TW202140476A - 二氫萘啶酮類化合物，其製法與醫藥上的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種對RIPK1具有選擇抑制作用的二氫萘啶酮類化合物及其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，如式(I)所示，式中各基團的定義詳見說明書。此外，本發明還公開了包含該化合物的藥物組合物，及其在製備治療RIPK1相關疾病或病症藥物中的應用。

Description

二氫萘啶酮類化合物，其製法與醫藥上的用途
本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一種二氫萘啶酮類化合物，及其作為RIPK1抑制劑的應用，以及由其製備的藥物組合物。
受體相互作用蛋白1(RIP1)激酶是一種涉及先天免疫信號傳導的TKL家族絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。RIP1激酶是一種包含蛋白的RHIM結構域，其具有N端激酶結構域和C端死亡結構域((2005)Trends Biochem.Sci.30,151-159)。RIP1死亡結構域媒介與其他包含死亡結構域的蛋白的相互作用，所述蛋白包括Fas和TNFR-1((1995)Cell81 513-523)，TRAIL-R1和TRAIL-R2((1997) Immunity 7,821-830)和TRADD((1996) Immunity 4,387-396)，而RHIM結構域對結合其他包含RHIM結構域的蛋白非常關鍵，所述蛋白如TRIF((2004) Nat Immunol.5,503-507)，DAI((2009)EMBO Rep.10,916-922)和RIP3((1999)J.Biol.Chem.274,16871-16875)、(1999)Curr.Biol.9,539-542)，並通過這些相互作用實現其眾多作用。
RIP1在細胞信號傳導中的作用已經在不同條件下進行了評估[包括TLR3((2004)Nat Immunol.5,503-507)，TLR4((2005) J.Biol.Chem.280,36560-36566)，TRAIL(CellSignal.2015Feb；27(2):306-14)，FAS((2004) J.Biol.Chem.279,7925-7933)]，但是在死亡受體TNFR1下游媒介信號中能夠獲得最佳理解((2003)Cell 114,181-190)。通過TNF實現TNFR銜接，導致低聚反應，將多種蛋白，包括線性K63連接的多泛素化RIP1((2006) Mol.Cell22,245-257)，TRAF2/5((2010) J.Mol.Biol.396,528-539)，TRADD ((2008) Nat. Immunol. 9, 1037-1046)和cIAPs ((2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11778-11783)，募集至受體的胞質尾區。依賴於RIP1的這種複合物作為支架蛋白(即非激酶依賴性)，稱作複合物I，它通過激活NFκB和MAP激酶通路為促存活信號傳導提供了一個平臺((2010)Sci.Signal.115,re4)。另外，在促進RIP1脫泛素的條件下，TNF與其受體結合(通過例如A20和CYLD蛋白或cIAP抑制)，將導致受體內化和複合物II或DISC(死亡誘導信號複合物)的形成((2011)CellDeath Dis.2,e230)。DISC(包括RIP1、TRADD、FADD和半胱天冬酶8)的形成，導致半胱天冬酶8的激活，還以非RIP1激酶依賴性方式開始程序性凋亡細胞死亡((2012)FEBS J 278,877-887)。細胞凋亡很大程度上是一種靜止形式的細胞死亡，其參與例如發育和細胞體內穩態等常規過程。
在DISC形成和RIP3表達，但是細胞凋亡被抑制的條件下(如FADD/半胱天冬酶8缺失、半胱天冬酶抑制或病毒感染)，就可能存在第三種RIP1激酶依賴性。現在，RIP3可以進入這種複合物，通過RIP1實現磷酸化，通過MLKL和PGAM5激活開始不依賴半胱天冬酶的程序性壞死細胞凋亡((2012)Cell 148,213-227)；((2012)Cell 148,228-243)；((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.109,5322-5327)。與細胞凋亡相反，程序性壞死(不要與非程序性被動壞死混淆)導致從細胞釋放危險相關分子模式(DAMP)。這些DAMP能夠向周圍細胞和組織提供一種“危險信號”，誘發促炎反應，包括炎性體激活、細胞因數生成和細胞募集反應((2008Nat.Rev.Immunol 8,279-289)。
通過使用RIP3基因剔除小鼠(其中RIP1介導的程序性壞死被完全阻斷)和Necrostatin-1(一種具有較差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制劑)已經證明，RIP1激酶媒介的程序性細胞死亡的調節異常與各種炎症有關。RIP3剔除小鼠已經顯示對炎性腸病(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)((2011)Nature 477,330-334)，銀屑病((2011)Immunity 35,572-582)，視網膜脫離誘導的感光細胞壞死((2010)PNAS 107,21695-21700)，色素性視網膜炎((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.,109:36,14598–14603)，蛙皮素誘導的急性胰腺炎((2009)Cell 137,1100-1111)和敗血症/全身炎症反應症候群(SIRS)((2011)Immunity 35,908-918)具有保護作用。已經顯示Necrostatin-1能有效緩解缺血性腦損傷((2005)Nat.Chem.Biol.1,112-119)，視網膜缺血/再灌注損傷((2010)J.Neurosci.Res.88,1569-1576)，亨廷頓氏病((2011)Cell Death Dis.2e115)，腎缺血再灌注損傷((2012)Kidney Int.81,751-761)，順鉑誘導的腎損傷((2012)Ren.Fail.34,373-377)和創傷性腦損傷((2012)Neurochem.Res.37,1849-1858)。至少部分由RIP1依賴性細胞凋亡、壞死或細胞因數生成調節的其他疾病或病症包括，血液和實體器官惡性腫瘤((2013)Genes Dev.27:1640-1649)，細菌感染和病毒感染((2014)Cell Host&Microbe 15,23–35)(包括但不限於結核病和流感((2013)Cell 153,1–14)))和溶酶體貯積症(尤其是戈謝病，Nature Medicine Advance Online Publication，2014年1月19日，doi: 10.1038/nm. 3449)。
一種有效的、選擇性的、小分子的RIP1激酶活性抑制劑，能夠阻斷RIP1依賴性細胞壞死，從而能夠為與DAMP、細胞死亡和/或炎症有關的疾病或事件提供治療效果。
本發明提供了一種二氫萘啶酮類化合物，其作為RIPK1抑制劑，具有活性高，選擇性好且毒副作用低等優點。
第一方面，本發明提供了一種二氫萘啶酮化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，所述化合物的結構如式(I)所示：
Figure 02_image003
(I) 式中， R1 、R2 各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-6 烷基、取代或未取代的C1-6 烷氧基或取代或未取代的NRa0 Rb0 ；其中，Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基；R1 、R2 中所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； R3 、R4 、R5 、R6 的定義選自下組中的一種： (i) R3 、R4 、R5 、R6 各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-6 烷基、或取代或未取代的C3-8 環烷基；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (ii) R3 、R4 與相連的碳原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；R5 、R6 各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-6 烷基、或取代或未取代的C3-8 環烷基；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (iii) R3 、R4 各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-6 烷基、或取代或未取代的C3-8 環烷基；R5 、R6 與相連的碳原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (iv) R4 、R5 與相連的碳原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；R3 、R6 各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-6 烷基、或取代或未取代的C3-8 環烷基；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； B為-L-R0 ；其中， R0 為取代或未取代的C6-14 芳基、取代或未取代的5至14元雜芳基或取代或未取代的5至14元雜環烷基；R0 中所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； L為一個鍵、-(CR11 R12 )t1 -(CR21 R22 )t2 -(CR31 R32 )t3 -(CR41 R42 )t4 -(O)t5 -或-(CR13 R14 )t1 -(CR23 R24 )t2 -(NR33 )t3 -(CR43 R44 )t4 -(O)t5 -；其中t1、t2、t3、t4、t5各自獨立地為0或1； R11 、R12 、R21 、R22 、R31 、R32 、R41 、R42 的定義選自下組中的一種： (a2) R11 、R12 、R41 、R42 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R21 、R22 、R31 、R32 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； (b2) R11 、R12 、R41 、R42 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R21 、R22 與相連的碳原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； R31 、R32 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； (c2) R11 、R12 、R41 、R42 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R21 、R22 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R31 、R32 與相連的碳原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (d2) R11 、R12 、R41 、R42 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R22 、R32 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R21 、R31 與相連的原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (e2) R12 、R41 、R42 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R21 、R22 、R32 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R11 與R31 與相連的原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； R13 、R14 、R23 、R24 、R33 、R43 、R44 的定義選自下組中的一種： (a3) R13 、R14 、R23 、R24 、R43 、R44 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R33 為氫、氘、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； (b3) R13 、R14 、R43 、R44 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R23 、R24 與相連的碳原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； R33 為氫、氘、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； (c3) R13 、R14 、R23 、R43 、R44 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R24 、R33 與相連的原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (d3) R13 、R23 、R24 、R43 、R44 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R14 、R33 與相連的原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； A為 (i)取代或未取代的5或6元單雜芳基；其中所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (ii)取代或未取代的8至10元雙雜芳基；所述8至10元雙雜芳基是由5或6元單雜芳基環與5或6元單雜芳基環稠合形成；其中所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (iii)取代或未取代的9或10元雙雜芳基；所述9或10元雙雜芳基是由苯環與5或6元單雜芳基環稠合形成；其中所述5或6元單雜芳基環選自下組：
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
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Figure 02_image014
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Figure 02_image018
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Figure 02_image022
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Figure 02_image024
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Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
， 其中“
Figure 02_image058
” 代表的所連接的兩個碳原子為與其他環稠合時共用的毗鄰碳原子對； 所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (ⅳ)取代或未取代的8至10元雙雜芳基；所述8至10元雙雜芳基是由5或6元單雜芳基環與一個5或6元單環雜環烷基環稠合形成；其中所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代；或者 (ⅴ)取代或未取代的苯并噻唑；其中所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S’組取代基所取代； 上述基團中，所述S組取代基選自：氘、鹵素、硝基、氧代基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-氘代C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-S-鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -氰基、-(CRa1 Rb1 )u -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -鹵代C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -氘代C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -氘代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -3至6元雜環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -C3-8 環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -5或6元單環雜芳基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C3-8 環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -3至6元雜環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -5或6元單環雜芳基、-(CRa1 Rb1 )u -S-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 -(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -O-C(O)NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)苯基、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、-C(O)-(CRa2 Rb2 )v -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-氘代C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -羥基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C(O)C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-NRa0 C(O)-C3-8 環烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-鹵代C1-6 烷基；其中所述C3-8 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基，所述3至8元含氮雜環烷基任選地被1、2或3個鹵素或C1-3 烷基取代；Ra1 、Rb1 、Ra2 、Rb2 相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基； 上述基團中，所述S’組取代基選自：氘、鹵素、硝基、氧代基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-氘代C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-S-鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-氰基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-羥基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C1-6 烷氧基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-鹵代C1-6 烷氧基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-3至6元雜環烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C3-8 環烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-5或6元單環雜芳基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-C3-8 環烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-3至6元雜環烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v -苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-5或6元單環雜芳基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u -S-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-SO2 -(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-C(O)NRa0 ’Rb0 ’、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-C1-6 烷氧基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-羥基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-SO2 C1-6 烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-SO2 NRa0 ’Rb0 ’、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C(O)NRa0 ’Rb0 ’、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C(O)苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、-C(O)-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-羥基；其中所述C3-8 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u’、v’各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 ’、Rb0 ’各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 ’、Rb0 ’與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基，所述3至8元含氮雜環烷基任選地被1、2或3個鹵素或C1-3 烷基取代；Ra1 ’、Rb1 ’、Ra2 ’、Rb2 ’相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，A為取代或未取代的5或6元單雜芳基時，所述5或6元單雜芳基選自：噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、㗁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異㗁唑、㗁二唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪。
在本發明的一種實施方案中，A中所述由5或6元單雜芳基環與5或6元單雜芳基環稠合形成的8至10元雙雜芳基中，所述5或6元單雜芳基環選自下組：
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
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Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
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Figure 02_image022
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Figure 02_image024
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Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
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Figure 02_image067
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Figure 02_image030
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Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
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Figure 02_image036
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Figure 02_image038
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Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
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Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
， 其中“
Figure 02_image058
” 代表的所連接的兩個環原子為與其他環稠合時共用的毗鄰環原子對。
在本發明的一種實施方案中，A中所述由5或6元單雜芳基環與5或6元單雜芳基環稠合形成的8至10元雙雜芳基為式(A1)、式(A2)或式(A3)所示的結構；
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
； 其中Z1 為N或CRZ1 ；Z2 為NRZ2 或O；Z3 為N或CRZ3 ；Z4 為N或CRZ4 ；Z5 為N或CRZ5 ；Z6 為N或CRZ6 ；且Z3 、Z4 、Z5 、Z6 不同時為N；且Z3 、Z4 、Z5 、Z6 中至少一個為N； Y1 為N或CRY1 ；Y2 為N或CRY2 ；Y3 為N或CRY3 ； Y4 為N或CRY4 ；Y5 為N或CRY5 ；Y6 為N或CRY6 ；Y7 為N或CRY7 ；且Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 不同時為N；且Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 中至少一個為N； U1 為N或CRU1 ；U2 為N或CRU2 ；U3 為N或CRU3 ；U4 為N或CRU4 ；U5 為N或CRU5 ；U6 為N或CRU6 ；U7 為N或CRU7 ；U8 為N或CRU8 ；且U4 、U5 、U6 、U7 、U8 不同時為N；且U1 、U2 、U3 、U4 、U5 、U6 、U7 、U8 中至少一個為N； RZ0 、RY0 、RZ1 、RZ2 、RZ3 、RZ4 、RZ5 、RZ6 、RY1 、RY2 、RY3 、RY4 、RY5 、RY6 、RY7 、RU1 、RU2 、RU3 、RU4 、RU5 、RU6 、RU7 、RU8 各自獨立地為氫或S組取代基。
在本發明的一種實施方案中，A中所述由苯環與5或6元單雜芳基環稠合形成的9或10元雙雜芳基為式(A4)所示結構：
Figure 02_image089
； 其中W1 為N或CRW1 ；W2 為NRW2 或O；n為1、2或3；RW0 、RW1 、RW2 、RW3 各自獨立地為氫或S組取代基。
在本發明的一種實施方案中，A中所述由5或6元單雜芳基環與一個5或6元單環雜環烷基環稠合形成的8至10元雙雜芳基為式(A5)所示結構：
Figure 02_image091
； 其中G1 為N或CRG1 ；G2 為N或CRG2 ；G3 為N或CRG3 ；G4 為NRG4a 、O或CRG4b RG4c ；G5 為NRG5a 、O或CRG5b RG5c ；G6 為NRG6a 、O或CRG6b RG6c ；G7 為NRG7a 、O或CRG7b RG7c ；且G3 、G4 、G5 、G6 、G7 中至少一個為N；且-G3 -G4 -G5 -G6 -G7 -不包括-O-O-、-O-N-或-N-N-的環部分；RG0 、RG1 、RG2 、RG3 、RG4a 、RG4b 、RG4c 、RG5a 、RG5b 、RG5c 、RG6a 、RG6b 、RG6c 、RG7a 、RG7b 、RG7c 各自獨立地為氫或S組取代基。
在本發明的一種實施方案中，A中所述苯并噻唑為式(A6)所示結構：
Figure 02_image093
； 其中RE0 為氫或S’組取代基。
在本發明的一種實施方案中，Z1 為N；Z2 為NRZ2 或O。
在本發明的一種實施方案中，Y1 為N；Y2 為N或CRY2 ；Y3 為N；Y4 為N或CRY4 ；Y5 為CRY5 ；Y6 為CRY6 ；Y7 為CRY7 。
在本發明的一種實施方案中，Y1 為N；Y2 為N或CH；Y3 為N；Y4 為N或CH；Y5 為CH；Y6 為CH；Y7 為CH。
在本發明的一種實施方案中，U1 為CRU1 ；U2 為CRU2 ；U3 為CRU3 ；U4 為N；U5 為N；U6 為CRU6 ；U7 為N；U8 為CRU8 。
在本發明的一種實施方案中，U1 為CRU1 ；U2 為CH；U3 為CH；U4 為N；U5 為N；U6 為CH；U7 為N；U8 為CRU8 。
在本發明的一種實施方案中，G1 為N；G2 為N；G3 為N；G4 為CRG4b RG4c ；G5 為CRG5b RG5c ；G6 為NRG6a ；G7 為CRG7b RG7c 。
在本發明的一種實施方案中，G1 為N；G2 為N；G3 為N；G4 為CH2 ；G5 為CH2 ；G6 為NRG6a ；G7 為CH2 。
在本發明的一種實施方案中，RZ1 、RZ3 、RZ4 、RZ5 、RZ6 各自獨立地為氫、氘、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或NRa0 Rb0 ；RZ2 為氫、氘或C1-6 烷基。
在本發明的一種實施方案中，RY1 、RY2 、RY3 、RY4 、RY5 、RY6 、RY7 各自獨立地為氫、氘、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷基或NRa0 Rb0 。
在本發明的一種實施方案中，所述S組取代基各自獨立地選自：鹵素、硝基、氧代基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-氘代C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-S-鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )u -氰基、-(CH2 )u -羥基、-(CH2 )u -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )u -3至6元雜環烷基、-(CH2 )u -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -苯基、-(CH2 )u -5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -3至6元雜環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -苯基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u -S-(CH2 )v -苯基、-(CH2 )u -SO2 -(CH2 )v -苯基、-(CH2 )u -O-C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -羥基、-(CH2 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CH2 )u -SO2 NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、-C(O)-(CH2 )v -羥基、-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-氘代C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-(CH2 )u -羥基、-NRa0 C(O)-C3-8 環烷基、-NRa0 C(O)-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-(CH2 )u -羥基、-NRa0 C(O)-鹵代C1-6 烷基；其中所述C3-8 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基，所述3至8元含氮雜環烷基任選地被1、2或3個鹵素或C1-3 烷基取代；Ra1 、Rb1 、Ra2 、Rb2 相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，所述S組取代基各自獨立地選自：氘、鹵素、硝基、氧代基、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-氘代C1-3 烷基、-S-C1-3 烷基、-S-鹵代C1-3 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -氰基、-(CRa1 Rb1 )u -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -C1-3 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -鹵代C1-3 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -鹵代C1-3 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -氘代C1-3 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -氘代C1-3 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -3至6元雜環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -C3-6 環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -5或6元單環雜芳基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -鹵代C1-3 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C3-6 環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -3至6元雜環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -5或6元單環雜芳基、-(CRa1 Rb1 )u -S-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 -(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -O-C(O)NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C1-3 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 C1-3 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)苯基、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)C1-3 烷基、-C(O)OC1-3 烷基、-C(O)-(CRa2 Rb2 )v -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-C1-3 烷基、-NRa0 C(O)-氘代C1-3 烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -羥基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C(O)C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-NRa0 C(O)-C3-6 環烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-鹵代C1-3 烷基；其中所述C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環烷基，所述3至6元含氮雜環烷基任選地被1、2或3個鹵素或C1-3 烷基取代；Ra1 、Rb1 、Ra2 、Rb2 相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，所述S組取代基各自獨立地選自：氘、鹵素、硝基、氧代基、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-氘代C1-3 烷基、-S-C1-3 烷基、-S-鹵代C1-3 烷基、-(CH2 )u -氰基、-(CH2 )u -羥基、-(CH2 )u -C1-3 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-3 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-3 烷基、-(CH2 )u -氘代C1-3 烷氧基、-(CH2 )u -氘代C1-3 烷基、-(CH2 )u -3至6元雜環烷基、-(CH2 )u -C3-6 環烷基、-(CH2 )u -苯基、-(CH2 )u -5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -鹵代C1-3 烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C3-6 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -3至6元雜環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -苯基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u -S-(CH2 )v -苯基、-(CH2 )u -SO2 -(CH2 )v -苯基、-(CH2 )u -O-C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C1-3 烷氧基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -羥基、-(CH2 )u -SO2 C1-3 烷基、-(CH2 )u -SO2 NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)苯基、-(CH2 )u -C(O)C1-3 烷基、-C(O)OC1-3 烷基、-C(O)-(CH2 )v -羥基、-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-C1-3 烷基、-NRa0 C(O)-氘代C1-3 烷基、-NRa0 C(O)-(CH2 )u -羥基、-NRa0 C(O)-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C(O)C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-(CH2 )u -O-(CH2 )v -苯基、-NRa0 C(O)-C3-6 環烷基、-NRa0 C(O)-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-鹵代C1-3 烷基；其中所述C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至6元含氮雜環烷基，所述3至6元含氮雜環烷基任選地被1、2或3個鹵素或C1-3 烷基取代；Ra1 、Rb1 、Ra2 、Rb2 相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，所述S’組取代基選自：鹵素、硝基、氧代基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-氘代C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-S-鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )u ’-氰基、-(CH2 )u ’-羥基、-(CH2 )u ’-C1-6 烷氧基、-(CH2 )u ’-鹵代C1-6 烷氧基、-(CH2 )u ’-鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )u ’-3至6元雜環烷基、-(CH2 )u ’-C3-8 環烷基、-(CH2 )u ’-苯基、-(CH2 )u ’-5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u ’-O-(CH2 )v ’-鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )u ’-O-(CH2 )v ’-C3-8 環烷基、-(CH2 )u ’-O-(CH2 )v ’-3至6元雜環烷基、-(CH2 )u ’-O-(CH2 )v ’-苯基、-(CH2 )u ’-O-(CH2 )v ’-5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u ’-S-(CH2 )v ’-苯基、-(CH2 )u ’-SO2 -(CH2 )v ’-苯基、-(CH2 )u ’-O-C(O)NRa0 ’Rb0 ’、-(CH2 )u ’-O-(CH2 )v ’-C1-6 烷氧基、-(CH2 )u ’-O-(CH2 )v ’-羥基、-(CH2 )u ’-SO2 C1-6 烷基、-(CH2 )u ’-SO2 NRa0 ’Rb0 ’、-(CH2 )u ’-C(O)NRa0 ’Rb0 ’、-(CH2 )u ’-C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、-C(O)-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-羥基；其中所述C3-8 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u’、v’各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 ’、Rb0 ’各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 ’、Rb0 ’與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基，所述3至8元含氮雜環烷基任選地被1、2或3個鹵素或C1-3 烷基取代；Ra1 ’、Rb1 ’、Ra2 ’、Rb2 ’相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，所述S’組取代基選自：氘、鹵素、硝基、氧代基、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-氘代C1-3 烷基、-S-C1-3 烷基、-S-鹵代C1-3 烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-氰基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-羥基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C1-3 烷氧基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-鹵代C1-3 烷氧基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-鹵代C1-3 烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-3至6元雜環烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C3-6 環烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-5或6元單環雜芳基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-鹵代C1-3 烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-C3-6 環烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-3至6元雜環烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v -苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-5或6元單環雜芳基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u -S-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-SO2 -(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-C(O)NRa0 ’Rb0 ’、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-C1-3 烷氧基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-羥基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-SO2 C1-3 烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-SO2 NRa0 ’Rb0 ’、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C(O)NRa0 ’Rb0 ’、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C(O)苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C(O)C1-3 烷基、-C(O)OC1-3 烷基、-C(O)-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-羥基；其中所述C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u’、v’各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 ’、Rb0 ’各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 ’、Rb0 ’與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基，所述3至8元含氮雜環烷基任選地被1、2或3個鹵素或C1-3 烷基取代；Ra1 ’、Rb1 ’、Ra2 ’、Rb2 ’相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，所述S’組取代基選自：氘、鹵素、硝基、氧代基、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-氘代C1-3 烷基、-S-C1-3 烷基、-S-鹵代C1-3 烷基、-(CH2 )u ’-氰基、-(CH2 )u ’-羥基、-(CH2 )u ’-C1-3 烷氧基、-(CH2 )u ’-鹵代C1-3 烷氧基、-(CH2 )u ’-鹵代C1-3 烷基、-(CH2 )u ’-3至6元雜環烷基、-(CH2 )u ’-C3-6 環烷基、-(CH2 )u ’-苯基、-(CH2 )u ’-5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u ’-O-(CH2 )v ’-鹵代C1-3 烷基、-(CH2 )u ’-O-(CH2 )v ’-C3-6 環烷基、-(CH2 )u ’-O-(CH2 )v ’-3至6元雜環烷基、-(CH2 )u ’-O-(CH2 )v -苯基、-(CH2 )u ’-O-(CH2 )v ’-5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u -S-(CH2 )v ’-苯基、-(CH2 )u ’-SO2 -(CH2 )v ’-苯基、-(CH2 )u ’-O-C(O)NRa0 ’Rb0 ’、-(CH2 )u ’-O-(CH2 )v ’-C1-3 烷氧基、-(CH2 )u ’-O-(CH2 )v ’-羥基、-(CH2 )u ’-SO2 C1-3 烷基、-(CH2 )u ’-SO2 NRa0 ’Rb0 ’、-(CH2 )u ’-C(O)NRa0 ’Rb0 ’、-(CH2 )u ’-C(O)苯基、-(CH2 )u ’-C(O)C1-3 烷基、-C(O)OC1-3 烷基、-C(O)-(CH2 )v ’-羥基；其中所述C3-6 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u’、v’各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 ’、Rb0 ’各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 ’、Rb0 ’與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基，所述3至8元含氮雜環烷基任選地被1、2或3個鹵素或C1-3 烷基取代；Ra1 ’、Rb1 ’、Ra2 ’、Rb2 ’相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，所述S組取代基和S’組取代基中，所述的3至6元雜環烷基選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氮雜環丁烷-2-酮、氧雜環丁烷、氧雜環丁烷-2-酮、㗁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊環、二氫呋喃-2(3H)-酮、二氫呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氫-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、1,3-二氧戊環-2-酮、㗁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、嗎啉、嗎啉-3-酮、嗎啉-2-酮、硫代嗎啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,2-二氫氮雜環丁二烯、1,2-二氫氧雜環丁二烯、2,5-二氫-1H-吡咯、2,5-二氫呋喃、2,3-二氫呋喃、2,3-二氫-1H-吡咯、3,4-二氫-2H-吡喃、1,2,3,4-四氫吡啶、3,6-二氫-2H-吡喃、1,2,3,6-四氫吡啶、1,3-㗁嗪烷、六氫嘧啶、1,4-二㗁烷、四氫嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二㗁烷-2-酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮。
在本發明的一種實施方案中，所述S組取代基和S’組取代基中，所述的C3-8 環烷基選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮。
在本發明的一種實施方案中，所述S組取代基和S’組取代基中，所述的5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、㗁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異㗁唑、㗁二唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪。
在本發明的一種實施方案中，所述化合物的結構如式(I-1)所示：
Figure 02_image095
(I-1) 其中，A、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 定義同前；i、j各自獨立地為0、1或2；且i、j不同時為0； R7 為氫、氘、鹵素、硝基、氧代基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-氘代C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-S-鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -氰基、-(CRa1 Rb1 )u -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -鹵代C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -氘代C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -氘代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -3至6元雜環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -C3-8 環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -5或6元單環雜芳基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C3-8 環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -3至6元雜環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -5或6元單環雜芳基、-(CRa1 Rb1 )u -S-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 -(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -O-C(O)NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)苯基、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、-C(O)-(CRa2 Rb2 )v -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-氘代C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -羥基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C(O)C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-NRa0 C(O)-C3-8 環烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-鹵代C1-6 烷基；其中所述C3-8 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基，所述3至8元含氮雜環烷基任選地被1、2或3個鹵素或C1-3 烷基取代；Ra1 、Rb1 、Ra2 、Rb2 相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基； R8 為氫、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 -(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)苯基、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)-(CRa2 Rb2 )v -羥基；其中，所述苯基、C1-6 烷基任選地被1、2、3或4個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基；Ra1 、Rb1 、Ra2 、Rb2 相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基； 其餘基團定義同前。
在本發明的一種實施方案中，式(I-1)化合物為式(I-1-a)、式(I-1-b)、式(I-1-c)或式(I-1-d)所示結構：
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
各式中，各基團定義同前。
在本發明的一種實施方案中，所述化合物的結構如式(I-2)所示：
Figure 02_image105
(I-2) 其中，A、R7 、R8 定義同前。
在本發明的一種實施方案中，式(I-2)化合物為式(I-2-a)、式(I-2-b)、式(I-2-c)或式(I-2-d)所示結構：
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
各式中，各基團定義同前。
在本發明的一種實施方案中，R7 為氫、氘、鹵素、硝基、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、-氘代C1-3 烷基、-S-C1-3 烷基、-S-鹵代C1-3 烷基、-(CH2 )u -氰基、-(CH2 )u -羥基、-(CH2 )u -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )u -氘代C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -氘代C1-6 烷基、-(CH2 )u -3至6元雜環烷基、-(CH2 )u -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -苯基、-(CH2 )u -5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -鹵代C1-6 烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C3-8 環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -3至6元雜環烷基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -苯基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -5或6元單環雜芳基、-(CH2 )u -S-(CH2 )v -苯基、-(CH2 )u -SO2 -(CH2 )v -苯基、-(CH2 )u -O-C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C1-6 烷氧基、-(CH2 )u -O-(CH2 )v -羥基、-(CH2 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CH2 )u -SO2 NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)苯基、-(CH2 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、-C(O)-(CH2 )v -羥基、-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-氘代C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-(CH2 )u -羥基、-NRa0 C(O)-C3-8 環烷基、-NRa0 C(O)-(CH2 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-(CH2 )u -O-(CH2 )v -C(O)C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-(CH2 )u -O-(CH2 )v -苯基、或-NRa0 C(O)-鹵代C1-6 烷基；其中，所述C3-8 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基，所述3至8元含氮雜環烷基任選地被1、2或3個鹵素或C1-3 烷基取代。
在本發明的一種實施方案中，R7 為氫、氘、鹵素、硝基、-C1-3 烷基、-鹵代C1-3 烷基、或-氘代C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，R8 為氫、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 -(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 C1-3 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)苯基、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)C1-3 烷基、-C(O)-(CRa2 Rb2 )v -羥基；其中，所述苯基、C1-3 烷基任選地被1、2、3或4個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基；Ra1 、Rb1 、Ra2 、Rb2 相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，R8 為氫、-(CH2 )u -SO2 -(CH2 )v -苯基、-(CH2 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CH2 )u -SO2 NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)苯基、-(CH2 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)-(CH2 )v -羥基；其中，所述苯基、C1-6 烷基任選地被1、2、3或4個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基。
在本發明的一種實施方案中，R8 為氫、-(CH2 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CH2 )u -C(O)苯基、-(CH2 )u -C(O)C1-3 烷基、-C(O)-(CH2 )v -羥基；其中，所述苯基、C1-3 烷基任選地被1、2、3或4個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基。
在本發明的一種實施方案中，R8 為氫、-C(O)苯基、或-C(O)C1-6 烷基；其中，所述苯基、C1-6 烷基任選地被1、2、3或4個選自羥基、鹵素、鹵代C1-3 烷基的取代基取代。
在本發明的一種實施方案中，R8 為氫、-C(O)苯基、或-C(O)C1-3 烷基；其中，所述C1-3 烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基；所述苯基、C1-3 烷基任選地被1、2、3或4個選自羥基、氟、氯、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基的取代基取代。
在本發明的一種實施方案中，R8 為式(I-1-1)所示結構：
Figure 02_image115
； 其中R81 、R82 、R83 各自獨立地為氫、羥基、鹵素、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基或C1-3 烷氧基。
在本發明的一種實施方案中，R8 為下組結構：
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
。
在本發明的一種實施方案中，A為選自下組的結構：
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
； 其中RY01 、RY02 、RU8 、RU1 、RG0 各自獨立地為氫或S組取代基。
在本發明的一種實施方案中，A為取代或未取代的吡啶、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的苯并㗁唑、取代或未取代的苯并吡啶、取代或未取代的吡咯并三嗪、取代或未取代的四氫-三氮唑并吡嗪、取代或未取代的咪唑并噠嗪、取代或未取代的三氮唑并吡啶；其中所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，A為或取代或未取代的苯并噻唑；其中所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S’組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，A為取代或未取代的吡啶、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的苯并㗁唑、取代或未取代的吡咯并三嗪、取代或未取代的5,6,7,8-四氫-三氮唑并吡嗪、、取代或未取代的咪唑并噠嗪、或取代或未取代的三氮唑并吡啶；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，A為取代或未取代的吡啶、取代或未取代的1H-苯并咪唑、取代或未取代的苯并㗁唑、取代或未取代的[2,1-f]吡咯并[1,2,4]三嗪、取代或未取代的5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡嗪、或取代或未取代的咪唑并[1,2-b]噠嗪、或取代或未取代的[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，A選自下組：
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
；上述基團各自獨立地為未取代的或取代的；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，A為選自下組的結構：
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
； 其中RE1 、RW01 、RW2 、RW02 、RW03 、RY01 、RY02 、RU8 、RU1 、RG0 各自獨立地為氫或S組取代基；RE0 為氫或S’組取代基；m為1、2、3或4。
在本發明的一種實施方案中，A選自下組：
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
。
在本發明的一種實施方案中，A為取代或未取代的苯并噻唑；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S’組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，A為取代或未取代的
Figure 02_image233
、或
Figure 02_image235
；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S’組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，A為
Figure 02_image233
或
Figure 02_image235
。
在本發明的一種實施方案中，R1 、R2 各自獨立地為氫、鹵素、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，R3 、R4 、R5 、R6 各自獨立地為氫、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基。
在本發明的一種實施方案中，R0 中，所述的C6-14 芳基為苯基、萘基、或為苯基與一個非芳香環稠合形成的9或10元芳香稠合雙環；所述的非芳香環為3至6元飽和或部分不飽和單環雜環烷基或3至6元飽和或部分不飽和單環環烷基；其中，所述的3至6元飽和或部分不飽和單環雜環烷基選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氮雜環丁烷-2-酮、氧雜環丁烷、氧雜環丁烷-2-酮、㗁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊環、二氫呋喃-2(3H)-酮、二氫呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氫-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、1,3-二氧戊環-2-酮、㗁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、嗎啉、嗎啉-3-酮、嗎啉-2-酮、硫代嗎啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,2-二氫氮雜環丁二烯、1,2-二氫氧雜環丁二烯、2,5-二氫-1H-吡咯、2,5-二氫呋喃、2,3-二氫呋喃、2,3-二氫-1H-吡咯、3,4-二氫-2H-吡喃、1,2,3,4-四氫吡啶、3,6-二氫-2H-吡喃、1,2,3,6-四氫吡啶、1,3-㗁嗪烷、六氫嘧啶、1,4-二㗁烷、四氫嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二㗁烷-2-酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮；所述的3至6元飽和或部分不飽和單環環烷基選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮；所述苯基、萘基、或9或10元芳香稠合雙環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R0 中，所述的C6-14 芳基為苯基。
在本發明的一種實施方案中，R0 中，所述的5至14元雜芳基為5或6元單環雜芳基；其中，所述的5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、㗁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異㗁唑、㗁二唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪；所述5或6元單環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R0 中，所述的5至14元雜芳基為5或6元單環雜芳基時，選自如下結構：
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
；上述的5或6元單環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R0 中，所述的5至14元雜芳基為苯基與5或6元單環雜芳基稠合形成的9或10元雙環雜芳基；其中，所述的5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、㗁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異㗁唑、㗁二唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪；所述9或10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，所述苯基與5或6元單環雜芳基稠合形成的9或10元雙環雜芳基為式(A1)或式(B1)所示結構：
Figure 02_image293
A1、
Figure 02_image295
B1 其中，C環為5或6元單環雜芳基；其中，所述的5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、㗁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異㗁唑、㗁二唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪；所述9或10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，C環選自如下的結構：
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
，其中“
Figure 02_image058
”代表的所連接的兩個碳原子為與苯基稠合時共用的毗鄰碳原子對。
在本發明的一種實施方案中，所述的苯基與5或6元單環雜芳基稠合形成的9或10元雙環雜芳基選自：苯并㗁唑、苯并異㗁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹㗁啉、噌啉；所述9或10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，所述的苯基與5或6元單環雜芳基稠合形成的9或10元雙環雜芳基選自：苯并[d]異㗁唑、1H-吲哚、異吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]異噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]㗁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹㗁啉、噌啉；所述9或10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，所述的苯基與5或6元單環雜芳基稠合形成的9或10元雙環雜芳基選自如下結構：
Figure 02_image321
、
Figure 02_image323
、
Figure 02_image325
、
Figure 02_image327
、
Figure 02_image329
、
Figure 02_image331
、
Figure 02_image333
、
Figure 02_image335
、
Figure 02_image337
、
Figure 02_image339
、
Figure 02_image341
、
Figure 02_image343
、
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
、
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
；上述9或10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R0 中，所述的5至14元雜芳基為5或6元單環雜芳基與5或6元單環雜芳基稠合形成的8至10元雙環雜芳基；其中，所述的5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、㗁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異㗁唑、㗁二唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪；所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，所述5或6元單環雜芳基與5或6元單環雜芳基稠合形成的8至10元雙環雜芳基為式(C)或式(D)所示結構：
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
其中，D環、E環為5或6元單環雜芳基；其中，所述的5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、㗁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異㗁唑、㗁二唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪；所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，D環、E環選自如下的結構：
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
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、
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、
Figure 02_image056
，其中“
Figure 02_image058
”代表的所連接的兩個碳原子為與其他環稠合時共用的毗鄰碳原子對。
在本發明的一種實施方案中，所述的5或6元單環雜芳基與5或6元單環雜芳基稠合形成的8至10元雙環雜芳基選自：吡啶并嘧啶、萘啶。
在本發明的一種實施方案中，所述的5或6元單環雜芳基與5或6元單環雜芳基稠合形成的8至10元雙環雜芳基選自：吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶。
在本發明的一種實施方案中，所述的5或6元單環雜芳基與5或6元單環雜芳基稠合形成的8至10雙環雜芳基選自如下結構：
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、
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、
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Figure 02_image391
、
Figure 02_image393
；上述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R0 中，所述的5至14元雜芳基為5或6元單環雜芳基與一個非芳香環稠合形成的8至10元雙環雜芳基；其中，所述的非芳香環為3至6元飽和或部分不飽和單環雜環烷基或3至6元飽和或部分不飽和單環環烷基；所述的5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、㗁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異㗁唑、㗁二唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪；所述的3至6元飽和或部分不飽和單環雜環烷基選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氮雜環丁烷-2-酮、氧雜環丁烷、氧雜環丁烷-2-酮、㗁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊環、二氫呋喃-2(3H)-酮、二氫呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氫-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、1,3-二氧戊環-2-酮、㗁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、嗎啉、嗎啉-3-酮、嗎啉-2-酮、硫代嗎啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,2-二氫氮雜環丁二烯、1,2-二氫氧雜環丁二烯、2,5-二氫-1H-吡咯、2,5-二氫呋喃、2,3-二氫呋喃、2,3-二氫-1H-吡咯、3,4-二氫-2H-吡喃、1,2,3,4-四氫吡啶、3,6-二氫-2H-吡喃、1,2,3,6-四氫吡啶、1,3-㗁嗪烷、六氫嘧啶、1,4-二㗁烷、四氫嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二㗁烷-2-酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮；所述的3至6元飽和或部分不飽和單環環烷基選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮；所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R0 中，所述的5至14元雜環烷基為5至6元雜環烷基；其中，所述5至6元雜環烷基選自：㗁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊環、二氫呋喃-2(3H)-酮、二氫呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氫-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、1,3-二氧戊環-2-酮、㗁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、嗎啉、嗎啉-3-酮、嗎啉-2-酮、硫代嗎啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,2-二氫氮雜環丁二烯、1,2-二氫氧雜環丁二烯、2,5-二氫-1H-吡咯、2,5-二氫呋喃、2,3-二氫呋喃、2,3-二氫-1H-吡咯、3,4-二氫-2H-吡喃、1,2,3,4-四氫吡啶、3,6-二氫-2H-吡喃、1,2,3,6-四氫吡啶、1,3-㗁嗪烷、六氫嘧啶、1,4-二㗁烷、四氫嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二㗁烷-2-酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮；所述5至6元雜環烷基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R0 中，所述的5至14元雜環烷基為5至6元雜環烷基；其中，所述5至6元雜環烷基選自：四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物和四氫吡喃；所述5至6元雜環烷基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R0 為取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡唑基或取代或未取代的四氫吡咯基；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R0 選自如下結構：
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
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；
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；
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、
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、
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、
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、
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Figure 02_image653
、
Figure 02_image655
、
Figure 02_image657
。
在本發明的一種實施方案中，在所述的9或10元芳香稠合雙環、8至10元雙環雜芳基中，所述的非芳香環為3至6元飽和或部分不飽和單環雜環烷基時選自如下結構：
Figure 02_image659
、
Figure 02_image661
、
Figure 02_image663
、
Figure 02_image665
、
Figure 02_image667
、
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、
Figure 02_image671
、
Figure 02_image673
、
Figure 02_image675
、
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、
Figure 02_image679
、
Figure 02_image681
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image723
、
Figure 02_image725
、
Figure 02_image727
。
在本發明的一種實施方案中，L為一個鍵。
在本發明的一種實施方案中，L選自如下結構：
Figure 02_image729
、
Figure 02_image731
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、
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、
Figure 02_image763
、
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、
Figure 02_image767
、
Figure 02_image769
。
在本發明的一種實施方案中，R3 、R4 與相連的碳原子共同形成的C3-8 環烷基環選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮；所述C3-8 環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R5 、R6 與相連的碳原子共同形成的C3-8 環烷基環選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮；所述C3-8 環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R4 、R5 與相連的碳原子共同形成的C3-8 環烷基環選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮；所述C3-8 環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R21 、R22 與相連的碳原子共同形成的C3-8 環烷基環選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮；所述C3-8 環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R31 、R32 與相連的碳原子共同形成的C3-8 環烷基環選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮；所述C3-8 環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R21 、R31 與相連的碳原子共同形成的C3-8 環烷基環選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮；所述C3-8 環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R11 與R31 與相連的原子共同形成的C3-8 環烷基環選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮；所述C3-8 環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R23 、R24 與相連的碳原子共同形成的C3-8 環烷基環選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮；所述C3-8 環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R3 、R4 與相連的碳原子共同形成的3至6元雜環烷基環選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物和四氫吡喃；所述3至6元雜環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R5 、R6 與相連的碳原子共同形成的3至6元雜環烷基環選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物和四氫吡喃；所述3至6元雜環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R4 、R5 與相連的碳原子共同形成的3至6元雜環烷基環選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物和四氫吡喃；所述3至6元雜環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R21 、R22 與相連的碳原子共同形成的3至6元雜環烷基環選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物和四氫吡喃；所述3至6元雜環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R31 、R32 與相連的碳原子共同形成的3至6元雜環烷基環選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物和四氫吡喃；所述3至6元雜環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R21 、R31 與相連的碳原子共同形成的3至6元雜環烷基環選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物和四氫吡喃；所述3至6元雜環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R11 、R31 相連共同形成的3至6元雜環烷基環選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物和四氫吡喃；所述3至6元雜環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R23 、R24 與相連的碳原子共同形成的3至6元雜環烷基環選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物和四氫吡喃；所述3至6元雜環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R24 、R33 與相連的原子共同形成的3至6元含氮雜環烷基環選自：氮丙環、氮雜環丁烷、四氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉和硫代嗎啉-1,1-二氧化物；所述3至6元含氮雜環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，R14 、R33 與相連的原子共同形成的3至6元含氮雜環烷基環選自：氮丙環、氮雜環丁烷、四氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉和硫代嗎啉-1,1-二氧化物；所述3至6元含氮雜環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，所述3至6元雜環烷基選自如下結構：
Figure 02_image771
、
Figure 02_image773
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Figure 02_image775
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；上述3至6元雜環烷基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，所述Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成的3至8元含氮雜環烷基環或Ra0 ’、Rb0 ’與相連的氮原子共同形成的3至8元含氮雜環烷基環選自如下結構：
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；上述3至8元含氮雜環烷基環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
在本發明的一種實施方案中，各式中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、A、B各自獨立地為實施例中各具體化合物中相應的基團。
在本發明的一種實施方案中，式(I)化合物選自表A結構。
表A
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在本發明的一種實施方案中，式(I)化合物選自本申請實施例所製備的化合物。例如選自化合物Z1至Z85、Z93、Z94、Z96、Z97、Z98、Z102。
第二方面，本發明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括本發明第一方面所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥；以及藥學可接受的載體。
第三方面，本發明提供了本發明第一方面所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥或本發明第二方面所述的藥物組合物在製備治療和/或預防疾病的藥物中的用途。
在本發明的一種實施方案中，所述疾病選自下組：中風、炎症性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、牛皮癬、類風濕性關節炎、NASH和心力衰竭。
第四方面，本發明提供了本發明第一方面所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥或本發明第二方面所述的藥物組合物作為製備RIPK1選擇性抑制劑的用途，所述RIPK1選擇性抑制劑用於治療RIPK1相關疾病或病症。
在本發明的一種實施方案中，所述RIPK1相關疾病或病症包括但不限於炎性疾病，例如克羅恩病、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、哮喘、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，例如格雷夫斯病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、牛皮癬；破壞性骨病，如骨吸收疾病、骨關節炎、骨質疏鬆症、多發性骨髓瘤相關性骨病；增生性疾病，如急性髓性白血病、慢性粒細胞白血病；血管生成障礙，如血管生成障礙，包括實體瘤、眼部新生血管和嬰兒血管瘤；感染性疾病，如敗血症、感染性休克和志賀氏菌病；神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化症、腦缺血或由創傷性損傷引起的神經退行性疾病、腫瘤和病毒性疾病，如轉移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤、HIV感染、CMV視網膜炎、愛滋病。
在本發明的一種實施方案中，所述RIPK1相關疾病或病症包括但不限於胰腺炎(急性或慢性) 、哮喘、過敏症、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、腎小球腎炎、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病，慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性粒細胞減少症、血小板減少症、特應性皮炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、肌萎縮側索硬化症、多發性硬化症、炎症性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、牛皮癬、移植物抗宿主病、內毒素引起的炎症反應、結核、動脈粥樣硬化、肌肉變性、惡病質、銀屑病關節炎、瑞特症候群、痛風、創傷性關節炎、風疹關節炎、急性滑膜炎、胰腺β細胞病；以大量中性粒細胞浸潤為特徵的疾病；類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎和其他關節炎病症、腦瘧疾、慢性肺部炎症、矽肺病、肺肉瘤病、骨吸收疾病、同種異體移植排斥、感染引起的發熱和肌痛、繼發於感染的惡病質、類黃體形成、瘢痕組織形成、潰瘍結腸炎、發熱、流行性感冒、骨質疏鬆症、骨關節炎、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、轉移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤、敗血症、感染性休克和志賀氏菌病；阿爾茨海默病、帕金森病、腦缺血或創傷性損傷引起的神經退行性疾病；血管生成障礙包括實體瘤、眼部新生血管和嬰兒血管瘤；病毒性疾病包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)，愛滋病毒感染和CMV視網膜炎、愛滋病、ARC或惡性腫瘤和皰疹；中風、心肌缺血、中風心臟病發作、器官缺血、血管增生、心臟和腎臟再灌注損傷、血栓形成、心臟肥大、凝血酶誘導的血小板聚集、內毒素血症和/或中毒性休克症候群、與前列腺素內過氧化物酶合成酶-2相關的病症和尋常型天皰瘡。
在本發明的一種實施方案中，所述RIPK1相關疾病或病症選自：中風、炎性腸病、克羅恩病和潰瘍性結腸炎、同種異體移植排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎和尋常型天皰瘡。或者優選的病症選自缺血再灌注損傷，包括由中風引起的腦缺血再灌注損傷和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注損傷。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一贅述。
[術語定義]
如本文所用，術語“雜原子”選自氮、氧或硫。其中，氮上可任選地被取代；硫上也任選地被取代，例如氧代，即形成S(O)t3 (其中t3是整數0至2)。
如本文所用，當烷基等基團位於結構式中間時，該基團為亞基。例如，烷基為亞烷基等。
如本文所用，術語“烷基”指鏈狀(直鏈或支鏈的)飽和脂肪族烴基。術語“烷基”可以為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基(C1-20 烷基)，優選含有1至12個碳原子的烷基(C1-12 烷基)。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更優選的是含有1至6個碳原子的低級烷基(C1-6 烷基)，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。更優選的是含有1至3個碳原子的低級烷基(C1-3 烷基)，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的基團。
如本文所用，術語“環烷基”和“環烷基環”可互換使用，指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴基。術語“環烷基”可以為包含3至20個碳原子的環烷基(C3-20 環烷基)，優選包含3至12個碳原子的環烷基(C3-12 環烷基)，更優選包含3至10個碳原子的環烷基(C3-10 環烷基)，更優選包含3至6個碳原子的環烷基(C3-6 環烷基)。所述環烷基的環碳原子可任選地被1、2或3個氧代基取代形成環酮結構。
當為單環環烷基時，優選為包含3至8個環碳原子(即3至8元或C3-8 )的單環環烷基，本文中“C3-8 單環環烷基”與“C3-8 環烷基”可以互換使用，更優選包含3至6個環碳原子(即3至6元或C3-6 )的單環環烷基，單環環烷基(或C3-6 環烷基)的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮等。
通常包含3至6個碳原子的環烷基(C3-6 環烷基)為單環環烷基(C3-6 單環環烷基)。如本文所用，“3至6元單環”、“3至6元單環環烷基”、“C3-6 單環環烷基”與“C3-6 環烷基”可以互換使用，是指含3至6個環原子的飽和或部分不飽和的全碳單環。所述單環的環碳原子可任選地被1、2或3個氧代基取代形成環酮結構。3至6元單環的實例包括(但不限於)：環丙基環、環丁基環、環戊基環、環戊烯基環、環己基環、環己烯基環、環己二烯基環、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮等。
當為多環環烷基時，多環環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。
如本文所用，術語“螺環烷基”指飽和或部分不飽和多環環狀烴基，體系中的環與環之間共用一個碳原子(稱螺原子)。術語“飽和的螺環烷基”是指螺環烷基中沒有不飽和鍵。術語“部分不飽和的螺環烷基”是指螺環烷基中，每個單環中可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。術語“螺環烷基”可以為包含5至20個環碳原子(即5至20元或C5-20 )的螺環烷基，其中的3至8元(即包含3至8個環碳原子或C3-8 )單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)。優選為6至14元螺環烷基，更優選為7至11元螺環烷基。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，優選為單螺環烷基和雙螺環烷基，更優選為7元(4元單環/4元單環)、8元(4元單環/5元單環)、9元(4元單環/6元單環，5元單環/5元單環)、10元(5元單環/6元單環)或11元(6元單環/6元單環)單螺環烷基。螺環烷基(或7至11元螺環烷基)的非限制性實例包括：
Figure 02_image1043
。
如本文所用，術語“稠環烷基”是指飽和或部分不飽和多環環狀烴基，體系中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子。術語“飽和的稠環烷基”是指稠環烷基中沒有不飽和鍵。術語“部分不飽和的稠環烷基”是指稠環烷基中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。術語“稠環烷基”可以為包含5至20個環碳原子(即5至20元或C5-20 )的稠環烷基。優選為6至14元稠環烷基，更優選為6至10元稠環烷基。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選為雙環或三環，更優選為8元(5元單環與5元單環稠合)、9元(5元單環與6元單環稠合)或10元(6元單環與6元單環稠合)雙環稠環烷基。稠環烷基(或6至10元稠環烷基)的非限制性實例包括：
Figure 02_image1045
。
如本文所用，術語“橋環烷基”指飽和或部分不飽和多環環狀烴基，體系中任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子。術語“飽和的橋環烷基”是指橋環烷基中沒有不飽和鍵。術語“部分不飽和的橋環烷基”是指橋環烷基中有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。術語“橋環烷基”可以為包含5至20個環碳原子(即5至20元或C5-20 )的橋環烷基。優選為6至14元橋環烷基，更優選為7至10元橋環烷基。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 02_image1047
。
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基環，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的基團。
如本文所用，術語“C2-8 烯基”指由2至8個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，優選為由2至6個碳原子和1到2個碳-碳雙鍵組成的C2-6 烯基，更優選為由2至4個碳原子和1到2個碳-碳雙鍵組成的C2-4 烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的基團。
如本文所用，術語“C2-8 炔基”指由2至8個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，優選為由2至6個碳原子和1到2個碳-碳三鍵組成的C2-6 炔基，更優選為由2至4個碳原子和1到2個碳-碳三鍵組成的C2-4 炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的基團。
如本文所用，術語“雜環烷基”和“雜環烷基環”可互換使用，指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴基，且其中一個或多個(優選為1至4個或1至3個或1至2個)環原子為選自氮、氧或S(O)t3 (其中t3是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。術語“雜環烷基”可以為包含3至20個環原子(即3至20元)的雜環烷基；優選3至12元雜環烷基；更優選3至10元雜環烷基，更優選3至6元雜環烷基；其中一個或多個(優選為1至4個)環原子為選自氮、氧或S(O)t3 (其中t3是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R為氫或本文已經定義過的任何一種取代基)。所述雜環烷基的環碳原子可任選地被1、2或3個氧代基取代形成環酮、環內酯或環內醯胺結構。
如本文所用，“3至20元雜環烷基”、“3至12元雜環烷基”、“3至10元雜環烷基”或“3至6元雜環烷基”中，當這些雜環烷基為3元雜環烷基且只含有1個雜原子作為環原子時，該雜原子不為氮原子。
在本發明的一些實施方案中，“雜環烷基”是指單環雜環烷基，所述單環雜環烷基是飽和或部分不飽和的，優選包含3至8個環原子(即3至8元)，其中1個、2個或3個是雜原子的單環雜環烷基。更優選包含3至6個環原子(即3至6元)，其中1個、2個或3個是雜原子的單環雜環烷基。最優選包含5或6個環原子(即5或6元)，其中1個、2個或3個是雜原子的單環雜環烷基。如本文所用，術語“3至6元雜環烷基”與“3至6元單環雜環烷基”可互換使用，術語“5或6元雜環烷基”與“5或6元單環雜環烷基”可互換使用。當雜原子為氮原子時，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R為氫或本文已經定義過的其他取代基)。當雜原子為硫原子時，硫原子可以為任選地被氧化(即S(O)t3 ，t3是整數0至2)。所述單環雜環烷基的環碳原子可任選地被1、2或3個氧代基取代形成環酮、環內酯或環內醯胺結構。單環雜環烷基的非限制性實例包括：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氮雜環丁烷-2-酮、氧雜環丁烷、氧雜環丁烷-2-酮、㗁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊環、二氫呋喃-2(3H)-酮、二氫呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氫-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、1,3-二氧戊環-2-酮、㗁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、嗎啉、嗎啉-3-酮、嗎啉-2-酮、硫代嗎啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,2-二氫氮雜環丁二烯、1,2-二氫氧雜環丁二烯、2,5-二氫-1H-吡咯、2,5-二氫呋喃、2,3-二氫呋喃、2,3-二氫-1H-吡咯、3,4-二氫-2H-吡喃、1,2,3,4-四氫吡啶、3,6-二氫-2H-吡喃、1,2,3,6-四氫吡啶、1,3-㗁嗪烷、六氫嘧啶、1,4-二㗁烷、四氫嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二㗁烷-2-酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氫嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氫吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氫嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氫-1H-咪唑、2,3-二氫-1H-咪唑、2,3-二氫㗁唑、1,3-二氧雜環戊烯、2,3-二氫噻吩、2,5-二氫噻吩、3,4-二氫-2H-1,4-㗁嗪、3,4-二氫-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氫吡嗪、1,3-二氫-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、㗁唑-2(3H)-酮、1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氫吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氫-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氫-2H-1,3-㗁嗪、3,6-二氫-2H-1,3-㗁嗪、1,2,3,4-四氫嘧啶等。
通常3至6元雜環烷基為3至6元單環雜環烷基。如本文所用，“3至6元單雜環”或“3至6元單環雜環烷基”可互換使用，是指3至6元飽和或部分不飽和單環中的1、2或3個碳原子被選自氮、氧或S(O)t5 (其中t5是整數0至2)的雜原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳；優選4至6元，更優選5至6元。所述單雜環的環碳原子可任選地被1、2或3個氧代基取代形成環酮、環內酯或環內醯胺結構。3至6元單雜環的實例包括(但不限於) 氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、哌啶、吡咯啉、㗁唑烷、哌嗪、二氧戊環、二氧六環、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,2-二氫氮雜環丁二烯、1,2-二氫氧雜環丁二烯、2,5-二氫-1H-吡咯、2,5-二氫呋喃、2,3-二氫呋喃、2,3-二氫-1H-吡咯、3,4-二氫-2H-吡喃、1,2,3,4-四氫吡啶、3,6-二氫-2H-吡喃、1,2,3,6-四氫吡啶等。
在本發明的一種實施方案中，所述單環雜環烷基為3至6元單環雜環烷基或4至6元單環雜環烷基，3至6元單環雜環烷基或4至6元單環雜環烷基非限制性實例包括：
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。
上述單環雜環烷基上相連的2個環原子，包括C-C、N-C均可任選地與本發明所定義的單環環烷基環、單環雜環烷基環、單芳基環、5或6元單環雜芳基環等環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基稠合形成稠合多環，與其他環形成稠合環的單環雜環烷基上相連的2個環原子優選地為C-C。
如本文所用，“3至6元含氮雜環烷基”是指所述3至6元雜環烷基中的一個環原子必須為氮原子，其餘的環原子全部為碳原子或者其餘的環原子中的0個、1個或2個環原子各自獨立地為選自氮、氧或硫的雜原子。優選地，所述“3至6元含氮雜環烷基”通過該必須含有的氮原子與分子的其餘部分連接。
在本發明的一些實施方案中，“雜環烷基”是指多環雜環烷基，包括螺雜環烷基、稠雜環烷基和橋雜環烷基。
如本文所用，術語“螺雜環烷基”指飽和或部分不飽和的多環雜環烷基，體系中單環之間共用一個原子(稱螺原子)，其中一個或多個(例如，1至4個或1至3個或1至2個)環原子為選自氮、氧或S(O)t4 (其中t4是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。術語“飽和螺雜環烷基”是指螺雜環烷基體系中沒有任何不飽和鍵。術語“部分不飽和螺雜環烷基”是指螺雜環烷基體系中的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。術語“螺雜環烷基”可以為包含5至20個環原子(即5至20元)的螺雜環烷基，其中的3至8元(即包含3至8個環原子)單環之間共用一個原子(稱螺原子)，優選為6至14元螺雜環烷基，更優選為7至11元螺雜環烷基；其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)t4 (其中t4是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。當雜原子為氮原子時，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R為氫或本文已經定義過的其他取代基)。每個單環中可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環烷基分為單螺雜環烷基、雙螺雜環烷基或多螺雜環烷基，優選為單螺雜環烷基和雙螺雜環烷基。更優選為7元(4元單環/4元單環)、8元(4元單環/5元單環)、9元(4元單環/6元單環，5元單環/5元單環)、10元(5元單環/6元單環)或11元(6元單環/6元單環)單螺雜環烷基。螺雜環烷基的非限制性實例包括：
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和
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。
如本文所用，術語“稠雜環烷基”指飽和或部分不飽和的多環雜環烷基，體系中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子，且體系中的一個或多個(例如，1至4個或1至3個或1至2個)環原子為選自氮、氧或S(O)t4 (其中t4是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。術語“飽和稠雜環烷基”是指稠雜環烷基體系中沒有任何不飽和鍵。術語“部分不飽和稠雜環烷基”是指稠雜環烷基體系中的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。術語“稠雜環烷基”可以為包含5至20個環原子(即5至20元)的稠雜環烷基，優選為6至14元稠雜環烷基，更優選為6至10元稠雜環烷基，更優選為8至10元稠雜環烷基；體系中的一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)t4 (其中t4是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。當雜原子為氮原子時，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R為氫或本文已經定義過的其他取代基)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，優選為雙環或三環，更優選為8元(5元單環與5元單環稠合)、9元(5元單環與6元單環稠合)或10元(6元單環與6元單環稠合)雙環稠雜環烷基。稠雜環烷基的非限制性實例包括：
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和
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。
如本文所用，術語“橋雜環烷基”指飽和或部分不飽和的多環雜環烷基，體系中任意兩個環共用兩個不直接連接的原子，其中一個或多個(例如，1至4個或1至3個或1至2個)環原子為選自氮、氧或S(O)t3 其中t3是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。術語“飽和橋雜環烷基”是指橋雜環烷基體系中沒有任何不飽和鍵。術語“部分不飽和橋雜環烷基”是指橋雜環烷基體系中的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。術語“橋雜環烷基”可以為包含5至20個環原子(即5至20元)的橋雜環烷基，優選為6至14元橋雜環烷基，更優選為7至10元橋雜環烷基；其中一個或多個(例如，1至4個或1至3個或1至2個)環原子為選自氮、氧或S(O)t3 其中t3是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環烷基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環烷基的非限制性實例包括：
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。
在本發明中，上述各類雜環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的基團。
如本文所用，“螺雜環烷基”、“橋雜環烷基”或“稠雜環烷基”中，當其中含有雜原子的環為3元環且只含有1個雜原子作為環原子時，該雜原子不為氮原子。
如本文所用，術語“芳基”，“芳基環”和“芳環”可互換使用，指完全不飽和脂肪族烴基。其可以為包含6至14個環原子(即6至14元或C6-14 )的全碳單環，全碳多環(環與環通過共價鍵連接，非稠合)或全碳稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，環體系中至少一個環為芳香性的，即具有共軛的π電子體系。優選為包含6至10個環原子(即6至10元或C6-10 )的芳基。環體系中的每個環包含5或6個環原子。
在本發明的一些實施方案中，“芳基”是指單芳基或多芳基環，其非限制性實例包括：苯基，聯苯基等。
在本發明的一些實施方案中，“芳基”是指芳香稠合多環，所述芳香稠合多環為單芳基環與一個或多個單芳基環稠合的多環基團，其非限制性實例包括：萘基，蒽基等。
在本發明的一些實施方案中，本文所述芳基環(例如單芳基環，優選為苯基)可以與一個或多個非芳香環稠合形成多環基團，其中與母體結構連接在一起的環為芳香環或非芳香環，所述非芳香環包括但不限於：3至6元單環雜環烷基環，優選為5或6元單環雜環烷基環(所述單環雜環烷基環的環碳原子可被1至2個氧代基取代，形成環內醯胺或環內酯結構)，3至6元單環環烷基環，優選為5或6元單環環烷基環(所述單環環烷基環的環碳原子可被1或2個氧代基取代，形成環酮結構)等。上述單芳基環與一個或多個非芳香環稠合的多環基團可通過氮原子或碳原子與其他基團或母體結構連接，與母體結構連接在一起的環為單芳基環或非芳香環。
在本文中，所述的苯基與一個5或6元單環雜環烷基環稠合形成9或10元雙環即指由苯基上相鄰兩個取代基團與其所連接的環原子形成一個稠合的5或6元單環雜環烷基環，所述5或6元單環雜環烷基環如文中所定義，所形成的9或10元雙環也可以稱為9或10元苯基雜環烷基環。
在本文中，所述的苯基與一個5或6元單環環烷基環稠合形成9或10元雙環即指由苯基上相鄰兩個取代基團與其所連接的環原子形成一個稠合的5或6元單環環烷基環，所述5或6元單環環烷基環如文中所定義，所形成的9或10元雙環也可稱為9或10元苯基環烷基環。
在本發明中，上述各類芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的基團。
如本文所用，術語“雜芳基”，“雜芳基環”和“雜芳環”可互換使用，指包含雜原子的完全不飽和脂肪族烴基。其可以為具有5至14個環原子(即5至14元)，優選為5至10個環原子(即5至10元)，更優選為5、6、8、9或10個環原子的單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子或雜原子對的環)基團，其中包含1至4個雜原子作為環原子，雜原子選自氧、硫和氮。其中氮和硫原子可任選地被氧化，氮原子可任選地被四級銨化。所述雜芳基優選在環體系中具有共用的6，10或14個π電子。所述環體系中至少一個環是芳族的。
在本發明的一些實施方案中，“雜芳基”是指單環雜芳基環(優選為5或6元單環雜芳基環)，單環雜芳基的非限制性實例包括：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、㗁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異㗁唑、㗁二唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪等。
在本發明的一些實施方案中，“雜芳基”是指稠合多雜芳基環(優選為8至10元雙環雜芳基環)。所述稠合多雜芳基環既包括單芳基環(優選為苯基)與單環雜芳基環(優選為5或6元單環雜芳基環)稠合的多環基團(優選為9或10元雙環雜芳基環)，也包括單環雜芳基(優選為5或6元單環雜芳基)與單環雜芳基(優選為5或6元單環雜芳基)稠合的多環基團(優選為8至10元雙環雜芳基環)。
在本發明的一些實施方案中，形成稠合多環的單環雜芳基環(優選為5或6元單環雜芳基環)的非限制性實例包括：
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。
上述單環雜芳基環上任意相連的2個環原子，包括C-C、N-C、N-N均可與本發明所定義的單環環烷基環、單環雜環烷基環、單芳基環、5或6元單環雜芳基環等環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基稠合形成稠合多環。與其他環形成稠合環的單環雜芳基環上相連的2個環原子優選地為C-C，非限制性地包括如下形式：
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稠合多雜芳基環的非限制性實例包括：苯并[d]異㗁唑、1H-吲哚、異吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]異噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]㗁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹㗁啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪等。
上述單環雜芳基、或單芳基環與單環雜芳基環稠合的多環基團、或單環雜芳基與單環雜芳基稠合的多環基團可通過氮原子或碳原子與其他基團或母體結構連接。當為多環基團時，與母體結構連接在一起的環為雜芳基環、芳基環、單環環烷基環或單環雜環烷基環，其非限制性實例包括：
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。
在本發明的一些實施方案中，本發明所述的雜芳基環(例如單環雜芳基環，優選為5或6元單環雜芳基環)可以與一個或多個非芳香環稠合形成多環基團，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環或非芳香環，所述非芳香環包括但不限於：3至6元(優選為5或6元)單環雜環烷基環(所述單環雜環烷基環的環碳原子可被1至2個氧代基取代，形成環內醯胺或環內酯結構)，3至6元(優選為5或6元)單環環烷基環(所述單環環烷基環的環碳原子可被1或2個氧代基取代，形成環酮結構)等。
上述單環雜芳基環與一個或多個非芳香環稠合的多環基團可通過氮原子或碳原子與其他基團或母體結構連接，與母體結構連接在一起的環為雜芳基環或非芳香環。
在本文中，所述的5或6元單環雜芳基與一個5或6元單環雜環烷基環稠合形成8至10元雙雜環即指由5或6元單環雜芳基上相鄰兩個取代基團與其所連接的環原子形成一個稠合的5或6元單環雜環烷基環，所述5或6元單環雜環烷基環如文中所定義，所形成的8至10元雙雜環也可以稱為8至10元雜芳基雜環烷基環。
在本文中，所述的5或6元單環雜芳基與一個5或6元單環環烷基環稠合形成8至10元雙雜環即指由5或6元單環雜芳基上相鄰兩個取代基團與其所連接的環原子形成一個稠合的5或6元單環環烷基環，所述5或6元單環環烷基環如文中所定義，所形成的8至10元雙雜環也可以稱為8至10元雜芳基環烷基環。
其非限制性實例包括：
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。
在本發明中，上述各類雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的基團。
如本文所用，術語“C1-10 烷氧基”指-O-(C1-10 烷基)，其中烷基的定義如上所述。優選C1-6 烷氧基，更優選C1-3 烷氧基。非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、戊氧基等。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個本申請中所記載的基團。
如本文所用，“氘代”指基團中一個或多個(如1、2、3、4或5個)或所有氫被氘原子所取代。
例如，“氘代C1-10 烷基”指烷基中一個或多個(如1、2、3、4或5個)或所有氫被氘原子取代，其中烷基的定義如上所述。優選為氘代C1-6 烷基，更優選為氘代C1-3 烷基。例如，氘代甲基可以是一氘代甲基、二氘代甲基或全氘代甲基。
如本文所用，“鹵代”指基團中一個或多個(如1、2、3、4或5個)氫被鹵素所取代。
例如，“鹵代C1-10 烷基”指烷基被一個或多個(如1、2、3、4或5個)鹵素取代，其中烷基的定義如上所述。優選為鹵代C1-6 烷基，更優選為鹵代C1-3 烷基。鹵代C1-8 烷基的例子包括(但不限於)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
又例如，“鹵代C1-10 烷氧基”指烷氧基被一個或多個(如1、2、3、4或5個)鹵素取代，其中烷氧基的定義如上所述。優選為鹵代C1-6 烷氧基，更優選為鹵代C1-3 烷氧基。包括(但不限於)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
又例如，“鹵代C3-8 環烷基”指環烷基被一個或多個(如1、2、3、4或5個)鹵素取代，其中環烷基的定義如上所述。優選為鹵代C3-6 環烷基。包括(但不限於)三氟環丙基、一氟環丙基、一氟環己基、二氟環丙基、二氟環己基等。
如本文所用，術語“羥基”指-OH。
如本文所用，術語“羥甲基”指-CH2 OH，“羥乙基”指-CH2 CH2 OH或-CHOHCH3 。
如本文所用，術語“氰基甲基”指-CH2 CN，“氰基乙基”指-CH2 CH2 CN或-CHCNCH3 。
如本文所用，術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，術語“氨基”指-NH2 。
如本文所用，術語“氰基”指-CN。
如本文所用，術語“硝基”指-NO2 。
如本文所用，術語“苄基”指-CH2 -苯。
如本文所用，術語“氧代基”指=O。
如本文所用，術語“羧基”指-C(O)OH。
如本文所用，術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)。
如本文所用，術語“乙醯基”指-COCH3 。
本文中，表示在基團上的波浪線，不管以何形式出現，均表示此處為與分子其他部分連接之處。若基團上沒有標注任何波浪線，則表示此基團中任何位置均有可能與分子其他位置連接。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環烷基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環烷基團被烷基取代的情形和雜環烷基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
除非另有定義，本發明中所描述的某個基團被取代基取代時，是指本發明中所出現的所有該相同基團均可被取代基取代，即表示該基團以單獨形式存在時可被取代，還表示該基團與其他基團以組合的形式存在時也可以被取代。例如R為-C1-6 烷基、C6-10 芳基、C3-6 單環環烷基、-C(O)C1-6 烷基、-C1-4 烷基-C6-10 芳基或-S(O)2 -C3-6 單環環烷基，其中所述C1-6 烷基、C6-10 芳基、C3-6 單環環烷基任選地被取代，該描述也包括-C(O)C1-6 烷基、-C1-4 烷基-C6-10 芳基和-S(O)2 -C3-6 單環環烷基中的C1-6 烷基、C6-10 芳基和C3-6 單環環烷基任選地被取代。
除非另有定義，本發明所述“……相同或不同，且各自獨立地為……”是指當通式中存在一個以上的相同取代基團時，該基團可以相同或不同，為各自獨立的種類。例如L為(CRL1 RL2 )s ，當s為2時，即L為(CRL1 RL2 )-(CRL1 RL2 )，其中的兩個RL1 或RL2 可以相同或不同，為各自獨立的種類，例如L可以為C(CH3 )(CN)-C(CH2 CH3 )(OH)，C(CH3 )(CN)-C(CH3 )(OH)或C(CN)(CH2 CH3 )-C(OH)(CH2 CH3 )。
除非另有定義，本發明所述“各自獨立地選自……的取代基”是指當基團上的一個以上的氫被取代基取代時，所述的取代基種類可以相同或不同，所選自的取代基為各自獨立的種類。
在本文中，C1-10 可以優選為C1-6 ；更優選為C1-4 ；更優選為C1-3 。例如，C1-10 烷基可以優選為C1-6 烷基；更優選為C1-4 烷基；更優選為C1-3 烷基。例如，C1-10 烷氧基可以優選為C1-6 烷氧基；更優選為C1-4 烷氧基；更優選為C1-3 烷氧基。
在本文中，C3-20 可以優選為C3-10 ；更優選為C3-8 ；更優選為C3-6 ；更優選為C3-5 。例如，C3-20 環烷基可以優選為C3-8 環烷基；更優選為C3-6 環烷基；更優選為C3-6 環烷基。
在本發明的一種實施方案中，任一基團中，所述3至20元雜環烷基為3至6元雜環烷基、6至10元稠雜環烷基、7至11元螺雜環烷基或7至10元橋雜環烷基；其中，所述3至6元雜環烷基、6至10元稠雜環烷基、7至11元螺雜環烷基、7至10元橋雜環烷基各自獨立地具有1、2或3個選自N、O和S的雜原子作為環原子。
在本發明的一種實施方案中，任一基團中，所述C3-6 環烷基選自：環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
在本發明的一種實施方案中，任一基團中，所述3至6元雜環烷基選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃。
在本發明的一種實施方案中，任一基團中，所述3至6元雜環烷基或3至6元單環雜環烷基選自如下結構：
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在本發明的一種實施方案中，任一基團中，所述5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、㗁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異㗁唑、㗁二唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪。
在本發明的一種實施方案中，任一基團中，所述5或6元單環雜芳基選自：
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在本發明的一種實施方案中，任一基團中，所述8至10元雙環雜芳基選自：苯并㗁唑、苯并異㗁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、異吲哚、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹㗁啉、噌啉、吡啶并嘧啶、萘啶。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的投藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
所述“藥學上可接受的鹽”包括藥學可接受的酸加成鹽和藥學可接受的鹼加成鹽。
“藥學上可接受的酸加成鹽”是指能夠保留游離鹼的生物有效性而無其他副作用的，與無機酸或有機酸所形成的鹽。
“藥學可接受的鹼加成鹽”，包括但不限於無機鹼的鹽如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽和鎂鹽等。包括但不限於有機鹼的鹽，比如銨鹽，三乙胺鹽，賴氨酸鹽，精氨酸鹽等。
本發明中提及的“溶劑化物”是指本發明的化合物與溶劑形成的配合物。它們或者在溶劑中反應或者從溶劑中沉澱析出或者結晶出來。例如，一個與水形成的配合物稱為“水合物”。本發明式(I)所示的化合物的溶劑化物屬於本發明範圍之內。
本發明式(I)所示的化合物可以含有一個或多個掌性中心，並以不同的光學活性形式存在。當化合物含有一個掌性中心時，化合物包含鏡像異構體。本發明包括這兩種異構體和異構體的混合物，如外消旋混合物。鏡像異構體可以通過本專業已知的方法解析，例如結晶以及掌性色譜等方法。當式(I)所示的化合物含有多於一個掌性中心時，可以存在非鏡像異構體。本發明包括解析過的光學純的特定異構體以及非鏡像異構體的混合物。非鏡像異構體可由本專業已知方法解析，比如結晶以及製備色譜。本發明所述的“立體異構體”包括(但不限於)鏡像異構體、非鏡像異構體等。
本發明包括上述化合物的前藥。前藥包括已知的氨基保護基和羧基保護基，在生理條件下被水解或經由酶反應釋放得到母體化合物。具體的前藥製備方法可參照(Saulnier, M.G.; Frennesson, D.B.; Deshpande, M.S.; Hansel, S.B and Vysa, D.M.Bioorg. Med.Chem Lett.1994, 4, 1985-1990; 和Greenwald, R.B.; Choe, Y.H.; Conover, C.D.; Shum, K.; Wu, D.; Royzen, M. J. Med. Chem.2000, 43, 475.)。
通常，本發明化合物或其藥學可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構體、或前藥可以與一種或多種藥用載體形成適合的劑型施用。這些劑型適用於口服、直腸投藥、局部投藥、口內投藥以及其他非胃腸道施用(例如，皮下、肌肉、靜脈等)。例如，適合口服投藥的劑型包括膠囊、片劑、顆粒劑以及糖漿等。這些製劑中包含的本發明的化合物可以是固體粉末或顆粒；水性或非水性液體中的溶液或是混懸液 ；油包水或水包油的乳劑等。上述劑型可由活性化合物與一種或多種載體或輔料經由通用的藥劑學方法製成。上述的載體需要與活性化合物或其他輔料相容。對於固體製劑，常用的無毒載體包括但不限於甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、纖維素、葡萄糖、蔗糖等。用於液體製劑的載體包括水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可與上述載體形成溶液或是混懸液。
本發明的組合物以符合醫學實踐規範的方式配製，定量和投藥。給予化合物的“治療有效量”由要治療的具體病症、治療的個體、病症的起因、藥物的靶點以及投藥方式等因素決定。
如本文所用，“治療有效量”是指將引起個體的生物學或醫學回應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性或改善症狀、緩解病症、減緩或延遲疾病進程或預防疾病等的本發明化合物的量。
本發明的藥物組合物中含有的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其立體異構體的治療有效量優選為0.1mg-5g/kg(體重)。
如本文所用，“藥學可接受的載體”是指無毒、惰性、固態、半固態的物質或液體灌裝機、 稀釋劑、封裝材料或輔助製劑或任何類型輔料，其與患者相相容，最好為哺乳動物，更優選為人，其適合將活性試劑輸送到目標靶點而不終止試劑的活性。
如本文所用，“患者”是指一種動物，最好為哺乳動物，更好的為人。術語“哺乳動物”是指溫血脊椎類哺乳動物，包括如貓、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、豬和人類。
如本文所用，“治療”是指減輕、延緩進展、衰減、預防，或維持現有疾病或病症(例如癌症)。治療還包括將疾病或病症的一個或多個症狀治癒、預防其發展或減輕到某種程度。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
例如，本發明的化合物為化合物7所示的結構，其可以採用如下方法來製備：由化合物1製備化合物3；由化合物4與烯基化試劑反應製備化合物5；化合物5與NH2 -L-R0 反應製備化合物6；化合物6與化合物3反應製備化合物7。
Figure 02_image1795
各式中，X1 、X2 、X3 各自獨立地為離去基團(例如氟、溴、碘等)；A、L、R0 各自訂同前。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。除非另行定義，本文所用的術語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或同等的方法及材料皆可應用於本發明中。
如本文所用，室溫是指約為20-25℃。本發明所使用的原料、試劑或溶劑可經市售獲得。部分實施例的原料或試劑若未給出製備方法，即便沒有明確說明所參考的製備方法，其可參考本文其他實施例中描述的方法獲得。
縮寫說明：EtOAc：乙酸乙酯；PE：石油醚；ACN：乙腈；IPA：異丙醇；DEA：二乙胺；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺；FA：甲酸，Hex：己烷，EtOH：乙醇，HATU：2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DMA：二甲基乙醯胺；DME：二甲醚；H2 O：水；MeOH：甲醇；DCM：二氯甲烷；i-PrOH：異丙醇；Pd2 (dba)3 ：三(二亞苄基丙酮)二鈀；BINAP：(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘；THF：四氫呋喃；TFA：三氟乙酸；DMF：二甲基甲醯胺；NIS：N-碘代丁二醯亞胺；PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；S-phos Pd G2：氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2 - 基)鈀(II)。
以下實施例中所用的鹼法HPLC方法如下：柱型號: xbridge C18 19* 150 mm, 5µm；體系：10 mmol/ L, NH4 HCO3 水溶液；流速：15 mL/ min；梯度: 20~45% ACN- NH4 HCO3 ；柱溫：室溫。
實施例1：製備N-(6-(6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z1)
Figure 02_image1797
步驟一：氮氣保護下，向50mL三口圓底燒瓶中加入30mL無水N,N-二甲基甲醯胺和碳酸鉀(819.80mg，5.940mmol)，最後加入1-(1-溴乙基)-4-氟苯(1.0g，4.950mmol)和4-硝基-1H-吡唑(0.5594g，4.950mmol)，室溫攪拌2小時。向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(60mL* 2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(0.8378g，收率(以下簡稱為Y)：72%)。ES-API:[M+H]+ =236.1。
步驟二：向100mL單口圓底燒瓶中加入40mL甲醇和1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(0.8378g，3.564mmol)，最後加入0.5g鈀碳。氫氣保護下室溫攪拌12小時。反應完畢，過濾，濾液減壓旋乾得到1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(680.0mg，3.3156mmol，Y:37%)。ES-API:[M+H]+ =206.1。
步驟三：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(280 mg，1.157mmol)和1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(680.0mg，3.3156mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入50mL 乙酸乙酯，然後用水(45 mL*3)和飽和食鹽水(45 mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc / PE 0-50％)在矽膠上純化得到3-溴6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(388.05mg, Y: 81%)。ES-API:[M+H]+ = 415.0。
步驟四：氮氣保護下，將3-溴6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(164.3mg, 0.397 mmol)、(2-乙醯氨基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)硼酸(174.68mg，0.794 mmol)，碳酸鈉(84.16mg，0.794 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(49.60mg， 0.05955 mmol)溶解在12mL 二氧六環和3mL H2 O中，氮氣置換三次，微波條件下90℃反應35分鐘。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到淡黃色固體N-(6-(6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z1， 75.0mg， Y: 36%)。ES-API:[M+H]+ =511.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.74 (d,J = 1.7Hz, 1H), 8.27 (d,J = 10.2Hz, 2H), 8.05 (d,J = 9.4Hz, 1H), 7.90 – 7.79 (m, 2H), 7.33 – 7.24 (m, 2H), 7.11 (t,J = 8.8Hz, 2H), 5.60 (q,J = 6.9Hz, 1H), 4.05 (t,J = 6.5Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.75 (d,J = 7.0Hz, 3H) 。
實施例2：製備N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z2)
Figure 02_image1799
步驟一：氮氣保護下，在0℃下向50mL三口圓底燒瓶中加入30mL四氫呋喃和四氫-2H-吡喃-4-醇(1.30g，12.74mmol)，然後加入氫化鈉(305.73mg，7.643mmol)，最後加入2,3,5-三氟苄腈(1.0g，6.369mmol)緩慢升溫至55℃反應12小時。反應完畢後，冷卻至0℃，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(60mL* 2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(1.65g，粗產品)。ES-API:[M+H]+ =240.1。
步驟二：氮氣保護下，向500mL單口圓底燒瓶中加入80mL四氫呋喃和3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(1.65g，粗產品)，最後加入硼烷四氫呋喃錯合物(30mL，2M，60mmol)。由室溫緩慢升溫至沸騰並反應過夜。反應完畢，冷卻到室溫，小心滴加甲醇至不再有氣泡產生，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(60mL* 2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(1.16g，Y:75%)。ES-API:[M+H]+ =244.1。
步驟三：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(280 mg，1.157mmol)和(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(843.45mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入50mL 乙酸乙酯，然後用水(45 mL*3)和飽和食鹽水(45 mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50％)在矽膠上純化得到3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(540mg，crude)。ES-API:[M+H]+ = 453.1。
步驟四：氮氣保護下，將3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(180mg，crude)、(2-乙醯氨基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)硼酸(174.68mg，0.794 mmol) 、碳酸鈉(84.16mg，0.794 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(49.60mg， 0.05955 mmol)溶解在12mL 二氧六環和 3mL H2 O中，氮氣置換三次，微波下90℃反應35分鐘。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到淡黃色固體N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z2，8.0mg，Y：7.8%)。ES-API:[M+H]+ =549.2.1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.41 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.05 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 5.99 (dd,J = 15.8, 8.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.84 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.64 (t,J = 10.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.43 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.17 (s, 2H), 0.98 (d,J = 10.2 Hz, 2H)。
實施例3：製備N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z3)
Figure 02_image1801
步驟一：氮氣保護下，在0℃下向50mL三口圓底燒瓶中加入30mL四氫呋喃和四氫呋喃-3-醇(1.12g，12.74mmol)，然後加入氫化鈉(305.73mg，7.643mmol)，最後加入2,3,5-三氟苄腈(1.0g，6.369mmol)緩慢升溫至55℃反應12小時。反應完畢後，冷卻至0℃，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(60mL* 2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到3,5-二氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苄腈(1.50g，粗產品)。ES-API:[M+H]+ =226.1。
步驟二：氮氣保護下，向500mL單口圓底燒瓶中加入80mL四氫呋喃和3,5-二氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苄腈(1.50g，粗產品)，最後加入硼烷四氫呋喃錯合物(30mL，2M，60mmol)。由室溫緩慢升溫至沸騰並反應過夜。反應完畢，冷卻到室溫，小心滴加甲醇至不再有氣泡產生，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(60mL* 2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到(3,5-二氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)甲胺(0.773g，Y:53%)。ES-API:[M+H]+ =230.1。
步驟三：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(280 mg，1.157mmol)和(3,5-二氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)甲胺(773mg，3.375mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入50mL 乙酸乙酯，然後用水(45 mL*3)和飽和食鹽水(45 mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(335mg, Y:66%)。ES-API:[M+H]+ = 439.1。
步驟四：氮氣保護下，將3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(120mg，0.2733 mmol)、(2-乙醯氨基咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)硼酸(120.0mg，0.5454mmol)、碳酸鈉(90mg，0.8490 mmol)、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(35.0mg， 0.04278 mmol)溶解在12mL 二氧六環和 3mL H2 O中，氮氣置換三次，微波條件下90℃反應35分鐘。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到淡黃色固體N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z3，21.0mg，Y：21.5%)。ES-API:[M+H]+ =535.1.1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.23 (d,J = 2.2Hz, 1H), 8.72 (d,J = 2.2Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (d,J = 9.5Hz, 1H), 7.85 (d,J = 9.5Hz, 1H), 7.30 – 7.16 (m, 1H), 6.92 (d,J = 8.1Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.90 (q,J = 7.9Hz, 1H), 3.88 – 3.82 (m, 1H), 3.73 (dd,J = 14.4, 6.6Hz, 1H), 3.65 (dd,J = 13.6, 5.4Hz, 3H), 3.19 (t,J = 6.7Hz, 2H), 2.10 – 2.01 (m, 5H)。
實施例4：製備3-(2-氨基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-6-(2-三氟甲氧基-苄基)-7,8-二氫-6H-[1,6]萘啶-5-酮(Z4)
Figure 02_image1803
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol)、三乙胺(5.56mL，39.923 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：52%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(150mg，0.620mmol)和((2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(178 mg，0.929mmol)在DMA(4mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯, 然後用水(10 mL* 3)和飽和食鹽水(10 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(135mg，Y: 54%)。ES-API:[M+H]+ = 401.0。
步驟三：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(110mg，0.274mmol)、聯硼酸頻那醇酯(104mg，0.411mmol)、醋酸鉀(67mg，0.685mmol)、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(10mg，0.014 mmol)和1,4-二氧六環(20 ml)，氮氣置換三次，98℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(100mg，Y：99 %)。ES-API:[M+H]+ = 367.1。
步驟四：N-(6-(5-氧代-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基乙醯胺的合成：氮氣保護下，將6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-胺(19mg， 0.114 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg，0.137 mmol)、碳酸鈉(18 mg，0.171 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(2 mg，0.002 mmol)溶解在2mL DME/ H2 O/ EtOH(7:3:2)中，氮氣置換三次，將反應在120℃下微波輻射30 分鐘。冷卻至室溫，粗品經酸法HPLC純化得到黃色粉末3-(2-氨基-咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基)-6-(2-三氟甲氧基-苄基)-7,8-二氫-6H-[1,6]萘啶-5-酮(Z4， 6.2mg，Y: 10%)。ES-API:[M+H]+ = 455.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.75 (d,J = 2.4Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.8Hz, 1H), 7.66 (d,J = 9.2Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.83 (m, 2H), 3.65 (t,J1 = 6.8Hz, J2 = 13.6Hz, 2H), 3.21 (t,J1 = 6.8Hz,J2 = 13.2Hz, 2H)。
實施例5：製備N-(6-(5-氧代-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z5)
Figure 02_image1805
步驟一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：乙醯氯(128mg，1.625mmol)被緩慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(250mg，1.483mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(5 ml)溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應完全，反應液被飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8.0，白色不溶物析出，過濾，濾餅用水洗滌2次得到白色產物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(281mg，Y: 90%)。ES-API:[M+H]+ = 211.0。
步驟二：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y: 54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟三：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(150mg，0.620mmol)和((2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(178 mg，0.929mmol)在DMA(4mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(10 mL*3)和飽和食鹽水(10 mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(135mg, Y: 54%)。ES-API:[M+H]+ = 401.0。
步驟四：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(110mg，0.274mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(104mg，0.411mmol) 、醋酸鉀(67mg，0.685mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(10mg，0.014 mmol)和1,4-二氧六環(20 ml)，氮氣置換三次，98℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(100mg，Y: 99%)。ES-API:[M+H]+ = 367.1。
步驟五：N-(6-(5-氧代-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基乙醯胺的合成：氮氣保護下，將N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(24mg，0.114 mmol) 、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg，0.137 mmol) 、碳酸鈉(18 mg，0.171 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(2 mg，0.002 mmol)溶解在2mL DME/ H2 O/ EtOH(7:3:2)中，氮氣置換三次，將反應在120℃下微波輻射30 分鐘。冷卻至室溫，粗品經酸法HPLC純化得到黃色粉末N-(6-(5-氧代-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基乙醯胺(Z5，8.2mg，Y: 12%)。ES-API:[M+H]+ = 497.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.30 (d,J = 2.4Hz, 1H), 8.80 (d,J = 2.4Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (d,J = 9.2Hz, 1H), 7.92 (d,J = 9.2Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 4H), 4.84 (s, 2H), 3.66 (t,J1 = 6.8Hz,J2 = 13.2Hz, 2H), 3.23 (t,J1 = 6.4Hz, J2 = 13.2Hz, 2H), 2.11 (s, 3H)。
實施例6：製備N-(6-(6-(2-(環戊氧基)-5-氟苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z6)
Figure 02_image1807
步驟一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：乙醯氯(512mg，6.525mmol)被緩慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(1g，5.932mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(20 ml)溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應完全，反應液被飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8.0，白色不溶物析出，過濾，濾餅用水洗滌2次得到白色產物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15 g，Y: 92%)。ES-API:[M+H]+ = 211.0。
步驟二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15g， 5.46mmol)、聯硼酸頻那醇酯(1.66mg，6.55mmol) 、醋酸鉀(1.34 g，13.65mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(400mg， 0.546 mmol)和1,4-二氧六環(40 ml)，氮氣置換三次，98℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.201 g，Y: 99%)。ES-API:[M+H]+ = 221.0。
步驟三：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離,濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y: 54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟四：3-溴-6-(2-(環戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(500mg，2.066mmol)和(2-(環戊氧基)-5-氟苯基)甲胺(648 mg，3.098mmol)在DMA(10mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯， 然後用水(10 mL*3)和飽和食鹽水(10 mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-(環戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg，Y: 35%)。ES-API:[M+H]+ = 419.0。
步驟五：N-(6-(6-(2-(環戊氧基)-5-氟苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(2-(環戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg，0.119 mmol) 、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(66mg，0.298 mmol) 、碳酸鈉(38 mg，0.357 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(5 mg，0.006 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應4小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到淡黃色固體N-(6-(6-(2-(環戊氧基)-5-氟苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z6，7.8mg，Y：10%)。ES-API:[M+H]+ = 515.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89(s, 1H), 9.22 (d,J = 2.4Hz, 1H), 8.73 (d,J = 1.6Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d,J = 9.6Hz, 1H), 7.85 (d,J = 9.2Hz, 1H), 7.03-6.93 (m, 3H),4.80-4.77 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.59 (t,J1 = 6.8Hz,J2 = 13.6Hz, 2H), 3.15 (t,J1 = 6.4Hz,J2 = 13.2Hz, 2H), 2.05 (s, 3H),1.84-1.80 (m, 2H),1.67-1.58 (m, 4H),1.51-1.47 (m, 2H)。
實施例7：製備N-(6-(5-氧代-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z7)
Figure 02_image1809
步驟一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：乙醯氯(512mg，6.525mmol)被緩慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(1g，5.932mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(20 ml)溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應完全，反應液被飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8.0，白色不溶物析出，過濾，濾餅用水洗滌2次得到白色產物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15 g，Y: 92%)。ES-API:[M+H]+ = 211.0。
步驟二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15g， 5.46mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(1.66mg，6.55mmol) 、醋酸鉀(1.34 g，13.65mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(400mg， 0.546 mmol)和1,4-二氧六環(40 ml)，氮氣置換三次，98℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.201 g，Y: 99%)。ES-API:[M+H]+ = 221.0。
步驟三：1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺的合成：醋酸銨(28.3g，367.377mmol)被加入到1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮(5 g，24.492mmol)的MeOH(70 ml)和ACN(70 ml)溶液中，反應混升溫至65℃反應2小時。冷卻至室溫，氰基硼氫化鈉(2.309g， 36.738mmol)被加入到反應液中。反應液65℃攪拌過夜。LCMS顯示反應完全，反應液被濃縮至乾，殘留物溶解於50 ml EtOAc中，然後用水(20 mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用薄層色譜板(EtOAc /PE =1:4)純化得到1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(1.9 g，Y：38%)。ES-API:[M+H]+ = 206.1。
步驟四：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y: 54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟五：3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(780 mg，3.222mmol)和1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(1.653 g，8.055mmol)在DMA(10mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射8小時，冷卻至室溫，反應液加入30mL 乙酸乙酯, 然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc/PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(769mg，Y：57%)。ES-API:[M+H]+ = 415.0。
步驟六：N-(6-(5-氧代-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg，0.120 mmol),N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(79mg，0.360 mmol)、碳酸鈉(38 mg，0.360 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(5 mg，0.006 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mLH2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應4小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到淡黃色固體N-(6-(5-氧代-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z7，17.67mg，Y: 29%)。ES-API:[M+H]+ = 511.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88(s, 1H), 9.20 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.73 (d,J = 1.6Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d,J = 7.2Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.2Hz, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H),7.46-7.38 (m, 3H), 6.13-6.09 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.05 (s, 3H),1.51 (d,J = 5.6Hz, 3H)。
實施例8：製備N-(6-(5-氧代-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z8)
Figure 02_image1811
步驟一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：乙醯氯(512mg，6.525mmol)被緩慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(1g，5.932mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(20 ml)溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應完全，反應液被飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8.0，白色不溶物析出，過濾，濾餅用水洗滌2次得到白色產物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15 g，Y: 92%)。ES-API:[M+H]+ = 211.0。
步驟二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15g，5.46mmol)、聯硼酸頻那醇酯(1.66mg，6.55mmol)、醋酸鉀(1.34 g，13.65mmol)、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(400mg， 0.546 mmol)和1,4-二氧六環(40 ml)，氮氣置換三次，98℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.201 g，Y: 99%)。ES-API:[M+H]+ = 221.0。
步驟三：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol)、三乙胺(5.56mL，39.923 mmol)、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y: 54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟四：3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(150 mg，0.620mmol)和(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(296 mg，1.549mmol)在DMA(4 mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射2小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(159mg，Y: 64%)。ES-API:[M+H]+ = 401.0。
步驟五：N-(6-(5-氧代-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基乙醯胺的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg，0.125 mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(83mg，0.375 mmol)、碳酸鈉(40 mg, 0.375 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(5 mg，0.006 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應4小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到淡黃色固體N-(6-(5-氧代-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z8，16.9mg，Y: 29%)。ES-API:[M+H]+ = 497.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96(s, 1H), 9.31 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.82 (d,J = 1.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.93 (d,J = 7.6Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H),7.45-7.38 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H),4.83 (s, 2H), 3.70 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.8Hz, 2H), 3.23 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.8Hz, 2H), 2.13 (s, 3H)。
實施例9：製備N-(6-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z9)
Figure 02_image1813
步驟一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：乙醯氯(512mg，6.525mmol)被緩慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(1g，5.932mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(20 ml)溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應完全，反應液被飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8.0，白色不溶物析出，過濾，濾餅用水洗滌2次得到白色產物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15 g，Y: 92%)。ES-API:[M+H]+ = 211.0。
步驟二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15g， 5.46mmol)、聯硼酸頻那醇酯(1.66mg，6.55mmol)、醋酸鉀(1.34 g，13.65mmol)、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(400mg，0.546 mmol)和1,4-二氧六環(40 ml) ，氮氣置換三次，98℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.201 g，Y: 99%)。ES-API:[M+H]+ = 221.0。
步驟三：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol)、三乙胺(5.56mL，39.923 mmol)、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離、濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y: 54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟四：3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726 mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯， 然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg，Y: 62%)。ES-API:[M+H]+ = 419.0。
步驟五：N-(6-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg，0.119 mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(79mg，0.358 mmol)、碳酸鈉(38 mg，0.358 mmol)、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(5 mg，0.006 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應3小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到淡黃色固體N-(6-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z9，10.11mg，Y: 25%)。ES-API:[M+H]+ = 515.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95(s, 1H), 9.31 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.80 (d,J = 1.6Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (d,J = 7.6Hz, 1H), 7.93 (d,J = 7.6Hz, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H),7.41-7.40 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.74 (t,J1 = 5.6Hz,J2 = 11.2Hz, 2H), 3.24 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.4Hz, 2H), 2.12 (s, 3H)。
實施例10：製備N-(6-(5-氧代-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)環丙烷甲醯胺(Z10)
Figure 02_image1815
步驟一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)環丙烷甲醯胺的合成：環丙烷碳醯氯(175mg，1.670mmol)被緩慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(256mg，1.519mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(5 ml)溶液中，反應混合物室溫攪拌3小時。LCMS顯示反應完全，反應液加入20mL 乙酸乙酯， 然後用水(15 mL*3)和飽和食鹽水(15 mL*3)洗滌，濃縮合併有機相，得到白色產物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)環丙烷甲醯胺(191mg，Y: 53%)。ES-API:[M+H]+ = 237.1。
步驟二：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56mL， 39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y: 54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟三：3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(150 mg，0.620mmol)和(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(296 mg，1.549mmol)在DMA(4 mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射2小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(159mg，Y: 64%)。ES-API:[M+H]+ = 401.0。
步驟四：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(96mg, 0.239mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(91mg，0.359mmol) 、醋酸鉀(59mg，0.598mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(9mg，0.012 mmol)和1,4-二氧六環(20 mL)，氮氣置換三次，95℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(88mg，Y: 99%)。ES-API:[M+H]+ = 367.1。
步驟五：N-(6-(5-氧代-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)環丙烷甲醯胺的合成：氮氣保護下，將N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)環丙烷甲醯胺(31mg，0.132 mmol) 、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(44mg，0.120 mmol) 、碳酸鈉(32 mg，0.300 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(5 mg，0.006 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應3小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到淡黃色固體N-(6-(5-氧代-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)環丙烷甲醯胺(Z10, 8.63mg, Y: 14%)。ES-API:[M+H]+ = 523.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.31 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.81 (d,J = 1.6Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (d,J = 7.6Hz, 1H), 7.93 (d,J = 7.6Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H),4.86 (s, 2H), 3.68 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.8Hz, 2H), 3.24 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.8Hz, 2H), 2.00-1.97 (m, 1H),0.88-0.84 (m, 4H)。
實施例11：製備6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(吡啶-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z11)
Figure 02_image1817
步驟一：3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的合成：在冰水浴下，鈉氫(1.4g，36.04mmol)被分批加入到四氫-2H-吡喃-4-醇(3.346 g，32.76mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應混合物0℃攪拌1小時。2,3,5-三氟苄腈(2.537g， 16.38mmol)加入反應液，反應液55℃攪拌12小時。LCMS顯示反應完全，冰水浴下加入50mL 水淬滅反應，然後用EtOAc(30mL*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15 mL*3)洗滌，濃縮合併有機相，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到粗品3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(3.918 g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 240.1。
步驟二：(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺的合成：BH3 -THF(21mL, 20.901mmol)加入到3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(1 g，4.18 mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應液加熱回流過夜。LCMS顯示反應完全，反應液冷卻至室溫，緩慢滴加MeOH淬滅反應，濃縮反應液，殘留物溶解於1 N HCl(aq) (20 mL)，DCM/ i-PrOH(30mL*3)萃取，合併有機相，濃縮至乾得到淡黃色透明液體(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(1.017 g，Y：70%)。ES-API:[M+H]+ = 244.1。
步驟三：3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(172mg，0.710mmol)和(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(345 mg，1.420mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(268mg，Y：53%)。ES-API:[M+H]+ = 453.1。
步驟四：6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(吡啶-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(30mg，0.066 mmol) 、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)吡啶(20mg，0.100 mmol)，磷酸鉀(35 mg，0.165mmol)，四三苯基膦鈀(4 mg，0.0033 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應過夜。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色固體6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(吡啶-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z11，4.0mg，Y：13%)。ES-API:[M+H]+ = 452.1。
實施例12：製備6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(吡啶-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z12)
Figure 02_image1819
步驟一：3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的合成：在冰水浴下，鈉氫(1.4g，36.04mmol)被分批加入到四氫-2H-吡喃-4-醇(3.346 g，32.76mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應混合物0℃攪拌1小時。2,3,5-三氟苄腈(2.537g， 16.38mmol)加入反應液，反應液55 ℃攪拌12小時。LCMS顯示反應完全，冰水浴下加入50mL 水淬滅反應，然後用EtOAc(30mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(15 mL*3)洗滌，濃縮合併有機相，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到粗品3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(3.918 g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 240.1。
步驟二：(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺的合成：BH3 -THF(21mL，20.901mmol)加入到3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(1 g，4.18 mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應液加熱回流過夜。LCMS顯示反應完全，反應液冷卻至室溫，緩慢滴加MeOH淬滅反應，濃縮反應液，殘留物溶解於1 N HCl(aq) (20 mL)，DCM/ i-PrOH(30mL*3)萃取，合併有機相，濃縮至乾得到淡黃色透明液體(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(1.017 g，Y：70%)。ES-API:[M+H]+ = 244.1。
步驟三：3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(172mg，0.710mmol)和(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(345 mg，1.420mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(268mg，Y：53%)。ES-API:[M+H]+ = 453.1。
步驟四：6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(238mg，0.527mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(201mg，0.790mmol) 、醋酸鉀(129mg，1.318mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(19mg，0.026 mmol)和1,4-二氧六環(20 mL)，氮氣置換三次，95℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(220 mg，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 419.2。
步驟五：6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(吡啶-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(55mg，0.132 mmol) 、2-溴吡啶(21mg，0.132 mmol) 、碳酸鈉(35 mg，0.329mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(5.4 mg，0.0066 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在100℃油浴中加熱過夜。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到黑色粘稠固體6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(吡啶-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z12，20.72mg，Y：35%)。ES-API:[M+H]+ = 452.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33(d,J = 2.0Hz, 1H), 8.86 (d,J = 1.6Hz, 1H), 8.74 (d,J = 3.2Hz, 1H), 8.14 (d,J = 2.8Hz, 1H), 7.97-7.94 (m,1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H),6.98 (d,J = 6.8Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.33-4.27 (m, 1H),3.92-3.88 (m, 2H), 3.69 (t,J1 = 5.6Hz,J2 = 10.8Hz, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.23 (t,J1 = 4.8Hz,J2 = 10.4Hz, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H)。
實施例13：製備3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z13)
Figure 02_image1821
步驟一：3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的合成：在冰水浴下，鈉氫(1.4g，36.04mmol)被分批加入到四氫-2H-吡喃-4-醇(3.346 g，32.76mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應混合物0℃攪拌1小時。2,3,5-三氟苄腈(2.537g, 16.38mmol)加入反應液，反應液55℃攪拌12小時。LCMS顯示反應完全，冰水浴下加入50mL水淬滅反應，然後用EtOAc(30mL*3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(15 mL*3)洗滌，濃縮合併有機相，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到粗品3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(3.918 g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 240.1。
步驟二：(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺的合成：BH3 -THF(21mL，20.901mmol)加入到3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(1 g，4.18 mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應液加熱回流過夜。LCMS顯示反應完全，反應液冷卻至室溫，緩慢滴加MeOH淬滅反應，濃縮反應液，殘留物溶解於1 N HCl(aq) (20 mL)，DCM/ i-PrOH(30mL*3)萃取，合併有機相，濃縮至乾得到淡黃色透明液體(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(1.017 g，Y：70%)。ES-API:[M+H]+ = 244.1。
步驟三：3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(172mg，0.710mmol)和(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(345 mg，1.420mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc/PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(268mg，Y: 53%)。ES-API:[M+H]+ = 453.1。
步驟四：6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(238mg，0.527mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(201mg，0.790mmol) 、醋酸鉀(129mg，1.318mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(19mg，0.026 mmol)和1,4-二氧六環(20 mL)，氮氣置換三次，95℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(220 mg，Y: 99%)。ES-API:[M+H]+ = 419.2。
步驟五：3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(55mg，0.132 mmol) 、7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(26mg，0.132 mmol) 、碳酸鈉(35 mg，0.329mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(5.4 mg，0.0066 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在100℃油浴中加熱過夜。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色固體3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z13，8.68mg，Y：13%)。ES-API:[M+H]+ = 492.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17(d,J = 2.0Hz, 1H), 9.08 (d,J = 6.0Hz, 1H), 8.60 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (d,J = 0.8Hz, 1H), 7.67 (dd,J1 = 1.2Hz,J 2 = 5.6Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H),6.98 (d,J = 7.2Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.32-4.28 (m, 1H),3.92-3.88 (m, 2H), 3.71 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.4Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.25 (t,J1 = 5.2Hz,J 2 = 10.4Hz, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H)。
實施例14：製備3-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z14)
Figure 02_image1823
步驟一：6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的合成：溴化氰(1.05g，9.905mmol)，4-溴-2-甲基氨基苯胺(1g，4.952mmol)溶解在甲醇(10 ml)溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應完全，反應液分批加入到EtOAc(100 ml)，sat.NaHCO3 (aq)(100 ml)和H2 O(20 ml)中，分離有機相，飽和食鹽水(20 ml*3)洗滌，乾燥，濃縮得到6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(769 mg，Y：69%)。ES-API:[M+H]+ = 226.0。
步驟二：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟三：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726 mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg，Y：62%)。ES-API:[M+H]+ = 419.0。
步驟四：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(200mg，0.477mmol)、聯硼酸頻那醇酯(244mg，0.955mmol) 、醋酸鉀(117mg，1.193mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(35mg，0.0477 mmol)和1,4-二氧六環(10 mL)，氮氣置換三次，95℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(222 mg，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 385.1。
步驟五：3-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(111mg，0.239 mmol) 、6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(27mg，0.120 mmol) 、碳酸鈉(32 mg，0.300 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(5 mg，0.006 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應2小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到淡黃色固體3-(2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z14，47.33mg，Y：81%)。ES-API:[M+H]+ = 486.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96(d,J = 2.0Hz, 1H), 8.42 (d,J = 1.6Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.34 (dd,J1 = 1.2Hz,J2 = 6.8Hz, 1H), 7.22 (d,J = 6.4Hz,1H), 6.55 (s, 2H),4.81 (s, 2H), 3.71 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.4Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.16 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.4Hz, 2H)。
實施例15：製備N-(7-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺(Z15)
Figure 02_image1825
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726 mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg，Y：62%)。ES-API:[M+H]+ = 419.0。
步驟三：N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺的合成：醋酸酐(3.775g，36.98mmol)加入到[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(2.5g，18.5 mmol)的甲苯(50 mL)中，反應液加熱回流過夜。冷卻至室溫，過濾得到N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺(2.14 g，Y: 65%)。ES-API:[M+H]+ = 178.1。
步驟四：N-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺的合成：在氫氣保護下，PtO2 (192mg，0.847mmol)加入到N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺(1g，5.650mmol)的EtOH(20 mL)中，反應液在氫氣保護下室溫反應3天。過濾、濃縮得到N-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺(1.02g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 182.1。
步驟五：N-(7-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺的合成：氮氣保護下，將N-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺(18mg，0.099 mmol),3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(42mg，0.099 mmol)、第三丁醇鈉(24 mg, 0.248 mmol) 、Pd2 (dba)3 (6 mg，0.0099 mmol)和BINAP(6 mg，0.0099 mmol)溶解在5mL 甲苯中，氮氣置換三次，反應液在110℃油浴中反應過夜。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色固體N-(7-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺(Z15，4.8mg，Y: 9%)。ES-API:[M+H]+ = 520.2。
實施例16：製備3-(2-氨基苯并[d]㗁唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z16)
Figure 02_image1827
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726 mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg，Y: 62%)。ES-API:[M+H]+ = 419.0。
步驟三：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(200mg，0.477mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(244mg，0.955mmol) 、醋酸鉀(117mg，1.193mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(35mg，0.0477 mmol)和1,4-二氧六環(10 mL)，氮氣置換三次，95℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(222 mg，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 385.1。
步驟四：3-(2-氨基苯并[d]㗁唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg，0.107 mmol),6-溴苯并[d]㗁唑-2-胺(34mg，0.161 mmol) 、碳酸鈉(28 mg，0.268 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(9 mg，0.0107 mmol)溶解在5mL二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應2小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到類白色固體3-(2-氨基苯并[d]㗁唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z16，20.98mg，Y：43%)。ES-API:[M+H]+ = 473.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96(d,J = 1.6Hz, 1H), 8.39 (d,J = 1.6Hz, 1H), 7.79 (d,J = 0.8Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.50 (dd,J1 = 0.8Hz,J2 = 6.4Hz, 1H), 7.44-7.40 (m,3H), 7.31 (d,J = 6.4Hz, 1H),4.81 (s, 2H), 3.72 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.4Hz, 2H), 3.18 (t,J1 = 5.6Hz,J2 = 11.2Hz, 2H)。
實施例17：製備3-(2-氨基苯并[d]㗁唑-5-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z17)
Figure 02_image1829
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726 mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg，Y：62%)。ES-API:[M+H]+ = 419.0。
步驟三：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(200mg，0.477mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(244mg，0.955mmol) 、醋酸鉀(117mg，1.193mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(35mg，0.0477 mmol)和1,4-二氧六環(10 mL)，氮氣置換三次，95℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(222 mg，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 385.1。
步驟四：3-(2-氨基苯并[d]㗁唑-5-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg，0.107 mmol) 、5-溴苯并[d]㗁唑-2-胺(34mg，0.161 mmol) 、碳酸鈉(28 mg，0.268 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(9 mg，0.0107 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應2小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到類白色固體3-(2-氨基苯并[d]㗁唑-5-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z17，13.82mg，Y：27%)。ES-API:[M+H]+ = 473.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94(d,J = 1.6Hz, 1H), 8.37 (d,J = 1.6Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 4H), 7.32 (dd,J1 = 1.6Hz,J2 = 6.8Hz, 1H), 4.81 (s,2H), 3.72 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.4Hz, 2H), 3.18 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.4Hz, 2H)。
實施例18：製備3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z18)
Figure 02_image1831
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726 mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg，Y：62%)。ES-API:[M+H]+ = 419.0。
步驟三：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(200mg，0.477mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(244mg， 0.955mmol) 、醋酸鉀(117mg，1.193mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(35mg，0.0477 mmol)和1,4-二氧六環(10 mL)，氮氣置換三次，95℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(222 mg，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 385.1。
步驟四：3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(30mg，0.064 mmol) 、6-溴-2,7a-二氫-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(20mg，0.097 mmol) 、碳酸鈉(17 mg，0.160 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(5 mg，0.0064 mmol)溶解在5mL 二氧六環和1mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應2小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到類白色固體3-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z18，11.39mg，Y：38%)。ES-API:[M+H]+ = 472.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80(bs, 1H), 8.91 (d,J = 1.6Hz, 1H), 8.34 (d,J = 1.6Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.29 (s,2H), 4.81 (s, 2H),3.71 (t,J1 = 5.6Hz,J2 = 11.2Hz, 2H), 3.17 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.8Hz, 2H)。
實施例19：製備3-溴-6-(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z19)
Figure 02_image1833
步驟一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：乙醯氯(512mg，6.525mmol)被緩慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(1g，5.932mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(20 ml)溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應完全，反應液被飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8.0，白色不溶物析出，過濾，濾餅用水洗滌2次得到白色產物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15 g，Y：92%)。ES-API:[M+H]+ = 211.0。
步驟二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15g，5.46mmol)、聯硼酸頻那醇酯(1.66mg, 6.55mmol)、醋酸鉀(1.34 g，13.65mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(400mg，0.546 mmol)和1,4-二氧六環(40 ml),氮氣置換三次，98℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.201 g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 221.0
步驟三：5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄腈的合成：氮氣保護下，將5-氟-2-甲醯基苄腈(1 g，6.711 mmol)、嗎啉(642mg，7.383 mmol)、NaBH(OAc)3 (2.134 g，10.067 mmol)溶解在40mL EtOH中，反應液在氮氣保護下攪拌20小時。待反應完畢，用1N NaOH(aq)(20 mL)淬滅反應，反應液分批倒入EtOAc(30mL)和H2 O(30 mL)中，分離有機相，用H2 O(10 mL)，鹽水(10 mL*2)洗滌有機相，然後乾燥、濃縮得到粗品5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄腈(1.187g，Y：80%)。ES-API:[M+H]+ = 221.1。
步驟四：(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苯基)甲胺的合成：將Raney-Ni(240mg，2.698 mmol)加入到5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄腈(1.187 g，5.395 mmol)的EtOH(20mL)中，反應液在氫氣保護下攪拌過夜。待反應完畢，過濾得到粗品(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苯基)甲胺(236 mg，Y：20%)。ES-API:[M+H]+ = 225.1。
步驟五：3-溴-6-(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(127mg，0.527mmol)和(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苯基)甲胺(236 mg，1.054mmol)在DMA(3mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(178mg，Y：78%)。ES-API:[M+H]+ = 434.1。
步驟五：N-(6-(6-(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-2-基乙醯胺的合成：氮氣保護下，將N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(50mg，0.166 mmol) 、3-溴-6-(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(72mg，0.166 mmol) 、碳酸鈉(44 mg，0.415 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(7 mg，0.0083 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mLH2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應2小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到淡黃色固體3-溴-6-(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z19， 10mg，Y: 11%)。ES-API:[M+H]+ = 530.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88(s, 1H), 9.24 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.76 (d,J = 1.6Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (d,J = 7.6Hz, 1H), 7.86 (d,J = 7.6Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H),7.05-6.99 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.60 (t,J1 = 5.6Hz,J2 = 10.8Hz, 2H), 3.45-3.44 (m, 6H), 3.16 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.8Hz, 2H), 2.29 (s, 4H),2.05 (s, 3H)。
實施例20：製備N-(6-(6-(2-環丙氧基-3,5-二氟苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z20)
Figure 02_image1835
步驟一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：乙醯氯(512mg，6.525mmol)被緩慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(1g，5.932mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(20 ml)溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應完全，反應液被飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8.0，白色不溶物析出，過濾，濾餅用水洗滌2次得到白色產物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15 g，Y：92%)。ES-API:[M+H]+ = 211.0。
步驟二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15g，5.46mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(1.66mg，6.55mmol) 、醋酸鉀(1.34 g，13.65mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(400mg，0.546 mmol)和1,4-二氧六環(40 ml)，氮氣置換三次，98℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.201 g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 221.0。
步驟三：2-環丙氧基-3,5-二氟苄腈的合成：2,3,5-三氟苄腈(1.57g，10mmol)，環丙醇(581g，10mmol)，Cs2CO3(8.15g，25mmol)溶解於DMF(60 ml)中,反應混合物升溫至75℃攪拌7小時。LCMS顯示反應完全，加入50mL 水淬滅反應，然後用EtOAc(30mL*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15 mL*3)洗滌，濃縮合併有機相，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到粗品2-環丙氧基-3,5-二氟苄腈(1.952 g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 196.1。
步驟四：(2-環丙氧基-3,5-二氟苯基)甲胺的合成：BH3 -THF(30mL，30mmol)加入到2-環丙氧基-3,5-二氟苄腈(1.952 g，10 mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應液加熱回流過夜。LCMS顯示反應完全，反應液冷卻至室溫，緩慢滴加MeOH淬滅反應，濃縮反應液，殘留物溶解於1 N HCl(aq) (20 mL)，DCM/ i-PrOH(30mL*3)萃取，合併有機相，濃縮至乾得到淡黃色透明液體(2-環丙氧基-3,5-二氟苯基)甲胺(1.474 g，Y：74%)。ES-API:[M+H]+ = 200.1。
步驟五：3-溴-6-(2-環丙氧基-3,5-二氟苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(136mg，0.564mmol)和(2-環丙氧基-3,5-二氟苯基)甲胺(337 mg，1.693mmol)在DMA(6mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-環丙氧基-3,5-二氟苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(231mg，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 409.1。
步驟六：N-(6-(6-(2-環丙氧基-3,5-二氟苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：氮氣保護下，將N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(33mg，0.110 mmol) 、3-溴-6-(2-環丙氧基-3,5-二氟苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(30mg，0.074 mmol) 、碳酸鈉(29 mg，0.275mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(4.5 mg，0.0055 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中攪拌2小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到淡黃色固體N-(6-(6-(2-環丙氧基-3,5-二氟苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z20，20mg，Y：54%)。ES-API:[M+H]+ = 505.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95(s, 1H), 9.31 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.80 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (d,J = 7.6Hz, 1H), 7.93 (d,J = 7.6Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H),7.00 (d,J = 6.4Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.69 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.8Hz, 2H), 3.24 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.8Hz, 2H), 2.13 (s, 3H),0.84 (s, 2H),0.65-0.61 (s, 2H)。
實施例21：製備N-(6-(6-(5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z21)
Figure 02_image1837
步驟一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：乙醯氯(512mg，6.525mmol)被緩慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(1g，5.932mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(20 ml)溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應完全，反應液被飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8.0，白色不溶物析出，過濾，濾餅用水洗滌2次得到白色產物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15 g，Y：92%)。ES-API:[M+H]+ = 211.0。
步驟二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15g，5.46mmol、聯硼酸頻那醇酯(1.66mg，6.55mmol) 、醋酸鉀(1.34 g，13.65mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(400mg，0.546 mmol)和1,4-二氧六環(40 ml)，氮氣置換三次，98℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.201 g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 221.0。
步驟三：5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈的合成：在冰水浴下，鈉氫(1g，25mmol)被分批加入到四氫-2H-吡喃-4-醇(2.043g，20mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應混合物0℃攪拌1小時。2,5-二氟苄腈(1.39 g，10mmol)加入反應液，反應液55 ℃攪拌12小時。LCMS顯示反應完全，冰水浴下加入50mL 水淬滅反應, 然後用EtOAc(30mL*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15 mL*3)洗滌，濃縮合併有機相，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到粗品5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(2.21 g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 222.1。
步驟四：(5-氟-2-(((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺的合成：BH3 -THF(30mL，30mmol)加入到5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(2.21 g，10 mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應液加熱回流過夜。LCMS顯示反應完全，反應液冷卻至室溫，緩慢滴加MeOH淬滅反應，濃縮反應液，殘留物溶解於1 N HCl(aq) (20 mL)、DCM/ i-PrOH(30mL*3)萃取，合併有機相，濃縮至乾得到淡黃色透明液體(5-氟-2-(((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(1.718 g，Y：76%)。ES-API:[M+H]+ = 226.1。
步驟五：3-溴-6-(5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(163mg，0.676mol)和(5-氟-2-(((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(456 mg，2.027mmol)在DMA(6mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(295mg，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 435.1。
步驟六：N-(6-(6-(5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：氮氣保護下，將N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(53mg，0.173 mmol) 、3-溴-6-(5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg，0.115 mmol) 、碳酸鈉(30 mg，0.288mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(7mg，0.0087 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中攪拌2小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到淡黃色固體N-(6-(6-(5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z21，34.78mg，Y: 57%)。ES-API:[M+H]+ = 531.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95(s, 1H), 9.30 (d,J = 1.6Hz, 1H), 8.81 (d,J = 1.6Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.92 (d,J = 7.6Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H),4.74 (s, 2H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.70 (t,J1 = 5.6Hz,J2 = 10.8Hz, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.24 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.4Hz, 2H), 2.13 (s, 3H),1.99-1.96 (m, 2H),1.66-1.59 (m, 2H)。
實施例22：製備3-(2-氨基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z22)
Figure 02_image1839
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726 mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg，Y：62%)。ES-API:[M+H]+ = 419.0。
步驟三：N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺的合成：醋酸酐(3.775g，36.98mmol)加入到[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(2.5g，18.5 mmol)的甲苯(50 mL)中，反應液加熱回流過夜。冷卻至室溫，過濾得到N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺(2.14 g，Y：65%)。ES-API:[M+H]+ = 178.1。
步驟四：N-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺的合成：在氫氣保護下，PtO2 (192mg，0.847mmol)加入到N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺(1g，5.650mmol)的EtOH(20 mL)中，反應液在氫氣保護下室溫反應3天。過濾、濃縮得到N-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺(1.02g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 182.1。
步驟五：N-(7-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺的合成：氮氣保護下，將N-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺(18mg，0.099 mmol)、3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(42mg，0.099 mmol) 、第三丁醇鈉(24 mg，0.248 mmol) 、Pd2 (dba)3 (6 mg，0.0099 mmol)和BINAP(6 mg，0.0099 mmol)溶解在5mL甲苯中，氮氣置換三次，反應液在110℃油浴中反應過夜。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色固體N-(7-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺(4.8mg，Y：9%)。ES-API:[M+H]+ = 520.2。
步驟六：3-(2-氨基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：將6N NaOH(aq.)(2.0mg，0.0462 mmol)加入到N-(7-(6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙醯胺(4.8mg，0.00924mmol)的甲醇(5mL)溶液中，反應液加熱回流過夜。待反應完全將反應液濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色固體3-(2-氨基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z22，1.98mg，Y：45%)。ES-API:[M+H]+ = 478.1。
實施例23：製備N-(6-(6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z23)
Figure 02_image1841
步驟一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：乙醯氯(512mg，6.525mmol)被緩慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(1g，5.932mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(20 ml)溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應完全，反應液被飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8.0，白色不溶物析出，過濾，濾餅用水洗滌2次得到白色產物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15 g，Y：92%)。ES-API:[M+H]+ = 211.0。
步驟二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15g，5.46mmol)、聯硼酸頻那醇酯(1.66mg，6.55mmol) 、醋酸鉀(1.34 g，13.65mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(400mg，0.546 mmol)和1,4-二氧六環(40 ml)，氮氣置換三次，98℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.201 g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 221.0。
步驟三：5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈的合成：氮氣保護下，將1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.144 g，5.5 mmol) 、2-溴-5-氟苄腈(1 g，5.0 mmol) 、碳酸鈉(1.325 g，12.5mmol) 、四三苯基膦(289mg，0.25 mmol)溶解在10mL EtOH、10mL 甲苯和2mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液加熱回流過夜，LCMS顯示反應完全。反應液濃縮，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到粗品5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(1.15 g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 202.1。
步驟四：(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺的合成：氫氣保護下，Raney-Ni(115mg)加入到5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(1.15g，5.721 mmol)的EtOH(20 ml)溶液中，反應液在氫氣保護下室溫攪拌過夜，LCMS顯示反應完全。過濾、濃縮，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(661 mg，Y：56%)。ES-API:[M+H]+ = 206.1。
步驟五：3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(50mg，0.207 mol)和5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(127mg，0.62mmol)在DMA(3mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(86mg，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 415.1。
步驟六：N-(6-(6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：氮氣保護下，將N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(188mg，0.621 mmol) 、3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(86mg，0.207 mmol) 、碳酸鈉(55 mg，0.518mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(8mg，0.010 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中攪拌2小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色色固體N-(6-(6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z23，22.32mg，Y: 23%)。ES-API:[M+H]+ = 511.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95(s, 1H), 9.31 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.81 (d,J = 1.6Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (d,J = 7.6Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d,J = 7.6Hz, 1H),7.67 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.4Hz, 2H), 3.23 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.4Hz, 2H), 2.13 (s, 3H)。
實施例24：製備3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z24)
Figure 02_image1843
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：55%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726 mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg，Y：62%)。ES-API:[M+H]+ = 419.0。
步驟三：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(200mg，0.477mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(244mg，0.955mmol) 、醋酸鉀(117mg，1.193mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(35mg，0.0477 mmol)和1,4-二氧六環(10 mL)，氮氣置換三次，95℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(222 mg，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 385.1。
步驟四：7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：Cs2 CO3 (3.827g，11.738mmol)一次性加入到7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1g，4.695mmol) 、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.618 g，10.329mmol)的DMF(25 mL)溶液中，反應液室溫攪拌過夜。待反應完全，將反應液加入H2 O(60 mL) 、EtOAc (25*4 mL)萃取，合併的有機相用鹽水(25*3 mL)洗滌，有機相乾燥、濃縮後殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.473 g，Y：69%)。ES-API:[M+H]+ = 453.1。
步驟五：7-溴-5-碘-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：向7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.473g，3.249mmol)，NIS(731mg，3.249mmol)的DMF(7 mL)溶液加入3滴TFA，反應液室溫攪拌過夜。待反應完全後，將反應液傾倒於冰水和1.5 M Na2 HPO4 (1:1)中，析出黃色不溶物，過濾，濾餅用先用乙酸乙酯打漿，然後用甲醇打漿得到白色粉末狀產物7-溴-5-碘-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.88g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 579.0。
步驟六：7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：氮氣保護下，向10 mL耐壓瓶中依次加入7-溴-5-碘-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(600mg，1.036mmol)，CuI(216mg，1.14mmol)，DMF(9 mL)，氮氣置換三次，向上述反應液中加入2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(795mg， 4.143mmol)，將反應瓶放置在80℃油浴鍋中，加熱反應3小時。待反應完全，冷卻至室溫，過濾掉不溶物，濾餅用乙酸乙酯洗滌三次，濃縮濾液得到7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(720 mg，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 521.0。
步驟七：7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(720mg，1.385 mmol)和TFA(6 mL)置於20 mL 封管中，反應液在110℃油浴鍋中加熱反應4小時。待反應完全，冷卻至室溫。濃縮殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(233mg，Y：60%)。ES-API:[M+H]+ = 281.0。
步驟八：3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(40mg，0.142 mmol)、6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(133mg，0.284 mmol) 、磷酸鉀(90 mg，0.426 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(12 mg，0.0142 mmol)溶解在3mL DMF和 0.5 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在100℃油浴中加熱反應3小時。待反應完全，冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到類白色固體3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z24，4.60mg，Y：6%)。ES-API:[M+H]+ = 541.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.96 (d,J = 1.6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (d,J = 3.6Hz, 1H), 7.40 (d,J = 5.2Hz, 2H),4.81 (s, 2H), 3.73 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.4Hz, 2H), 3.21 (t,J1 = 5.6Hz,J2 = 11.2Hz, 2H)。
實施例25：製備6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z25)
Figure 02_image1845
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol)，乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(280mg，1.157mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726 mg，3.471mmol)在DMA(5mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300mg，Y：62%)。ES-API:[M+H]+ = 419.0。
步驟三：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(200mg，0.477mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(244mg，0.955mmol) 、醋酸鉀(117mg，1.193mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(35mg，0.0477 mmol)和1,4-二氧六環(10 mL)，氮氣置換三次，95℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(222 mg，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 385.1。
步驟四：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(150mg，0.322 mmol)、7-溴-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(34mg， 0.161 mmol) 、碳酸鈉(43 mg，0.403 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(7 mg，0.008 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應3小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到類白色固體6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z25，26.0mg，Y：34%)。ES-API:[M+H]+ = 472.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d,J = 2.4Hz, 1H), 8.95 (d,J = 5.6Hz, 1H), 8.57 (d,J = 1.6Hz, 1H), 8.18 (d,J = 1.2Hz, 1H), 7.57 (dd,J1 = 1.6Hz,J2 = 5.6Hz, 1H), 7.44 (d,J = 3.6Hz, 1H),7.40 (d,J = 5.2Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.74 (t,J1 = 5.6Hz,J2 = 10.8Hz, 2H), 3.23 (t,J1 = 5.6Hz,J2 = 10.8Hz, 2H),2.51 (s, 3H)。
實施例26：製備N-(6-(6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z26)
Figure 02_image1847
步驟一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：乙醯氯(512mg，6.525mmol)被緩慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(1g，5.932mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(20 ml)溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應完全，反應液被飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8.0，白色不溶物析出，過濾，濾餅用水洗滌2次得到白色產物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15 g，Y： 92%)。ES-API:[M+H]+ = 211.0。
步驟二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15g，5.46mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(1.66mg，6.55mmol) 、醋酸鉀(1.34 g，13.65mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(400mg，0.546 mmol)和1,4-二氧六環(40 ml)，氮氣置換三次，98℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.201 g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 221.0。
步驟三：5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄腈的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入2-溴-5-氟苄腈(2g，10mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(5.12 g，20mmol) 、醋酸鉀(2.45 g，25mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(358mg，0.5 mmol)和1,4-二氧六環(40 ml)，氮氣置換三次，95℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄腈(2.47 g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 166.0。
步驟四：5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄腈的合成：氮氣保護下，將5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苄腈(2.47 g，10 mmol) 、3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(1 g，6.173 mmol) 、碳酸鈉(1.64g，15.433mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(252mg，0.309 mmol)溶解在15mL 二氧六環和3mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液加熱至95℃過夜，LCMS顯示反應完全。反應液濃縮，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到粗品5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄腈(91mg，Y：14%)。ES-API:[M+H]+ = 203.1。
步驟五：(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲胺的合成：氫氣保護下，Raney-Ni(10mg)加入到5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄腈(91 mg，0.45 mmol)的EtOH(10 ml)溶液中，反應液在氫氣保護下室溫攪拌過夜，LCMS顯示反應完全。過濾、濃縮，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲胺(40 mg，Y：43%)。ES-API:[M+H]+ = 207.1。
步驟六：3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(23mg，0.097mol)和(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲胺(40mg，0.194mmol)在DMA(2mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1.5小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化。得到粗品3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(60mg)。ES-API:[M+H]+ = 416.0。
步驟七：N-(6-(6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：氮氣保護下，將N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(44mg，0.145 mmol) 、3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(60mg，0.145 mmol) 、碳酸鈉(38 mg，0.363mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(6mg，0.00725 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中攪拌2小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色色固體N-(6-(6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z26，0.71mg，Y：1%)。ES-API:[M+H]+ = 512.4。
實施例27：製備3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((3S,4R)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z27-1)和3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z27-2)
Figure 02_image1849
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol)，乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol)，三乙胺(5.56 mL，39.923 mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80 ℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：55%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：順-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸第三丁酯的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(842 mg，3.494 mmol)和順-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(2.138 g，10.481 mmol)在DMA(10 mL)中混合。將反應在180 ℃下微波輻射1.5 小時，冷卻至室溫，反應液加入35 mL 乙酸乙酯，然後用水(20 mL*3)和飽和食鹽水(15 mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到順-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸第三丁酯(461 mg，Y：32%)。ES-API:[M+H]+ = 414.1。
步驟三：順-3-氟-4-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯的合成：向50 mL圓底燒瓶中加入順-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸第三丁酯(230 mg，0.557 mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(285 mg，1.114 mmol) 、醋酸鉀(136 mg，1.393 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(20 mg，0.028 mmol)和1,4-二氧六環(10 mL)，氮氣置換三次，95℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品順-3-氟-4-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(257 mg，Y： 99%)。ES-API:[M+H]+ = 462.2。
步驟四：7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：Cs2 CO3 (3.827 g，11.738 mmol)一次性加入到7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1 g，4.695 mmol)，1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.618 g，10.329 mmol)的DMF(25 mL)溶液中，反應液室溫攪拌過夜。待反應完全，將反應液加入H2 O(60 mL)，EtOAc(25*4 mL)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(25*3 mL)洗滌，有機相乾燥、濃縮後殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.473 g，Y：69%)。ES-API:[M+H]+ = 453.1。
步驟五：7-溴-5-碘-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：向7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.473 g，3.249 mmol)，NIS(731 mg，3.249 mmol)的DMF(7 mL)溶液加入3滴TFA，反應液室溫攪拌過夜。待反應完全後，將反應液傾倒於冰水和1.5 M Na2 HPO4 (1:1)中，析出黃色不溶物，過濾，濾餅用先用乙酸乙酯打漿，然後用甲醇打漿得到白色粉末狀產物7-溴-5-碘-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.88 g，Y: 99%)。ES-API:[M+H]+ = 579.0。
步驟六：7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：氮氣保護下，向10 mL耐壓瓶中依次加入 7-溴-5-碘-N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(600 mg，1.036 mmol) 、CuI(216 mg，1.14 mmol) 、DMF(9 mL)，氮氣置換三次，向上述反應液中加入2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(795 mg，4.143 mmol)，將反應瓶放置在80℃油浴鍋中，加熱反應3小時。待反應完全，冷卻至室溫，過濾掉不溶物，濾餅用乙酸乙酯洗滌三次，濃縮濾液得到7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(720 mg，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 521.0。
步驟七：7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的合成：7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(720 mg，1.385 mmol)和TFA(6 mL)置於20 mL封管中，反應液在110℃油浴鍋中加熱反應4小時。待反應完全，冷卻至室溫。濃縮殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(233 mg，Y: 60%)。ES-API:[M+H]+ = 281.0。
步驟八：順-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸第三丁酯的合成：氮氣保護下，將7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200 mg，0.714 mmol) 、順-3-氟-4-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(567 mg，1.230 mmol) 、碳酸鈉(151 mg，1.428 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(30 mg，0.0357 mmol)溶解在20 mL 二氧六環和 4 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95 ℃油浴中加熱反應3小時。待反應完全，冷卻至室溫，濃縮，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到粗品順-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(295 mg，Y：77%)。ES-API:[M+H]+ = 536.2。
步驟九：順-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：TFA(1 mL，12.682 mmol)加入到順-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(295 mg，0.551 mmol)的DCM (5 mL) 溶液中，室溫攪拌3小時。待反應完全，濃縮得到粗品順-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(306 mg，Y： 99%))。ES-API:[M+H]+ = 436.1。
步驟十：順-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向25 mL圓底燒瓶中加入(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(54 mg，0.345 mmol) 、順-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(150 mg， 0.345 mmol) 、PyBOP(180 mg，0.345 mmol) 、DIPEA(136 mg，1.035 mmol)和DMF(5 ml)，室溫反應過夜。待反應完全後，反應液經鹼法HPLC純化得到白色固體: 順-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z27，68 mg，Y：34%)。ES-API:[M+H]+= 576.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23-9.22 (m, 1H), 8.97-8.96 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 5.45-5.19 (m, 2H), 4.44-4.22 (m, 1H), 4.13-3.97 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 4H), 3.19-3.15 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 3H)。
步驟十一：3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的解析：將上述步驟得到的化合物Z27用SFC掌性解析(柱：Chiralpak IG 250mm*4.6mm 5um；流動相：CAN/ IPA=70:30；流速：1ml/ min；柱溫：室溫)得到如下兩種構型的化合物：
收集保留時間為4.5 min的化合物：結構被任意指定為3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((3S,4R)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮 (Z27-1，20 mg。Y: 20%)，ES-API:[M+H]+ = 576.2；
收集保留時間為8.1 min的化合物：結構被任意指定為3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((3R,4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮 (Z27-2，19.6 mg，Y：20%)，ES-API:[M+H]+ = 576.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22-9.21 (m, 1H), 8.97-8.95 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.10 (d,J = 10.8Hz, 1H), 5.43-5.12 (m, 2H), 4.43-4.26 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 1H), 3.87-3.65 (m, 4H), 3.27-3.10 (m, 2H), 1.56 (d,J = 9.6Hz, 3H)。
實施例28：製備N-(6-(5-氧代-6-((3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶基-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z28)
Figure 02_image1851
步驟一：N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：乙醯氯(512mg，6.525mmol)被緩慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(1g，5.932mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(20 ml)溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應完全，反應液被飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8.0，白色不溶物析出，過濾，濾餅用水洗滌2次得到白色產物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15 g，Y: 92%)。ES-API:[M+H]+ = 211.0。
步驟二：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.15g，5.46mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(1.66mg，6.55mmol) 、醋酸鉀(1.34 g，13.65mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(400mg，0.546 mmol)和1,4-二氧六環(40 ml)，氮氣置換三次，98℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(1.201 g，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 221.0。
步驟三：3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶啉的合成：冰水浴下，向四氫-2H-吡喃-4-醇(1.253g，12.285mmol)的THF(60 ml)溶液分批加入NaH(655mg，16.380mmol)，反應混合物在0℃攪拌1小時。然後3-氟吡啶甲腈(1g，8.19mmol)被加入，反應液室溫攪拌4小時。待反應完全，加入20mL 水淬滅反應, 然後用EtOAc(15 mL*3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15 mL*3)洗滌，濃縮合併有機相，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到粗品3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶啉(1.96 g，Y：100%)。ES-API:[M+H]+ = 205.1。
步驟四：(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲胺的合成：Raney-Ni(200mg)加入到3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶啉(1.96 g，9.608 mmol)的EtOH(30 ml)溶液中，反應液在氫氣保護下室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全，過濾、濃縮得到淡黃色透明液體(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲胺(881mg，Y：44%)。ES-API:[M+H]+ = 209.1。
步驟五：3-溴-6-(((3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(100mg，0.415mmol)和(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲胺(173mg，0.83mmol)在DMA(3mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1小時，冷卻至室溫，反應液加入15mL 乙酸乙酯，然後用水(15mL*3)和飽和食鹽水(15mL*3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(((3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(176mg，Y：57%)。ES-API:[M+H]+ = 418.0。
步驟六：N-(6-(5-氧代-6-((3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶基-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺的合成：氮氣保護下，將N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(72mg，0.240 mmol) 、3-溴-6-(((3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50mg，0.120 mmol) 、碳酸鈉(32 mg，0.300mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(5mg， 0.006 mmol)溶解在5mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中攪拌2小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到淡黃色固體N-(6-(5-氧代-6-((3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶基-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z28，33.95mg，Y: 82%)。ES-API:[M+H]+ = 514.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95(s, 1H), 9.29 (d,J = 1.6Hz, 1H), 8.76 (d,J = 2.0Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (d,J = 7.6Hz, 1H), 8.06 (dd,J1 = 1.2Hz,J2 = 4.0Hz, 1H), 7.91 (d,J = 7.6Hz, 1H),7.52 (d,J = 6.4Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.75-4.70 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 2H),3.77 (t,J1 = 5.6Hz,J2 = 10.8Hz, 2H),3.54-3.49 (m, 2H),3.24 (t,J1 = 5.2Hz,J2 = 10.8Hz, 2H),2.12 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 2H)。
實施例29  順-3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷吡啶-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z29)
Figure 02_image1853
步驟一：氮氣保護下，將7-溴-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(320 mg，1.416 mmol) 、順-3-氟-4-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(參照實施例27的方法製備，1304 mg，2.832 mmol) 、碳酸鈉(375 mg，3.540 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(58 mg，0.0708 mmol)溶解在15 mL 二氧六環和 3 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95 ℃油浴中加熱反應2小時。待反應完全，冷卻至室溫，濃縮，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到順-3-(3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(490 mg，Y: 72 %)。ES-API:[M+H]+ = 482.2。
步驟五：TFA(1.822 mL, 23.43 mmol)加入到順-3-(3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(490 mg，1.019 mmol)的DCM (10 mL) 溶液中，室溫攪拌3小時。待反應完全，濃縮得到粗品順-3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(388 mg，Y：100 %))。ES-API:[M+H]+ = 382.1。
步驟六：向25 mL圓底燒瓶中加入2-羥基-2-甲基丙酸(21 mg，0.210 mmol) 、順-3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(80 mg，0.210 mmol)，PyBOP(109 mg，0.210 mmol)，DIPEA(81 mg，0.630 mmol)和DMF(2 ml)，室溫反應過夜。待反應完全後，反應液經鹼法HPLC純化得到白色固體順-3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷吡啶-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z29，46.7 mg，Y: 48 %)。ES-API:[M+H]+ = 468.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.35-7.06 (m, 3 H), 5.41-5.11 (m, 3 H), 4.40-4.29 (m, 1 H), 4.06-3.96 (m, 1 H), 3.78-3.62 (m, 4 H), 3.18-3.07 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 1.35-1.32 (m, 6 H)。
實施例 30  順-3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3 三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z30)
Figure 02_image1855
步驟六：向25 mL圓底燒瓶中加入(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(33 mg，0.210 mmol)、順-3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1 1,6-二氮雜萘-5(6H)-酮(參照實施例29製備，80 mg，0.210 mmol)，PyBOP(109 mg，0.210 mmol) 、DIPEA(81 mg，0.630 mmol)和DMF(2 ml)，室溫反應過夜。待反應完全後，反應液經鹼法HPLC純化得到白色固體: 順-3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z30，54.5 mg，Y：50 %)。ES-API:[M+H]+ = 522.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (t,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.95-8.93 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.11-7.07 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 5.44-5.17 (m, 2 H), 4.42-4.22 (m, 1 H), 4.08-3.96 (m, 1 H), 3.79-3.66 (m, 4 H), 3.16-3.09 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 1.57-1.54 (m, 3 H)。
步驟七：將上述步驟得到的化合物Z30用SFC掌性解析(色譜柱: Daicel CHIRALPAK IG 250*20 mm, 5 um；流動相: ACN/ IPA= 70:30 (V/ V); 流速:15 mL/ min; 進樣量：400 ul; 柱溫：室溫; 執行時間：32 min)得到兩個構型的化合物：
化合物Z30-1(保留時間：7.440 min)：結構任意指定為3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-((3S，4R)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(19.15 mg)。ES-API: [M+H]+ = 522.2；
化合物Z30-2 (保留時間：11.628 min): 結構任意指定為3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-((3R，4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(10.33 mg)。ES-API: [M+H]+ = 522.2。
實施例 31 3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z31)
Figure 02_image1857
步驟一：氮氣保護下，將7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150 mg，0.708 mmol) 、順-3-氟-4-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(參照實施例27的方法製備，652 mg，1.416 mmol) 、碳酸鈉(188 mg，1.770mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(29 mg，0.0354 mmol)溶解在10 mL 二氧六環和 2 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95 ℃油浴中加熱反應2小時。待反應完全，冷卻至室溫，濃縮，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到粗品順-3-(3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(430 mg，Y：99 %)。ES-API:[M+H]+ = 468.2。
步驟二：TFA(1.67 mL，21.183 mmol)加入到順-3-(3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(430 mg，0.921 mmol)的DCM (9 mL) 溶液中，室溫攪拌3小時。待反應完全，濃縮得到粗品，經combiflash純化得到順-3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(256 mg，Y：76 %))。ES-API:[M+H]+ = 368.1。
步驟三：向25 mL圓底燒瓶中加入(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(34 mg，0.218 mmol) 、順-3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(80 mg，0.218mmol) 、PyBOP(113 mg，0.218 mmol) 、DIPEA(84mg，0.654 mmol)和DMF(3 ml)，室溫反應過夜。待反應完全後，反應液經鹼法HPLC純化得到白色固體順-3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z31，65.93 mg，Y：60 %)。ES-API:[M+H]+ = 508.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.25-9.24 (m, 1 H), 8.98-8.97 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.89 (bs, 2 H), 7.24 (d,J = 3.6 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.06 (d,J = 3.6 Hz, 1 H), 5.45-5.18 (m, 2 H), 4.44-4.23 (m, 1 H), 4.11-3.97 (m, 1 H), 3.83-3.67 (m, 4 H), 3.21-3.07 (m, 2 H), 1.58-1.55 (m, 3 H)。
步驟四：將上述步驟得到的化合物100用SFC掌性解析(色譜柱: Daicel CHIRALPAK IC 250*20 mm, 5 um；流動相: Hex/ EtOH= 40:60 (V/ V); 流速:15 mL/ min; 進樣量：300 ul; 柱溫：室溫; 執行時間：26 min)得到兩個構型的化合物：
化合物Z31-1(保留時間：10.683 min)：結構任意指定為3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((3S，4R)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(17.20 mg)。ES-API: [M+H]+ = 508.1；
化合物Z31-2(保留時間：12.489 min): 結構任意指定為3-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((3R, 4S)-4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(18.85 mg)。ES-API: [M+H]+ = 508.1。
實施例32  3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((S)-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z32)的合成
Figure 02_image1859
步驟一：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(544 mg，2.248 mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(837 mg，4.496  mmol)在DMA(6 mL)中混合。將反應在180 ℃下微波輻射1.5 小時，冷卻至室溫，反應液加入15 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到(S)-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘吡啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(596 mg，Y：67 %)。ES-API:[M+H]+ = 396.1。
步驟二：向100 mL圓底燒瓶中加入(S)-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘吡啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(551 mg，1.395 mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(714 mg，2.790 mmol) 、醋酸鉀(342 mg，3.488 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(51 mg，0.070 mmol)和1,4-二氧六環(20 mL)，氮氣置換三次，95 ℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品(S)-3-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(667 mg，Y：100 %)。ES-API:[M+H]+ = 444.2。
步驟三：氮氣保護下，將7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(281 mg，1.004 mmol) 、(S)-3-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(667 mg，1.506 mmol) 、碳酸鈉(266 mg，2.510 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(41 mg，0.050 mmol)溶解在20 mL 二氧六環和 4 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95 ℃油浴中加熱反應2小時。待反應完全，冷卻至室溫，濃縮，粗品使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到類白色固體(S)-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(318 mg，Y：61 %)。ES-API:[M+H]+ = 518.2。
步驟四：TFA(1.11 mL，14.147 mmol)加入到(S)-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(318 mg，0.615 mmol)的DCM (6 mL) 溶液中，室溫攪拌2小時。待反應完全，濃縮得到粗品(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(吡咯烷-3-基)-7,8二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(241 mg，Y: 94 %)。ES-API:[M+H]+ = 418.2。
步驟九：向25 mL圓底燒瓶中加入(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(30 mg，0.192 mmol) 、(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(吡咯烷-3-基)-7,8二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(80 mg，0.192 mmol) 、PyBOP(100 mg，0.192 mmol) 、DIPEA(74 mg，0.576 mmol)和DMF(2.5 ml)，室溫反應過夜。待反應完全後，反應液經鹼法HPLC純化得到白色固體3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(((S)-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z32，33.5 mg, Y:31 %)。ES-API:[M+H]+ = 558.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20-9.19 (m, 1 H), 8.94-8.93 (m, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 5.16-5.12 (m, 1 H), 4.16-4.12 (m, 1 H), 3.77-3.70 (m, 1 H), 3.67-3.61 (m, 3 H), 3.49-3.42 (m, 1 H), 3.18-3.15 (m, 2 H), 2.14-2.02 (m, 2 H), 1.53 (s, 3 H)。
實施例33 順-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z33)的合成
Figure 02_image1861
向25 mL圓底燒瓶中加入2-羥基-2-甲基丙酸(12 mg，0.115 mmol) 、順-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(參照實施例27的方法製備，50 mg，0.115 mmol) 、 PyBOP(60 mg，0.115 mmol) 、DIPEA(45 mg，0.345 mmol)和DMF(2 ml)，室溫反應過夜。待反應完全後，反應液經鹼法HPLC純化得到白色固體: 順-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z33，21.1 mg，Y:35 %)。ES-API:[M+H]+ = 522.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.22 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 5.41- 5.11 (m, 3 H), 4.40- 4.29 (m, 1 H), 4.06-3.95 (m, 1 H), 3.82-3.61 (m, 4 H), 3.22-3.09 (m, 2 H), 1.34 (d,J = 12.4 Hz, 6 H)。
實施例34  (S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z34)的合成
Figure 02_image1863
步驟一：(S)-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘吡啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(544 mg，2.248 mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(837 mg，4.496  mmol)在DMA(6 mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1.5 小時，冷卻至室溫，反應液加入15 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到(S)-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘吡啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(596 mg，Y：67 %)。ES-API:[M+H]+ = 396.1。
步驟二：(S)-3-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-7,8-二氫-1,6- 萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入(S)-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘吡啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(551 mg，1.395 mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(714 mg，2.790 mmol) 、醋酸鉀(342 mg，3.488 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(51 mg，0.070 mmol)和1,4-二氧六環(20 mL)，氮氣置換三次，95 ℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品(S)-3-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-7,8-二氫-1,6- 萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(667 mg，Y: 100 %)。ES-API:[M+H]+ = 444.2。
步驟三：(S)-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯的合成：氮氣保護下，將7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(281 mg，1.004 mmol) 、(S)-3-(5-氧代-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-7,8-二氫-1,6- 萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(667 mg，1.506 mmol) 、碳酸鈉(266 mg，2.510 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(41 mg，0.050 mmol)溶解在20 mL dioxane和 4 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95 ℃油浴中加熱反應2小時。待反應完全，冷卻至室溫，濃縮，粗品使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到類白色固體(S)-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(318 mg，Y：61 %)。ES-API:[M+H]+ = 518.2。
步驟四：(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(吡咯烷-3-基)-7, 8二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：TFA(1.11 mL，14.147 mmol)加入到(S)-3-(3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氧-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(318 mg，0.615 mmol)的DCM (6 mL) 溶液中，室溫攪拌2小時。待反應完全，濃縮得到粗品(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(241 mg，Y: 94 %)。ES-API:[M+H]+ = 418.2。
步驟五：(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(2-羥基-2- 甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向25 mL圓底燒瓶中加入2-羥基-2-甲基丙酸(20 mg，0.192 mmol) 、(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(80 mg，0.192 mmol) 、 PyBOP(100 mg，0.192 mmol)，DIPEA(74 mg，0.576 mmol)和DMF(2.5 ml)，室溫反應過夜。待反應完全後，反應液經鹼法HPLC純化得到白色固體(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z34，23.6 mg，Y: 24%)。ES-API:[M+H]+ = 504.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 5.24- 5.13 (m, 2 H), 4.11- 4.07 (m, 1 H), 3.81- 3.74 (m, 1 H), 3.64- 3.57 (m, 3 H), 3.49- 3.43 (m, 1 H), 3.17- 3.16 (m, 2 H), 2.13- 2.01 (m, 2 H), 1.31- 1.30 (m, 6 H)。
實施例 35 3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(1-(4-氟苯基))乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z35)
Figure 02_image1865
步驟六：氮氣保護下，將7-溴-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(60 mg，0.214 mmol) 、6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(198 mg，0.428 mmol) 、碳酸鈉(57 mg，0.535 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(9 mg，0.0107 mmol)溶解在8 mL 二氧六環和 2 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95 ℃油浴中加熱反應2小時。待反應完全，冷卻至室溫，濃縮，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到 3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(1-(4-氟苯基))乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z35，16.2 mg，Y: 15 %)。ES-API:[M+H]+ = 537.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.22 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 9.03 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.36-7.33 (m, 2 H), 7.20-7.16 (m, 2 H), 5.68-5.63 (m, 1 H), 4.10 (t,J = 5.6 Hz, 2 H), 3.31-3.30 (m, 2 H), 1.82 (d,J = 5.6 Hz, 3 H)。
步驟七：將上述步驟得到的化合物Z35用SFC掌性解析(色譜柱: Daicel CHIRALPAK IC 250*20 mm, 5um；流動相: Hex/ EtOH= 40:60 (V/ V); 流速:15 mL/ min; 進樣量：400 ul; 柱溫：室溫; 執行時間：28 min)得到兩個構型的化合物：
化合物Z35-1(保留時間：9.818 min)：結構任意指定為(R)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(1-(4-氟苯基))乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(3.27 mg)。ES-API: [M+H]+ = 537.2；
化合物Z35-2(保留時間：12.380 min): 結構任意指定為(S)-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(1-(4-氟苯基))乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(2.42 mg)。ES-API: [M+H]+ = 537.2。
實施例36  順-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-(4-氟苯甲醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z36)的合成
Figure 02_image1867
向25 mL圓底燒瓶中加入4-氟苯甲酸(16 mg，0.115 mmol) 、順-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(參照實施例27的方法製備，50 mg，0.115 mmol) 、PyBOP(60 mg，0.115 mmol) 、DIPEA(45 mg，0.345 mmol)和DMF(2 ml)，室溫反應過夜。待反應完全後，反應液經鹼法HPLC純化得到白色固體: 順-3-(4-氨基-5-(三氟甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(4-氟-1-(4-氟苯甲醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z36，19.06 mg，Y:30 %)。ES-API:[M+H]+ = 558.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.21 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 8.96 (d,J = 15.2 Hz, 1 H), 8.21 (d,J = 7.6 Hz, 1 H), 7.77-7.71 (m, 2 H), 7.68-7.65 (m, 1 H),7.33-7.29 (m, 2 H), 5.50-5.15 (m, 2 H), 4.10-3.73 (m, 6 H), 3.24-3.10 (m, 2 H)。
實施例37  N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)環丙烷甲醯胺(Z37)的合成
Figure 02_image1869
步驟一：環丙烷碳醯氯(175 mg，1.67 mmol)被緩慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(256 mg，1.519 mmol)的N，N-二甲基乙醯胺(5 mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌3小時。LCMS顯示反應完全，反應液被飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8.0，白色不溶物析出，過濾，濾餅用水洗滌2次得到白色產物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)環丙烷甲醯胺(191 mg，Y：53 %)。ES-API:[M+H]+ = 237.1。
步驟二：在冰水浴下，鈉氫(918 mg，22.930 mmol)被分批加入到四氫-2H-吡喃-4-醇(3.898 g，38.216 mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應混合物0 ℃攪拌1小時。2,3,5-三氟苄腈(3 g，19.108 mmol)加入反應液，反應液55 ℃攪拌12小時。LCMS顯示反應完全，冰水浴下加入50 mL 水淬滅反應, 然後用EtOAc(30mL* 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併有機相，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(3.385 g，Y：74 %)。ES-API:[M+H]+ = 240.1。
步驟三：BH3-THF(20 mL，18.828 mmol)加入到3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄腈(1.5 g，6.276 mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應液加熱回流過夜。LCMS顯示反應完全，反應液冷卻至室溫，緩慢滴加MeOH淬滅反應，濃縮反應液，殘留物溶解於1 N HCl(aq) (20 mL)，DCM/ i-PrOH(30mL* 3)萃取， 合併有機相，濃縮至乾得到淡黃色透明液體(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(1.418 g，Y：93 %)。ES-API:[M+H]+ = 244.1。
步驟四：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(400 mg，1.660 mol)和(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)甲胺(807 mg，3.320 mmol)在DMA(6 mL)中混合。將反應在180 ℃下微波輻射1 小時，冷卻至室溫，反應液加入15 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(514 mg，Y：69 %)。ES-API:[M+H]+ = 453.1。
步驟五：向100 mL圓底燒瓶中加入3-溴-6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(514 mg，1.137 mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(582 mg，2.274 mmol) 、醋酸鉀(279 mg，2.843 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(42 mg，0.057 mmol)和1,4-二氧六環(12 ml)，氮氣置換三次，95℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(568 mg，Y：100 %)。ES-API:[M+H]+ = 501.2。
步驟六：氮氣保護下，將6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(95 mg，0.190 mmol) 、N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)環丙烷甲醯胺(22 mg，0.095 mmol) 、碳酸鈉(25 mg，0.238 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(4 mg，0.0048 mmol)溶解在5 mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95 ℃油浴中攪拌2小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色固體N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)環丙烷甲醯胺(Z37，27.9 mg，Y: 51 %)。ES-API:[M+H]+ = 575.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1 H), 9.30 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.79 (d,J = 2.5 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.13 (d,J = 9.5 Hz, 1 H), 7.93 (d,J = 9.5 Hz, 1 H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 6.99-6.97 (m, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.32-4.27 (m, 1 H), 3.92-3.88 (m, 2 H), 3.70 (t,J1 = 6.5 Hz,J2 = 13.0 Hz, 2 H), 3.41-3.38 (m, 2 H), 3.25 (t,J1 = 6.5 Hz,J2 = 13.0 Hz, 2 H), 1.99-1.94 (m, 3 H), 1.74-1.66 (m, 2 H), 0.88-0.82 (m, 4 H)。
實施例38 N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3 (Z38)的合成
Figure 02_image1871
步驟一：氘代乙醯氯(266 mg，3.263 mmol)被緩慢加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(500 mg，2.966 mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(10 mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌1小時。LCMS顯示反應完全，反應液被飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8.0，白色不溶物析出，過濾，濾餅用水洗滌2次得到白色產物N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3 (366 mg，Y：55 %)。ES-API:[M+H]+ = 214.1。
步驟六：氮氣保護下，將6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(95 mg，0.190 mmol) 、N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3 (20 mg，0.095 mmol) 、碳酸鈉(25 mg，0.238 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(4 mg，0.0048 mmol)溶解在5 mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95 ℃油浴中攪拌2小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色固體N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3 (Z38，6.2 mg，Y：12 %)。ES-API:[M+H]+ = 552.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96-10.93 (m, 1 H), 9.30 (d,J = 2.5 Hz, 1 H), 8.80 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.12 (d,J = 9.5 Hz, 1 H), 7.93 (d,J = 9.5 Hz, 1 H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 6.99-6.97 (m, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 4.32-4.27 (m, 1 H), 3.92-3.88 (m, 2 H), 3.70 (t,J1 = 6.5 Hz,J2 = 13.0 Hz, 2 H), 3.41-3.36 (m, 2 H), 3.29-3.24 (m, 2 H), 1.97-1.94 (m, 2 H), 1.74-1.67 (m, 2 H)。
實施例39 N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)-2-羥基乙醯胺(Z39)和2-((6-(6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(Z96)
Figure 02_image1873
步驟一：HATU(858 mg，2.259 mmol)被加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(266 mg，1.581 mmol) 、2-乙醯氧基乙酸(178 mg，1.506 mmol) 、DIPEA(971 mg，7.530 mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(7 mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全，反應液加入30 mL 水，然後用EtOAc(20 mL* 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併有機相，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到白色產物乙酸2-((6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(266 mg，Y：60 %)。ES-API:[M+H]+ = 269.0。
步驟二：氮氣保護下，將6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(95 mg，0.190 mmol) 、乙酸2-((6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(25 mg，0.095 mmol) 、碳酸鈉(25 mg， 0.238 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(4 mg，0.0048 mmol)溶解在5 mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中攪拌過夜。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到類白色固體: N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)-2-羥基乙醯胺(Z39，34.42 mg，Y：64 %)。ES-API:[M+H]+ = 565.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.32 (d,J = 2.5 Hz, 1 H), 8.81 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.15 (d,J = 9.5 Hz, 1 H), 7.96 (d,J = 9.5 Hz, 1 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 7.00-6.98 (m, 1 H), 5.57-5.55 (m, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 4.32-4.27 (m, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.92-3.88 (m, 2 H), 3.71 (t,J1 = 7.0 Hz,J2 = 13.5 Hz, 2 H), 3.41-3.36 (m, 2 H), 3.26 (t,J1 = 6.5 Hz,J2 = 13.0 Hz, 2 H), 1.97-1.94 (m, 2 H), 1.74-1.67 (m, 2 H)。
另外反應得到褐色固體: 2-((6-(6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(Z96，14.85 mg，Y： 26 %)。ES-API:[M+H]+ = 607.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.20 (s, 1 H), 9.31 (d,J = 2.5 Hz, 1 H), 8.81 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.16 (d,J = 9.5 Hz, 1 H), 7.96 (d,J = 9.5 Hz, 1 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 6.99-6.98 (m, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 4.31-4.28 (m, 1 H), 3.92-3.89 (m, 2 H), 3.71 (t,J1 = 6.5 Hz,J2 = 13.5 Hz, 2 H), 3.41-3.36 (m, 2 H), 3.26 (t,J1 = 6.5 Hz,J2 = 13.0 Hz, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.97-1.94 (m, 2 H), 1.74-1.67 (m, 2 H)。
實施例40
化合物Z40可參照上述實施例的方法進行製備。
實施例 化合物 結構 MS[M+H]+
40 Z40
Figure 02_image933
 551.2
實施例44 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶5(6H)-酮(Z44)
Figure 02_image1876
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，9.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56 mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80 ℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：55 %)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(450 mg，1.859 mmol)和(2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(710 mg，3.719 mmol)在DMA(10 mL)中混合。將反應在180 ℃下微波輻射1 小時。冷卻至室溫，反應液加入20 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(180 mg，Y: 22 %)。ES-API:[M+H]+ = 401.0。
步驟三：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(80 mg，0.200 mmol) 、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(53 mg，0.300 mmol) 、碳酸鈉(53 mg，0.500 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(8 mg，0.01 mmol)溶解在10 mL 二氧六環 和2 mL H2 O中，氮氣置換三次，95 ℃反應1.5小時。冷卻至室溫，反應液加入30 mL EtOAc, 然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，殘留物經鹼法HPLC純化得到白色固體3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶5(6H)-酮(Z44，30 mg，Y：27 %)。 ES-API:[M+H]+ = 455.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 8.65 (d,J = 6.8 Hz, 1 H), 8.52 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (d,J = 1.2 Hz, 1 H), 7.50-7.38 (m, 4 H), 7.30 (dd,J1 = 2.0 Hz,J2 = 7.2 Hz, 1 H), 6.12 (s, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 3.67 (t,J1 = 6.8 Hz,J2 = 13.6 Hz, 2 H), 3.21 (t,J1 = 6.8 Hz,J2 = 13.6 Hz, 2 H)。
實施例45 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-(環戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z45)
Figure 02_image1878
步驟一：2-(環戊氧基)-5-氟苄腈的合成：在冰水浴下，鈉氫(533 mg，13.317 mmol)被分批加入到環戊醇(1.15 g，13.317 mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應混合物0 ℃攪拌1小時。2,5-二氟苄腈(1.18 g，8.478 mmol)加入反應液，反應液室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全，冰水浴下加入50 mL 飽和氯化銨溶液淬滅反應，然後用EtOAc(30 mL* 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併有機相得到粗品2-(環戊氧基)-5-氟苄腈(1.74 g，Y：99 %)。ES-API:[M+H]+ = 206.1。
步驟二：(2-(環戊氧基)-5-氟苯基)甲胺的合成：室溫下，BH3-THF(17 mL，16.957 mmol)加入到2-(環戊氧基)-5-氟苄腈(1.74 g，8.478 mmol)的THF(20 ml)溶液中，反應液室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全，反應液冷卻至室溫，緩慢滴加MeOH淬滅反應，濃縮反應液，殘留物溶解於1 N HCl(aq) (20 mL)，DCM/i-PrOH(30 mL* 3)萃取，合併有機相，濃縮至乾得到淡黃色透明液體(2-(環戊氧基)-5-氟苯基)甲胺(860 mg，Y：48 %)。ES-API:[M+H]+ = 210.1。
步驟三：3-溴-6-(2-(環戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(500 mg，2.066 mmol)和(2-(環戊氧基)-5-氟苯基)甲胺(648 mg，3.098 mmol)在DMA(10 mL)中混合。將反應在180 ℃下微波輻射1小時，冷卻至室溫，反應液加入15 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-(環戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300 mg，Y：35 %)。ES-API:[M+H]+ = 419.0。
步驟四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-(環戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(2-(環戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(100 mg，0.238 mmol) 、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(106 mg，0.596 mmol) 、碳酸鈉(76 mg，0.714 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(10 mg，0.0119 mmol)溶解在2 mL 二氧六環和 0.5 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95 ℃油浴中加熱反應1.5小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到類白色固體3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-(環戊氧基)-5-氟苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z45，32.31 mg，Y: 29 %)。ES-API:[M+H]+ = 473.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.64 (d,J = 7.2 Hz, 1 H), 8.50 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 7.79 (d,J = 1.2 Hz, 1 H), 7.29 (dd,J1 = 2.4 Hz,J2 = 7.2 Hz, 1 H), 7.09-6.99 (m, 3 H), 6.10 (s, 2 H), 4.87-4.84 (m, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.65 (t,J1 = 6.8 Hz,J2 = 13.6 Hz, 2 H), 3.19 (t,J1 = 6.8 Hz,J2 = 13.6 Hz, 2 H), 1.92-1.87 (m, 2 H), 1.75-1.63 (m, 4 H), 1.58-1.55 (m, 2 H)。
實施例46 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z46)
Figure 02_image1880
步驟一：1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺的合成：NH4 OAc(28.3 g，367.377 mmol)被加入到1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮(5 g，24.492 mmol)的甲醇(70 mL)和乙腈(70 mL)溶液中，反應混合物加熱至65 ℃反應2小時。冷卻至室溫，NaBH3 CN(2.309 g，36.738 mmol)被加入到上述溶液中，反應液升溫至65 ℃攪拌過夜。待反應完全，冷卻至室溫，減壓旋去溶劑，殘留物溶劑於50 mL EtOH，然後用水(25 mL* 3)和飽和食鹽水(25 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(1.9 g，Y：38 %)。ES-API:[M+H]+ = 206.1。
步驟二：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56 mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80 ℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離, 濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：54 %)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟三：3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(780 mg，3.222 mmol)和1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(1.653 g，8.055 mmol)在DMA(10 mL)中混合。將反應在150 ℃下微波輻射8 小時。冷卻至室溫，反應液加入50 mL 乙酸乙酯，然後用水(25 mL* 3)和飽和食鹽水(25 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(769 mg，Y：57 %)。ES-API:[M+H]+ = 415.0。
步驟四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(385 mg，0.927 mmol) 、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(413 mg，2.318 mmol) 、碳酸鈉(295 mg，2.781 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(38 mg，0.046 mmol)溶解在15 mL 二氧六環 和3 mL H2 O中，氮氣置換三次，95 ℃反應1.5 h。冷卻至室溫，反應液加入20 mL EtOAc，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，殘渣使用鹼法HPLC純化得到白色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z46，154.5 mg，Y：36 %)。 ES-API:[M+H]+ = 469.1。
步驟五：(R或S)-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：將上述得到的化合物Z46用SFC掌性解析(流動相：MeOH (0.2%甲醇氨); 柱：IC (4.6*250mm 5um)；流速： 1.0 ml/min; 柱溫：40o C)得到兩種構型的化合物：
化合物Z46-1 (保留時間：11.663 min)：結構任意指定為(S)-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(72.04 mg，Y：47 %)，ES-API:[M+H]+ = 469.1；
化合物Z46-2(保留時間：13.761 min)：結構任意指定為(R)-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(70.65 mg，Y：46 %)，ES-API:[M+H]+ = 469.1。
實施例47 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((2-(環戊氧基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z47)
Figure 02_image1882
步驟一：2-(環戊氧基)煙腈的合成：在冰水浴下，鈉氫(1.4 g，36.04 mmol)被分批加入到環戊醇(2.822 g，32.76 mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應混合物0 ℃攪拌1小時。2-氟煙腈(2 g，16.38 mmol)加入反應液，反應液室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全，冰水浴下加入50 mL 飽和氯化銨溶液淬滅反應，然後用EtOAc(30mL* 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併有機相，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到粗品2-(環戊氧基)煙腈(1.907 g，Y：62 %)。ES-API:[M+H]+ = 189.1。
步驟二：(2-(環戊氧基)吡啶-3-基)甲胺的合成：室溫下，BH3 -THF(50 mL，50.656 mmol)加入到2-(環戊氧基)煙腈(1.907 g，10.131 mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應液加熱回流過夜。LCMS顯示反應完全，反應液冷卻至室溫，緩慢滴加MeOH淬滅反應，濃縮反應液，殘留物溶解於1 N HCl(aq) (20 mL)，DCM/i-PrOH(30mL* 3)萃取，合併有機相，濃縮至乾得到淡黃色透明液體(2-(環戊氧基)吡啶-3-基)甲胺(2.0 g，Y：83 %)。ES-API:[M+H]+ = 193.1。
步驟三：3-溴-6-((2-(環戊基氧基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(100 mg，0.413 mmol)和(2-(環戊氧基)吡啶-3-基)甲胺(238 mg，1.239 mmol)在DMA(5 mL)中混合。將反應在180 ℃下微波輻射1小時，冷卻至室溫，反應液加入15 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到3-溴-6-((2-(環戊基氧基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(31 mg，Y：19 %)。ES-API:[M+H]+ = 402.1。
步驟四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((2-(環戊氧基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-((2-(環戊基氧基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(31 mg，0.077 mmol)、 7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(34 mg，0.193 mmol) 、碳酸鈉(24 mg，0.231 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(3 mg，0.0039 mmol)溶解在6 mL 二氧六環和 1.5 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95 ℃油浴中加熱反應1.5小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到類白色固體3-(2-氨基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((2-(環戊氧基)吡啶-3-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z47，14.2 mg，Y： 41 %)。ES-API:[M+H]+ = 456.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 8.63 (d,J = 6.8 Hz, 1 H), 8.48 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 8.07 (dd,J1 = 1.6 Hz,J2 = 4.8 Hz, 1 H), 7.78 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.62 (dd,J1 = 1.6 Hz,J2 = 7.2 Hz, 1 H), 7.28 (dd,J1 = 2.0 Hz,J2 = 7.2 Hz, 1 H), 6.94-6.91 (m, 1 H), 6.11 (bs, 2 H), 5.45-5.41 (m, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.66 (t,J1 = 6.4 Hz,J2 = 13.2 Hz, 2 H), 3.19 (t,J1 = 6.4 Hz,J2 = 13.6 Hz, 2 H), 1.93-1.88 (m, 2 H), 1.72-1.53 (m, 6 H)。
實施例48 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z48)
Figure 02_image1884
步驟一：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的合成：向250 mL圓底燒瓶中加入7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.0 g，18.78 mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(5.723 g，22.53 mmol) 、醋酸鉀(4.601 g，46.95 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(767 mg，0.939 mmol)和1,4-二氧六環(50 ml)，氮氣置換三次，90℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.6 g，Y：78%)。ES-API:[M+H]+ = 179.1。
步驟二：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56 mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80 ℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：54 %)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟三：3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(2.5 g，10.328 mmol)和(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(4.32 g，20.656 mmol)在DMA(75 mL)中混合。將反應在150 ℃下微波輻射3 小時，冷卻至室溫，反應液加入100 mL 乙酸乙酯，然後用水(30 mL* 3)和飽和食鹽水(30 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(2.356 g，Y：54 %)。ES-API:[M+H]+ = 419.1。
步驟四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1.885 g，4.499 mmol) 、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.602 g，8.998 mmol) 、碳酸鈉(1.192 g，11.248 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(184 mg，0.225 mmol)溶解在30 mL 二氧六環 和6 mL H2 O中，氮氣置換三次，95℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液加入50 mL EtOAc， 然後用水(30 mL* 3)和飽和食鹽水(30 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-100%，隨後，DCM/ MeOH 0-4%)在矽膠上純化得到純度為95 %的淡黃色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z48，1.426 g，Y: 67 %)。 ES-API:[M+H]+ = 473.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 8.64 (d,J = 6.8 Hz, 1 H), 8.52 (d,J = 2.4 Hz,1 H), 7.80 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.40-7.45 (m, 3 H), 7.30 (dd,J1 = 2.0 Hz,J2 = 6.8 Hz, 1 H), 6.10 (s, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 3.73 (t,J = 6.8 Hz, 2 H), 3.21 (t,J = 6.8 Hz, 2 H)。
實施例49 製備N-(7-(5-氧代-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙醯胺(Z49)
Figure 02_image1886
步驟一：1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺的合成：NH4 OAc(28.3 g，367.377 mmol)被加入到1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮(5 g，24.492 mmol)的甲醇(70 mL)和乙腈(70 mL)溶液中，反應混合物加熱至65 ℃反應2小時。冷卻至室溫，NaBH3 CN(2.309 g，36.738 mmol)被加入到上述溶液中，反應液升溫至65 ℃攪拌過夜。待反應完全，冷卻至室溫，減壓旋去溶劑，殘留物溶劑於50 mL EtOH，然後用水(25 mL* 3)和飽和食鹽水(25 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(1.9 g，Y：38 %)。ES-API:[M+H]+ = 206.1。
步驟二：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56 mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y: 54 %)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟三：3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(780 mg，3.222 mmol)和1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(1.653 g，8.055 mmol)在DMA(10 mL)中混合。將反應在150 ℃下微波輻射8 小時。冷卻至室溫，反應液加入50 mL 乙酸乙酯，然後用水(25 mL* 3)和飽和食鹽水(25 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(769 mg，Y：57 %)。ES-API:[M+H]+ = 415.0。
步驟四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(385 mg，0.927 mmol) 、 7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(413 mg，2.318 mmol) 、碳酸鈉(295 mg，2.781 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(38 mg，0.046 mmol)溶解在15 mL 二氧六環 和3 mL H2 O中，氮氣置換三次，95 ℃反應1.5 h。冷卻至室溫，反應液加入20 mL EtOAc，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，殘渣使用鹼法HPLC純化得到白色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(154.5 mg，Y：36 %)。 ES-API:[M+H]+ = 469.1。
步驟五：N-(7-(5-氧代-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙醯胺的合成： 3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-(三(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(43 mg，0.092 mmol) 、乙醯氯(50 mg，0.643 mmol) 、4-二甲胺基吡啶(11 mg，0.092 mmol)溶解在10 mL 乙腈中，反應混合物加熱至50℃反應過夜。冷卻至室溫，減壓濃縮至乾，殘渣使用鹼法HPLC純化得到白色化合物N-(7-(5-氧代-6-(1-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)乙醯胺(Z49，5.3 mg，Y：16 %)。ES-API:[M+H]+ = 511.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1 H), 9.12 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.95 (d,J = 5.2 Hz, 1 H), 8.58 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.73 (dd,J1 = 2.0 Hz,J2 = 6.4 Hz, 1 H), 7.56 (dd,J1 = 1.2 Hz,J2 = 5.6 Hz, 1 H), 7.51-7.47 (m, 2 H), 7.40-7.38 (m, 1 H), 6.19-6.15 (m, 1 H), 3.64-3.58 (m, 1 H), 3.20-3.08 (m, 2 H), 3.00-2.93 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 1.58 (d,J = 5.6 Hz, 3 H)。
實施例50 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶5(6H)-酮(Z50)
Figure 02_image1888
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56 mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：55 %)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(280 mg，1.157 mmol)和(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726 mg，3.471 mmol)在DMA(5 mL)中混合。將反應在150 ℃下微波輻射3 小時。冷卻至室溫，反應液加入20 mL 乙酸乙酯， 然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300 mg，Y：62 %)。ES-API:[M+H]+ = 401.1。
步驟三：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50 mg，0.125 mmol) 、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(56 mg，0.313 mmol) 、碳酸鈉(40 mg，0.375 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(5 mg，0.00625 mmol)溶解在6 mL 二氧六環 和1.2 mL H2 O中，氮氣置換三次，95℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液加入30 mL EtOAc, 然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，殘留物經鹼法HPLC純化得到白色固體3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(3-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶5(6H)-酮(Z50，16.14 mg，Y: 29 %)。 ES-API:[M+H]+ = 455.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.65 (d,J = 5.6 Hz, 1 H), 8.54 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.51 (t,J1 = 6.4 Hz,J2 = 12.4 Hz, 1 H), 7.41 (d,J = 6.0 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.31-7.30 (m, 2 H), 6.11 (s, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 3.68 (t,J1 = 6.0 Hz, J2 = 11.2 Hz, 2 H), 3.20 (t,J1 = 5.6 Hz,J2 = 10.8 Hz, 2 H)。
實施例51 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z51)
Figure 02_image1890
步驟一：5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈的合成：氮氣保護下，將2-溴-5-氟苄腈(2.187 g，10.934 mmol) 、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.411 g，16.401 mmol) 、碳酸鈉(2.898 g，27.335 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(446 mg，0.547 mmol)溶解在40 mL 二氧六環和 8 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在100 ℃油浴中加熱過夜。冷卻至室溫，反應液加入30 mL 乙酸乙酯，然後用水(20 mL* 3)和飽和食鹽水(20 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(1.1 g，Y：50 %)。ES-API:[M+H]+ = 202.1。
步驟二：(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺的合成：室溫下，BH3-THF(15.2 mL，15.219 mmol)加入到5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(1.021 g，5.073 mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應液加熱至50℃攪拌過夜。LCMS顯示反應完全，反應液冷卻至室溫，緩慢滴加MeOH淬滅反應，濃縮反應液，殘留物溶解於1 N HCl(aq) (20 mL)，DCM/i-PrOH(30mL* 3)萃取，合併有機相，濃縮至乾得到淡黃色透明液體(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(260 mg，Y：25 %)。ES-API:[M+H]+ = 206.1。
步驟三：3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(252 mg，1.041 mmol)和(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(257 mg，1.249 mmol)在DMA(5 mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射2小時，冷卻至室溫，反應液加入15 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(410 mg，Y：95 %)。ES-API:[M+H]+ = 415.1。
步驟四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(70 mg，0.169 mmol) 、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(60 mg，0.338 mmol) 、碳酸鈉(45 mg，0.423 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(7 mg，0.00845 mmol)溶解在10 mL 二氧六環和 2 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應過夜。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色固體3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z51，18.9 mg，Y：24 %)。ES-API:[M+H]+ = 469.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 8.58 (d,J = 5.2 Hz, 1 H), 8.44 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.73 (d,J = 0.8 Hz, 1 H), 7.59 (d,J = 0.8 Hz, 1 H), 7.37-7.34 (m, 1 H), 7.23 (dd,J1 = 1.6 Hz,J2 = 5.6 Hz, 1 H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 7.01 (dd,J1 = 2.4 Hz,J2 = 8.4 Hz, 1 H), 6.03 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.53 (t,J1 = 5.6 Hz,J2 = 10.8 Hz, 2 H), 3.13 (t,J1 = 5.2 Hz,J2 = 10.4 Hz, 2 H)。
實施例52 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z52)
Figure 02_image1892
步驟一：1-(4-氟苄基)-4-硝基-1H-吡唑的合成：1-(溴甲基)-4-氟苯(1.672 g，8.843 mmol) 、4-硝基-1H-吡唑(1 g，8.843 mmol) 、碳酸鉀(2.44 g，17.686 mmol)溶解在40 mL 丙酮中，反應液加熱回流2小時。冷卻至室溫，溶劑濃縮至乾，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到1-(4-氟苄基)-4-硝基-1H-吡唑(1.348 g，Y：69 %)。ES-API:[M+H]+ = 222.1。
步驟二：1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺的合成：將Pd/C ( 270 mg，1.219 mmol)加入到1-(4-氟苄基)-4-硝基-1H-吡唑(1.348 g，6.094 mmol)的EtOH(30 mL)中，反應液在氫氣保護下攪拌過夜。待反應完畢，過濾、濃縮至乾。殘留物經combiflash純化得到1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺(1.163 g，Y：99 %)。ES-API:[M+H]+ = 192.1。
步驟三：3-溴-6-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(250 mg，1.033 mmol)和1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺(395 mg，2.066 mmol)在DMA(6 mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射2 小時，冷卻至室溫，反應液加入15 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到3-溴-6-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(164 mg，Y：40 %)。ES-API:[M+H]+ = 401.0。
步驟四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(80 mg，0.199 mmol) 、 7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(71 mg，0.398 mmol) 、碳酸鈉(53 mg，0.498 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(8 mg，0.00995 mmol)溶解在5 mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應3小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色固體3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z52，22.76 mg，Y：25 %)。ES-API:[M+H]+ = 455.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.65 (d,J = 5.6 Hz, 1 H), 8.53 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.80 (d,J = 1.2 Hz, 1 H), 7.35-7.33 (m, 2 H), 7.29 (dd,J1 = 1.6 Hz,J2 = 5.6 Hz, 1 H), 7.21-7.17 (m, 2 H), 6.10 (s, 2 H), 5.34 (s, 2 H), 4.10 (t,J1 = 5.6 Hz,J2 = 11.2 Hz, 2 H), 3.31 (t,J1 = 2.8 Hz,J2 = 5.6 Hz, 2 H)。
實施例53 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z53)
Figure 02_image1894
步驟一：2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氟苄腈(2.0 g，10 mmol) 、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.12 g，15 mmol) 、磷酸鉀(6.368 g，30 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(408 mg，0.5 mmol)溶解在40 mL 二氧六環和 15 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在105℃油浴中加熱過夜。冷卻至室溫，反應液加入30 mL 乙酸乙酯，然後用水(20 mL* 3)和飽和食鹽水(20 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(1.823g，Y：91 %)。ES-API:[M+H]+ = 202.1。
步驟二：((2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺的合成：將Raney-Ni(239 mg，2.791 mmol)加入到2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈(1.123 g，5.582 mmol)的EtOH(20 mL)中，反應液在氫氣保護下攪拌過夜。待反應完畢，過濾、濃縮至乾。殘留物經combiflash純化得到((2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(675 mg，Y：59 %)。ES-API:[M+H]+ = 206.1。
步驟三：3-溴-6-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(50 mg，0.207mmol)和((2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)甲胺(85 mg，0.415 mmol)在DMA(2 mL)中混合。將反應在150 ℃下微波輻射3 小時，冷卻至室溫，反應液加入15 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(60 mg，Y：70 %)。ES-API:[M+H]+ = 415.1。
步驟四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(60 mg，0.145 mmol) 、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(51 mg，0.289 mmol) 、碳酸鈉(38 mg，0.363 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(6 mg，0.00725 mmol)溶解在6 mL 二氧六環和 1.2 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應1.5小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色固體3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z53, 25.41 mg，Y：38 %)。ES-API:[M+H]+ = 469.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.64 (d,J = 6.0 Hz, 1 H), 8.53 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.80 (d,J = 1.2 Hz, 1 H), 7.55-7.52 (m, 2 H), 7.30 (dd,J1 = 1.2 Hz,J2 = 5.6 Hz, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 6.10 (s, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.72 (t,J1 = 4.8 Hz,J2 = 10.4 Hz, 2 H), 3.22 (t,J1 = 5.2 Hz,J2 = 10.4 Hz, 2 H)。
實施例54 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z54)
Figure 02_image1896
步驟一：5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄腈的合成：氮氣保護下，將5-氟-2-甲醯基苄腈(1 g，6.711 mmol) 、嗎啉(642 mg，7.383 mmol) 、NaBH(OAc)3 (2.134 g，10.067 mmol)溶解在40 mL EtOH中，反應液在氮氣保護下攪拌過夜。待反應完畢，用1N NaOH(aq)(20 mL)淬滅反應，反應液分批倒入EtOAc(30 mL)和H2 O(30 mL)中，分離有機相，用H2 O(10 mL)，飽和食鹽水(10 mL*2)洗滌有機相，然後乾燥、濃縮得到粗品5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄腈(1.187 g，Y: 80%)。ES-API:[M+H]+ = 221.1。
步驟二：(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苯基)甲胺的合成：將Raney-Ni(240 mg，2.698 mmol)加入到5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄腈(1.187 g，5.395 mmol)的EtOH(20 mL)中，反應液在氫氣保護下攪拌過夜。待反應完畢，過濾得到粗品(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苯基)甲胺(236 mg，Y：20%)。ES-API:[M+H]+ = 225.1。
步驟三：3-溴-6-(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(127 mg，0.527mmol)和(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苯基)甲胺(236 mg，1.054 mmol)在DMA(3 mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3 小時，冷卻至室溫，反應液加入15 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(178 mg，Y：78 %)。ES-API:[M+H]+ = 434.1。
步驟四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(73 mg，0.411 mmol) 、3-溴-6-(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(89 mg，0.206 mmol) 、碳酸鈉(55 mg，0.515 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(8.5 mg，0.0103 mmol)溶解在6 mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95 ℃油浴中加熱反應3小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色固體3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(嗎啉代甲基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z54，27.5 mg，Y：28 %)。ES-API:[M+H]+ = 488.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.65 (d,J = 7.2 Hz, 1 H), 8.54 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 7.80 (d,J = 1.2 Hz, 1 H), 7.34-7.08 (m, 3 H), 6.10 (s, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 3.66 (t,J1 = 6.0 Hz,J2 = 12.0 Hz, 2 H), 3.52 (s, 6 H), 3.20 (t,J1 = 6.8 Hz,J2 = 12.4 Hz, 2 H), 2.35 (s, 4 H)。
實施例55 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z55)
Figure 02_image1898
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56 mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80 ℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：54 %)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺的合成：在冰水浴下，甲基碘化鎂的四氫呋喃溶液(3.252 mL，9.756 mmol)緩慢加入到5-氟-2-(三氟甲氧基)苄腈(1.0 g，4.878 mmol)的THF(40 ml)溶液中。移去冰水浴，反應混合物在氮氣保護下攪拌1小時，然後升溫至60℃攪拌1小時。冷卻至0 ℃，四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(9.756 mL，9.756 mmol)被加入到反應液中，反應混合物室溫攪拌30分鐘，60℃攪拌1小時，最後室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全，反應液冷卻至0℃，H2 O(0.5 mL)，10%的NaOH(aq) (0. 5 mL)和H2 O(2 mL)被加入淬滅反應，白色不溶物析出，過濾，濾液濃縮，殘留物經combiflash純化得到黃色液體1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(234 mg，Y：22%)。ES-API:[M+H]+ = 224.0。
步驟三：3-溴-6-(1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(113 mg，0.469 mmol)和1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(209 mg，0.937mmol)在DMA(4 mL)中混合。將反應在150 ℃下微波輻射3 小時。冷卻至室溫，反應液加入20 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(112 mg，Y：55 %)。ES-API:[M+H]+ = 433.0。
步驟四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(112 mg，0.259 mmol) 、(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(115 mg，0.648 mmol) 、碳酸鈉(69 mg， 0.648 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(10 mg，0.013 mmol)溶解在10 mL 二氧六環和2 mL H2 O中，氮氣置換三次，95 ℃反應3 h。冷卻至室溫，反應液加入20 mL EtOAc，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，殘渣使用鹼法HPLC純化得到白色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z55，34.9 mg，Y: 28 %)。 ES-API:[M+H]+ = 487.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 8.63 (d,J = 5.6 Hz, 1 H), 8.50 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 7.78 (d,J = 0.8 Hz, 1 H), 7.58 (dd,J1 = 2.4 Hz,J2 = 7.6 Hz, 1 H), 7.46-7.44 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 1 H), 7.28 (dd,J1 = 2.0 Hz,J2 = 6.0 Hz, 1 H), 6.13-6.09 (m, 3 H), 3.65-3.60 (m, 1 H), 3.25-3.20 (m, 1 H), 3.13-3.07 (m, 1 H), 3.00-2.94 (m, 1 H), 1.57 (d,J = 5.6 Hz, 3 H)。
實施例56 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5，6,7,8-四氫-1,6-萘啶-1-氧化物(Z83)和3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z56)
Figure 02_image1900
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol)、三乙胺(5.56 mL，39.923 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：55 %)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(2.5 g，10.328 mmol)和(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(4.32 g，20.656 mmol)在DMA(75 mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3 小時，冷卻至室溫，反應液加入100 mL 乙酸乙酯，然後用水(30 mL* 3)和飽和食鹽水(30 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(2.356 g，Y: 62 %)。ES-API:[M+H]+ = 419.1。
步驟三：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1.885 g，4.499 mmol) 、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.602 g，8.998 mmol) 、碳酸鈉(1.192 g，11.248 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(184 mg，0.225 mmol)溶解在30 mL 二氧六環 和6 mL H2 O中，氮氣置換三次，95℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液加入50 mL EtOAc，然後用水(30 mL* 3)和飽和食鹽水(30 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-100%，然後 DCM/ MeOH 0-4%)在矽膠上純化得到純度為95%的淡黃色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1.426 g，Y: 67%)。 ES-API:[M+H]+ = 473.0。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 8.64 (d,J = 6.8 Hz, 1 H), 8.52 (d,J = 2.4 Hz,1 H), 7.80 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.40-7.45 (m, 3 H), 7.30 (dd,J1 = 2.0 Hz,J2 = 6.8 Hz, 1 H), 6.10 (s, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 3.73 (t,J = 6.8 Hz, 2 H), 3.21 (t,J = 6.8 Hz, 2 H)。
步驟四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5，6,7,8-四氫-1,6-萘啶-1-氧化物的合成：間氯過氧苯甲酸(165 mg，0.954 mmol)被加入到3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫1,6-萘啶-5(6H)-酮(300 mg，0.636 mmol)的DCM (15 mL)中, 反應混合物室溫攪拌過夜。待反應完全，反應液濃縮，殘留物經combiflash純化得到3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-1-氧化物(Z83，277 mg，Y: 89%)。ES-API:[M+H]+ = 489.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d,J = 1.2 Hz, 1 H), 8.63 (d,J = 5.6 Hz, 1 H), 8.10 (d,J = 1.2 Hz, 1 H), 7.83 (d,J = 1.2 Hz, 1 H), 7.45 (d,J = 4.0 Hz, 1 H), 7.40 (d,J = 5.6 Hz, 2 H), 7.30 (dd,J1 = 1.6 Hz,J2 = 5.6 Hz, 1 H), 6.13 (s, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 3.72 (t,J1 = 5.6 Hz,J2 = 11.6 Hz, 2 H), 3.23 (t,J1 = 5.6 Hz,J2 = 11.2 Hz, 2 H)。
步驟五：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-1-氧化物(277 mg，0.568 mmol)溶解在三氯氧磷 (8 mL)中，反應混合物加熱至80℃攪拌過夜。待反應完全，反應液濃縮，殘留物經combiflash純化得到3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z56, 267 mg，Y：93 %)。ES-API:[M+H]+ = 507.1。
實施例57 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z57)
Figure 02_image1902
氮氣保護下，將3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-氯-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(150 mg，0.296 mmol) 、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼硼烷(112 mg，0.889 mmol) 、碳酸銫(241 mg，0.740 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(24 mg，0.0296 mmol)溶解在8 mL 二氧六環和 2 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在110℃油浴中加熱反應6小時。待反應完全，冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到類白色固體3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-2-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z57，3.7 mg，Y: 3%)。ES-API:[M+H]+ = 487.0。
實施例58 製備順-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z58)
Figure 02_image1904
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56 mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y: 55 %)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：順-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸第三丁酯的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(842 mg，3.494 mmol)和順-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(2.138 g，10.481 mmol)在DMA(10 mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1.5 小時，冷卻至室溫，反應液加入35 mL 乙酸乙酯，然後用水(20 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到順-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸第三丁酯(461 mg，Y: 32 %)。ES-API:[M+H]+ = 414.1。
步驟三：順-3-(3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5-氧-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸第三丁酯的合成：向50 mL圓底燒瓶中加入順-3-(3-溴-5-氧代-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸第三丁酯(230 mg，0.557 mmol) 、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(362 mg，1.392 mmol) 、碳酸鈉(148 mg，1.392 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(23 mg，0.027 mmol) 、1,4-二氧六環(10 mL)和H2 O(2 mL)，氮氣置換三次，95℃反應3小時，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品順-3-(3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5-氧-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(351 mg，Y: 99 %)。ES-API:[M+H]+ = 468.2。
步驟四：順-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6 萘啶-5(6H)-酮的合成：TFA(0.4 mL，5.19 mmol)加入到順-3-(3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-5-氧-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(104 mg，0.222 mmol)的DCM (2 mL) 溶液中，室溫攪拌1小時。待反應完全，濃縮得到粗品，經combiflash純化得到順-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6 萘啶-5(6H)-酮(81 mg，Y：99%)。ES-API:[M+H]+ = 368.1。
步驟五：順-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：向25 mL圓底燒瓶中加入(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(35.1 mg，0.222 mmol), 順-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(4-氟吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6 萘啶-5(6H)-酮(81 mg，0.222 mmol)、PyBOP(116 mg，0.222 mmol)，DIPEA(86 mg，0.666 mmol)和DMF(2 ml)，室溫反應過夜。待反應完全後，反應液經鹼法HPLC純化得到白色固體順-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(4-氟-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯烷-3-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z58，47.76 mg，Y:42 %)。ES-API:[M+H]+ = 508.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1 H), 8.65 (d,J = 5.6 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.30 (dd,J1 = 1.6 Hz,J2 = 6.0 Hz, 1 H), 7.11-7.08 (m, 1 H), 6.10 (s, 2 H), 5.44-5.15 (m, 2 H), 4.43-4.23 (m, 1 H), 4.12-3.98 (m, 1 H), 3.84-3.70 (m, 4 H), 3.20-3.15 (m, 2 H), 1.57 (d,J = 10.4 Hz, 3 H)。
實施例59 製備6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(2-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z59)
Figure 02_image1906
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56 mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y: 55 %)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：3-溴-6-(2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(280 mg，1.157 mmol)和((2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(726 mg，3.471 mmol)在DMA(5 mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入15 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(300 mg，Y：62%)。ES-API:[M+H]+ = 419.0。
步驟三：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6 萘啶-5(6H)-酮的合成：向100 mL圓底燒瓶中加入3-溴-6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(200 mg，0.477 mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(244 mg，0.955 mmol) 、醋酸鉀(117 mg，1.193 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(35 mg，0.0477 mmol)和1,4-二氧六環(10 mL)，氮氣置換三次，95℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6 萘啶-5(6H)-酮(222 mg，Y: 99%)。ES-API:[M+H]+ = 385.1。
步驟四：7-溴-N-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的合成：7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(187 mg，0.880 mmol) 、多聚甲醛(264 mg，8.80 mmol) 、甲醇鈉(190 mg，3.52 mmol)溶解於5 mL甲醇中，反應混合物加熱至80℃攪拌2小時。冷卻至室溫，向反應液中加入硼氫化鈉(167.2 mg，4.40 mmol)，再加熱至80℃攪拌2小時。待反應完全，冷卻至0 ℃，緩慢加入丙酮淬滅反應，反應液濃縮至乾。殘留物溶解於30 mL EtOAc，然後用水(15 mL)和飽和食鹽水(15 mL* 2)洗滌，有機相濃縮得到7-溴-N-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100 mg，Y: 50%)。ES-API:[M+H]+ = 227.0。
步驟五：6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(2-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將7-溴-N-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100 mg，0.442 mmol) 、6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6 萘啶-5(6H)-酮(412 mg，0.885 mmol) 、碳酸鈉(117 mg，1.105 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(18 mg，0.0221 mmol)溶解在10 mL 二氧六環和 2 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應3小時。待反應完全，冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到類白色固體6-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-(2-(甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z59，15.61 mg，Y：7 %)。ES-API:[M+H]+ = 487.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 8.70 (d,J = 5.6 Hz, 1 H), 8.51 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.44 (d,J = 4.0 Hz, 1 H), 7.40 (d,J = 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (dd,J1 = 1.6 Hz,J2 = 5.6 Hz, 2 H), 6.56-6.53 (m, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 3.73 (t,J1 = 5.6 Hz,J2 = 10.8 Hz, 2 H), 3.21 (t,J1 = 5.2 Hz,J2 = 10.8 Hz, 2 H), 2.85 (d,J = 3.6 Hz, 3 H)。
實施例60 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z60)
Figure 02_image1908
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56 mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺的合成：在冰水浴下，甲基碘化鎂的四氫呋喃溶液(4.878 mL，14.634 mmol)緩慢加入到2-氟-5-(三氟甲氧基)苄腈(1.5 g，7.317 mmol)的THF(50 ml)溶液中。移去冰水浴，反應混合物在氮氣保護下攪拌1小時，然後升溫至60℃攪拌1小時。冷卻至0℃，四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(14.634 mL，14.634 mmol)被加入到反應液中，反應混合物室溫攪拌30分鐘，60℃攪拌1小時，最後室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全，反應液冷卻至0℃，H2 O(0.75 mL)，10%的NaOH(aq) (0.75 mL)和H2 O(3 mL)被加入淬滅反應，白色不溶物析出，過濾，濾液濃縮，殘留物經combiflash純化得到黃色液體1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(173 mg，Y：11%)。ES-API:[M+H]+ = 224.0。
步驟三：3-溴-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(93 mg，0.388 mmol)和1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺(173 mg，0.776 mmol)在DMA(2 mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3 小時。冷卻至室溫，反應液加入20 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(51 mg，Y: 30 %)。ES-API:[M+H]+ = 388.0。
步驟四：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(51 mg，0.118 mmol) 、(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(61 mg，0.236 mmol) 、碳酸鈉(31 mg，0.295 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(5 mg，0.0059 mmol)溶解在5 mL 二氧六環 和1 mL H2 O中，氮氣置換三次，95℃反應2 h。冷卻至室溫，反應液加入20 mL EtOAc，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，殘渣使用鹼法HPLC純化得到白色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z60，23.8 mg，Y: 42 %)。 ES-API:[M+H]+ = 487.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 8.64 (d,J = 5.6 Hz, 1 H), 8.51 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 7.79 (d,J = 0.8 Hz, 1 H), 7.57-7.56 (m, 1 H), 7.44-7.43 (m, 1 H), 7.37 (t,J1 = 7.2 Hz,J2 = 14.8 Hz, 1 H), 7.30 (dd,J1 = 1.6 Hz,J2 = 5.6 Hz, 1 H), 6.10-6.05 (m, 3 H), 3.69-3.63 (m, 1 H), 3.30-3.27 (m, 1 H), 3.17-3.11 (m, 1 H), 3.06-2.99 (m, 1 H), 1.60 (d,J = 5.6 Hz, 3 H)。
實施例61 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z61)
Figure 02_image1910
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56 mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：54%)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：3-(環丙基甲氧基)吡啶啉的合成：在冰水浴下，鈉氫(655 mg，16.380 mmol)被分批加入到環丙基甲醇(889 mg，12.285 mmol)的THF(30 ml)溶液中, 反應混合物0℃攪拌1小時。3-氟吡啶甲腈(1 g，8.190 mmol)加入反應液，反應液室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全，冰水浴下加入30 mL 水淬滅反應，然後用EtOAc(15 mL* 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併有機相得到粗品3-(環丙基甲氧基)吡啶啉(1.648 g)。ES-API:[M+H]+ = 175.0。
步驟三：(3-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲胺的合成：將Raney-Ni(165 mg，1.855 mmol)加入到3-(環丙基甲氧基)吡啶啉(1.648 g，9.471 mmol)的EtOH(30 mL)中，反應液在氫氣保護下攪拌過夜。待反應完畢，過濾、濃縮，殘留物用combiflash純化得到(3-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲胺(752 mg，Y：45%)。ES-API:[M+H]+ = 179.1。
步驟四：3-溴-6-((3-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(100 mg，0.415 mmol)和(3-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲胺(148 mg，0.830 mmol)在DMA(3 mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1 小時。冷卻至室溫，反應液加入30 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到3-溴-6-((3-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(149 mg，Y：93%)。ES-API:[M+H]+ = 388.0。
步驟五：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-((3-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50 mg，0.129 mmol) 、(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(67 mg，0.258 mmol) 、碳酸鈉(34 mg，0.323 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(5 mg，0.00645 mmol)溶解在5 mL 二氧六環 和1 mL H2 O中，氮氣置換三次，95℃反應2 h。冷卻至室溫，反應液加入20 mL EtOAc，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，殘渣使用鹼法HPLC純化得到白色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-(環丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z61, 33.0 mg，Y：63 %)。ES-API:[M+H]+ = 442.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.64 (d,J = 5.6 Hz, 1 H), 8.48 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.05 (dd,J1 = 0.8 Hz,J2 = 3.6 Hz, 1 H), 7.79 (d,J = 0.8 Hz, 1 H), 7.41 (dd,J1 = 0.8 Hz,J2 = 6.8 Hz, 1 H), 7.29 (dd,J1 = 1.6 Hz,J2 = 5.6 Hz, 1 H), 7.27-7.24 (m, 1 H), 6.10 (s, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 3.95 (d,J = 5.6 Hz, 2 H), 3.79 (t,J1 = 5.2 Hz,J2 = 10.8 Hz, 2 H), 3.23 (t,J1 = 5.6 Hz,J2 = 11.2 Hz, 2 H), 1.28-1.24 (m, 1 H), 0.59-0.55 (m, 2 H), 0.38-0.35 (m, 2 H)。
實施例62 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z62)
Figure 02_image1912
步驟一：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56 mL，39.923 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離，濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y: 54 %)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟二：3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶啉的合成：在冰水浴下，鈉氫(655 mg，16.380 mmol)被分批加入到四氫-2H-吡喃-4-醇(1.253 g，12.285 mmol)的THF(30 ml)溶液中，反應混合物0℃攪拌1小時。3-氟吡啶甲腈(1 g，8.19 mmol)加入反應液，反應液室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全，冰水浴下加入30 mL 水淬滅反應, 然後用EtOAc(15 mL* 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併有機相得到粗品3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶啉(1.96 g)。ES-API:[M+H]+ = 205.0。
步驟三：(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲胺的合成：將Raney-Ni(200 mg，2.248 mmol)加入到3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶啉(1.96 g，9.608 mmol)的EtOH(30 mL)中，反應液在氫氣保護下攪拌過夜。待反應完畢，過濾、濃縮，殘留物用combiflash純化得到(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲胺(881 mg，Y：44%)。ES-API:[M+H]+ = 209.1。
步驟四：3-溴-6-(((3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(100 mg，0.415 mmol)和(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲胺(173 mg，0.830 mmol)在DMA(3 mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1 小時。冷卻至室溫，反應液加入30 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(((3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(176 mg，Y：57 %)。ES-API:[M+H]+ = 418.0。
步驟五：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(((3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(50 mg，0.120 mmol) 、(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(62 mg，0.240 mmol) 、碳酸鈉(32 mg，0.300 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(5 mg，0.006 mmol)溶解在5 mL 二氧六環 和1 mL H2 O中，氮氣置換三次，95℃反應2 h。冷卻至室溫，反應液加入20 mL EtOAc，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，殘渣使用鹼法HPLC純化得到白色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z62。43.37 mg，Y: 82 %)。 ES-API:[M+H]+ = 472.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 8.64 (d,J = 5.2 Hz, 1 H), 8.48 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 8.06 (dd,J1 = 1.2 Hz, J2= 4.0 Hz, 1 H), 7.79 (d,J = 1.2 Hz, 1 H), 7.54-7.52 (m, 1 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 6.11 (s, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.75-4.71 (m, 1 H), 3.89-3.85 (m, 2 H), 3.77 (t,J1 = 5.6 Hz,J2 = 11.2 Hz, 2 H), 3.55-3.50 (m, 2 H), 3.22 (t,J1 = 5.6 Hz,J2 = 10.8 Hz, 2 H), 2.00-1.96 (m, 2 H), 1.68-1.62 (m, 2 H)。
實施例63 製備3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z63)
Figure 02_image1914
步驟一：(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的合成：向250 mL圓底燒瓶中加入7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.0 g，18.78 mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(5.723 g，22.53 mmol) 、醋酸鉀(4.601 g，46.95 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(767 mg，0.939 mmol)和1,4-二氧六環(50 ml)，氮氣置換三次，90℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.6 g，Y: 78%)。ES-API:[M-82+H]+ = 179.1。
步驟二：5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯的合成：氮氣保護下，將5-溴-2-氯煙酸甲酯(10 g，39.923 mmol) 、乙烯基三氟硼酸鉀(5.348 g，39.923 mmol) 、三乙胺(5.56 mL，39.923 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(585 mg，0.798 mmol)溶解在200 mL EtOH，氮氣置換三次，80℃反應1小時，冷卻至室溫，過濾，濾液旋乾。將殘渣溶解在300 mL 乙酸乙酯和300 mL 水中，分離, 濃縮有機相，殘渣使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(5.186 g，Y：54 %)。ES-API:[M+H]+ = 242.1。
步驟三：1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮-O-甲基肟的合成：鄰甲基羥胺鹽酸鹽(2.33 g，27.9 mmol)加入到1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(1.643 g，7.97 mmol)的乙醇(20 mL)和吡啶(2 mL)溶液中。反應混合物加熱回流1小時，冷卻至室溫，濃縮至乾。殘留物分批加入到水(20 ml)和乙酸乙酯(20 ml)中，分層、水相用乙酸乙酯(15 mL* 3)萃取，然後飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮後得到粗品1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮-O-甲基肟(1.62 g，Y: 85%)。ES-API:[M-82+H]+ = 236.1。
步驟四：1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺的合成：硼氫化鈉(1.17 g，31.0 mmol)緩慢加入到氯化鋯(1.8 g，7.75 mmol)的四氫呋喃(35 mL)中，然後1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮-O-甲基肟(1.457 g，6.20 mmol)的四氫呋喃(7 mL)被加入，反應混合物室溫攪拌過夜。待反應完全反應液冷卻至0℃，緩慢加入16 mL水，然後加入過量氨水。反應混合物用乙酸乙酯(15 mL* 3)萃取，有機相用1N稀鹽酸洗滌。水相用氫氧化鈉溶液鹼化，然後用乙酸乙酯(15 mL* 3)萃取，有機相用飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮後得到1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(477 mg，Y: 37%)。ES-API:[M-82+H]+ = 208.1。
步驟五：3-溴-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(228 mg，0.944 mmol)和1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(391 mg，1.888 mmol)在DMA(6 mL)中混合。將反應在180℃下微波輻射1 小時，冷卻至室溫，反應液加入30 mL 乙酸乙酯，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-20%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(146 mg，Y: 30 %)。ES-API:[M+H]+ = 417.0。
步驟六：3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的合成：氮氣保護下，將3-溴-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(103 mg，0.248 mmol)、(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(129 mg，0.496 mmol) 、碳酸鈉(66 mg，0.620 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(10 mg，0.0124 mmol)溶解在8 mL 二氧六環和2 mL H2 O中，氮氣置換三次，95℃反應2 h。冷卻至室溫，反應液加入20 mL EtOAc，然後用水(15 mL* 3)和飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，殘渣使用鹼法HPLC純化得到白色化合物3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z63，63.0 mg，Y: 57 %)。 ES-API:[M+H]+ = 471.1。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 8.64 (d,J = 5.2 Hz, 1 H), 8.51 (d,J = 1.6 Hz, 1 H), 7.89 (d,J = 4.0 Hz, 1 H), 7.82-7.80 (m, 2 H), 7.47 (t,J1 = 7.6 Hz,J2 = 14.8 Hz, 1 H), 7.30 (dd,J1 = 0.8 Hz,J2 = 5.2 Hz, 1 H), 6.10 (s, 3 H), 3.70-3.65 (m, 1 H), 3.29-3.28 (m, 1 H), 3.17-3.11 (m, 1 H), 3.05-2.98 (m, 1 H), 1.65 (d,J = 5.2 Hz, 3 H)。
實施例64：合成3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4 -基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z64)及其兩個異構體化合物(Z73和Z74)
Figure 02_image1916
步驟一：氮氣保護下，在室溫下向50mL三口圓底燒瓶中加入20mL N,N-二甲基甲醯胺和4-硝基-1H-吡唑(500mg，4.425mmol)，然後加入碳酸鉀(733mg，5.311mmol)，最後加入1-(1-溴乙基)-4-氟苯(0.9g，4.433mmol)室溫反應2小時。反應完畢後，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-70%)在矽膠上純化得到1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(750mg，Y:72%)。ES-API:[M+H]+ =236.1。
步驟二：向100mL單口圓底燒瓶中加入50mL甲醇和1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑(750mg，3.19mmol)，最後加入0.5g鈀碳。氫氣保護下室溫反應12小時，反應完畢，過濾，濾液旋乾後得到1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺 (0.61g，Y:93%)。ES-API:[M+H]+ =206.1。
步驟三：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(100mg，0.4132mmol)和1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(300mg，1.463mmol)在DMA(3 mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3 小時，冷卻至室溫，反應液加入50 mL 乙酸乙酯，然後用水(45 mL* 3)和飽和食鹽水(45 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-)-酮(120 mg，Y：70%)。ES-API:[M+H]+ = 415。
步驟四：氮氣保護下，將3-溴6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-)-酮(120 mg，0.0.289 mmol) 、(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)硼酸(156 mg，0.8764mmol) 、碳酸鈉(100mg，0.9434 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(40.0mg，0.0488 mmol)溶解在12mL dioxane和 3mL H2 O中，氮氣置換三次，微波條件下90℃反應35分鐘。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色固體3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4 -基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z64，23.0mg，Y：17%)。ES-API:[M+H]+ =469.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 – 7.27 (m, 3H), 7.18 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 6.11 (s, 2H), 5.67 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 1.82 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟五：將上述步驟得到的化合物Z64(10mg，0.02136mmol)進行掌性解析(柱：R,R-WHELK-O1 (4.6*250mm 5µm)；流動相: 正己烷(0.1%DEA) : EtOH(0.1%DEA) = 10:90；波長: 254nm；流速: 1.0 ml/min；柱溫: 40℃)得到兩個異構體化合物：
化合物Z73(2.0mg；Y: 20%)，第一出峰化合物(保留時間：13.776 min)；結構任意指定為(S)-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H -吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮，淡白色固體。ES-API:[M+H]+ =469.1。
化合物Z74(1.5mg；Y: 15%)，第二出峰化合物(保留時間：18.009 min)；結構任意指定為(R)-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H -吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮，淡白色固體。ES-API:[M+H]+ =469.1。
實施例80：合成3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z80)及其兩個異構體化合物(Z84和Z85)
Figure 02_image1918
步驟一：氮氣保護下，向100mL單口圓底燒瓶中加入30mL二氧六環和6mL水，將1-(2-溴-5-氟苯基)乙-1-酮(3.0g，13.89 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.46g，16.63mmol) 、碳酸鈉(4.20g，39.62 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(1.0g，1.363 mmol)加入到該溶液中，氮氣置換三次，油浴加熱到100℃反應12小時。LCMS監測反應完畢，冷卻至室溫，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮合併有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-酮(2.5g，Y: 71%)。ES-API:[M+H]+ =219.1。
步驟二：氮氣保護下，向100mL單口圓底燒瓶中加入5mL氨甲醇溶液和1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-酮(0.5g，2.293mmol)，然後加入四異丙基氧鈦(3.256g，11.46mmol)，氮氣保護下室溫反應24小時。將體系降至0℃左右，加入硼氫化鈉(174mg，4.586mmol)，逐漸升至室溫並反應2小時。反應完畢，向該體系中加入約20mL 4M氫氧化鈉水溶液，過濾。向濾液中加入5mL乙酸乙酯，用飽和氯化鈉洗2次(30mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮合併有機層得到1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-胺(315mg，Y: 63%)。ES-API:[M+H]+ =220.1。
步驟三：在微波瓶中，將5-溴-2-乙烯基煙酸甲酯(150mg，0.6198 mmol)和1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-胺(315mg，1.507mmol)在DMA(2.5 mL)中混合。將反應在150℃下微波輻射3小時，冷卻至室溫，反應液加入50 mL 乙酸乙酯，然後用水(45 mL* 3)和飽和食鹽水(45 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-溴-6-(1-(5-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(120mg，Y:50%)。ES-API:[M+H]+ = 429/431。
步驟四：氮氣保護下，將3-溴-6-(1-(5-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(120 mg，0.2792 mmol) 、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(146 mg，0.5615mmol) 、碳酸鈉(90mg，0.8490 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(30.0mg，0.04088 mmol)溶解在10mL dioxane和 2mL H2 O中，氮氣置換三次，微波條件下90℃反應35分鐘。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到淡白色固體3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z80，50.0mg，Y：37%)。ES-API:[M+H]+ =483.3。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.37 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 7.45 – 7.37 (m, 2H), 7.33 – 7.23 (m, 2H), 7.19 (td,J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.91 (q,J = 6.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54 – 3.46 (m, 1H), 3.30 – 3.20 (m, 1H), 3.09 – 2.94 (m, 2H), 1.50 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。
步驟五：將上述步驟得到的化合物Z80(50 mg，0.1659 mmol)進行掌性解析(柱：Chiralpak IB 250mm*4.6mm 5µm；流動相：ACN:EtOH:AMMN=90:10:0.2；流速：1 ml/min；柱溫：室溫)得到兩個異構體化合物：
化合物Z84：第一出峰產物(保留時間：7.282 min)，結構任意指定為(S)-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(5-氟-2-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(15.0mg，Y: 25%)。ES-API:[M+H]+ =483.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.70 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.50 – 7.41 (m, 2H), 7.39 – 7.30 (m, 2H), 7.24 (td,J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.96 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 – 3.51 (m, 1H), 3.30 (dt,J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 3.06 (dd,J = 13.0, 6.5 Hz, 2H), 1.55 (d,J = 7.0 Hz, 3H).
化合物Z85：第二出峰產物(保留時間：5.943min)，結構任意指定為(R)-3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(1-(5-氟-2-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶5(6H)-酮(15.0mg，Y: 25%)。ES-API:[M+H]+ =483.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 7.40 – 7.29 (m, 2H), 7.25 – 7.18 (m, 2H), 7.11 (td,J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.83 (q,J = 7.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.48 – 3.39 (m, 1H), 3.17 (dt,J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 2.94 (dd,J = 13.0, 6.6 Hz, 2H), 1.42 (d,J = 7.0 Hz, 3H)。
氨基化合物的製備：
製備例1：合成(5-氟-2-(((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)甲胺
Figure 02_image1920
步驟一：氮氣保護下，在0℃下向100mL三口圓底燒瓶中加入50mL 乾燥四氫呋喃和四氫呋喃-3-醇(1.76g，20.0mmol)，然後加入鈉氫(0.6g，15.0mmol)，0℃下反應1小時後加入2,5-二氟苄腈(1.39g，10.0mmol)緩慢升溫至50℃反應12小時。反應完畢後，冷卻至0℃，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(70mL * 2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苄腈(2.35g，crude)。ES-API:[M+H]+ = 208.0。
步驟二：氮氣保護下，向500mL單口圓底燒瓶中加入50mL四氫呋喃和5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苄腈(2.35g，10.0mmol),最後加入硼烷四氫呋喃錯合物(50mL，1M，50mmol)。由室溫緩慢升溫至沸騰並反應過夜。反應完畢，冷卻到室溫，小心滴加甲醇至不再有氣泡產生，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到(5-氟-2-(((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)甲胺(1.51g，Y:71%)，油狀液體。ES-API:[M+H]+ =212.1。
製備例2：合成(2-(環丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲胺
Figure 02_image1922
步驟一：氮氣保護下，在0℃下向100mL三口圓底燒瓶中加入50mL 四氫呋喃和環丙基甲醇(800mg，11.09mmol)，然後加入氫化鈉(480.0mg，12.0mmol)，最後加入2,3,5-三氟苄腈(1.57g，10.0mmol)緩慢升溫至55℃反應12小時。反應完畢後，冷卻至0℃，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(80mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到2-(環丙基甲氧基)-3,5-二氟苄腈(1.75g，Y:83.7%)。ES-API:[M+H]+ =210.1。
步驟二：氮氣保護下，向500mL單口圓底燒瓶中加入50mL四氫呋喃和2-(環丙基甲氧基)-3,5-二氟苄腈(1.75g，8.37mmol)，最後加入硼烷四氫呋喃錯合物(42mL，1M，42mmol)。由室溫緩慢升溫至沸騰並反應過夜。反應完畢，冷卻到室溫，小心滴加甲醇至不再有氣泡產生，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到(2-(環丙基甲氧基)-3,5-二氟苯基)甲胺(0.593g，Y：35%)。ES-API:[M+H]+ =214.1。
製備例3 合成(2-環丙氧基苯基)甲胺
Figure 02_image1924
步驟一：氮氣保護下，在室溫下向100mL三口圓底燒瓶中加入30mL 乾燥N,N-二甲基甲醯胺和環丙醇(1.16g，11.09mmol)，然後加入碳酸銫(9.8g，30.0mmol)，最後加入2-氟苄腈(1.21g，10.0mmol)緩慢升溫75℃反應7小時。反應完畢後，冷卻至室溫，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(80mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到2-環丙基苄腈(2.0g，crude)。ES-API:[M+H]+ =160。
步驟二：氮氣保護下，向500mL單口圓底燒瓶中加入50mL四氫呋喃和2-環丙基苄腈(2.0g，10.0mmol)，最後加入硼烷四氫呋喃錯合物(50mL，1M，50mmol)。由室溫緩慢升溫至沸騰並反應過夜。反應完畢，冷卻到室溫，小心滴加甲醇至不再有氣泡產生，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到(2-環丙氧基苯基)甲胺(0.80g，Y:63%)。ES-API:[M+H]+ =164.1。
製備例4 合成(3-環丙氧基-2,5-二氟苯基)甲胺
Figure 02_image1926
步驟一：氮氣保護下，在室溫下向100mL三口圓底燒瓶中加入25mL 乾燥N,N-二甲基甲醯胺和環丙醇(554mg，9.552mmol)，然後加入碳酸銫(6.21g，19.06mmol)，最後加入2,3,5-三氟苄腈(1.0g，6.370mmol)緩慢升溫至75℃反應7小時。反應完畢後，冷卻至室溫，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到3-環丙氧基-2,5-二氟苄腈(1.52g，crude)。ES-API:[M+H]+ =196.05。
步驟二：氮氣保護下，向500mL單口圓底燒瓶中加入50mL四氫呋喃和3-環丙氧基-2,5-二氟苄腈(1.52g，6.37mmol)，最後加入硼烷四氫呋喃錯合物(30mL，1M，30mmol)。由室溫緩慢升溫至沸騰並反應過夜。反應完畢，冷卻到室溫，小心滴加甲醇至不再有氣泡產生，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到(3-環丙氧基-2,5-二氟苯基)甲胺(0.80g，Y:64%)。ES-API:[M+H]+ =200.1。
製備例5 合成(2-環丙氧基-5-氟苯基)甲胺
Figure 02_image1928
步驟一：氮氣保護下，在0℃下向100mL三口圓底燒瓶中加入50mL 乾燥四氫呋喃和環丙醇(0.87g，15.0mmol)，然後加入碳酸銫(9.80g，30.0mmol)，室溫下加入2,5-二氟苄腈(1.39g，10.0mmol)緩慢升溫至75℃反應8小時。反應完畢後，冷卻至室溫，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到2-環丙氧基-5-氟苄腈(1.55g，Y：87.5%)。ES-API:[M+H]+ = 178.1。
步驟二：氮氣保護下，向500mL單口圓底燒瓶中加入50mL四氫呋喃和2-環丙氧基-5-氟苄腈(1.55g，8.757mmol),最後加入硼烷四氫呋喃錯合物(43mL，1M，43mmol)。由室溫緩慢升溫至沸騰並反應過夜。反應完畢，冷卻到室溫，小心滴加甲醇至不再有氣泡產生，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到(2-環丙氧基-5-氟苯基)甲胺(1.08g，Y:76%)，油狀液體。ES-API:[M+H]+ =182.0。
製備例6 合成(2-環丙氧基吡啶-3-基)甲胺
Figure 02_image1930
步驟一：氮氣保護下，在0℃下向100mL三口圓底燒瓶中加入50mL 乾燥四氫呋喃和環丙醇(0.87g，15.0mmol)，然後加入碳酸銫(9.80g，30.0mmol), 室溫下加入2-氟煙腈(1.39g，10.0mmol)緩慢升溫至75℃反應8小時。反應完畢後，冷卻至室溫，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到2-環丙氧基煙腈(1.68g，crude)。ES-API:[M+H]+ = 161.1。
步驟二：氮氣保護下，向500mL單口圓底燒瓶中加入50mL四氫呋喃和2-環丙氧基-5-氟苄腈(1.68g，10.0mmol),最後加入硼烷四氫呋喃錯合物(50mL，1M，50mmol)。由室溫緩慢升溫至沸騰並反應過夜。反應完畢，冷卻到室溫，小心滴加甲醇至不再有氣泡產生，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到(2-環丙氧基吡啶-3-基)甲胺(0.42g，Y:25%)，油狀液體。ES-API:[M+H]+ =165.1。
製備例7 合成(5-氟-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)甲胺
Figure 02_image1932
步驟一：氮氣保護下，在0℃下向100mL三口圓底燒瓶中加入50mL 乾燥四氫呋喃和氧雜環丁烷3-醇(0.74g，10.0mmol)，然後加入碳酸銫(9.80g，30.0mmol)，室溫下加入2,5-二氟苄腈(1.39g，10.0mmol)緩慢升溫至75℃反應8小時。反應完畢後，冷卻至室溫，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(70mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到5-氟-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苄腈(1.80g，crude)。ES-API:[M+H]+ = 194.1。
步驟二：向500mL單口圓底燒瓶中加入50mL甲醇和5-氟-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苄腈(0.90g，4.663mmol)，最後加入0.5克雷尼鎳。氫氣保護下室溫反應過夜。反應完畢，加矽藻土過濾，濾液旋乾後得到(5-氟-2-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)甲胺(0.70g，Y：87%)，油狀液體。ES-API:[M+H]+ =198.1。
製備例8 合成1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-胺
Figure 02_image1934
步驟一：氮氣保護下，向100mL單口圓底燒瓶中加入30mL二氧六環和6mL水，將1-(2-溴-5-氟苯基)乙-1-酮(3.0g，13.89 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.46g，16.63mmol) 、碳酸鈉(4.20g，39.62 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(1.0g，1.363 mmol)加入到該溶液中，氮氣置換三次，油浴加熱到100℃反應12小時。LCMS監測反應完畢，冷卻至室溫，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮合併有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-酮(2.5g，Y：71%)。ES-API:[M+H]+ =219.1。
步驟二：氮氣保護下，向100mL單口圓底燒瓶中加入5mL氨甲醇溶液和1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-酮(0.5g，2.293mmol)，然後加入四異丙基氧鈦(3.256g，11.46mmol)，氮氣保護下室溫反應24小時。將體系降至0℃左右，加入硼氫化鈉(174mg，4.586mmol)，逐漸升至室溫並反應2小時。反應完畢，向該體系中加入約20mL 4M氫氧化鈉水溶液，過濾。向濾液中加入5mL乙酸乙酯，用飽和氯化鈉洗2次(30mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮合併有機層得到1-(5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙-1-胺(315mg，Y：63%)。ES-API:[M+H]+ =220.1。
製備例 9 合成(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苯基)甲胺
Figure 02_image1936
步驟一：氮氣保護下，向微波管中加入30mL二氧六環和6mL水，將2-溴-5-氟苄腈(1.613g，8.107mmol) 、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.50g，6.756mmol) 、碳酸鈉(2.15g，20.268 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(495mg，0.6756 mmol)加入到該溶液中，氮氣置換三次，微波100℃反應35分鐘。LCMS監測反應完畢，冷卻至室溫，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮合併有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苄腈(1.4g，Y：86%)。ES-API:[M+H]+ =216.1。
步驟二：向30mL單口圓底燒瓶中加入30mL甲醇和2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苄腈(0.5g，2.325mmol)，然後加入100mg雷尼鎳，氫氣保護下室溫反應12小時。過濾，濃縮濾液得到(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苯基)甲胺(402mg，Y：76%)。ES-API:[M+H]+ =220.1。
製備例10 合成(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苯基)甲胺
Figure 02_image1938
步驟一：氮氣保護下，向微波管中加入30mL二氧六環和6mL水，將2-溴-5-氟苄腈(1.613g，8.107mmol) 、1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.50g，6.756mmol) 、碳酸鈉(2.15g，20.268 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(495mg，0.6756 mmol)加入到該溶液中，氮氣置換三次，微波100℃反應35分鐘。LCMS監測反應完畢，冷卻至室溫，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(60mL*2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮合併有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苄腈(1.05g，Y：65%)。ES-API:[M+H]+ =216.1。
步驟二：向100mL單口圓底燒瓶中加入30mL甲醇和2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苄腈(0.5g，2.325mmol)，然後加入100mg雷尼鎳，氫氣保護下室溫反應12小時。過濾，濃縮濾液得到(2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟苯基)甲胺(404mg，Y: 80%)。ES-API:[M+H]+ =220.1。
實施例65至72和實施例75至82
化合物65至72和化合物75至82可參照上述實施例的方法進行製備，例如參考實施例48，不同點在於用不同的氨基化合物代替(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺。
實施例 氨基化合物 最終產物結構和編號 MS[M+H]+
65
Figure 02_image1940
Figure 02_image1942
 Z65		 489.2
66
Figure 02_image1944
Figure 02_image1946
Z66		 475.2
67
Figure 02_image1948
Figure 02_image1950
Z67		 477.2
68
Figure 02_image1952
Figure 02_image1954
Z68		 427.2
69
Figure 02_image1956
Figure 02_image1958
Z69		 463.2
70
Figure 02_image1960
Figure 02_image1962
Z70		 507.2
71
Figure 02_image1964
Figure 02_image1966
Z71		 493.2
72
Figure 02_image1968
Figure 02_image1970
Z72		 457
75
Figure 02_image1972
Figure 02_image1974
Z75		 463.2
76
Figure 02_image1976
Figure 02_image1978
Z76		 445.2
77
Figure 02_image1980
Figure 02_image1982
Z77		 428.2
78
Figure 02_image1984
Figure 02_image1986
Z78		 428.2
79
Figure 02_image1988
Figure 02_image1990
Z79		 461.2
81
Figure 02_image1992
Figure 02_image1994
Z81		 483.2
82
Figure 02_image1996
Figure 02_image1998
Z82		 483.2
化合物編號 核磁
Z65 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.57 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.22 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 – 6.93 (m, 3H), 6.03 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.85 – 3.72 (m, 2H), 3.62 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (t,J = 9.1 Hz, 2H), 3.14 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.90 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 1.64 – 1.47 (m, 2H)
Z66 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.22 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (ddd,J = 13.3, 10.5, 6.8 Hz, 3H), 6.03 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.67 – 4.54 (m, 2H), 3.82 (dd,J = 10.1, 4.4 Hz, 1H), 3.78 – 3.65 (m, 3H), 3.60 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.13 (td,J = 14.2, 8.2 Hz, 1H), 1.98 – 1.85 (m, 1H)
Z67 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.57 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30 – 7.13 (m, 2H), 6.89 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.82 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 1.17 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 0.49 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 0.23 (d,J = 4.6 Hz, 2H)
Z68 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 – 7.22 (m, 4H), 7.00 – 6.92 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.91 (tt,J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 3.62 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.17 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 0.80 (dt,J = 11.6, 5.8 Hz, 2H), 0.71 – 0.62 (m, 2H)
Z69 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 – 7.18 (m, 2H), 6.91 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.14 (dt,J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.61 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 0.76 (s, 2H), 0.59 – 0.48 (m, 2H)
Z70 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 – 7.16 (m, 2H), 6.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.27 – 4.18 (m, 1H), 3.83 (dt,J = 11.6, 3.9 Hz, 2H), 3.63 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 (dd,J = 15.7, 6.4 Hz, 2H), 3.16 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.88 (d,J = 10.9 Hz, 2H), 1.72 – 1.55 (m, 2H)
Z71 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (ddd,J = 11.8, 7.9, 2.5 Hz, 2H), 6.91 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.96 – 3.81 (m, 2H), 3.73 (dd,J = 14.4, 6.5 Hz, 1H), 3.65 (dt,J = 13.5, 5.4 Hz, 3H), 3.16 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.06 (td,J = 7.2, 3.7 Hz, 2H)
Z72 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 11.6 Hz, 3H), 7.50 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.20 (t,J = 6.6 Hz, 2H)
Z75 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (ddd,J = 9.7, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 6.85 – 6.76 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.04 – 3.96 (m, 1H), 3.71 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.21 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 0.88 – 0.80 (m, 2H), 0.76 – 0.67 (m, 2H)
Z76 1 H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.64 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.22 – 7.00 (m, 2H), 6.09 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.65 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 0.79 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 0.68 (s, 2H)
Z77 1 H NMR 500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.29 (dd,J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.39 – 4.29 (m, 1H), 3.67 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.20 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 0.82 – 0.71 (m, 2H), 0.67 (dd,J = 10.6, 5.0 Hz, 2H)
Z78 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.47 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 – 8.04 (m, 1H), 7.79 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (ddd,J = 8.9, 7.6, 3.3 Hz, 2H), 6.08 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.03 – 3.94 (m, 1H), 3.74 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 6H), 3.20 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 0.82 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 0.71 (d,J = 7.2 Hz, 2H)
Z79 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.22 (dd,J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.99 (td,J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 6.59 (dd,J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.29 – 5.21 (m, 1H), 4.85 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.50 (dd,J = 7.2, 5.0 Hz, 2H), 3.65 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.15 (t,J = 6.7 Hz, 2H)
Z81 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.23 (dd,J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd,J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 7.11 – 7.04 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.45 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.09 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H)
Z82 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd,J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.17 – 7.13 (m, 1H), 7.09 (dd,J = 14.6, 6.3 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.09 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H)
實施例86 3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(((3-環丙氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z93)
Figure 02_image2000
步驟一：氮氣保護下，向100mL三口圓底燒瓶中加入50mL 乾燥N,N-二甲基甲醯胺和環丙醇(1.0g，17.238mmol)，然後加入碳酸銫(12.33g，37.84mmol)，室溫下加入3-氟吡啶甲腈(1.45g，11.88mmol)緩慢升溫至75℃反應8小時。反應完畢後，冷卻至室溫，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(70mL* 2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到3-環丙基吡啶啉(1.98g，粗品)。ES-API:[M+H]+ = 161.2。
步驟二：氮氣保護下，向500mL單口圓底燒瓶中加入50mL四氫呋喃和3-環丙基吡啶啉(1.98g，粗品)，最後加入硼烷四氫呋喃錯合物(59mL，1M，59mmol)。由室溫緩慢升溫至沸騰並反應過夜。反應完畢，冷卻到室溫，小心滴加甲醇至不再有氣泡產生，向體系中加入80mL乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨和氯化鈉洗2次(70mL* 2)，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾後得到(3-環丙氧基吡啶-2-基)甲胺(1.37g，Y：70%)油狀液體。ES-API:[M+H]+ =165.2。
步驟三：在微波瓶中，將5-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-甲基-2-乙烯基煙酸甲酯(65mg，0.210 mmol)和(3-環丙氧基吡啶-2-基)甲胺(300mg，1.827mmol)在DMA(2.5 mL)中混合。將反應在150 ℃下微波輻射2 小時，冷卻至室溫，反應液加入50 mL 乙酸乙酯，然後用水(45 mL* 3)和飽和食鹽水(45 mL* 3)洗滌，濃縮合併的有機層，使用自動快速色譜法(EtOAc /PE 0-50%)在矽膠上純化得到3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(((3-環丙氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z93，17.0 mg，Y：18.4%)。ES-API:[M+H]+ = 442.3。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.08 (dd,J = 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (dd,J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 6.93 (dd,J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.01 – 3.93 (m, 1H), 3.72 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 0.82 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 0.72 – 0.61 (m, 2H)。
實施例87 2-(苄氧基)-N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7, 8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z94)
Figure 02_image2002
步驟一：HATU(858 mg，2.259 mmol)被加入到2-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]噠嗪(266 mg，1.581 mmol)、 2-(苄氧基)乙酸(250 mg，1.506 mmol) 、DIPEA(971 mg，7.530 mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(7 mL)溶液中，反應混合物室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完全，反應液加入50 mL 水，然後用EtOAc(30 mL* 3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15 mL* 3)洗滌，濃縮合併有機相，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到白色產物2-(苄氧基)-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(428 mg，Y：90 %)。ES-API:[M+H]+ = 317.1。
步驟六：氮氣保護下，將6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(190 mg，0.380 mmol) 、2-(苄氧基)-N-(6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(60 mg，0.190 mmol) 、碳酸鈉(50 mg，0.475mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(8 mg，0.0095 mmol)溶解在5 mL 二氧六環和 1 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95 ℃油浴中攪拌2小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到類白色固體2-(苄氧基)-N-(6-(6-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苄基)-5-氧代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯胺(Z94，37.7 mg；Y：30 %)。ES-API:[M+H]+ = 655.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1 H), 9.32 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.81 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.15 (d,J = 9.5 Hz, 1 H), 7.96 (d,J = 9.5 Hz, 1 H), 7.42-7.37 (m, 4 H), 7.33-7.26 (m, 2 H), 6.99-6.98 (m, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.32-4.27 (m, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.92-3.88 (m, 2 H), 3.71 (t,J1 = 7.0 Hz,J2 = 13.5 Hz, 2 H), 3.41-3.36 (m, 2 H), 3.26 (t,J1 = 6.5 Hz,J2 = 13.0 Hz, 2 H), 1.97-1.94 (m, 2 H), 1.74-1.67 (m, 2 H)。
實施例 88 3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z97)
Figure 02_image2004
步驟五：向100 mL圓底燒瓶中加入3-溴-6-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(177 mg，0.428 mmol) 、聯硼酸頻那醇酯(219 mg，0.856 mmol) 、醋酸鉀(104mg，1.070 mmol) 、 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(16 mg，0.0214 mmol)和1,4-二氧六環(8 mL)，氮氣置換三次，100 ℃反應過夜，冷卻至室溫，抽濾，用乙酸乙酯清洗濾餅三次，得濾液，濃縮後得到粗品6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(198 mg，Y：100%)。ES-API:[M+H]+ = 463.2。
步驟六：4-氯-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(200 mg，1.313 mmol) 、N-溴代丁二醯亞胺(234 mg，1.313 mmol) 、 三氟乙酸(0.4 mL)溶解在4 mL 二氯化碳中，反應液室溫攪拌3小時。溶劑濃縮至乾，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到7-溴-4-氯-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(90 mg，Y: 28%)。ES-API:[M+H]+ = 245.9。
步驟七：氨水(0.5 mL，3.67 mmol)被加入到 7-溴-4-氯-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(90 mg，0.367mmol)的二氧六環(2 mL)溶液中，反應液室溫攪拌過夜。溶劑濃縮至乾得到化合物7-溴-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(83 mg，Y: 99%)。ES-API:[M+H]+ = 227.0。
步驟八：氮氣保護下，將7-溴-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(38 mg，0.171 mmol)、6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(158 mg，0.341 mmol) 、碳酸鈉(45 mg，0.428 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(14 mg，0.0171 mmol)溶解在10 mL 二氧六環和 2 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中加熱反應2小時。待反應完全，冷卻至室溫，濃縮，殘留物使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到3-(4-氨基-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(1-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z97，7.6 mg，Y: 9 %)。ES-API:[M+H]+ = 483.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.18 (d,J = 3.0 Hz, 1 H), 9.00 (d,J = 3.0 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.36-7.33 (m, 2 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 5.67-5.62 (m, 1 H), 4.09 (t,J1 = 8.5 Hz,J2 = 17.0 Hz, 2 H), 3.27 (t,J1 = 9.0 Hz,J2 = 17.0 Hz, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 1.81 (d,J = 8.5 Hz, 3 H)。
實施例 89 3-(2-氨基-8-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-環丙氧基吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z98)
Figure 02_image2006
步驟一：5 mL HOAC和1 g H5 IO6 被加入到4-溴吡啶-2-胺(1.72 g，10 mmol)的30% H2 SO4 溶液(30 ml)，待完全溶解後，一次性向反應液加入I2 (1.5 g，5.91 mmol)，反應混合物升溫至80 ℃攪拌1.5小時。LCMS顯示反應完全，冷卻至室溫，反應液傾倒於100 mL 冰水中，灰色不溶物析出，過濾，濾餅使用自動快速色譜法在矽膠上純化得到4-溴-3-碘吡啶-2-胺(702 mg，Y：24 %)。ES-API:[M+H]+ = 298.8。
步驟二：氮氣保護下，將4-溴-3-碘吡啶-2-胺(520 mg，1.745 mmol)、 2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼硼烷(330 mg，2.617 mmol) 、碳酸鈉(462 mg，4.363 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(143 mg，0.1745 mmol)溶解在12 mL 二氧六環和 3 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在80℃油浴中攪拌過夜。冷卻至室溫，濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化得到4-溴-3-甲基吡啶-2-胺(130 mg，Y：40%)。ES-API:[M+H]+ = 187.0。
步驟三：4-溴-3-甲基吡啶-2-胺(130 mg，0.699 mmol)和鄰乙基碳異硫氰酸酯(103 mg，0.769 mmol)溶解於乾燥二氧六環(5 ml)溶液中，反應液室溫攪拌4小時，減壓旋乾，殘留物加入到另外一個溶液中(羥胺鹽酸鹽(243 mg，3.495 mmol)，DIPEA(271 mg, 2.097 mmol)溶解於3 mL MeOH和3 mL 乙醇，反應混合物室溫攪拌1小時，然後加熱至60℃反應3小時。LCMS顯示反應完全，冷卻至室溫，濃縮，粗品經自動快速色譜法在矽膠上純化得到7-溴-8-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺(90 mg，Y: 57%)。ES-API:[M+H]+ = 227.0。
步驟四：氮氣保護下，將7-溴-8-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺(20 mg，0.088 mmol)、6-((3-環丙氧基吡啶-2-基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7,8-二氫-1,6 萘啶-5(6H)-酮(56 mg，0.132 mmol) 、碳酸鈉(23 mg，0.220 mmol) 、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(7 mg，0.0088 mmol)溶解在3 mL 二氧六環和 0.6 mL H2 O中，氮氣置換三次，反應液在95℃油浴中攪拌2小時。冷卻至室溫，濃縮，粗品經鹼法HPLC純化得到白色固體3-(2-氨基-8-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-基)-6-((3-環丙氧基吡啶-2-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z98，11.5 mg，Y: 29%)。ES-API:[M+H]+ = 442.1。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.70 (d,J = 2.5 Hz, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.18 (d,J = 2.5 Hz, 1 H), 8.09 (dd,J1 = 1.0 Hz, J2 = 5.0 Hz,1 H), 7.68 (dd,J1 = 1.5 Hz,J2 = 8.0 Hz,1 H), 7.33-7.231 (m, 2 H), 6.01 (s, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 4.00-3.97 (m, 1 H), 3.74 (t,J1 = 7.0 Hz,J2 = 13.5 Hz, 2 H), 3.21 (t,J1 = 7.0 Hz,J2 = 14.0 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 0.84-0.81 (m, 2 H), 0.71-0.68 (m, 2 H)。
實施例 90 3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z102)
Figure 02_image2008
步驟一：向100mL圓底燒瓶中加入5-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲酸(718 mg，3.2 mmol)，四氫呋喃(7 mL)，冰浴下冷卻，逐滴加入二氯亞碸(1.5 mL，20.65 mmol)，加入1滴DMF，室溫攪拌反應4小時。濃縮旋蒸除去溶劑，殘留物中加入四氫呋喃(5 mL),冰水浴下冷卻，逐滴加入氨水(2 mL)，攪拌反應0.5小時，加入30 mL乙酸乙酯，30 mL水洗一次，30 mL飽和碳酸氫鈉洗一次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到5-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(540 mg，2.42mmol)，類白色固體，收率75.5%。[M+H]+ =224.1。
步驟二：向100 mL圓底燒瓶中加入5-氟-2-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(540 mg，2.42mmol)，四氫呋喃(5 mL)，冰浴下冷卻，逐滴加入硼烷四氫呋喃溶液(10 mL，1M，10 mmol)，油浴升溫至75o C，攪拌反應過夜。冷卻至室溫，甲醇淬滅反應，濃縮旋蒸除去溶劑。殘留物中加入甲醇(5 mL)、濃鹽酸(1 mL)，油浴升溫至75o C，攪拌1小時。濃縮旋蒸除去溶劑，殘留物依次用正庚烷打漿、二氯甲烷打漿，過濾乾燥得到(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽(310 mg，1.26 mmol)，白色固體，收率52.2%。[M+H]+ =210.1。
步驟三：向50 mL圓底燒瓶中加入(5-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽(300 mg，1.22 mmol)、5-氯-2-乙烯基煙酸甲酯(190 mg，1.47 mmol)、環丁碸(5 mL)、醋酸(220 mg，3.67 mmol)，油浴升溫至130o C，攪拌反應12小時。冷卻至室溫，用甲基第三丁基醚/水萃取，有機相濃縮，柱層析(0 ~ 20% 乙酸乙酯/石油醚)，得到3-氯-6-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(326 mg，0.87 mmol)，黃色固體，收率71.2%。[M+H]+ =375.1。
步驟四：向100 mL圓底燒瓶中加入3-氯-6-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(326 mg，0.87 mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(181 mg, 0.92 mmol)、碳酸鉀(361 mg，2.61 mmol)、S-phos Pd G2(20 mg，0.028 mmol)、1,4-二氧六環(12 mL)、水(2 mL)，氮氣置換保護。油浴升溫至90o C，攪拌反應2小時。濃縮旋蒸除去溶劑，殘留物中加入水(50 mL)，室溫攪拌10分鐘，過濾，濾餅用甲醇室溫打漿0.5小時，過濾乾燥得到3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6-(5-氟-2-(三氟甲氧基)苄基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(Z102，280 mg，0.59 mmol)，灰色固體，收率68.1%。[M+H]+ =473.1。1 HNMR(DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.11(d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.65(d,J = 7.0 Hz, 1H), 8.52(d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.80(d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.48(m, 1H), 7.34-7.28(m, 3H), 6.10(s, 2H), 4.82(s, 2H), 3.70(t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.23(t,J = 7.0 Hz, 2H)。
[生物測試]
以下測試例中所使用的U937細胞株來源於ATCC，編號：CRL-1593.2，批號：63479999，培養液：RPMI-1640 + 10%FBS。
以下測試例中所使用的L929細胞株來源於ATCC，編號：CCL-1，批號：70001022，培養液：MEM + 10%FBS +1%PS。
所使用的試劑、其供應商、貨號如下：RPMI-1640，Gibco，11875-093；FBS，Gibco，10099-141；Trypsin-EDTA，Gibco，25200-072；PS，Gibco，15140-122；CellTiter Glo，Progema，G7573；DMSO，VWR AMRESCO，0231-500ML；TNF-α蛋白(人，重組)，Peprotech，300-01A；Q-VD-Oph，MCE，HY-12305；V型底板，Corning，3894；384孔低法蘭白色平底微孔板，Corning，3570；RIPK1，Eurofins，16-022；MOPS，BDH，441644J；EDTA，Sigma，E5134；髓鞘鹼性蛋白，Sigma，M1891-25.00 MG；醋酸鎂，Merck，DU008026；ATP(非放射性標記)，Sigma，A-7699；ATP(放射性標記)，Hartmann Analytic，DU008054；磷酸，Metlab，DU003000；Z-VAD：上海與昂化工，YA02401。
測試例1：化合物對TNF-α誘導的細胞程序性壞死的抑制活性
待測化合物溶解在DMSO中，用DMSO稀釋成系列濃度梯度。5000個/孔U937細胞接種於384孔白板中，各孔中加入相應濃度的化合物與細胞混合均勻，同時加入人TNF-α和Q-VD-Oph誘導細胞發生程序性壞死，將細胞放置於37℃，5% CO2 培養箱中繼續培養48小時。檢測使用CellTiter-Glo試劑，充分裂解反應後使用酶標儀檢測化學發光讀值。檢測結果使用公式計算存活率SR (%) = (RLU 化合物 – RLU 空白) / (RLU high control – RLU空白) ×100%，存活率和對應的化合物的終濃度繪製成曲線，使用四參數擬合，計算化合物對TNF-α誘導的細胞程序性壞死的抑制IC50 。從實驗結果可知，本發明的示例化合物對U937細胞具有較高的抑制活性，IC50 值小於500 nM(例如0.1 nM至500 nM)；更有一些化合物的IC50 值甚至小於100 nM(例如0.1 nM至100 nM)或小於50 nM(例如0.1 nM至50 nM)。其中部分化合物的實驗結果如表1所示。
表1 化合物對U937細胞抑制活性
化合物編號 U937 IC50 (μM) 化合物編號 U937 IC50 (μM)
Z5 0.0467 Z59 0.012
Z6 0.0004 Z60 0.162
Z7 0.0039 Z61 0.014
Z8 0.0403 Z62 0.013
Z9 0.0104 Z64 0.002
Z1 0.0028 Z65 0.0005
Z10 0.0059 Z66 0.0023
Z2 0.000103 Z67 0.0005
Z3 0.0014 Z68 0.0043
Z11 0.0312 Z69 0.0014
Z13 0.0017 Z70 0.0004
Z14 0.0102 Z71 0.0011
Z16 0.0107 Z72 0.082
Z17 0.0575 Z73 0.034
Z18 0.0702 Z74 0.0038
Z19 0.0347 Z76 0.0041
Z20 0.0044 Z77 0.1434
Z21 0.0006 Z78 0.0595
Z23 0.0243 Z79 0.0476
Z24 0.0365 Z80 0.0198
Z27 0.0060 Z82 0.0234
Z27-2 0.0019 Z85 0.0043
Z28 0.0127 Z33 0.3382
Z31 0.0182 Z37 0.0005
Z36 0.0453 Z32 0.0268
Z44 0.042 Z30 0.0091
Z45 0.0002 Z38 0.0013
Z46 0.007 Z35 0.0003
Z46-1 0.0074 Z94 0.0025
Z46-2 0.9857 Z39 0.0009
Z47 0.003 Z96 0.0017
Z48 0.006 Z31-1 0.0074
Z49 0.026 Z35-1 0.0003
Z50 0.040 Z35-2 0.0002
Z51 0.024 Z30-2 0.0034
Z52 0.019 Z97 0.0002
Z54 0.012 Z93 0.013
Z55 0.008 Z102 0.0211
Z56 0.004 Z98 0.4174
Z57 0.002    
測試例2：化合物對RIPK1酶的抑制活性
將待測化合物溶解在DMSO中，製備成10mM的儲備液，按照3.16倍用DMSO稀釋成系列濃度梯度，之後使用MOPS pH 7.0緩衝溶液稀釋50倍製備成工作液，和36nM RIPK1(終濃度)，0.33 mg/ml底物MBP混勻。之後加入10mM的鎂離子，155μM磷33同位素標記的ATP進行反應，DMSO終濃度為2%，室溫反應2小時後加入磷酸終止。最終反應體系經處理後使用液體閃爍計數器進行檢測。檢測後的結果減去空白對照後和對照組的讀值相比換算成活性百分比，和對應的化合物的終濃度繪製成曲線，使用四參數擬合，獲得化合物對RIPK1酶活抑制的IC50 。從實驗結果可知，本發明的示例化合物對RIPK1具有較高的抑制活性，IC50 值小於200 nM(例如0.1 nM至200 nM)；更有一些化合物的IC50 值甚至小於100 nM(例如0.1 nM至100 nM)或小於50 nM(例如0.1 nM至50 nM)。其中部分化合物的實驗結果如表2所示：
表2 化合物對RIPK1酶的抑制活性
化合物編號 RIPK1酶IC50 (nM) 化合物編號 RIPK1酶IC50 (nM)
Z48 39 Z69 33
Z10 56 Z2 37
Z51 72 Z74 193
Z82 50 Z85 34
測試例3：化合物對TNF-α誘導的L929細胞程序性壞死的抑制活性
化合物溶解在DMSO中，製備成10mM的儲備液，按照3.16倍用DMSO稀釋成系列濃度梯度，之後使用培養基稀釋100倍製成工作液。10000個/孔 L929細胞接種於384孔白板中，各孔中加入相應濃度的化合物與細胞混合均勻，同時加入30ng/ml鼠TNF-α和15μM Z-VAD誘導細胞發生程序性壞死，DMSO終濃度為0.2%，將細胞放置於37°C，5% CO2 培養箱中繼續培養6小時。檢測使用CellTiter-Glo試劑，充分裂解反應後使用酶標儀檢測化學發光讀值。檢測結果使用公式計算存活率SR (%) = (RLU 化合物 - RLU 空白) / (RLU high control - RLU 空白) ×100%，存活率和對應的化合物的終濃度繪製成曲線，使用四參數擬合，計算化合物對TNF-α誘導的細胞程序性壞死的抑制IC50 。從實驗結果可知，本發明的示例化合物對L929細胞具有較高的抑制活性，IC50 值小於500 nM(例如0.1 nM至500 nM)；更有一些化合物的IC50 值甚至小於100 nM(例如0.1 nM至100 nM)或小於50 nM(例如0.1 nM至50 nM)。其中部分化合物的實驗結果如表3所示：
表3化合物對L929細胞抑制活性
化合物編號 L929 IC50 (μM) 化合物編號 L929 IC50 (μM)
Z44 0.0092 Z69 0.0037
Z45 0.0013 Z10 0.0024
Z46 0.0029 Z2 ＜0.0028
Z47 0.0051 Z74 0.0023
Z5 0.0080 Z85 0.0134
Z48 0.0030    
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
Figure 110105011-A0101-11-0001-2

Claims (21)

  1. 一種二氫萘啶酮化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，其中，所述化合物的結構如式(I)所示：
    Figure 03_image003
    (I) 式中， R1 、R2 各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-6 烷基、取代或未取代的C1-6 烷氧基或取代或未取代的NRa0 Rb0 ；其中，Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基；R1 、R2 中所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； R3 、R4 、R5 、R6 的定義選自下組中的一種： (i) R3 、R4 、R5 、R6 各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-6 烷基、或取代或未取代的C3-8 環烷基；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (ii) R3 、R4 與相連的碳原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；R5 、R6 各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-6 烷基、或取代或未取代的C3-8 環烷基；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (iii) R3 、R4 各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-6 烷基、或取代或未取代的C3-8 環烷基；R5 、R6 與相連的碳原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (iv) R4 、R5 與相連的碳原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；R3 、R6 各自獨立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-6 烷基、或取代或未取代的C3-8 環烷基；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； B為-L-R0 ；其中， R0 為取代或未取代的C6-14 芳基、取代或未取代的5至14元雜芳基或取代或未取代的5至14元雜環烷基；R0 中所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； L為一個鍵、-(CR11 R12 )t1 -(CR21 R22 )t2 -(CR31 R32 )t3 -(CR41 R42 )t4 -(O)t5 -或-(CR13 R14 )t1 -(CR23 R24 )t2 -(NR33 )t3 -(CR43 R44 )t4 -(O)t5 -；其中t1、t2、t3、t4、t5各自獨立地為0或1； R11 、R12 、R21 、R22 、R31 、R32 、R41 、R42 的定義選自下組中的一種： (a2) R11 、R12 、R41 、R42 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R21 、R22 、R31 、R32 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； (b2) R11 、R12 、R41 、R42 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R21 、R22 與相連的碳原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； R31 、R32 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； (c2) R11 、R12 、R41 、R42 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R21 、R22 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R31 、R32 與相連的碳原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (d2) R11 、R12 、R41 、R42 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R22 、R32 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R21 、R31 與相連的原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (e2) R12 、R41 、R42 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R21 、R22 、R32 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R11 與R31 與相連的原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； R13 、R14 、R23 、R24 、R33 、R43 、R44 的定義選自下組中的一種： (a3) R13 、R14 、R23 、R24 、R43 、R44 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R33 為氫、氘、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； (b3) R13 、R14 、R43 、R44 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R23 、R24 與相連的碳原子共同形成取代或未取代的C3-8 環烷基環或取代或未取代的3至6元雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； R33 為氫、氘、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； (c3) R13 、R14 、R23 、R43 、R44 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R24 、R33 與相連的原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (d3) R13 、R23 、R24 、R43 、R44 各自獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羥甲基、羥乙基或C1-3 烷基； R14 、R33 與相連的原子共同形成取代或未取代的3至6元含氮雜環烷基環；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； A為 (i)取代或未取代的5或6元單雜芳基；其中所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (ii)取代或未取代的8至10元雙雜芳基；所述8至10元雙雜芳基是由5或6元單雜芳基環與5或6元單雜芳基環稠合形成；其中所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (iii)取代或未取代的9或10元雙雜芳基；所述9或10元雙雜芳基是由苯環與5或6元單雜芳基環稠合形成；其中所述5或6元單雜芳基環選自下組：
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    ， 其中“
    Figure 03_image058
    ” 代表的所連接的兩個碳原子為與其他環稠合時共用的毗鄰碳原子對； 所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代； (ⅳ)取代或未取代的8至10元雙雜芳基；所述8至10元雙雜芳基是由5或6元單雜芳基環與一個5或6元單環雜環烷基環稠合形成；其中所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代；或者 (ⅴ)取代或未取代的苯并噻唑；其中所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S’組取代基所取代； 上述基團中，所述S組取代基選自：氘、鹵素、硝基、氧代基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-氘代C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-S-鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -氰基、-(CRa1 Rb1 )u -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -鹵代C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -氘代C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -氘代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -3至6元雜環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -C3-8 環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -5或6元單環雜芳基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C3-8 環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -3至6元雜環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -5或6元單環雜芳基、-(CRa1 Rb1 )u -S-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 -(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -O-C(O)NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)苯基、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、-C(O)-(CRa2 Rb2 )v -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-氘代C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -羥基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C(O)C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-NRa0 C(O)-C3-8 環烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-鹵代C1-6 烷基；其中所述C3-8 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基，所述3至8元含氮雜環烷基任選地被1、2或3個鹵素或C1-3 烷基取代；Ra1 、Rb1 、Ra2 、Rb2 相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基； 上述基團中，所述S’組取代基選自：氘、鹵素、硝基、氧代基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-氘代C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-S-鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-氰基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-羥基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C1-6 烷氧基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-鹵代C1-6 烷氧基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-3至6元雜環烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C3-8 環烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-5或6元單環雜芳基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-C3-8 環烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-3至6元雜環烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v -苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-5或6元單環雜芳基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u -S-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-SO2 -(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-C(O)NRa0 ’Rb0 ’、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-C1-6 烷氧基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-O-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-羥基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-SO2 C1-6 烷基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-SO2 NRa0 ’Rb0 ’、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C(O)NRa0 ’Rb0 ’、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C(O)苯基、-(CRa1 ’Rb1 ’)u ’-C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、-C(O)-(CRa2 ’Rb2 ’)v ’-羥基；其中所述C3-8 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u’、v’各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 ’、Rb0 ’各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 ’、Rb0 ’與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基，所述3至8元含氮雜環烷基任選地被1、2或3個鹵素或C1-3 烷基取代；Ra1 ’、Rb1 ’、Ra2 ’、Rb2 ’相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基。
  2. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，A中所述由5或6元單雜芳基環與5或6元單雜芳基環稠合形成的8至10元雙雜芳基為式(A1)、式(A2)或式(A3)所示的結構；
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    ； 其中，Z1 為N或CRZ1 ；Z2 為NRZ2 或O；Z3 為N或CRZ3 ；Z4 為N或CRZ4 ；Z5 為N或CRZ5 ；Z6 為N或CRZ6 ；且Z3 、Z4 、Z5 、Z6 不同時為N；且Z3 、Z4 、Z5 、Z6 中至少一個為N；Y1 為N或CRY1 ；Y2 為N或CRY2 ；Y3 為N或CRY3 ； Y4 為N或CRY4 ；Y5 為N或CRY5 ；Y6 為N或CRY6 ；Y7 為N或CRY7 ；且Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 不同時為N；且Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、Y5 、Y6 、Y7 中至少一個為N；U1 為N或CRU1 ；U2 為N或CRU2 ；U3 為N或CRU3 ；U4 為N或CRU4 ；U5 為N或CRU5 ；U6 為N或CRU6 ；U7 為N或CRU7 ；U8 為N或CRU8 ；且U4 、U5 、U6 、U7 、U8 不同時為N；且U1 、U2 、U3 、U4 、U5 、U6 、U7 、U8 中至少一個為N；RZ0 、RY0 、RZ1 、RZ2 、RZ3 、RZ4 、RZ5 、RZ6 、RY1 、RY2 、RY3 、RY4 、RY5 、RY6 、RY7 、RU1 、RU2 、RU3 、RU4 、RU5 、RU6 、RU7 、RU8 各自獨立地為氫或S組取代基。
  3. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，A中所述由苯環與5或6元單雜芳基環稠合形成的9或10元雙雜芳基為式(A4)所示結構：
    Figure 03_image089
    ； 其中，W1 為N或CRW1 ；W2 為NRW2 或O；n為1、2或3；RW0 、RW1 、RW2 、RW3 各自獨立地為氫或S組取代基。
  4. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，A中所述由5或6元單雜芳基環與一個5或6元單環雜環烷基環稠合形成的8至10元雙雜芳基為式(A5)所示結構：
    Figure 03_image091
    ； 其中，G1 為N或CRG1 ；G2 為N或CRG2 ；G3 為N或CRG3 ；G4 為NRG4a 、O或CRG4b RG4c ；G5 為NRG5a 、O或CRG5b RG5c ；G6 為NRG6a 、O或CRG6b RG6c ；G7 為NRG7a 、O或CRG7b RG7c ；且G3 、G4 、G5 、G6 、G7 中至少一個為N；且-G3 -G4 -G5 -G6 -G7 -不包括-O-O-、-O-N-或-N-N-的環部分；RG0 、RG1 、RG2 、RG3 、RG4a 、RG4b 、RG4c 、RG5a 、RG5b 、RG5c 、RG6a 、RG6b 、RG6c 、RG7a 、RG7b 、RG7c 各自獨立地為氫或S組取代基。
  5. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，A中所述苯并噻唑為式(A6)所示結構：
    Figure 03_image093
    ； 其中，RE0 為氫或S’組取代基。
  6. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，所述化合物的結構如式(I-1)所示：
    Figure 03_image2021
    (I-1)； 其中，i、j各自獨立地為0、1或2；且i、j不同時為0；R7 為氫、氘、鹵素、硝基、氧代基、-C1-6 烷基、-鹵代C1-6 烷基、-氘代C1-6 烷基、-S-C1-6 烷基、-S-鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -氰基、-(CRa1 Rb1 )u -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -鹵代C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -氘代C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -氘代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -3至6元雜環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -C3-8 環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -5或6元單環雜芳基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -鹵代C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C3-8 環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -3至6元雜環烷基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -5或6元單環雜芳基、-(CRa1 Rb1 )u -S-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 -(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -O-C(O)NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C1-6 烷氧基、-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)苯基、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)OC1-6 烷基、-C(O)-(CRa2 Rb2 )v -羥基、-(CRa1 Rb1 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-氘代C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -羥基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -C(O)C1-6 烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -O-(CRa2 Rb2 )v -苯基、-NRa0 C(O)-C3-8 環烷基、-NRa0 C(O)-(CRa1 Rb1 )u -NRa0 Rb0 、-NRa0 C(O)-鹵代C1-6 烷基；其中所述C3-8 環烷基、3至6元雜環烷基、苯基、5或6元單環雜芳基任選地被1、2或3個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基，所述3至8元含氮雜環烷基任選地被1、2或3個鹵素或C1-3 烷基取代；Ra1 、Rb1 、Ra2 、Rb2 相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基；R8 為氫、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 -(CRa2 Rb2 )v -苯基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 C1-6 烷基、-(CRa1 Rb1 )u -SO2 NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)NRa0 Rb0 、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)苯基、-(CRa1 Rb1 )u -C(O)C1-6 烷基、-C(O)-(CRa2 Rb2 )v -羥基；其中，所述苯基、C1-6 烷基任選地被1、2、3或4個選自羥基、羥甲基、羥乙基、鹵素、氰基、氰基甲基、氰基乙基、C1-3 烷基、鹵代C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、鹵代C1-3 烷氧基、C3-6 環烷基和鹵代C3-6 環烷基的取代基取代；u、v各自獨立地為0、1、2、3或4；Ra0 、Rb0 各自獨立地為氫或C1-3 烷基；或者Ra0 、Rb0 與相連的氮原子共同形成3至8元含氮雜環烷基；Ra1 、Rb1 、Ra2 、Rb2 相同或不同，各自獨立地為氫、羥基、C1-3 烷基或鹵代C1-3 烷基；其餘基團定義同請求項1。
  7. 如請求項6所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，式(I-1)化合物為式(I-1-a)、式(I-1-b)、式(I-1-c)或式(I-1-d)所示結構：
    Figure 03_image2023
    、
    Figure 03_image2025
    、
    Figure 03_image2027
    、
    Figure 03_image2029
    式中各基團的定義同請求項6。
  8. 如請求項1或6所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，A為選自下組的結構：
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    ； 其中，RE1 、RW01 、RW2 、RW02 、RW03 、RY01 、RY02 、RU8 、RU1 、RG0 各自獨立地為氫或S組取代基；RE0 為氫或S’組取代基；m為1、2、3或4。
  9. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，A為取代或未取代的吡啶、取代或未取代的苯并咪唑、取代或未取代的苯并㗁唑、取代或未取代的吡咯并三嗪、取代或未取代的5,6,7,8-四氫-三氮唑并吡嗪、取代或未取代的咪唑并噠嗪、或取代或未取代的[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代。
  10. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，A為取代或未取代的苯并噻唑；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S’組取代基所取代。
  11. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，R0 中，所述的C6-14 芳基為苯基、萘基、或為苯基與一個非芳香環稠合形成的9或10元芳香稠合雙環；所述的非芳香環為3至6元飽和或部分不飽和單環雜環烷基或3至6元飽和或部分不飽和單環環烷基；其中，所述的3至6元飽和或部分不飽和單環雜環烷基選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氮雜環丁烷-2-酮、氧雜環丁烷、氧雜環丁烷-2-酮、㗁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊環、二氫呋喃-2(3H)-酮、二氫呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氫-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、1,3-二氧戊環-2-酮、㗁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、嗎啉、嗎啉-3-酮、嗎啉-2-酮、硫代嗎啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,2-二氫氮雜環丁二烯、1,2-二氫氧雜環丁二烯、2,5-二氫-1H-吡咯、2,5-二氫呋喃、2,3-二氫呋喃、2,3-二氫-1H-吡咯、3,4-二氫-2H-吡喃、1,2,3,4-四氫吡啶、3,6-二氫-2H-吡喃、1,2,3,6-四氫吡啶、1,3-㗁嗪烷、六氫嘧啶、1,4-二㗁烷、四氫嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二㗁烷-2-酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮；所述的3至6元飽和或部分不飽和單環環烷基選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮；所述苯基、萘基、或9或10元芳香稠合雙環為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
  12. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，R0 中，所述的5至14元雜芳基為5或6元單環雜芳基；其中，所述的5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、㗁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異㗁唑、㗁二唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪；所述5或6元單環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
  13. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，R0 中，所述的5至14元雜芳基為苯基與5或6元單環雜芳基稠合形成的9或10元雙環雜芳基；其中，所述的5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、㗁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異㗁唑、㗁二唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪；所述9或10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
  14. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，R0 中，所述的5至14元雜芳基為5或6元單環雜芳基與5或6元單環雜芳基稠合形成的8至10元雙環雜芳基；其中，所述的5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、㗁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異㗁唑、㗁二唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪；所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
  15. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，R0 中，所述的5至14元雜芳基為5或6元單環雜芳基與一個非芳香環稠合形成的8至10元雙環雜芳基；其中，所述的非芳香環為3至6元飽和或部分不飽和單環雜環烷基或3至6元飽和或部分不飽和單環環烷基；所述的5或6元單環雜芳基選自：噻吩、N烷基吡咯烷酮、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、㗁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異㗁唑、㗁二唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、1,2,5-㗁二唑、1,3,4-㗁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪；所述的3至6元飽和或部分不飽和單環雜環烷基選自：氮丙環、環氧乙烷、氮雜環丁烷、氮雜環丁烷-2-酮、氧雜環丁烷、氧雜環丁烷-2-酮、㗁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊環、二氫呋喃-2(3H)-酮、二氫呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氫-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、1,3-二氧戊環-2-酮、㗁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、嗎啉、嗎啉-3-酮、嗎啉-2-酮、硫代嗎啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,2-二氫氮雜環丁二烯、1,2-二氫氧雜環丁二烯、2,5-二氫-1H-吡咯、2,5-二氫呋喃、2,3-二氫呋喃、2,3-二氫-1H-吡咯、3,4-二氫-2H-吡喃、1,2,3,4-四氫吡啶、3,6-二氫-2H-吡喃、1,2,3,6-四氫吡啶、1,3-㗁嗪烷、六氫嘧啶、1,4-二㗁烷、四氫嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二㗁烷-2-酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮；所述的3至6元飽和或部分不飽和單環環烷基選自：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環丁酮、環丁烷-1,2-二酮、環戊酮、環戊烷-1,3-二酮、環己酮、環己烷-1,3-二酮；所述8至10元雙環雜芳基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
  16. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，R0 中，所述的5至14元雜環烷基為5至6元雜環烷基；其中，所述5至6元雜環烷基選自：㗁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊環、二氫呋喃-2(3H)-酮、二氫呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氫-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡咯、1,3-二氧戊環-2-酮、㗁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、嗎啉、嗎啉-3-酮、嗎啉-2-酮、硫代嗎啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、四氫吡喃、1,2-二氫氮雜環丁二烯、1,2-二氫氧雜環丁二烯、2,5-二氫-1H-吡咯、2,5-二氫呋喃、2,3-二氫呋喃、2,3-二氫-1H-吡咯、3,4-二氫-2H-吡喃、1,2,3,4-四氫吡啶、3,6-二氫-2H-吡喃、1,2,3,6-四氫吡啶、1,3-㗁嗪烷、六氫嘧啶、1,4-二㗁烷、四氫嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二㗁烷-2-酮、5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮；所述5至6元雜環烷基為未取代的或被1、2、3或4個各自獨立地選自S組取代基所取代。
  17. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，R0 為取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡唑基或取代或未取代的四氫吡咯基；所述的“取代”是指基團中的1、2、3或4個氫原子被各自獨立地選自S組取代基所取代。
  18. 如請求項1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化合物或前藥，其中，式(I)化合物選自表A結構。
  19. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包括請求項1至18中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥；以及藥學可接受的載體。
  20. 如請求項1至18中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥或如請求項19所述藥物組合物在製備預防和/或治療疾病的藥物中的用途，所述疾病選自：中風、炎症性腸病，潰瘍性結腸炎，克羅恩病，牛皮癬，類風濕性關節炎，NASH和心力衰竭。
  21. 如請求項1所述的至18中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥或如請求項19所述藥物組合物作為製備RIPK1選擇性抑制劑的用途，所述RIPK1選擇性抑制劑用於治療RIPK1相關疾病或病症。
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