TW202126288A

TW202126288A - 第二型糖尿病之治療

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Publication number: TW202126288A
Application number: TW109131070A
Authority: TW
Inventors: 伊麗莎白尼莫勒; 伊麗莎白蘇哈米
Original assignee: 法商賽諾菲公司
Priority date: 2019-09-13
Filing date: 2020-09-10
Publication date: 2021-07-16
Also published as: MX2022003096A; US20210093698A1; CN114423462A; CA3150682A1; CO2022004572A2; JP2022552455A; AU2020344895A1; KR20220062592A; WO2021048266A1; IL291247A; BR112022004401A2; EP4028045A1

Abstract

本發明涉及一種醫藥組合，所述醫藥組合包含(a)醫藥配製品，所述醫藥配製品包含(i)利西拉來或/和其醫藥上可接受的鹽，和(ii)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽；以及(b)SGLT2抑制劑或/和其醫藥上可接受的鹽。

Description

第二型糖尿病之治療

本發明涉及一種醫藥組合，所述醫藥組合包含(a)醫藥配製品，所述醫藥配製品包含(i)利西拉來(lixisenatide)或/和其醫藥上可接受的鹽，和(ii)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽；以及(b)SGLT2抑制劑或/和其醫藥上可接受的鹽。

糖尿病可以分為以下一般類別(Classification and Diagnosis of Diabetes：Standards of Medical Care in Diabetes-2019-Diabetes Care 2019；42(增刊1)：S13-S28)

1.第一型糖尿病(由於自體免疫性b細胞破壞，通常導致絕對胰島素缺乏)

2.第二型糖尿病(由於經常在胰島素抵抗的背景下，β細胞胰島素分泌的逐漸喪失)

3.妊娠期糖尿病(GDM)(在妊娠中期或晚期診斷出的糖尿病，其在妊娠前並未明確表現為糖尿病)

4.由於其他原因引起的特定類型的糖尿病，例如單基因糖尿病綜合征(如新生兒糖尿病和青少年發病的成人型糖尿病[MODY])、外分泌胰腺疾病(如囊性纖維化和胰腺炎)以及藥物或化學品誘導的糖尿病(如在治療HIV/AIDS時或器官移植後使用糖皮質激素)

可以基於血漿葡萄糖標準(空腹血漿葡萄糖(FPG)值或在75g口服葡萄糖耐量測試(OGTT)期間的2h血漿葡萄糖(2h PG)值)或HbA1C標準來診斷糖尿病

糖尿病診斷的標準

FPG

126mg/dL(7.0mmol)。空腹定義為至少8h無熱量攝取。*

或

OGTT期間2h PG

200mg/dL(11.1mmol/L)。所述測試應當按照WHO的描述進行，使用含有溶于水的75g無水葡萄糖的當量的葡萄糖負荷。*

或

A1C

6.5%(48mmol/mol)。所述測試應當在實驗室中使用NGSP認證並標準化為DCCT測定的方法進行。*

或

在具有高血糖症或高血糖危象的典型症狀的患者中，隨機血漿葡萄糖

200mg/dL(11.1mmol/L)。

*在沒有明確高血糖症的情況下，診斷需要來自同一樣品或在兩個獨立測試樣品中的兩個異常測試結果。

第二型糖尿病是一種特徵在於碳水化合物和脂肪代謝異常的異質綜合征。第二型糖尿病的病因是多因素的，並且包括影響β細胞功能和組織(肌肉、肝臟、脂肪組織、胰腺)胰島素敏感性的遺傳和環境因素兩者(Acta Clin Belg.2003年11月至12月；58(6)：335-41.Pathophysiology of type 2 diabetes.Scheen AJ)。葡萄糖代謝的正常調節是由涉及胰島β細胞和胰島素敏感性組織的反饋回路決定的，在所述胰島素敏感性組織中對胰島素的組織敏感性決定了β細胞反應的大小。當存在胰島素抵抗時，β細胞通過增加胰島素輸出量來維持正常的葡萄糖耐量。僅在存在胰島素抵抗的情況下，β細胞無法釋放足夠的胰島素時，葡萄糖水平才會升高。儘管β細胞功能障礙具有明顯的遺傳成分，但環境變化起著至關重要的作用。(Lancet.2014年3月22日；383(9922)：1068-1083.Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes：perspectives on the past,present and future Steven E.Kahn,M.B.,Ch.B.,1 Mark E.Cooper,M.B.,B.S,Ph.D.,2和Stefano Del Prato,M.D.3)。

第二型糖尿病患者罹患許多併發症的風險增加，這主要是由於複雜且相互關聯的機制，如高血糖症、胰島素抵抗、低度炎症和動脈粥樣硬化形成加速。心腦血管疾病經常與第二型糖尿病相關，並且可能變得危及生命，尤其是冠狀動脈病變、中風和心力衰竭。第二型糖尿病必須被視為獨立的心血管風險因素。腎病在第二型糖尿病中很頻繁，但是起源混雜。現在，它是終末期腎臟疾病的最高病因。更好的代謝和血壓控制以及改善的微量白蛋白尿管理能夠減緩疾病進程。然而，自相矛盾地輕微進展的視網膜病變必須在這些年齡相當大的患者中進行篩選和治療，所述患者總體上具有高眼科風險(Jean-Louis Schlienger Presse Med.2013；42：839-848)。

對於患有第二型糖尿病的超重或肥胖患者(例如體重指數(BMI)

30kg/m²的患者)而言，存在特別的風險。在這些患者中，糖尿病的風險與超重的風險重疊，從而導致例如與體重正常的第二型糖尿病患者相比，心血管疾病增加。

第二型糖尿病是一種通常需要逐步加強治療以維持良好的血糖控制的進行性疾病。也已充分確定，及時治療第二型糖尿病患者對結果具有有益的影響，因此提倡嚴格控制血糖，以降低微血管或大血管併發症發展或進展的風險(Khunti,Diabetes care,2013)。

儘管長期使用標準護理的口服抗糖尿病療法，仍會發生進展。即使使用多種口服抗糖尿病藥物(OAD)，大多數患者最終仍將需要添加胰島素來實現並維持HbA1c目標(Khunti如上；Levin PA,Wei W,Zhou .S,Xie L,Baser O.Outcomes and treatment patterns of adding a third agent to 2 OADs in patients with type 2 diabetes.J Manag Care Spec Pharm.2014年5月；20(5)：501-12.)。

未得到充分控制的T2DM患者在開始注射療法之前，通常從口服抗糖尿病藥物的單一療法逐步發展為雙重或三重療法。

胰高血糖素樣肽-1受體促效劑(GLP-1 RA)在口服療法控制不充分的大多數患者中是較佳的初始注射療法，並且根據需要結合基礎胰島素療法進行個體化選擇。

多項研究已經證明了將GLP-1 RA與基礎胰島素組合作為順序投予的單獨注射療法的有效性(Maiorino MI,Chiodini P,Bellastella G等人Free and fixed-ratio combinations of basal insulin and GLP-1 receptor agonists versus basal insulin intensification in type 2 diabetes：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.Diabetes Obes Metab 2018；20：2309-2313；Castellana M,Cignarelli A,Brescia F,Laviola L,Giorgino F. GLP-1 receptor agonist added to insulin versus basal-plus or basal-bolus insulin therapy in type 2 diabetes：a systematic review and meta-analysis.Diabetes Metab Res Rev 2019；35：e3082)。基礎胰島素加上GLP-1 RA的固定比率組合(FRC)代表了促進管理的進一步前進，其中單次注射提供了兩種有效的注射療法的同時投予，這兩種療法具有治療第二型糖尿病的互補作用模式。

化合物desPro³⁶毒蜥外泌肽(Exendin)-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉來)是毒蜥外泌肽-4的衍生物。AVE0010作為SEQ ID NO：93公開於WO 01/04156中：

SEQ ID NO：1：利西拉來(44個胺基酸)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

SEQ ID NO：2：毒蜥外泌肽-4或艾塞那肽(39個胺基酸)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂

毒蜥外泌肽是一組可以降低血葡萄糖濃度的肽。毒蜥外泌肽類似物利西拉來的特徵在於天然毒蜥外泌肽-4序列的C末端截短。利西拉來包含六個不存在於毒蜥外泌肽-4中的C末端離胺酸殘基。

利西拉來也被稱為des-38-脯胺酸-毒蜥外泌肽-4(鈍尾毒蜥(Heloderma suspectum))-(1-39)-肽基五-L-離胺醯基-L-離胺醯胺(CAS號320367-13-3)。在本發明中，「利西拉來」包括其醫藥上可接受的鹽。熟習此項技術者知道利西拉來的合適的醫藥上可接受的鹽。

甘精胰島素是一種人胰島素類似物。甘精胰島素是31^B-32^B-二-Arg人胰島素，其中位置A21中的天門冬醯胺酸被甘胺酸進一步取代。甘精胰島素也被稱為Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰島素。甘精胰島素的CAS號是160337-95-1。在本發明中，「甘精胰島素」包括其醫藥上可接受的鹽。熟習此項技術者知道甘精胰島素的合適的醫藥上可接受的鹽。100U甘精胰島素對應于3.6378mg甘精胰島素。

利西拉來和甘精胰島素的組合配製品公開於WO 2014/202483中。這些配製品含有固定劑量比的100U/mL甘精胰島素和50μg/mL利西拉來或者100U/mL甘精胰島素和33μg/mL利西拉來。這些配製品以商品名「Soliqua」或「Suliqua」銷售。

在日本使用的胰島素劑量通常低於在白種人患者中使用的劑量，這主要是由於日本患者的體重指數(BMI)和胰島素抵抗較低(Møller等人，Diabetes Care.2014；37(3)：796-804)。

利西拉來已被批准以相同的維持劑量20μg在歐盟、美國和日本每日使用一次。

在1期研究PDY6797中評估了白種人和日本患者的利西拉來藥動學(PK)和藥效學(Seino等人，Diabetes Obes Metab.2014；16(8)：739-47)。已顯示白種人與日本患者在安全性和耐受性方面相似，其中這2個種族之間的PK分佈高度重疊。此外，對於白種人和日本患者兩者，在20μg利西拉來的劑量水準下，觀察到了餐後葡萄糖控制變化方面的最佳功效。

二甲雙胍是1,1-二甲基雙胍的國際非專有名稱(CAS號657-24-9)。二甲雙胍是一種用於治療對飲食改變無反應的非胰島素依賴型糖尿病(第二型糖尿病)的雙胍類降血糖藥。二甲雙胍通過改善胰島素敏感性和減少葡萄糖的腸吸收來改善血糖控制。二甲雙胍通常口服投予。然而，二甲雙胍對肥胖患者的第二型糖尿病的控制可能不足。因此，在這些患者中，可能需要用於控制第二型糖尿病的另外的措施。如本文所用，「二甲雙胍」包括其醫藥上可接受的鹽。熟習此項技術者知道二甲雙胍的合適的醫藥上可接受的鹽。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑具有獨立於胰島素分泌和胰島素作用的作用機制。通過抑制腎近端小管中的SGLT2，它們減少腎葡萄糖重吸收，引起尿葡萄糖排泄，從而降低血漿葡萄糖。除降低血漿葡萄糖之外，這種獨特的作用機制還糾正了許多代謝和血流動力學異常，所述異常是心血管疾病的風險因素(Abdul-Ghani MA等人，Endocr Rev 2011；32：515-531；Abdul-Ghani MA等人，Diabetes Care 2016；39：717-725)。尿葡萄糖損失產生負熱量平衡，導致體重減輕。SGLT2抑制減少近端小管中的鈉重吸收並發揮利尿/利尿鈉作用(Lambers等人，Diabetes Obes Metab 2013；15：853-862)。SGLT2抑制還通過引起滲透性利尿而促進尿鈉排泄。這種利尿鈉作用加上更長期的體重減輕部分地導致了收縮壓/舒張壓的降低(Abdul-Ghani等人，Am J Physiol Renal Physiol 2015；309：F889-F900)。

SGLT2抑制劑通常口服投予。然而，SGLT2抑制劑對肥胖患者的第二型糖尿病的控制可能不足。因此，在這些患者中，可能需要用於控制第二型糖尿病的另外的措施。

單獨的SGLT2抑制劑可能不足以實現充分的血糖控制。SGLT2抑制劑與第二抗糖尿病藥(如二甲雙胍或/和GLP-1受體促效劑)組合可能也不足夠。因此，在這些患者中需要合適的治療方案。本發明的問題可以在為這些患者提供合適的治療方案中看出。

第二或第三抗糖尿病藥的添加造成了可能發生不希望的副作用的問題。

在本發明的實例中，證明在接受不足以實現充分的血糖控制的SGLT2抑制劑的第二型糖尿病患者中，添加甘精胰島素和利西拉來的固定劑量比配製品可以改善血糖控制，具有改善的副作用概況。

本發明的第一方面是一種醫藥組合，所述醫藥組合包含

(a)醫藥配製品，所述醫藥配製品包含

(i)利西拉來或/和其醫藥上可接受的鹽，和

(ii)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽，

以及

(b)SGLT2抑制劑或/和其醫藥上可接受的鹽。

在本發明中，已經發現，鑒於利西拉來和甘精胰島素的固定劑量比配製品不與SGLT2抑制劑組合，利西拉來和甘精胰島素的固定劑量比配製品與SGLT-2抑制劑的組合是有效且安全的。在本文所述的試驗中，總共119名第二型糖尿病患者接受了甘精胰島素/利西拉來固定比率組合(FRC)，並且還接受了SGLT2抑制劑。

由於在日本使用的胰島素劑量通常低於在白種人患者中使用的劑量，這主要是由於日本患者的體重指數(BMI)和胰島素抵抗較低(Møller等人，Diabetes Care.2014；37(3)：796-804)，因此在本發明的實例中，使用組合的不同固定比率。在包括被認為是「白種人」患者的9個國家(加拿大、愛沙尼亞、德國、以色列、義大利、羅馬尼亞、斯洛伐克、西班牙、美國)的患者的實例1和4中，使用每1μg利西拉來2個單位甘精胰島素U100(即100U/ml)和每1μg利西拉來3個單位甘精胰島素U100的固定劑量比配製品。在包括日本患者的實例2、3、5和6中，使用包含每1μg利西拉來1個單位甘精胰島素U100的固定劑量比配製品。這些配製品提供了適當的劑量範圍，在實例1和4中為10至60個單位，在實例2、3、5和6中為5至20個單位，滿足了這兩個群體的每一個中絕大多數患者的需求。

實例1涉及一項研究，其評估了甘精胰島素/利西拉來固定比率組合在GLP-1受體促效劑和二甲雙胍(單獨或與吡格列酮和/或SGLT2抑制劑一起)控制不充分的第二型糖尿病成人中的功效和安全性，隨後是固定比率組合單組26週擴展期(研究EFC 13794)。

在實例1中，研究治療包括固定劑量比配製品，其在二甲雙胍加上或不加上SGLT2抑制劑的基礎上，包含100U/mL甘精胰島素和50μg/mL利西拉來，或包含100U/mL甘精胰島素和33μg/mL利西拉來。在二甲雙胍加上或不加上SGLT2抑制劑的基礎上，將研究治療與作為活性比較劑的GLP-1受體促效劑的持續治療進行了比較。

實例4總結了實例1的資料的亞組分析，將接受SGLT2抑制劑的患者與未接受SGLT2抑制劑的患者進行了比較。包括了第二型糖尿病患者，其接受二甲雙胍、選自利拉魯肽、艾塞那肽、艾塞那肽緩釋配製品、阿必魯肽(albiglutide)和度拉魯肽(dulaglutide)的GLP-1受體促效劑，加上或不加上SGLT2抑制劑。在兩個治療組中均觀察到功效結果的改善(糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血漿葡萄糖(FPG)和餐後2小時血漿葡萄糖(PPG)從基線到第26週的變化)。

根據實例4，與未接受SGLT2抑制劑的患者組相比，在接受SGLT2抑制劑的患者中，固定比率配製品的效果大於持續GLP-1 RA的比較治療。

在接受SGLT2抑制劑的患者中，在26週後，鑒於活性比較劑，HbA1c的改善為0.88%，與之相比在未接受SGLT2抑制劑的患者中為0.61%(實例4的表 3)。

在接受SGLT2抑制劑的患者中，在26週後，鑒於活性比較劑，空腹血漿葡萄糖的改善為2.06mmol/L，與之相比在未接受SGLT2抑制劑的患者中為1.64mmol/L(實例4的表4)。

在接受SGLT2抑制劑的患者中，在26週後，鑒於活性比較劑，餐後2小時葡萄糖的改善為3.26mmol/L，與之相比在未接受SGLT2抑制劑的患者中為2.81mmol/L(實例4的表5)。

在實例4(表8)中，相比於非使用者，在使用SGLT2i的FRC組中，已記錄的症狀性低血糖(血漿葡萄糖

3.9mmol/L[

70mg/dL])的報告頻率更低(對於SGLT2i使用者為每患者每年0.72例事件相比於非使用者為1.62)。

總之，實例4證明，與不使用SGLT2抑制劑的患者相比，在使用SGLT2抑制劑與甘精胰島素和利西拉來的固定劑量比配製品的組合的患者中，可以實現改善的血糖控制和改善的副作用概況。

實例2和3涉及在日本患者中進行的臨床試驗，所述患者接受包含100U/mL甘精胰島素和100μg/mL利西拉來的固定劑量比配製品。

實例2涉及一項研究，其比較了甘精胰島素/利西拉來固定比率組合與利西拉來與口服抗糖尿病醫藥組合在口服抗糖尿病藥物控制不充分的日本第二型糖尿病患者中的功效和安全性，其安全性擴展期為26週。

實例3涉及一項研究，其比較了甘精胰島素/利西拉來固定比率組合與甘精胰島素與口服抗糖尿病醫藥組合在口服抗糖尿病藥物控制不充分的日本第二型糖尿病患者中的功效和安全性。

在實例2和3中，在研究期間允許使用以下口服抗糖尿病藥物中的一種或兩種作為背景療法：雙胍(例如二甲雙胍)、噻唑啶二酮(TZD)、α-葡糖苷酶抑制劑(α-GI)、SGLT2抑制劑、格列奈(gliuide)和磺醯脲(SU)。

實例5總結了實例2的資料的亞組分析，將接受SGLT2抑制劑的患者與未接受SGLT2抑制劑的患者進行了比較。兩個治療組的功效結果(HbA1c和FPG從基線到第26週的變化)在SGLT2i使用者和非使用者中大致相似(實例5的表3、表4)。

關於常見的治療期間出現的不良事件(TEAE)(實例5的表6)，當與 SGLT2i非使用者相比時，SGLT2i使用者的FRC治療組中胃腸系統障礙系統器官分類(SOC)的TEAE報告頻率更低(分別為17.6%與32.3%)。類似地，與非使用者相比，SGLT2i使用者的FRC組中已記錄的症狀性低血糖(血漿葡萄糖

3.9mmol/L[

70mg/dL])的報告頻率更低(每患者每年的事件數量：分別為0.18和1.14)(實例5的表7)。

實例6總結了實例3的資料的亞組分析，將接受SGLT2抑制劑的患者與未接受SGLT2抑制劑的患者進行了比較。兩個治療組的功效結果(HbA1c、FPG和2小時PPG從基線到第26週的變化)在SGLT2i使用者和非使用者中大致相似(實例6的表3、表4、表5)。沒有跡象表明SGLT2i使用者亞組的FRC功效降低。

關於常見的TEAE(實例6的表7)，當與SGLT2i非使用者相比時，SGLT2i使用者的FRC組中胃腸道系統器官分類(SOC)的TEAE報告頻率在數位上也更低(分別為22.0%與27.4%)。已記錄的症狀性低血糖(血漿葡萄糖

3.9mmol/L)在SGLT2i使用者和非使用者中的報告比例相似(實例6的表8)。

總之，實例5和6證明，與不使用SGLT2抑制劑的患者相比，在使用SGLT2抑制劑與甘精胰島素和利西拉來的固定劑量比配製品的組合的患者中，可以實現改善的副作用概況。

如本文所用，「SGLT2抑制劑」包括其醫藥上可接受的鹽。熟習此項技術者知道SGLT2抑制劑的合適的醫藥上可接受的鹽。「SGLT2抑制劑」在本文中也被稱為「SGLT-2抑制劑」或「SGLT2i」。

在本發明中，SGLT2抑制劑可以選自依帕列淨(empagliflozin)、坎格列淨(canagliflozin)、達格列淨和埃格列淨(ertugliflozin)。例如，SGLT2抑制劑可以選自依帕列淨、坎格列淨和達格列淨。

熟習此項技術者知道待投予的SGLT2抑制劑的合適劑量。在本發明的組合中，坎格列淨可以按100至300mg範圍內的日劑量投予。在本發明的組合中，依帕列淨可以按10至25mg範圍內的日劑量投予。在本發明的組合中，達格列淨可以按5至20mg範圍內的日劑量投予。

在本發明的醫藥組合中，醫藥配製品(a)可以包含濃度為100至500U/mL的甘精胰島素。例如，醫藥配製品(a)可以包含濃度為100U/mL的甘精胰島素。

在本發明的醫藥組合中，醫藥配製品(a)可以包含濃度為20至150μg/ml的利西拉來。例如，醫藥配製品(a)可以包含濃度為33μg/mL、50μg/mL或100μg/mL的利西拉來。

在本發明的另一方面，醫藥配製品(a)包含濃度為100U/mL的甘精胰島素和濃度為33μg/mL、50μg/mL或100μg/mL的利西拉來。

本發明的醫藥組合可以用於例如在人類患者中治療第二型糖尿病。

患者可以是白種人患者，或者可以是亞洲患者，例如中國或日本患者。

配製品(a)可以包含濃度為100U/mL的甘精胰島素和濃度為33μg/mL或50μg/mL的利西拉來。此配製品在治療白種人第二型糖尿病患者方面是合適的，但是此配製品的使用不限於此患者組。

配製品(a)可以包含濃度為100U/mL的甘精胰島素和濃度為100μg/mL的利西拉來。此配製品在治療亞洲第二型糖尿病患者(例如中國或日本患者)方面是合適的，但是此配製品的使用不限於此患者組。

如本發明的實例所證明的，如本文所述的組合可以用於改善第二型糖尿病患者的血糖控制。在本發明中，「血糖控制的改善」或「血糖控制」例如是指餐後2小時血漿葡萄糖濃度的改善、空腹血漿葡萄糖濃度的改善、自我監測血漿葡萄糖(SMPG)的改善或/和HbA_1c值的改善。

例如，「血糖控制的改善」或「血糖控制」可以包括餐後2小時血漿葡萄糖濃度的改善。

例如，「血糖控制的改善」或「血糖控制」可以包括餐後2小時血漿葡萄糖濃度的降低。降低意味著例如餐後2小時血漿葡萄糖濃度達到血糖正常值或至少接近這些值。

例如，「血糖控制的改善」或「血糖控制」可以包括空腹血漿葡萄糖濃度的改善。

例如，空腹血漿葡萄糖濃度的改善可以包括空腹血漿葡萄糖濃度的降低。降低意味著例如空腹血漿葡萄糖濃度達到血糖正常值或至少接近這些值。

例如，「血糖控制的改善」或「血糖控制」可以包括自我監測血漿葡萄糖濃度的改善。

例如，自我監測葡萄糖濃度的改善可以包括自我監測葡萄糖濃度的降低。降低意味著例如自我監測葡萄糖濃度達到血糖正常值或至少接近這些值。

例如，「血糖控制的改善」或「血糖控制」可以包括HbA_1c值的改善。

例如，HbA_1c值的改善可以包括HbA_1c值的降低。例如，HbA_1c值的降低意味著HbA_1c值降低到6.5%或7%以下。

在本發明中，空腹血漿葡萄糖的血糖正常值是例如<5.6mmol/L的血葡萄糖濃度。

在本發明中，如本文所定義的餐後血漿葡萄糖的血糖正常值是例如<7.8mmol/L的血葡萄糖濃度。

在本發明中，血糖正常的HbA1c值例如<6.5%或<7%。

在本發明的另一方面，單獨用SGLT2抑制劑(例如單獨用依帕列淨、坎格列淨、達格列淨或埃格列淨)未充分控制待治療的第二型糖尿病。

如本文所用，術語「口服抗糖尿病藥」包括雙胍類、噻唑啶二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、格列奈類和磺醯脲類，但是不限於這些化合物。例如，雙胍是二甲雙胍。

如本文所用，術語「GLP-1受體促效劑」或「GLP-1 RA」包括利西拉來、艾塞那肽、度拉魯肽、利拉魯肽和阿必魯肽，但是不限於這些化合物。艾塞那肽也可以按緩釋配製品的形式投予。

在另一方面，單獨用SGLT2抑制劑和口服抗糖尿病藥或者單獨用SGLT2抑制劑和GLP-1受體促效劑未充分控制待治療的第二型糖尿病。口服抗糖尿病藥可以選自雙胍類、噻唑啶二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、格列奈類和磺醯脲類。例如，雙胍是二甲雙胍。

在另一方面，(i)單獨用SGLT2抑制劑和二甲雙胍或者(ii)單獨用SGLT2抑制劑和GLP-1受體促效劑未充分控制待治療的第二型糖尿病。

在又另一方面，單獨用SGLT2抑制劑、二甲雙胍和GLP-1受體促效劑未充分控制待治療的第二型糖尿病。

在本發明中，通過抗糖尿病治療「未充分控制」意味著此治療不足以消除第二型糖尿病的症狀。例如，通過此治療「未充分控制」意味著患者在例如餐後2小時血漿葡萄糖濃度、SMPG、HbA1c值或/和空腹血漿葡萄糖濃度方面未達到血糖正常值。例如，抗糖尿病預治療不足以實現充分的血糖控制。

在本發明中，「預治療」、「在投予本發明的組合之前的治療」或「根據本發明待治療的患者」的治療涉及患者在接受本發明的組合之前(例如在接受本發明的組合之前的一個、兩個、三個月內或在更長時間內)接受的抗糖尿病治療。

如本文所用，「根據本發明待治療」、「根據本發明的治療」或「根據本發明的療法」涉及通過本發明的醫藥組合治療第二型糖尿病患者。

在投予本發明的組合之前用於治療的二甲雙胍可以例如以至少1.0g/天二甲雙胍或至少1.5g/天二甲雙胍的劑量投予至少3個月，或/和以最大2.0g/天二甲雙胍的劑量投予至少3個月或以最大3.5g/天二甲雙胍的劑量投予至少3個月。日劑量也可以在500至3000mg(例如1000至2600mg)的範圍內。

在投予本發明的組合之前用於治療的GLP-1受體促效劑可以選自利西拉來、艾塞那肽、度拉魯肽、利拉魯肽和阿必魯肽。艾塞那肽也可以按緩釋配製品的形式投予。

例如，在投予本發明的組合之前用於治療的GLP-1受體促效劑可以選自利西拉來、艾塞那肽、度拉魯肽和利拉魯肽。

包含GLP-1受體促效劑(如選自利西拉來、艾塞那肽、度拉魯肽、利拉魯肽和阿必魯肽)的配製品是熟習此項技術者已知的。

GLP-1受體促效劑的典型劑量是熟習此項技術者已知的。在本發明中，艾塞那肽的日劑量可以在10-20μg的範圍內。緩釋配製品中艾塞那肽的週劑量可以為2mg。度拉魯肽的日劑量可以在0.75-1.5mg的範圍內。利拉魯肽的日劑量可以在1.2-1.8mg的範圍內。阿必魯肽的日劑量可以在30至50mg的範圍內。利西拉來的日劑量可以在10-20μg的範圍內。

待與本發明的醫藥配製品(a)一起投予的甘精胰島素的典型日劑量為5至60U，以及對應劑量的利西拉來。例如，在包含100U/mL甘精胰島素和50μg/mL利西拉來的配製品中，此劑量範圍對應於2.5至30μg的利西拉來的日劑量。例如，在包含100U/mL甘精胰島素和33μg/mL利西拉來的配製品中，此劑量範圍對應於約1.6至20μg的利西拉來的日劑量。

例如，可以投予10至60U的劑量。此劑量範圍在治療白種人第二型糖尿病患者方面是合適的，但是此劑量的使用不限於此患者組。例如，在包含100U/mL甘精胰島素和50μg/mL利西拉來的配製品中，此劑量範圍對應於5至30μg的利西拉來的日劑量。例如，在包含100U/mL甘精胰島素和33μg/mL利西拉來的配製品中，此劑量範圍對應於約3.3至20μg的利西拉來的日劑量。

例如，可以投予5至20U的劑量。此劑量範圍在治療亞洲第二型糖尿病患者(例如日本或中國患者)方面是合適的，但是此劑量的使用不限於此患者組。例如，在包含100U/mL甘精胰島素和100μg/mL利西拉來的配製品中，此劑量範圍對應於5至20μg的利西拉來的日劑量。

如本文所述，不足以充分控制第二型糖尿病的預治療還可以包括用吡格列酮治療。在投予本發明的組合之前用於治療的包含吡格列酮的配製品是熟習此項技術者已知的。

在本發明中，吡格列酮的日劑量可以在15至45mg的範圍內，例如30mg。

患有根據本發明待治療的第二型糖尿病的第二型糖尿病患者可以是肥胖的。如果體重指數為至少30kg/m²(白種人患者)或至少25kg/m²(亞洲患者，例如中國或日本患者)，則患者可以被視為是肥胖的。

在本發明中，肥胖的第二型糖尿病患者可以具有至少30kg/m²、至少31kg^/m²或至少32kg/m²的體重指數，其例如是白種人患者。如果患者是亞洲患者，例如中國或日本患者，則患者可以具有至少25kg^/m²或至少26kg/m²的體重指數。在開始使用根據本發明的組合的療法之前，第二型糖尿病患者可以是肥胖的。

待治療的患者年齡可以小於50歲。患者的年齡還可以為至少50歲。

在本發明中，第二型糖尿病患者可以具有在7%至9%的範圍內、在7.5%至9.5%的範圍內或在7.5%至10%的範圍內的HbA1c值。第二型糖尿病患者可以具有至少7.5%、至少7.8%或至少8%的HbA1c。這些HbA1c值超過了血糖正常值，表明如果用抗糖尿病化合物治療，第二型糖尿病並未得到充分控制。

在開始使用根據本發明的組合的療法之前，當用以下治療時，患者可以具有如本文所述的HbA1c，例如至少7.5%、至少7.8%或至少8%：

(a)單獨的SGLT2抑制劑，

(b)如本文所述，SGLT2抑制劑與口服抗糖尿病藥組合，

(c)SGLT2抑制劑與二甲雙胍組合，或

(d)如本文所述，SGLT2抑制劑與二甲雙胍和GLP-1受體促效劑組合。

口服抗糖尿病治療可以選自雙胍類、噻唑啶二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、格列奈類和磺醯脲類。例如，如本文所述，雙胍是二甲雙胍。如本文所述，GLP-1受體促效劑可以選自利拉魯肽、利西拉來、艾塞那肽、艾塞那肽緩釋配製品、阿必魯肽和度拉魯肽。

根據本發明待治療的第二型糖尿病患者可以具有至少8mmol/L、至少8.5mmol/L或至少9mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。這些血漿葡萄糖濃度超過了血糖正常濃度，表明如果用抗糖尿病化合物治療，第二型糖尿病並未得到充分控制。

在開始使用根據本發明的組合的療法之前，當用以下治療時，患者可以具有至少8mmol/L、至少8.5mmol/L或至少9mmol/L的HbA1c的空腹血漿葡萄糖：

(a)單獨的SGLT2抑制劑，

(b)如本文所述，SGLT2抑制劑與口服抗糖尿病藥組合，

(c)SGLT2抑制劑與二甲雙胍組合，或

口服抗糖尿病治療可以選自雙胍類、噻唑啶二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、格列奈類和磺醯脲類。例如，雙胍是二甲雙胍。如本文所述，GLP-1受體促效劑可以選自利拉魯肽、利西拉來、艾塞那肽、艾塞那肽緩釋配製品、阿必魯肽和度拉魯肽。

例如，在根據本發明待治療的患者中，在開始根據本發明的療法之前，已經診斷出第二型糖尿病至少1年或至少2年。

如本文所用，「自我監測血漿葡萄糖(SMPG)」可以是「4點自我監測血漿葡萄糖」或「7點自我監測血漿葡萄糖」。4點和7點自我監測血漿葡萄糖值是例如包括空腹和餐後狀況的平均血漿葡萄糖濃度。

例如，「4點自我監測血漿葡萄糖」是指每天四次測量血漿葡萄糖並由此計算平均血漿葡萄糖濃度。例如，在早餐前、早餐後、晚餐前和晚餐後進行4點自我監測血漿葡萄糖測量。

例如，「7點自我監測血漿葡萄糖」是指每天七次測量血漿葡萄糖並由此計算平均血漿葡萄糖濃度。例如，在早餐前、早餐後、午餐前、午餐後、晚餐前、晚餐後和就寢時進行7點自我監測血漿葡萄糖測量。

如本文所用，「空腹自我監測血漿葡萄糖(SMPG)」是由患者在早餐前(例如在甘精胰島素或/和利西拉來注射和任選地服用二甲雙胍之前)測量的。

根據本發明待治療的第二型糖尿病患者可以具有至少11.1mmol/L的餐後2小時血漿葡萄糖濃度。這些血漿葡萄糖濃度超過了血糖正常濃度，表明如果用抗糖尿病化合物治療，第二型糖尿病並未得到充分控制。

「餐後」是糖尿病學領域的熟習此項技術者熟知的術語。術語「餐後」描述例如在實驗條件下攝入膳食或/和暴露於葡萄糖後的階段。在健康的人中，此階段的特徵在於血葡萄糖濃度的升高和隨後的降低。餐後階段通常在用餐或/和暴露於葡萄糖後最多2h結束(餐後2h血漿葡萄糖濃度)。

餐後血漿葡萄糖的測定是熟知的(參見例如Crapo等人，Diabetes,1977,26(12)：1178-1183)。

如本文所公開，患者可以是亞洲患者，例如中國或日本患者。例如，亞洲患者(例如中國或日本患者)可以是肥胖的。亞洲患者(例如中國或日本患者)可以具有至少25kg^/m²或至少26kg/m²的體重指數。在開始使用根據本發明的組合的療法之前，亞洲患者(例如中國或日本患者)可以是肥胖的。

當用於亞洲患者(例如中國或日本患者)時，本發明的配製品(a)可以包含濃度為100U/mL的甘精胰島素和濃度為100μg/mL的利西拉來。

在本發明的另一方面，在亞洲患者(例如中國或日本患者)中，單獨用SGTT2抑制劑和口服抗糖尿病藥未充分控制待治療的第二型糖尿病。口服抗糖尿病藥可以選自雙胍類、噻唑啶二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、格列奈類和磺醯脲類。例如，雙胍是二甲雙胍。

在本發明中，可以根據行銷授權的條款，根據二甲雙胍的公知投予方案來投予二甲雙胍。熟習此項技術者知道合適的劑型。例如，二甲雙胍可以每日一次、每日兩次或每天三次投予。例如，將在開始如本文所公開的療法前應用的二甲雙胍劑量繼續進行如本文所公開的本發明的治療。

在本發明中，二甲雙胍可以口服投予。對於口服投予，二甲雙胍可以被配製成固體劑型，如片劑或丸劑。二甲雙胍可以與合適的醫藥上可接受的載體、佐劑或/和輔助物質一起配製。

在本發明中，可以根據行銷授權的條款，根據SGLT-2抑制劑的公知投予方案來投予SGLT-2抑制劑。熟習此項技術者知道合適的劑型。例如，SGLT-2抑制劑可以每日一次、每日兩次或每天三次投予。例如，將在開始如本文所公開的療法前應用的SGLT-2抑制劑劑量繼續進行如本文所公開的本發明的治療。

在本發明中，SGLT-2抑制劑可以口服投予。對於口服投予，SGLT-2抑制劑可以被配製成固體劑型，如片劑或丸劑。SGLT-2抑制劑可以與合適的醫藥上可接受的載體、佐劑或/和輔助物質一起配製。

本發明的醫藥組合允許同時、分開或順序投予(a)包含利西拉來或/和其醫藥上可接受的鹽和甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽的醫藥配製品，和(b)SGLT2抑制劑或/和其醫藥上可接受的鹽，以及任選地(c)二甲雙胍或/和其醫藥上可接受的鹽。

在本發明中，「分開投予」意味著根據本發明的醫藥組合可以在分開的醫藥配製品中投予，其中一種醫藥配製品(a)包含利西拉來或/和其醫藥上可接受的鹽和甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽，並且第二醫藥配製品(b)包含SGLT2抑制劑或/和其醫藥上可接受的鹽。任選地，可以投予包含二甲雙胍或/和其醫藥上可接受的鹽的第三醫藥配製品(c)。

醫藥配製品可以同時或以任何順序相繼投予。因此，本發明涉及例如特別是用於治療第二型糖尿病患者的醫藥組合，所述醫藥組合包含通過同時、分開或順序投予的包含利西拉來或/和其醫藥上可接受的鹽和甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽的可注射醫藥配製品，和包含SGLT2抑制劑或/和其醫藥上可接受的鹽的口服醫藥配製品，以及任選地包含二甲雙胍或/和其醫藥上可接受的鹽的口服醫藥配製品。

在本發明中，同時投予可以包括同時或在投予本發明的組合物所必需的時間間隔內(例如在5min、10min或15min內)投予本發明的配製品。

在本發明中，順序投予可以包括以至少15min、至少1h或至少2h的間隔或以至多3h的間隔投予本發明的配製品。如果任選地投予包含二甲雙胍或/和其醫藥上可接受的鹽的配製品，則可以獨立地選擇投予配製品之間的間隔。可以選擇任何投予順序。例如，投予可以從(a)包含利西拉來或/和其醫藥上可接受的鹽和甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽的醫藥配製品開始，並且可以繼續投予包含SGLT2抑制劑或/和其醫藥上可接受的鹽的配製品(b)，反之亦然。如果任選地投予包含二甲雙胍或/和其醫藥上可接受的鹽的配製品(c)，則此配製品可以在配製品(a)和(b)之前、之間或之後投予。例如，投予可以從包含二甲雙胍或/和其醫藥上可接受的鹽的配製品(c)開始，並且可以繼續投予(a)包含利西拉來或/和其醫藥上可接受的鹽和甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽的醫藥配製品，然後可以繼續投予包含SGLT2抑制劑或/和其醫藥上可接受的鹽的配製品(b)，反之亦然。

如本文所公開，包含利西拉來或/和其醫藥上可接受的鹽和甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽的配製品可以通過每天一次注射來投予。例如，如果包含SGLT2抑制劑或/和其醫藥上可接受的鹽的口服配製品每日多於一次(例如每日兩次或每日三次)投予，則劑量之一可以與包含利西拉來或/和其醫藥上可接受的鹽和甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽的配製品同時投予。例如，如果包含二甲雙胍或/和其醫藥上可接受的鹽的任選口服配製品每日多於一次(例如每日兩次或每日三次)投予，則劑量之一可以與包含利西拉來或/和其醫藥上可接受的鹽和甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽的配製品同時投予。

在本發明中，如本文所述的醫藥組合可以在添加(add-on)療法中投予。

在本發明中，術語「添加」、「添加治療」和「添加療法」涉及根據本發明的治療，其中繼續用至少一種抗糖尿病藥進行預治療。如本文所公開，「添加」、「添加治療」和「添加療法」例如意味著在開始根據本發明的治療之前投予的至少一種抗糖尿病藥的劑量可以在本發明的治療中繼續。如果預治療包括投予SGLT2抑制劑，則在添加療法中，繼續用SGLT2抑制劑進行治療，例如以相同劑量進行。如果必要的話，可以修改在預治療方案中投予的至少一種抗糖尿病藥中的一種或多種的劑量。

在本發明中，如本文所用的利西拉來包括其醫藥上可接受的鹽。熟習此項技術者知道利西拉來的合適的醫藥上可接受的鹽。在本發明中採用的利西拉來的示例性的醫藥上可接受的鹽是利西拉來的乙酸鹽。

在本發明中，如本文所用的甘精胰島素包括其醫藥上可接受的鹽。熟習此項技術者知道甘精胰島素的合適的醫藥上可接受的鹽。

如本文所述，配製品(a)可以作為液體組合物(例如作為水性配製品)提供。

如本文所述，配製品(a)可以含有防腐劑(例如苯酚、間甲酚、對甲酚、對羥基苯甲酸酯)、等滲劑(例如甘露醇、山梨糖醇、乳糖、右旋糖、海藻糖、氯化鈉、甘油)、緩衝物質、鹽、酸和鹼以及其他賦形劑。在每種情況下，這些物質可以單獨存在，或可替代地作為混合物存在。

如本文所述，配製品(a)可以包含緩衝物質。緩衝物質(例如像磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、精胺酸、甘胺醯甘胺酸或TRIS(即2-胺基-2-羥甲基-1,3-丙二醇)緩衝劑和對應的鹽)可以按5-250mM(例如10-100mM)的濃度存在。其他賦形劑尤其可以是鹽或精胺酸。

如本文所述，配製品(a)可以包含表面活性劑，例如非離子表面活性劑。例如，表面活性劑可以是醫藥上慣用的表面活性劑，例如像：多元醇如甘油、山梨糖醇等的部分和脂肪酸酯和醚(Span^®、Tween^®(例如Tween^® 20和Tween^® 80)、Myrj^®、Brij^®)、Cremophor^®或泊洛沙姆。表面活性劑以5-200μg/ml(例如5-120μg/ml或20-75μg/ml)的濃度存在於醫藥配製品(a)中。

如本文所述，配製品(a)可以包含張度劑。合適的張度劑可以選自甘油、右旋糖、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含鈣或鎂的化合物如CaCl₂。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的濃度可以在100-250mM的範圍內。NaCl的濃度可以高達150mM。

示例性張度劑是甘油。甘油85%可以按10-30mg/mL(例如20mg/mL)的量存在。

如本文所述，醫藥配製品(a)可以包含濃度選自0.3mg/mL至20mg/mL(例如1mg/ml至5mg/ml)的甲硫胺酸。甲硫胺酸的示例性濃度為3mg/mL。例如，液體組合物包含L-甲硫胺酸。

如本文所述，醫藥配製品(a)可以包含合適的防腐劑。合適的防腐劑可以選自苯酚、間甲酚、苯甲醇和對羥基苯甲酸酯。示例性防腐劑是間甲酚。防腐劑(例如間甲酚)可以按至多3mg/mL(例如1-3mg/mL)的濃度存在。例如，濃度為2.7mg/mL。

如本文所述，醫藥配製品(a)可以包含鋅。鋅濃度可以在0-1000μg/mL的範圍內，例如20-400μg/mL鋅。示例性鋅濃度為30μg/mL。鋅可以按氯化鋅的形式存在，但是鹽不限於氯化鋅。

如本文所述，醫藥配製品(a)的pH可以通過鹽酸或/和氫氧化鈉調節。pH可以在pH 1-6.8、pH 3.5-6.8或pH 3.5-4.5的範圍內。例如，pH在4.0-4.5的範圍內。示例性pH值為4.0和4.5。

在本發明中，醫藥配製品(a)可以按足以誘導治療效果的量投予有需要的第二型糖尿病患者。

如本文所述，醫藥配製品(a)可以腸胃外投予。例如，如本文所述的醫藥配製品(a)可以通過注射(例如像通過皮下注射)投予。

如本文所述的醫藥配製品(a)可以是可注射配製品。已知合適的注射裝置，例如所謂的「筆」，其包括包含配製品的藥筒和注射針。

配製品(a)可以通過每天一次注射投予。例如，配製品(a)可以在早餐前(如早餐前約30min)投予。

例如，1mL包含50μg/mL利西拉來的醫藥配製品(a)可以含有：

此配製品適合於皮下注射。在此配製品中，氯化鋅的量反映了醫藥組合物中的總量，包括來自藥物物質甘精胰島素的鋅(以氯化鋅計算)和在藥物產品製造期間引入的氯化鋅。

例如，1mL包含33μg/mL利西拉來的醫藥配製品(a)可以含有：

包含100μg/mL利西拉來和100U/ml甘精胰島素的醫藥配製品(a)含有的賦形劑的濃度可以與包含50μg/mL利西拉來和100U/ml甘精胰島素或33μg/mL利西拉來和100U/ml甘精胰島素的配製品相同。

本發明的又另一方面涉及醫藥組合在製造用於治療第二型糖尿病的藥物中的用途，所述醫藥組合包含

(a)醫藥配製品，所述醫藥配製品包含

(i)利西拉來或/和其醫藥上可接受的鹽，和

(ii)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽，

以及

(b)SGLT2抑制劑或/和其醫藥上可接受的鹽。患者可以是如本文所述的任何患者。醫藥配製品(a)可以是如本文所述的任何醫藥配製品。SGLT2抑制劑(b)可以是如本文所述的任何SGLT2抑制劑。

本發明的又另一方面涉及一種治療有需要的第二型糖尿病患者的方法，所述方法包括投予醫藥組合，所述醫藥組合包含

(a)醫藥配製品，所述醫藥配製品包含

(i)利西拉來或/和其醫藥上可接受的鹽，和

(ii)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽，

以及

(b)SGLT2抑制劑或/和其醫藥上可接受的鹽。

患者可以是如本文所述的任何患者。醫藥配製品(a)可以是如本文所述的任何醫藥配製品。SGLT2抑制劑(b)可以是如本文所述的任何SGLT2抑制劑。

以下方面也是本發明的主題

項1.一種醫藥組合，所述醫藥組合包含

(a)醫藥配製品，所述醫藥配製品包含

(i)利西拉來或/和其醫藥上可接受的鹽，和

(ii)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽，

以及

(b)SGLT2抑制劑或/和其醫藥上可接受的鹽。

項2.根據項1所述的醫藥組合，所述醫藥組合還包含(c)二甲雙胍或/和其醫藥上可接受的鹽。

項3.根據項1或2所述的醫藥組合，其中所述SGLT2抑制劑選自依帕列淨、坎格列淨、達格列淨和埃格列淨。

項4.根據項1至3中任一項所述的醫藥組合，其中所述SGLT2抑制劑選自依帕列淨、坎格列淨和達格列淨。

項5.根據前述項中任一項所述的醫藥組合，其中所述醫藥配製品(a)包含濃度為100至500U/mL的甘精胰島素。

項6.根據前述項中任一項所述的醫藥組合，其中所述醫藥配製品(a)包含濃度為100U/mL的甘精胰島素。

項7.根據前述項中任一項所述的醫藥組合，其中所述醫藥配製品(a)包含濃度為20至150μg/ml的利西拉來。

項8.根據前述項中任一項所述的醫藥組合，其中所述醫藥配製品(a)包含濃度為33μg/mL、50μg/mL或100μg/mL的利西拉來。

項9.根據項1至8中任一項所述的醫藥組合，其中所述醫藥配製品包含濃度為33μg/mL或50μg/mL的利西拉來。

項10.根據項1至8中任一項所述的醫藥組合，其中所述醫藥配製品包含濃度為100μg/mL的利西拉來。

項11.根據項1至8中任一項所述的醫藥組合，其中所述醫藥配製品(a)包含濃度為100U/m1的甘精胰島素和濃度為33μg/mL、50μg/mL或100μg/mL的利西拉來。

項12.根據項1至8和11中任一項所述的醫藥組合，其中所述醫藥配製品包含濃度為100U/ml的甘精胰島素和濃度為33μg/mL或50μg/mL的利西拉來。

項13.根據項1至8和11中任一項所述的醫藥組合，其中所述醫藥配製品包含濃度為100U/ml的甘精胰島素和濃度為100μg/mL的利西拉來。

項14.根據前述項中任一項所述的醫藥組合，用於治療第二型糖尿病患者。

項15.根據項14所述的用於所述用途的醫藥組合，其中所述患者是人類患者。

項16.根據項14或15所述的用於所述用途的醫藥組合，其中所述患者是亞洲患者。

項17.根據項14至16中任一項所述的用於所述用途的醫藥組合，其中所述患者是中國或日本患者。

項18.根據項14或15所述的用於所述用途的醫藥組合，其中所述患者是白種人患者。

項19.根據項14-18中任一項所述的用於所述用途的醫藥組合，其中單獨用所述SGLT2抑制劑未充分控制所述待治療的第二型糖尿病。

項20.根據項14-18中任一項所述的用於所述用途的醫藥組合，其中用選自依帕列淨、坎格列淨、達格列淨和埃格列淨或選自依帕列淨、坎格列淨和達格列淨的SGLT2抑制劑未充分控制所述待治療的第二型糖尿病。

項21.根據項14-18中任一項所述的用於所述用途的醫藥組合，其中單獨用SGLT2抑制劑和口服抗糖尿病藥未充分控制所述待治療的第二型糖尿病。

項22.根據項21所述的用於所述用途的醫藥組合，其中單獨用以下未充分控制所述待治療的第二型糖尿病

(a)選自依帕列淨、坎格列淨、達格列淨和埃格列淨或選自依帕列淨、坎格列淨和達格列淨的SGLT2抑制劑，以及

(b)選自雙胍類、噻唑啶二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、格列奈類和磺醯脲類的口服抗糖尿病藥，其中所述雙胍可以是二甲雙胍。

項23.根據項14-18中任一項所述的用於所述用途的醫藥組合，其中單獨用所述SGLT2抑制劑和二甲雙胍或單獨用SGLT2抑制劑和GLP-1受體促效劑未充分控制所述待治療的第二型糖尿病。

項24.根據項23所述的用於所述用途的醫藥組合，其中單獨用以下未充分控制所述待治療的第二型糖尿病

(a)(i)選自依帕列淨、坎格列淨、達格列淨和埃格列淨或選自依帕列淨、坎格列淨和達格列淨的SGLT2抑制劑，和(ii)二甲雙胍，或者

(b)(i)選自依帕列淨、坎格列淨、達格列淨和埃格列淨或選自依帕列淨、坎格列淨和達格列淨的SGLT2抑制劑，和(ii)選自利拉魯肽、利西拉來、艾塞那肽、阿必魯肽和度拉魯肽的GLP-1受體促效劑。

項25.根據項14-18中任一項所述的用於所述用途的醫藥組合，其中單獨用所述SGLT2抑制劑、二甲雙胍和GLP-1受體促效劑未充分控制所述待治療的第二型糖尿病。

項26.根據項25所述的用於所述用途的醫藥組合，其中單獨用以下未充分控制所述待治療的第二型糖尿病

(a)選自依帕列淨、坎格列淨、達格列淨和埃格列淨或選自依帕列淨、坎格列淨和達格列淨的SGLT2抑制劑，

(b)選自雙胍類、噻唑啶二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、格列奈類和磺醯脲類的口服抗糖尿病藥，其中所述雙胍可以是二甲雙胍，以及

(c)選自利拉魯肽、利西拉來、艾塞那肽、阿必魯肽和度拉魯肽的GLP-1受體促效劑。

項27.根據項23至26中任一項所述的用於所述用途的醫藥組合，其中所述GLP-1受體促效劑選自利西拉來、艾塞那肽、度拉魯肽和利拉魯肽。

項28.根據項14-27中任一項所述的用於所述用途的醫藥組合，其中所述待治療的患者是肥胖的。

項29.根據項14-28中任一項所述的用於所述用途的醫藥組合，其中所述患者具有至少30kg/m²、至少31kg/m²或至少32kg/m²的體重指數(BMI)。

項30.根據項29所述的用於所述用途的醫藥組合，其中所述患者是白種人患者。

項31.根據項14至28中任一項所述的用於所述用途的醫藥組合，其中所述患者具有至少25kg/m²或至少26kg/m²的體重指數(BMI)。

項32.根據項31所述的用於所述用途的醫藥組合，其中所述患者是亞洲患者，例如中國或日本患者。

項33.根據項14至32中任一項所述的用於所述用途的醫藥組合，其中在開始使用根據項1至8中任一項所述的組合的療法之前，所述待治療的患者具有至少7.5%的HbA1c。

項34.根據項14至33中任一項所述的用於所述用途的醫藥組合，其中在開始使用根據項1至8中任一項所述的組合的療法之前，所述待治療的患者具有至少8mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。

圖1-在26週隨機治療期期間按訪視的平均HbA1c(%)圖-mITT群體。

圖2-在26週隨機治療期期間按訪視的平均空腹血漿葡萄糖(mmol/L[mg/dL])圖-mITT群體。

圖3-在接受治療期期間在基線和第26週時的平均7點SMPG(mmol/L [mg/dL])圖-mITT群體。

本發明通過以下實例進一步說明。

實例1

一項為期26週的隨機、開放標籤、活性對照、平行組研究，其評估了甘精胰島素/利西拉來固定比率組合在GLP-1受體促效劑和二甲雙胍(單獨或與吡格列酮和/或SGLT2抑制劑一起)控制不充分的第二型糖尿病成人中的功效和安全性，隨後是固定比率組合單組26週擴展期(EFC13794)

1 簡介

研究中心：9個參與國(加拿大、愛沙尼亞、德國、以色列、義大利、羅馬尼亞、斯洛伐克、西班牙、美國)的111個中心

目標：

主要目標：

為了證明甘精胰島素/利西拉來固定比率組合(FRC)相比於GLP-1受體促效劑(RA)在從基線到第26週的糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)變化方面的優越性

次要目標：

為了評估FRC與GLP-1 RA相比在26週內對以下的影響：

●達到HbA1c目標<7%或

6.5%的患者百分比。

●空腹血漿葡萄糖(FPG)

●7點自我監測血漿葡萄糖(SMPG)概況

●如通過在標準化膳食測試期間餐後2小時血漿葡萄糖(PPG)和葡萄糖偏移所評價的與膳食相關的血糖控制。

●體重。

為了評估每個治療組的安全性和耐受性。

其他目標：

為了評估FRC組中的GLP-1 RA和利西拉來劑量

為了評估抗利西拉來和/或抗胰島素抗體的形成(FRC組)

為了評估注射前後利西拉來的總血漿濃度(FRC組)

方法：

這是一項開放標籤、1：1隨機、活性對照、2個組、平行組、跨國和多中心的3期研究。通過篩選時HbA1c的值(<8%，

8%)和篩選時GLP-1 RA亞型(每日一次/兩次[QD/BID]配製品，每週一次[QW]配製品)對患者進行分層。

所述研究包括4個時期：

●長達2週的篩選期。

●為期26週的開放標籤隨機治療期。

●為期26週的單組擴展期，僅用於隨機分配期期間用FRC治療的合格患者

●為期3天的治療後安全性隨訪期。

臨床研究方案有2處修正。修正1的主要變化是添加單組FRC 26週的擴展期以及PK和抗體評估。修正2的主要變化是允許徵募包括鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT 2)抑制劑在內的背景抗糖尿病治療的患者。

此主要結果備忘錄描述了第一個26週隨機比較治療期的結果。FRC單組擴展期仍在進行中。整個研究期(包括擴展期)的結果將在單獨的研究報告中呈現。

診斷和納入標準：

主要納入標準：

在篩選訪視前至少1年內被診斷為第二型糖尿病(T2DM)的患者已經用以下之一治療：

●在篩選訪視前至少3個月使用穩定劑量的以下GLP-1 RA之一至少4個月：利拉魯肽QD(1.8mg QD或1.2mg QD，如果根據研究者的判斷不能很好地耐受1.8mg QD的話)或艾塞那肽BID(10μg BID或5μg BID，如果根據研究者的判斷不能很好地耐受10μg BID的話)

●在篩選前使用穩定劑量的以下GLP-1 RA之一至少6個月：緩釋艾塞那肽(2mg QW)或阿必魯肽(50mg QW或30mg QW，如果根據研究者的判斷不能很好地耐受50mg QW的話)或度拉魯肽(1.5mg QW或0.75mg QW，如果根據研究者的判斷不能很好地耐受1.5mg QW的話)，與二甲雙胍組合，加上或不加上吡格列酮，加上或不加上SGLT2抑制劑，均以穩定劑量持續至少3個月。

主要排除標準：法定成年年齡以下；HbA1c<7%或>9%；體重指數(BMI)

20或>40kg/m²；在篩選訪視前3個月內使用除納入標準中所述的那些之外的抗糖尿病藥物；在篩選訪視前一年先前使用胰島素進行治療(除了由於併發疾病(包括妊娠期糖尿病)而進行的短期治療)

劑量方案

在早餐前一小時(0至60分鐘)內每日一次自我投予FRC治療。用Peach(2U：1μg比率)Pcn以10U劑量(10U甘精胰島素/5μg利西拉來)開始FRC治療，然後滴定以達到並維持在80與100mg/dL之間的空腹SMPG目標。隨機分配到GLP-1 RA組的患者繼續接受與隨機分配前相同的GLP-1 RA日劑量和方案。

主要和主次要關鍵終點：

功效：

主要功效終點：

●HbA1c從基線到第26週的變化。

次要功效終點：

●在第26週時達到HbA1c<7%或

6.5%的患者百分比

●FPG從基線到第26週的變化

●7點SMPG概況從基線到第26週的變化(每個時間點和平均日值)

●標準化膳食測試期間2小時PPG和血葡萄糖偏移從基線到第26週的變化

●體重從基線到第26週的變化

●FRC組中在第26週時的甘精胰島素和利西拉來劑量

安全性：

●症狀性低血糖

●不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)和特別關注的不良事件(AESI)、需要特定監測的AE、安全性實驗室值、生命體征和心電圖(ECG)

統計學方法：

功效分析：

功效分析基於改良意向治療(mITT)群體，使用研究期間收集的功效評估，包括在中止研究用藥物(IMP)或引入救援療法後獲得的那些功效評估。mITT群體由對任何主要或次要功效變數進行了基線評估和至少一次基線後評估兩者的所有隨機患者組成，無論對研究方案和程式的依從性如何。

主要功效終點分析：

在隨機框架缺失的情況下，使用重複測量混合效應模型(MMRM)分析了主要功效終點。MMRM模型包括治療組(FRC或GLP-1 RA)、V1(第-2週)時HbA1c的隨機分層(<8%，

8%)、篩選時GLP-1 RA亞型的隨機分層(每日一次/兩次配製品，每週一次配製品)、訪視(第8週、第12週、第18週、第22週和第26週)、治療-訪視交互作用和世界地區作為固定效應，以及基線HbA1c值-訪視交互作用作為協變數。在此模型的框架內估計了每個治療組HbA1c從基線到第26週的經調整平均變化、以及最小二乘(LS)均值的組間差異和對應的95%置信區間(CI)。統計檢定是雙側的，顯著性水準為5%。

次要功效終點分析：

除2小時PPG和葡萄糖偏移之外，所有連續的次要功效終點均使用相同的MMRM方法進行分析，使用對應的基線值-訪視交互作用作為協變數，以比較FRC和GLP-1 RA。在MMRM的框架內估計了治療組之間的差異和CI。

使用協方差分析(ANCOVA)分析了2小時PPG和葡萄糖偏移(其中的每項僅計畫了1次基線後評估)，其中通過LOCF估算在第26週時缺失的資料，以比較FRC和GLP-1 RA。

通過隨機分層來分層，通過Cochran-Mantel-Haenszel方法分析了定義的所有分類次要功效終點。提供了每個治療組中的比例、以及組間比例差異和相關的雙側95% CI。

應用了步降測試程式以便控制第一型錯誤。一旦主要終點在5%雙側水準下有統計學意義，便根據以下順序進行測試：在第26週時達到HbA1c<7%的患者百分比、FPG、平均7點SMPG、2小時PPG和/或葡萄糖偏移。當終點在5%水準下無統計學意義時，不進行後續測試。

安全性分析：

基於安全性群體描述性地進行了安全性分析，所述安全性群體定義為接受至少一個劑量的開放標籤IMP的所有隨機患者，無論投予的治療量如何。根據實際接受的治療(如所治療)對患者進行了分析。

2 圖形研究設計

3 結果總結

總結：

群體特徵：

總共514名患者被隨機分配(FRC組中257名且GLP-1 RA組中257名)。在這2個治療組之間人口統計學和基線特徵是平衡的。中位年齡為60.0歲，平均糖尿病病程為大約11年，並且平均BMI為32.87kg/m²。研究群體主要是白人(94.4%)，並且所述群體的52.5%是男性患者。在篩選時，59.7%的患者接受每日GLP-1 RA，並且40.3%接受每週GLP-1 RA。所接受的最常見的GLP-1 RA是利拉魯肽(54.5%)和度拉魯肽(20.4%)(表1、表2、表3、表4)。

功效結果：

主要功效終點：

達成了所述研究的主要目標，因為證明了對於從基線到第26週的HbA1c變化，FRC與未改變的GLP-1 RA相比具有優越性。

從大約7.8%的相似基線平均值開始，HbA1c從基線到第26週的LS均值變化(MMRM)對於FRC組為-1.02%並且對於GLP-1 RA組為-0.38%，在第26週時分別達到6.74%和7.41%的平均HbA1c水準(MMRM)。證明了FRC相對於GLP-1 RA的統計優越性(相比於GLP-1 RA組的LS平均差=-0.64%；95% CI：-0.770%至-0.508%；p值<0.0001)(表5，圖l)。除年齡

75和黑人群體之外，所有亞組中均可以看到如在主要功效分析中觀察到的一致治療效果(表6)。年齡

75和黑人群體種族的患者數量很少，並且因此CI較寬。包括先前GLP-1 RA治療類型在內的基線因素對從基線到第26週HbA1c變化的組間差異沒有相關影響。

次要功效終點：

在第26週時，與接受GLP-1 RA的那些患者相比，顯著更多的用FRC治療的患者達到了HbA1c<7%和<=6.5%：分別為61.9%與25.7%和40.5%與9.9%。相比於GLP-1 RA的比例差異分別為36.05%(95% CI：28.11%至43.99%；p值<0.0001)和30.61%(95% CI：23.61%至37.72%；p值<0.0001)(表7)。

與用GLP-1 RA治療的患者相比，用FRC治療的患者具有統計學顯著更大的FPG降低。FRC組FPG從基線到第26週的LS平均變化(MMRM)為-2.28mmol/L，導致第26週平均值為6.86mmol/L。GLP-1 RA組的LS平均變化為-0.60mmol/L，其中第26週平均值為8.66mmol/L。相比於GLP-1 RA的LS平均差(95% CI)為-1.67mmol/L(-2.001mmol/L至-1.341mmol/L；p<0.0001)(表8，圖2)。

與用GLP-1 RA治療的患者相比，用FRC治療的患者具有統計學顯著更大的平均7點SMPG降低。FRC組從基線到第26週的LS平均變化(MMRM)為-1.69mmol/L，導致第26週平均值為7.70mmol/L。GLP-1 RA組的LS平均變化為-0.67mmol/L，其中第26週平均值為8.79mmol/L。相比於GLP-1 RA的LS平均差(95% CI)為-1.02mmol/L(-1.325mmol/L至-0.708mmol/L；p<0.0001)(表9)。在第26週時，在FRC組中，7點SMPG概況的圖形表示顯示所有時間點處的平均血漿葡萄糖值均較基線顯著下降。與GLP-1 RA組相比，FRC組在所有時間點處的平均值都更低(圖3)。

與GLP-1 RA相比，在標準化膳食測試期間，用FRC治療顯著改善了餐後血糖控制，如以下的結果所示：餐後2小時血漿葡萄糖從基線到第26週的平均變化(LS平均變化分別為-3.96和-1.11 mmol/L；相比於GLP-1 RA的LS平均差[95% CI]為-2.85mmol/L[-3.420mmol/L至-2.279mmol/L]；p<0.0001)(表10)和2小時葡萄糖偏移從基線到第26週的平均變化(LS平均變化分別為-1.51和-0.52mmol/L；相比於GLP-1 RA的LS平均差[95% CI]為-0.99mmol/L[-1.468mmol/L至-0.508mmol/L]；p<0.0001)(表11)。

FRC組的體重增加並且GLP-1 RA組的體重減少，其中從基線到第26週的LS平均變化分別為+1.89kg和-1.14kg(LS平均差為3.03kg；95% CI：2.417kg至3.643kg)。(表12)。

對於FRC組，在第26週時的平均每日FRC劑量為43.50U甘精胰島素和16.55μg利西拉來(表13和表14)。

安全性結果：

總體而言，在26週治療期期間，FRC耐受性良好。FRC組的安全性概況通常反映了其組成部分的安全性概況，並且未鑒定出任何新的或意外的安全性信號。與GLP-1 RA組相比，FRC組中報告治療期間出現的不良事件 (TEAE)的患者更多：163(63.9%)相比於121(47.3%)(表15)。所述差異主要是由於在胃腸系統障礙和代謝及營養障礙系統器官分類中報告的TEAE。在FRC和GLP-1 RA組中，最頻繁報告的TEAE分別是鼻咽炎(9.8%和9.0%)和噁心(8.6%和2.3%)(表16)。

FRC組中胃腸道(GI)TEAE的總體發生率高於GLP-1 RA組(分別為21.6%與10.2%)。FRC組和GLP-1 RA組中最常見的GI TEAE分別是噁心(8.6%和2.3%)；腹瀉(5.5%和2.3%)和嘔吐(3.1%和0.8%)(表16)。在FRC組中，代謝及營養障礙TEAE的總體發生率較高(5.1%相比於0.4%)，其中最頻繁報告的TEAE是食欲增加(分別為2.4%和0)。FRC組中神經系統障礙的總體發生率略高，並且最頻繁觀察到的事件是頭暈(分別為2.4%和0.8%)和頭痛(分別為3.9%和2.3%)。然而，根據研究者對常規資料查詢的回答，它們均與低血糖無關。

據報告嚴重TEAE的數量相似(在FRC組為10名患者(3.9%)並且在GLP-1 RA組為9名患者(3.5%))(表17)。除FRC組中的一例低血糖性無意識的SAE(也報告為嚴重低血糖，參見下文)之外，它們均被評估與IMP無關。在26週隨機治療期期間未報告死亡。

FRC組中總共9名患者(3.5%)因TEAE而永久中止治療，相比之下GLP-1 RA組中沒有。這些停藥中的大多數是由胃腸道不良事件引起的(2.0%，N=5)(表18)。

FRC組中有5名患者(2.7%)報告了五例注射部位反應事件，而GLP-1 RA組中沒有(表19)。

由過敏反應評估委員會(Allergic Reaction Assessment Committee，ARAC)裁定2名接受FRC治療的患者報告的兩例事件(蕁麻疹和哮喘)是與研究藥物無關的過敏反應(表20)。GLP-1 RA組未報告過敏反應。

在任一治療組中均未報告胰腺癌。由胰腺安全性評估委員會(Pancreatic Safety Assessment Committee，PSAC)裁定一名接受FRC治療的患者報告的胰腺TEAE是與IMP無關的慢性胰腺炎(表21)。

在26週隨機治療期中，未報告降鈣素增加(

20pg/mL)的TEAE。

FRC組中的一名女性受試者在治療期期間已妊娠，並且正常分娩了健康的嬰兒。

FRC組中總共有21名患者(8.2%)並且GLP-1 RA組中總共有5名患者(2.0%)經歷了設備相關事件。沒有一個與臨床事件相關(表22)。

在FRC組中患有已記錄的(

70mg/dL)症狀性低血糖的患者數量為27.8%，並且在GLP-1 RA組中為2.3%，其中每患者年對應的事件數量分別為1.54和0.08(表23)。在FRC組中患有已記錄的(<54mg/dL)症狀性低血糖的患者數量為9.4%，並且在GLP-1 RA組中為0.4%，其中每患者年對應的事件數量分別為0.25和<0.01。在FRC組中，一例嚴重低血糖被報告為SAE。

初步結論：

總之，達成了所述研究的主要目標，因為證明了對於從基線到第26週的HbA1c變化，FRC與GLP-1 RA相比具有優越性(LS平均治療差異為0.64%)。與繼續GLP-1 RA的患者相比，在使用每日/每日兩次或每週GLP-1 RA和二甲雙胍(加上或不加上吡格列酮和/或SGLT2抑制劑)不能很好控制的患者中開始的FRC顯著改善了HbA1c，允許更多患者達到HbA1c治療目標，降低FPG、2小時血糖偏移和平均7點SMPG。

總體而言，FRC耐受性良好，其安全性概況反映了其組成部分的安全性概況。與GLP-1 RA組相比，FRC組更頻繁地報告胃腸道事件。相比於未改變的GLP-1 RA療法，用FRC治療的患者增加更多體重並經歷了更多的低血糖；這些結果與先前關於使用含胰島素的療法強化GLP-1 RA的發現一致。此外，兩組的低血糖數量和事件率均較低。在FRC組中，在26週治療期期間，報告了一例嚴重低血糖。

4 結果

4.1 研究患者

4.1.1 患者責任

PK=藥動學

注意：安全性群體患者根據實際接受的治療(如所治療)列表。

功效群體患者根據他們的隨機治療(如所隨機分配)製表。

沒有患者被隨機分組並接受另一種研究治療

在研究期間沒有患者改變其治療

4.1.2 研究設置

注意：百分比是使用隨機患者的數量作為分母來計算的。

*患者376000200001是一名65歲女性，有肥胖、高血壓、高脂血症、持續性抑鬱症和糖尿病併發症(神經病變和腎病)史，在篩選時使用二甲雙胍(1.7g/天)和諾和力(Victoza)(1.8mg/天)治療。基線HbA1c為7.1%。FRC使用了91天，並且劑量向上滴定至60U，其中與基線相比，空腹SMPG無改善。沒有發現對葡萄糖控制不足的合理解釋。研究者決定過早並永久中止FRC治療，並重新開始先前的GLP-1RA治療。

4.1.3 人口統計學和基線特徵

BMI=體重指數。

^a包括具有多於一個種族、未知或未報告的患者

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2，eGFR=估計的腎小球濾過率。

糖尿病病程(年)=(知情同意日期-糖尿病診斷日期+1)/365.25

第二型糖尿病發作的年齡(歲)=(糖尿病診斷年份-出生年份)

eGFR是使用4個變數的腎臟病膳食改良試驗(Modification of Diet in Renal Disease)公式得出的。

尿白蛋白/肌酐比值以mg/g呈現，並且換算成標準國際單位mg/mmol的換算係數為0.1130。

4.2 功效

4.2.1 主要功效終點

^a重複測量混合效應模型(MMRM)，包括治療組(固定比率組合和GLP-1受體促效劑)、訪視1(第-2週)時HbA1c的隨機分層(<8.0%，

8.0%)、篩選時GLP-1受體促效劑亞型的隨機分層(每日一次/兩次配製品，每週一次配製品)、計畫訪視、治療-訪視交互作用和世界地區作為固定效應，以及基線HbA1c值-訪視交互作用作為協變數。

所述分析包括在26週隨機治療期期間獲得的所有計劃的測量值，包括在IMP中止或引入救援用藥後獲得的那些測量值。

包括在基線時和基線後進行測量的患者。

BMI=體重指數。SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2。

8.0%)、篩選時GLP-1受體促效劑亞型的隨機分層(每日一次/兩次配製品，每週一次配製品)、計畫訪視、亞組因素、按訪視治療、按亞組治療因素、按亞組訪視因素、按亞組按訪視治療因素和世界地區作為固定效應，以及基線HbA1c值-訪視交互作用作為協變數。

^b固定比率組合與GLP-1受體促效劑之間的LS均值的差異。

所述分析包括在26週隨機治療期期間獲得的所有計劃的測量值，包括在IMP中止或引入救援療法後獲得的那些測量值。

包括在基線時和基線後進行測量的患者。

為每個治療組中具有

5名患者的類別提供了LS均值和LS均值的差異。

4.2.2 次要功效終點

GLP-1 RA=GLP-1受體促效劑

^a使用Cochran-Mantel-Haenszel權重對來自每個層(訪視1(第-2週)時HbA1c的隨機分層[<8.0或

8.0%]，篩選時GLP-1受體促效劑亞型的隨機分層(每日一次/兩次配製品，每週一次配製品))的治療組(固定比率組合相比於GLP-1受體促效劑)之間的比例差異進行加權平均。

比例差異=實現HbA1c值

6.5%或<7%的患者比例的差異。

使用了在第26週時的所有測量值，包括在IMP中止或引入救援療法後獲得的那些測量值。如果在第26週時根本沒有評估，則患者被視為無反應者。

8.0%)、篩選時GLP-1受體促效劑亞型的隨機分層(每日一次/兩次配製品，每週一次配製品)、計畫訪視、治療-訪視交互作用、世界地區作為固定效應，以及基線空腹血漿葡萄糖值-訪視交互作用作為協變數。

包括在基線時和基線後進行測量的患者。

SMPG=自我監測血漿葡萄糖。

8.0%)、篩選時GLP-1受體促效劑亞型的隨機分層(每日一次/兩次配製品，每週一次配製品)、計畫訪視、治療-訪視交互作用和世界地區作為固定效應，以及基線平均SMPG值-訪視交互作用作為協變數。

包括在基線時和基線後進行測量的患者。

表10-使用ANCOVA的在標準化膳食測試期間餐後2小時血漿葡萄糖 (mmol/L)從基線到第26週的平均變化-mITT群體

LOCF=末次觀察推進法，GLP-1 RA=GLP-1受體促效劑。

^a協方差分析(ANCOVA)模型，包括治療組(固定比率組合和GLP-1受體促效劑)、訪視1(第-2週)時HbA1c的隨機分層(<8.0%，

8.0%)、篩選時GLP-1受體促效劑亞型的隨機分層(每日一次/兩次配製品，每週一次配製品)和世界地區作為固定效應，以及基線餐後2小時血漿葡萄糖值作為協變數。

所述分析包括在26週隨機治療期期間收集的測量值，包括在IMP中止或引入救援療法後獲得的那些測量值。

包括具有基線和第26週(LOCF)測量值兩者的患者。

LOCF=末次觀察推進法，GLP-1 RA=GLP-1受體促效劑。

8.0%)、篩選時GLP-1受體促效劑亞型的隨機分層(每日一次/兩次配製品，每週一次配製品)和世界地區作為固定效應，以及基線2小時血漿葡萄糖偏移值作為協變數。

包括具有基線和第26週(LOCF)測量值兩者的患者。

GLP-1 RA=GLP-1受體促效劑。

8.0%)、篩選時GLP-1受體促效劑亞型的隨機分層(每日一次/兩次配製品，每週一次配製品)、計畫訪視、治療-訪視交互作用和世界地區作為固定效應，以及基線體重-訪視交互作用作為協變數。

包括在基線時和基線後進行測量的患者。

患者840000900005因不能耐受較高劑量而在FRC 5U停留直到第26週。患者724000200005、724001200003和840007800005錯誤地使用20U而不是10U開始治療。患者840006500006在訪視21(第12週)那天錯過了一次注射，並且記錄的劑量為零。

*患者840006300003使用了peach(2U：1μg)筆投予48U的FRC日劑量，並且因此在第8週時接受了24μg利西拉來。已經報告了DRE。

4.3 安全性

低血糖事件被記錄在特定的低血糖事件表格上，而不是AE CRF頁面上，並且因此未包括在TEAE總結中。它們與TEAE分開總結。如果滿足SAE標準，則應使用適當的AE CRF頁面將事件報告為SAE，並且因此所述事件包括在TEAE總結中。

4.3.1 治療期間出現的不良事件

TEAE：治療期間出現的不良事件

n(%)=發生至少一例TEAE的患者的數量和百分比

TEAE：治療期間出現的不良事件，SOC：系統器官分類，PT：首選項。

MedDRA版本：21.0。

n(%)=發生至少一例TEAE的患者的數量和百分比。

注意：表格按SOC國際商定的順序排序，而PT按字母順序排序。

僅呈現出在至少一個組中具有至少一個PT

2%的SOC。

4.3.2 死亡，嚴重治療期間出現的不良事件

在26週隨機治療期期間沒有患者經歷任何導致死亡的TEAE。

MedDRA版本：21.0。

n(%)=發生至少一例嚴重TEAE的患者的數量和百分比。

4.3.3 導致停藥的不良事件

MedDRA版本：21.0。

n(%)=發生至少一例導致永久性治療中止的TEAE的患者的數量和百分比。

4.3.4 其他顯著的不良事件(包括AESI、實驗室檢查)

在治療的第125天，確認了一名41歲的女性FRC患者的妊娠。沒有妊娠、分娩(labor或delivery)的併發症的報告，並且所述患者生了健康的嬰兒。沒有發現先天性異常。

在26週隨機治療期中，沒有報告降鈣素增加(

20pg/mL)的TEAE。

ARAC=過敏反應評估委員會，PT=首選項。

26週接受治療期(on-treatment period)對於沒有資格進入擴展期的患者定義為從首次注射研究用藥物(IMP)直到最後一次注射IMP後3天，或者對於有資格進入擴展期的患者定義為直到訪視28/第26週(或第183天，如果錯過訪視28/第26週的話)的時間，無論救援療法的引入如何。

ARAC=過敏反應評估委員會，IMP=研究用藥物。

26週接受治療期對於沒有資格進入擴展期的患者定義為從首次注射研究用藥物(IMP)直到最後一次注射IMP後3天，或者對於有資格進入擴展期的患者定義為直到訪視28/第26週(或第183天，如果錯過訪視28/第26週的話)的時間，無論救援療法的引入如何。

PSAC=胰腺安全性評估委員會。

臨床事件=在設備相關問卷中收集的症狀性低血糖事件、高血糖不良事件或其他不良事件。

4.3.5 其他安全性觀察-低血糖

^a：對於每日配製品計算為發生事件的患者數量除以按患者年數計的總暴露量+1天，並且對於每週配製品計算為發生事件的患者數量除以按患者年數計的總暴露量+7天。

^b：對於每日配製品計算為事件的數量除以按患者年數計的總暴露量+1天，並且對於每週配製品計算為事件的數量除以按患者年數計的總暴露量+7天。

症狀性低血糖=在專用eCRF上記錄並且符合嚴重或已記錄的或可能的症狀性低血糖的方案定義的症狀性低血糖。

26週接受治療期對於沒有資格進入擴展期的患者定義為從首次注射研究用藥物(IMP)直到最後一次注射每日IMP後1天(最後一次注射每週IMP後7天)，或者對於有資格進入擴展期的患者定義為直到訪視28/第26週(或第183天，如果錯過訪視28/第26週的話)的時間，無論救援療法的引入如何。

FRC組中的一名69歲患者經歷了嚴重低血糖事件並伴有意識喪失，其被報告為SAE(PT：低血糖性無意識)。所述事件發生在早上8：30am，在FRC注射後約40分鐘和最後一餐後10小時。根據一名說明他躺在床上並給他糖的婦女說，患者出現頭暈、意識模糊和3分鐘的意識喪失。血葡萄糖值在08：51為42mg/dl，並且在09：16為70mg/dL。患者于09：45完全康復。研究者認為所述事件與治療相關，並且因此相應降低了FRC劑量

實例2

一項隨機、26週、活性對照、開放標籤、2個治療組、平行組和多中心研究，其比較了在口服抗糖尿病藥物的基礎上甘精胰島素/利西拉來固定比率組合(LixiLan)與利西拉來在口服抗糖尿病藥物控制不充分的日本第二型糖尿病患者中的功效和安全性，其安全性擴展期為26週(EFC14112)

研究中心：日本的61個中心

開發階段：第3階段

目標：

主要目標

這項研究的主要目標是證明LixiLan相對於利西拉來在從基線到第26週的HbA1c變化方面的優越性。

次要目標

●為了評估LixiLan與利西拉來相比在26週內對以下的影響：

- 達到HbA1c目標<7%或

6.5%的患者百分比，

- 空腹血漿葡萄糖(FPG)，

- 7點自我監測血漿葡萄糖(SMPG)概況，

- 達到HbA1c<7%且無體重增加的患者百分比，

- 體重。

●為了評估每個治療組在26週和52週內的安全性和耐受性。

●為了評估在第26週和第52週時抗利西拉來和/或抗胰島素抗體(取決於治療組)以及中和抗利西拉來抗體(僅在抗利西拉來抗體陽性患者中)的形成。

●為了評估在第26週和第52週時注射前後利西拉來的血漿濃度(LixiLan和利西拉來組)。

方法：

這是一項開放標籤、1：1隨機、活性對照、2個組、平行組和多中心的3期研究，其主要治療期為26週且擴展期為26週。所述研究招募了口服抗糖尿病藥物(OAD)控制不充分的日本第二型糖尿病(T2DM)門診患者。所述研究包括3個時期：

●長達2週的篩選期。

●為期52週的開放標籤隨機治療期，其包括：

- 為期26週的主要治療期用於功效和安全性評價，

- 為期26週的擴展治療期用於安全性評價。

●為期3天的治療後安全性隨訪期(對於永久中止研究用藥物(IMP)後的所有患者，除過早中止研究治療但繼續進行研究的患者之外)。

在隨機分配時，停止正在服用的任何二肽基-肽酶-4(DPP-4)抑制劑。在篩選時HbA1c<8%的患者中，在隨機分配時鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑、磺醯脲(SU)或速效胰島素促分泌素(格列奈)的劑量減少了至少50%(或在最低劑量的情況下停止)以便降低低血糖的風險。

患者數量：

計畫的：318名患者(每組159名患者)

隨機分配的：321名患者(LixiLan組161名，利西拉來組160名)

治療的：321名患者(LixiLan組161名，利西拉來組160名)

評價的：

功效：321名患者

安全性：321名患者納入標準：在篩選訪視(V1)前至少1年診斷為T2DM的患者；根據批准的標籤，出於這項研究的目的允許接受至少通常維持劑量的1或2種OAD(其包括雙胍、噻唑啶二酮[TZD]、α-葡糖苷酶抑制劑[α-GI]、SGLT2抑制劑、SU、格列奈和DPP-4抑制劑)的患者並且OAD劑量在篩選訪視前的3個月期間是穩定的；簽署了書面知情同意書。

診斷和納入標準：

篩選時的關鍵排除標準：年齡<20歲；HbA1c<7.5%或>10%；FPG>250mg/dL(13.8mmol/L)；體重指數(BMI)<15或>40kg/m²；低血糖性無意識史；在篩選前3個月內使用除納入標準中規定的那些之外的口服或可注射降糖劑；先前使用胰島素進行治療(除了由研究者酌情考慮，由於併發疾病(包括妊娠期糖尿病)而進行的短期治療)。

研究治療

研究用藥物：

LixiLan：

配製品：LixiLan作為無菌水性溶液在3mL玻璃藥筒中提供，所述玻璃藥筒含有300U甘精胰島素(100U/mL)、300μg利西拉來(100μg/mL)、甘油(85%)、甲硫胺酸、間甲酚、氯化鋅、HCl/NaOH和注射用水。

投予途徑：皮下注射(用黑色可重複使用iTango®筆型注射器自我投予)。

劑量方案：在早餐前一小時(0至60分鐘)內在早上每日一次自我投予LixiLan。在治療的第一週期間待投予的LixiLan的初始日劑量為5個劑量步驟，根據所使用的1U：1μg固定比率，對應于5U甘精胰島素和5μg利西拉來的初始相關劑量。在第一週後，基於患者的需要每週一次滴定劑量，直到患者達到目標空腹SMPG

80且

100mg/dL(

4.4且

5.6mmol/L)，同時避免發生低血糖發作。

批次編號：C1051431/IP0006068、C1051431/IP0006329、C1065458/IP0007555

利西拉來(Lyxumia®)：

配製品：利西拉來作為無菌水性溶液在包括3mL藥筒的預填充一次性筆中提供，所述藥筒含有300μg活性成分(100μg/mL)、甘油(85%)、三水合乙酸鈉、甲硫胺酸、間甲酚、HCl/NaOH和注射用水。

投予途徑：皮下注射(用橙色預填充一次性筆投予)。

劑量方案：在早餐前一小時(0至60分鐘)內在早上每日一次自我投予利西拉來。待投予的利西拉來的日劑量在治療的第一週期間為10μg，在第二週期間為15μg，並且只要能耐受，從第2週(V4)直到治療期結束為20μg(如果不耐受，則應用劑量調整)。

批次編號：C1056040/IP0006072、C1068635/IP0007227

非研究用藥物：

背景療法(OAD)和救援療法被視為非研究用藥物(NIMP)。

OAD：在兩個治療組中，在研究期間僅允許將以下OAD中的1至2種(除DPP-4抑制劑之外)用作背景療法：雙胍、TZD、α-GI、SGLT2抑制劑、格列奈和SU。

救援療法：建立常規的HbA1c中心實驗室警報，以確保血糖參數結果保持在預定義的閾值內。在患者的HbA1c超過預定義的閾值(在V11[第12週，包括在V11時的值]至V16[第26週，包括在V16時的值]後HbA1c>8.5%，並且在V16[第26週]至V23[第52週]後HbA1c>8.0%)的情況下，如果找不到葡萄糖控制不足的原因，如果適當的措施失敗，或者如果必需日劑量>20個劑量步驟(在LixiLan組中)才能將HbA1c降低到閾值以下，則添加救援療法。

治療持續時間：長達52週

觀察持續時間：最長大約55週：長達2週的篩選期、為期52週的開放標籤隨機治療期以及為期3天的治療後安全性隨訪期。

評價標準：

功效：

主要終點：HbA1c從基線到第26週的變化。

次要終點：

●在第26週時達到HbA1c<7%或

6.5%的患者百分比。

●FPG從基線到第26週的變化。

●7點SMPG概況從基線到第26週的變化(每個時間點和平均日值)。

●在第26週時達到HbA1c<7%且無體重增加的患者百分比。

●體重從基線到第26週的變化。

●在26週隨機治療期期間需要救援療法的患者百分比。

●LixiLan日劑量從第1天到第26週的變化。

●在治療52週內還評價了所有功效終點。

安全性：

●嚴重低血糖、已記錄的症狀性低血糖和無症狀低血糖。

●不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)和特別關注的不良事件(AESI)、需要特定監測的AE、安全性實驗室值、生命體征和心電圖(ECG)。

●免疫原性(抗體變數)：抗利西拉來抗體和/或抗胰島素抗體(取決於治療組)；在抗利西拉來陽性患者中中和抗利西拉來抗體。

●在26週和52週內評價了安全性變數。

藥動學：

●利西拉來的總血漿濃度(LixiLan組和利西拉來組)

藥動學採樣時間和生物分析方法：

在第1天(基線)首次IMP注射後1至4小時從兩個治療組的患者採集血樣，並且在第26週和第52週(IMP注射前和IMP注射後1與4小時之間)採集兩次血樣。計算注射後

0至

2小時、>2至

4小時和>4小時的時間框架的注射後結果。

為了確定利西拉來(在ADA陽性樣品的情況下與抗利西拉來抗體[ADA]結合和未結合)的總濃度，使用經驗證的酶聯免疫吸附測定法(ELISA)分析血漿樣品，其定量下限(LLOQ)為100pg/mL。在ADA陰性樣品中，利西拉來的濃度通過經驗證的ELISA定量，其LLOQ為5.5pg/mL。

統計學方法：

功效分析：

功效分析基於改良意向治療(mITT)群體，定義為暴露於至少一個劑量的開放標籤IMP並對任何主要或次要功效變數進行了基線評估和至少一次基線後評估兩者的所有隨機患者，無論對研究方案和程式的依從性如何。

主要功效終點分析：

使用在接受治療期期間從計畫訪視獲得的HbA1c值，對mITT群體進行了主要功效終點(HbA1c從基線到第26週的變化)分析。通過將在26週接受治療期期間最後可用的基線後HbA1c測量值用作第26週的值，使用了末次觀察推進法(LOCF)程式。HbA1c的接受治療期定義為從首次注射開放標籤IMP到最後一次注射開放標籤IMP後14天或直到引入救援療法的時間，以最早者為准。統計檢定是雙側檢定，顯著性水準為標稱5%。

使用協方差分析(ANCOVA)模型分析了主要功效終點，所述模型包括治療組和隨機分層(篩選時HbA1c[<8.0%，

8.0%]和篩選時的DPP-4抑制劑使用[是，否])作為固定效應，並使用基線HbA1c值作為協變數。

基線值定義為首次注射開放標籤IMP前的最後可用值。在此模型的框架內估計了每個治療組HbA1c從基線到第26週的經調整平均變化、以及治療組之間的差異和經調整均值的95%置信區間(CI)。

次要功效終點分析：

使用與針對主要功效終點分析所述類似的ANCOVA模型分析了所有連續的次要功效終點。在此模型的框架內估計了治療組之間的差異和95% CI。通過隨機分層來分層，通過Cochran-Mantel-Haenszel方法分析了所有分類功效終點。如果主要功效測試在5%水準下有統計學意義，則根據預先指定的分級進行分級測試程式。如果發現測試在5%水準下無統計學意義，則停止測試。

安全性分析：

基於安全性群體(定義為暴露於至少一個劑量的開放標籤IMP的所有隨機患者，無論投予的治療量如何)描述性地進行了安全性分析。根據實際接受的治療組(如所治療)對患者進行了分析。治療期間出現的不良事件(TEAE)定義為從首次注射開放標籤IMP直到最後一次注射開放標籤IMP後3天期間發展或惡化或變得嚴重的不良事件(AE)。

總結：

群體特徵：

總共321名日本患者被隨機分配到這2個治療組之一：LixiLan組中161名且利西拉來組中160名。在這兩個治療組之間人口統計學和患者基線特徵是平衡的。隨機群體由64.2%(321名中的206名)男性和35.8%(321名中的115名)女性組成。總體平均年齡為58.0歲，平均BMI為26.82kg/m²，並且T2DM的平均病程為8.67年。在篩選時，62.9%的患者(321名中的202名)使用了兩種OAD且37.1%(321名中的119名)使用了一種OAD。

功效結果：

這項研究的結果顯示，在使用一或兩種OAD未很好控制的日本胰島素初治(insulin-naïve)T2DM患者中，與利西拉來相比，甘精胰島素/利西拉來固定比率組合(LixiLan)提供了通過HbA1c的變化評估的更好的血糖控制。

主要功效終點

達成了這項研究的主要目標，因為證明了對於從基線到第26週的HbA1c變化，LixiLan與利西拉來相比具有統計優越性。

從對於LixiLan組為8.39%且對於利西拉來組為8.38%的可比基線水準，對於LixiLan組HbA1c從基線到第26週的最小二乘(LS)平均變化為-1.58%，相比之下對於利西拉來組為-0.51%，在第26週時分別達到6.73%和7.79%的平均HbA1c水準(LOCF)。證明了LixiLan相對於利西拉來的統計優越性(相比於利西拉來組的LS平均差=-1.07%[95% CI：-1.251%至-0.889%；p<0.0001])。

這些結果在各種敏感性分析中均穩健，並且在各種亞組分析中均一致。未觀察到因抗體狀態引起的HbA1c變化的相關差異。

次要功效終點

根據步降測試程式測試了關鍵的次要功效終點，以控制I型錯誤。

在26週接受治療期期間，與利西拉來組(19.4%[160名中的31名])相比， LixiLan組中顯著更多的患者(65.2%[161名中的105名])在第26週時實現了HbA1c<7%。比例差異為45.90%(95% CI：36.71%至55.09%，p<0.0001)。

與利西拉來相比，用LixiLan治療顯著改善了FPG。用LixiLan治療的患者具有比用利西拉來治療的患者顯著更大的從基線到第26週的平均FPG降低(LOCF)。LixiLan組的LS平均變化為-2.38mmol/L(-42.89mg/dL)，相比之下利西拉來組為-0.09mmol/L(-1.65mg/dL)；LS平均差為-2.29mmol/L(95% CI：-2.263至-1.915：p<0.0001)或-41.23mg/dL(95% CI：-47.968至-34.501；p<0.0001)。

用LixiLan治療的患者還具有比用利西拉來治療的患者顯著更大的從基線到第26週的平均7點SMPG降低(LOCF)(LS平均差：-1.94mmol/L[95% CI：-2.362至-1.516；p<0.0001]或

-34.99mg/dL[95% CI：-42.604至-27.372；p<0.0001])。在LixiLan組的所有時間點處，7點SMPG概況均顯示出從基線到第26週的平均SMPG值的顯著降低；與利西拉來組相比，LixiLan組在所有時間點處的平均SMPG值均更低。

與用利西拉來治療的患者(17.5%[160名中的28]名)相比，顯著更多的用LixiLan治療的患者達到了HbA1c<7%且無體重增加的複合終點(29.8%[161中的48名])(比例差異：12.39%[95% CI：3.36%至21.43%；p=0.0089])。

與用利西拉來治療的患者的平均體重下降(在第26週時為-1.29[2.06]kg[LOCF])相比，在用LixiLan治療的患者中觀察到平均體重的輕度增加(在第26週時平均[SD]：+0.65[2.15]kg[LOCF])。在第26週時的LS平均差為+1.94kg(95% CI：1.479至2.407kg)。

在26週接受治療期期間，很少用LixiLan治療的患者需要救援療法(LixiLan組中的1名患者[0.6%]，相比於利西拉來組中的19名患者[11.9%]；比例差異：-11.21%[95% CI：-16.46%至-5.96%])。

在LixiLan組中，第1天的平均每日甘精胰島素劑量(SD)為5.00(0.00)U，在第26週時為16.69(4.19)U(LOCF)，而在第52週時為17.01(4.04)U(LOCF)。

在從第26週結束到第52週的26週擴展治療期期間，與利西拉來相比，LixiLan的HbA1c、FPG和7點SMPG概況保持了更大的降低。

總之，與利西拉來相比，在T2DM患者中使用LixiLan治療顯著改善了HbA1c並允許更多患者達到推薦的治療目標，並且與單獨的利西拉來相比，FPG和7點概況得到了顯著改善。

安全性結果：

在52週接受治療期期間，LixiLan耐受性良好。LixiLan組的安全性概況通常反映了其組成部分的安全性概況。未鑒定出新的或意外的安全性信號。與利西拉來相比，LixiLan與明顯更低比率的噁心和胃腸系統障礙總體SOC相關，從而導致更少的永久性治療中止。雖然噁心主要發生在利西拉來的初始給藥期期間，如同一般的GLP-1受體促效劑一樣，但在引入LixiLan的情況下觀察到這種現象減弱。

在兩個治療組中，研究治療的中值持續時間相同(365.0天)。

在26週接受治療期期間，LixiLan組的已記錄的症狀性低血糖(

70mg/dL[3.9mmol/L])發生率為13.0%(161名中的21名)，相比之下利西拉來組為2.5%(160名中的4名)；並且在52週接受治療期期間，為18.0%(161名中的29名)相比於4.4%(160名中的7名)。在52週接受治療期期間，LixiLan組中每患者每年的事件數量為0.80，並且在利西拉來組中為0.10。在任一治療組中均未報告嚴重低血糖，並且低血糖事件未被報告為SAE。

任一治療組中的大多數患者在26週和52週接受治療期期間經歷了至少一例TEAE(在26週期間LixiLan組為67.7%[161名中的109名]且利西拉來組為76.3%[160名中的122名]；在52週期間為80.1%[161名中的129名]和86.9%[160名中的139名])。

在26週和52週兩個接受治療期期間，最頻繁報告的TEAE(PT)是鼻咽炎，其中兩個治療組的發生率相似。

噁心是第二最頻繁報告的TEAE，其中與利西拉來組相比，LixiLan組的發生率明顯更低(在26週接受治療期期間為23名患者[14.3%]相比于43名患者[26.9%]；在52週接受治療期期間為24名[14.9%]相比於45名[28.1%])。LixiLan組的胃腸系統障礙SOC的總體發生率也比利西拉來組明顯更低(在26週接受治療期期間，LixiLan組為29.2%[161名中的47名]，相比之下利西拉來組為42.5%[160名中的68名]；在52週接受治療期期間為36.0%[161名中的58名]相比於50.0%[160名中的80名])。

總體而言，來自利西拉來組的1名患者在研究治療期期間由於充血性心力衰竭(按照研究者所言與IMP相關)和肺泡出血(與IMP無關)的TEAE而死亡；LixiLan組中沒有患者死亡。

在26週接受治療期期間，LixiLan組5名患者(3.1%)和利西拉來組4名患者(2.5%)報告了嚴重TEAE；在52週接受治療期期間為7名(4.3%)相比於13名(8.1%)。在52週接受治療期期間看到的差異是由利西拉來組中報告的感染及侵染類疾病SOC中嚴重TEAE的較高發生率驅動的。

LixiLan組中導致永久性治療中止的TEAE的總體發生率明顯低於利西拉來組(在26週接受治療期期間為4名[2.5%]相比於17名[10.6%]；在52週接受治療期期間為4名[2.5%]相比於20名[12.5%])。大多數治療中止是由於利西拉來組的胃腸道TEAE引起的，其中噁心是導致治療中止的最常見PT。

在任一治療組中均未報告胰腺癌或甲狀腺癌。在任一治療組中均未報告降鈣素增加(

20pg/mL)的TEAE。

利西拉來組中的一名患者因膽管梗阻報告了急性胰腺炎。在52週接受治療期期間，LixiLan組的2名患者(1.2%)和利西拉來組的5名患者(3.1%)報告了澱粉酶/脂肪酶升高的TEAE。

在52週接受治療期期間，LixiLan組的一名患者(0.6%)和利西拉來組的2名患者(1.3%)經歷了ALT增加>3 ULN的TEAE。利西拉來組的患者報告了一例ALT>3 ULN且總膽紅素>2 ULN的事件，所述患者患有由於膽結石引起的膽汁淤積性黃疸。

在52週接受治療期期間，LixiLan組的總共5名患者(3.1%)和利西拉來組的總共13名患者(8.1%)經歷了注射部位反應。在52週接受治療期期間，在特定不良事件表格上報告了可疑過敏事件的患者百分比在LixiLan組中為7名患者(4.3%)，並且在利西拉來組中為6名患者(3.8%)。

在檢查臨床實驗室參數、生命體征、體格檢查結果或ECG時，未鑒定出特別的安全性問題。

在26週和52週接受治療期期間，在第26週，發展陽性ADA狀態(從基線時的陰性狀態)的患者百分比在LixiLan組中為63.5%(159名中的101名)並且在利西拉來組中為73.8%(149名中的110名)；在第52週時為57.1%(156名中的89名)和79.4%(136名中的108名)。任一治療組中ADA陽性患者與ADA陰性患者之間以及LixiLan組中AIA陽性患者與AIA陰性患者之間的安全性概況無實質性差異。

藥動學結果：

在第26週時，在呈ADA陰性的用LixiLan或利西拉來治療的患者中，由於劑量增加，中值給藥後總利西拉來濃度從基線到第26週增加。從第26週到第52週，任一治療組中的給藥後總濃度均未改變。

在第26週時，在呈ADA陽性的用LixiLan或利西拉來治療的患者中，中值給藥後總利西拉來濃度比ADA陰性患者中更高。從第26週到第52週，任一治療組中的中值給藥後總濃度基本上均未改變。ADA陽性患者中的中值給藥後總利西拉來濃度保持高於ADA陰性患者。

概括地說，利西拉來作為LixiLan投予時的PK行為與單獨投予時觀察到的利西拉來的PK行為一致。

結論：與單獨的利西拉來相比，用LixiLan治療顯著改善了血糖控制，並且允許更多患者達到HbA1c目標而無體重增加。這是通過符合其組成部分的安全性概況來實現的，因此收益風險比是正的。

此固定比率組合的概念既允許甘精胰島素滴定至空腹葡萄糖目標，又允許利西拉來的伴隨緩慢劑量增加。這些特性允許考慮患者反應和耐受性的治療個體化，從而減輕GLP-1受體促效劑的副作用概況並有利於堅持療法。本研究提供了證據基礎，其支持在OAD不足時使用這種新的雙重治療模式作為可注射療法來促進T2DM患者的糖尿病治療。

實例3

一項隨機、26週、活性對照、開放標籤、2個治療組、平行組和多中心研究，其比較了在口服抗糖尿病藥物的基礎上甘精胰島素/利西拉來固定比率組合(LixiLan)與甘精胰島素在口服抗糖尿病藥物控制不充分的日本第二型糖尿病患者中的功效和安全性(EFC14114)

研究中心：日本的113個中心

開發階段：第3階段

目標：

主要目標

為了證明甘精胰島素/利西拉來固定比率組合(LixiLan)相對于甘精胰島素在從基線到第26週的糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)變化方面的優越性。

次要目標

為了評估LixiLan與甘精胰島素相比在26週內對以下的影響：

●達到HbA1c目標<7%或

6.5%的患者百分比。

●7點自我監測血漿葡萄糖(SMPG)概況。

●達到HbA1c目標且無體重增加和/或已記錄的症狀性低血糖的患者百分比。

●體重。

●甘精胰島素劑量(在LixiLan和甘精胰島素組中)。

●空腹血漿葡萄糖(FPG)。

為了評估每個治療組的安全性和耐受性。

為了評估抗利西拉來和/或抗胰島素抗體的形成(取決於治療組)。

方法：

這是一項開放標籤、1：1隨機、活性對照、2個組、26週治療持續時間、平行組和多中心的3期研究。所述研究招募了口服抗糖尿病藥物(OAD)控制不充分的日本第二型糖尿病(T2DM)門診患者。

所述研究包括3個時期：

●長達2週的篩選期

●為期26週的開放標籤隨機治療期：在隨機分配時，如果先前服用二肽基-肽酶-4(DPP-4)抑制劑，則停止。在篩選HbA1c<8%的患者中，在隨機分配時鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑、磺醯脲或速效胰島素促分泌素(格列奈)的劑量減少了至少50%(或在最低劑量的情況下停止)以便降低低血糖的風險

●為期3天的治療後安全性隨訪期，對於永久研究用藥物[IMP]中止後的所有患者(除過早中止研究治療但繼續進行研究的患者之外)。

患者數量：

計畫的：534名患者(每組267名患者)

隨機分配的：521名患者(LixiLan組260名，甘精胰島素組261名)

治療的：521名患者(LixiLan組260名，甘精胰島素組261名)

評價的：

功效：520名患者

安全性：521名患者

診斷和納入標準：

納入標準：在篩選訪視前至少1年診斷為T2DM的患者；根據批准的標籤，出於這項研究的目的允許接受至少通常維持劑量的1或2種OAD(其包括雙胍、噻唑啶二酮[TZD]、α-葡糖苷酶抑制劑[α-GI]、SGLT2抑制劑、磺醯脲[SU]、格列奈和DPP-4抑制劑)的患者；在使用DPP-4抑制劑的情況下，患者可以接受多達3種OAD；OAD劑量在篩選訪視前的3個月期間是穩定的；簽署了書面知情同意書。

篩選時的關鍵排除標準：年齡<20歲；HbA1c<7.5%或>9.5%；FPG>180mg/dL(10.0mmol/L)並且在隨機分配之前通過重複測試確認FPG>180mg/dL(10.0mmol/L)；體重指數(BMI)<15或>40kg/m²；在篩選前3個月內使用除納入標準中規定的那些之外的口服或可注射降糖劑；先前使用胰島素進行治療(除了由試驗醫師酌情考慮，由於併發疾病(包括妊娠期糖尿病)而進行的短期治療)。

研究治療

研究用藥物：

LixiLan：

配製品：LixiLan(1U：1μg)作為用於SC注射的無菌水性溶液在3mL玻璃藥筒中提供，所述玻璃藥筒含有300U甘精胰島素(100U/mL)和300μg利西拉來(100μg/mL)、甘油(85%)、甲硫胺酸、間甲酚、氯化鋅、HCl/NaOH和注射用水。

投予途徑：皮下注射

劑量方案：在早餐前一小時(0至60分鐘)內在早上每日一次用可重複使用iTango®筆型注射器自我投予LixiLan。在治療的第一週期間待投予的LixiLan的初始日劑量為5個劑量步驟；根據所使用的1U：1μg固定比率，這對應于5U甘精胰島素和5μg利西拉來的初始相關劑量。每週調整劑量。在第一週後，基於患者的需要每週一次滴定劑量，直到患者達到目標空腹SMPG

80且

100mg/dL(

4.4且

5.6mmol/L)，同時避免發生低血糖發作。

批次編號：C1051431

甘精胰島素(Lantus®)：

配製品：甘精胰島素作為用於SC注射的無菌水性溶液在3mL玻璃藥筒中提供，所述玻璃藥筒含有300U活性成分(即100U/mL甘精胰島素)、甘油(85%)、間甲酚、氯化鋅、HCl/NaOH和注射用水。

投予途徑：皮下注射

劑量方案：根據批准的標籤(即在早餐前或在就寢時)但每天在大致相同的時間，每日一次自我投予預先填充的一次性Lantus Solostar^®中的甘精胰島素。在治療的第一週期間待投予的甘精胰島素的初始日劑量為5U。按照與LixiLan相同的演算法每週調整劑量。

批次編號：C1054370和C1057728

非研究用藥物(如果適用)：背景療法(OAD)和救援療法被視為非研究用藥物(NIMP)。

救援療法：建立常規的HbA1c中心實驗室警報，以確保血糖參數結果保持在預定義的閾值內。閾值定義為：在訪視11(第12週，包括在訪視11時的值)至訪視16(第26週，包括在訪視16時的值)後：HbA1c>8.5%。在HbA1c超過閾值的情況下，如果找不到葡萄糖控制不足的原因，如果適當的措施失敗，或者如果必需LixiLan組的劑量>20個劑量步驟或甘精胰島素組的劑量>20U才能將HbA1c降低到閾值以下，則添加救援治療。

治療持續時間：長達26週

觀察持續時間：每名患者的最長研究持續時間為大約29週：長達2週的篩選期、為期26週的開放標籤隨機治療期以及為期3天的治療後安全性隨訪期。

評價標準：

功效：

主要終點：HbA1c從基線到第26週的變化。

次要終點：

●在第26週時達到HbA1c<7%或

6.5%的患者百分比。

●標準化膳食測試期間2小時PPG和血葡萄糖偏移從基線到第26週的變化。

●在第26週時達到HbA1c<7%且無體重增加的患者百分比。

●體重從基線到第26週的變化。

●在第26週時達到HbA1c<7%且無體重增加並且在26週隨機治療期期間無已記錄的(血漿葡萄糖

70mg/dL[3.9mmol/L])症狀性低血糖的患者百分比。

●甘精胰島素日劑量從第1天到第26週的變化。

●在第26週時達到HbA1c<7%並且在26週隨機治療期期間無已記錄的(血漿葡萄糖

70mg/dL[3.9mmol/L])症狀性低血糖的患者百分比。

●FPG從基線到第26週的變化。

●在26週隨機治療期期間需要救援療法的患者百分比。

安全性：

●嚴重低血糖、已記錄的症狀性低血糖和無症狀低血糖。

●免疫原性(抗體變數)：抗利西拉來抗體和/或抗胰島素抗體(取決於治療組)。

統計學方法：

功效分析：

功效分析基於改良意向治療(mITT)群體，定義為暴露於至少一次注射開放標籤IMP並對任何主要或次要功效變數進行了基線評估和至少一次基線後評估兩者的所有隨機患者，無論對研究方案和程式的依從性如何。

主要功效終點分析：

使用在接受治療期期間從計畫訪視獲得的HbA1c值，對mITT群體進行了主要功效終點(HbA1c從基線到第26週的變化)分析。通過將接受治療期期間最後可用的基線後HbA1c測量值用作第26週的值，使用了末次觀察推進法(LOCF)程式。HbA1c的接受治療期定義為從首次注射開放標籤IMP到最後一次注射開放標籤IMP後14天或直到引入救援療法的時間，以最早者為准。統計檢定是雙側的，顯著性水準為0.05。

主要功效終點的主要分析方法是協方差分析(ANCOVA)模型，所述模型包括治療組、隨機分層(篩選時HbA1c[<8.0%，

次要功效終點分析：

使用與針對主要功效終點分析所述類似的ANCOVA模型分析了連續的次要功效終點。在此模型的框架內估計了治療組之間的差異和95% CI。通過隨機分層(篩選時HbA1c[<8.0%，

8.0%])和篩選時的DPP-4抑制劑使用[是，否])來分層，通過Cochran-Mantel-Haenszel方法分析了分類功效終點。如果主要功效測試在5%水準下有統計學意義，則根據預先指定的分級進行分級測試程式。當發現終點在5%水準下無統計學意義時，停止測試。

安全性分析：

基於安全性群體描述性地進行了安全性分析，所述安全性群體定義為暴露於至少一次注射開放標籤IMP的所有隨機患者，無論投予的治療量如何。根據實際接受的治療(如所治療)對患者進行了分析。治療期間出現的不良事件(TEAE)定義為從首次注射開放標籤IMP直到最後一次注射開放標籤IMP後3天期間發展或惡化或變得嚴重的AE。

總結：

群體特徵：

總共521名患者被隨機分配(LixiLan組中260名且甘精胰島素組中261名)。在這2個治療組之間人口統計學和基線特徵是平衡的。總體平均年齡為59.7歲，並且平均BMI為26.04kg/m²。平均糖尿病病程為9.25年。總體而言，研究群體的34.5%(521名患者中的180名)是女性。在篩選時，大多數患者(51.6%[521名患者中的269名])使用了兩種OAD，並且34.5%(521名患者中的180名)的患者使用了一種OAD。

功效結果：

主要功效終點：

達到了所述研究的主要目標，因為證明了對於從基線到第26週的HbA1c變化，LixiLan與甘精胰島素相比具有統計優越性。

從對於LixiLan組為8.08%且對於甘精胰島素組為8.01%的可比基線水準，對於LixiLan組HbA1c的經調整平均變化(此後稱為最小二乘[LS]平均變化)為-1.40%，而對於甘精胰島素組為-0.76%，在第26週時分別達到6.66%和7.26%的平均HbA1c水準(LOCF)。

證明了LixiLan相對于甘精胰島素的統計優越性(相比于甘精胰島素組的LS平均差=-0.63%；95% CI：-0.749%至-0.514%；p值<0.0001)。

次要功效終點：

HbA1c的改善反映在達到預先指定的HbA1c目標<7%的LixiLan治療患者相比于甘精胰島素組中的患者比例更高(分別為71.5%[260名患者中的186名]和38.5%[260名患者中的100名])。相比于甘精胰島素的比例差異為32.94%；p值<0.0001。

與甘精胰島素相比，在標準化膳食測試期間，用LixiLan治療顯著改善了餐後血糖控制，如2小時葡萄糖偏移的結果所顯示(LS平均變化分別為-4.26mmol/L[-76.77mg/dL]和0.19mmol/L[3.38mg/dL]；相比于甘精胰島素的LS平均差為-4.45mmol/L[-80.15mg/dL]；

p<0.0001)。與甘精胰島素組相比，在LixiLan組中還觀察到2小時PPG從基線到第26週的更大降低(相比于甘精胰島素的LS平均差為-4.78mmol/L [-86.07mg/dL])。

與用甘精胰島素治療的患者相比，用LixiLan治療的患者具有統計學顯著更大的平均7點SMPG概況降低(相比于甘精胰島素的LS平均差：-1.36mmol/L[-24.56mg/dL]；p<0.0001)。與LixiLan組中的基線相比，7點SMPG概況在第26週的所有時間點處均顯示出平均血漿葡萄糖的顯著降低；與甘精胰島素組相比，LixiLan組中所有時間點處的平均值均更低。

與甘精胰島素組(11.5%[260名患者中的30名])相比，LixiLan組中統計學顯著更高比例的患者在第26週時達到了HbA1c<7%且無體重增加的複合終點(35.4%[260名患者中的92名])(相比于甘精胰島素的比例差異為23.86%，p<0.0001)。

與甘精胰島素組相比，Lixilan組中的體重增加更少，其中體重從基線到第26週的LS平均變化(LOCF)分別為0.26kg和1.33kg。發現了從基線到第26週的體重變化的統計學顯著差異(LOCF)有利於LixiLan組(LS平均差為-1.06kg；p<0.0001)。

與甘精胰島素組(10.0%[260名患者中的26名])相比，LixiLan組中統計學顯著更高比例的患者在第26週時達到了HbA1c<7%且無體重增加複合終點並且無已記錄的(血漿葡萄糖濃度

70mg/dL[3.9mmol/L])症狀性低血糖(30.8%[260名患者中的80名])；相比于甘精胰島素的比例差異為20.78%，p<0.0001。

兩個治療組中的胰島素劑量均增加了，其中從第2週(當允許向上滴定時)直到第14週觀察到最大增加。甘精胰島素組在第26週時達到了更高的甘精胰島素劑量(在第26週時，LixiLan組中的平均日劑量為15.10U，且甘精胰島素組中為17.30U[LOCF])。與甘精胰島素組(12.31U)相比，LixiLan組(10.11U)中從第1天到第26週的平均每日甘精胰島素劑量的LS平均變化在統計學上顯著更低(LS平均差=-2.20U；p<0.0001)。

與甘精胰島素組(34.6%[260名患者中的90名])相比，LixiLan組在接受治療期期間更多的患者達到了HbA1c<7%的終點且無已記錄的(血漿葡萄糖濃度

70mg/dL[3.9mmol/L])症狀性低血糖(60.0%[260名患者中的156名])，並且LixiLan組相比于甘精胰島素之間的差異有統計學意義(相比于甘精胰島素的比例差異=25.28%，p<0.0001)。

與甘精胰島素組(-1.37mmol/L[-24.75mg/dL]相比，LixiLan組中FPG從基線到第26週的LS平均變化(LOCF)(-1.77mmol/L[-31.84mg/dL])更大；相比于甘精胰島素的LS平均差為-0.39mmol/L(-7.09mg/dL)；p=0.0030。

安全性結果：

在26週接受治療期期間，LixiLan耐受性良好；LixiLan組的安全性概況反映了其組成部分的安全性概況。未鑒定出新的或意外的安全性信號。

在兩個治療組中，研究治療的中值持續時間相同(183.0天)。

LixiLan組中已記錄的(

70mg/dL)症狀性低血糖的發生率為14.2%[260名患者中的37名]且甘精胰島素組中為12.3%[261名患者中的32名]，其中每患者年的對應事件率分別為0.73和0.54。在任一治療組中均未報告嚴重低血糖，並且低血糖事件未被報告為SAE。

LixiLan組中總共163名患者(62.7%)並且甘精胰島素組中總共166名患者(63.6%)報告了TEAE。

LixiLan組和甘精胰島素組中最頻繁發生的TEAE(首選項[PT]

5%)是鼻咽炎(分別為18.8%[260名患者中的49名]和23.8%[261名患者中的62名])和噁心(分別為9.6%[260名患者中的25名]和1.9%[261名患者中的5名])。

LixiLan組和甘精胰島素組中胃腸道不良事件的總體發生率分別為26.2%(260名患者中的68名)和14.9%(261名患者中的39名)。在LixiLan組中，噁心是最頻繁報告的胃腸道不良事件(9.6%)。所有患有噁心的患者均具有輕度或中度強度的事件。LixiLan組中的兩名患者(0.8%)因噁心而永久中止了IMP治療。

LixiLan組中的一名患者在接受治療期期間因心臟器官障礙的TEAE而死亡；研究者認為所述致命事件與IMP無關。甘精胰島素組中沒有患者經歷導致死亡的任何TEAE。

LixiLan組和甘精胰島素組中分別有6名患者(2.3%)和8名患者(3.1%)報告了嚴重TEAE。

LixiLan組和甘精胰島素組中導致永久性治療中止的TEAE的總體發生率分別為1.5%(260名患者中的4名)和0.8%(261名患者中的2名)。與甘精胰島素組(0%)相比，在LixiLan組中這些停藥中的大多數(0.8%[260名患者中的2名])是由胃腸道不良事件引起的。

20pg/mL)的TEAE。

在26週接受治療期期間，任一組中沒有患者經歷丙胺酸轉胺酶(ALT)增加(>3正常上限[ULN])的任何AE。沒有發生符合Hy's定律定義的事件。

結論：

與單獨的甘精胰島素相比，用LixiLan治療顯著改善了效益/風險比，並且與單獨的甘精胰島素相比，允許更多患者達到HbA1c目標而無體重增加且沒有增加已記錄的症狀性低血糖率。

實例4

甘精胰島素和利西拉來的固定劑量比配製品與SGLT2i的同時使用-實例1的亞組分析

甘精胰島素和利西拉來的固定劑量比組合(FRC)與SGLT2抑制劑(SGLT2i)的同時使用得到了作為實例1主題的患者組的亞組分析的支持(研究EFC13794)。在這項研究中，26名患者(10.1%)同時接受了FRC、二甲雙胍和SGLT2i。

如實例1所述，FRC在單一配製品中提供。

在兩個治療組中均觀察到功效結果的改善(糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血漿葡萄糖(FPG)和餐後2小時血漿葡萄糖(PPG)從基線到第26週的變化)(表3、表4和表5)。

與未接受SGLT2抑制劑的患者組相比，在接受SGLT2抑制劑的患者中，固定比率配製品的效果大於比較治療。

在接受SGLT2抑制劑的患者中，在26週後，鑒於活性比較劑(GLP-1 RA)，HbA1c的改善為0.88%，與之相比在未接受SGLT2抑制劑的患者中為0.61%(表3)。

在接受SGLT2抑制劑的患者中，在26週後，鑒於活性比較劑(GLP-1 RA)，空腹血漿葡萄糖的改善為2.06mmol/L，與之相比在未接受SGLT2抑制劑的患者中為1.64mmol/L(表4)。

在接受SGLT2抑制劑的患者中，在26週後，鑒於活性比較劑(GLP-1 RA)，餐後2小時葡萄糖的改善為3.26mmol/L，與之相比在未接受SGLT2抑制劑的患者中為2.81mmol/L(表5)。

安全性的綜述並未揭示SGLT2i使用者與非使用者相比的相關差異。在FRC組中，沒有SGLT2i使用者因不良事件而中止治療，並且沒有患者報告體重增加的不良事件。在SGLT2i使用者中，任一治療組中均無患者報告噁心或腹瀉，而在FRC組中僅1名患者報告了嘔吐(表6、表7)。

相比於非使用者，在使用SGLT2i的FRC組中，已記錄的症狀性低血糖(血漿葡萄糖

3.9mmol/L[

70mg/dL])的報告頻率更低(對於SGLT2i使用者為每患者每年0.72例事件相比於非使用者為1.62)(表8)。

BMI=體重指數，SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2

a 包括具有多於一個種族、未知或未報告的患者

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2，eGFR=估計的腎小球濾過率。

糖尿病病程(年)=(知情同意日期-糖尿病診斷日期+1)/365.25

第二型糖尿病發作的年齡(歲)=(糖尿病診斷年份-出生年份)

eGFR是使用4個變數的腎臟病膳食改良試驗公式得出的。

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2。

a 重複測量混合效應模型(MMRM)，包括治療組(固定比率組合和GLP-1受體促效劑)、訪視1(第-2週)時HbA1c的隨機分層(<8.0%，

固定比率組合與GLP-1受體促效劑之間的LS均值的差異。

包括在基線時和基線後進行測量的患者。

為每個治療組中具有

5名患者的類別提供了LS均值和LS均值的差異。

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2。

8.0%)、篩選時GLP-1受體促效劑亞型的隨機分層(每日一次/兩次配製品，每週一次配製品)、計畫訪視、亞組因素、按訪視治療、按亞組治療因素、按亞組訪視因素、按亞組按訪視治療因素和世界地區作為固定效應，以及基線空腹血漿葡萄糖值-訪視交互作用作為協變數。

固定比率組合與GLP-1受體促效劑之間的LS均值的差異。

包括在基線時和基線後進行測量的患者。

為每個治療組中具有

5名患者的類別提供了LS均值和LS均值的差異。

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2。

a 協方差分析(ANCOVA)模型，包括治療組(固定比率組合和GLP-1受體促效劑)、訪視1(第-2週)時HbA1c的隨機分層(<8.0%，

8.0%)、篩選時GLP-1受體促效劑亞型的隨機分層(每日一次/兩次配製品，每週一次配製品)、亞組因素、按亞組治療因素和世界地區作為固定效應，以及基線餐後2小時血漿葡萄糖值作為協變數。

固定比率組合與GLP-1受體促效劑之間的LS均值的差異。

包括具有基線和第26週(LOCF)測量值兩者的患者。

為每個治療組中具有

5名患者的類別提供了LS均值和LS均值的差異。

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2

TEAE：治療期間出現的不良事件

n(%)=發生至少一例TEAE的患者的數量和百分比

表7-在26週接受治療期期間按主要SOC和PT以及按篩選時SGLT-2抑制劑使 用的經歷常見的TEAE(在任何治療組中PT

2%)的患者數量(%)-安全性群體(EFC13794)

TEAE：治療期間出現的不良事件，SOC：系統器官分類，PT：首選項，SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2。

MedDRA版本：21.0

n(%)=發生至少一例TEAE的患者的數量和百分比。

注意：根據所有TEAE總結，表格按SOC國際商定的順序排序，而PT按SOC內的遞減頻率排序。

僅呈現出在至少一個治療組中具有至少一個PT

2%的SOC。

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2

a 對於每日配製品計算為發生事件的患者數量除以按患者年數計的總暴露量+1天，並且對於每週配製品計算為發生事件的患者數量除以按患者年數計的總暴露量+7天。

b 對於每日配製品計算為事件的數量除以按患者年數計的總暴露量+1天，並且對於每週配製品計算為事件的數量除以按患者年數計的總暴露量+7天。

已記錄的症狀性低血糖=在專用eCRF上記錄並且符合已記錄的症狀性低血糖的方案定義的症狀性低血糖。

實例5

甘精胰島素和利西拉來的固定劑量比配製品與SGLT2i的同時使用-實例2的亞組分析

甘精胰島素和利西拉來的固定劑量比組合(FRC)與SGLT2抑制劑(SGLT2i)的同時使用得到了作為實例2主題的患者組的亞組分析的支持(研究EFC14112)。在這項研究中，34名患者(21.1%)同時接受了FRC和SGLT2i。

如實例2所述，FRC在單一配製品中提供。

兩個治療組的功效結果(HbA1c和FPG從基線到第26週的變化)在SGLT2i使用者和非使用者中大致相似(表3、表4)。

安全性的綜述並未揭示SGLT2i使用者與非使用者之間的差異(表5)。關於常見的治療期間出現的不良事件(TEAE)(表6)，當與SGLT2i非使用者相比時，SGLT2i使用者的FRC治療組中胃腸系統障礙系統器官分類(SOC)的TEAE報告頻率更低(分別為17.6%與32.3%)。類似地，與非使用者相比，SGLT2i使用者的FRC組中已記錄的症狀性低血糖(血漿葡萄糖

3.9mmol/L[

70mg/dL])的報告頻率更低(每患者每年的事件數量：分別為0.18和1.14)(表7)。與SGLT2i非使用者相比，當FRC治療組的患者使用SGLT2i作為背景療法時，未鑒定出新的安全性信號。

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2，BMI=體重指數，FPG=空腹血漿葡萄糖，DPP-4=二肽基-肽酶-4，IVRS/IWRS=互動式語音/網路回應系統。

表2-按篩選時SGLT2抑制劑使用的在篩選或基線時的疾病特徵-隨機群體(EFC14112)

GLP-1=胰高血糖素樣肽-1，GFR=腎小球濾過率，eGFR=估計的腎小球濾過率，SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2。

eGFR值是使用IDMS-MDRD公式的方程式得出的。

表3-按篩選時SGLT2抑制劑使用的在26週接受治療期期間HbA1c(%)從基線到第26週的平均變化-mITT群體(EFC14112)

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2。

a 重複測量混合效應模型(MMRM)，包括治療組(固定比率組合、利西拉來)、訪視1(第-2週)時HbA1c的隨機分層(<8.0%，

8.0%)、篩選時DPP-4抑制劑使用的隨機分層(是，否)、訪視(第4、8、12、16、20和26週)、亞組因素、按訪視治療、按亞組治療因素、按亞組訪視因素、按亞組按訪視治療因素作為固定效應，以及基線HbA1c值-訪視交互作用作為協變數。

所述分析包括在訪視16(第26週)或者在訪視16(第26週)不可用的情況下在第183天時或之前，在引入救援用藥之前且直到最後一次注射開放標籤研究用藥物後14天獲得的測量值。

包括在基線時和基線後進行測量的患者。

為每個治療組中具有

5名患者的類別提供了LS均值和LS均值的差異。

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2。

8.0%)、篩選時DPP-4抑制劑使用的隨機分層(是，否)、訪視(第4、8、12、16、20和26週)、亞組因素、按訪視治療、按亞組治療因素、按亞組訪視因素、按亞組按訪視治療因素作為固定效應，以及基線空腹血漿葡萄糖值-訪視交互作用作為協變數。

所述分析包括在訪視16(第26週)或者在訪視16(第26週)不可用的情況下在第183天時或之前，在引入救援用藥之前且直到最後一次注射開放標籤研究用藥物後1天獲得的測量值。

包括在基線時和基線後進行測量的患者。

為每個治療組中具有

5名患者的類別提供了LS均值和LS均值的差異。

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2，TEAE：治療期間出現的不良事件。

n(%)=發生至少一例TEAE的患者的數量和百分比。

26週接受治療期定義為在第26週訪視(或第183天，如果錯過第26週訪視的話)時或之前，從首次注射開放標籤研究用藥物(IMP)直到最後一次注射開放標籤IMP後3天的時間，無論救援療法的引入如何。

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2，TEAE：治療期間出現的不良事件，SOC：系統器官分類，PT：首選項。

MedDRA 20.1。

n(%)=發生至少一例TEAE的患者的數量和百分比。

注意：根據所有TEAE總結，表格按SOC國際商定的順序排序，而PT的遞減頻率按SOC內的遞減頻率排序。

僅呈現出在至少一個治療組中具有至少一個PT

2%的SOC。

表7-在26週接受治療期期間按篩選時SGLT2抑制劑使用的在專用eCRF頁面上記錄並符合方案定義的已記錄的症狀性低血糖總結-安全性群體(EFC14112)

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2，IMP=研究用藥物，eCRF=電子病例報告表。

暴露的總患者年數：計算為在26週治療期期間從首次注射開放標籤IMP直到最後一次注射開放標籤IMP後1天的時間。

a 計算為發生事件的患者數量除以暴露的總患者年數。

b 計算為事件的數量除以暴露的總患者年數。

26週接受治療期定義為在第26週訪視(或第183天，如果錯過第26週訪視的話)時或之前，從首次注射開放標籤研究用藥物(IMP)直到最後一次注射開放標籤IMP後1天的時間，無論救援療法的引入如何。

實例6

甘精胰島素和利西拉來的固定劑量比配製品與SGLT2i的同時使用-實例3的亞組分析

甘精胰島素和利西拉來的固定劑量比組合(FRC)與SGLT2抑制劑(SGLT2i)的同時使用得到了作為實例3主題的患者組的亞組分析的支持(研究EFC14114)。在這項研究中，59名患者(22.7%)同時接受了FRC和SGLT2i。

如實例3所述，FRC在單一配製品中提供。

兩個治療組的功效結果(HbA1c、FPG和2小時PPG從基線到第26週的變化)在SGLT2i使用者和非使用者中大致相似(表3、表4、表5)。特別地，沒有跡象表明SGLT2i使用者亞組的FRC功效降低。

安全性的綜述並未揭示SGLT2i使用者與非使用者之間的差異(表6)。關於常見的TEAE(表7)，當與SGLT2i非使用者相比時，SGLT2i使用者的FRC組中胃腸道SOC的TEAE報告頻率在數位上也更低(分別為22.0%與27.4%)。與SGLT2i非使用者相比，當FRC治療組的患者使用SGLT2i作為背景療法時，未鑒定出新的安全性信號。

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2，BMI=體重指數，FPG=空腹血漿葡萄糖，IVRS/IWRS=互動式語音/網路回應系統。

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2，GLP-1=胰高血糖素樣肽-1。GFR=腎小球濾過率，eGFR=估計的腎小球濾過率。

eGFR值是使用IDMS-MDRD公式的方程式得出的。

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2。

a 重複測量混合效應模型(MMRM)，包括治療組(固定比率組合、甘精胰島素)、訪視1(第-2週)時HbA1c的隨機分層(<8.0%，

所述分析排除在引入救援用藥後和/或在治療停止加上14天后獲得的測量值。

包括在基線時和基線後進行測量的患者。

為每個治療組中具有

5名患者的類別提供了LS均值和LS均值的差異。

表4-按篩選時SGLT2抑制劑使用的在接受治療期期間空腹血漿葡萄糖 (mmol/L)從基線到第26週的平均變化-mITT群體(EFC14114)

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2。

所述分析排除在引入救援用藥後和/或在治療停止加上1天后獲得的測量值。

包括在基線時和基線後進行測量的患者。

為每個治療組中具有

5名患者的類別提供了LS均值和LS均值的差異。

SGLT2=鈉葡萄糖協同轉運蛋白2。

a 協方差分析(ANCOVA)模型，包括治療組(固定比率組合、甘精胰島素)、訪視1(第-2週)時HbA1c的隨機分層(<8.0%，

8.0%)、篩選時DPP-4抑制劑使用的隨機分層(是，否)、亞組因素和按亞組治療因素作為固定效應，以及基線餐後2小時血漿葡萄糖值-訪視交互作用作為協變數。

對於固定比率組合組，所述分析排除在引入救援用藥後和/或在治療停止後獲得的測量值。

對於甘精胰島素組，所述分析排除在引入救援用藥後和/或在治療停止加上1天后獲得的測量值。

包括具有基線和第26週(LOCF)測量值兩者的患者。

為每個治療組中具有

5名患者的類別提供了LS均值和LS均值的差異。

n(%)=發生至少一例TEAE的患者的數量和百分比。

表7-按主要SOC和PT以及按篩選時SGLT-2抑制劑使用的經歷常見的TEAE(在任何治療組中PT>=2%)的患者數量(%)-安全性群體(EFC14114)

MedDRA 20.1。

n(%)=發生至少一例TEAE的患者的數量和百分比。

僅呈現出在至少一個治療組中具有至少一個PT

2%的SOC。

暴露的總患者年數：計算為從首次注射開放標籤IMP直到最後一次注射開放標籤IMP後1天的時間。

a 計算為發生事件的患者數量除以暴露的總患者年數。

b 計算為事件的數量除以暴露的總患者年數。

任何低血糖=在專用eCRF上記錄並且符合嚴重低血糖、已記錄的症狀性低血糖或無症狀低血糖的方案定義的低血糖。

接受治療期定義為從首次注射開放標籤IMP直到最後一次注射開放標籤IMP後1天的時間，無論救援療法的引入如何。

<110> 法商賽諾菲公司(Sanofi-Aventis Deutschland GmbH)

<120> 第二型糖尿病之治療

<130> 69324P WO

<140> EP19306106.6

<141> 2019-09-13

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 利西拉來

<220>

<221> MOD_RES

<222> (44)..(44)

<223> 醯胺化

<400> 1

<210> 2

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 毒蜥外泌肽-4

<220>

<221> MOD_RES

<222> (39)..(39)

<223> 醯胺化

<400> 2

Claims

一種醫藥組合，其包含

(a)醫藥配製品，其包含

(i)利西拉來(lixisenatide)或/和其醫藥上可接受的鹽，和

(ii)甘精胰島素或/和其醫藥上可接受的鹽，

以及

(b)SGLT2抑制劑或/和其醫藥上可接受的鹽。
如請求項1所述的醫藥組合，更包含(c)二甲雙胍或/和其醫藥上可接受的鹽。
如請求項1或2所述的醫藥組合，其中所述SGLT2抑制劑選自依帕列淨(empagliflozin)、坎格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)和埃格列淨(ertugliflozin)所組成之群。
如前述請求項中任一項所述的醫藥組合，其中所述醫藥配製品(a)包含濃度為100至500U/mL的甘精胰島素。
如前述請求項中任一項所述的醫藥組合，其中所述醫藥配製品(a)包含濃度為100U/mL的甘精胰島素。
如前述請求項中任一項所述的醫藥組合，其中所述醫藥配製品(a)包含濃度為20至150μg/ml的利西拉來。
如前述請求項中任一項所述的醫藥組合，其中所述醫藥配製品(a)包含濃度為33μg/mL、50μg/mL或100μg/mL的利西拉來。
如前述請求項中任一項所述的醫藥組合，其中所述醫藥配製品(a)包含濃度為100U/ml的甘精胰島素和濃度為33μg/mL、50μg/mL或100μg/mL的利西拉來。
如前述請求項中任一項所述的醫藥組合，其用於治療第二型糖尿病患者。
如請求項9所述使用的醫藥組合，其中所述待治療的第二型糖尿病未能單獨以所述SGLT2抑制劑充分控制。
如請求項9或10所述使用的醫藥組合，其中所述待治療的第二型糖尿病未能單獨以SGLT2抑制劑和口服抗糖尿病藥充分控制。
如請求項9至11中任一項所述使用的醫藥組合，其中所述待治療的第二型糖尿病未能單獨以所述SGLT2抑制劑和二甲雙胍或者單獨以SGLT2抑制劑和GLP-1受體促效劑充分控制。
如請求項9至12中任一項所述使用的醫藥組合，其中所述待治療的第二型糖尿病未能單獨以所述SGLT2抑制劑、二甲雙胍和GLP-1受體促效劑充分控制。
如請求項12和13所述使用的醫藥組合，其中所述GLP-1受體促效劑選自利西拉來、艾塞那肽(exenatide)、度拉魯肽(dulaglutide)和利拉魯肽(liraglutide)。
如請求項9至14中任一項所述使用的醫藥組合，其中所述待治療的患者是肥胖的。