KR20200088861A - 우울증의 예방 또는 치료용 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체 - Google Patents

우울증의 예방 또는 치료용 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 대상에게 유효량의 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체를 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 우울증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 또한 이를 필요한 대상의 우울증을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 조성물이 제공된다.

Description

우울증의 예방 또는 치료용 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체
본 발명은 우울증의 예방법(prophylaxis) 또는 치료에 관한 것이며, 특히 벤조익산(benzoic acid) 또는 이의 염 및 유도체를 포함하는 조성물을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써, 우울증을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한 이를 필요한 대상의 우울증을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.
주요 우울 장애(MDD)는 심각하고 흔한 정신 장애이다. MDD는 자살의 주요한 원인이며(Harwood, Hawton 외. 2001; Waern, Runeson 외. 2002), 그리고 특히 노령 집단에서, 장애 및 통증(Ohayon 및 Schatzberg 2003), 인지 결함(Steffens, Skoog 외. 2000; Mecocci, Cherubini 외. 2004), 및 의료 자원과 사회 복지의 불필요한 사용(VanValkenburg, Akiskal 외. 1984; Saravay 및 Lavin 1994)과 관련된다. 이의 과도한 질병률과 사망률(Miu 및 Chan 2010)로 인해, 우울증은 정부와 대중이 심각하게 다룰 필요가 있는 주요 공중 보건 문제가 되었다.
MDD는 병인(etiology)을 단일 유전자 또는 단일 환경 요인으로 설명할 수 없는 복잡하고 다인성(multi-factorial)의 장애이다(Dagyte, Den Boer 외. 2011). 현재의 항우울제의 대부분은 모노아민(예를 들어, 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민) 가설(Charney 1998)를 기반으로 한다. 그러나, 효능의 시작은 주로 3 내지 4 주 이상이 걸리며, 그리고 MDD 환자의 약 30-60%가 회복에 실패하는데(Riihimaki, Vuorilehto 외. 2014; Keller, Lavori 외. 1992), 이는 모노아민 가설이 우울증의 병인을 충분히 설명할 수 없음을 의미한다. 란셋(Lancet)에 발표된 한 연구는 치매 환자에서 우울증에 대한 치료에 설트랄린(sertraline), 미르타자핀(mirtazapine) 및 위약(placebo)의 효능을 비교하였다. 결과는 항우울제 그룹(즉, 설트랄린 및 미르타자핀)이 우울증 스코어 감소에서 위약 그룹과 다르지 않음을 보여 주었으며(Banerjee, Hellier 외. 2011); 나아가, 항우울제 그룹은 위약 그룹과 비교하였을 때 부작용(adverse reaction)이 유의하게 많음을 보여주었다(42% vs. 26%). 샘플의 사이즈가 크고 팔로우-업 기간이 긴 상기 연구의 부정적인 결과는 알츠하이머 병에서 우울증의 제1선의 치료에 대한 항우울제의 사용을 재고해야 한다고 제안했다. 많은 환자들은 위장관의 불편, 심장 독성, 항콜린제(anticholinergic) 효과, 진정 또는 동요, 불면증 및 저나트륨혈증(hyponatremia)과 같이, 항우울제로 치료 한 후 치료 및 약물 준수(medication adherence)에 대한 동기를 방해하는 심각한 부작용을 가진다. 따라서, MDD 환자에 대한 모노아민 이론 이외의 메커니즘을 통해 더 나은 효능 및 더 안전한 부작용 프로파일을 갖는 신규 치료법을 개발할 필요가 있다.
글루타메이트(glutamate)는 포유동물의 뇌에서 가장 풍부한 아미노산 신경전달물질이다. 통로형 글루타메이트 수용체(ionotropic glutamate receptor)의 서브타입인, N-메틸-D-아스파테이트(N-methyl-D-aspartate, NMDA) 수용체는 신경인지 및 신경독성에서 중요한 역할을 한다. NMDA 기능의 상향 및 하향-조절이 포함된다는 점에서 우울증은 복잡한 신경 기질을 가질 수 있다. NMDA 수용체는 피질변연계 회로(corticolimbic circuitries)에 널리 분포되어 있으며, 그리고 우울증과 같은 복잡한 행동 장애가 조절의 반대 방향을 가질 수 있는 다중 NMDA 수용체 회로를 포함하는 것은 놀라운 일이 아니다.
NMDA의 기능 저하는 우울증의 병리생리학과 연관되어 있을 수 있다. NMDA 수용체 1 및 2A 서브유닛의 발현은 주요 우울증을 가지는 대상의 뇌의 사후 분석에서 감소되고(Beneyto 및 Meador-Woodruff 2008) 그리고 자살 희생자에서는 NMDA 수용체 결합이 감소된다(Nowak, Ordway 외. 1995). NMDA 향상을 위한 방안(avenues)은 우울증의 치료에 대한 새로운 치료학적 접근법을 나타낸다.
D-아미노산 산화효소(D-amino acid oxidase, DAAO)는 포유동물의 뇌, 신장 및 간에 존재하는 퍼옥시좀의 플라보 효소(flavoenzyme)이며, 이는 D-세린, D-알라닌, 및 기타 D-아미노산의 분해를 담당한다(Fukui 및 Miyake 1992; Vanoni, Cosma 외. 1997). NMDA의 기능을 향상시키는 방법은 DAAO 활성을 억제하는 것이다. 벤조익산 및 벤조산 나트륨은 DAAO의 활성을 억제할 수 있으며, 이로 인해 D-세린 및 기타 D-아미노산의 시냅스 농도를 증가시킬 수 있다(Bartlett 1948; Van den Berghe-Snorek 및 Stankovich 1985). 벤조익산은 많은 식물과 동물에서 자연적으로 발생한다. 그러므로, 유제품을 포함하는, 많은 식품의 천연 성분이다(IPCS 1993). 벤조익산 및 벤조산 나트륨은 또한 미국(국제식량농업기구/세계보건기구 합동 식품첨가물전문가위원회. 1965, 1973), 대만(보건부), 및 세계 보건 기구(IPCS 1993)에서 합법적인 식품 첨가물이며, 과일 젤리, 버터, 간장(soy-bean sauce), 가공육, 등의 제조에서 널리 사용되고 있다.
벤조익산 또는 이의 염 및 유도체가 우울증에 유익한지를 테스트하기 위해, 우울증 환자에서 효능 및 안전성을 검사하는 것이 본 발명의 시험에서 수행되었다.
전술한 관점에서, 본 발명은 유효량의 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체 그리고 약학적으로 허용 가능한 부형제를, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 우울증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상은 치매로 진단된다. 일 구현예에서, 치매는 알츠하이머 병, 혈관성 치매, 루이체 치매(Lewy body dementia), 이마관자엽 치매(frontotemporal dementia), 혼합 치매, 의학적 컨디션 또는 물질 사용으로 인한 치매, 정상뇌압수두증(normal pressure hydrocephalus), 파킨슨 병 치매, 매독, 또는 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 벤조익산 염 및 이의 유도체는 벤조산 나트륨(sodium benzoate), 벤조산 칼륨(potassium benzoate), 벤조산 칼슘(calcium benzoate), 벤조산 마그네슘(magnesium benzoate), 2-아미노벤조산(2-aminobenzoate), 3-아미노벤조산(3-aminobenzoate), 4-아미노벤조산(4-aminobenzoate), 에틸 4-하이드록시벤조산(ethyl 4-hydroxybenzoate), 에틸 4-하이드록시벤조산 나트륨(sodium ethyl 4-hydroxybenzoate), 프로필-4-하이드록시벤조산(propyl-4-hydroxybenzoate), 프로필-4-하이드록시벤조산 나트륨(sodium propyl-4-hydroxybenzoate), 메틸 4-하이드록시벤조산(methyl 4-hydroxybenzoate), 또는 4-하이드록시벤조산 나트륨(sodium 4-hydroxybenzoate)이나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 벤조익산 염은 벤조산 나트륨이다.
본 발명의 일 구현예에서, 우울증은 주요 우울 장애(MDD), 노인 우울증(geriatric depression), 노령 우울증(elderly depression) 또는 노년기 우울증(late-life depression)을 포함하나, 이제 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체는 이를 필요로 하는 대상에게 100mg/일 내지 2500mg/일, 200mg/일 내지 2000mg/일, 250mg/일 내지 1500mg/일, 250mg/일 내지 1000mg/일, 500mg/일 내지 1000mg/일, 또는 600mg/일 내지 800mg/일의 양으로 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 필러, 바인더, 보존제(preservative), 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 현탁제, 습윤제, 용매, 계면활성제, 산, 향료(flavoring agent), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 알킬렌 글리콜(alkylene glycol), 세바스산(sebacic acid), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 알코올, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체는 조성물에서 우울증에 대한 단독의 활성 성분으로 작용하거나, 또는 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체는 우울증의 예방 또는 치료를 위한 추가적인 활성 성분과 조합될 수 있다. 일 구현예에서, 추가적인 활성 성분은 둘룩세틴(duloxetine), 레보밀나시프란(levomilnacipran), 벤라팍신(venlafaxine), 데스벤라팍신(desvenlafaxine), 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 설트랄린(sertraline), 아미트리프틸린(amitriptyline), 아목사핀(amoxapine), 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 노르트립틸린(nortriptyline), 프로트립틸린(protriptyline), 트리미프라민(trimipramine), 마프로틸린(maprotiline), 부프로피온(bupropion), 빌라조돈(vilazodone), 네파조돈(nefazodone), 트라조돈(trazodone), 볼티옥세틴(vortioxetine), 이소카복사지드(isocarboxazid), 페넬진(phenelzine), 셀레길린(selegiline), 트라닐시프로민(tranylcypromine), 미르타자핀(mirtazapine), 올란자핀(olanzapine), 쿠에티아핀(quetiapine), 아리피프라졸(aripiprazole), 설피리드(sulpiride), 플루펜티솔(flupentixol), 멜리트라센(melitracen), 아고멜라틴(agomelatine), 모클로베미드(moclobemide), 세인트 존스 워트(St. John's wort), S-아데노실-L-메티오닌(S-adenosyl-L-methionine), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체의 투여는 우울증의 예방 또는 치료에 대한 추가적인 치료법과 조합된다. 일 구현예에서, 추가적인 치료법은 심리치료법, 전기경련치료법(electroconvulsive therapy, ECT), 뇌 자극 치료법, 광선 치료법(light therapy) 및 이들의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 뇌 자극 치료법은 뇌 심부 자극술(deep brain stimulation), 침습적 미주신경 자극술(invasive vagus nerve stimulation), 경두개 자기자극술(transcranial magnetic stimulation), 경두개 직류 자극술(transcranial direct current stimulation), 경두개 교류 자극술(transcranial alternating current stimulation), 전기경련 치료(electroconvulsive treatment), 자기 발작 치료법(magnetic seizure therapy), 두개골 전기자극술(cranial electrostimulation), 또는 비침습적 미주신경 자극술(non-invasive vagus nerve stimulation)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다음의 구현예는 본 발명의 예로 사용된다. 당업자는, 본 발명의 명세서에 기초하여, 본 발명의 기타 장점을 상상할 수 있다. 본 발명은 또한 상이한 구현예에서 설명된 바와 같이 구현 또는 적용될 수 있다. 상이한 측면 또는 적용들에 대해, 본 발명의 사상 및 범위를 위반하지 않고 본 발명을 수행하기 위한 예들을 수정 및/또는 변경하는 것이 가능하다.
본원에서 사용되는 설명적인 또는 기술적인 용어를 포함하는 모든 용어는 당업자에게 명백한 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 그러나, 상기 용어는 당업자의 의도, 선례, 도는 새로운 기술의 출현에 따라 상이한 의미를 가질 수 있다. 또한, 일부 용어는 출원인에 의해 독단적으로 선택될 수 있으며, 그리고 이러한 경우, 선택된 용어의 의미는 본 발명의 상세한 설명에서 상세하게 설명될 것이다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어는 명세서 전반에 걸친 설명과 함께 그 용어의 의미에 기초하여 정의되어야 한다.
또한, 일부가 어떤 구성 또는 단계를 "포함(includes or comprises)"한다고 할 때, 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 다른 것을 제외하지 않고, 상기 일부는 기타 구성이나 또는 기타 단계를 추가로 포함 할 수 있다.
또한, 본 명세서에서 사용 된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 명시적으로 그리고 명백하게 하나의 지시 대상으로 제한되지 않는 한 복수의 지시 대상들을 포함한다는 점에 유의한다. 용어 "또는"은 문맥 상 명백하게 다른 방식으로 나타내지 않는 한 용어 "및/또는"과 상호 교환적으로 사용된다.
본 발명은 우울증 또는 MDD로 고통 받는 대상에서 MDD와 같은 우울증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 대상은 우울증 또는 MDD와 같은 우울증-관련 기분 장애로 임상적으로 진단되었다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "우울증"은 퍼지는 낮은 기분(pervasive low mood), 일반적인 활동에서의 관심 또는 즐거움의 상실, 죄책감 또는 낮은 자존감의 느낌, 수면 또는 식욕의 방해, 낮은 에너지, 그리고 빈약한 집중을 특징으로 하는 일반적인 정신 장애를 나타낸다. 우울증은 다양한 정서적 및 신체적 문제를 유발할 수 있으며, 그리고 직장과 가정에서 기능하는 사람의 능력을 저하시킬 수 있습니다. 최악의 경우, 우울증은 자살로 이어질 수 있다. 용어 "우울증"은 또한 기분 장애, 주요, 감정부전장애(dysthymic disorder), 및 MDD(일반적으로 주요 우울증 또는 임상 우울증이라고 함)와 같은 우울 장애를 포함한다. MDD를 가진 사람은 적어도 2주 동안 우울한 기분을 느끼거나 거의 모든 활동에서 흥미나 즐거움을 잃는다.
본 발명의 일부 구현예에서, 방법은 유효량의 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체를 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체의 유효량은 200mg/일 내지 2000mg/일, 250mg/일 내지 1500mg/일, 250mg/일 내지 1000mg/일, 500mg/일 내지 1000mg/일, 500mg/일 내지 900mg/일, 600mg/일 내지 800mg/일과 같은, 100mg/일 내지 2500mg/일의 범위이거나, 또는 약 900mg/일, 약 775mg/일, 약 500mg/일, 또는 약 250mg/일일 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체의 유효량은 약 250mg/일, 약 500mg/일, 약 750mg/일, 약 1000mg/일, 약 1250mg/일, 또는 약 1500mg/일이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체의 유효량의 하한은 100mg/일, 200mg/일, 250mg/일, 500mg/일, 600mg/일, 750mg/일, 775mg/일, 800mg/일, 900mg/일, 1000mg/일, 1250mg/일, 1500mg/일 또는 2000 mg/일이며, 그리고 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체의 유효량의 상한은 2500mg/일, 2000mg/일, 1500mg/일, 1250mg/일, 1000mg/일, 900mg/일, 800mg/일, 775mg/일, 750mg/일, 600mg/일, 500mg/일, 250mg/일 또는 200mg/일이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 대상에게 투여되는 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체는 약학적인 조성물에 함유된다. 본 발명의 약학적 조성물은 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여를 위한 적합한 형태로 제형화되며, 따라서 조성물은 경구 전달제(oral delivery)에 의해 대상에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 건조 파우더, 타블렛(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐, 과립(granule), 또는 필(pill)의 형태로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 필러, 바인더, 보존제, 붕해제, 윤활제, 현탁제, 습윤제, 용매, 계면활성제, 산, 향료, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 알킬렌 글리콜, 세바스산, 디메틸 설폭사이드, 알코올, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일부 구현예에서, 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체를 포함하는 조성물의 투여를, 예를 들어, 하루에 한번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 또는 하루에 네 번 수행할 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체의 투여는 적어도 4주에 걸쳐 매일이다. 본 발명의 일부 구현예에서, 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체의 투여는 8주 동안 매일이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 우울증을 예방 또는 치료하기에 충분한 기간으로 대상에게 투여될 수 있다. 충분한 기간은 대상의 종, 성별, 체중 또는 연령, 질병의 스테이지, 증상 또는 심각도, 그리고 투여의 경로, 타이밍 또는 빈도에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 조성물의 투여는 적어도 한달에 걸쳐 매일이다. 예를 들어, 조성물의 투여 기간은 1, 2, 3, 4, 또는 6 개월 동안, 또는 1, 2, 3 또는 4년, 또는 이보다 길게, 치료 기간 동안 부작용이 발생하지 않을 만큼 길게 지속될 수 있다. 본 발명의 일부 구현예에서, 기간은 4주 내지 2년의 범위 내에 있을 수 있다. 또 다른 구현예에서, 기간은 2개월 내지 12개월의 범위이다. 또 다른 구현예에서 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체의 투여는 12주 동안 매일이다.
본 발명의 약학적 조성물은 우울증을 예방 또는 치료하기 위한 활성 성분으로써 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체만을 포함할 수 있다. 다시 말해서, 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체는 조성물에서 우울증 장애에 대한 유일한 활성 성분으로써 작용한다. 이 구현예에서, 본 발명은 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체만을 활성 성분으로 사용함으로써 우울증의 예방 또는 치료에 대한 안전하고 효과적인 치료법을 제공한다.
대안적으로, 또 다른 구현예에서, 조성물은 본 발명의 효과를 억제하지 않는 한, 또 다른 활성 성분과의 조합으로 대상에게 투여될 수 있다. 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체 그리고 활성 성분은 단독 조성물 또는 별개의 조성물로 제공될 수 있다. 이러한 조성물의 예는 벤조산 나트륨, 알로글립틴 벤조산(alogliptin benzoate), 베타메타손 벤조산(betamethasone benzoate), 벤질 벤조산(benzyl benzoate), 메트포르민 하이드로클로라이드(metformin hydrochloride), 피오글리타존 하이드로클로라이드(pioglitazone hydrochloride), 리자트립탄 벤조산(rizatriptan benzoate), 페닐아세트산 나트륨(sodium phenylacetate), 피오글리타존 하이드로클로라이드(pioglitazone hydrochloride), 그리고 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 약학적 조성물의 유효량을 포함하는 적합한 투여 형태로 제조된다.
적합한 투여 형태의 예는 경구투여를 위한 타블렛(tablets), 캡슐, 코팅된 타블렛, 과립, 용액 및 시럽; 경피 투여를 위한 약용의 플라스터(medicated plasters), 페이스트, 크림 및 연고(ointments); 직장 투여를 위한 좌약(suppositories); 및 주사 또는 에어로졸 경로를 통한 투여를 위한 멸균 용액을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 투여 형태의 다른 예는 지속적인 방출 또는 경구 또는 주사 경로 중 어느 하나를 통한 투여를 위한 리포좀에 기초한 것들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
투여 형태는 또한 기타 통상적인 성분, 예를 들어, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 버퍼, 삼투압-조절 염, 유화제, 감미제, 착색제, 향료 등을 함유할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 방법에서 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체의 투여는 우울증에 대한 임의의 적합한 치료법과 조합될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 수 또는 범위가 언급될 때, 당업자는 내용과 관련된 특정 분야에 대해 적절하고, 합리적인 범위를 포함하고자 하는 의도임을 이해하여야 한다.
적어도 100mg 내지 2500mg는, 범위 내의 모든 정수 단위 양이 본 발명의 일부로서 구체적으로 개시됨을 의미한다. 따라서, 100, 101, 102, ... 250, 251, 252, ... 1000, 1001, 1002, ... 2497, 2498, 2499 및 2500 단위 양이 본 발명의 구현예로써 포함된다.
용어 "치료(treating or treatment)"는 질병, 이의 증상, 또는 이에 대한 소인(predisposition)의 치유, 완화, 안정(relieve), 리메디(remedy), 또는 개선(ameliorate)의 목적으로 이를 필요로 하는 대상에게 유효량의 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체의 투여를 나타낸다. 이러한 대상은 임의의 적합한 진단적 방법의 결과에 기초하여 건강관리 전문가에 의해 식별될 수 있다.
문구 "유효량"은 치료된 대상에서 치료학적 효과를 부여하는 데 요구되는 활성 성분의 양을 나타낸다. 효과적인 투여량은 투여 경로, 부형제 사용, 및 기타 치료학적 치료와의 병용 가능성에 따라, 당업자에게 인식되는 바와 같이, 다양할 것이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 방법은 벤조익산, 벤조익산 염, 또는 이의 유도체의 사용을 포함하며, 이는 벤조산 나트륨, 벤조산 칼륨, 벤조산 칼슘, 벤조산 마그네슘, 2-아미노벤조산, 3-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 에틸 4-하이드록시벤조산, 에틸 4-하이드록시벤조산 나트륨, 프로필-4-하이드록시벤조산, 프로필-4-하이드록시벤조산 나트륨, 메틸 4-하이드록시벤조산, 및 4-하이드록시벤조산 나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 특정 구현예에서, 벤조익산 또는 이의 염 및 유도체는 경구 투여 형태로 투여된다.
본 발명을 설명하기 위해 많은 실시예들이 사용되었다. 아래의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 받아들여야 한다.
실시예
본 발명은 MDD의 치료를 위해, DAAO의 억제제인 벤조산 나트륨의 효능 및 안전성을 시험한다.
이는 타이완에서 무작위, 이중맹검, 위약-조절 시도를 수행하였다. 40명의 MDD 환자를, 각 그룹에 20명씩 하여, 8주 동안 벤조산 나트륨 또는 위약으로 치료하였다. 기준선 및 2, 4, 6 및 8주 말에서, 우울증에 대한 17-항목 해밀턴 등급 스케일(17-Item Hamilton rating scale for depression, HAMD-17) (Hamilton 1960), 지각된 스트레스 스케일(perceived stress scale, PSS), 및 글로벌 기능 평가(global assessment of function, GAF)의 평가를 나열하였다.
참가자
본 연구는 MDD의 치료를 위해 벤조산 나트륨을 시험하는 것을 목표로 한 8 주 동안의 파일럿 검사 시도였다. 철저한 의학적 및 신경학적 정밀검사(workup) 후 리서치 정신과 의사에 의해 환자를 평가하였다. 진단을 위해 DSM-IV (SCID) (미국정신의학회 1994)에 대한 구조화된 임상 인터뷰를 수행하였고, DSM-IV (미국정신의학회 1994b)에 의해 MDD로 진단된 적격 환자를 모집하였다. 모든 환자는 위약 또는 벤조산 나트륨(250-1500mg/일, 예를 들어 250mg/일, 500mg/일, 750mg/일, 1000mg/일, 1250mg/일 또는 1500mg/일)의 두 그룹으로 무작위 배정하였다. 연구 약물의 투여량은 임상 평가에 따라 조정하였다.
평가
MDD 치료에 대한 벤조산 나트륨의 효능은 2, 4, 6 및 8 주 말에 HAMD-17, PSS 및 GAF에 의해 평가하였다.
또한, 전신 부작용(systemic side effects)에 대한 평가는 일상적인 신체 및 신경학적 검사와 UKU(Udvalg for Kliniske Undersogelser) 부작용 등급 스케일 (Lingjaerde, Ahlfors 외. 1987)에 의해 격주로 검사하였다. 완전 혈구 수(complete blood count, CBC), 생화학, 소변 분석 및 심전도 (electrocardiogram, EKG)를 포함한 일상적인 실험실 테스트는 기준선과 8주 말에 체크하였다.
나아가, 연구 기간 동안 매주 대면 면담 또는 전화 인터뷰를 통해 안전성에 대한 임상 평가를 수행하였다. 연구를 계속하는 것이 유익한 것보다 명백히 더 위험한 것으로 간주되는 경우 리서치 정신과 의사 또는 환자에 의해 탈락(drop out)을 결정하였다.
데이터 분석
데이터 분석은 치료 의향 원칙(intent-to-treat principle)에 기초하였다. 이월된(carried forward) 마지막 관찰은 전체 샘플에서 이용 가능한 모든 데이터(즉, 완전하고 불완전한 데이터가 있는 경우)를 분석하는 데 사용하였다. 통계적 유의성에 대한 모든 분석을 위해 타입 I 오류에 대한 0.05(양면 값) 수준을 채택하였다. 연속 변수에 대한 t 테스트(또는 Mann-Whitney U 테스트)와 범주형(categorical) 변수에 대한 카이-스퀘어 테스트(또는 Fisher의 정확 테스트)에 따라 인구통계학적 특성, 기준선 및 종점(endpoint)의 종합적 증상(symptomatology)을 두 그룹간에 비교하였다.
결과
다음의 표 1에 보이는 바와 같이, 벤조산 나트륨 그룹과 위약 그룹 사이의 인구통계학적 데이터 및 교육 수준은 유사하였고(p> 0.05), 그리고 종점에서의 벤조산 나트륨의 평균 투여량은 775.0±213.1이었다.
표 1 벤조산 나트륨 그룹 또는 위약 치료 그룹의 인구통계학적 특성 기준선
Figure pct00001
HAMD-17, GAF 및 PSS의 평가 결과는 다음의 표 2에 나타내었다. 0주(기준선)에서 두 그룹의 환자들 사이에서 HAMD, GAF 및 PSS의 평균±SD 스코어에서 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다.
그러나 HAMD-17 스코어의 경우, 8주 동안의 치료 후, 벤조산 나트륨 그룹 및 위약 그룹에 대한 기준선과 8주의 사이의 평균 스코어의 차이(p=0.011)는 각각 7.5±4.9 및 2.8±6.1인 것으로 밝혀졌다. 벤조산 나트륨이 위약 치료법보다 HAMD-17 스코어에서 더 큰 개선을 제공함을 알 수 있었다.
또한, HPSS 점수의 경우, 8주 동안의 치료 후, 벤조산 나트륨 그룹 및 위약 그룹에 대한 기준선과 8주 사이의 평균 스코어의 차이(p=0.022)는 각각 6.4±9.9 및 0.4±4.6 인 것으로 밝혀졌다. 벤조산 나트륨 또한 위약 치료법보다 PSS 스코어에서 더 큰 개선을 제공함을 알 수 있었다.
나아가, GAF 코어의 경우, 8주 동안의 치료 후, 벤조산 나트륨 그룹 및 위약 그룹에 대한 기준선과 8주 사이의 평균 스코어의 차이(p=0.022)는 각각 5.5±6.0 및 1.9±7.7이었다. 이는 벤조산 나트륨이 GAF 코어에서 위약 치료법보다 약간 더 큰 개선을 제공함을 나타낸다.
Figure pct00002
벤조산 나트륨을 복용한 치료 그룹의 20명의 대상 중에서, 8주 동안 벤조산 나트륨을 복용한 후, 58세의 노인 남성이 그의 HAMD-17 스코어를 24에서 4로, 20을 감소시켰다. 동시에, 인지 손상의 평가에 사용되는 간이정신상태 검사(mini-mental state examination, MMSE) 스코어는 26에서 30으로 개선되었다. 치료 그룹의 또 다른 대상에서, 77세 노인 남성은 HAMD-17 스코어가 31에서 15로 16이 감소되었으며, 그리고 MMSE 스토어가 23에서 25로 개선되었다. 더욱이, 80세 노인 여성은 HAMD-17 스코어가 26에서 12로 감소하였으며, 그리고 23에서 26으로 증가된 MMSE 스코어로 보여지는 바와 같이 인지 기능이 개선되었다. 따라서, 벤조산 나트륨의 치료는 치료를 받은 대상의 우울증뿐만 아니라, 그들의 인지 기능까지 개선시켰다.
치료-유발 반대 이벤트(treatment-emergent adverse events)는 UKU 부작용 등급 스케일에 의해 평가되었으며, 그리고 평가 결과는 부작용이 경미하고 의학적 치료를 보증하지 않는 것으로 나타났다. 이들은 우연한 관찰로 간주되어야 한다. 또한, 일상적인 CBC, 생화학 및 EKG 테스트의 값은 벤조산 나트륨의 치료 후 유의한 변화 없이 정상적인 범위 내에 있었다. 부작용으로 인한 탈락은 없었다. 또한, 구역질, 신경과민, 불안, 불규칙적인 심박수, 발한(sweating), 및 변비와 같은 소화관 문제와 같은 항-우울제 약물에서 흔히 보이는 부작용은 치료 그룹의 대상에서 관찰되지 않았다.
상세한 구현예들의 전술한 설명은 본 발명의 원리 및 기능을 개시하기 위해서만 설명되며, 그리고 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 발명의 개시 내용에서의 사상 및 원리에 따른 모든 수정 및 변형이 첨부 된 청구범위의 범위 내에 속한다는 것이 당업자에게 이해되어야 한다. 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 발명의 진정한 범위는 다음의 청구범위에 의해 표시된다.
본 발명 내용에서 하기에 열거된 참고 문헌은 개별적으로 포함된 것으로써, 각각 참고로 통합된다.
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Claims (15)

  1. 유효량의 벤조익산(benzoic acid) 또는 이의 염 및 유도체 그리고 이의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서의, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    우울증은 주요 우울 장애(major depressive disorder, MDD), 노인 우울증(geriatric depression), 노년 우울증(late-life depression), 또는 노령 우울증(elderly depression)인, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    치료는 대상의 인지(cognition)를 개선시키는 것인, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    벤조익산 또는 이의 염 및 유도체는 벤조산 나트륨(sodium benzoate), 벤조산 칼륨(potassium benzoate), 벤조산 칼슘(calcium benzoate), 벤조산 마그네슘(magnesium benzoate), 2-아미노벤조산(2-aminobenzoate), 3-아미노벤조산(3-aminobenzoate), 4-아미노벤조산(4-aminobenzoate), 에틸 4-하이드록시벤조산(ethyl 4-hydroxybenzoate), 에틸 4-하이드록시벤조산 나트륨(sodium ethyl 4-hydroxybenzoate), 프로필-4-하이드록시벤조산(propyl-4-hydroxybenzoate), 프로필-4-하이드록시벤조산 나트륨(sodium propyl-4-hydroxybenzoate), 메틸 4-하이드록시벤조산(methyl 4-hydroxybenzoate), 또는 4-하이드록시벤조산 나트륨(sodium 4-hydroxybenzoate)인, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    벤조익산 염은 벤조산 나트륨인, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    벤조익산 또는 이의 염 및 유도체는 대상에게 100mg/일 내지 2500mg/일의 양으로 투여되는, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    벤조익산 또는 이의 염 및 유도체는 대상에게 250mg/일 내지 1500mg/일의 양으로 투여되는, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    벤조익산 또는 이의 염 및 유도체는 대상에게 500mg/일 내지 1000mg/일의 양으로 투여되는, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 부형제는 필러, 바인더, 보존제(preservative), 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 현탁제, 습윤제, 용매, 계면활성제, 산, 향료(flavoring agent), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 알킬렌 글리콜(alkylene glycol), 세바스산(sebacic acid), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 알코올, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    벤조익산 또는 이의 염 및 유도체는 조성물에서 우울증에 대한 단독의 활성 성분으로 작용하는, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    벤조익산 또는 이의 염 및 유도체는 우울증에 대한 추가적인 활성 성분과 조합되는, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    추가적인 활성 성분은 둘룩세틴(duloxetine), 레보밀나시프란(levomilnacipran), 벤라팍신(venlafaxine), 데스벤라팍신(desvenlafaxine), 시탈로프람(citalopram), 에스시탈로프람(escitalopram), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 설트랄린(sertraline), 아미트리프틸린(amitriptyline), 아목사핀(amoxapine), 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 노르트립틸린(nortriptyline), 프로트립틸린(protriptyline), 트리미프라민(trimipramine), 마프로틸린(maprotiline), 부프로피온(bupropion), 빌라조돈(vilazodone), 네파조돈(nefazodone), 트라조돈(trazodone), 볼티옥세틴(vortioxetine), 이소카복사지드(isocarboxazid), 페넬진(phenelzine), 셀레길린(selegiline), 트라닐시프로민(tranylcypromine), 미르타자핀(mirtazapine), 올란자핀(olanzapine), 쿠에티아핀(quetiapine), 아리피프라졸(aripiprazole), 설피리드(sulpiride), 플루펜티솔(flupentixol), 멜리트라센(melitracen), 아고멜라틴(agomelatine), 모클로베미드(moclobemide), 세인트 존스 워트(St. John's wort), S-아데노실-L-메티오닌(S-adenosyl-L-methionine), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    벤조익산 또는 이의 염 및 유도체의 투여는 우울증에 대한 추가적인 치료법과 조합되는, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    추가적인 치료법은 심리치료법, 전기경련치료법(electroconvulsive therapy, ECT), 뇌 자극 치료법, 광선 치료법(light therapy) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    뇌 자극 치료법은 뇌 심부 자극술(deep brain stimulation), 침습적 미주신경 자극술(invasive vagus nerve stimulation), 경두개 자기자극술(transcranial magnetic stimulation), 경두개 직류 자극술(transcranial direct current stimulation), 경두개 교류 자극술(transcranial alternating current stimulation), 전기경련 치료(electroconvulsive treatment), 자기 발작 치료법(magnetic seizure therapy), 두개골 전기자극술(cranial electrostimulation), 또는 비침습적 미주신경 자극술(non-invasive vagus nerve stimulation)인, 우울증의 예방 또는 치료용 조성물.
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