TW202206426A - 成纖維細胞生長因子受體抑制劑的晶型及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及式（I）所示的成纖維細胞生長因子受體抑制劑的晶型及其製備方法。
Description
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及成纖維細胞生長因子受體抑制劑的晶型及其製備方法。
成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)是屬於酪氨酸激酶受體家族中的重要一員，FGFR包含4個成員，即FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3和FGFR-4。它們多為單鏈的糖蛋白分子，分子質量在110至150kd，結構分為胞外區，跨膜區和胞內區組成。在正常生理條件下，FGFR與其配體成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)結合，FGFR發生二聚體化以及自身的磷酸化，啟動下游的信號通路，如JAK/STAT通路、磷脂酶C通路、磷酸醯肌醇-3-激酶PI3K以及MAPK信號通路，以上信號通路在腫瘤生長和血管發生過程中發揮著重要的作用。FGFR的異常高表達，與多種腫瘤，如肺癌、肝癌、腦膠質瘤、橫紋肌肉瘤以及黑色素瘤的發生發展密切相關。
下式(I)所示的化合物1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷)-1-丙基-2-烯-1-酮是FGFR的抑制劑，在WO2018040885A1中記載了其製備方法，得淡黃色固體，為無定型，XRPD分析如圖2所示。該化合物對FGFR具有較好的抑制活性，具有治療或者預防由FGF/FGFR介導的相關疾病的臨床應用潛力。
(I)
在藥物的研發過程中，晶型的研究非常重要，化合物的晶體形式相對於其他形態，在穩定性，有關物質等方面有很大不同。本發明人對式（I）化合物進行了研究，以期得到該化合物的晶型。
本發明的目的是，提供式（I）化合物的晶型及其製備方法。
本發明提供式（I）所示化合物的晶型I：
式（I）所示化合物1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷)-1-丙基-2-烯-1-酮的晶型，為晶型I，其特徵在於，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，在5.2±0.2°、10.5±0.2°、13.9±0.2°、16.0±0.2°、20.9±0.2°、24.4±0.2°、26.1±0.2°處有特徵峰，(I)
在本發明的一種實施方式中，式（I）所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，除上文所述的特徵峰外，還在11.5±0.2°、12.9±0.2°、22.4±0.2°處有特徵峰。
在本發明的一種實施方式中，式（I）所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，除上文所述的特徵峰外，還在16.4±0.2°、18.9±0.2°處有特徵峰。
在本發明的一種實施方式中，式（I）所示化合物的晶型I，使用Cu-Kα輻射時顯示出基本上如圖1所示的X-射線粉末繞射圖。
本發明還提供式（I）所示化合物的晶型I的製備方法：
將式(I)化合物溶於單一或混合溶劑，升溫然後降溫，或者重複“升溫然後降溫”過程1-2次得到晶型I；
在本發明的一種實施方式中，所述的單一或混合溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、二甲基亞碸、水中的一種或幾種的混合；優選地，所述的單一或混合溶劑選自：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、異丙醇、甲基第三丁基醚、丙酮、甲苯、二氯甲烷、異丙醇/水、乙醇/水。
在本發明的一種實施方式中，所述晶型I的新鮮晶型在105℃條件下，儲存3天、5天、或10天後，或在60℃條件下，儲存10天、20天、30天後，不會產生破壞雜質。
在本發明的一種實施方式中，所述的混合溶劑為水分別與異丙醇、甲醇、乙醇的混合，體積比為1:1至5，優選為1:1.5至4，更優選為1:3。
在本發明的一種實施方式中，所述的升溫是指溫度升高至不低於35℃，優選為40至100℃。
在本發明的一種實施方式中，所述的降溫是指溫度降至低於40℃，優選降至室溫。所述室溫，是指室內自然溫度，通常指15至25℃。
在本發明的一種實施方式中，所述單一或混合溶劑的用量是式(I)化合物的4-40倍體積。
在本發明的一種實施方式中，所述的單一或混合溶劑選自：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、異丙醇、甲基第三丁基醚、丙酮、甲苯、二氯甲烷、異丙醇/水、乙醇/水，優選地，溶劑與結晶條件如下：乙醇/水(3/1：80℃→0℃→80℃→室溫)、甲醇（自70℃冷卻至室溫）、乙酸乙酯（自80℃冷卻至室溫）、乙醇（自90℃冷卻至室溫）、乙腈（自90℃冷卻至室溫）、四氫呋喃（自80℃冷卻至室溫）、異丙醇（自90℃冷卻至室溫）、異丙醇/水（4:6：自90℃冷卻至室溫）、甲基第三丁基醚（自50℃冷卻至室溫）、丙酮（自70℃冷卻至室溫）、甲苯（自100℃冷卻至室溫）、二氯甲烷（自40℃冷卻至室溫）、乙醇/水(8:2：自90℃冷卻至室溫)。
本發明還提供了含有式（I）所示化合物晶型I，及一種或多種第二治療活性劑的藥物組合物。
本發明還提供了含有式（I）所示化合物晶型I的藥物製劑。
在發明的一些實施方式中，藥物製劑可以包含一種或多種藥用載體。
本發明所述的藥用載體可以是一種或多種適合於人使用的固體或液體填料。所述藥用載體優選具有足夠的純度和足夠低的毒性，並且與本發明提供的化合物具有相容性且不明顯減低其藥效。例如，藥用載體可以為填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、水性溶劑或非水性溶劑等。
本發明所述的藥物製劑，可以製成藥學上可接受的任意劑型，將“治療有效量”的前述式（I）化合物晶型I，以任何合適的給藥方式，例如通過口服、腸胃外、直腸或經肺給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。用於口服給藥時，可以製成片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等。用於腸胃外給藥時，可以製成注射液、注射用無菌粉末等。
本發明還提供了式（I）所示化合物晶型I，或含有晶型I的藥物製劑或藥物組合物在製備治療或者預防由FGF/FGFR介導的相關疾病的藥物中的用途；優選地，所述由FGF/FGFR介導的相關疾病是FGFR信號通路改變導致的相關疾病；具體地，所述FGFR信號通路改變導致的相關疾病為癌症；所述癌症為實體瘤和血液瘤；所述的癌症包括膽囊癌、膽管癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺導管癌、頭頸癌、子宮內膜癌、宮體癌、直腸癌、肝癌、腎癌、腎盂癌、食管癌、食管腺癌、神經膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、女性生殖系統癌症、原位癌、淋巴瘤、神經纖維瘤病、骨癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤、口腔癌、咽癌、多發性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大腸絨毛腺瘤、黑色素瘤、細胞瘤和肉瘤，骨髓增生異常綜合症。
本發明還提供了式（I）所示化合物晶型I，或含有晶型I的藥物製劑或藥物組合物在治療或者預防由FGF/FGFR介導的相關疾病中的用途。
本發明還提供了一種治療或預防由FGF/FGFR介導的相關疾病的方法，該方法包括向有需要的患者給藥治療有效量的前述式（I）晶型I，或含有晶型I的藥物製劑或藥物組合物。
本發明所述的“室溫”是指室內自然溫度，通常為15℃至25℃。
本發明所述的“倍體積”是指溶解1 g物質所需要的溶劑的體積（mL），例如，溶解1g式（I）化合物所需要的溶劑為20 mL，則稱為20倍體積。
本發明所述的“治療有效量”是指當給藥到患者時至少能夠減輕患者病症的症狀的前述化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、組合物或藥物製劑的量。包含“治療有效量”的實際量會根據多種情況而變化，多種情況包括但不限於所治療的特定病症、病症的嚴重程度、患者的體格和健康狀況以及給藥途徑。熟練的醫療從業者可容易地使用醫療領域中已知的方法確定合適的量。
本發明所述“破壞雜質”是指穩定性測試後樣品的液相層析相比0天時樣品的液相層析新增的峰。
在本發明中，表述“升溫然後降溫，或者重複‘升溫然後降溫’過程1-2次”是指進行‘升溫然後降溫’過程一次，或者進行‘升溫然後降溫’過程2-3次。
本發明還涉及以下技術方案：
1．式（I）所示化合物1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷)-1-丙基-2-烯-1-酮的晶型，為晶型I，其特徵在於，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，在5.2±0.2°、10.5±0.2°、13.9±0.2°、16.0±0.2°、20.9±0.2°、24.4±0.2°、26.1±0.2°處有特徵峰，
(I)。
2．如技術方案1所述的晶型I，其特徵在於，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，還在11.5±0.2°、12.9±0.2°、22.4±0.2°處有特徵峰。
3．如技術方案2所述的晶型I，使用Cu-Kα輻射時顯示出基本上如圖1所示的X-射線粉末繞射圖。
4. 式（I）所示化合物1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷)-1-丙基-2-烯-1-酮的晶型，為晶型I，其特徵在於，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，在5.2±0.2°、10.5±0.2°、13.9±0.2°、16.0±0.2°、16.4±0.2°、24.4±0.2°、26.1±0.2°處有特徵峰，(I)。
5．如技術方案4所述的晶型I，其特徵在於，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，在5.2±0.2°、10.5±0.2°、11.5±0.2°、12.9±0.2°、13.9±0.2°、16.0±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°、20.9±0.2°、22.4±0.2°、24.4±0.2°、26.1±0.2°處有特徵峰。
6．如技術方案1-5中任一項所述的晶型I的製備方法，
將式(I)化合物溶於單一或混合溶劑，升溫然後降溫，或者重複“升溫然後降溫”過程1-2次得到晶型I；
所述的單一或混合溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、二甲基亞碸、水中的一種或幾種的混合；優選地，所述的單一或混合溶劑選自：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、異丙醇、甲基第三丁基醚、丙酮、甲苯、二氯甲烷、異丙醇/水、乙醇/水。
7．含有技術方案1-5任一項所述的晶型I，及一種或多種第二治療活性劑的藥物組合物。
8．含有技術方案1-5任一項所述的晶型I的藥物製劑，其特徵在於包含一種或多種藥用載體。
9．技術方案1-5任一項所述的晶型I或技術方案7所述的藥物組合物或技術方案8所述的藥物製劑在製備治療或者預防由FGF/FGFR介導的相關疾病的藥物中的用途。
10．如技術方案9所述的用途，所述的相關疾病是FGFR信號通路改變導致的相關疾病。
11．如技術方案9-10中任一項所述的用途，所述的相關疾病是癌症。
12．如技術方案9-11中任一項所述的用途，所述的相關疾病是實體瘤和血液瘤。
13．如技術方案9-12中任一項所述的用途，所述的相關疾病選自膽囊癌、膽管癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺導管癌、頭頸癌、子宮內膜癌、宮體癌、直腸癌、肝癌、腎癌、腎盂癌、食管癌、食管腺癌、神經膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、女性生殖系統癌症、原位癌、淋巴瘤、神經纖維瘤病、骨癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤、口腔癌、咽癌、多發性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大腸絨毛腺瘤、黑色素瘤、細胞瘤和肉瘤，骨髓增生異常綜合症，或其組合。
以下通過具體實施方式對本發明的上述內容作進一步的詳細說明，但不應該理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡是基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
實施例1 式（I）化合物的製備
步驟1：1-第三丁基 2-甲基(2S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯的合成
。
將原料1-(第三丁基)2-甲基(2S,4S)-4-胺基吡咯烷-1,2-二甲酸酯鹽酸鹽(10.5 g, 36.8 mmol, 1.0 eq)溶解在二氯甲烷(100 mL)中，加入三乙胺(11.7 g, 115.8 mmol, 3.0 eq)，室溫攪拌反應0.5 h，冰浴降溫至0℃，用恆壓滴液漏斗緩慢滴加二氯甲烷溶解的氯甲酸苄酯(7.9 g, 46.3 mmol, 1.2 eq)，逐漸升溫至室溫反應過夜，TLC監測反應完全，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)分液，水相二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(200-300目矽膠, PE:EA=10:1~3:1)得無色油狀物1-第三丁基 2-甲基(2S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(3.6 g, 產率24.7%)。
步驟2：(2S,4S)-4-((((苄氧基)羰基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯的合成
。
將氫化鋁鋰(0.7 g, 19.0 mmol, 2.0 eq)在0℃條件下溶於無水四氫呋喃(20 mL)中，攪拌反應半小時，緩慢滴加溶有1-第三丁基 2-甲基(2S,4S)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(3.6 g, 9.5 mmol, 1.0 eq)的四氫呋喃溶液，逐漸升溫至室溫反應2小時，TLC檢測反應完全，將反應液降溫至0℃，向反應液中緩慢滴加水(0.7 mL)和10%的氫氧化鈉溶液(0.7 mL)，補加水(2.1 mL)，攪拌半小時，將反應液過濾，濾液濃縮，粗品經矽膠柱層析(200-300目, PE: EA=10: 1~2: 1)得無色油狀物(2S,4S)-4-((((苄氧基)羰基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(1.05 g, 產率30.0%)。
步驟3：(2S,4S)-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯的合成
。
將(2S,4S)-4-((((苄氧基)羰基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯(250 mg，0.71 mmol，1.0 eq)溶解在甲醇(5.0 mL)中，加入鈀碳(75.2 mg, 7.2 mmoL, 0.01 eq)。置換氫氣4次，室溫攪拌反應過夜，TLC監測反應完全，將反應液墊上矽藻土抽濾，濾液濃縮得無色透明油狀物(2S,4S)-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯(123.0 mg, 產率80.2%)。
步驟4：(2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉)-2-胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸第三丁酯的合成
。
將原料(2S,4S)-4-胺基-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(123.0 mg，0.57 mmol，1.0 eq)和2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉(231.5 mg, 0.63 mmol, 1.1 eq)溶解在N-甲基吡咯烷酮(4.0 mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(147.3 mg, 1.14 mmoL, 2.0 eq)，逐漸升溫至110℃，攪拌反應5小時，TLC監測反應完全，將反應液降溫至室溫，向反應液中加入20 mL冰水，攪拌10分鐘，過濾，濾餅少量冰水洗滌後二氯甲烷(10 mL)溶解，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品經矽膠柱層析(200-300目, DCM:MeOH=100:1~50:1)得淡棕色固體(2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(113.0 mg, 產率36.1%)。
步驟5：((2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉)-2-胺基)吡咯烷)-2-甲醇鹽酸鹽的合成
。
將原料(2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(113.0 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq)溶解在乙醇(5.0 mL)中，冰浴降溫至0℃，加入氯化氫乙醇溶液(5.0 mL)，逐漸升溫至室溫反應過夜，TLC監測反應完全。將反應液直接濃縮得到黃色固體((2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉)-2-胺基)吡咯烷)-2-甲醇鹽酸鹽(180.0 mg粗品，產率:以100%計)。
步驟6：1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷)-1-丙基-2-烯-1-酮的合成
。
將原料((2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉)-2-胺基)吡咯烷)-2-甲醇鹽酸鹽(160.0 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq)溶解在四氫呋喃(10.0 mL)中，加入三乙胺(106.0 mg, 1.1 mmol, 3.0 eq)，室溫攪拌反應半小時，降溫至0℃，緩慢滴加丙烯醯氯(38.0 mg, 0.42 mmol, 1.2 eq)逐步升溫至室溫反應1小時，TLC監測反應完全，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(15 mL)，加入乙酸乙酯(8 mL)，分液，水相乙酸乙酯萃取(8 mL×2)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品矽膠柱層析(200-300目矽膠, DCM:MeOH=100:1~50:1)得淡黃色固體1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基)丙基-2-烯-1-酮(75.0 mg, 產率42.5%)。
1
H NMR (400MHz, DMSO) δ (ppm): 9.18 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.60-6.71 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 2H), 4.03 (s, 6H), 3.97 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 1.98 (m, 2H)。
分子式：C24
H24
Cl2
N4
O4
分子量： 503.39 LC-MS (Pos, m/z) = 505.40 [M+H+
]。
實施例2 式（I）化合物晶型I的製備
取4.8g式（I）化合物加入到20 mL乙醇：水=3:1溶液中，加熱至80℃，3小時後關閉加熱，冷卻至40℃左右時，有固體析出，再次加熱至80℃，有大量固體析出，加熱2.5小時後關閉加熱，冷至室溫，過濾乾燥得晶型I。XRPD分析如圖1所示。X-射線粉末繞射圖譜如下圖中所示，其中主要參數如下：
| 2θ角（°） | 強度（%） |
| 5.2 | 66.9 |
| 10.5 | 93.1 |
| 11.5 | 13.8 |
| 12.9 | 10.3 |
| 13.9 | 100 |
| 16.0 | 51 |
| 16.4 | 39.3 |
| 18.9 | 13.1 |
| 20.9 | 25.5 |
| 22.4 | 12.4 |
| 24.4 | 36.6 |
| 26.1 | 37.2 |
實施例3 式（I）化合物晶型I的製備
取300 mg式（I）化合物加入到反應瓶中，加熱至70℃，加入甲醇2 mL，加熱半小時後關閉加熱，冷卻至室溫析出晶型I。
實施例4 式（I）化合物晶型I的製備
取300 mg式（I）化合物加入到反應瓶中，80℃下加入乙酸乙酯3 mL，加熱1小時關閉加熱，冷卻至室溫析出晶型I。
實施例5 式（I）化合物晶型I的製備
取300 mg式（I）化合物加入到反應瓶中，90℃下加入乙醇3 mL，加熱1小時後關閉加熱，冷卻至室溫析出晶型I。
實施例6 式（I）化合物晶型I的製備
取300 mg式（I）化合物加入到反應瓶中，90℃下加入乙腈4 mL，加熱1小時後關閉加熱，冷卻至室溫析出晶型I。
實施例7 式（I）化合物晶型I的製備
取300 mg式（I）化合物加入到反應瓶中，80℃下加入四氫呋喃3 mL，加熱半小時後關閉加熱，冷卻至室溫乾燥得晶型I。
實施例8 式（I）化合物晶型I的製備
取300 mg式（I）化合物加入到反應瓶中，90℃下加入異丙醇3 mL，加熱半小時後關閉加熱，冷卻至室溫析出晶型I。
實施例9 式（I）化合物晶型I的製備
取300 mg式（I）化合物加入到反應瓶中，90℃下加入異丙醇：水=4:6共10 mL，加熱半小時後關閉加熱，冷卻至室溫析出晶型I。
實施例10 式（I）化合物晶型I的製備
取300 mg式（I）化合物加入到反應瓶中，50℃下加入甲基第三丁基醚10 mL，加熱半小時不溶，關閉加熱，冷卻至室溫過濾得晶型I。
實施例11 式（I）化合物晶型I的製備
取300 mg式（I）化合物加入到反應瓶中，70℃下加入丙酮2 mL，加熱半小時後關閉加熱，冷卻至室溫析出晶型I。
實施例12 式（I）化合物晶型I的製備
取300 mg式（I）化合物加入到反應瓶中，100℃下加入甲苯3 mL，加熱半小時後關閉加熱，冷卻至室溫析出晶型I。
實施例13 式（I）化合物晶型I的製備
取300 mg式（I）化合物加入到反應瓶中，40℃下加入二氯甲烷2 mL，加熱半小時後關閉加熱，冷卻至室溫乾燥得晶型I。
實施例14 式（I）化合物晶型I的製備
取300 mg式（I）化合物加入到反應瓶中，90℃下加入乙醇：水=8:2共5 mL，加熱半小時後關閉加熱，冷卻至室溫析出晶型I。
實施例3-14製備得到的晶型XRPD圖與圖1相近，因此實施例3-14也製備得到晶型I。
以上所述僅為本發明的較佳實施例而已，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明保護的範圍之內。
實驗例1： 本發明晶型I的穩定性測試
方法：取晶型I樣品適量置於稱量瓶中，分別開口放置在60℃、RH 92.5%、RH 75%、光照（≥4500±500 Lux）條件下，於第0、4、10天取樣，考察性狀、純度變化。
結果：
表1 影響因素檢測結果
| 放置條件 | 性狀 | 純度% |
| 0天 | 類白色粉末 | 99.6 |
| 60℃ 4天 | 類白色粉末 | 99.6 |
| 60℃ 10天 | 類白色粉末 | 99.6 |
| 75%RH 4天 | 類白色粉末 | 99.6 |
| 75%RH 10天 | 類白色粉末 | 99.6 |
| 92.5%RH 4天 | 類白色粉末 | 99.6 |
| 92.5%RH 10天 | 類白色粉末 | 99.6 |
| 光照 4天 | 類白色粉末 | 99.6 |
| 光照10天 | 淡黃色粉末 | 99.5 |
結論：本發明晶型I各影響因素條件下放置10天，性狀及純度未見明顯變化，樣品穩定性良好。
實驗例2：無定型和晶型I穩定性測試
方法：取晶型I樣品適量，置於稱量瓶中，放置在105℃條件下，分別於3天、5天、10天取樣；放置在60℃條件下，分別於10天、20天、30天取樣，考察性狀、有關物質和型態的變化。
取化合物(I)無定型樣品適量，置於稱量瓶中，放置在105℃條件下，分別於3天、5天、10天取樣；放置在60℃條件下，分別於10天、20天、30天取樣，考察性狀、有關物質的變化。
結果如下：
表2：晶型I穩定性有關物質檢測結果
| 放置條件 | 有關物質（%） | 破壞雜質（%） |
| 0天 | 0.64 | 無 |
| 105℃ 3天 | 0.62 | 未檢出 |
| 105℃ 5天 | 0.60 | 未檢出 |
| 105℃ 10天 | 0.63 | 未檢出 |
| 60℃ 10天 | 0.64 | 未檢出 |
| 60℃ 20天 | 0.64 | 未檢出 |
| 60℃ 30天 | 0.68 | 未檢出 |
表3：晶型I穩定性性狀和XRPD檢測結果
| 放置條件 | 性狀 | 型態 |
| 0天 | 類白色粉末 | 晶型I |
| 105℃ 3天 | 類白色粉末 | 晶型I |
| 105℃ 5天 | 類白色粉末 | 晶型I |
| 105℃ 10天 | 類白色粉末 | 晶型I |
| 60℃ 10天 | 類白色粉末 | 晶型I |
| 60℃ 20天 | 類白色粉末 | 晶型I |
| 60℃ 30天 | 類白色粉末 | 晶型I |
表4：無定型穩定性有關物質和性狀檢測結果
| 放置條件 | 有關物質（%） | 性狀 | 破壞雜質（%） |
| 0天 | 0.62 | 淡黃色粉末 | 無 |
| 105℃ 3天 | 1.3 | 淡黃色粉末 | 0.27/0.41 |
| 105℃ 5天 | 1.6 | 淡黃色粉末 | 0.02/0.23/0.63 |
| 105℃ 10天 | 2.5 | 淡黃色粉末 | 0.04/0.02/0.03/0.21/ 1.29/0.02/0.02 |
| 60℃ 10天 | 0.73 | 淡黃色粉末 | 0.06 |
| 60℃ 20天 | 0.72 | 淡黃色粉末 | 0.06/0.01 |
| 60℃ 30天 | 0.75 | 淡黃色粉末 | 0.05/0.02 |
結論：本發明晶型I在105℃條件下放置10天以及在60℃條件下放置30天，性狀、有關物質和型態均無明顯變化，樣品穩定性良好。無定型在0天時，HPLC分析如圖3所示。無定型在105℃ 條件下放置10天，有關物質產生7個破壞雜質，雜質保留時間分別為14.315min、25.015min、30.414min、34.129min、34.788min、35.581min、36.476min，HPLC分析如圖4所示。無定型在60℃條件下放置30天，有關物質產生2個破壞雜質，雜質保留時間分別為35.146 min，35.714 min，HPLC分析如圖5所示。
實驗例 3：細胞活性測試
SNU-16為胃癌FGFR異常細胞
測試物： 化合物(I)無定型、晶型I
測試儀器：使用Espire多功能酶標儀。
試驗方法：
將SNU-16細胞接種於96孔板中貼壁培養過夜後，加入不同濃度的化合物(12個劑量組，3倍DMSO系列稀釋)使終濃度為0.17-30000nM，其中DMSO終含量均為5‰。陰性對照孔為含有5‰ DMSO的培養基。37°C，5% CO2，95%濕度孵育72 h後待測。每孔加入30μL Cell titer-Glo試劑，室溫孵育30min後，Espire讀取終數據。
測試結果如下表5所示
表5：細胞的抑制活性(IC50
)
| 化合物 | SNU-16細胞的抑制活性(nM) |
| 無定型 | 11 |
| 晶型I | 9.5 |
由上表可見，本發明晶型I對SNU-16的FGFR異常的細胞具有良好的抑制活性，說明本發明化合物可以用來治療由FGF/FGFR異常介導的癌症如胃癌。
無
圖1是式（I）化合物晶型I的X-射線粉末繞射（XRPD）圖譜。
圖2是化合物(I)無定型樣品的XRPD圖。
圖3是無定型0天有關物質高效液相層析圖。
圖4是無定型105℃ 10天有關物質高效液相層析圖。
圖5是無定型60℃ 30天有關物質高效液相層析圖。
Claims (8)
- 一種式（I）所示化合物1-((2S,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)胺基)-2-(羥甲基)吡咯烷)-1-丙基-2-烯-1-酮的晶型，為晶型I，其特徵在於，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，在5.2±0.2°、10.5±0.2°、13.9±0.2°、16.0±0.2°、20.9±0.2°、24.4±0.2°、26.1±0.2°處有特徵峰，(I)。
- 如請求項1所述的晶型I，其特徵在於，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末繞射，還在11.5±0.2°、12.9±0.2°、22.4±0.2°處有特徵峰。
- 如請求項2所述的晶型I，使用Cu-Kα輻射時顯示出基本上如圖1所示的X-射線粉末繞射圖。
- 一種如請求項1所述的晶型I的製備方法， 將式(I)化合物溶於單一或混合溶劑，升溫然後降溫，或者重複“升溫然後降溫”過程1-2次得到晶型I； 所述的單一或混合溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、二甲基亞碸、水中的一種或幾種的混合；優選地，所述的單一或混合溶劑選自：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、異丙醇、甲基第三丁基醚、丙酮、甲苯、二氯甲烷、異丙醇/水、乙醇/水。
- 一種含有如請求項1-3任一項所述的晶型I及一種或多種第二治療活性劑的藥物組合物。
- 一種含有如請求項1-3任一項所述的晶型I的藥物製劑，其特徵在於包含一種或多種藥用載體。
- 一種如請求項1-3任一項所述的晶型I或如請求項5所述的藥物組合物或如請求項6所述的藥物製劑在製備治療或者預防由FGF/FGFR介導的相關疾病的藥物中的用途。
- 如請求項7所述的用途，所述由FGF/FGFR介導的相關疾病是指FGFR信號通路改變導致的相關疾病；優選為癌症；更優選地，所述癌症為實體瘤和血液瘤；進一步優選地所述的癌症包括膽囊癌、膽管癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺導管癌、頭頸癌、子宮內膜癌、宮體癌、直腸癌、肝癌、腎癌、腎盂癌、食管癌、食管腺癌、神經膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、女性生殖系統癌症、原位癌、淋巴瘤、神經纖維瘤病、骨癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、睾丸癌、胃腸道間質瘤、口腔癌、咽癌、多發性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大腸絨毛腺瘤、黑色素瘤、細胞瘤和肉瘤，骨髓增生異常綜合症。
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