CN115916779A - 用于治疗癌症的VCP/p97抑制剂 - Google Patents

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莫尼克·杰恩·斯图尔特
罗南·勒莫伊格恩
丹尼尔·詹姆斯·安德森
马克·罗尔夫
坎亚·拉克什米·拉亚加姆
斯蒂文·尼古拉斯·德加科维奇
杰西·丹尼尔·瓦加斯
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Abstract

本文描述了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1‑(4‑(苄基氨基)‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基)‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑4‑甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此所述对象经历治疗反应。

Description

用于治疗癌症的VCP/p97抑制剂
交叉引用
本申请要求于2020年5月11日提交的美国临时专利申请号63/023,120和于2020年11月16日提交的美国临时专利申请号63/114,435的权益，其两者均以引用的方式整体并入本文。
背景技术
含缬酪肽蛋白VCP/p97及其功能对于持续的细胞活力是必不可少的。
发明内容
1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺为VCP/p97抑制剂。在一个方面中，本文描述了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此所述对象
经历治疗反应。在一些实施方案中，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺的甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，剂量为：约25mg至约1000mg、约25mg至约750mg、约25mg至约500mg、25mg至约350mg、约25mg至约175mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约750mg、约50mg至约500mg、50mg至约350mg、约50mg至约175mg、75mg至约1000mg、约75mg至约750mg、约75mg至约500mg、75mg至约350mg、约75mg至约175mg、100mg至约1000mg、约100mg至约750mg、约100mg至约500mg、100mg至约350mg或约100mg至约175mg。在一些实施方案中，剂量为约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg。在一些实施方案中，癌症选自：实体瘤、实体瘤的转移形式、晚期转移性实体瘤、淋巴瘤和晚期淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症为血液学癌症。在一些实施方案中，癌症选自：急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常/骨髓增殖性重叠赘瘤(MDS/MPN)、CMML(慢性粒单核细胞白血病)、非典型CML(慢性髓系白血病)、多发性骨髓瘤、骨髓瘤(myeloma)、淀粉样变性、华氏巨球蛋白血症(还称为淋巴浆细胞淋巴瘤)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B淋巴母细胞白血病、T淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、B细胞急性淋巴母细胞白血病、T细胞急性淋巴母细胞白血病、B细胞急性淋巴母细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞NHL、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、双重/三重打击B细胞淋巴瘤、骨髓增殖性赘瘤(MPN)、原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)、骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化、PV后骨髓纤维化、ET后骨髓纤维化、慢性髓系白血病(CML)、母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)、M3 AML和APL(急性早幼粒细胞白血病)。在一些实施方案中，癌症为急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)。在一些实施方案中，AML为复发性AML、再发性AML、难治性AML或其任何组合。在一些实施方案中，AML为初发性AML、包括治疗相关AML和AML伴骨髓增生异常相关变化(AML伴MRC)的继发性AML、双表型急性白血病(也称为不明谱系的急性白血病)或AML伴再发性异常。在一些实施方案中，AML为伴可诉性突变(actionable mutation)的AML。在一些实施方案中，AML为AML未伴可诉性突变。在一些实施方案中，MDS为复发性或难治性MDS。在一些实施方案中，MDS被修订的国际预后评分系统(IPSS-R)分类为低风险MDS、中风险MDS、高风险MDS或极高风险MDS。在一些实施方案中，MDS选自：MDS伴单系发育异常(MDS-SLD)、MDS伴多系发育异常(MDS-MLD)、MDS伴环形铁粒幼细胞(MDS-RS)、MDS伴环形铁粒幼细胞伴单系发育异常(MDS-RS-SLD)、MDS伴环形铁粒幼细胞(MDS-RS)、MDS伴环形铁粒幼细胞伴多系发育异常(MDS-RS-MLD)、MDS伴原始细胞过多1和/或2(MDS-EB-1，MDS-EB-2)、未分型MDS(MDS-U)和MDS伴孤立性del(5q)。
在一些实施方案中，无论对象的突变或细胞遗传学状态如何，都对对象进行治疗。
在一些实施方案中，治疗反应包括：完全缓解、无微小残留病的完全缓解、完全缓解伴不完全血液学恢复、形态学无白血病状态或部分缓解、血液学改善、完全细胞遗传学反应、输注独立性、红细胞输注独立性或血小板输注独立性或者有干细胞移植的资格。
在一些实施方案中，治疗反应包括：总体存活率的增加、无复发存活率的增加、无事件存活率的增加、反应持续时间增加或累积复发发生率的降低。
在一些实施方案中，药物组合物以包括以下的方案施用：(a)连续4天向对象施用所述药物，之后连续3天不施用；(b)连续5天向对象施用所述药物，之后连续2天不施用；(c)每周一次剂量；或(d)每周两次剂量。在一些实施方案中，重复施用方案。在一些实施方案中，药物组合物以28天周期施用，包括在每个周期的第1-4、8-11、15-18和22-25天施用。在一些实施方案中，28天周期重复至少一次。
在一些实施方案中，药物组合物在施用日每天施用一次。
在一些实施方案中，药物组合物在施用日每天施用两次。
在一些实施方案中，药物组合物是口服施用的。
在一些实施方案中，药物组合物以片剂或胶囊施用。
在一些实施方案中，癌症是AML并且对象携带一个或多个选自以下的基因座中的突变：ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、BCR、BRAF、CALR、CBFB、CBL、CBLB、CDKN2A、CEBPA、CSF3R、CUX1、DEK、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、GATA1、GATA2、GNAS、HRAS、IDH1、IDH2、IKZF1、JAK2、JAK3、KDM6A、KIT、KMT2A、MECOM(EVI1)、MLL、MLLT3、MPL、MYD88、MYH11、NOTCH1、NPM1、NUP214、NRAS、PDGFRA、PHF6、PTEN、PTPN11、RAD21、RUNX1、SF3B1、SRSF2、SMC1A、SMC3、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、WT1和ZRSR2。
在一些实施方案中，治疗还包括施用第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为DNA损伤剂、低甲基化剂、干扰DNA合成的剂或干扰DNA复制的剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为地西他滨、氮杂胞苷或阿糖胞苷。在一些实施方案中，第二治疗剂为阿糖胞苷，其与蒽环抗生素一起以7+3方案给药。在一些实施方案中，7+3包括7天阿糖胞苷和3天蒽环抗生素，所述蒽环抗生素选自柔红霉素、多柔比星、伊达比星和米托蒽醌。在一些实施方案中，第二治疗剂为酪氨酸激酶抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为DNA损伤修复抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为ATM、ATR、PARP或Chk1的抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为Velcade(硼替佐米)或Kyprolis(卡非佐米)。在一些实施方案中，第二治疗剂为来那度胺、地塞米松或其组合。在一些实施方案中，第二治疗剂为FLT3、IDH1或IDH2的抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为免疫肿瘤学剂(immune oncology agent)或免疫调节剂。在一些实施方案中，第二治疗剂为免疫肿瘤学剂或免疫调节剂。在一些实施方案中，癌症选自：实体瘤、实体瘤的转移形式、晚期转移性实体瘤、淋巴瘤和晚期淋巴瘤。在一些实施方案中，对象已进行至少一种先前疗法。在一些实施方案中，第二治疗剂包括吉列替尼(gilteritinib)或其类似物。在一些实施方案中，癌症包括FLT3突变。在一些实施方案中，第二治疗剂抑制聚ADP核糖聚合酶(PARP)。在一些实施方案中，第二治疗剂包括他拉唑帕利(talazoparib)或其类似物。在一些实施方案中，癌症包括BRCA-2突变。在一些实施方案中，癌症包括损害同源重组的突变。在一些实施方案中，第二治疗剂抑制Bcl-2。在一些实施方案中，第二治疗剂包括BH3拟肽。在一些实施方案中，BH3拟肽包括维奈妥拉(venetoclax)或其类似物。在一些实施方案中，癌症为bcr-abl阴性髓系赘瘤。在一些实施方案中，施用不导致对象的视损伤。在一些实施方案中，第二治疗剂在施用所述药物组合物之前施用。在一些实施方案中，第二治疗剂在施用所述药物组合物之前约24小时或1天施用。
援引并入
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请都在适用且相关的程度上以引用的方式并入本文，并且其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请都以引用的方式并入本文。
附图说明
图1.说明化合物1的各种给药方案对A549肺腺癌异种移植肿瘤的功效。
图2.说明化合物1在急性髓系白血病的MLL-AF9播散性小鼠模型中对循环MLL-AF9细胞的影响。
图3.说明化合物1在急性髓系白血病的MLL-AF9播散性小鼠模型中对动物存活率的影响。
图4.说明化合物1与阿糖胞苷/多柔比星的组合在急性髓系白血病的MLL-AF9播散性小鼠模型中对循环MLL-AF9细胞的影响。
图5.说明化合物1与阿糖胞苷/多柔比星的组合在急性髓系白血病的MLL-AF9播散性小鼠模型中对动物存活率的影响。
图6.说明在以25mg QD给药的两名人类对象体内化合物1的血浆浓度-时间曲线图。图6A说明化合物1施用之后第1天的血浆浓度-时间曲线图，单位为随时间推移的μM浓度(左图)和ng/mL(右图)。图6B说明化合物1施用之后第4天的血浆浓度-时间曲线图，单位为随时间推移的μM浓度(左图)和ng/mL(右图)。
图7.说明化合物1和CB5083的血浆浓度-时间曲线图的比较。
图8.说明在25、50、100和175mg QD下，化合物1的血浆浓度-时间曲线图的比较。
图9.描述了1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(其为CB-5339并且在本文中还称为化合物1)的结构。
具体实施方式
尽管肿瘤的异质性相当大，但恶性转化赋予了癌细胞共同特征，即所谓的“癌症的印记(hallmark of cancer)”，其包括无限复制(replicative immortality)、对负生长信号和细胞凋亡的抗性以及诱导血管生成的能力。这些特性在为癌细胞提供存活率优势的同时，还使它们暴露于正常细胞通常不会经历的应激条件下，并迫使它们依赖于本身是非致癌的但对它们的存活率至关重要的细胞内通路(即“非致癌成瘾”)。基于这一观察结果，以合成致死方式与癌细胞相互作用的应激负荷过重的机制被认为是治疗干预的可行选项。
癌细胞面临的两种主要应激是蛋白毒性应激和基因组应激。蛋白毒性应激或细胞内和细胞外蛋白质(包括正常蛋白质、突变癌症相关蛋白和新颖的癌症相关融合蛋白)的不当过量产生导致对蛋白稳态通路的依赖和未折叠蛋白反应。癌细胞中高水平的蛋白毒性应激表明，针对蛋白稳态的治疗策略应通过诱导过度依赖于其蛋白稳态机制的那些癌细胞的细胞凋亡而具有显著的抗癌活性。虽然蛋白稳态和降解通路不是癌细胞特有的，但是癌细胞对这些系统的过度依赖可能使它们对蛋白稳态的特定抑制剂敏感，并导致对正常细胞的毒性小的抗癌活性。基因组应激在癌细胞中产生，从初始突变到涉及基因组完整性的基因，从而使得赘瘤性转化成为可能，并且从它们的快速生长潜力和伴随那种生长的DNA复制错误，有可能在负责复制保真性和DNA损伤的正确修复的机制中在这些过程期间随着其产生而被癌细胞可能具有的许多突变放大。
有两种主要的细胞内降解通路控制蛋白稳态，泛素-蛋白酶体系统(UPS)和自噬-溶酶体系统(ALS)。含缬酪肽蛋白VCP/p97在UPS中的作用已被良好描述，在UPS中，它在称为内质网相关降解(ERAD)的过程中从内质网提取错误折叠的蛋白质并且陪伴蛋白质的一小部分到蛋白酶体以便降解。VCP/p97还在染色质相关事件(诸如DNA损伤反应和修复)的调控中起到关键作用。已知VCP/p97在多种癌症中过量产生。因此，通过产生不可解决的内质网(ER)应激和/或不可解决的基因毒性应激，期望对VCP/p97功能的药理学干扰具有有意义的抗肿瘤作用。因此，VCP/p97功能的抑制剂可以提供利用癌细胞对蛋白稳态和DNA损伤修复通路的成瘾的机制。
需要VCP/p97的抑制剂，其为有用的癌症治疗剂。一种此类抑制剂为1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(化合物1)。本文提供了一种用化合物1治疗癌症的方法，其包括给药化合物1和施用方案以便实现诸如难以治疗的癌症类型和亚型的治疗反应。本文的方法包括用于增强功效和/或减少或减轻潜在副作用的方法。还提供了用于增强功效或治疗反应和/或增加待用化合物1和额外治疗剂的组合治疗的癌症范围的方法。
定义
如在说明书和所附权利要求中所使用，除非有相反的指定，否则以下术语都具有以下指示的含义。
除非上下文另外清楚地说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括多个指代物。因此，例如，对“一种剂”的提及包括多种此类剂，并且对“细胞”的提及包括对一个或多个细胞(或多个细胞)及其等效物的提及。当针对物理特性(诸如分子量)或化学特性(诸如化学式)在本文中使用范围时，旨在包括范围和其中的具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是在实验变异内(或在统计实验误差内)的近似值，并且因此，所述数字或数值范围将在所陈述的数字或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含(comprising)”(和相关术语，诸如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不旨在排除在其他某些实施方案中，例如本文所述的任何物质成分、组合物、方法、用途或过程等等的实施方案可“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”的那些。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且所述描述包括发生所述事件或情况的情形和不发生所述事件或情况的情形。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“缓和(palliating)”或“改善(ameliorating)”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得有益或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。“治疗益处”意指根除或改善正在治疗的潜在病症。另外，治疗益处是通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状，使得在患者中观察到改善来实现，尽管患者仍被潜在病症困扰。对于预防益处，可向处于发展特定疾病风险中的患者或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者(即使可能还未作出此疾病的诊断)施用组合物。
本文所述的化合物1给药量和范围是指化合物1游离碱的剂量或化合物1的药学上可接受的盐形式的剂量。
在一些实施方案中，“参与者”、“对象”和“患者”可互换使用。在一些实施方案中，“对象”是指健康个体。在其他实施方案中，“对象”是指需要治疗的患者。在一些实施方案中，“对象”是指人或动物，特别是哺乳动物。在一些实施方案中，“对象”是指人。在一些实施方案中，“对象”是指非人哺乳动物。
1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(化合物1)为一种VCP/p97抑制剂。1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(化合物1)为CB-5339。“化合物1”、“CB-5339”或“1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺”是指具有以下结构的化合物：
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在一些实施方案中，化合物1呈药学上可接受的盐的形式。在一些实施方案中，化合物1呈选自以下的药学上可接受的盐的形式：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、龙胆酸盐、乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐和琥珀酸盐。在一些实施方案中，化合物1呈甲苯磺酸盐的形式。在一些实施方案中，化合物1呈硫酸盐的形式。在一些实施方案中，化合物1呈盐酸盐形式。在一些实施方案中，化合物1为游离碱。此外，化合物1可以呈非溶剂化的形式以及用药学上可接受的溶剂溶剂化的形式存在。在一些实施方案中，化合物1是溶剂化的。在一些实施方案中，化合物1是未溶剂化的。
如本文所用，“药学上可接受的”是指一种材料，诸如载剂或稀释剂，其不会消除化合物的生物活性或特性，并且是相对无毒的，即所述材料施用至个体而不会引起不期望的生物效应或以有害的方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指治疗活性剂的一种形式，其由阳离子形式的治疗活性剂与合适的阴离子的组合，或在替代实施方案中，阴离子形式的治疗活性剂组与合适的阳离子的组合组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH2002.S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19.P.H.Stahl和C.G.Wermuth,editors,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。与非离子型物质相比，通常药用盐在胃液和肠液中的溶解度更高并且溶解速度更快，并且因此可呈固体剂型使用。此外，因为它们的溶解度常常随pH而变化，所以在消化道的一个或另一个部分中的选择性溶解是可能的，并且这种能力可以作为延缓和持续释放行为的一个方面来操纵。此外，因为成盐分子可以与中性形式处于平衡状态，所以可以调整穿过生物膜的通道。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在产物形成或与药学上可接受的溶剂分离的过程期间形成，药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇、甲醇、叔丁基甲基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲乙酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等等。在一些实施方案中，使用但不限于第3类溶剂形成溶剂化物。在一些实施方案中，使用但不限于第2类溶剂形成溶剂化物。例如，the International Conference onHarmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use(ICH),“Impurities:Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6),”(October 2016)中定义了溶剂的类别。当溶剂为水时，形成水合物，或者当溶剂为醇时，形成醇化物。
在一些实施方案中，化合物1被制备成各种形式，包括但不限于无定形相、结晶形式、研磨形式和纳米颗粒形式。
方法
本文公开了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺的药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺的甲苯磺酸盐。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺的硫酸盐。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺的盐酸盐。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺游离碱，由此对象经历治疗反应。
在一些实施方案中，治疗反应包括达到一个或多个反应标准，如通过诸如由国家或国际认可的医学联合会已建立或提出的医学标准所测量。示例性标准包括：2017年欧洲白血病网(European LeukemiaNet,ELN)针对AML的反应标准(
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等人(2017),BloodVol.129(4)424-427)；2006年修订的国际工作小组(International Working Group,IWG)针对MDS的反应标准(Cheson等人(2006),Blood Vol.108(2),419-25)；国际同盟对针对成人的骨髓增生异常/骨髓增殖性赘瘤(MDS/MPN)的统一反应标准的提议(Savona等人Blood(2015),Vol.125(12),1857-65)，还参见Tefferi等人Blood(2013),Vol.122(8),1395-98。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg至约1000mg、约25mg至约750mg、约25mg至约500mg、约25mg至约350mg、约25mg至约300mg、约25mg至约200mg、约25mg至约175mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约750mg、约50mg至约500mg、约50mg至约350mg、约50mg至约175mg、约50mg至约300mg、约50mg至约200mg、75mg至约1000mg、约75mg至约750mg、约75mg至约500mg、约75mg至约350mg、约75mg至约175mg、约75mg至约300mg、约75mg至约200mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约750mg、约100mg至约500mg、约100mg至约350mg、或约100mg至约175mg、约100mg至约300mg、约100mg至约200mg、约300mg至约1000mg、约300mg至约750mg、约300mg至约500mg，由此对象经历治疗反应。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg至约1000mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg至约750mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg至约500mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg至约350mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg至约175mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约50mg至约1000mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约50mg至约750mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约50mg至约500mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约50mg至约350mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约50mg至约175mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约75mg至约1000mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约75mg至约750mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约75mg至约500mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约75mg至约350mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约75mg至约175mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约100mg至约1000mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约100mg至约750mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约100mg至约500mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约100mg至约350mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约100mg至约175mg。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg，由此对象经历治疗反应。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约25mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约50mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约75mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约100mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约125mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约150mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约175mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约200mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约250mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约275mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约300mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约350mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约400mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约450mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约500mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约600mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约700mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约800mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约900mg。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，剂量为约1000mg。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中癌症选自实体瘤、实体瘤的转移形式、晚期转移性实体瘤、淋巴瘤和晚期淋巴瘤，由此对象经历治疗反应。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中癌症为实体瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中癌症为实体瘤的转移形式。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中癌症为晚期转移性实体瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中癌症为淋巴瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中癌症为晚期淋巴瘤。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为bcr-abl阴性髓系赘瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症选自：急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常/骨髓增殖性重叠赘瘤(MDS/MPN)(诸如MDS/MPN-RS-T、未分型MDS/MPN)、CMML(慢性粒单核细胞白血病)(诸如CMML-1和CMML-2)、aCML(非典型慢性髓系白血病)、多发性骨髓瘤、骨髓瘤、淀粉样变性、华氏巨球蛋白血症(还称为淋巴浆细胞淋巴瘤)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B淋巴母细胞白血病、T淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、B细胞急性淋巴母细胞白血病、T细胞急性淋巴母细胞白血病、B细胞急性淋巴母细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞NHL、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、双重/三重打击B细胞淋巴瘤、骨髓增殖性赘瘤(MPN)(包括CES-NOS和未分型MPN)、原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)、骨髓纤维化、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、原发性骨髓纤维化、PV后骨髓纤维化、ET后骨髓纤维化、PV/ET后骨髓纤维化、继发于PV和ET预后模型的骨髓纤维化[MYSEC-PM]、慢性髓系白血病(CML)、母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)、M3 AML和APL(急性早幼粒细胞白血病)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为急性髓系白血病(AML)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为骨髓增生异常综合征(MDS)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为骨髓增生异常/骨髓增殖性重叠赘瘤(MDS/MPN)。在一些方面中，MDS/MPN为MDS/MPN-RS-T或未分型MDS/MPN。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为CMML(慢性粒单核细胞白血病)。在一些方面中，CMML为CMML-1或CMML-2。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为非典型慢性髓系白血病(aCML)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为多发性骨髓瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为骨髓瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为淀粉样变性。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为华氏巨球蛋白血症(还称为淋巴浆细胞淋巴瘤)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为急性淋巴母细胞白血病(ALL)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为B淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为T淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为淋巴瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为B细胞急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为T细胞急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为B细胞急性淋巴母细胞淋巴瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为T细胞急性淋巴母细胞淋巴瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为伯基特氏白血病/淋巴瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为B细胞NHL。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为边缘区淋巴瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为套细胞淋巴瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为双重/三重打击B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为骨髓增殖性赘瘤(MPN)。在某些方面，MPN为CES-NOS或未分型MPN。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为原发性血小板增多症(ET)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为真性红细胞增多症(PV)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为骨髓纤维化。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为原发性骨髓纤维化。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为原发性骨髓纤维化。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为PV后骨髓纤维化或ET后骨髓纤维化。在一些方面中，骨髓纤维化为PV/ET后骨髓纤维化或继发于PV和ET预后模型的骨髓纤维化[MYSEC-PM]。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为慢性髓系白血病(CML)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为慢性中性粒细胞白血病(CNL)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为M3 AML。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的血液学癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中血液学癌症为APL(急性早幼粒细胞白血病)。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中AML为复发性AML、再发性AML、难治性AML或其任何组合。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中AML为复发性AML。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中AML为再发性AML。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中AML为难治性AML。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中AML为复发性AML、再发性AML和难治性AML的任何组合。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中AML为初发性AML、包括治疗相关AML和AML伴骨髓增生异常相关变化(AML伴MRC)的继发性AML、双表型急性白血病(也称为不明谱系的急性白血病)或AML伴再发性异常。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中AML为初发性AML。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中AML为包括治疗相关AML和AML伴骨髓增生异常相关变化(AML伴MRC)的继发性AML。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中AML为AML伴骨髓增生异常相关变化(AML伴MRC)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中AML为双表型急性白血病(也称为不明谱系的急性白血病)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中AML为AML伴再发性异常。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中AML为AML伴可诉性突变。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中AML为AML未伴可诉性突变。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS为复发性或难治性MDS。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS被修订的国际预后评分系统(IPSS-R)分类为低风险MDS。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS被修订的国际预后评分系统(IPSS-R)分类为中风险MDS。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS被修订的国际预后评分系统(IPSS-R)分类为高风险MDS。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS被修订的国际预后评分系统(IPSS-R)分类为极高风险MDS。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS选自：MDS伴单系发育异常(MDS-SLD)、MDS伴多系发育异常(MDS-MLD)、MDS伴环形铁粒幼细胞(MDS-RS)、MDS伴环形铁粒幼细胞伴单系发育异常(MDS-RS-SLD)、MDS伴环形铁粒幼细胞(MDS-RS)、MDS伴环形铁粒幼细胞伴多系发育异常(MDS-RS-MLD)、MDS伴原始细胞过多1和/或2(MDS-EB-1，MDS-EB-2)、未分型MDS(MDS-U)和MDS伴孤立性del(5q)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS为MDS伴单系发育异常(MDS-SLD)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS为MDS伴多系发育异常(MDS-MLD)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS为MDS伴环形铁粒幼细胞(MDS-RS)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS为MDS伴环形铁粒幼细胞伴单系发育异常(MDS-RS-SLD)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS为MDS伴环形铁粒幼细胞(MDS-RS)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS为MDS伴环形铁粒幼细胞伴多系发育异常(MDS-RS-MLD)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS为MDS伴原始细胞过多1和/或2(MDS-EB-1，MDS-EB-2)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS为未分型MDS(MDS-U)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，其中MDS为MDS伴孤立性del(5q)。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中无论对象的突变或细胞遗传学状态如何，都对对象进行治疗。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗反应包括：完全缓解、无微小残留病的完全缓解、完全缓解伴不完全血液学恢复、形态学无白血病状态或部分缓解、血液学改善、完全细胞遗传学反应、输注独立性、红细胞输注独立性或血小板输注独立性或者有干细胞移植的资格。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗反应包括完全缓解。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗反应包括部分缓解。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗反应包括血液学改善。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗反应包括完全细胞遗传学反应。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗反应包括输注独立性。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗反应包括红细胞输注独立性或血小板输注独立性。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗反应包括有干细胞移植的资格。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗反应包括：总体存活率的增加、无复发存活率的增加、无事件存活率的增加、反应持续时间增加或累积复发发生率的降低。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗反应包括总体存活率的增加。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗反应包括无复发存活率的增加。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗反应包括无事件存活率的增加。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗反应包括反应持续时间增加。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗反应包括累积复发发生率的降低。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中药物组合物以包括以下的方案施用：(a)连续4天向对象施用药物，之后连续3天不施用；(b)连续5天向对象施用药物，之后连续2天不施用；(c)每周一次剂量；或(d)每周两次剂量。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中药物组合物以包括(a)连续4天向对象施用药物，之后连续3天不施用的方案施用。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中药物组合物以包括连续5天向对象施用药物，之后连续2天不施用的方案施用。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中药物组合物以包括每周一次剂量的方案施用。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中药物组合物以包括每周两次剂量的方案施用。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中重复施用方案。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中药物组合物以28天周期施用，包括在每个周期的第1-4、8-11、15-18和22-25天施用。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中药物组合物以28天周期施用，包括在每个周期的第1-4、8-11、15-18和22-25天施用并且28天周期重复至少一次。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中药物组合物在施用日每天施用一次。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中药物组合物在施用日每天施用两次。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中药物组合物是口服施用的。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的骨髓增生异常综合征(MDS)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中药物组合物以片剂或胶囊施用。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的急性髓系白血病(AML)的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，并且对象携带一个或多个选自以下的基因座中的突变：ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、BCR、BRAF、CALR、CBFB、CBL、CBLB、CDKN2A、CEBPA、CSF3R、CUX1、DEK、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、GATA1、GATA2、GNAS、HRAS、IDH1、IDH2、IKZF1、JAK2、JAK3、KDM6A、KIT、KMT2A、MECOM(EVI1)、MLL、MLLT3、MPL、MYD88、MYH11、NOTCH1、NPM1、NUP214、NRAS、PDGFRA、PHF6、PTEN、PTPN11、RAD21、RUNX1、SF3B1、SRSF2、SMC1A、SMC3、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、WT1和ZRSR2。在一些实施方案中，对象携带在2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或多于20个选自以下的基因座处的突变：ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、BCR、BRAF、CALR、CBFB、CBL、CBLB、CDKN2A、CEBPA、CSF3R、CUX1、DEK、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、GATA1、GATA2、GNAS、HRAS、IDH1、IDH2、IKZF1、JAK2、JAK3、KDM6A、KIT、KMT2A、MECOM(EVI1)、MLL、MLLT3、MPL、MYD88、MYH11、NOTCH1、NPM1、NUP214、NRAS、PDGFRA、PHF6、PTEN、PTPN11、RAD21、RUNX1、SF3B1、SRSF2、SMC1A、SMC3、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、WT1和ZRSR2。
治疗反应
本文的方法包括施用药物组合物以提供所治疗的受试者的治疗反应，所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺(化合物1)或其药学上可接受的盐。治疗反应可能取决于所治疗的癌症类型以及所治疗的对象、癌症的阶段、对象的先前治疗和其他健康因素。在本文的一些实施方案中，所治疗的癌症包括血液学癌症，诸如AML或MDS，并且治疗反应为以下中的一种或多种：完全缓解、无微小残留病的完全缓解、完全缓解伴不完全血液学恢复、形态学无白血病状态或部分缓解、血液学改善、完全细胞遗传学反应、输注独立性、红细胞输注独立性、血小板输注独立性或有干细胞移植的资格。在一些实施方案中，治疗反应还包括或者为以下中的一种或多种：总体存活率的增加、无复发存活率的增加、无事件存活率的增加、反应持续时间增加或累积复发发生率的降低。
组合疗法
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为DNA损伤剂、低甲基化剂、干扰DNA合成的剂或干扰DNA复制的剂。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为DNA损伤剂。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为低甲基化剂。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为干扰DNA合成的剂。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为干扰DNA复制的剂。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为地西他滨、氮杂胞苷或阿糖胞苷。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为地西他滨。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为氮杂胞苷。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为阿糖胞苷。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为以7+3方案给药的阿糖胞苷，所述方案包括7天阿糖胞苷和3天蒽环抗生素，所述蒽环抗生素选自柔红霉素、多柔比星、伊达比星和米托蒽醌。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为以7+3方案给药的阿糖胞苷，所述方案包括7天阿糖胞苷和3天蒽环抗生素。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为以7+3方案给药的阿糖胞苷，所述方案包括7天阿糖胞苷和3天柔红霉素。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为以7+3方案给药的阿糖胞苷，所述方案包括7天阿糖胞苷和3天多柔比星。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为以7+3方案给药的阿糖胞苷，所述方案包括7天阿糖胞苷和3天伊达比星。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为以7+3方案给药的阿糖胞苷，所述方案包括7天阿糖胞苷和3天米托蒽醌。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为酪氨酸激酶抑制剂。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为DNA损伤修复抑制剂。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为ATM、ATR、PARP或Chk1的抑制剂。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为ATM的抑制剂。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为ATR的抑制剂。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为聚ADP核糖聚合酶(PARP)的抑制剂。在所述方法的一些实施方案中，PARP抑制剂包括他拉唑帕利或其类似物。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为Chk1的抑制剂。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为Velcade(硼替佐米)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为Kyprolis(卡非佐米)。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为来那度胺、地塞米松或其组合。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为来那度胺。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为地塞米松。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为来那度胺和地塞米松的组合。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂选自：FLT3抑制剂、IDH1抑制剂、IDH2抑制剂、hedgehog通路抑制剂、抗CD33抗体、嘌呤类似物和Bcl-2抑制剂。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为FLT3的抑制剂。在所述方法的一些实施方案中，FLT3抑制剂包括吉列替尼或其类似物。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为IDH1的抑制剂。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为IDH2的抑制剂。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为hedgehog通路抑制的抑制剂。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为hedgehog通路抑制剂的抑制剂，其中hedgehog通路抑制剂为格拉吉布。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为抗CD33抗体。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为抗CD33抗体，其中抗CD33抗体为妥珠单抗奥加米星。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为嘌呤类似物。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为嘌呤类似物，其中嘌呤类似物为氟达拉滨。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为Bcl-2的抑制剂。在所述方法的一些实施方案中，Bcl-2抑制剂为BH3-拟肽。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为Bcl-2抑制剂，其中Bcl-2抑制剂为维奈妥拉。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为免疫肿瘤学剂。
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此对象经历治疗反应，其中治疗还包括施用第二治疗剂，并且第二治疗剂为免疫调节剂。
剂量
在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约265mg、约270mg、约275mg、约280mg、约285mg、约290mg、约295mg、约300mg、约305mg、约310mg、约315mg、约320mg、约325mg、约330mg、约335mg、约340mg、约345mg、约350mg、约355mg、约360mg、约365mg、约370mg、约375mg、约380mg、约385mg、约390mg、约395mg、约400mg、约405mg、约410mg、约415mg、约420mg、约425mg、约430mg、约435mg、约440mg、约445mg、约450mg、约455mg、约460mg、约465mg、约470mg、约475mg、约480mg、约485mg、约490mg、约495mg或约500mg，包括其中的增量。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg或约750mg，包括其中的增量。
在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约1500mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约1000mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约750mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约500mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约450mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约400mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约375mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约350mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约325mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约300mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约275mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约250mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约225mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约200mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约175mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约150mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约125mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约100mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约75mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约25mg至约50mg。
在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约50mg至约1000mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约50mg至约750mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约50mg至约500mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约50mg至约450mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约50mg至约400mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约50mg至约350mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约50mg至约300mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约50mg至约250mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约50mg至约200mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约50mg至约150mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约50mg至约125mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约50mg至约100mg。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的化合物1或其药学上可接受的盐的剂量为约50mg至约75mg。
在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐是与食物一起施用的。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐是不与食物一起施用的。
在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用一次。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用两次。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用三次。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐每天施用四次。
在一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐与治疗“假期”一起施用，所述治疗“假期”为介于连续剂量之间的几天时间段。例如，给药所述剂量的化合物1持续1-7天(“服药”天数)，然后1-7天的时间段是“假期”，在此期间不向对象施用任何剂量的化合物1(“停药”天数)。在一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐呈4天服药/3天停药、5天服药/3天停药、5天服药/2天停药或4天服药/2天停药施用。在一些实施方案中，重复服药/停药剂量周期，使得化合物1的剂量以2、3、4、5或多于5个服药/停药时间表周期施用。
在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐每两天施用一次。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐每三天施用一次。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐每四天施用一次。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐每五天施用一次。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐每六天施用一次。在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐每周施用一次。
在本文所公开的方法的一些实施方案中，向有需要的对象施用(由此对象经历治疗反应)的所述剂量的化合物1或其药学上可接受的盐针对四天服药和三天停药进行施用。
在本文所公开的方法的一些实施方案中，对象已进行至少一种先前疗法。
药物组合物
在一些实施方案中，本文所述的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物以固体剂型包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物以固体剂型包含结晶的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物以固体剂型包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中固体剂型选自：散剂、片剂、咬崩片剂、咀嚼片剂、囊片、胶囊、胶囊锭、泡腾散剂、速崩片剂、防滥用片剂、调释片剂、调释囊片、调释胶囊和由散剂产生的水性混悬液。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物以固体剂型包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中固体剂型为胶囊。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物以固体剂型包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中固体剂型为片剂。
赋形剂
适用于本文所述的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺药物组合物的任选赋形剂包括制药学中任何常用的赋形剂，并且基于与活性药剂的相容性和期望剂型的释放曲线特性进行选择。赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、聚合物载剂、增塑剂、稳定剂、表面活性剂等等。本文所述的赋形剂的总结可见于例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)中，其以引用的方式整体并入本文。
填充剂或稀释剂增加药物组合物的体积。此类化合物包括例如乳糖；淀粉；甘露醇；山梨醇；右旋糖；微晶纤维素，诸如
Figure BDA0004044868700000511
硅化微晶纤维素，诸如
Figure BDA0004044868700000512
HD90；二碱式磷酸钙；二水合磷酸二钙；磷酸三钙；磷酸钙；无水乳糖；喷雾干燥的乳糖；预胶化淀粉；可压缩糖，诸如
Figure BDA0004044868700000513
(Amstar)；羟丙基甲基纤维素；基于蔗糖的稀释剂；糖果剂的糖；一水合硫酸二氢钙；二水合硫酸钙；三水合乳酸钙；右旋糖酸盐(dextrate)；谷物水解固形物；直链淀粉；粉状纤维素；碳酸钙；甘氨酸；高岭土；氯化钠；肌醇；膨润土；等等。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含两种填充剂。在本文所述的药物组合物的一些实施方案中，第一填充剂和第二填充剂选自乳糖、甘露醇、磷酸二钙、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉(Starch 1500)。在本文所述的药物组合物的一些实施方案中，第一填充剂和第二填充剂独立地选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素和硅化微晶纤维素。
粘合剂为固体口服剂型组合物赋予粘结性：对于粉末填充的胶囊制剂，它们有助于可以填充到软壳或硬壳胶囊中的柱塞形成，并且对于片剂制剂，它们确保片剂在压缩之后保持完整并且帮助确保压缩或填充步骤之前的共混均匀性。适于用作本文所述的固体剂型中的粘合剂的材料包括但不限于：羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，
Figure BDA0004044868700000521
)、羟丙基甲基纤维素(例如，羟丙甲纤维素USP Pharmacoat-603)、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(Aqoate HS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，
Figure BDA0004044868700000522
)、乙基纤维素(例如，
Figure BDA0004044868700000523
)、微晶纤维素(例如，
Figure BDA0004044868700000524
)、硅化未经纤维素(诸如
Figure BDA0004044868700000525
HD90)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸铝镁、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖诸如蔗糖(例如，
Figure BDA0004044868700000526
)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，
Figure BDA0004044868700000527
)、乳糖、天然或合成胶诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶、印度树胶(ghatti gum)、芒麻胶(mucilage of isapol husks)、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如，
Figure BDA0004044868700000528
CL、
Figure BDA0004044868700000529
CL、
Figure BDA00040448687000005210
XL-10和
Figure BDA00040448687000005211
K-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、
Figure BDA00040448687000005212
聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等等。在一些实施方案中，粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或乙基纤维素。
助流剂改善粉末混合物的流动特征。此类化合物包括例如胶体二氧化硅，如
Figure BDA00040448687000005213
磷酸三钙、滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、高岭土以及微粒化无定形二氧化硅
Figure BDA00040448687000005214
等等。在本文所述的药物组合物的一些实施方案中，助流剂为胶态二氧化硅或滑石。在一些实施方案中，助流剂为滑石。在一些实施方案中，助流剂为胶态二氧化硅。
润滑剂为防止、减少或抑制材料粘附或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括例如硬脂酸；氢氧化钙、滑石；石蜡；碳氢化合物，诸如矿物油或氢化植物油诸如氢化大豆油
Figure BDA00040448687000005215
高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐，诸如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、甘油、滑石、蜡、
Figure BDA0004044868700000531
硼酸、乙酸钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇诸如CarbowaxTM、油酸钠、甘油基二十二烷酸酯(Compitrol
Figure BDA0004044868700000532
)、甘油基棕榈酰硬脂酸酯
Figure BDA0004044868700000533
胶态二氧化硅诸如SyloidTM、
Figure BDA0004044868700000534
淀粉诸如玉米淀粉、硅油、表面活性剂等等。亲水性润滑剂包括例如硬脂富马酸钠(目前以商品名
Figure BDA0004044868700000535
销售)、聚乙二醇(PEG)、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠(SLS)、苯甲酸钠、氯化钠等等。在本文所述的药物组合物的一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂富马酸钠。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂富马酸钠。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。
崩解剂有助于药物制剂在施用之后的破碎或崩解。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉(诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预胶化淀粉(诸如National 1551或
Figure BDA0004044868700000536
)或者羧甲淀粉钠(诸如
Figure BDA0004044868700000537
或
Figure BDA0004044868700000538
)；纤维素，诸如木制品、微晶纤维素(如，
Figure BDA0004044868700000539
PH101、
Figure BDA00040448687000005310
PH102、
Figure BDA00040448687000005311
PH105、
Figure BDA00040448687000005312
P100、
Figure BDA00040448687000005313
Figure BDA00040448687000005314
和
Figure BDA00040448687000005315
)、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素或交联纤维素(诸如交联羧甲基纤维素钠
Figure BDA00040448687000005316
交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素)；交联淀粉，诸如羧甲淀粉钠；交联聚合物，诸如交聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐，如海藻酸或海藻酸盐，诸如海藻酸钠；粘土，诸如
Figure BDA00040448687000005317
HV(硅酸镁铝)；树胶，诸如琼脂、瓜尔豆、槐树豆胶、刺梧桐树胶、果胶或黄蓍胶；羧甲淀粉钠；膨润土；天然海绵；树脂，诸如阳离子交换树脂；柑橘渣；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合；等等。在本文所述的药物组合物的一些实施方案中，崩解剂选自聚维酮、交聚维酮、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和聚乙烯醇。在一些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，崩解剂为聚乙烯醇。在一些实施方案中，崩解剂为羟丙基纤维素。在一些实施方案中，崩解剂为羟丙甲纤维素。在一些实施方案中，崩解剂为聚维酮。在一些实施方案中，崩解剂为交聚维酮。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂。在一些实施方案中，药物制剂包含选自乙酸盐、碳酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐和谷氨酸盐的缓冲液。在一些实施方案中，缓冲液选自磷酸二氢钾、碳酸氢钠、碳酸镁、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾和磷酸氢二钠。在一些实施方案中，缓冲液以将药物制剂的pH维持在可接受范围内所需的量被包含在内。
在一些实施方案中，在药物组合物周围提供膜包衣。在一些实施方案中，1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的包衣为即刻释放包衣。在一些实施方案中，即刻释放包衣包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)，具有或不具有增塑剂，并且具有或不具有表面活性剂和消泡剂(透明的、或着色的、或染色的)。在一些实施方案中，1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的包衣为具有防潮层的即刻释放包衣。在一些实施方案中，膜包衣为Opadry AMB II Beige。在一些实施方案中，具有防潮层的即刻释放包衣包含聚乙烯醇(PVA)，具有或不具有增塑剂，具有或不具有表面活性剂和消泡剂(透明的、或着色的、或染色的)。在一些实施方案中，组合物被配制成颗粒(例如以便通过胶囊施用)并且一些或所有颗粒是包衣的。在一些实施方案中，组合物被配制成颗粒(例如，以便通过胶囊施用)并且一些或所有颗粒是微胶囊化的。在一些实施方案中，组合物被配制成颗粒(例如，以便通过胶囊施用)并且一些或所有颗粒不是微胶囊化的并且不是包衣的。
在一些实施方案中，本文所述的组合物使用脉冲剂型递送。脉冲剂型能够在受控的滞后时间之后的预定时间点或在特定部位提供一个或多个即刻释放脉冲。本领域普通技术人员已知的许多其他类型的控释系统适合与本文所述的组合物一起使用。此类递送系统的实例包括例如基于聚合物的系统，诸如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；多孔基质，基于非聚合物的系统，其为脂质，包括固醇，诸如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，诸如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣、可生物侵蚀的剂型、使用常规粘合剂的压缩片剂等等。参见例如，Liberman等人,Pharmaceutical Dosage Forms,第二版,Vol.1,pp.209-214(1990)；Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第二版,pp.751-753(2002)；美国专利号4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014和6,932,983，其各自明确地以引用的方式并入。
稳定剂所包括的化合物诸如任何抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚；缓冲液、酸等等。
表面活性剂所包括的化合物诸如聚山梨酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物以及d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素E TPGS)。在一些实施方案中，表面活性剂选自Soluplus、PEG4000、PEG6000、泊洛沙姆6200和Kolliphor P407 micro。在一些实施方案中，表面活性剂为泊洛沙姆。在一些实施方案中，表面活性剂为Kolliphor P407micro。
上述赋形剂仅作为实例给出，并且不意味着包括所有可能的选择。其他合适的赋形剂类别包括着色剂、成粒剂、防腐剂、消泡剂、增塑剂等等。另外，很多赋形剂可具有多于一种的作用或功能，或者可被分类为多于一个组；类别仅为描述性的并且并不意图限制特定赋形剂的任何使用。
药盒/制品
为了在本文所述的方法中使用，本文还描述了药盒和制品。此类药盒包括载体、包装或容器，其被分隔以容纳一个或多个容器，诸如小瓶、管等，每个容器包含待用于本文所述方法的单独元素中的一种。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由多种材料(诸如玻璃或塑料)形成。
本文提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括例如美国专利号5,323,907。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶、以及适用于所选配制品以及预期施用方式和治疗的任何包装材料。
在一些实施方案中，本文所述的化合物1的药物组合物存在于包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。本文所述的化合物1的药物组合物单独包装，或者与另一种化合物或另一种成分或添加剂一起包装。在一些实施方案中，包装包括填充有药物组合物的一种或多种成分的一个或多个容器。在一些实施方案中，包装包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。在一些实施方案中，包装或分配器随附有规定药物制剂的制造、使用或销售的呈由政府机构指定的形式的与容器相关的通知，所述通知体现由所述机构批准所述药物的形式用于人类或兽医学施用。在一些实施方案中，例如，此类通知可以是由美国食品与药品管理局(the U.S.Food and DrugAdministration)批准用于处方药物的标签或已批准的产品插页。
药盒通常包括列出内容物和/或使用说明书的标签、以及包含使用说明书的包装说明书。通常还包括一组说明书。
在一个实施方案中，标签在容器上或与容器相关联。在一个实施方案中，当形成标签的字母、数字或其他字符被贴附、模制或蚀刻到容器本身中时，标签在容器上；当标签存在于也容纳容器的器皿或载体内时，标签与容器相关联，例如作为包装说明书。在一个实施方案中，标签用于指示内容物将用于特定治疗应用。标签还指示使用内容物的方向，诸如在本文所述的方法中。
实施例
缩写列表
如贯穿本发明的描述所使用，除非另外指示，否则以下缩写应被理解成具有以下含义：
AML＝急性髓系白血病；AUC∞＝从时间零至24小时的血浆浓度-时间曲线下的面积；AUC0–t＝从时间零至最后一个可量化时间点的浓度-时间曲线下的面积；Cmax＝观察到的最大血浆浓度；CR＝完全缓解；CRi＝完全缓解伴不完全血液学恢复；DoCR＝完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复的持续时间；DoR＝缓解的持续时间；ELN＝欧洲白血病网；IWG＝国际工作小组；MTD＝最大耐受剂量；MDS＝骨髓增生异常综合征；PD＝药效动力学；PK＝药代谢动力学；PR＝部分恢复；RP2D＝2期推荐剂量；RR＝复发性/难治性；t1/2＝半衰期；tmax＝达到最大浓度的时间。
I.化学合成
实施例1：化合物1的制备
化合物1的制备公开于美国专利号9,828,363中，其内容以引用的方式整体并入。
II.生物学数据
实施例2：p97抑制测定
p97测定是用于确定化合物对p97复合物的抑制活性的测定。抑制p97蛋白体复合物的活性可以实现细胞凋亡并导致肿瘤细胞(癌细胞)的消除。所述测定遵循Christianson在Nat.Cell Biol.,(2011)14:93中的测定。用于p97测定的试剂包括测定缓冲液，其为50mMTRIS pH 7.5、20mM MgCI～、0.02％ TX-100、1mM DTT和0.2％(v/v)甘油的混合物。孔板为Corning 3674 384w板。鉴定试剂盒为ADP glo试剂盒(Promega)：终止缓冲液、检测试剂。
测定如下进行：
-以1:3.33倍10点连续稀释在DMSO连续稀释化合物。
-在384w板的每个孔中添加以下试剂：
0.5μL在DMSO中连续稀释的化合物(最终浓度10％)
2μL ATP(最终浓度＝20μM，在测定缓冲液中稀释)
2.5μL p97(最终浓度＝20nM，在测定缓冲液中稀释)。
-在37℃下孵育15min。
-添加5μL终止缓冲液，在室温下孵育40min。
-添加10μL检测试剂，在室温下孵育30min。
-在Envision读板机上读取发光。
在从发光读数获得数据之后，可以如下分析数据：
-使用无酶(完全抑制)和无化合物(无抑制)对照将发光数据归一化。
-针对对数转化的浓度值绘制归一化的发光数据并且拟合S形曲线以确定IC50值(在Collaborative Drug Discovery软件中进行)。
当在上述测定中测试时，化合物1证明了抑制p97的能力，p97IC50<30nM。
实施例3：在30个第1代(P1)人急性髓系白血病模型中对化合物1的体外评估
急性骨髓性白血病(AML)是成人中最常见的急性白血病。作为血液学癌症，所述疾病具有高度异质性，具有多种亚型。约30％ AML病例具有FLT3/ITD突变，使所述疾病具有高度增殖性和更多侵袭性，复发风险高。已用许多FLT3抑制剂成功靶向FLT3/ITD突变的AML，但由于耐药性的快速发展，临床反应的持续时间总体上很短。此项研究的目的是通过CellTiter Glo在30个第1代(P1)人急性髓系白血病模型中评估化合物1呈单一剂或与500nM地西他滨、22nM阿糖胞苷、8nM吉列替尼或8nM维奈妥拉的组合物的细胞毒性。
呈单一剂的化合物1一式两份地以5个浓度进行测试。还测试了5个浓度(5000、1667、556、185、62、0nM)的化合物1与恒定浓度的地西他滨(500nM)、阿糖胞苷(22nM)、吉列替尼(8nM)或维奈妥拉(8nM)的组合。将三份仅具有培养基的孔和两份媒介物(0.2％ DMSO)的孔用作阴性对照。将三份具有阿糖胞苷(5μM)的孔用作测定的阳性对照。为了测量增殖，经由Cell Titer Glo在第0天和第6天评估未处理的细胞。
方案：
1.将AML细胞解冻并且重悬于由StemSpanTM无血清扩增培养基(SFEM)、2％热灭活FBS、StemSpanTM CC110和重组人IL-3构成的富集培养基中。
2.在研究第0天，以100μL体积铺板20,000个细胞/孔。
3.将100μL化合物1(2x溶液)、地西他滨、阿糖胞苷、吉列替尼或维奈妥拉(2x溶液)添加至每剂对应的单一剂孔中。将每孔50μL化合物1(4x溶液)和50μL地西他滨、阿糖胞苷、吉列替尼或维奈妥拉(4x溶液)添加至对应的组合孔中。
4.在药物的存在下将细胞孵育6天。
5.第6天，将板从培养箱取出并平衡至室温，持续20分钟。将100μL/孔Cell TiterGlo添加至每个孔中并孵育10分钟，之后进行读板。
6.使用Tecan Infinite M Plex读板机记录发光。
化合物1呈单一剂和与标准治疗剂的组合的IC50示于表1中。30个AML模型中的基因突变示出于表2中。呈单一剂的化合物1在这些模型中显示出广泛的功效，IC50范围为约200-800nM。化合物1与地西他滨(500nM)、阿糖胞苷(22nM)、吉列替尼(8nM)或维奈妥拉(8nM)的组合的IC50大体上与呈单一剂的化合物1相似，除了与阿糖胞苷(22nM)的组合在CTG-2227、CTG-2701和CTG-2704中导致与单独的化合物1相比IC50有意义的降低。与单独的化合物1相比，化合物1与吉列替尼(8nM)的组合在CTG2704中还导致IC50有意义的降低。在MV-411细胞系中，与单独的化合物1相比，化合物1与地西他滨(500nM)、吉列替尼(8nM)或维奈妥拉(8nM)的组合还导致IC50有意义的降低。
表1
Figure BDA0004044868700000591
Figure BDA0004044868700000601
Figure BDA0004044868700000611
表2
Figure BDA0004044868700000612
Figure BDA0004044868700000621
Figure BDA0004044868700000631
Figure BDA0004044868700000641
实施例4：化合物1对人肺腺癌A549异种移植肿瘤白血病的肿瘤生长的影响
研究了化合物1在携带人A549肺腺癌异种移植肿瘤的雌性SCID米色小鼠中的抗肿瘤功效(图1)。具体而言，在18天的时间段内评估了三种不同的化合物1给药方案的功效。第1组以PO 4天服药、3天停药(QD4/3停药)的方式接受各剂媒介物。第2组以QD4/3停药的方式接受各剂100mg/kg化合物1。第3组两周一次(BIW)接受各剂150mg/kg化合物1。第4组每周一次(1/W)接受各剂225mg/kg化合物1。
在BIW施用150mg/kg化合物1之后，分别在第2天和第3天观察到20％肿瘤生长抑制(TGI)并且标称体重减轻为-1.5和-3.9％的的轻微抗肿瘤活性。在BIW研究队列中没有观察到死亡。每周给药225mg/kg化合物1在第4天展示31％ TGI和-8.1％的标称体重减轻。在1/W队列中观察到一例药物相关死亡。
在QD4/3停药给药100mg/kg化合物1的情况下观察到最强的抗肿瘤活性，导致61％TGI。此给药方案在整个研究中通常是耐受的，在第2天平均体重减轻-7.0％并且在研究组内有一例药物相关死亡。最后，QD4/3停药施用55mg/kg CB-5083(1-[7,8-二氢-4-[(苯基甲基)氨基]-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺，先前在对象中测试的化合物)导致33％ TGI。此给药方案是耐受的，在第二天平均体重减轻-7.6％并且在研究组内未观察到药物相关死亡。
在媒介物组中，在给药第一天期间观察到一些体重减轻，在第二天导致平均体重变化(BWC)-5.4％。在8只动物中，专门饲养在同一笼子中的4只经历了＞8％ BWC。这种影响被确定是由水瓶引起的，一旦重新引入饮食凝胶为它们提供水，动物就会恢复。这些观察到的体重减轻对肿瘤生长没有明显影响，并且在实验期间按计划使用对照组。
实施例5：化合物1对急性髓系白血病的同种异体播散性小鼠模型的影响
在AML的MLL-AF9同种异体播散性小鼠模型中测试了化合物1。将200,000个MLL-AF9细胞经由尾部静脉注射到6周大的C57BL/6雄性小鼠(The Jackson Laboratory)中。从细胞注射之后第8天开始，根据4天“服药”(连续地在4天中的每一天施用)，接着3天“停药”(连续3天的每一天都不施用)，用通过口服管饲法递送的化合物1(90mg/kg)或媒介物(0.5％甲基纤维素)治疗小鼠，持续2个完整周期(总计两周的4服药/3停药)。
在注射MLL-AF9细胞后12天，使用流式细胞术，测量外周血中MLL-AF9细胞的比例(n＝6只小鼠/组)。从每个器官收集小鼠外周血、骨髓和脾，用PBS-0.1％ BSA-2mM EDTA洗涤并用红细胞裂解缓冲液(Sigma)裂解10分钟。在用PBS-0.1％ BSA-2mM EDTA进行两次洗涤步骤之后，在4℃下，用对应的针对CD45的细胞表面抗体(CD45抗体-碱性磷酸酶缀合物，Invitrogen)将骨髓细胞染色30分钟。然后用PBS-0.1％ BSA-2mM EDTA洗涤细胞两次，之后用BD FACSCanto II(BD Biosciences)分析10,000个对CD45+(高)进行门控的细胞以分离AML原始细胞群。使用曼-惠特尼检验，确定了与媒介物相比的统计学显著性。结果示于图2中。误差棒表示平均值±SEM。
显示小鼠的总体存活率的卡普兰-迈耶曲线示于图3中。通过对数秩(Mantel-Cox)检验确定统计学显著性。*p＜0.05，与媒介物相比。与媒介物对照相比，用化合物1治疗的动物的循环原始细胞计数减少(错误！未找到参考来源。)并且患病小鼠的总体存活率提高(图3)。
实施例6：化合物1与SOC的组合对急性髓系白血病的同种异体播散性小鼠模型的 影响
在AML的MLL-AF9同种异体播散性小鼠模型中测试了化合物1与标准护理化疗方案(“SOC”或“Chemo”)的组合。将MLL-AF9细胞注射至小鼠中，如实施例5中所述。在细胞注射后第9天开始治疗，针对4天服药/3天停药，用0.5％甲基纤维素(媒介物组)或50mg/kg化合物1(化合物1组)；或者用腹膜内施用的多柔比星和阿糖胞苷，分别地0.5mg/kg持续3天并且75mg/kg持续5天(Chemo组)；或者化合物1加Chemo的组合治疗。如实施例5中所述，在注射MLL-AF9细胞注射后11天测定外周血中MLL-AF9细胞的比例(n＝3只小鼠/组)并作图。
结果示于图4中。显示小鼠的总体存活率(n＝5/组)的卡普兰-迈耶曲线示于图5中。*p＜0.05，与媒介物相比。#p＜0.05，与化合物1或Chemo组相比。与媒介物对照和化合物1单一疗法相比，化合物1加Chemo的治疗减少了循环原始细胞计数(图4)，并且改善了患病小鼠的总体存活率(图5)。所述组合耐受良好，不导致体重变化。
实施例7：评估化合物1在具有复发性/难治性急性髓系白血病或复发性/难治性中 或高风险骨髓增生异常综合征的参与者中的安全性和药代动力学概况的I期研究
这项首次人体(FIH)研究的目的是评估递增剂量的化合物1单一疗法在具有R/RAML或R/R中至高风险MDS的成人参与者中的安全性、药代动力学(PK)、初步功效和药效动力学(PD)概况并且确定2期推荐剂量(RP2D)和给药时间表。
研究设计
这是在具有R/R AML的参与者或具有R/R中至高风险MDS的参与者中口服施用化合物1的多中心、开放标签1期研究。所述研究将包括两个部分：1)在具有R/R AML或R/R中至高风险MDS的参与者中的剂量递增期和2)针对没有可供使用的可能导致疾病缓解的标准护理的具有R/R AML的参与者中的剂量扩展期。稍后可能添加针对接受低甲基化剂之后具有R/R中至高风险MDS的参与者的额外队列或其他AML队列。
在两个研究期的期间，将在连续的28天周期中根据4/3时间表QD口服施用化合物1，直到产生进行性疾病或不可耐受的毒性。还可以根据初始PK评定测试BID给药。将针对安全性评定定期地评估参与者，包括体格检查和实验室测试。将以规则的间隔进行骨髓抽吸和/或活组织检查，包括用于根据2017年欧洲白血病网(ELN)针对AML的反应标准或2006年修订的国际工作小组(IWG)针对MDS的反应标准评定肿瘤反应。将在第1周期收集外周血样品，以用于密集PK测试和PD生物标志物评定。将针对任何进行患者内剂量递增的参与者收集额外的密集PK测试。
剂量递增期
此项研究将使用加速滴定设计从剂量递增期开始，以定义在具有R/R AML或R/R中至高风险MDS的参与者中化合物1的最大耐受剂量(MTD)和/或RP2D。在这部分研究期间，同意的合格参与者将入组至连续的递增剂量的化合物1的队列中。化合物1的起始剂量将为25mg，口服施用QD，使用4/3每周给药时间表，有6个计划给药队列(表3)。一个周期由28天组成，并且第一周期将包括DLT观察期。
表3
剂量水平 剂量队列(每天一次[QD]给药)
1 25mg
2 50mg(2x)
3 100mg(2x)
4 175mg(1.75x)
5 275mg(1.57x)
6 350mg(1.27x)
在加速期的期间，单参与者队列将用于初始剂量递增。当(在第一周期的期间)在任何剂量水平下观察到第一个≥2级非血液学不良事件的实例时，将结束加速期，并且剂量递增将改变成3+3设计。在所有以上情况下，对非血液学AE的提及包括被认为可能与研究干预相关的所有AE。
当使用3+3设计时，最少3名参与者将入组至剂量队列(除非前2名参与者中发生2次DLT)。如果在队列中的最后一名参与者完成28天DLT观察期(即，第1周期)之后未观察到DLT，则在安全性审查之后以剂量递增进行研究至下一队列。如果3名参与者中有1名在第一个周期的期间经历了DLT，则所述队列中将入组3名额外的参与者。如果额外的3名参与者均未经历DLT，则在安全性审查之后，剂量递增可继续至下一队列。如果队列中有2名或更多名参与者在第一个周期的期间经历了DLT，则将停止剂量递增，并且将宣布下一个较低剂量水平为MTD。替代地，可以考察介于超过MTD的剂量水平与先前剂量水平之间的中间剂量水平并宣布为MTD，此时6名参与者中有＜2名在此剂量下经历了DLT。如果MTD队列仅包括3名参与者，则将在所述剂量水平下入组额外的3名参与者，以确认6名参与者中有＜2名在所述剂量下经历DLT。
如果在剂量队列中的最后一名参与者开始治疗时，在筛选过程中有额外的参与者，则可将额外的参与者入组至队列中，只要参与者可在最后一名入组的参与者的1周内开始治疗并且已获得医疗监护人的批准即可。
在每个队列已完成DLT窗口之后，将评估安全性数据和任何可供使用的PK数据，以确定是否可发生剂量递增，是否应将额外的参与者入组至剂量队列，是否应评定中间剂量，或者是否应测试BID给药(表4)。如果评定中间剂量，则应针对进一步剂量递增考虑修改的Fibonacci时间表，基于25mg和75mg胶囊强度的可用性进行调整。不允许＞100％的增加。如果采用BID给药，则第一个BID给药队列不应多于评估的最后一个QD给药队列的总剂量。
表4
Figure BDA0004044868700000691
为了优化以潜在临床相关剂量治疗的参与者的数目，在第1周期之后将允许参与者内剂量递增，前提是参与者耐受当前剂量并且获得医疗监护人的批准。将允许剂量递增至任何先前清除的剂量水平。参与者可以发生的剂量递增的数目没有限制。
还可以在已经定义了4/3给药时间表的MTD和/或RP2D之后评定替代的给药时间表(例如，每周一次或每周两次给药)。如果通过药代动力学概况指示或者如果在定义以4/3给药时间表的MTD或RP2D之前，以4/3给药时间表发生临床上显著的毒性(例如，大量2级AE或由于不可耐受性而研究治疗停止/退出)，则可以更早起始对替代时间表的评估。将基于可供使用的累积安全性和PK数据定义替代给药时间表，并且其将概述于方案的正式修正中。
这些额外参与者/队列的研究程序将与针对其他研究参与者/队列所述的相同。
RP2D的选择
在研究的剂量递增期完成时，以下数据将可用于确定研究的扩展期的RP2D：
●MTD，其定义为在第1个周期的期间至少6名参与者的DLT率≤17％时的剂量
●延迟的DLT(发生在第1个周期之后的DLT)
●主要剂量限制毒性
●总体安全性概况
●每个队列的药代动力学
●需要中断研究药物或减少研究药物的剂量的参与者数目
扩展期
一旦确定了RP2D，将以RP2D(和时间表)治疗大约38名额外的具有R/R AML的参与者的队列，以进一步确认安全性并且评定在参与者中的初步活性。根据此项研究内或其他非临床或外部数据的最新数据，发起人可以决定针对具有R/R中至高风险MDS或特定AML亚型的参与者添加单独的队列，这可能增加扩展期的样品大小。
在总计20名具有R/R AML的参与者入组至以RP2D和时间表的队列中并治疗至少2个周期之后，发起人将评定主要功效和安全性数据以及益处/风险概况，以确定是否停止研究以便开发作为在AML中的单一疗法的化合物1。如果尽管满足化合物1单一疗法的无效阈值，但观察到ORR或表明活性的其他参数，则正式方案修正可包括剂量递增和剂量扩展队列与批准的疗法的组合。
研究干预的持续时间
将根据每周4/3时间表QD口服施用化合物1，持续1个28天周期。将评估参与者的安全性和耐受性，并且在第1周期完成之后评估他们的肿瘤状态。将允许未因研究治疗而产生不可接受的毒性的参与者接受研究疗法的第二个周期，之后将针对安全性、耐受性和功效对他们进行再评估。在第2周期结束时没有不可接受的毒性并且被研究者确定为从研究疗法获益(例如，对于MDS参与者没有疾病进展的证据或对于具有AML的参与者至少有PR)的参与者将被允许继续接受研究疗法，直到满足疾病进展、不可接受的毒性、治疗完成或其他退出标准，以先发生者为准。在最后一个28天治疗周期之后30天(±5天)，参与者将回到临床站点以进行治疗结束(EoT)访视。
治疗终止之后，参与者将继续研究，以进行每3个月(±2周)的长期存活率随访，除非他们撤回对进一步随访的同意。
参与者
总计大约50-60名参与者将入组并在剂量递增期和剂量扩展期中治疗，包括大约38名计划入组并在剂量扩展期中治疗的R/R AML参与者。
给药
将在连续的28天周期中根据4/3给药时间表(4天服药，3天停药)QD口服施用化合物1，直到产生进行性疾病或不可耐受的毒性。还可以根据初始PK评定测试BID给药。
标准：
纳入标准：
●男性或女性，并且在签署同意书时≥18岁
●以下晚期血液学恶性肿瘤之一，包括：
○剂量递增和扩展：
■如通过2016WHO标准(Arber等人,2016)所定义的复发性或难治性AML，并且不是根治疗法(诸如同种异体造血细胞移植)或根据研究人员没有可供使用的可能导致疾病缓解的标准护理的候选者
○仅剂量递增：
■根据用于评估再发性或复发性骨髓增生异常综合征中的预后的修订的国际评分系统，为MDS高-极高风险，或者根据治疗医师，参与者对已知为病状提供临床益处的已建立的疗法不耐受(例如，用低甲基化剂治疗之后复发或在≥4个周期之后没有反应)。如果满足中风险标准的潜在参与者具有严重的血细胞减少和/或升高的骨髓原始细胞计数，则可以在获得医疗监护人批准的情况下考虑所述参与者。
●足够的器官功能，定义如下：
○血清肌酸酐≤1.5mg/dL或如通过Cockcroft-Gault肾小球过滤速率方程所计算，估计肾小球过滤速率≥60mL/min
○总胆红素≤1.5×正常值上限(ULN)，除非认为是由于吉尔伯特氏病或白血病
○天冬氨酸转氨酶(AST)≤3×ULN；丙氨酸转氨酶(ALT)≤3×ULN。在与研究医疗监护人讨论之后，AST和/或ALT的水平≤5×ULN对于具有已知白血病性肝受累的参与者而言是可以接受的
●美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态≤2。
●男性或女性使用避孕药应符合当地关于临床研究参与者的避孕方法的规定。如果有生育能力，同意使用有效的屏障式避孕方法(即，乳胶避孕套、避孕隔膜、宫颈帽等)以避免在研究期间以及最后一剂化合物1之后90天妊娠。有生育能力的女性参与者需要在研究入组的7天内进行阴性血清或尿液妊娠测试。无生育能力定义为绝经后≥1年或手术绝育
●能够提供签署的如附录1中所述的知情同意书，包括遵守知情同意书(ICF)和本方案中列出的要求和限制。
排除标准：
●急性早幼粒细胞白血病，t(15；17)(q22；q12)；或早幼粒细胞白血病/视黄酸受体α(PML-RARA)异常。
●参与者具有表明活跃的中枢神经系统(CNS)白血病或已知CNS白血病的临床症状。脑脊液的评估仅在筛查期间存在临床怀疑白血病累及CNS时才需要。
●参与者具有即刻危及生命的、严重的白血病并发症，诸如不受控制的出血、肺炎伴缺氧或休克和/或弥散性血管内凝血。
●伴随恶性肿瘤，需要积极治疗，除了皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、子宫颈原位癌或局限性前列腺癌。
○允许针对乳腺癌或前列腺癌的辅助疗法。
●在筛选期间或在第1周期第1天之前(C1D1；除非研究人员认为是由于肿瘤)，活动性、不受控制的全身感染或严重的局限性感染。
○允许接受预防性抗感染药物的参与者参加研究。
●已知的人免疫缺陷病毒(HIV)感染，CD4+T细胞计数<350个细胞/μL，在C1D1之前4周内起始抗逆转录病毒疗法，或在C1D1之前12个月内有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关感染。
●乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染，病毒载量高于定量限
●主要的心脏异常，如以下所定义但不限于以下：不受控制的心绞痛或不稳定的危及生命的心律失常；基线前12周内有心肌梗塞病史；3类或更高的纽约心脏协会(NYHA)充血性心力衰竭；或C1D1的28天内，如通过超声心动图(ECHO)所测量，左心室射血分数(LVEF)<45％
●通过Fredericia氏方法(QTcF)的校正QT间期的持续(进行3次连续的ECG，间隔≥5分钟)延长至>480msec
●可能干扰口服施用的药物的吸收的胃肠道病状，包括但不限于短肠综合征、胃轻瘫、炎性肠病或急性胰腺炎。
实施例8：评估在具有晚期实体瘤和淋巴瘤的参与者中化合物1的安全性和药代动 力学概况的I期研究
此项研究的目的是确定在具有晚期实体瘤和淋巴瘤的患者中，根据每天一次4天服药且3天停药的时间表口服施用的化合物1的安全性、耐受性和2期推荐剂量(RP2D)。
研究设计
此为在具有晚期转移性实体瘤和淋巴恶性肿瘤的成人患者中进行的口服化合物1的首次人体、开放标签I期试验。此项研究将以两个部分进行，初始剂量递增期，之后是在同一患者群体中以2期推荐剂量(RP2D)的剂量扩展期。可以考虑额外的扩展队列以考察在较低剂量水平下的药效学终点(向针对这些变化为试验设计提交方案修正)。
患者评估将在整个研究中如下所述进行。基线病史、体格检查、实验室评估和ECG必须在方案疗法开始前8天内进行。如果在资格筛选评估的8天内开始方案疗法，则可将这些筛选评估的结果用作基线测量结果。如果自筛选评估已过去>8天，则必须在开始方案疗法之前重复医学病史、体格检查、实验室评估和ECG。
基线肿瘤成像必须在方案疗法开始之前28天内进行。如果在合格筛选肿瘤成像的28天内开始方案疗法，则可以将筛选评估成像结果用作基线测量结果；如果自筛选评估肿瘤成像已过去>28天，则必须在开始方案疗法之前重复成像。
将在基线时(在开始方案疗法的8天内)、在第1周日的第1、2、3和4周期间以及在开始此后的每个周期时(在治疗之前3天内)进行病史和体格检查。
将在基线时(在开始方案疗法的8天内)、在第1周期的第1、2、3和4周期间以及在开始此后的每个周期时(周期中的+/-1天和开始新周期之前的至多3天)和其第1周期间，进行实验室差异CBC(血清化学质、血小板)。
将在基线时(开始方案疗法的8天内)进行ECG，并且其可以在每个其他后续周期(即，第3、5、7等周期)的第1天(给药前)且如临床所指示进行。
将从所有患者收集血液和尿液样品以用于相关的PD和PK研究。
将在扩展队列中，在基线时然后在接受第一剂之后4-6小时收集成对的肿瘤活组织检查；可以在疾病进展或“进展前”(定义为如再分期扫描(restaging scan)上所示，肿瘤体积增加10-19％)时收集任选的活组织检查。研究人员将在基线时筛选期间对所有患者进行眼科检查，包括光学相干断层扫描(OCT)、色觉测试和问卷。将在第1周期第1或2天在治疗之后重复问卷；可以如临床指示，通过NEI重复问卷和眼睛检查。关于问卷和眼睛检查的细节以及预先存在的视损伤的阈值可见于附录B。
根据每天一次4天服药且3天停药的时间表(28天周期)口服施用化合物1(表5)，将继续剂量递增，直到确定RP2D(MTD)。将允许患者内剂量递增。
表5
Figure BDA0004044868700000751
一旦达到RP2D，将以此剂量治疗额外的15名患者以进一步考察药效学终点并获得额外的药代动力学数据。对于扩展队列，将继续监测患者DLT的发生。一旦在RP2D下获得了药效学数据，可以考虑额外的扩展队列以考察在较低剂量水平下的药效学终点(向针对这些变化为试验设计提交方案修正)。
将在第1天施用化合物1之前，然后在第1周期的前24小时内(对于所有患者给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h)，并且针对第1周期第4天仅前3名研究患者(给药前以及给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h)收集血液和尿液样品以用于药代动力学分析。将在第1天施用化合物1之前以及在第1天接受化合物1之后4-6小时收集外周血单核细胞(PBMC)。可以在第1天施用化合物1之前，然后在每个周期开始时，收集血液样品以获得循环肿瘤DNA(ctDNA)。在仅扩展队列期间，在化合物1施用之前，并且在接受第一剂之后4-6小时，强制进行肿瘤活组织检查；可以在疾病进展时/附近收集任选的活组织检查。
给药
在28天周期内，每天一次，4天服药且3天停药，施用化合物1。化合物1胶囊应在餐前1小时或餐后2小时以空腹状态服用。
标准：
合格标准：
●具有组织学上证明的转移性或局限性晚期(不适合手术)实体瘤的患者，其疾病在至少一种标准疗法之后进展
●足够的先前疗法必须在入组于方案之前(先前疗法与研究入组之间最少1周)≥4周(亚硝脲类和丝裂霉素C为6周)或(若已知)≥5先前剂的半衰期(以较短者为准)完成，并且参与者必须从先前细胞毒性恢复至合格水平。先前确定性放射应研究入组之前≥4周完成，或者姑息性放射应在研究入组之前≥2周完成，并且所有相关的毒性都恢复至合格水平(由PI决定，研究中的患者可能有资格在2个治疗周期之后进行向非靶向病灶的姑息性放疗)。由PI决定，患者必须是自作为0期研究(此时施用亚治疗剂量的药物)的一部分施用的任何研究性剂过去≥2周，并且患者应从任何毒性恢复至1级或基线。
●接受了先前单克隆抗体疗法的患者必须在入组于方案之前(先前疗法与研究入组之间最少1周)完成所述疗法≥6周(或3个抗体半衰期，以较短者为准)。男性或女性使用避孕药应符合当地关于临床研究参与者的避孕方法的规定。如果有生育能力，同意使用有效的屏障式避孕方法(即，乳胶避孕套、避孕隔膜、宫颈帽等)以避免在研究期间以及最后一剂化合物1之后90天妊娠。有生育能力的女性参与者需要在研究入组的7天内进行阴性血清或尿液妊娠测试。无生育能力定义为绝经后≥1年或手术绝育。
●年龄≥18岁。因为目前没有关于在<18岁的患者中使用化合物1的给药或不良时间数据，所以此项研究排除儿童，但儿童将有资格参加进一步的儿科试验。
●ECOG体能状态≤2(Karnofsky≥60％，见附录A)且预期寿命>3个月。
●患者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：
-绝对中性粒细胞计数≥1,500/mcL
-血小板≥100,000/mcL(实体肿瘤患者)
≥75,000/mcL(淋巴瘤患者)
-总胆红素≤1.5×惯例的标准值上限(ULN)
-AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤3×惯例的ULN
-肌酸酐≤1.5×惯例的ULN，或对于肌酸酐水平高于1.5倍惯例的标准值的患者，60mL/min/1.73m2
●化合物1对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。出于这个原因，并且因为p97抑制剂可能具有致畸性，所以有生育能力的女性以及男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间以及之后的4个月内使用充分的避孕(激素或屏障避孕方法；禁欲)。如果女性在她或她的伴侣参与此项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该即刻通知她的治疗医师。在此项方案中接受治疗或入组的男性还必须同意在研究之前、参与研究期间以及施用化合物1完成之后的4个月内使用充分的避孕。
●能够理解并愿意签署书面知情同意书。
●扩展队列中的对象还必须愿意进行两次核心活组织检查程序，并且具有适合活组织检查的病变。
●进入时，根据ECHO，左心室射血分数≥正常值下限。
●使用Frederica氏校正，针对心率校正的平均QT间期(QTc)<470ms。
排除标准：
●进入研究之前4周(亚硝脲类和丝裂霉素C为6周)内已接受化疗或放疗的患者。
●未从由先前的抗癌疗法所致的不良事件恢复(即，残留毒性>1级)的患者，除了脱发。
●正在接受任何其他研究性剂的患者。
●具有将影响研究参与的临床上显著的疾病的患者，所述疾病包括但不限于活动性或不受控制的感染、免疫缺陷、乙型肝炎、丙型肝炎、活动性结核病、不受控制的哮喘、症状性充血性心力衰竭、不稳定的心绞痛、不受控制的心律失常、在过去6个月内的心肌梗塞、在过去6个月内的脑血管意外/中风或将限制对于研究要求的顺从性的精神疾病/社会情况。
○在6个月内接受有效的抗逆转录病毒疗法且病毒载量检测不到的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者有资格参加此项试验。
○对于具有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染证据的患者，如果有指征，则HBV病毒载量必须在抑制疗法时检测不到。
●此项临床试验排除具有已知脑转移或癌性脑膜炎的患者，但除了在治疗脑转移之后，脑转移疾病状态保持稳定≥4周的患者。由首要研究人员决定，接受抗癫痫药物的患者可以入组，前提是这些患者服用非酶诱导抗癫痫药物或改用这些药物。
●此项研究排除孕妇，因为化合物1可能具有致畸或引起流产的效应。因为在乳儿中继发于用此剂治疗母亲的不良事件有未知但潜在的风险，所以如果母亲用化合物1治疗，则应中断母乳喂养。
●目前或先前的威胁视力的视网膜疾病的病史，包括(但不限于)增殖性糖尿病性视网膜病变、严重的视网膜血管疾病和晚期年龄相关黄斑变性。
●具有QT延长或尖端扭转性室性心动过速(TdP)的病史或服用QT延长药物的患者不符合条件。
实施例9：化合物1的人类给药和药代动力学数据
如实施例7中所述，用25mg化合物1QD治疗两名对象。第1天在给药前和施用后0.5、1、2、4、6、8、12和24小时以及给药第4天在给药前和施用后0.5、1、2、4、6、8、12、24和48小时分析化合物1的血浆浓度。血浆浓度-时间曲线图的线性和半对数曲线图示于图6中，血浆浓度表示为ng/mL和μM浓度单位。药代动力学测量结果分析，包括Cmax、Cmax/剂量、AUC(曲线下面积)、tmax和半衰期(t1/2)，示于表6中。两名对象未观察到不良事件以及视损伤的症状。
表6
Figure BDA0004044868700000791
两名对象的结果展示了几乎相同的概况。结果指示化合物1的半衰期为约3-4小时。在第1天与第4天之间没有发现化合物1的积聚。令人惊讶的是，化合物1所表现出的血浆暴露显著高于先前在对象中测试的化合物CB-5083(1-[7,8-二氢-4-[(苯基甲基)氨基]-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-基]-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺)。比较而言，在25mg QD下的化合物1所产生的血浆暴露显著高于在40mg QD下施用的CB-5083。化合物1的暴露大于在大于200mg下给药的CB-5083。参见图7。同样与CB-5083不同的是，在等效的血浆暴露下，化合物1没有产生视损伤的症状或如利用CB-5083所见的其他视觉不良事件。
按照实施例7的方案，在剂量递增研究中治疗了额外的患者。图8显示了来自总计9名在25mg QD(2名患者)、50mg QD(1名患者)、100mg QD(3名患者)和175mg QD(3名患者)下给药化合物1的患者的治疗的暴露数据。剂量之间的暴露水平增加是成比例的且线性的。在100mg水平下给药的三名对象中有两名同时使用了质子泵抑制剂(PPi)，并且这可能由于对化合物1的溶解度的影响而导致暴露较低。化合物1的暴露大于给药CB-5083。在化合物1的任何剂量水平下，未见到视损伤的症状或其他视觉事件，包括迄今为止施用的最高水平(275mg QD)。
实施例10：化合物1和额外治疗剂的组合
按照与实施例3类似的方案，与额外的治疗剂一起测试化合物1。在3个细胞系中测试每个组合：MOML-13(人急性髓系白血病细胞系；Addex Bio)、MV-4-11(人B粒单核细胞白血病细胞系；ATCC)和OCI-AML-3(人急性髓系白血病细胞系)。这些细胞系关于p53、FLT3-IDT、BRCA1和BRCA2的基因型示于表7中。
表7
MOML-13 MV-4-11 OCI-AML-3
p53 WT WT WT
FLT3-IDT HET IDT WT
BRCA1 WT WT WT
BRCA-2 MUT WT WT
为了测试化合物1和其他治疗剂的组合，将剂量反应的浓度范围全部都设定为均匀地跨越与单一地使用每种剂时获得的剂的IC50相比高1log至低1log的区域。在此范围内，每个组合测试了20个剂量水平，一式两份地确定每个反应。对于所评估的每个剂-细胞系组合，将每种单独药物的剂量反应与3个两种剂的组合的剂量反应相比较，每个组合在整个剂量反应内以三个固定比率混合：1:1、1:2或2:1，其中化合物1总是定义为比率的第一种剂。比率中的实际药物浓度由针对每种单独药物获得的IC50值确定。例如，如果化合物1的IC50为1uM，并且额外的剂的IC50为10uM，则1:1IC50比率的实际药物比率为1:10。
使用Graph Pad Prism、四参数逻辑拟合和Chou-Talalay药物组合分析对原始数据进行了分析。Chou-Talalay分析需要将数据归一化并定义为分数效应(Fractionaleffect)，其为一个需要在0与1之间的数字，其中0表示没有效应(不存在药物时的CTG信号)，并且1表示最大可能效应(不存在细胞时的CTG信号)。实际上，许多数据点在剂量范围的低端或高端略微超出了这些极限。对于分数效应>1的数据点，将Fe设定为0.999。对于Fe<0的数据点，将分数效应设定为0.001。Chou-Talalay分析中省略了Fe>0.99或<0.01的数据点，因为Chou-Talalay分析将数据拟合到分数效应的对数，在效应范围内应用相等的权重，使得剂量的高端和低端反应，实验误差范围内的非常小的效应变化会错误地扭曲模型拟合的结果。
针对每个组合剂量绘制了显示所绘制的试剂组合指数相对于分数效应值的组合指数(CI)相对于分数效应曲线图。在此分析中，CI＝1表示相加活性，CI>1表示小于相加活性(通常称为拮抗作用)并且CI<1＝协同活性(好于相加活性)。将所有3个比率的CI评分取平均值并与单独化合物1进行比较。结果示于表8中。
表8：在三种细胞系中测试的化合物1与额外的治疗剂的组合指数值
Figure BDA0004044868700000811
评分0.200至0.800展示组合之间的协同作用；高于0.800至1.200显示相加作用，并且高于1.200显示组合的拮抗效应。许多组合展示了协同效应。PARP抑制剂他拉唑帕利显示与化合物1组合的强协同效应，尤其是在BRCA2突变细胞系MOML-13中。FLT-3剂吉列替尼在纯合突变系MV-4-11中具有协同效应，并且在FLT3野生型和杂合AML系中具有相加效应。化合物1与维奈妥拉的组合在MOML-13系中显示协同效应，并且在其他两个AML系中显示强相加效应(接近协同效应)。
一些剂，诸如化疗剂阿糖胞苷，在细胞系中产生相加效应。其他剂，诸如蛋白酶体抑制剂伊沙佐米，在与化合物1组合时具有令人惊讶的拮抗效应。在ED50、ED75和ED90内阿糖胞苷、吉列替尼、他拉唑帕利和维奈妥拉的组合指数数据示于以下表9-12中。
表9：化合物1+阿糖胞苷的组合指数数据
Figure BDA0004044868700000821
表10：化合物1+吉列替尼的组合指数数据
Figure BDA0004044868700000822
Figure BDA0004044868700000831
表11：化合物1+他拉唑帕利的组合指数数据
Figure BDA0004044868700000832
表12：化合物1+维奈妥拉的组合指数数据
Figure BDA0004044868700000833
实施例11：化合物1和治疗剂的额外组合
在细胞系MOML-13和MV-4-11(参见实施例3和10)以及HL-60(人急性早幼粒细胞白血病；ATCC)中测试了化合物1与额外治疗剂的组合。此实施例的额外治疗剂为氮杂胞苷(Cayman Chemical目录号11164)、地西他滨(Sigma目录号A3656)和维奈妥拉(InvivoChem目录号V0001)。
细胞培养：此项研究中使用了三种人类性髓系白血病肿瘤细胞系：HL60、MV4；11和MOLM-13。使HL60和MV4；11分别在具有20％和10％ FBS的IMDM基础培养基中生长。使MOLM-13在具有20％ FBS的RPMI 1640基础培养基中生长。所有培养基都含有2mM谷氨酰胺、100个单位/mL青霉素G钠、25μg/mL庆大霉素和100μg/mL硫酸链霉素。在37℃、5％ CO2和95％空气的气氛中，在加湿的培养箱中的组织培养瓶中培养肿瘤细胞。
测定：将肿瘤细胞以100μL/孔培养基的体积一式两份地接种至96孔微量培养板中，初始密度足够低以允许在指示的孵育时间段期间进行若干次群体倍增(通常为三至五次)。孵育24小时之后，将测试剂添加至每个孔中。在与测试物品一起培养72小时之后，使用Cell Titer-
Figure BDA0004044868700000841
(Promega G7571)测定确定细胞活力。简而言之，将Cell Titer-
Figure BDA0004044868700000842
(Promega G7571)试剂在室温下平衡30分钟；在终点(72小时)时每孔添加100μL。将板轻轻摇动两分钟，然后在室温下孵育十分钟，之后在BMG Clariostar Plus微板读数器上读取荧光。
对于每种药剂本身，确定在每个细胞系中的IC50值，然后将其用于选择接近IC20和IC90的固定药物浓度，同时在20点1:1.5剂量-反应曲线中改变化合物1的浓度，从5μM开始，并且包括媒介物对照(指定为“无固定剂”)。第二组的组合由分别接近其在每个细胞系中的IC20的固定浓度的化合物1或媒介物对照以及变化浓度的第二剂组成，使用从50μM化合物1、40μM氮杂胞苷和地西他滨和10μM维奈妥拉开始的两倍连续稀释的二十点剂量-反应。
结果示出于表13-15中。从组合IC50与使用的无固定剂(媒介物)对照的比率计算每个组合的IC50比率。以组合方式表现出活性增强的剂的比率小于1。例如，在MOML-13细胞中，氮杂胞苷和化合物1的组合表现出，低剂量和高剂量氮杂胞苷与化合物1(用作可变剂量的剂)的组合的比率为0.39，并且当化合物1作为固定剂量提供并且氮杂胞苷在一系列剂量下提供时，比率为0.28。与单一疗法相比，化合物1与地西他滨以及与维奈妥拉+氮杂胞苷的组合也得到活性增强。在MV4；11细胞中也观察到这些组合的类似的活性增强。这些效应在HL60细胞中较不明显。
表13：在MOML-13细胞系中的组合治疗的评定
Figure BDA0004044868700000851
表14：在HL-60细胞系中的组合治疗的评定
Figure BDA0004044868700000861
表15：在MV4；11细胞系中的组合治疗的评定
Figure BDA0004044868700000862
Figure BDA0004044868700000871

Claims (55)

1.一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此所述对象经历治疗反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含1-(4-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-4-甲酰胺的甲苯磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量为：约25mg至约1000mg、约25mg至约750mg、约25mg至约500mg、约25mg至约350mg、约25mg至约175mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约750mg、约50mg至约500mg、约50mg至约350mg、约50mg至约175mg、75mg至约1000mg、约75mg至约750mg、约75mg至约500mg、约75mg至约350mg、约75mg至约175mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约750mg、约100mg至约500mg、约100mg至约350mg或约100mg至约175mg。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量为约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症为血液学癌症。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述癌症选自急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常/骨髓增殖性重叠赘瘤(MDS/MPN)、CMML(慢性粒单核细胞白血病)、非典型慢性髓系白血病(aCML)、多发性骨髓瘤、骨髓瘤、淀粉样变性、华氏巨球蛋白血症(还称为淋巴浆细胞淋巴瘤)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B淋巴母细胞白血病、T淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、B细胞急性淋巴母细胞白血病、T细胞急性淋巴母细胞白血病、B细胞急性淋巴母细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞NHL、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、双重/三重打击B细胞淋巴瘤、骨髓增殖性赘瘤(MPN)、原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)、骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化、PV后骨髓纤维化、ET后骨髓纤维化、慢性髓系白血病(CML)、母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)、M3 AML和APL(急性早幼粒细胞白血病)。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症为急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述AML为复发性AML、再发性AML、难治性AML或其任何组合。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述AML为初发性AML、包括治疗相关AML和AML伴骨髓增生异常相关变化(AML伴MRC)的继发性AML、双表型急性白血病(也称为不明谱系的急性白血病)或AML伴再发性异常。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述AML为AML伴可诉性突变。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述AML为AML未伴可诉性突变。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述MDS为复发性或难治性MDS。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述MDS被修订的国际预后评分系统(IPSS-R)分类为低风险MDS、中风险MDS、高风险MDS或极高风险MDS。
14.根据权利要求7所述的方法，其中所述MDS选自：MDS伴单系发育异常(MDS-SLD)、MDS伴多系发育异常(MDS-MLD)、MDS伴环形铁粒幼细胞(MDS-RS)、MDS伴环形铁粒幼细胞伴单系发育异常(MDS-RS-SLD)、MDS伴环形铁粒幼细胞(MDS-RS)、MDS伴环形铁粒幼细胞伴多系发育异常(MDS-RS-MLD)、MDS伴原始细胞过多1和/或2(MDS-EB-1，MDS-EB-2)、未分型MDS(MDS-U)和MDS伴孤立性del(5q)。
15.根据权利要求7-14中任一项所述的方法，其中无论所述对象的突变或细胞遗传学状态如何，都对所述对象进行治疗。
16.根据权利要求5-14中任一项所述的方法，其中治疗反应包括：完全缓解、无微小残留病的完全缓解、完全缓解伴不完全血液学恢复、形态学无白血病状态或部分缓解、血液学改善、完全细胞遗传学反应、输注独立性、红细胞输注独立性或血小板输注独立性或者有干细胞移植的资格。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中治疗反应包括：总体存活率的增加、无复发存活率的增加、无事件存活率的增加、反应持续时间增加或累积复发发生率的降低。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以包括以下的方案施用：(a)连续4天向对象施用所述药物，之后连续3天不施用；(b)连续5天向对象施用所述药物，之后连续2天不施用；(c)每周一次剂量；或(d)每周两次剂量。
19.根据权利要求18所述的方法，其中重复所述施用方案。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物以28天周期施用，包括在每个周期的第1-4、8-11、15-18、22-25天施用。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述28天周期重复至少一次。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在施用日每天施用一次。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在施用日每天施用两次。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是口服施用的。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以片剂或胶囊施用。
26.根据权利要求7-25中任一项所述的方法，其中所述癌症是AML并且所述对象携带一个或多个选自以下的基因座中的突变：ABL1、ASXL1、BCOR、BCORL1、BCR、BRAF、CALR、CBFB、CBL、CBLB、CDKN2A、CEBPA、CSF3R、CUX1、DEK、DNMT3A、ETV6、EZH2、FBXW7、FLT3、GATA1、GATA2、GNAS、HRAS、IDH1、IDH2、IKZF1、JAK2、JAK3、KDM6A、KIT、KMT2A、MECOM(EVI1)、MLL、MLLT3、MPL、MYD88、MYH11、NOTCH1、NPM1、NUP214、NRAS、PDGFRA、PHF6、PTEN、PTPN11、RAD21、RUNX1、SF3B1、SRSF2、SMC1A、SMC3、STAG2、TET2、TP53、U2AF1、WT1和ZRSR2。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述治疗还包括施用第二治疗剂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述第二治疗剂为DNA损伤剂、低甲基化剂、干扰DNA合成的剂或干扰DNA复制的剂。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述第二治疗剂为地西他滨、氮杂胞苷或阿糖胞苷。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述第二治疗剂为阿糖胞苷，其与蒽环抗生素一起以7+3方案给药。
31.根据权利要求30所述的方法，所述7+3包括7天阿糖胞苷和3天蒽环抗生素，所述蒽环抗生素选自柔红霉素、多柔比星、伊达比星和米托蒽醌。
32.根据权利要求27所述的方法，其中所述第二治疗剂为酪氨酸激酶抑制剂。
33.根据权利要求27所述的方法，其中所述第二治疗剂为DNA损伤修复抑制剂。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述第二治疗剂为ATM、ATR、PARP或Chk1的抑制剂。
35.根据权利要求27所述的方法，其中所述第二治疗剂为蛋白酶体抑制剂。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述第二治疗剂为Velcade(硼替佐米)或Kyprolis(卡非佐米)。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述第二治疗剂为来那度胺、地塞米松或其组合。
38.根据权利要求27所述的方法，其中所述第二治疗剂为FLT3、IDH1或IDH2的抑制剂。
39.根据权利要求27所述的方法，其中所述第二治疗剂为免疫肿瘤学剂或免疫调节剂。
40.根据权利要求1-4、17-25、27-39中任一项所述的方法，其中所述癌症选自：实体瘤、实体瘤的转移形式、晚期转移性实体瘤、淋巴瘤和晚期淋巴瘤。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述对象已进行至少一种先前疗法。
42.根据权利要求38所述的方法，其中所述第二治疗剂包括吉列替尼或其类似物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述癌症包括FLT3突变。
44.根据权利要求27所述的方法，其中所述第二治疗剂抑制聚ADP核糖聚合酶(PARP)。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述第二治疗剂包括他拉唑帕利或其类似物。
46.根据权利要求44或权利要求45所述的方法，其中所述癌症包括BRCA-2突变。
47.根据权利要求44或权利要求45所述的方法，其中所述癌症包括损害同源重组的突变。
48.根据权利要求27所述的方法，其中所述第二治疗剂抑制Bcl-2。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述第二治疗剂包括BH3拟肽。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述BH3拟肽包括维奈妥拉或其类似物。
51.根据权利要求27所述的方法，其中所述第二治疗剂包括维奈妥拉和氮杂胞苷。
52.根据权利要求5所述的方法，其中所述癌症为bcr-abl阴性髓系赘瘤。
53.根据权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述施用不导致所述对象的视损伤。
54.根据权利要求28或权利要求29所述的方法，其中所述第二治疗剂在施用所述药物组合物之前施用。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述第二治疗剂在施用所述药物组合物之前约24小时或1天施用。
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