TW202140064A - 司馬魯肽在醫學上的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及GLP-1受體促效劑司馬魯肽在用於治療非酒精性脂肪肝炎之醫藥療法的用途。

Description

司馬魯肽在醫學上的用途
本發明涉及醫藥療法，包含在非酒精性脂肪肝疾病(包括非酒精性脂肪肝炎)中投與GLP-1受體促效劑司馬魯肽。
被定義為非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的病況涉及在肝臟過量儲存脂肪，也稱為肝脂肪變性。非酒精性脂肪肝炎(NASH)是一種歸類為NAFLD的疾病，其特點是由於其他過量酒精攝取以外的原因使脂肪累積在肝臟，以及其進一步表徵為發炎，且在一些案例中還有肝纖維化（Diehl等人，N Engl J Med 2017; 377: 2063-72）。NASH還可以導致肝硬化和增加與肝相關原因的死亡風險（Estes等人，Hepatology 2018; 67: 123-133）。仍未知為何在一些患者中NAFDL發展為NASH。根據一些估計，在不遠的將來NASH被預測會超越C型肝炎感染，因為肝疾病末期的病因學需要進行肝臟移植（Oseini等人，Liver Int. 2017; 37(增刊1): 97-103）。
GLP-1受體促效劑利拉鲁肽在患有NASH的受試者中進行測試(Armstrong等人，Lancet 2016; 387:679-690)。然而，儘管眾多人企圖開發治療患有NASH病患的藥物療法，目前仍未有如此可使用的核准療法。先前嘗試開發之療法之實例包括涉及不同化合物的臨床試驗: BI1467335 (AOC3抑制劑)，以及恩利卡生(凋亡蛋白酶抑制劑)、塞隆西替尼(ASK1抑制劑)、西洛非司(法尼醇X受體)，以及非司他司他(乙醯輔酶A羧化酶抑制劑)。因此，用於治療NASH的核准藥物療法是被期望的。
在一些實施例中，本發明涉及一種治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)的方法，包括向受試者投與司馬魯肽。
本發明人驚喜地發現在臨床試驗中投與司馬魯肽明顯地減少被診斷患有NASH病患的NASH症狀，其中司馬魯肽係以每週0.7、1.4或2.8毫克的數量範圍投與，並和投與安慰劑之被診斷患有NASH以及根據Kleiner纖維化分類第1期至第3期肝纖維化程度的病患進行比較。
本發明人還發現在臨床試驗中投與司馬魯肽明顯地減少被診斷患有NAFLD病患的肝脂肪變性，其中司馬魯肽係以每週2.8毫克的數量範圍投與，並和投與安慰劑之被診斷患有NAFLD以及一定程度的肝脂肪變性和肝硬化的病患進行比較，且這個效果在至少約48週的持續治療期間增加。
在一些實施例中，本發明涉及一種治療NASH的方法，包括向受試者投與司馬魯肽。在一些實施例中，本發明涉及一種治療NASH的方法，包含向受試者投與司馬魯肽，其中該受試者根據Kleiner纖維化分類還患有第1期至第3期肝纖維化。在一些實施例中，本發明涉及一種治療NASH的方法，包含向受試者投與司馬魯肽，其中該受試者根據Kleiner纖維化分類還患有第2期或第3期肝纖維化。在一些實施例中，該方法是用於長期管控NASH。在一些實施例中，該方法是用於長期管控NASH。在一些實施例中，司馬魯肽係本發明之方法投與的唯一GLP-1受體促效劑。在一些實施例中，司馬魯肽係本發明之方法投與的唯一活性成份。在一些實施例中，司馬魯肽係通過皮下給藥投與，例如以每週約0.7毫克至約5毫克的數量範圍投與，例如以每日投與一次或每週投與一次。在一些實施例中，司馬魯肽係通過皮下給藥投與，例如以每週約2.0至約3.5毫克的數量範圍投與，例如以每日投與一次或每週投與一次。在一些實施例中，司馬魯肽係通過口服給藥投與，例如以約5至約45毫克的數量範圍每日投與一次。在一些實施例中，本發明之方法未使該受試者的肝纖維化惡化。在一些實施例中，本文所使用的術語「治療」是指降低、延遲或去除所提及的疾病症狀。在一些實施例中，本文所使用的術語「治療」是指降低或去除所提及的疾病症狀。在一些實施例中，本文所用的術語「治療」是指降低所提及的疾病症狀。在一些實施例中，本文所用的術語「治療」是指延遲所提及的疾病症狀。在一些實施例中，本文所用的術語「治療」是指去除所提及的疾病症狀。
本技術領域中具有通常知識者使用常規方法將能判定是否受試者患有NASH，且經常涉及基於肝活體組織切片的判定。舉例來說，診斷NASH時需要（i）顯示存在脂肪變性、小葉發炎、肝細胞氣球樣變的肝活檢組織學，以及（ii）無大量酒精攝取。在一些實施例中，本文所使用的術語「無大量酒精攝取」係指每日攝取不超過20克乙醇的女性以及每日攝取不超過30克乙醇的男性。若NASH繼續發展，被診斷患有NASH的受試者可能還患有肝纖維化。簡言之，肝纖維化在本文可稱為纖維化，而肝脂肪變性在本文可稱為脂肪變性。
NASH的診斷可能還進一步包括NASH的組織學證據，其具有多於4的NAFLD活動分數(NAS)。在一些實施例中，本文所使用的術語「NAFLD 活動分數 」係指脂肪變性(分數0-3)、小葉發炎(分數0-3)以及肝細胞氣球樣變(分數0-2)的個別分數之非權重，其根據NASH-CRN藉由肝活檢組織學來測定。因此，NAS的範圍在0至8。在一些實施例中，NASH-CRN係於Kleiner等人，Hepatology. 2005; 41(6):1313-21 (例如表1)及Brunt等人，World J Gastroenterol. 2010;16(42):5286-96中公開。在一些實施例中，本文所使用的術語「脂肪變性 」係指肝活檢組織學所顯示的低度至中度之脂肪變性實質參與的動力評估，且根據NASH-CRN具有選自由以下分數所組成之群的期別之一:「0」(＜5%)、「1」(5%-33%)、「2」(＞33%-66%)以及「3」(＞66%)。在一些實施例中，本文所使用的術語「小葉發炎 」係指在肝活檢組織學中所有發炎病灶的總體評估，且根據NASH-CRN具有選自由以下分數所組成之群的期別之一:「0」(沒有病灶)、「1」(每200倍倍率視野之病灶＜2)、「2」(每200倍倍率視野之病灶為2-4)以及「3」(每200倍倍率視野之病灶＞4)。在一些實施例中，本文所使用的術語「肝細胞氣球樣變 」係指肝活檢組織學所顯示的根據NASH-CRN具有選自由以下分數所組成之群的期別之一:「0」(沒有)、「1」(少量氣球樣變細胞)以及「2」(很多細胞/凸出的氣球樣變)。
在一些實施例中，本發明之方法改善NASH。在一些實施例中，本文所使用的術語「改善 NASH 」係指NAFLD活動分數(NAS)降低，例如至少降低一脂肪變性(分數0-3)、小葉發炎(分數0-3)，或肝細胞氣球樣變(分數0-2)的個別分數，其根據NASH-CRN藉由肝活檢組織學來測定。舉例來說，從NAS分數6減少至NAS分數5。
在一些實施例中，本發明之方法提供NASH消退。在一些實施例中，本文所使用的術語「NASH 消退 」係指受試者不再滿足NASH診斷準則。在一些實施例中，本文所使用的術語「NASH消退」係指肝活檢組織學顯示(i)沒有輕度殘餘發炎細胞(例如根據NASH-CRN，發炎分數0或1)，(ii)沒有肝細胞氣球樣變(例如根據NASH-CRN，肝細胞氣球樣變分數0)，以及(iii)脂肪變性之任何數值(例如根據NASH-CRN，脂肪變性分數0-3)。在一些實施例中，本發明之方法改善小葉發炎和/或肝細胞氣球樣變。在一些實施例中，本文所使用的術語「改善小葉發炎」係指減少如本文所定義至少一個期別的小葉發炎(分數0-3);例如，從分數3減少至分數1。在一些實施例中，本文所使用的術語「改善肝細胞氣球樣變」係指減少如本文所定義至少一個期別的肝細胞氣球樣變(分數0-2);例如，從分數2減少至分數0。
在一些實施例中，本文所使用的術語「纖維化 」係指如Kleiner 纖維化分類 所描述在NASH中的纖維化期別。在一些實施例中，術語「Kleiner纖維化分類」或「纖維化期別」在本文中可以互換使用，並參照Kleiner等人，Hepatology, 2005;41(6):1313-21中定義的分類，其由選自由以下組成之群的期別所組成：「0」(沒有纖維化)、「1」(肝門/肝竇旁的纖維化)、「2」(肝竇旁和肝門/門靜脈周圍的纖維化)、「3」(隔膜或橋狀纖維化)以及「4」(硬化)。在一些實施例中，本發明之方法未使肝纖維化惡化。在一些實施例中，在本文可以互換使用的術語「未使肝纖維化惡化 」或「未使肝纖維化期別惡化」係指增加至少一個期別的Kleiner纖維化分類。
在一些實施例中，本發明之方法減少增強型肝纖維化(ELF)。在一些實施例中，本文所使用的術語「增強型肝纖維化 」(又稱作ELF)係指根據式(I)，基於血液樣品中玻尿酸(HA)的水平、第3型膠原蛋白(P3NP)的氨基端肽源及金屬蛋白分解酵素1 (TIMP1)的組織抑制劑，使一分數衍生為一對數-線性組合： ELF = −7.412 + 0.681 × ln(cHA ) + 0.775 × ln(cP3NP ) + 0.494 × ln(cTIMP1 )             (I) 其中cHA 是HA以奈克/毫升為單位的血清濃度，cP3NP 是P3NP以奈克/毫升為單位的血清濃度，以及cTIMP1 是TIMP1以奈克/毫升為單位的血清濃度。
在一些實施例中，本發明涉及一種治療非酒精性脂肪肝炎(NAFLD)的方法，包括向受試者投與司馬魯肽。
根據本發明待投與司馬魯肽的受試者可為人類，例如成年的人類(也稱為成人)。
在一些實施例中，受試者患有第1-3期肝纖維化(例如肝纖維化期別選自由第1、2及3期肝纖維化所組成的群組)，其中肝纖維化可根據Kleiner纖維化分類定義。在一些實施例中，受試者患有第2期或第3期肝纖維化。在一些實施例中，受試者患有第1期肝纖維化。在一些實施例中，受試者患有第2期肝纖維化。在一些實施例中，受試者患有第3期肝纖維化。本文所稱肝纖維化期別可根據Kleiner纖維化分類定義。
在一些實施例中，受試者具有一種或多種進一步的適應症，例如選自由第2型糖尿病、過重(BMI≥27)以及肥胖症(BMI≥30)所組成的群組。在一些實施例中，受試者還患有過重、肥胖症、高血糖症、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常和/或第1型糖尿病。本文所使用術語「BMI」係基於受試者身高和體重量測身體脂肪，且計算如BMI=(以公斤為單位的體重)/(以公尺為單位的身高)2 。在一些實施例中，受試者還患有第2型糖尿病。在一些實施例中，受試者還過重。在一些實施例中，受試者還患有肥胖症。在一些實施例中，受試者具有BMI至少25公斤/平方公尺，例如至少27公斤/平方公尺、至少30公斤/平方公尺、或介於30-50公斤/平方公尺之間。
在一些實施例中，本文所投與的肝酵素丙胺酸轉胺脢(ALT)和天門冬胺酸轉胺酶(AST)的濃度以每公升國際單位(U/I)的血清濃度投與。司馬魯肽
本發明之方法包含GLP-1受體促效劑司馬魯肽。司馬魯肽是N-ε26-[2-(2-{2-{2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8, Arg34]GLP-1-(7-37)，且可依WO2006/097537的實例4所述製備。在一些實施例中，本文所使用的術語「GLP-1受體促效劑」係指任何化合物，包括肽類和非肽類化合物，其利用一低於100 nM的效價(EC50 )與人類GLP-1受體結合。該效價通過本技術領域中的已知方法判定，參見例如WO98/08871。在一些實施例中，用於識別GLP-1受體促效劑的方法如WO93/19175所述。給藥方案
在一些實施例中，司馬魯肽係以每日一次或以更低頻率投與，例如每日一次或每週一次投與。在一些實施例中，GLP-1受體促效劑係於一天中的任一時間點投與。在一些實施例中，本發明之方法持續了至少48週，如至少約1年。
在一些實施例中，根據本發明之方法用於長期管控NASH。在一些實施例中，本文所使用的術語「長期管控」係指根據本發明之方法持續投與司馬魯肽一段加長的時間，如至少1年或更長。在一些實施例中，本文所使用的術語「長期管控」係指根據本發明之方法持續投與司馬魯肽至少5年，如至少10年或至少20年。在一些實施例中，本文所使用的術語「長期管控」係指根據本發明之方法在受試者剩餘生命週期中持續投與司馬魯肽。在一些實施例中，根據本發明之方法持續了至少約48週。在一些實施例中，長期管控包括用足以治療NASH之數量及頻率(例如本文所指定的)投與司馬魯肽。
在一些實施例中，司馬魯肽係本發明之方法投與的唯一GLP-1受體促效劑。在一些實施例中，司馬魯肽係本發明之方法投與的唯一活性成分。在一些實施例中，司馬魯肽係本發明之方法投與的唯一活性成分。在一些實施例中，本發明之方法包括投與受試者一或多種非GLP-1受體促效劑之額外活性成分。 非經腸胃投與
在一些實施例中，司馬魯肽係通過注射給藥投與。在一些實施例中，注射給藥為皮下給藥，例如皮下注射。司馬魯肽可使用筆式注射器投與，如3毫升一次性筆式注射器。
在一些實施例中，司馬魯肽係以每週0.5-5毫克之司馬魯肽數量投與，如每週1.0-4.5毫克或2.0-3.0毫克或司馬魯肽。在一些實施例中，司馬魯肽係以每週約0.7-5毫克之司馬魯肽數量投與，如每週約0.7-3.5毫克司馬魯肽。在一些實施例中，司馬魯肽係以每週約2.0-4.0毫克之司馬魯肽數量投與，如每週約2.0-3.5毫克或約2.0-3.0毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，司馬魯肽係以每週約1.2-3.5毫克之司馬魯肽數量投與，如每週約1.8-3.2毫克或約2.4-3.0毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，司馬魯肽係以每週約1.4毫克之司馬魯肽數量投與，如每週約1.5毫克或約1.6毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，司馬魯肽係以每週約1.7毫克之司馬魯肽數量投與，如每週約1.8毫克或約1.9毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，司馬魯肽係以每週約2.0毫克之司馬魯肽數量投與，如每週約2.1毫克或約2.2毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，司馬魯肽係以每週約2.3毫克之司馬魯肽數量投與，如每週約2.4毫克或約2.5毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，司馬魯肽係以每週約2.6毫克之司馬魯肽數量投與，如每週約2.7毫克或約2.8毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，司馬魯肽係以每週約2.9毫克之司馬魯肽數量投與，如每週3.0毫克或約3.1毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，司馬魯肽係以每週約3.2毫克之司馬魯肽數量投與，如每週約3.3毫克或約3.4毫克之司馬魯肽。
在一些實施例中，司馬魯肽通過皮下給藥以約0.1-1毫克之司馬魯肽數量每日投與一次，如每日投與一次0.2-0.9毫克或0.3-0.8毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，司馬魯肽以約0.4-0.9毫克之司馬魯肽數量每日投與一次，如每日投與一次約0.5-0.8毫克或約0.6-0.7毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，以約0.2毫克之司馬魯肽數量投與，如每日投與一次約0.3毫克或約0.4毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，以約0.5毫克之司馬魯肽數量投與，如每日投與一次約0.6毫克或約0.7毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，以約0.8毫克之司馬魯肽數量投與，如每日投與一次約0.9毫克或約1.0毫克之司馬魯肽。
在一些實施例中，司馬魯肽係以每週0.5-5毫克之司馬魯肽數量投與一次，如每週投與一次1.0-4.5毫克或2.0-3.0毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，司馬魯肽係以每週約0.7-5毫克之司馬魯肽數量投與一次，如每週投與一次約0.7-3.5毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，司馬魯肽係以每週約2.0-4.0毫克之司馬魯肽數量投與一次，如每週投與一次約2.0-3.5毫克或2.0-3.0毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，司馬魯肽係以每週約1.2-3.5毫克之司馬魯肽數量投與一次，如每週投與一次約1.8-3.2毫克或2.4-3.0毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，以約1.4毫克之司馬魯肽數量投與，如約1.5毫克或約1.6毫克之司馬魯肽每週投與一次。在一些實施例中，以約1.7毫克之司馬魯肽數量投與，如約1.8毫克或約1.9毫克之司馬魯肽每週投與一次。在一些實施例中，以約2.0毫克之司馬魯肽數量投與，如約2.1毫克或約2.2毫克之司馬魯肽每週投與一次。在一些實施例中，以約2.3毫克之司馬魯肽數量投與，如約2.4毫克或約2.5毫克之司馬魯肽每週投與一次。在一些實施例中，以約2.6毫克之司馬魯肽數量投與，如約2.7毫克或約2.8毫克之司馬魯肽每週投與一次。在一些實施例中，以約2.9毫克之司馬魯肽數量投與，如約3.0毫克或約3.1毫克之司馬魯肽每週投與一次。在一些實施例中，以約3.2毫克之司馬魯肽數量投與，如約3.3毫克或約3.4毫克之司馬魯肽每週投與一次。 口服投與
司馬魯肽可(例如)以選自由以下所組成之群的固體口服劑型口服投與:片劑、腸衣片劑、小藥囊及膠囊(如硬或軟明膠膠囊)。在一些實施例中，司馬魯肽係通過口服給藥每日投與一次。
在一些實施例中，司馬魯肽係通過口服給藥以約5-45毫克之數量(諸如10-40毫克或15-35毫克)投與。在一些實施例中，司馬魯肽係通過口服給藥以約7-44毫克之數量(諸如12-43毫克或18-42毫克)投與。在一些實施例中，司馬魯肽係通過口服給藥以約20-41毫克之數量(諸如22-40毫克或24-39毫克)投與。在一些實施例中，司馬魯肽係通過口服給藥以約26-38毫克之數量(諸如約28-37毫克或約30-36毫克)投與。在一些實施例中，司馬魯肽係通過口服給藥以約30毫克之數量(諸如約31毫克或約32毫克)投與。在一些實施例中，司馬魯肽係通過口服給藥以約33毫克之數量(諸如約34毫克或約35毫克)投與。在一些實施例中，司馬魯肽係通過口服給藥以約36毫克之數量(諸如約37毫克或約38毫克)投與。在一些實施例中，司馬魯肽係通過口服給藥以約39毫克之數量(諸如約40毫克或約41毫克)投與。在一些實施例中，司馬魯肽係通過口服給藥以約3毫克、約7毫克、或約14毫克之數量投與。在一些實施例中，口服給藥的治療劑量為每日3-50毫克範圍之司馬魯肽，例如每日10-40毫克或15-40毫克之司馬魯肽。 劑量遞增
司馬魯肽的投與可經由劑量遞增開始，例如起始的含量低於治療劑量，並隨時間而逐漸增加成治療劑量。劑量遞增可幫助避免一或多種多餘的副作用。如本文所使用，術語「治療劑量」係指司馬魯肽之劑量(例如數量及給藥頻率)。在一些實施例中，治療劑量導致所述內科適應症的治療效果。在一些實施例中，本發明之方法包含劑量遞增的起始步驟，其中受試者被投與(i)從約1/10至1/2數量範圍之司馬魯肽劑量，然後(ii)每2-6週，例如約每四周，劑量增加1.5-2.5倍，例如約2倍，直到治療劑量。在一些實施例中，本發明之方法包含劑量遞增的起始步驟，經由注射給藥，其中受試者被投與(i)每週0.2-0.5毫克數量範圍之司馬魯肽劑量，如每週約0.35毫克之司馬魯肽，然後(ii)每2-6週，例如約每四周，劑量增加1.5-2.5倍，例如約2倍，直到治療劑量。在一些實施例中，除非另有說明，本文所提及之司馬魯肽之數量和/或給藥頻率係指治療劑量。在一些實施例中，皮下給藥之治療劑量為每週0.5-5毫克範圍之司馬魯肽，例如每週1.0-4.5毫克或2.0-4.0毫克之司馬魯肽。在一些實施例中，皮下給藥之治療劑量為每週1.2-3.5毫克範圍之司馬魯肽，例如每週1.8-3.2毫克或2.4-3.0毫克之司馬魯肽。組成物
在本發明之方法中，司馬魯肽可以醫藥組成物形式投與，在本文又稱作組成物。該醫藥組合物可以是液體或固體形式。 非經腸胃投與
該醫藥組成物可包含司馬魯肽，濃度為0.1毫克/毫升至100毫克/毫升。在一些實施例中，該醫藥組成物包含0.01-50毫克/毫升、或0.01-20毫克/毫升、或0.01-10毫克/毫升之司馬魯肽。在一些實施例中，該醫藥組成物包含0.1-20毫克/毫升之司馬魯肽。
本文所述的醫藥組成物可進一步包含一或多種藥學上可接受的賦形劑，例如選自於由緩衝系統、防腐劑、等張劑、螯合劑、穩定劑和界面活性劑組成之群組。在一些實施例中，該醫藥組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，例如一或多種選自由以下所組成之群的賦形劑：緩衝液、等張劑以及防腐劑。具有各種賦形劑的藥物活性成分的配方在本領域中已知，請參見例如Remington:《藥學科學與實施(The Science and Practice of Pharmacy)》(例如，第19版(1995年)以及任何更新版本)。術語「賦形劑」係廣泛地指除活性治療成分以外的任何組分，例如司馬魯肽。賦形劑可為惰性物質、非活性物質和/或非醫藥活性物質。
在一些實施例中，該醫藥組成物具pH值在約7.0-10.0的數值範圍內，例如約7.0至約9.5，或約7.2至約9.5。在一些實施例中，該醫藥組成物具pH值在7.0-8.5的數值範圍內，例如約7.0至約7.8，或約7.8至約8.2。在一些實施例中，該醫藥組成物的pH值為約7.4。在一些實施例中，該醫藥組成物包含磷酸鹽緩衝液，例如磷酸鈉緩衝液，例如磷酸二鈉緩衝液。在一些實施例中，該醫藥組成物包含等張劑，例如丙二醇。在一些實施例中，該醫藥組成物包含防腐劑，例如苯酚。
該醫藥組成物可以是溶液或懸浮液的形式。在一些實施例中，該醫藥組成物是水性組成物，例如水溶液或水性懸浮液。術語「水性組成物」定義為包含至少50% w/w的水的組成物。類似地，術語「水溶液」定義為包含至少50% w/w水的溶液，以及術語「水性懸浮液」定義為包含至少50% w/w水的懸浮液。該水性組成物可包含至少50% w/w的水，或至少60%、70%、80%或甚至至少90% w/w的水。
在一些實施例中，司馬魯肽是以醫藥組成物的形式投與，其包含磷酸鹽緩衝液和丙二醇。在一些實施例中，司馬魯肽是以醫藥組成物的形式投與，其包含約2-15 mM磷酸鹽緩衝液和約2-25毫克/毫升丙二醇。在一些實施例中，司馬魯肽是以醫藥組成物的形式投與，其包含約0.1-20毫克/毫升的司馬魯肽、約2-15 mM的磷酸鹽緩衝液、約2-25毫克/毫升的丙二醇，且pH值在約7.0-9.0的範圍之間。在一些實施例中，司馬魯肽是以醫藥組成物的形式投與，其包含約0.1-20毫克/毫升的司馬魯肽、約2-15 mM的磷酸鹽緩衝液、約2-25毫克/毫升的丙二醇、約1-18毫克/毫升的酚，且pH值在約7.0-9.0的範圍之間。在一些實施例中，司馬魯肽以醫藥組成物的形式投與，其包含約1.0毫克/毫升的司馬魯肽、約1.42毫克/毫升的磷酸氫二鈉二水合物、約14.0毫克/毫升的丙二醇、約5.5毫克/毫升的酚，且pH值為約7.4。在一些實施例中，司馬魯肽以醫藥組成物的形式投與，其包含約0.5-4毫克/毫升的司馬魯肽、約1.42毫克/毫升的磷酸氫二鈉二水合物、約14.0毫克/毫升的丙二醇、約5.5毫克/毫升的酚，且pH值為約7.4。在一些實施例中，司馬魯肽以醫藥組成物的形式投與，其包含約0.5-1.5毫克/毫升的司馬魯肽、約1.42毫克/毫升的磷酸氫二鈉二水合物、約14.0毫克/毫升的丙二醇、約5.5毫克/毫升的酚，且pH值為約7.4。在一些實施例中，司馬魯肽以醫藥組成物的形式投與，其包含約1.0-3.5毫克/毫升的司馬魯肽、約1.42毫克/毫升的磷酸氫二鈉二水合物、約14.0毫克/毫升的丙二醇、約5.5毫克/毫升的酚，且pH值為約7.4。 口服投與
在本發明之方法中，司馬魯肽可以固體組成物之形式經口服給藥投與。固體組成物可適用於口服途徑給藥，例如本文進一步描述。在一些實施例中，該固體組成物包含至少一種醫藥學上可接受的賦形劑。如本文所用術語「賦形劑」廣泛地指除了活性治療成分或活性藥物成分(API)以外的任何成分。該賦形劑可以是藥物惰性物質、惰性物質和/或治療上或藥學上之無活性物質。對於口服給藥來說，該賦形劑可用於多種目的，例如，作為載體、載劑、填充物、黏合劑、潤滑劑、控制劑、崩解劑、流動控制劑、結晶抑制劑、增溶劑、穩定劑、著色劑、調味劑、界面活性劑、乳化劑或其組合和/或改善投與，和/或治療活性物質或活性藥物成分的吸收。所使用之每一賦形劑的含量可在本領域習知範圍內變化。可用於配製口服劑型之技術及賦形劑係描述於《Handbook of Pharmaceutical Excipients》，Sheskey等人編著，第8版，美國醫藥協會及醫藥出版社(英國皇家醫藥學會之出版部門)(2017)；及《Remington: the Science and Practice of Pharmacy》，Remington及Allen編著，第22版，醫藥出版社(2013)中。在一些實施例中，用於口服給藥之賦形劑可選自黏合劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮(聚維酮)等；填充劑，例如纖維素粉末、微晶纖維素、纖維素衍生物如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素、磷酸氫鈣、玉米澱粉、預糊化澱粉等；潤滑劑和/或流動劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、甘油三山崳酸酯等；流動控制劑，例如膠體二氧化矽、滑石粉等；結晶抑制劑，例如普維酮等；增溶劑，例如泊洛沙姆、聚維酮等；著色劑，包括染料及顏料，例如紅或黃氧化鐵、二氧化鈦、滑石粉等；pH值控制劑，例如檸檬酸、酒石酸、富馬酸、檸檬酸鈉、磷酸氫鈣、磷酸氫二鈉等；界面活性劑及乳化劑，例如泊洛沙姆、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚乙氧基化及氫化蓖麻油等；以及該等賦形劑和/或佐劑之兩者或更多者的混合物。
在一些實施例中，該固體組成物包含黏合劑，例如聚維酮；澱粉；纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素，例如購自FMC (Philadelphia, PA)的Avicel PH、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、購自Dow Chemical Corp. (Midland, MI)的羥丙基甲基纖維素METHOCEL；蔗糖；葡萄糖；玉米糖漿；多醣；以及明膠。該黏合劑可選自乾式黏合劑和/或濕式顆粒化黏合劑所組成之群組。合適的乾式黏合劑為例如纖維素粉末和微晶纖維素，例如Avicel PH 102和Avicel PH200。在一些實施例中，該固體組成物包含Avicel，例如Aavicel PH 102。用於濕式顆粒化或乾式顆粒化的合適黏合劑為玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮(聚維酮)、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚維酮)，和纖維素衍生物，例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥基-丙基甲基纖維素。在一些實施例中，該固體組成物包含聚維酮。
在一些實施例中，該固體組成物包含填充劑，其可以選自乳糖、甘露糖醇、赤蘚糖醇、蔗糖、山梨糖醇、磷酸鈣例如磷酸氫鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、糖粉、可壓縮糖、葡萄糖結合劑、糊精和右旋糖。在一些實施例中，該固體組成物包含微晶纖維素，例如Avicel PH 102或Avicel PH 200。
在一些實施例中，該固體組成物包含潤滑劑和/或流動劑。在一些實施例中，該組成物包括潤滑劑和/或流動劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、甘油山崳酸酯、甘油二山崳酸酯、崳醯基聚氧基-8甘油酯、聚環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、氫化植物油、二氧化矽和/或聚乙二醇等。在一些實施例中，該固體組成物包含硬脂酸鎂或甘油二山崳酸酯(例如Compritol® 888 ATO產品)。
在一些實施例中，該固體組成物包含崩解劑，例如澱粉羥乙酸鈉、波拉克林鉀、羥乙酸澱粉鈉、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或乾燥玉米澱粉。該固體組成物可包含一或多種界面活性劑，例如界面活性劑、至少一種界面活性劑或兩種不同的界面活性劑。術語「界面活性劑」係指任何包括水可溶（親水性）部分及脂肪可溶（親脂性）部分之分子或離子。界面活性劑可例如選自由陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、非離子界面活性劑和/或雙離子界面活性劑所組成之群組。
在一些實施例中，該固體組成物可進一步包含傳輸劑或吸收促效劑，對於本發明而言，其為能夠增加司馬魯肽的口服暴露的賦形劑。該傳輸劑可為N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸的鹽類(在本文中也稱為NAC的鹽類)，其包含陰離子N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸鹽。N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸根的結構式如式(II)所示。
Figure 02_image001
(II)
在一些實施例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸的鹽類包含一個單價陽離子、兩個單價陽離子或一個二價陽離子。在一些實施例中，該N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸的鹽類選自於由N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸的鈉鹽、鉀鹽和/或鈣鹽組成之群組。在一些實施例中，N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸的鹽類選自於鈉鹽、鉀鹽及/或銨鹽組成之群組。在一些實施例中，N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸的鹽類是鈉鹽或鉀鹽。N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸鹽可使用例如WO96/030036、WO00/046182、WO01/092206或WO2008/028859所述的方法製備。N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸鹽可為結晶型及/或非晶形。在一些實施例中，該傳輸劑包括N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的無水物、單水合物、二水合物、三水合物、溶劑合物或三分之一水合物以及其組合。在一些實施例中，該傳輸劑為如WO2007/121318中所述之N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽類。在一些實施例中，該傳輸劑為N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鈉（在本文中稱作「SNAC」），亦稱為8-(柳醯基胺基)辛酸鈉。
在一些實施例中，用於本發明的組成物為固體組成物形式，例如用於口服投與的片劑。在一些實施例中，該固體組成物包含司馬魯肽，其含量範圍為0.1 – 50毫克，例如0.5至40毫克或1-30毫克。在一些實施例中，該固體組成物包含司馬魯肽，其含量範圍為2-20毫克，例如3-18毫克或5-15毫克。在一些實施例中，該固體組成物包含司馬魯肽，其含量為約3毫克，例如約7毫克或約14毫克。
在一些實施例中，該固體組成物(例如片劑)的至少30% (w/w)是N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸的鹽類。在一些實施例中，該固體組成物(例如片劑)的至少50% (w/w)是N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸的鹽類。在一些實施例中，每劑量單位組成物的N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸鹽的含量範圍為0.20-.5毫莫耳、0.25-1.0毫莫耳、0.30-0.75毫莫耳，或例如0.45-0.65毫莫耳。在一些實施例中，組合物中SNAC的含量範圍為75-600毫克。在一些實施例中，組合物中SNAC的含量範圍為每劑量單位75-400毫克，例如80-350毫克，例如約100至約300毫克。
在一些實施例中，該固體組成物包含潤滑劑，例如硬脂酸鎂。在一些實施例中，該固體組成物的單位劑量包含：0.1-50毫克司馬魯肽、25-600毫克N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)的鹽類(例如NAC(SNAC)的鈉鹽)和0-25毫克的潤滑劑。
在一些實施例中，該固體組成物係單位劑量形式，例如片劑。在一些實施例中，該單位劑量的重量範圍為50毫克至1000毫克，例如在50-750毫克的範圍內，或例如大約100-500毫克。在一些實施例中，劑量單位的重量在75毫克至350毫克的範圍內，例如在50-300毫克或100-400毫克的範圍內。用於口服的片劑可包含30% (w/w)的N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸的鹽類，例如N-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸(SNAC)的鈉鹽。在一些實施例中，可在壓製成片劑之前將該組成物顆粒化。該組成物可包含顆粒部分及/或顆粒外部分，其中顆粒部分已經被顆粒化且顆粒外部分已經在顆粒化之後加入。司馬魯肽可被包含在顆粒部分或顆粒外部分中。在一實施例中，該顆粒外部分包含司馬魯肽。在一實施例中，該顆粒外部分可進一步包含潤滑劑和/或流動劑。在一實施例中，該顆粒部分可包含潤滑劑和/或流動劑。在一實施例中，該顆粒部分和顆粒外部分包含潤滑劑和/或流動劑。
除非另有指明，本文中的範圍係包含其終點。在一些實施例中，術語「一」係指「一或多個」。在一些實施例中，以及除非在本文中另有指明，以單數形式表示的術語亦包含複數的情況。本文中之術語「約」係指所指之數值的±10%，且包含該數值。在一些實施例中，本文所使用術語「包含」包括了「由…組成」。在一些實施例中，本文所稱pH值係在25°C量測。本發明之非限制性實施例
本發明經由以下非限制性實施例進一步描述： 1.     一種治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)的方法，包括向受試者投與司馬魯肽。 2.     如前述實施例中任一項的方法，其中該方法未使該受試者的肝纖維化惡化。 3.     如前述實施例中任一項的方法，其中該方法降低增強型肝纖維化(ELF)。 4.     如前述實施例中任一項的方法，其中ELF在本文係由式(I)定義。 5.     一種治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的方法，包括向受試者投與司馬魯肽。 6.     如前述實施例中任一項的方法，其中該受試者為人類。 7.     如前述實施例中任一項的方法，其中該受試者為成人。 8.     如前述實施例中任一項的方法，其中該受試者還患有第1期至第3期肝纖維化。 9.     如前述實施例中任一項的方法，其中該受試者還患有第2期或第3期肝纖維化。 10.   如前述實施例中任一項的方法，其中該肝纖維化根據Kleiner纖維化分類來界定。 11.   如前述實施例中任一項的方法，其中該受試者根據Kleiner纖維化分類還患有第1期至第3期肝纖維化。 12.   如前述實施例中任一項的方法，其中該受試者根據Kleiner纖維化分類還患有第2期或第3期肝纖維化。 13.   如前述實施例中任一項的方法，其中該方法是用於長期管控NASH。 14.   如前述實施例中任一項的方法，其中該方法持續了至少約1年。 15.   如前述實施例中任一項的方法，其中該方法持續了至少約48週。 16.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽為投與該受試者的唯一活性成分。 17.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽為投與該受試者的唯一GLP-1受體促效劑。 18.   如前述實施例中任一項的方法，其中該受試者被投與一或多種非GLP-1受體促效劑的額外活性成份。 19.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽通過注射給藥投與。 20.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽通過皮下給藥投與。 21.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係以每週約0.7至約5毫克數量範圍投與。 22.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係以每週約0.7至約3.5毫克數量範圍投與。 23.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係以每週約2.0至約4.0毫克數量範圍投與。 24.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係以每週約2.0至約3.5毫克數量範圍投與。 25.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係以每週約2.0至約3.0毫克數量範圍投與。 26.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係以每週約2.4毫克數量投與。 27.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係以每週約2.6毫克數量投與。 28.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係以每週約2.8毫克數量投與。 29.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係以每週約3.0毫克數量投與。 30.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係以每日一次或以更低頻率投與。 31.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係以每日投與一次。 32.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係以每週投與一次。 33.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係以醫藥組成物形式投與，其包括有一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 34.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽為投與該受試者之醫藥組成物中的唯一活性成分。 35.   如前述實施例中任一項的方法，其中該醫藥組成物包含一或多種非GLP-1受體促效劑的額外活性成份。 36.   如前述實施例中任一項的方法，其中該醫藥組成物為水溶液之形式。 37.   如前述實施例中任一項的方法，其中該醫藥組成物包括0.5-5.0毫克/毫升之司馬魯肽。 38.   如前述實施例中任一項的方法，其中該醫藥組成物具pH值範圍約7.2至約7.6，例如約7.4。 39.   如前述實施例中任一項的方法，其中該醫藥組成物還包含磷酸鹽緩衝液和丙二醇。 40.   如前述實施例中任一項的方法，其中該醫藥組成物還包含約2-15 mM之磷酸鹽緩衝液和約2-25毫克/毫升之丙二醇。 41.   如前述實施例中任一項的方法，其中該醫藥組成物係包含約1.0毫克/毫升的司馬魯肽、約1.42毫克/毫升的磷酸氫二鈉二水合物、約14.0毫克/毫升的丙二醇、約5.50毫克/毫升的酚之pH7.4的水溶液。 42.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽通過口服給藥投與。 43.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係通過口服給藥每日投與一次。 44.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係以5-45毫克數量之司馬魯肽通過口服給藥每日投與一次。 45.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係通過口服給藥以片劑形式投與。 46.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係通過口服給藥以固體組合物形式投與，如片劑。 47.   如前述實施例中任一項的方法，其中該司馬魯肽係通過口服給藥以固體組合物形式投與，包含SNAC，如至少30% (w/w)的SNAC。 實例方法 臨床試驗 A
執行一個72週、隨機分組、雙盲的、安慰劑對照、六組、平行分組、多中心、多國第2期試驗，在患有NASH之受試者中對投與三種不同劑量的司馬魯肽(0.1毫克、0.2毫克及0.4毫克)與安慰劑每日一次(OD)進行比較。總共319位受試者接受試驗產品，302位受試者完成試驗，以及277位受試者在試驗週數72有肝切片檢查。受試者接受每日一次(a)司馬魯肽(i)使用0.05毫克4週，剩餘試驗期間使用0.1毫克，(ii)使用0.05毫克4週、0.1毫克4週，以及剩餘試驗期間使用0.2毫克，(iii)使用0.05毫克4週、0.1毫克4週、0.2毫克4週，0.3毫克4週，以及剩餘試驗期間使用0.4毫克，或(b)與(i)、(ii)或(iii)相對應注射體積之安慰劑。使用(a)包含1.0毫克/毫升司馬魯肽、1.42毫克/毫升磷酸氫二鈉二水合物、14.0毫克/毫升丙二醇、5.50毫克/毫升的酚之pH 7.4的水溶液，或(b)包含除了司馬魯肽以外與(a)相同成分的安慰劑溶液，通過皮下注射執行給藥。在試驗中對受試者的納入標準，包含(i)基於對篩選前最多21週獲得的肝活檢的評估之NASH組織學證據，(ii)在每一個分數的子構件中，組織學NAS＞4，並具有分數1或更多，以及(iii)根據NASH-CRN之第1、2或3期肝纖維化。篩選係於基期之前執行，以進行用於決定受試者合格性的評估。對受試者的排除標準，包含(i)除了NASH以外慢性肝疾病記錄的原因，以及(ii)實質上酒精攝取的量，於試驗中定義為女性每日不超過20克乙醇，或男性每日不超過30克乙醇。所有隨機分組受試者在試驗中的基線特性如表A所示。本文所使用的術語「基期」係指投與司馬魯肽或安慰劑之前的試驗初期。本文所使用的術語「試驗末期」和臨床試驗A有關聯，係指試驗週數72週。本文所使用的術語「所有隨機分組受試者」係指在臨床試驗中，受試者被分配接受司馬魯肽或安慰劑。纖維化期別根據Kleiner纖維化分類判定。 表A. 基於所有隨機分組受試者的基線特徵
   司馬魯肽 OD 安慰劑 合計
0.1 毫克 0.2 毫克 0.4 毫克
受試者數量 80 78 82 80 320
年齡 ( 年 )[ 平均(標準差)] 55.2 (10.9) 58.1 (9.9) 54.3 (10.2) 52.4 (10.8) 55.0 (10.6)
性別 [N (%)]   
  女性 51 (63.8) 52 (66.7) 47 (57.3) 44 (55.0) 194 (60.6)
男性 29 (36.3) 26 (33.3) 35 (42.7) 36 (45.0) 126 (39.4)
地區 [N (%)]   
  歐洲 44 (55.0) 42 (53.8) 41 (50.0) 36 (45.0) 163 (50.9)
  北美 26 (32.5) 27 (34.6) 29 (35.4) 34 (42.5) 116 (36.3)
  日本 10 (12.5) 9 (11.5) 12 (14.6) 10 (12.5) 41 (12.8)
第 2 型糖尿病 [N (%)] 49 (61.3) 51 (65.4) 49 (59.8) 50 (62.5) 199 (62.2)
體重 ( 公斤 ) [平均(標準差)] 98.4 (21.1) 97.1 (22.0) 96.6 (20.1) 101.3 (23.3) 98.4 (21.7)
BMI( 公斤 / 平方公尺 )[N (%)]
   ＜25 1 (1.3) 0 (0.0) 2 (2.4) 1 (1.3) 4 (1.3)
  ≥25至＜30 15 (18.8) 18 (23.1) 17 (20.7) 14 (17.5) 64 (20.0)
  ≥30至＜35 20 (25.0) 21 (26.9) 25 (30.5) 21 (26.3) 87 (27.2)
  ≥35 44 (55.0) 39 (50.0) 38 (46.3) 44 (55.0) 165 (51.6)
纖維化階段 (0-4) [N (%)]
0 0    0    0    0    0   
  1 23 (28.8) 19 (24.4) 26 (31.7) 22 (27.5) 90 (28.1)
  2 18 (22.5) 18 (23.1) 14 (17.1) 22 (27.5) 72 (22.5)
  3 39 (48.8) 41 (52.6) 42 (51.2) 36 (45.0) 158 (49.4)
4 0    0    0    0    0   
肝細胞氣球樣變 (0-2) [N (%)]
  0 0    0    0    0    0   
  1 58 (72.5) 47 (60.3) 55 (67.1) 58 (72.5) 218 (68.1)
  2 22 (27.5) 31 (39.7) 27 (32.9) 22 (27.5) 102 (31.9)
小葉發炎 (0-3)[ N (%)]
  0 0    0    0    0    0   
  1 30 (37.5) 32 (41.0) 40 (48.8) 33 (41.3) 135 (42.2)
  2 47 (58.8) 44 (56.4) 37 (45.1) 46 (57.5) 174 (54.4)
3 3 (3.8) 2 (2.6) 5 (6.1) 1 (1.3) 11 (3.4)
脂肪變性 (0-3) [N (%)]
  0 0    0    0    0    0   
  1 21 (26.3) 21 (26.9) 31 (37.8) 17 (21.3) 90 (28.1)
  2 42 (52.5) 43 (55.1) 31 (37.8) 46 (57.5) 162 (50.6)
  3 17 (21.3) 14 (17.9) 20 (24.4) 17 (21.3) 68 (21.3)
合計 -NAFLD 活動分數 (0-8) [平均(標準差)] 4.9 (0.8) 4.9 (0.9) 4.8 (0.9) 4.9 (0.9) 4.9 (0.9)
生物標記 [平均(標準差)]
  ELF 9.8 (1.0) 9.8 (0.9) 9.9 (1.0) 9.6 (0.9) 9.8 (0.9)
肝酵素 [geom.平均(CV)]
  ALT (U/L) 55 (90.4) 53 (78.4) 54 (83.8) 55 (91.7) 54 (86.2)
  AST (U/L) 44 (81.9) 43 (72.9) 44 (77.7) 42 (83.2) 43 (78.9)
OD: 每日一次，N: 受試者數量，%: 受試者比例，標準差: 標準差，Geom.: 幾何，CV: 變異係數，ALT: 丙胺酸轉胺脢，AST: 天門冬胺酸轉胺酶。
臨床試驗 B
執行一個隨機分組、雙盲的、安慰劑對照、平行分組、多中心第1期試驗，以調查投與67位患有NAFLD和增強型肝硬化之受試者每日一次(OD) 0.4毫克的司馬魯肽的效果。受試者接受每日一次(i)0.05毫克司馬魯肽4週、0.1毫克司馬魯肽4週、0.2毫克司馬魯肽4週、0.3毫克司馬魯肽4週，然後剩餘試驗期間使用0.4毫克司馬魯肽，或(ii)與(i)相對應注射體積之安慰劑。使用(a)包含1.0毫克/毫升司馬魯肽、1.42毫克/毫升磷酸氫二鈉二水合物、14.0毫克/毫升丙二醇、5.50毫克/毫升的酚之pH7.4的水溶液，或(b)包含除了司馬魯肽以外與(a)相同成分的安慰劑溶液，通過皮下注射執行給藥。在試驗中對受試者的納入標準，包含(i)在篩選時藉由核磁共振成像的質體密度脂肪分數(MRI-PDFF)測得至少10%的肝脂肪變性，(ii)在篩選時藉由彈性磁振造影測得介於2.50和4.63 kPa (包含兩者)的肝硬化，(iii)在篩選時介於25.0和40.0公斤/平方公尺(包含兩者)的BMI，(iv)在篩選時經由Fibroscan® (由Echosens公司，巴黎，法國製造)測得的肝硬化＞6.50 kPa，以及(v)對於只患有第2型糖尿病的患者，在篩選前至少180天前診斷第2型糖尿病，且在篩選時具有不超過9.5%的HbA1c。篩選係於基期之前執行，以進行用於決定受試者合格性的評估。對受試者的排除標準，包含(i)除了NAFLD包含NASH以外慢性肝疾病記錄的原因，以及(ii)沒有實質上酒精攝取，於試驗中定義為女性每日不超過20克乙醇，或男性每日不超過30克乙醇。所有隨機分組受試者在試驗中的基線特性如表B所示。MRI-PDFF是在整個肝臟中決定脂肪百分比，且該方法係描述於例如Caussy等人，Hepatology. 2018 Aug;68(2):763-772之中。 表B. 基於所有隨機分組受試者的基線特徵
司馬魯肽 0.4 毫克 OD 安慰劑 合計
受試者數量 34 33 67
年齡 ( 年 ) [平均(標準差)] 59.5 (10.1) 60.5 (8.5) 60.0 (9.3)
性別 [N (%)]
   -女性 11 (32.4) 9 (27.3) 20 (29.9)
- 男性 23 (67.6) 24 (72.7) 47 (70.1)
第 2 型糖尿病 [N (%)] 28 (82.4) 21 (63.6) 49 (73.1)
體重 ( 公斤 ) [平均(標準差)] 105.1 (15.3) 102.3 (12.7) 103.7 (14.0)
BMI 群組 ( 公斤 / 平方公尺 )[N (%)]
≥25至＜30 2 (5.9) 2 (6.1) 4 (6.0)
≥30至＜35 15 (44.1) 21 (63.6) 36 (53.7)
  ≥35。 17 (50.0) 10 (30.3) 27 (40.3)
肝硬化階層 [N (%)]
  -低度(＜3.64 kPa) 28 (82.4) 29 (87.9) 57 (85.1)
  -高度(≥3.64 kPa) 6 (17.6) 4 (12.1) 10 (14.9)
MR 掃描 [geom.平均(CV)]
  -由MRE測得的肝硬化(kPa) 3.08 (39.6) 2.95 (38.7) 3.02 (39.3)
  -由MRI-PDFF測得的肝脂肪變性(％) 18.1 (70.3) 17.3 (67.8) 17.7 (68.9)
生物標記 [平均(標準差)]
  -ELF 9.2 (0.6) 9.0 (0.7) 9.1 (0.6)
肝酵素 [geom.平均(CV)]
  -ALT (U/L) 40 (89.2) 35 (78.1) 37 (84.1)
  -AST (U/L) 31 (71.5) 29 (62.8) 30 (67.6)
N: 受試者數量，%: 受試者比例，標準差: 標準差，CV: 變異係數，MRE: 彈性磁振造影，MRI-PDFF:核磁共振成像的質體密度脂肪分數，ALT: 丙胺酸轉胺脢，AST: 天門冬胺酸轉胺酶。
結果 自臨床試驗 A 得到的結果
上述自臨床試驗A得到的結果在下表1-6中示出。 表1. 在試驗末期相較於基期之肝細胞氣球樣變改善情形，以受試者比例(%)表示
試驗群體 司馬魯肽 OD 安慰劑
0.1 毫克 0.2 毫克 0.4 毫克
在基線上第1-3期纖維化* 61.3 70.5 74.4 38.8
在基線上第2或第3期纖維化 61.4 66.1 82.1 39.7
在基線上第1期纖維化 60.9 84.2 57.7 36.4
在基線上第2期纖維化 66.7 72.2 78.6 40.9
在基線上第3期纖維化 59.0 63.4 83.3 38.9
*:例如所有隨機分組受試者
表2. 在試驗末期相較於基期之小葉發炎改善情形，以受試者比例(%)表示
試驗群體 司馬魯肽 OD 安慰劑
0.1 毫克 0.2 毫克 0.4 毫克
在基線上第1-3期纖維化* 41.3 47.4 37.8 26.3
在基線上第2或第3期纖維化 43.9 49.2 48.2 34.5
在基線上第1期纖維化 34.8 42.1 15.4 4.5
在基線上第2期纖維化 33.3 38.9 50.0 18.2
在基線上第3期纖維化 48.7 53.7 47.6 44.4
*:例如所有隨機分組受試者
表3. 在試驗末期相較於基期之脂肪變性改善情形，以受試者比例(%)表示
試驗群體 司馬魯肽 OD 安慰劑
0.1 毫克 0.2 毫克 0.4 毫克
在基線上第1-3期纖維化* 52.5 60.3 63.4 26.3
在基線上第2或第3期纖維化 50.9 59.3 67.9 25.9
在基線上第1期纖維化 56.5    63.2    53.8     27.3   
在基線上第2期纖維化 61.1    66.7    71.4     31.8   
在基線上第3期纖維化 46.2    56.1    66.7         22.2
*:例如所有隨機分組受試者
在表1-3中的結果顯示，在因為所有組成患有NASH的患者中用司馬魯肽治療導致非酒精性脂肪肝炎組織學上的消退，尤其改善了小葉發炎和肝細胞氣球樣變。這些結果還顯示，基於所有隨機分組受試者與用於所有測試的司馬魯肽劑量的安慰劑相比，改善或NASH的消退通過顯著更多的受試者來達成。圖1還顯示基於所有隨機分組受試者在試驗末期相較於基期之肝細胞氣球樣變改善結果。表1-3的結果還顯示與投與安慰劑相比，每日投與一次0.4毫克之司馬魯肽劑量顯著改善NASH，且特別是對於患有第1-3期纖維化、第2或3期纖維化、第2期纖維化、或第3期纖維化的受試者。 表4A. 在試驗末期NASH的消退，以受試者比例(%) (%)表示
試驗群體 司馬魯肽 OD 安慰劑
0.1 毫克 0.2 毫克 0.4 毫克
在基線上第1-3期纖維化* 47.5 46.2 61.0 21.3
在基線上第2或第3期纖維化 42.1 39.0 64.3 19.0              
在基線上第1期纖維化 60.9 68.4 53.8 27.3   
在基線上第2期纖維化 55.6 61.1 78.6 22.7
在基線上第3期纖維化 35.9 29.3 59.5 16.7
*:例如所有隨機分組受試者。數據係基於具有可取得全部評估的所有隨機分組受試者，無論治療狀態如何。將遺漏數據的受試者視為無反應者。
在表4A中的結果顯示在患有NASH和第1-3期纖維化或患有NASH和第2-3期纖維化的患者中，用司馬魯肽治療會導致非酒精性脂肪肝炎組織學上的消退。基於基線上患有第1-3期肝纖維化的受試者，與用於所有司馬魯肽測試劑量的安慰劑相比，NASH的消退透過顯著更多的受試者來達成。基於患有第2期或第3期纖維化的受試者，與用於所有司馬魯肽測試劑量的安慰劑相比，NASH的消退透過顯著更多的受試者來達成。基於患有第1期、第2期纖維化、或第3期纖維化的受試者，與用於所有司馬魯肽測試劑量的安慰劑相比，NASH的消退透過顯著更多的受試者來達成。表4A中的結果還顯示與安慰劑相比，每日投與一次0.4毫克之司馬魯肽劑量顯著改善NASH的消退以及未使肝纖維化惡化，特別是對於第1-3期纖維化、第2或3期纖維化、第2期纖維化、或第3期纖維化的受試者。 表4B. 在試驗末期NASH的消退以及未使肝纖維化惡化，以受試者比例 [% (P值關係到安慰劑)]表示
試驗群體 司馬魯肽 OD 安慰劑
0.1 毫克 0.2 毫克 0.4 毫克
在基線上第1-3期纖維化* 43.8 (0.0023) 38.5 (0.0138) 56.1 (＜0.0001) 20.0
在基線上第2或第3期纖維化 40.4 (0.0100) 35.6 (0.0359) 58.9 (＜0.0001) 17.2
在基線上第1期纖維化 52.2 47.4 50.0 27.3
在基線上第2期纖維化 55.6 55.6 64.3 18.2
在基線上第3期纖維化 33.3 26.8 75.1 16.7
*:例如所有隨機分組受試者。數據係基於具有可取得全部評估的所有隨機分組受試者，無論治療狀態如何。從Cochran-Mantel-Haenszel檢定取得雙邊p值。將遺漏數據的受試者視為無反應者。
表4B的結果中顯示在患有NASH和第1-3期纖維化或患有NASH和第2-3期纖維化的患者中，用司馬魯肽治療導致組織學上非酒精性脂肪肝炎組織學上的消退。基於在基線上患有第1-3期肝纖維化的受試者，與用於所有司馬魯肽測試劑量的安慰劑相比，通過顯著更多的受試者來達成NASH的消退及未使肝纖維化惡化；這些結果亦顯示於圖2中。NASH的消退代表受試者不再滿足NASH的診斷標準。基於患有第2期或第3期纖維化的受試者，與用於所有司馬魯肽測試劑量的安慰劑相比，通過顯著更多的受試者來達成NASH的消退及未使肝纖維化惡化。基於患有第1期纖維化、第2期纖維化或第3期纖維化的受試者，與用於所有司馬魯肽測試劑量的安慰劑相比，通過顯著更多的受試者來達成NASH的消退及未使肝纖維化惡化。表4B的結果中還顯示與投與安慰劑相比，每日投與一次0.4毫克之司馬魯肽劑量顯著改善NASH的消退，且未使肝纖維化惡化。 表5. 基於所有隨機分組受試者，經由在試驗末期相較於基期之肝活檢所測定的肝纖維化期別惡化情形。
   司馬魯肽 OD 安慰劑
0.1 毫克 0.2 毫克 0.4 毫克
受試者比例(%) 10.0 7.7 4.9 18.8
數據係基於具有可取得全部評估的所有隨機分組受試者，無論治療狀態如何。將遺漏數據的受試者視為無變化。
表5中的結果顯示遍及所有司馬魯肽劑量測試，與安慰劑相比有較低比例的受試者使肝纖維化期別惡化。 表6. 在試驗末期相較於基期之相對於安慰劑的增強型肝纖維化(ELF)變化，其係基於所有隨機分組受試者且結果顯示為[ETD [95% CI範圍] p值]。
司馬魯肽 OD ​
0.1 毫克 0.2 毫克 0.4 毫克
-0.35 [-0.57; -0.14] p=0.0012 -0.40 [-0.62; -0.18] p=0.0003 -0.57 [-0.79; -0.36] p≤0.0001
數據係基於具有可取得全部評估的所有隨機分組受試者，無論治療狀態如何。從具有自安慰劑群組多重插補遺漏數據之ANCOVA取得關係到安慰劑的預計治療差異(ETD)和雙邊p值。
在表6的結果中顯示，與所有司馬魯肽測試劑量的安慰劑相比，司馬魯肽顯著減少更多ELF。
整體來說，在表1-6的結果中顯示，與安慰劑相比，司馬魯肽不僅顯著地減少NASH的嚴重性，而且還導致顯著較大群的患者不再實踐NASH診斷標準。 自臨床試驗 B 得到的結果
上述在臨床試驗B中，藉由核磁共振成像質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測定肝脂肪變性得到的結果示於表7-8中，其係基於所有隨機分組受試者。 表7. 在試驗週數24、48或72之相較於基期的MRI-PDFF肝脂肪變性變化
試驗週數 司馬魯肽 0.4 毫克 OD 安慰劑
24 預估平均比值* 0.64 0.91
相對於安慰劑的司馬魯肽** 0.70 [0.59; 0.84] p=0.0002   
48 預估平均比值* 0.42 0.89
相對於安慰劑的司馬魯肽** 0.47 [0.36; 0.60] p≤0.0001   
72 預估平均比值* 0.42 0.83
相對於安慰劑的司馬魯肽** 0.50 [0.39; 0.66] p≤0.0001   
*:基於相關端點的分析與基線相比的估計平均值，其被計算為在地標點訪問的數值(例如在試驗第24、48、或72週)除以基線的數值。**:[ETR[95%CI範圍]p值] ETR: 預估治療比值。 CI: 信賴區間。 數據係基於具有可取得全部評估的所有隨機分組受試者，其中每一設計係於當受試者以隨機的藥物治療時評估。從重複測量之混合模式取得估算值及雙邊p值。
表7中的結果顯示司馬魯肽顯著減少肝脂肪變性。與安慰劑相比，司馬魯肽在試驗第24週已減少30%肝脂肪變性，且與安慰劑相比，司馬魯肽在試驗第48和72週減少約50%肝脂肪變性。 表8. 在試驗週數24、48或72週之相較於基期的MRI-PDFF肝脂肪變性減少30%或更多之受試者比例[% (相對於安慰劑的p值)]。
試驗週數 司馬魯肽 0.4 毫克 OD 安慰劑
24 64.7 (p=0.0006) 21.2
48 76.5 (p=0.0001) 30.3
72 73.5 (p=0.0006) 33.3
數據係基於具有可取得全部評估的所有隨機分組受試者，其中每一設計係於當受試者以隨機的藥物治療時評估。從羅吉斯迴歸模型，通過用從MRI-PDFF重複測量之混合模式取得的預測數值填補遺漏值，取得比例和雙邊p值。
在表8的結果中顯示司馬魯肽達成使約65%的受試者在試驗第24週以及約74-77%的受試者在試驗第48和72週肝脂肪變性減少至少30%，這些結果與安慰劑相比具有顯著統計意義。
儘管已在本文中說明及描述本發明之某些特徵，但本領域中具有通常知識者現將想到多種修改、取代、變化及等效物。因此，應瞭解所附申請專利範圍係意欲涵蓋落入本發明之真正精神的所有如此修飾及改變。
無
[圖1]顯示在本文臨床試驗A所描述的基期時，對患有NASH及第1期至第3期肝纖維化的受試者投與司馬魯肽或安慰劑後，在試驗末期改善肝細胞氣球樣變的效果。
[圖2]顯示在本文臨床試驗A所描述的基期時，對患有NASH及第1期至第3期肝纖維化的受試者投與司馬魯肽或安慰劑後，在試驗末期對NASH的消退和未使肝纖維化惡化的觀察。

Claims (15)

  1. 一種司馬魯肽用於製造供治療受試者之非酒精性脂肪肝炎(NASH)之藥物的用途。
  2. 如請求項1的用途，其中該受試者根據Kleiner纖維化分類還患有第1期至第3期肝纖維化。
  3. 如請求項1的用途，其中該受試者根據Kleiner纖維化分類還患有第2期或第3期肝纖維化。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的用途，其中該治療是用於長期管控NASH。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的用途，其中該司馬魯肽係投與該受試者的唯一活性成分或唯一GLP-1受體促效劑。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的用途，其中該藥物係通過皮下給藥投與。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的用途，其中該司馬魯肽係以每週約0.7至約5毫克的數量範圍投與。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的用途，其中該司馬魯肽係以每週約2.0至約3.5毫克的數量範圍投與。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的用途，其中該司馬魯肽係以每週約2.4毫克的數量投與。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的用途，其中該司馬魯肽係以每週約2.8毫克的數量投與。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的用途，其中該藥物係以每日一次或以更低頻率投與。
  12. 如請求項11所述的用途，其中該藥物係以每週一次投與。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的用途，其中該治療未使該受試者的肝纖維化惡化。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的用途，其中該藥物係呈包括有一或多種醫藥學上可接受之賦形劑之水溶液形式。
  15. 如請求項14所述的用途，其中該藥物為包括有約1.0毫克/毫升的司馬魯肽、約1.42毫克/毫升的磷酸氫二鈉二水合物、約14.0毫克/毫升的丙二醇、約5.50毫克/毫升的酚之pH7.4的水溶液。
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