TW202139969A - 含有Ｔｒｅｈａｎｇｅｌｉｎ的皮膚洗淨劑及片層形成促進劑 - Google Patents

Abstract

本發明的課題在於提供含有Trehangelin的皮膚洗淨劑和片層形成促進劑。本發明作為前述課題之解決方法，係提供：

1.含有Trehangelin的皮膚洗淨劑和片層形成促進劑。

2.如1.所述的皮膚洗淨劑，其中，Trehangelin相對於皮膚洗淨劑總量的含量為0.001質量%以上10質量%以下。

3.如1.或2.所述的皮膚洗淨劑，其含有陰離子性界面活性劑。

4.如1.至3.中任一項所述的皮膚洗淨劑，其中，Trehangelin A相對於Trehangelin總量的含有率為40%以上80%以下。

Description

含有Trehangelin的皮膚洗淨劑及片層形成促進劑

本發明係關於含有Trehangelin的皮膚洗淨劑和片層形成促進劑。

Trehangelin為海藻糖的3,3’位的白芷酸二酯體。本案申請人發現，關於Trehangelin於化妝品的應用，有皮膚老化抑制作用、美白作用、MMP-2及MMP-9的產生抑制作用(專利文獻1：日本專利第6406636號公報)、以及光線過敏症抑制作用(專利文獻2：日本專利第6249415號公報)。然而，關於Trehangelin對角質層細胞間脂質的片層結構的影響及於皮膚洗淨劑的應用仍未有研究。

於角質層內存在著用於保持肌膚的濕潤之重要的片層結構，於該片層結構中，細胞間脂質係規律地排列。由於有著因皮膚洗淨劑中所調配的界面活性劑或洗淨所使用的水而破壞細胞間脂質，從而引起洗後乾燥的課題，因此追求可抑制細胞間脂質的溶出並可除去皮脂污垢的皮膚洗淨劑，至今為止開發了各種技術。專利文獻3(日本專利第6567808號公報)中記載有一種具有高選擇性洗淨性的洗淨劑的技術，其係藉由以特定的比例調配陰離子性界面活性劑、非離 子界面活性劑及兩性界面活性劑，而可抑制對於角質的屏障功能而言為必要之細胞間脂質的溶出，並且去除皮脂污垢。

已知糖類會促進片層形成並保護片層結構，提高肌膚的屏障功能，保持濕潤，而關於藉由在膚外用劑中調配糖類而保持皮膚的濕潤之技術係被公開。專利文獻4(日本特開2011-136957號公報)中記載有一種技術，其係在洗淨劑中使用低聚糖、特定的非離子性界面活性劑及二元醇，藉此在沖洗時滑膩感少，洗淨後的保濕優異，且作為低聚糖，可列舉海藻糖、棉子糖(raffinose)等。

於專利文獻5(日本特開2001-247448號公報)中記載有一種皮膚洗淨劑組合物，其係藉由於洗淨劑中調配相對於水的飽和溶解度以上的海藻糖來作為去角質(scrub)材料，而角質去除效果及按摩效果優異，且對於皮膚的安全性、保濕性高，使用感優異。

專利文獻6(日本專利第5707062號公報)中記載有一種恢復細胞間脂質的片層結構技術，其係以含有由甘露糖赤藻糖醇酯和蔗糖脂肪酸酯所構成的囊泡之皮膚外用組合物來恢復角質層下層，尤其是恢復至下層10層為止的細胞間脂質的片層結構。

專利文獻7(日本特開2006-45186號公報)中記載有一種皮膚的角質層細胞中的片層結構之再生劑，其係含有葡萄糖及/或棉子糖；及一種片層結構再生劑，其係含有葡萄糖和寡糖類，其中，寡糖類係含有選自由棉子糖、蜜二糖、海藻糖、蔗糖、麥芽糖、纖維二糖、龍膽三糖、水蘇糖及環糊精所組成群組中的1種以上者。

然而，尚不知曉藉由在皮膚洗淨劑中調配Trehangelin來抑制片層的溶出、並促進片層結構恢復的技術，且不知Trehangelin具有片層形成促進能力。

[專利文獻]

專利文獻1：日本專利第6406636號公報

專利文獻2：日本專利第6249415號公報

專利文獻3：日本專利第6567808號公報

專利文獻4：日本特開2011-136957號公報

專利文獻5：日本特開2001-247448號公報

專利文獻6：日本專利第5707062號公報

專利文獻7：日本特開2006-45186號公報

本發明的課題在於提供含有Trehangelin的皮膚洗淨劑和片層形成促進劑。

本發明的主要構成如下所示。

1.一種皮膚洗淨劑，其係含有Trehangelin。

2.如1.所述的皮膚洗淨劑，其中，Trehangelin相對於皮膚洗淨劑總量的含量為0.001質量%以上10質量%以下。

3.如1.或2.所述的皮膚洗淨劑，其含有陰離子性界面活性劑。

4.如1.至3.中任一項所述的皮膚洗淨劑，其中，Trehangelin A相對於Trehangelin總量的含有率為40%以上80%以下。

5.一種片層形成促進劑，其係含有Trehangelin。

6.如5.所述的片層形成促進劑，其中，Trehangelin A相對於Trehangelin總量的含有率為40%以上80%以下。

藉由本發明的含有Trehangelin的皮膚洗淨劑，可期待皮膚洗淨後的角質層細胞間脂質的溶出得到抑制，提高肌膚的屏障功能，保持濕潤。

本發明中所用的Trehangelin係具有促進角質層細胞間脂質的片層結構的形成、提高肌膚的屏障功能且保持濕潤的效果，而可提供含有Trehangelin的片層形成促進劑。

圖1為片層形成促進能力的評估結果。

圖2為比較例1(添加水時的十字消光(maltese cross)圖像)。

圖3為比較例11(添加海藻糖0.1%水溶液時的十字消光圖像)。

圖4為實施例1(添加Trehangelin 0.01%水溶液時的十字消光圖像)。

圖5為實施例2(添加Trehangelin 0.1%水溶液時的十字消光圖像)。

圖6為實施例3(添加Trehangelin 1.0%水溶液時的十字消光圖像)。

圖7為實施例4(添加Trehangelin 10%水溶液時的十字消光圖像)。

圖8為藉由膠帶剝離(tape stripping)法所採集的角質層中的片層率。

圖9為藉由膠帶剝離法所採集的角質層的圖像。

本發明係關於含有Trehangelin的皮膚洗淨劑和片層形成促進劑。

本發明所使用的Trehangelin為海藻糖的3,3’位的白芷酸二酯體之系統名稱，為日本北里大學生命化學研究所微生物功能研究室的研究團隊所發現的新穎物質。在本說明書中，「Trehangelin」是指下述通式所表示的化合物及其類似物。

(式中，R₁至R₃的任一者為2-甲基-2-丁烯醯基(2-methylbut-2-enoyl)，其餘兩者表示氫原子，且R₄表示氫原子，R₅及R₆的任一者為2-甲基-2-丁烯醯基，其餘一者表示氫原子。)

本說明書中的Trehangelin例如可列舉：Trehangelin A、Trehangelin B及Trehangelin C。Trehangelin A為下述式(1)所表示的化合物。

本說明書中，Trehangelin B為下述式(2)所表示的化合物。

本說明書中，Trehangelin C為下述式(3)所表示的化合物。

本說明書中，Trehangelin A為具有以下物性的化合物：

(1)性狀：透明或白色粉末

(2)分子量：506

(3)分子式：C₂₂H₃₄O₁₃

(4)基於高解析質量分析的[M+H]⁺理論值(m/z)507.2078，實測值(m/z)507.2087

(5)比旋光度：[α]_D ^25.3=+167.12°(c=0.1，甲醇)

(6)紫外吸收極大值λ_max(甲醇中)：216nm

(7)紅外吸收極大值ν_max(KBr錠)：=於2919cm^-1，1033cm^-1處具有極大吸收。

(8)¹H NMR(氘代甲醇中)δ ppm：6.11(1H，m)，5.48(1H，dd)，5.21(1H，d)，3.92(1H，m)，3.80(1H，dd)，3.73(1H，m)，3.71(1H，dd)，3.56(1H，dd)，2.01(3H，m)，1.95(3H，m)

(9)¹³C NMR(氘代甲醇中)δ ppm：169.6，138.2，129.6，95.1，76.5，73.9，71.6，70.0，62.2，20.8，16.0

(10)對於溶劑的溶解性：易溶於乙醇、甲醇及水。難溶於氯仿。

或者，Trehangelin A為下述式(1)所表示的化合物。

在本說明書中，Trehangelin B為具有以下物性的化合物：

(1)性狀：透明或白色粉末

(2)分子量：506

(3)分子式：C₂₂H₃₄O₁₃

(4)基於高解析質量分析的[M+H]⁺理論值(m/z)507.2078，實測值(m/z)507.2074

(5)比旋光度：[α]_D ^25.3=+13.5°(c=0.1，甲醇)

(6)紫外吸收極大值λ_max(甲醇中)：218nm

(7)紅外吸收極大值ν_max(KBr錠)：=在2942cm^-1，1147cm^-1處具有極大吸收。

(8)¹H NMR(氘代甲醇中)δ ppm：6.22(1H，m)，6.12(1H，m)，5.37(1H，d)，5.30(1H，dd)，5.16(1H，d)，4.76(1H，dd)，4.13(1H，dd)，3.93(1H，ddd)，3.82(1H，dd)，3.72(1H，dd)，3.68(1H，dd)，3.67(1H，dd)，3.64(1H，dd)，3.60(1H，m)，3.59(1H，m)，3.44(1H，dd)，2.08(3H，qd)，2.00(3H，qd)，1.96(3H，dd)，1.94(3H，dq)

(9)¹³C NMR(氘代甲醇中)δ ppm：169.6，168.8，141.2，138.5，129.6，128.5，95.6，92.8，76.4，74.3，74.0，73.9，72.1，72.0，71.5，69.0，62.5，61.6，20.9，20.8，16.5，16.0

(10)對於溶劑的溶解性：易溶於乙醇、甲醇及水。難溶於氯仿。

或者，Trehangelin B為下述式(2)所表示的化合物。

在本說明書中，Trehangelin C為具有以下物性的化合物：

(1)性狀：透明或白色粉末

(2)分子量：506

(3)分子式：C₂₂H₃₄O₁₃

(4)基於高解析質量分析的[M+H]⁺理論值(m/z)507.2078，實測值(m/z)507.2074

(5)比旋光度：[α]_D ^25.3=+11.4°(c=0.1，甲醇)

(6)紫外吸收極大值λ_max(甲醇中)：218nm

(7)紅外吸收極大值ν_max(KBr錠)：=在2927cm^-1，1149cm^-1處具有極大吸收。

(8)¹H NMR(氘代甲醇中)δ ppm：6.15(1H，m)，5.20(1H，d)，4.91(1H，dd)，4.07(1H，ddd)，4.02(1H，dd)，3.61(1H，dd)，3.59(1H，dd)，3.51(1H，dd)，1.99(3H，m)，1.91(3H，m)

(9)¹³C NMR(氘代甲醇中)δ ppm：168.8，139.5，129.0，95.1，73.4，72.4，72.3，72.0，62.3，20.7，16.1

(10)對於溶劑的溶解性：易溶於乙醇、甲醇及水。難溶於氯仿。

或者，Trehangelin C為下述式(3)所表示的化合物。

(Trehangelin類似物)

由於Trehangelin具有羥基，因此可利用所屬技術領域中具有通常知識者通常所知的醯基化反應而獲得為酯化合物的前驅藥(prodrug)。本發明的Trehangelin亦包括這樣的Trehangelin的酯化合物。具體而言，係包括Trehangelin的羥基與飽和或不飽和的低級脂肪酸或高級脂肪酸經酯鍵合而得之酯化合物。作為能供予本發明的Trehangelin的酯化合物之酸，係可列舉：丁烯酸(crotonic acid)、乙酸、戊酸等脂肪族羧酸；安息香酸等芳基羧酸；單烷基胺甲酸或二烷基胺甲酸；丙磺酸等脂肪族磺酸；苯磺酸等芳基磺酸；嗎啉基羧酸、噁唑啶基羧酸、氮呾羧酸(azetidine carboxylic acid)等雜環羧酸等。

(Trehangelin的生產)

本發明的化妝料等所使用的Trehangelin係可藉由以各種有機溶劑對分類為放線菌的Polymorphospora rubra K07-0510菌株(寄存編號NITE BP-01411)於脫脂小麥胚芽培養基中培養的培養液進行萃取而得到。

此外，本發明的Trehangelin可為如此之從放線菌培養物所萃取而得的物質，也可為從其他植物、微生物等存在於自然界者所萃取而得的物質，亦可為化學合成的物質。另外，當係從存在於自然界者萃取時，其精製程度只要為可顯示出作為本發明的化妝料之效果的程度即可，也可為在顯示出作為本發明的化妝料之效果的限度中之含有雜質的粗精製的提取物。

(產Trehangelin菌)

本發明的Trehangelin係可藉由以下方法製造：在培養基中培養屬於具有生產Trehangelin的能力的放線菌之微生物，使培養物中累積Trehangelin，並從該培養物中採集(分離、萃取、精製)Trehangelin。

「屬於具有生產Trehangelin的能力的放線菌之微生物」為屬於放線菌的菌，只要是具有生產Trehangelin的能力之微生物即無特别限定。

在可用於本發明的Trehangelin的製造方法的菌株中，除了上述菌株以外，還包括以上述菌株的變異菌株為首之屬於放線菌的具有生產Trehangelin的能力之所有菌。微生物為「屬於具有生產Trehangelin的能力的放線菌之微生物」係例如可藉由下述篩選方法來獲得。

(篩選方法)

可藉由以下方法來決定某微生物是否屬於具有生產Trehangelin的能力的放線菌之微生物：在培養基中培養屬放線菌的微生物，並對該培養物進行分析，若 存在Trehangelin，即可判定該微生物屬於具有生產Trehangelin的能力的放線菌之微生物。

作為培養方法，例如可列舉以下方法：分別將1mL之其他候選的放線菌殖入至裝有100mL之由澱粉2.4%、葡萄糖0.1%、蛋白腖0.3%、鰹魚提取物0.3%、酵母提取物0.5%、碳酸氫鈣0.4%所構成的液體培養基(pH7.0)的容量500mL的三角燒瓶中，並於27℃下震盪培養3日後，分別將1mL之得到的各種培養液殖入至裝有100mL之由澱粉2.0%、甘油0.5%、脫脂小麥胚芽1.0%、鰹魚肉提取物0.3%、乾酵母0.3%、碳酸氫鈣0.4%所構成的液體培養基(pH7.0)的容量500mL的三角燒瓶中，並於27℃下震盪培養9日。

而且，在藉由上述培養方法而得的培養物當中，若存在有Trehangelin，即可決定該微生物為屬於具有生產Trehangelin的能力的放線菌之微生物。

作為如此的屬於具有生產Trehangelin的能力的放線菌之微生物，較佳係可列舉Polymorphospora rubra K07-0510菌株。

(Polymorphospora rubra K07-0510菌株)

本菌株係作為Polymorphospora rubra K07-0510而由日本北里大學寄存於日本獨立行政法人製品評估技術基盤機構專利生物寄存中心(寄存日2012年8月28日，寄存編號NITE BP-01411)。

用於培養屬於具有生產Trehangelin的能力的放線菌之微生物的培養基中，營養源若是能夠使用作為放線菌的營養源的物質即可。此外，就屬於具有生產Trehangelin的能力的放線菌之微生物的培養而言，係可藉由在生產菌可發育並生產Trehangelin的溫度範圍(例如10至40℃，較佳為25至30℃)下進 行震盪培養數日至2週來實施。培養條件可參考本說明書的記載，並根據所使用的Trehangelin的生產菌之性質適當地選擇而實施。

Trehangelin的採集可藉由使用乙酸乙酯等不會與水混合性的有機溶劑從培養液中萃取來實施。除了本萃取法以外，還可藉由將脂溶性物質的採集中所用之公知的方法(例如藉由吸附層析法、分配層析法、凝膠過濾層析法、薄層層析法的提取，離心逆流分配層析法、高速液相層析法等)適當地予以組合或者重複來進行精製直到變為純粹。

從而，本案發明的發明者等，獲知上述Trehangelin係具有促進角質層細胞間脂質的片層結構的形成、提高肌膚的屏障功能、保持濕潤的效果，遂完成了含有Trehangelin的片層形成促進劑。並進一步發現使用含有Trehangelin的皮膚洗淨劑時，可抑制片層結構的溶出，促進片層結構的恢復，遂完成了含有Trehangelin的皮膚洗淨劑。以下，針對本案發明的皮膚洗淨劑和片層形成促進劑進行說明。

[皮膚洗淨劑]

本發明的皮膚洗淨劑可依照通常使用的製劑化方法來製造，而可含有：如植物油之油脂類、高級脂肪酸、高級醇、聚矽氧、陰離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑、兩性界面活性劑、非離子界面活性劑、防腐劑、糖類、金屬離子螯合劑、如水溶性高分子之高分子、增黏劑、粉體成分、紫外線吸收劑、紫外線阻隔劑、如玻尿酸之保濕劑、香料、pH調整劑等。還可含有維生素類、皮膚活化劑、血液循環促進劑、常居菌調節劑、活性氧消除劑、抗炎症劑、美白劑、殺菌劑等其他藥效成分、生理活性成分。

在本發明中，Trehangelin總量為上述Trehangelin A、Trehangelin B、Trehangelin C及Trehangelin類似物的總量。

本發明的皮膚洗淨劑中所含有的Trehangelin的濃度並無特別限制，較佳的例子係可列舉0.001質量%以上10質量%以下，更佳的例子係可列舉0.01質量%以上10質量%以下。本發明的皮膚洗淨劑中所含有的Trehangelin A的濃度並無特別限制，作為較佳的例子係可列舉0.0004質量%以上0.08質量%以下，作為更佳的例子係可列舉0.004質量%以上0.08質量%以下。

就本發明的皮膚洗淨劑中所含有的Trehangelin而言，Trehangelin A、Trehangelin B、Trehangelin C或Trehangelin類似物係可各自單獨存在，也可為該等之中的任意2種以上共存的狀態，並無特別限制，惟作為較佳的例子係可列舉Trehangelin A相對於Trehangelin總量的含有率為40%以上80%以下，作為更佳的例子係可列舉為50%以上70%以下。作為較佳的例子，係可列舉Trehangelin A以外的Trehangelin B、Trehangelin C及Trehangelin類似物相對於Trehangelin總量的含有率為20%以上60%以下，更佳的例子係可列舉為30%以上50%以下。

本發明的皮膚洗淨劑可製成粉末、固體、液體、霜狀等劑型。此外，還可為泵起泡(pump foamer)型泡狀製劑、多層狀製劑、噴霧製劑、含浸於不織布等而得的片材或凝膠塗敷製劑，通常可依照皮膚洗淨劑所能使用的製劑化方法來製造，可作為洗手液、洗面乳、沐浴劑、洗髮劑使用。

本發明的皮膚洗淨劑中，係可在不損及本發明的效果之範圍內含有陰離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑、兩性界面活性劑、非離子界面活性劑、防腐劑、糖類、如水溶性高分子之高分子、增黏劑、去角質劑、保濕劑、 香料、pH調整劑、植物提取物、活性氧消除劑、抗炎症劑、皮脂抑制劑等藥效成分。

作為陰離子界面活性劑，例如可列舉月桂酸鈉等脂肪酸鹽、月桂基硫酸鈉等高級烷基硫酸酯鹽、POE月桂基硫酸三乙醇胺等烷基醚硫酸酯鹽、N-醯基肌胺酸鹽、N-醯基羥乙磺酸鹽、磺基琥珀酸鹽、N-醯基麩胺酸鹽、脂肪酸鹽等。

作為陽離子界面活性劑，例如可列舉硬脂基三甲基氯化銨等烷基三甲基銨鹽、苯扎氯銨、苄索氯銨等。

作為兩性界面活性劑，例如可列舉烷基甜菜鹼、醯胺甜菜鹼等甜菜鹼類界面活性劑等。

作為非離子界面活性劑，例如可列舉山梨糖醇酐單油酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯類、硬化蓖麻油衍生物。

作為防腐劑，例如可列舉對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、苯氧乙醇等。

作為高分子、增黏劑，可列舉阿拉伯膠、黃蓍膠、半乳聚糖、瓜爾膠、角叉菜膠、果膠、瓊脂、榅桲籽、糊精、葡聚糖(dextran)、聚三葡萄糖(pullulan)、三仙膠(xanthan gum)、膨潤土、酪蛋白、明膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)、羧甲基葡聚糖鈉(sodium carboxymethyl dextran)、海藻酸鈉、羧乙烯聚合物(CARBOPOL等)等乙烯類高分子等。

作為保濕劑，例如可列舉聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、甘油、二甘油、聚甘油、木糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、麥芽 糖、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、軟骨素硫酸鈉、玻尿酸鈉、乳酸鈉、吡咯啶酮羧酸、環糊精等。

作為植物提取物，具體而言可列舉洋甘菊提取物、洋芹(parsley)提取物、葡萄酒酵母提取物、葡萄柚提取物、忍冬提取物、米提取物、葡萄提取物、啤酒花提取物、米糠提取物、藥蜀葵提取物、枇杷提取物、黃柏提取物、黃連提取物、黃芩提取物、薏仁提取物、當藥提取物、草木樨(melilot)提取物、白樺提取物、甘草提取物、芍藥提取物、肥皂草提取物、絲瓜提取物、辣椒提取物、檸檬提取物、龍膽提取物、紫蘇提取物、柳蘭提取物、蘆薈提取物、迷迭香提取物、鼠尾草提取物、百里香提取物、日本甜茶提取物、茶提取物、海藻提取物、黃瓜提取物、丁香提取物、胡蘿蔔提取物、荷荷芭葉提取物、歐洲七葉樹提取物、金縷梅提取物、桑樹提取物、牡丹提取物等各種提取物。

作為藥效成分，只要為以往在醫藥品、準藥品、化妝品、衛生材料等中使用並可溶解或分散於水中的物質就可無特別限定地使用。具體而言，可列舉明日葉提取物、酪梨提取物、日本甜茶提取物、藥蜀葵提取物、山金車提取物、杏提取物、杏仁提取物、茴香提取物、薑黃提取物、烏龍茶提取物、紫錐菊葉提取物、黃芩提取物、黃柏提取物、大麥提取物、西洋菜提取物、柑橘提取物、海水乾燥物、水解彈性蛋白、水解小麥蛋白、水解蠶絲蛋白、洋甘菊提取物、胡蘿蔔(carrot)提取物、茵蔯蒿提取物、甘草提取物、洛神花提取物、奇異果提取物、金雞納提取物、黃瓜提取物、鳥苷、維氏熊竹提取物、胡桃提取物、葡萄柚提取物、鐵線蓮提取物、酵母提取物、牛蒡提取物、康福利草提取物、膠原蛋白、越橘提取物、柴胡提取物、臍帶萃取液、鼠尾草提取物、肥皂草提取物、箭竹提取物、山楂提取物、香菇提取物、地黃提取物、紫草根提取物、椴樹提取物、榆繡 線菊提取物、菖蒲根提取物、白樺提取物、問荊提取物、忍冬提取物、常春藤提取物、西洋山楂提取物、西洋接骨木提取物、歐蓍草提取物、歐薄荷提取物、錦葵提取物、當藥提取物、大棗提取物、百里香提取物、丁香提取物、白茅提取物、陳皮提取物、苦橙皮提取物、魚腥草提取物、番茄提取物、納豆提取物、胡蘿蔔提取物、野薔薇提取物、玫瑰茄(hibiscus)提取物、麥冬提取物、洋芹提取物、蜂蜜、藥用墻草提取物、香茶菜提取物、甜沒藥醇、款冬提取物、蜂鬥菜提取物、茯苓提取物、假葉樹提取物、葡萄提取物、蜂膠、絲瓜提取物、胡椒薄荷提取物、闊葉椴提取物、啤酒花提取物、松樹提取物、歐洲七葉樹提取物、水芭蕉提取物、無患子提取物、桃提取物、矢車菊提取物、桉樹提取物、柚子提取物、魁蒿提取物、薰衣草提取物、蘋果提取物、萵苣提取物、檸檬提取物、紫雲英提取物、玫瑰提取物、迷迭香提取物、羅馬洋甘菊提取物、蜂王漿提取物等。

此外，還可列舉胺基酸、尿素、吡咯啶酮羧酸鈉、甜菜鹼、乳清、三甲基甘胺酸等保濕劑；神經鞘脂質、神經醯胺、膽固醇、膽固醇衍生物、磷脂等油性成分；ε-胺基己酸、甘草酸、β-甘草次酸、氯化溶菌酶、甘菊薁(guaiazulene)、氫化皮質酮(hydrocortisone)等抗炎症劑；維生素A、B2、B6、D、E、泛酸鈣、生物素、菸鹼醯胺等維生素類；生育酚、類胡蘿蔔素、類黃酮、單寧、木聚糖、皂苷等抗氧化劑；γ-穀維素、維生素E衍生物等血液循環促進劑；視黃醇、視黃醇衍生物等創傷治癒劑；脫氧核糖核酸、軟骨素硫酸鈉、膠原蛋白、彈性蛋白、幾丁質、幾丁聚醣、水解蛋殼膜等生物高分子；尿囊素、二氯乙酸二異丙胺、4-胺基甲基環己烷羧酸等活性成分；頭花千金藤素、辣椒酊、檜木醇(Hinokitiol)、碘化大蒜提取物、鹽酸吡哆醇、dl-α-生育酚、乙酸dl-α-生育酚、菸鹼酸、菸鹼酸衍生物、D-泛醇、泛醇基乙基醚乙酸酯、生物素、尿囊素、異丙 基甲基酚、雌二醇、乙炔雌二醇、卡普氯銨、苯扎氯銨、鹽酸苯海拉明、Takanal、樟腦、水楊酸、壬酸香草醯胺、壬酸香草醯胺(Nonanoic Acid Vanillylamide)、經吡酮(piroctone olamine)、十五酸甘油酯、單硝基癒創木酚、間苯二酚、γ-胺基丁酸、苄索氯銨、鹽酸墨西律定、生長素(auxin)、女性荷爾蒙、斑蝥酊、環孢素、氫化皮質酮、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯等。

[片層形成促進劑]

本發明的片層形成促進劑係可提供作為以片層形成促進為目的之添加材料者，此外，本發明的片層形成促進劑也可以是提供作為以片層形成促進作用為目的之皮膚外用劑、化妝料、準藥品、醫藥品者，可依照通常使用的製劑化方法來製造，可含有如植物油之油脂類、高級脂肪酸、高級醇、聚矽氧、陰離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑、兩性界面活性劑、非離子界面活性劑、防腐劑、糖類、金屬離子螯合劑、如水溶性高分子之高分子、增黏劑、粉體成分、紫外線吸收劑、紫外線阻隔劑、如玻尿酸之保濕劑、香料、pH調整劑等。還可含有維生素類、皮膚活化劑、血液循環促進劑、常居菌調節劑、活性氧消除劑、抗炎症劑、美白劑、殺菌劑等其他藥效成分、生理活性成分。

在本發明中，Trehangelin總量為上述Trehangelin A、Trehangelin B、Trehangelin C及Trehangelin類似物的總量。

就本發明的片層形成促進劑所含有的Trehangelin而言，Trehangelin A、Trehangelin B、Trehangelin C或Trehangelin類似物係可各自單獨存在，也可為該等之中的任意2種以上共存的狀態，並無特別限制，作為較佳的例子可列舉Trehangelin A相對於Trehangelin總量的含有率為40%以上80%以下，作為更佳的例子可列舉為50%以上70%以下。作為較佳的例子，可列舉 Trehangelin A以外的TrehangelinB、Trehangelin C及Trehangelin類似物相對於Trehangelin總量的含有率為20%以上60%以下，作為更佳的例子可列舉為30%以上50%以下。

本發明的片層形成促進劑係包括化妝料、準藥品、醫藥品，可製成化妝水、乳液、乳霜、凝膠等溶液狀、乳化物狀、高分子凝膠狀製劑。此外，還可為泡狀製劑、多層狀製劑、噴霧製劑、含浸於不織布等而得的片材或凝膠塗敷製劑。

本發明的片層形成促進劑中，係可含有保濕劑、界面活性劑、增黏劑、抗炎症劑、維生素類、抗氧化劑、血液循環促進劑、創傷治癒劑、抗菌性物質、皮膚活化劑、常居菌調節劑、活性氧消除劑、美白劑等藥效成分來作為因應目的之任意成分。

作為藥效成分，只要為以往在醫藥品、準藥品、化妝品、衛生材料等中使用，並為能夠溶解或分散於水中的物質，就可無特別限定地使用。具體而言，可列舉明日葉提取物、酪梨提取物、日本甜茶提取物、藥蜀葵提取物、山金車提取物、杏提取物、杏仁提取物、茴香提取物、薑黃提取物、烏龍茶提取物、紫錐菊葉提取物、黃芩提取物、黃柏提取物、大麥提取物、西洋菜提取物、柑橘提取物、海水乾燥物、水解彈性蛋白、水解小麥蛋白、水解蠶絲蛋白、洋甘菊提取物、胡蘿蔔(Carrot)提取物、茵蔯蒿提取物、甘草提取物、洛神花提取物、奇異果提取物、金雞納提取物、黃瓜提取物、鳥苷、維氏熊竹提取物、胡桃提取物、葡萄柚提取物、鐵線蓮提取物、酵母提取物、牛蒡提取物、康福利草提取物、膠原蛋白、越橘提取物、柴胡提取物、臍帶萃取液、鼠尾草提取物、肥皂草提取物、箭竹提取物、山楂提取物、香菇提取物、地黃提取物、紫草根提取物、椴樹提取 物、榆繡線菊提取物、菖蒲根提取物、白樺提取物、問荊提取物、忍冬提取物、常春藤提取物、西洋山楂提取物、西洋接骨木提取物、歐蓍草提取物、歐薄荷提取物、錦葵提取物、當藥提取物、大棗提取物、百里香提取物、丁香提取物、白茅提取物、陳皮提取物、苦橙皮提取物、魚腥草提取物、番茄提取物、納豆提取物、胡蘿蔔提取物、野薔薇提取物、玫瑰茄提取物、麥冬提取物、洋芹提取物、蜂蜜、藥用墻草提取物、香茶菜提取物、甜沒藥醇、款冬提取物、蜂鬥菜提取物、茯苓提取物、假葉樹提取物、葡萄提取物、蜂膠、絲瓜提取物、胡椒薄荷提取物、闊葉椴提取物、啤酒花提取物、松樹提取物、歐洲七葉樹提取物、水芭蕉提取物、無患子提取物、桃提取物、矢車菊提取物、桉樹提取物、柚子提取物、魁蒿提取物、薰衣草提取物、蘋果提取物、萵苣提取物、檸檬提取物、紫雲英提取物、玫瑰提取物、迷迭香提取物、羅馬洋甘菊提取物、蜂王漿提取物等。

此外，還可列舉胺基酸、尿素、吡咯啶酮羧酸鈉、甜菜鹼、乳清、三甲基甘胺酸等保濕劑；神經鞘脂質、神經醯胺、膽固醇、膽固醇衍生物、磷脂等油性成分；ε-胺基己酸、甘草酸、β-甘草次酸、氯化溶菌酶、甘菊薁、氫化皮質酮等抗炎症劑；維生素A、B2、B6、D、E、泛酸鈣、生物素、菸鹼醯胺等維生素類；生育酚、類胡蘿蔔素、類黃酮、單寧、木聚糖、皂苷等抗氧化劑；γ-穀維素、維生素E衍生物等血液循環促進劑；視黃醇、視黃醇衍生物等創傷治癒劑；脫氧核糖核酸、軟骨素硫酸鈉、膠原蛋白、彈性蛋白、幾丁質、幾丁聚醣、水解蛋殼膜等生物高分子；尿囊素、二氯乙酸二異丙胺、4-胺基甲基環己烷羧酸等活性成分；頭花千金藤素、辣椒酊、檜木醇(Hinokitiol)、碘化大蒜提取物、鹽酸吡哆醇、dl-α-生育酚、乙酸dl-α-生育酚、菸鹼酸、菸鹼酸衍生物、D-泛醇、泛醇基乙基醚乙酸酯、生物素、尿囊素、異丙基甲基酚、雌二醇、乙炔雌二醇、 卡普氯銨、苯扎氯銨、鹽酸苯海拉明、Takanal、樟腦、水楊酸、壬酸香草醯胺、壬酸香草醯胺(Nonanoic Acid Vanillylamide)、羥吡酮、十五酸甘油酯、單硝基癒創木酚、間苯二酚、γ-胺基丁酸、苄索氯銨、鹽酸墨西律定、生長素、女性荷爾蒙、斑蝥酊、環孢素、氫化皮質酮、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯等。

以下，針對本案發明者所實施的試驗，即針對獲知Trehangelin具有優異的片層形成促進能力，而且含有Trehangelin的皮膚洗淨劑相較於通常的皮膚洗淨劑係可顯著地抑制片層結構的溶出之見解的試驗進行說明。

[實施例]

<片層形成促進能力的評估>

(人工細胞間脂質的製作)

將Ceramide TIC-001(高砂香料工業株式會社)0.04g、Ceramide 3(Evonik Degussa公司，德國)0.04g、Ceramide 4(Evonik Degussa公司，德國)0.04g、硫酸膽固醇(Sigma-Aldrich日本)0.02g、純化水2.5g作為水相，將硬脂酸(富士軟片和光純藥株式會社)0.08g、膽固醇(富士軟片和光純藥株式會社)0.08g作為油相，分別於80℃下熔解後，將水相添加至油相並混合。然後，於10℃下進行10分鐘超音波處理，再次於80℃下熔解、混合，於10℃下進行10分鐘的超音波處理，將所得到的物質作為人工細胞間脂質。

(評估被檢物的製備)

作為實施例，係製備Trehangelin 0.01、0.1、1.0、10質量%水溶液。

使用Trehangelin A相對於Trehangelin總量的含有率為63%，Trehangelin B、TrehangelinC及Trehangelin類似物相對於Trehangelin總量的含有率為37%的Trehangelin生產品。

作為比較例，係製備海藻糖的0.01、0.1、1.0質量%水溶液，葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、棉子糖的0.1、1.0質量%水溶液。另外，葡萄糖係作為單糖的代表例，海藻糖和蔗糖係作為二糖的代表例，山梨糖醇係作為糖醇的代表例，棉子糖係作為三糖的代表例來使用。於人工細胞間脂質40mg中分別添加10μL之所製備的各種糖水溶液及不含糖的水(對照組)。在80℃的水浴中加熱10分鐘，並充分混合。然後，於10℃下進行10分鐘超音波處理，將藉由在80℃的水浴中重複進行10分鐘的加熱2次所得之片層乳濁液(lamellar emulsion)作為評估被檢物。

(觀察和解析)

量取評估被檢物2mg至載玻片，在經蓋玻片均勻地展開的狀態下用偏光顯微鏡(奧林巴斯株式會社BX50，γ=530nm，倍率200倍，觀察範圍110μm×82μm)進行觀察並攝影。用圖像分析軟體(三谷商事株式會社WinROOF)測定所攝影的圖像之觀察範圍中的十字消光圖像(與片層結構同義)的面積和個數。計算出添加水時及各評估被檢物的十字消光圖像的平均面積，求出與將添加水時的平均面積設為1時進行比較而得之各評估被檢物的平均面積的比，作為片層形成促進率。

(結果)

結果係示於表1、圖1。將表1的結果用圖表示者為圖1。此外，比較例1、11、實施例1至4的十字消光圖像係示於圖2至7。

相較於比較例所示的糖的片層形成促進率，Trehangelin的片層形成促進率係即使在0.01質量%的低濃度下也為5.41倍，在0.1質量%下為4.33倍，在1.0質量%下為8.39倍、在10質量%下為9.38倍。亦即，確認到Trehangelin具有顯著的片層形成促進能力。

[表1]

<抑制細胞間脂質的溶出及促進片層形成作用的確認>

(皮膚洗淨劑的製備)

[實施例5]

製備將Trehangelin以最終濃度達到0.1質量%的方式溶解的10%SDS水溶液，作為皮膚洗淨劑。

[實施例6]

製備將Trehangelin以最終濃度達到1.0質量%的方式溶解的10%SDS水溶液，作為皮膚洗淨劑。

使用Trehangelin A相對於Trehangelin總量的含有率為63%，Trehangelin B、Trehangelin C及Trehangelin類似物相對於Trehangelin總量的含有率為37%的Trehangelin。

[比較例13]

製備不含糖的10%SDS水溶液，作為皮膚洗淨劑。

[比較例14]

製備將葡萄糖以最終濃度達到1.0質量%的方式溶解的10%SDS水溶液，作為皮膚洗淨劑。

(方法)

將對象設為2名。

用水清洗前腕內側部，適應5分鐘。用起泡後的各皮膚洗淨劑洗淨前腕內側10秒，用自來水沖洗30秒，用擦拭紙(日本製紙Crecia株式會社)輕輕按壓於前腕內側部而去除水分。於洗淨前、剛洗淨後、洗淨1分鐘後及洗淨3分鐘後，藉由膠帶剝離法從每次採集場所不同的前腕內側部位採集角質層。對每個被檢者用數位顯微鏡(株式會社基恩斯VHX-5000)以500的倍率將採集的角質層攝影3張，取總計6張的分析值的平均。藉由用圖像分析軟體進行閾值處理，檢測所撮影的圖像中的角質層、片層結構，並計算出角質層總面積(單位像素)以及片層結構總面積(單位像素)，且藉由以下的算式求出片層率。

片層率=片層結構總面積÷角質層總面積

結果係示於圖8。圖8的縱軸表示將洗淨前的片層率設為100%時之片層率，橫軸表示洗淨前、剛洗淨後、洗淨1分鐘後及洗淨3分鐘後之時間經過。所撮影的角質層係示於圖9。

(結果)

在剛洗淨後，角質層中的片層結構在比較例13(不含糖類10%SDS)中係僅殘存8%，而在比較例14(1.0質量%葡萄糖)中係僅殘存15%。

在以實施例5、6(含有0.1、1.0質量%的Trehangelin之10%SDS水溶液)洗淨時，殘存的片層結構則分別為53%、60%。亦即，確認到由皮膚洗淨劑所致之片層的溶出會因Trehangelin而得到顯著抑制。此外，確認到在洗淨後1、3分鐘後，含有Trehangelin的洗淨劑係恢復片層結構。

Claims (6)

1. 一種皮膚洗淨劑，其係含有Trehangelin。
2. 如請求項1所述的皮膚洗淨劑，其中，Trehangelin相對於皮膚洗淨劑總量的含量為0.001質量%以上10質量%以下。
3. 如請求項1或2所述的皮膚洗淨劑，其含有陰離子性界面活性劑。
4. 如請求項1至3中任一項所述的皮膚洗淨劑，其中，Trehangelin A相對於Trehangelin總量的含有率為40%以上80%以下。
5. 一種片層形成促進劑，其含有Trehangelin。
6. 如請求項5所述的片層形成促進劑，其中，Trehangelin A相對於Trehangelin總量的含有率為40%以上80%以下。

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