TW202200149A

TW202200149A - 有益治療

Info

Publication number: TW202200149A
Application number: TW110116178A
Authority: TW
Inventors: 克勞德米歇爾威斯奇克; 穆罕默德亞拉斯圖; 麥可菲力普瑪薩納茲
Original assignee: 新加坡商威斯塔實驗室公司
Priority date: 2020-05-05
Filing date: 2021-05-05
Publication date: 2022-01-01
Also published as: KR20230012515A; MX2022013884A; CN115916211A; CA3181388A1; AU2021268465A1; BR112022022322A2; JP2023524146A; US20230158040A1; EP4146225A1; WO2021224146A1

Abstract

本發明提供了藉由經口投與甲硫鎓化合物來減輕受試者之低氧血症之方法。

Description

有益治療

本發明總體上係關於用於減輕受試者之低氧血症或治療缺氧之方法及材料。

包括血液在內的心肺系統之主要功能之一係確保所有組織始終充分充氧，即細胞周圍環境中之pO₂ 超過正常線粒體耗氧及ATP產生所必需之臨界pO₂ (參見第7章，Pittman RN.Regulation of Tissue Oxygenation.San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2011)

心血管系統、呼吸系統及血液中各種調節機制之作用係確保組織之適當氧合。由於許多不同原因引起的氧運輸之關鍵變量偏離正常值會導致組織環境缺氧並導致組織損傷或發病。

因此可以看出，提供可以安全地用於提高血液攜氧能力(飽和度)之化合物為此項技術做出了有益貢獻。

本發明提供了某些氫甲基硫胺酸鹽(hydromethylthionine salt；以下稱為「LMTX」)作為減輕受試者低氧血症之治療劑的用途。此舉轉而可用於減輕缺氧及治療缺氧之病理或其他原因。

MTC(氯化甲硫鎓(methylthionium chloride)，亞甲藍(methylene blue))係FDA及EMA批准之具有悠久臨床使用歷史之藥物。

LMTX全身性地提供相同MT(甲基硫胺酸(methylthionine))部分，但比MTC更適合經口及靜脈內使用，因為它具有經改良之吸收、紅血球滲透及深層隔室分佈(Baddeley等人，2015)。LMTX可以以比MTC低得多之劑量使用，因此耐受性更好。

最近有報道(Alamdari, Daryoush Hamidi等人「Application of methylene blue-vitamin C-N-acetyl cysteine for treatment of critically ill COVID-19 patients, report of a phase-I clinical trial.」European Journal of Pharmacology 885 (2020): 173494認為亞甲藍-維生素C-N-乙醯半胱胺酸(MCN)為危重COVID-19患者提供益處，該藥物及劑量之推定機制係藉由減少高鐵血紅蛋白(methaemoglobin；metHb)(參見其中之結論)。

基於來自對照臨床試驗之活體內證據，本發明人證明LMTX鹽即使在相對低劑量下也能提高氧飽和度，並且與任何已知對metHb之影響無關。

不希望受理論束縛，本發明人提出LMT部分與血紅蛋白之結合克服了氧結合之初始能量屏障，從而促進了血紅蛋白之所有四個血紅素基團之後續結合及氧化。

WO2007/110627揭示了某些3,7-二胺基-10H-吩噻嗪鹽，作為藥物或前藥有效治療疾病，包括阿茲海默病及其他疾病，如額顳葉癡呆(Frontotemporal dementia；FTD)，以及一般病毒性疾病。當考慮到MTC時，此等化合物也呈「還原」或「無色」形式。此等無色甲硫鎓化合物在本文中稱為「LMTX」鹽。

WO2012/107706描述了具有優於上面列出之LMTX鹽之性質的其他LMTX鹽，包括無色甲硫鎓雙(氫甲磺酸鹽)(leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulfonate)；LMTM) (WHO INN名稱：氫甲基硫胺酸)：

以前沒有揭示LMTX用於治療低氧血症。

因此，在一態樣中，揭示了一種治療(或減輕)受試者低氧血症之方法，該方法包括向該受試者經口投與含甲硫鎓(methylthioninium；MT)之化合物，其中該投與每天向該受試者提供0.5至250 mg MT之總每日經口劑量，視情況地分成2個或更多個劑量其中該含MT之化合物係下式之LMTX化合物：

其中H_n A及H_n B(若存在)之各者係可以相同或不同之質子酸，並且其中p = 1或2；q = 0或1；n = 1或2；(p + q) × n = 2，或其水合物或溶劑合物。

在一些實施例中，該投與每天向受試者提供超過0.5、5、10、15、20、25、30、35、40、50或60 mg且小於或等於100、150、200或250 mg之MT之總每日經口劑量，視情況地分成2個或多個劑量。

在一些實施例中，該投與每天向受試者提供超過35、40、50或60 mg且小於或等於100、150、200或250 mg之MT之總每日經口劑量，視情況地分成2個或多個劑量。

總每日經口劑量大於或等於30.5、30.6、31、35、37.5、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、140、150、160、170、180、200、210、220、230、240或250 mg。

總每日經口劑量可為60、75或120 mg。

在一些實施例中，較佳使用相對低劑量，以便在減輕低氧血症時使引起Met-Hb之任何風險最小化。如下文實例中所解釋，即使低至4 mg的以LMTX形式提供之MT之劑量也已顯示出臨床益處。

因此，總劑量可為約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4 mg中之任一者至約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20 mg中之任一者。

示例劑量為1至20 mg。

示例總每日劑量為約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、11、12,13、14、15、16、17、18、19、或20 mg。

進一步示例性劑量為2至15 mg。

總劑量為約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4 mg中之任一者至約5、6、7、8、9或10 mg中之任一者。

進一步示例性劑量為3至10 mg。

進一步較佳劑量為3.5至7 mg。

進一步較佳劑量為4至6 mg。

化合物之總每日劑量可以每天兩次或每天三次作為分開之劑量投與。

如下所解釋，與單次每日給藥，或者每天使用較少數量之劑量相比，當投與分成較大數量之劑量/天的MT劑量時，可能需要在使用所述範圍內的較小總量。

治療受試者可以藉由某些標準來表徵或選擇。

對於本發明，如果要口服給藥，受試者必須能夠呼吸及吞咽。

大約94%或95%或更高之血氧飽和度水準(SpO₂ )通常被認為係正常的。SpO₂ ＜94%提示低氧血症。室內空氣飽和度≤92%之呼吸困難患者很可能處於呼吸衰竭狀態。對於輕度呼吸系統疾病患者，SpO₂ 應為90%或以上，較佳為95%。

因此，受試者可藉由在室內空氣中之SpO₂ 低於95%，例如小於或等於94%、93%、92%、91%或90%來表徵。

本發明之方法可以包括根據此等標準中之一或多者，例如具有如上所述之SpO₂ 值來選擇受試者之步驟。因此，本發明之方法可以包括例如藉由脈搏血氧測定法確定SpO₂ 。

因此，在一些實施例中，受試者可以係已被診斷患有(「確診」)低氧血症之人，或者其中該方法包括做出該診斷。

患者可以係成年人，並且本文描述之基於人群之劑量係以此為基礎(典型體重50至70公斤)。若需要，可以藉由使用受試者體重因子來為落在該範圍之外之受試者使用相應劑量，其中受試者體重除以60 kg以提供該個別受試者之乘數因子。

如上所述，可以使用脈搏血氧測定法方便地量測SpO₂ 。

脈搏血氧測定法之原理在於氧合及脫氧血紅蛋白之紅光及紅外光吸收特性。含氧血液吸收更多紅外光並允許紅光通過，而脫氧血紅蛋白吸收更多紅光並允許更多紅外光通過。

脈搏血氧儀有一個發射器，可透過身體部位(通常係手指、腳趾或耳垂)傳輸紅光及紅外光，還有一個光電偵測器，可偵測光通過的含氧血紅蛋白與脫氧血紅蛋白之百分比。

該設備量測每個波長下之吸光度變化，從而確定僅由脈動動脈血(不包括靜脈血)引起之吸光度。計算出之氧飽和度百分比稱為SpO₂ 百分比。

脈搏血氧測定法之主要適應症係評估呼吸困難患者，因為它提供了有關疾病嚴重程度之寶貴資訊。

本發明涉及治療(減輕)受試者低氧血症之方法，即血液中之低氧水準。此等方法意欲提高血液之攜氧能力，並增加血液中之氧飽和度。在一些實施例中，該方法在投與後4小時內增加氧飽和度。如本文揭示，LMTM能夠藉由一種顯然地與已知對metHb之影響無關之新機制來增加血液中之氧飽和度。

此舉轉而可用於治療由缺氧(組織可利用之氧氣不足)或無氧(沒有氧氣輸送到組織)引起或導致之病狀。

由於LMTX被證明可以直接改善低氧血症，因此其確切病理或環境原因不限制本發明之範圍。

例如，低氧血症可能係貧血性低氧血症，其中血液之攜氧能力已降低。或者可能係缺氧性低氧血症或停滯性低氧血症(見Pittman RN.Regulation of Tissue Oxygenation.San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2011)。

因此，低氧血症或缺氧可能由除貧血以外之其他原因引起，例如肺部、心血管或環境原因(例如，肺炎、高海拔、慢性肺病、先天性心臟病引起之分流增加等)。

本文所述之方法可用於治療導致或由低氧血症引起之疾病，特別係治療此等疾病中之低氧血症。

本文所述之方法可用於治療被診斷患有導致或源自低氧血症之疾病之受試者，特別係治療此等受試者之低氧血症。

本文所述之方法可用於治療根據導致或源自低氧血症之疾病之診斷來選擇之低氧血症受試者，以增加SpO₂ 。

本文所述之方法可用於治療需要長期氧療之疾病。實例包括慢性阻塞性肺病、肺纖維化心力衰竭、嚴重長期哮喘、肺動脈高壓及囊性纖維化。

本文所述之方法可用於治療急性疾病、慢性潛在肺病或氧之組織輸送受損之疾病，例如心血管疾病，尤其係治療此等疾病之低氧血症。實例展示於下文中：

1.急性疾病	肺損傷-由外傷或感染引起，可能係細菌(例如肺結核)、病毒(流感)或真菌感染
	由於非肺損傷導致通氣減少，例如頭部受傷

2.慢性、潛在肺部疾病	肺氣腫
	慢性阻塞性肺病
	石棉沈著病
	間質性肺病(包括特發性肺纖維化)
	囊性纖維化
	哮喘

3.組織遞送	充血性心力衰竭
	肺水腫
	腦血管意外(大腦中氧氣輸送之局部失敗)
	肺動脈高壓

在一些實施例中，本發明之方法用於治療存在低氧血症之任何一種或多種以下疾病：貧血(包括缺鐵)；ARDS(急性呼吸窘迫症候群(Acute respiratory distress syndrome))；石棉沉著症；哮喘；支氣管炎；一氧化碳中毒；腦缺氧；過度G力引起之腦缺氧(G-LOC)；兒童先天性心臟病；成人先天性心臟病；充血性心力衰竭；COPD(慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease))惡化——症狀惡化；COVID-19；氰化物中毒；囊性纖維化；深海潛水；氣腫；組織毒性缺氧；低通氣訓練；失眠；間歇性血管性水腫；間質性肺病；子宮內缺氧；缺血性缺氧；由外傷或感染引起之肺損傷，可能係細菌、病毒或真菌感染；抑制呼吸之藥物，例如某些催眠藥及麻醉劑；肺炎；氣胸(肺塌陷)；肺水腫(肺部液體過多)；肺栓塞(肺動脈中之血凝塊)；肺纖維化(傷痕累累及受損之肺)；肺動脈高壓；呼吸性鹼中毒；睡眠呼吸暫停；短暫性腦缺血發作；結核；腫瘤缺氧。

慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease；COPD)係一種慢性炎症性肺病，會導致肺部氣流受阻(參見Halbert, R. J.等人「Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis.」European Respiratory Journal 28.3 (2006): 523-532)。

症狀包括呼吸困難、咳嗽、黏液(痰)及喘息。它通常係由長期暴露於刺激性氣體或顆粒物引起的，最常見係香煙煙霧。COPD患者患心臟病、肺癌及其他各種病狀之風險增加。

肺氣腫及慢性支氣管炎係導致COPD之兩種最常見病狀。此等兩種病狀通常同時發生，並且在COPD患者中之嚴重程度可能不同。

慢性支氣管炎係支氣管內壁之炎症，支氣管將空氣傳送至肺之氣囊(肺泡)及自氣囊中傳送出。它的特點係每天咳嗽及黏液(痰)產生。

肺氣腫係肺部最小氣道(細支氣管)末端之肺泡由於暴露於香煙煙霧及其他刺激性氣體及顆粒物而受到破壞的一種病狀。

在一個實施例中，受試者係已被診斷為患有COVID-19之人。該方法可以包括進行該診斷。

COVID-19之診斷可以藉由本領域已知之任何方法進行。實例包括實驗室偵測SARS-CoV-2病毒之存在——例如直接基於病毒本身之存在(例如使用RT-PCR及等溫核酸擴增，或抗原蛋白之存在)或間接經由響應於感染而產生之抗體。其他診斷方法包括胸部X光檢查，視情況地結合如下所述的特徵性症狀(參見例如Li, Xiaowei等人「Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19.」Journal of Pharmaceutical Analysis (2020); Fang, Yicheng等人「Sensitivity of chest CT for COVID-19: comparison to RT-PCR.」Radiology (2020): 200432; Chan, Jasper Fuk-Woo等人「Improved Molecular Diagnosis of COVID-19 by the Novel, Highly Sensitive and Specific COVID-19- RdRp/Hel Real-Time Reverse Transcription-PCR Assay Validated In Vitro and with Clinical Specimens.」Journal of Clinical Microbiology 58.5 (2020); Tang, Yi-Wei等人「The laboratory diagnosis of COVID-19 infection: current issues and challenges.」Journal of Clinical Microbiology (2020)。

在一些實施例中，低氧血症可能發生在未患有α1-抗胰蛋白酶缺乏症(其可能導致肺氣腫或肝硬化)之受試者中。

在一些實施例中，低氧血症可能發生在未患有COVID-19之受試者中，或者在MT之經口劑量可為至少30或31 mg/天之此類受試者中。

較佳地，LMT化合物係WO2007/110627或WO2012/107706中描述之類型之「LMTX」化合物。

因此，該化合物可以選自下式之化合物，或其水合物或溶劑合物：

H_n A及H_n B(若存在)之各者係可以相同或不同之質子酸。

「質子酸」係指水溶液中之質子(H⁺ )供體。因此在質子酸中A^- 或B^- 係共軛鹼。因此，質子酸在水中之pH值小於7(即水合氫離子之濃度大於10^-7 莫耳/升)。

在一個實施例中，鹽係具有下式之混合鹽，其中HA及HB係不同單質子酸：

當： p = 1 q = 1 n=1 (1 + 1) x 1 = 2

然而較佳地，鹽不是混合鹽，並且具有下式：

當： p = 1、2 n = 1、2 p x n = 2

其中H_n X之各者係質子酸，例如二質子酸或單質子酸。

在一個實施例中，鹽具有下式，其中H₂ A係二質子酸：

當： p = 1 q = 0 n=2 (1 + 0) x 2 = 2

較佳地，該鹽具有下式，其為雙一元酸：

當： P = 2 q = 0 n=1 (2 + 0) x 1 = 2

可存在於本文使用之LMTX化合物中之質子酸之實例包括：無機酸：氫鹵酸(例如，HCl、HBr)、硝酸(HNO₃ )、硫酸(H₂ SO₄ ) 有機酸：碳酸(H₂ CO₃ )、乙酸(CH₃ COOH)甲磺酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、對甲苯磺酸。

較佳酸係一元酸，並且鹽係雙(一元酸)鹽。

較佳MT化合物係LMTM：

重量因子

無水鹽之分子量約為477.6。基於LMT核心之285.1之分子量，在本發明中使用該MT化合物之重量因子為1.67。「重量因子」係指純含MT化合物相比於其所含MT之重量的相對重量。

可以計算其他重量因子，例如本文中之MT化合物，並且可以由此計算相應之劑量範圍。

其他示例LMTX化合物如下。還顯示了其分子量(無水)及重量因子：

因此，本文描述之關於MT之劑量必要修改適用於此等含MT之化合物，根據其分子量進行調整。累積因子

熟習此項技術者將理解，對於給定日劑量，更頻繁給藥可導致藥物之更大積累。

因此，在要求保護之本發明之某些實施例中，當更頻繁地給藥時(例如，每天兩次[bid]或每天三次[tid])，MT化合物之總每日給藥量可能相對較低，或在每天一次給藥時更高[qd]。治療及預防

如本文在治療病狀之背景下所用，術語「治療」一般而言係指治療及療法，而無論人類或動物(例如，在獸醫應用中)，其中達成一些所需治療效應(例如，該病狀之進展的抑制)，且包括進展速率之降低、進展速率之停止、該病狀之衰退、該病狀之改善及該病狀之治癒。

如本文所用，術語「治療有效量」係指本發明之化合物或包含該化合物之材料、組合物或劑型的彼量，當根據所需治療方案經投與時，該量有效用於產生一些所需治療效應，與合理效益/風險比率相稱。本發明人已經證明，對於本發明之疾病，MT化合物之治療有效量可以比此項技術迄今為止所理解之治療有效量低得多。

本發明還包括作為預防措施之治療。

如本文所用，術語「預防有效量」係指本發明化合物或包含該化合物之材料、組合物或劑型的彼量，當根據所需治療方案經投與時，該量有效用於產生一些所需預防效應，與合理效益/風險比率相稱。

本說明書上下文中之「預防」不應理解為限定完全成功，即完全保護或完全預防。更確切地，在本上下文中之預防係指在病狀之前或在此病狀惡化之前投與的措施，目的係藉由幫助延遲、減輕或避免該特定病狀來保持健康。聯合治療及單一治療

術語「治療」包括「組合」治療及療法，其中兩種或多種治療或療法相結合，例如依次或同時進行。此等可能係對症或疾病改善治療。

特定組合將由醫生自行決定。

在聯合治療中，藥劑(即，如本文所述之MT化合物，加上一種或多種其他藥劑)可以同時或依次投與，並且可以以單獨不同劑量方案及藉由不同途徑投與。例如，當順序投與時，藥劑可以以緊密間隔(例如，在5-10分鐘之時間段內)或以更長間隔(例如，相隔1、2、3、4或更多小時，或在需要時，甚至相隔更長時間)投與，精確之劑量方案與治療劑之性質相稱。

在一些實施例中，本發明可以與氧療組合使用。

在一些實施例中，本發明可與適合於引起或由低氧血症或缺氧引起之疾病或病變之進一步活化劑組合使用。

在其他實施例中，治療係「單一療法」，即含MT之化合物不與另一種活性劑組合使用(在上文討論之含義內)。治療之持續時間

對於低氧血症之治療，基於本文所述MT化合物之治療方案將較佳延長適合疾病及症狀之持續時間段。具體持續時間將由醫生決定。

例如，治療之持續時間可能係： 1至14，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。 1至4，例如1、2、3或4週。

在所有情況下，治療持續時間通常取決於醫生之建議及審查。藥物劑型

本發明之MT化合物或包含其之醫藥組合物可以口服(或藉由鼻胃管)投與於受試者/患者之胃。

通常，在本發明之實踐中，化合物將作為包含化合物及藥學上可接受之載劑或稀釋劑之組合物投與。

在一些實施例中，該組合物係包含如本文所述之化合物及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物(例如，調配物、製劑、藥物)。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範圍內合適與所述受試者(例如，人類)組織接觸使用而無過量毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比率相稱之化合物、成分、材料、組合物及/或劑型等。每種載劑、稀釋劑、賦形劑等在與製劑之其他成分相容之意義上也必須係「可接受的」。

在一些實施例中，組合物係醫藥組合物，其包含至少一種如本文所述之化合物以及一種或多種熟習此項技術者熟知之其他藥學上可接受之成分，包括但不限於藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑、佐劑、填充劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定劑、增溶劑、表面活性劑(例如潤濕劑)、掩蔽劑、著色劑、調味劑及甜味劑。

在一些實施例中，組合物進一步包含其他活性劑，例如其他治療劑或預防劑。

合適載劑、稀釋劑、賦形劑等可以在標準藥學教科書中找到。參見例如Handbook of Pharmaceutical Additives, 第2版 (M. Ash及I. Ash編), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第20版, pub.Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第2版, 1994。

本發明之一態樣利用包含如本文所述之MT化合物(例如，藉由本文所述之方法獲得或可藉由本文所述之方法獲得；具有如本文所述之純度等)以及藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的劑量單位(例如，藥物錠劑或膠囊)。

「MT化合物」雖然可以相對較低含量存在，但卻係劑量單位之活性劑，亦即，意欲對低氧血症具有治療或預防作用。相反，劑量單位中之其他成分在治療上係無活性的，例如載劑、稀釋劑或賦形劑。

因此，較佳地，除了與本文所述之組合治療相關以外，劑量單位中將不存在其他活性成分，不存在意欲對打算使用該劑量單位之病症具有治療或預防作用之其他藥劑。

在一些實施例中，劑量單位係錠劑。

在一些實施例中，劑量單位係膠囊。

在一些實施例中，該等膠囊係明膠膠囊。

在一些實施例中，該等膠囊係HPMC(羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose))膠囊。

組合物中MT之適當量將取決於受試者每天服用其之頻率或一次服用多少單位。因此，劑量單位可以單獨包含少於總每日劑量。

示例劑量單位可包含0.5至250 mg MT。

在一些實施例中，該量為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120 mg之MT。

使用本文描述或解釋之重量因子，熟習此項技術者可以選擇合適量之含MT之化合物用於經口製劑。

如上所解釋，LMTM之MT重量因子為1.67。由於使用單一或簡單分數之活性成分係方便的，非限制性示例LMTM劑量單位可包括17 mg等。

在一個實施例中，提供了包含約17、27、34、51 mg等之LMTM的劑量單位醫藥組合物。標籤、說明及部件套件

本文所述之單位劑量組合物(LMTX化合物加上視情況之其他成分)可以連同其使用說明一起提供在帶標籤之包裝中。

在一個實施例中，包裝係瓶子，例如製藥領域眾所周知的。典型瓶子可能由藥典級HDPE(高密度聚乙烯(High-Density Polyethylene))製成，帶有兒童安全HDPE推鎖封口，並含有存在於小袋或罐中的矽膠乾燥劑。瓶子本身可以包括標籤，並被包裝在紙板容器中，並附有使用說明及可選標籤之進一步副本。

在一個實施例中，包裝或封包係泡罩包裝(較佳具有鋁腔及鋁箔之包裝)，其因此基本上不透水。在此情況下，包裝可能被包裝在紙板容器中，並在容器上附有使用說明及標籤。

該標籤或說明可以提供關於治療低氧血症之資訊。治療方法

如上所解釋，本發明之另一態樣涉及治療低氧血症之方法，包括向需要治療之患者投與預防或治療有效量之如本文所述之化合物，較佳以藥物組合物之形式。在治療方法中之使用

本發明之另一態樣涉及如本文所述之化合物或組合物，其用於藉由療法治療人體或動物體之低氧血症之方法中。在藥物製造中之使用

本發明之另一態樣涉及如本文所述之MT化合物或組合物在製備用於治療低氧血症之藥物中之用途。

在一些實施例中，藥物係組合物，例如如本文所述之劑量組合物。氧化及還原 MT 化合物之混合物

本發明中使用之含有LMT之化合物可以包括在合成過程中作為「雜質」之氧化(MT⁺ )化合物，並且還可以在合成之後氧化(例如，自氧化)以產生相應氧化形式。因此，若不是不可避免的，包含本發明化合物之組合物可能包含至少一些相應氧化化合物作為雜質。例如，「LMT」鹽可包含至多15%例如10至15%之MT⁺ 鹽。

當使用混合MT化合物時，可以使用存在之化合物之分子量因子輕鬆計算MT劑量。鹽及溶劑合物

儘管本文所述之含MT之化合物本身係鹽，但它們也可以以混合鹽之形式提供(即，本發明之化合物與另一種鹽之組合)。此類混合鹽意欲包含在術語「及其藥學上可接受之鹽」中。除非另有說明，提及特定化合物還包括其鹽。

本發明之化合物也可以溶劑合物或水合物之形式提供。術語「溶劑合物」在本文中以常規意義使用以指溶質(例如，化合物、化合物之鹽)及溶劑之複合物。若溶劑係水，則溶劑合物可以方便地稱為水合物，例如，一水合物、二水合物、三水合物、五水合物等。除非另有說明，否則對化合物之任何提及還包括溶劑合物及其任何水合物形式。

自然地，本發明還包括化合物之鹽之溶劑合物或水合物。

此處引用了許多專利及出版物，以便更全面地描述及揭示本發明以及與本發明相關之現有技術。此等參考文獻之各者在此藉由引用整體併入本揭示案，其程度就好像每個單獨參考文獻被具體地及單獨地指示藉由引用併入一樣。

除非上下文另外要求，否則在本說明書及隨附請求項通篇，詞語「包含(comprise)」及變體(諸如「comprises」及「comprising」)應理解為意指包括所述整數或步驟或者整數或步驟之群，而不排除任何其他整數或步驟或者整數或步驟之群。

必須注意，除非上下文另外明確規定，否則說明書及隨附申請專利範圍中使用之單數形式「一」及「該」包括複數指稱。因此，例如，提及「藥物載劑」包括兩種或更多種此類載劑之混合物等。

範圍在本文中通常表示為從「大約」一個特定值及/或「大約」另一個特定值。當表達此範圍時，另一個實施例包括從一個特定值及/或到另一個特定值。類似地，當值藉由使用先行詞「約」來表示為近似值時，將理解特定值形成另一個實施例。

此處包含之任何副標題僅為方便起見，不應被解釋為以任何方式限制本揭示案。

現在將參考以下非限制性附圖及實例進一步描述本發明。根據此等實例，熟習此項技術者將想到本發明之其他實施例。

在此引用之所有參考文獻之揭示內容，只要熟習此項技術者可以使用它來實施本發明，特此藉由交叉引用將其具體併入本文。

實例 1- 氯化甲硫鎓 (Methylthioninium chloride ； MTC) 及 LMTX

自1876年以來，MTC(氯化甲硫鎓(methylthioninium chloride)，亞甲藍(methylene blue))已作為藥物使用。它在世界衛生組織之基本藥物清單上，該清單係衛生系統中最安全及最有效藥物清單。

MTC之前已應用於臨床醫學之許多領域，包括治療高鐵血紅蛋白血症、瘧疾、腎結石、雙相情感障礙、異環磷醯胺腦病，最近還應用於阿爾茨海默病(Alzheimer disease；AD；Wischik等，2015；Nedu等，2020)。

MT部分可以氧化MT⁺ 形式及還原LMT形式存在(Harrington等人, 2015)。

MTC係氧化MT⁺ 形式之氯化物鹽。它需要藉由腸道中之噻嗪染料還原酶活性轉化為還原無色MT (LMT；國際非專利名稱：氫甲基硫胺酸)形式，以允許吸收及分佈到包括紅血球及大腦在內之深層隔室(Baddeley等人，2015)。同樣，在分離紅血球製劑中，MT⁺ 需要轉化為LMT以允許吸收到紅血球中(May等人，2004)及肺內皮細胞(Merker等人，1997)。

因為MTC實際上係LMT之前藥，LMT係體內之主要形式，所以TauRx開發了一種穩定MT還原形式LMTM(無色甲硫鎓雙(氫甲磺酸鹽(leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulphonate))；甲磺酸氫甲硫胺酸(hydromethylthionine mesylate))，以允許直接投與LMT形式。

LMTX及LMTM化合物之合成可以根據此項技術描述之方法進行(參見例如WO2007/110627及WO2012/107706)實例 2-LMTX 在臨床試驗中提高氧飽和度

本發明人已經使用可用於參與臨床試驗之患者之資料來確定LMT是否提高血液之氧飽和度。可獲得基線時氧飽和度＜94%之18名受試者之資料(正常範圍之下限為95%)。

此等患者記錄了各種嚴重程度不同的呼吸或其他疾病，懷疑可能導致所偵測到之低氧血症，包括睡眠呼吸暫停、失眠(這可能表明陣發性夜間呼吸困難或陣發性夜間呼吸困難)、石棉沉著病、水腫、哮喘、支氣管炎、過敏、血管性水腫、肺炎、急性心肌梗塞/高血壓、冠狀動脈疾病與血管成形術及支架置入、短暫性腦缺血發作(transient ischaemic attack；TIA)、甲狀腺功能減退、糖尿病、暈厥、心動過速及敗血症。

此如表1所示：表1：呈現低氧飽和度之臨床試驗受試者之臨床病史。

本發明	臨床呼吸/通氣類型	加重臨床病狀¹
1	睡眠呼吸暫停(未給出日期)	甲狀腺功能減退/糖尿病
2	失眠(未給出日期)	通常係阻塞性睡眠呼吸暫停或其他輕度缺氧病狀之徵兆，例如陣發性夜間呼吸困難
3		高血壓/LBBB，左束支傳導阻滯；LVH，左心室肥厚。
4	石棉沉著症(未給出日期)
5	水腫(未給出日期)	通常係右心衰竭或充血性心力衰竭之徵兆/也可能係單純久坐依賴性水腫
6		高血壓/LBBB/LVH
7		急性心肌梗塞/高血壓
8		高血壓
9		高血壓/具有血管成形術及支架置入之冠狀動脈疾病
10²
11²
12	哮喘-童年懸雍垂切除術導致之睡眠呼吸暫停(2006)
13	支氣管炎(2007) 季節性過敏(2009) 貧血(2012)
14		高血壓/具有支架置入之頸動脈疾病(1996)
15		具有支架置入之急性心肌梗死(2011)
16²
17		短暫性腦缺血發作(2004)/高血壓(2012)
18	哮喘-童年間歇性血管性水腫(2013)偶爾失眠(無日期)肺炎(無日期)	高血壓/甲狀腺功能減退/暈厥/心動過速/敗血症

¹ 如果足夠嚴重或慢性，也可能導致缺氧之加重臨床病狀。² 三名患者沒有列出易感臨床病史因素。

比較給藥前及投與4 mg及約100 mg(75 mg、100 mg、125 mg之平均值；第1圖)之單劑量LMT後臨床4小時後的氧飽和度水準。

兩個劑量範圍之LMTM在4小時時顯著增加氧飽和度，再次支持LTMX治療COVID-19患者之多種有益作用模式。

為了進一步理解此影響，發明人研究了此等患者之低氧飽和度是否係由於metHb水準升高。在SpO₂ 低之受試者與SpO₂ 水準在正常範圍內之受試者之間，基線時之metHb水準沒有差異。此外，在4小時內LMTM對SpO₂ 水準之影響與對metHb之任何相應影響無關(第2圖)。

因此，LMTM能夠藉由一種與其已知對metHb之影響無關之新機制，在一定劑量範圍內作用於血紅蛋白，從而提高血液中之氧飽和度。事實上，較高劑量之LMTM系統地增加了metHb水準(第3圖)。實例 3-MT 及高鐵血紅蛋白血症

高鐵血紅蛋白血症係由於血紅蛋白中所含之鐵從二價鐵(Fe²⁺ )氧化為三價鐵(Fe³⁺ )形式所致。氧化與血紅蛋白有效攜帶氧氣之能力下降有關(Curry等人，1982)。此歸因於在給定血紅蛋白亞基中，氧與metHb之結合係不可逆的。然而，結合血紅蛋白四聚體之四個單元之一，藉由珠蛋白之結構變化(協同機制)增強了其他成員之氧結合親和力。此導致氧結合親和力之整體增加及氧飽和度之增加，或氧-血紅蛋白飽和度曲線之左移。由於雙氧與血紅素鐵之結合係不可逆的，因此血紅蛋白向缺氧組織釋放氧氣之能力降低。此導致淨組織缺氧而不降低SpO₂ 。

MTC係高鐵血紅蛋白血症之主要治療方法，並且確實代表了其臨床應用之唯一批准適應症。作為MTC給出之氧化MT⁺ 形式之甲硫胺酸首先在細胞表面還原為LMT，作為紅血球進入之先決條件(May等人，2004)。然後作為血紅素位點之活性物質的LMT與血紅素鐵形成配位物並允許電子轉移，將Fe³⁺ 轉化為Fe²⁺ 。此舉恢復正常攜氧能力(Yubisui等人, 1980；Blank等人, 2012)。因此，此係導致LMT氧化為MT⁺ 之氧化還原反應。LMT藉由與NADPH之氧化還原反應從MT⁺ 再生，NADPH本身藉由紅血球中持續糖酵解從NADP再生。在超過紅血球還原能力的情況下(例如高劑量之LMTX或G6PD缺乏會損害糖酵解之效率)，LMTX會誘發高鐵血紅蛋白血症。在此兩種情況下，LMT部分在紅血球內充當電子穿梭機，就像在其他系統中一樣(例如在線粒體中之電子傳輸鏈中)。

第4圖中顯示之計算化學模型提供了解釋高親和力LMT/MT⁺ -血紅素相互作用動力學之結構基礎。LMT氮在2.1 Å範圍內朝向血紅素卟啉之Fe³ +(第1圖中的虛線)。此緊密相互作用會促進電子從LMT轉移到Fe³⁺ ，從而將其還原為Fe²⁺ 並由此形成MT⁺ 。相反，在糖酵解受損害或LMT/MT水準高的情況下，相同的與血紅素結合相互作用允許電子從Fe²⁺ 轉移到MT⁺ ，分別產生Fe³⁺ 及LMT。

鑒於LMT係活性形式，上述臨床證據表明此LMT-血紅素相互作用促進了血紅蛋白之氧氣吸收。相反，現有臨床證據也表明，高濃度之LMT(與150-250 mg/天之經口劑量相關)可導致metHb水準顯著增加，但同時也會增加SpO₂ 水準。因此，LMT對SpO₂ 之影響不能藉由對metHb水準之影響來介導。實例 4-LMT 之 SpO₂ 效應之建議機制

不希望受理論束縛，本發明人提出了本文描述之所觀察到臨床證據之可能機制。

當Hb處於脫氧狀態時，血紅素處於半球形T狀態，Fe未完全容納在四吡咯環中，並由兩個組胺酸保持(α亞基中之His 87/β亞基中之His 92及α亞基中之His 58/β亞基中之His 63)。在此狀態下，處於高自旋Fe(II)狀態之鐵之離子半徑太大(半徑2.06 Å)，無法放入與其配位之氮環中；在環平面外0.6 Å(第5圖)。

當O₂ 與血紅素基團結合時，它呈現R狀態，變成平面，鐵離子位於環平面，因為它處於低自旋Fe(II)狀態，具有較小半徑(1.98 Å)。離子之所有六個配位位置都被佔據：結合氧分子佔第六個。當O₂ 與Fe²⁺ 結合時，它會置換遠端組胺酸並將血紅素部分穩定在平坦R狀態(第6圖)。

血紅蛋白與氧之結合係協同的。隨著血紅蛋白結合連續氧，亞基之氧親和力增加。第四個氧結合之親和力大約係第一個氧的300倍。結果係S形氧飽和度曲線(圖7)。

估計MT以1.2-1.5之估計場因子與血紅素之Fe結合。LMT以高親和力結合。LMT之場因子足以與Fe²⁺ 結合(潛在f因子為1.2-1.5；CK Jorgensen, Oxidation numbers and oxidation states, Springer 1969 pp84-85)。因此，MT係一種強場配體，能夠與血紅素充分結合以誘導蛋白質內之R狀態構型(第8A圖及第8B圖)。MT部分能夠藉由將來自N原子之孤對電子給予亞鐵之d 軌道而與Fe²⁺ 形成複合物(Molecules 2013, 18(3), 3168-3182; https://doi.org/10.3390/molecules18033168)

因此，LMT之結合克服了氧結合之初始能量屏障，此後能夠結合及氧化血紅蛋白之所有四個血紅素基團。

Fe²⁺ 離子配位複合物藉由與吡咯環中之四個氮原子結合而填充，第五個配體由血紅蛋白之近端組胺酸提供。在沒有O₂ 的情況下，第六配位體係空的，複合物之幾何形狀係四角錐體，Fe²⁺ 位於血紅素環平面上方，導致脫氧T狀態之特徵圓頂幾何形狀。當O₂ 結合到第六個配位點時，導致Fe²⁺ 進入環平面，產生八面體幾何形狀。LMT可能會誘導向平坦R狀態之轉變，從而藉由協同機制促進氧結合。然而，LMT結合不是最佳的，並且會在血紅蛋白中產生細微構象變化，從而可能會擾亂八面體配位複合物之取向偏離最佳幾何形狀。與氧相比，LMT配位之非最佳幾何形狀導致氧結合血紅素之親和力高於LMT。LMT氮與血紅素鐵之間之結合距離為2.10 Å，而氧之相應結合距離為1.98 Å。因此，當在高pH/低pCO₂ 下可用時，氧能夠取代LMT。此舉允許在低pH/高pCO₂ 下發生正常氧解離，同時將結合氧釋放到外周組織(第9圖)。參考文獻

無

第1圖：比較給藥前及投與4 mg及約100 mg(75 mg、100 mg、125 mg之平均值)之單劑量LMT後臨床4小時後的接受LMTX之患者之氧飽和度水準。在給藥前及給藥後4小時(給藥後)量測水準。

第2圖：LMTM在4小時內對SpO2水準之影響與對metHb之任何相應影響無關

第3圖：在一段時間內高劑量之LMTM系統地增加了metHb水準。

第4圖：高親和力LMT/MT⁺ -血紅素相互作用之計算化學建模。

第5圖至第9圖：LMT增強血紅蛋白與O₂ 結合之擬議作用機制之圖示，如下文實例4所述。

國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims

一種減輕受試者之低氧血症之方法，該方法包括以下步驟：向該受試者經口投與含甲硫鎓(MT)之化合物，其中該投與每天向該受試者提供0.5至250 mg MT之總每日經口劑量，視情況地分成2個或更多個劑量，其中該含MT之化合物係下式之LMTX化合物：
其中H_n A及H_n B(若存在)之各者係可以相同或不同之質子酸，並且其中p = 1或2；q = 0或1；n = 1或2；(p + q) × n = 2，或其水合物或溶劑合物。
如請求項1所述之方法，其中該總每日劑量為： (i) 每天投與該受試者大於35、40、50或60 mg及小於或等於250 mg之MT；及/或 (ii) 大於或等於約30.5、30.6、31、35、37.5、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、140、150、160、170、180、200、210、220、230、240、或250 mg MT。
如請求項1或請求項2所述之方法，其中該總每日劑量為約60、75或120 mg MT。
如請求項1所述之方法，其中該總每日劑量為約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4 mg中之任一者至約5、6、7、8、9、10 mg中之任一者。
如請求項4所述之方法，其中該總每日劑量為3至10 mg。
如請求項4所述之方法，其中該總每日劑量為3.5至7 mg。
如請求項4所述之方法，其中該總每日劑量為約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9或10 mg。
如請求項4所述之方法，其中該總每日劑量為4、5、6、7或8 mg。
如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該化合物之總每日劑量以一天兩次或一天三次之分開劑量投與。
如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該受試者在室內空氣中具有小於95%、視情況小於或等於94%、93%、92%、91%或90%之血氧飽和度水準(SpO2)。
如請求項10所述之方法，包括根據受試者之SpO2值選擇受試者之步驟。
如請求項1至11中任一項所述之方法，其中該受試者選自：收縮壓小於80 mmHg之低血壓受試者；呼吸或心臟驟停之受試者；處於困境中之新生兒患者；疑似鐮狀細胞危象之受試者；一氧化碳中毒之受試者。
如請求項1至12中任一項所述之方法，其增強血液之攜氧能力，從而視情況在4小時內增加血液中之氧飽和度。
如請求項1至13中任一項所述之方法，用於治療導致低氧血症或由低氧血症引起之疾病或病變。
如請求項1至14中任一項所述之方法，用於治療導致缺氧或無氧或由缺氧或無氧引起之疾病或病變，或治療被診斷患有導致低氧血症或由低氧血症引起之疾病或病變的受試者。
如請求項15所述之方法，其中該缺氧選自貧血性缺氧、乏氧性缺氧或停滯性缺氧。
如請求項1至16中任一項所述之方法，用於治療需要長期氧療之疾病或病變。
如請求項14至17中任一項所述之方法，其中該疾病或病變選自：貧血；ARDS(急性呼吸窘迫症候群)；石棉沉著症；哮喘；支氣管炎；一氧化碳中毒；腦缺氧；過度G力引起之腦缺氧(G-LOC)；兒童先天性心臟缺陷；成人先天性心臟病；充血性心力衰竭；COPD(慢性阻塞性肺病)；COVID-19；氰化物中毒；囊性纖維化；肺氣腫；組織毒性缺氧；低通氣訓練；失眠；間歇性血管性水腫；間質性肺病；子宮內缺氧；缺血性缺氧；由外傷或感染引起之肺損傷，該感染視情況為細菌、病毒或真菌感染；抑制呼吸之藥物之不良反應；肺炎；氣胸；肺水腫；肺栓塞；肺纖維化；肺動脈高壓；呼吸性鹼中毒；睡眠呼吸暫停；短暫性腦缺血發作；肺結核；腫瘤缺氧。
如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該含MT之化合物與補充氧療法組合使用。
如請求項1至19中任一項所述之方法，其中該含MT之化合物具有下式，其中HA及HB係不同單質子酸：
如請求項1至19中任一項所述之方法，其中該含MT之化合物具有下式：
其中H_n X之各者係質子酸。
如請求項1至19中任一項所述之方法，其中該含MT之化合物具有下式且H₂ A係二質子酸：
如請求項21所述之方法，其中該含MT之化合物具有下式並且係雙一元酸：
如請求項1至23中任一項所述之方法，其中該質子酸或每種質子酸係無機酸。
如請求項24所述之方法，其中每種質子酸係氫鹵酸。
如請求項24所述之方法，其中該質子酸或每種質子酸選自HCl；HBr；HNO₃ ；H₂ SO₄ 。
如請求項1至23中任一項所述之方法，其中該質子酸或每種質子酸係有機酸。
如請求項27所述之方法，其中該質子酸或每種質子酸選自H₂ CO₃ ；CH₃ COOH；甲磺酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、對甲苯磺酸。
如請求項1至23或請求項28中任一項所述之方法，其中該含MT之化合物係LMTM：
如請求項1至23中任一項所述之方法，其中該含MT之化合物選自由以下組成之列表：
如請求項1至30中任一項所定義之含MT化合物，其用於如請求項1至30中任一項所定義之治療方法。
如請求項1至30中任一項所定義之含MT化合物在製備用於如請求項1至30中任一項所定義之治療方法之藥物中的用途。