CN116194095A - 用于治疗癌症的米达替尼与利非芬尼的共同施用 - Google Patents
用于治疗癌症的米达替尼与利非芬尼的共同施用 Download PDFInfo
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Abstract
本公开涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者共同施用米达替尼或其药学上可接受的盐形式与利非芬尼或其药学上可接受的盐形式。还公开了米达替尼或其药学上可接受的盐形式与利非芬尼或其药学上可接受的盐形式的药物组合物，所述药物组合物用于此种癌症治疗中，以及这些化合物用于制造供癌症治疗用的药剂的用途。
Description
发明领域
本公开涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者共同施用米达替尼(mirdametinib)或其药学上可接受的盐形式与利非芬尼(lifirafenib)或其药学上可接受的盐形式。还公开了米达替尼或其药学上可接受的盐形式与利非芬尼或其药学上可接受的盐形式的药物组合物，所述药物组合物用于此种癌症治疗中。本公开进一步涉及米达替尼或其药学上可接受的盐形式与利非芬尼或其药学上可接受的盐形式的组合的用途，所述用途是用于制造供癌症治疗用的药剂。
背景技术
N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺(“化合物A”、“米达替尼”、“PD-0325901”)是已经设计成抑制促分裂原活化蛋白激酶1(“MEK1”)和促分裂原活化蛋白激酶2(“MEK2”)的小分子药物。MEK1和MEK2是在促分裂原活化蛋白激酶(“MAPK”)信号传导路径中起关键作用的蛋白质。MAPK路径对于细胞存活和增殖来说是至关重要的，并且已经显示了这种路径的不当活化能够帮助肿瘤生长。米达替尼是MEK1和MEK2的高度特异性非ATP竞争性抑制剂。借助于这种作用机制，米达替尼显著抑制细胞外调控的MAP激酶ERK1和ERK2的磷酸化，从而使得培养中和体内的肿瘤细胞的生长受损。另外，有证据指示，炎性细胞因子诱导的MEK/ERK活性增加会促成与类风湿性关节炎和其它炎性疾病相关的发炎、疼痛和组织破坏。
5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮(“化合物B”、“利非芬尼”、“BGB-283”)是新颖、首创、研究性的RAF二聚体抑制剂，所述抑制剂对野生型A-RAF、B-RAF、C-RAF和B-RAFV600E以及EGFR和K-RAS具有强效、可逆抑制，从而能够在由MAPK路径中的突变驱动的广泛肿瘤类型，诸如具有K-RAS驱动突变的那些肿瘤中产生功效。
在过去十年内开发了靶向致癌性B-RAF的治疗剂，并且临床研究展示了超过那时的护理标准达卡巴嗪(dacarbazine)的前所未有的临床反应(Chapman 2011)，由此US FDA批准靶向MAPK路径的4种剂和2种组合方案(Chapman 2011；Hauschild 2012；Larkin 2014；Long 2015)。重要地，早期努力集中于B-RAF抑制剂单一疗法；然而，在大多数患者中快速发展出抗性，对于这些剂来说，无进展存活期(“PFS”)小于6个月(Chapman 2011；Hauschild2012)。从转化研究获得的见解突出强调了MAPK再活化成为主要的抗性机制(Rizos 2014；Kwong 2015)并且促成共同靶向B-RAF与MEK的治疗策略-使得PFS接近加倍(Larkin 2014；Long 2015)。然而，在大多数患者中仍然发展出抗性，但小部分达成长期疾病控制(Flaherty 2012a；Flaherty 2012b；由Reddy 2016审阅)。因此，与MEK抑制剂组合的第二代B-RAF抑制剂作为新组合是极其理想的。
附图说明
图1示出了用不同浓度的化合物A和化合物B马来酸盐治疗的Balb/c裸小鼠中移植的Calu-6肿瘤随时间而变的平均体积。
图2示出了移植有Calu-6肿瘤并且用不同浓度的化合物A和化合物B马来酸盐治疗的小鼠随时间而变的体重。
图3示出了用不同浓度的化合物A和化合物B马来酸盐治疗的Balb/c裸小鼠中移植的个别Calu-6肿瘤中的每一者的最终体积对比基线的百分比变化。
图4示出了在MAPK基因中具有突变的晚期或难治性实体肿瘤患者中的肿瘤大小(由靶病灶的最长直径的和定义)自基线的最佳变化(％)。
发明内容
本公开涉及用以治疗癌症的可用组合物和方法，所述组合物和方法包括共同施用米达替尼或其药学上可接受的盐形式与利非芬尼或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，本公开提供了一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括向所述患者共同施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐形式与治疗有效量的化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，本公开提供了化合物A或其药学上可接受的盐形式与化合物B或其药学上可接受的盐形式的组合的用途，所述用途是用于制造用以治疗患有实体肿瘤的患者的药剂。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约1mg至约5mg。在一些方面，化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg至约40mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约1mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg至约15mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg至约40mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg至约35mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg至约40mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg至约35mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约10mg至约40mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg至约35mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约5mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约10mg至约40mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约5mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20至约40mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约1mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约15mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约15mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约15mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约15mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约10mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约10mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约10mg。
在一些方面，化合物B是药学上可接受的盐形式。在一些方面，化合物B的药学上可接受的盐形式是马来酸盐。在一些方面，马来酸盐是倍半马来酸盐。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约1mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约5mg至约10mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约1mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约7mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约10mg至约30mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约13mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约27mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约15mg至约40mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约20mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约34mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约20mg至约40mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约27mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约5mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约25mg至约40mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约5mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约34mg。
在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约1mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约13mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约7mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约13mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约7mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约13mg。
在一些方面，以相同或不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，以相同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，经口施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
在一些方面，剂型是胶囊。
在一些方面，每天一次施用化合物A。在一些方面，每天一次施用化合物B或其药学上可接受的盐形式。
在一些方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
a.化合物A或其药学上可接受的盐形式；
b.化合物B或其药学上可接受的盐形式；
c.填充剂；
d.崩解剂；以及
e.润滑剂。
在一些方面，化合物B的药学上可接受的盐是化合物B的马来酸盐。
在一些方面，药物组合物包含约0.8mg至约1.2mg化合物A。在一些方面，药物组合物包含约1.5mg至约2.5mg化合物A。
在一些方面，药物组合物包含约6mg至约8mg呈马来酸盐形式的化合物B。在一些方面，药物组合物包含约20mg至约35mg呈马来酸盐形式的化合物B。
在一些方面，药物组合物中的填充剂以约80wt/wt％至约90wt/wt％存在。在一些方面，药物组合物中的填充剂以约72.5wt/wt％至约85wt/wt％存在。在一些方面，药物组合物中的填充剂选自由微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇、淀粉、磷酸氢钙和它们的组合组成的组。在一些方面，填充剂包含微晶纤维素。在一些方面，药物组合物中的填充剂包含硅化微晶纤维素。
在一些方面，药物组合物中的崩解剂以约3.5wt/wt％至约4.5wt/wt％存在。在一些方面，崩解剂选自由交联羧甲纤维素钠(croscarmellose sodium)、羟乙酸淀粉钠、交聚维酮(crospovidone)、海藻酸和它们的组合组成的组。在一些方面，药物组合物中的崩解剂包含交联羧甲纤维素钠。
在一些方面，药物组合物中的润滑剂以约1.5wt/wt％至约5.0wt/wt％存在。在一些方面，润滑剂选自由硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、二山嵛酸甘油酯、滑石和它们的组合组成的组。在一些方面，药物组合物中的润滑剂包含硬脂酰富马酸钠。在一些方面，药物组合物中的润滑剂包含硬脂酸镁。
在一些方面，包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物是片剂或胶囊。在一些方面，包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物是胶囊。
在一些方面，胶囊包含约1mg化合物A和约7mg化合物B马来酸盐，其中胶囊的每种组分如下：
a.约0.8wt/wt％至约1.2wt/wt％化合物A；
b.约6wt/wt％至约8wt/wt％化合物B马来酸盐；
c.约80wt/wt％至约90wt/wt％硅化微晶纤维素；
d.约3.5wt/wt％至约4.5wt/wt％交联羧甲纤维素钠；
e.约1.5wt/wt％至约5.0wt/wt％硬脂酰富马酸钠；以及
f.囊封组分a-e的明胶胶囊。
在一些方面，胶囊包含约2mg化合物A和约27mg化合物B马来酸盐，其中胶囊的每种组分如下：
a.约0.8wt/wt％至约1.3wt/wt％化合物A；
b.约12.3wt/wt％至约15.0wt/wt％化合物B马来酸盐；
c.约72.5wt/wt％至约85wt/wt％硅化微晶纤维素；
d.约3.5wt/wt％至约4.5wt/wt％交联羧甲纤维素钠；
e.约1.5wt/wt％至约5.0wt/wt％硬脂酰富马酸钠；以及
f.囊封组分a-e的明胶胶囊。
在一些方面，施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式以治疗患有癌症的患者。在一些方面，癌症是实体肿瘤。在一些方面，实体肿瘤选自由以下组成的组：恶性外周神经鞘瘤、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宫肿瘤、肺腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食道癌、腺样囊性癌、胆囊癌、结肠直肠癌(“CRC”)、甲状腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和腹膜浆液性癌。在一些方面，患者患有非小细胞肺癌。在一些方面，患者患有子宫内膜癌。在一些方面，患者患有卵巢癌。在一些方面，患者患有低级别浆液性卵巢癌。在一些方面，患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1和MEK2中的一者或多者中具有确认的突变。在一些方面，患者在RASA1和/或RAF1中具有确认的突变。
在一些方面，以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的21天；以及(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。在一些方面，以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的21天；继之以(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。在一些方面，以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的5天，和(ii)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的2天；以及(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。在一些方面，以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的5天，和(ii)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的2天；继之以(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。在一些方面，以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的4天，和(ii)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的3天；以及(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。在一些方面，以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的4天，和(ii)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的3天；继之以(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
在一些方面，以28天给药周期施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物，所述给药周期包括：(a)施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的21天；以及(b)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的7天。在一些方面，以28天给药周期施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物，所述给药周期包括：(a)施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的21天；继之以(b)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的7天。在一些方面，以28天给药周期施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的5天，和(ii)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的2天；以及(b)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的7天。在一些方面，以28天给药周期施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的5天，和(ii)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的2天；继之以(b)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的7天。在一些方面，以28天给药周期施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的4天，和(ii)施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的3天；以及(b)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的7天。在一些方面，以28天给药周期施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的4天，和(ii)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的3天；继之以(b)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的7天。
在一些方面，重复28天给药周期，直至总共24个连续28天给药周期。
在一些方面，在首个上文所论述的28天给药周期之前，在导入时段内仅施用化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量与在首个上文所论述的28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量相同或比之更低。
在一些方面，在首个上文所论述的28天给药周期之前，在导入时段内施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式中的一者或两者，其剂量低于在首个上文所论述的28天给药周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐的治疗有效量。在一些方面，在导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量与在首个上文所论述的28天给药周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量相同。在一些方面，在导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量低于在首个上文所论述的28天给药周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量与在首个上文所论述的28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量相同。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量低于在首个上文所论述的28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量。
在一些方面，在导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约1mg至约5mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约1mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约2mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约3mg。
在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约25mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约20mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约15mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约10mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约15mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约20mg。
在一些方面，在导入时段中施用的化合物B是药学上可接受的盐形式。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约30mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约25mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，在导入时段期间每天施用化合物A或其药学上可接受的盐和/或化合物B或其药学上可接受的盐。在一些方面，在导入时段期间每天一次施用化合物A或其药学上可接受的盐和/或化合物B或其药学上可接受的盐。在一些方面，在导入时段期间经口施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
在一些方面，在导入时段期间以相同或不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，在导入时段期间以相同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，剂型是胶囊。
在一些方面，在导入时段期间以不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，在导入时段期间，在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的剂型是胶囊。在一些方面，化合物B或其药学上可接受的盐形式的剂型是胶囊。
在一些方面，导入时段在首个28天给药周期之前21天开始。在一些方面，导入时段在首个28天给药周期之前14天开始。在一些方面，导入时段在首个28天给药周期之前10天开始。在一些方面，导入时段在首个28天给药周期之前7天开始。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天一次施用2mg呈游离碱形式的化合物A和15mg化合物B或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天一次施用2mg呈游离碱形式的化合物A和20mg化合物B或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括7天周期，所述周期包括(a)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和20mg化合物B或药学上可接受的盐形式；继之以(b)连续2天不施用化合物A或化合物B。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和10mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天施用总共2mg分成两个剂量的化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天两次施用1mg化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用1mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用2mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括7天周期，所述周期包括(a)连续5天，每天一次施用4mg化合物A游离碱和20mg化合物B或药学上可接受的盐形式；继之以(b)连续2天不施用化合物A或化合物B。
在一些方面，本文提供了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用4mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
在一些方面，本文提供了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天施用总共3mg分成两个剂量的化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天施用总共4mg分成两个剂量的化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用4mg化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用2mg呈游离碱形式的化合物A并且每天一次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用4mg呈游离碱形式的化合物A并且每天一次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用6mg呈游离碱形式的化合物A并且每天一次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用2mg呈游离碱形式的化合物A并且每天两次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用4mg呈游离碱形式的化合物A并且每天两次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用6mg呈游离碱形式的化合物A并且每天两次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
定义
为了有助于理解本文所阐述的公开内容，下文定义了许多术语。
一般来说，本文所用的命名法和本文所描述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是本领域中众所周知并且通常采用的那些。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语一般具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
在本说明书和随附权利要求书中，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数个/种指示物。术语“一个”(或“一种”)以及术语“一个或多个/种”和“至少一个/种”在本文中可以互换使用。在某些方面，术语“一个”或“一种”意指“单一的”。在其它方面，术语“一个”或“一种”包括“两个/种或更多个/种”或“多个/种”。
此外，“和/或”当在本文中使用时，应视为特定公开两种指定特征或组分中的每一者与另一者一起或不与另一者一起的情况。因此，在本文中诸如“A和/或B”的短语中所用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样地，在诸如“A、B和/或C”的短语中所用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。
术语“化合物A”、“米达替尼”和“PD-0325901”是指单一对映体N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺。化合物A的结构如下：
术语“化合物B”、“利非芬尼”和“BGB-283”是指单一对映体5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环戊二烯并[b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮。化合物B的结构如下：
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人类)、乳牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中关于例如哺乳动物受试者，诸如人类受试者可互换使用。
如本文所用，术语“治疗”、“经治疗”和“治疗中”意指治疗处理和预防或防御措施两者，其中目的在于预防或减缓(减轻)非所需的生理疾患、病症或疾病，或者获得有益或所需的临床结果。因此，有治疗需要的那些包括诊断为或疑似患有病症的那些。有益或所需的临床结果包括但不限于症状缓解；疾患、病症或疾病的程度减轻；疾患、病症或疾病的状态稳定(即，不恶化)；疾患、病症或疾病进程的发作延迟或减缓；疾患、病症或疾病的状态改善或消退(不管是部分的还是完全的)，无论可检测还是不可检测；至少一种可测量的物理参数改善，不一定是患者可辨别的；或者疾患、病症或疾病好转或改善。治疗包括引发临床上显著的反应而无过度副作用。治疗还包括与未接受治疗的预期存活期相比使存活期延长。术语“治疗有效量”旨在包括在施用时足以防止所治疗的病症、疾病或疾患的一种或多种症状发展或在某种程度上减轻所述一种或多种症状的化合物的量。术语“治疗有效量”还指足以引发细胞、组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的化合物的量，这种反应是研究人员、兽医、医学医生或临床医师所寻求的。
在某些方面，根据本发明的方法成功地“治疗”受试者的癌症，例如，肺癌或卵巢癌，条件是患者显示以下中的一者或多者：癌细胞的数目减少或完全不存在；与特定癌症相关的一种或多种症状缓解；发病率和死亡率降低；生活质量改善；无进展存活期(PFS)、无病存活期(DFS)、总存活期(OS)、无转移存活期(MFS)增加、完全反应(CR)、微量残存疾病(MRD)、部分反应(PR)、稳定疾病(SD)、进行性疾病(PD)减少、进展时间(TTP)增加，或它们的任何组合。在一些方面，在给定的癌症中治疗结果的国家或国际公认的标准可以用于确定有效量的米达替尼与利非芬尼的组合是否满足这些特定终点中的任一者(例如，CR、PFS、PR)。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理上可接受的载体”或“生理上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。在一个方面，在与医药制剂的其它成分相容，并且适合用于与人类和动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相称的意义上，每种组分是“药学上可接受的”。参见Remington:The Science an d Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins:P hiladelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,Rowe等编,The Pharmaceutical Press and the American Pharma ceuticalAssociation:2005；以及Handbook of Pharmaceutical Additi ves,第3版,Ash和Ash编,Gower Publishing Company:2007；Pha rmaceutical Preformulation and Formulation,Gibson编,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004(以引用的方式并入本文中)。赋形剂可以包括例如：抗粘附剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、缓和剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、芳香剂、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂和水合水。示例性赋形剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(磷酸氢钙)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、普维酮(pov idone)、预糊化淀粉、对羟苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。
如本文所用，术语“药物组合物”代表含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所描述的化合物的组合物，并且可以在政府管制机构批准下制造或出售以作为用于治疗哺乳动物的疾病的治疗方案的一部分。可以配制药物组合物，例如，用于以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、胶囊锭或糖浆)经口施用；用于局部施用(例如，作为乳膏、凝胶、洗剂或软膏)；用于静脉内施用(例如，作为不含微粒栓的无菌溶液以及在适合于静脉内使用的溶剂系统中)；用于鞘内腔注射；用于脑室内注射；用于实质内注射；或呈任何其它药学上可接受的制剂形式。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物A或化合物B的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在施用媒剂或剂型制造工艺中就地制备，或者通过独立地使经纯化的本发明化合物以其游离碱形式与适合的有机或无机酸反应，并且在后续纯化期间分离由此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见例如Berge等(1977)"Pharmaceuti cal Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。
主题化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如，来自无毒有机或无机酸。举例来说，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；以及从有机酸制备的盐，诸如乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、羟乙酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、对氨基苯磺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐等。
在某些方面，本发明的化合物可以含有一个或多个酸性官能团，并且由此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在施用媒剂或剂型制造工艺中就地制备，或者通过独立地使经纯化的化合物以其游离酸形式与适合的碱，诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，与氨反应，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。代表性碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(参见例如Berge等,同上)。
术语“约”或“近似”意指在本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差的范围内，这部分地取决于如何测量或确定所述值。在某些方面，术语“约”或“近似”意指在1、2、3或4个标准偏差之内。在一些方面，术语“约”或“近似”意指数量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度相比参考数量、水平、值、数目、频率、百分比、尺寸、大小、量、重量或长度变化至多达30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。
如本文所用，术语“施用”是指向受试者或系统施用组合物(例如，化合物或包含如本文所描述的化合物的制剂)。向动物受试者(例如，向人类)施用可以通过任何适当途径，诸如本文所描述的一种途径。
术语“药物”、“治疗剂”和“化学治疗剂”是指向受试者施用以用于治疗、预防或改善疾患、病症或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
术语“共施用”、“共同施用”或“共同施用的”是指施用治疗剂的组合，诸如米达替尼与利非芬尼的组合。组合可以作为两个独立实体施用，诸如在独立胶囊或片剂中，或作为单个组合实体施用，诸如在同一胶囊或片剂中。一种治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐形式)可以在向受试者施用另一种治疗剂(例如，化合物B或其药学上可接受的盐形式)之前、同时或之后施用。
应了解，在本文中以语言“包含”描述方面的任何情况下，还提供了依照“由……组成”和/或“基本上由……组成”所描述的其它情况类似的方面。
一个或多个方面的细节在以下描述中阐述。其它特征、目的和优点从描述和权利要求书将显而易见。
具体实施方式
本发明者已经开发出一种通过共同施用米达替尼与利非芬尼来治疗某些癌症的方法。还公开了包含用于共同施用的这些化合物的剂型，以及这些化合物用于制造用以治疗某些癌症的药剂的用途。
在一些方面，本公开提供了一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括向所述患者共同施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐形式与治疗有效量的化合物B或其药学上可接受的盐形式。
在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约1mg至约15mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约1mg至约12mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约1mg至约10mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约1mg至约5mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg或约15mg。
在一些方面，化合物A呈游离碱形式。
在一些方面，化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg至约40mg。在一些方面，化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg至约35mg、约5mg至约30mg、约5mg至约25mg、约5mg至约20mg、约5mg至约15mg、或约5mg至约10mg。在一些方面，化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约10mg至约35mg、约10mg至约30mg、约10mg至约25mg、约10mg至约20mg、或约10mg至约15mg。在一些方面，化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约15mg至约40mg、约15mg至约35mg、约15mg至约30mg、约15mg至约25mg、或约15mg至约20mg。在一些方面，化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg至约40mg、约20mg至约35mg、约20mg至约30mg、或约20mg至约25mg。在一些方面，化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约25mg至约40mg、约25mg至约35mg、或约25mg至约30mg。在一些方面，化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg或约40。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约1mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg至约15mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg至约40mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg至约35mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg至约40mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg至约35mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约10mg至约40mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg至约35mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约5mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约10mg至约40mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约5mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg至约40mg。
在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约1mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约15mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约15mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约15mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约20mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约15mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约10mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约10mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约5mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约10mg。
在一些方面，化合物B是药学上可接受的盐形式。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐。在一些方面，马来酸盐是倍半马来酸盐。
在一些方面，化合物B的马来酸盐形式的治疗有效量为每天约5mg至约35mg。在一些方面，化合物B的马来酸盐形式的治疗有效量为每天约5mg至约30mg、约5mg至约25mg、约5mg至约20mg、约5mg至约15mg、或约5mg至约10mg。在一些方面，化合物B的马来酸盐形式的治疗有效量为每天约10mg至约30mg、约10mg至约25mg、约10mg至约20mg、或约10mg至约15mg。在一些方面，化合物B的马来酸盐形式的治疗有效量为每天约15mg至约30mg、约15mg至约25mg、或约15mg至约20mg。在一些方面，化合物B的马来酸盐形式的治疗有效量为每天约20mg至约30mg、或约20mg至约25mg。在一些方面，化合物B的马来酸盐形式的治疗有效量为每天约25mg至约30mg。在一些方面，化合物B的马来酸盐形式的治疗有效量为约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg或约35mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约1mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约5mg至约10mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约1mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约7mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约10mg至约30mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约13mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约27mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约15mg至约40mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约20mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约34mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约20mg至约40mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约27mg。
在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约5mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约25mg至约40mg。在一些方面，化合物A的治疗有效量为每天约5mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约34mg。
在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约1mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的治疗有效量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约13mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约7mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约13mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约7mg。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的治疗有效量为每天约13mg。
在一些方面，每天一次施用化合物A或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，每天一次施用化合物B或其药学上可接受的盐形式。
在一些方面，以相同或不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，以不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A或其药学上可接受的盐形式。
在一些方面，以相同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，经口施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的剂型是胶囊。
在一些方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：
a.化合物A或其药学上可接受的盐形式；
b.化合物B或其药学上可接受的盐形式；
c.填充剂；
d.崩解剂；以及
e.润滑剂。
在一些方面，药物组合物包含约0.8mg至约1.2mg化合物A。在一些方面，药物组合物包含约1.5mg至约2.5mg化合物A。在一些方面，药物组合物包含约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg或约2.5mg化合物A。
在一些方面，药物组合物包含约20mg至约35mg化合物B马来酸盐。在一些方面，药物组合物包含约22至约34mg化合物B马来酸盐。在一些方面，药物组合物包含约23mg至约29mg化合物B马来酸盐。在一些方面，药物组合物包含约25mg至约28mg化合物B马来酸盐。在一些方面，药物组合物包含20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg或约35mg化合物B马来酸盐。
在一些方面，药物组合物包含填充剂。在一些方面，药物组合物包含约70wt/wt％至约90wt/wt％填充剂。在一些方面，药物组合物包含约72.5wt/wt％至约85wt/wt％填充剂。在一些方面，药物组合物包含约80wt/wt％至约90wt/wt％填充剂。在一些方面，药物组合物包含约70wt/wt％、约72.5wt/wt％、约75wt/wt％、约80wt/wt％、约85wt/wt％或约90wt/wt％填充剂。
在一些方面，填充剂选自由微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇、淀粉、磷酸氢钙和它们的组合组成的组。在一些方面，填充剂包含微晶纤维素。在一些方面，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。在一些方面，药物组合物包含约70wt/wt％至约90wt/wt％硅化微晶纤维素。在一些方面，药物组合物包含约72.5wt/wt％至约85wt/wt％硅化微晶纤维素。在一些方面，药物组合物包含约80wt/wt％至约90wt/wt％硅化微晶纤维素。在一些方面，药物组合物包含约70wt/wt％、约72.5wt/wt％、约75wt/wt％、约80wt/wt％、约85wt/wt％或约90wt/wt％硅化微晶纤维素。
在一些方面，药物组合物包含约3.5wt/wt％至约4.5wt/wt％崩解剂。在一些方面，药物组合物包含约3.5wt/wt％、约4.6wt/wt％、约3.7wt/wt％、约3.8wt/wt％、约3.9wt/wt％、约4wt/wt％、约4.1wt/wt％、约4.2wt/wt％、约4.3wt/wt％、约4.4wt/wt％或约4.5wt/wt％崩解剂。
在一些方面，崩解剂选自由交联羧甲纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、交聚维酮、海藻酸和它们的组合组成的组。在一些方面，崩解剂包含交联羧甲纤维素钠。在一些方面，药物组合物包含约3.5wt/wt％至约4.5wt/wt％交联羧甲纤维素钠。在一些方面，药物组合物包含约3.5wt/wt％、约4.6wt/wt％、约3.7wt/wt％、约3.8wt/wt％、约3.9wt/wt％、约4wt/wt％、约4.1wt/wt％、约4.2wt/wt％、约4.3wt/wt％、约4.4wt/wt％或约4.5wt/wt％交联羧甲纤维素钠。
在一些方面，药物组合物包含约1.5wt/wt％至约5wt/wt％润滑剂。在一些方面，药物组合物包含约1.5wt/wt％、约2wt/wt％、约2.5wt/wt％、约3wt/wt％、约3.5wt/wt％、约4wt/wt％、约4.5wt/wt％或约5wt/wt％润滑剂。
在一些方面，润滑剂选自由硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、二山嵛酸甘油酯、滑石和它们的组合组成的组。在一些方面，润滑剂包含硬脂酰富马酸钠或硬脂酸镁。在一些方面，药物组合物包含约1.5wt/wt％、约2wt/wt％、约2.5wt/wt％、约3wt/wt％、约3.5wt/wt％、约4wt/wt％、约4.5wt/wt％或约5wt/wt％硬脂酰富马酸钠。在一些方面，药物组合物包含约1.5wt/wt％、约2wt/wt％、约2.5wt/wt％、约3wt/wt％、约3.5wt/wt％、约4wt/wt％、约4.5wt/wt％或约5wt/wt％硬脂酸镁。
在一些方面，药物组合物有待经口施用。在一些方面，药物组合物是片剂或胶囊。在一些方面，药物组合物是胶囊。
在一些方面，胶囊包含约1mg化合物A和约7mg化合物B马来酸盐，其中胶囊的每种组分如下：
a.约0.8wt/wt％至约1.2wt/wt％化合物A；
b.约6wt/wt％至约8wt/wt％化合物B马来酸盐；
c.约80wt/wt％至约90wt/wt％硅化微晶纤维素；
d.约3.5wt/wt％至约4.5wt/wt％交联羧甲纤维素钠；
e.约1.5wt/wt％至约5.0wt/wt％硬脂酰富马酸钠；以及
f.囊封组分a-e的明胶胶囊。
在一些方面，胶囊包含约2mg化合物A和约27mg化合物B马来酸盐，其中胶囊的每种组分如下：
a.约0.8wt/wt％至约1.3wt/wt％化合物A；
b.约12.3wt/wt％至约15.0wt/wt％化合物B马来酸盐；
c.约72.5wt/wt％至约85wt/wt％硅化微晶纤维素；
d.约3.5wt/wt％至约4.5wt/wt％交联羧甲纤维素钠；
e.约1.5wt/wt％至约5.0wt/wt％硬脂酰富马酸钠；以及
f.囊封组分a-e的明胶胶囊。
在一些方面，施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式以治疗患有实体肿瘤的患者。在一些方面，实体肿瘤选自由以下组成的组：恶性外周神经鞘瘤、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宫肿瘤、肺腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食道癌、腺样囊性癌、胆囊癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和腹膜浆液性癌。在一些方面，患者患有非小细胞肺癌。在一些方面，患者患有子宫内膜癌。在一些方面，患者患有卵巢癌。在一些方面，患者患有低级别浆液性卵巢癌。在一些方面，患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1和MEK2中的一者或多者中具有确认的突变。在一些方面，患者在RASA1和/或RAF1中具有确认的突变。
在一些方面，以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的21天；以及(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。在一些方面，以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的21天；继之以(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。在一些方面，以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的5天，和(ii)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的2天；以及(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。在一些方面，以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的5天，和(ii)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的2天；继之以(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。在一些方面，以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的4天，和(ii)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的3天；以及(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。在一些方面，以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的4天，和(ii)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的3天；继之以(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
在一些方面，以28天给药周期施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物，所述给药周期包括：(a)施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的21天；以及(b)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的7天。在一些方面，以28天给药周期施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物，所述给药周期包括：(a)施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的21天；继之以(b)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的7天。在一些方面，以28天给药周期施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的5天，和(ii)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的2天；以及(b)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的7天。在一些方面，以28天给药周期施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的5天，和(ii)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的2天；继之以(b)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的7天。在一些方面，以28天给药周期施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的4天，和(ii)施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的3天；以及(b)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的7天。在一些方面，以28天给药周期施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的4天，和(ii)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的3天；继之以(b)不施用包含化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式的药物组合物的7天。
在一些方面，重复28天给药周期，直至总共24个连续28天给药周期。
在一些方面，在首个上文所论述的28天给药周期之前，在导入时段内仅施用化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量与在首个上文所论述的28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量相同或比之更低。
在一些方面，在首个上文所论述的28天给药周期之前，在导入时段内施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式中的一者或两者，其剂量低于在首个上文所论述的28天给药周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐的治疗有效量。在一些方面，在导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量与在首个上文所论述的28天给药周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量相同。在一些方面，在导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量低于在首个上文所论述的28天给药周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量与在首个上文所论述的28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量相同。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量低于在首个上文所论述的28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量。
在一些方面，在导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约1mg至约5mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约1mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约2mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约3mg。
在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约25mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约20mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约15mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约10mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约15mg。在一些方面，在导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约20mg。
在一些方面，在导入时段中施用的化合物B是药学上可接受的盐形式。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约30mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约25mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，在导入时段期间每天施用化合物A或其药学上可接受的盐和/或化合物B或其药学上可接受的盐。在一些方面，在导入时段期间每天一次施用化合物A或其药学上可接受的盐和/或化合物B或其药学上可接受的盐。在一些方面，在导入时段期间经口施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
在一些方面，在导入时段期间以相同或不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，在导入时段期间以相同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，剂型是胶囊。
在一些方面，在导入时段期间以不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。在一些方面，在导入时段期间，在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A。在一些方面，化合物A或其药学上可接受的盐的剂型是胶囊。在一些方面，化合物B或其药学上可接受的盐形式的剂型是胶囊。
在一些方面，导入时段在首个28天给药周期之前21天开始。在一些方面，导入时段在首个28天给药周期之前14天开始。在一些方面，导入时段在首个28天给药周期之前10天开始。在一些方面，导入时段在首个28天给药周期之前7天开始。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天一次施用2mg呈游离碱形式的化合物A和15mg化合物B或其药学上可接受的盐。在一些方面，以药学上可接受的盐形式施用化合物B。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天一次施用2mg呈游离碱形式的化合物A和20mg化合物B或其药学上可接受的盐。在一些方面，以药学上可接受的盐形式施用化合物B。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括7天周期，所述周期包括(a)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和20mg化合物B或药学上可接受的盐形式；继之以(b)连续2天不施用化合物A或化合物B。在一些方面，以药学上可接受的盐形式施用化合物B。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和10mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。在一些方面，在导入时段和治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用化合物B。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天施用总共2mg分成两个剂量的化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天两次施用1mg化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。在一些方面，在导入时段和治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用化合物B。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用1mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。在一些方面，在导入时段和治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用化合物B。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用2mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。在一些方面，在导入时段和治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用化合物B。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括7天周期，所述周期包括(a)连续5天，每天一次施用4mg化合物A游离碱和20mg化合物B或药学上可接受的盐形式；继之以(b)连续2天不施用化合物A或化合物B。在一些方面，以药学上可接受的盐形式施用化合物B。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文提供了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。在一些方面，在导入时段和治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用化合物B。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用4mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。在一些方面，在导入时段和治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用化合物B。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文提供了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天施用总共3mg分成两个剂量的化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。在一些方面，在导入时段和治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用化合物B。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天施用总共4mg分成两个剂量的化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用4mg化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。在一些方面，在导入时段和治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用化合物B。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，在治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用2mg呈游离碱形式的化合物A并且每天一次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。在一些方面，化合物B是药学上可接受的盐形式。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，呈马来酸盐形式的化合物B的量为约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用4mg呈游离碱形式的化合物A并且每天一次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。在一些方面，化合物B是药学上可接受的盐形式。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，呈马来酸盐形式的化合物B的量为约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用6mg呈游离碱形式的化合物A并且每天一次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。在一些方面，化合物B是药学上可接受的盐形式。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，呈马来酸盐形式的化合物B的量为约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用2mg呈游离碱形式的化合物A并且每天两次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。在一些方面，化合物B是药学上可接受的盐形式。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，呈马来酸盐形式的化合物B的每个剂量为约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用4mg呈游离碱形式的化合物A并且每天两次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。在一些方面，化合物B是药学上可接受的盐形式。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，呈马来酸盐形式的化合物B的每个剂量为约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
在一些方面，本文描述了治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用6mg呈游离碱形式的化合物A并且每天两次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。在一些方面，化合物B是药学上可接受的盐形式。在一些方面，药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。在一些方面，呈马来酸盐形式的化合物B的每个剂量为约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
实施例
应了解，本文所描述的实施例和方面仅用于说明性目的，并且鉴于其的各种修改或变化将为本领域技术人员所想到并且应包括于本申请的精神和范围内。
实施例1：在KRAS突变体NSCLC细胞系中化合物A与化合物B的组合作用
在具有K-RAS突变(A549、NCI-H2122、NCI-H23、Sk-Lu-1、Calu-1、NCI-H1299、NCI-H358)的人类非小细胞肺癌和结肠直肠癌细胞系中对化合物A(米达替尼)与化合物B(利非芬尼马来酸盐)的组合治疗进行细胞活力测定。
根据标准细胞培养技术，在用二甲亚砜(54686.500,biomol)稀释的0-10μM米达替尼与利非芬尼的不同浓度下使所用的突变体细胞系生长。在各自含10％胎牛血清(SH30084.03,HycloneTM)和1％青霉素-链霉素(15140-148,Invitrogen)的RPMI1640培养基(22400-089,
)、McCoy's 5a(16600-082,/>
)或DMEM(11965-092,
)中使细胞系生长。
简单地说，对于每个实验，将约3,000个细胞铺于96孔板的每个孔中并且将板孵育过夜。将不同水平的米达替尼与利非芬尼添加至每个孔中，并且将细胞孵育三天。根据制造商的说明书，使用
发光细胞活力测定(G7570,PromegaTM)，用BMG LABTECHPERAstar FS板读取器确定细胞活力。
结果
化合物A(米达替尼)与化合物B马来酸盐(利非芬尼马来酸盐)协同抑制具有K-RAS突变的多种非小细胞肺癌和结肠直肠细胞系的增殖。在所评估的8种细胞系的7者中，米达替尼与利非芬尼马来酸盐的组合对比任一种单独化合物展示协同细胞杀伤活性。
表1
无偏移：在所指示的细胞系中通过组合化合物B马来酸盐与化合物A检测到小于2倍EC50偏移。
实施例2：在Balb/c裸小鼠的Calu-6 K-RAS突变人类异种移植肺腺癌模型中化合物A和化合物B的功效研究
1.研究目的
为了在功效研究中确定在Balb/c裸小鼠中单独或组合的化合物B马来酸盐和化合物A对具有K-RAS突变的皮下Calu-6肿瘤生长的影响。
2.研究设计
表2中说明了功效研究的实验设计。
表2.功效研究中的实验组。
*化合物B马来酸盐的剂量是基于游离碱形式。
**对于两种化合物
***媒剂处理组(第1组)的平均肿瘤体积
3.材料
3.1动物和圈养条件
在标准实验室条件下圈养平均体重为约18g的6-8周龄雌性Ba lb/c裸小鼠并且自由获取无菌食物和水。
3.2细胞
在含磷酸盐缓冲盐水(
编号C20012500BT)、非必需氨基酸(ThermoFisher，编号11140-050)、胎牛血清(ExCellTM Bio，编号F ND500)、/>
(Corning，编号354234)和青霉素/链霉素(Thermo Fisher，编号15140122)的最低必需培养基(ThermoFisher，编号11095080)中培养Calu-6细胞系。
3.4配制方法
在连续搅拌下将所需量的甲基纤维素缓慢添加至纯化水(总体积的约60％至80％)中，直至通过目视检查获得澄清溶液。接下来，添加纯化水以达到最终体积，并且搅拌混合物直至通过目视检查获得均质溶液。对这种溶液进行热压处理。然后添加Tween-80以达到1％(v/v)的最终浓度并且在4℃下储存溶液。
下表3中说明了第1组至第5组的给药溶液的配方。将两种化合物配制成均质悬浮液并且每周制备一次，并且在4℃下储存于黑暗中。在搅拌下将所需量的测试品添加至体积稍小于计算体积的媒剂溶液中。添加媒剂溶液以达到最终体积，并且搅拌混合物至少10分钟直至通过目视检查获得均质悬浮液。将每个组的均质给药溶液等分用于给药各天。在给药当天，在每次给药之前将具有等分的给药溶液的管涡旋或倒置直至达成均质悬浮液。
表3.给药溶液的配方
*化合物B的游离碱形式的所需剂量
**给药溶液中化合物B马来酸盐的计算浓度＝游离碱剂量x 652.52/478.43
4.实验方法和程序：
4.1细胞培养
在37℃下于5％ CO2气氛中，在补充有10％ FBS、1％ NEAA、1x青霉素/链霉素的MEM培养基中培养Calu-6肿瘤细胞。按照ATCC说明书，每周两次对肿瘤细胞进行常规继代培养。
4.2支原体测试和短串联重复(STR)分析
进行STR和支原体测试以确保肿瘤细胞的真实性和质量。结果指示，本研究中所用的Calu-6细胞是STR正确的和支原体阴性的。
4.3肿瘤细胞接种和小鼠分组
向每只小鼠右侧腹皮下接种Calu-6肿瘤细胞(0.1ml含50％
的MEM中的5x106个细胞)。将含有悬浮细胞的管和注射器保持于冰上以避免/>
凝固。实施2x超量(overage)用于细胞注射。当平均肿瘤体积达到表2中指示的大小时，将动物随机分成表2中指示的组并且接受首次给药。
4.4给药
每天两次(BID，在一天中的两次给药之间时间间隔≥8小时)，通过经口管饲(“p.o.”)施用测试品和媒剂溶液。如表3中所描述每周一次制备给药溶液并且在每次给药之前制成完全均质悬浮液。基于来自先前小鼠体重测量的结果给出给药体积。在整个研究中按照表2中所描述的参数处理动物。
4.5肿瘤测量和收集
在肿瘤变得可触知之后并在随机化和分组之前，每周三次测量肿瘤体积和小鼠体重。此后，每周两次使用测径器在两个尺寸上测量肿瘤体积和小鼠体重直至终止，并且使用以下公式以mm3表示肿瘤体积：V＝0.5L x W2，其中L和W分别为肿瘤的长径和短径。第X天药物A处理组的TGI值计算如下：
TGI(％)＝{1-[mTV(第X天药物)-mTV(第0天药物)]/[mTV(第X天媒剂)-mTV(第0天媒剂)]}x 100，其中mTV代表平均肿瘤体积。
4.6统计分析
进行双因素ANOVA以比较不同处理组之间的肿瘤体积。P<0.05视为统计上显著的。
5.结果汇总
与媒剂对照相比，用单独或组合的所有测试剂量的化合物B马来酸盐和化合物A处理使得Calu-6肿瘤生长显著抑制(图1和图3)。化合物A的渐增剂量与化合物B的一致剂量相加引起肿瘤生长抑制的剂量依赖性改善，这与展示K-RAS突变的癌细胞系中两种化合物之间的细胞杀伤协同作用的体外数据一致。在1.25mg/kg化合物B马来酸盐和5mg/kg化合物A的剂量下观察到本实验中的最大肿瘤生长抑制。
图2展示随时间变化相对稳定的小鼠体重，在组之间具有细微差异，表明化合物A与化合物B马来酸盐的组合耐受性良好。
实施例3：化合物A与化合物B之间的协同有效性
我们应用了具有最高单剂(HSA)虚无模型的BIGL方法以评估多种KRAS突变体细胞系中BRAF抑制剂(BGB-283，利非芬尼)与MEK抑制剂(PD-0325901，米达替尼)的组合的协同作用。HSA模型并不尝试对相互作用效应进行建模，并且组合的预测作用是两种单一疗法曲线的最小值。
从3个具有相同布局的板收集数据，所述布局包括阴性和阳性对照、每种单剂的8个剂量以及8×8＝64个组合剂量。在汇集之前用对照将原始信号进行归一化以供分析。原始数据和归一化数据均示于数据图中。
通过统计检验来评估协同或拮抗作用的存在。进行两种类型的检验
·总体检验(平均R)：评估预测反应表面与所观察者有何不同。如果排除虚无假设，那么这个检验表明至少一些剂量组合可能展现协同或拮抗行为。
·剂量组合检验(最大R)：评估每个剂量组合的协同或拮抗作用的存在并且由此提供点对点分类。
上述检验统计两者均具有在一组假设下明确指定的虚无分布，即，Z评分的正态性。如果不满足这个假设，那么可以使用自助抽样来估计这些统计的分布。提供基于正规误差和自助抽样误差两者的结果。
更多统计分析细节可以见于Van der Borght,K.等,Sci Rep 7:17935(2017)和方法简介。
表4
*所考虑的剂量组合中的至少一者展现协同或拮抗行为的假设的p值。
**在0.05的显著性水平下具有协同作用的所考虑的剂量组合的百分比。
无偏移：检测到小于2倍EC50偏移
NA：细胞系对单独或与利非芬尼组合的米达替尼不敏感，并且不可以生成剂量依赖性曲线
实施例4：在K/N-RAS突变的NSCLC和CRC细胞中通过组合化合物B与不同MEK抑制剂的抗增殖作用
已经使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定(Promega)来确定一组RAS突变体NSCLC和CRC细胞系中化合物的抗增殖活性。参见Yuan等,Molecular Oncology 14(2020)1833-1849，其公开内容特此以全文引用的方式并入。对于每种细胞系优化96孔板的每孔接种的细胞数，以确保经三天处理时段的对数生长。孵育细胞16小时，然后一式两份用10点稀释系列进行处理。暴露于化合物3天后，将体积等于细胞培养基体积的CellTiter-Glo试剂添加至每个孔中。在定轨振荡器上将混合物混合2分钟以允许细胞裂解，继而在室温下孵育10分钟以允许发光信号显现和稳定。使用PHERAstar FS读取器(BMG Labtech)测量发光信号。
超最高单剂过量(EOHSA)是用于评估药物对细胞生长抑制的组合作用的标准准则。EOHSA用于分析超过由相应浓度的两种单剂产生的较大作用的由药物组合产生的过量抑制作用。出于分析目的，假定每种原始测量/阳性对照和阴性对照的差异对数遵循具有不同平均值但相同方差的正态分布。通过最大似然法对模型进行拟合，并且通过将拟合的模型应用于EOHSA计算公式来计算每个剂量组合的EOHSA。
表5-7提供了化合物B与各种MEK抑制剂的组合在多种细胞系中所观察的抑制。使用Perone等,J Am Stat Assoc.99:1002-14中所描述的测试程序计算p值(*)。对于按照EOHSA，所考虑的剂量组合中的至少一者具有协同作用的假设，应用计算以将伪发现超过率控制于5％。表5-7提供了使用Pacifico方法在0.05的显著性水平下具有协同作用(**)的所考虑的剂量组合的百分比。无偏移定义为在化合物B与MEK抑制剂组合之后检测到小于2倍EC50偏移。
表5.用化合物A与化合物B的组合抑制具有K/N-RAS突变的多种NSCLC细胞系的增殖。
表6.用化合物B与MEK抑制剂匹玛塞布(pimarsertib)的组合抑制具有K/N-RAS突变的多种NSCLC和CRC细胞系的增殖
表7.用化合物B与MEK抑制剂RO5126766的组合抑制具有K/N-RAS突变的多种NSCLC细胞系的增殖
实施例5：人类临床试验
利非芬尼与米达替尼的第1部分(1b期剂量递增)迄今已经包括26名患有晚期、转移性或不可切除性实体癌的患者。以四个连续剂量组治疗患者。前两个剂量组(DL1和DL2)评估按连续给药时程每天一次给与的利非芬尼与米达替尼，其中DL1组包括在6名受试者中与2mg米达替尼组合的15mg利非芬尼，并且DL2组评估在8名受试者中与2mg米达替尼组合的20mg利非芬尼。后两个剂量组(DL3a和DL4a)评估按间歇给药时程(在每周内每天一次持续5天，继而中断2天)的利非芬尼与米达替尼，其中DL3a组包括在6名受试者中与3mg米达替尼组合的20mg利非芬尼，并且DL4a组评估在6名受试者中与4mg米达替尼组合的20mg利非芬尼。在所有剂量组中的一个治疗周期为28天。图4中提供了患有晚期实体癌(例如，卵巢癌、CRC、NSCLC、子宫内膜癌)的患者的初始结果。
在剂量组4a完成之后，第1部分(1b期剂量递增)将在两个平行剂量递增臂(臂b和臂c)中继续进行。在两个臂中，将在连续剂量递增组中按间歇给药时程(在每周内给药5天，继而中断2天)评估利非芬尼与米达替尼。一个治疗周期将为28天。在两个臂中，利非芬尼剂量在所有剂量递增组中将为固定的。在臂b中，将在前2周(14天)期间每天一次以15mg导入剂量，继而在28天治疗时段期间每天一次以20mg目标剂量给与利非芬尼。在臂c中，将在前2周(14天)期间每天一次以10mg导入剂量，继而在28天治疗时段期间每天一次以15mg目标剂量给与利非芬尼。臂b中的起始剂量组(DL3b)将评估与每天一次3mg米达替尼组合的每天一次15mg和20mg利非芬尼(分别为导入剂量和目标剂量)。臂c中的起始剂量组(DL3c)将评估与每天两次2mg米达替尼组合的每天一次10mg和15mg利非芬尼(分别为导入剂量和目标剂量)。在后续剂量递增组中，如果耐受的话，那么米达替尼剂量将每天一次递增1-2mg(臂b)并且每天两次递增1-2mg(臂b)。
将进行独立1b/2a期剂量发现研究以评估患有晚期、转移性或不可切除性实体癌的利非芬尼与米达替尼患者。本研究的第1部分(1b期剂量递增)将包括两个平行剂量递增臂(臂a和臂b)。在两个臂中，将以3个连续剂量递增组评估利非芬尼与米达替尼。将按连续给药时程给与两种药物，并且一个治疗周期将为28天。在两个臂中，利非芬尼剂量在剂量递增组中将为固定的。在臂a中，将每天一次以5mg剂量给与利非芬尼，并且在臂b中，将每天两次以5mg剂量给与利非芬尼。臂a中的起始剂量组(DL1a)将评估与每天两次2mg米达替尼组合的每天一次5mg利非芬尼。臂b中的起始剂量组(DL1b)将评估与每天两次2mg米达替尼组合的每天两次5mg利非芬尼。剂量递增可以在额外2个连续组(臂中的DL2a-DL3a和臂b中的DL2b-DL3b)中继续进行。这意味着在起始剂量组(DL1a和DL1b)之后，相应臂中的两个后续剂量递增组将评估相同利非芬尼剂量(臂中的每天一次5mg和臂b中的每天两次5mg)，与在两个臂中的每个递增步骤中每天两次递增2mg的米达替尼剂量(DL2a和DL2b中的每天两次4mg以及DL3a和Dl3b中的每天两次6mg)组合。
实施例4：胶囊配方
其它方面
本说明书中提及的所有公布、专利和专利申请都以全文引用的方式并入本文中，程度如同每个个别公布、专利或专利申请特定地和个别地指示以全文引用的方式并入一样。在发现本申请中的术语在以引用的方式并入本文中的文献中定义不同的情况下，本文所提供的定义将用作所述术语的定义。
尽管本发明已经结合其特定方面加以描述，但应了解，本发明能够进行进一步修改并且本申请旨在涵盖任何变更、用途或改动，所述变更、用途或改动一般遵循本公开的原则并且包括本公开的偏离情况，此类偏离情况处于本发明所属领域内的已知或常规惯例范围内，并且可以应用于前文所阐述和以下要求保护的范围内的基本特征。
除了本文所描述的各种实施方案以外，本公开包括以E1至E369编号的以下实施方案。实施方案的这个清单以示例性清单呈现并且本申请不限于这些实施方案。
E1.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括向所述患者共同施用治疗有效量的化合物A(米达替尼)或其药学上可接受的盐形式与治疗有效量的化合物B(利非芬尼)或其药学上可接受的盐形式。
E2.E1的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约1mg至约5mg。
E3.E1的方法，其中化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约5mg至约40mg。
E4.E1的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约1mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约5mg至约15mg。
E5.E1的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约5mg至约40mg。
E6.E1的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg至约35mg。
E7.E1的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约5mg至约40mg。
E8.E1的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg至约35mg。
E9.E1的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约10mg至约40mg。
E10.E1的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg至约35mg。
E11.E1的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约5mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约10mg至约40mg。
E12.E1的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约5mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg至约40mg。
E13.E1-E12中任一项的方法，其中化合物B是药学上可接受的盐形式。
E14.E13的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E15.E14的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约1mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约5mg至约10mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E16.E14的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约1mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E17.E14的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约10mg至约30mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E18.E14的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E19.E14的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E20.E14的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约15mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E21.E14的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E22.E14的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约34mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E23.E14的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约20mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E24.E14的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E25.E14的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约5mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约25mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E26.E14的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约5mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约34mg。
E27.E1-E26中任一项的方法，其中以相同或不同剂型施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E28.E27的方法，其中以相同剂型施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E29.328的方法，其中所述剂型是胶囊。
E30.E1-E29中任一项的方法，其中每天一次施用化合物A。
E31.E1-E30中任一项的方法，其中每天一次施用化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E32.E27的方法，其中以不同剂型施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E33.E32的方法，其中在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A。
E34.E27或E28的方法，其中化合物A的所述剂型是胶囊。
E35.E27-E34中任一项的方法，其中化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述剂型是胶囊。
E36.E1-E35中任一项的方法，其中经口施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E37.E1-E36中任一项的方法，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的组：恶性外周神经鞘瘤、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宫肿瘤、肺腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食道癌、腺样囊性癌、胆囊癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和腹膜浆液性癌。
E38.E37的方法，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
E39.E37的方法，其中所述患者患有子宫内膜癌。
E40.E37的方法，其中所述患者患有卵巢癌。
E41.E40的方法，其中所述患者患有低级别浆液性卵巢癌。
E42.E1-E41中任一项的方法，其中所述患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1和MEK2中的一者或多者中具有确认的突变。
E43.E1-E42中任一项的方法，其中以28天给药周期施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的21天；以及(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
E44.E1-E42中任一项的方法，其中以28天给药周期施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的21天；继之以(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
E45.E1-E42中任一项的方法，其中以28天给药周期施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的5天，和(ii)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的2天；以及(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
E46.E1-E42中任一项的方法，其中以28天给药周期施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的5天，和(ii)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的2天；继之以(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
E47.E1-E42中任一项的方法，其中以28天给药周期施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的4天，和(ii)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的3天；以及(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
E48.E1-E42中任一项的方法，其中以28天给药周期施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的4天，和(ii)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的3天；继之以(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
E49.E43-E48中任一项的方法，其中重复所述28天给药周期，直至总共24个连续28天给药周期。
E50.E43-E49中任一项的方法，其中在首个28天给药周期之前，在导入时段内仅施用化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E51.E50的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量与在所述首个28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量相同或比之更低。
E52.E51的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前21天开始。
E53.E52的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前14天开始。
E54.E52的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前10天开始。
E55.E52的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前7天开始。
E56.E50-E55中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约25mg。
E57.E50-E55中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约20mg。
E58.E50-E55中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约15mg。
E59.E50-E55中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg。
E60.E50-E55中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约10mg。
E61.E50-E55中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约15mg。
E62.E50-E55中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约20mg。
E63.E50-E55中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的所述化合物B是药学上可接受的盐形式。
E64.E63的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E65.E64的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E66.E64的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约30mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E67.E64的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约25mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E68.E64的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E69.E64的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E70.E64的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E71.E64的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E72.E50-E71中任一项的方法，其中在所述导入时段期间每天施用所述化合物B或其药学上可接受的盐。
E73.E50-E72中任一项的方法，其中在所述导入时段期间每天一次施用所述化合物B或其药学上可接受的盐。
E74.E43-E49中任一项的方法，其中在首个28天给药周期之前，在导入时段内施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式中的一者或两者，其剂量低于在所述首个28天周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量。
E75.E74的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量与在所述首个28天给药周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量相同。
E76.E74的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量低于在所述首个28天给药周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量。
E77.E74-E76中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约1mg至约5mg。
E78.E74-E76中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约1mg。
E79.E74-E76中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约2mg。
E80.E74-E76中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约3mg。
E81.E74-E80中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量与在所述首个28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量相同。
E82.E74-E80中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量低于在所述首个28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量。
E83.E74-E80中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约25mg。
E84.E74-E80中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约20mg。
E85.E74-E80中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约15mg。
E86.E74-E80中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg。
E87.E74-E80中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约10mg。
E88.E74-E80中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约15mg。
E89.E74-E80中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约20mg。
E90.E74-E89中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的所述化合物B是药学上可接受的盐形式。
E91.E90的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E92.E91的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E93.E91的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约30mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E94.E91的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约25mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E95.E91的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E96.E91的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E97.E91的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E98.E91的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E99.E74-E98中任一项的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前21天开始。
E100.E74-E98中任一项的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前14天开始。
E101.E74-E98中任一项的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前10天开始。
E102.E74-E98中任一项的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前7天开始。
E103.E74-E102中任一项的方法，其中在所述导入时段期间每天各自施用所述化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐。
E104.E74-E102中任一项的方法，其中在所述导入时段期间每天一次各自施用所述化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐。
E105.E74-E104中任一项的方法，其中在所述导入时段期间以相同或不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E106.E105的方法，其中在所述导入时段期间以相同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E107.E106的方法，其中所述剂型是胶囊。
E108.E105的方法，其中在所述导入时段期间以不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E109.E108的方法，其中在所述导入时段期间，在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A。
E110.E108或E109的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述剂型是胶囊。
E111.E108或E109的方法，其中化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述剂型是胶囊。
E112.E74-E111中任一项的方法，其中在所述导入时段期间经口施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E113.E1-E112中任一项的方法，其中所述患者在RASA1和/或RAF1中具有确认的突变。
E114.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约1mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg。
E115.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约15mg。
E116.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg。
E117.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg。
E118.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约15mg。
E119.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg。
E120.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约15mg。
E121.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg。
E122.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约15mg。
E123.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约5mg。
E124.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约10mg。
E125.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约5mg。
E126.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约10mg。
E127.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约5mg。
E128.E1的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约10mg。
E129.E114-E128中任一项的方法，其中化合物B是药学上可接受的盐形式。
E130.E129的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E131.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约1mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E132.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E133.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E134.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E135.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E136.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E137.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E138.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E139.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E140.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E141.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约13mg。
E142.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约7mg。
E143.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约13mg。
E144.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约7mg。
E145.E130的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约13mg。
E146.E114-E145中任一项的方法，其中以相同或不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E147.E146的方法，其中以相同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E148.技术方案147的方法，其中所述剂型是胶囊。
E149.E114-E148中任一项的方法，其中每天一次施用化合物A或其药学上可接受的盐。
E150.E114-E149中任一项的方法，其中每天一次施用化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E151.E146的方法，其中以不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E152.E151的方法，其中在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A。
E153.E151或E152的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述剂型是胶囊。
E154.E151或E152的方法，其中化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述剂型是胶囊。
E155.E114-E154中任一项的方法，其中经口施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E156.E114-E155中任一项的方法，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的组：恶性外周神经鞘瘤、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宫肿瘤、肺腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食道癌、腺样囊性癌、胆囊癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和腹膜浆液性癌。
E157.E156的方法，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
E158.E156的方法，其中所述患者患有子宫内膜癌。
E159.E156的方法，其中所述患者患有卵巢癌。
E160.E156的方法，其中所述患者患有低级别浆液性卵巢癌。
E161.E114-E160中任一项的方法，其中所述患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1和MEK2中的一者或多者中具有确认的突变。
E162.E114-E161中任一项的方法，其中所述患者在RASA1和/或RAF1中具有确认的突变。
E163.E114-162中任一项的方法，其中以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的21天；以及(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
E164.E114-E162中任一项的方法，其中以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的21天；继之以(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
E165.E114-E162中任一项的方法，其中以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的5天，和(ii)不施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的2天；以及(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
E166.E114-E162中任一项的方法，其中以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的5天，和(ii)不施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的2天；继之以(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
E167.E114-E162中任一项的方法，其中以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的4天，和(ii)不施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的3天；以及(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
E168.E114-E162中任一项的方法，其中以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的4天，和(ii)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的3天；继之以(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
E169.E163-E168中任一项的方法，其中重复所述28天给药周期，直至总共24个连续28天给药周期。
E170.E163-E168中任一项的方法，其中在首个28天给药周期之前，在导入时段内仅施用化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E171.E170的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量与在所述首个28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量相同或比之更低。
E172.E171的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前21天开始。
E173.E171的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前14天开始。
E174.E171的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前10天开始。
E175.E171的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前7天开始。
E176.E163-E168中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约25mg。
E177.E163-E168中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约20mg。
E178.E163-E168中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约15mg。
E179.E163-E168中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg。
E180.E163-E168中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约10mg。
E181.E163-E168中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约15mg。
E182.E163-E168中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约20mg。
E183.E163-E168中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的所述化合物B是药学上可接受的盐形式。
E184.E183的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E185.E184的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E186.E184的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约30mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E187.E184的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约25mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E188.E184的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E189.E184的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E190.E184的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E191.E184的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E192.E170-E191中任一项的方法，其中在所述导入时段期间每天施用所述化合物B或其药学上可接受的盐。
E193.E170-E192中任一项的方法，其中在所述导入时段期间每天一次施用所述化合物B或其药学上可接受的盐。
E194.E163-E168中任一项的方法，其中在首个28天给药周期之前，在导入时段内施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式中的一者或两者，其剂量低于在所述首个28天周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量。
E195.E194的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量与在所述首个28天给药周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量相同。
E196.E194的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量低于在所述首个28天给药周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量。
E197.E194-E196中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约1mg至约5mg。
E198.E194-E196中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约1mg。
E199.E194-E196中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约2mg。
E200.E194-E196中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约3mg。
E201.E194-E200中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量与在所述首个28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量相同。
E202.E194-E200中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量低于在所述首个28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量。
E203.E194-E202中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约25mg。
E204.E194-E202中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约20mg。
E205.E194-E202中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约15mg。
E206.E194-E202中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg。
E207.E194-E202中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约10mg。
E208.E194-E202中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约15mg。
E209.E194-E202中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约20mg。
E210.E194-E209中任一项的方法，其中在所述导入时段中施用的所述化合物B是药学上可接受的盐形式。
E211.E210的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E212.E211的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E213.E211的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约30mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E214.E211的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约25mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E215.E211的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E216.E211的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E217.E211的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E218.E211的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E219.E194-E218中任一项的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前21天开始。
E220.E194-E218中任一项的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前14天开始。
E221.E194-E218中任一项的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前10天开始。
E222.E194-E218中任一项的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前7天开始。
E223.E194-E222中任一项的方法，其中在所述导入时段期间每天各自施用所述化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐。
E224.E194-E222中任一项的方法，其中在所述导入时段期间每天一次各自施用所述化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐。
E225.E194-222中任一项的方法，其中在所述导入时段期间以相同或不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E226.E225的方法，其中在所述导入时段期间以相同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E227.E226的方法，其中所述剂型是胶囊。
E228.E225的方法，其中在所述导入时段期间以不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E229.E228的方法，其中在所述导入时段期间，在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A。
E230.E228或E229的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述剂型是胶囊。
E231.E228或E229的方法，其中化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述剂型是胶囊。
E232.E194-E231中任一项的方法，其中在所述导入时段期间经口施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E233.E1-E232中任一项的方法，其中以药学上可接受的盐形式提供化合物A。
E234.E1-E232中任一项的方法，其中以游离碱形式提供化合物A。
E235.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天一次施用2mg呈游离碱形式的化合物A和15mg化合物B或其药学上可接受的盐。
E236.E235的方法，其中以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
E237.E236的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E238.E237的方法，其中呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E239.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天一次施用2mg呈游离碱形式的化合物A和20mg化合物B或其药学上可接受的盐。
E240.E239的方法，其中以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
E241.E240的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E242.E241的方法，其中呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E243.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括7天周期，所述周期包括(a)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和20mg化合物B或药学上可接受的盐形式；继之以(b)连续2天不施用化合物A或化合物B。
E244.E243的方法，其中以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
E245.E244的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E246.E245的方法，其中呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E247.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和10mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
E248.E247的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
E249.E248的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E250.E249的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E251.E250的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E252.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天施用总共2mg分成两个剂量的化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天两次施用1mg化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
E253.E252的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
E254.E253的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E255.E254的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E256.E255的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E257.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括7天周期，所述周期包括(a)连续5天，每天一次施用4mg化合物A游离碱和20mg化合物B或药学上可接受的盐形式；继之以(b)连续2天不施用化合物A或化合物B。
E258.E257的方法，其中以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
E259.E258的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E260.E259的方法，其中呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E261.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用1mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
E262.E261的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
E263.E262的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E264.E263的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E265.E264的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E266.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用2mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
E267.E266的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
E268.E267的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E269.E268的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E270.E269的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E271.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
E272.E271的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
E273.E272的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E274.E273的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E275.E274的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E276.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用4mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
E277.E276的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
E278.E277的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E279.E278的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E280.E279的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E281.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天施用总共3mg分成两个剂量的化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
E282.E281的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
E283.E282的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E284.E283的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E285.E284的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E286.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天施用总共4mg分成两个剂量的化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用4mg化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
E287.E286的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
E288.E287的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E289.E288的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E290.E289的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E291.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用2mg呈游离碱形式的化合物A并且每天一次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
E292.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用4mg呈游离碱形式的化合物A并且每天一次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
E293.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用6mg呈游离碱形式的化合物A并且每天一次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
E294.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用2mg呈游离碱形式的化合物A并且每天两次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
E295.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用4mg呈游离碱形式的化合物A并且每天两次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
E296.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用6mg呈游离碱形式的化合物A并且每天两次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
E297.E292-E296中任一项的方法，其中化合物B是药学上可接受的盐形式。
E298.E297的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E299.E297的方法，其中呈马来酸盐形式的化合物B的每个剂量为约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E300.E235-E299中任一项的方法，其中在所述导入时段和/或所述治疗时段中以相同或不同剂型施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E301.E301的方法，其中在所述导入时段和/或所述治疗时段中以相同剂型施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E302.E302的方法，其中所述剂型是胶囊。
E303.E235-E300中任一项的方法，其中在所述导入时段和/或所述治疗时段中以不同剂型施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E304.E303的方法，其中在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A。
E305.E303或E304的方法，其中化合物A的所述剂型是胶囊。
E306.E303-E305中任一项的方法，其中化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述剂型是胶囊。
E307.E235-E306中任一项的方法，其中经口施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E308.E235-E307中任一项的方法，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的组：恶性外周神经鞘瘤、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宫肿瘤、肺腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食道癌、腺样囊性癌、胆囊癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和腹膜浆液性癌。
E309.E308的方法，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
E310.E308的方法，其中所述患者患有子宫内膜癌。
E311.E308的方法，其中所述患者患有卵巢癌。
E312.E311的方法，其中所述患者患有低级别浆液性卵巢癌。
E313.E235-E312中任一项的方法，其中所述患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1和MEK2中的一者或多者中具有确认的突变。
E314.E235-E313中任一项的方法，其中所述患者在RASA1和/或RAF1中具有确认的突变。
E315.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
a.化合物A；
b.化合物B或其药学上可接受的盐形式；
c.填充剂；
d.崩解剂；以及
e.润滑剂。
E316.E315的药物组合物，其中化合物A以约0.8mg至约1.2mg存在。
E317.E315的药物组合物，其中化合物A以约1.5mg至约2.5mg存在。
E318.E315-E317中任一项的药物组合物，其中化合物B的所述药学上可接受的盐是化合物B的马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐，并且以约6mg至约8mg存在。
E319.E315-E317中任一项的药物组合物，其中化合物B的所述药学上可接受的盐是化合物B的马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐，并且以约20mg至约35mg存在。
E320.E315-E319中任一项的药物组合物，其中所述填充剂以约80wt/wt％至约90wt/wt％存在。
E321.E315-E319中任一项的药物组合物，其中所述填充剂以约72.5wt/wt％至约85wt/wt％存在。
E322.E315-E321中任一项的药物组合物，其中所述崩解剂以约3.5wt/wt％至约4.5wt/wt％存在。
E323.E315-E322中任一项的药物组合物，其中所述润滑剂以约1.5wt/wt％至约5.0wt/wt％存在。
E324.E315-E323中任一项的药物组合物，其中所述填充剂选自由微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇、淀粉、磷酸氢钙和它们的组合组成的组。
E325.E324的药物组合物，其中所述填充剂包含微晶纤维素。
E326.E325的药物组合物，其中所述微晶纤维素是硅化微晶纤维素。
E327.E315-E326中任一项的药物组合物，其中所述崩解剂选自由交联羧甲纤维素、羟乙酸淀粉钠、交聚维酮、海藻酸和它们的组合组成的组。
E328.E327的药物组合物，其中所述崩解剂包含交联羧甲纤维素钠。
E329.E315-E328中任一项的药物组合物，其中所述润滑剂选自由硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、二山嵛酸甘油酯、滑石或它们的组合组成的组。
E330.E329的药物组合物，其中所述润滑剂包含硬脂酰富马酸钠。
E331.E329的药物组合物，其中所述润滑剂包含硬脂酸镁。
E332.E315-E331中任一项的药物组合物，其中化合物B的所述药学上可接受的盐是化合物B的马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
E333.E315-E332中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂或胶囊。
E334.E333的药物组合物，其中所述药物组合物是胶囊。
E335.E334的药物组合物，其中所述胶囊包含约1.0mg化合物A和约7mg化合物B马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐，其中所述胶囊的每种组分如下：
a.约0.8wt/wt％至约1.2wt/wt％化合物A；
b.约6wt/wt％至约8wt/wt％化合物B马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐；
c.约80wt/wt％至约90wt/wt％硅化微晶纤维素；
d.约3.5wt/wt％至约4.5wt/wt％交联羧甲纤维素钠；
e.约1.5wt/wt％至约5.0wt/wt％硬脂酰富马酸钠；以及
f.囊封组分a-e的明胶胶囊。
E336.E334的药物组合物，其中所述胶囊包含约2.0mg化合物A和约27mg化合物B马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐，其中所述胶囊的每种组分如下：
a.约0.8wt/wt％至约1.3wt/wt％化合物A；
b.约12.3wt/wt％至约15.0wt/wt％化合物B马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐；
c.约72.5wt/wt％至约85wt/wt％硅化微晶纤维素；
d.约3.5wt/wt％至约4.5wt/wt％交联羧甲纤维素钠；
e.约1.5wt/wt％至约5.0wt/wt％硬脂酰富马酸钠；以及
f.囊封组分a-e的明胶胶囊。
E337.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括向有需要的所述患者施用E315-E336中任一项的药物组合物。
E338.E337的方法，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的组：恶性外周神经鞘瘤、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宫肿瘤、肺腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食道癌、腺样囊性癌、胆囊癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和腹膜浆液性癌。
E339.E338的方法，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
E340.E338的方法，其中所述患者患有子宫内膜癌。
E341.E338的方法，其中所述患者患有卵巢癌。
E342.E341的方法，其中所述患者患有低级别浆液性卵巢癌。
E343.E338-E342中任一项的方法，其中所述患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1和MEK2中的一者或多者中具有确认的突变。
E344.E338-E343中任一项的方法，其中以28天给药周期施用E315-E335中任一项的药物组合物，所述给药周期包括：(a)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的21天；以及(b)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的7天。
E345.E338-E343中任一项的方法，其中以28天给药周期施用E315-E335中任一项的药物组合物，所述给药周期包括：(a)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的21天；继之以(b)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的7天。
E346.E338-E343中任一项的方法，其中以28天给药周期施用E315-E335中任一项的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的5天，和(ii)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的2天；以及(b)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的7天。
E347.E338-E344中任一项的方法，其中以28天给药周期施用E315-E335中任一项的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的5天，和(ii)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的2天；继之以(b)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的7天。
E348.E338-E343中任一项的方法，其中以28天给药周期施用E315-E335中任一项的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的4天，和(ii)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的3天；以及(b)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的7天。
E349.E338-E343中任一项的方法，其中以28天给药周期施用E315-E335中任一项的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的4天，和(ii)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的3天；继之以(b)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的7天。
E350.E334-E349中任一项的方法，其中重复所述28天给药周期，直至总共24个连续28天给药周期。
E351.E338-E343中任一项的方法，其中以7天给药周期施用E315-E335中任一项的药物组合物，所述给药周期包括：(a)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的5天；继之以(b)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的2天。
E352.E338-E351中任一项的方法，其中所述患者在RASA1和/或RAF1中具有确认的突变。
E353.一种化合物A或其药学上可接受的盐形式与化合物B或其药学上可接受的盐形式的组合的用途，所述用途是用于制造用以治疗患有实体肿瘤的患者的药剂。
E354.E353的用途，其中化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式呈相同或不同剂型。
E355.E354的用途，其中化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式呈相同剂型。
E356.E355的用途，其中所述剂型是E315-E350中任一项的药物组合物。
E357.E354的用途，其中以不同剂型施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E358.E357的用途，其中在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A。
E359.E357或E358的用途，其中化合物A的所述剂型是胶囊。
E360.E357-E359中任一项的用途，其中化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述剂型是胶囊。
E361.E357-E359中任一项的用途，其中化合物B的所述药学上可接受的盐是化合物B的马来酸盐。
E362.E357-E360中任一项的用途，其中经口施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
E363.E353-E360中任一项的用途，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的组：恶性外周神经鞘瘤、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宫肿瘤、肺腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食道癌、腺样囊性癌、胆囊癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和腹膜浆液性癌。
E364.E363的用途，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
E365.E363的用途，其中所述患者患有子宫内膜癌。
E366.E363的用途，其中所述患者患有卵巢癌。
E367.E366的用途，其中所述患者患有低级别浆液性卵巢癌。
E368.E353-E367中任一项的用途，其中所述患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1和MEK2中的一者或多者中具有确认的突变。
E369.E353-E367中任一项的用途，其中所述患者在RASA1和/或RAF1中具有确认的突变。
参考文献清单
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Claims (369)
1.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括向所述患者共同施用治疗有效量的化合物A(米达替尼)或其药学上可接受的盐形式与治疗有效量的化合物B(利非芬尼)或其药学上可接受的盐形式。
2.如权利要求1所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约1mg至约5mg。
3.如权利要求1所述的方法，其中化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约5mg至约40mg。
4.如权利要求1所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约1mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约5mg至约15mg。
5.如权利要求1所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约5mg至约40mg。
6.如权利要求1所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg至约35mg。
7.如权利要求1所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约5mg至约40mg。
8.如权利要求1所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg至约35mg。
9.如权利要求1所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约10mg至约40mg。
10.如权利要求1所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg至约35mg。
11.如权利要求1所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约5mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约10mg至约40mg。
12.如权利要求1所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约5mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg至约40mg。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中化合物B是药学上可接受的盐形式。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
15.如权利要求14所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约1mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约5mg至约10mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
16.如权利要求14所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约1mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
17.如权利要求14所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约10mg至约30mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
18.如权利要求14所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
19.如权利要求14所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
20.如权利要求14所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约15mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
21.如权利要求14所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
22.如权利要求14所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约34mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
23.如权利要求14所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约20mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
24.如权利要求14所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
25.如权利要求14所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约5mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约25mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
26.如权利要求14所述的方法，其中化合物A的所述治疗有效量为每天约5mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约34mg。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中以相同或不同剂型施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
28.如权利要求27所述的方法，其中以相同剂型施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中每天一次施用化合物A。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中每天一次施用化合物B或其药学上可接受的盐形式。
32.如权利要求27所述的方法，其中以不同剂型施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
33.如权利要求32所述的方法，其中在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A。
34.如权利要求27或权利要求28所述的方法，其中化合物A的所述剂型是胶囊。
35.如权利要求27-34中任一项所述的方法，其中化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述剂型是胶囊。
36.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中经口施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的组：恶性外周神经鞘瘤、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宫肿瘤、肺腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食道癌、腺样囊性癌、胆囊癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和腹膜浆液性癌。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述患者患有子宫内膜癌。
40.如权利要求37所述的方法，其中所述患者患有卵巢癌。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述患者患有低级别浆液性卵巢癌。
42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1和MEK2中的一者或多者中具有确认的突变。
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的21天；以及(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
44.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的21天；继之以(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
45.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的5天，和(ii)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的2天；以及(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
46.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的5天，和(ii)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的2天；继之以(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
47.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的4天，和(ii)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的3天；以及(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
48.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的4天，和(ii)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的3天；继之以(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
49.如权利要求43-48中任一项所述的方法，其中重复所述28天给药周期，直至总共24个连续28天给药周期。
50.如权利要求43-49中任一项所述的方法，其中在首个28天给药周期之前，在导入时段内仅施用化合物B或其药学上可接受的盐形式。
51.如权利要求50所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量与在所述首个28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量相同或比之更低。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前21天开始。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前14天开始。
54.如权利要求52所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前10天开始。
55.如权利要求52所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前7天开始。
56.如权利要求50-55中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约25mg。
57.如权利要求50-55中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约20mg。
58.如权利要求50-55中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约15mg。
59.如权利要求50-55中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg。
60.如权利要求50-55中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约10mg。
61.如权利要求50-55中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约15mg。
62.如权利要求50-55中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约20mg。
63.如权利要求50-55中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的所述化合物B是药学上可接受的盐形式。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
65.如权利要求64所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
66.如权利要求64所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约30mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
67.如权利要求64所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约25mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
68.如权利要求64所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
69.如权利要求64所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
70.如权利要求64所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
71.如权利要求64所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
72.如权利要求50-71中任一项所述的方法，其中在所述导入时段期间每天施用所述化合物B或其药学上可接受的盐。
73.如权利要求50-72中任一项所述的方法，其中在所述导入时段期间每天一次施用所述化合物B或其药学上可接受的盐。
74.如权利要求43-49中任一项所述的方法，其中在首个28天给药周期之前，在导入时段内施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式中的一者或两者，其剂量低于在所述首个28天周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量。
75.如权利要求74所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量与在所述首个28天给药周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量相同。
76.如权利要求74所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量低于在所述首个28天给药周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量。
77.如权利要求74-76中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约1mg至约5mg。
78.如权利要求74-76中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约1mg。
79.如权利要求74-76中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约2mg。
80.如权利要求74-76中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约3mg。
81.如权利要求74-80中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量与在所述首个28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量相同。
82.如权利要求74-80中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量低于在所述首个28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量。
83.如权利要求74-80中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约25mg。
84.如权利要求74-80中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约20mg。
85.如权利要求74-80中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约15mg。
86.如权利要求74-80中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg。
87.如权利要求74-80中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约10mg。
88.如权利要求74-80中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约15mg。
89.如权利要求74-80中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约20mg。
90.如权利要求74-89中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的所述化合物B是药学上可接受的盐形式。
91.如权利要求90所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
92.如权利要求91所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
93.如权利要求91所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约30mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
94.如权利要求91所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约25mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
95.如权利要求91所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
96.如权利要求91所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
97.如权利要求91所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
98.如权利要求91所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
99.如权利要求74-98中任一项所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前21天开始。
100.如权利要求74-98中任一项所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前14天开始。
101.如权利要求74-98中任一项所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前10天开始。
102.如权利要求74-98中任一项所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前7天开始。
103.如权利要求74-102中任一项所述的方法，其中在所述导入时段期间每天各自施用所述化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐。
104.如权利要求74-102中任一项所述的方法，其中在所述导入时段期间每天一次各自施用所述化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐。
105.如权利要求74-104中任一项所述的方法，其中在所述导入时段期间以相同或不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
106.如权利要求105所述的方法，其中在所述导入时段期间以相同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
107.如权利要求106所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
108.如权利要求105所述的方法，其中在所述导入时段期间以不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
109.如权利要求108所述的方法，其中在所述导入时段期间，在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A。
110.如权利要求108或权利要求109所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述剂型是胶囊。
111.如权利要求108或权利要求109所述的方法，其中化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述剂型是胶囊。
112.如权利要求74-111中任一项所述的方法，其中在所述导入时段期间经口施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
113.如权利要求1-112中任一项所述的方法，其中所述患者在RASA1和/或RAF1中具有确认的突变。
114.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约1mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg。
115.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约15mg。
116.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg。
117.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg。
118.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约2mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约15mg。
119.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg。
120.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约3mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约15mg。
121.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约20mg。
122.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约15mg。
123.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约5mg。
124.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约10mg。
125.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约5mg。
126.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约10mg。
127.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约5mg。
128.如权利要求1所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约10mg。
129.如权利要求114-128中任一项所述的方法，其中化合物B是药学上可接受的盐形式。
130.如权利要求129所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
131.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约1mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
132.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
133.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
134.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
135.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约2mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
136.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
137.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约3mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
138.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
139.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
140.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且呈马来酸盐形式的化合物B的所述治疗有效量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
141.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约4mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约13mg。
142.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约7mg。
143.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约8mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约13mg。
144.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约7mg。
145.如权利要求130所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量为每天约12mg，并且化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述治疗有效量为每天约13mg。
146.如权利要求114-145中任一项所述的方法，其中以相同或不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
147.如权利要求146所述的方法，其中以相同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
148.如权利要求147所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
149.如权利要求114-148中任一项所述的方法，其中每天一次施用化合物A或其药学上可接受的盐。
150.如权利要求114-149中任一项所述的方法，其中每天一次施用化合物B或其药学上可接受的盐形式。
151.如权利要求146所述的方法，其中以不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
152.如权利要求151所述的方法，其中在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A。
153.如权利要求151或权利要求152所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述剂型是胶囊。
154.如权利要求151或权利要求152所述的方法，其中化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述剂型是胶囊。
155.如权利要求114-154中任一项所述的方法，其中经口施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
156.如权利要求114-155中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的组：恶性外周神经鞘瘤、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宫肿瘤、肺腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食道癌、腺样囊性癌、胆囊癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和腹膜浆液性癌。
157.如权利要求156所述的方法，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
158.如权利要求156所述的方法，其中所述患者患有子宫内膜癌。
159.如权利要求156所述的方法，其中所述患者患有卵巢癌。
160.如权利要求156所述的方法，其中所述患者患有低级别浆液性卵巢癌。
161.如权利要求114-160中任一项所述的方法，其中所述患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1和MEK2中的一者或多者中具有确认的突变。
162.如权利要求114-161中任一项所述的方法，其中所述患者在RASA1和/或RAF1中具有确认的突变。
163.如权利要求114-162中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的21天；以及(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
164.如权利要求114-162中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的21天；继之以(b)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
165.如权利要求114-162中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的5天，和(ii)不施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的2天；以及(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
166.如权利要求114-162中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的5天，和(ii)不施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的2天；继之以(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
167.如权利要求114-162中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的4天，和(ii)不施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的3天；以及(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
168.如权利要求114-162中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的4天，和(ii)不施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的3天；继之以(b)不施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式两者的7天。
169.如权利要求163-168中任一项所述的方法，其中重复所述28天给药周期，直至总共24个连续28天给药周期。
170.如权利要求163-168中任一项所述的方法，其中在首个28天给药周期之前，在导入时段内仅施用化合物B或其药学上可接受的盐形式。
171.如权利要求170所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量与在所述首个28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量相同或比之更低。
172.如权利要求171所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前21天开始。
173.如权利要求171所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前14天开始。
174.如权利要求171所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前10天开始。
175.如权利要求171所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前7天开始。
176.如权利要求163-168中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约25mg。
177.如权利要求163-168中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约20mg。
178.如权利要求163-168中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约15mg。
179.如权利要求163-168中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg。
180.如权利要求163-168中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约10mg。
181.如权利要求163-168中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约15mg。
182.如权利要求163-168中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约20mg。
183.如权利要求163-168中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的所述化合物B是药学上可接受的盐形式。
184.如权利要求183所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
185.如权利要求184所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
186.如权利要求184所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约30mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
187.如权利要求184所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约25mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
188.如权利要求184所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
189.如权利要求184所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
190.如权利要求184所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
191.如权利要求184所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
192.如权利要求170-191中任一项所述的方法，其中在所述导入时段期间每天施用所述化合物B或其药学上可接受的盐。
193.如权利要求170-192中任一项所述的方法，其中在所述导入时段期间每天一次施用所述化合物B或其药学上可接受的盐。
194.如权利要求163-168中任一项所述的方法，其中在首个28天给药周期之前，在导入时段内施用化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐形式中的一者或两者，其剂量低于在所述首个28天周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐形式和化合物B或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量。
195.如权利要求194所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量与在所述首个28天给药周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量相同。
196.如权利要求194所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量低于在所述首个28天给药周期期间施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量。
197.如权利要求194-196中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约1mg至约5mg。
198.如权利要求194-196中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约1mg。
199.如权利要求194-196中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约2mg。
200.如权利要求194-196中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物A或其药学上可接受的盐的量为每天约3mg。
201.如权利要求194-200中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量与在所述首个28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量相同。
202.如权利要求194-200中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量低于在所述首个28天给药周期期间施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量。
203.如权利要求194-202中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约25mg。
204.如权利要求194-202中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约20mg。
205.如权利要求194-202中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg至约15mg。
206.如权利要求194-202中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约5mg。
207.如权利要求194-202中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约10mg。
208.如权利要求194-202中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约15mg。
209.如权利要求194-202中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的化合物B或其药学上可接受的盐的量为每天约20mg。
210.如权利要求194-209中任一项所述的方法，其中在所述导入时段中施用的所述化合物B是药学上可接受的盐形式。
211.如权利要求210所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
212.如权利要求211所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约40mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
213.如权利要求211所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约30mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
214.如权利要求211所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约5mg至约25mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
215.如权利要求211所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
216.如权利要求211所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
217.如权利要求211所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
218.如权利要求211的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为每天约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
219.如权利要求194-218中任一项所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前21天开始。
220.如权利要求194-218中任一项所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前14天开始。
221.如权利要求194-218中任一项所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前10天开始。
222.如权利要求194-218中任一项所述的方法，其中所述导入时段在所述首个28天给药周期之前7天开始。
223.如权利要求194-222中任一项所述的方法，其中在所述导入时段期间每天各自施用所述化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐。
224.如权利要求194-222中任一项所述的方法，其中在所述导入时段期间每天一次各自施用所述化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐。
225.如权利要求194-222中任一项所述的方法，其中在所述导入时段期间以相同或不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
226.如权利要求225所述的方法，其中在所述导入时段期间以相同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
227.如权利要求226所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
228.如权利要求225所述的方法，其中在所述导入时段期间以不同剂型施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
229.如权利要求228所述的方法，其中在所述导入时段期间，在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A。
230.如权利要求228或权利要求229所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐的所述剂型是胶囊。
231.如权利要求228或权利要求229所述的方法，其中化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述剂型是胶囊。
232.如权利要求194-231中任一项所述的方法，其中在所述导入时段期间经口施用化合物A或其药学上可接受的盐和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
233.如权利要求1-232中任一项所述的方法，其中以药学上可接受的盐形式提供化合物A。
234.如权利要求1-232中任一项所述的方法，其中以游离碱形式提供化合物A。
235.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天一次施用2mg呈游离碱形式的化合物A和15mg化合物B或其药学上可接受的盐。
236.如权利要求235所述的方法，其中以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
237.如权利要求236所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
238.如权利要求237所述的方法，其中呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
239.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天一次施用2mg呈游离碱形式的化合物A和20mg化合物B或其药学上可接受的盐。
240.如权利要求239所述的方法，其中以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
241.如权利要求240所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
242.如权利要求241所述的方法，其中呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
243.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括7天周期，所述周期包括(a)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和20mg化合物B或药学上可接受的盐形式；继之以(b)连续2天不施用化合物A或化合物B。
244.如权利要求243所述的方法，其中以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
245.如权利要求244所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
246.如权利要求245所述的方法，其中呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
247.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和10mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
248.如权利要求247所述的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
249.如权利要求248所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
250.如权利要求249所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
251.如权利要求250所述的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
252.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天施用总共2mg分成两个剂量的化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天两次施用1mg化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
253.如权利要求252所述的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
254.如权利要求253所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
255.如权利要求254所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
256.如权利要求255所述的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
257.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括7天周期，所述周期包括(a)连续5天，每天一次施用4mg化合物A游离碱和20mg化合物B或药学上可接受的盐形式；继之以(b)连续2天不施用化合物A或化合物B。
258.如权利要求257所述的方法，其中以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
259.如权利要求258所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
260.如权利要求259所述的方法，其中呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
261.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用1mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
262.如权利要求261所述的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
263.如权利要求262所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
264.如权利要求263所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
265.如权利要求264所述的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
266.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用2mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
267.如权利要求266所述的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
268.如权利要求267所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
269.如权利要求268所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
270.如权利要求269所述的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
271.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
272.如权利要求271所述的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
273.如权利要求272所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
274.如权利要求273所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
275.如权利要求274所述的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
276.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用4mg化合物A游离碱并且每天一次施用20mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
277.如权利要求276所述的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
278.如权利要求277所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
279.如权利要求278所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
280.如权利要求279所述的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约27mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
281.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天施用总共3mg分成两个剂量的化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用3mg化合物A游离碱和15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
282.如权利要求281所述的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
283.如权利要求282所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
284.如权利要求283所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
285.如权利要求284所述的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
286.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括：
(a)导入时段，所述导入时段包括连续14天，每天施用总共4mg分成两个剂量的化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以
(b)7天治疗周期，所述治疗周期包括(i)连续5天，每天一次施用4mg化合物A游离碱并且每天一次施用15mg化合物B或其药学上可接受的盐形式；继之以(ii)连续2天不施用化合物A或化合物B。
287.如权利要求286所述的方法，其中在所述导入时段和所述治疗周期中均以药学上可接受的盐形式施用所述化合物B。
288.如权利要求287所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
289.如权利要求288所述的方法，其中在所述导入时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约13mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
290.如权利要求289所述的方法，其中在所述治疗时段中施用的呈马来酸盐形式的化合物B的量为约20mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
291.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用2mg呈游离碱形式的化合物A并且每天一次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
292.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用4mg呈游离碱形式的化合物A并且每天一次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
293.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用6mg呈游离碱形式的化合物A并且每天一次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
294.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用2mg呈游离碱形式的化合物A并且每天两次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
295.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用4mg呈游离碱形式的化合物A并且每天两次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
296.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括每天两次施用6mg呈游离碱形式的化合物A并且每天两次施用5mg化合物B或其药学上可接受的盐。
297.如权利要求292-296中任一项所述的方法，其中化合物B是药学上可接受的盐形式。
298.如权利要求297所述的方法，其中所述药学上可接受的盐形式是马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
299.如权利要求297所述的方法，其中呈马来酸盐形式的化合物B的每个剂量为约7mg，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
300.如权利要求235-299中任一项所述的方法，其中在所述导入时段和/或所述治疗时段中以相同或不同剂型施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
301.如权利要求301所述的方法，其中在所述导入时段和/或所述治疗时段中以相同剂型施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
302.如权利要求302所述的方法，其中所述剂型是胶囊。
303.如权利要求235-300中任一项所述的方法，其中在所述导入时段和/或所述治疗时段中以不同剂型施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
304.如权利要求303所述的方法，其中在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A。
305.如权利要求303或权利要求304所述的方法，其中化合物A的所述剂型是胶囊。
306.如权利要求303-305中任一项所述的方法，其中化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述剂型是胶囊。
307.如权利要求235-306中任一项所述的方法，其中经口施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
308.如权利要求235-307中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的组：恶性外周神经鞘瘤、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宫肿瘤、肺腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食道癌、腺样囊性癌、胆囊癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和腹膜浆液性癌。
309.如权利要求308所述的方法，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
310.如权利要求308所述的方法，其中所述患者患有子宫内膜癌。
311.如权利要求308所述的方法，其中所述患者患有卵巢癌。
312.如权利要求311所述的方法，其中所述患者患有低级别浆液性卵巢癌。
313.如权利要求235-312中任一项所述的方法，其中所述患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1和MEK2中的一者或多者中具有确认的突变。
314.如权利要求235-313中任一项所述的方法，其中所述患者在RASA1和/或RAF1中具有确认的突变。
315.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
a.化合物A；
b.化合物B或其药学上可接受的盐形式；
c.填充剂；
d.崩解剂；以及
e.润滑剂。
316.如权利要求315所述的药物组合物，其中化合物A以约0.8mg至约1.2mg存在。
317.如权利要求315所述的药物组合物，其中化合物A以约1.5mg至约2.5mg存在。
318.如权利要求315-317中任一项所述的药物组合物，其中化合物B的所述药学上可接受的盐是化合物B的马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐，并且以约6mg至约8mg存在。
319.如权利要求315-317中任一项所述的药物组合物，其中化合物B的所述药学上可接受的盐是化合物B的马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐，并且以约20mg至约35mg存在。
320.如权利要求315-319中任一项所述的药物组合物，其中所述填充剂以约80wt/wt％至约90wt/wt％存在。
321.如权利要求315-319中任一项所述的药物组合物，其中所述填充剂以约72.5wt/wt％至约85wt/wt％存在。
322.如权利要求315-321中任一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂以约3.5wt/wt％至约4.5wt/wt％存在。
323.如权利要求315-322中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂以约1.5wt/wt％至约5.0wt/wt％存在。
324.如权利要求315-323中任一项所述的药物组合物，其中所述填充剂选自由微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇、淀粉、磷酸氢钙和它们的组合组成的组。
325.如权利要求324所述的药物组合物，其中所述填充剂包含微晶纤维素。
326.如权利要求325所述的药物组合物，其中所述微晶纤维素是硅化微晶纤维素。
327.如权利要求315-326中任一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自由交联羧甲纤维素、羟乙酸淀粉钠、交聚维酮、海藻酸和它们的组合组成的组。
328.如权利要求327所述的药物组合物，其中所述崩解剂包含交联羧甲纤维素钠。
329.如权利要求315-328中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自由硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、二山嵛酸甘油酯、滑石或它们的组合组成的组。
330.如权利要求329所述的药物组合物，其中所述润滑剂包含硬脂酰富马酸钠。
331.如权利要求329所述的药物组合物，其中所述润滑剂包含硬脂酸镁。
332.如权利要求315-331中任一项所述的药物组合物，其中化合物B的所述药学上可接受的盐是化合物B的马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐。
333.如权利要求315-332中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂或胶囊。
334.如权利要求333所述的药物组合物，其中所述药物组合物是胶囊。
335.如权利要求334所述的药物组合物，其中所述胶囊包含约1.0mg化合物A和约7mg化合物B马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐，其中所述胶囊的每种组分如下：
a.约0.8wt/wt％至约1.2wt/wt％化合物A；
b.约6wt/wt％至约8wt/wt％化合物B马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐；
c.约80wt/wt％至约90wt/wt％硅化微晶纤维素；
d.约3.5wt/wt％至约4.5wt/wt％交联羧甲纤维素钠；
e.约1.5wt/wt％至约5.0wt/wt％硬脂酰富马酸钠；以及
f.囊封组分a-e的明胶胶囊。
336.如任何权利要求334所述的药物组合物，其中所述胶囊包含约2.0mg化合物A和约27mg化合物B马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐，其中所述胶囊的每种组分如下：
a.约0.8wt/wt％至约1.3wt/wt％化合物A；
b.约12.3wt/wt％至约15.0wt/wt％化合物B马来酸盐，所述马来酸盐可以是倍半马来酸盐；
c.约72.5wt/wt％至约85wt/wt％硅化微晶纤维素；
d.约3.5wt/wt％至约4.5wt/wt％交联羧甲纤维素钠；
e.约1.5wt/wt％至约5.0wt/wt％硬脂酰富马酸钠；以及
f.囊封组分a-e的明胶胶囊。
337.一种治疗患有实体肿瘤的患者的方法，所述方法包括向有需要的所述患者施用权利要求315-336中任一项所述的药物组合物。
338.如权利要求337所述的方法，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的组：恶性外周神经鞘瘤、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宫肿瘤、肺腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食道癌、腺样囊性癌、胆囊癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和腹膜浆液性癌。
339.如权利要求338所述的方法，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
340.如权利要求338所述的方法，其中所述患者患有子宫内膜癌。
341.如权利要求338所述的方法，其中所述患者患有卵巢癌。
342.如权利要求341所述的方法，其中所述患者患有低级别浆液性卵巢癌。
343.如权利要求338-342中任一项所述的方法，其中所述患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1和MEK2中的一者或多者中具有确认的突变。
344.如权利要求338-343中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用权利要求315-335中任一项所述的药物组合物，所述给药周期包括：(a)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的21天；以及(b)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的7天。
345.如权利要求338-343中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用权利要求315-335中任一项所述的药物组合物，所述给药周期包括：(a)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的21天；继之以(b)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的7天。
346.如权利要求338-343中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用权利要求315-335中任一项所述的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的5天，和(ii)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的2天；以及(b)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的7天。
347.如权利要求338-344中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用权利要求315-335中任一项所述的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的5天，和(ii)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的2天；继之以(b)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的7天。
348.如权利要求338-343中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用权利要求315-335中任一项的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的4天，和(ii)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的3天；以及(b)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的7天。
349.如权利要求338-343中任一项所述的方法，其中以28天给药周期施用权利要求315-335中任一项所述的药物组合物，所述给药周期包括：(a)三个7天时段，每个时段包括(i)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的4天，和(ii)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的3天；继之以(b)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的7天。
350.如权利要求334-349中任一项所述的方法，其中重复所述28天给药周期，直至总共24个连续28天给药周期。
351.如权利要求338-343中任一项所述的方法，其中以7天给药周期施用权利要求315-335中任一项所述的药物组合物，所述给药周期包括：(a)施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的5天；继之以(b)不施用包含化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述药物组合物的2天。
352.如权利要求338-351中任一项所述的方法，其中所述患者在RASA1和/或RAF1中具有确认的突变。
353.一种化合物A或其药学上可接受的盐形式与化合物B或其药学上可接受的盐形式的组合的用途，所述用途是用于制造用以治疗患有实体肿瘤的患者的药剂。
354.如权利要求353所述的用途，其中化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式呈相同或不同剂型。
355.如权利要求354所述的用途，其中化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式呈相同剂型。
356.如权利要求355所述的用途，其中所述剂型是权利要求315-350中任一项的药物组合物。
357.如权利要求354所述的用途，其中以不同剂型施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
358.如权利要求357所述的用途，其中在施用化合物B或其药学上可接受的盐形式之前、同时或之后施用化合物A。
359.如权利要求357或权利要求358所述的用途，其中化合物A的所述剂型是胶囊。
360.如权利要求357-359中任一项所述的用途，其中化合物B或其药学上可接受的盐形式的所述剂型是胶囊。
361.如权利要求357-359中任一项所述的用途，其中化合物B的所述药学上可接受的盐是化合物B的马来酸盐。
362.如权利要求357-360中任一项所述的用途，其中经口施用化合物A和化合物B或其药学上可接受的盐形式。
363.如权利要求353-360中任一项所述的用途，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的组：恶性外周神经鞘瘤、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宫肿瘤、肺腺癌、鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌、胃癌、肉瘤、膀胱癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫内膜癌、食道癌、腺样囊性癌、胆囊癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、口腔癌、子宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和腹膜浆液性癌。
364.如权利要求363所述的用途，其中所述患者患有非小细胞肺癌。
365.如权利要求363所述的用途，其中所述患者患有子宫内膜癌。
366.如权利要求363所述的用途，其中所述患者患有卵巢癌。
367.如权利要求366所述的用途，其中所述患者患有低级别浆液性卵巢癌。
368.如权利要求353-367中任一项所述的用途，其中所述患者在KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、NF1、MEK1和MEK2中的一者或多者中具有确认的突变。
369.如权利要求353-367中任一项所述的用途，其中所述患者在RASA1和/或RAF1中具有确认的突变。
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