1 25 mg BID (2x)
2 50mg BID (2x)
3 100 mg BID (2x)
4 150 mg BID (1.5x)
5 200 mg BID (1.3x)
7 275 mg BID (1.3x)
為了最佳化在潛在地臨床上相關劑量下所治療之參與者之數目，在第1週期之後將准許參與者內劑量遞增，其限制條件為參與者耐受當前劑量且藉由醫療監測者批准。將准許劑量遞增至任何先前明確的劑量水準。對於參與者而言可能出現之劑量遞增之數目不存在限制。
替代給藥時程(例如一週一次或一週兩次給藥)亦可在已定義之4/3給藥時程之MTD及/或RP2D之後評定。若藉由藥物動力學概況指示或若臨床上顯著毒性(例如顯著數目之2級AE或研究治療歸因於不耐受性而保持/停藥)在以4/3給藥時程界定MTD或RP2D之前以4/3給藥時程出現，則較早開始替代時程之評估。替代給藥時程將基於可獲得的累積安全性及PK資料定義且將概述於對方案之正式修正中。
此等一或多個額外參與者/組之研究程序將與其他研究參與者/組所描述之研究程序相同。RP2D 之選擇
在完成研究之劑量遞增階段時，以下資料將可用於確定用於研究之擴增階段的RP2D：  ●  MTD，其定義為在第1週期期間在至少6名參與者中DLT之比率≤17%之劑量 ●  延遲DLT (超出第1週期發生之DLT) ●  主要劑量限制毒性 ●  整體安全概況 ●  各組之藥物動力學 ●  需要研究藥物中斷或劑量減少之參與者數目擴增階段
一旦已鑑別RP2D，則將以RP2D (及時程)處理患有R/R AML之大致38名額外參與者之組以進一步確認安全性及評定參與者中之初始活性。取決於來自此研究內或來自其他非臨床或外部資料之緊急資料，發起人可選取對於患有R/R中危至高危MDS或AML之特定亞型之參與者添加單獨組，此可增加擴增階段之樣品大小。
在總計20名患有R/R AML之參與者入選RP2D及時程組且處理至少2個週期之後，發起人將評定初始功效及安全性資料及益處/風險概況以確定是否停止研究在AML中研發化合物1作為單一療法。若儘管符合化合物1單一療法之無效臨限值，但觀測到暗示活性之ORR或其他參數，則可藉由正式修正方案包括劑量遞增及劑量擴增組與批准療法之組合。研究干預之持續時間
化合物1將以每週4/3時程經口QD投與28天之1個週期。將評估參與者之安全性及耐受性且將在第1週期完成之後評估其腫瘤狀態。將准許不自研究療法產生不可接受之毒性之參與者接受研究療法之第二週期，其後將重新評估其安全性、耐受性及功效。將准許在第2週期結束時不具有不可接受之毒性且由研究者確定自研究療法得到益處之參與者(例如，不具有MDS參與者之疾病進展或至少患有AML之參與者之PR的證據)保持研究療法直至滿足疾病進展、不可接受之毒性、治療完成或其他停藥準則，無論哪個首先發生。參與者將在其最後28天處理循環之後30天(±5天)之治療結束(EoT)問診結束時返回至臨床地點。
在終止治療之後，參與者將繼續研究每3個月(±2週)長期存活期追蹤，除非其撤回進一步追蹤之同意書。參與者
將入選大致50-60名參與者且以劑量遞增階段及劑量擴增階段處理，包括計劃入選且在劑量擴增階段處理之大約38名R/R AML參與者。給藥
將在連續28天週期內在4/3給藥時程(4天給藥，3天停藥)經口QD投與化合物1，直至發生進行性疾病或不能忍受的毒性。BID給藥亦可視初始PK評定而定來進行測試。準則：
納入準則： ●     在簽署同意書時≥18歲之男性或女性 ●     以下晚期血液科惡性疾病中之一者，包括： ○     劑量遞增及擴增： ▪      如2016 WHO準則(Arber等人 2016)所定義之復發性或難治性AML且不為治癒性療法(諸如同種異體造血細胞移植)之候選者或不存在可用於根據研究者導致疾病緩解之標準照護療法之候選者 ○     僅劑量遞增： ▪      根據治療醫師，藉由評估骨髓發育不良症候群中之預後之經修訂國際評分系統之MDS極高危為反覆性或難治性的，或參與者對已知為其病狀(例如在用低甲基化劑處理之後復發或在＞4個週期之後缺乏反應)提供臨床效益之現有療法不耐受。若參與者患有一或多種嚴重的細胞減少症及/或骨髓母細胞計數升高，則符合中危準則之潛在參與者可被視為由醫學監測者批准的。 ●     定義為以下之足夠的器官功能： ○     血清肌酐≤1.5 mg/dL或估算腎小球濾過率≥60 mL/min，如藉由Cockcroft-Gault腎小球濾過率方程式所計算 ○     除非認為歸因於吉伯特氏疾病或白血病，否則總膽紅素≤1.5×正常上限(ULN) ○     天冬胺酸轉胺酶(AST)≤3× ULN；丙胺酸轉胺酶(ALT)≤3× ULN。AST及/或ALT ≤5× ULN之水準在與研究醫療監測者討論之後對於患有已知肝臟受累之白血病之參與者而言為可接受的 ●     美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)體能狀態≤2。 ●     男性或女性所用之避孕應與當地關於參與臨床研究者之避孕方法之法規一致。若具有生育潛力，則同意使用生育控制之有效屏障方法(亦即，乳膠避孕套、隔膜、子宮帽等)來避免研究期間及在最後一劑化合物1之後90天之妊娠。具有生育潛力之女性參與者在研究入選7天內需要陰性血清或尿液妊娠測試。無生育定義為停經後≥1年或以手術方式絕育 ●     能夠提供經簽署之如附錄1中所描述之知情同意書，其包括遵從知情同意書(ICF)及此方案中所列之要求及限制。
排除準則： ●     具有t(15;17)(q22;q12)之急性前髓細胞性白血病；或不正常前髓細胞性白血病/視黃酸受體α (PML-RARA)。 ●     具有暗示主動中樞神經系統(CNS)白血病或已知CNS白血病之臨床症狀的參與者。僅在篩檢期間臨床懷疑CNS受累白血病時才需要評估腦脊髓液。 ●     具有直接危及生命、嚴重白血病併發症(諸如不可控出血)、患有低氧或休克之肺炎及/或散播性血管內凝血之參與者。 ●     除了皮膚之基底細胞或鱗狀細胞癌、子宮頸之原位癌或局部前列腺癌以外，需要主動治療之伴隨惡性疾病。 ○     允許用於乳癌或前列腺癌之輔助療法。 ●     在篩檢期間或在第1週期第1天(C1D1；除非由於腫瘤而由研究者考慮)之前有活性、不可控、全身性感染或嚴重的局部感染。 ○     在研究中允許接受預防性抗感染劑之參與者。 ●     已知具有CD4+ T細胞計數＜350個細胞/μL之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染，在C1D1之前4週內開始抗反轉錄病毒療法或在C1D1之前12個月內之後天免疫缺乏症候群(AIDS)相關之感染。 ●     B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)感染，其病毒負荷高於定量限值 ●     如(但不限於)以下所定義之嚴重心臟異常：不可控絞痛症或不穩定的危及生命之心律不整，在基線之前12週內心肌梗塞之病史，3類或更高類別之紐約心臟協會(New York Heart Association；NYHA)充血性心臟衰竭，或如在C1D1之28天內藉由心動回聲圖(ECHO)所量測之左心室射出分率(LVEF)＜45% ●     持續(相隔≥5分鐘進行3次連續的ECG)藉由Fredericia方法將校正QT間隔(QTcF)延長至＞480毫秒 ●     可干擾經口投與藥物之吸收的胃腸道病症，包括(但不限於)短期腸道症候群、胃輕癱(gastroparesis)、炎症性腸病(inflammatory bowel disease)或急性胰臟炎。實例 8 ： 評估化合物 1 在患有晚期實體腫瘤及淋巴瘤之參與者中之安全性及藥物動力學概況之 I 期研究
此研究之目的為確定以每日一次，4天給藥及3天停藥之時程經口投與之化合物1在患有晚期實體腫瘤及淋巴瘤之患者中之安全性、耐受性及所建議之第2階段劑量(RP2D)。研究設計
此為口服化合物1在患有晚期轉移性實體腫瘤及淋巴惡性疾病之成年患者中之首次用於人體的開放標記第I階段試驗。研究將在兩個部分中進行，初始劑量遞增階段，接著為相同患者群體中所建議之第2階段劑量(RP2D)下之劑量擴增階段。可考慮額外擴增組以探究較低劑量水準處之藥效動力學終點(對試驗設計之此等改變應提交方案修正)。
患者評估將在如下文所描述之整個研究中進行。必須在開始方案療法之前8天內進行基線病史、體檢、實驗室評估及ECG。若在合格篩檢評估之8天內開始方案療法，則來自此等篩檢評估之結果可用作基線量測結果。若＞8天已通過篩檢評估，則必須在開始方案療法之前重複病史、體檢、實驗室評估及ECG。
在開始方案療法之前28天內必須進行基線腫瘤成像。若在合格篩檢腫瘤成像之28天內開始方案療法，則篩檢評估成像結果可用作基線量測結果；若自篩檢評估腫瘤成像起＞28天，則成像必須在開始方案療法之前重複。
將在基線處(在方案療法開始8天內)、在第1週期之第1週、第2週、第3週及第4週期間及其後每一週期開始時(在治療之前3天內)進行病史及身體檢查。
將在基線處(在開始方案療法8天內)、在第1週期第1週、第2週、第3週及第4週期間及在開始時(在週期期間+/-1天及在開始新週期之前至多3天)及在其後每一週期之第1週期間進行實驗室CBC與差分；血清化學反應(血小板)。
ECG將在基線處(開始方案療法8天內)進行且可在每隔一個後續週期(亦即，第3週期、第5週期、第7週期等)之第1天(給藥前)且如臨床上所指示進行。
將自所有患者收集用於相關PD及PK研究之血液及尿液樣品。
將在基線處及隨後接收第一劑量之後4-6小時收集擴增組中之成對的腫瘤活檢體；視情況活檢體可在疾病進展或「預進展」(定義為如再分期掃描上所示之腫瘤體積增加10%-19%)處收集。研究者將在基線篩檢期間對所有患者進行包括光學同調斷層掃描(OCT)、色視覺測試及調查表之眼科檢查。調查表將在第1週期第1天或第2天治療後重複；調查表及眼睛檢查可由NEI重複，如臨床上指示。關於調查表及眼睛檢查之細節可見於附錄B以及預先存在之視覺障礙之臨限值中。
以每日一次，4天給藥及3天停藥(28天週期)之時程經口投與化合物1(表5)。劑量遞增將繼續直至RP2D (MTD)確立。將准許患者內劑量遞增。表 5
劑量遞增時程
劑量水準 化合物 1 之劑量 (mg/ 天，每日一次，每週 4 天給藥 /3 天停藥 )
-1 25 mg/天；3天給藥/4天停藥
1 (開始) 25
2 50
3 100
4 150
5 225
6 300
一旦達至RP2D，則將以此劑量處理額外15名患者以進一步探究藥效動力學終點且獲得額外藥代動力學資料。對於擴增組，患者將繼續進行監測DLT之發生。一旦在RP2D處可獲得藥效動力學資料，可考慮額外擴增組以探究較低劑量水準下之藥效動力學終點(將為試驗設計之此等變化提供方案修正)。
將在第1天投與化合物1之前且隨後在第1週期前24小時(對於所有患者，給藥後15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、24小時)收集血液及尿液樣品，且僅在第1週期第4天(預劑量及給藥後15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、24小時)對前3名研究患者進行藥代動力學分析。將在第1天投與化合物1之前及在第1天接受化合物1之後4-6小時收集外周血液單核細胞(PBMC)。可在第1天投與化合物1之前且隨後在每一週期開始時收集用於循環腫瘤DNA (ctDNA)之血液樣品。腫瘤活檢體在擴增組期間僅在化合物1投與之前及在接受第一劑量之後4-6小時為必選的；可在疾病進展時/附近收集視情況存在之活檢體。給藥
在28天週期中將化合物1每日一次，4天給藥及3天停藥來投與。化合物1膠囊應在禁食狀態下服用，在用餐之前1小時或在用餐之後2小時服用。準則：
合格準則： ●  患有組織學記錄之轉移性或局部晚期(不適合於手術)實體腫瘤之患者，其疾病在至少一種標準療法線後具有進展 ●  足夠的先前療法必須已完成≥4週(亞硝基脲及絲裂黴素C為6週)，或若已知，則在入選方案之前(先前療法與研究入選之間的最少1週)先前藥劑之≥5個半衰期(無論哪個更短)，且參與者必須自先前毒性恢復至合格水準。先前明確放射應在研究入選之≥4週已完成或姑息性放射應在研究入選之前≥2週已完成且所有相關毒性消退至合格水準(研究中之患者可符合在PI判斷下2個療法週期之後對非靶向病變之姑息性放射療法的條件)。患者在PI判斷下自任何研究用藥劑投與作為第0階段研究(其中投與低於治療劑量之藥物)必須≥2週，且應自任何毒性恢復至1級或基線。 ●  已進行先前單株抗體療法之患者在入選方案之前(在先前療法與研究入選之間最少1週)必須已完成療法≥6週(或抗體之3個半衰期，無論哪個更短)。男性或女性所用之避孕應與當地關於參與臨床研究者之避孕方法之法規一致。若具有生育潛力，則同意使用生育控制之有效屏障方法(亦即，乳膠避孕套、隔膜、子宮帽等)來避免研究期間及在最後一劑化合物1之後90天之妊娠。具有生育潛力之女性參與者在研究入選7天內需要陰性血清或尿液妊娠測試。無生育定義為停經後≥1年或以手術方式絕育。 ●  年齡≥18歲。因為當前在＜18歲之患者中使用化合物1無給藥或不良事件資料，所以此研究中排除兒童，但將符合未來兒童試驗之條件。 ●  ECOG體能狀態≤2 (卡氏評分(Karnofsky)≥60%，參見附錄A)且預期壽命＞3個月。 ●  患者必須具有如下文所定義之適當的器官及骨髓功能： − 絕對嗜中性白血球計數≥1,500/mcL − 血小板≥100,000/mcL (實體腫瘤患者) ≥75,000/mcL (淋巴瘤患者) − 總膽紅素≤ 1.5×機構正常上限(ULN) − AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3×機構ULN − 肌酐≤1.5×機構ULN或對於具有肌酐水準高於1.5×機構正常值之患者≥60 mL/min/1.73 m2 ●  化合物1對產生人類胎兒之影響為未知的。出於此原因且因為p97抑制劑藥劑可能為致畸的，所以育齡婦女及男性必須同意在研究進入之前及研究參與之持續時間及之後4個月使用足夠的避孕(生育控制激素或屏障方法；禁慾)。若女性在其或其伴侶參與此研究時懷孕或懷疑其懷孕，則其應立即告知其治療醫師。男性治療或入選此方案亦必須同意在研究之前及研究參與之持續時間及完成化合物1投與之後4個月使用足夠的避孕。 ●  能夠理解且願意簽署書面知情同意書文件。 ●  處於擴增組之個體亦必須願意進行兩個核心活檢程序且若存在適合於活檢之病變，則必須接受。 ●  進入時藉由ECHO左心室射出分率≥正常下限。 ●  使用Frederica校正校正之心跳速率之平均QT間隔(QTc)＜470 ms。
排除準則： ●  在進入研究之前4週內(對於亞硝基脲或絲裂黴素C為6週)已進行化學療法或放射線療法之患者。 ●  歸因於除禿頭症以外之先前抗癌療法(亦即具有＞1級之殘餘毒性)，尚未自不良事件恢復之患者。 ●  接受任何其他研究用藥劑之患者。 ●  患有臨床上顯著疾病之將損害參與研究之患者，包括(但不限於)：活性或不可控感染、免疫缺陷、B型肝炎、C型肝炎、活性肺結核、不受控哮喘、症狀性充血性心臟衰竭、不穩定心絞痛、不受控心律不整、過去6個月內之心肌梗塞、過去6個月內之腦血管事故/中風或將限制對研究要求之順應性的精神疾病/社會情況。 ○  6個月內對具有不可偵測之病毒負荷之有效抗反轉錄病毒療法的人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之患者符合此試驗之條件。 ○  對於跡象為慢性B型肝炎病毒(HBV)感染之患者，若指示，則HBV病毒負荷必須在抑制療法上不可偵測。 ●  患有已知腦轉移瘤或癌性腦膜炎之患者自此臨床試驗排除，除了腦轉移疾病狀態在治療腦轉移瘤之後≥4週保持穩定之患者以外。針對抗癲癇藥品之患者可由主要研究者酌情處理，其限制條件為此等患者服用非酶誘發抗癲癇藥品或可轉化成此等服用非酶誘發抗癲癇藥品之患者。 ●  妊娠期婦女自此研究排除，因為化合物1可具有致畸性或墮胎影響之潛力。因為在由藉由此藥劑治療母體所致之哺乳嬰兒中存在未知但潛在的不良事件風險，因此若母體以化合物1治療，則應中斷哺乳。 ●  危及視力之視網膜疾病之當前或先前病史，包括(但不限於)增生性糖尿病性視網膜病變、嚴重視網膜血管疾病級高齡相關之黃斑變性。 ●  具有QT延長或多形性心室心動過速(TdP)或服用QT延長藥物病史之患者為不符合條件的。實例 9 ：人類給藥化合物 1 及藥代動力學資料
兩名個體如實例7中所描述用25 mg化合物1 QD處理。在預給藥時第1天及投與後0.5、1、2、4、6、8、12及24小時及在預給藥時在給藥第4天及投與後0.5、1、2、4、6、8、12、24及48小時時分析化合物1之血漿濃度。血漿濃度-時間曲線之線性及半對數曲線展示於圖 6 中，血漿濃度表示為ng/mL及μM濃度單位。包括Cmax、Cmax/劑量、AUC (曲線下面積)、tmax及半衰期(t1/2)之藥代動力學量測分析展示於表6中。兩名個體未看到不良事件，且未看到視覺障礙之症狀。表 6
天數 Cmax (ng/mL) Cmax / 劑量 (ng/mL)/(mg) AUC0-t (ng* 小時 /mL) AUC0-inf (ng* 小時 /mL) AUC0-inf / 劑量 (ng* 小時 /mL)/(mg) tmax ( 小時 ) t1/2 ( 小時 ) AR
1 81.7 3.27 364 425 17 2 2.61 -
4 74.3 2.97 337 367 14.7 2 3.84 0.914
天數 Cmax (µM) Cmax/ 劑量 (µM)/(mg) AUC0-t (µM* 小時 ) AUC0-inf (µM* 小時 ) AUC0-inf / 劑量 (µM* 小時 )/(mg)            
1 0.198 0.00791 0.88 1.03 0.0412 2 2.61 -
4 0.18 0.00719 0.815 0.888 0.0355 2 3.84 0.914
兩名個體之結果展現幾乎一致的概況。結果指示化合物1之半衰期為約3-4小時。在第1天與第4天之間未注意到化合物1之積聚。出人意料地，化合物1展現比先前在個體中測試之化合物CB-5083 (1-[7,8-二氫-4-[(苯基甲基)胺基]-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺)顯著更高的血漿暴露。相比於以40 mg QD投與之CB-5083，25 mg QD之比較化合物1產生顯著更高的血漿暴露。化合物1之暴露大於以大於200 mg給藥之CB-5083。參見圖 7 。亦不同於CB-5083，在等效血漿暴露時化合物1不產生視覺障礙之症狀或如CB-5083所見之其他視覺不良事件。
在實例7之方案之後，在劑量遞增研究中處理額外患者。圖 8 展示來自以25 mg QD (2名患者)、50 mg QD (1名患者)、100 mg QD (3名患者)及175 mg QD (3名患者)給藥化合物1之總共9名患者之處理的暴露資料。劑量之間的暴露量增加為成比例及線性的。在100 mg水準下之劑量之三名個體中有兩名伴隨使用質子泵抑制劑(PPi)且此可能引起較低的暴露，其可能歸因於對化合物1之溶解性的影響。化合物1之暴露大於給藥之CB-5083。在化合物1之任何劑量水準下，未看到視覺障礙或其他視覺事件之症狀，包括在迄今為止投與之最高水準(275 mg QD)下。實例 10 ：化合物 1 與額外治療劑之組合
根據與實例3類似之方案，化合物1用額外治療劑測試。各組合在3個細胞株中測試：MOML-13 (人類急性骨髓性白血病細胞株；Addex Bio)、MV-4-11 (人類B單核球性白血病細胞株；ATCC)及OCI-AML-3 (人類急性骨髓性白血病細胞株)。此等細胞株相對於p53、FLT3-IDT、BRCA1及BRCA2之基因型展示於表7中。表 7
   MOML-13 MV-4-11 OCI-AML-3
p53 WT WT WT
FLT3-IDT HET IDT WT
BRCA1 WT WT WT
BRCA-2 MUT WT WT
為了測試化合物1與其他治療劑之組合，劑量反應之濃度範圍全部設定為均勻地跨越比在單獨使用各藥劑時獲得之藥劑之IC50低1倍對數至1倍對數。在此範圍內，針對各組合測試20個劑量，其中各反應一式兩份地確定。對於所評估之各藥劑-細胞株組合，將各個別藥物之劑量反應與兩種藥劑之3種組合之劑量反應進行比較，各藥劑以三種固定比在整個劑量反應中混合：1:1、1:2或2:1，其中化合物1始終定義為該等比之第一藥劑。呈比之實際藥物濃度係由針對各個別藥物獲得之IC50值確定。舉例而言，若化合物1 IC50為1 μM且額外藥劑IC50為10 μM，則對於1:1 IC50比之藥物之實際比為1:10。
使用Graph Pad Prism、四參數邏輯擬合及Chou-Talalay藥物組合分析來分析原始資料。Chou-Talalay分析需要將資料標準化且定義為分數效應，其為0與1之間所需的數字，其中0表示無效應(在無藥物存在下之CTG信號)且1表示最大可能效應(在無細胞存在下之CTG信號)。實際上，許多資料點在劑量範圍之低端點或高端點處略微降低此等限制。對於分數效應＞1之資料點，Fe設定為0.999。對於Fe＜0之資料點，分數效應設定為0.001。自Chou-Talalay分析省略Fe＞0.99或＜0.01之資料點，因為Chou-Talalay分析將資料擬合至分數效應之對數，其中跨效應範圍施加相等重量，使得劑量反應之高端點及低端點、在實驗誤差之範圍內之效應的極小改變錯誤地偏斜模型擬合之結果。
針對各組合劑量，繪製展示實際組合指數相對於分數效應值繪製之組合指數(CI)相對於分數效應曲線圖。在此分析中，CI=1表示累加活性，CI＞1表示小於累加活性(常常被稱作拮抗)且CI＜1=協同活性(比累加更佳)。將所有3個比之CI得分求平均值且與單獨的化合物1進行比較。結果展示於表8中。表 8 ：在三個細胞株中所測試之化合物 1 與其他治療劑之組合指數值
      化合物1+藥劑在細胞株中之活性
MOA 藥劑 MOML-13 MV-4-11 OCI-AML-3
p53 APR-246 1.228 1.285 1.279
ATR AZDO156 1.293 1.122 1.159
ATM AZD6738 1.338 1.228 1.421
化學治療 阿糖胞苷 0.911 0.842 1.103
FLT-3 吉瑞替尼 1.266 0.799 1.514
蛋白酶體 依薩佐米 1.413 1.546 1.438
DNA-PK 尼瑟替布 1.272 0.986 1.170
NEDD-8 派伏司他 1.120 1.302 1.186
PARP 他拉唑帕尼 0.529 0.769 0.986
BH3 維奈托克 0.730 0.819 0.855
0.200至0.800之間的得分表明該組合之間的協同作用；高於0.800至1.200展示累加作用且高於1.200展示該組合之拮抗作用。多種組合表明協同效應。PARP抑制劑、他拉唑帕尼在與化合物1之組合中，尤其在BRCA2突變細胞株MOML-13中展示較強協同作用。FLT-3藥劑吉瑞替尼在同型接合突變株MV-4-11中為協同的，且在FLT3野生型及異型接合AML細胞株中為累加效應的。化合物1與維奈托克之組合在MOML-13細胞株中展示協同作用且在其他兩種AML細胞株中為較強累加的(接近協同效應)。
一些試劑，諸如在細胞株中產生累加效應之化學治療劑阿糖胞苷。當與化合物1組合置放時，其他物質，諸如蛋白酶體抑制劑依薩佐米(ixazomib)出人意料地為拮抗性的。ED50、ED75及ED90下之阿糖胞苷、吉瑞替尼、他拉唑帕尼及維奈托克之組合指數資料展示於下表9-12中。表 9 ：化合物 1+ 阿糖胞苷之組合指數資料
細胞株 IC50 比 ED50 下之CI ED75 下之CI ED90 下之CI
MOLM13 1:1 0.96199 0.86842 0.81297
   1:2 1.04698 0.94653 0.8963
   2:1 1.05439 0.87386 0.74172
MV411 1:1 0.88589 1.01463 1.19702
   1:2 0.66123 0.65355 0.68017
   2:1 0.94868 0.81825 0.71705
OCIAML3 1:1 1.10166 1.15893 1.25943
   1:2 1.07281 1.1129 1.18756
   2:1 1.03005 1.00189 1.00382
表 10 ：化合物 1+ 吉瑞替尼之組合指數資料
細胞株 IC50 比 ED50 下之CI ED75 下之CI ED90 下之CI
MOLM13 1:1 1.36741 1.11099 1.30797
   1:2 1.45131 1.37816 1.31884
   2:1 1.09545 1.07758 1.07001
MV411 1:1 1.0246 0.87599 0.79507
   1:2 0.84283 0.78281 0.77318
   2:1 0.8318 0.6791 0.58123
OCIAML3 1:1 1.23768 1.41215 1.70347
   1:2 1.43917 1.61106 1.91545
   2:1 1.45767 1.41718 1.43636
表 11 ：化合物 1+ 他拉唑帕尼之組合指數資料
細胞株 IC50 比 ED50 下之CI ED75 下之CI ED90 下之CI
MOLM13 1:1 0.52166 0.4849 0.56385
   1:2 0.55424 0.4023 0.42583
   2:1 0.66602 0.57757 0.56691
MV411 1:1 0.7262 0.77595 0.85489
   1:2 0.62405 0.68188 0.78911
   2:1 0.75604 0.81539 0.89344
OCIAML3 1:1 0.89558 0.85887 0.91508
   1:2 1.18857 1.03245 0.98467
   2:1 0.96909 0.96761 1.06213
表 12 ：化合物 1+ 維奈托克之組合指數資料
細胞株 IC50 比 ED50 下之CI ED75 下之CI ED90 下之CI
MOLM13 1:1 0.82522 0.71944 0.6673
   1:2 0.72854 0.70503 0.74697
   2:1 0.87618 0.70898 0.59506
MV411 1:1 0.76902 0.77942 0.84692
   1:2 0.89162 0.86077 0.90249
   2:1 0.7655 0.76198 0.79596
OCIAML3 1:1 1.10939 0.68948 0.49606
   1:2 1.68801 0.92949 0.56929
   2:1 1.1625 0.63796 0.41303
實例 11 ：化合物 1 與治療劑之額外組合
在細胞株MOML-13及MV-4-11 (參見實例3及10)中及HL-60 (人類急性前髓細胞性白血病；ATCC)中與額外治療劑組合測試化合物1。此實例之額外治療劑為阿扎胞苷(Cayman化學目錄號11164)、地西他濱(Sigma目錄號A3656)及維奈托克(InvivoChem目錄號V0001)。
細胞培養物：三種人類急性骨髓性白血病腫瘤細胞株用於此研究中：HL60、MV4;11及MOLM-13。HL60及MV4;11分別在具有20%及10% FBS之IMDM鹼性培養基中生長。MOLM-13在具有20% FBS之RPMI 1640鹼性培養基中生長。所有培養基均含有2 mM麩醯胺酸、100單位/mL青黴素鈉G、25 μg/mL慶大黴素及100 μg/mL鏈黴素硫酸鹽。將腫瘤細胞在37℃下在5% CO2 及95%空氣之氛圍中在含濕氣培育箱中之組織培養瓶中培養。分析：腫瘤細胞以100微升/孔培養基之體積一式兩份地接種於96孔微量培養板中，初始密度低至足以允許在指定培育期期間若干群體倍增(通常三至五倍)。在24小時培育之後，將測試劑添加至各孔中。在用測試製品培養72小時之後，使用細胞效價-Glo® (Promega G7571)分析測定細胞存活率。簡言之，細胞效價-Glo® (Promega G7571)試劑在室溫下平衡30分鐘；在終點(72小時)處添加100微升/孔。將培養板輕緩地振盪兩分鐘且隨後在室溫下培育十分鐘，隨後在BMG Clariostar Plus微板讀取器上讀取發光。
對於各藥劑本身而言，確定各細胞株中之IC50 值且隨後用以選擇接近IC20 及IC90 之固定藥物濃度，同時在20點1:1.5劑量反應曲線中改變化合物1濃度，以5 μM開始，且包括媒劑對照(指定為「無固定劑」)。第二組組合由在各細胞株或媒劑對照中接近其IC20 之固定濃度之化合物1分別與不同濃度之第二藥劑組合來組成，使用兩倍連續稀釋之二十點劑量-反應，化合物1以50 μM開始、阿扎胞苷及地西他濱以40 μM開始，且維奈托克以10 μM開始。
結果展示於表13-15中。各組合之IC50 比率自組合IC50 相比於可適用的無固定劑(媒劑)對照之比率計算。組合中展現增強的活性的藥劑具有小於1之比率。舉例而言，在MOML-13細胞中，阿扎胞苷與化合物1之組合在低劑量及高劑量之阿扎胞苷與化合物1(用作可變劑量藥劑)下展現0.39之比率，且當化合物1以固定劑量提供且阿扎胞苷以一系列劑量提供時展現0.28之比率。化合物1與地西他濱及維奈托克+阿扎胞苷之組合亦提供相比於單一療法增強之活性。此等組合之類似的增強活性亦見於MV4;11細胞中。此等影響在HL60細胞中明顯得多。表 13 ： MOML-13 細胞株中之組合治療之評定
固定劑 劑量反應劑 IC50 (nM) 組合：單一療法IC50 比率
無固定劑(媒劑) 化合物1 215.8   
阿扎胞苷-105 nM 化合物1 84.6 0.39
阿扎胞苷-850 nM 化合物1 84.9 0.39
地西他濱-2.5 nM 化合物1 121.2 0.56
地西他濱-8.5 nM 化合物1 65.0 0.30
維奈托克+阿扎胞苷-6.5 nM 化合物1 154.0 0.71
維奈托克+阿扎胞苷-20 nM 化合物1 112.7 0.52
無固定劑(媒劑) 阿扎胞苷 444.8   
化合物1-75 nM 阿扎胞苷 125 0.28
無固定劑(媒劑) 地西他濱 10.8   
化合物1-75 nM 地西他濱 6.5 0.60
無固定劑(媒劑) 維奈托克+阿扎胞苷 40.1   
化合物1-75 nM 維奈托克+阿扎胞苷 26.1 0.65
表 14 ： HL-60 細胞株中之組合治療之評定
固定劑 劑量反應劑 IC50 (nM) 組合：單一療法IC50 比率
無固定劑(媒劑) 化合物1 305.3   
阿扎胞苷-5750 nM 化合物1 310.6 1.02
阿扎胞苷-9800 nM 化合物1 258.3 0.85
地西他濱-175 nM 化合物1 293.8 0.96
地西他濱-1700 nM 化合物1 322.5 1.06
維奈托克+阿扎胞苷-85 nM 化合物1 256.4 0.84
維奈托克+阿扎胞苷-475 nM 化合物1 255.9 0.84
無固定劑(媒劑) 阿扎胞苷 2399.0   
化合物1-210 nM 阿扎胞苷 1964.0 0.82
無固定劑(媒劑) 地西他濱 5294.0   
化合物1-210 nM 地西他濱 4031.0 0.76
無固定劑(媒劑) 維奈托克+阿扎胞苷 49.1   
化合物1-210 nM 維奈托克+阿扎胞苷 46.4 0.95
表 15 ： MV4;11 細胞株中之組合治療之評定
固定劑 劑量反應劑 IC50 (nM) 組合：單一療法IC50 比率
無固定劑(媒劑) 化合物1 251.1   
阿扎胞苷-500 nM 化合物1 114.5 0.46
阿扎胞苷-3150 nM 化合物1 118.0 0.47
地西他濱-30 nM 化合物1 117.1 0.47
地西他濱-215 nM 化合物1 91.5 0.36
維奈托克+阿扎胞苷-20 nM 化合物1 163.2 0.65
維奈托克+阿扎胞苷-50 nM 化合物1 118.4 0.47
無固定劑(媒劑) 阿扎胞苷 1105.0   
化合物1-185 nM 阿扎胞苷 109.5 0.10
無固定劑(媒劑) 地西他濱 389.5   
化合物1-185 nM 地西他濱 7.1 0.02
無固定劑(媒劑) 維奈托克+阿扎胞苷 53.2   
化合物1-185 nM 維奈托克+阿扎胞苷 18.2 0.34
圖 1 . 說明化合物1之各種給藥方案對A549肺腺癌異種移植腫瘤之功效。
圖 2 . 說明化合物1對急性骨髓性白血病之MLL-AF9散播性小鼠模型中之循環MLL-AF9細胞之影響。
圖 3 . 說明化合物1對急性骨髓性白血病之MLL-AF9散播性小鼠模型中之動物存活期之影響。
圖 4 . 說明化合物1與阿糖胞苷/小紅莓組合對急性骨髓性白血病之MLL-AF9散播性小鼠模型中之循環MLL-AF9細胞之影響。
圖 5 . 說明化合物1與阿糖胞苷/小紅莓之組合對急性骨髓性白血病之MLL-AF9散播性小鼠模型中之動物存活期之影響。
圖 6 . 說明以25 mg QD給藥化合物1之兩名人類個體中之血漿濃度-時間曲線。圖6A說明在化合物1以μM濃度為單位(左圖)且以ng/mL為單位(右圖)投與之後第1天隨時間推移之血漿濃度-時間曲線。圖6B說明在化合物1以μM濃度為單位(左圖)且以ng/mL為單位(右圖)投與之後第4天隨時間推移之血漿濃度-時間曲線。
圖 7 . 說明化合物1與CB5083之血漿濃度-時間曲線之比較。
圖 8 . 說明25 mg QD、50 mg QD、100 mg QD及175 mg QD化合物1之血漿濃度-時間曲線之比較。
圖 9 . 描繪1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺甲苯磺酸鹽之結構，其為CB-5339且在本文中亦稱為化合物1。
Figure 110116802-A0101-11-0002-1

Claims (55)

  1. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含以約25 mg至約2000 mg之劑量向該個體投與包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，藉此該個體經歷治療反應。
  2. 如請求項1之方法，其中該醫藥組合物包含1-(4-(苯甲基胺基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲醯胺之甲苯磺酸鹽。
  3. 如請求項1之方法，其中該劑量在約25 mg至約1000 mg、約25 mg至約750 mg、約25 mg至約500 mg、約25 mg至約350 mg、約25 mg至約175 mg、約50 mg至約1000 mg、約50 mg至約750 mg、約50 mg至約500 mg、約50 mg至約350 mg、約50 mg至約175 mg、75 mg至約1000 mg、約75 mg至約750 mg、約75 mg至約500 mg、約75 mg至約350 mg、約75 mg至約175 mg、約100 mg至約1000 mg、約100 mg至約750 mg、約100 mg至約500 mg、約100 mg至約350 mg或約100 mg至約175 mg之間。
  4. 如請求項1之方法，其中該劑量為約25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、275 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該癌症為血液癌。
  6. 如請求項5之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓發育不良/骨髓增生性重疊贅瘤(MDS/MPN)、CMML (慢性骨髓單核球性白血病)、非典型性慢性骨髓性白血病(aCML)、多發性骨髓瘤、骨髓瘤、澱粉樣變性、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia) (亦稱為淋巴漿細胞淋巴瘤)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B-淋巴母細胞性白血病、T-淋巴母細胞性白血病、淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、B細胞NHL、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、雙打擊/三打擊B細胞淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)、原發性血小板過多症(ET)、真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、PV後骨髓纖維化、ET後骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病(CML)、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞瘤(BPDCN)、M3 AML及APL(急性前髓細胞性白血病)。
  7. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該癌症為急性骨髓性白血病(AML)或骨髓發育不良症候群(MDS)。
  8. 如請求項7之方法，其中該AML為復發性AML、反覆性AML、難治性AML或其任何組合。
  9. 如請求項7之方法，其中該AML為原發AML、包括療法相關之AML及具有骨髓發育不良相關變化之AML (具有MRC之AML)之繼發性AML、雙表型急性白血病(亦稱為不明確譜系之急性白血病)或具有反覆性異常之AML。
  10. 如請求項7之方法，其中該AML為具有可採取行動的突變之AML。
  11. 如請求項7之方法，其中該AML為無可採取行動的突變之AML。
  12. 如請求項7之方法，其中該MDS為復發性或難治性MDS。
  13. 如請求項7之方法，其中藉由經修訂國際預後評分系統(IPSS-R)將該MDS分類為低危MDS、中危MDS、高危MDS或極高危MDS。
  14. 如請求項7之方法，其中該MDS係選自由以下組成之群：具有單一譜系發育不良之MDS (MDS-SLD)、具有多譜系發育不良之MDS (MDS-MLD)、具有環形含鐵胚血球之MDS (MDS-RS)、具有環形含鐵胚血球及單一譜系發育不良之MDS (MDS-RS-SLD)、具有環形含鐵胚血球及多譜系發育不良之MDS (MDS-RS-MLD)、具有過多胚細胞1及/或2之MDS (MDS-EB-1、MDS-EB-2)、不可分類之MDS (MDS-U)及具有分離del (5q)之MDS。
  15. 如請求項7至14中任一項之方法，其中無論該個體之突變或細胞遺傳學狀態如何，均治療該個體。
  16. 如請求項5至14中任一項之方法，其中治療反應包含完全緩解、無微量殘存疾病之完全緩解、完全緩解伴不完全血液學恢復、形態學無白血病狀態或部分緩解、血液學改善、完全細胞遺傳學反應、輸注非依賴性、紅血球輸注非依賴性或血小板輸注非依賴性，或幹細胞移植合格性。
  17. 如請求項1至14中任一項之方法，其中治療反應包含總存活期增加、無復發存活期增加、無事件存活期增加、反應持續時間增加或復發累積發生率降低。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該醫藥組合物以包含以下之方案投與：(a)連續4天將藥物投與個體，接著連續3天不投與；(b)連續5天將該藥物投與個體，接著連續2天不投與；(c)每週一次劑量；或(d)每週兩次劑量。
  19. 如請求項18之方法，其中重複該投與方案。
  20. 如請求項18之方法，其中該醫藥組合物以28天週期投與，包含在各週期之第1-4天、第8-11天、第15-18天、第22-25天投與。
  21. 如請求項20之方法，其中該28天週期重複至少一次。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該醫藥組合物在投與日每日投與一次。
  23. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該醫藥組合物在投與日每日投與兩次。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該醫藥組合物經口投與。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該醫藥組合物係以錠劑或膠囊形式投與。
  26. 如請求項7至25中任一項之方法，其中該癌症為AML，且該個體在選自由以下組成之群的基因座中攜帶一或多個突變：ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、BCR、BRAF、CALR、CBFB、CBL、CBLB、CDKN2A、CEBPA、CSF3R、CUX1、DEK、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、GATA1、GATA2、GNAS、HRAS、IDH1、IDH2、IKZF1、JAK2、JAK3、KDM6A、KIT、KMT2A、MECOM (EVI1)、MLL、MLLT3、MPL、MYD88、MYH11、NOTCH1、NPM1、NUP214、NRAS、PDGFRA、PHF6、PTEN、PTPN11、RAD21、RUNX1、SF3B1、SRSF2、SMC1A、SMC3、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、WT1及ZRSR2。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該治療進一步包括投與第二治療劑。
  28. 如請求項27之方法，其中該第二治療劑為DNA損傷劑、低甲基化劑、干擾DNA合成之藥劑或干擾DNA複製之藥劑。
  29. 如請求項28之方法，其中該第二治療劑為地西他濱(decitabine)、阿扎胞苷(azacytidine)或阿糖胞苷(cytarabine)。
  30. 如請求項29之方法，其中該第二治療劑為與蒽環黴素抗生素(anthracycline antibiotic)一起以7+3方案給藥之阿糖胞苷。
  31. 如請求項30之方法，該7+3包含7天阿糖胞苷及3天選自道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)及米托蒽醌(mitoxantrone)之蒽環黴素抗生素。
  32. 如請求項27之方法，其中該第二治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。
  33. 如請求項27之方法，其中該第二治療劑為DNA損傷修復抑制劑。
  34. 如請求項33之方法，其中該第二治療劑為ATM、ATR、PARP或Chk1之抑制劑。
  35. 如請求項27之方法，其中該第二治療劑為蛋白酶體抑制劑。
  36. 如請求項35之方法，其中該第二治療劑為Velcade (硼替佐米(bortezomib))或Kyprolis (卡非佐米(carfilzomib))。
  37. 如請求項35之方法，其中該第二治療劑為來那度胺(lenalidomide)、地塞米松或其組合。
  38. 如請求項27之方法，其中該第二治療劑為FLT3、IDH1或IDH2之抑制劑。
  39. 如請求項27之方法，其中該第二治療劑為免疫腫瘤學藥劑或免疫調節劑。
  40. 如請求項1至4、17至25、27至39中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：實體腫瘤、實體腫瘤之轉移形式、晚期轉移性實體腫瘤、淋巴瘤及晚期淋巴瘤。
  41. 如請求項40之方法，其中該個體已經受至少一種先前療法。
  42. 如請求項38之方法，其中該第二治療劑包含吉瑞替尼(gilteritinib)或其類似物。
  43. 如請求項42之方法，其中該癌症包含FLT3突變。
  44. 如請求項27之方法，其中該第二治療劑抑制聚ADP核糖聚合酶(PARP)。
  45. 如請求項44之方法，其中該第二治療劑包含他拉唑帕尼(talazoparib)或其類似物。
  46. 如請求項44或請求項45之方法，其中該癌症包含BRCA-2突變。
  47. 如請求項44或請求項45之方法，其中該癌症包含損害同源重組之突變。
  48. 如請求項27之方法，其中該第二治療劑抑制Bcl-2。
  49. 如請求項48之方法，其中該第二治療劑包含BH3模擬物。
  50. 如請求項49之方法，其中該BH3模擬物包含維奈托克(venetoclax)或其類似物。
  51. 如請求項27之方法，其中該第二治療劑包含維奈托克及阿扎胞苷。
  52. 如請求項5之方法，其中該癌症為bcr-abl陰性骨髓瘤。
  53. 如請求項1至48中任一項之方法，其中該投與不會引起該個體之視覺障礙。
  54. 如請求項28或請求項29之方法，其中該第二治療劑係在投與該醫藥組合物之前投與。
  55. 如請求項54之方法，其中該第二治療劑係在投與該醫藥組合物之前約24小時或1天投與。
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