TW202135820A - 使用ｔｌｒ７促效劑治療病毒感染之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於治療人類患者中HBV、COVID-19或SARS-CoV-2感染之方法，其中該等方法包括投與治療有效量之TLR7促效劑或其醫藥上可接受之鹽。

Description

使用TLR7促效劑治療病毒感染之方法
本發明係關於治療人類患者因HBV感染及/或由HBV感染引起之病毒肝炎，或COVID-19或SARS-CoV-2感染之方法，其中該方法包括投與治療有效量之TLR7促效劑或其醫藥上可接受之鹽。
B型肝炎病毒(HBV)感染係全球主要公共健康問題，約30%的世界人口顯示當前或過去感染之血清學證據。儘管在20世紀80年代初引入針對該病毒之安全且有效之預防疫苗，但據估計全球仍有超過2.4億慢性HBV帶原者，其中很大一部分最終會發展出肝硬化或肝細胞癌(HCC) (WHO Hepatitis B. Fact Sheet N°204)。在2010年全球疾病負擔研究(Global Burden of Disease study) (R Lozano等人 Lancet，380 (2012)，2095–2128)中，HBV感染排在全球首要健康優先事項(top health priorities)之列，且為第十大主要死亡原因(每年780,000例死亡)。最近的研究已顯示，患有慢性HBV感染的患者中進展至肝硬化及HCC與HBV DNA濃度顯著相關聯。因此，針對HBV之抗病毒療法係防止進展為肝硬化或發展出HCC之關鍵。
目前，有兩種治療類別可用於CHB之治療：經皮下投與之干擾素(IFN)製劑(習知或聚乙二醇化干擾素-α [PEG IFN-α])及經口投與之核苷(酸)(NUC；替諾福韋(tenofovir) (TFV) (包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate) (TDF) (替諾福韋之酯前藥)及替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide) (TAF)(TFV之膦酸前藥)、恩替卡韋(entecavir) (ETV)、阿德福韋(adefovir) (ADV)、替比夫定(telbivudine) (LDT)、克來夫定(clevudine) (L-FMAU)及拉米夫定(lamivudine) (LAM或3TC))。治療1年後，兩種類型之治療可抑制循環HBV DNA濃度(病毒學反應，7%至94%)，使血清肝臟轉胺酶酵素正常化(生化學反應，32%至83%)，及誘導HBeAg陽性患者之HBeAg血清轉化(血清學反應，10%至32%)。儘管此等治療降低CHB後遺症之風險，但其功能性治癒率極低(在一年的療法之後，HBsAg丟失率一般不超過3%)(EASL 2017)。此外，現有的標準照護(standard-of-care)療法具有重要限制。例如，治療中斷後病毒學復發係目前批准的療法之一個主要限制，該等療法很少產生功能性治癒。基於IFN之療法具有流感樣症狀之常見不良事件且可與限制治療之不良效應(例如嗜中性球減少症、血小板減少症)相關聯，而在大多數所治療患者中NUC需要長期且可能終身之療法。考慮到此等限制，仍需要產生較高功能性治癒率之有限持續時間之新穎治療(Liu等人 2017；Durantel與Zoulim 2016；Lok等人 2017；Wang與Chen 2014)。
類鐸受體(TLR)偵測寬廣範圍之保守病原體相關分子模式(PAMP)。其發揮感測入侵病原體及隨後啟動先天免疫反應之重要作用。人類TLR家族有10個已知成員，其為特徵係胞外富含白胺酸域及包含保守鐸/介白素(IL)-1受體(TIR)域之胞質尾之I型跨膜蛋白。在此家族中，TLR7主要表現於漿細胞樣細胞上，及亦表現於B細胞上。在慢性病毒感染期間，免疫細胞之反應性改變可能造成先天免疫反應降低。促效劑誘導之TLR7活化因此可代表用於治療慢性病毒感染之新穎方法。(D. J Connolly及L. AJ O’Neill，Current Opinion in Pharmacology 2012，12:510-518，P. A. Roethle等人，J. Med. Chem. 2013，56，7324-7333)。
隨著開發TLR7促效作用在治癒CHB中之應用，應仔細評估作為單一治療劑或以組合療法裝置，最大化TLR促效劑之免疫刺激效應而不引起人類安全性問題。目前尚無在治療CHB上之TLR7給藥方案之最佳可行選項。例如，威沙立德(Vesatolimod) (GS-9620) (TLR7促效劑)在病毒抑制之患有慢性B型肝炎的患者中連續4、8、12週每週給與進行測試且未顯示HBsAg下降(Jassen HLA.J Hepatology 2018)。另外，在目前未進行經口抗病毒治療的病毒血症慢性B型肝炎(CHB)患者中亦測試連續12週每週給與此化合物與富馬酸替諾福韋二吡呋酯之組合且未證實治療後HBsAg之任何有意義的變化(Agarwal K. J Viral Hepat 2018)。顯然，TLR7促效劑(與或不與其他抗HBV藥物組合)之最佳給藥方案仍不清楚。考慮到免疫無反應狀態並未幫助CHB患者清除病毒或病毒抗原之事實，因此，應在將其免疫調節效應最大化同時將急速耐藥性(tachyphylaxis)或免疫耐受現象最小化之努力上考慮含TLR7促效劑之方案之新穎治療方案。
自從在2019年12月首次被報導為神秘肺炎在中國武漢爆發(Phelan AL等人，JAMA 2020)。由於重度急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)之感染引起之冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)已導致到2020年8月初全球超過1800萬例病例及70萬例死亡之大流行。COVID-19之臨床表型自大多數病例中無症狀疾病或上呼吸道之輕度症狀至高達5%的經測試對該病毒呈陽性之患者中伴急性呼吸窘迫症候群(ARDS)之可能致命、重度肺炎變化(Richardson S等人 JAMA. 2020)。目前，僅瑞德西韋(remdesivir)在緊急使用授權下被衛生當局(Health Authorities)有條件地批准用於COVID-19之重度形式及其效應看起來是中等。迫切需要開發出預防藥物(例如疫苗、恢復期血清抗體)及治療藥物。COVID-19之發病機制尚不完全知曉。然而，內體TLR7 (模式識別受體家族之一個成員)涉及感測病毒感染諸如SARS-CoV-2。SARS-CoV-2屬於廣泛病毒(稱為冠狀病毒)家族。其為具有單一線性RNA片段之正義單股RNA (+ssRNA)病毒。TLR7識別病毒單股RNA (ssRNA)，導致TLR7下游信號傳導級聯之活化，觸發細胞介素之分泌，其中I型/III型干擾素(IFN)被視為抗病毒防禦之關鍵。此外，TLR活化藉由上調樹突細胞(DC)上的共刺激分子(諸如CD80及CD86)之表現程度，允許DC更有效地活化T細胞來促進及指導適應免疫反應之發展(Tsuji S等人，Infect Immun 2000及Michelsen KS等人，J Biol Chem 2001)。此外，經由TLR7活化釋放之特異性細胞介素可指導T細胞分化為Th1或Th2子組，其導引針對病原體之適應反應模式。總之，TLR7計劃靶細胞之抗病毒防禦且增強適應免疫反應。若早期存在且恰當定位，則I型IFN可有效地限制CoV感染(Channappanavar R等人，Cell Host Microbe 2016，J Clin Invest. 2019)。在2020年7月，一項研究已證實缺乏TLR7基因引起4名年輕男性COVID-19患者在感染SARS-CoV-2後變得病重(van der Made CI等人 JAMA. 2020)。此表明TLR7在觸發COVID-19之患者之免疫反應上發揮關鍵作用。
在本發明中，開發歷時24至120週之包含化合物(I)單藥療法或化合物(I)與其他抗HBV藥物之組合之整個治療方法。化合物(I)在慢性B型肝炎患者中係安全且良好耐受的。與目前的NUC治療相比，本發明之目前的有限治療方法不僅最小化抗藥風險且減少NUC治療之不良效應(例如腎損傷、骨密度丟失及肌酸激酶升高等之風險)，而且提供更佳臨床結果：所治療的患者當中顯著較大部分發生持續之HBV表面抗原(HBsAg)丟失。
在本發明中，治療方法證實患者中之穩健HBV DNA及HBV RNA下降。此外，化合物(I)與其他抗HBV藥物組合之治療方法導致顯著B型肝炎表面抗原(HBsAg)下降或丟失。此外，目前，對於免疫耐受患者(定義為具有高複製性(HBV DNA濃度升高)及低發炎性(ALT濃度正常或經肝活檢無顯著發炎或纖維化徵兆)之患者)及對於具有HBeAg陰性慢性HBV感染(以前稱為「非活性帶原者」，其特徵在於存在針對HBeAg之血清抗體(抗HBe))、不可偵測或低(＜2,000 IU/ml) HBV DNA濃度及正常血清轉胺酶之患者，沒有有效抗病毒治療。然而，本發明之以化合物(I)治療之方法亦可誘導此類患者中之穩健HBV DNA及HBV RNA下降。
此外，在本發明中，在進行期之間具有間歇期(例如「進行-間歇-進行」)之精心設計的治療使治療期之免疫調節效應最大化同時留出足夠的微調期，該微調期允許患者藉由TLR7促效劑治療之後續療程再敏化以避免藉由免疫調節劑像TLR7促效劑之重複刺激觸發之急速耐藥性或免疫疲勞。
另外，開發包括化合物(I)單藥療法或化合物(I)與其他抗COVID-19或抗SARS-CoV-2藥物之組合歷時1至12週之整個治療之方法。
最後，開發適應治療(治療療程期間之多個劑量強度及/或劑量方案)之給藥修改(向上滴定或向下滴定)之方法，該適應治療包括化合物(I)單藥療法或化合物(I)組合其他抗HBV藥物歷時24至120週或抗COVID-19/抗SARS-CoV-2藥物歷時1至12週。
定義
術語「NUC」表示用作HBV療法之核苷(酸)類似物，包括(但不限於)拉米夫定、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定、克來夫定、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)及替諾福韋艾拉酚胺(TAF)。
術語「免疫檢查點抑制劑」表示靶向PD-1/PD-L1、CTLA4或VISTA路徑之抗體、大環肽或小分子。免疫檢查點抑制劑包括(但不限於)納武單抗(nivolumab) (BMS)、帕姆單抗(pembrolizumab) (Merck)、阿特珠單抗(aterolizumab) (Roche/Genentech)、阿維單抗(avelumab) (Merck KGaA/Pfizer)、度伐魯單抗(durvalumab) (AstraZeneca)、易普利單抗(ipilimumab) (BMS)、曲美目單抗(tremelimumab) (AstraZeneca)、特瑞普利單抗(toripalimab) (或JS001，Junshi Biosciences)、信迪利單抗(Sintilimab) (或IBI308，Innovent Biologics)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (或SHR-1210，Henrui Medicine)、替雷利珠單抗(tislelizumab) (或BGB-A317，Beigene)、ASC22 (或KN035，Alphamab/3D Medicines/Ascletis Pharma)、HLX10 (Shanghai Henlius Biotech Inc)及CA-170 (Curis)。
術語「CpAM」具體表示誘導隨後降解的異常衣殼之HBV核心蛋白變構調節劑之I類化合物，包括(但不限於) GLS4 (Sunshine Pharma)、QL-007 (Qilu)、KL060332 (Sichuan Kelun Pharmaceutical)及揭示於WO2015132276中之化合物(II)。
術語「HBsAg丟失」表示低於定量極限(＜0.05 IU/mL)之定量HBsAg，藉由Elecsys® HBsAg II (Roche)或其他替代定量HBsAg檢定，諸如Abbott laboratories之Architect HBsAg QT檢定(Abbott，Chicago，IL，USA)、DiaSorin之ETI-MAK-4檢定(DiaSorin，Turin，Italy)、Bio-Rad之Monolisa HBs Ag ULTRA檢定(Bio-Rad Laboratories，Redmond，WA，USA)測得。
術語「IFN-α」表示習知干擾素-α或聚乙二醇化干擾素-α (PEG‑IFN-α)。IFN-α之實例包括(但不限於) Pegasys® (Roche)、PEG-Intron® (Merck& Co.，Inc.)及Y-聚乙二醇化重組干擾素α-2a (YPEG-IFNα-2a，Xiamen Amoytop Biotech Co.，Ltd)。
術語「視黃酸誘導型基因」或「RIG-Ι」表示啟動針對許多RNA病毒之免疫反應之細胞溶質病原體識別受體。RIG-I調節劑表示可透過HBV前基因體RNA之5’-ε區之視黃酸誘導型基因-I (RIG-I)介導之感測誘導III型及I型干擾素之分子。RIG-I調節劑之實例包括(但不限於)來自Spring Bank Pharmaceuticals之易納索普(Inarigivir) (SB9200)。(Sato S 、 Li K 、 Kameyama T 等人 The RNA sensor RIG-I dually functions as an innate sensor and direct antiviral factor for hepatitis B virus. Immunity 2015 ； 42: 123-32 )。
術語「Sting促效劑」表示干擾素基因刺激因子(STING) (一種在受到病原體DNA刺激時觸發免疫反應之受體)之促效劑。Sting促效劑之實例包括(但不限於) MK-1454 (Merck& Co.，Inc.)及ADU-S100 (MIW815) (Aduro Biotech/Novartis)。
術語「小干擾RNA」或「siRNA」表示小干擾核糖核酸，其係一類雙股RNA分子。siRNA靶向任何病毒轉錄本且誘導其被RISC/Ago2複合物降解，導致基因沉默。siRNA之實例包括(但不限於) ARB-1467 (Arbutus Biopharma)、ARO-HBV (Arrowhead Pharma)、AB-729 (Arbutus Biopharma)、DCR-HBVS (Dicerna)、Vir-2218 (Alnylam and Vir Biotech)、BB-103 (Benitec)及Lunar-HBV (Arcturus，USA with Janssen)。
術語「HBV LNA」表示一種分子，其為含N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)靶向鎖定核酸(LNA)之單股寡脫氧核糖核苷酸，與B型肝炎病毒(HBV)基因組衍生之mRNA物質互補，意欲用於CHB感染之治療。HBV LNA之實例包括(但不限於)化合物(III)，其係揭示於WO2015/173208或WO2014/179627中之化合物中之任何一者。
術語「HBV衣殼抑制劑」具體表示誘導具有正常幾何形狀及大小之中空衣殼之HBV核心蛋白變構調節劑之II類化合物。HBV衣殼抑制劑之實例為(但不限於) ABI-H0731 (Assembly Biosciences)、ABI-H2158 (Assembly Biosciences)、AB-506 (Arbutus Biopharma)、JNJ-6379 (Janssen)、JNJ-0440 (Janssen)。
術語「HBV進入抑制劑」表示破壞Na+ -牛磺膽酸酯共轉運多肽(NTCP) (HBV進入受體)與HBV顆粒/HBV表面蛋白間相互作用之化合物或Ab。HBV進入抑制劑之實例包括(但不限於) Myrcludex B (MYR Pharma)。
術語「免疫調節劑/活化劑」係指可透過TLR7、TLR8、RIG-I等途徑上調人類之先天及/或適應免疫之分子。
術語「HBV治療性疫苗」或「HBV疫苗」表示可刺激或增強宿主免疫反應以恢復免疫控制，導致持續抑制HBV複製且最終導致HBsAg丟失之分子。HBV疫苗之實例包括(但不限於) ABX203 (Center for Genetic Engineering and Biotechnology)、INO-1800 (Inovio)、HB-110 (Ichor Medical Systems with Janssen)、TG1050 (Transgene)及HepTcell (Altimmune)。
術語「HBsAg抑制劑」表示可干擾HBsAg之組裝/釋放、產生或進入之分子。HBsAg抑制劑之實例包括(但不限於) REP 2139 (Replicor)、REP 2165 (Replicor)。
術語「DAA」表示「直接作用之抗病毒」藥物，其可為任何直接作用之抗HBV劑諸如HBV衣殼抑制劑、HBV CpAM、HBV進入抑制劑(例如Myrcludex B)、在RNA層次上靶向HBV轉錄本之小干擾RNA (siRNA)、HBsAg抑制劑(例如REP 2139 (Replicor)及REP 2165 (Replicor))。
術語「cccDNA去穩定劑」表示破壞經感染肝臟細胞中cccDNA之存在之化合物。cccDNA去穩定劑包括(但不限於) AB-452 (Arbutus)。
術語「醫藥活性代謝物」表示透過特定化合物或其鹽在體內之代謝而產生的醫藥活性產物。在進入人體之後，大多數藥物為用於化學反應之受質，該等化學反應可改變其物理性質及生物效應。此等代謝轉化(通常影響本發明化合物之極性)改變藥物在體內分佈及自體內排出之方式。然而，在一些情況下，藥物之代謝係為治療效應所需要。
術語「抗COVID-19」或「抗SARS-CoV-2藥物」表示用於可疑/確診COVID-19病症或SARS-CoV-2感染之治療及/或預防性用途之藥物，其可為任何直接作用之抗SARS-CoV-2劑，包括(但不限於)瑞德西韋(Gilead)、REGN-COV2 (Regeneron)、LY-CoV555 (Lilly)、MK-4482/EIDD-2801 (Merck/Ridgeback Bio)或免疫調節劑(包括(但不限於) CD24Fc (Oncoimmune)、T-COVIDTM (Altimmune)、伊立珠單抗(Itolizumab) (Equillium Inc))或疫苗(包括(但不限於) AdCOVIDTM (Altimmune)、BNT162b1/2 (Pfizer/BioNTech)、mRNA-1273 (Moderna)、AZD1222/ChAdOx1 (AstraZeneca/Oxford Univ)、Ad5載體化COVID-19疫苗(CanSino Biologics)、CoronaVac (Sinovac)、NVX‑CoV2373 (Novavax))。
術語「治療有效量」表示本發明之化合物或分子在投與個體時(i)治療或預防特定疾病、病症或疾患，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病症或疾患之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述的特定疾病、病症或疾患之一或多種症狀之發作之量。治療有效量將根據化合物、所治療的疾病狀態、所治療的疾病之嚴重度、個體之年齡及相對健康、投與之途徑及形式、主治醫生或獸醫之判斷及其他因素而改變。
術語「醫藥組合物」表示意欲投與哺乳動物(例如有需要人類)之包含治療有效量之活性醫藥成分以及醫藥上可接受之賦形劑之混合物或溶液。治療方法
本發明係關於(i)治療人類患者中HBV感染之方法，該方法包括對該患者投與包含50 mg至200 mg QOD或QW或Q2W之量之化合物(I)活性成分之具有或不含其他抗HBV藥物之醫藥組合物，其中化合物(I)為(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-側氧基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯或醫藥上可接受之鹽；其中該整個治療過程包括兩個或三個化合物(I)治療期(「進行期」)，且各相鄰進行期間隔一個「間歇期」，在該間歇期期間不以化合物(I)治療。
本發明之另一個實施例為(ii)根據(i)之方法，其中該整個治療過程始於準備期；其中該準備期為0至24週；特別是0週、4週、8週、12週、16週、20週或24週。
本發明之另一個實施例為(iii)根據(i)或(ii)之方法，其中該進行期為6至24週；間歇期為12至48週；及該整個治療過程為24至120週，特別是24週、36週、48週、60週、72週、84週、96週、108週或120週。
本發明之另一個實施例為(iv)根據(i)至(iii)中之任何一者之方法，其中化合物(I)係以50 mg QOD、100 mg QOD、150 mg QOD或200 mg QOD之劑量在不含其他抗HBV藥物下投與；其中該整個治療過程為48週，準備期為0週，該第一個進行期為8至16週，該第一個間歇期為16至32週，該第二個進行期為8至16週。
本發明之另一個實施例為(v)根據(i)至(iv)中之任何一者之方法，其中化合物(I)係以50 mg QOD、100 mg QOD、150 mg QOD或200 mg QOD之劑量在不含其他抗HBV藥物下投與；其中該整個治療過程為36週，準備期為0週，該第一個進行期為12週，該第一個間歇期為12週，該第二個進行期為12週。
本發明之另一個實施例為(vi)根據(i)至(v)中之任何一者之方法，其中化合物(I)係以50 mg QOD、100 mg QOD、150 mg QOD或200 mg QOD之劑量與其他抗HBV藥物投與，該等其他抗HBV藥物係在整個治療過程的第一天投與患者。
本發明之另一個實施例為(vii)根據(i)至(vi)中之任何一者之方法，其中該等其他抗HBV藥物為獨立選自抗HBV核苷(酸)類似物、免疫檢查點抑制劑、免疫活化劑、HBV CpAM、HBV衣殼抑制劑、RIG-I促效劑、Sting促效劑、HBV治療性疫苗、HBV LNA、HBV進入抑制劑、cccDNA去穩定劑、siRNA及HBsAg抑制劑之一種或兩種劑。
本發明之另一個實施例為(viii)根據(i)至(vi)中之任何一者之方法，其中該等其他抗HBV藥物為獨立選自ETV、TDF、TAF、拉米夫定、替比夫定、克來夫定、納武單抗、帕姆單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、度伐魯單抗、易普利單抗、曲美目單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、ASC22、HLX10、CA-170、GLS4、QL-007、KL060332、化合物(II)、ABI-H0731、ABI-H2158、AB-506、JNJ-6379、JNJ-0440、易納索普、MK-1454、ADU-S100、ABX203、INO-1800、HB-110、TG1050、HepTcell、化合物(III)、Myrcludex B、AB-452、ARB-1467、ARO-HBV、AB-729、DCR-HBVS、Vir-2218、BB-103、Lunar-HBV、REP 2139及REP 2165之一種或兩種劑。
本發明之另一個實施例為(ix)根據(i)至(vii)中之任何一者之方法，其中該等其他抗HBV藥物為HBV CpAM。
本發明之另一個實施例為(x)根據(i)至(ix)中之任何一者之方法，其中該HBV CpAM為化合物(II)，3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧基羰基-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-側氧基-5,6,8,8a-四氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-15 2,2-二甲基-丙酸，其係以200至1000 mg QD之劑量投與，特別是200 mg QD、400 mg QD、600 mg QD、800 mg QD或1000 mg QD。
本發明之另一個實施例為(xi)根據(i)至(x)中之任何一者之化合物，其中該整個治療過程為48週，該準備期為12週，該第一個進行期為12週，該第一個間歇期為12週，該第二個進行期為12週。
本發明之另一個實施例為(xii)根據(i)至(xi)中之任何一者之化合物，其中該整個治療過程為48週，該準備期為0至8週，該第一個進行期為8至16週，該第一個間歇期為12至24週，該第二個進行期為8至16週。
本發明之另一個實施例為(xiii)根據(i)至(xii)中之任何一者之方法，其中該等其他抗HBV藥物為HBV CpAM及NUC。
本發明之另一個實施例為(xiv)根據(i)至(xiii)中之任何一者之方法，其中該HBV CpAM為化合物(II)，其係以200至1000 mg QD，特別是以200 mg QD、400 mg QD、600 mg QD、800 mg QD或1000 mg QD給予；其中NUC為ETV、TDF或TAF，其係根據其國家特定標籤之劑量投與。
本發明之另一個實施例為(xv)根據(i)至(xiv)中之任何一者之化合物，其中該整個治療過程為48週，該準備期為12週，該第一個進行期為12週，該第一個間歇期為12週，該第二個進行期為12週。
本發明之另一個實施例為(xvi)根據(i)至(xv)中之任何一者之化合物，其中該整個治療過程為48週，該準備期為0至8週，該第一個進行期為8至16週，該第一個間歇期為12至24週，該第二個進行期為8至16週。
本發明之另一個實施例為(xvii)根據(i)至(xvi)中之任何一者之方法，其中化合物(II)係以600 mg QD之劑量投與。
本發明之另一個實施例為(xviii)根據(i)至(xvii)中之任何一者之方法，其中該等其他抗HBV藥物為免疫檢查點抑制劑。
本發明之另一個實施例為(xix)根據(i)至(xviii)中之任何一者之方法，其中該免疫檢查點抑制劑為靶向PD-1/PD-L1、CTLA4或VISTA途徑之抗體、大環肽或小分子。
本發明之另一個實施例為(xx)根據(i)至(xix)中之任何一者之方法，其中該免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗、帕姆單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、度伐魯單抗、易普利單抗、曲美目單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、ASC22、HLX10及CA-170；特別地該免疫檢查點抑制劑為納武單抗。
本發明之另一個實施例為(xxi)根據(i)至(xx)中之任何一者之化合物，其中該整個治療過程為48週，該準備期為12週，該第一個進行期為12週，該第一個間歇期為12週，該第二個進行期為12週。
本發明之另一個實施例為(xxii)根據(i)至(xxi)中之任何一者之化合物，其中該整個治療過程為36週，該準備期為0週，該第一個進行期為12週，該第一個間歇期為12週，該第二個進行期為12週。
本發明之另一個實施例為(xxiii)根據(i)至(xxii)中之任何一者之方法，其中該納武單抗係以0.3至5 mg/kg Q2W、Q3W 或Q4W之劑量投與。
本發明之另一個實施例為(xxiv)根據(i)至(xxiii)中之任何一者之方法，其中化合物(I)係以150 mg QOD之劑量投與。
本發明之另一個實施例為(xxv)根據(i)至(xxiv)中之任何一者之方法，其中化合物(I)係以100 mg QOD之劑量投與。
本發明之另一個實施例為(xxvi)根據(i)至(xxv)中之任何一者之方法，其中化合物(I)係以150或200 mg QOD之高劑量投與，其經轉換至50 mg QOD或100 mg QOD之低劑量且然後仍舊可選擇轉換至50 mg QW或100 Qw，其中該劑量變化發生在治療期期間的任何時間。
本發明之另一個實施例為(xxvii)根據(i)至(xxvi)中之任何一者之方法，其中化合物(I)係50或100 mg QW之低劑量投與，其經轉換至50 mg QOD或100 mg QOD且然後仍舊可選擇轉換至150 mg QOD或200 mg QOD；或最初化合物(I)係以50或100 mg QOD之低劑量投與但經轉換至150 mg QOD或200 mg QOD；其中該劑量變化發生在治療期期間的任何時間。
本發明之另一個實施例為(xxviii)一種治療人類患者之COVID-19或SARS-CoV-2感染或治療個體以預防SARS-CoV-2或COVID-19之方法，該方法包括對該患者或個體投與包含50 mg至200 mg QOD或QW或Q2W之量之化合物(I)活性成分之具有或不含一或多種其他抗COVID-19或抗SARS-CoV-2藥物之醫藥組合物；其中化合物(I)為(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-側氧基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯或醫藥上可接受之鹽；其中化合物(I)係用於1至12週之治療期。
本發明之另一個實施例為(xxix)根據(xxviii)之方法，其中化合物(I)係以50 mg QOD或QW或Q2W、100 mg QOD或QW或Q2W、150 mg QOD或QW或Q2W、或200 mg QOD或QW或Q2W投與。
本發明之另一個實施例為(xxx)根據(xxviii)至(xxix)中之任何一者之方法，其中該抗COVID-19或抗SARS-CoV-2藥物係獨立地選自直接作用之抗SARS-CoV-2劑、免疫調節劑及疫苗。
本發明之另一個實施例為(xxxi)根據(xxviii)至(xxx)中之任何一者之方法，其中該抗COVID-19或抗SARS-CoV-2藥物係獨立地選自瑞德西韋、REGN-COV2、LY-CoV555、MK-4482/EIDD-2801、CD24Fc、T-COVIDTM 、伊立珠單抗、AdCOVIDTM 、BNT162b1/2、mRNA-1273、AZD1222/ChAdOx1、Ad5載體化COVID-19疫苗、CoronaVac及NVX-CoV2373。
本發明之另一個實施例為(xxxii)根據(xxviii)至(xxxi)中之任何一者之方法，其中化合物(I)係以150或200 mg QOD之高劑量投與，其經轉換至50 mg QOD或100 mg QOD之低劑量且然後仍舊可選擇轉換至50 mg QW或100 QW，其中該劑量變化發生在治療期期間的任何時間。
本發明之另一個實施例為(xxxiii)根據(xxviii)至(xxxii)中之任何一者之方法，其中化合物(I)係50或100 mg QW之低劑量投與，其經轉換至50 mg QOD或100 mg QOD且然後仍舊可選擇轉換至150 mg QOD或200 mg QOD；或最初化合物(I)係以50或100 mg QOD之低劑量投與但經轉換至150 mg QOD或200 mg QOD；其中該劑量變化發生在治療期期間的任何時間。
本發明之另一個實施例為(xxxiv)根據(i)至(xxxiii)中之任何一者之方法，其中化合物(I)係以50至200 mg之劑量，每週兩次以介於1至4天之間的給藥時間間隔(例如週一/週三給藥、週一/週四給藥、週一/週五給藥、週一/週六給藥、週二/週四給藥、週二/週五給藥、週二/週六給藥、週二/週日給藥)、或每週三次以介於1至2天之間的給藥時間間隔(例如週一/週三/週五、週一/週三/週六、週一/週四/週六、週二/週四/週六、週二/週四/週日、週二/週五/週日)投與。劑量亦可首先始於50 mg或100 mg QOD (每週兩次/三次)且然後具有可選擇轉換至150 mg或200 mg (每週兩次/三次)；或最初化合物(I)首先以150或200 mg之高劑量投與(每週兩次/三次)但稍後轉換至50 mg或100 mg (每週兩次/三次)；其中該劑量變化發生在治療期期間的任何時間。治療之適應症及方法
另一個實施例提供包含本發明之化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥劑，以及使用本發明之化合物以製備此類組合物及藥劑之方法。在一個實施例中，化合物(I)可藉由在環境溫度於適宜pH下且以所需純度與生理上可接受之載劑(亦即在所採用的劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合成蓋侖氏投與形式(galenical administration form))來調配。調配物之pH主要取決於特定用途及化合物之濃度，但較佳在約3至約8之任何範圍內。在一個實例中，化合物(I)係在乙酸鹽緩衝液(pH 5)中進行調配。在另一個實施例中，化合物(I)為無菌。該化合物可例如呈固體或非晶型組合物、呈凍乾調配物或呈水溶液儲存。
組合物以符合良好醫學實踐之方式調配、給藥及投與。在該情況下考慮的因素包括治療中的特定疾患、治療中的特定哺乳動物、個別患者之臨床病症、病症之原因、劑之遞送位點、投與方法、投與之時程表及醫生已知的其他因素。意欲投與的化合物之「有效量」將此等考慮所控制，且為作為CpAM有效所必需的最小量，其可用於(但不限於)治療或預防感染B型肝炎病毒之患者。
本發明之化合物可藉由任何適宜方式投與，包括口服、局部(包括口頰及舌下)、直腸、陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內、及若局部治療需要則病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
本發明之化合物可以任何習知投與形式投與，例如錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼劑等。此類組合物可包含醫藥製劑中習知的組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、增積劑(bulking agent)及其他活性劑。
典型調配物係藉由混合本發明之化合物及載劑或賦形劑來製備。適宜載劑及賦形劑係熟習此項技術者熟知且詳細描述於例如Ansel, Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems . Philadelphia：Lippincott，Williams & Wilkins，2004；Gennaro, Alfonso R.等人Remington: The Science and Practice of Pharmacy . Philadelphia：Lippincott，Williams & Wilkins，2000；及Rowe, Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients . Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。該等調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、着色劑、甜味劑、香化劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(亦即本發明之化合物或其醫藥組合物)或幫助製造醫藥產品(亦即藥劑)之優雅呈現。實例
藉由參考以下實例將更全面地理解本發明。然而，其不應被解釋為限制本發明之範疇。
縮寫 本文所使用的縮寫如下： AASLD：    美國肝臟研究協會 APASL：     亞洲-太平洋肝臟研究協會 BID：         一天兩次 CHB：        慢性B型肝炎 DAA：        直接作用之抗病毒 EASL：       歐洲肝臟研究協會 ETV：        恩替卡韋 Ex.：          實例 NUC：        核苷(酸)類似物 HBeAg：     B型肝炎e抗原 HBsAg：     B型肝炎表面抗原 HBV：        B型肝炎病毒 HCC：        肝細胞癌 HLM           人類肝臟微粒體 PEG-IFN：  聚乙二醇化干擾素 QD：          一天一次 QOD：        每隔一天 QW：         每週一次 Q2W：        每兩週一次 Q3W：        每三週一次 Q4W：        每四週一次 TAF：         替諾福韋艾拉酚胺 TDF：         富馬酸替諾福韋二吡呋酯 WHO：       世界衛生組織
物質及方法 化合物： 化合物 (I) ：具有以下結構之TLR7促效劑，其揭示於WO2016091698中。
Figure 02_image002
化合物(I)，(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-側氧基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯。
化合物 (II) ：具有以下結構之HBV CpAM，其揭示於WO2015132276中。
Figure 02_image004
化合物(II)，3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧基羰基-4-(3-氟-2-甲基苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-側氧基-5,6,8,8a-四氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-15 2,2-二甲基-丙酸。
化合物 (III) ：HBV LNA寡核苷酸，其為揭示於WO2015/173208或WO2014/179627中之化合物中之任何一者。
研究個體： 已藉由健康照護專業人員或實驗室測試判斷確診或疑似為慢性HBV感染或慢性B型肝炎的具有以下病症中之任何一者或多者之患者： 1) HBsAg陽性及/或可定量； 2) 藉由HBV DNA測量可偵測及/或可定量之HBV DNA； 3) HBeAg陽性； 4) 抗HBcAg陽性； 5) 經診斷為以下疾病中之一者：HBeAg陽性慢性HBV感染(免疫耐受)、HBeAg陽性CHB (免疫反應)、HBeAg陰性CHB、HBeAg陰性慢性HBV感染(非活性帶原者)，藉由以下治療指南中之任一者：AASLD慢性B型肝炎治療指南(AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B) (2018)、EASL HBV指南2017、APASL HBV指南2015及國家特定及/或適用於醫生之任何其他適用指南。
一般方法 在經測試為HBV感染陽性且適於由醫生進行臨床照護之後，一些患者將最初且持續給予標準抗病毒治療方案，包括(但不限於)核苷(酸)類似物治療。此等患者一般被歸類為NUC抑制及/或治療中之患者(包括NUC以外的治療)。從未進行治療或在初始治療之後已停止治療(仍舊患有持續HBV感染)之另一組患者一般被歸類為未治療及/或未治療中之患者。
在一個實施例中，治療中之CHB患者(例如NUC抑制之患者)最初用其他抗HBV藥物治療，一旦醫生決定在現有治療基礎之上添加化合物(I) (TLR7促效劑)，則在給予化合物(I) (TLR7促效劑)之前建立0至24週的「準備期」同時患者仍舊處於初始治療。當化合物(I) (TLR7促效劑)治療開始，則可應用為6至24週之一個、兩個或三個化合物(I) (TLR7促效劑)治療期(後文中稱為「進行期」)。若意欲應用兩個或三個進行期，則各「進行期」應必須間隔一個為12至48週之TLR7無醫藥組合物時間間隔(後文中稱為「間歇期」)。然而，初始既有治療(例如NUC)應仍舊在「間歇期」期間應用。
在另一個實施例中，對於未治療及/或未治療中之患者，一旦醫生決定開始包含化合物(I) (TLR7促效劑)之方案，則可應用一個、兩個或三個為6至24週之進行期。包含化合物(I) (TLR7促效劑)之方案係指化合物(I) (TLR7促效劑)單藥療法或化合物(I) (TLR7促效劑)與其他抗HBV藥物之組合。若意欲應用兩個或三個進行期，則各「進行期」應必須間隔一個為12至48週之「間歇期」。然而，若使用化合物(I) (TLR7促效劑)組合療法方案(化合物(I)加上其他抗HBV藥物)，則該其他抗HBV藥物應仍舊在「間歇期」期間應用。
在「雙打(double whammy)」免疫刺激方案之另一個實施例中，對於未治療及/或未治療中之患者，一旦醫生決定在非TLR7促效劑免疫檢查點抑制劑之初始治療後添加包含TLR7促效劑之方案，可應用一個、兩個或三個或更多個為6至24週之進行期。雙重免疫刺激方案係指TLR7促效劑與另一免疫檢查點抑制劑(包括(但不限於)抗PD1或抗PD-L1抗體(例如納武單抗，ASC22))之組合。若意欲應用兩個或三個或更多個TLR7促效劑治療期/治療循環，則各「進行期」必須應間隔一個為12至24週之間歇期。然而，初始非TLR7促效劑免疫檢查點抑制劑應仍舊在間歇期期間應用。
具有不同「間歇期」或「進行期」之治療可稱為例如「進行-間歇-進行」、「進行-間歇-進行-間歇」、「進行-間歇-進行-間歇-進行」、「間歇-進行」、「間歇-進行-間歇-進行」、「間歇-進行-間歇-進行-間歇-進行」方法等。間歇期係使間歇期之前的治療期之免疫調節效應最大化同時留出足夠的微調期所必需的，該微調期允許患者藉由TLR7促效劑治療之後續療程再敏化以避免藉由免疫調節劑像TLR7促效劑之重複刺激觸發之急速耐藥性或免疫疲勞。
整個治療過程為至少24週，特別是24週、48週、60週、72週、84週、96週、108週或120週。
以上提及的方法可應用作患者之初始抗HBV治療，或充當任何其他抗HBV治療之後的另外治療，或簡單地在患者之任何正在進行之抗HBV治療之基礎之上添加。
在另一個實施例中，用於以上提及的治療方法之整個過程中之該其他抗HBV藥物包括(但不限於)抗HBV核苷(酸)類似物、免疫檢查點抑制劑(例如抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA4)、免疫活化劑(例如RIG-I促效劑、Sting促效劑、HBV治療性疫苗)、HBV衣殼抑制劑、HBV CpAM (例如GLS4、QL-007、KL060332及化合物(II))、HBV RNA基因剔除劑(knockdown agent) (例如HBV LNA)、HBV進入抑制劑、cccDNA去穩定劑、小干擾RNA (siRNA)、HBsAg抑制劑。在另一個實施例中，其他抗病毒藥物之治療可為連續給藥或根據其特定標記給藥，然而在以上提及的治療方法中應用以50至200 mg QOD或QW或Q2W之劑量經口投與TLR7促效劑。測試之實例 以下實例意欲說明本發明之含義但絕不應代表本發明含義內之限制：實例 (I) 針對 HBV 感染之治療 以下實例遵循描述於以上一般方法中之協定，特定參數如下揭示於表1中： 表1. 劑量方案之實例
實例 其他抗HBV 藥物及投與 化合物(I) 之劑量及投與頻率 整個治療過程 準備期 第一「進行期」 第一「間歇期」 第二「進行期」
1 化合物(II)：200、400、600、800或1000 mg；QD 50、100、150或200 mg；QOD    48週 12週 12週 12週 12週
2 化合物(II)：200、400、600、800或1000 mg QD；及NUC (ETV或TDF或TAF)：按國家特定標籤 50、100、150或200 mg；QOD 48週 12週 12週 12週 12週
3 化合物(II)：600 mg；QD 150 mg；QOD    48週 12週 12週 12週 12週
4 化合物(II)：600 mg QD；及ETV：按國家特定標籤 150 mg；QOD    48週 12週 12週 12週 12週
5 化合物(II)：600 mg QD；及TDF：按國家特定標籤 150 mg；QOD    48週 12週 12週 12週 12週
6 化合物(II)：600 mg QD；及TAF：按國家特定標籤 150 mg；QOD    48週 12週 12週 12週 12週
7 DAA：按國家特定標籤 50、100、150或200 mg；QOD    48週 12週 12週 12週 12週
8 DAA及NUC：按國家特定標籤 50、100、150或200 mg；QOD    48週 12週 12週 12週 12週
9 化合物(II)：200至1000 mg QD 50、100、150或200 mg；QOD    48週 0至8週 8至16週 12至24週 8至16週
10 化合物(II)：200至1000 mg QD；及NUC (ETV或TDF或TAF)：按國家特定標籤 50、100、150或200 mg；QOD    48週 0至8週 8至16週 12至24週 8至16週
11 DAA：按國家特定標籤 50、100、150或200 mg；QOD    48週 0週 8至16週 16至32週 8至16週
12 DAA及NUC：按國家特定標籤 50、100、150或200 mg；QOD    48週 0週 8至16週 16至32週 8至16週
13 無 50、100、150或200 mg；QOD    48週 0週 8至16週 16至32週 8至16週
14 無 50、100、150或200 mg；QOD    36週 0週 12週 12週 12週
15 無 150 mg；QOD    48週 0週 8至16週 16至32週 8至16週
16 無 150 mg；QOD    36週 0週 12週 12週 12週
17 納武單抗：0.3至5 mg/kg；Q2W、Q3W或Q4W 50、100、150或200 mg；QOD    48週 12週 12週 12週 12週
18 納武單抗：0.3至5 mg/kg；Q2W、Q3W或Q4W 50、100、150或200 mg；QOD    36週 0週 12週 12週 12週
19 納武單抗：0.3至5 mg/kg；Q2W、Q3W或Q4W 150 mg；QOD    48週 12週 12週 12週 12週
20 納武單抗：0.3至5 mg/kg；Q2W、Q3W或Q4W 150 mg；QOD    36週 0週 12週 12週 12週
21 DAA：按國家特定標籤 50、100、150或200 mg；QOD    48至120週 24週 6至24週 12至48週 6至24週
22 DAA及NUC：按國家特定標籤 50、100、150或200 mg；QOD 48至120週 24週 6至24週 12至48週 6至24週
23 化合物(II)：200、400、600、800或1000 mg QD 50、100、150或200 mg；QOD 24至120週 0至24週 6至24週 12至48週 6至24週
24 化合物(II)：200、400、600、800或1000 mg QD；及NUC (ETV或TDF或TAF)：按國家特定標籤 50、100、150或200 mg；QOD    24至120週 0至24週 6至24週 12至48週 6至24週
對於如以上列出的組合療法之治療之患者，其可事先進行初始治療或在其開始時未經治療。
此外，化合物(I)可以50至200 mg之劑量，每週兩次以介於1至4天之間的給藥時間間隔(例如週一/週三給藥、週一/週四給藥、週一/週五給藥、週一/週六給藥、週二/週四給藥、週二/週五給藥、週二/週六給藥、週二/週日給藥)、或每週三次以介於1至2天之間的給藥時間間隔(例如週一/週三/週五、週一/週三/週六、週一/週四/週六、週二/週四/週六、週二/週四/週日、週二/週五/週日)投與。劑量亦可首先始於50 mg或100 mg QOD (每週兩次/三次)且然後可選擇轉換至150 mg或200 mg (每週兩次/三次)；或最初化合物(I)首先以150或200 mg之高劑量投與(每週兩次/三次)但稍後轉換至50 mg或100 mg (每週兩次/三次)；其中該劑量變化發生在治療期期間的任何時間。實例 (II) 針對耐受性較差患者之 HBV 感染之治療
化合物(I)最初以150或200 mg QOD之高劑量投與，其經轉換至50 mg QOD或100 mg QOD之低劑量且然後仍舊可選擇基於患者對化合物(I)之藥效動力學反應(例如IP-10、血球減少)及/或流行性感冒樣症狀(例如發熱、噁心、頭痛、肌痛)及/或耐受性轉換至50 mg QW或100 QW。劑量轉換可發生在治療期期間的任何時間。
化合物(I)最初以50或100 mg QW之低劑量投與，其經轉換至50 mg QOD或100 mg QOD且然後仍舊可選擇轉換至150 mg QOD或200 mg QOD；或最初化合物(I)以50或100 mg QOD之低劑量投與但基於患者對化合物(I)之藥效動力學反應(例如IP-10、血球減少)及/或流行性感冒樣症狀(例如發熱、噁心、頭痛、肌痛)及/或耐受性轉換至150 mg QOD或200 mg QOD。劑量轉換可發生在治療期期間的任何時間。實例 (III) 針對 COVID-19 或 SARS-CoV-2 感染或預防之治療
在測試或懷疑為SARS-CoV-2感染或COVID-19陽性且適於由醫生進行化合物(I)臨床照護之後，一些患者將最初及/或持續給予標準抗SARS-CoV-2及/或抗COVID-19治療方案而一些患者則不給予。
一旦醫生決定在現有治療基礎之上添加化合物(I) (TLR7促效劑)或作為唯一抗SARS-CoV-2/抗COVID-19治療，將給予化合物(I) (TLR7促效劑)一個1至12週之治療期。
以上提及的方法可應用作患者之初始抗SARS-CoV-2或抗COVID-19治療，或充當任何其他抗SARS-CoV-2或抗COVID-19治療之後的另外治療，或簡單地在患者之任何正在進行之治療之基礎之上添加，或首先開始化合物(I)治療且然後簡單地添加於另外抗SARS-CoV-2或抗COVID-19治療。
一旦醫生決定使用化合物(I) (TLR7促效劑)以治療患者，可應用適應治療(治療療程期間之多個劑量強度及/或劑量方案)之給藥修改(向上滴定或向下滴定)之方法，該適應治療包括化合物(I)單藥療法或化合物(I)與其他抗COVID-19或抗SARS-CoV-2藥物之組合，其中化合物(I)最初以150或200 mg QOD之高劑量投與，但經轉換至50 mg QOD或100 mg QOD之低劑量且然後仍舊可選擇基於患者對化合物(I)之藥效動力學反應(例如例如IP-10、IFNα、血球減少)及/或流行性感冒樣症狀(例如發熱、噁心、頭痛、肌痛)及/或耐受性及/或醫生的評估轉換至50 mg QW或100 QW。劑量改變可發生在治療期期間的任何時間。
或者，化合物(I)可最初以50或100 mg QW之低劑量投與，但經轉換至50 mg QOD或100 mg QOD且然後可進行選擇轉換至150 mg QOD或200 mg QOD；或最初以50或100 mg QOD之低劑量投與但基於患者對化合物(I)之藥效動力學反應(例如IP-10、IFNα、血球減少)及/或流行性感冒樣症狀(例如發熱、噁心、頭痛、肌痛)及/或耐受性及/或醫生的評估轉換至150 mg QOD或200 mg QOD。劑量改變可發生在治療期期間的任何時間。
當醫生決定針對預防用途對沒有SARS-CoV-2或COVID-19感染之個體給予化合物(I)時，可針對預防目的採用歷時1至12週之50 mg QOD或QW、100 mg QOD或QW、150 mg QOD或QW、或200 mg QOD或QW之化合物(I)之整個療程，使用或不使用COVID-19/SARS-CoV-2疫苗或恢復期血清。
一旦醫生決定使用化合物(I) (TLR7促效劑)以治療沒有COVID-19/SARS-CoV-2感染之個體，可應用適應治療(治療療程期間之多個劑量強度及/或劑量方案)之給藥修改(向上滴定或向下滴定)之方法，該適應治療包括化合物(I)單藥療法或化合物(I)與疫苗或恢復期血清之組合，其中化合物(I)最初以150或200 mg QOD之高劑量投與但經轉換至50 mg QOD或100 mg QOD之低劑量且然後仍舊可選擇基於患者對化合物(I)之藥效動力學反應(例如例如IP-10、IFNα、血球減少)及/或流行性感冒樣症狀(例如發熱、噁心、頭痛、肌痛)及/或耐受性及/或醫生的評估轉換至50 mg QW或100 QW。
或者，化合物(I)可最初以50或100 mg QW之低劑量投與但經轉換至50 mg QOD或100 mg QOD且然後可選擇繼續轉換至150 mg QOD或200 mg QOD；或最初以50或100 mg QOD之低劑量投與但基於個體對化合物(I)之藥效動力學反應(例如IP-10、IFNα、血球減少)及/或流行性感冒樣症狀(例如發熱、噁心、頭痛、肌痛)及/或耐受性及/或醫生的評估轉換至150 mg QOD或200 mg QOD。
此外，化合物(I)可以50至200 mg之劑量，每週兩次以介於1至4天之間的給藥時間間隔(例如週一/週三給藥、週一/週四給藥、週一/週五給藥、週一/週六給藥、週二/週四給藥、週二/週五給藥、週二/週六給藥、週二/週日給藥)、或每週三次以介於1至2天之間的給藥時間間隔(例如週一/週三/週五、週一/週三/週六、週一/週四/週六、週二/週四/週六、週二/週四/週日、週二/週五/週日)投與。劑量亦可首先始於50 mg或100 mg QOD (每週兩次/三次)且然後可選擇轉換至150 mg或200 mg (每週兩次/三次)；或最初化合物(I)首先以150或200 mg之高劑量投與(每週兩次/三次)但稍後轉換至50 mg或100 mg (每週兩次/三次)；其中該劑量變化發生在治療期期間的任何時間。
圖 1-A 係指在TLR7促效劑化合物(I)與早於化合物(I)治療開始的其他抗HBV治療組合使用之條件下之方案。此稱為「進行-間歇-進行」主題，其保證應用至少2個循環之化合物(I)治療。「進行-間歇-進行」治療方案之整個療程為24至96週(不包括圖1-A中0至24週「準備期」)。當患者有資格接受治療時，以「準備期」 (定義為可提前應用其他抗HBV藥物治療之可選治療期)開始。此時期為0至24週。「零」週的「準備期」指示在「進行期」之前沒有其他抗HBV藥物治療可應用。「進行期」為6至24週。在完成第1個進行期之後，第一個「間歇期」開始，其持續12至48週，在不存在化合物(I)下，僅進行其他抗HBV藥物治療。在第1個「間歇期」之後，可重複在其他抗HBV藥物治療後進行化合物(I)之治療6至24週之另一「進行期」。在第2個「進行期」之後，可應用在「間歇期」後進行「進行期」之重複循環。或者，在第2個「進行期」之後，所有治療(包括其他抗HBV藥物治療)均可停止(作為「選項1」)或排他性進行其他抗HBV藥物治療直至整個治療過程結束(作為「選項2」)。
圖 1-B 係指在不存在其他抗HBV藥物治療下使用TLR7促效劑化合物(I)作為單葯療法之方案。整個治療周期為24至108週。此第1個「進行期」為在6至24週內之化合物(I)之治療期。第一個「間歇期」係指無抗HBV藥物且在第一個「進行期」之後持續12至48週之時期。下一個「進行期」係指化合物(I)治療之重複循環，該循環為6至24週。在第2個「進行期」循環之後，患者可給予「間歇期」及「進行期」之另外替代循環直至整個治療過程結束。
Figure 109145753-A0101-11-0002-1

Claims (34)

  1. 一種包含化合物(I)活性成分之醫藥組合物於製造用於治療人類患者之HBV感染的藥劑之用途，其中在含有或不含有其他抗HBV藥物下，該化合物(I)之量為50 mg至200 mg QOD或QW或Q2W；其中化合物(I)為(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-側氧基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯或醫藥上可接受之鹽；其中該整個治療過程包括兩個或三個化合物(I)治療期(「進行期」)，且各相鄰兩個進行期係間隔一個「間歇期」，在該間歇期期間不以化合物(I)治療。
  2. 如請求項1之用途，其中該整個治療過程始於準備期；其中該準備期為0至24週，特別是0週、4週、8週、12週、16週、20週或24週。
  3. 如請求項2之用途，其中該進行期為6至24週；間歇期為12至48週；及該整個治療過程為24至120週，特別是24週、36週、48週、60週、72週、84週、96週、108週或120週。
  4. 如請求項3之用途，其中在不含有其他抗HBV藥物下，化合物(I)係以50 mg QOD、100 mg QOD、150 mg QOD或200 mg QOD之劑量投與；其中該整個治療過程為48週，準備期為0週，該第一個進行期為8至16週，該第一個間歇期為16至32週，該第二個進行期為8至16週。
  5. 如請求項3之用途，其中在不含有其他抗HBV藥物下，化合物(I)係以50 mg QOD、100 mg QOD、150 mg QOD或200 mg QOD之劑量投與；其中該整個治療過程為36週，準備期為0週，該第一個進行期為12週，該第一個間歇期為12週，該第二個進行期為12週。
  6. 如請求項3之用途，其中化合物(I)係以50 mg QOD、100 mg QOD、150 mg QOD或200 mg QOD之劑量與其他抗HBV藥物一起投與，該等其他抗HBV藥物係在整個治療過程的第一天投與患者。
  7. 如請求項6之用途，其中該等其他抗HBV藥物為獨立選自以下一種或兩種劑：抗HBV核苷(酸)類似物、免疫檢查點抑制劑、免疫活化劑、HBV CpAM、HBV衣殼抑制劑、RIG-I促效劑、Sting促效劑、HBV治療性疫苗、HBV LNA、HBV進入抑制劑、cccDNA去穩定劑、siRNA及HBsAg抑制劑。
  8. 如請求項6之用途，其中該等其他抗HBV藥物為獨立選自以下一種或兩種劑：ETV、TDF、TAF、拉米夫定(lamivudine)、替比夫定(telbivudine)、克來夫定(clevudine)、納武單抗(nivolumab)、帕姆單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(aterolizumab)、阿維單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、易普利單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、信迪利單抗(Sintilimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、ASC22、HLX10、CA-170、GLS4、QL-007、KL060332、化合物(II)、ABI-H0731、ABI-H2158、AB-506、JNJ-6379、JNJ-0440、易納索普(Inarigivir)、MK-1454、ADU-S100、ABX203、INO-1800、HB-110、TG1050、HepTcell、化合物(III)、Myrcludex B、AB-452、ARB-1467、ARO-HBV、AB-729、DCR-HBVS、Vir-2218、BB-103、Lunar-HBV、REP 2139及REP 2165。
  9. 如請求項7之用途，其中該其他抗HBV藥物為HBV CpAM。
  10. 如請求項9之用途，其中該HBV CpAM為化合物(II)，3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-乙氧基羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氫嘧啶-6-基]甲基]-3-側氧基-5,6,8,8a-四氫-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-15 2,2-二甲基-丙酸，其係以200至1000 mg QD之劑量投與，特別是以200 mg QD、400 mg QD、600 mg QD、800 mg QD或1000 mg QD。
  11. 如請求項10之用途，其中該整個治療過程為48週，該準備期為12週，該第一個進行期為12週，該第一個間歇期為12週，該第二個進行期為12週。
  12. 如請求項10之用途，其中該整個治療過程為48週，該準備期為0至8週，該第一個進行期為8至16週，該第一個間歇期為12至24週，該第二個進行期為8至16週。
  13. 如請求項7之用途，其中該等其他抗HBV藥物為HBV CpAM及NUC。
  14. 如請求項13之用途，其中該HBV CpAM為化合物(II)，其係以200至1000 mg QD之劑量投與，特別是以200 mg QD、400 mg QD、600 mg QD、800 mg QD或1000 mg QD；其中NUC為ETV、TDF或TAF，其係根據其國家特定標籤之劑量投與。
  15. 如請求項14之用途，其中該整個治療過程為48週，該準備期為12週，該第一個進行期為12週，該第一個間歇期為12週，該第二個進行期為12週。
  16. 如請求項14之用途，其中該整個治療過程為48週，該準備期為0至8週，該第一個進行期為8至16週，該第一個間歇期為12至24週，該第二個進行期為8至16週。
  17. 如請求項10至12及14至16中任一項之用途，其中化合物(II)係以600 mg QD之劑量投與。
  18. 如請求項7之用途，其中該其他抗HBV藥物為免疫檢查點抑制劑。
  19. 如請求項18之QD用途，其中該免疫檢查點抑制劑為靶向PD-1/PD-L1、CTLA4或VISTA途徑之抗體、大環肽或小分子。
  20. 如請求項18之用途，其中該免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗、帕姆單抗、阿特珠單抗、阿維單抗、度伐魯單抗、易普利單抗、曲美目單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、ASC22、HLX10及CA-170；特別地該免疫檢查點抑制劑為納武單抗。
  21. 如請求項20之用途，其中該整個治療過程為48週，該準備期為12週，該第一個進行期為12週，該第一個間歇期為12週，該第二個進行期為12週。
  22. 如請求項20之用途，其中該整個治療過程為36週，該準備期為0週，該第一個進行期為12週，該第一個間歇期為12週，該第二個進行期為12週。
  23. 如請求項20至22中任一項之用途，其中該納武單抗係以0.3至5 mg/kg Q2W、Q3W或Q4W之劑量投與。
  24. 如請求項1至16及18至22中任一項之用途，其中化合物(I)係以150 mg QOD之劑量投與。
  25. 如請求項1至16及18至22中任一項之用途，其中化合物(I)係以100 mg QOD之劑量投與。
  26. 如請求項1之用途，其中化合物(I)係以150或200 mg QOD之高劑量投與，其係經轉換至50 mg QOD或100 mg QOD之低劑量且然後仍舊可選擇轉換至50 mg QW或100 QW，其中該劑量變化發生在該治療期期間的任何時間。
  27. 如請求項1之用途，其中化合物(I)係以50或100 mg QW之低劑量投與，其係經轉換至50 mg QOD或100 mg QOD且然後仍舊可選擇轉換至150 mg QOD或200 mg QOD；或最初化合物(I)係以50或100 mg QOD之低劑量投與但經轉換至150 mg QOD或200 mg QOD；其中該劑量改變發生在該治療期期間的任何時間。
  28. 一種包含化合物(I)活性成分之醫藥組合物於製造用於治療人類患者之COVID-19或SARS-CoV-2感染或治療個體以預防SARS-CoV-2或COVID-19的藥劑之用途，其中在含有或不含有一或多種其他抗COVID-19或抗SARS-CoV-2藥物下，該化合物(I)之量為50 mg至200 mg QOD或QW或Q2W；其中化合物(I)為(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-胺基-2-側氧基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-羥基-四氫呋喃-2-基]丙基]乙酸酯或其醫藥上可接受之鹽；其中化合物(I)係用於1至12週之治療期。
  29. 如請求項28之用途，其中化合物(I)係以50 mg QOD或QW或Q2W、100 mg QOD或QW或Q2W、150 mg QOD或QW或Q2W、或200 mg QOD或QW或Q2W投與。
  30. 如請求項28或29之用途，其中該抗COVID-19或抗SARS-CoV-2藥物係獨立地選自直接作用之抗SARS-CoV-2劑、免疫調節劑及疫苗。
  31. 如請求項28或29之用途，其中該抗COVID-19或抗SARS-CoV-2藥物係獨立地選自瑞德西韋、REGN-COV2、LY-CoV555、MK-4482/EIDD-2801、CD24Fc、T-COVIDTM 、伊立珠單抗、AdCOVIDTM 、BNT162b1/2、mRNA-1273、AZD1222/ChAdOx1、Ad5載體化COVID-19疫苗、CoronaVac及NVX‑CoV2373。
  32. 如請求項28或29之用途，其中化合物(I)係以150或200 mg QOD之高劑量投與，其係經轉換至50 mg QOD或100 mg QOD之低劑量且然後仍舊可選擇轉換至50 mg QW或100 QW，其中該劑量變化發生在該治療期期間的任何時間。
  33. 如請求項28或29之用途，其中化合物(I)係以50或100 mg QW之低劑量投與，其係經轉換至50 mg QOD或100 mg QOD且然後仍舊可選擇轉換至150 mg QOD或200 mg QOD；或最初化合物(I)係以50或100 mg QOD之低劑量投與但經轉換至150 mg QOD或200 mg QOD；其中該劑量變化發生在該治療期期間的任何時間。
  34. 如請求項1至16、18至22及26至29中任一項之用途，其中化合物(I)係每週兩次投與間隔介於1至4天之間或每週三次投與間隔介於1至2天之間以50至200 mg之劑量投與；其中該劑量首先始於50 mg或100 mg QOD，且然後可選擇轉換至150 mg或200 mg每週兩次或三次；或最初化合物(I)係首先以150或200 mg之高劑量每週兩次或三次投與，但稍後轉換至50 mg或100 mg每週兩次或三次；其中該劑量變化發生在該治療期期間的任何時間。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2992009B1 (en) 2013-05-01 2020-06-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating apolipoprotein (a) expression
PL3114128T3 (pl) 2014-03-07 2019-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Nowe skondensowane w pozycji 6 heteroarylodihydropirymidyny stosowane w leczeniu i profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B
GB201408623D0 (en) 2014-05-15 2014-07-02 Santaris Pharma As Oligomers and oligomer conjugates
HUE053704T2 (hu) 2014-12-08 2021-07-28 Hoffmann La Roche 3-szubsztitutált 5-amino-6H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7-dion vegyületek vírusfertõzések kezelésére és megelõzésére
KR102139708B1 (ko) * 2015-03-16 2020-07-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Tlr7 작용제 및 hbv 캡시드 조립 억제제를 사용하는 병용 치료

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