TW202207910A - 用於治療癌症之米達替尼與利非芬尼之共同投藥 - Google Patents

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Abstract

本揭示案係關於治療癌症之方法，該等方法包括向有需要之患者共同投與米達替尼(mirdametinib)或其醫藥學上可接受之鹽形式與利非芬尼(lifirafenib)或其醫藥學上可接受之鹽形式。亦揭示米達替尼或其醫藥學上可接受之鹽形式與利非芬尼或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物，該等醫藥組合物係用於此種癌症治療中，以及此等化合物用於製造供癌症治療用之藥劑的用途。

Description

用於治療癌症之米達替尼與利非芬尼之共同投藥
本揭示案係關於治療癌症之方法，該等方法包括向有需要之患者共同投與米達替尼(mirdametinib)或其醫藥學上可接受之鹽形式與利非芬尼(lifirafenib)或其醫藥學上可接受之鹽形式。亦揭示米達替尼或其醫藥學上可接受之鹽形式與利非芬尼或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物，該等醫藥組合物係用於此種癌症治療中。本揭示案進一步關於米達替尼或其醫藥學上可接受之鹽形式與利非芬尼或其醫藥學上可接受之鹽形式之組合的用途，該用途係用於製造供癌症治療用之藥劑。
N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲醯胺(「化合物A」、「米達替尼」、「PD-0325901」)為已設計成抑制促分裂原活化蛋白激酶1 (「MEK1」)及促分裂原活化蛋白激酶2 (「MEK2」)之小分子藥物。MEK1及MEK2為在促分裂原活化蛋白激酶(「MAPK」)信號傳導路徑中起關鍵作用之蛋白質。MAPK路徑對於細胞存活及增殖而言至關重要，且已顯示此種路徑之不當活化能夠幫助腫瘤生長。米達替尼為MEK1及MEK2之高度特異性非ATP競爭性抑制劑。藉助於此種作用機制，米達替尼顯著抑制細胞外調控之MAP激酶ERK1及ERK2之磷酸化，從而使得培養中及活體內之腫瘤細胞的生長受損。另外，有證據指示，炎性細胞激素誘導之MEK/ERK活性增加會促成與類風濕性關節炎及其他炎性疾病相關之發炎、疼痛及組織破壞。
5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氫-1H-環戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮(「化合物B」、「利非芬尼」、「BGB-283」)為新穎、首創、研究性RAF二聚體抑制劑，其對野生型A-RAF、B-RAF、C-RAF及B-RAFV600E以及EGFR及K-RAS具有強效、可逆抑制，從而能夠在由MAPK路徑中之突變驅動之廣泛腫瘤類型，諸如具有K-RAS驅動突變之彼等腫瘤中產生功效。
在過去十年內開發靶向致癌性B-RAF之治療劑，且臨床研究展示超過彼時照護標準達卡巴嗪(dacarbazine)之前所未有之治療反應(Chapman 2011)，由此US FDA批准靶向MAPK路徑之4種劑及2種組合方案(Chapman 2011；Hauschild 2012；Larkin 2014；Long 2015)。重要地，早期努力集中於B-RAF抑制劑單一療法；然而，在大多數患者中快速發展出抗性，對於此等劑而言，無進展存活期(「PFS」)小於6個月(Chapman 2011；Hauschild 2012)。自轉化研究獲得之見解突出強調MAPK再活化成為主要抗性機制(Rizos 2014；Kwong 2015)且促成共同靶向B-RAF與MEK之治療策略-使得PFS接近加倍(Larkin 2014；Long 2015)。然而，在大多數患者中仍發展出抗性，但小部分達成長期疾病控制(Flaherty 2012a；Flaherty 2012b；由Reddy 2016審閱)。因此，與MEK抑制劑組合之第二代B-RAF抑制劑作為新組合為極其理想的。
本揭示案係關於用以治療癌症之有用組合物及方法，該等組合物及方法包括共同投與米達替尼或其醫藥學上可接受之鹽形式與利非芬尼或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，本揭示案提供一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括向該患者共同投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式與治療有效量之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，本揭示案提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之組合的用途，該用途係用於製造用以治療患有實體腫瘤之患者的藥劑。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約1 mg至約5 mg。在一些態樣中，化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg至約40 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約1 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg至約15 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg至約35 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg至約35 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約10 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg至約35 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約5 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約10 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約5 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20至約40 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約1 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約15 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約15 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約15 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約15 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約10 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約10 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約10 mg。
在一些態樣中，化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，化合物B之醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，順丁烯二酸鹽為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約1 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約5 mg至約10 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約1 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約7 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約10 mg至約30 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約13 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約27 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約15 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約20 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約34 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約20 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約 27 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約5 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約25 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約5 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約34 mg。
在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約1 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約13 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約7 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約13 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約7 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約13 mg。
在一些態樣中，以相同或不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，以相同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
在一些態樣中，劑型為膠囊。
在一些態樣中，每天一次投與化合物A。在一些態樣中，每天一次投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含： a.        化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式； b.        化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式； c.        填充劑； d.        崩解劑；及 e.        潤滑劑。
在一些態樣中，化合物B之醫藥學上可接受之鹽為化合物B之順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，醫藥組合物包含約0.8 mg至約1.2 mg化合物A。在一些態樣中，醫藥組合物包含約1.5 mg至約2.5 mg化合物A。
在一些態樣中，醫藥組合物包含約6 mg至約8 mg呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B。在一些態樣中，醫藥組合物包含約20 mg至約35 mg呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B。
在一些態樣中，醫藥組合物中之填充劑以約80 wt/wt %至約90 wt/wt %存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之填充劑以約72.5 wt/wt %至約85 wt/wt %存在。在一些態樣中，醫藥組合物中之填充劑係選自由微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸氫鈣及其組合組成之群。在一些態樣中，填充劑包含微晶纖維素。在一些態樣中，醫藥組合物中之填充劑包含矽化微晶纖維素。
在一些態樣中，醫藥組合物中之崩解劑以約3.5 wt/wt %至約4.5 wt/wt %存在。在一些態樣中，崩解劑係選自由交聯羧甲纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羥乙酸澱粉鈉、交聚維酮(crospovidone)、海藻酸及其組合組成之群。在一些態樣中，醫藥組合物中之崩解劑包含交聯羧甲纖維素鈉。
在一些態樣中，醫藥組合物中之潤滑劑以約1.5 wt/wt %至約5.0 wt/wt %存在。在一些態樣中，潤滑劑係選自由硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鎂、二蘿酸甘油酯、滑石及其組合組成之群。在一些態樣中，醫藥組合物中之潤滑劑包含硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一些態樣中，醫藥組合物中之潤滑劑包含硬脂酸鎂。
在一些態樣中，包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物為錠劑或膠囊。在一些態樣中，包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物為膠囊。
在一些態樣中，膠囊包含約1 mg化合物A及約7 mg化合物B順丁烯二酸鹽，其中膠囊之各組分如下： a.        約0.8 wt/wt %至約1.2 wt/wt %化合物A； b.        約6 wt/wt %至約8 wt/wt %化合物B順丁烯二酸鹽； c.        約80 wt/wt %至約90 wt/wt %矽化微晶纖維素； d.        約3.5 wt/wt %至約4.5 wt/wt %交聯羧甲纖維素鈉； e.        約1.5 wt/wt %至約5.0 wt/wt %硬脂醯反丁烯二酸鈉；及 f.         囊封組分a-e之明膠膠囊。
在一些態樣中，膠囊包含約2 mg化合物A及約27 mg化合物B順丁烯二酸鹽，其中膠囊之各組分如下： a.        約0.8 wt/wt %至約1.3 wt/wt %化合物A； b.        約12.3 wt/wt %至約15.0 wt/wt %化合物B順丁烯二酸鹽； c.        約72.5 wt/wt %至約85 wt/wt %矽化微晶纖維素； d.        約3.5 wt/wt %至約4.5 wt/wt %交聯羧甲纖維素鈉； e.        約1.5 wt/wt %至約5.0 wt/wt %硬脂醯反丁烯二酸鈉；及 f.         囊封組分a-e之明膠膠囊。
在一些態樣中，投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式以治療患有癌症之患者。在一些態樣中，癌症為實體腫瘤。在一些態樣中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：惡性周邊神經鞘瘤、膽道癌、乳癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮腫瘤、肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、食道癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、結腸直腸癌(「CRC」)、甲狀腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤及腹膜漿液性癌。在一些態樣中，患者患有非小細胞肺癌。在一些態樣中，患者患有子宮內膜癌。在一些態樣中，患者患有卵巢癌。在一些態樣中，患者患有低級別漿液性卵巢癌。在一些態樣中，患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1及MEK2中之一或多者中具有確認之突變。在一些態樣中，患者在RASA1及/或RAF1中具有確認之突變。
在一些態樣中，以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之21天；及(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之21天；繼之以(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之5天，及(ii)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之2天；及(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之5天，及(ii)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之2天；繼之以(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之4天，及(ii)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之3天；及(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之4天，及(ii)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之3天；繼之以(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
在一些態樣中，以28天給藥週期投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之21天；及(b)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之21天；繼之以(b)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之5天，及(ii)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之2天；及(b)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之5天，及(ii)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之2天；繼之以(b)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之4天，及(ii)投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之3天；及(b)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之4天，及(ii)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之3天；繼之以(b)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之7天。
在一些態樣中，重複28天給藥週期，直至總共24個連續28天給藥週期。
在一些態樣中，在首個上文所論述之28天給藥週期之前，在導入時段內僅投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量與在首個上文所論述之28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量相同或比之更低。
在一些態樣中，在首個上文所論述之28天給藥週期之前，在導入時段內投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式中的一或兩者，其劑量低於在首個上文所論述之28天給藥週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量與在首個上文所論述之28天給藥週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量相同。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量低於在首個上文所論述之28天給藥週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量與在首個上文所論述之28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量相同。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量低於在首個上文所論述之28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量。
在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約1 mg至約5 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約1 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約2 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約3 mg。
在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約25 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約20 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約15 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約10 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約15 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約20 mg。
在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約30 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約25 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，在導入時段期間每天投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，在導入時段期間每天一次投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，在導入時段期間經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
在一些態樣中，在導入時段期間以相同或不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，在導入時段期間以相同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，劑型為膠囊。
在一些態樣中，在導入時段期間以不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，在導入時段期間，在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的劑型為膠囊。在一些態樣中，化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的劑型為膠囊。
在一些態樣中，導入時段在首個28天給藥週期之前21天開始。在一些態樣中，導入時段在首個28天給藥週期之前14天開始。在一些態樣中，導入時段在首個28天給藥週期之前10天開始。在一些態樣中，導入時段在首個28天給藥週期之前7天開始。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天一次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A及15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天一次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A及20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括7天週期，該週期包括(a)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及20 mg化合物B或醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(b)連續2天不投與化合物A或化合物B。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a)     導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及10 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b)     7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a)     導入時段，該導入時段包括連續14天，每天投與總共2 mg分成兩個劑量之化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b)     7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天兩次投與1 mg化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a)     導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b)     7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與1 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a)     導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b)     7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與2 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括7天週期，該週期包括(a)連續5天，每天一次投與4 mg化合物A游離鹼及20 mg化合物B或醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(b)連續2天不投與化合物A或化合物B。
在一些態樣中，本文提供治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a)     導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b)     7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a)     導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b)     7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與4 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
在一些態樣中，本文提供治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a)     導入時段，該導入時段包括連續14天，每天投與總共3 mg分成兩個劑量之化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b)     7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a)     導入時段，該導入時段包括連續14天，每天投與總共4 mg分成兩個劑量之化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b)     7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與4 mg化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天兩次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天一次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天兩次投與4 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天一次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天兩次投與6 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天一次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天兩次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天兩次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天兩次投與4 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天兩次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天兩次投與6 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天兩次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。定義
為有助於理解本文所闡述之揭示內容，以下定義許多術語。
一般而言，本文所用之命名法及本文所述之有機化學、藥物化學及藥理學中之實驗室程序為此項技術中熟知且常用之彼等。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與一般熟習本揭示案所屬技術者通常所理解相同之含義。
在本說明書及隨附申請專利範圍中，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一個」、「一種」及「該」包括複數個/種指示物。術語「一個」(或「一種」)以及術語「一或多個/種」及「至少一個/種」在本文中可互換使用。在某些態樣中，術語「一個」或「一種」意指「單一的」。在其他態樣中，術語「一個」或「一種」包括「兩個/種或更多個/種」或「多個/種」。
此外，「及/或」當在本文中使用時，應視為特定揭示兩種指定特徵或組分中之每一者與另一者一起或不與另一者一起之情況。因此，在本文中諸如「A及/或B」之片語中所用之術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣地，在諸如「A、B及/或C」之片語中所用之術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
術語「化合物A」、「米達替尼」及「PD-0325901」係指單一對映體N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲醯胺。化合物A之結構如下：
Figure 02_image005
術語「化合物B」、「利非芬尼」及「BGB-283」係指單一對映體5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氫-1H-環戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮。化合物B之結構如下：
Figure 02_image007
術語「個體」係指動物，包括但不限於靈長類動物(例如，人類)、乳牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中關於例如哺乳動物個體，諸如人類個體可互換使用。
如本文所用，術語「治療」、「經治療」及「治療中」意指治療處理及預防或防禦措施兩者，其中目的在於預防或減緩(減輕)非所需之生理疾患、病症或疾病，或者獲得有益或所需之臨床結果。因此，有治療需要之彼等包括已診斷或疑似患有病症之彼等。有益或所需之臨床結果包括但不限於症狀緩解；疾患、病症或疾病之程度減輕；疾患、病症或疾病之狀態穩定(亦即，不惡化)；疾患、病症或疾病進程之發作延遲或減緩；疾患、病症或疾病之狀態改善或消退(部分抑或完全)，無論可偵測抑或不可偵測；至少一種可量測之物理參數改善，不一定可為患者所辨別；或疾患、病症或疾病好轉或改善。治療包括引發臨床上顯著之反應而無過度副作用。治療亦包括與未接受治療之預期存活期相比使存活期延長。術語「治療有效量」意欲包括在投與時足以防止所治療之病症、疾病或疾患之一或多種症狀發展或在某種程度上減輕該一或多種症狀的化合物之量。術語「治療有效量」亦指足以引發細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應的化合物之量，此反應為研究人員、獸醫、醫學醫生或臨床醫師所尋求的。
在某些態樣中，根據本發明之方法成功地「治療」個體之癌症，例如，肺癌或卵巢癌，條件為患者顯示以下中之一或多者：癌細胞之數目減少或完全不存在；與特定癌症相關之一或多種症狀緩解；發病率及死亡率降低；生活品質改善；無進展存活期(PFS)、無病存活期(DFS)、總存活期(OS)、無轉移存活期(MFS)增加、完全反應(CR)、微量殘存疾病(MRD)、部分反應(PR)、穩定疾病(SD)、進行性疾病(PD)減少、進展時間(TTP)增加，或其任何組合。在一些態樣中，在給定之癌症中治療結果之國家或國際公認之標準可用於確定有效量之米達替尼與利非芬尼之組合是否滿足此等特定終點中之任一者(例如，CR、PFS、PR)。
術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理上可接受之載劑」或「生理上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在一個態樣中，在與醫藥調配物之其他成分相容，且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相稱的意義上，各組分為「醫藥學上可接受的」。參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第21版, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients , 第5版, Rowe等人編, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；及Handbook of Pharmaceutical Additives , 第3版, Ash及Ash編, Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson編, CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004 (以引用之方式併入本文中)。賦形劑可包括例如：抗黏附劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣、壓縮助劑、崩解劑、染料(顏料)、緩和劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣、調味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮劑或分散劑、甜味劑及水合水。示例性賦形劑包括但不限於：丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(磷酸氫鈣)、硬脂酸鈣、交聯羧甲纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聚維酮、光胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、普維酮(povidone)、預糊化澱粉、對羥苯甲酸丙酯、軟脂酸視網酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。
如本文所用，術語「醫藥組合物」代表含有與醫藥學上可接受之賦形劑一起調配之本文所述之化合物的組合物，且可在政府管制機構批准下製造或出售以作為用於治療哺乳動物之疾病之治療方案的一部分。可調配醫藥組合物，例如，用於以單位劑型(例如，錠劑、膠囊、囊片、膠囊錠或糖漿)經口投與；用於局部投與(例如，作為乳膏、凝膠、洗劑或軟膏)；用於靜脈內投與(例如，作為不含微粒栓之無菌溶液及在適合於靜脈內使用之溶劑系統中)；用於鞘內腔注射；用於腦室內注射；用於實質內注射；或呈任何其他醫藥學上可接受之調配物形式。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物A或化合物B之相對無毒之無機及有機酸加成鹽。此等鹽可在投藥媒劑或劑型製程中就地製備，或藉由獨立地使經純化之本發明化合物以其游離鹼形式與適合之有機或無機酸反應，且在後續純化期間分離由此形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽，及類似鹽。(參見例如Berge等人 (1977) 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 66:1-19)。
主題化合物之醫藥學上可接受之鹽包括化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽，例如，來自無毒有機或無機酸。舉例而言，此類習用無毒鹽包括衍生自無機酸之彼等，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、胺基磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽及類似鹽；及自有機酸製備之鹽，諸如乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、羥乙酸鹽、硬脂酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、苯乙酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、2-乙醯氧基苯甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、草酸鹽、羥乙磺酸鹽及類似鹽。
在某些態樣中，本發明之化合物可含有一或多個酸性官能基，且由此能夠與醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。在此等情況下，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒之無機及有機鹼加成鹽。此等鹽同樣可在投藥媒劑或劑型製程中就地製備，或藉由獨立地使經純化之化合物以其游離酸形式與適合之鹼，諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應，與氨反應，或與醫藥學上可接受之有機一級、二級或三級胺反應來製備。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽，及類似鹽。適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪及類似胺。(參見例如Berge等人, 同上)。
術語「約」或「近似」意指在一般熟習此項技術者所確定之特定值之可接受誤差之範圍內，此部分地取決於如何量測或確定該值。在某些態樣中，術語「約」或「近似」意指在1、2、3或4個標準差之內。在一些態樣中，術語「約」或「近似」意指數量、水準、值、數目、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度相比參考數量、水準、值、數目、頻率、百分比、尺寸、大小、量、重量或長度變化至多達30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。
如本文所用，術語「投與」係指向個體或系統投與組合物(例如，化合物或包含如本文所述之化合物之製劑)。向動物個體(例如，向人類)投與可藉由任何適當途徑，諸如本文所述之一種途徑。
術語「藥物」、「治療劑」及「化學治療劑」係指向個體投與以用於治療、預防或改善疾患、病症或疾病之一或多種症狀的化合物或其醫藥組合物。
術語「共同投藥」、「共同投與」或「共同投與之」係指投與治療劑之組合，諸如米達替尼與利非芬尼之組合。組合可作為兩個獨立實體投與，諸如在獨立膠囊或錠劑中，或作為單個組合實體投與，諸如在同一膠囊或錠劑中。一種治療劑(例如，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式)可在向個體投與另一種治療劑(例如，化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式)之前、同時或之後投與。
應了解，在本文中以語言「包含」描述態樣之任何情況下，亦提供依照「由……組成」及/或「基本上由……組成」所述之其他方面類似之態樣。
一或多個態樣之細節在以下描述中闡述。其他特徵、目的及優點將自描述及自申請專利範圍顯而易見。
本發明者已開發一種藉由共同投與米達替尼與利非芬尼來治療某些癌症之方法。亦揭示包含用於共同投與之此等化合物之劑型，以及此等化合物用於製造用以治療某些癌症之藥劑的用途。
在一些態樣中，本揭示案提供一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括向該患者共同投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式與治療有效量之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約1 mg至約15 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約1 mg至約12 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約1 mg至約10 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約1 mg至約5 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg或約15 mg。
在一些態樣中，化合物A呈游離鹼形式。
在一些態樣中，化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg至約35 mg、約5 mg至約30 mg、約5 mg至約25 mg、約5 mg至約20 mg、約5 mg至約15 mg、或約5 mg至約10 mg。在一些態樣中，化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約10 mg至約35 mg、約10 mg至約30 mg、約10 mg至約25 mg、約10 mg至約20 mg、或約10 mg至約15 mg。在一些態樣中，化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約15 mg至約40 mg、約15 mg至約35 mg、約15 mg至約30 mg、約15 mg至約25 mg、或約15 mg至約20 mg。在一些態樣中，化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg至約40 mg、約20 mg至約35 mg、約20 mg至約30 mg、或約20 mg至約25 mg。在一些態樣中，化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約25 mg至約40 mg、約25 mg至約35 mg、或約25 mg至約30 mg。在一些態樣中，化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約17 mg、約19 mg、約20 mg、約21 mg、約22 mg、約23 mg、約24 mg、約25 mg、約26 mg、約27 mg、約28 mg、約29 mg、約30 mg、約31 mg、約32 mg、約33 mg、約34 mg、約35 mg、約36 mg、約37 mg、約38 mg、約39 mg或約40。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約1 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg至約15 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg至約35 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg至約35 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約10 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg至約35 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約5 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約10 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約5 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg至約40 mg。
在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約1 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約15 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約15 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約15 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約20 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約15 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約10 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約10 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約5 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約10 mg。
在一些態樣中，化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，順丁烯二酸鹽為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，化合物B之順丁烯二酸鹽形式之治療有效量為每天約5 mg至約35 mg。在一些態樣中，化合物B之順丁烯二酸鹽形式之治療有效量為每天約5 mg至約30 mg、約5 mg至約25 mg、約5 mg至約20 mg、約5 mg至約15 mg、或約5 mg至約10 mg。在一些態樣中，化合物B之順丁烯二酸鹽形式之治療有效量為每天約10 mg至約30 mg、約10 mg至約25 mg、約10 mg至約20 mg、或約10 mg至約15 mg。在一些態樣中，化合物B之順丁烯二酸鹽形式之治療有效量為每天約15 mg至約30 mg、約15 mg至約25 mg、或約15 mg至約20 mg。在一些態樣中，化合物B之順丁烯二酸鹽形式之治療有效量為每天約20 mg至約30 mg、或約20 mg至約25 mg。在一些態樣中，化合物B之順丁烯二酸鹽形式之治療有效量為每天約25 mg至約30 mg。在一些態樣中，化合物B之順丁烯二酸鹽形式之治療有效量為約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、約15 mg、約16 mg、約17 mg、約18 mg、約19 mg、約20 mg、約21 mg、約22 mg、約23 mg、約24 mg、約25 mg、約26 mg、約27 mg、約28 mg、約29 mg、約30 mg、約31 mg、約32 mg、約33 mg、約34 mg或約35 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約1 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約5 mg至約10 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約1 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約7 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約10 mg至約30 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約13 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約27 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約15 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約20 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約34 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約20 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約 27 mg。
在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約5 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約25 mg至約40 mg。在一些態樣中，化合物A之治療有效量為每天約5 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約34 mg。
在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約1 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之治療有效量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約13 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約7 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約13 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約7 mg。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的治療有效量為每天約13 mg。
在一些態樣中，每天一次投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，每天一次投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
在一些態樣中，以相同或不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，以不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式。
在一些態樣中，以相同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的劑型為膠囊。
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含： a)        化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式； b)       化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式； c)        填充劑； d)       崩解劑；及 e)        潤滑劑。
在一些態樣中，醫藥組合物包含約0.8 mg至約1.2 mg化合物A。在一些態樣中，醫藥組合物包含約1.5 mg至約2.5 mg化合物A。在一些態樣中，醫藥組合物包含約0.8 mg、約0.9 mg、約1 mg、約1.1 mg、約1.2 mg、約1.3 mg、約1.4 mg、約1.5 mg、約1.6 mg、約1.7 mg、約1.8 mg、約1.9 mg、約2 mg、約2.1 mg、約2.2 mg、約2.3 mg、約2.4 mg或約2.5 mg化合物A。
在一些態樣中，醫藥組合物包含約20 mg至約35 mg化合物B順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，醫藥組合物包含約22至約34 mg化合物B順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，醫藥組合物包含約23 mg至約29 mg化合物B順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，醫藥組合物包含約25 mg至約28 mg化合物B順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，醫藥組合物包含20 mg、約21 mg、約22 mg、約23 mg、約24 mg、約25 mg、約26 mg、約27 mg、約28 mg、約29 mg、約30 mg、約31 mg、約32 mg、約33 mg、約34 mg或約35 mg化合物B順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，醫藥組合物包含填充劑。在一些態樣中，醫藥組合物包含約70 wt/wt%至約90 wt/wt%填充劑。在一些態樣中，醫藥組合物包含約72.5 wt/wt %至約85 wt/wt %填充劑。在一些態樣中，醫藥組合物包含約80 wt/wt %至約90 wt/wt %填充劑。在一些態樣中，醫藥組合物包含約70 wt/wt %、約72.5 wt/wt %、約75 wt/wt %、約80 wt/wt %、約85 wt/wt %或約90 wt/wt %填充劑。
在一些態樣中，填充劑係選自由微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸氫鈣及其組合組成之群。在一些態樣中，填充劑包含微晶纖維素。在一些態樣中，微晶纖維素為矽化微晶纖維素。在一些態樣中，醫藥組合物包含約70 wt/wt%至約90 wt/wt%矽化微晶纖維素。在一些態樣中，醫藥組合物包含約72.5 wt/wt %至約85 wt/wt %矽化微晶纖維素。在一些態樣中，醫藥組合物包含約80 wt/wt %至約90 wt/wt %矽化微晶纖維素。在一些態樣中，醫藥組合物包含約70 wt/wt %、約72.5 wt/wt %、約75 wt/wt %、約80 wt/wt %、約85 wt/wt %或約90 wt/wt %矽化微晶纖維素。
在一些態樣中，醫藥組合物包含約3.5 wt/wt %至約4.5 wt/wt %崩解劑。在一些態樣中，醫藥組合物包含約3.5 wt/wt %、約4.6 wt/wt %、約3.7 wt/wt %、約3.8 wt/wt %、約3.9 wt/wt %、約4 wt/wt %、約4.1 wt/wt %、約4.2 wt/wt %、約4.3 wt/wt %、約4.4 wt/wt %或約4.5 wt/wt %崩解劑。
在一些態樣中，崩解劑係選自由交聯羧甲纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉、交聚維酮、海藻酸及其組合組成之群。在一些態樣中，崩解劑包含交聯羧甲纖維素鈉。在一些態樣中，醫藥組合物包含約3.5 wt/wt %至約4.5 wt/wt %交聯羧甲纖維素鈉。在一些態樣中，醫藥組合物包含約3.5 wt/wt %、約4.6 wt/wt %、約3.7 wt/wt %、約3.8 wt/wt %、約3.9 wt/wt %、約4 wt/wt %、約4.1 wt/wt %、約4.2 wt/wt %、約4.3 wt/wt %、約4.4 wt/wt %或約4.5 wt/wt %交聯羧甲纖維素鈉。
在一些態樣中，醫藥組合物包含約1.5 wt/wt %至約5 wt/wt %潤滑劑。在一些態樣中，醫藥組合物包含約1.5 wt/wt %、約2 wt/wt %、約2.5 wt/wt %、約3 wt/wt %、約3.5 wt/wt %、約4 wt/wt %、約4.5 wt/wt %或約5 wt/wt %潤滑劑。
在一些態樣中，潤滑劑係選自由硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鎂、二蘿酸甘油酯、滑石及其組合組成之群。在一些態樣中，潤滑劑包含硬脂醯反丁烯二酸鈉或硬脂酸鎂。在一些態樣中，醫藥組合物包含約1.5 wt/wt %、約2 wt/wt %、約2.5 wt/wt %、約3 wt/wt %、約3.5 wt/wt %、約4 wt/wt %、約4.5 wt/wt %或約5 wt/wt %硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一些態樣中，醫藥組合物包含約1.5 wt/wt %、約2 wt/wt %、約2.5 wt/wt %、約3 wt/wt %、約3.5 wt/wt %、約4 wt/wt %、約4.5 wt/wt %或約5 wt/wt %硬脂酸鎂。
在一些態樣中，醫藥組合物有待經口投與。在一些態樣中，醫藥組合物為錠劑或膠囊。在一些態樣中，醫藥組合物為膠囊。
在一些態樣中，膠囊包含約1 mg化合物A及約7 mg化合物B順丁烯二酸鹽，其中膠囊之各組分如下： a)        約0.8 wt/wt %至約1.2 wt/wt %化合物A； b)       約6 wt/wt %至約8 wt/wt %化合物B順丁烯二酸鹽； c)        約80 wt/wt %至約90 wt/wt %矽化微晶纖維素； d)       約3.5 wt/wt %至約4.5 wt/wt %交聯羧甲纖維素鈉； e)        約1.5 wt/wt %至約5.0 wt/wt %硬脂醯反丁烯二酸鈉；及 f)        囊封組分a-e之明膠膠囊。
在一些態樣中，膠囊包含約2 mg化合物A及約27 mg化合物B順丁烯二酸鹽，其中膠囊之各組分如下： a)        約0.8 wt/wt %至約1.3 wt/wt %化合物A； b)       約12.3 wt/wt %至約15.0 wt/wt %化合物B順丁烯二酸鹽； c)        約72.5 wt/wt %至約85 wt/wt %矽化微晶纖維素； d)       約3.5 wt/wt %至約4.5 wt/wt %交聯羧甲纖維素鈉； e)        約1.5 wt/wt %至約5.0 wt/wt %硬脂醯反丁烯二酸鈉；及 f)        囊封組分a-e之明膠膠囊。
在一些態樣中，投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式以治療患有實體腫瘤之患者。在一些態樣中，實體腫瘤係選自由以下組成之群：惡性周邊神經鞘瘤、膽道癌、乳癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮腫瘤、肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、食道癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤及腹膜漿液性癌。在一些態樣中，患者患有非小細胞肺癌。在一些態樣中，患者患有子宮內膜癌。在一些態樣中，患者患有卵巢癌。在一些態樣中，患者患有低級別漿液性卵巢癌。在一些態樣中，患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1及MEK2中之一或多者中具有確認之突變。在一些態樣中，患者在RASA1及/或RAF1中具有確認之突變。
在一些態樣中，以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之21天；及(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之21天；繼之以(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之5天，及(ii)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之2天；及(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之5天，及(ii)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之2天；繼之以(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之4天，及(ii)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之3天；及(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之4天，及(ii)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之3天；繼之以(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
在一些態樣中，以28天給藥週期投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之21天；及(b)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之21天；繼之以(b)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之5天，及(ii)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之2天；及(b)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之5天，及(ii)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之2天；繼之以(b)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之4天，及(ii)投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之3天；及(b)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之7天。在一些態樣中，以28天給藥週期投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之4天，及(ii)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之3天；繼之以(b)不投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物之7天。
在一些態樣中，重複28天給藥週期，直至總共24個連續28天給藥週期。
在一些態樣中，在首個上文所論述之28天給藥週期之前，在導入時段內僅投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量與在首個上文所論述之28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量相同或比之更低。
在一些態樣中，在首個上文所論述之28天給藥週期之前，在導入時段內投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式中的一或兩者，其劑量低於在首個上文所論述之28天給藥週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量與在首個上文所論述之28天給藥週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量相同。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量低於在首個上文所論述之28天給藥週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量與在首個上文所論述之28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量相同。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量低於在首個上文所論述之28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量。
在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約1 mg至約5 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約1 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約2 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約3 mg。
在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約25 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約20 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約15 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約10 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約15 mg。在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約20 mg。
在一些態樣中，在導入時段中投與之化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約30 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約25 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，在導入時段期間每天投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，在導入時段期間每天一次投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及/或化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，在導入時段期間經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
在一些態樣中，在導入時段期間以相同或不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，在導入時段期間以相同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，劑型為膠囊。
在一些態樣中，在導入時段期間以不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，在導入時段期間，在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A。在一些態樣中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的劑型為膠囊。在一些態樣中，化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的劑型為膠囊。
在一些態樣中，導入時段在首個28天給藥週期之前21天開始。在一些態樣中，導入時段在首個28天給藥週期之前14天開始。在一些態樣中，導入時段在首個28天給藥週期之前10天開始。在一些態樣中，導入時段在首個28天給藥週期之前7天開始。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天一次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A及15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，以醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物B。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天一次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A及20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，以醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物B。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括7天週期，該週期包括(a)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及20 mg化合物B或醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(b)連續2天不投與化合物A或化合物B。在一些態樣中，以醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物B。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及10 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。在一些態樣中，在導入時段及治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物B。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天投與總共2 mg分成兩個劑量之化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天兩次投與1 mg化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。在一些態樣中，在導入時段及治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物B。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與1 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。在一些態樣中，在導入時段及治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物B。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與2 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。在一些態樣中，在導入時段及治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物B。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括7天週期，該週期包括(a)連續5天，每天一次投與4 mg化合物A游離鹼及20 mg化合物B或醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(b)連續2天不投與化合物A或化合物B。在一些態樣中，以醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物B。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文提供治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。在一些態樣中，在導入時段及治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物B。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與4 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。在一些態樣中，在導入時段及治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物B。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文提供治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天投與總共3 mg分成兩個劑量之化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。在一些態樣中，在導入時段及治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物B。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天投與總共4 mg分成兩個劑量之化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與4 mg化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。在一些態樣中，在導入時段及治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物B。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，在治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天兩次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天一次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天兩次投與4 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天一次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天兩次投與6 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天一次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天兩次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天兩次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的各劑量為約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天兩次投與4 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天兩次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的各劑量為約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
在一些態樣中，本文描述治療患有實體腫瘤之患者的方法，該等方法包括每天兩次投與6 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天兩次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。在一些態樣中，呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的各劑量為約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。 實例
應了解，本文所述之實例及態樣僅用於說明性目的，且鑒於其之各種修改或變化將為熟習此項技術者所想到且應包括於本申請案之精神及範圍內。實例 1 ：在 KRAS 突變體 NSCLC 細胞株中化合物 A 與化合物 B 之組合作用
在具有K-RAS突變(A549、NCI-H2122、NCI-H23、Sk-Lu-1、Calu-1、NCI-H1299、NCI-H358)之人類非小細胞肺癌及結腸直腸癌細胞株中對化合物A (米達替尼)與化合物B (利非芬尼順丁烯二酸鹽)之組合治療進行細胞活力檢定。
根據標準細胞培養技術，在用二甲亞砜(54686.500, biomol)稀釋之0-10 µM米達替尼與利非芬尼之不同濃度下使所使用之突變體細胞株生長。在各自含10%胎牛血清(SH30084.03, HycloneTM )及1%青黴素-鏈黴素(15140-148, Invitrogen)之RPMI1640培養基(22400-089, GIBCO® )、McCoy's 5a (16600-082, GIBCO® )或DMEM (11965-092, GIBCO® )中使細胞株生長。
簡言之，對於各實驗，將約3,000個細胞塗於96孔盤之各孔中且將盤培育隔夜。將不同水準之米達替尼與利非芬尼添加至各孔中，且將細胞培育三天。根據製造商說明書，使用CellTiter-Glo® 發光細胞活力檢定(G7570, PromegaTM )，用BMG LABTECH PERAstar FS盤讀取器確定細胞活力。結果
化合物A (米達替尼)與化合物B順丁烯二酸鹽(利非芬尼順丁烯二酸鹽)協同抑制具有K-RAS突變之多種非小細胞肺癌及結腸直腸細胞株的增殖。在所評估之8種細胞株之7者中，米達替尼與利非芬尼順丁烯二酸鹽之組合對比任一種單獨化合物展示協同細胞殺死活性。表 1
細胞株 KRAS 突變 最大EC50 偏移
Calu-6 Q61K 59倍下降
A549 G12S 11倍下降
NCI-H2122 G12C 21倍下降
NCI-H23 G12C 22倍下降
Sk-Lu-1 G12D 32倍下降
NCI-H1299 Q61K 16倍下降
NCI-H358 G12C 18倍下降
Calu-1 G12C 無偏移
無偏移：在所指示之細胞株中藉由組合化合物B順丁烯二酸鹽與化合物A偵測到小於2倍EC50 偏移。實例 2 ：在 Balb/c 裸小鼠之 Calu-6 K-RAS 突變人類異種移植肺腺癌模型中化合物 A 及化合物 B 之功效研究 1. 研究目的
為在功效研究中確定在Balb/c裸小鼠中單獨或組合之化合物B順丁烯二酸鹽及化合物A對具有K-RAS突變之皮下Calu-6腫瘤生長的影響。2. 研究設計
表2中說明功效研究之實驗設計。表 2. 功效研究中之實驗組。
組 小鼠 化合物 B 順丁烯二酸鹽 * (mg/kg) 化合物 A (mg/kg) 途徑 / 體積 頻率 起始 終止
1 10 0 0 經口/10 ml/kg 每天兩次** 120-150 mm3 ＜2000 mm3 ，媒劑中***
2 10 2.5 0 經口/10 ml/kg 每天兩次** 120-150 mm3 ＜2000 mm3 ，媒劑中***
3 10 1.25 0.5 經口/10 ml/kg 每天兩次** 120-150 mm3 ＜2000 mm3 ，媒劑中***
4 10 1.25 1.5 經口/10 ml/kg 每天兩次** 120-150 mm3 ＜2000 mm3 ，媒劑中***
5 10 1.25 5 經口/10 ml/kg 每天兩次** 120-150 mm3 ＜2000 mm3 ，媒劑中***
*化合物B順丁烯二酸鹽之劑量係基於游離鹼形式。 **對於兩種化合物 ***媒劑處理組(第1組)之平均腫瘤體積3. 材料 3.1 動物及圈養條件
在標準實驗室條件下圈養平均體重為約18 g之6-8周齡雌性Balb/c裸小鼠且自由獲取無菌食物及水。3.2 細胞
在含磷酸鹽緩衝鹽水(Gibco® ，編號C20012500BT)、非必需胺基酸(ThermoFisher，編號11140-050)、胎牛血清(ExCellTM Bio，編號FND500)、Matrigel® (Corning，編號354234)及青黴素/鏈黴素(ThermoFisher，編號15140122)之最低必需培養基(ThermoFisher，編號11095080)中培養Calu-6細胞株。3.4 調配方法
在連續攪拌下將所需量之甲基纖維素緩慢添加至純化水(總體積之約60%至80%)中，直至藉由目視檢查獲得澄清溶液。其後，添加純化水以達到最終體積，且攪拌混合物直至藉由目視檢查獲得均質溶液。對此溶液進行熱壓處理。接著添加Tween-80以達到1% (v/v)之最終濃度且在4℃下儲存溶液。
下表3中說明第1組至第5組之給藥溶液之配方。將兩種化合物調配成均質懸浮液且每週製備一次，且在4℃下儲存於黑暗中。在攪拌下將所需量之測試品添加至體積稍小於計算體積之媒劑溶液中。添加媒劑溶液以達到最終體積，且攪拌混合物至少10分鐘直至藉由目視檢查獲得均質懸浮液。將各組之均質給藥溶液等分用於給藥各天。在給藥當天，在各次給藥之前將具有等分之給藥溶液之管渦旋或倒置直至達成均質懸浮液。表 3. 給藥溶液之配方
組 藥物劑量 給藥溶液 ** 給藥體積 頻率
1 媒劑溶液 媒劑溶液 10 ml/kg 每天兩次
2 0.25 mg/ml化合物B 0.34 mg/ml化合物B順丁烯二酸鹽** 10 ml/kg 每天兩次
3 0.125 mg/ml化合物B* + 0.05 mg/ml化合物A 0.17 mg/ml化合物B順丁烯二酸鹽** + 0.05 mg/ml化合物A 10 ml/kg 每天兩次
4 0.125 mg/ml化合物B* + 0.15 mg/ml化合物A 0.17 mg/ml化合物B順丁烯二酸鹽** + 0.15 mg/ml化合物A 10 ml/kg 每天兩次
5 0.125 mg/ml化合物B* + 0.5 mg/ml化合物A 0.17 mg/ml化合物B順丁烯二酸鹽** + 0.5 mg/ml化合物A 10 ml/kg 每天兩次
*化合物B之游離鹼形式之所需劑量 **給藥溶液中化合物B順丁烯二酸鹽之計算濃度 = 游離鹼劑量 x 652.52/478.434. 實驗方法及程序： 4.1 細胞培養
在37℃下於5% CO2 氣氛中，在補充有10% FBS、1% NEAA、1x青黴素/鏈黴素之MEM培養基中培養Calu-6腫瘤細胞。按照ATCC說明書，每週兩次對腫瘤細胞進行常規繼代培養。4.2 黴漿菌測試及短串聯重複 (STR) 分析
進行STR及黴漿菌測試以確保腫瘤細胞之真實性及品質。結果指示，本研究中所用之Calu-6細胞為STR正確的及黴漿菌陰性的。4.3 腫瘤細胞接種及小鼠分組
向各小鼠右側腹皮下接種Calu-6腫瘤細胞(0.1 ml含50% Matrigel® 之MEM中之5 x 106 個細胞)。將含有懸浮細胞之管及注射器保持於冰上以避免Matrigel® 凝固。實施2x超量(overage)用於細胞注射。當平均腫瘤體積達到表2中指示之大小時，將動物隨機分成表2中指示之組且接受首次給藥。4.4 給藥
每天兩次(BID，在一天中之兩次給藥之間時間間隔≥8小時)，藉由經口管飼(「p.o.」)投與測試品及媒劑溶液。如表3中所述每週一次製備給藥溶液且在各次給藥之前製成完全均質懸浮液。基於來自先前小鼠體重量測之結果給出給藥體積。在整個研究中按照表2中所述之參數處理動物。4.5 腫瘤量測及收集
在腫瘤變得可觸知之後且在隨機化及分組之前，每週三次量測腫瘤體積及小鼠體重。此後，每週兩次使用測徑器在兩個尺寸上量測腫瘤體積及小鼠體重直至終止，且使用以下公式以mm3 表示腫瘤體積：V = 0.5 L x W2 ，其中L及W分別為腫瘤之長徑及短徑。第X天藥物A處理組之TGI值計算如下： TGI (%) = {1- [mTV(第X天藥物)-mTV(第0天藥物)]/[mTV(第X天媒劑)-mTV(第0天媒劑)]} x 100，其中mTV代表平均腫瘤體積。4.6 統計分析
進行雙因子ANOVA以比較不同處理組之間的腫瘤體積。P ＜ 0.05視為統計上顯著的。5. 結果彙總
與媒劑對照相比，用單獨或組合之所有測試劑量之化合物B順丁烯二酸鹽及化合物A處理使得Calu-6腫瘤生長顯著抑制(圖1及圖3)。化合物A之漸增劑量與化合物B之一致劑量相加引起腫瘤生長抑制的劑量依賴性改善，此與展示K-RAS突變之癌細胞株中兩種化合物之間的細胞殺死協同作用之活體外數據一致。在1.25 mg/kg化合物B順丁烯二酸鹽及5 mg/kg化合物A之劑量下觀察到此實驗中之最大腫瘤生長抑制。
圖2展示隨時間變化相對穩定之小鼠體重，在各組之間具有細微差異，表明化合物A與化合物B順丁烯二酸鹽之組合耐受性良好。實例 3 ：化合物 A 與化合物 B 之間的協同有效性
吾等應用具有最高單劑(HSA )虛無模型之BIGL方法以評估多種KRAS突變體細胞株中BRAF抑制劑(BGB-283，利非芬尼)與MEK抑制劑(PD-0325901，米達替尼)之組合的協同作用。HSA模型並不嘗試對相互作用效應進行建模，且組合之預測作用為兩種單一療法曲線之最小值。
自3個具有相同佈局之盤收集數據，該佈局包括陰性及陽性對照、各單劑之8個劑量、及8 × 8 = 64個組合劑量。在彙集之前用對照將原始信號進行正規化以供分析。原始數據及正規化數據均示於數據圖中。
藉由統計檢驗來評估協同或拮抗作用之存在。進行兩種類型之檢驗● 總體檢驗 (平均R)：評估預測反應表面與所觀察者有何不同。若排除虛無假設，則此檢驗表明至少一些劑量組合可能展現協同或拮抗行為。● 劑量組合檢驗 (最大R)：評估各劑量組合之協同或拮抗作用的存在且由此提供點對點分類。
上述檢驗統計兩者均具有在一組假設下明確指定之虛無分佈，亦即，Z評分之常態性。若不滿足此假設，則可使用自助重抽來估計此等統計之分佈。提供基於正規誤差及自助重抽誤差兩者之結果。
更多統計分析細節可見於Van der Borght, K.等人,Sci Rep 7:17935 (2017)及方法簡介。表 4
細胞株 RAS 突變 總體檢驗p 值* 顯示協同作用之組合的百分比** 米達替尼之最大EC50 偏移
HCT116 K-RASG13D ＜0.0001 34% ＞100 倍↓
LU65 K-RASG12C ＜0.0001 31% ＞100 倍↓
H2122 K-RASG12C ＜0.0001 23% ＞100 倍↓
MiaPaCa-2 K-RASG12C ＜0.0001 19% 2倍↓
Calu-1 K-RASG12C ＜0.0001 13% NA
Sk-Mel-2 K-RASQ61R ＜0.0001 13% 無偏移
SW837 K-RASG12C ＜0.0001 6% 3倍
NCI-H358 K-RASG12C ＜0.0001 5% 2倍
NCI-H2030 K-RASG12C ＜0.0001 2% NA
NCI-H23 K-RASG12C 0.036 2% NA
SW620 K-RASG12V ＜0.0001 2% NA
A549 K-RASG12S ＜0.0001 0% 15倍↓
HCT15 K-RASG13D 1.000 0% NA
Sk-Mel-119 K-RASQ61K 0.036 0% 無偏移
SK-Mel-285 K-RASG12C 0.929 0% NA
Sk-Mel-30 K-RASQ61K 0.143 0% NA
SW1573 K-RASG12C ＜0.0001 0% NA
SW480 K-RASG12V 0.679 0% NA
*所考慮之劑量組合中之至少一者展現協同或拮抗行為之假設的p值。 **在0.05之顯著性水準下具有協同作用之所考慮之劑量組合的百分比。 無偏移：偵測到小於2倍EC50 偏移 NA：細胞株對單獨或與利非芬尼組合之米達替尼不敏感，且不可生成劑量依賴性曲線實例 4 ：在 K/N-RAS 突變之 NSCLC 及 CRC 細胞中藉由組合化合物 B 與不同 MEK 抑制劑之抗增殖作用
已使用CellTiter-Glo發光細胞活力檢定(Promega)來確定一組RAS突變體NSCLC及CRC細胞株中化合物之抗增殖活性。參見Yuan等人, Molecular Oncology 14 (2020) 1833-1849，其揭示內容藉此以全文引用之方式併入。對於各細胞株將96孔盤之每孔接種之細胞數最佳化，以確保經三天處理時段之對數生長。培育細胞16小時，接著一式兩份用10點稀釋系列進行處理。暴露於化合物3天後，將體積等於細胞培養基體積之CellTiter-Glo試劑添加至各孔中。在定軌振盪器上將混合物混合2分鐘以允許細胞溶解，繼而在室溫下培育10分鐘以允許發光信號顯現及穩定。使用PHERAstar FS讀取器(BMG Labtech)量測發光信號。
超最高單劑過量(EOHSA)為用於評估藥物對細胞生長抑制之組合作用的標準準則。EOHSA用於分析超過由相應濃度之兩種單劑產生之較大作用的由藥物組合產生之過量抑制作用。出於分析目的，假定各原始量測/陽性對照及陰性對照之差異對數遵循具有不同平均值但相同變異數之常態分佈。藉由最大概似法對模型進行擬合，且藉由將擬合之模型應用於EOHSA計算公式來計算各劑量組合之EOHSA。
表5-7提供化合物B與各種MEK抑制劑之組合在多種細胞株中所觀察之抑制。使用Perone等人,J Am Stat Assoc . 99:1002-14中所述之測試程序計算p值(*)。對於按照EOHSA，所考慮之劑量組合中之至少一者具有協同作用之假設，應用計算以將偽發現超過率控制於5%。表5-7提供使用Pacifico方法在0.05之顯著性水準下具有協同作用(**)之所考慮之劑量組合的百分比。無偏移定義為在化合物B與MEK抑制劑組合之後偵測到小於2倍EC50偏移。表 5. 用化合物 A 與化合物 B 之組合抑制具有 K/N-RAS 突變之多種 NSCLC 細胞株的增殖。
Figure 02_image009
表 6. 用化合物 B 與 MEK 抑制劑匹瑪塞布 (pimarsertib) 之組合抑制具有 K/N-RAS 突變之多種 NSCLC 及 CRC 細胞株的增殖
Figure 02_image011
表 7. 用化合物 B 與 MEK 抑制劑 RO5126766 之組合抑制具有 K/N-RAS 突變之多種 NSCLC 細胞株的增殖
Figure 02_image013
實例 5 ：人類臨床試驗
利非芬尼與米達替尼之第1部分 (1b期劑量遞增)迄今已包括26名患有晚期、轉移性或不可切除性實體癌之患者。以四個連續劑量組治療患者。前兩個劑量組(DL1及DL2)評估按連續給藥時程每天一次給與之利非芬尼與米達替尼，其中DL1組包括在6名個體中與2 mg米達替尼組合之15 mg利非芬尼，且DL2組評估在8名個體中與2 mg米達替尼組合之20 mg利非芬尼。後兩個劑量組(DL3a及DL4a)評估按間歇給藥時程(在每週內每天一次持續5天，繼而中斷2天)之利非芬尼與米達替尼，其中DL3a組包括在6名個體中與3 mg米達替尼組合之20 mg利非芬尼，且DL4a組評估在6名個體中與4 mg米達替尼組合之20 mg利非芬尼。在所有劑量組中之一個治療週期為28天。圖4中提供患有晚期實體癌(例如，卵巢癌、CRC、NSCLC、子宮內膜癌)之患者的初始結果。
在劑量組4a完成之後，第1部分(1b期劑量遞增)將在兩個平行劑量遞增臂(臂b及臂c)中繼續進行。在兩個臂中，將在連續劑量遞增組中按間歇給藥時程(在每週內給藥5天，繼而中斷2天)評估利非芬尼與米達替尼。一個治療週期將為28天。在兩個臂中，利非芬尼劑量在所有劑量遞增組中將為固定的。在臂b中，將在前2周(14天)期間每天一次以15 mg導入劑量，繼而在28天治療時段期間每天一次以20 mg目標劑量給與利非芬尼。在臂c中，將在前2周(14天)期間每天一次以10 mg導入劑量，繼而在28天治療時段期間每天一次以15 mg目標劑量給與利非芬尼。臂b中之起始劑量組(DL3b)將評估與每天一次3 mg米達替尼組合之每天一次15 mg及20 mg利非芬尼(分別為導入劑量及目標劑量)。臂c中之起始劑量組(DL3c)將評估與每天兩次2 mg米達替尼組合之每天一次10 mg及15 mg利非芬尼(分別為導入劑量及目標劑量)。在後續劑量遞增組中，若耐受，則米達替尼劑量將每天一次遞增1-2 mg (臂b)且每天兩次遞增1-2 mg (臂b)。
將進行獨立1b / 2a期劑量發現研究以評估患有晚期、轉移性或不可切除性實體癌之利非芬尼與米達替尼患者。本研究之第1部分(1b期劑量遞增)將包括兩個平行劑量遞增臂(臂a及臂b)。在兩個臂中，將以3個連續劑量遞增組評估利非芬尼與米達替尼。將按連續給藥時程給與兩種藥物，且一個治療週期將為28天。在兩個臂中，利非芬尼劑量在劑量遞增組中將為固定的。在臂a中，將每天一次以5 mg劑量給與利非芬尼，且在臂b中，將每天兩次以5 mg劑量給與利非芬尼。臂a中之起始劑量組(DL1a)將評估與每天兩次2 mg米達替尼組合之每天一次5 mg利非芬尼。臂b中之起始劑量組(DL1b)將評估與每天兩次2 mg米達替尼組合之每天兩次5 mg利非芬尼。劑量遞增可在額外2個連續組(臂中之DL2a-DL3a及臂b中之DL2b-DL3b)中繼續進行。此意指在起始劑量組(DL1a及DL1b)之後，各別臂中之兩個後續劑量遞增組將評估相同利非芬尼劑量(臂中之每天一次5 mg及臂b中之每天兩次5 mg)，與在兩個臂中之各遞增步驟中每天兩次遞增2 mg之米達替尼劑量(DL2a及DL2b中之每天兩次4 mg以及DL3a及Dl3b中之每天兩次6 mg)組合。實例 4 ：膠囊配方
化合物A/ 化合物B (1/5 mg) 化合物A/ 化合物B (2/20 mg)
組分 % mg/ 膠囊 % mg/ 膠囊
化合物A 1.00% 1.00 1.00% 2.00
化合物B (順丁烯二酸鹽) 6.82% 6.82 13.64% 27.28
SMCC50 85.93% 85.93 79.11% 158.22
交聯羧甲纖維素鈉 4.00% 4.00 4.00% 8.00
硬脂醯反丁烯二酸鈉(內) 2.00% 2.00 2.00% 4.00
硬脂醯反丁烯二酸鈉(外) 0.25% 0.25 0.25% 0.50
總計 100% 100.00 100% 200.00
明膠膠囊            
其他態樣
本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案皆以全文引用之方式併入本文中，程度如同各個別公開案、專利或專利申請案特定地及個別地指示以全文引用之方式併入一般。在發現本申請案中之術語在以引用之方式併入本文中之文獻中定義不同之情況下，本文所提供之定義應用作該術語之定義。
儘管本發明已結合其特定態樣加以描述，但應了解，本發明能夠進行進一步修改且本申請案意欲涵蓋任何變更、用途或改動，該等變更、用途或改動一般遵循本揭示案之原則且包括本揭示案之偏離情況，此類偏離情況處於本發明所屬技術內之已知或常規慣例範圍內，且可應用於前文所闡述及以下所主張之範疇內的基本特徵。
除本文所述之各種實施例以外，本揭示案包括以E1至E369編號之以下實施例。實施例之此清單以示例性清單呈現且本申請案不限於此等實施例。
E1. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括向該患者共同投與治療有效量之化合物A (米達替尼)或其醫藥學上可接受之鹽形式與治療有效量之化合物B (利非芬尼)或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E2. E1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約1 mg至約5 mg。
E3. E1之方法，其中化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約5 mg至約40 mg。
E4. E1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約1 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約5 mg至約15 mg。
E5. E1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約5 mg至約40 mg。
E6. E1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg至約35 mg。
E7. E1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約5 mg至約40 mg。
E8. E1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg至約35 mg。
E9. E1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約10 mg至約40 mg。
E10.      E1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg至約35 mg。
E11.      E1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約5 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約10 mg至約40 mg。
E12.      E1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約5 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg至約40 mg。
E13.      E1-E12中任一項之方法，其中化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。
E14.      E13之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E15.      E14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約1 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約5 mg至約10 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E16.      E14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約1 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E17.      E14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約10 mg至約30 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E18.      E14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E19.      E14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E20.      E14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約15 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E21.      E14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E22.      E14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約34 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E23.      E14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約20 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E24.      E14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E25.      E14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約5 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約25 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E26.      E14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約5 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約34 mg。
E27.      E1-E26中任一項之方法，其中以相同或不同劑型投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E28.      E27之方法，其中以相同劑型投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E29.      328之方法，其中該劑型為膠囊。
E30.      E1-E29中任一項之方法，其中每天一次投與化合物A。
E31.      E1-E30中任一項之方法，其中每天一次投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E32.      E27之方法，其中以不同劑型投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E33.      E32之方法，其中在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A。
E34.      E27或E28之方法，其中化合物A之該劑型為膠囊。
E35.      E27-E34中任一項之方法，其中化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該劑型為膠囊。
E36.      E1-E35中任一項之方法，其中經口投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E37.      E1-E36中任一項之方法，其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群：惡性周邊神經鞘瘤、膽道癌、乳癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮腫瘤、肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、食道癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤及腹膜漿液性癌。
E38.      E37之方法，其中該患者患有非小細胞肺癌。
E39.      E37之方法，其中該患者患有子宮內膜癌。
E40.      E37之方法，其中該患者患有卵巢癌。
E41.      E40之方法，其中該患者患有低級別漿液性卵巢癌。
E42.      E1-E41中任一項之方法，其中該患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1及MEK2中之一或多者中具有確認之突變。
E43.      E1-E42中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之21天；及(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
E44.      E1-E42中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之21天；繼之以(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
E45.      E1-E42中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之5天，及(ii)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之2天；及(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
E46.      E1-E42中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之5天，及(ii)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之2天；繼之以(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
E47.      E1-E42中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之4天，及(ii)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之3天；及(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
E48.      E1-E42中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之4天，及(ii)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之3天；繼之以(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
E49.      E43-E48中任一項之方法，其中重複該28天給藥週期，直至總共24個連續28天給藥週期。
E50.      E43-E49中任一項之方法，其中在首個28天給藥週期之前，在導入時段內僅投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E51.      E50之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量與在該首個28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量相同或比之更低。
E52.      E51之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前21天開始。
E53.      E52之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前14天開始。
E54.      E52之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前10天開始。
E55.      E52之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前7天開始。
E56.      E50-E55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約25 mg。
E57.      E50-E55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約20 mg。
E58.      E50-E55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約15 mg。
E59.      E50-E55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg。
E60.      E50-E55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約10 mg。
E61.      E50-E55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約15 mg。
E62.      E50-E55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約20 mg。
E63.      E50-E55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之該化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。
E64.      E63之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E65.      E64之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E66.      E64之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約30 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E67.      E64之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約25 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E68.      E64之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E69.      E64之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E70.      E64之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E71.      E64之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E72.      E50-E71中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天投與該化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E73.      E50-E72中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天一次投與該化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E74.      E43-E49中任一項之方法，其中在首個28天給藥週期之前，在導入時段內投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式中的一或兩者，其劑量低於在該首個28天週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量。
E75.      E74之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量與在該首個28天給藥週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量相同。
E76.      E74之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量低於在該首個28天給藥週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量。
E77.      E74-E76中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約1 mg至約5 mg。
E78.      E74-E76中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約1 mg。
E79.      E74-E76中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約2 mg。
E80.      E74-E76中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約3 mg。
E81.      E74-E80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量與在該首個28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量相同。
E82.      E74-E80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量低於在該首個28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量。
E83.      E74-E80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約25 mg。
E84.      E74-E80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約20 mg。
E85.      E74-E80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約15 mg。
E86.      E74-E80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg。
E87.      E74-E80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約10 mg。
E88.      E74-E80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約15 mg。
E89.      E74-E80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約20 mg。
E90.      E74-E89中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之該化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。
E91.      E90之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E92.      E91之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E93.      E91之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約30 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E94.      E91之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約25 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E95.      E91之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E96.      E91之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E97.      E91之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E98.      E91之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E99.      E74-E98中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前21天開始。
E100.    E74-E98中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前14天開始。
E101.    E74-E98中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前10天開始。
E102.    E74-E98中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前7天開始。
E103.    E74-E102中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天各自投與該化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E104.    E74-E102中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天一次各自投與該化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E105.    E74-E104中任一項之方法，其中在該導入時段期間以相同或不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E106.    E105之方法，其中在該導入時段期間以相同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E107.    E106之方法，其中該劑型為膠囊。
E108.    E105之方法，其中在該導入時段期間以不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E109.    E108之方法，其中在該導入時段期間，在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A。
E110.    E108或E109之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該劑型為膠囊。
E111.    E108或E109之方法，其中化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該劑型為膠囊。
E112.    E74-E111中任一項之方法，其中在該導入時段期間經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E113.    E1-E112中任一項之方法，其中該患者在RASA1及/或RAF1中具有確認之突變。
E114.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約1 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg。
E115.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約15 mg。
E116.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg。
E117.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg。
E118.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約15 mg。
E119.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg。
E120.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約15 mg。
E121.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg。
E122.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約15 mg。
E123.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約5 mg。
E124.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約10 mg。
E125.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約5 mg。
E126.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約10 mg。
E127.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約5 mg。
E128.    E1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約10 mg。
E129.    E114-E128中任一項之方法，其中化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。
E130.    E129之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E131.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約1 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E132.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E133.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E134.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E135.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E136.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E137.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E138.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E139.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E140.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E141.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約13 mg。
E142.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約7 mg。
E143.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約13 mg。
E144.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約7 mg。
E145.    E130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約13 mg。
E146.    E114-E145中任一項之方法，其中以相同或不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E147.    E146之方法，其中以相同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E148.    技術方案147之方法，其中該劑型為膠囊。
E149.    E114-E148中任一項之方法，其中每天一次投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
E150.    E114-E149中任一項之方法，其中每天一次投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E151.    E146之方法，其中以不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E152.    E151之方法，其中在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A。
E153.    E151或E152之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該劑型為膠囊。
E154.    E151或E152之方法，其中化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該劑型為膠囊。
E155.    E114-E154中任一項之方法，其中經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E156.    E114-E155中任一項之方法，其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群：惡性周邊神經鞘瘤、膽道癌、乳癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮腫瘤、肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、食道癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤及腹膜漿液性癌。
E157.    E156之方法，其中該患者患有非小細胞肺癌。
E158.    E156之方法，其中該患者患有子宮內膜癌。
E159.    E156之方法，其中該患者患有卵巢癌。
E160.    E156之方法，其中該患者患有低級別漿液性卵巢癌。
E161.    E114-E160中任一項之方法，其中該患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1及MEK2中之一或多者中具有確認之突變。
E162.    E114-E161中任一項之方法，其中該患者在RASA1及/或RAF1中具有確認之突變。
E163.    E114-162中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之21天；及(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
E164.    E114-E162中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之21天；繼之以(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
E165.    E114-E162中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之5天，及(ii)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之2天；及(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
E166.    E114-E162中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之5天，及(ii)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之2天；繼之以(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
E167.    E114-E162中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之4天，及(ii)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之3天；及(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
E168.    E114-E162中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之4天，及(ii)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之3天；繼之以(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
E169.    E163-E168中任一項之方法，其中重複該28天給藥週期，直至總共24個連續28天給藥週期。
E170.    E163-E168中任一項之方法，其中在首個28天給藥週期之前，在導入時段內僅投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E171.    E170之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量與在該首個28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量相同或比之更低。
E172.    E171之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前21天開始。
E173.    E171之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前14天開始。
E174.    E171之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前10天開始。
E175.    E171之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前7天開始。
E176.    E163-E168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約25 mg。
E177.    E163-E168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約20 mg。
E178.    E163-E168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約15 mg。
E179.    E163-E168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg。
E180.    E163-E168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約10 mg。
E181.    E163-E168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約15 mg。
E182.    E163-E168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約20 mg。
E183.    E163-E168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之該化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。
E184.    E183之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E185.    E184之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E186.    E184之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約30 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E187.    E184之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約25 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E188.    E184之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E189.    E184之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E190.    E184之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E191.    E184之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E192.    E170-E191中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天投與該化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E193.    E170-E192中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天一次投與該化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E194.    E163-E168中任一項之方法，其中在首個28天給藥週期之前，在導入時段內投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式中的一或兩者，其劑量低於在該首個28天週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量。
E195.    E194之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量與在該首個28天給藥週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量相同。
E196.    E194之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量低於在該首個28天給藥週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量。
E197.    E194-E196中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約1 mg至約5 mg。
E198.    E194-E196中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約1 mg。
E199.    E194-E196中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約2 mg。
E200.    E194-E196中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約3 mg。
E201.    E194-E200中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量與在該首個28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量相同。
E202.    E194-E200中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量低於在該首個28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量。
E203.    E194-E202中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約25 mg。
E204.    E194-E202中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約20 mg。
E205.    E194-E202中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約15 mg。
E206.    E194-E202中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg。
E207.    E194-E202中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約10 mg。
E208.    E194-E202中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約15 mg。
E209.    E194-E202中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約20 mg。
E210.    E194-E209中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之該化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。
E211.    E210之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E212.    E211之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E213.    E211之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約30 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E214.    E211之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約25 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E215.    E211之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E216.    E211之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E217.    E211之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E218.    E211之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E219.    E194-E218中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前21天開始。
E220.    E194-E218中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前14天開始。
E221.    E194-E218中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前10天開始。
E222.    E194-E218中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前7天開始。
E223.    E194-E222中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天各自投與該化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E224.    E194-E222中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天一次各自投與該化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E225.    E194-222中任一項之方法，其中在該導入時段期間以相同或不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E226.    E225之方法，其中在該導入時段期間以相同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E227.    E226之方法，其中該劑型為膠囊。
E228.    E225之方法，其中在該導入時段期間以不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E229.    E228之方法，其中在該導入時段期間，在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A。
E230.    E228或E229之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該劑型為膠囊。
E231.    E228或E229之方法，其中化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該劑型為膠囊。
E232.    E194-E231中任一項之方法，其中在該導入時段期間經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E233.    E1-E232中任一項之方法，其中以醫藥學上可接受之鹽形式提供化合物A。
E234.    E1-E232中任一項之方法，其中以游離鹼形式提供化合物A。
E235.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天一次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A及15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E236.    E235之方法，其中以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
E237.    E236之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E238.    E237之方法，其中呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E239.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天一次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A及20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E240.    E239之方法，其中以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
E241.    E240之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E242.    E241之方法，其中呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E243.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括7天週期，該週期包括(a)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及20 mg化合物B或醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(b)連續2天不投與化合物A或化合物B。
E244.    E243之方法，其中以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
E245.    E244之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E246.    E245之方法，其中呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E247.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： a.        導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及10 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 b.        7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
E248.    E247之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
E249.    E248之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E250.    E249之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E251.    E250之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E252.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天投與總共2 mg分成兩個劑量之化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天兩次投與1 mg化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
E253.    E252之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
E254.    E253之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E255.    E254之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E256.    E255之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E257.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括7天週期，該週期包括(a)連續5天，每天一次投與4 mg化合物A游離鹼及20 mg化合物B或醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(b)連續2天不投與化合物A或化合物B。
E258.    E257之方法，其中以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
E259.    E258之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E260.    E259之方法，其中呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E261.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與1 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
E262.    E261之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
E263.    E262之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E264.    E263之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E265.    E264之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E266.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與2 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
E267.    E266之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
E268.    E267之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E269.    E268之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E270.    E269之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E271.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
E272.    E271之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
E273.    E272之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E274.    E273之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E275.    E274之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E276.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與4 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
E277.    E276之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
E278.    E277之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E279.    E278之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E280.    E279之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E281.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天投與總共3 mg分成兩個劑量之化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
E282.    E281之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
E283.    E282之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E284.    E283之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E285.    E284之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E286.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天投與總共4 mg分成兩個劑量之化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b)     7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與4 mg化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
E287.    E286之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
E288.    E287之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E289.    E288之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E290.    E289之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E291.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天兩次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天一次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E292.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天兩次投與4 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天一次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E293.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天兩次投與6 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天一次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E294.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天兩次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天兩次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E295.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天兩次投與4 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天兩次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E296.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天兩次投與6 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天兩次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
E297.    E292-E296中任一項之方法，其中化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。
E298.    E297之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E299.    E297之方法，其中呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的各劑量為約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E300.    E235-E299中任一項之方法，其中在該導入時段及/或該治療時段中以相同或不同劑型投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E301.    E301之方法，其中在該導入時段及/或該治療時段中以相同劑型投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E302.    E302之方法，其中該劑型為膠囊。
E303.    E235-E300中任一項之方法，其中在該導入時段及/或該治療時段中以不同劑型投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E304.    E303之方法，其中在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A。
E305.    E303或E304之方法，其中化合物A之該劑型為膠囊。
E306.    E303-E305中任一項之方法，其中化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該劑型為膠囊。
E307.    E235-E306中任一項之方法，其中經口投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E308.    E235-E307中任一項之方法，其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群：惡性周邊神經鞘瘤、膽道癌、乳癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮腫瘤、肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、食道癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤及腹膜漿液性癌。
E309.    E308之方法，其中該患者患有非小細胞肺癌。
E310.    E308之方法，其中該患者患有子宮內膜癌。
E311.    E308之方法，其中該患者患有卵巢癌。
E312.    E311之方法，其中該患者患有低級別漿液性卵巢癌。
E313.    E235-E312中任一項之方法，其中該患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1及MEK2中之一或多者中具有確認之突變。
E314.    E235-E313中任一項之方法，其中該患者在RASA1及/或RAF1中具有確認之突變。
E315.    一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含： a.        化合物A； b.        化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式； c.        填充劑； d.        崩解劑；及 e.        潤滑劑。
E316.    E315之醫藥組合物，其中化合物A以約0.8 mg至約1.2 mg存在。
E317.    E315之醫藥組合物，其中化合物A以約1.5 mg至約2.5 mg存在。
E318.    E315-E317中任一項之醫藥組合物，其中化合物B之該醫藥學上可接受之鹽為化合物B之順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽，且以約6 mg至約8 mg存在。
E319.    E315-E317中任一項之醫藥組合物，其中化合物B之該醫藥學上可接受之鹽為化合物B之順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽，且以約20 mg至約35 mg存在。
E320.    E315-E319中任一項之醫藥組合物，其中該填充劑以約80 wt/wt %至約90 wt/wt %存在。
E321.    E315-E319中任一項之醫藥組合物，其中該填充劑以約72.5 wt/wt %至約85 wt/wt %存在。
E322.    E315-E321中任一項之醫藥組合物，其中該崩解劑以約3.5 wt/wt %至約4.5 wt/wt %存在。
E323.    E315-E322中任一項之醫藥組合物，其中該潤滑劑以約1.5 wt/wt %至約5.0 wt/wt %存在。
E324.    E315-E323中任一項之醫藥組合物，其中該填充劑係選自由微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸氫鈣及其組合組成之群。
E325.    E324之醫藥組合物，其中該填充劑包含微晶纖維素。
E326.    E325之醫藥組合物，其中該微晶纖維素為矽化微晶纖維素。
E327.    E315-E326中任一項之醫藥組合物，其中該崩解劑係選自由交聯羧甲纖維素、羥乙酸澱粉鈉、交聚維酮、海藻酸及其組合組成之群。
E328.    E327之醫藥組合物，其中該崩解劑包含交聯羧甲纖維素鈉。
E329.    E315-E328中任一項之醫藥組合物，其中該潤滑劑係選自由硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鎂、二蘿酸甘油酯、滑石或其組合組成之群。
E330.    E329之醫藥組合物，其中該潤滑劑包含硬脂醯反丁烯二酸鈉。
E331.    E329之醫藥組合物，其中該潤滑劑包含硬脂酸鎂。
E332.    E315-E331中任一項之醫藥組合物，其中化合物B之該醫藥學上可接受之鹽為化合物B之順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
E333.    E315-E332中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為錠劑或膠囊。
E334.    E333之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為膠囊。
E335.    E334之醫藥組合物，其中該膠囊包含約1.0 mg化合物A及約7 mg化合物B順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽，其中該膠囊之各組分如下： a. 約0.8 wt/wt %至約1.2 wt/wt %化合物A； b. 約6 wt/wt %至約8 wt/wt %化合物B順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽； c. 約80 wt/wt %至約90 wt/wt %矽化微晶纖維素； d. 約3.5 wt/wt %至約4.5 wt/wt %交聯羧甲纖維素鈉； e. 約1.5 wt/wt %至約5.0 wt/wt %硬脂醯反丁烯二酸鈉；及 f. 囊封組分a-e之明膠膠囊。
E336.    E334之醫藥組合物，其中該膠囊包含約2.0 mg化合物A及約27 mg化合物B順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽，其中該膠囊之各組分如下： a. 約0.8 wt/wt %至約1.3 wt/wt %化合物A； b. 約12.3 wt/wt %至約15.0 wt/wt %化合物B順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽； c. 約72.5 wt/wt %至約85 wt/wt %矽化微晶纖維素； d. 約3.5 wt/wt %至約4.5 wt/wt %交聯羧甲纖維素鈉； e. 約1.5 wt/wt %至約5.0 wt/wt %硬脂醯反丁烯二酸鈉；及 f. 囊封組分a-e之明膠膠囊。
E337.    一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括向有需要之該患者投與E315-E336中任一項之醫藥組合物。
E338.    E337之方法，其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群：惡性周邊神經鞘瘤、膽道癌、乳癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮腫瘤、肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、食道癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤及腹膜漿液性癌。
E339.    E338之方法，其中該患者患有非小細胞肺癌。
E340.    E338之方法，其中該患者患有子宮內膜癌。
E341.    E338之方法，其中該患者患有卵巢癌。
E342.    E341之方法，其中該患者患有低級別漿液性卵巢癌。
E343.    E338-E342中任一項之方法，其中該患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1及MEK2中之一或多者中具有確認之突變。
E344.    E338-E343中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與E315-E335中任一項之醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之21天；及(b)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之7天。
E345.    E338-E343中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與E315-E335中任一項之醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之21天；繼之以(b)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之7天。
E346.    E338-E343中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與E315-E335中任一項之醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之5天，及(ii)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之2天；及(b)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之7天。
E347.    E338-E344中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與E315-E335中任一項之醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之5天，及(ii)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之2天；繼之以(b)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之7天。
E348.    E338-E343中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與E315-E335中任一項之醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之4天，及(ii)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之3天；及(b)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之7天。
E349.    E338-E343中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與E315-E335中任一項之醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之4天，及(ii)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之3天；繼之以(b)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之7天。
E350.    E334-E349中任一項之方法，其中重複該28天給藥週期，直至總共24個連續28天給藥週期。
E351.    E338-E343中任一項之方法，其中以7天給藥週期投與E315-E335中任一項之醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之5天；繼之以(b)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之2天。
E352.    E338-E351中任一項之方法，其中該患者在RASA1及/或RAF1中具有確認之突變。
E353.    一種化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之組合的用途，該用途係用於製造用以治療患有實體腫瘤之患者的藥劑。
E354.    E353之用途，其中化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式呈相同或不同劑型。
E355.    E354之用途，其中化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式呈相同劑型。
E356.    E355之用途，其中該劑型為E315-E350中任一項之醫藥組合物。
E357.    E354之用途，其中以不同劑型投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E358.    E357之用途，其中在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A。
E359.    E357或E358之用途，其中化合物A之該劑型為膠囊。
E360.    E357-E359中任一項之用途，其中化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該劑型為膠囊。
E361.    E357-E359中任一項之用途，其中化合物B之該醫藥學上可接受之鹽為化合物B之順丁烯二酸鹽。
E362.    E357-E360中任一項之用途，其中經口投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
E363.    E353-E360中任一項之用途，其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群：惡性周邊神經鞘瘤、膽道癌、乳癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮腫瘤、肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、食道癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤及腹膜漿液性癌。
E364.    E363之用途，其中該患者患有非小細胞肺癌。
E365.    E363之用途，其中該患者患有子宮內膜癌。
E366.    E363之用途，其中該患者患有卵巢癌。
E367.    E366之用途，其中該患者患有低級別漿液性卵巢癌。
E368.    E353-E367中任一項之用途，其中該患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1及MEK2中之一或多者中具有確認之突變。
E369.    E353-E367中任一項之用途，其中該患者在RASA1及/或RAF1中具有確認之突變。參考文獻清單
Figure 02_image015
圖1顯示用不同濃度之化合物A及化合物B順丁烯二酸鹽治療之Balb/c裸小鼠中移植之Calu-6腫瘤隨時間而變的平均體積。
圖2顯示移植有Calu-6腫瘤且用不同濃度之化合物A及化合物B順丁烯二酸鹽治療之小鼠隨時間而變的體重。
圖3顯示用不同濃度之化合物A及化合物B順丁烯二酸鹽治療之Balb/c裸小鼠中移植之個別Calu-6腫瘤中之每一者之最終體積對比基線的百分比變化。
圖4顯示在MAPK基因中具有突變之晚期或難治性實體腫瘤患者中之腫瘤大小(由靶病灶之最長直徑之和定義)自基線的最佳變化(%)。
Figure 110112271-A0101-11-0002-1

Claims (369)

  1. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括向該患者共同投與治療有效量之化合物A (米達替尼(mirdametinib))或其醫藥學上可接受之鹽形式與治療有效量之化合物B (利非芬尼(lifirafenib))或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  2. 如請求項1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約1 mg至約5 mg。
  3. 如請求項1之方法，其中化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約5 mg至約40 mg。
  4. 如請求項1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約1 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約5 mg至約15 mg。
  5. 如請求項1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約5 mg至約40 mg。
  6. 如請求項1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg至約35 mg。
  7. 如請求項1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約5 mg至約40 mg。
  8. 如請求項1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg至約35 mg。
  9. 如請求項1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約10 mg至約40 mg。
  10. 如請求項1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg至約35 mg。
  11. 如請求項1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約5 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約10 mg至約40 mg。
  12. 如請求項1之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約5 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg至約40 mg。
  13. 如請求項1-12中任一項之方法，其中化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。
  14. 如請求項13之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  15. 如請求項14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約1 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約5 mg至約10 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  16. 如請求項14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約1 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  17. 如請求項14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約10 mg至約30 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  18. 如請求項14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  19. 如請求項14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  20. 如請求項14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約15 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  21. 如請求項14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  22. 如請求項14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約34 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  23. 如請求項14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約20 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  24. 如請求項14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  25. 如請求項14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約5 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約25 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  26. 如請求項14之方法，其中化合物A之該治療有效量為每天約5 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約34 mg。
  27. 如請求項1-26中任一項之方法，其中以相同或不同劑型投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  28. 如請求項27之方法，其中以相同劑型投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  29. 如請求項28之方法，其中該劑型為膠囊。
  30. 如請求項1-29中任一項之方法，其中每天一次投與化合物A。
  31. 如請求項1-30中任一項之方法，其中每天一次投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  32. 如請求項27之方法，其中以不同劑型投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  33. 如請求項32之方法，其中在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A。
  34. 如請求項27或請求項28之方法，其中化合物A之該劑型為膠囊。
  35. 如請求項27-34中任一項之方法，其中化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該劑型為膠囊。
  36. 如請求項1-35中任一項之方法，其中經口投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  37. 如請求項1-36中任一項之方法，其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群：惡性周邊神經鞘瘤、膽道癌、乳癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮腫瘤、肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、食道癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤及腹膜漿液性癌。
  38. 如請求項37之方法，其中該患者患有非小細胞肺癌。
  39. 如請求項37之方法，其中該患者患有子宮內膜癌。
  40. 如請求項37之方法，其中該患者患有卵巢癌。
  41. 如請求項40之方法，其中該患者患有低級別漿液性卵巢癌。
  42. 如請求項1-41中任一項之方法，其中該患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1及MEK2中之一或多者中具有確認之突變。
  43. 如請求項1-42中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之21天；及(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
  44. 如請求項1-42中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之21天；繼之以(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
  45. 如請求項1-42中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之5天，及(ii)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之2天；及(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
  46. 如請求項1-42中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之5天，及(ii)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之2天；繼之以(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
  47. 如請求項1-42中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之4天，及(ii)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之3天；及(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
  48. 如請求項1-42中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之4天，及(ii)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之3天；繼之以(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
  49. 如請求項43-48中任一項之方法，其中重複該28天給藥週期，直至總共24個連續28天給藥週期。
  50. 如請求項43-49中任一項之方法，其中在首個28天給藥週期之前，在導入時段內僅投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  51. 如請求項50之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量與在該首個28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量相同或比之更低。
  52. 如請求項51之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前21天開始。
  53. 如請求項52之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前14天開始。
  54. 如請求項52之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前10天開始。
  55. 如請求項52之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前7天開始。
  56. 如請求項50-55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約25 mg。
  57. 如請求項50-55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約20 mg。
  58. 如請求項50-55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約15 mg。
  59. 如請求項50-55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg。
  60. 如請求項50-55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約10 mg。
  61. 如請求項50-55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約15 mg。
  62. 如請求項50-55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約20 mg。
  63. 如請求項50-55中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之該化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。
  64. 如請求項63之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  65. 如請求項64之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  66. 如請求項64之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約30 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  67. 如請求項64之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約25 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  68. 如請求項64之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  69. 如請求項64之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  70. 如請求項64之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  71. 如請求項64之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  72. 如請求項50-71中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天投與該化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  73. 如請求項50-72中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天一次投與該化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  74. 如請求項43-49中任一項之方法，其中在首個28天給藥週期之前，在導入時段內投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式中的一或兩者，其劑量低於在該首個28天週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量。
  75. 如請求項74之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量與在該首個28天給藥週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量相同。
  76. 如請求項74之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量低於在該首個28天給藥週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量。
  77. 如請求項74-76中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約1 mg至約5 mg。
  78. 如請求項74-76中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約1 mg。
  79. 如請求項74-76中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約2 mg。
  80. 如請求項74-76中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約3 mg。
  81. 如請求項74-80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量與在該首個28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量相同。
  82. 如請求項74-80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量低於在該首個28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量。
  83. 如請求項74-80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約25 mg。
  84. 如請求項74-80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約20 mg。
  85. 如請求項74-80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約15 mg。
  86. 如請求項74-80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg。
  87. 如請求項74-80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約10 mg。
  88. 如請求項74-80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約15 mg。
  89. 如請求項74-80中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約20 mg。
  90. 如請求項74-89中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之該化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。
  91. 如請求項90之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  92. 如請求項91之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  93. 如請求項91之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約30 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  94. 如請求項91之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約25 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  95. 如請求項91之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  96. 如請求項91之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  97. 如請求項91之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  98. 如請求項91之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  99. 如請求項74-98中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前21天開始。
  100. 如請求項74-98中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前14天開始。
  101. 如請求項74-98中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前10天開始。
  102. 如請求項74-98中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前7天開始。
  103. 如請求項74-102中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天各自投與該化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  104. 如請求項74-102中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天一次各自投與該化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  105. 如請求項74-104中任一項之方法，其中在該導入時段期間以相同或不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  106. 如請求項105之方法，其中在該導入時段期間以相同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  107. 如請求項106之方法，其中該劑型為膠囊。
  108. 如請求項105之方法，其中在該導入時段期間以不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  109. 如請求項108之方法，其中在該導入時段期間，在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A。
  110. 如請求項108或請求項109之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該劑型為膠囊。
  111. 如請求項108或請求項109之方法，其中化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該劑型為膠囊。
  112. 如請求項74-111中任一項之方法，其中在該導入時段期間經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  113. 如請求項1-112中任一項之方法，其中該患者在RASA1及/或RAF1中具有確認之突變。
  114. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約1 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg。
  115. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約15 mg。
  116. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg。
  117. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg。
  118. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約2 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約15 mg。
  119. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg。
  120. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約3 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約15 mg。
  121. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約20 mg。
  122. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約15 mg。
  123. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約5 mg。
  124. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約10 mg。
  125. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約5 mg。
  126. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約10 mg。
  127. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約5 mg。
  128. 如請求項1之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約10 mg。
  129. 如請求項114-128中任一項之方法，其中化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。
  130. 如請求項129之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  131. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約1 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  132. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  133. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  134. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  135. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約2 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  136. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  137. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約3 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  138. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  139. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  140. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B之該治療有效量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  141. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約4 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約13 mg。
  142. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約7 mg。
  143. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約8 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約13 mg。
  144. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約7 mg。
  145. 如請求項130之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量為每天約12 mg，且化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該治療有效量為每天約13 mg。
  146. 如請求項114-145中任一項之方法，其中以相同或不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  147. 如請求項146之方法，其中以相同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  148. 如請求項147之方法，其中該劑型為膠囊。
  149. 如請求項114-148中任一項之方法，其中每天一次投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
  150. 如請求項114-149中任一項之方法，其中每天一次投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  151. 如請求項146之方法，其中以不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  152. 如請求項151之方法，其中在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A。
  153. 如請求項151或請求項152之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該劑型為膠囊。
  154. 如請求項151或請求項152之方法，其中化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該劑型為膠囊。
  155. 如請求項114-154中任一項之方法，其中經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  156. 如請求項114-155中任一項之方法，其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群：惡性周邊神經鞘瘤、膽道癌、乳癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮腫瘤、肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、食道癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤及腹膜漿液性癌。
  157. 如請求項156之方法，其中該患者患有非小細胞肺癌。
  158. 如請求項156之方法，其中該患者患有子宮內膜癌。
  159. 如請求項156之方法，其中該患者患有卵巢癌。
  160. 如請求項156之方法，其中該患者患有低級別漿液性卵巢癌。
  161. 如請求項114-160中任一項之方法，其中該患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1及MEK2中之一或多者中具有確認之突變。
  162. 如請求項114-161中任一項之方法，其中該患者在RASA1及/或RAF1中具有確認之突變。
  163. 如請求項114-162中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之21天；及(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
  164. 如請求項114-162中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之21天；繼之以(b)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
  165. 如請求項114-162中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之5天，及(ii)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之2天；及(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
  166. 如請求項114-162中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之5天，及(ii)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之2天；繼之以(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
  167. 如請求項114-162中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之4天，及(ii)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之3天；及(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
  168. 如請求項114-162中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之4天，及(ii)不投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之3天；繼之以(b)不投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式兩者之7天。
  169. 如請求項163-168中任一項之方法，其中重複該28天給藥週期，直至總共24個連續28天給藥週期。
  170. 如請求項163-168中任一項之方法，其中在首個28天給藥週期之前，在導入時段內僅投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  171. 如請求項170之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量與在該首個28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量相同或比之更低。
  172. 如請求項171之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前21天開始。
  173. 如請求項171之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前14天開始。
  174. 如請求項171之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前10天開始。
  175. 如請求項171之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前7天開始。
  176. 如請求項163-168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約25 mg。
  177. 如請求項163-168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約20 mg。
  178. 如請求項163-168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約15 mg。
  179. 如請求項163-168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg。
  180. 如請求項163-168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約10 mg。
  181. 如請求項163-168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約15 mg。
  182. 如請求項163-168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約20 mg。
  183. 如請求項163-168中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之該化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。
  184. 如請求項183之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  185. 如請求項184之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  186. 如請求項184之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約30 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  187. 如請求項184之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約25 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  188. 如請求項184之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  189. 如請求項184之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  190. 如請求項184之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  191. 如請求項184之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  192. 如請求項170-191中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天投與該化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  193. 如請求項170-192中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天一次投與該化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  194. 如請求項163-168中任一項之方法，其中在首個28天給藥週期之前，在導入時段內投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式中的一或兩者，其劑量低於在該首個28天週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的該治療有效量。
  195. 如請求項194之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量與在該首個28天給藥週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量相同。
  196. 如請求項194之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量低於在該首個28天給藥週期期間投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量。
  197. 如請求項194-196中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約1 mg至約5 mg。
  198. 如請求項194-196中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約1 mg。
  199. 如請求項194-196中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約2 mg。
  200. 如請求項194-196中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約3 mg。
  201. 如請求項194-200中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量與在該首個28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量相同。
  202. 如請求項194-200中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量低於在該首個28天給藥週期期間投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量。
  203. 如請求項194-202中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約25 mg。
  204. 如請求項194-202中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約20 mg。
  205. 如請求項194-202中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg至約15 mg。
  206. 如請求項194-202中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約5 mg。
  207. 如請求項194-202中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約10 mg。
  208. 如請求項194-202中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約15 mg。
  209. 如請求項194-202中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的量為每天約20 mg。
  210. 如請求項194-209中任一項之方法，其中在該導入時段中投與之該化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。
  211. 如請求項210之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  212. 如請求項211之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約40 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  213. 如請求項211之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約30 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  214. 如請求項211之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約5 mg至約25 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  215. 如請求項211之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  216. 如請求項211之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  217. 如請求項211之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  218. 如請求項211之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為每天約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  219. 如請求項194-218中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前21天開始。
  220. 如請求項194-218中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前14天開始。
  221. 如請求項194-218中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前10天開始。
  222. 如請求項194-218中任一項之方法，其中該導入時段在該首個28天給藥週期之前7天開始。
  223. 如請求項194-222中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天各自投與該化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  224. 如請求項194-222中任一項之方法，其中在該導入時段期間每天一次各自投與該化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  225. 如請求項194-222中任一項之方法，其中在該導入時段期間以相同或不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  226. 如請求項225之方法，其中在該導入時段期間以相同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  227. 如請求項226之方法，其中該劑型為膠囊。
  228. 如請求項225之方法，其中在該導入時段期間以不同劑型投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  229. 如請求項228之方法，其中在該導入時段期間，在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A。
  230. 如請求項228或請求項229之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的該劑型為膠囊。
  231. 如請求項228或請求項229之方法，其中化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該劑型為膠囊。
  232. 如請求項194-231中任一項之方法，其中在該導入時段期間經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  233. 如請求項1-232中任一項之方法，其中以醫藥學上可接受之鹽形式提供化合物A。
  234. 如請求項1-232中任一項之方法，其中以游離鹼形式提供化合物A。
  235. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天一次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A及15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  236. 如請求項235之方法，其中以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
  237. 如請求項236之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  238. 如請求項237之方法，其中呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  239. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天一次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A及20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  240. 如請求項239之方法，其中以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
  241. 如請求項240之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  242. 如請求項241之方法，其中呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  243. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括7天週期，該週期包括(a)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及20 mg化合物B或醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(b)連續2天不投與化合物A或化合物B。
  244. 如請求項243之方法，其中以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
  245. 如請求項244之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  246. 如請求項245之方法，其中呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  247. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及10 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
  248. 如請求項247之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
  249. 如請求項248之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  250. 如請求項249之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  251. 如請求項250之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  252. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天投與總共2 mg分成兩個劑量之化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天兩次投與1 mg化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
  253. 如請求項252之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
  254. 如請求項253之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  255. 如請求項254之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  256. 如請求項255之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  257. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括7天週期，該週期包括(a)連續5天，每天一次投與4 mg化合物A游離鹼及20 mg化合物B或醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(b)連續2天不投與化合物A或化合物B。
  258. 如請求項257之方法，其中以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
  259. 如請求項258之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  260. 如請求項259之方法，其中呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  261. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與1 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
  262. 如請求項261之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
  263. 如請求項262之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  264. 如請求項263之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  265. 如請求項264之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  266. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與2 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
  267. 如請求項266之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
  268. 如請求項267之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  269. 如請求項268之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  270. 如請求項269之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  271. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
  272. 如請求項271之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
  273. 如請求項272之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  274. 如請求項273之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  275. 如請求項274之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  276. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與4 mg化合物A游離鹼且每天一次投與20 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
  277. 如請求項276之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
  278. 如請求項277之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  279. 如請求項278之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  280. 如請求項279之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約27 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  281. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天投與總共3 mg分成兩個劑量之化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與3 mg化合物A游離鹼及15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
  282. 如請求項281之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
  283. 如請求項282之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  284. 如請求項283之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  285. 如請求項284之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  286. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括： (a) 導入時段，該導入時段包括連續14天，每天投與總共4 mg分成兩個劑量之化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以 (b) 7天治療週期，該治療週期包括(i)連續5天，每天一次投與4 mg化合物A游離鹼且每天一次投與15 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式；繼之以(ii)連續2天不投與化合物A或化合物B。
  287. 如請求項286之方法，其中在該導入時段及該治療週期中均以醫藥學上可接受之鹽形式投與該化合物B。
  288. 如請求項287之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  289. 如請求項288之方法，其中在該導入時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約13 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  290. 如請求項289之方法，其中在該治療時段中投與之呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的量為約20 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  291. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天兩次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天一次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  292. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天兩次投與4 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天一次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  293. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天兩次投與6 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天一次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  294. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天兩次投與2 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天兩次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  295. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天兩次投與4 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天兩次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  296. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括每天兩次投與6 mg呈游離鹼形式之化合物A且每天兩次投與5 mg化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。
  297. 如請求項292-296中任一項之方法，其中化合物B為醫藥學上可接受之鹽形式。
  298. 如請求項297之方法，其中該醫藥學上可接受之鹽形式為順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  299. 如請求項297之方法，其中呈順丁烯二酸鹽形式之化合物B的各劑量為約7 mg，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  300. 如請求項235-299中任一項之方法，其中在該導入時段及/或該治療時段中以相同或不同劑型投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  301. 如請求項301之方法，其中在該導入時段及/或該治療時段中以相同劑型投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  302. 如請求項302之方法，其中該劑型為膠囊。
  303. 如請求項235-300中任一項之方法，其中在該導入時段及/或該治療時段中以不同劑型投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  304. 如請求項303之方法，其中在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A。
  305. 如請求項303或請求項304之方法，其中化合物A之該劑型為膠囊。
  306. 如請求項303-305中任一項之方法，其中化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該劑型為膠囊。
  307. 如請求項235-306中任一項之方法，其中經口投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  308. 如請求項235-307中任一項之方法，其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群：惡性周邊神經鞘瘤、膽道癌、乳癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮腫瘤、肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、食道癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤及腹膜漿液性癌。
  309. 如請求項308之方法，其中該患者患有非小細胞肺癌。
  310. 如請求項308之方法，其中該患者患有子宮內膜癌。
  311. 如請求項308之方法，其中該患者患有卵巢癌。
  312. 如請求項311之方法，其中該患者患有低級別漿液性卵巢癌。
  313. 如請求項235-312中任一項之方法，其中該患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1及MEK2中之一或多者中具有確認之突變。
  314. 如請求項235-313中任一項之方法，其中該患者在RASA1及/或RAF1中具有確認之突變。
  315. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含： a. 化合物A； b. 化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式； c. 填充劑； d. 崩解劑；及 e. 潤滑劑。
  316. 如請求項315之醫藥組合物，其中化合物A以約0.8 mg至約1.2 mg存在。
  317. 如請求項315之醫藥組合物，其中化合物A以約1.5 mg至約2.5 mg存在。
  318. 如請求項315-317中任一項之醫藥組合物，其中化合物B之該醫藥學上可接受之鹽為化合物B之順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽，且以約6 mg至約8 mg存在。
  319. 如請求項315-317中任一項之醫藥組合物，其中化合物B之該醫藥學上可接受之鹽為化合物B之順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽，且以約20 mg至約35 mg存在。
  320. 如請求項315-319中任一項之醫藥組合物，其中該填充劑以約80 wt/wt %至約90 wt/wt %存在。
  321. 如請求項315-319中任一項之醫藥組合物，其中該填充劑以約72.5 wt/wt %至約85 wt/wt %存在。
  322. 如請求項315-321中任一項之醫藥組合物，其中該崩解劑以約3.5 wt/wt %至約4.5 wt/wt %存在。
  323. 如請求項315-322中任一項之醫藥組合物，其中該潤滑劑以約1.5 wt/wt %至約5.0 wt/wt %存在。
  324. 如請求項315-323中任一項之醫藥組合物，其中該填充劑係選自由微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、澱粉、磷酸氫鈣及其組合組成之群。
  325. 如請求項324之醫藥組合物，其中該填充劑包含微晶纖維素。
  326. 如請求項325之醫藥組合物，其中該微晶纖維素為矽化微晶纖維素。
  327. 如請求項315-326中任一項之醫藥組合物，其中該崩解劑係選自由交聯羧甲纖維素(croscarmellose)、羥乙酸澱粉鈉、交聚維酮(crospovidone)、海藻酸及其組合組成之群。
  328. 如請求項327之醫藥組合物，其中該崩解劑包含交聯羧甲纖維素鈉。
  329. 如請求項315-328中任一項之醫藥組合物，其中該潤滑劑係選自由硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鎂、二蘿酸甘油酯、滑石或其組合組成之群。
  330. 如請求項329之醫藥組合物，其中該潤滑劑包含硬脂醯反丁烯二酸鈉。
  331. 如請求項329之醫藥組合物，其中該潤滑劑包含硬脂酸鎂。
  332. 如請求項315-331中任一項之醫藥組合物，其中化合物B之該醫藥學上可接受之鹽為化合物B之順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽。
  333. 如請求項315-332中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為錠劑或膠囊。
  334. 如請求項333之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為膠囊。
  335. 如請求項334之醫藥組合物，其中該膠囊包含約1.0 mg化合物A及約7 mg化合物B順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽，其中該膠囊之各組分如下： a. 約0.8 wt/wt %至約1.2 wt/wt %化合物A； b. 約6 wt/wt %至約8 wt/wt %化合物B順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽； c. 約80 wt/wt %至約90 wt/wt %矽化微晶纖維素； d. 約3.5 wt/wt %至約4.5 wt/wt %交聯羧甲纖維素鈉； e. 約1.5 wt/wt %至約5.0 wt/wt %硬脂醯反丁烯二酸鈉；及 f. 囊封組分a-e之明膠膠囊。
  336. 如任何請求項334之醫藥組合物，其中該膠囊包含約2.0 mg化合物A及約27 mg化合物B順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽，其中該膠囊之各組分如下： a. 約0.8 wt/wt %至約1.3 wt/wt %化合物A； b.      約12.3 wt/wt %至約15.0 wt/wt %化合物B順丁烯二酸鹽，該順丁烯二酸鹽可為倍半順丁烯二酸鹽； c. 約72.5 wt/wt %至約85 wt/wt %矽化微晶纖維素； d.      約3.5 wt/wt %至約4.5 wt/wt %交聯羧甲纖維素鈉； e. 約1.5 wt/wt %至約5.0 wt/wt %硬脂醯反丁烯二酸鈉；及 f. 囊封組分a-e之明膠膠囊。
  337. 一種治療患有實體腫瘤之患者的方法，該方法包括向有需要之該患者投與如請求項315-336中任一項之醫藥組合物。
  338. 如請求項337之方法，其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群：惡性周邊神經鞘瘤、膽道癌、乳癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮腫瘤、肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、食道癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤及腹膜漿液性癌。
  339. 如請求項338之方法，其中該患者患有非小細胞肺癌。
  340. 如請求項338之方法，其中該患者患有子宮內膜癌。
  341. 如請求項338之方法，其中該患者患有卵巢癌。
  342. 如請求項341之方法，其中該患者患有低級別漿液性卵巢癌。
  343. 如請求項338-342中任一項之方法，其中該患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1及MEK2中之一或多者中具有確認之突變。
  344. 如請求項338-343中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與如請求項315-335中任一項之醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之21天；及(b)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之7天。
  345. 如請求項338-343中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與如請求項315-335中任一項之醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之21天；繼之以(b)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之7天。
  346. 如請求項338-343中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與如請求項315-335中任一項之醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之5天，及(ii)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之2天；及(b)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之7天。
  347. 如請求項338-344中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與如請求項315-335中任一項之醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之5天，及(ii)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之2天；繼之以(b)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之7天。
  348. 如請求項338-343中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與如請求項315-335中任一項之醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之4天，及(ii)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之3天；及(b)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之7天。
  349. 如請求項338-343中任一項之方法，其中以28天給藥週期投與如請求項315-335中任一項之醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)三個7天時段，各時段包括(i)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之4天，及(ii)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之3天；繼之以(b)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之7天。
  350. 如請求項334-349中任一項之方法，其中重複該28天給藥週期，直至總共24個連續28天給藥週期。
  351. 如請求項338-343中任一項之方法，其中以7天給藥週期投與如請求項315-335中任一項之醫藥組合物，該給藥週期包括：(a)投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之5天；繼之以(b)不投與包含化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該醫藥組合物之2天。
  352. 如請求項338-351中任一項之方法，其中該患者在RASA1及/或RAF1中具有確認之突變。
  353. 一種化合物A或其醫藥學上可接受之鹽形式與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之組合的用途，該用途係用於製造用以治療患有實體腫瘤之患者的藥劑。
  354. 如請求項353之用途，其中化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式呈相同或不同劑型。
  355. 如請求項354之用途，其中化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式呈相同劑型。
  356. 如請求項355之用途，其中該劑型為如請求項315-350中任一項之醫藥組合物。
  357. 如請求項354之用途，其中以不同劑型投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  358. 如請求項357之用途，其中在投與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式之前、同時或之後投與化合物A。
  359. 如請求項357或請求項358之用途，其中化合物A之該劑型為膠囊。
  360. 如請求項357-359中任一項之用途，其中化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式的該劑型為膠囊。
  361. 如請求項357-359中任一項之用途，其中化合物B之該醫藥學上可接受之鹽為化合物B之順丁烯二酸鹽。
  362. 如請求項357-360中任一項之用途，其中經口投與化合物A及化合物B或其醫藥學上可接受之鹽形式。
  363. 如請求項353-360中任一項之用途，其中該實體腫瘤係選自由以下組成之群：惡性周邊神經鞘瘤、膽道癌、乳癌、膽管癌、尿路上皮癌、子宮腫瘤、肺腺癌、鱗狀非小細胞肺癌、非鱗狀非小細胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、頭頸癌、小細胞肺癌、子宮內膜癌、食道癌、腺樣囊性癌、膽囊癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、肝細胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宮頸癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤及腹膜漿液性癌。
  364. 如請求項363之用途，其中該患者患有非小細胞肺癌。
  365. 如請求項363之用途，其中該患者患有子宮內膜癌。
  366. 如請求項363之用途，其中該患者患有卵巢癌。
  367. 如請求項366之用途，其中該患者患有低級別漿液性卵巢癌。
  368. 如請求項353-367中任一項之用途，其中該患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1及MEK2中之一或多者中具有確認之突變。
  369. 如請求項353-367中任一項之用途，其中該患者在RASA1及/或RAF1中具有確認之突變。
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US11806322B2 (en) * 2022-03-17 2023-11-07 Springworks Therapeutics, Inc. Mirdametinib treatment
US20230293464A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 SpringWorks Therapeutics Inc. Treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma with mirdametinib
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2013011333A (es) * 2011-04-01 2014-04-16 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de akt y mek, y metodos de uso.
WO2019113345A1 (en) * 2017-12-06 2019-06-13 Spyro Mousses Combination of cancer therapeutics for treatment of cancer and hyperproliferative diseases
EP3560516A1 (en) * 2018-04-27 2019-10-30 Bergen Teknologioverforing AS Combination therapy including beta-sitosterol in combination with at least one of a braf inhibitor, a mek inhibitor or an erk inhibitor and methods and use thereof

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