KR20230015884A - 비알코올성 지방간염 치료를 위한 세마글루타이드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비알코올성 지방간염의 치료를 위한 의료 요법에서 GLP-1 수용체 작용제 세마글루티드의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 비알코올성 지방간염을 포함하는 비알코올성 지방간 질환을 대상으로, GLP-1 수용체 작용제인 세마글루티드의 투여를 포함하는 의학적 요법에 관한 것이다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD)으로서 정의되는 병태는 간에 지방이 과도하게 축적되는 것을 포함하는데, 이는 간 지방증으로도 지칭된다. 비알코올성 지방간염(NASH)은 NAFLD에 속하는 질환으로서, 과도한 알코올 섭취 이외의 원인으로 인해 간에 지방이 축적되는 것을 특징으로 하며, 추가로 염증과 일부 경우에는 간 섬유증도 특징으로 한다(Diehl 등의 문헌[N Engl J Med 2017; 377: 2063-72]). 추가로, NASH는 간경화증으로 이어질 수 있으며, 간 관련 원인으로 인한 사망 위험을 증가시킨다(Estes 등의 문헌[Hepatology 2018; 67: 123-133]). 일부 환자에서 NAFDL이 NASH로 진행하는 이유는 알려져 있지 않다. 일부 추정 자료에 의하면, NASH는 간 이식을 필요로 하는 말기 간 질환의 주요 병인으로서, 가까운 미래에 C형 간염 바이러스 감염증을 추월할 것으로 예상된다(Oseini 등의 문헌[Liver Int. 2017; 37(Suppl 1): 97-103]).
GLP-1 수용체 작용제인 리라글루티드를 NASH 대상체를 대상으로 시험하였다(Armstrong 등의 문헌[Lancet 2016; 387: 679-690]). 그러나, NASH를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 약물 요법을 개발하기 위한 수많은 시도에도 불구하고, 현재로서는 이러한 승인된 요법을 이용할 수 없다. 이러한 요법을 개발하려는 이전의 예시적인 시도는 다음과 같은 상이한 화합물을 포함하는 임상시험을 포함한다: BI1467335(AOC3 억제제), 엠리카산(emricasan)(카스파제 억제제), 셀론세르팁(selonsertib)(ASK1 억제제), 실로펙서(cilofexor)(파네소이드 X 수용체), 및 피르소코스타트(firsocostat)(아세틸-CoA 카르복실라아제 억제제). 따라서, NASH에 대해 승인된 의료 요법이 요구된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 대상체에게 세마글루티드를 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 본원의 임상시험 A에서 기술된 바와 같이 베이스라인 시점에 NASH 환자 및 간 섬유증 1~3기 환자에게 세마글루티드(sema) 또는 위약을 투여한 후, 임상시험 종료 시점에 이들이 간세포 풍선화의 개선에 미치는 효과를 보여준다.
도 2는 본원의 임상시험 A에서 기술된 바와 같이 베이스라인 시점에 간 섬유증 1~3기인 NASH 환자에게 세마글루티드(sema) 또는 위약을 투여한 후, 임상시험 종료 시점에 NASH가 해소되고 간 섬유증이 더 악화되지 않음이 관찰됨을 보여준다.
도 2는 본원의 임상시험 A에서 기술된 바와 같이 베이스라인 시점에 간 섬유증 1~3기인 NASH 환자에게 세마글루티드(sema) 또는 위약을 투여한 후, 임상시험 종료 시점에 NASH가 해소되고 간 섬유증이 더 악화되지 않음이 관찰됨을 보여준다.
놀랍게도 본 발명자들은, 세마글루티드를 주당 0.7, 1.4, 또는 2.8 mg의 양으로 투여하는 임상시험에서 NASH로 진단된 환자를 대상으로 한 세마글루티드의 투여가 NASH로 진단된 환자를 대상으로 한 위약 투여에 비해 NASH의 증상을 현저하게 감소시켰을 뿐만, 간 섬유증의 정도도 클라이너 섬유증 분류에 따라 1~3기 이내로 감소시켰음을 확인하였다.
또한, 본 발명자들은, 세마글루티드를 주당 2.8 mg의 양으로 투여하는 임상시험에서 NAFLD로 진단된 환자를 대상으로 한 세마글루티드의 투여가 NAFLD로 진단된 환자를 대상으로 한 위약 투여에 비해 간 지방증을 현저하게 감소시켰을 뿐만 아니라, 간 지방증 및 간 경직도의 정도도 감소시켰고, 이러한 효과가 적어도 약 48주의 지속적인 치료 기간 동안 증가하였음을 발견하였다.
일부 구현예에서, 본 발명은 NASH의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 대상체에게 세마글루티드를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 NASH의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 대상체에게 세마글루티드를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 대상체는 클라이너 섬유증 분류에 따라 간 섬유증 1~3기를 추가로 갖는다. 일부 구현예에서, 본 발명은 NASH의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 대상체에게 세마글루티드를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 대상체는 클라이너 섬유증 분류에 따라 간 섬유증 2기 또는 3기를 추가로 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 NASH의 만성 관리를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 NASH의 만성 관리를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 본 발명의 방법에서 투여되는 유일한 GLP-1 수용체 작용제이다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 본 발명의 방법에서 투여되는 유일한 활성 성분이다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 예를 들어 주당 약 0.7 내지 약 5 mg 범위의 양으로, 예를 들어 매일 1회 또는 매주 1회 피하 투여에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 예를 들어 주당 약 2.0 내지 약 3.5 mg 범위의 양으로, 예를 들어 매일 1회 또는 매주 1회 피하 투여에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 예를 들어 약 5 내지 약 45 mg 범위의 양으로 매일 1회 경구 투여에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 상기 대상체에서 간 섬유증이 악화되지 않게 한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 언급된 질환의 증상을 감소, 지연, 또는 제거하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 언급된 질환의 증상을 감소 또는 제거하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 언급된 질환의 증상을 감소시키는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 언급된 질환의 증상을 지연시키는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 언급된 질환의 증상을 제거하는 것을 지칭한다.
당업자는 통상의 방법을 사용하여 대상체가 NASH를 가지고 있는지 여부를 결정할 수 있을 것이며, 이는 일반적으로 간 생검에 기초한 결정을 포함한다. 예를 들어, NASH의 진단에는 (i) 지방증, 소엽 염증, 및 간세포 풍선화의 존재를 나타내는 간 생검 조직학을 비롯하여 (ii) 실질적인 알코올 무섭취가 요구될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "실질적인 알코올 무섭취(no substantial alcohol consumption)"은 여성의 경우 매일 20 g 이하의 에탄올, 그리고 남성의 경우 매일 30 g 이하의 에탄올을 섭취하는 것을 지칭한다. NASH가 진행되면, NASH로 진단된 대상체에게는 간 섬유증이 추가로 발생할 수 있다. 간단히, 간 섬유증은 본원에서 섬유증으로서 지칭될 수 있고, 간 지방증은 본원에서 지방증으로서 지칭될 수 있다.
NASH 진단은 NAFLD 활성 점수(NAS)가 4를 초과하는 NASH의 조직학적 증거를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "NAFLD 활성 점수"는 NASH-CRN에 따라 간 생검 조직학에 의해 결정된 지방증의 (0~3점), 소엽 염증(0~3점), 및 간세포 풍선화(0~2점)의 개별 점수의 가중되지 않은 합계를 지칭하며; 따라서, NAS는 0 내지 8의 범위이다. 일부 구현예에서, NASH-CRN은 Kleiner 등의 문헌[Hepatology. 2005; 41(6):1313-21 (예를 들어 표 1)] 및 Brunt 등의 문헌[World J Gastroenterol. 2010;16(42):5286-96]에서 공개된 것과 같다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "지방증(steotosis)"은 지방증에 의한 실질적인 침습이 낮은 내지 중간 검정력의 평가에 의해 나타나는 간 생검 조직학을 지칭하며, NASH-CRN에 따라 "0"(<5%), "1"(5%~33%), "2"(>33%~66%), 및 "3"(>66%)으로 이루어진 군으로부터 선택된 점수를 갖는 병기 중 하나이다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "소엽 염증(lobular inflammation)"은 간 생검 조직학에서 모든 염증성 병소의 전반적인 평가를 지칭하며, NASH-RNC-C에 따라 "0"(병소 없음), "1" (200배 배율 시야에서 <2개의 병소), "2" (200배 배율 시야에서 2~4개의 병소) 및 "3" (200배 배율 시야에서 >4개의 병소)으로 이루어진 군으로부터 선택된 점수를 갖는 병기 중 하나이다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "간세포 풍선화(hepatocyte ballooning)"는 NASH-CRN에 따라 "0"(없음), "1"(풍선 세포가 거의 없음) 및 "2"(많은 세포/눈에 띄는 풍선화)로 이루어진 군으로부터 선택된 점수를 갖는 병기 중 하나를 나타내는 간 생검 조직학을 지칭한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 NASH를 개선한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "NASH의 개선"은 NAFLD 활성 점수(NAS)의 감소, 즉 지방증(0~3점), 소엽 염증(0~3점), 또는 NASH-CRN에 따른 간 생검 조직학에 의해 결정된 간세포 풍선화(0~2점)의 개별 점수 중 적어도 하나의 감소; 예를 들어, NAS 점수 6에서 NAS 점수 5로의 감소를 지칭한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 NASH를 해소한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "NASH의 해소"는 대상체가 NASH 진단 기준을 더 이상 충족하지 않음을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "NASH의 해소"는 다음을 나타내는 간 생검 조직학을 지칭한다: (i) 경미한 잔여 염증 세포 이하(즉, NASH-CRN에 따른 염증 점수 0 또는 1), (ii) 간세포 풍선화 없음(즉, NASH-CRN에 따른 0의 간세포 풍선화 점수), 및 (iii) 지방증에 대한 임의의 값(즉, NASH-CRN에 따른 0~3의 지방증 점수). 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 소엽 염증 및/또는 간세포 풍선화를 개선한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "소엽 염증의 개선"은 본원에서 정의된 것과 같이 소엽 염증(점수 0~3)이 적어도 하나의 병기만큼 감소하는 것; 예를 들어 3점에서 1점으로 감소하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "간세포 풍선화의 개선"은 본원에서 정의된 것과 같이 간세포 풍선화(점수 0~2)가 적어도 하나의 병기만큼 감소하는 것; 예를 들어 2점에서 0점으로 감소하는 것을 지칭한다.
일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "섬유증"은 클라이너 섬유증 분류에 의해 기술된 NASH의 섬유증 병기를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "클라이너 섬유증 분류(Kleiner fibrosis classification)" 또는 "섬유증 병기(fibrosis stage)"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되고, Kleiner 등의 문헌[Hepatology, 2005;41(6):1313-21]에서 정의된 것과 같은 분류를 지칭하는데, 상기 분류는 "0"(섬유증의 부재), "1"(문맥 섬유증/혈관주위 섬유증), "2"(혈관주의 섬유증 및 문맥 섬유증/문맥주위 섬유증), "3"(격막 섬유증 또는 가교 섬유증), 및 "4"(간경변)으로 이루어진 군으로부터 선택된 병기로 이루어진다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 간 섬유증의 악화를 중단시킨다. 일부 구현예에서, 본원에서 상호 교환적으로 사용되는 용어 "간 섬유증의 악화 중단" 또는 "간 섬유증 병기의 악화 중단"은 클라이너 섬유증 분류의 적어도 하나의 병기가 증가하지 않음을 지칭한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 강화된 간 섬유증(ELF)을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "강화된 간 섬유증"(ELF로도 지칭됨)은 히알루론산(HA), III형 콜라겐의 아미노-말단 프로펩티드(P3NP), 및 금속단백분해효소 1(TIMP1)의 조직 억제제의 혈액 샘플 수준에 기초하여 식 (I)에 따라 로그-선형 조합으로서 유도한 점수를 지칭하며:
ELF = -7.412 + 0.681 Х ln(cHA) + 0.775 Х ln(cP3NP) + 0.494 Х ln(cTIMP1)
(I)
식 중 cHA는 HA의 혈청 농도(단위: ng/ml)이고, cP3NP는 P3NP의 혈청 농도(단위: ng/ml)이며, cTIMP1은 TIMP1의 혈청 농도(단위: ng/ml)이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 대상체에게 세마글루티드를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 세마글루티드가 투여될 대상체는 인간, 예컨대 성인 인간(성인으로도 지칭됨)일 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 간 섬유증 1~3기(즉, 간 섬유증 1, 2, 및 3기로 이루어진 군으로부터 선택된 간 섬유증 병기)를 가지며, 여기서 간 섬유증은 클라이너 섬유증 분류에 따라 정의될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 간 섬유증 2기 또는 3기를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 간 섬유증 1기를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 간 섬유증 2기를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 간 섬유증 3기를 갖는다. 본원에서 지칭된 것과 같은 간 섬유증의 병기는 클라이너 섬유증 분류(Kleiner fibrosis classification)에 따라 정의될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 2형 당뇨병, 과체중(BMI≥27), 및 비만(BMI≥30)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것과 같은 하나 이상의 추가 적응증을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 과체중, 비만, 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능 장애, 및/또는 1형 당뇨병을 추가로 앓고 있다. 본원에서 사용되는 용어 "BMI"는 대상체의 신장 및 체중을 기반으로 한 체지방의 척도이며, BMI (체중 (킬로그램))/(신장 (미터))2로서 계산된다. 일부 구현예에서, 대상체는 2형 당뇨병을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 과체중이다. 일부 구현예에서, 대상체는 추가로 비만을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 25 kg/m2, 예컨대 적어도 27 kg/m2, 적어도 30 kg/m2, 또는 30~50 kg/m2의 BMI를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에서 주어진 간 효소 알라닌 아미노전달효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노전달효소(AST)의 농도는 리터 당 국제 단위(U/l)의 혈청 농도로서 주어진다.
세마글루티드
본 발명의 방법은 GLP-1 수용체 작용제 세마글루티드를 포함한다. 세마글루티드는 N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일-아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)이며, WO2006/097537의 실시예 4에 기술된 것과 같이 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용된 용어 "GLP-1 수용체 작용제"는 당업계에 알려진 방법(예를 들어 WO98/08871 참조)에 의해 결정했을 때 100 nM 미만의 효능(EC50)으로 인간 GLP-1 수용체에 결합하는 펩티드 및 비-펩티드 화합물을 포함하는 임의의 화합물을 지칭한다. 일부 구현예에서, GLP-1 수용체 작용제를 식별하기 위한 방법은 WO93/19175에 기술되어 있다.
투여 요법
일부 구현예에서, 세마글루티드는 매일 1회 이하의 빈도, 예컨대 매일 1회 또는 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, GLP-1 수용체 작용제는 하루 중 임의의 시간에 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 적어도 약 48주 동안, 예컨대 적어도 약 1년 동안 계속된다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 NASH의 만성 관리를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "만성 관리(chronic management)"는 본 발명의 방법에 따라 세마글루티드를 연장된 기간 동안, 예컨대 적어도 1년 이상 계속 투여하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "만성 관리"는 본 발명의 방법에 따라 세마글루티드를 적어도 5년 동안, 예컨대 적어도 10년 또는 적어도 20년 동안 계속 투여하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "만성 관리"는 본 발명의 방법에 따라 세마글루티드를 대상체의 잔여 수명 동안 계속 투여하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 적어도 약 48주 동안 계속된다. 일부 구현예에서, 만성 관리는 NASH의 치료에 충분한, 예를 들어 본원에 명시된 것과 같은 양과 빈도로 세마글루티드를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 세마글루티드는 본 발명의 방법에서 투여되는 유일한 GLP-1 수용체 작용제이다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 본 발명의 방법에서 투여되는 유일한 활성 성분이다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 본 발명의 방법에서 투여되는 유일한 활성 성분이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 GLP-1 수용체 작용제가 아닌 하나 이상의 추가 활성 성분을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
비경구 투여
일부 구현예에서, 세마글루티드는 비경구 투여를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 비경구 투여는 피하 투여, 예를 들어 피하 주사이다. 세마글루티드는 3 ml 일회용 펜 주사기와 같은 펜 주사기를 사용하여 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 세마글루티드는 주당 0.5~5 mg의 세마글루티드, 예컨대 주당 1.0~4.5 mg 또는 2.0~3.0 mg의 세마글루티드의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 주당 약 0.7~5 mg의 세마글루티드, 예컨대 주당 약 0.7~3.5 mg의 세마글루티드의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 주당 약 2.0~4.0 mg의 세마글루티드, 예컨대 주당 약 2.0~3.5 mg 또는 약 2.0~3.0 mg의 세마글루티드의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 주당 약 1.2~3.5 mg의 세마글루티드, 예컨대 주당 약 1.8~3.2 mg 또는 약 2.4~3.0 mg의 세마글루티드의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 주당 약 1.4 mg, 예컨대 주당 약 1.5 mg 또는 약 1.6 mg의 세마글루티드의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 주당 약 1.7 mg, 예컨대 주당 약 1.8 mg 또는 약 1.9 mg의 세마글루티드의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 주당 약 2.0 mg, 예컨대 주당 약 2.1 mg 또는 약 2.2 mg의 세마글루티드의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 주당 약 2.3 mg, 예컨대 주당 약 2.4 mg 또는 약 2.5 mg의 세마글루티드의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 주당 약 2.6 mg, 예컨대 주당 약 2.7 mg 또는 약 2.8 mg의 세마글루티드의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 주당 약 2.9 mg, 예컨대 주당 약 3.0 mg 또는 약 3.1 mg의 세마글루티드의 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 주당 약 3.2 mg, 예컨대 주당 약 3.3 mg 또는 약 3.4 mg의 세마글루티드의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 세마글루티드는 0.1~1 mg의 세마글루티드의 양으로 매일 1회, 예컨대 0.2~0.9 mg 또는 0.3~0.8 mg의 세마글루티드의 양으로 매일 1회 피하 투여를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 0.4~0.9 mg의 세마글루티드의 양으로 매일 1회, 예컨대 약 0.5~0.8 mg 또는 약 0.6~0.7 mg의 세마글루티드의 양으로 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 0.2 mg, 예컨대 약 0.3 mg 또는 약 0.4 mg의 세마글루티드의 양으로 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 0.5 mg, 예컨대 약 0.6 mg 또는 약 0.7 mg의 세마글루티드의 양으로 매일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 0.8 mg, 예컨대 약 0.9 mg 또는 약 1.0 mg의 세마글루티드의 양으로 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 세마글루티드는 주당 0.5~5 mg의 세마글루티드의 양으로 매주 1회, 예컨대 1.0~4.5 mg 또는 2.0~3.0 mg의 세마글루티드의 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 주당 약 0.7~5 mg의 세마글루티드의 양으로 매주 1회, 예컨대 약 0.7~3.5 mg의 세마글루티드의 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 주당 약 2.0~4.0 mg의 세마글루티드양으로 매주 1회, 예컨대 약 2.0~3.5 mg 또는 약 2.0~3.0 mg의 세마글루티드의 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 1.2~3.5 mg의 세마글루티드양으로 매주 1회, 예컨대 약 1.8~3.2 mg 또는 약 2.4~3.0 mg의 세마글루티드의 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 1.4 mg의 세마글루티드의 양, 예컨대 약 1.5 mg 또는 약 1.6 mg의 세마글루티드의 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 1.7 mg의 세마글루티드의 양, 예컨대 약 1.8 mg 또는 약 1.9 mg의 세마글루티드의 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 2.0 mg의 세마글루티드의 양, 예컨대 약 2.1 mg 또는 약 2.2 mg의 세마글루티드의 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 2.3 mg의 세마글루티드의 양, 예컨대 약 2.4 mg 또는 약 2.5 mg의 세마글루티드의 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 2.6 mg의 세마글루티드의 양, 예컨대 약 2.7 mg 또는 약 2.8 mg의 세마글루티드의 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 2.9 mg의 세마글루티드의 양, 예컨대 약 3.0 mg 또는 약 3.1 mg의 세마글루티드의 양으로 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 3.2 mg의 세마글루티드의 양, 예컨대 약 3.3 mg 또는 약 3.4 mg의 세마글루티드의 양으로 매주 1회 투여된다.
경구 투여
세마글루티드는 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 봉지 및 캡슐(예컨대 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐)의 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 고형분 경구 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 경구 투여를 통해 매일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 세마글루티드는 5~45 mg의 양으로, 예컨대 10~40 mg 또는 15~35 mg의 양으로 경구 투여를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 7~44 mg의 양으로, 예컨대 12~43 mg 또는 18~42 mg의 양으로 경구 투여를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 20~41 mg의 양으로, 예컨대 22~40 mg 또는 24~39 mg의 양으로 경구 투여를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 26~38 mg의 양으로, 예컨대 약 28~37 mg 또는 약 30~36 mg의 양으로 경구 투여를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 30 mg의 양으로, 예컨대 약 31 mg 또는 약 32 mg의 양으로 경구 투여를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 33 mg의 양으로, 예컨대 약 34 mg 또는 약 35 mg의 양으로 경구 투여를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 36 mg의 양으로, 예컨대 약 37 mg 또는 약 38 mg의 양으로 경구 투여를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 39 mg의 양으로, 예컨대 약 40 mg 또는 약 41 mg의 양으로 경구 투여를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 3, 약 7, 또는 약 14 mg의 양으로 경구 투여를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 경구 투여를 위한 치료 투여량은 1일 3~50 mg 범위의 세마글루티드, 예컨대 1일 10~40 mg 또는 15~40 mg 범위의 세마글루티드이다.
투여량 증량
세마글루티드의 투여는 투여량 증량을 통해 개시할 수 있고, 치료 투여량보다 낮은 양으로 시작하여 시간 경과에 따라 치료 투여량에 가깝게 점진적으로 증가할 수 있다. 투여량 증량은 하나 이상의 원치 않는 부작용을 피하는 데 도움이 될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 투여량(treatment dosage)"은 세마글루티드의 투여량(즉, 양 및 투여 빈도)을 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료 투여량은 언급된 의학적 적응증에 치료 효과를 나타낸다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은, 대상체에게 (i) 치료 투여량의 약 10분의 1 내지 절반 범위의 세마글루티드의 투여량을 투여한 다음, (ii) 치료 투여량에 도달할 때까지 2~6주마다, 예컨대 약 4주마다, 투여량을 1.5~2.5배만큼 증가시키는 투여량 증량의 초기 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은, 대상체에게 (i) 주당 0.2~0.5 mg 범위의 세마글루티드, 예컨대 주당 약 0.35 mg의 세마글루티드를 세마글루티드 투여량으로 투여한 다음, (ii) 치료 투여량에 도달할 때까지 2~6주마다, 예컨대 약 4주마다, 투여량을 1.5~2.5배만큼, 예컨대 2배만큼 증가시키는 비경구 투여를 통한 투여량 증량의 초기 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 언급된 세마글루티드의 양 및/또는 투여 빈도는 치료 투여량을 지칭한다. 일부 구현예에서, 피하 투여를 위한 치료 투여량은 주당 0.5~5 mg 범위의 세마글루티드, 예컨대 주당 1.0~4.5 mg 또는 2.0~4.0 mg 범위의 세마글루티드이다. 일부 구현예에서, 치료 투여량은 주당 1.2~3.5 mg 범위의 세마글루티드, 예컨대 주당 1.8~3.2 mg 또는 2.4~3.0 mg 범위의 세마글루티드이다.
조성물
본 발명의 방법에서, 세마글루티드는 본원에서 조성물로도 지칭되는 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 액체 또는 고형분 형태일 수 있다.
비경구 투여
약학적 조성물은 0.1 mg/ml 내지 100 mg/ml의 농도로 세마글루티드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 0.01~50 mg/ml, 또는 0.01~20 mg/ml, 또는 0.01~10 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 0.1~20 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다.
본원에 기술된 약학적 조성물은, 예를 들어 완충제, 보존제, 등장성 제제, 킬레이트제, 안정화제 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은, 완충제, 등장제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 다양한 부형제를 갖는 약학적 활성 성분의 제형은 당업계에 알려져 있다(예를 들어, Remington의 문헌[The Science and Practice of Pharmacy (예를 들어, 19판(1995), 및 임의의 이후 버전)] 참조). 용어 "부형제"는 활성 치료 성분(들)(예: 세마글루티드) 이외의 임의의 성분을 광범위하게 지칭한다. 부형제는 불활성 물질, 비활성 물질, 및/또는 의약적 비활성 물질일 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 7.0~10.0 범위, 예컨대 약 7.0 내지 약 9.5 또는 약 7.2 내지 약 9.5 범위의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은, 7.0~8.5 범위, 예컨대 약 7.0 내지 약 7.8 또는 약 7.8 내지 약 8.2 범위의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약 7.4의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 인산나트륨 완충제, 예컨대 인산이나트륨과 같은 인산염 완충제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 프로필렌 글리콜과 같은 등장제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 페놀과 같은 보존제를 포함한다.
약학적 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 수용액 또는 수성 현탁액과 같은 수성 조성물이다. 용어 "수성 조성물"은 적어도 50% w/w의 물을 포함하는 조성물로서 정의된다. 마찬가지로, 용어 "수용액"은 적어도 50% w/w의 물을 포함하는 용액으로서 정의되며, 용어 "수성 현탁액"은 적어도 50% w/w의 물을 포함하는 현탁액으로서 정의된다. 수성 조성물은 적어도 50% w/w의 물, 또는 적어도 60%, 70%, 80%, 또는 심지어 적어도 90% w/w의 물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 세마글루티드는 인산염 완충액 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 2~15 mM의 인산염 완충액 및 약 2~25 mg/ml의 프로필렌 글리콜을 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 0.1~20 mg/ml의 세마글루티드, 약 2~15 mM의 인산염 완충액, 약 2~25 mg/ml의 프로필렌 글리콜을 포함하고, 약 7.0~9.0 범위의 pH를 갖는 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 0.1~20 mg/ml의 세마글루티드, 약 2~15 mM의 인산염 완충액, 약 2~25 mg/ml의 프로필렌 글리콜, 약 1~18 mg/ml의 페놀을 포함하고, 7.0~9.0 범위의 pH를 갖는 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 1.0 mg/ml의 세마글루티드, 약 1.42 mg/ml의 인산이나트륨 이수화물, 약 14.0 mg/ml의 프로필렌 글리콜, 약 5.5 mg/ml의 페놀을 포함하고, 약 7.4의 pH를 갖는 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 0.5~4 mg/ml의 세마글루티드, 약 1.42 mg/ml의 인산이나트륨 이수화물, 약 14.0 mg/ml의 프로필렌 글리콜, 약 5.5 mg/ml의 페놀을 포함하고, 약 7.4의 pH를 갖는 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 0.5~1.5 mg/ml의 세마글루티드, 약 1.42 mg/ml의 인산이나트륨 이수화물, 약 14.0 mg/ml의 프로필렌 글리콜, 약 5.5 mg/ml의 페놀을 포함하고, 약 7.4의 pH를 갖는 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약 1.0~3.5 mg/ml의 세마글루티드, 약 1.42 mg/ml의 인산이나트륨 이수화물, 약 14.0 mg/ml의 프로필렌 글리콜, 약 5.5 mg/ml의 페놀을 포함하고, 약 7.4의 pH를 갖는 약학적 조성물의 형태로 투여된다.
경구 투여
본 발명의 방법에서, 세마글루티드는 고형분 조성물의 형태로 경구 투여를 통해 투여될 수 있다. 고형분 조성물은 예를 들어 본원에서 추가로 기술된 것과 같은 경구 경로에 의해 투여하기에 적합할 수 있다. 일부 구현예에서, 고형분 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본원에 사용되는 용어, "부형제"는 활성 치료 성분(들) 또는 약학적 성분(들)(API) 이외의 임의의 성분을 광범위하게 지칭한다. 부형제는 약학적 불활성 물질, 비활성 물질 및/또는 치료적으로 또는 의약적으로 비활성 물질일 수 있다. 경구 투여의 경우, 부형제는 다양한 목적으로, 예를 들어, 담체, 비히클, 필러, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 유동 조절제, 결정화 억제제, 가용화제, 안정화제, 착색제, 향미제, 계면활성제, 유화제 또는 이들의 조합으로서 사용될 수 있고/있거나 치료적 활성 물질(들) 또는 활성 약학적 성분(들)의 투여 및/또는 흡수를 개선하는 데 사용될 수 있다. 사용된 각각의 부형제의 양은 당업계의 통상적인 범위 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여 형태를 제형화하는 데 사용될 수 있는 기술 및 부형제는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8th edition, Sheskey 등(Eds.)의 문헌[American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2017)]; 및 Remington 및 Allen(Eds.) 등의 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition, Pharmaceutical Press (2013)]에 기술되어 있다. 일부 구현예에서, 경구 투여를 위한 부형제는 결합제(예: 폴리비닐 피롤리돈(포비돈) 등); 필러(예: 셀룰로오스 분말; 미정질 셀룰로오스; 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유사체; 이염기 인산칼슘; 옥수수 전분; 전젤라틴화 전분 등); 윤활제 및/또는 활택제(예: 스테아르산, 스테아린산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세롤 트리베헤네이트 등); 유동 조절제(예: 콜로이드성 실리카, 탈크 등); 결정화 억제제(예: 포비돈 등); 가용화제(예: 플루로닉, 포비돈 등); 산화철 적색 또는 황색, 이산화티타늄, 탈크 등과 같은 염료와 안료를 포함하는 착색제; pH 조절제(예: 구연산, 타르타르산, 푸마르산, 구연산나트륨, 이염기성 인산칼슘, 이염기 인산나트륨 등); 계면활성제; 및 유화제(예: 플루로닉, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리에톡실화 및 수소화 피마자유 등); 및 이들 부형제 및/또는 보조제(adjuvant) 중 2개 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 고형분 조성물은 결합제, 예컨대, 포비돈; 전분; 셀룰로오스 및 이들의 유도체, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 예를 들어, FMC(Philadelphia, PA)의 Avicel PH, Dow Chemical Corp.(Midland, MI)의 하이드록시프로필 셀룰로오스 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 하이드록실프로필메틸 셀룰로오스 METHOCEL; 수크로오스; 덱스트로오스; 옥수수 시럽; 다당류; 및 젤라틴을 포함한다. 결합제는 건식 결합제 및/또는 습식 과립화 결합제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적절한 건식 결합제는, 예를 들어, Avicel PH 102 및 Avicel PH 200과 같은 셀룰로오스 분말 및 미정질 셀룰로오스이다. 일부 구현예에서, 고형분 조성물은 Aavicel PH 102와 같은 Avicel을 포함한다. 습식 과립화 또는 건식 과립화에 적합한 결합제는 옥수수 전분; 폴리비닐 피롤리돈(포비돈); 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(코포비돈); 및 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록실-프로필메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체이다. 일부 구현예에서, 고형분 조성물은 포비돈을 포함한다.
일부 구현예에서, 고형분 조성물은 락토오스, 만니톨, 에리쓰리톨, 수크로오스, 소르비톨, 인산칼슘(예를 들어, 인산수소칼슘), 미정질 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 정제당, 압축성 당, 덱스트레이트(dextrates), 덱스트린 및 덱스트로오스로부터 선택될 수 있는 필러를 포함한다. 일부 구현예에서, 고형분 조성물은 Avicel PH 102 또는 Avicel PH 200과 같은 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
일부 구현예에서, 고형분 조성물은 윤활제 및/또는 활택제를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 윤활제 및/또는 활택제, 예컨대, 탈크, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산아연, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 디베헤네이트, 베헤노일 폴리옥실-8 글리세리드, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체, 라우릴 황산나트륨, 라우릴 황산마그네슘, 올레산나트륨, 스테아릴 푸마르산나트륨, 스테아린산, 수소화 식물성 오일, 이산화규소 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 일부 구현예에서 고형분 조성물은 스테아린산마그네슘 또는 글리세릴 디베헤네이트(예컨 생성물 Compritol® 888 ATO)를 포함한다.
일부 구현예에서, 고형분 조성물은 붕해제, 예컨대 전분 글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 전분 글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 또는 건조 옥수수 전분 등을 포함한다. 고형분 조성물은 하나 이상의 계면활성제(surfactants), 예를 들어, 계면활성제, 적어도 하나의 계면활성제, 또는 2개의 상이한 계면활성제를 포함할 수 있다. 용어 "계면활성제"는 수용성(친수성) 부분 및 지용성(친유성) 부분으로 이루어진 임의의 분자 또는 이온을 지칭한다. 계면활성제는, 예를 들어 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및/또는 쌍성이온성 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 고형분 조성물은 세마글루티드의 경구 노출을 증가시킬 수 있는 부형제인, 본 발명을 위한 전달제 또는 흡수 강화제를 추가로 포함한다. 전달제는, 음이온 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴레이트를 함유하는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염(본원에서 NAC의 염으로도 지칭됨)일 수 있다. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴레이트의 구조식은 식 (II)에 도시되어 있다.
일부 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 1개의 일가 양이온, 2개의 일가 양이온 또는 1개의 이가 양이온을 포함한다. 일부 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 나트륨염, 칼륨염 및/또는 칼슘염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 나트륨염, 칼륨염 및/또는 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 나트륨염 또는 칼륨염이다. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴레이트의 염은 예를 들어 WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 또는 WO2008/028859에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염은 결정질 및/또는 비정질일 수 있다. 일부 구현예에서, 전달제는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 무수물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 용매 화합물 또는 수화물의 1/3뿐만 아니라 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 전달제는 WO2007/121318에 기술된 것과 같이 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염이다. 일부 구현예에서, 전달제는 8-(살리실로일아미노)옥타논산나트륨으로도 알려져 있는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산나트륨(본원에서 "SNAC"로 지칭됨)이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 사용하기 위한 조성물은 경구 투여용 정제와 같은 고형분 조성물의 형태이다. 일부 구현예에서, 고형분 조성물은 0.1~50 mg 범위, 예건대 0.5~40 mg 또는 1~30 mg 범위의 양으로 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 고형분 조성물은 2~20 mg 범위, 예건대 3~18 mg 또는 5~15 mg 범위의 양으로 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 고형분 조성물은 약 3 mg, 예건대 약 7 mg 또는 약 14 mg의 양으로 세마글루티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 고형분 조성물(예를 들어, 정제)의 적어도 30% w/w는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염이다. 일부 구현예에서, 고형분 조성물(예를 들어, 정제)의 적어도 50% w/w는 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염이다. 일부 구현예에서, 조성물의 투여 단위 당 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염의 양은 0.20~0.5 mmol, 0.25~1.0 mmol, 0.30~0.75 mmol, 또는 예컨대 0.45~0.65 mmol의 범위이다. 일부 구현예에서, 조성물 중 SNAC의 양은 75~600 mg 범위이다. 일부 구현예에서, 조성물 내 SNAC의 양은 투여 단위 당 75~400 mg, 예컨대 80~350 mg, 예컨대 약 100 내지 약 300 mg의 범위이다.
일부 구현예에서, 고형분 조성물은 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함한다. 일부 구현예에서, 고형분 조성물의 단위 투여량은 0.1~50 mg의 세마글루티드, 25~600 mg의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염(NAC)(예컨대, NAC(SNAC)의 나트륨 염), 및 0~25 mg의 윤활제를 포함한다.
일부 구현예에서, 고형 조성물은 정제와 같은 투여량 단위의 형태이다. 일부 구현예에서, 단위 투여량의 중량은 50 mg 내지 1000 mg의 범위, 예컨대 50~750 mg, 또는 예컨대 100~500 mg의 범위이다. 일부 구현예에서, 투여 단위의 중량은 75 mg 내지 350 mg의 범위, 예컨대 50~300 mg 또는 100~400 mg의 범위이다. 정제는 30% w/w의 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염, 예건대 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산(SNAC)의 나트륨 염을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 정제로 압축되기 전에 과립화될 수 있다. 조성물은 과립 부분 및/또는 과립 외 부분을 포함할 수 있고, 여기서 과립 부분이 과립화되고 과립 외 부분은 과립화 후에 첨가된다. 세마글루티드는 과립 부분 또는 과립 외 부분에 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 과립 외 부분은 세마글루티드를 포함한다. 일 구현예에서, 과립 외 부분은 윤활제 및/또는 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 과립 부분은 윤활제 및/또는 활택제를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 과립 부분 및 과립 외 부분은 윤활제 및/또는 활택제를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원의 범위는 이들의 양쪽 끝의 값을 포함한다. 일부 구현예에서, 단수 용어("a")는 하나 이상("one or more")을 의미한다. 일부 구현예에서, 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 단수 형태로 제시된 용어는 복수인 상황도 포함한다. 본원에서, 용어 "약"은 언급된 값의 ±10%를 의미하며, 그 값을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "포함하다(comprise)"는 "구성되다(consist of)"를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에서 언급되는 pH 값은 25
에서 측정된다.
본 발명의 비제한적인 구현예
본 발명은 다음의 비제한적 구현예에 의해 추가로 기술된다:
1.
비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 방법으로서, 대상체에게 세마글루티드를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
2.
구현예 1에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에서 간 섬유증의 악화를 막는, 방법.
3.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 강화된 간 섬유증(ELF)을 감소시키는, 방법.
4.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, ELF는 본원에서 식 (I)에 의해 정의되는, 방법.
5.
비알코올성 지방간 질환염(NAFLD)의 치료 방법으로서, 대상체에게 세마글루티드를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
6.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
7.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 성인인, 방법.
8.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 전술한 대상체는 간 섬유증 1~3기를 갖는, 방법.
9.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 전술한 대상체는 간 섬유증 2기 또는 3기를 갖는, 방법.
10.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 간 섬유증은 클라이너 섬유증 분류에 따라 정의되는, 방법.
11.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 클라이너 섬유증 분류에 따른 간 섬유증 1~3기를 갖는, 방법.
12.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 클라이너 섬유증 분류에 따른 간 섬유증 2기 또는 3기를 갖는, 방법.
13.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 NASH의 만성 관리를 위한 것인, 방법.
14.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 적어도 약 1년 동안 계속되는, 방법.
15.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 적어도 약 48주 동안 계속되는, 방법.
16.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 상기 대상체에게 투여되는 유일한 활성 성분인, 방법.
17.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 상기 대상체에게 투여되는 유일한 GLP-1 수용체 작용제인, 방법.
18.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 전술한 대상체에게 GLP-1 수용체 작용제가 아닌 하나 이상의 추가 활성 성분이 투여되는, 방법.
19.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 비경구 투여에 의해 투여되는, 방법.
20.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 피하 투여에 의해 투여되는, 방법.
21.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 주당 약 0.7 내지 약 5 mg 범위의 양으로 투여되는, 방법.
22.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 주당 약 0.7 내지 약 3.5 mg 범위의 양으로 투여되는, 방법.
23.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 주당 약 2.0 내지 약 4.0 mg 범위의 양으로 투여되는, 방법.
24.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 주당 약 2.0 내지 약 3.5 mg 범위의 양으로 투여되는, 방법.
25.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 주당 약 2.0 내지 약 3.0 mg 범위의 양으로 투여되는, 방법.
26.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 주당 약 2.4 mg의 양으로 투여되는, 방법.
27.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 주당 약 2.6 mg의 양으로 투여되는, 방법.
28.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 주당 약 2.8 mg의 양으로 투여되는, 방법.
29.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 주당 약 3.0 mg의 양으로 투여되는, 방법.
30.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 매일 1회 이하의 빈도로 투여되는, 방법.
31.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 매일 1회 투여되는, 방법.
32.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 매주 1회 투여되는, 방법.
33.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 형태로 투여되는, 방법.
34.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 상기 약학적 조성물 중 유일한 활성 성분인, 방법.
35.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 조성물은 GLP-1 수용체 작용제가 아닌 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함하는, 방법.
36.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 조성물은 수용액의 형태인, 방법.
37.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 조성물은 0.5~5.0 mg/ml의 세마글루티드를 포함하는, 방법.
38.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약 7.2 내지 약 7.6 범위, 예컨대 약 7.4의 pH를 갖는, 방법.
39.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 조성물은 인산염 완충액 및 프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는, 방법.
40.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약 2~15 mM의 인산염 완충액 및 약 2~25 mg/ml의 프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는, 방법.
41.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약 1.0 mg/ml의 세마글루티드, 약 1.42 mg/ml의 인산수소이나트륨 이수화물, 약 14.0 mg/ml의 프로필렌 글리콜, 약 5.50 mg/ml의 pH 7.4인 페놀을 포함하는 수용액인, 방법.
42.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 경구 투여에 의해 투여되는, 방법.
43.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 경구 투여에 의해 매일 1회 투여되는, 방법.
44.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 경구 투여에 의해 5~45 mg의 세마그루티드의 양으로 매일 1회 투여되는, 방법.
45.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 정제의 형태로 경구 투여에 의해 투여되는, 방법.
46.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 정제와 같은 고형분 조성물의 형태로 경구 투여에 의해 투여되는, 방법.
47.
전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 SNAC, 예컨대 적어도 30%(w/w) SNAC를 포함하는 고형분 조성물의 형태로 경구 투여에 의해 투여되는, 방법.
실시예
방법
임상시험 A
NASH 대상체를 대상으로 3가지 상이한 투여량(0.1 mg, 0.2 mg, 및 0.4 mg)의 세마글리티드의 매일 1회(OD) 투여를 위약과 비교하는 72주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 6-아암의 평행군, 다기관, 다국가 제2상 임상시험을 수행하였다. 총 319명의 대상체가 임상시험 제품을 투여받았고, 302명의 대상체가 시험을 완료했으며, 277명의 대상체는 임상시험 72주차에 간 생검을 받았다. 대상체에게는 매일 1회 (a) 세마글루티드를 (i) 4주 동안 0.05 mg으로 투여하고 나머지 임상시험 기간 동안은 0.1 mg으로 투여하고, (ii) 4주 동안 0.05 mg, 4주 동안 0.1 mg, 및 나머지 임상시험 기간 동안 0.2 mg으로 투여하고, (iii) 4주 동안 0.05 mg, 4주 동안 0.1 mg, 4주 동안 0.2 mg, 4주 동안 0.3 mg, 및 나머지 임상시험 기간 동안 0.4 mg으로 투여하거나; (b) 위약을 (i), (ii), 또는 (iii)에 상응하는 주입 부피로 투여하였다. 투여는 다음을 사용해 피하 주사를 통해 수행하였다: (a) 1.0 mg/ml 세마글루티드, 1.42 mg/ml 인산수소이나트륨 이수화물, 14.0 mg/ml 프로필렌 글리콜, pH 7.4의 5.50 mg/ml 페놀을 포함하는 수용액, 또는 (b) 세마글루티드를 제외하고는 (a)와 동일한 성분을 포함하는 위약 용액. 임상시험에서 대상체의 선정 기준에는 다음을 포함시켰다: (i) 스크리닝 전 최대 21주까지 획득한 간 생검의 평가를 기반으로 한 NASH의 조직학적 증거가 있는 경우, (ii) 조직학적 NAS > 4이고, 점수의 각 하위 요소에서 점수가 1 이상인 경우, 및 (iii) NASH-CRN에 따른 간 섬유증 1, 2, 또는 3기인 경우. 대상체 적격성을 결정하는 데 사용되는 평가를 수행하기 위해 베이스라인 전에 스크리닝을 수행하였다. 임상시험에서 대상체의 제외 기준에는 다음을 포함시켰다: (i) 만성 간 질환의 원인이 NASH가 아니라는 서면 기록 및 (ii) 여성의 경우 매일 20 g 이하의 에탄올 또는 남성일 경우 매일 30 g 이하의 에탄올로서 임상시험에서 정의된 실질적인 알코올 섭취가 없는 경우. 임상시험에서 모든 무작위 배정된 대상체에 대한 베이스라인 특성은 표 A에 나타낸 바와 같았다. 본원에서 사용된 용어 "베이스라인"은 세마글루티드 또는 위약의 투여 전에 임상시험을 시작하는 시점을 지칭한다. 임상시험 A와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "임상시험 종료"는 임상시험 72주차를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "모든 무작위 배정된 대상체"는 임상시험에서 세마글루티드 또는 위약을 투여 받도록 배정된 대상체를 지칭한다. 섬유증 병기는 클라이너 섬유증 분류에 따라 결정하였다.
임상시험 B
NAFLD가 있고 간 경직이 증가된 67명의 대상체를 대상으로 0.4 mg의 세마글루티드 매일 1회(OD)의 효과를 조사하기 위해 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 평행군, 다기관 제1상 임상시험을 수행하였다. 대상체에게는 (i) 세마글루티드를 4주 동안 0.05 mg, 4주 동안 0.1 mg, 4주 동안 0.2 mg, 4주 동안 0.3 mg, 및 나머지 임상시험 기간 동안 0.4 mg으로 매일 1회 투여하거나, (ii) 위약을 (i)에 상응하는 주입 부피로 매일 1회 투여하였다. 투여는 다음을 사용해 피하 주사를 통해 수행하였다: (a) 1.0 mg/ml 세마글루티드, 1.42 mg/ml 인산수소이나트륨 이수화물, 14.0 mg/ml 프로필렌 글리콜, pH 7.4의 5.50 mg/ml 페놀을 포함하는 수용액, 또는 (b) 세마글루티드를 제외하고는 (a)와 동일한 성분을 포함하는 위약 용액. 임상시험에서 대상체의 선정 기준에는 다음을 포함시켰다: (i) 스크리닝 시점에 자기 공명 영상 양성자 밀도 지방 분율(MRI-PDFF)에 의해 측정했을 때 적어도 10%의 간 지방증, (ii) 스크리닝 시점에 자기 공명 탄성 조영술에 의해 측정했을 때 2.50 내지 4.63 kPa(양측 값 포함)의 간 경직도, (iii) 스크리닝 시점에 25.0 내지 40.0 kg/m2(양측 값 포함)의 BMI, (iv) 스크리닝 시점에 Fibroscan®(제조사 Echosens, Paris, France)에 의해 측정했을 때 >6.50 kPa의 간 경직도, 및 (v) 2형 진성 당뇨병만 있는 대상체로서, 스크리닝의 최소 180일 이전에 2형 진성 당뇨병으로 진단되었고, 스크리닝 시점에 HbA1c가 9.5% 이하인 경우. 대상체 적격성을 결정하는 데 사용되는 평가를 수행하기 위해 베이스라인 전에 스크리닝을 수행하였다. 임상시험에서 대상체의 제외 기준에는 다음을 포함시켰다: (i) 만성 간 질환의 원인이 NASH를 포함하는 NAFLD가 아니라는 서면 기록 및 (ii) 여성의 경우 매일 20 g 이하의 에탄올 또는 남성일 경우 매일 30 g 이하의 에탄올로서 임상시험에서 정의된 실질적인 알코올 섭취가 없는 경우. 임상시험에서 모든 무작위 배정된 대상체에 대한 베이스라인 특성은 표 B에 나타나 있다. MRI-PDFF는 전체 간에서 지방 백분율을 결정하는 것이며, 그 방법은 예를 들어, Caussy 등의 문헌[Hepatology. 2018 Aug;68(2):763-772]에 기술되어 있다.
결과
임상시험 A의 결과
전술한 임상시험 A의 결과는 아래 표 1~6에 나타나 있다.
표 1~3의 결과는, 세마글루티드로 치료한 결과 NASH 환자에서 비알코올성 지방간염을 조직학적으로 해소하였음을 보여주는데, 이는 모든 성분, 특히 소엽 염증 및 간세포 풍선화가 개선되었기 때문이다. 또한, 이들 결과는 무작위 배정된 모든 대상체를 기반으로 한 모든 시험된 세마글루티드 투여량에의 경우 위약에 비해 상당히 더 많은 대상체에 의해 NASH의 개선 또는 해소가 달성되었음을 보여준다. 도 1은 또한 무작위 배정된 모든 대상체를 기반으로 한 간세포 풍선화가 베이스라인 대비 시험 종료 시점에 개선되었다는 결과를 보여준다. 표 1~3의 결과는 또한 0.4 mg의 세마글루티드를 매일 1회 투여한 경우, 특히 섬유증 1~3기, 섬유증 2기 또는 3기, 섬유증 2기, 또는 섬유증 3기를 가진 대상체에서, 위약 대비 NASH가 유의하게 개선되었음을 보여준다.
표 4A의 결과는, 세마글루티드로 치료한 결과 NASH 및 섬유증 1~3기 환자 또는 NASH 및 섬유증 2~3기 환자에서 비알코올성 지방간염의 조직학적적으로 해소되었음을 보여준다. NASH의 해소는 베이스라인 시점에 간 섬유증 1~3기인 대상체를 기반으로 시험한 모든 세마글루티드 투여량에 대해 위약에 비해 유의하게 더 많은 대상체에 의해 달성되었다. NASH의 해소는 베이스라인 시점에 섬유증 2기 또는 3기인 대상체를 기반으로 시험한 모든 세마글루티드 투여량에 대해 위약에 비해 유의하게 더 많은 대상체에 의해 달성되었다. NASH의 해소는 베이스라인 시점에 섬유증 1기, 섬유증 2기, 또는 섬유증 3기인 대상체를 기반으로 시험한 모든 세마글루티드 투여량에 대해 위약에 비해 유의하게 더 많은 대상체에 의해 달성되었다. 표 4A의 결과는 또한 0.4 mg의 세마글루티드를 매일 1회 투여한 경우, 특히 섬유증 1~3기, 섬유증 2기 또는 3기, 섬유증 2기, 또는 섬유증 3기를 가진 대상체에서, 위약 대비 NASH의 해소가 유의하게 개선되었고 간 섬유증의 악화가 중단되었음을 보여준다.
표 4B의 결과는, 세마글루티드로 치료한 결과 NASH 및 섬유증 1~3기 환자 또는 NASH 및 섬유증 2~3기 환자에서 비알코올성 지방간염의 조직학적적으로 해소되었음을 보여준다. NASH의 해소 및 간 섬유증의 악화 중단은 베이스라인 시점에 간 섬유증 1~3기인 대상체를 기반으로 시험한 모든 세마글루티드 투여량에 대해 위약에 비해 유의하게 더 많은 대상체에 의해 달성되었으며; 이들 결과는 도 2에도 도시되어 있다. NASH의 해소는 대상체가 더 이상 NASH 진단 기준을 충족하지 않음을 의미한다. NASH의 해소 및 간 지방증 악화의 중단은 베이스라인 시점에 섬유증 2기 또는 3기인 대상체를 기반으로 시험한 모든 세마글루티드 투여량에 대해 위약에 비해 유의하게 더 많은 대상체에 의해 달성되었다. NASH의 해소 및 간 지방증 악화의 중단은 베이스라인 시점에 섬유증 1기, 섬유증 2기, 또는 섬유증 3기인 대상체를 기반으로 시험한 모든 세마글루티드 투여량에 대해 위약에 비해 유의하게 더 많은 대상체에 의해 달성되었다. 표 4B의 결과는 또한 0.4 mg의 세마글루티드를 매일 1회 투여한 경우 NASH의 해소 및 간 섬유증 악화의 중단이 위약에 비해 유의하게 개선되었음을 보여준다.
표 5의 결과는 시험된 모든 세마글루티드 투여량에서 간 섬유증 병기가 악화된 대상체의 비율이 위약과 비교해 더 낮았음을 보여준다.
표 6의 결과는 세마글루티드가 시험된 모든 세마글루티드 투여량에서 위약과 비교하여 ELF를 유의하게 더 많이 감소시켰음을 보여준다.
전반적으로, 표 1~6의 결과는 세마글루티드가 위약과 비교해 NASH의 중증도를 상당히 감소시켰을 뿐만 아니라, 결과적으로 유의하게 더 많은 군의 환자들이 NASH 진단 기준을 더 이상 충족하지 않도록 하였음을 보여준다.
임상시험 B의 결과
자기 공명 영상 양성자 밀도 지방 분율(MRI-PDFF)에 의해 결정된, 간 지방증에 대해 전술한 것과 같은 임상시험 B의 결과는 표 7~8에 나타나 있으며, 모든 무작위 배정된 대상체를 기반으로 한 것이다.
표 7의 결과는 세마글루티드가 간 지방증을 유의하게 감소시켰음을 보여준다. 임상시험의 24주차에, 세마글루티드는 위약 대비 30%만큼 간 지방증을 이미 감소시켰고, 임상시험의 48주차 및 72주차에 세마글루티드는 위약 대비 약 50%만큼 간 지방증을 감소시켰다.
표 8의 결과는 임상시험의 24주차에 대상체의 약 65%에서, 및 임상시험의 48주차 및 72주차에 대상체의 약 74~77%에서 간 지방증의 적어도 30%의 감소가 세마글루티드로 달성되었음을 보여주며, 이들 결과는 위약과 비교하여 통계적으로 유의하다.
본 발명의 특정 특징들이 본원에 예시되고 기술되었지만, 많은 변형, 치환, 변경 및 균등물이 이제 당업자에게 발생할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 사상 내에 속하는 모든 이러한 수정 및 변경을 포함하도록 의도된 것임을 이해해야 한다.
Claims (15)
- 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 방법으로서, 대상체에게 세마글루티드를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 클라이너 섬유증 분류에 따른 간 섬유증 1~3기를 갖는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 클라이너 섬유증 분류에 따른 간 섬유증 2기 또는 3기를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 NASH의 만성 조절을 위한 것인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세마글루티드는 상기 대상체에게 투여되는 유일한 약학적 활성 성분 또는 유일한 GLP-1 수용체 작용제인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 피하 투여에 의해 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세마글루티드는 주당 약 0.7 내지 약 5 mg 범위의 양으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세마글루티드는 주당 약 2.0 내지 약 3.5 mg 범위의 양으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세마글루티드는 주당 약 2.4 mg의 양으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세마글루티드는 주당 약 2.8 mg의 양으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세마글루티드는 매일 1회 이하의 빈도로 투여되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 세마글루티드는 매주 1회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에서 간 섬유증의 악화를 중단시키는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세마글루티드는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 수용액의 형태인 약학적 조성물의 형태로 투여되는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 약 1.0 mg/ml의 세마글루티드, 약 1.42 mg/ml의 인산수소이나트륨 이수화물, 약 14.0 mg/ml의 프로필렌 글리콜, 약 5.50 mg/ml의 pH 7.4인 페놀을 포함하는 수용액인, 방법.
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| A201 | Request for examination |