TW202206061A - 苯甲酸或其鹽及衍生物用於預防或治療憂鬱症之用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供一種用於預防或治療有需要的個體之憂鬱症之方法，所述方法包括對個體施用有效量的苯甲酸或其鹽及衍生物。本揭露亦提供一種用於預防或治療有需要的個體之憂鬱症之組成物。

Description

苯甲酸或其鹽及衍生物用於預防或治療憂鬱症之用途
本揭露係關於憂鬱症的預防或治療，尤其係指一種投予包含苯甲酸或其鹽及衍生物的組成物至有需要的個體以預防或治療憂鬱症之方法。本揭露亦有關於一種用於預防或治療有需要的個體之憂鬱症之組成物。
重度憂鬱症(major depressive disorder，MDD，簡稱重鬱症)是一種嚴重且常見的精神疾病。重鬱症是自殺的主要原因(Harwood,Hawton et al.2001；Waern,Runeson et al.2002)且和失能、疼痛(Ohayon and Schatzberg 2003)、認知障礙(Steffens,Skoog et al.2000；Mecocci,Cherubini et al.2004)及醫療資源和社會福利的不必要使用(VanValkenburg,Akiskal et al.1984；Saravay and Lavin，1994)有關，尤其是在老年人口中。由於其發病率和死亡率過高(Miu and Chan 2010)，憂鬱症已經成為政府和大眾需要認真看待的一個重大公共衛生問題。
重鬱症是一種複雜且多因子的疾病，其病因不能由單 一基因或單一環境因素來解釋(Dagyte,Den Boer et al.2011)。目前大多數的抗憂鬱藥都是基於單胺(例如，血清素、去甲基腎上腺素及多巴胺)假說(Charney 1998)。然而，療效通常需要超過3到4週始有作用，且約有30%至60%的重鬱症患者無法復原(Riihimaki,Vuorilehto et al.2014；Keller,Lavori et al.1992)，這意味著單胺假說無法完全解釋憂鬱症的病因。發表在《刺胳針(Lancet)》上的一篇論文比較了舍曲林(sertraline)、米氮平(mirtazapine)及安慰劑用於治療失智症患者之憂鬱症之療效。結果顯示，抗憂鬱藥群組(舍曲林及米氮平)和安慰劑群組在減少憂鬱指數上並沒有差別(Banerjee,Hellier et al.2011)；此外，抗憂鬱藥群組與安慰劑群組相比明顯有更多的不良反應(42%對26%)。這項樣本量龐大且長時間持續跟進的研究的負面結果，表明了應重新考慮使用抗憂鬱藥作為治療阿茲海默症中的憂鬱之第一線療法。許多患者在使用抗憂鬱藥治療之後具有顯著的副作用，像是腸胃不適、心臟毒性、抗膽鹼作用、鎮靜或躁動、失眠及低血鈉症，這阻礙了治療的動機和服藥依順性。因此，非常需要為重鬱症患者開發經由單胺理論以外的機制並具有更佳功效及更安全不良反應態樣的新穎療法。
麩胺酸(glutamate)是哺乳動物腦中最豐富的胺基酸神經傳導物質，而N-甲基-D-天門冬胺酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體是離子型麩胺酸受體的一個子類型，在神經認知及神經毒性上扮演重要的角色。憂鬱症可能含 有複雜的神經受質，因其包含了NMDA的正調控及負調控功能。NMDA受體廣泛地分佈在皮質邊緣迴路(corticolimbic circuitries)中，像憂鬱症這種複雜行為障礙包含多個可具有相反調節方向的NMDA受體迴路並不令人訝異。
NMDA的機能低下(hypofunction)可能涉及憂鬱症的病理生理學。在患有嚴重憂鬱症個體死後的腦中，其NMDA受體1及2A次單元的表現量是減少的(Beneyto & Meador-Woodruff 2008)，且在自殺死者中，NMDA受體的結合減少(Nowak,Ordway et al.1995)。增強NMDA的途徑代表了治療憂鬱症的新穎治療方法。
D-胺基酸氧化酶(D-amino acid oxidase，DAAO)是一種存在於哺乳動物的腦、腎臟及肝臟中的過氧化體的一種黃素酶，其係負責降解D-絲胺酸(D-serine)、D-丙胺酸(D-alanine)和其他D-胺基酸(D-amino acids)(Fukui & Miyake 1992；Vanoni,Cosma et al.1997)。增強NMDA功能的一種方法是透過抑制DAAO的活性。苯甲酸和苯甲酸鈉可以抑制DAAO的活性，從而提高D-絲胺酸和其他D-胺基酸的突觸濃度(Bartlett 1948；Van den Berghe-Snorek & Stankovich 1985)。苯甲酸天然地存在於許多植物和動物中，因此，它是許多食品的天然成分，包括奶製品(IPCS 1993)。苯甲酸和苯甲酸鈉在美國(Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives.1965,1973)、台灣(衛生署)及世界衛生組織(IPCS 1993)也是合法的食品添加物，而 且被廣泛地使用在製造果凍、奶油、醬油和加工肉類等。
為了測試苯甲酸或其鹽及衍生物對憂鬱症是否係有益的，發明人進行本揭露之試驗，以檢驗苯甲酸或其鹽及衍生物對於憂鬱症患者之功效及安全性。
根據前述內容，本揭露提供一種預防或治療憂鬱症的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的苯甲酸或其鹽及衍生物及醫藥上可接受之賦形劑。
在本揭露之實施例中，個體被診斷患有失智症。在一實施例中，該失智症包括阿茲海默症、血管性癡呆、路易氏體型失智症、額顯葉型失智症、綜合型失智症、由疾病或物質使用引起的失智症、常壓性水腦症、帕金森失智症、梅毒或庫賈氏病，但不以此為限。
在本揭露之實施例中，苯甲酸鹽及其衍生物係選自苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈣、苯甲酸鎂、2-胺基苯甲酸酯、3-胺基苯甲酸酯、4-胺基苯甲酸酯、4-羥基苯甲酸乙酯、4-羥基苯甲酸乙酯鈉、4-羥基苯甲酸丙酯、4-羥基苯甲酸丙酯鈉、4-羥基苯甲酸甲酯或4-羥基苯甲酸甲酯鈉，但不以此為限。
在本揭露之另一實施例中，苯甲酸鹽及其衍生物係為苯甲酸鈉。
在本揭露之實施例中，憂鬱症包括重度憂鬱症(MDD)、老年憂鬱症(geriatric depression)、老年人憂鬱症(elderly depression)或晚年憂鬱症(late-life depression)，但不以 此為限。
在本揭露之實施例中，苯甲酸或其鹽及衍生物對有需要的個體的施用量可為從100毫克(mg)/天至2500mg/天、從200mg/天至2000mg/天、從250mg/天至1500mg/天、從250mg/天至1000mg/天、從500mg/天至1000mg/天或從600mg/天至800mg/天。
在本揭露之實施例中，醫藥上可接受之賦形劑係選自由填料、黏合劑、防腐劑、崩散劑、潤滑劑、懸浮劑、潤濕劑、溶劑、界面活性劑、酸、調味劑、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、烷二醇(alkylene glycol)、癸二酸(sebacic acid)、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)、醇及其任一組合所組成之群組中之一者。
在本揭露之實施例中，苯甲酸或其鹽及衍生物作為組成物中預防或治療憂鬱症之唯一活性成分，或者苯甲酸或其鹽及衍生物係與預防或治療憂鬱症之其他活性成分併用。在一實施例中，其他活性成分包括選自度洛西汀(duloxetine)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、文拉法辛(venlafaxine)、琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、阿米替林(amitriptyline)、安莫散平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多慮平(doxepin)、伊米帕明(imipramine)、去甲替林 (nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、馬普替林(maprotiline)、安非他酮(bupropion)、維拉佐酮(vilazodone)、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)、沃替西汀(vortioxetine)、異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、司來吉蘭(selegiline)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、米氮平(mirtazapine)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、舒必利(sulpiride)、氟哌噻噸(flupentixol)、美利曲辛(melitracen)、阿戈美拉汀(agomelatine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、貫葉連翹(St.John's wort)、S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine)及其任一組合所組成之群組中之一者，但不以此為限。
在本揭露之實施例中，苯甲酸或其鹽及衍生物的給藥包括預防或治療憂鬱症之其他療程。在一實施例中，該其他療程係選自由心理治療、電痙攣療法(electroconvulsive therapy，ECT)、腦刺激療法、光照治療及其任一組合所組成之群組中之一者。在一實施例中，該腦刺激療法係腦深層刺激、侵入性迷走神經刺激、透顱磁刺激、透顱直流電刺激、透顱交流電刺激、電痙攣療法、磁振癲癇發作治療、經顱微電流刺激療法或非侵入性迷走神經刺激。
以下實施例係用於例示本揭露之揭示內容。所屬技術領域中具有通常知識者基於此說明書之揭示內容，能明顯理解本揭露之其他優點。如文中所述，本揭露亦可以不同的實施例來實現或應用。為了實現本揭露，在不違背其精神及範圍下，可能修改及/或改變上述實施例，以用於不同的層面及應用上。
本文中所使用包括描述性術語或技術性術語的所有術語應被理解為具有對於所屬技術領域中具有通常知識者係顯而易知的意義。然而，根據所屬技術領域中具有通常知識者之意圖、前案或新出現的技術，該術語可具有不同的意義。有些術語也可由申請者任意挑選，在此狀況下，所選擇的術語將詳盡地描述於本揭露的詳細描述中。因此，本文中所使用之術語必須基於術語之意義及整篇說明書的描述而定義。
同樣的，本案中當「包括」或「包含」組成分或步驟時，除非另有特別的說明，可進一步包括其他的組成分或其他的步驟，而非排除該等其他的組成分或其他的步驟。
須進一步注意的是，除非特別地及明確地限定於單一個指示，如本說明書中所使用之單數形式「一」(a)、「一」(an)及「該」應包含複數指示。除非上下文另有明確說明，術語「或」可與術語「及/或」互換使用。
本揭露提供一種治療或預防個體的憂鬱症或重鬱症之方法，該個體係患有憂鬱症或重鬱症。在本揭露之某些實施例中，該個體被臨床診斷罹患憂鬱症或憂鬱症的相關情 緒障礙，例如重鬱症。如本文中所使用，術語「憂鬱症」係指一種常見的精神疾病，其特徵為普遍性情緒低落、失去對日常活動的興趣或樂趣、內疚感或自我價值低落感、失眠或食慾不振、精力不足和注意力不集中。憂鬱症可能導致各種情緒和身體的問題，並可能降低一個人在工作和在家的運作能力。最糟的狀況下，憂鬱症可能導致自殺。術語「憂鬱症」也包括憂鬱性的失調，例如情緒障礙、重度低落性情感疾患及重鬱症(一般稱為重度憂鬱症或臨床憂鬱症)。患有重鬱症的人會有至少兩個禮拜情緒低落，或者在幾乎所有活動中失去興趣或樂趣。
在本揭露之某些實施例中，所述方法包括對該個體投予包含有效量之苯甲酸或其鹽及衍生物。在本揭露之某些實施例中，苯甲酸或其鹽及衍生物的有效量可為從100mg/天至2500mg/天，例如從200mg/天至2000mg/天、從250mg/天至1500mg/天、從250mg/天至1500mg/天、從250mg/天至1000mg/天、從500mg/天至1000mg/天、從500mg/天至900mg/天、從600mg/天至800mg/天或約900mg/天、約775mg/天、約500mg/天、或約250mg/天。在本揭露之某些實施例中，苯甲酸或其鹽及衍生物的有效量為約250mg/天、約500mg/天、約750mg/天、約1000mg/天、約1250mg/天或約1500mg/天。在本揭露之某些實施例中，苯甲酸或其鹽及衍生物的下限劑量可為100mg/天、200mg/天、250mg/天、500mg/天、600mg/天、750mg/天、775mg/天、800mg/天、900mg/天、1000mg/天、1250 mg/天、1500mg/天或2000mg/天，且苯甲酸或其鹽及衍生物的上限劑量可為2500mg/天、2000mg/天、1500mg/天、1250mg/天、1000mg/天、900mg/天、800mg/天、775mg/天、750mg/天、600mg/天、500mg/天、250mg/天或200mg/天。
在本揭露之某些實施例中，對個體投予的苯甲酸或其鹽及衍生物係包含在醫藥組成物中。本揭露之醫藥組成物包括苯甲酸或其鹽及衍生物及其醫藥上可接受之賦形劑。在一實施例中，本揭露之組成物係調配成適於口服之形式，因此，該組成物可經由口服遞送對該個體投予。或者，該組成物可調配成乾粉、片劑、錠劑、膠囊、顆粒或丸劑之形式。醫藥上可接受之賦形劑包括填料、黏合劑、防腐劑、崩散劑、潤滑劑、懸浮劑、潤濕劑、溶劑、界面活性劑、酸、調味劑、聚乙二醇、烷二醇、癸二酸、二甲基亞碸、醇及其組合，但不以此為限。
在本揭露之一些實施例中，投予包含苯甲酸或其鹽及衍生物之組成物可以一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次進行。在本揭露之一些實施例中，係每天投予包含苯甲酸或其鹽及衍生物之組成物超過至少四週。在本揭露之一些實施例中，係每天投予包含苯甲酸或其鹽及衍生物之組成物八週。
在本揭露之一些實施例中，可投予組成物至該個體一段足夠的期間，以預防或治療憂鬱症。該足夠的期間取決於該個體之種族、性別、體重或年齡、疾病之階段、症狀 或嚴重度、及投予的途徑、時機或頻率。在本揭露之一些實施例中，係每天投予該組成物超過至少一個月。例如，投予該組成物的期間可持續1、2、3、4或6個月、或1、2、3或4年，或甚至更長，只要在治療期間沒有副作用產生。在本揭露之例示性實施例中，該期間範圍係從4個星期至2年。在另一實施例中，該期間範圍可從2個月至12個月。在又一個實施例中，係每天投予苯甲酸或其鹽及衍生物12週。
本揭露之醫藥組成物可僅包含苯甲酸或其鹽及衍生物作為活性成分以預防或治療憂鬱症。易言之，苯甲酸或其鹽及衍生物作為該組成物中治療憂鬱症之唯一活性成分。在此實施例中，本揭露提供一種藉由單獨使用苯甲酸或其鹽及衍生物作為活性成分以預防或治療憂鬱症之安全且有效的療法。
或者，在另一實施例中，除非本揭露之療效受到抑制，否則該組成物可組合另一活性成分一起對個體投予。苯甲酸或其鹽及衍生物及其他的活性成分可由單一組成物或分開的組成物提供。所述組成物的例子包括苯甲酸鈉、苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate)、苯甲酸倍他米松(betamethasone benzoate)、苯甲酸苄酯(benzyl benzoate)、鹽酸二甲雙胍(metformin hydrochloride)、鹽酸吡格列酮(pioglitazone hydrochloride)、苯甲酸利扎曲坦(rizatriptan benzoate)、苯乙酸鈉及其組合。
在一實施例中，本揭露的醫藥組成物以合適劑型製備， 其包含本揭露之有效量的醫藥組成物。
合適劑型的例子包括，但不限於口服給藥的錠劑、膠囊、著衣錠、顆粒、溶液和糖漿；經皮給藥的藥布、糊劑、乳膏和軟膏劑；直腸給藥的栓劑；和透過注射或噴霧途徑的無菌溶液。
合適劑型的另一例子包括，但不限於口服或注射途徑給藥的延釋劑或微脂粒基質。
劑型還可含有其他常規成分，例如防腐劑、安定劑、界面活性劑、緩衝劑、滲透壓調節鹽、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑，但不以此為限。
在一實施例中，在本揭露所提供之方法中，苯甲酸或其鹽及衍生物之給藥可與任何合適的憂鬱症療法組合治療。
在本文中，使用數字或範圍列舉時，所屬技術領域中具有通常知識者應理解其意圖包含與本揭露相關的特定領域之適當合理範圍。
至少100mg至2500mg意味著該範圍內的所有整數單元量都是本揭露所具體揭示的一部分。因此，100、101、102、……250、251、252、……1000、1001、1002、……2497、2498、2499及2500單元量皆包含在本揭露的實施例中。
如本文中所使用，術語「治療」(treating)或「治療」(treatment)係指對有需要的個體投予有效量之苯甲酸或其鹽及衍生物，其目的係治癒、緩解、治療、改善、或預防該疾病、其症狀或罹患該疾病之傾向。該個體可由醫療 護理專業人員基於來自任何適當的診斷方法之結果而鑑定。
如本文中所使用，術語「有效量」係指為接受治療的個體賦予治療效果所需的活性成分的量。如所屬技術中具通常知識者所了解，該有效量會根據給藥途徑、賦形劑使用方式及其他治療方法共同使用的可能性而改變。
在本揭露的某些實施例中，該方法包括使用苯甲酸、苯甲酸鹽或其衍生物，其係選自由以下組成之群：苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈣、苯甲酸鎂、2-胺基苯甲酸酯、3-胺基苯甲酸酯、4-胺基苯甲酸酯、4-羥基苯甲酸乙酯、4-羥基苯甲酸乙酯鈉、4-羥基苯甲酸丙酯、4-羥基苯甲酸丙酯鈉、4-羥基苯甲酸甲酯及4-羥基苯甲酸甲酯鈉，但不以此為限。
在本揭露的某些實施例中，苯甲酸或其鹽及衍生物係以口服劑型給藥。
已使用多個實例說明本揭露，以下的實例不應被視為限制本揭露所請之範圍。
實施例
本揭露檢驗苯甲酸鈉(一種DAAO抑制劑)治療重鬱症之功效及安全性。
在台灣進行了一項隨機雙盲安慰劑對照試驗。使用苯甲酸鈉或是安慰劑治療40位重鬱症病人八週，每個群組20位病人。在試驗前及第二、四、六及八週結束時，安排評估17題版漢式憂鬱量表(HAMD-17)(Hamilton 1960)， 壓力知覺量表(perceived stress scale，PSS)及整體評估功能量表(global assessment of function，GAF)。
參與者
本研究為八週的先導性試驗，其目的為檢驗苯甲酸鈉對重鬱症的治療。經過徹底的醫學及神經診斷後，從事研究的精神科醫生對病患進行評估。診斷使用DSM-IV(精神疾病診斷與統計手冊-IV)之結構式診斷晤談量表(strucured clinical interview for DSM-IV，SCID)(美國精神醫學學會，1994)，並招募以該DSM-IV(美國精神醫學學會，1994b)診斷出患有重鬱症的合格病患。所有的病患被隨機分成安慰劑或苯甲酸鈉(250至1500mg/天，例如250mg/天、500mg/天、750mg/天、1000mg/天、1250mg/天或1500mg/天)兩組。根據臨床的評估調整研究藥物之劑量。
評估
在第二、四、六和八週結束時，透過HAMD-17、PSS及GAF評估苯甲酸鈉對重鬱症的治療。
此外，透過兩週一次地(biweekly)常規身體和神經檢查及UKU(Udvalg for Kliniske Undersogelser)副作用量表(Lingjaerde,Ahlfors et al.1987)評估全面性副作用。在試驗開始前及第八週結束時檢查常規的實驗室試驗，其包括全血細胞計數(complete blood count，CBC)、生物化 學、尿液分析及心電圖(electrocardiogram，EKG)。
另外，在研究期間，每週透過面對面或電話訪談，進行安全性的臨床評估。如果研究的持續性被認為明顯更具風險而非有益的，由從事研究的精神科醫生或病患判斷而中途退出試驗。
數據分析
數據分析是基於治療意向分析法的原則。最後的觀察結果用來分析整個樣本中所有可用的數據(即，具有完整和不完整數據的案例)。所有顯著性差異的分析係使用0.05水準(雙側值)的第一型錯誤。兩個群組間的人口特徵、症狀基準值和試驗指標係藉由T檢定(或曼-惠特尼U檢定)比較連續變數及卡式檢定(或費雪精確檢定)而用於類別變數。
結果
如下表1所示，苯甲酸鈉組和安慰劑組的人口數據和教育水平是相似的(p大於0.05)，且苯甲酸鈉試驗指標的平均劑量是775.0±213.1。
Figure 110139097-A0101-12-0015-1
HAMD-17、GAF及PSS的評估結果如下表2所示。結果顯示，在第零週(baseline)時，兩群組病患的HAMD、GAF及PSS的平均±SD分數沒有顯著的差別。
然而，在HAMD-17分數上，發現了苯甲酸鈉組和安慰劑組(p=0.011)的基準值(baseline)和治療八週後的平均分數差異分別為7.5±4.9和2.8±6.1。可以看出苯甲酸鈉比起安慰劑療法在HAMD-17分數上提供了更佳的改善。
此外，在PSS分數上，發現了苯甲酸鈉組和安慰劑組(p=0.022)的基準值(baseline)和治療八週後的平均分數差異分別為6.4±9.9和0.4±4.6。可以看出苯甲酸鈉比起安 慰劑療法在PSS分數上提供了更佳的改善。
另外，在GAF分數上，發現了苯甲酸鈉組和安慰劑組(p=0.022)的基準值和治療八週後的平均分數差異分別為5.5±6.0和1.9±7.7。可以看出苯甲酸鈉比起安慰劑療法在GAF分數上提供了稍佳的改善。
Figure 110139097-A0101-12-0016-2
縮寫：HAMD-17，17題版漢式憂鬱量表(17-item Hamilton Rating Scale for Depression)；GAF，整體評估功能量表(global assessment of function)；PSS，壓力知覺量表(perceived stress scale)。
在上述使用苯甲酸鈉治療組的20位個體中，一名58歲男性在使用苯甲酸鈉八週後，他的HAMD-17分數從24減少至4，同時用來評估認知障礙的簡短智能測驗(mini-mental state examination，MMSE)分數從26改善至30。治療組中的另一個體，一名77歲老年男性的HAMD-17分數從31減少至15，共減少了16，同時MMSE分數從23改善到25。此外，一名80歲老年女性的HAMD-17分數從26減少到12，同時如同MMSE分數所示，改善了認知功能，從23增加到26。因此，苯甲酸鈉的治療不只改善了接受治療的個體的憂鬱症，還有他們的認知功能。
透過UKU副作用量表評估治療緊急的不良事件，而評估結果顯示，副作用輕微且不需醫療治療。它們被視為巧合。此外，在苯甲酸鈉的治療後，全血細胞計數(CBC)、生物化學、尿液分析及心電圖(EKG)測試的值皆在正常範圍內，沒有顯著的改變。沒有因為副作用而中途退出者。另外，一般抗憂鬱藥常見的副作用，像是噁心、焦慮、不安、心律不整、出汗及如便祕之消化道問題，都沒有在治療組的個體中發現。
上述詳盡的具體實施例僅闡釋以揭示本揭露之原理和作用，而不限制本揭露之範疇。所屬技術領域中具有通常知識者應了解，根據本揭露之揭示內容中之精神和原理的所有修飾和改變應落入所附加之申請專利範圍之範疇 內。說明書和實施例應認定為僅具例示性，而本揭露之實際範圍係由以下申請專利範圍所表示。
本案中所列之以下參考文獻係以個別併入之方式，各以引用方式併入本文。
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Claims (15)

  1. 一種用於預防或治療有需要的個體之憂鬱症之組成物，係包括有效量的苯甲酸或其鹽及衍生物和醫藥上可接受之賦形劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該憂鬱症包括重度憂鬱症、老年憂鬱症、晚年憂鬱症及老年人憂鬱症。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該治療改善個體的認知。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該苯甲酸或其鹽及衍生物為苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈣、苯甲酸鎂、2-胺基苯甲酸酯、3-胺基苯甲酸酯、4-胺基苯甲酸酯、4-羥基苯甲酸乙酯、4-羥基苯甲酸乙酯鈉、4-羥基苯甲酸丙酯、4-羥基苯甲酸丙酯鈉、4-羥基苯甲酸甲酯或4-羥基苯甲酸甲酯鈉。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該苯甲酸鹽為苯甲酸鈉。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，投予至該個體之苯甲酸或其鹽及衍生物的量為100毫克/天至2500毫克/天。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之組成物，其中，投予至該個體之苯甲酸或其鹽及衍生物的量為250毫克/天至1500毫克/天。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之組成物，其中，投予至 該個體之苯甲酸或其鹽及衍生物的量為500毫克/天至1000毫克/天。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該醫藥上可接受之賦形劑係選自由填料、黏合劑、防腐劑、崩散劑、潤滑劑、懸浮劑、潤濕劑、溶劑、界面活性劑、酸、調味劑、聚乙二醇、烷二醇、癸二酸、二甲基亞碸、醇及其任一組合所組成之群組中之一者。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該苯甲酸或其鹽及衍生物作為該組成物中預防或治療該憂鬱症之唯一活性成分。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該苯甲酸或其鹽及衍生物係與治療或預防該憂鬱症之其他活性成分併用。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之組成物，其中，該其他活性成分係選自由度洛西汀(duloxetine)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、文拉法辛(venlafaxine)、琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、阿米替林(amitriptyline)、安莫散平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多慮平(doxepin)、伊米帕明(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕 明(trimipramine)、馬普替林(maprotiline)、安非他酮(bupropion)、維拉佐酮(vilazodone)、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)、沃替西汀(vortioxetine)、異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、司來吉蘭(selegiline)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、米氮平(mirtazapine)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、舒必利(sulpiride)、氟哌噻噸(flupentixol)、美利曲辛(melitracen)、阿戈美拉汀(agomelatine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、貫葉連翹(St.John's wort)、S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine)及其任一組合所組成之群組中之一者。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該苯甲酸或其鹽及衍生物的投予與該憂鬱症之其他療程結合。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之組成物，其中，該其他療程係選自由心理治療、電痙攣療法、腦刺激療法、光照治療及其任一組合所組成之群組中之一者。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之組成物，其中，該腦刺激療法係腦深層刺激、侵入性迷走神經刺激、透顱磁刺激、透顱直流電刺激、透顱交流電刺激、電痙攣療法、磁振癲癇發作治療、經顱微電流刺激療法或非侵入性迷走神經刺激。
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