TW202200591A - 半（ｌ）—酒石酸鹽形式的３—（｛５—氯—１—［３—（甲基磺醯基）丙基］—１ｈ—吲哚—２—基｝甲基）—１—（２，２，２—三氟乙基）—１，３—二氫—２ｈ—咪唑并［４，５—ｃ］吡啶—２—酮和包含其之藥物組成物 - Google Patents

半（ｌ）—酒石酸鹽形式的３—（｛５—氯—１—［３—（甲基磺醯基）丙基］—１ｈ—吲哚—２—基｝甲基）—１—（２，２，２—三氟乙基）—１，３—二氫—２ｈ—咪唑并［４，５—ｃ］吡啶—２—酮和包含其之藥物組成物 Download PDF

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Abstract

本發明關於半(L)-酒石酸鹽形式的RSV融合抑制劑3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H -吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H -咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮（還以其INN利馬托韋已知），並且關於用於製備所述形式之方法和該等形式在藥物組成物中之用途。

Description

半(L)-酒石酸鹽形式的3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮和包含其之藥物組成物
本發明關於半(L)-酒石酸鹽形式的RSV融合抑制劑3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H -吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H -咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮，並且關於用於製備所述形式之方法和該等形式在藥物組成物中之用途。
呼吸道融合細胞病毒係引起幼兒、免疫功能受損的成人和老年人急性下呼吸道感染的主要原因。使用對呼吸道融合細胞病毒具有特異性的小分子抗病毒藥物的干預提供重要治療機會，但目前還沒有這種化合物被批准。
熟悉該項技術者公認，口服液體劑型（如溶液、糖漿和液體懸浮液）係用於兒科施用之高度較佳的劑型。固體劑型（如片劑和膠囊）對於兒童難以吞咽，並且施用的藥物量不能容易地根據體重調整。相比之下，對於液體劑型，僅藉由調節已知濃度液體劑型之劑量體積，就可以在廣泛的範圍內改變遞送至患者的藥物量。
從易用性、劑量準確度和生體可用率的角度來看，口服液體劑型通常較佳的是呈溶液的形式。從味道的角度來看，口服液體劑型通常較佳的是呈懸浮液的形式，該懸浮液傾向於掩蓋藥物的味道。這對於兒科治療非常有用，因為兒童通常不喜歡藥物味道。如果味道不好，孩子可能把它吐出來，並因此影響治療方案。尤其是對於劑量相對小的兒科使用，劑量的準確度及精度極其重要。因此，對於兒童較佳的口服液體形式係口服懸浮液。
此類口服懸浮液不僅在兒科治療中有用，而且在治療吞咽固體劑型有困難的成人患者中也有用。
由於液體懸浮液提供了最大的給藥靈活性和在廣泛的年齡範圍（包括新生兒）內使用單一配製物的可能性，因此本發明之目的係提供一種包含RSV融合抑制劑3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)-丙基]-1H -吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮（即化合物A，還以其INN利馬托韋（rilematovir）已知）的口服懸浮液。本發明之另一個目的係提供一種包含第一藥物組成物和第二藥物組成物的產品，該第一藥物組成物和該第二藥物組成物可以重構（reconstitute）為口服懸浮液。本發明之另一個目的係提供適合用於此類口服懸浮液的形式的利馬托韋（rilematovir）。
RSV融合抑制劑3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)-丙基]-1H -吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H -咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮由以下結構表示：
Figure 02_image003
該抑制劑抑制呼吸道融合細胞病毒（RSV）之複製，並且已作為化合物P55在WO-2012/080447中描述。此化合物在整個文本中稱為「化合物A」。此化合物還以其INN利馬托韋已知。
活性藥物成分（API）的良好生體可用率對於成功的治療非常重要。API在人腸液中的溶解度及其固有溶出速率被認為係預測所述API的生體可用率之適合參數。
現已發現，與游離鹼形式的利馬托韋相比，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋在生物相關介質中的溶解度出乎意料地高並且固有溶出速率出乎意料地高。
Figure 02_image001
固有溶出速率（IDR）描述了化合物從固態形式釋放到溶液中的速度。固有溶出速率定義為當溶出介質的表面積、攪拌速度、pH和離子強度保持恒定時純活性藥物成分的溶出速率。因此，它被測量為API在給定pH值下從平坦且明確界定的表面積到水溶液中的釋放。藉由將材料的表面積暴露於適當溶出介質，同時保持恒定的溫度、攪拌速率和pH，可以確定固有溶出速率。典型地，固有溶出以mg/min/cm2 表示。
處於固態的材料可以細分為許多形式，例如像結晶、非晶、鹽、溶劑化物、水合物和共晶形式。在鹽中，組分主要基於離子配對排列在晶格中。儘管科學文獻中對共晶的詳細定義仍存在爭議，但是共晶一般地被定義為由兩種或更多種組分以明確的化學計量比組成的同質（單相）結晶結構，其中晶格中的排列不像鹽那樣基於離子鍵，而是藉由較弱的相互作用，例如像氫鍵或凡得瓦相互作用。假設「半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋」更可能被分類為共晶而不是鹽；但是，為了不受特定術語或定義的約束，使用了更一般的措辭「形式」。當存在於液體懸浮液中時，此類形式的固有風險係歧化，由此組成該形式的組分（在此情況下為利馬托韋和(L)-酒石酸）的結合分解成單獨的組分。
必須避免此種歧化，因為半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋接著將分解成rilematovi和(L)-酒石酸，並且半(L)-酒石酸鹽形式在生物相關液體中溶解度增加和固有溶出速率增加的有利特性將失去。現已發現，當在本發明之液體水性懸浮液中使用半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋時，在從30°C至50°C範圍內的溫度下將該等液體懸浮液在密封玻璃小瓶中儲存8個月後，未觀察到歧化。
因此，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋具有出乎意料的技術優勢： •   與游離鹼形式的利馬托韋相比，在生物相關介質中的溶解度更高 •   與游離鹼形式的利馬托韋相比，固有溶出速率更高 •   在液體水性懸浮液中沒有歧化。
(L)-酒石酸也稱為(L)-(+)-酒石酸、(+)-酒石酸、(2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸或(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸，並且在整個說明書和申請專利範圍中使用了「(L)-酒石酸」。
在本申請的整個說明書和申請專利範圍中，詞語「包含（comprise）」和「含有（contain）」，以及該等詞的變形例如「包含（comprising和comprises）」意指「包括但不限於」且不意欲（並且不）排除其他組分。 多晶型形式
某些化合物能以不同的多晶型形式存在或形成不同的多晶型形式。如本領域已知的，同質多晶係化合物結晶為多於一種不同的結晶或「多晶型」物的能力。多晶型物係化合物的一種固體結晶相，其具有處於固態的至少兩種不同的排列或多晶型形式。任何給定化合物的多晶型形式都由相同的化學式或組成定義，該化學式或組成在結晶結構方面不同並且典型地具有不同的物理-化學特性。通常，不同的多晶型物可以藉由如X射線粉末繞射（XRPD）、熱重量分析（TGA）、和差示掃描量熱法（DSC）的分析方法，熔點分析，或本領域已知的其他技術來表徵。
出於本揭露之目的，術語「結晶形式」和「多晶型物」係同義詞。本文提供了結晶形式的表徵資訊。應理解，可以使用熟悉該項技術者將認識到的足以建立具體形式的存在的表徵資訊的任何部分來實現具體形式的確定。例如，即使係單個區分峰也足以使熟悉該項技術者理解存在具體形式。
當使用一個或多個以角度2θ（2 theta）給出的XRPD峰鑒定結晶形式時，除非另有說明，否則每個2θ值均應理解為意指給定值 ± 0.2°。
術語「晶種接種」係指將結晶材料添加至溶液或混合物中以引發結晶或重結晶。晶種接種材料可以藉由自發結晶獲得。 半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式1.
藉由在75°C至77°C的溫度下將利馬托韋和L-酒石酸溶於MEK（甲乙酮）中，將所得溶液冷卻至67°C並添加晶種接種材料來製備半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式1。緩慢冷卻至5°C後，藉由過濾分離結晶半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋。
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式1可以藉由X-射線粉末繞射圖來表徵。可以使用波長為1.5406的銅K-α（Cu Kα）X射線獲得該X射線粉末繞射圖。
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式1之X射線粉末繞射圖包含在16.2、22.7和26.7°2θ ± 0.2°2θ處的峰。該X射線粉末繞射圖可進一步包含在12.4、15.8、18.0和20.2°2θ ± 0.2°2θ處的峰。該X射線粉末繞射圖甚至可進一步包含在19.2、22.3、24.2和27.9°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
另外，或替代地，本發明關於一種結晶半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，其中該結晶形式係形式1，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在12.4、15.8、16.2、18.0、20.2、22.7和26.7°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
另外，或替代地，本發明關於一種結晶半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，其中該結晶形式係形式1，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在7.9、12.4、15.8、16.2、18.0、18.5、19.3、20.2、21.9、22.3、22.7、24.2、26.7和27.9°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
另外，或替代地，本發明關於一種結晶半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，其中該結晶形式係形式1，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在3.1、7.9、12.4、13.5、15.5、15.8、16.2、18.0、18.5、19.3、19.5、20.2、20.8、21.6、21.9、22.3、22.7、23.4、24.2、25.8、26.7和27.9處的峰。
形式1可進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖具有選自峰列表1中鑒定的那些峰的五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個或更多個峰。
形式1可進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖包含峰列表1中鑒定的那些峰，其中該等峰的相對強度大於約2%，較佳的是大於約5%，更較佳的是大於約10%，更較佳的是大於約15%。
形式1可進一步藉由基本上如圖1所示之X射線粉末繞射圖來表徵。
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式1還可藉由差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖來表徵，該熱譜圖包含起始溫度為約205.2°C - 206.1°C且峰值溫度為約206.3 - 206.9°C的吸熱峰。
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式1還可藉由固態19 F-NMR光譜來表徵。圖6係如根據實例10製備並在製備懸浮液後立即記錄的口服懸浮液的固態19 F-NMR光譜。多晶型形式1具有在-70.004 ppm和-73.248 ppm處的峰。另外，或替代地，本發明關於一種結晶半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，其中該結晶形式係形式1，其藉由固態19 F-NMR譜表征，該固態19 F-NMR譜包含在約-70 ppm和-73.2 ppm處的峰。
來自15 N ssNMR以及使用同步輻射的X射線晶體學的另外的數據表明，多晶型形式1可以被分類為共晶。
在一個實施方式中，本發明提供了一種用於製備半(L)-酒石酸形式的利馬托韋的多晶型形式1之方法，該方法包括從選自以下群組的溶劑中結晶出半(L)-酒石酸形式的利馬托韋的步驟，該群組由以下各項組成：丙酮、乙腈、2-丙醇、甲乙酮和THF、及其混合物。結晶可以包括從高溫冷卻。較佳的是，該溶劑係甲乙酮。 半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式2.
藉由以10°C/min的加熱速率將多晶型形式1在環己酮中加熱至85°C的溫度並保持等溫5分鐘來製備半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式2。冷卻至室溫後，藉由過濾分離結晶半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋。
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式2可以藉由X-射線粉末繞射圖來表徵。可以使用波長為1.5406的銅K-α（Cu Kα）X射線獲得該X射線粉末繞射圖。
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式2之X射線粉末繞射圖包含在14.4、16.4和19.0°2θ ± 0.2°2θ處的峰。該X射線粉末繞射圖可進一步包含在14.7、17.1、19.4和20.7°2θ ± 0.2°2θ處的峰。該X射線粉末繞射圖甚至可進一步包含在14.1、18.4、21.7和22.6°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
另外，或替代地，本發明關於一種結晶半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，其中該結晶形式係形式2，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在14.4、14.7、16.4、17.1、19.0、19.4和20.7°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
另外，或替代地，本發明關於一種結晶半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，其中該結晶形式係形式2，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在14.1、14.4、14.7、16.4、17.1、18.4、19.0、19.4、20.7、21.7、22.6、23.5、27.3和27.8°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
另外，或替代地，本發明關於一種結晶半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，其中該結晶形式係形式2，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在5.2、7.1、14.1、14.4、14.7、15.6、16.4、17.1、18.4、19.0、19.4、20.7、21.7、22.6、23.5、24.0、24.8、25.6、26.3、26.9、27.3、27.8、28.8、29.4和29.9處的峰。
形式2可進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖具有選自峰列表2中鑒定的那些峰的五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個或更多個峰。
形式2可進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖包含峰列表2中鑒定的那些峰，其中該等峰的相對強度大於約2%，較佳的是大於約5%，更較佳的是大於約10%，更較佳的是大於約15%。
形式2可進一步藉由基本上如圖2所示之X射線粉末繞射圖來表徵。 半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式3.
在對包含半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的形式1的液體水性懸浮液進行老化測試期間，發現了半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式3。據觀察，隨著時間的推移，形式1轉化成形式3。
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式3可以藉由X-射線粉末繞射圖來表徵。可以使用波長為1.5406的銅K-α（Cu Kα）X射線獲得該X射線粉末繞射圖。
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式3之X射線粉末繞射圖包含在16.2、16.5和18.8°2θ ± 0.2°2θ處的峰。該X射線粉末繞射圖可進一步包含在12.2、15.3、15.5和24.6°2θ ± 0.2°2θ處的峰。該X射線粉末繞射圖甚至可進一步包含在12.4、20.6、21.8和28.6°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
另外，或替代地，本發明關於一種結晶半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，其中該結晶形式係形式3，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在8.2、12.2、15.3、15.5、16.2、16.5和18.8°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
另外，或替代地，本發明關於一種結晶半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，其中該結晶形式係形式3，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在8.2、12.2、12.4、15.3、15.5、16.2、16.5、17.0、18.8、20.6、21.8、23.2、24.6和27.4°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
另外，或替代地，本發明關於一種結晶半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，其中該結晶形式係形式3，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在7.7、8.2、12.2、12.4、14.2、15.3、15.5、16.2、16.5、17.0、17.4、18.8、20.4、20.6、21.8、22.5、23.2、24.6、26.1、26.9、27.4、27.9、28.6、31.0、32.8和34.2處的峰。
形式3可進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖具有選自峰列表3中鑒定的那些峰的五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個或更多個峰。
形式3可進一步藉由X射線粉末繞射圖來表徵，該X射線粉末繞射圖包含峰列表3中鑒定的那些峰，其中該等峰的相對強度大於約2%，較佳的是大於約5%，更較佳的是大於約10%，更較佳的是大於約15%。
形式3可進一步藉由基本上如圖3所示之X射線粉末繞射圖來表徵。
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式3也可藉由差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖來表徵，該熱譜圖包含起始溫度為約201.4°C - 201.7°C且峰值溫度為約204.3 - 205.0°C的吸熱峰。由於形式3係藉由在包含HPMC的水性懸浮液中轉化形式1獲得的（參見實例3），因此所有分離形式3的樣品均始終包含少量HPMC，這在DSC實驗中可能對其熔點產生影響。
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式3還可藉由固態19 F-NMR光譜來表徵。圖7係如根據實例10製備並在製備懸浮液並儲存在40°C下4週後記錄的口服懸浮液的固態19 F-NMR光譜。多晶型形式3具有在-70.122 ppm處的峰。另外，或替代地，本發明關於一種結晶半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，其中該結晶形式係形式3，其藉由固態19 F-NMR譜表征，該固態19 F-NMR譜包含在約-70.1 ppm處的峰。
來自15 N ssNMR以及使用同步輻射的X射線晶體學的另外的數據表明，多晶型形式3可以被分類為共晶。
在一個方面，本文提供了一種半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，以用於治療或預防患者的呼吸道融合細胞病毒（RSV）感染。在另一個方面，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋選自由以下各項組成之群組：多晶型形式1、形式2和形式3及其混合物，如多晶型形式1和形式3的混合物。
在另一方面，本文提供了半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋用於製造用於治療或預防患者的呼吸道融合細胞病毒（RSV）感染的藥物之用途。在另一個方面，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋選自由以下各項組成之群組：多晶型形式1、形式2和形式3及其混合物，如多晶型形式1和形式3的混合物。
在另一方面，本文提供了一種用於治療或預防呼吸道融合細胞病毒感染或由呼吸道融合細胞病毒感染引起的病症之方法，該方法包括施用治療有效量的半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋或本文公開的藥物組成物。在另一個方面，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋選自由以下各項組成之群組：多晶型形式1、形式2和形式3及其混合物，如多晶型形式1和形式3的混合物。 藥物組成物.
在一個方面，本發明之目的係提供一種包含半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的藥物組成物。在另一個方面，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋選自由以下各項組成之群組：多晶型形式1、形式2和形式3及其混合物，如多晶型形式1和形式3的混合物。
藥物組成物可以液體形式提供，或者可以乾燥形式（例如顆粒或粉末）提供，其中添加適當配製的水性溶劑以提供本發明之液體水性懸浮液。適用於液體水性懸浮液的成分係已知的，並且可以藉由本領域已知之方法製備此種配製物。
另外，或替代地，藥物組成物係包含半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的液體水性懸浮液。另外，或替代地，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋選自由以下各項組成之群組：多晶型形式1、形式2和形式3及其混合物，如多晶型形式1和形式3的混合物。
根據本發明之液體懸浮液包含 a)  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為從5 mg/mL至100 mg/mL， b) (L)-酒石酸， c)  懸浮劑， d) 視需要的賦形劑， e)  水，以及 f)  其中pH的範圍為從2.8至3.6。
呈液體形式或液體水性懸浮液形式的半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的濃度的範圍為從5 mg/mL至100 mg/mL。此濃度取決於為治療RSV感染而靶向的患者群體。對於兒科治療，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的濃度的範圍為從5 mg/mL至30 mg/mL。另外，或替代地，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的濃度為大約5.7 mg/mL、11.5 mg/mL或23 mg/mL，這相當於5 mg/mL、10 mg/mL或20 mg/mL游離鹼形式的利馬托韋。對於成人治療，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的濃度的範圍為從20 mg/mL至100 mg/mL。另外，或替代地，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的濃度為大約23 mg/mL或57.5 mg/mL，這相當於20 mg/mL或50 mg/mL游離鹼形式的利馬托韋。
呈液體形式或液體水性懸浮液形式的(L)-酒石酸的濃度的範圍為從5 mg/mL至10 mg/mL，具體地為大約7.5 mg/mL。(L)-酒石酸的所述濃度不包括以半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋存在的任何量的(L)-酒石酸。呈液體形式的(L)-酒石酸用作水性懸浮液的緩衝液，並且可以藉由添加鹼來調節該懸浮液的pH。
用鹼、較佳的是氫氧化鈉將本發明之液體水性懸浮液的pH調節至從2.8至3.6的範圍；較佳的是，pH為3.2。
懸浮劑，也稱為增稠劑，用於液體水性懸浮液中以幫助活性藥物成分保持懸浮在配製物中，並防止在容器底部結塊。最常見的懸浮劑係膠體無水二氧化矽、含水生物聚合物，包括甲基纖維素（MC）、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉（CMC）、卡拉膠、黃原膠和羥丙基甲基纖維素（HPMC）。具體的增稠劑係HPMC，如HPMC E5或HPMC 2910。呈液體形式或液體懸浮液形式的懸浮劑的濃度的範圍係從10 mg/mL至100 mg/mL、從20 mg/mL至100 mg/mL、從30 mg/mL至100 mg/mL或從40 mg/mL至80 mg/mL或從45 mg/mL至60 mg/mL。
視需要的賦形劑係例如防腐劑、甜味劑、消泡劑、調味劑、pH調節劑、潤濕劑等、或其組合。
防腐劑可以包括在藥物配製物中，以殺死或抑制在製造或使用期間無意引入的微生物的生長。適用於配製物的防腐劑的選擇取決於pH、與其他成分的相容性、施用途徑、配製物的施用劑量和頻率、與成分和容器或密封件的分配係數、污染程度和類型、所需的濃度以及抗微生物作用的速率。本領域已知的防腐劑係例如對羥基苯甲酸酯類，如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸乙酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丙酯鈉、對羥基苯甲酸丁酯或對羥基苯甲酸丁酯鈉、苯甲酸、山梨酸、乙酸、丙酸、丙酸鈉、丙二醇、乙醇、苯甲醇、苯甲酸鈉、山梨酸鉀或依地酸二鈉。
當本發明之液體水性懸浮液被搖動時，消泡劑用於防止或減少此類懸浮液的起泡。眾所周知的消泡劑係西甲矽油（simethicone）和二甲基矽油（dimethicone）。
甜味劑可以是強力甜味劑，如糖精、糖精鈉或糖精鈣、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀（acesulfame potassium）、環己胺基磺酸鈉（sodium cyclamate）、阿力甜（alitame）、二氫查爾酮甜味劑、莫內林（monellin）、甜菊糖苷（stevioside）或三氯蔗糖（sucralose）（4,1’,6’-三氯-4,1’,6’-三去氧半乳蔗糖）；或增量甜味劑，如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽酮糖醇（isomalt）、葡萄糖、氫化葡萄糖糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。甜味劑也可以是一種或多種強力甜味劑和/或一種或多種增量甜味劑的組合。
調味料可以是水果調味料，如櫻桃、樹莓、黑醋栗或草莓調味料，或焦糖巧克力調味料、薄荷清涼調味料、夢幻調味料等藥物上可接受的強調味料。較佳的是，使用在配製物的酸性條件下不會出現任何味道和顏色的改變或喪失的調味料。
另外，或替代地，本發明提供了一種液體懸浮液，該液體懸浮液包含 a)  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為從5 mg/mL至100 mg/mL， b) (L)-酒石酸， c)  懸浮劑， d) 視需要的賦形劑， e)  水，以及 f)  其中pH的範圍為從2.8至3.6。
另外，或替代地，本發明提供了一種液體懸浮液，該液體懸浮液包含 a)  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為從5 mg/mL至100 mg/mL， b) (L)-酒石酸，濃度的範圍為從5 mg/mL至10 mg/mL， c)  懸浮劑，濃度的範圍為從10 mg/mL至100 mg/mL， d) 視需要的賦形劑， e)  水，以及 f)  其中pH的範圍為從2.8至3.6。
另外，或替代地，本發明提供了一種液體懸浮液，該液體懸浮液包含 a)  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為從5 mg/mL至30 mg/mL或從30 mg/mL至80 mg/mL， b) (L)-酒石酸，濃度的範圍為從5 mg/mL至10 mg/mL， c)  懸浮劑，濃度的範圍為從10 mg/mL至100 mg/mL，其中懸浮劑選自由以下各項組成之群組：膠體無水二氧化矽、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡拉膠、黃原膠和羥丙基甲基纖維素， d) 視需要的賦形劑， e)  水，以及 f)  其中pH的範圍為從2.8至3.6。
另外，或替代地，本發明提供了一種液體懸浮液，該液體懸浮液包含 a)  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為5.7 mg/mL， b) (L)-酒石酸，濃度為7.5 mg/mL， c)  懸浮劑，濃度的範圍為從45 mg/mL至60 mg/mL，其中懸浮劑係羥丙基甲基纖維素， d) 視需要的賦形劑， e)  水，以及 f)  其中pH的範圍為從2.8至3.6。
另外，或替代地，本發明提供了一種液體懸浮液，該液體懸浮液包含 a)  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為11.5 mg/mL， b) (L)-酒石酸，濃度為7.5 mg/mL， c)  懸浮劑，濃度的範圍為從45 mg/mL至60 mg/mL，其中懸浮劑係羥丙基甲基纖維素， d) 視需要的賦形劑， e)  水，以及 f)  其中pH的範圍為從2.8至3.6。
另外，或替代地，本發明提供了一種液體懸浮液，該液體懸浮液包含 a)  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為23 mg/mL， b) (L)-酒石酸，濃度為7.5 mg/mL， c)  懸浮劑，濃度的範圍為從45 mg/mL至60 mg/mL，其中懸浮劑係羥丙基甲基纖維素， d) 視需要的賦形劑， e)  水，以及 f)  其中pH的範圍為從2.8至3.6。
另外，或替代地，本發明提供了一種液體懸浮液，該液體懸浮液包含 a)  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為57.5 mg/mL， b) (L)-酒石酸，濃度為7.5 mg/mL， c)  懸浮劑，濃度的範圍為從45 mg/mL至60 mg/mL，其中懸浮劑係羥丙基甲基纖維素， d) 視需要的賦形劑， e)  水，以及 f)  其中pH的範圍為從2.8至3.6。
另外，或替代地，視需要的賦形劑作為防腐劑、甜味劑、消泡劑、調味劑、pH調節劑、潤濕劑和緩衝劑存在。
在上述液體懸浮液中的任一種中，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋選自由以下各項組成之群組：多晶型形式1、形式2和形式3及其混合物。在一個方面，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋具有形式1。另外，或替代地，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋具有形式3。另外，或替代地，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋係形式1和形式3的混合物。
根據本發明之液體水性懸浮液也可以以在使用前能重構的形式製備。因此，本發明還提供了一種藥物產品，該藥物產品包含第一藥物組成物，該第一藥物組成物包含半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋；以及第二藥物組成物，該第二藥物組成物包含藥物稀釋劑，由此第一藥物組成物和第二藥物組成物可加以混合，並從而重構以獲得本發明之液體水性懸浮液。另外，或替代地，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋選自由以下各項組成之群組：多晶型形式1、形式2和形式3及其混合物，如多晶型形式1和形式3的混合物。
本發明還提供了一種藥物產品，該藥物產品包含第一藥物組成物和第二藥物組成物，其中第一藥物組成物包含 a)  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為從20%（重量/重量）至100%（重量/重量），以及 b) 增量劑，其補足至100%（重量/重量）； 並且 第二藥物組成物包含 c)  (L)-酒石酸， d) 懸浮劑， e)  視需要的賦形劑， f)  水，以及 g) 其中pH的範圍為從2.8至3.6。
增量劑係放置在粉狀或顆粒狀材料中的添加劑，以改善整體處理特徵，例如像粉狀材料的流動性、減少或防止結團和結塊、減少或防止材料黏在儲存它的容器上。當需要處理少量粉狀材料時，例如像在準確度和速度都重要的工業水平上在玻璃瓶中填充確切量時，增量劑的添加增加固體材料的總量並增加稱重和分配的準確度。眾所周知的增量劑係例如粉狀纖維素、硬脂酸鎂、碳酸氫鈉、矽酸鈉、二氧化矽、氣相二氧化矽、膨潤土、硬脂酸、聚二甲基矽氧烷、甘露醇等、或其組合。在第一藥物組成物中使用的增量劑也可以是多於一種增量劑的組合，如甘露醇和二氧化矽的組合。
另外，或替代地，根據本發明之藥物產品包含第一藥物組成物，該第一藥物組成物包含 a)  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為從20%（重量/重量）至100%（重量/重量），以及 b) 增量劑，其補足至100%（重量/重量）。
熟悉該項技術者將理解，當第一藥物組成物中半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的濃度為100%（重量/重量）時，將不存在增量劑。
另外，或替代地，根據本發明之藥物產品包含第一藥物組成物，該第一藥物組成物包含 a)  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為從20%（重量/重量）至80%（重量/重量），以及 b) 增量劑，其補足至100%（重量/重量），選自甘露醇和二氧化矽、或其組合。
第二藥物組成物的組成類似於如上所述之液體水性懸浮液。
因此，根據本發明之藥物產品包含第二藥物組成物，該第二藥物組成物包含 a)  (L)-酒石酸， b) 懸浮劑， c)  視需要的賦形劑， d) 水，以及 e)  其中pH的範圍為從2.8至3.6。
另外，或替代地，根據本發明之藥物產品包含第二藥物組成物，該第二藥物組成物包含 a)  (L)-酒石酸，濃度的範圍為從5 mg/mL至10 mg/mL， b) 懸浮劑，濃度的範圍為從10 mg/mL至100 mg/mL， c)  視需要的賦形劑， d) 水，以及 e)  其中pH的範圍為從2.8至3.6。
另外，或替代地，根據本發明之藥物產品包含第二藥物組成物，該第二藥物組成物包含 a)  (L)-酒石酸，濃度的範圍為從5 mg/mL至10 mg/mL， b) 懸浮劑，濃度的範圍為從10 mg/mL至100 mg/mL，其中懸浮劑選自由以下各項組成之群組：膠體無水二氧化矽、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡拉膠、黃原膠和羥丙基甲基纖維素， c)  視需要的賦形劑， d) 水，以及 e)  其中pH的範圍為從2.8至3.6。
另外，或替代地，根據本發明之藥物產品包含第二藥物組成物，該第二藥物組成物包含 a)  (L)-酒石酸，濃度為7.5 mg/mL， b) 懸浮劑，濃度的範圍為從45 mg/mL至60 mg/mL，其中懸浮劑係羥丙基甲基纖維素， c)  視需要的賦形劑， d) 水，以及 e)  其中pH的範圍為從2.8至3.6。
在上述藥物組成物中的任一種中，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋選自由以下各項組成之群組：多晶型形式1、形式2和形式3或其混合物，如多晶型形式1和形式3的混合物。在一個方面，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋具有形式1。在另一方面，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋具有形式3。
在本發明之藥物產品（適合重構成液體水性懸浮液）中，包含半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的第一藥物組成物可以儲存在玻璃瓶、HDPE瓶、PET瓶、藥囊、層壓棒包等中。作為水性稀釋劑的第二藥物組成物可以儲存在玻璃瓶、HDPE瓶、PET瓶等中。
本發明之液體水性懸浮液（重構的或即用的）適用於口服施用。例如，可以使用杯子、吸管、勺子、注射器或其他裝置以測量的劑量取用液體水性懸浮液。施用液體水性懸浮液的較佳的方式係使用注射器。使用注射器施用可以經口或通過鼻胃管（NG管）進行。
為即用的本發明之液體水性懸浮液可以藉由使用用於混合或懸浮的常規程序將半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋在水性稀釋劑中與其他賦形劑混合來製備。
本發明之液體水性懸浮液也可以藉由使粉末、顆粒、球粒（pellet）、灑劑（sprinkle）、分散片或凍乾製劑重構來製備。可以在適合的容器中由自由流動粉末來重構液體水性懸浮液。將此自由流動粉末添加到稀釋劑中（或者也可以反過來），並劇烈搖動所得懸浮液。
另外，或替代地，本發明還提供了一種套組（kit），該套組包含先前條款中任一者的第一藥物組成物和第二藥物組成物，和用於將二者重構成液體水性懸浮液配製物的說明書；以及視需要用於重構的容器。
在一個方面，本文提供了一種包含半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的本發明之藥物組成物，以用於治療或預防患者的呼吸道融合細胞病毒（RSV）感染。另外，或替代地，本文提供了一種包含半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的本發明之藥物組成物，以用於治療患有中度至重度呼吸道融合細胞病毒（RSV）感染的患者。在進一步的方面，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋選自由以下各項組成之群組：形式1、形式2和形式3及其混合物，如多晶型形式1和形式3的混合物。
「中度」或「重度」呼吸道融合細胞病毒（RSV）感染被定義為存在至少兩種下呼吸道疾病或病症，如咳嗽、喘息、咳出痰和呼吸短促。該等症狀中的至少一種在護理者或醫師評定的順序症狀得分系統中被評為中度（針對中度感染）或重度（針對重度感染）。
在另一方面，本文提供了包含半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的本發明之藥物組成物用於製造用於治療或預防患者的呼吸道融合細胞病毒（RSV）感染的藥物之用途。另外，或替代地，本文提供了包含半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的本發明之藥物組成物用於製造用於治療患有中度至重度呼吸道融合細胞病毒（RSV）感染的患者的藥物之用途。在另一個方面，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋選自由以下各項組成之群組：多晶型形式1、形式2和形式3及其混合物，如多晶型形式1和形式3的混合物。
在一個實施方式中，本發明提供了一種治療有需要的患者的呼吸道融合細胞病毒（RSV）感染之方法，該方法包括向患者施用本發明之藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋。另外，或替代地，本文提供了一種治療患有中度至重度呼吸道融合細胞病毒（RSV）感染的患者之方法，該方法包括向患者施用本發明之藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋。在另一個方面，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋選自由以下各項組成之群組：多晶型形式1、形式2和形式3及其混合物，如多晶型形式1和形式3的混合物。患者可能具有RSV感染的一種或多種症狀。呼吸道融合細胞病毒可能是RSV A型。呼吸道融合細胞病毒可能是RSV B型。
還提供了改善有需要的患者的RSV感染的一種或多種症狀之方法，該方法包括向患者施用本發明之藥物組成物，該藥物組成物包含預防有效量的半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋。症狀可能是以下中的一種或多種：鼻塞（congested或stuffy nose）、喉嚨痛（sore或painful throat）、呼吸困難、胸悶、咳嗽、咳出黏液或痰、虛弱或疲勞感。患者可能患有下呼吸道感染。另外，或替代地，患者可能患有毛細支氣管炎、肺炎或哮吼。患者可能被診斷出患有RSV感染。呼吸道融合細胞病毒可能是RSV A型。呼吸道融合細胞病毒可能是RSV B型。RSV感染可能已藉由實驗室測試證實。另外，或替代地，方法可進一步包括獲得RSV檢測實驗室測試的結果。實驗室測試可包括檢測鼻樣品中的RSV。
還提供了在有發展RSV感染的風險的個體中預防RSV感染之方法，該方法包括向個體施用本發明之藥物組成物，該藥物組成物包含預防有效量的半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋。該個體可為0至約5歲之間。該個體可為早產的。另外，或替代地，該個體係成人。另外，或替代地，該個體係免疫功能受損的，例如像造血幹細胞移植（HSCT）接受者。
利馬托韋正在進行III期臨床試驗（ClinicalTrials.gov識別碼：NCT 04583280以及EudraCT編號：2020-002023-11），以評估其對住院嬰兒和兒童（大於或等於28天至小於或等於5歲）以及在新生兒亞研究完成後因呼吸道融合細胞病毒（RSV）引起的急性呼吸道感染而住院的新生兒（足月出生，小於28天大）的功效和安全性。試驗參與者患有急性呼吸道疾病，該疾病有以下類別a)、b)和c) 中的每一個類別中列出的體征/症狀中的至少一種：a)上呼吸道感染，如鼻塞或鼻漏；和 b) 下呼吸道感染，如呼吸運作增加（由肋下、肋間或氣管造瘺口收縮、呼嚕聲、頭部擺動、鼻翼扇動或呼吸急促證實）、喘息、咳嗽（咳嗽不能係所存在的唯一的下呼吸道感染（LRTI）體征/症狀，即需要存在另一種LRTI體征/症狀來獲得資格）、紫紺或呼吸暫停；以及 c) 全身/一般症狀，如進食困難（定義為 ＜ 75%正常食物攝入量）；脫水；發熱；睡眠受擾，或活動水平受擾（易怒/不安/煩躁/反應遲鈍）。
免疫功能受損的個體（例如造血幹細胞移植（HSCT）接受者、實體器官移植接受者、HIV感染患者）由於免疫系統受損或減弱而抵抗感染的能力降低。在免疫功能受損的群體中，HSCT接受者通常被認為對RSV引起的更嚴重疾病具有特別高的風險，這代表在此參與者群體中對RSV感染的抗病毒治療有大量未得到滿足的需求。RSV從URTI（上呼吸道感染，例如像鼻塞、鼻漏、咽炎、咳嗽和/或該等慢性（與先前存在的診斷相關，例如慢性鼻漏、季節性過敏、慢性肺病）呼吸系統症狀中的一種症狀的惡化）進展到LRTI（下呼吸道感染）會造成顯著的發病率，通常導致住院、重症監護病房入院接受支持治療，並且此外可能導致RSV感染的HSCT接受者的死亡率。因此，提供了一種治療或預防患有RSV上呼吸道感染（URTI）的HSCT接受者中的RSV下呼吸道感染（LRTI）之方法，該方法包括向HSCT接受者施用本發明之藥物組成物，該藥物組成物包含預防或治療有效量的半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋。還提供了一種包含半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的藥物組成物，以用於治療或預防患有RSV上呼吸道感染（URTI）的HSCT接受者中的RSV下呼吸道感染（LRTI）。半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋選自由以下各項組成之群組：多晶型形式1、形式2和形式3及其混合物，如多晶型形式1和形式3的混合物。
如本文所用，「治療（treatment或treating）」係用於獲得有益的或所希望的結果（包括臨床結果）之方法。例如，治療病毒感染的有益的或所希望的結果包括但不限於以下中的一種或多種：消除或減輕由病毒感染引起的一種或多種症狀的嚴重程度（如但不限於咳嗽、打噴嚏、流鼻涕、喉嚨痛、發燒、食欲下降、易怒、活動減少、呼吸暫停、和喘息）、提高患有病毒感染的那些患者的生活品質、減少治療病毒感染所需的其他藥物的劑量、延遲病毒感染的進展、和/或延長個體的存活。
如本文所用，「預防」病毒感染係用於消除或降低發展病毒感染的風險或延遲病毒感染的發作（包括病毒感染的生物化學、組織學和/或行為症狀）之方法。預防可以在有發展病毒感染風險的個體的情況下進行，如其中「有風險」的個體在一段時間內（如在病毒季節期間或在暴露於病毒期間）沒有發展病毒感染，該一段時間可以是幾天到幾週到幾個月。「有發展病毒感染風險」的個體係具有一個或多個發展病毒感染的風險因素，但尚未被診斷出患有並且沒有表現出與病毒感染一致的症狀的個體。發展RSV感染的風險因素包括但不限於個體的年齡（5歲以下的幼兒（如約0至約2歲之間的兒童），包括嬰兒，和大於65歲的個體）、早產、與RSV相關的合併症和免疫功能受損的個體。
如本文所用，「治療有效量」或「治療有效劑量」的半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋或包含半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的藥物組成物係足以產生所希望的治療結果的量。可以在每天一次或多次施用中來施用治療有效量或治療有效劑量。在施用一種或多種治療劑（例如，化合物、或其藥學上可接受的鹽）的情況下，可以考慮治療有效量或劑量，並且如果與一種或多種其他藥劑結合，單一藥劑可以考慮以治療有效量給予，實現所希望的治療結果。由於化合物的組合作用（例如，相加或協同效應），可視需要降低共施用化合物中的任何一種的合適的劑量。
如本文所用，「預防有效量」或「預防有效劑量」係足以實現消除或降低發展病毒感染的風險或延遲病毒感染的發作（包括病毒感染的生物化學、組織學和/或行為症狀）的預防結果的量。可以在每天一次或多次施用中並在需要這種預防的時間段內來施用預防有效量或預防有效劑量。另外，本發明提供了包含至少一種藥學上可接受的載體以及治療有效量的半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的藥物組成物。
「劑量（Dosage或dosage）」可意指組成物的單次施用或者可意指相同組成物的多次施用，這視情況而定。例如，如果一天兩次給予組成物，則劑量應表示以適當測量的量兩次施用相同的組成物。因此，相同的「劑量（dose）」可在進展到後續劑量之前在治療方案中給予兩次或三次（或必要時更多次），該後續劑量將是具有不同給定藥物量的組成物。然而，如上文所定義，單位劑量意指一次給與的單一劑量，即在一次施用中。
「患者」可以是用本發明之組成物治療的任何人。患者較佳的是人類兒童，但也可以是成人。
劑量將取決於患者的年齡、體重、病狀和疾病。該等量可由技術人員藉由常規實驗確定。對於兒科使用，劑量取決於患者的年齡和體重，並且可為從每天2.5 mg/kg至10 mg/kg。給藥可以每天一次（QD）或每天兩次（BID）進行。特別是對於兒科使用，當一天兩次（BID）給藥時，給藥對於1個月大至3個月大的兒童可為2.5 mg/kg BID，對於3個月大至6個月大的兒童可為3 mg/kg BID，或對於6個月大至36個月大的兒童可為4.5 mg/kg BID（基於利馬托韋的量）。給藥典型地在7天內進行。
對於成人，給藥可為每天一次（QD）或每天兩次（BID），並且可為100 mg、125 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、500 mg或600 mg（每天的總量基於利馬托韋的量）。具體給藥為250 mg，每天兩次（BID）。給藥典型地在7天內進行。
對於HSCT接受者，給藥為250 mg利馬托韋，每天兩次（bid），持續21天（不與中度或強CYP3A4抑制劑共施用）；或125 mg利馬托韋，每天兩次（bid），持續21天，與中度或強CYP3A4抑制劑（泊沙康唑（posaconazole）除外）共施用；或125 mg，每天一次（QD），持續21天（與泊沙康唑共施用時）。實例 1 ： 半 (L)- 酒石酸鹽形式的利馬托韋（多晶型形式 1 ）
Figure 02_image001
在75-77°C的溫度下，將利馬托韋（30.4 g）和L-酒石酸（4.3 g）溶於MEK（甲乙酮）（1520 mL）中，將混合物冷卻至67°C並添加晶種接種材料。將混合物逐漸冷卻至5°C。過濾漿液，並且殘餘物用冷MEK洗滌並在減壓下乾燥，以獲得半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋（28.0 g，80%產率）。 當在以下溶劑中進行結晶程序時，也獲得多晶型形式1：丙酮、乙腈、2-丙醇或THF。 藉由從MEK中自發結晶（加熱/冷卻）來獲得晶種接種材料。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.96 (quinJ = 7.70 Hz, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.16 (m, 2H) 4.29 (s, 1 H) 4.39 (br tJ = 7.60 Hz, 2H) 4.90 (q,J = 9.10 Hz, 2H) 5.41 (s, 2H) 6.48 (s, 1 H) 7.17 (ddJ = 8.70, 2.00 Hz, 1 H) 7.44 (dJ = 5.10 Hz, 1 H) 7.55 (dJ = 8.70 Hz, 1H) 7.57 (d,J = 1.80 Hz, 1H) 8.31 (d,J = 5.30 Hz, 1 H) 8.49 (s, 1H) 12.62 (bs, 1H)13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 22.90 37.50 40.17 41.56 41.80 (q, J = 31.6 Hz) 50.79 72.07 101.85 104.51 111.50 119.50 121.63 124.25 124.27 (q : J = 277.9 Hz) 126.15 128.00 129.91 134.94 135.24 135.53 143.19 152.39 173.10 熔點（DSC）：206°C（伴隨分解）。實例 2 ： 半 (L)- 酒石酸鹽形式的利馬托韋（多晶型形式 2 ） 藉由以10°C/min的加熱速率將多晶型形式1在環己酮中加熱至85°C的溫度並保持等溫5分鐘來製備半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的多晶型形式2。冷卻至室溫後，藉由過濾分離半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的結晶形式2。實例 3 ：水性懸浮液的長期儲存 將如實例10、11、14或15中所述之包含半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的形式1的液體水性懸浮液儲存在密封玻璃小瓶中，溫度為30°C、40°C和50°C。經過8個月的時間，取得樣品並加以分析（例如藉由XPRD或固態19 F-NMR光譜）。未觀察到游離形式的利馬托韋，由此表明在水性懸浮液中，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋不發生歧化。 使用XPRD和固態19 F-NMR光譜也觀察到，隨著時間的推移，形式1轉化成形式3。圖6係形式1的固態19 F-NMR譜，其具有在-70.004 ppm和-73.248 ppm處的峰。圖7係形式3的固態19 F-NMR譜，其具有在-70.122 ppm處的峰。實例 4 ：利馬托韋和半 (L)- 酒石酸鹽形式的利馬托韋的溶解度 游離鹼形式和半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋在進食狀態人腸液中平衡溶解度的測定。 使用在進食狀態下從人類志願者獲得的人腸液，測定了利馬托韋和半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的熱力學溶解度。人腸液池係由在進食狀態條件下從健康志願者中收集的個體腸抽吸物製備的。進食HR（高反應者）池係從進食狀態下來自志願者的十二指腸樣品建立的，其中餐後膽鹽明顯增加。 在500 μl Eppendorf管中稱取過量的測試化合物（2.1-2.6 mg）。在37°C下，將小的磁力攪拌棒（長度為約5 mm）和300 μl相應的人腸液添加到含有過量測試化合物的Eppendorf管中。在37°C下，將混合物渦旋幾秒鐘，並放置在磁力攪拌板（100 rpm）上。 24小時後，將Eppendorf管在12000 rpm下離心5分鐘（以分離溶解的和非溶解的材料）。將10 μl上清液稀釋到100 μl甲醇中，充分混合並離心1分鐘，以分離沈澱的蛋白部分。使用UPLC-UV定量法在所得上清液中對測試化合物進行定量。 對於每種條件，在實驗結束時測量pH（表1中的pH結束 ）。 [表1]：利馬托韋（結晶游離鹼形式）和半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋（半酒石酸鹽形式）的溶解度
介質 測試化合物 pH 結束 濃度（ μg/mL ） 平均值（ μg/mL ） 標準差（ μg/mL ）
進食HR池 游離鹼 6.2 33.96 34.42 2.19
進食HR池 游離鹼 6.2 36.80
進食HR池 游離鹼 6.7 32.50
進食HR池 半酒石酸鹽形式 6.0 102.07 117.31 13.35
進食HR池 半酒石酸鹽形式 6.0 122.93
進食HR池 半酒石酸鹽形式 6.0 126.92
結論：半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋在進食狀態人腸液中的溶解度係游離鹼形式的利馬托韋的溶解度的三倍以上。實例 5 ：利馬托韋和半 (L)- 酒石酸鹽形式的利馬托韋（多晶型形式 1 ）在包含 HPMC 的生物相關介質中的動力學溶解度 分析了在HPMC E5存在或不存在下，利馬托韋和半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋在不同的生物相關介質（FaSSIF和FeSSIF）中的動力學溶解度。 材料 -   利馬托韋（結晶游離鹼形式） -   半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋（多晶型形式1）-（半酒石酸鹽形式） -   HPMC 2910 5 MPa.s -   FaSSIF：禁食狀態模擬腸液 -   FeSSIF：進食狀態模擬腸液 方法 將過量的利馬托韋或半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋添加到生物相關介質中（使用大約5 mg固體/mL介質）。對於HPMC存在下的溶解度測量，將HMPC以1.39 mg/mL的濃度溶於生物相關介質中。 在37°C的溫度下以150 rpm攪拌介質。藉由在30分鐘、1小時和2小時後取出10 mL等分試樣進行時間依賴性測量。使用Whatman SPARTAN RC注射器式過濾器（直徑：30 mm；孔徑：0.2 μm）取出等分試樣中未溶解的固體材料。然後，在NMP/水 30/70體積/體積中進行適當的稀釋，以避免沈澱。使用UPLC-UV測定溶液中利馬托韋或半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的濃度。 溶解度結果 在37°C下含有和不含HPMC E5的不同生物相關介質中的動力學溶解度的總結在表2和表3中示出。 [表2]：在37°C下含有和不含HPMC E5的不同生物相關介質中利馬托韋的動力學溶解度。濃度表示為μg利馬托韋/mL。
    30 分鐘 60 分鐘 120 分鐘
介質 HPMC E5 （ mg/mL ） 游離鹼濃度（ μg/mL ） 游離鹼濃度（ μg/mL ） 游離鹼濃度（ μg/mL ）
FaSSIF pH 6.5 / 1.1 1.1 1.2
FaSSIF pH 6.5 1.39 1.2 1.3 1.5
FeSSIF pH 5.0 / 12.5 13.2 13.7
FeSSIF pH 5.0 1.39 12.3 13.4 13.9
[表3]：在37°C下含有和不含HPMC E5的不同生物相關介質中半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋（多晶型形式1）的動力學溶解度。半酒石酸鹽形式的濃度表示為μg利馬托韋/mL，以允許直接比較動力學溶解度。
    30 分鐘 60 分鐘 120 分鐘
介質 HPMC E5 （ mg/mL ） 半酒石酸鹽濃度（ μg/mL ） 半酒石酸鹽濃度（ μg/mL ） 半酒石酸鹽濃度（ μg/mL ）
FaSSIF pH 6.5 / 4.4 3.4 3.0
FaSSIF pH 6.5 1.39 107.7 93.1 75.9
FeSSIF pH 5.0 / 82.8 67.1 58.6
FeSSIF pH 5.0 1.39 1011.3 853.1 689.0
結論：在不存在懸浮劑HPMC下的生物相關介質中，半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的動力學溶解度係三倍（在FaSSIF中）至六倍（在FeSSIF中）高。在懸浮劑HPMC的存在下，在生物相關介質中半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的動力學溶解度係50倍至80多倍高。實例 6 ：利馬托韋和半 (L)- 酒石酸鹽形式的利馬托韋（多晶型形式 1 ）的固有溶出速率 固有溶出方法參數：
裝置 μDISS Profiler™
攪拌器速度 100 rpm
介質 0.01 N HCl - 空白FaSSIf - FaSSIF
體積 20 mL
溫度 37.0 ± 0.5°C
光纖光程 5 mm
0.01 N HCl和空白FaSSIF的 分析方法 在278 nm處進行UV檢測，其中在380 nm處進行基線校正
FaSSIF的 分析方法 306 nm至324 nm處UV檢測範圍內的二階導數
FaSSIF：禁食狀態模擬腸液 空白FaSSIF：沒有膽汁組分存在下的FaSSIF 球粒壓縮參數
裝置： Mini-IDR壓縮系統
原料藥的量： 5 mg純原料藥
壓縮： 40巴，持續1分鐘
球粒面積： 0.0754 cm2
[表4]：利馬托韋（結晶游離鹼形式）和半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋（半酒石酸鹽形式）的固有溶出速率（IDR）
測試化合物 介質：0.01 N HCl 介質：空白FaSSIF 介質：FASSIF
  IDR (μg/min/cm2 ) IDR (μg/min/cm2 ) IDR (μg/min/cm2 )
游離鹼 8.98 3.06 ＜ 1
半酒石酸鹽形式 147 5.45 2.10
結論：在三種生物相關介質中半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋的固有溶出速率（IDR）高於游離鹼形式的利馬托韋。實例 7 ：半 (L)- 酒石酸鹽形式的利馬托韋 - 多晶型形式 1 的 XRPD 數據 測量條件： X射線粉末繞射（XRPD）分析係在PANalytical（飛利浦（Philips））X’PertPRO MPD繞射儀上進行的。該儀器配備有Cl LFF X射線管。將化合物填充在16 mm的空腔支架中。 原始數據來源                      XRD測量（*.XRDML） 掃描軸                                 Gonio 開始位置[°2θ]                      3.0160 結束位置[°2θ]                      49.9870 步長[°2θ]                             0.0170 掃描步進時間[s]                  30.3630 掃描類型                             連續 偏移[°2θ]                             0.0000 發散狹縫類型                      自動 照射長度[mm]                     10.00 試樣長度[mm]                     10.00 接收狹縫大小[mm]             0.1000 測量溫度[°C]                       25.00 陽極材料                             Cu K-α1 [Å]                              1.54060 K-α2 [Å]                              1.54443 K-β [Å]                                1.39225 K-A2/K-A1比率                  0.50000 發生器設置                          40 mA，45 kV 繞射儀編號                          0 測角儀半徑[mm]                 240.00 遠聚焦-發散狹縫[mm]        91.00 入射光束單色儀                  否 旋轉                                     否 [峰列表1]：
位置[°2θ] 高度[cts] 左半峰全寬[°2θ] 晶面間距[Å] 相對強度[%]
3.1161 1766.25 0.0836 28.35383 13.81
4.9584 183.34 0.1004 17.82230 1.43
5.8684 616.42 0.0669 15.06065 4.82
7.9249 2462.70 0.1004 11.15645 19.26
9.2885 330.91 0.0836 9.52139 2.59
9.9262 391.13 0.0836 8.91113 3.06
10.5350 549.21 0.1004 8.39746 4.30
12.3922 3581.83 0.1171 7.14284 28.01
13.5398 1372.72 0.1506 6.53989 10.74
14.8937 347.27 0.1338 5.94828 2.72
15.4920 1619.51 0.1004 5.71989 12.67
15.8178 3681.63 0.0836 5.60280 28.80
16.1935 12785.50 0.1840 5.47365 100.00
17.9950 3837.19 0.1171 4.92954 30.01
18.4696 2387.67 0.3680 4.80393 18.67
19.2851 3036.96 0.1171 4.60259 23.75
19.4982 1156.30 0.0669 4.55275 9.04
20.1817 3747.91 0.1673 4.40008 29.31
20.7670 1217.91 0.1338 4.27738 9.53
21.1457 407.57 0.1171 4.20162 3.19
21.5746 2183.64 0.1506 4.11906 17.08
21.9356 2223.53 0.1673 4.05207 17.39
22.2972 2934.44 0.1673 3.98717 22.95
22.7196 5610.45 0.1840 3.91400 43.88
23.4064 1772.97 0.1338 3.80068 13.87
24.1665 3136.92 0.1506 3.68283 24.53
24.8965 722.22 0.1338 3.57647 5.65
25.8284 1453.54 0.2007 3.44951 11.37
26.7448 4814.57 0.2342 3.33336 37.66
27.9191 3284.45 0.1840 3.19576 25.69
28.4861 1038.83 0.1004 3.13343 8.13
29.3024 291.68 0.3346 3.04798 2.28
30.1133 478.00 0.2007 2.96772 3.74
30.6606 326.85 0.2007 2.91598 2.56
31.2760 1087.83 0.3011 2.85999 8.51
32.3385 287.67 0.2007 2.76841 2.25
33.9147 1091.69 0.3346 2.64327 8.54
35.0292 414.62 0.2342 2.56169 3.24
36.0499 600.68 0.4015 2.49147 4.70
37.0212 505.93 0.2342 2.42830 3.96
37.6771 316.32 0.2676 2.38752 2.47
39.5850 289.02 0.2007 2.27674 2.26
40.4589 258.50 0.2676 2.22955 2.02
41.6730 215.66 0.2676 2.16736 1.69
42.2138 147.31 0.2007 2.14084 1.15
43.9086 164.92 0.2007 2.06206 1.29
44.9118 251.98 0.2676 2.01831 1.97
46.0213 715.45 0.1673 1.97220 5.60
47.8850 293.46 0.3346 1.89971 2.30
49.1856 137.79 0.4015 1.85247 1.08
晶胞參數 多晶型形式1
空間群 P 1
a（Å） 5.0536
b（Å） 28.588
c（Å） 17.844
α（°） 90.341
β（°） 86.981
γ（°） 90.351
晶胞體積（Å3 ） 2574
Rwp（%） 4.12
實例 8 ：半 (L)- 酒石酸鹽形式的利馬托韋 - 多晶型形式 2 的 XRPD 數據 測量條件： 原始數據來源                      XRD測量（*.XRDML） 掃描軸                                 Gonio 開始位置[°2θ]                      3.0164 結束位置[°2θ]                      49.9874 步長[°2θ]                             0.0170 掃描步進時間[s]                  29.8450 掃描類型                             連續 PSD模式                              掃描 PSD長度[°2θ]                      2.12 偏移[°2θ]                             0.0000 發散狹縫類型                      自動 照射長度[mm]                     15.00 試樣長度[mm]                     10.00 測量溫度[°C]                       25.00 陽極材料                             Cu K-α1 [Å]                              1.54060 K-α2 [Å]                              1.54443 K-β [Å]                                1.39225 K-A2/K-A1比率                  0.50000 發生器設置                          40 mA，45 kV 繞射儀類型                          0000000000002547 繞射儀編號                          0 測角儀半徑[mm]                 240.00 遠聚焦-發散狹縫[mm]        100.00 入射光束單色儀                  否 旋轉                                     是 [峰列表2]：
位置[°2θ] 高度[cts] 左半峰全寬[°2θ] 晶面間距[Å] 相對強度[%]
5.1997 526.25 0.3011 16.99567 14.49
7.0883 885.20 0.2676 12.47108 24.38
8.3901 261.55 0.6691 10.53886 7.20
11.8698 348.19 0.2676 7.45596 9.59
12.9354 201.90 0.4684 6.84406 5.56
14.0773 2247.08 0.0836 6.29137 61.88
14.4108 3607.09 0.2342 6.14650 99.33
14.7320 2622.71 0.0836 6.01320 72.22
15.5639 772.50 0.1673 5.69362 21.27
16.4487 3557.78 0.1506 5.38929 97.97
17.1140 3042.33 0.1171 5.18126 83.78
18.4110 2002.66 0.4684 4.81909 55.15
19.0482 3631.38 0.1338 4.65930 100.00
19.3859 2927.17 0.2676 4.57888 80.61
20.7282 2743.73 0.2007 4.28529 75.56
21.6521 2087.64 0.1673 4.10450 57.49
22.6146 2398.84 0.4349 3.93192 66.06
23.4914 1603.36 0.3011 3.78712 44.15
24.0322 1024.53 0.2007 3.70311 28.21
24.7579 1204.45 0.2676 3.59618 33.17
25.5504 728.55 0.3011 3.48640 20.06
26.3319 553.40 0.2007 3.38469 15.24
26.9061 1272.32 0.2007 3.31374 35.04
27.2515 1583.93 0.2007 3.27253 43.62
27.8321 1545.37 0.3346 3.20556 42.56
28.7780 1369.55 0.1171 3.10232 37.71
29.4114 892.80 0.2676 3.03693 24.59
29.9359 418.78 0.2676 2.98490 11.53
30.9369 212.38 0.2676 2.89057 5.85
31.6431 362.77 0.2342 2.82765 9.99
32.3396 293.80 0.2342 2.76833 8.09
32.9649 220.64 0.3346 2.71723 6.08
33.7587 207.71 0.2676 2.65513 5.72
34.4558 214.60 0.2676 2.60300 5.91
35.1181 122.74 0.2676 2.55541 3.38
37.0118 195.18 0.4684 2.42890 5.37
37.7650 250.29 0.2007 2.38217 6.89
39.7028 144.82 0.4015 2.27026 3.99
43.9318 119.03 0.5353 2.06103 3.28
46.4674 190.23 0.5353 1.95430 5.24
47.3930 129.18 0.4015 1.91827 3.56
實例 9 ：半 (L)- 酒石酸鹽形式的利馬托韋 - 多晶型形式 3 的 XRPD 數據 從實例3的實驗中分離的樣品中獲得形式3。測量條件： 原始數據來源                      XRD測量（*.XRDML） 掃描軸                                 Gonio 開始位置[°2θ]                      3.0080 結束位置[°2θ]                      49.9790 步長[°2θ]                             0.0170 掃描步進時間[s]                  30.3630 掃描類型                             連續 偏移[°2θ]                             0.0000 發散狹縫類型                      自動 照射長度[mm]                     15.00 試樣長度[mm]                     10.00 接收狹縫大小[mm]             0.1000 測量溫度[°C]                       25.00 陽極材料                             Cu K-α1 [Å]                              1.54060 K-α2 [Å]                              1.54443 K-β [Å]                                1.39225 K-A2/K-A1比率                  0.50000 發生器設置                          40 mA，45 kV 繞射儀編號                          0 測角儀半徑[mm]                 240.00 遠聚焦-發散狹縫[mm]        91.00 入射光束單色儀                  否 旋轉                                     編號 [峰列表3]：
位置[°2θ] 高度[cts] 左半峰全寬[°2θ] 晶面間距[Å] 相對強度[%]
3.1744 262.32 0.1004 27.83337 3.26
5.7782 125.86 0.2007 15.29543 1.56
7.7190 689.44 0.1004 11.45352 8.56
8.2159 459.27 0.1338 10.76193 5.70
9.1788 140.85 0.2007 9.63497 1.75
10.2719 164.18 0.1673 8.61195 2.04
12.2183 4209.03 0.1506 7.24411 52.26
12.3725 2360.61 0.1004 7.15413 29.31
13.6155 212.59 0.2007 6.50370 2.64
14.2408 794.51 0.1171 6.21948 9.86
15.2742 4210.35 0.1004 5.80095 52.28
15.4543 4072.08 0.1004 5.73377 50.56
16.1960 5238.70 0.1004 5.47282 65.05
16.4716 8053.95 0.1840 5.38187 100.00
16.9654 1587.92 0.1171 5.22630 19.72
17.4438 775.23 0.1673 5.08405 9.63
17.9289 492.25 0.1673 4.94756 6.11
18.7715 6035.47 0.1673 4.72733 74.94
19.4458 430.12 0.1004 4.56491 5.34
19.8520 457.93 0.1506 4.47242 5.69
20.3905 1208.38 0.1004 4.35550 15.00
20.6484 2138.53 0.1004 4.30167 26.55
21.3386 578.84 0.2007 4.16408 7.19
21.7906 2260.51 0.1171 4.07871 28.07
22.5357 828.05 0.2007 3.94551 10.28
23.1558 1623.35 0.1004 3.84124 20.16
24.6308 4216.76 0.1338 3.61445 52.36
25.7180 386.76 0.1171 3.46407 4.80
26.1421 1089.86 0.1506 3.40882 13.53
26.9241 1013.79 0.2007 3.31157 12.59
27.3933 1525.11 0.1338 3.25590 18.94
27.8998 959.80 0.1171 3.19793 11.92
28.5956 1840.82 0.1171 3.12168 22.86
31.0334 1082.88 0.2007 2.88180 13.45
31.7314 293.18 0.1673 2.81998 3.64
32.2387 60.21 0.2342 2.77676 0.75
32.8430 803.01 0.2342 2.72704 9.97
34.1773 853.12 0.2007 2.62356 10.59
34.8694 234.53 0.2676 2.57306 2.91
35.7466 749.06 0.2676 2.51191 9.30
36.7198 299.26 0.2007 2.44754 3.72
37.4889 142.84 0.3346 2.39908 1.77
38.7074 377.95 0.2007 2.32631 4.69
39.4901 253.28 0.2007 2.28199 3.14
40.7864 198.49 0.2007 2.21241 2.46
41.3781 466.27 0.2342 2.18213 5.79
42.9570 242.62 0.4015 2.10551 3.01
43.9196 255.91 0.2342 2.06157 3.18
44.5843 239.97 0.4015 2.03237 2.98
45.7792 162.86 0.2342 1.98206 2.02
晶胞參數 形式3
空間群 P 1
a（Å） 5.030
b（Å） 28.934
c（Å） 17.313
α（°） 93.712
β（°） 85.085
γ（°） 90.657
晶胞體積（Å3 ） 2505
Rwp（%） 2.44
實例 10 ：適合兒科使用的液體水性懸浮液 製備具有下表中給出的組成的100 mL懸浮液。
成分 量
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋 2300 mg
(L)-酒石酸 750 mg
HPMC 2910 5000 mg
對羥基苯甲酸甲酯鈉 114 mg
對羥基苯甲酸乙酯鈉 57 mg
三氯蔗糖 500 mg
草莓調味料 100 mg
西甲矽油 30 mg
NaOH 將pH調節至3.2
純水 將體積調節至100 mL
將水（80 mL）轉移到混合容器中，添加西甲矽油，並使用高剪切均質器均質化，直到獲得均勻乳液。然後依次添加HPMC、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸乙酯鈉、(L)-酒石酸、三氯蔗糖和草莓調味料，每次添加之後混合直至成分溶解。加入NaOH（5 M）將pH調節至3.2。攪拌時添加半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，並加入水將體積調節至100 mL。實例 11 ：適合成人使用的液體水性懸浮液 製備具有下表中給出的組成的100 mL懸浮液。
成分 量
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋 5750 mg
(L)-酒石酸 750 mg
HPMC 2910 5000 mg
對羥基苯甲酸甲酯鈉 114 mg
對羥基苯甲酸乙酯鈉 57 mg
三氯蔗糖 500 mg
草莓調味料 100 mg
西甲矽油 30 mg
NaOH 將pH調節至3.2
純水 將體積調節至1 mL
將水（80 mL）轉移到混合容器中，添加西甲矽油，並使用高剪切均質器均質化，直到獲得均勻乳液。然後依次添加HPMC、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸乙酯鈉、(L)-酒石酸、三氯蔗糖和草莓調味料，每次添加之後混合直至成分溶解。加入NaOH（5 M）將pH調節至3.2。攪拌時添加半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，並加入水將體積調節至100 mL。實例 12 ：適合重構的藥物產品 製備第一玻璃瓶，該第一玻璃瓶填充有9.2 g具有下表中給出的組成的粉末共混物。
成分 量
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋 2.30 g
甘露醇 6.81 g
二氧化矽 92 mg
製備第二玻璃瓶，該第二玻璃瓶填充有100 mL具有下表中給出的組成的溶液。
成分 量
(L)-酒石酸 799.9 mg
HPMC 2910 5329 mg
對羥基苯甲酸甲酯鈉 121.5 mg
對羥基苯甲酸乙酯鈉 60.2 mg
三氯蔗糖 532.9 mg
草莓調味料 106.6 mg
西甲矽油 31.98 mg
NaOH 將pH調節至3.2
純水 將體積調節至100 mL
製備 將水（80 mL）轉移到混合容器中，添加西甲矽油，並使用高剪切均質器均質化，直到獲得均勻乳液。然後依次添加HPMC、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸乙酯鈉、(L)-酒石酸、三氯蔗糖和草莓調味料，每次添加之後混合直至成分溶解。加入NaOH（5 M）將pH調節至3.2，並且加入水將體積調節至100 mL。實例 13 ：適合重構的藥物產品 製備第一玻璃瓶，該第一玻璃瓶填充有23 g具有下表中給出的組成的粉末共混物。
成分 量
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋 5.75 g
甘露醇 17.02 g
二氧化矽 230 mg
製備第二玻璃瓶，該第二玻璃瓶填充有100 mL具有下表中給出的組成的溶液。
成分 量
(L)-酒石酸 885.7 mg
HPMC 2910 5902 mg
對羥基苯甲酸甲酯鈉 134.6 mg
對羥基苯甲酸乙酯鈉 66.69 mg
三氯蔗糖 590.2 mg
草莓調味料 118.0 mg
西甲矽油 35.41 mg
NaOH 將pH調節至3.2
純水 將體積調節至100 mL
製備 將水（80 mL）轉移到混合容器中，添加西甲矽油，並使用高剪切均質器均質化，直到獲得均勻乳液。然後依次添加HPMC、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸乙酯鈉、(L)-酒石酸、三氯蔗糖和草莓調味料，每次添加之後混合直至成分溶解。加入NaOH（5 M）將pH調節至3.2，並且加入水將體積調節至100 mL。實例 14 ：實例 12 的重構的液體水性懸浮液 使用來自實例12的藥物產品製備具有下表中給出的組成的懸浮液：即具有粉末共混物的第一瓶和具有溶液的第二瓶。 添加93.8 mL溶液前：將具有粉末共混物的瓶旋轉，以使粉末內容物鬆動。加入稀釋劑後，將瓶倒置並敲擊瓶壁，以使粉末從底部鬆動。接下來，劇烈搖動瓶1至2分鐘，從而得到具有以下組成的懸浮液。
成分 量
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋 2.30 g
甘露醇 6.81 g
二氧化矽 92 mg
(L)-酒石酸 750 mg
HPMC 2910 5000 mg
對羥基苯甲酸甲酯鈉 114.0 mg
對羥基苯甲酸乙酯鈉 57 mg
三氯蔗糖 500 mg
草莓調味料 100 mg
西甲矽油 30 mg
NaOH 將pH調節至3.2
純水  
實例 15 ：實例 13 的重構的液體水性懸浮液 使用來自實例13的藥物產品製備具有下表中給出的組成的懸浮液：即具有粉末共混物的第一瓶和具有溶液的第二瓶。 添加84.7 mL溶液前：將具有粉末共混物的瓶旋轉，以使粉末內容物鬆動。加入稀釋劑後，將瓶倒置並敲擊瓶壁，以使粉末從底部鬆動。接下來，劇烈搖動瓶1至2分鐘，從而得到具有以下組成的懸浮液。
成分 量
半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋 5.75 g
甘露醇 17.02 g
二氧化矽 230 mg
(L)-酒石酸 750 mg
HPMC 2910 5000 mg
對羥基苯甲酸甲酯鈉 114 mg
對羥基苯甲酸乙酯鈉 57 mg
三氯蔗糖 500 mg
草莓調味料 100 mg
西甲矽油 30 mg
NaOH 將pH調節至3.2
純水  
實例 16 ：半 (L)- 酒石酸鹽形式的利馬托韋，形式 1 和形式 3 之 DSC 熱譜圖 在配備有RCS冷卻單元的TA-Instruments Q2000 MTDSC上收集DSC數據。在標準鋁TA-Instrument樣品盤中，典型地將3 mg的每種化合物以10°C/min從25°C加熱至250°C。在樣品上方保持50 ml/min的氮氣吹掃。DSC熱譜圖在圖4和圖5中示出。實例 17 ：利馬托韋和四種其他共晶形式的利馬托韋的固有溶出速率 固有溶出方法參數：
裝置 μDISS Profiler™
攪拌器速度 100 rpm
介質 0.01 N HCl - 空白FaSSIf - FaSSIF
體積 20 mL
溫度 37.0 ± 0.5°C
光纖光程 5 mm
0.01 N HCl和空白FaSSIF的 分析方法 在278 nm處進行UV檢測，其中在380 nm處進行基線校正
FaSSIF的 分析方法 306 nm至324 nm處UV檢測範圍內的二階導數
FaSSIF：禁食狀態模擬腸液 空白FaSSIF：沒有膽汁組分存在下的FaSSIF 球粒壓縮參數
裝置： Mini-IDR壓縮系統
原料藥的量： 5 mg純原料藥
壓縮： 40巴，持續1分鐘
球粒面積： 0.0754 cm2
[表5]：利馬托韋（游離鹼）和四種其他共晶形式的利馬托韋的固有溶出速率（ IDR ）
測試化合物 介質：0.01 N HCl 介質：空白FaSSIF 介質：FASSIF
  IDR (μg/min/cm2 ) IDR (μg/min/cm2 ) IDR (μg/min/cm2 )
游離鹼 8.98 3.06 ＜ 1
富馬酸共晶 4.42 1.39 1.27
丙二酸共晶 1.57 1.11 1.80
半草酸共晶 32.77 1.62 1.18
雙羥萘酸（pamoic）共晶 1.38 2.79 19.3
富馬酸、丙二酸、半草酸和雙羥萘酸的結晶共晶形式係藉由將游離鹼形式的利馬托韋懸浮在溶劑中，加熱至回流溫度直至獲得澄清溶液，之後冷卻至室溫並藉由過濾分離懸浮的結晶材料而獲得的。藉由DSC測量熔點。在下表中，列出了四種共晶形式的結晶溶劑和熔點。
共晶形式 溶劑 熔點（DSC）
富馬酸共晶 乙醇/水（90/10） 224°C
丙二酸共晶 丙酮 164°C
半草酸共晶 THF/水（95/5） 226°C
雙羥萘酸共晶 乙酸乙酯 236°C
無
[圖 1 ]  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，形式1之X射線粉末繞射圖（XRPD）圖 [圖 2 ]  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，形式2之X射線粉末繞射圖（XRPD）圖 [圖 3 ]  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，形式3之X射線粉末繞射圖（XRPD）圖 [圖 4 ]  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，形式1之DSC熱譜圖 [圖 5 ]  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，形式3之DSC熱譜圖 [圖 6 ]  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，形式1之固態19 F-NMR譜 [圖 7 ]  半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，形式3之固態19 F-NMR譜
無
Figure 110121494-A0101-11-0002-1

Claims (34)

  1. 一種具有下式的化合物，
    Figure 03_image006
    其為半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋。
  2. 如請求項1所述之結晶形式的化合物，其中，該結晶形式係形式1，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在12.4、15.8、16.2、18.0、20.2、22.7和26.7°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
  3. 如請求項1所述之結晶形式的化合物，其中，該結晶形式係形式1，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在7.9、12.4、15.8、16.2、18.0、18.5、19.3、20.2、21.9、22.3、22.7、24.2、26.7和27.9°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物呈固體結晶形式，其具有基本上如圖1所示之X射線粉末繞射圖。
  5. 如請求項1所述之結晶形式的化合物，其中，該結晶形式係形式2，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在14.4、14.7、16.4、17.1、19.0、19.4和20.7°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
  6. 如請求項1所述之結晶形式的化合物，其中，該結晶形式係形式2，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在14.1、14.4、14.7、16.4、17.1、18.4、19.0、19.4、20.7、21.7、22.6、23.5、27.3和27.8°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
  7. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物呈固體結晶形式，其具有基本上如圖2所示之X射線粉末繞射圖。
  8. 如請求項1所述之結晶形式的化合物，其中，該結晶形式係形式3，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在8.2、12.2、15.3、15.5、16.2、16.5和18.8°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
  9. 如請求項1所述之結晶形式的化合物，其中，該結晶形式係形式3，其藉由X射線粉末繞射圖來表徵，當使用Cu Kα輻射測量時，該X射線粉末繞射圖包含在8.2、12.2、12.4、15.3、15.5、16.2、16.5、17.0、18.8、20.6、21.8、23.2、24.6和27.4°2θ ± 0.2°2θ處的峰。
  10. 如請求項1所述之化合物，其中，該化合物呈固體結晶形式，其具有基本上如圖3所示之X射線粉末繞射圖。
  11. 一種液體懸浮液，其包含 a)     半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為從5 mg/mL至100 mg/mL， b)    (L)-酒石酸， c)     懸浮劑， d)    視需要的賦形劑， e)     水，以及 f)     其中pH的範圍為從2.8至3.6。
  12. 如請求項11所述之懸浮液，其中， a)     存在半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為從5 mg/mL至100 mg/mL， b)    存在(L)-酒石酸，濃度的範圍為從5 mg/mL至10 mg/mL， c)     存在懸浮劑，濃度的範圍為從30 mg/mL至100 mg/mL，其中該懸浮劑選自由以下各項組成之群組：膠體無水二氧化矽、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡拉膠、黃原膠和羥丙基甲基纖維素， d)    視需要的賦形劑， e)     水，以及 f)     其中pH的範圍為從2.8至3.6。
  13. 如請求項12所述之懸浮液，其中，該懸浮劑係羥丙基甲基纖維素。
  14. 如請求項11至13中任一項所述之懸浮液，其中，存在該等視需要的賦形劑，並且是防腐劑、甜味劑、消泡劑、調味劑、pH調節劑、潤濕劑、或其組合。
  15. 如請求項11至14中任一項所述之懸浮液，其中，該半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋選自由以下各項組成之群組：形式1、形式2和形式3及其混合物。
  16. 如請求項11至14中任一項所述之懸浮液，其中，該半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋係形式1或形式3。
  17. 如請求項11至14中任一項所述之懸浮液，其中，該半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋係形式1和形式3的混合物。
  18. 一種藥物產品，其包含第一藥物組成物和第二藥物組成物，其中該第一藥物組成物包含 a)     半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為從20%（重量/重量）至100%（重量/重量），以及 b)    增量劑，其補足至100%（重量/重量）； 並且 該第二藥物組成物包含 c)     (L)-酒石酸， d)    懸浮劑， e)     視需要的賦形劑， f)     水，以及 g)    其中pH的範圍為從2.8至3.6。
  19. 如請求項18所述之藥物產品，其中，該第一藥物組成物包含 a)     半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，濃度為從20%（重量/重量）至100%（重量/重量），以及 b)    增量劑，其補足至100%（重量/重量）； 並且 該第二藥物組成物包含 c)     (L)-酒石酸，濃度的範圍為從5 mg/mL至10 mg/mL， d)    懸浮劑，濃度的範圍為從10 mg/mL至100 mg/mL，其中該懸浮劑選自由以下各項組成之群組：膠體無水二氧化矽、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡拉膠、黃原膠和羥丙基甲基纖維素， e)     視需要的賦形劑， f)     水，以及 g)    其中pH的範圍為從2.8至3.6。
  20. 如請求項18和19中任一項所述之藥物產品，其中，存在該增量劑，並且選自由以下各項組成之群組：粉狀纖維素、硬脂酸鎂、碳酸氫鈉、矽酸鈉、二氧化矽、氣相二氧化矽、膨潤土、硬脂酸、聚二甲基矽氧烷和甘露醇、或其組合。
  21. 如請求項20所述之藥物產品，其中，該增量劑係甘露醇和二氧化矽的組合。
  22. 如請求項18至21中任一項所述之藥物產品，其中，存在該等視需要的賦形劑，並且是防腐劑、甜味劑、消泡劑、調味劑、pH調節劑、潤濕劑、或其組合。
  23. 如請求項18至22中任一項所述之藥物產品，其中，該半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋選自由以下各項組成之群組：形式1、形式2和形式3及其混合物。
  24. 如請求項18至22中任一項所述之藥物產品，其中，該半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋係形式1或形式3。
  25. 如請求項18至22中任一項所述之藥物產品，其中，該半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋係形式1和形式3的混合物。
  26. 如請求項1至10中任一項所述之半(L)-酒石酸鹽形式的利馬托韋，以用於治療或預防患者的呼吸道融合細胞病毒（RSV）感染。
  27. 如請求項11至17中任一項所述之藥物組成物，以用於治療或預防患者的呼吸道融合細胞病毒（RSV）感染。
  28. 如請求項18至25中任一項所述之藥物產品，以用於治療或預防患者的呼吸道融合細胞病毒（RSV）感染。
  29. 如請求項11至17中任一項所述之藥物組成物，以用於治療患有中度至重度呼吸道融合細胞病毒（RSV）感染的患者。
  30. 如請求項18至25中任一項所述之藥物產品，以用於治療患有中度至重度呼吸道融合細胞病毒（RSV）感染的患者。
  31. 如請求項11至17中任一項所述之藥物組成物，以用於治療或預防患有RSV上呼吸道感染（URTI）的HSCT接受者中的RSV下呼吸道感染（LRTI）。
  32. 如請求項18至25中任一項所述之藥物產品，以用於治療或預防患有RSV上呼吸道感染（URTI）的HSCT接受者中的RSV下呼吸道感染（LRTI）。
  33. 一種套組，其包含如請求項18至25中任一項所述之第一藥物組成物和第二藥物組成物，和用於將二者重構成液體水性懸浮液配製物的說明書；以及視需要用於重構的容器。
  34. 一種用於製備如請求項2至4中所述之多晶型形式1之方法，其包括從選自以下群組的溶劑中結晶出半(L)-酒石酸形式的利馬托韋的步驟，該群組由以下各項組成：丙酮、乙腈、2-丙醇、甲乙酮和THF、及其混合物。
TW110121494A 2020-06-11 2021-06-11 半（ｌ）—酒石酸鹽形式的３—（｛５—氯—１—［３—（甲基磺醯基）丙基］—１ｈ—吲哚—２—基｝甲基）—１—（２，２，２—三氟乙基）—１，３—二氫—２ｈ—咪唑并［４，５—ｃ］吡啶—２—酮和包含其之藥物組成物 TW202200591A (zh)

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