TW202122384A - 作為對抗hiv感染細胞的選擇性細胞毒性劑之嘧啶酮衍生物 - Google Patents

作為對抗hiv感染細胞的選擇性細胞毒性劑之嘧啶酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本揭示內容係關於式I之嘧啶酮衍生物

Description

作為對抗HIV感染細胞的選擇性細胞毒性劑之嘧啶酮衍生物
人類免疫缺失病毒(HIV)係後天性免疫缺失症候群(AIDS)之致病物。在不存在病毒抑制之情形下，感染HIV之人類展現嚴重之免疫缺失，此使得其極易受到令人衰弱並最終致命之伺機性感染。多種臨床上批准之抗反轉錄病毒藥物可供使用，其展示病毒負荷之多對數減少。受治療之患者處於發生突變之風險下，該等突變使其體內之病毒對現有療法產生抗性，且在取消療法後會看到病毒血症之快速反彈，此指示目前方案無法治癒。
HIV係反轉錄病毒，其生命週期涉及經由一種稱為反轉錄酶之酶將病毒RNA基因體反轉錄成DNA，且隨後經由病毒編碼之整合酶將該DNA拷貝整合至宿主染色體DNA中。病毒RNA被轉錄，且病毒蛋白質連同病毒輔助蛋白質使用宿主細胞機器進行轉譯。GAG及GAG-POL蛋白質中含有許多病毒蛋白質，其中GAG含有結構蛋白質且GAG-POL係由GAG之羧基末端附近之移碼產生，且其除結構蛋白質以外亦含有蛋白酶(PR)、反轉錄酶(RT)及整合酶(IN)病毒酶。GAG及GAG-POL經由成熟過程裂解為個別蛋白質，該過程在病毒粒子自受感染細胞出芽期間發生。此時，GAG-POL二聚化，且GAG-POL二聚體內之現二聚體HIV PR形成活性酶，該活性酶可使其自身自多蛋白裂解出且催化進一步裂解，以形成剩餘之病毒酶及結構蛋白質。
可用抗反轉錄病毒藥物藉由在病毒生命週期中之不同階段阻斷病毒起作用。舉例而言，反轉錄酶抑制劑靶向病毒反轉錄酶且阻止RNA基因體複製至DNA中，整合酶抑制劑阻斷複製之DNA整合至宿主細胞中之能力，且蛋白酶抑制劑阻止病毒成熟，從而使得自經蛋白酶抑制劑處理之細胞產生的病毒粒子不成熟且不具有感染性。一旦已發生整合，則細胞受感染，直至其經由正常細胞死亡路徑死亡、由於病毒因素而加速死亡或由免疫系統靶向而死亡。儘管預期大多數受感染細胞在感染約2天內死亡，但在取消療法時病毒血症之快速反彈指示，即使進行多年療法後，受感染細胞仍存在(例如，參見J. B. Dinoso等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2009, 106(23): 9403-9408)。因此，可選擇性地殺死HIV感染細胞之新穎療法將為HIV感染提供新的治療選擇。利用可加速HIV感染細胞死亡且減少患者體內持續存在之病毒感染細胞總數之化合物進行治療有可能降低受抑制患者之低程度病毒血症，且亦可在HIV治癒策略中發揮作用。
本揭示內容係關於嘧啶酮衍生物及其作為HIV靶向細胞殺死活化劑之用途，該等細胞殺死劑加速HIV GAG-POL表現細胞之死亡而對未受HIV影響之細胞無伴隨細胞毒性。因此，本文所揭示之化合物可用於治療或預防由HIV所致之感染，或用於治療、預防或延遲AIDS或AIDS相關疾病(ARC)之發作或進展。另外，該等化合物可用於選擇性地殺死感染HIV之個體中之感染HIV之GAG-POL表現細胞。亦提供包含本揭示內容之化合物之組合物及使用方法。
本揭示內容係關於嘧啶酮衍生物化合物及其用於加速HIV GAG-POL表現細胞之死亡而對未受HIV影響之細胞無伴隨細胞毒性之用途。在不存在化合物(例如來自本發明之彼等化合物)之情形下，蛋白酶(PR)活化係在病毒成熟期間發生且成熟PR在細胞質中之濃度有限。相比之下，本發明化合物藉由結合至未成熟之RT結合位點且在出芽之前觸發宿主受感染細胞內之HIV PR酶之過早活化來催化受感染細胞內之GAG-POL二聚化，從而促進期望表型。因此，PR裂解細胞內之宿主受質，從而導致細胞毒性及細胞死亡。在HIV蛋白酶抑制劑(例如茚地那韋(indinavir)或達如那韋(darunavir))存在下，此效應可被阻斷，此展示HIV蛋白酶在該過程中之作用。
本文當前所揭示之化合物亦具有作為非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)之活性，此乃因HIV中之成熟與未成熟RT口袋之間具有同源性，此容許該等化合物結合至病毒RT酶之活性位點附近之成熟疏水性口袋。結合至成熟RT導致對酶活性及DNA原病毒產生之抑制，此防止初始CD4+ T細胞之感染。
儘管NNRTI對RT及GAG-POL二聚化之效應已有記錄(Tachedjian等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98(13):7188；Tachedjian等人，FEBS Lett. 2005, 579:379；Figueiredo等人，PLOS Path. 2006, 2(11):1051；Sudo等人，J. Virol. 2013, 87(6):3348)，但Jochmans等人(Jochmans等人，Retrovirology 2010, 7:89)首先報導由於二聚化增強所引起之對HIV感染細胞之選擇性殺死。作者生成之數據顯示在慢性感染MT-4細胞、PBMC及CD4+細胞中之該等效應。基於所測試分子之功效，其得出結論「該等數據呈現靶向藥物誘導HIV產生細胞之消除之概念驗證。儘管NNRTI自身之功效可能不足以用於治療應用，但其結果為開發利用此作用機制之藥物提供基礎。」最近，Zerbato等人(Zerbato等人，Antimicrob. Agents Chemother. 2017, 61(3))在HIV潛伏期之原代細胞模型中量測NNRTI之活性。Zerbato等人觀察到，與其他類別之抗反轉錄病毒藥物相比，某些NNRTI顯著降低病毒產生，且推斷此係由於該等化合物能夠消除表現HIV GAG-POL蛋白之細胞所致。最近，Trinité等人(Trinité等人，Retrovirology, 2019, 16(17))記錄NNRTI誘導之PR活化如何觸發生產性HIV感染之休眠或活化T細胞之凋亡細胞死亡。
本揭示內容係關於式I化合物
Figure 02_image006
或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環A係選自：
  
Figure 02_image008
(Aa)、
Figure 02_image010
(Ab) 或
Figure 02_image012
(Ac)；   
R1a 係鹵基、未經取代或經1至7個F取代之-C1-3 烷基；未經取代或經1至7個F取代之-OC1-3 烷基；或-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 或-C3-6 環烷基； R2a 係-H、鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 、-C3-6 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基； R3a 係-H或鹵基； 條件係R2a 及R3a 二者不均為-H； R1b 係鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 、-C3-6 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基； R3b 係鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 、-C3-6 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基； R1c 係-H、鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 、-C3-6 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基； R2c 係-H、鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 、-C3-6 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基； 條件係R1c 或R2c 中之一者為-H且另一者不為-H； R4 係鹵基或經1至8個-F取代之-C1-6 烷基； R5 係-H、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 、-C3-6 環烷基或未經取代或經1至7個-F取代之-C1-3 烷基； R6 係-H、-C1-4 烷基、-C2-4 烯基、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 、C3-6 環烷基、未經取代或經C1-3 烷基取代之-吡唑基或經R7 取代之-C1-4 烷基；且 R7 係-OH、-OC1-3 烷基、-C(O)OC1-3 烷基或-CH2 O-嘧啶基。
在本揭示內容之實施例1中係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i) R4 係經1至8個-F取代之-C1-6 烷基；或 (ii) R4 係-CF3 或經1至8個-F取代之-C2-6 烷基；或 (iii) R4 係經1至8個-F取代之-C2-6 烷基；或 (iv) R4 係經1至8個-F取代之-C2-4 烷基；或 (v) R4 係-CH(F)-R8 或-C(F2 )-R8 ，其中R8 係(a)未經取代或經1至3個-F取代之-CH3 ，或(b)未經取代或經1至5個-F取代之-CH2 CH3 ；或 (vi) R4 係-CH(F)CH3 、-CH(F)CH2 F、-CH(F)CHF2 、-CH(F)CF3 、-CF2 CH3 、-CF2 CH2 F、-CF2 CHF2 或-CF2 CF3 。
在本揭示內容之實施例2中係式I或實施例1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i) R5 係-H、-NH2 、-C3-4 環烷基或未經取代或經1至7個-F取代之-C1-3 烷基；或 (ii) R5 係-H、-NH2 、-環丙基、未經取代或經1至3個-F取代之-CH3 、或經1至5個-F取代之-CH2 CH3 ；或 (iii) R5 係-H或未經取代或經1至3個-F取代之-CH3 。
在本揭示內容之實施例3中係式I、實施例1或實施例2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i) R6 係-H、-C1-4 烷基、-CH=C(C1-3 烷基)2 、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 或經R7 取代之-C1-4 烷基；且R7 係-OH、-OC1-3 烷基或-C(O)OC1-3 烷基；或 (ii) -H、-C1-3 烷基(例如CH3 )、-C1-4 烷基-OR7 、-C1-3 烷基-COOH、-C2-4 烯基、-NH2 及未經取代或經C1-3 烷基取代之吡唑基，其中R7 係-H、-C1-3 烷基-OCH3 或-CH2 O-嘧啶基；或 (iii) -CH3 、-C1-4 烷基-OH或-C(O)OCH3 。
在本揭示內容之實施例4中係式I、實施例1、實施例2或實施例3之化合物，其中環A係具有下式Ia之(Aa)：
Figure 02_image014
Ia 或其醫藥上可接受之鹽。
在本揭示內容之實施例4A中係式I、式Ia、實施例1、實施例2、實施例3或實施例4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i) R1a 係-F、-Cl、Br、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-NH2 、-C3-4 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基；且R2a 係-H、-F、-Cl、Br、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-NH2 、-C3-4 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基；條件係R2a 及R3a 二者不均為-H；或 (ii) R3a 係-H、-F、-Cl或Br，條件係R2a 及R3a 二者不均為-H；或 (iii) R1a 及R2a 各自獨立地係-F、-Cl、Br、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、CH2 F或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基；且R3a 係-H、-F、-Cl或Br，或R3a 係H。
在本揭示內容之實施例4B中係式I、式Ia、實施例1、實施例2、實施例3、實施例4或實施例4A之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R4 係-CH(F)-R8 或-C(F2 )-R8 ，其中R8 係(a)未經取代或經1至3個F取代之-CH3 ，或(b)未經取代或經1至5個-F取代之-CH2 CH3 。
在本揭示內容之實施例5中係式I、實施例1、實施例2或實施例3之化合物，其中環A係具有下式Ib之(Ab)：
Figure 02_image016
Ib 或其醫藥上可接受之鹽。
在本揭示內容之實施例5A中係式I、式Ib、實施例1、實施例2、實施例3或實施例5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i) R1b 係鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-C3-4 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基；或 (ii) R3b 係鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-C3-4 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基；或 (iii) R1b 及R3b 各自獨立地係鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-C3-4 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基； (iv) R1b 及R3b 各自獨立地係-F、-Cl、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-C3-4 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基。
在本揭示內容之實施例5B中係式I、式Ib、實施例1、實施例2、實施例3或實施例5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i) R1b 係-F、-Cl、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-OCH3 或環丙基；或 (ii) R3b 係-F、-Cl、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-OCH3 或環丙基；或 (iii) R1b 及R3b 各自獨立地係-F、-Cl、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-OCH3 或環丙基。
在本揭示內容之實施例5C中係式I、式Ib、實施例1、實施例2、實施例3、實施例5或實施例5A或實施例5B之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R4 係-CF3 、-CH(F)-R8 或-C(F2 )-R8 ，其中R8 係(a)未經取代或經1至3個F取代之-CH3 ，或(b)未經取代或經1至5個-F取代之-CH2 CH3 。
在本揭示內容之實施例6中係式I、實施例1、實施例2或實施例3之化合物，其中環A係具有下式Ic之(Ac)：
Figure 02_image018
Ic 或其醫藥上可接受之鹽。
在本揭示內容之實施例6A中係式I、式Ic、實施例1、實施例2、實施例3或實施例6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i) R1c 係-H、鹵基、-CH3 、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F；或 (ii) R2c 係-H、 鹵基、 -CH3 、 -CF3 、 -CHF2 或-CH2 F；或 (iii) R1c 及R2c 各自獨立地係-H、鹵基、-CH3 、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F； 條件係R1c 或R2c 中之一者為-H且另一者不為-H。
在本揭示內容之實施例6B中係式I、式Ic、實施例1、實施例2、實施例3、實施例6或實施例6A之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R4 係-CH(F)-R8 或-C(F2 )-R8 ，其中R8 係(a)未經取代或經1至3個-F取代之-CH3 ，或(b)未經取代或經1至5個-F取代之-CH2 CH3 。
在實施例7中係式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環A係選自：
Figure 02_image020
(Aa)、
Figure 02_image022
(Ab)或
Figure 02_image024
(Ac)；
R1a 係鹵基(例如F、Cl、Br)、-C1-3 烷基(例如-CH3 )、未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基(例如-OCH3 )或-NH2 ； R2a 係-H、鹵基(例如F、Cl、Br)、未經取代或經1至6個F取代之-C1-3 烷基(例如-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CH2 F、-CHF2 )； R3a 係-H或鹵基(例如F、Cl、Br)；條件係R2a 及R3a 二者不均為-H； R1b 係鹵基(例如F、Cl、Br)、-C1-3 烷基(例如-CH3 )、-OC1-3 烷基(例如-OCH3 )、-CF3 或-C3-6 環烷基(例如環丙基)； R3b 係鹵基或未經取代或經1至6個F取代之-C1-3 烷基(例如-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CH2 F、-CHF2 )； R1c 係-H、鹵基(例如F、Cl、Br)或-C1-3 烷基(例如-CH3 、-CH2 CH3 )； R2c 係-H、鹵基(例如F、Cl、Br)、未經取代或經1至6個-F取代之-C1-3 烷基(例如-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CH2 F、-CHF2 )； 條件係R1c 或R2c 中之一者為-H且另一者不為-H； R4 係鹵基(例如F、Cl、Br)或經1至6個-F取代之-C1-3 烷基(例如-CF3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF2 CH3 、-CF2 CHF2 、-CF2 CF3 、經1至5個F取代之-CH2 CH3 ) R5 係-H、-NH2 、-C3-6 環烷基(例如環丙基)或未經取代或經1至6個-F取代之-C1-3 烷基； R6 係-H、-C1-3 烷基(例如CH3 )、-C1-4 烷基-OR7 、-C1-3 烷基-COOH、-C2-4 烯基、-NH2 及未經取代或經C1-3 烷基取代之吡唑基，其中R7 係-H、-C1-3 烷基-OCH3 或-CH2 O-嘧啶基。
對本文式I化合物之提及涵蓋式I、 Ia、 Ib及Ic之化合物以及其所有實施例、 類別及亞類，且包括本文實例之化合物。式I化合物涵蓋中性化合物或其鹽(當可能存在此等鹽時)，包括醫藥上可接受之鹽。
術語「例如」意指「舉例而言」。本文在使用術語「例如」或「舉例而言」時，所列舉之實例意欲為說明性的且不意欲為所有相關實例之詳盡性列表。
如本文所使用，「烷基」係指具有指定範圍內之指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者。
舉例而言，術語「C1-6 烷基」意指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基、包括所有可能的異構物，且包括己基及戊基異構物以及正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基(丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基，統稱為「C4 烷基」；Bu =丁基)、正丙基及異丙基(丙基、異丙基，統稱為「C3 烷基」；Pr =丙基)、 乙基(Et)及甲基(Me)中之每一者。「C1-4 烷基」具有1、2、3或4個碳原子且包括正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙基、乙基及甲基中之每一者。「C1-3 烷基」具有1、2或3個碳原子且包括正丙基、異丙基、乙基及甲基中之每一者。
「環烷基」係指具有指定範圍內內之指示碳原子數之環化烷基環。因此，舉例而言，「C3-6 環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基中之每一者，且「C3-4 環烷基」包括環丙基及 環丁基中之每一者。
「鹵基」或「鹵素」係指氯、氟、溴或碘。氯、氟及溴係一類所關注之鹵素，且更具體而言係氟。
「未受HIV影響之細胞」係未感染HIV之細胞。
「相容性抗HIV劑」係不包括HIV蛋白酶抑制劑之抗HIV劑。
「穩定」化合物係可製備並分離之化合物，且其結構及性質在足夠長時間內基本保持不變或可使其基本保持不變，以容許將該化合物用於本文所闡述之目的(例如，治療性或預防性投與個體)。本揭示內容之化合物限於式I及其實施例所囊括之穩定化合物。舉例而言，如式I中所定義之某些部分可未經取代或經取代，且取代意欲涵蓋對於該部分在化學上可能且產生穩定化合物之取代模式(即，取代基之數量及種類)。
本揭示內容包括個別非鏡像異構物、具體而言差向異構物，即具有相同化學式，但圍繞單一原子之空間排列有所不同之化合物。本揭示內容亦包括所有比率之非鏡像異構物之混合物、具體而言差向異構物之混合物。本揭示內容涵蓋在不對稱中心及可能存在於式I化合物中之任何額外不對稱中心處具有(R )或(S )立體構形之式I化合物，以及其立體異構混合物。本揭示內容之實施例亦包括鏡像異構物之混合物，其富含51%或更多之鏡像異構物中之一者，包括(例如) 60%或更多、70%或更多、80%或更多、或90%或更多之一種鏡像異構物。單一差向異構物較佳。個別或單一鏡像異構物係指藉由手性合成及/或使用眾所周知之分離及純化技術獲得且其可為100%之一種鏡像異構物或可含有少量(例如10%或更少)之相對鏡像異構物之鏡像異構物。因此，個別鏡像異構物係本揭示內容之一個標的，其呈純形式(左旋鏡像體及右旋鏡像體二者)、呈外消旋物形式及呈兩種鏡像異構物之所有比率之混合物形式。在順式/反式異構現象之情形中，本揭示內容包括順式形式及反式形式二者以及該等形式以所有比率之混合物。
若期望，則可藉由使用習用方法(例如藉由層析或結晶，藉由使用立體化學均勻起始材料進行合成或藉由立體選擇性合成)分離混合物來製備個別立體異構物。視情況，可在分離立體異構物之前實施衍生化。立體異構物之混合物之分離可在式I化合物之合成期間在中間步驟實施，或其可在最終外消旋產物上進行。絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間體(若需要，用含有已知構形之立體中心之試劑衍生)之X射線結晶學來確定。或者，可藉由振動圓二色性(VCD)光譜分析來測定絕對立體化學。本揭示內容包括所有此等異構物，以及此等外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物及互變異構物之鹽、溶劑合物(其包括水合物)及溶劑化鹽以及其混合物。
如熟習此項技術者將認識到，本揭示內容之某些化合物可能能夠以互變異構物形式存在。此等化合物之所有互變異構形式無論個別地分離抑或在混合物中，均在本揭示內容之範圍內。舉例而言，在雜芳香族環上允許側氧基(=O)取代基且可能存在酮-烯醇互變異構現象之情況中，應理解，取代基可能實際上全部或部分地以-OH形式存在。
式I化合物中之原子可展現其天然同位素豐度，或可以人工方式使一或多個原子富含具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於主要在自然界中發現之原子質量或質量數之特定同位素。本揭示內容意欲包括式I化合物之所有適宜同位素變化形式；舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1 H)及氘(2 H)。氕係自然界中發現之主要氫同位素。富含氘可提供某些治療優點，例如，延長活體內半衰期或減少劑量需求；或可提供可用作表徵生物樣品之標準之化合物。式I之同位素富集化合物可藉由熟習此項技術者所熟知之習用技術或藉由與闡述於本文方案及實例中之彼等類似之製程使用適當同位素富集試劑及/或中間體無需過多實驗來製備。
該等化合物可以醫藥上可接受之鹽之形式投與。術語「醫藥上可接受之鹽」係指具有母體化合物之有效性且不在生物學上或其他方面不合意(例如，既不具有毒性亦不對其接受者有害)之鹽。當式I化合物含有一或多個酸性基團或鹼性基團時，本發明包括相應之醫藥上可接受之鹽。
因此，含有酸性基團(例如-COOH)之式I化合物可根據本發明作為例如(但不限於)鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或作為銨鹽使用。此等鹽之實例包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)之鹽。含有一或多個鹼性基團(即可質子化之基團)之式I化合物可根據本發明以其與無機或有機酸之酸加成鹽形式使用，如例如(但不限於)與以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、柳酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸等。若式I化合物在分子中同時含有酸性及鹼性基團，則本發明除所提及之鹽形式以外亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。可藉由熟習此項技術者已知之習用方法，例如藉由與有機或無機酸或鹼在溶劑或分散劑中組合或藉由自其他鹽進行陰離子交換或陽離子交換自式I化合物獲得鹽。本發明亦包括式I化合物之所有鹽，由於低生理學相容性，其並非直接適用於醫藥中但其可用作(例如)化學反應或醫藥上可接受鹽之製備之中間體。
本揭示內容涵蓋包含式I化合物或作為其鹽之化合物之任何組合物，包括例如(但不限於)包含該化合物與一或多種額外分子及/或離子組分締合在一起且可稱為「共晶體」之組合物。如本文所使用之術語「共晶體」係指其中兩種或更多種不同分子及/或離子組分(通常以化學計量比率)藉由非離子相互作用保持在一起之固相(其可為或可不為結晶)，該等非離子相互作用包括(但不限於)氫鍵結、偶極-偶極相互作用、偶極-四極相互作用或分散力(凡得瓦(van der Waals))。不相似的組分之間不存在質子轉移，且固相不為簡單鹽亦不為溶劑合物。共晶體之論述可參見(例如) S. Aitipamula等人，Crystal Growth and Design, 2012, 12 (5)，第2147-2152頁。
此外，本揭示內容之化合物可以非晶形形式及/或一或多種結晶形式存在，且因此式I化合物及其鹽之所有非晶形形式及結晶形式及其混合物均意欲包括在本揭示內容之範圍內。另外，本揭示內容之一些化合物可與水(即水合物)或常用有機溶劑形成溶劑合物。本揭示內容之化合物之此等溶劑合物及水合物、具體而言醫藥上可接受之溶劑合物及水合物同樣涵蓋於由式I所定義之化合物及其醫藥上可接受之鹽以及此等化合物之非溶劑化及無水形式之範圍內。
因此，本文所闡述及主張之式I化合物或其鹽(包括其醫藥上可接受之鹽)、其實施例及具體化合物涵蓋所有可能的立體異構物、互變異構物、物理形式(例如非晶形及結晶形式)、共晶體形式、溶劑合物及水合物形式以及在上述形式可能之情形下此等形式之任何組合。
本揭示內容之另一實施例係式I化合物，其中該化合物或其鹽係呈實質上純之形式。如本文所使用，「實質上純」意指含有式I化合物或其鹽之產物(例如自反應混合物分離且提供該化合物或鹽之產物)之適宜地至少約60 wt.%、通常至少約70 wt.%、較佳地至少約80 wt.%、更佳地至少約90 wt.% (例如約90 wt.%至約99 wt.%)、甚至更佳地至少約95 wt.% (例如約95 wt.%至約99 wt.%或約98 wt. %至100 wt. %)且最佳地至少約99 wt.% (例如100 wt.%)係由該化合物或鹽組成。化合物及鹽之純度可使用標準分析方法(例如高效液相層析及/或質譜或NMR技術)來測定。若採用一種以上之分析方法且該等方法在所測定之純度方面提供實驗上顯著之差異，則以提供最高純度之方法為準。100%純度之化合物或鹽係如藉由標準分析方法所測定不含可檢測到之雜質者。對於具有一或多個不對稱中心且可以立體異構物之混合物形式出現之本發明化合物，實質上純之化合物可為實質上純之立體異構物混合物或實質上純之個別立體異構物。
本文之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可用於在HIV感染細胞中引發GAG-POL二聚化且藉此選擇性地殺死HIV感染之GAG-POL表現細胞而對未受HIV影響之細胞無伴隨細胞毒性，此在本文中稱為TACK (靶向細胞殺死活化劑)活性或更具體而言HIV TACK活性。先前亦已將HIV TACK或TACK稱為小分子活化之細胞殺死(SMACK)。因此，式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可用於： (i)    用於治療或預防有需要之人類個體中由HIV所致之感染或治療、預防或延遲AIDS或ARC之發作或進展之方法，其包含向該人類個體投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽； (ii)   用於在有需要之人類個體之HIV感染細胞中引發GAG-POL二聚化之方法，其包含向該人類個體投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽；及/或 (iii)  用於選擇性地殺死人類個體中HIV感染之GAG-POL表現細胞而對未受HIV影響之細胞無伴隨細胞毒性之方法，其包含向該人類個體投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
另外，式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可用於上文方法(i)、(ii)或(iii)中之任一者，其進一步包含向人類個體投與有效量之一或多種選自以下之相容性HIV抗病毒劑：核苷或核苷酸HIV反轉錄酶抑制劑、核苷反轉錄酶易位抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑及附著後抑制劑。在緊接上文之(i)、(ii)或(iii)之方法中，除利用一或多種相容性HIV抗病毒劑進行治療以外，人類個體亦可利用式I化合物或其醫藥上可接受之鹽進行治療。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽亦可用於在藉由投與一或多種相容性HIV抗病毒劑抑制其病毒血症之人類個體中，增強該人類個體中HIV病毒血症之抑制之方法，該方法包含向該人類個體另外投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本揭示內容之其他實施例包括以下： (a)    一種醫藥組合物，其包含有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 (b)    一種醫藥組合物，其包含藉由將有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽合併(例如混合)而製備之產物及醫藥上可接受之載劑。 (c)    如(a)或(b)之醫藥組合物，其進一步包含有效量之一或多種選自由以下組成之群之相容性抗HIV劑：HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。 (d)    如(c)之醫藥組合物，其中該相容性抗HIV劑係選自一或多種選自由以下組成之群之抗病毒劑：核苷或核苷酸HIV反轉錄酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶易位抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑及附著後抑制劑。 (e)    一種組合，其為(i)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及(ii)一或多種選自由以下組成之群之相容性抗HIV劑：HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑；其中該化合物及該相容性抗HIV劑各自以使得該組合有效用於治療或預防由HIV所致之感染或用於治療、預防或延遲AIDS或ARC之發作或進展之量採用。 (f)    如(e)之組合，其中該相容性抗HIV劑係選自由以下組成之群之抗病毒劑：核苷或核苷酸HIV反轉錄酶抑制劑、核苷反轉錄酶易位抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑及附著後抑制劑。 (g)    一種用於在HIV感染細胞中引發GAG-POL二聚化之方法、一種用於選擇性地殺死HIV感染之GAG-POL表現細胞而對未受HIV影響之細胞無伴隨細胞毒性之方法及/或一種用於治療或預防由HIV所致之感染或用於治療、預防或延遲AIDS或ARC之發作或進展之方法，其包含向需要此治療之個體投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (h)    如(g)之方法，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係與有效量之至少一種其他相容性HIV抗病毒劑組合投與，該相容性HIV抗病毒劑係選自核苷或核苷酸HIV反轉錄酶抑制劑、核苷反轉錄酶易位抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑及附著後抑制劑。 (i)    如(g)或(h)之方法，其包含向該個體投與如(a)、(b)、(c)或(d)之醫藥組合物或如(e)或(f)之組合。 (j)    一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於以下之藥劑：(1)在個體之HIV感染細胞中引發GAG-POL二聚化；(2)選擇性地殺死個體中HIV感染之GAG-POL表現細胞而對未受HIV影響之細胞無伴隨細胞毒性；(3)治療或預防個體之由HIV所致之感染；(4)治療、預防或延遲個體之AIDS或ARC之發作或進展；(5)增強對正經歷相容性抗HIV劑治療之個體之HIV病毒血症之抑制，及/或(6)在藉由投與一或多種相容性HIV抗病毒劑抑制其病毒血症之個體中，增強該個體中HIV病毒血症之抑制。 (k)    一種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於(1)在HIV感染細胞中引發GAG-POL二聚化；(2)選擇性地殺死HIV感染之GAG-POL表現細胞而對未受HIV影響之細胞無伴隨細胞毒性；(3)治療或預防由HIV所致之感染；(4)治療、預防或延遲AIDS或ARC之發作或進展；及/或(5)增強對正經歷相容性抗HIV劑治療之個體之HIV病毒血症之抑制。
本發明之其他實施例包括先前段落中所述之醫藥組合物、方法及用途中之每一者，其中在其中所採用之式I化合物或其鹽係實質上純的。對於包含式I化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑及視情況一或多種賦形劑之醫藥組合物，應理解，術語「實質上純」係關於式I化合物或其鹽本身。
在本揭示內容之另一實施例中係上文所述之醫藥組合物、方法及用途，其中所關注之HIV係HIV-1。
本發明之另一實施例包括本文所述之醫藥組合物、方法、藥劑、用途及組合，其中所關注之HIV係HIV-1。因此，舉例而言，在使用式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物、方法、藥劑、用途及組合中之任一者中，該化合物或其鹽係以有效對抗HIV-1之量採用；且當與一或多種相容性抗HIV劑組合使用時，每一此額外藥劑係選自以下中之一或多者之相容性HIV-1抗病毒劑：核苷或核苷酸HIV反轉錄酶抑制劑、核苷反轉錄酶易位抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑及附著後抑制劑。
關於式I化合物，術語「投與(administration)」及其變體(例如「投與(administering)」化合物)意指向需要治療或預防之個體提供該化合物且包括自投與及藉由另一人或任何其他方式向患者投與。當化合物係與一或多種其他活性劑(例如可用於治療或預防HIV感染或AIDS之抗病毒劑)組合提供時，「投與」及其變體應各自理解為包括同時或在不同時間提供該化合物及其他藥劑。當組合藥劑同時投與時，其可於單一組合物中一起投與或其可分開投與。
如本文所使用，術語「組合物」意欲涵蓋包含指定成分之產物，以及由將指定成分組合而產生之任何產物。適於納入醫藥組合物中之成分係醫藥上可接受之成分，其意指該等成分必須彼此相容且對其接受者無害。
如本文所使用之術語「個體」或「患者」係指作為治療、觀察或實驗對象之人類(或「人」)。欲利用HIV TACK劑進行治療之患者之實例包括(但不限於)已感染HIV之患者，及/或其HIV病毒負荷已受到抑制及/或在HIV TACK治療時其HIV病毒負荷視為檢測不到之HIV感染患者。欲利用HIV TACK劑進行治療之患者亦包括(但不限於)使用HIV TACK劑用於預防HIV感染或在可能暴露於HIV後用於暴露後預防以防止受感染之彼等患者。
「預防」包括暴露前預防(PrEP) (即使用式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以防止不具有HIV之人感染HIV)及暴露後預防(PEP) (即在可能暴露於HIV後，使用式I化合物或其醫藥上可接受之鹽以防止感染HIV)中之每一者。
如本文所使用之術語「有效量」意指化合物足以在HIV感染細胞中引發GAG-POL二聚化且選擇性地殺死HIV感染之GAG-POL表現細胞而對未受HIV影響之細胞無伴隨細胞毒性；及/或在投與後發揮治療效應及/或發揮預防效應之量。「有效量」之一個實施例係「治療有效量」，其係化合物在感染HIV之患者中有效用於選擇性地殺死HIV感染之GAG-POL表現細胞、有效用於治療HIV感染或有效用於治療、預防或延遲AIDS或ARC之發作或進展之量。「有效量」之另一實施例係「預防有效量」，其係化合物在感染HIV之患者中有效用於預防HIV感染或預防AIDS或ARC之量。應理解，有效量可同時為治療有效量(例如，用於治療HIV感染)及預防有效量(例如，用於預防或降低感染HIV之個體發生AIDS或ARC之風險)。
在本發明之組合療法中，有效量可係指每一個別藥劑或係指作為整體之組合，其中以組合投與之所有藥劑之量一起有效，但其中組合之組分藥劑可能或可能不以有效量個別地存在，該有效量係指該組分藥劑在單獨投與之情形下視為有效之量。
在本發明之方法(即選擇性地殺死HIV感染之GAG-POL表現細胞、治療由HIV所致之感染、預防HIV感染或治療、預防或延遲AIDS或ARC之發作或進展)中，本發明之化合物或其鹽可藉由使得活性劑與該藥劑之作用部位接觸之方式來投與。其可藉由可與醫藥聯合使用之習用方式以個別治療劑或治療劑之組合形式來投與。化合物可單獨投與，但通常係與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥載劑一起投與。本發明之化合物可(例如)以以下方式投與：經口(例如經由錠劑或膠囊)、非經腸(包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術)、藉由吸入噴霧、或經直腸、呈含有有效量之化合物及醫藥上可接受之習用無毒載劑、佐劑及媒劑之醫藥組合物之單位劑量形式。化合物亦可經由可植入藥物遞送裝置來投與，該裝置適於在延長時期內提供有效量之該化合物或該化合物之醫藥組合物。
調配物 適於經口投與之固體製劑(例如粉末、丸劑、膠囊及錠劑)可根據業內已知之技術來製備，且可採用諸如澱粉、糖、高嶺土(kaolin)、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類之固體賦形劑。適於經口投與之液體製劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑及諸如此類)可根據業內已知之技術來製備，且可採用常用介質(例如水、二醇、油、醇及諸如此類)中之任一者。非經腸組合物可根據業內已知之技術來製備且通常採用作為載劑之無菌水及視情況其他成分(例如溶解性助劑)。可注射溶液可根據業內已知之方法來製備，其中載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有鹽水與葡萄糖之混合物之溶液。可植入組合物可根據業內已知之方法(其中載劑包含活性化學成分與聚合物及適宜賦形劑)，或利用用於藥物遞送之可植入裝置來製備。適用於製備用於本發明中之醫藥組合物及適用於該等組合物中之成分之方法的進一步說明提供於Remington - The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Pharmaceutical Press及Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences出版，2012, ISBN 978 0 85711-062-6及先前版本中。
使得藥物過飽和及/或快速溶解之式I化合物之調配物可用於促進口服藥物吸收。引起藥物過飽和及/或快速溶解之調配方法包括(但不限於)奈米微粒系統、非晶形系統、固體溶液、固體分散液及脂質系統。此等調配方法及其製備技術為業內所已知。舉例而言，可使用如綜述(例如A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10，第1058-1066頁(1999))中所闡述之賦形劑及製程來製備固體分散液。基於磨耗及直接合成二者之奈米微粒系統亦已闡述於諸如Wu等人之綜述中(F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7，第631-644頁(2007))。
式I化合物可(例如)以1至20 mg/kg、或1至10 mg/kg、或約5 mg/kg哺乳動物(例如人類)體重/天(或若適當，以其他時間間隔)之劑量範圍，以單一劑量或以分開劑量投與。式I化合物可以0.001至2000 mg/天之劑量範圍以單一劑量或以分開劑量投與。劑量範圍之實例係0.01至1500 mg/天或0.1至1000 mg/天，經口或經由其他投與途徑投與，單一劑量或分開劑量。
對於經口(例如錠劑或膠囊)或其他投與途徑而言，劑量單元可含有100 mg至1500 mg活性成分，例如(但不限於) 100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500毫克活性成分，以用於對欲治療患者之劑量進行症狀性調整。此外，可將化合物調配於口服調配物中以用於立即或改良釋放，例如延長或受控釋放。當式I化合物以鹽形式投與時，對該化合物之量(以毫克或克計)之提及係基於該化合物之自由形式(即非鹽形式)。
每日投與可經由任何適宜投與途徑，但較佳地經由經口投與，且可為在每一24小時時期內單一劑量或錯開時間之一個以上劑量(分開日劑量)。若適當，每一劑量可使用一個或多個劑量單元來投與。
對於任一特定患者，具體劑量量及劑量頻次可能有所變化且將取決於多種因素，包括所採用具體化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時間長度、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重程度及經歷療法之主體。在一些情形中，端視化合物之功效或個別反應，可能有必要向上或向下偏離給定劑量。投與之量及頻率將根據主治臨床醫師慮及此等因素之判斷來進行調節。
「抗HIV劑」係直接或間接有效地抑制HIV、治療或預防HIV感染及/或治療、預防或延遲AIDS或ARC之發作或進展之任何藥劑。應理解，抗HIV劑有效地治療、預防或延遲HIV感染或AIDS及/或源自其或與其相關之疾病或病狀之發作或進展。本揭示內容另外係關於式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種相容性抗HIV劑(即不包括HIV蛋白酶抑制劑之抗HIV劑)之使用。舉例而言，式I化合物可與有效量之一或多種選自HIV抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或可用於治療HIV感染或AIDS之疫苗的相容性抗HIV劑組合投與。與本揭示內容之化合物組合使用之適宜相容性HIV抗病毒劑包括(但不限於)下表A中所列示之彼等抗病毒劑：表 A ：用於治療HIV感染或AIDS之抗病毒劑
名稱 類型
阿巴卡韋(abacavir)，ABC，ZIAGEN® NRTI
阿巴卡韋+拉米夫定(lamivudine)，EPZICOM® NRTI
阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定(zidovudine)，TRIZIVIR® NRTI
AZT，齊多夫定，疊氮基胸苷，RETROVIR® NRTI
比克替拉韋(bictegravir) InSTI
比克替拉韋+富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)+恩曲他濱(emtricitabine)，BIKTARVY® InSTI/NRTI/NRTI
卡普韋林(capravirine) NNRTI
ddC，紮昔他濱(zalcitabine)，二去氧胞苷，HIVID® NRTI
ddI，地達諾新(didanosine)，二去氧肌苷，Videx® NRTI
ddI (腸溶包衣)，VIDEX EC® NRTI
地拉韋定(delavirdine)，DLV，RESCRIPTOR® NNRTI
德羅格韋(dolutegravir)，TIVICAY® InSTI
德羅格韋+阿巴卡韋+拉米夫定，TRIUMEQ® InSTI/NRTI/NRTI
多拉韋林(doravirine)，PIFELTROTM NNRTI
多拉韋林/拉米夫定/富馬酸泰諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)，DELSTRIGOTM NNRTI/NRTI/NRTI
依法韋侖(efavirenz)，EFV，SUSTIVA®，STOCRIN® NNRTI
依法韋侖/恩曲他濱/富馬酸泰諾福韋二吡呋酯，ATRIPLA® NNRTI/NRTI/NRTI
EFdA (4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷) NRTTI
埃替格韋(Elvitegravir)，VITEKTA® InSTI
恩曲他濱，FTC，EMTRIVA® NRTI
恩曲他濱+富馬酸泰諾福韋二吡呋酯，TRUVADA® NRTI/NRTI
乙米韋林(emivirine)，COACTINON® NNRTI
恩夫韋肽(enfuvirtide)，FUZEON® FI
腸溶包衣地達諾新，VIDEX EC® NRTI
依曲韋林(etravirine)，TMC-125 NNRTI
伊巴珠單抗(Ibalizumab)-uiyk (TROGARZO®) 附著後抑制劑或單株抗體
拉米夫定，3TC，EPIVIR® NRTI
拉米夫定+齊多夫定，COMBIVIR® NRTI/NRTI
馬拉維洛(maraviroc)，SELZENTRY® EI
奈韋拉平(nevirapine)，NVP，VIRAMUNE® NNRTI
雷特格韋(raltegravir)，ISENTRESSTM InSTI
利匹韋林(rilpivirine)，EDURANT® NNRTI
司他夫定(stavudine)，d4T，二去氫去氧胸苷，ZERIT® NRTI
富馬酸泰諾福韋二吡呋酯(TDF)，VIREAD® NRTI
富馬酸泰諾福韋艾拉酚胺(TAF) NRTI
維克力韋羅(vicriviroc) EI
EI =進入抑制劑；FI =融合抑制劑；InSTI =整合酶抑制劑；NRTI =核苷或核苷酸反轉錄酶抑制劑；NNRTI =非核苷反轉錄酶抑制劑；NRTTI =核苷反轉錄酶易位抑制劑。該表中所列示之一些藥物係以鹽形式使用；例如硫酸阿巴卡韋、甲磺酸地拉韋定。
應理解，本發明之化合物與相容性抗HIV劑之組合之範圍並不限於表A中所列示之HIV抗病毒劑，且原則上包括與任何可用於治療或預防HIV AIDS或ARC之醫藥組合物(HIV蛋白酶抑制劑除外)之任何組合。相容性HIV抗病毒劑及其他活性劑通常將以其習用劑量範圍及方案用於該等組合中，該等習用劑量範圍及方案如業內所報導，包括(例如)當前醫師之案頭參考Thomson PDR，第70版(2016)，Montvale, NJ: PDR Network或其先前版本中所闡述之劑量。本揭示內容之化合物在該等組合中之劑量範圍可與上述所述之彼等範圍相同。
本發明之化合物亦可用於抗病毒化合物之篩選分析之製備及執行。舉例而言，本發明之化合物可用於分離作為對更有力之抗病毒化合物之優良篩選工具之酶突變體。此外，本發明之化合物可用於確立或確定其他抗病毒劑與GAG-POL內之反轉錄酶區域之結合位點，例如藉由競爭性抑制。
以下縮略詞及縮寫具有所指示之含義：
ACN =乙腈
AcOH =乙酸；
aq.=水性
B2 Pin2 =雙(頻哪醇合)二硼
BPO =過氧化苯甲醯
CAN =硝酸鈰銨
cataCXium A Pd G2前觸媒=氯[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)；
DAST = (二乙基胺基)三氟化硫
DCE =1,2-二氯乙烷
DCM =二氯甲烷
DDQ =2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DIAD =偶氮二甲酸二異丙基酯
DHP = 3,4-二氫-2H -吡喃
DIBAL-H =二異丁基氫化鋁
DIPEA -二異丙基乙胺
DME = 二甲氧基乙烷
DMF =N ,N -二甲基甲醯胺
戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷= 1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮
DMSO =二甲亞碸
DMSO-d6 =氘化二甲亞碸
例如=例如(但不限於)
EDC = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
EDTA =乙二胺四乙酸
EtOAc =乙酸乙酯
EtOH =乙醇
FBS =胎牛血清
GFP =綠色螢光蛋白
HIV =人類免疫缺失病毒
HOBt =羥基苯并三唑
HPLC =高效液相層析
h =小時
Int =中間體
Ir [(Ome)(1,5-COD)]2 = (1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體
LCAP =液相層析面積百分比
LC-MS =液相層析-質譜術
LDA =二異丙基醯胺鋰
LAH =氫化鋰鋁
m-CPBA = 3-氯過氧苯甲酸
Me =甲基
MeI =碘甲烷
MeOH =甲醇
Me-THF = 2-甲基四氫呋喃
MTBE =甲基第三丁基醚
min =分鐘
MS =質譜術
MsCl =甲磺醯氯
NBS =N -溴琥珀醯亞胺
n-BuLi =正丁基鋰
NCS =N -氯琥珀醯亞胺
NHS =正常人類血清
NMP =N -甲基-2-吡咯啶酮
NMR =核磁共振
PBMC =外周血單核細胞
PBS =磷酸鹽緩衝鹽水
Pd2 (dba)3 =參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
PdCl2 (dppf) = [1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd(OAc)2 =乙酸鈀(II)
Pd(Ph3 P)4 =四(三苯基膦)鈀(0)
P.E. =石油醚
PHA =植物性血球凝集素
PMB = 4-甲氧基苄基
PMBCl = 4-甲氧基苄基氯
PPTS = 4-甲苯磺酸
RT =室溫
SNAr =親核芳香族取代
TBAF =四丁基氟化銨
Tc =噻吩羧酸酯
t -BuOH =第三丁醇
t -BuOK =第三丁醇鉀
t- buXPhos Pd G3前觸媒=甲烷磺酸[(2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)
TEA =三乙胺
TFA =三氟乙酸
TFAA =三氟乙酸酐
THF =四氫呋喃
TLC =薄層層析
TMS-Cl =三甲基矽基氯
X-Phos = 2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯
製備本發明化合物之若干方法闡述於以下方案及實例中。起始材料及中間體係購得的，或使用已知程序或如另外在下述五種中間體(A、B、C、AB及BC)部分中所說明來製得。常用於式I化合物之途徑闡述於下述方案中。方案 1
Figure 02_image026
方案1繪示用於製備式I化合物之方法。中間體AB係利用中間體AB部分中所圖解說明之程序來製備。使用適當嘧啶酮苄基醇或鹵化物(中間體C)之光延(Mitsunobu)反應或烷基化提供中間體ABC。中間體C通常具有受保護之嘧啶酮部分，如方案1中之Z所示。C之合成圖解說明於中間體C部分中。所得中間體ABC可視情況經歷額外修飾，隨後為去保護步驟，得到式I化合物。方案 2
Figure 02_image028
方案2圖解說明用於製備式I化合物之另一方法。酚A (商業購得或使用中間體A部分中之程序製備)與中間體BC (由中間體BC部分中所圖解說明之程序製得)之間的SNA r 反應用於製備中間體ABC。嘧啶酮C環通常受諸如甲基或PMB基團等保護基團(PG’)保護。然後所得中間體ABC可視情況經歷額外修飾，隨後為去保護步驟，得到式I化合物。
對水分或空氣敏感之反應係在氮或氬下使用無水溶劑及試劑來實施。使用微波輻照實施之反應通常係使用由Personal Chemistry製造之Emrys Optimizer或由Biotage製造之Initiator來進行。溶液之濃縮係在旋轉蒸發器上在減壓下進行。
藉由通常利用E. Merck預塗覆之TLC板，矽膠60F-254，層厚度0.25 mm實施的分析型薄層層析(TLC)或分析型液相層析-質譜(LC-MS)來測定反應之進展。通常，所使用之分析型LC-MS系統係由具有正離子檢測模式之電噴霧電離之Waters ZQ™ 平臺及具有自動進樣器之Agilent 1100系列HPLC組成。管柱通常為Waters Xterra MS C18，3.0 × 50 mm，5 μm或Waters Acquity UPLC® BEH C18 1.0 × 50 mm，1.7μm。流速為1 mL/min，且注射體積為10 μL。UV檢測係在範圍210-400 nm內。移動相係由溶劑A (水加0.05% TFA)及溶劑B (乙腈加0.05% TFA)組成，梯度為100%溶劑A持續0.7 min，在3.75 min內變為100%溶劑B，維持1.1 min，然後在0.2 min內恢復至100%溶劑A。LC/MS測定係在裝配有TUV及MS檢測器及Waters SQD質譜儀之Waters Classing Aquity系統上、具有Shimadzu 2010或2020質譜儀之Shimadzu 20 UV 254及220 nM或裝配有DAD/ELSD及G6110 MSD之Agilent 1200 HPLC上，使用以下條件中之一者來進行：1) Ascentis Express C18 (3 × 50 mm) 2.7μm管柱，使用含有A：於水中之0.05%三氟乙酸及B：於乙腈中之0.05%三氟乙酸之移動相，梯度為在6 min內90:10 (A:B)至5:95 (A:B)，流速為1.8 mL/min，在210 nm下UV檢測；2) Aquity BEH C18，(1.0 × 50 mm) 1.7 μm管柱，使用含有A：於水中之0.05%三氟乙酸及B：於乙腈中之0.05%三氟乙酸之移動相，梯度為在2 min內90:10 (A:B)至5:95 (A:B)，流速為0.3 mL/min，在215 nm下UV檢測；3) Agilent YMC J'Sphere H-80 (3 × 50 mm) 5μm管柱，使用含有A：於水中之0.1%三氟乙酸及B：乙腈之移動相，梯度為在3.6 min內95:5 (A:B)至0:100 (A:B)及0:100 (A:B)持續0.4 min，流速為1.4 mL/min，在254 nm及220 nm下UV檢測及Agilent 1100四極質譜儀；4) Agilent TC-C18 (2.1 × 50 mm) 5μm管柱，使用含有A：於水中之0.0375%三氟乙酸及B：於乙腈中之0.01875%三氟乙酸之移動相，梯度為90:10 (A:B)持續0.4 min，在3 min內90:10至0:100 (A:B)，且10:90 (A:B)持續0.6 min，流速為0.8 mL/min，在254 nm及220 nm下UV檢測及Agilent 6110四極質譜儀。
通常使用質譜定向系統或非質量導向系統來實施製備型HPLC純化。通常，該等純化係在Waters層析工作站上實施，該工作站經構形具有由以下組成之LC-MS系統：具有電噴霧電離之Waters ZQ™ 單四級桿MS系統、Waters 2525梯度幫浦、Waters 2767注射器/收集器、Waters 996 PDA檢測器，MS條件為：150-750 amu、正電噴霧、MS觸發收集及Waters SUNFIRE® C-18 5微米、30 mm (id) × 100 mm管柱。移動相係由乙腈(10-100%)於含有0.1% TFA之水中之混合物組成。將流速維持在50 mL/min，注射體積為1800 μL，且UV檢測範圍為210-400nm。所使用之替代製備型HPLC系統係Gilson工作站，該工作站由以下組成：Gilson GX-281注射器/收集器、Gilson UV/VIS-155檢測器、Gilson 333及334幫浦，且裝配有選自以下之管柱：Phenomenexd Synergi C18 (150 mm × 30 mm × 4微米)、YMC-Actus Pro C18 (150 mm × 30 mm × 5微米)、Xtimate C18 (150 mm × 25 mm × 5微米)、Boston Green ODS (150 mm × 30 mm × 5微米)、XSELECT C18 (150 mm × 30 mm × 5微米)及Waters XSELECT C18 (150 mm × 30 mm × 5微米)。條件包括高pH (包含0.1% v/v 10 mm NH4 HCO3 或0.05% NH4 OH之0-100%乙腈/水溶析液)或低pH (包含0.1% v/v TFA之0-95%乙腈/水溶析液)。注射體積範圍為1000-8000 μL，且UV檢測範圍為210-400nm。針對個別化合物最佳化移動相梯度。
通常在所註明大小之預裝填柱中之矽膠(32-63 μm，60 Å孔徑)上，使用Biotage® 急速層析設備(Dyax Corp.)、ISCO CombiFlash® Rf設備或ISCO CombiFlash® Companion XL實施急速層析。
SFC手性拆分係在Sepiate Prep SFC 100、Multigram II (MG II) 、THAR80 prep SFC或Waters SFC (80、200或350)上，使用以下條件來進行：手性方法A：AD-H管柱，15%乙醇/CO2；手性方法B：AD-H管柱，20% IPA/CO2；手性方法C：AS-H管柱，20% MeOH/CO2；手性方法D：AD-H管柱，20%乙醇/CO2；手性方法E：Lux Cellulose-4管柱，30%乙醇/CO2；手性方法F：IA管柱，15%乙醇/CO2；手性方法G：IA管柱，40%甲醇/CO2；手性方法H：AD-H管柱，10%甲醇/CO2；手性方法I：AD-H管柱，30%乙醇/CO2；手性方法J：AD-H管柱，40%乙醇/CO2；及手性方法K：IG管柱，12%甲醇/CO2。最常在以下中之一者上實施手性分析型層析：CHIRALPAK® AS、CHIRALPAK® AD、CHIRALCEL® OD、CHIRALCEL® IA或CHIRALCEL® OJ管柱(250×4.6 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)，利用所註明百分比之於己烷中之乙醇(%Et/Hex)或於庚烷中之異丙醇(%IPA/Hep)作為等度溶劑系統。在CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AD、CHIRALCEL® OD、CHIRALCEL® IA、CHIRALCEL® OJ管柱(20×250 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)中之一者上，利用在手性分析型層析上或藉由超臨界流體(SFC)條件所鑑別之期望等度溶劑系統進行手性製備型層析。
除非另有指定，否則使用裝配有Varian 400 ATB PFG 5 mm、Nalorac DBG 400-5或Nalorac IDG 400-5探針之Varian Unity-Inova 400 MHz NMR光譜儀、裝配有Auto X ID PFG探針5 mm之Varian-400MHz MR光譜儀、裝配有PFG 4Nuc探針5 mm之Varian 400MHz VNMRS光譜儀或裝配有PABBO探針5 mm之Bruker AvanceIII 500MHz光譜儀，根據標準分析技術來獲取質子或1 H NMR，且報告光譜分析之結果。除非另有註明，否則1 H NMR光譜係在CDCl3 溶液中獲取。化學位移係以百萬分率(ppm)報告。在CD3 Cl溶液中將四甲基矽烷(TMS)用作內部參考，且在CD3 OD溶液中將殘餘CH3 OH峰或TMS用作內部參考。偶合常數(J)以赫茲(Hz)報告。
應理解，化合物中之手性中心可以「S 」或「R 」立體構形或以二者之混合物存在。在分子內，除非另有註明，否則自手性中心以直線形式繪製之每一鍵均涵蓋(R )及(S )立體異構物中之每一者以及其混合物。實例 17 、18 、28 至36 、43 、44 、53 及54 中之化合物含有手性中心。對在實例 17 、18 、28 至36 、43 、44 、53 及54 中之每一者中所製得之異構物混合物進行分離，基於在實例中實施之分離所得到的所觀察到之該等異構物之溶析順序，提供異構物A (較快溶析之異構物)及異構物B (較慢溶析之異構物)中之一者或兩者。若在與本文所採用之彼等條件不同之條件下實施，則所分離異構物之溶析時間及/或順序可有所不同。在實例17 、18 、28 至36 、43 、44 、53 及54 中，所分離之每一「A」及/或「B」立體異構物中之手性中心之絕對立體化學(R 或S )未確定，且「A」及「B」僅指自所實施之純化條件得到的溶析順序。星號(*)可用於實例化合物之相關化學結構圖中以指示手性中心。
實例 純化條件
17 SFC Chiralpak IC-H, 250×30 mm id, 5 μm, IPA/CO2 = 45%, 80 mL/min。
18 SFC Chiralpak IC-H, 250×30 mm id, 5 μm, EtOH/CO2 = 45%, 80 mL/min。
32 SFC Chiralpak IC-H, 250×30 mm id, 5 μm, IPA/CO2 = 30%, 60 mL/min。
33 SFC Chiralpak IC-H, 250×30 mm id, 5 μm, IPA/CO2 = 30%, 60 mL/min。
34 SFC Chiralpak IC-H, 250×30 mm id, 5 μm, IPA/CO2 = 45%, 73 mL/min。
35 SFC Chiralpak IC-H, 250×30 mm id, 5 μm, IPA/CO2 = 20%, 60 mL/min。
36 SFC Chiralpak IC-H, 250×30 mm id, 5 μm, IPA/CO2 = 20%, 60 mL/min。
中間體 A 部分 中間體 A01
Figure 02_image030
3-( 二氟甲基 )-5- 羥基苯甲腈
步驟 1 ： 3- 氯 -5-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向3-氯-5-羥基苯甲腈(30 g, 0.20 mol)於ACN (300 mL)中之溶液添加PMBCl(34 g, 0.21 mol)及K2 CO3 (55 g, 0.4 mmol)，然後將混合物在70℃下攪拌4 h。將反應混合物過濾且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(2% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.33 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.94 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.83(s, 3H)。
步驟 2 ： 3-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 )-5- 乙烯基苯甲腈 在N2 氣氛下向3-氯-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲腈(50 g, 0.18 mol)於二噁烷/H2 O (400 mL/80 mL)中之溶液添加乙烯基三氟硼酸鉀(25 g, 0.18 mol)、K2 CO3 (50 g, 0.36 mol)、X-Phos (17 g, 36 mmol)及Pd(OAc)2 (4.1 g, 18 mmol)，將混合物在80℃下攪拌2 h。在冷卻至室溫後，過濾所得混合物且用EtOAc (3 × 400 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(1-2% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.34 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 6.63 (dd,J= 17.6, 12.0 Hz, 1H), 5.78 (d,J= 17.6 Hz, 1H), 5.38 (d,J= 12.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
步驟 3 ： 3- 甲醯基 -5-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向化合物3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-乙烯基苯甲腈(28 g, 0.1 mol)於二噁烷/H2 O (180 mL / 60 mL)中之攪拌溶液添加2,6-二甲基吡啶(22 g, 0.2 mol)、OsO4 (1.3 g, 5 mmol)及NaIO4 (43 g, 0.2 mol)，將混合物在室溫下攪拌3 h。在反應完成後，用水稀釋該混合物，用EtOAc (3×200 mL)萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(2-10% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。
步驟 4 ： 3-( 二氟甲基 )-5-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 苯甲腈 在0℃下在N2 氣氛下向3-甲醯基-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲腈(22 g, 82 mmol)於DCM (250 mL)中之攪拌溶液添加DAST (106 g, 0.6 mol)，然後將混合物在室溫下攪拌3 h。在反應完成後，將混合物用水淬滅，用DCM (3 × 200 mL)萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。
步驟 5 ： 3-( 二氟甲基 )-5- 羥基苯甲腈 將3-(二氟甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲腈(23.7 g, 82 mmol)於TFA/TFAA (100 mL/ 50 mL)中之溶液在110℃下攪拌3 h。當反應完成後，用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)淬滅所得混合物且用EtOAc (3 ×150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.66 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (t,J= 56.0 Hz, 1H)。
中間體 A02
Figure 02_image032
步驟 1 ： 5- 甲醯基 -2- 甲基苯甲腈 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之20-L 4頸圓底燒瓶中置入5-溴-2-甲基苯甲腈(750 g, 38.26 mol)於四氫呋喃(6 L)中之溶液，在-78℃下逐滴添加n-BuLi (1.54 L, 38.26 mol)，將所得溶液攪拌30 min，逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(295 g, 4.04 mol, 1.05 equiv)。然後於液氮浴中將反應混合物在-78℃下攪拌30 min，且然後藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(5 L)淬滅。用EtOAc (3 × 5 L)萃取所得溶液。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。
步驟 2 ： 3- 溴 -5- 甲醯基 -2- 甲基苯甲醯胺 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之3-L 4頸圓底燒瓶中置入5-甲醯基-2-甲基苯甲腈(245 g, 1.69 mol)於硫酸(980 mL)中之溶液，將反應混合物在60℃下攪拌，分3批添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(300 g, 1.69 mol)。將所得溶液在60℃下攪拌30 min。然後藉由添加5 L水/冰使反應淬滅，且攪拌1 h。藉由過濾收集固體且在真空下乾燥，得到標題化合物且其原樣用於下一步驟中。
步驟 3 ： 3- 溴 -5- 甲醯基 -2- 甲基苯甲腈 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之20-L 4頸圓底燒瓶中置入3-溴-5-甲醯基-2-甲基苯甲醯胺(500 g, 2.07 mol)於二氯甲烷(10 L)中之溶液、吡啶(524.5 g, 6.63 mol)。在將所得溶液在0℃下攪拌的同時，逐滴添加2,2,2-三氟乙酸鹽(1305 g, 6.21 mol)。將所得溶液在室溫下攪拌30 min，然後用水/冰(5 L)淬滅，且用DCM (3 × 5 L)萃取。將有機層合併且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。利用在二氧化矽上之急速層析(20% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 4 ： 3- 溴 -5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈 在室溫下向3-溴-5-甲醯基-2-甲基苯甲腈(360 g, 1.61 mol)於二氯甲烷(5.4 L)中之溶液逐滴添加DAST (260 g, 1.61 mol, 1.00 equiv)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h，且然後用水/冰(3 L)淬滅。用DCM (3 × 5 L)萃取所得溶液。將有機層合併且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物且其原樣用於以下步驟中。
步驟 5 ： 5-( 二氟甲基 )-3- 羥基 -2- 甲基苯甲腈 向3-溴-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈(320 g, 1.30 mol)於1,4-二噁烷(1.6 L)中之溶液添加KOH (146 g, 2.60 mol)於水(1.6 L)中之溶液、Pd2 (dba)3 (67 g, 64.92 mmol)及2-二-第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(55 g, 129.53 mmol)。藉由氮(3×)吹掃所得混合物且在90℃下攪拌1 h，且然後使其在冰水(4 L)與EtOAc (3× 2 L)之間分配。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。利用在二氧化矽上之急速層析(33% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 182 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.34 (d, J = 1.3 Hz, 3H)。
中間體 A03
Figure 02_image034
5- 溴 -2- 氯 -3- 羥基苯甲腈
步驟 1 ： 2- 胺基 -5- 溴 -3- 氟苯甲腈 向2-胺基-3-氟苯甲腈(10 g, 73.5 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液添加NBS (13.07 g, 73.5 mmol)，且將所得混合物在0℃下攪拌12 h。在反應完成後，用水(50 mL)稀釋反應混合物。然後藉由過濾去除所形成之沈澱物，且將濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 215及217 (M+1)。
步驟 2 ： 5- 溴 -2- 氯 -3- 氟苯甲腈 在0℃下向2-胺基-5-溴-3-氟苯甲腈(9 g, 41.9 mmol)、氯化銅(I) (12.43 g, 126 mmol)及氯化銅(II) (19.70 g, 146 mmol)於ACN (80 mL)中之混合物添加亞硝酸第三丁基酯(19.91 mL, 167 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌6 h。用水(150 mL)稀釋該混合物且用EtOAc (3 ×100 mL)萃取。將有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(10-100% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 3 ： 5- 溴 -2- 氯 -3-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 苯甲腈 在0℃下向(4-甲氧基苯基)甲醇(2.475 g, 17.91 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液添加NaH (0.931 g, 23.29 mmol)。攪拌20 min後，添加5-溴-2-氯-3-氟苯甲腈(4.2 g, 17.91 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌3 h，然後使其在水(50 mL)與EtOAc (3 × 50 mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(15-100% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 4 ： 5- 溴 -2- 氯 -3- 羥基苯甲腈 將5-溴-2-氯-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲腈(3.5 g, 9.93 mmol)於TFA (10 mL)及DCM (50 mL)中之攪拌溶液在25℃下攪拌3 h。在反應完成後，將混合物在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(15-100% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
中間體 A04
Figure 02_image036
2,5- 二氯 -3- 羥基苯甲腈
步驟 1 ： 2- 胺基 -5- 溴 -3- 氟苯甲腈 向2-胺基-3-氟苯甲腈(5 g, 36.7 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(5.15 g, 38.6 mmol)，且將所得混合物在60℃下攪拌6 h。使該混合物在水(200 mL)與EtOAc (2×150 mL)之間分配。將合併之有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物，其不經純化即用於下一步驟。MS: 171.1 (M+1)。
步驟 2 ： 2,5- 二氯 -3- 氟苯甲腈 在25℃下向2-胺基-5-氯-3-氟苯甲腈(6.217 g, 36.4 mmol)、氯化銅(I) (10.82 g, 109 mmol)及氯化銅(II) (17.15 g, 128 mmol)於ACN (60 mL)中之混合物添加亞硝酸第三丁基酯(17.34 mL, 146 mmol)達1 h。用水(180 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 120 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(10-100% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ): δ 7.51 (dd,J =2.26, 1.65 Hz, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H)。
步驟 3 ： 2,5- 二氯 -3-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 苯甲腈 在0℃下向(4-甲氧基苯基)甲醇(2.75 g, 19.89 mmol)於DMF (40 mL)中之攪拌溶液添加NaH (1.034 g, 25.9 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min，然後添加2,5-二氯-3-氟苯甲腈(3.78 g, 19.89 mmol)，且然後在25℃下攪拌2 h。用水(200 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。MS: 308.1 (M+1)。
步驟 4 ： 2,5- 二氯 -3- 羥基苯甲腈 向2,5-二氯-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲腈(6.13 g, 19.89 mmol)於DCM (60 mL)中之攪拌溶液添加TFA (20 mL)，且然後在25℃下攪拌1 h。在完成後，將反應混合物傾倒至飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)中，用DCM (3 × 60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即直接使用。MS: 187.9 (M-1)。
中間體 A05
Figure 02_image038
3- 溴 -5- 氯 -2- 氟苯酚
步驟 1 ： 2-(3- 溴 -5- 氯 -2- 氟苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 向2-溴-4-氯-1-氟苯(300 g, 1.43 mol)於己烷(4.5 L)中之溶液添加B2 Pin2 (363.7 g, 1.43 mol)、Ir [(Ome)(1,5-COD)]2 (14.2 g, 21.42 mmol)、4-第三丁基-2-(4-第三丁基吡啶-2-基)吡啶(11.5 g, 42.85 mmol)，之後將其用氮吹掃三次。將所得溶液在室溫下攪拌過夜，且然後在真空下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(0-100% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，獲得標題化合物。
步驟 2 ： 3- 溴 -5- 氯 -2- 氟苯酚 在0℃下向2-(3-溴-5-氯-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(385 g, 1.15 mol)於THF (3.85 L)中之溶液添加氫氧化鈉(138 g, 3.45 mol)於水(3 L)中之溶液、35%過氧化氫水溶液(390 g, 3.44 mol)。將所得溶液在0℃下攪拌2 h，且藉由飽和Na2 S2 O3 水溶液淬滅。在利用HCl (1 M)將溶液之pH調整至3-4後，用EtOAc (3 × 3 L)萃取所得溶液。將合併之有機層用鹽水洗滌，然後在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(0-90% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 11.31 (br. s., 1H), 7.47 (dd,J = 2.4, 4.4 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 2.4, 7.6 Hz, 1H)。
中間體 A06
Figure 02_image040
5- 氯 -2- 氟 -3- 羥基苯甲腈 向3-溴-5-氯-2-氟苯酚(86 g, 343 mmol)於NMP (860 mL)中之溶液一次性添加CuCN (154 g, 1.72 mol, 5.0eq )。將所得反應混合物在180℃下攪拌2 h，然後使其在冰水(1 L)與EtOAc (3 × 800 mL)之間分配。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(2-33% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 11.33 (br. s., 1H), 7.49 (dd,J = 2.5, 4.5 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 2.5, 7.6 Hz, 1H)。
中間體 A07
Figure 02_image042
5- 氯 -3- 羥基 -2- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 2,3- 二氟苯甲醛 在攪拌下經60 min向在-78℃下冷卻之1,2-二氟苯(1668 g, 14.62 mol)於THF (16.7 L)中之溶液逐滴添加n-Buli之THF溶液(6.44 L, 16.08 mol)。然後在-78℃下攪拌下經60 min向此混合物逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(5340 g, 73.06 mol)。將所得溶液在-78℃下攪拌1 h。然後用飽和NH4 Cl水溶液(10 L)使反應淬滅，然後用EtOAc (3 ×10 L)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(2% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 2 ： (E)-N-[(2,3- 二氟苯基 ) 亞甲基 ] 羥胺 將2,3-二氟苯甲醛(2410 g, 16.96 mol)於NH2 OH (672 g, 20.35 mol)於DMF (10 L)中之70%溶液中之混合物在20℃下攪拌3 h，然後使其在水(6 L)與EtOAc (3 × 8 L)之間分配。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(2% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 3 ： 2,3- 二氟苯甲腈 將(E )-N-[(2,3-二氟苯基)亞甲基]羥胺(2025 g, 12.89 mol)於DMF (11 L)中之溶液用POCl3 (5688 g, 37.10 mol)處理。將所得溶液在25℃下攪拌3 h，然後使其在水(6 L)與EtOAc (3 × 6 L)之間分配。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(2% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 4 ： 2- 胺基 -3- 氟苯甲腈 於密封反應器中，將2,3-二氟苯甲腈(1273 g, 9.15 mol)於EtOH (13 L)中之溶液在NH3 (氣體)中鼓泡。將所得溶液在140℃下攪拌8 h，冷卻至室溫，然後在減壓下濃縮。使殘餘物在水(5 L)與MTBE (3 × 8 L)之間分配。將合併之有機層用水、鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。
步驟 5 ： 2- 胺基 -5- 氯 -3- 氟苯甲腈 將2-胺基-3-氟苯甲腈(934 g, 6.86 mol)於DMF (14 L)中之溶液用NCS (1008 g, 7.55 mol)處理。將所得溶液在45℃下攪拌2 h，然後使其在冰水(20 L)與EtOAc (3 ×12 L)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(3% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 6 ： 2- 溴 -5- 氯 -3- 氟苯甲腈 在攪拌下經90 min向t-BuONO (815 g, 7.88 mol)及CuBr2 (1365 g, 6.13 mol)於ACN (8 L)中之混合物逐滴添加2-胺基-5-氯-3-氟苯甲腈(747 g, 4.38 mol)於ACN (7 L)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌10 h並用水(15 L)稀釋，且然後用EtOAc (3 × 10 L)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(3% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 7 ： 5- 氯 -3- 氟 -2- 甲基苯甲腈 將2-溴-5-氯-3-氟苯甲腈(768 g, 3.28 mol)、1,4-甲基
Figure 109116741-A0101-12-01
酸(297 g, 4.96 mol)、碳酸鉀(913 g, 6.61 mol)及PdCl2 (dppf) (213 g, 0.33 mol)於經脫氣之1,4-二噁烷(4500 mL)及水(450 mL)中之混合物在100℃下攪拌60 min，且然後用水(4 L)稀釋並用EtOAc (3 × 6 L)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(3% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 8 ： 5- 氯 -3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-2- 甲基苯甲腈 在氮氣氛下，向4-甲氧基苄醇(410 g, 2.97mol)於DMF (3200 mL)中之溶液添加氫化鈉(128 g, 5.33 mol)，隨後逐滴添加5-氯-3-氟-2-甲基苯甲腈(418 g, 2.46 mol)於DMF (800 mL)中之溶液。將所得溶液在25℃下攪拌12 h，然後用冰水(2 L)稀釋，且用EtOAc (3 × 3 L)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得固體用石油醚洗滌且在過濾器之頂部上收集，得到標題化合物。
步驟 9 ： 5- 氯 -3- 羥基 -2- 甲基苯甲腈 將5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基苯甲腈(518 g, 1.80 mol)於DCM (1500 mL)中之溶液用TFA (500 mL)處理。將所得溶液在25℃下攪拌1 h。在過濾器之頂部上收集固體，得到標題化合物。MS: 166 (M-1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.67 (s, 1H), 7.32-7.33 (d, 1H), 7.07-7.08 (d,1H), 2.24 (s, 3H)。
中間體 A08
Figure 02_image044
3- 溴 -5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基苯酚
步驟 1 ： 3- 溴 -4,5- 二羥基苯甲醛 在0℃下向3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(10 g, 43.3 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液添加BBr3 (9.00 mL, 95 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液，然後將反應混合物在0℃下攪拌20 min且在25℃下攪拌2.5 h。在完成後，藉由緩慢添加MeOH (50 mL)使反應淬滅。在減壓下去除溶劑。藉由在二氧化矽上之急速層析(0-20%, MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題件化合物。MS: 216.9 (M+1)。
步驟 2 ： 3 - 溴 -5- 羥基 -4- 甲氧基苯甲醛 向3-溴-4,5-二羥基苯甲醛(6 g, 27.6 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液添加碳酸鋰(4.09 g, 55.3 mmol)。在45℃下攪拌1 h後，利用MeI (2.59 mL, 41.5 mmol)處理反應混合物。將反應混合物在45℃下再攪拌2 h，且然後傾倒至冰水(400 mL)中，利用1 N HCl將pH調整為約6，用EtOAc (3×150 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(5-33% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 231.0 (M+1)。
步驟 3 ： 3- 溴 -5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基苯酚 向3-溴-5-羥基-4-甲氧基苯甲醛(3.23 g, 13.98 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液添加DAST (18.47 mL, 140 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1 h，且然後藉由緩慢添加飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)淬滅，用DCM (3×50 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(3-25% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 253.8 (M+1)。
中間體 A09
Figure 02_image046
4- 溴 -2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯酚
步驟 1 ： 4- 溴 -2- 碘 -6-( 三氟甲基 ) 苯酚 將4-溴-2-(三氟甲基)苯酚(4 g, 16.60 mmol)、KI (16 g, 96 mmol)及I2 (8.5 g, 33.5 mmol)於水(50 mL)中之溶液用NH3 /H2 O (200 mL)處理，且在30℃下攪拌16 h。在完成後，利用HCl (6 M)使反應混合物中和至pH為7，然後在過濾器之頂部上收集沈澱物，得到標題化合物。MS: 366.7 (M+1)。
步驟 2 ： 4- 溴 -2- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯酚 向4-溴-2-碘-6-(三氟甲基)苯酚(5 g, 13.63 mmol)於NMP (10 mL)中之溶液添加Pd2 (dba)3 (0.374 g, 0.409 mmol)、三苯基膦(0.715 g, 2.73 mmol)。用N2 吹掃混合物且在50℃下加熱10 min，隨後添加碘化銅(I) (0.260 g, 1.363 mmol)。在50℃下將混合物再加熱10 min後，將四甲基錫烷(3.66 g, 20.44 mmol)添加至反應中，且將其加熱至120℃持續3 h。在完全轉化後，用飽和KF水溶液(50 mL)稀釋混合物且用EtOAc (3×40 mL)萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA改質劑)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 255 (M+1)。
中間體 A10
Figure 02_image048
2- 氯 -3- 羥基 -5- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 2- 氯 -3-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 )-5- 甲基苯甲腈 向5-溴-2-氯-3-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲腈(參見中間體A03之步驟3) (0.350 g, 0.993 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液添加K2 CO3 (0.274 g, 1.985 mmol)及H2 O (1 mL)，添加甲基
Figure 109116741-A0101-12-01
酸(0.059 g, 0.993 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.081 g, 0.099 mmol)。將所得混合物在80℃下加熱16 h，且然後用水淬滅並用EtOAc萃取。使有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(P.E. 100%)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 2 ： 2- 氯 -3- 羥基 -5- 甲基苯甲腈 在0℃下向2-氯-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-5-甲基苯甲腈(0.185 g, 0.643 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加TFA (0.050 ml, 0.643 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，且然後在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之急速層析(EtOAc/P.E. = 0-20%)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 168.0 (M+1)。
表1 中之以下中間體係自商業來源購得。表 1
中間體 結構 IUPAC 名稱 CAS 編號
A11
Figure 02_image050
 2-氟-3-羥基苯甲腈 1000339-24-1
A12
Figure 02_image052
 3-溴-5-羥基苯甲腈 770718-92-8
A13
Figure 02_image054
 3-羥基-5-甲基苯甲腈 95658-81-4
A14
Figure 02_image056
 2,5-二甲基-3-羥基苯甲腈 90563-55-6
A15
Figure 02_image058
 3,5-二氯-4-羥基苯甲腈 1891-95-8
A16
Figure 02_image060
 3-氯-4-羥基-5-甲基苯甲腈 173900-45-3
A17
Figure 02_image062
 2,4-二氟-3-羥基苯甲腈 1214373-88-2
A18
Figure 02_image064
 2-氯-3-羥基苯甲腈 51786-11-9
A19
Figure 02_image066
 3-羥基-2-甲基苯甲腈 55289-04-8
A20
Figure 02_image068
 4-羥基-3,5-二甲基苯甲腈 4198-90-7
A21
Figure 02_image070
 4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯甲腈 173900-47-5
中間體 B 部分 中間體 B01
Figure 02_image072
5- 氟 -6-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-3,4- 二氫嘧啶 -4- 酮
步驟 1 ： 2 , 2 , 3 , 3- 四氟丙酸 在100℃攪拌下向重鉻酸鉀(potassium heptaoxodichromium) (1782 g, 6.06 mol)於硫酸(2097 g, 21.38 mol)及水(2400 mL)中之溶液逐滴添加2,2,3,3-四氟丙-1-醇(800 g, 6.06 mol)。將所得溶液在100℃下在回流下攪拌5 h，且然後用MTBE (4×2 L)萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，得到標題化合物，且其原樣用於下一步驟。
步驟 2 ： 2 , 2 , 3 , 3- 四氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基丙醯胺 在0℃下向2,2,3,3-四氟丙酸(來自前一步驟之粗產物，45%純度，1007 g，3.15 mol)於THF (4600 mL)中之溶液逐滴添加二氯磺醯(787.2 g, 6.62 mol)，隨後逐滴添加DMF (753.4 g, 10.31 mol)。在室溫下攪拌45 min後，使反應混合物冷卻至0℃，且然後用甲氧基(甲基)胺鹽酸鹽(1222.5 g, 12.53 mol)及TEA (1913 g, 18.91 mol)逐滴處理。將所得混合物在室溫下攪拌5 h，且然後用冰水(2 L)淬滅，並用MTBE (3 L)萃取。將有機層用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸餾，得到標題化合物。
步驟 3 ： 2 , 4 , 4 , 5 , 5- 五氟 -3- 側氧基戊酸乙基酯 在-78℃下向2,2,3,3-四氟-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺(470 g, 2.49 mol)於THF(4700 mL)中之溶液添加2-氟乙酸乙酯(316.2 g, 2.98 mol)、1 M LiHMDS於THF中之溶液(3729 mL, 3.73 mol)。將所得混合物在-78℃下攪拌2 h，且然後用飽和 NH4 Cl水溶液(1 L)淬滅。在利用HCl (1 M)將溶液之pH值調整至3之後，用MTBE (3×2 L)萃取反應混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其直接用於下一步驟。
步驟 4 ： 5- 氟 -6-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-3 , 4- 二氫嘧啶 -4- 酮 向2,4,4,5,5-五氟-3-側氧基戊酸乙基酯(533 g, 2.28 mol)於甲醇(5330 mL)中之溶液添加乙酸甲脒(1185.1 g, 11.38 mol)及甲醇鈉(492 g, 9.11 mol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，然後用冰水(1.5 L)淬滅。在利用HCl (2 M)將溶液之pH值調整至3之後，用MTBE (3× 1 L)萃取所得混合物。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由自MTBE/P.E.(1:5)再結晶來純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 212.9 (M-1)。1 HNMR: (300MHz, CD3 OD):δ 8.10 (1H, s), 6.67~6.38(1H, m)。
表2 中之以下中間體係根據方案C，使用中間體B01 之合成中所概述之程序，使用相關氟化烷基醇或其相應酸/甲基酯來製備。表 2
中間體 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
B02
Figure 02_image074
 5-氟-6-(五氟乙基)-3,4-二氫嘧啶-4-酮 231.0 (M-1)
B03
Figure 02_image076
 6-(1,1-二氟乙基)-5-氟嘧啶-4(3H)-酮 177.1 (M-1)
B04
Figure 02_image078
 5-氟-6-(三氟甲基) 嘧啶-4(3H)-酮 183.0 (M+1)
中間體 B05
Figure 02_image080
4- 氯 -5- 氟 -6- 甲氧基嘧啶 在0℃下向4,6-二氯-5-氟嘧啶(8.0 g, 47.9 mmol)於MeOH (80mL)中之溶液添加甲醇鈉(3.05g, 56.5 mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌2 h，然後用水(20 mL)淬滅，且然後用EtOAc (3×20 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 163.1 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.45(s, 1H), 4.03(s, 1H)。
中間體 B06
Figure 02_image082
4-(1- 乙氧基乙烯基 )-5- 氟 -6- 甲氧基嘧啶 向4-氯-5-氟-6-甲氧基嘧啶(5.2 g, 28.8 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(12.48 g, 34.5 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加Pd(Ph3 P)4 (0.5g, 0.433 mmol)。將所得反應混合物在N2 氣氛下在100℃下攪拌4 h。在完成後，用水(30 mL)稀釋反應，用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用飽和KF水溶液(80 mL)處理，且在室溫下攪拌0.5 h，然後穿過CELITE® 過濾器。將濾液用水、鹽水洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(10-90% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 8.49 (s, 1H), 5.08 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.06(s, 3H), 3.93 (m, 2H),1.42(m, 3H)。
中間體 B07
Figure 02_image084
6- 乙醯基 -5- 氟嘧啶 -4(3H)- 酮 在0℃下向4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟-6-甲氧基嘧啶(4.5 g, 20.43 mmol)於THF (30 mL)中之溶液逐滴添加6 M HCl水溶液(20 mL, 120 mmol)。將所得反應溶液在20℃下攪拌18 h，且然後在使浴溫保持在40℃的同時在減壓下濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.15(s, 1H), 2.50(s, 3H)。
中間體 B08
Figure 02_image086
5- 氟 -6-(1,1,2- 三氟乙基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮
步驟 1 ： 2- 氟 -1-(5- 氟 -6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 乙酮 經4 h將B06 4-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟-6-甲氧基嘧啶(0.2 g, 0.86 mmol)於ACN (3 mL)中之溶液逐滴添加至1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮陽離子二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯) (0.456 g, 1.29 mmol)於ACN (2 mL)及水(1 mL)中之懸浮液，維持溫度低於15℃。然後利用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)使反應混合物淬滅，且將其攪拌10 min。完成後，用EA (3×10 mL)萃取該混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 189.1 (M+1)。
步驟 2 ： 5- 氟 -4- 甲氧基 -6-(1,1,2- 三氟乙基 ) 嘧啶 向2-氟-1-(5-氟-6-甲氧基嘧啶-4-基)乙酮(0.15 g, 0.60 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液添加二乙基胺基三氟化硫(0.578 g, 3.59 mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌4 h，且然後用水稀釋並用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (20% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.56 (s, 1H), 4.99 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.88 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H)。
步驟 3 ： 5- 氟 -6-(1,1,2- 三氟乙基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 在室溫下向5-氟-4-甲氧基-6-(1,1,2-三氟乙基)嘧啶(0.05 g, 0.238 mmol)及KI (0.119 g, 0.714 mmol)於ACN (15 mL)中之混合物添加氯三甲基矽烷(0.078 g, 0.714 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌4 h，且然後用EtOAc稀釋，用Na2 S2 O3 水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 197.1 (M+1)。
中間體 B09
Figure 02_image088
5- 氟 -6- 甲氧基嘧啶 -4- 甲酸甲基酯 向用N2吹掃之20-L密封管中置入B05 4-氯-5-氟-6-甲氧基嘧啶(410 g, 2.52 mol)於MeOH (8.2 L)中之溶液、三乙胺(1.247 kg, 12.32 mol)、PdCl2 dppf (201 g, 246.32 mmol)。使溶液於含有2巴CO之高壓罐中羰基化且在50℃下加熱16 h。過濾出固體。將濾液在減壓下濃縮以去除MeOH，且然後用EtOAc (4 L)稀釋。過濾出固體。將濾液再次在減壓下濃縮。利用在二氧化矽上之管柱層析(10% EtOAc/己烷)純化殘餘物且然後再結晶(丙-2-醇:H2 O=2:7)，得到標題化合物。MS: 187 (M+1)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 5.587 (s, 1H), 4.109-4.075 (s, 3H), 4.003-3.935 (s, 3H)。
中間體 B10
Figure 02_image090
5- 氟 -6- 羥基嘧啶 -4- 甲酸甲基酯 在25℃下將三甲基矽基氯(25.7 mL, 201 mmol)緩慢添加至B09 5-氟-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲基酯(25 g, 134 mmol)及碘化鉀(33.4 g, 201 mmol)於ACN (300 mL)中之攪拌漿液中。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。LC-MS指示反應已完成。利用甲醇(100 mL)使反應淬滅並濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS: 173.0 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-dd6 ) 8.12 (s, 1H), 2.59 (s, 3H)。
中間體 B11
Figure 02_image092
6- 乙醯基 -5- 氟 -3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 向B07 6-乙醯基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮(1.0 g, 5.44 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加K2 CO3 (2.257 g, 16.33 mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌10 min，之後添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.023 g, 6.53 mmol)。將反應混合物在20℃下再攪拌6 h，且然後用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 277.1 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.01 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.89 (d,J =8.8, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.58 (d,J =8.8, 3H)。
表3 中之以下中間體係在與中間體B11 之合成中所概述之上述合成程序類似之條件下，使用如中間體B 部分中所闡述製備之相應中間體B 來製備。表 3
中間體 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
B12
Figure 02_image094
 6-(1,1-二氟乙基)-5-氟-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H )-酮 299.0
B13
Figure 02_image096
 5-氟-3-(4-甲氧基苄基)-6-(1,1,2-三氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮 317.1
B14
Figure 02_image098
 5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲基酯 293.0
B15
Figure 02_image100
 5-氟-3-(4-甲氧基苄基)-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮 335.1
B16
Figure 02_image102
 5-氟-3-(4-甲氧基苄基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮 353.1
中間體 C 部分 中間體 C01
Figure 02_image104
[4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-2- 甲基嘧啶 -5- 基 ] 甲醇
步驟 1 ： 4- 羥基 -2- 甲基嘧啶 -5- 甲酸甲基酯 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之10-L 4頸圓底燒瓶中置入NaOCH3 於MeOH中之30%溶液(883 mL)、MeOH (5 L)、2-(乙氧基亞甲基)丙二酸1,3-二乙基酯(350 g, 1.62 mol)、乙脒鹽酸鹽(152.3 g, 1.61 mol)。將所得混合物加熱至回流持續16 h。在過濾器之頂部上收集固體，得到標題化合物。
步驟 2 ： 4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-2- 甲基嘧啶 -5- 甲酸甲基酯 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之20-L 4頸圓底燒瓶中置入4-羥基-2-甲基嘧啶-5-甲酸甲基酯(340 g, 2.02 mol)於1,4-二噁烷(8 L)中之溶液、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(378 g, 2.42 mol)、Ag2 O (655.9 g, 2.83 mol)。將所得混合物加熱至回流持續15 h。過濾出固體。將濾液在真空下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(10-50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 3 ： [4-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ]-2- 甲基嘧啶 -5- 基 ] 甲醇 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之20-L 4頸圓底燒瓶中置入4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-嘧啶-5-甲酸甲基酯(600, 2.08 mol)於THF (7500 mL)中之溶液，隨後在-10℃攪拌下逐滴添加LAH (2.5 M) (835 mL)。將所得溶液在-10℃下攪拌1 h，且然後用EtOAc (2500 mL)及MeOH (2500 mL)淬滅。將所得混合物在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(1-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 261 (M+1)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 8.332 (1H, s), 7.358-7.406 (2H, m), 6.888-6.936 (2H, m), 5.417 (2H, s), 4.615 (2H, s), 3.822 (2H, s), 2.641 (3H, s)。
中間體 C02
Figure 02_image106
(2- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇
步驟 1 ： 5- 溴 -2- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之5000-mL 4頸圓底燒瓶中置入5-溴-2,4-二氯嘧啶(160 g, 702.14 mmol)及MeOH (3200 mL)，隨後在0℃攪拌下逐滴添加MeONa (126.8 g, 1.00 equiv)。將所得溶液在0℃下攪拌1 h，然後在減壓下濃縮。用水(1 L)稀釋所得溶液。在過濾器之頂部上收集固體，得到標題化合物。
步驟 2 ： (2- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之5000-mL 4頸圓底燒瓶中置入5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(136 g, 608.62 mmol)及甲苯(2500 mL)，隨後在-78℃攪拌下逐滴添加n-BuLi (256 mL, 1.05 equiv)。在-78℃下攪拌30 min後，將HCOOCH2 CH3 (90 g, 1.22 mol)逐滴添加至反應混合物。將所得溶液在-78℃下再攪拌30 min，且然後逐滴添加MeOH (218 mL)，隨後添加NaBH4 (30 g, 793.02 mmol)。將反應溶液在-78℃下再攪拌10 min，之後藉由緩慢添加水(1000 mL)使其淬滅，且升溫至10℃。用EtOAc (2×2000 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物用PE (1000 mL)洗滌，且在過濾器之頂部上收集，得到標題化合物。MS: 175 (M+1)。1 H NMR (300MHz, CDCL3 ,ppm ): δ 8.36 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 4.67 (d,J = 0.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H)。
中間體 C03
Figure 02_image108
(2- 氯 -4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇 中間體C03係使用中間體C02 之合成中所概述之類似程序，使用5-溴-2-氯-4-甲氧基-6-甲基嘧啶來製備。MS: 189 (M+1)。
中間體 C04
Figure 02_image110
(4- 甲氧基 -2,6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇
步驟 1 ： 2-(1- 羥基乙基 ) 丙二酸 1,3- 二乙基酯 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之50-L 4頸圓底燒瓶中置入2-乙醯基丙二酸1,3-二乙基酯(5000 g, 24.73 mol)於AcOH (25 L)中之溶液。此後在0℃下經1 h分若干批添加NaBH4 (1220 g, 32.25 mol)。將所得溶液在0℃下攪拌3 h，且然後用水(2 L)淬滅並用DCM (3×5 L)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 2 ： 2-[1-( 乙醯基氧基 ) 乙基 ] 丙二酸 1,3- 二乙基酯 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之50-L 4頸圓底燒瓶中置入2-(1-羥基乙基)丙二酸1,3-二乙基酯(3800 g, 18.61 mol)於DCM (38 L)中之溶液、乙酸酐(2280 g, 22.35 mol)、TEA (3762 g, 37.18 mol)、4-二甲基胺基吡啶(454 g, 3.72 mol)。將所得溶液在60℃下攪拌16 h，然後藉由添加水(4 L)淬滅，且用DCM (3×5 L)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(2% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 3 ： 2- 亞乙基丙二酸 1,3- 二乙基酯 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之10-L 4頸圓底燒瓶中置入2-[1-(乙醯基氧基)乙基]丙二酸1,3-二乙基酯(3200 g, 12.99 mol)。此後在80℃攪拌下經40 min逐滴添加乙醛(1716 g, 38.95 mol)。將所得溶液在80℃下攪拌16 h，然後冷卻至20℃且藉由添加水(5 L)使其淬滅，且然後用EtOAc (3×2 L)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0.5% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 4 ： 2,4- 二甲基 -6- 側氧基 -1,4,5,6- 四氫嘧啶 -5- 甲酸乙基酯 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之50-L 4頸圓底燒瓶中置入乙脒鹽酸鹽(1060 g, 11.21 mol)於乙醇(30 L)中之溶液、NaOEt (1380 g, 14.68 mol)。此後在60℃攪拌下經30 min逐滴添加2-亞乙基丙二酸1,3-二乙基酯(1700 g, 9.13 mol)於乙醇(4 L)中之溶液。將所得溶液在60℃下攪拌2 h，且然後冷卻至20℃。過濾出固體。將濾液在減壓下濃縮以得到標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
步驟 5 ： 2,4- 二甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 甲酸乙基酯 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之50-L 4頸圓底燒瓶中置入2,4-二甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫嘧啶-5-甲酸乙基酯(2500 g, 12.61 mol)於1,4-二噁烷(25 L)中之溶液、碳酸鉀(7200 g, 52.09 mol)、NBS (2300 g, 12.92 mol)、BPO (78 g, 304.39 mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至20℃，且然後藉由添加水(10 L)淬滅。利用HCl將溶液之pH值調整至7。用DCM (3×5 L)萃取所得溶液。將合併之有機層在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 6 ： 4- 氯 -2,6- 二甲基嘧啶 -5- 甲酸乙基酯 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之50-L 4頸圓底燒瓶中置入2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-甲酸乙基酯(1100 g, 5.61 mol)及POCl3 (11 L)。將所得溶液在80℃下攪拌5 h，然後在減壓下濃縮以得到標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
步驟 7 ： 4- 甲氧基 -2,6- 二甲基嘧啶 -5- 甲酸乙基酯 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之50-L 4頸圓底燒瓶中置入4-氯-2,6-二甲基嘧啶-5-甲酸乙基酯(2000 g, 9.32 mol)於MeOH (20 L)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌2 h，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(5 L)中。用DCM (3×2 L)萃取所得溶液。將合併之有機層在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(10% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 8 ： (4- 甲氧基 -2,6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇 向利用惰性氮氣氛吹掃並維持之10-L 4頸圓底燒瓶中置入4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-甲酸乙基酯(270 g, 1.28 mol)於THF (2.7 L)中之溶液。此後在0℃下經30 min分若干批添加LAH (54 g, 1.42 mol)。將所得溶液在0℃下攪拌2 h，且然後藉由添加15% NaOH (65 mL)淬滅。攪拌1 h後，過濾出固體。將濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 169 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 4.678 (s, 2H), 3.988 (s, 3H), 2.562 (s, 3H), 2.493 (s, 3H)。
中間體 C05
Figure 02_image112
(4- 氯 -6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇
步驟 1 ： 4,6- 二氯 -2- 甲基嘧啶 -5- 甲醛 在0℃下向POCl3 之溶液(31.4 mL, 337 mmol)添加DMF (2.90 g, 39.6 mmol)，然後將所得混合物在25℃下攪拌0.5 h。然後添加2-甲基嘧啶-4,6-二醇(5 g, 39.6 mmol)。在25℃下攪拌1 h後，將反應混合物在120℃下加熱10 h，且然後傾倒至冰(100 mL)上，並用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。MS: 190.9 (M+1)。
步驟 2 ： (4,6- 二氯 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇 在-40℃下向4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-甲醛(7.57 g, 39.6 mmol)於MeOH (75 mL)中之溶液添加NaBH4 (1.799 g, 47.6 mmol)，然後將混合物在25℃下攪拌。0.5 h後，利用H2 O (100 mL)使反應混合物淬滅，用EtOAc (3×100 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(5-33% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 193.1 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 4.91 (s, 2H), 2.69 (s, 3H)。
步驟 3 ： (4- 氯 -6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇 向(4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(1 g, 5.18 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液添加甲醇鈉(0.280 g, 5.18 mmol)，然後將混合物在25℃下攪拌4 h。然後利用H2 O (10 mL)使反應混合物淬滅，用EtOAc (3×10 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，獲得標題化合物。MS: 189.1 (M+1)。
表4 中之以下中間體係使用與中間體C05 之合成中所概述類似之程序，但用適當氯取代之嘧啶-5-甲醛替代步驟2中之4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-甲醛來製備。表 4
中間體 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
C06
Figure 02_image114
 (2,4-二氯-6-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇 211.4
C07
Figure 02_image116
 (4-氯-6-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇 175.2
中間體 C08
Figure 02_image118
(4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇 於密封管中向(4-氯-6-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(5 g, 28.6 mmol)於THF (100 mL)中之攪拌溶液添加Cs2 CO3 (18.66 g, 57.3 mmol)及三甲基硼氧六環(7.19 g, 57.3 mmol)。在用氮脫氣5 min後，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(2.339 g, 2.86 mmol)。將所得混合物在70℃下加熱7 h，且然後經由CELITE® 過濾，用EtOAc洗滌並在減壓下濃縮。利用在二氧化矽上之管柱層析(50-80% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 155.2 (M+1)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 8.332 (1H, s), 7.358-7.406 (2H, m), 6.888-6.936 (2H, m), 5.417 (2H, s), 4.615 (2H, s), 3.822 (2H, s), 2.641 (3H, s)。
表5 中之以下中間體係使用與中間體C08 之合成中所概述類似之程序，但用(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇及甲基
Figure 109116741-A0101-12-01
酸或乙烯基
Figure 109116741-A0101-12-01
酸替代(4-氯-6-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇來製備。表 5
中間體 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
C09
Figure 02_image120
 (4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲醇 155.0
C10
Figure 02_image122
 (4-甲氧基-6-甲基-2-乙烯基嘧啶-5-基)甲醇 181.3
中間體 C11
Figure 02_image124
1-(5-( 羥基甲基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 乙 -1- 酮
步驟 1 ： (2-(1- 乙氧基乙烯基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇 在N2 下向(2-氯-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)甲醇(80 mg, 0.424 mmol)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液添加Pd(Ph3 P)4 (49.0 mg, 0.042 mmol)，且將所得混合物在100℃下攪拌2 h。然後將混合物稀釋於水(10 mL)中，用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用飽和KF水溶液(20 mL)處理且在20℃下攪拌30 min，之後經CELITE® 過濾。將濾液用水、鹽水洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.71 (br s, 2 H), 4.58 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 3.94 - 4.11 (m, 5 H), 2.59 (s, 3 H), 1.49 (t, J=7.03 Hz, 3 H)。
步驟 2 ： 1-(5-( 羥基甲基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 向(2-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)甲醇(130 mg, 0.580 mmol)於EtOAc (10 mL)中之溶液添加HCl於EtOAc中之4 N溶液(5 mL)。將所得反應混合物在20℃下攪拌1 h，且然後在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 4.52 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H)。
中間體 C12
Figure 02_image126
(4- 甲氧基 -6- 甲基 -2-(( 嘧啶 -2- 基氧基 ) 甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲醇
步驟 1 ： 5-((( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氯 -4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 向(2-氯-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)甲醇(0.8 g, 4.24 mmol)於THF (14 mL)中之溶液添加1H -咪唑(0.866 g, 12.72 mmol)及第三丁基氯-二苯基矽烷(1.749 g, 6.36 mmol) 。將所得混合物在20℃下攪拌2 h，且然後用水淬滅並用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(1.25% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 472.2 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.03 (s, 9 H) 2.54 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.70 (s, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 6 H) 7.66 (dd,J =7.95, 1.34 Hz, 4 H)。
步驟 2 ： 5-((( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基 -2- 乙烯基嘧啶 向5-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-氯-4-甲氧基-6-甲基嘧啶(1.4 g, 3.28 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(4 mL)中之溶液添加K2 CO3 (0.906 g, 6.56 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.010 g, 6.56 mmol)及PdCl2 (dppf) (0.240 g, 0.328 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h，且然後用水稀釋並用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(2% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 419.3 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.04 (s, 9 H) 2.56 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.74 (s, 2 H) 5.67 (dd,J =10.30, 1.97 Hz, 1 H) 6.51 - 6.62 (m, 1 H) 6.71 - 6.82 (m, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 6 H) 7.69 (dd,J =7.89, 1.32 Hz, 4 H)。
步驟 3 ： 5-((( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -2- 甲醛 向5-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲氧基-6-甲基-2-乙烯基嘧啶(1.2 g, 2.87 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)及水(10 mL)中之溶液添加氧化鋨(VIII) (0.018 g, 0.072 mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.860 g, 8.03 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌30 min，之後添加過碘酸鈉(2.269 g, 10.61 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌10 h，且然後用飽和Na2 SO3 水溶液(10 mL)淬滅並用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用1 M HCl、鹽水洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: 421.3 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.03 (s, 9 H) 2.68 (s, 2 H) 3.86 - 3.93 (m, 2 H) 4.79 (s, 2 H) 7.34 - 7.49 (m, 6 H) 7.61 - 7.70 (m, 4 H) 9.95 (s, 1 H)。
步驟 4 ： (5-((( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 甲醇 在-10-0℃下向5-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-甲醛(0.65 g, 1.545 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液添加Zn(BH4 )2 (0.386 mL, 0.386 mmol)。將所得溶液在此溫度下攪拌30 min，之後用4 N HCl (5 mL)淬滅，用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 423.3 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 0.99 - 1.11 (m, 13 H) 2.59 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.68 (s, 2 H) 4.74 (s, 2 H) 7.33 - 7.49 (m, 8 H) 7.63 - 7.70 (m, 5 H)。
步驟 5 ： 5-((( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基 -2-(( 嘧啶 -2- 基氧基 ) 甲基 ) 嘧啶 在50℃下向(5-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)甲醇(90 mg, 0.213 mmol)於t -BuOH (5 mL)中之溶液添加2-氯嘧啶(24.39 mg, 0.213 mmol)及t -BuOK (59.7 mg, 0.532 mmol)。將所得反應混合物在50℃下攪拌2 h，之後用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經純化即用於下一步驟中。MS: 501.3 (M+1)。
步驟 6 ： (4- 甲氧基 -6- 甲基 -2-(( 嘧啶 -2- 基氧基 ) 甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲醇 在20℃下向5-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-4-甲氧基-6-甲基-2-((嘧啶-2-基氧基)甲基)嘧啶(130 mg, 0.260 mmol)於THF (3 mL)中之溶液添加TBAF (82 mg, 0.260 mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌2小時，之後用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(100% EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 263.1 (M+1)。
中間體 C13
Figure 02_image128
(4-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇
步驟 1 ： 4-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-6- 氯 -2- 甲基嘧啶 -5- 甲醛 將4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-甲醛(600 mg, 3.14 mmol)溶解於DCM (15.7 mL)中且急冷至0℃，向其中添加休尼格鹼(Hunig's base) (1207 µl, 6.91 mmol)，隨後添加雙(4-甲氧基苄基)胺(889 mg, 3.46 mmol)。將溶液在0℃下攪拌4 h。將反應添加至DCM (20 mL)中。用水(2×10 mL)洗滌溶液並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 412.2 (M+1)。
步驟 2 ： (4-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲醇 將4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-氯-2-甲基嘧啶-5-甲醛(1.2 g, 2.91 mmol)添加至燒瓶中且溶解於THF (14.57 mL)中並急冷至-78℃，向其中添加甲醇鈉(25重量%於MeOH中) (1.382 mL, 5.83 mmol)且在0℃下攪拌50 min。在0℃下添加NaBH4 (0.110 g, 2.91 mmol)且再攪拌1 h。在0℃下將水(1000 µL)添加至溶液且攪拌10 min。然後將溶液加入至DCM (20 mL)中並用水(2×10 mL)洗滌，且將有機層在減壓下濃縮以分離出標題化合物。MS: 410.3 (M+1)。
中間體 C14
Figure 02_image130
5-( 氯甲基 )-4- 甲氧基 -2,6- 二甲基嘧啶 在0℃下在N2 下向C04 (4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲醇(1 g, 5.95 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液添加DIPEA (3.12 mL, 17.84 mmol)及MsCl (1.390 mL, 17.84 mmol)。將所得反應混合物在15℃下攪拌2 h，之後用水(15 mL)稀釋並用DCM (3×20 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(1-33% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 187 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ4.63 (s, 1 H) 4.01 (s, 1 H) 2.58 (s, 1 H) 2.52 (s, 1 H)。
表6 中之以下中間體係使用與中間體Cl4 之合成中所概述類似之程序，但用表6中列示為起始材料之相應嘧啶-5-基甲醇替代(4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲醇來製備。表 6
中間體 起始材料 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
C15 C09
Figure 02_image132
 5-(氯甲基)-4-甲氧基-2-甲基嘧啶 173.0
C16 C08
Figure 02_image134
 5-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶 173.2
C20 C03
Figure 02_image136
 2-氯-5-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶 207.0
C21 C11
Figure 02_image138
 1-(5-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)乙酮 215.1
C22 C05
Figure 02_image140
 4-氯-5-(氯甲基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶 207.0
C23 C06
Figure 02_image142
 2,4-二氯-5-(氯甲基)-6-甲氧基嘧啶 226.9
C24 C10
Figure 02_image144
 5-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基-2-乙烯基嘧啶 199.0
C25 C12
Figure 02_image146
 5-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基-2-((嘧啶-2-基氧基)甲基)嘧啶 281.1
中間體 AB 部分 中間體 AB01
Figure 02_image148
2 , 5- 二氯 -3-((4-(1 , 1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 3- 溴 -5-((4-(1 , 1- 二氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向5-溴-6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(MK8507情形) (100 mg, 0.28 mmol))於NMP (0.5 mL)中之溶液添加A04 2,5-二氯-3-羥基苯甲腈(105 mg, 0.56 mmol)及K2 CO3 (192 mg, 1.39 mmol)。將所得反應混合物在140℃下攪拌2 h，且然後過濾並藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA改質劑)進行純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS: 477 (M+1)。
步驟 2 ： 2 , 5- 二氯 -3-((4-(1 , 1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向2,5-二氯-3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(50 mg, 0.107 mmol)於TFA (2 mL)中之混合物添加TFAA (0.227 mL, 1.609 mmol)。將所得溶液加熱至110℃持續2 h，且然後在減壓下濃縮以得到粗製標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS: 346.1 (M+1)。
表7 中之以下中間體係以與上文所闡述中間體AB01 之合成類似之方式來製備且匯總如下：在5-溴-6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮與來自中間體 A 部分之相應酚之間進行SNAr 反應，隨後使用TFA/TFAA去保護以去除PMB基團。表 7
中間體 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
AB02
Figure 02_image150
 5-氯-3-((4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈 326
AB03
Figure 02_image152
 3-((4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈 342
中間體 AB04
Figure 02_image154
5-( 二氟甲基 )-2- 甲基 -3-((6- 側氧基 -4-(1,1,2- 三氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2- 三氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 在15℃下在N2 下向B13 5-氟-3-(4-甲氧基苄基)-6-(1,1,2-三氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(0.075 g, 0.237 mmol)及K2 CO3 (0.066 g, 0.474 mmol)於DMA (2 mL)中之混合物一次性添加A02 5-(二氟甲基)-3-羥基-2-甲基苯甲腈(0.043 g, 0.237 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。濃縮該混合物且用EtOAc (5 mL)稀釋，用H2 O及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC板(100% EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 480.2 (M+1)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-2- 甲基 -3-((6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2- 三氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向5-(二氟甲基)-3-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-4- (1,1,2-三氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(70 mg, 0.146 mmol)於TFA (1 mL)中之溶液添加TFAA (1 mL)，且將混合物在100℃下攪拌4 h。將混合物濃縮且用EtOAc (5 mL)稀釋，用H2 O、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗製標題化合物。MS: 360.1 (M+1)。
表8 中之以下中間體係以與上文所闡述中間體AB04 之合成類似之方式來製備且匯總如下：使用來自中間體 A 部分之酚及來自中間體 B 部分之嘧啶酮進行SNAr 反應，然後使用TFA/TFAA去保護以去除PMB基團。表 8
中間體 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
AB05
Figure 02_image156
 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 346.1
AB06
Figure 02_image158
 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 396.1
AB07
Figure 02_image160
 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 378.1
AB08
Figure 02_image162
 3-((4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)苯甲腈 328
AB09
Figure 02_image164
    3-(二氟甲基)-5-((6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 364.0
AB10
Figure 02_image166
 5-氯-2-氟-3-((6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 366.1
AB11
Figure 02_image168
 3,5-二甲基-4-((6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 341.9
AB12
Figure 02_image170
 5-氯-2-氟-3-((6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 384.0
AB13
Figure 02_image172
 3-溴-5-((6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 392.0
中間體 AB14
Figure 02_image174
2- 氯 -5-( 二氟甲基 )-3-((6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 5- 溴 -2- 氯 -3-((1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向B15 5-氟-3-(4-甲氧基苄基)-6-(1,1,2,2-四氟乙基)-嘧啶-4(3H)-酮(2g, 5.98 mmol)、A03 5-溴-2-氯-3-羥基苯甲腈(1.391 g, 5.98 mmol)於環丁碸(75 mL)中之攪拌溶液添加K2 CO3 (1.654 g, 11.97 mmol)，且將混合物溶液在130℃下攪拌16 h。用水(4×50 mL)稀釋該混合物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(25-100% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 548.0 (M+1)。
步驟 2 ： 2- 氯 -3-((1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 乙烯基苯甲腈 在N2 下向5-溴-2-氯-3-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.45 g, 2.65 mmol)於1,4-二噁烷(24.07 mL)及水(4.93 mL)中之攪拌溶液添加乙烯基三氟硼酸鉀(0.426 g, 3.18 mmol)、K2 CO3 (0.733 g, 5.30 mmol)及PdCl2 (dppf)(0.194 g, 0.265 mmol)。將所得混合物加熱至100℃持續2 h，且然後用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(25-100% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 494.1 (M+1)。
步驟 3 ： 2- 氯 -5- 甲醯基 -3-((1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向2-氯-3-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-乙烯基苯甲腈(950 mg, 1.924 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)及水(5 mL)中之溶液添加氧化鋨(VIII) (98 mg, 0.385 mmol)、2,6-二甲基吡啶(206 mg, 1.924 mmol)。將所得混合物攪拌15 min，之後添加過碘酸鈉(1234 mg, 5.77 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12 h，且然後用飽和Na2 SO3 水溶液淬滅，用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 496.1 (M+1)。
步驟 4 ： 2- 氯 -5-( 二氟甲基 )-3-((1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向2-氯-5-甲醯基-3-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(950 mg, 1.916 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液添加DAST (2532 µL, 19.16 mmol)，且將混合物溶液在0℃下攪拌12 h。用水(40 mL)稀釋該混合物且用DCM (3×30 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(25-100% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 518.1 (M+1)。
步驟 5 ： 2- 氯 -5-( 二氟甲基 )-3-((6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 將2-氯-5-(二氟甲基)-3-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(80 mg, 0.154 mmol)於TFA (1 mL)及TFAA (0.5 mL)中之溶液在110℃下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮。利用飽和NaHCO3 水溶液(0.5 mL)及水(30 mL)吸收殘餘物，且用EtOAc (3×15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 398.0 (M+1)。
中間體 AB15
Figure 02_image176
3-((4-(1 , 1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 氟苯甲腈 中間體AB15 係以與針對中間體AB14 所闡述類似之方式，使用相應中間體A及中間體B來製備。MS: 346.1 (M+1)。
中間體 AB16
Figure 02_image178
4-((4- 乙醯基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-3 , 5- 二甲基苯甲腈 向B11 6-乙醯基-5-氟-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(150 mg, 0.489 mmol)於DMA (1.000 mL)中之溶液添加4-羥基-3,5-二甲基苯甲腈(144 mg, 0.977 mmol)及K2 CO3 (135 mg, 0.977 mmol)。將所得反應混合物在80℃下攪拌40 min，且然後用水(5 mL)稀釋，用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 1H),6.80 (d,J =8.8, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.11 (s, 6H)。
中間體 AB17
Figure 02_image180
3- 氯 -4-((4-(1 , 1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 4-((4-(1,1- 二氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-3,5- 二甲基苯甲腈 在20℃下向4-((4-乙醯基-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(160 mg, 0.357 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液添加DAST (0.472 mL, 3.57 mmol)。將所得反應混合物在50℃下攪拌18 h，且然後用水(3.0 mL)稀釋並用DCM (3×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.61 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.24 (d,J =8.4, 2H) , 6.89 (d,J =8.4, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.99 (m, 3H)。
步驟 3 ： 4-((4-(1 , 1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-3 , 5- 二甲基苯甲腈 將4-((4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(100 mg, 0.212 mmol)於TFA (0.8 mL, 10.38 mmol)及TFAA (0.4 mL, 2.83 mmol)中之懸浮液在110℃下攪拌4 h。將反應混合物在減壓下濃縮。利用pH調整至9之飽和NaHCO3 水溶液吸收殘餘物，且然後用DCM (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 306.1 (M+1)。
中間體 AB18
Figure 02_image182
5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基 -3-((6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 5-(3- 溴 -5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基苯氧基 )-3-(4- 甲氧基苄基 )-6-(1,1,2,2- 四氟乙基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 向B15 5-氟-3-(4-甲氧基苄基)-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(300 mg, 0.898 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加A08 3-溴-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯酚(227 mg, 0.898 mmol)及K2 CO3 (372 mg, 2.69 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2 h，且傾倒至H2 O (30 mL)中，用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(33% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 567.0 (M+1)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 8.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 2H), 6.88 - 6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.14 - 6.65 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 - 3.83 (m, 3H)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基 -3-((1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 在N2 下向5-(3-溴-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯氧基)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(140 mg, 0.247 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加二氰基鋅(145 mg, 1.234 mmol)、鋅(32.3 mg, 0.494 mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0) (25.2 mg, 0.049 mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌12 h，且然後過濾。用H2 O (10 mL)稀釋濾液，用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 514.0 (M+1)。
步驟 3 ： 5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基 -3-((6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向5-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(80 mg, 0.156 mmol)於TFA (1 mL)中之溶液添加三氟乙酸酐(0.440 mL, 3.12 mmol)。將所得反應混合物在110℃下攪拌1 h，且然後在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(33% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 394.1 (M+1)。
中間體 AB19
Figure 02_image184
3 , 5- 二氯 -4-((4-(1 , 1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 5-(4- 溴 -2,6- 二氯苯氧基 )-6-(1,1- 二氟 乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 將5-溴-6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(MK8507案例) (400 mg, 1.114 mmol)及4-溴-2,6-二氯苯酚(808 mg, 3.34 mmol)及K2 CO3 (770 mg, 5.57 mmol)於NMP (10 mL)中之混合物在140℃下攪拌27 h，且然後用H2 O (50 mL)稀釋並用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。 MS: 521 (M+1)。
步驟 2 ： 3 , 5- 二氯 -4-((4-(1 , 1- 二氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 將5-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(200 mg, 0.385 mmol)及氰基銅(172 mg, 1.923 mmol)於NMP (10 mL)中之混合物在180℃下攪拌5 h。用H2 O (40 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(33% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 647 (M+1)。
步驟 3 ： 3 , 5- 二氯 -4-((4-(1 , 1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 將3,5-二氯-4-((4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(100 mg, 0.214 mmol)於TFA (2 mL, 0.214 mmol)及2,2,2-三氟乙酸酐(1 mL, 0.214 mmol)中之溶液在100℃下攪拌4 h，且然後在減壓下濃縮。利用飽和NaHCO3 水溶液吸收殘餘物，得到pH=7-8之溶液，且然後用EtOAc (2×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: 346 (M+1)。
中間體 AB20
Figure 02_image186
3-((4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基苯甲腈
步驟 1 ： 6- 乙醯基 -5-(3- 溴 -5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基苯氧基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 將B11 6-乙醯基-5-氟-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(546 mg, 1.976 mmol)、K2 CO3 (819 mg, 5.93 mmol)及A08 3-溴-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯酚(500 mg, 1.976 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液在80℃下攪拌2 h，且然後傾倒至水(50 mL)中並用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(5-20% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 509.0 (M+1)。
步驟 2 ： 5-(3- 溴 -5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基苯氧基 )-6-(1,1- 二氟乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 向6-乙醯基-5-(3-溴-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯氧基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(470 mg, 0.923 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加DAST (1.219 mL, 9.23 mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌1 h，且然後逐滴傾倒至飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)中，用DCM (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(3.3-25% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 531.0 (M+1)。
步驟 3 ： 3-((4-(1,1- 二氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基苯甲腈 在N2 下向5-(3-溴-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯氧基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(335.6 mg, 0.632 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加二氰基鋅(371 mg, 3.16 mmol)、鋅(83 mg, 1.263 mmol)及Pd(tBu3 P)2 (97 mg, 0.189 mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌12 h，且然後用H2 O (25 mL)稀釋並用EtOAc (3×15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 478.4 (M+1)。
步驟 4 ： 3-((4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基苯甲腈 向3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯甲腈(141 mg, 0.295 mmol)於TFA (2 mL)中之溶液添加TFAA (1 mL, 7.08 mmol)。將所得反應混合物在110℃下攪拌0.5 h，然後小心地傾倒至冰水(5 mL)中，用EtOAc (3×3 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 358.0 (M+1)。
表9 中之以下中間體係以與中間體 AB20 之合成類似之方式，使用來自中間體 A 部分之相應酚來製備。表 9
中間體 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
AB21
Figure 02_image188
 3-氯-4-((4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈 325.7
AB22
Figure 02_image190
 4-((4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲腈 360.1
AB23
Figure 02_image192
 3-((4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2,4,5-三氟苯甲腈 332.1
中間體 AB24
Figure 02_image194
5- 氯 -2- 氟 -3-((4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 6- 乙醯基 -5-(3- 溴 -5- 氯 -2- 氟苯氧基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 向B11 6-乙醯基-5-氟-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(2 g, 7.24 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加A05 3-溴-5-氯-2-氟苯酚(1.959 g, 8.69 mmol)及K2 CO3 (2.001 g, 14.48 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌4 h，且然後傾倒至H2 O (100 mL)中，用EtOAc (3×50 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(2-3.3% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 2 ： 5-(3- 溴 -5- 氯 -2- 氟苯氧基 )-6-(1- 羥基乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 在-30℃下向6-乙醯基-5-(3-溴-5-氯-2-氟苯氧基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(300 mg, 0.623 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加Zn(BH4 )2 於THF中之0.1 M溶液(0.934 mL, 0.093 mmol)，且將混合物攪拌10 min。向反應混合物中添加水(1滴)且然後在減壓下濃縮，得到標題化合物。
步驟 3 ： 5-(3- 溴 -5- 氯 -2- 氟苯氧基 )-6-(1- 氟乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 在0℃下向5-(3-溴-5-氯-2-氟苯氧基)-6-(1-羥基乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(680 mg, 1.406 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加DAST (0.427 mL, 3.23 mmol)。將所得反應混合物在0℃下攪拌1 h，且然後用水(5 mL)稀釋，用DCM (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。
步驟 4 ： 5- 氯 -2- 氟 -3-((4-(1- 氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 在N2 下向5-(3-溴-5-氯-2-氟苯氧基)-6-(1-氟乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(340 mg, 0.700 mmol)於NMP (3 mL)中之攪拌溶液添加氰基銅(217 mg, 2.423 mmol)。將所得混合物在170℃下攪拌12 h，且然後用H2 O (30 mL)及EtOAc (30 mL)稀釋。經由CELITE® 過濾混合物。用EA (3×30 mL)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物與MeOH (20 mL)一起研磨，得到標題化合物。
步驟 5 ： 5- 氯 -2- 氟 -3-((4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向5-氯-2-氟-3-((4-(1-氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(0.217 g, 0.503 mmol)於TFA (1.5 mL)中之溶液添加TFAA (0.75 mL)。將所得混合物在100℃下攪拌6 h，且然後用DCM (10 mL)稀釋並在減壓下濃縮，得到標題化合物。
表10 中之以下中間體係以與上文針對中間體AB24 所闡述類似之方式來製備，惟在步驟1中使用4-溴-2,6-二氯苯酚代替3-溴-5-氯-2-氟苯酚。表 10
中間體 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
AB25
Figure 02_image196
 3,5-二氯-4-((4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 328.0
中間體 AB26
Figure 02_image198
2,5- 二氯 -3-((4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 3-((4- 乙醯基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2,5- 二氯苯甲腈 向B11 6-乙醯基-5-氟-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(1.5 g, 5.43 mmol)於環丁碸(15 mL)中之溶液添加A04 2,5-二氯-3-羥基苯甲腈(1.531 g, 8.14 mmol)及K2 CO3 (1.876 g, 13.57 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌2 h，且然後用水(60 mL)稀釋並用EtOAc (3×45 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(50-100% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 444.1 (M+1)。
步驟 2 ： 2,5- 二氯 -3-((6-(1- 羥基乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 )-4- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向3-((4-乙醯基-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2,5-二氯苯甲腈(800 mg, 1.801 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加NaBH4 (68.1 mg, 1.801 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌0.5 h，且然後用水(30 mL)淬滅，用EtOAc (3×25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(33% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 448.1 (M+1)。
步驟 3 ： 2,5- 二氯 -3-((4-(1- 羥基乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向2,5-二氯-3-((6-(1-羥基乙基)-3-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(300 mg, 0.669 mmol)於H2 O (1 mL)及ACN (4 mL)中之溶液添加CAN (734 mg, 1.338 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌0.5 h，且然後用水(16 mL)淬滅，用EtOAc (3×12 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 446.1 (M+1)。
步驟 4 ： 2,5- 二氯 -3-((4-(1- 氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向2,5-二氯-3-((4-(1-羥基乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(173.3 mg, 0.388 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加DAST (0.513 mL, 3.88 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1 h，且然後用飽和NaHCO3 水溶液(16 mL)小心地淬滅，用DCM (3×12 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(20% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 448.3 [M]+ 。
步驟 5 ： 2,5- 二氯 -3-((4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向2,5-二氯-3-((4-(1-氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(380 mg, 0.848 mmol)於TFA (5 mL)中之溶液添加TFAA (5 mL, 35.4 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌0.5 h，且然後用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)小心地淬滅，用EtOAc (3×15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS: 382.2 [M]+ 。
中間體 AB27
Figure 02_image200
5-( 二氟甲基 )-3-((4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 3-((4- 乙醯基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈 向A02 5-(二氟甲基)-3-羥基-2-甲基苯甲腈(0.663 g, 3.62 mmol)及B11 6-乙醯基-5-氟-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(1.0g, 3.62 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加K2 CO3 (1.001 g, 7.24 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌2 h，且然後用水(30 mL)稀釋，用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 440.2 (M+1)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((6-(1- 羥基乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 )-4- 側氧基 -1 , 2 , 3 , 4- 四氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 向3-((4-乙醯基-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈(1.5 g, 3.41 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液添加NaBH4 (0.129 g, 3.41 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌0.5 h，且然後用水(30 mL)淬滅，用EtOAc (3×25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 444.1 (M+1)。
步驟 3 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((4-(1- 羥基乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 向5-(二氟甲基)-3-((6-(1-羥基乙基)-3-(4-甲氧基苄基)-4-側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(1 g, 2.255 mmol)於THF (12 mL)中之攪拌溶液添加DDQ (0.563 g, 2.481 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12 h，且然後用水(30 mL)稀釋，用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(50-100% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 442.1 (M+1)。
步驟 4 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((4-(1- 氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 向5-(二氟甲基)-3-((4-(1-羥基乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(900 mg, 1.631 mmol)於DCM (8 mL)中之攪拌溶液添加DAST (2.155 mL, 16.31 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌4 h，且然後用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(50-100% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 444.2 (M+1)。
步驟 5 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 將5-(二氟甲基)-3-((4-(1-氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(300 mg, 0.677 mmol)於TFA (2 mL)及TFAA (1 mL)中之溶液在110℃下攪拌0.5 h，且然後在減壓下濃縮。然後用EtOAc (2 mL)稀釋混合物且用飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)淬滅。用EtOAc (20 mL)進一步萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 324.1 (M+1)。
中間體 AB28
Figure 02_image202
3- 氯 -4-((4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 6- 乙醯基 -5-(4- 溴 -2- 氯 -6- 甲基苯氧基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 向B11 6-乙醯基-5-氟-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(1.1 g, 3.98 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液添加4-溴-2-氯-6-甲基苯酚(1.058 g, 4.78 mmol)及碳酸鉀(1.101 g, 7.96 mmol)。將所得混合物在60下攪拌2 h，且然後在減壓下濃縮。用水(10 mL)稀釋殘餘物，且用EtOAc (3×20 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 478.8 (M+1)。
步驟 2 ： 5-(4- 溴 -2- 氯 -6- 甲基苯氧基 )-6-(1- 羥基乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 )-2 , 3- 二氫嘧啶 -4(1H)- 酮 在-30℃下向6-乙醯基-5-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(1.2 g, 2.51 mmol)於EtOAc (6 mL)及THF (9 mL)中之溶液添加Zn(BH4 )2 於THF中之0.1 M溶液(0.50 mL, 0.05 mmol)。將所得混合物在-30℃下攪拌5 min，且然後用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (3×50 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 483.0 (M+1)。
步驟 3 ： 5-(4- 溴 -2- 氯 -6- 甲基苯氧基 )-6-(1- 羥基乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 向5-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)-6-(1-羥基乙基)-3-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫嘧啶-4(1H)-酮(1 g, 2.08 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加4,5-二氯-3,6-二側氧基環己-1,4-二烯-1,2-二甲腈(0.236 g, 1.04 mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌0.5 h，且然後用水(50 mL)稀釋，用EA (3×50 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 481.0 (M+1)。
步驟 4 ： 5-(4- 溴 -2- 氯 -6- 甲基苯氧基 )-6-(1- 氟乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 在0℃下向5-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)-6-(1-羥基乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(550 mg, 1.15 mmol)於DCM (11 mL)中之溶液添加DAST (0.757 mL, 5.73 mmol)。將所得反應混合物在0℃下攪拌1 h，且然後用水(15 mL)小心地淬滅並用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-20% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 483.0 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.51 - 1.66 (m, 3H) 2.18 (s, 3H) 3.72 (s, 3H) 4.92 - 5.04 (m, 2H) 5.89 - 6.16 (m, 1H) 6.89 (d,J =8.82 Hz, 2H) 7.23 (br d,J =7.28 Hz, 2H) 7.46 (br d,J =18.74 Hz, 2H) 8.57 (s, 1H)。
步驟 5 ： 3- 氯 -4-((4-(1- 氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基苯甲腈 在N2 下向5-(4-溴-2-氯-6-甲基苯氧基)-6-(1-氟乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(383 mg, 0.80 mmol)於NMP (6 mL)中之攪拌溶液添加氰基銅(712 mg, 7.95 mmol)。將所得混合物在180℃下攪拌7 h，且然後冷卻至25℃，用H2 O (20 mL)及EtOAc (20 mL)稀釋，然後經CELITE® 過濾。用EA (3×20 mL)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 428.0 (M+1)。
步驟 6 ： 3- 氯 -4-((4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基苯甲腈 將3-氯-4-((4-(1-氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈(600 mg, 1.40 mmol)於TFA (10 mL)及TFAA (5 mL)中之混合物在100℃下加熱16 h。將所得混合物在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即直接用於以下步驟中。MS: 308.1 (M+1)。
中間體 AB29
Figure 02_image204
3- 環丙基 -5- 甲基 -4-((6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 5-(4- 溴 -2- 氯 -6- 甲基苯氧基 )-3-(4- 甲氧基苄基 )-6-(1,1,2,2- 四氟乙基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 向B15 5-氟-3-(4-甲氧基苄基)-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(700 mg, 2.094 mmol)於NMP (10 mL)中之攪拌溶液添加4-溴-2-氯-6-甲基苯酚(696 mg, 3.14 mmol)及碳酸鉀(868 mg, 6.28 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌2 h，且然後用H2 O (15 mL)稀釋並用EtOAc (3×15 mL)萃取。將合併之有機層用H2 O及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(10-50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.94 (s, 1H) 7.32 (d,J =2.08 Hz, 1H) 7.28 (d,J =2.08 Hz, 1H) 7.22 (d,J =8.56 Hz, 2H) 6.90 (d,J =8.68 Hz, 2H) 6.21 - 6.55 (m, 1H) 4.99 (d,J =2.45 Hz, 2H) 3.81 (s, 3H) 2.29 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3- 氯 -4-((1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基苯甲腈 在N2 下向5-(4-溴- 2 -氯-6-甲基苯氧基)-3-(4-甲氧基苄基) -6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(800 mg, 1.49 mmol)於DMF (25 mL)中之攪拌溶液添加二氰基鋅(193 mg, 1.64 mmol)及Pd(Ph3 P)4 (173 mg, 0.15 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h，且然後用EtOAc (25 mL)稀釋。將混合物用H2 O及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(10-50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.98 (s, 1H) 7.43 - 7.50 (m, 2H) 7.22 (d, J =8.68 Hz, 2H) 6.87 - 6.93 (m, 2H) 6.19 - 6.52 (m, 1H) 4.94 - 5.05 (m, 2H) 3.82 (s, 3H) 2.35 (s, 3H)。
中間體 AB30
Figure 02_image206
3- 環丙基 -5- 甲基 -4-((6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 3- 環丙基 -4-((1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基苯甲腈 在N2 下向AB29 3-氯-4-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈(150 mg, 0.31 mmol)、環丙基
Figure 109116741-A0101-12-01
酸(134 mg, 1.56 mmol)、磷酸鉀(396 mg, 1.868 mmol)及二((3S,5S,7S)-金剛烷-1-基)(丁基)膦(67.0 mg, 0.19 mmol)於甲苯(5 mL)及H2 O (1 mL)中之攪拌溶液添加Pd(OAc)2 (20.97 mg, 0.093 mmol)。將所得混合物在130℃下攪拌16 h，且然後穿過CELITE®。用DCM (10 mL)及MeOH (10 mL)洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(33% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.89 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.14 (d,J =8.56 Hz, 2H) 7.01 (s, 1H) 6.81 (d,J =8.56 Hz, 2H) 6.14 - 6.48 (m, 1H) 4.78 - 5.00 (m, 2H) 3.74 (s, 3H) 2.17 (s, 3H) 1.65 - 1.73 (m, 1H) 0.64 - 0.79 (m, 2H) 0.39 - 0.51 (m, 1H) 0.20 (br dd,J =9.90, 4.16 Hz, 1H)。
步驟 4 ： 3- 環丙基 -5- 甲基 -4-((6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 將3-環丙基-4-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈(130 mg, 0.27 mmol)於TFA (2 mL)及TFAA (1 mL)中之溶液在110℃下攪拌3 h，且然後冷卻至室溫，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)小心地淬滅，且用EtOAc (3×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 368.1 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ.80 (s, 1H) 7.78 - 7.83 (m, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.11 (s, 1H) 6.28 - 6.57 (m, 1H) 2.26 (s, 3H) 1.80 - 1.86 (m, 1H) 0.86 - 0.92 (m, 1H) 0.68 - 0.84 (m, 2H) 0.39 - 0.52 (m, 1H)。
中間體 AB31
Figure 02_image208
3-( 二氟甲基 )-5- 甲基 -4-((6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 4-((1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-3- 甲基 -5- 乙烯基苯甲腈 在N2 下向AB29 3-氯-4-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈(370 mg, 0.77 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及H2 O (1 mL)中之攪拌溶液添加三氟(乙烯基)硼酸鉀(514 mg, 3.84 mmol)、K2 CO3 (637 mg, 4.61 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(146 mg, 0.307 mmol)及二乙醯氧基鈀(34.5 mg, 0.154 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌18 h，且然後經CELITE® 過濾。用MeOH (10 mL)及DCM (10 mL)洗滌濾餅。將濾液在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(10-50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ7.95 (s, 1H) 7.54 (d, J =2.08 Hz, 1H) 7.41 (d, J =1.83 Hz, 1H) 7.16 - 7.19 (m, 2H) 6.86 - 6.89 (m, 2H) 6.69 (dd,J =17.48, 11.00 Hz, 1H) 6.19 - 6.54 (m, 1H) 5.53 (d,J =17.48 Hz, 1H) 5.17 - 5.28 (m, 1H) 4.81 - 5.04 (m, 2H) 3.81 (s, 3H) 2.24 (s, 3H)。
步驟 2 ： 3- 甲醯基 -4-((1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基苯甲腈 向4-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3-甲基-5-乙烯基苯甲腈(100 mg, 0.21 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.33 mL)中之攪拌溶液添加2,6-二甲基吡啶(45.3 mg, 0.42 mmol)、過碘酸鈉(136 mg, 0.63 mmol)及氧化鋨(VIII) (2.69 mg, 10.56 µmol)。將所得混合物在15℃下攪拌1 h，且然後用飽和Na2 SO3 水溶液(15 mL)淬滅並用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ10.16 (s, 1H) 7.99 (s, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.42 - 7.46 (m, 1H) 7.17 - 7.20 (m, 2H) 6.88 - 6.91 (m, 2H) 6.13 - 6.55 (m, 1H) 4.95 (d,J =3.18 Hz, 2H) 3.81 (s, 3H) 2.25 (s, 3H)。
步驟 3 ： 3-( 二氟甲基 )-4-((1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基苯甲腈 在N2 下向3-甲醯基-4-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈(90 mg, 0.19 mmol)於DCM (1.5 mL)中之攪拌溶液添加二乙基胺基三氟化硫(30.429 mg, 1.89 mmol)。將所得混合物在15℃下攪拌2 h，且然後小心地傾倒至飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)中，用DCM (3×20 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 498 (M+1)。
步驟 4 ： 3-( 二氟甲基 )-5- 甲基 -4-((6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 將3-(二氟甲基)-4-((1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈(60 mg, 0.072 mmol)於TFA (2 mL)及TFAA (1 mL)中之溶液在110℃下攪拌1 h。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液(15 mL)使混合物淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮成標題化合物。MS: 378 (M+1)。
中間體 AB32
Figure 02_image210
5-( 二氟甲基 )-3-((4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲氧基苯甲腈
步驟 1 ： 6- 乙醯基 -5-(3- 溴 -5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基苯氧基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 向B11 6-乙醯基-5-氟-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(460 mg, 1.67 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加A08 3-溴-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯酚(463 mg, 1.83 mmol)及K2 CO3 (460 mg, 3.33 mmol)。將所得反應混合物在60℃下攪拌4 h，且然後用飽和NH4 Cl溶液淬滅，用EtOAc (3×25 mL)萃取。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 511.1 (M+1)。
步驟 2 ： 6- 乙醯基 -5-(3- 溴 -5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基苯氧基 )-3-(4- 甲氧基苄基 )-2,3- 二氫嘧啶 -4(1H)- 酮 在0℃下向6-乙醯基-5-(3-溴-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯氧基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(650 mg, 1.28 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液添加NaBH4 (121 mg, 3.19 mmol)達10 min，且然後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用EtOAc (3×25 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 513.2 (M+1)。
步驟 3 ： 5-(3- 溴 -5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基苯氧基 )-6-(1- 羥基乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 在25℃下向5-(3-溴-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯氧基)-6-(1-羥基乙基)-3-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫嘧啶-4(1H)-酮(480 mg, 0.94 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加DDQ (425 mg, 1.87 mmol)達1 h，TLC (50% EtOAc/P.E.)顯示反應已完成。用H2 O (20 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS: 513.2 (M+1)。
步驟 4 ： 5-(3- 溴 -5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基苯氧基 )-6-(1- 氟乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 在25℃下向5-(3-溴-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯氧基)-6-(1-羥基乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(280 mg, 0.55 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加DAST (0.739 mL, 5.59 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1 h，且然後用水(100 mL)小心地淬滅，用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 513.2 (M+1)。
步驟 5 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((4-(1- 氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲氧基苯甲腈 在N2 下向5-(3-溴-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯氧基)-6-(1-氟乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(60 mg, 0.12 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加二氰基鋅(68.6 mg, 0.58 mmol)、鋅(22.93 mg, 0.35 mmol)及雙(三-第三丁基膦)鈀(0) (59.7 mg, 0.12 mmol)。將所得混合物在140℃下攪拌16 h。TLC (50% EtOAc/P.E.)顯示起始材料已耗盡。將混合物用水(40 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 460.2 (M+1)。
步驟 6 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲氧基苯甲腈 將5-(3-溴-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯氧基)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(50 mg, 0.088 mmol)於TFAA (0.5 mL, 3.54 mmol)及TFA (1 mL)中之溶液在110℃下攪拌2 h。TLC (50% EtOAc/P.E.)顯示反應已完成。用H2 O (10 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 340.2 (M+1)。
中間體 AB33
Figure 02_image212
5-( 二氟甲基 )-2- 氟 -3-((4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 6- 乙醯基 -5-(3- 溴 -5- 氯 -2- 氟苯氧基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 將B11 6-乙醯基-5-氟-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(3 g, 10.86 mmol)、A05 3-溴-5-氯-2-氟苯酚(3.37 g, 11.95 mmol)及K2 CO3 (4.50 g, 32.6 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液在50℃下攪拌1 h，且然後用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 2.49 (s, 3H) 2.49 - 2.49 (m, 1H) 3.73 (s, 3H) 5.08 (s, 2H) 6.91 (d,J =8.68 Hz, 2H) 7.21 (dd,J =6.91, 2.38 Hz, 1H) 7.33 (br d,J =8.68 Hz, 2H) 7.54 (dd,J =5.14, 2.45 Hz, 1H) 8.78 (s, 1H)
步驟 2 ： 5-(3- 溴 -5- 氯 -2- 氟苯氧基 )-6-(1- 羥基乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 )-2,3- 二氫嘧啶 -4(1H)- 酮 向6-乙醯基-5-(3-溴-5-氯-2-氟苯氧基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(3 g, 6.23 mmol)於MeOH (10 mL)及THF (20 mL)中之溶液添加NaBH4 (0.236 g, 6.23 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌1 h。TLC (50% EtOAc/P.E.)及LC-MS顯示存在期望產物。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS: 487.1 (M+1)。
步驟 3 ： 5-(3- 溴 -5- 氯 -2- 氟苯氧基 )-6-(1- 羥基乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 將5-(3-溴-5-氯-2-氟苯氧基)-6-(1-羥基乙基)-3-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氫嘧啶-4(1H)-酮(2.7 g, 5.56 mmol)及CAN (6.09 g, 11.12 mmol)於ACN (20 mL)及水(5 mL)中之混合物在20℃下攪拌20 min。TLC (50% EtOAc/P.E.)顯示存在期望產物。用水(50 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 485.0 (M+1)。
步驟 4 ： 5-(3- 溴 -5- 氯 -2- 氟苯氧基 )-6-(1- 氟乙基 )-3-(4- 甲氧基苄基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 將5-(3-溴-5-氯-2-氟苯氧基)-6-(1-羥基乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(1.7 g, 3.51 mmol)及DAST (4.64 mL, 35.1 mmol)於DCM (17 mL)中之溶液在20℃下攪拌1 h。TLC (100% EtOAc)顯示存在期望產物。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-20% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 1.49 - 1.59 (m, 3H) 3.73 (s, 3H) 5.06 (d,J =2.87 Hz, 2H) 5.65 - 5.84 (m, 1H) 6.90 (d,J =8.60 Hz, 2H) 7.15 (dd,J =6.84, 2.21 Hz, 1H) 7.32 (d,J =8.60 Hz, 2H) 7.55 (dd,J =5.07, 2.43 Hz, 1H) 8.74 (s, 1H)。
步驟 5 ： 5- 氯 -2- 氟 -3-((4-(1- 氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 將5-(3-溴-5-氯-2-氟苯氧基)-6-(1-氟乙基)-3-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4(3H)-酮(1.4 g, 2.88 mmol)及氰基銅(2.58 g, 28.8 mmol)於NMP (25 mL)中之溶液在180℃下攪拌3.5 h。TLC (50% EtOAc/P.E.)及LC-MS顯示存在期望產物。用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物，且使其穿過過濾器。用EtOAc (20 mL)及H2 O (50 mL)洗滌濾餅。用EtOAc (3×50 mL)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 432.1 (M+1)。
步驟 6 ： 2- 氟 -3-((4-(1- 氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 乙烯基苯甲腈 在N2 下向5-氯-2-氟-3-((4-(1-氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(200 mg, 0.46 mmol)於1.4-二噁烷(4 mL)及水(0.8 mL)中之攪拌溶液添加三氟(乙烯基)硼酸鉀(93 mg, 0.70 mmol)、二((3S,5S,7S)-金剛烷-1-基)(丁基)膦(66.4 mg, 0.185 mmol)、K3 PO4 (197 mg, 0.926 mmol)、二乙醯氧基鈀(20.80 mg, 0.093 mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌2 h。TLC (50% EtOAc/P.E.)及LC-MS顯示反應完成。用水(25 mL)稀釋該混合物且用EtOAc (3×25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(1% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 424.2 (M+1)。
步驟 7 ： 2- 氟 -3-((4-(1- 氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲醯基苯甲腈 向2-氟-3-((4-(1-氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-乙烯基苯甲腈(300 mg, 0.71 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(3 mL)中之溶液添加氧化鋨(VIII) (4.50 mg, 0.018 mmol)及2,6-二甲基吡啶(213 mg, 1.98 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌0.5 h，然後添加過碘酸鈉(561 mg, 2.62 mmol)。將混合物在20℃下再攪拌3 h。TLC (50% EtOAc/P.E.)及LC-MS顯示完全轉化。利用飽和Na2 SO3 水溶液(10 mL)使反應淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型TLC板(2% MeOH/ DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 426.2 (M+1)。
步驟 8 ： 5-( 二氟甲基 )-2- 氟 -3-((4-(1- 氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向2-氟-3-((4-(1-氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲醯基苯甲腈(300 mg, 0.71 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液添加DAST (0.932 mL, 7.05 mmol)。當TLC (50% EtOAc/P.E.)及LC-MS顯示完全轉化時，將所得混合物在20℃下攪拌2 h。利用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)使反應淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 448.2 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 1.51 - 1.62 (m, 3H) 3.73 (s, 3H) 4.98 - 5.15 (m, 2H) 5.67 - 5.93 (m, 1H) 6.80 - 7.12 (m, 3H) 7.31 (d,J =8.68 Hz, 2H) 7.57 (br d,J =6.48 Hz, 1H) 7.91 (br d,J =3.55 Hz, 1H) 8.79 (s, 1H)。
步驟 9 ： 5-( 二氟甲基 )-2- 氟 -3-((4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 將5-(二氟甲基)-2-氟-3-((4-(1-氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(160 mg, 0.36 mmol)於TFA (7 mL)及TFAA (3.5 mL)中之溶液在100℃下攪拌3 h。TLC (50% EtOAc/P.E.)及LC-MS顯示完全轉化。將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物稀釋於EtOAc (2 mL)中，且然後用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS: 328.0 (M+1)。
中間體 AB34
Figure 02_image214
5- 氯 -3-((4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈
步驟 1 ： 5- 氟 -1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -4- 甲酸甲基酯 在25℃下將碳酸鉀(16.11 g, 117 mmol)添加至B14 5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲基酯(21.29 g, 72.9 mmol)及A06 5-氯-2-氟-3-羥基苯甲腈(10 g, 58.3 mmol)於二甲基乙醯胺(350 mL)中之混合物。將所得混合物在90℃下攪拌過夜。LC-MS顯示期望產物及清潔反應。添加水(500 mL)，且形成沈澱物。過濾混合物且將固體用水(100 mL)及己烷(200 mL)洗滌並在高真空下乾燥過夜以提供標題化合物。MS: 444 (M+1)。
步驟 2 ： 5-(5- 氯 -3- 氰基 -2- 氟苯氧基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -4- 甲酸 將三甲基矽烷醇化鉀(9.97 g, 78 mmol)添加至5-(5-氯-3-氰基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲基酯(23 g, 51.8 mmol)於THF (345 mL)中之攪拌中的混合物。將所得混合物在25℃下攪拌1 h。LC-MS僅顯示期望產物。緩慢添加HCl (1 N aq., 300 mL)，且形成白色固體。將混合物在減壓下濃縮以去除THF。過濾混合物且將白色固體用水洗滌並在真空下乾燥，以提供標題化合物。MS: 430.0 (M+1)。
步驟 3 ： 5-(5- 氯 -3- 氰基 -2- 氟苯氧基 )-N - 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-N - 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -4- 甲醯胺 在25℃下向含有於DMF (200 mL)中之5-(5-氯-3-氰基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸(20 g, 46.5 mmol)及N ,O -二甲基羥胺鹽酸鹽(4.99 g, 51.2 mmol)之燒瓶中添加三乙胺(25.9 mL, 186 mmol)，隨後添加EDC (9.81 g, 51.2 mmol)及HOBt (7.84 g, 51.2 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌過夜。LC-MS指示反應之完成。添加水(300 mL)且將所得沈澱物過濾並用水洗滌，在真空下乾燥以提供標題化合物。MS: 473.1 (M+1)。
步驟 4 ： 3-((4- 乙醯基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氯 -2- 氟苯甲腈 將甲基溴化鎂(3 M於THF中，40 mL，120 mmol)逐滴添加至5-(5-氯-3-氰基-2-氟苯氧基)-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-甲醯胺(16.5 g, 34.9 mmol)於THF (350 mL)中之冷卻(-78℃)混合物。將所得混合物在-78℃下攪拌3 h。LC-MS顯示期望產物，但仍具有起始材料。然後使反應混合物升溫至0℃並攪拌30 min。LC-MS指示反應之完成。利用飽和NH4 Cl水溶液(500 mL)使反應淬滅且用EtOAc (200 mL)稀釋。將有機層分離且用EtOAc (2×200 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 428.0 (M+1)。
步驟 5 ： 5- 氯 -3-((4-(1,1- 二氟乙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈 在25℃下將DEOXOFLUOR® (15.08 mL, 82 mmol)添加至含有3-((4-乙醯基-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯-2-氟苯甲腈(7 g, 16.36 mmol)及二氯乙烷(9.35 mL)之小瓶中。將所得到之小瓶密封且在70℃下攪拌3 h。LC-MS顯示期望產物。使反應冷卻至室溫且極緩慢及小心地傾倒至飽和NaHCO3 溶液中。然後，將有機層分離且用二氯甲烷(2 × 100 mL)萃取水層。使合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 450.0 (M+1)。
步驟 6 ： 5- 氯 -3-((4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈 將含有5-氯-3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(7 g, 15.56 mmol)於三氟乙酸(58.4 mL)及三氟乙酸酐(19.45 mL)中之混合物之燒瓶在80℃下攪拌4 h。在冷卻至室溫後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(50 mL)中，且緩慢添加己烷(100 mL)，直至形成白色固體為止。攪拌30 min後，在過濾器之頂部上收集白色固體且在真空下乾燥，以提供標題化合物。MS: 330.0 (M+1)。
中間體 AB35
Figure 02_image216
3-((4- 溴 -1-((2,4- 二甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2,5- 二甲基苯甲腈
步驟 1 ： 2-(5- 氯 -3- 氰基 -2- 甲基苯氧基 ) 丙二酸二甲基酯 向A07 5-氯-3-羥基-2-甲基苯甲腈之溶液(12 g, 71.6 mmol)中添加碳酸鉀(19.79 g, 143 mmol)。將所得混合物攪拌15分鐘，之後添加2-氯丙二酸二甲基酯(13.12 g, 79 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱16 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮，然後用水稀釋且用EtOAc萃取。使有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(6% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 2 ： 5- 氯 -3-((4- 羥基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 向乙酸甲脒(9.09 g, 87 mmol)於MeOH (120 mL)中之溶液添加甲醇鈉(9.44 g, 175 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，且然後逐份添加2-(5-氯-3-氰基-2-甲基苯氧基)丙二酸二甲基酯(13g, 43.7 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱1 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物在減壓下濃縮以去除MeOH。將殘餘物溶解於水(50 mL)中，且藉由使用1.5 M HCl酸化至pH=5。在過濾器之頂部上收集沈澱物，用EtOAc洗滌以得到粗製標題化合物，其原樣用於下一步驟中。
步驟 3 ： 5- 氯 -3-((1-(4- 甲氧基苄基 )-4-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 向5-氯-3-((4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(9 g, 32.4 mmol)於DMF (300 mL)中之溶液添加碳酸鉀(13.44 g, 97 mmol)，在室溫下初始攪拌15分鐘後，隨後添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(12.69 g, 81 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱2 h，且然後在減壓下濃縮。使殘餘物在冰水與EtOAc (3×)之間分配。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-40% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 518.4 (M+1)。
步驟 4 ： 5- 氯 -3-((4- 羥基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 在0℃下向5-氯-3-((1-(4-甲氧基苄基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(10.2 g, 19.69 mmol)於DCM (85 mL)中之溶液逐滴添加TFA (7.59 mL, 98 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，且然後在減壓下濃縮。將殘餘物與甲醇一起研磨且在過濾器之頂部上收集固體，得到標題化合物。MS: 398.2 (M+1)。
步驟 5 ： 3-((4- 羥基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2,5- 二甲基苯甲腈 向5-氯-3-((4-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(1.45g, 3.64 mmol)於THF (15 mL)及水(2 mL)中之溶液添加甲基
Figure 109116741-A0101-12-01
酸(0.436 g, 7.29 mmol)、磷酸鉀(2.321 g, 10.93 mmol)。在用N2 吹掃後，添加氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (0.287 g, 0.364 mmol)，然後將反應混合物在100℃下攪拌16 h。使反應混合物穿過過濾器，且將濾液在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(3% MeOH/DCM.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 378.2 (M+1)。
步驟 6 ： 3-((4- 羥基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2,5- 二甲基苯甲腈 在0℃下向3-((4-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2,5-二甲基苯甲腈(1.0g, 2.65 mmol)於三氟乙酸(10 mL, 130 mmol)中之溶液添加三氟乙酸酐(5 mL, 35.4 mmol)及大茴香醚(0.289 mL, 2.65 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌3 h，且然後在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(3% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 7 ： 3-((4,6- 二溴嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2,5- 二甲基苯甲腈 在0℃下向3-((4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2,5-二甲基苯甲腈(500 mg, 1.944 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液添加三溴一氧化磷(2229 mg, 7.77 mmol)，隨後添加三乙胺(0.542 mL, 3.89 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h，且然後在減壓下濃縮。使殘餘物在水與EtOAc之間分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(7% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 8 ： 3-((4- 溴 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2,5- 二甲基苯甲腈 向3-((4,6-二溴嘧啶-5-基)氧基)-2,5-二甲基苯甲腈(530 mg, 1.384 mmol)於ACN (7 mL)及NMP (1.5 mL)中之溶液添加乙酸鉀(272 mg, 2.77 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h，且然後在減壓下濃縮。使殘餘物在水與EtOAc之間分配。將有機層用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 639.0 (2M+1)。
中間體 BC 部分 中間體 BC01
Figure 02_image218
5- 氟 -3-((4- 甲氧基 -2,6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-( 全氟乙基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 將B02 5-氟-6-(全氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(420 mg, 1.81 mmol)、碳酸鉀(625 mg, 4.52 mmol)及C14 5-(氯甲基)-4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶(405 mg, 2.17 mmol)於DMA (9 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。LC-MS顯示起始材料至產物之轉化良好。過濾該混合物。藉由EtOAc (200 mL)吸收濾液，且用水(3×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。利用在二氧化矽上之管柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，以分離出標題化合物。MS: 383.1 (M+1)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
中間體 BC02
Figure 02_image220
5- 氟 -1-(4- 甲氧基苄基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -4- 甲酸甲基酯 將B02 5-氟-6-(全氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(50 mg, 0.22 mmol)、C15 5-(氯甲基)-4-甲氧基-2-甲基嘧啶(55.8 mg, 0.32 mmol)及碳酸鉀(89 mg, 0.65 mmol)於NMP (431 µl)中之混合物在23℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物用水稀釋且在過濾器之頂部上收集沈澱物並用水(3×)洗滌，風乾以得到標題化合物。MS: 369.1 (M+1)。
表11 中之以下中間體係在與中間體BC02 之合成中所概述之上述合成程序類似之條件下，使用部分B 中所闡述之相應中間體B 來製備。表 11
中間體 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
BC03
Figure 02_image222
 5-氟-3-((4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮 351.2
BC04
Figure 02_image224
 5-氟-3-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮 333.2
BC05
Figure 02_image226
 5-氟-3-((4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮 351.2
中間體 BC06
Figure 02_image228
5- 氟 -3-((4- 甲氧基 -2,6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-(1,1,2,2- 四氟乙基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 將B01 5-氟-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(123 mg, 0.57 mmol)、C15 5-(氯甲基)-4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶(107 mg, 0.57 mmol)及碳酸鉀(238 mg, 1.72 mmol)於NMP (1147 µl)中之混合物在23℃下攪拌16 h。LC-MS顯示反應完成。將反應混合物過濾且利用反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA改質劑))進行純化，得到標題化合物。MS: 365.1 (M+1)。
實例 1
Figure 02_image230
5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基 -3-((1-((2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基 -3-((1-((4-((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 )-2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向AB18 5-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-((6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(46 mg, 0.12 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液添加C15 5-(氯甲基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基嘧啶(48.9 mg, 0.175 mmol)、K2 CO3 (48.5 mg, 0.351 mmol)及LiBr (10.16 mg, 0.117 mmol)。將所得反應混合物在50℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應已完成。將反應在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(66% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 634.4 (M-1)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-2- 甲氧基 -3-((1-((2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向5-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-((1-((4-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(15 mg, 0.024 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (1mL, 12.98 mmol)。然後將所得混合物在N2 下在25℃下攪拌1 h。LC-MS顯示起始材料已完全耗盡。將反應混合物在減壓下濃縮。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA改質劑)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 516.2 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.69 - 7.03 (m, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H)。
實例 2
Figure 02_image232
3-( 二氟甲基 )-5-((1-((2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 此化合物係以與上文針對實例 1 之合成所闡述類似之方式，使用適當中間體AB01 及中間體C15 來製備。MS: 486 (M+1)。
實例 3
Figure 02_image234
2 , 5- 二氯 -3-((4-(1 , 1- 二氟乙基 )-1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 5- 氯 -3-((4-(1 , 1- 二氟乙基 )-1-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 將AB01 2,5-二氯-3-((6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(30 mg, 0.079 mmol)、C14 5-(氯甲基)-4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶(29.3 mg, 0.157 mmol)、溴化鋰(13.64 mg, 0.157 mmol)及K2 CO3 (76 mg, 0.550 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物在50℃下攪拌2 h。TLC顯示反應已完成。用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (2×10 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 532 (M+1)。
步驟 2 ： 2 , 5- 二氯 -3-((4-(1 , 1- 二氟乙基 )-1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向2,5-二氯-3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((4-甲氧基-2, 6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(40 mg, 0.081 mmol)於ACN (3.0 mL)中之溶液添加KI (40.1 mg, 0.242 mmol)及TMS-Cl (0.031 mL, 0.242 mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌1.5 h。LC-MS顯示反應已完成。用水(5 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 548.2 (M+1)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ ppm 8.70 (s, 1 H) 7.37 (d,J =2.20 Hz, 1 H) 6.79 (d,J =2.21 Hz, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 1.97 (t,J =18.85 Hz, 3 H)。
表12 中之以下實例係以與上文針對實例3 之合成所闡述類似之方式，使用適當中間體AB 及中間體C 來製備。表 12
實例編號 (AB# ,C#) 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
4 (AB01 ,C14)
Figure 02_image236
 5-氯-3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈 462
5 (AB04 ,C14)
Figure 02_image238
 5-(二氟甲基)-3-((1-((2,6-二甲基-4-側氧基-4,5-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2-三氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈 496.2
6 (AB03 ,C14)
Figure 02_image240
 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈 478
7 (AB13 ,C14)   
Figure 02_image242
 3-溴-5-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 529及530
8 (AB05 ,C14)
Figure 02_image244
 5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈 482.1
9 (AB20 ,C14)
Figure 02_image246
 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯甲腈 494.0
10 (AB18 ,C14)
Figure 02_image248
 5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲氧基苯甲腈 530.2
11 (AB17 ,C14)
Figure 02_image250
 4-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈 442.1
12 (AB21 ,C14)
Figure 02_image252
 3-氯-4-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈 462.2
13 (AB19 ,C14)
Figure 02_image254
 3,5-二氯-4-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 482
14 (AB23 ,C14)
Figure 02_image256
 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2,4,5-三氟苯甲腈 468.1
15 (AB15 ,C14)
Figure 02_image258
 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-氟苯甲腈 482.1
16 (AB22 ,C14)   
Figure 02_image260
 4-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((4-羥基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲腈 496.2
17 (AB25 ,C14)
Figure 02_image262
 (S)或(R)-3,5-二氯-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈單一鏡像異構物 ( 較快溶析之異構物 A) 464.0
18 (AB28 ,C14)
Figure 02_image264
 (S)或(R)-3-氯-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈單一鏡像異構物 ( 較快溶析之異構物 A) 444.2
19 (AB30 ,C14)
Figure 02_image266
 3-環丙基-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈 504.0
20 (AB31 ,C14)
Figure 02_image268
 3-(二氟甲基)-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈 514
21 (AB14 ,C14)
Figure 02_image270
 2-氯-5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 534.2
實例 22
Figure 02_image272
5-( 二氟甲基 )-3-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 5- 氯 -3-((4-(1 , 1- 二氟乙基 )-1-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈 向AB34 5-氯-3-((4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(50 mg, 0.152 mmol)及C14 5-(氯甲基)-4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶(31.1 mg, 0.167 mmol)於DMF (758 µL)中之攪拌溶液添加K2 CO3 (41.9 mg, 0.303 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。過濾該混合物以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。
步驟 2 ： 5- 氯 -3-((4-(1 , 1- 二氟乙基 )-1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈 向5-氯-3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(72.9 mg, 0.152 mmol)於NMP (758 µL)中之溶液添加吡啶鹽酸鹽(88 mg, 0.76 mmol)。於微波爐中將所得混合物在120℃下加熱20 min。LC-MS顯示期望產物。用水(100 uL)及DMSO (300 uL)稀釋反應混合物且藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)進行純化，得到標題化合物。MS: 466.0 (M+1)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.72 (s, 1H), 7.81 (dd,J = 4.3, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (t,J = 19.6 Hz, 3H)。
表13 中之以下實例係以與上文針對實例 22 之合成所闡述類似之方式，使用適當中間體AB及中間體C來製備。表 13
實例編號 (AB# ,C#) 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
23 (AB08 ,C14)
Figure 02_image274
 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)苯甲腈 464.1
24 (AB34 ,C25)
Figure 02_image276
 5-氯-3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((4-甲基-6-側氧基-2-((嘧啶-2-基氧基)甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈 559.9
25 (AB03 ,C25)
Figure 02_image278
 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((4-甲基-6-側氧基-2-((嘧啶-2-基氧基)甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈 572.0
26 (AB35 ,C14)
Figure 02_image280
 3-((4-溴-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2,5-二甲基苯甲腈 458.1
實例 27
Figure 02_image282
2- 胺基 -5- 氯 -3-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 在NH3 下將實例 23 之5-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(800 mg, 1.594 mmol)於EtOH (280 mL)中之溶液在60℃下攪拌30 h，且然後藉由在N2 下吹氣來濃縮，得到粗製殘餘物。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 499.1 (M+1)。
實例 28 ( 異構物 A) 及 29 ( 異構物 B)
Figure 02_image284
(S )-5-( 二氟甲基 )-3-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 ，及 (R )-5-( 二氟甲基 )-3-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((4-(1- 氟乙基 )-1-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 向AB27 5-(二氟甲基)-3-((4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(200 mg, 0.619 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液添加C14 5-(氯甲基)-4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶(115 mg, 0.619 mmol)、K2 CO3 (171 mg, 1.237 mmol)及溴化鋰(53.7 mg, 0.619 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌1 h。TLC (50% EtOAc/P.E.)顯示反應已完成。用水(20 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物之外消旋混合物。MS: 474.1, (M+1)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 向5-(二氟甲基)-3-((4-(1-氟乙基)-1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(180 mg, 0.380 mmol)於ACN (4 mL)中之攪拌溶液添加KI (189 mg, 1.141 mmol)及TMS-Cl (0.146 mL, 1.141 mmol)。將所得反應混合物在70℃下攪拌12 h。TLC (66% EtOAc/P.E.)顯示反應已完成。將反應混合物在減壓下濃縮。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)純化殘餘物，得到標題化合物之外消旋物。MS: 460.2 (M+1)。
藉由手性SFC (IC-H管柱，25% EtOH/CO2 ，含有0.1% NH4 OH作為改質劑)純化外消旋混合物，得到實例 28 異構物A (較快溶析)：MS: 460.2 (M+1)，及實例 29 異構物B (較慢溶析)：MS: 460.2 (M+1)。
實例 30 ( 異構物 A) 及 31 ( 異構物 B)
Figure 02_image286
(S )-5- 氯 -3-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈 ，及 (R )-5- 氯 -3-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈
步驟 1 ： 5- 氯 -2- 氟 -3-((4-(1- 氟乙基 )-1-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向AB24 5-氯-2-氟-3-((4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(152 mg, 0.488 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加K2 CO3 (202 mg, 1.46 mmol)、溴化鋰(85 mg, 0.98 mmol)，且然後添加C14 5-(氯甲基)-4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶(202 mg, 0.975 mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌30 min。TLC (33% EtOAc/P.E.)及LC-MS顯示反應已完成。用水(5.0 mL)稀釋該混合物，且用EtOAc (3×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 462.2 (M+1)。
步驟 2 ： 5- 氯 -2- 氟 -3-((4-(1- 氟乙基 )-1-((4- 羥基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向5-氯-2-氟-3-((4-(1-氟乙基)-1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(150 mg, 0.325 mmol)於ACN (3 mL)中之溶液添加KI (67.9 mg, 0.409 mmol)及TMS-Cl (0.136 mL, 1.065 mmol)。將所得反應混合物在70℃下攪拌5 h。TLC (20% EtOAc/P.E.)顯示反應已完成。將反應混合物在減壓下濃縮。然後藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)純化殘餘物，得到標題化合物之外消旋混合物。MS: 448.2 (M+1)。藉由手性SFC (IC-H, 35% IPA/CO2 )純化該兩種立體異構物之混合物，得到實例 30 異構物 A (較快溶析)：MS: 448.2 (M+1)，1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (s, 1H), 7.81 (br d,J =2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 5.82 - 5.61 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.59 - 1.47 (m, 3H)，及實例 31 異構物 B (較慢溶析)：MS: 448.2 (M+1)，1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (s, 1H), 7.81 (dd,J =2.3, 4.4 Hz, 1H), 7.51 (dd,J =2.3, 7.3 Hz, 1H), 5.83 - 5.62 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 3H)。
表14 中之以下化合物各自以與上文針對實例 30 之合成所闡述類似之方式，使用在中間體部分中所闡述之適當中間體AB及中間體C製備為外消旋物，隨後進行純化以獲得所註明之異構物。表 14
實例編號 (AB# ,C#) 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
32 (AB33 ,C14)
Figure 02_image288
 (S )或(R )-5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈 單一鏡像異構物(較快溶析之異構物A) 464.1
33 (AB33 ,C14)
Figure 02_image290
 (R )或(S )-5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈 單一鏡像異構物(較慢溶析之異構物B) 464.1
34 (AB26 ,C14)
Figure 02_image292
 (S )或(R )-2,5-二氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 單一鏡像異構物(較快溶析之異構物A) 464.0
35 (AB32 ,C14)
Figure 02_image294
 (S )或(R )-5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲氧基苯甲腈 單一鏡像異構物(較快溶析之異構物A) 476.0
36 (AB32 ,C14)   
Figure 02_image296
 (R )或(S )-5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲氧基苯甲腈 單一鏡像異構物(較慢溶析之異構物B) 476.0
實例 37
Figure 02_image298
3-((1-((4- 胺基 -2- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 3-((1-((4-( 雙 (4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈 向AB06 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(100 mg, 0.253 mmol)及C13 (4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(104 mg, 0.253 mmol)於DCM (1265 µl)中之急冷(0℃)溶液添加三苯基膦(66.4 mg, 0.253 mmol)及DIAD (49.2 µl, 0.253 mmol)。將所得溶液在23℃下攪拌16 h，然後藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-50% EtOAc/己烷)直接純化，得到標題化合物。MS: 787.2 (M+1)。
步驟 2 ： 3-((1-((4- 胺基 -6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈 將3-((1-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈(130 mg, 0.165 mmol)溶解於TFA (2 mL)中且加熱至100℃持續1 h。將溶液在減壓下濃縮。經由與甲苯共沸蒸發進一步乾燥殘餘物，以分離出標題化合物。MS: 547.1 (M+1)。
步驟 3 ： 3-((1-((4- 胺基 -2- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈 向3-((1-((4-胺基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈(90 mg, 0.165 mmol)於ACN (824 µL)中之急冷(0℃)溶液添加TMS-I (448 µL, 3.29 mmol)。將所得反應混合物在23℃下攪拌1 h。利用Na2 SO3 (500 uL)使反應中和，然後在減壓下濃縮。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.05% NH4 OH改質劑)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 410.3 (M+1)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.88 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
表15 中之以下實例係以與實例 37 中所闡述類似之方式，利用中間體部分中所闡述之適當中間體AB來製備。表 15
實例編號 (AB# ,C#) 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
38 (AB12 ,C13)
Figure 02_image300
 3-((1-((4-胺基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯-2-氟苯甲腈 521.1
39 (AB10 ,C13)   
Figure 02_image302
 3-((1-((4-胺基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯-2-氟苯甲腈 503.1
實例 40
Figure 02_image304
3-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟 -5- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 5- 氯 -2- 氟 -3-((1-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向AB10 5-氯-2-氟-3-((6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(153 mg, 0.418 mmol)、K2 CO3 (133 mg, 0.964 mmol)及LiBr (27.9 mg, 0.321 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物添加C14 5-(氯甲基)-4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶(60 mg, 0.321 mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌3 h，且然後在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-33% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1 H) 7.85 (dd,J =4.82, 2.63 Hz, 1 H) 7.69 (dd,J =7.24, 2.41 Hz, 1 H) 6.68 - 7.01 (m, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 2.48 (br s, 3 H) 2.45 (s, 3 H)。
步驟 2 ： 2- 氟 -3-((1-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基苯甲腈 向5-氯-2-氟-3-((1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(180 mg, 348.96 umol)於1,4-二噁烷(4 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物添加K2 CO3 (144.68 mg, 1.05 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(131.42 mg, 1.05 umol)、X-Phos (83.18 mg, 174.48 umol)及Pd(OAc)2 (7.83 mg, 34.9 umol)。將所得混合物在110℃下在N2 下攪拌2 h，且然後藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-33% EtOAc/P.E.)進行純化，得到標題化合物。MS: 496.2 (M+1)。
步驟 3 ： 3-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟 -5- 甲基苯甲腈 向2-氟-3-((1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈(100 mg, 201.85 umol)於ACN (5 mL)中之溶液添加TMS-Cl (65.79 mg, 605.56 umol)及KI (100.52 mg, 605.56 umol)。將所得反應混合物在70℃下攪拌2 h，且然後在減壓下濃縮。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 482.1 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.77 (s, 1 H) 7.42 (br d, J=3.75 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 6.70 - 7.01 (m, 1 H) 4.91 (s, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H)。
表16 中之以下實例係以與實例 40 中所闡述類似之方式，利用中間體部分中所闡述之適當中間體AB來製備。表 16
實例 編號 (AB# ,C#) 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
41 (AB34 ,C14)
Figure 02_image306
 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯甲腈 446.2
42 (AB10 ,C14)
Figure 02_image308
 3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-乙基-2-氟苯甲腈 496.2
實例 43 ( 異構物 A)
Figure 02_image310
(S) 或 (R)-4-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-3 , 5- 二甲基苯甲腈
步驟 1 ： 4-((4- 乙醯基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-3 , 5- 二甲基苯甲腈 向AB16 4-((4-乙醯基-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(650 mg, 1.45 mmol)於TFA (5 mL, 64.9 mmol)中之溶液添加TFAA (2.5 mL, 17.70 mmol) 。將所得反應混合物在110℃下攪拌6 h。然後將反應混合物在減壓下濃縮，然後利用飽和NaHCO3 水溶液(10.0 mL)鹼化至pH約9，且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 284.1 (M+1), 589.1 (2M+23)，且不經進一步純化即直接使用。
步驟 2 ： 4-((4- 乙醯基 -1-((4- 甲氧基 -2,6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-3,5- 二甲基苯甲腈 向4-((4-乙醯基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(500 mg)(粗製)、溴化鋰(307 mg, 3.53 mmol)於DMA (5 mL)中之溶液添加C14 5-(氯甲基)-4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶(366 mg, 1.765 mmol)及K2 CO3 (488 mg, 3.53 mmol)。將所得反應混合物在20℃下攪拌30 min。在反應完成後，添加水(5.0 mL)。然後用EtOAc (3×5 mL)萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。利用製備型TLC板(10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。
步驟 3 ： 4-((4-(1- 羥基乙基 )-1-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-3 , 5- 二甲基苯甲腈 在-10-0℃下向4-((4-乙醯基-1-((4-甲氧基-2, 6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(200 mg, 0.438 mmol)於MeOH (1.0 mL)中之溶液添加Zn(BH4 )2 於THF中之1 M溶液(0.110 mL, 0.110 mmol)。將所得反應混合物在-10-0℃下攪拌0.5 h。TLC (10% MeOH/DCM)顯示反應已完成。用水(5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (4×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。
步驟 4 ： 4-((4-(1- 氟乙基 )-1-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-3 , 5- 二甲基苯甲腈 在0℃下向4-((4-(1-羥基乙基)-1-((4-甲氧基-2, 6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(130 mg, 0.269 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加DAST (0.082 mL, 0.618 mmol)，且將所得混合物在0℃下攪拌1 h。TLC (10% MeOH/DCM)顯示反應已完成。用水(5 mL)稀釋反應混合物，且用DCM (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 438.1 (M+1)。
步驟 5 ： 4-((1-((2,4- 二甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4-(1- 氟乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-3,5- 二甲基苯甲腈 向4-((4-(1-氟乙基)-1-((4-甲氧基-2, 6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(150 mg, 0.261 mmol)於ACN (2 mL)中之溶液添加KI (216 mg, 1.303 mmol)及TMS-Cl (0.167 mL, 1.303 mmol)。將所得反應混合物在70℃下攪拌1 h，且然後在減壓下濃縮。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)純化殘餘物，得到標題化合物之外消旋混合物。MS: 424.1 (M+1)。藉由手性SFC (IC-H管柱，40% IPA/CO2 ，含有0.1% NH4 OH作為改質劑)純化外消旋混合物，得到實例 43 異構物 A (較快溶析) MS: 424.1 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.44(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.49(d, J=7.24, 2H), 6.06(d, J=6.00, 0.5H), 5.94(d, J=6.80, 0.5H) 4.77(s, 2H)。2.22(d, J=10.4, 6H), 2.06(s, J=7.2, 6H), 1.58(m, 3H)。
實例 44 ( 異構物 B)
Figure 02_image312
(S ) 或 (R )-5- 氯 -2- 氟 -3-((1-((2-(1- 羥基乙基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-2- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 3-((1-((2- 乙醯基 -4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氯 -2- 氟苯甲腈 向AB10 5-氯-2-氟-3-((6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(307 mg, 0.839 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液添加K2 CO3 (193 mg, 1.398 mmol)、溴化鋰(91 mg, 1.048 mmol)及C21 1-(5-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基)乙酮(150 mg, 0.00 mmol)。然後將所得混合物在20℃下攪拌16 h。TLC (50% EtOAc/P.E.)顯示反應完成。用水(15 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(10-66% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 544 (M+1)。
步驟 2 ： 5- 氯 -2- 氟 -3-((1-((2-(1- 羥基乙基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向3-((1-((2-乙醯基-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯-2-氟苯甲腈(95 mg, 0.175 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液添加硼氫化鋅(0.175 mL, 0.175 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。然後將所得混合物在20℃下攪拌5 min。TLC (25% EtOAc/P.E.)顯示反應完成。利用1 N HCl 水溶液(5 mL)及水(20 mL)使反應混合物淬滅，用DCM (3×50 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經純化即直接用於下一步驟中。MS: 546 (M+1)。
步驟 3 ： 5- 氯 -2- 氟 -3-((1-((2-(1- 羥基乙基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向5-氯-2-氟-3-((1-((2-(1-羥基乙基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基)苯甲腈(80 mg, 0.147 mmol)於ACN (0.5 mL)中之攪拌溶液添加KI (73.1 mg, 0.440 mmol)及TMS-Cl (0.056 mL, 0.440 mmol)。然後將所得混合物在70℃下攪拌2 h，且然後在減壓下濃縮。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)純化殘餘物，得到標題化合物之外消旋混合物。MS: 532 (M+1)。藉由手性SFC (IC-H管柱，25% IPA/CO2 ，含有0.1% NH4 OH作為改質劑)純化外消旋混合物，得到作為標題化合物之實例 44 異構物 B (較慢溶析)。MS: 532 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ ppm 8.82 (s, 1 H), 7.83 - 7.90 (m, 1 H), 7.72 (dd,J =7.40, 2.38 Hz, 1 H), 6.72 - 7.02 (m, 1 H), 5.67 (br s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 4.41 - 4.51 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.33 (d,J =6.72 Hz, 3 H)。
實例 45
Figure 02_image314
5- 氯 -2- 氟 -3-((1-((2-( 羥基甲基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 5- 氯 -2- 氟 -3-((1-((4- 甲氧基 -6- 甲基 -2- 乙烯基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向AB10 5-氯-2-氟-3-((6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(442 mg, 0.967 mmol)、C24 5-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基-2-乙烯基嘧啶(240 mg, 0.967 mmol)於DMF (8 mL)中之攪拌溶液添加K2 CO3 (267 mg, 1.933 mmol)及溴化鋰(126 mg, 1.450 mmol)。將所得混合物在15℃下攪拌1 h。TLC (50% EtOAc/P.E.)顯示反應已完成。用H2 O (10 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(10-50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 528 (M+1)。
步驟 2 ： 5- 氯 -2- 氟 -3-((1-((2- 甲醯基 -4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向5-氯-2-氟-3-((1-((4-甲氧基-6-甲基-2-乙烯基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(270 mg, 0.512 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(3 mL)中之攪拌溶液添加2,6-二甲基吡啶(110 mg, 1.023 mmol)、氧化鋨(VIII) (6.50 mg, 0.026 mmol)及過碘酸鈉(328 mg, 1.535 mmol)。將所得混合物在15℃下攪拌30 min。TLC (50% EtOAc/P.E.)顯示反應已完成。利用飽和Na2 SO3 水溶液(15 mL)使反應混合物淬滅且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。MS: 529.9 (M+1)。
步驟 3 ： 5- 氯 -2- 氟 -3-((1-((2-( 羥基甲基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向5-氯-2-氟-3-((1-((2-甲醯基-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(80 mg, 0.151 mmol)於EtOAc (3 mL)中之溶液添加Zn(BH4 )2 於DCM中之1 M溶液(0.151 mL, 0.151 mmol)。將所得混合物在15℃下攪拌3 min。TLC (66% EtOAc/P.E.)顯示反應完成。利用H2 O (10 mL)使反應混合物淬滅，用EtOAc (3×10 mL)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得標題化合物，其直接用於下一步驟中。MS: 532 (M+1)。
步驟 4 ： 5- 氯 -2- 氟 -3-((1-((2-( 羥基甲基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 在N2 氣氛下向5-氯-2-氟-3-((1-((2-(羥基甲基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(70 mg, 0.132 mmol)於ACN (1.5 mL)中之攪拌溶液添加KI (65.5 mg, 0.395 mmol)及TMS-Cl (0.050 mL, 0.395 mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌2 h，且然後藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)直接純化，得到標題化合物。MS: 518 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8.81 (s, 1 H), 7.85 (dd,J =4.52, 2.54 Hz, 1 H), 7.71 (dd,J =7.28, 2.43 Hz, 1 H), 6.69 - 7.03 (m, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 2.38 (s, 3 H)。
實例 46
Figure 02_image316
5-( 二氟甲基 )-3-((1-((2-(3- 羥基丙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 3-((1-((2- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈 向AB07 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1 g, 2.65 mmol)於NMP (8.84 mL)中之溶液添加K2 CO3 (0.733 g, 5.30 mmol)及C19 2-氯-5-(氯甲基)-4-甲氧基嘧啶(0.537 g, 2.78 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。LC-MS分析顯示期望產物且沒有起始材料。用水稀釋反應混合物，且在室溫下攪拌30分鐘。在過濾器之頂部上收集白色沈澱物，且用水(3×)洗滌，然後風乾，得到標題化合物。MS: 534.2 (M+1)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((2-(3- 羥基丙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 將3-((1-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈(30 mg, 0.056 mmol)、三氟(3-羥基丙基)硼酸鉀(37.3 mg, 0.225 mmol)、碳酸銫(18.31 mg, 0.056 mmol)及氯[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II)(cataCXimum A Pd G2前觸媒(3.76 mg, 5.62 µmol)之混合物用N2 吹掃，且然後添加1,4-二噁烷(1.6 mL)及水(0.4 mL)。於微波爐中將反應混合物在120℃下加熱10 min。LC-MS顯示期望產物。用Et2 O稀釋反應混合物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。利用ACN (1.5 mL)再吸收殘餘物，且然後用碘化鉀(28.0 mg, 0.169 mmol)及氯三甲基矽烷(0.071 mL, 0.562 mmol)處理。將所得反應混合物在100℃下加熱10 min，然後藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)進行純化，得到標題化合物。MS: 544.2 (M+1)。
實例 47
Figure 02_image318
5-( 二氟甲基 )-2- 甲基 -3-((1-((2-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 此化合物係以與實例 46 中所闡述類似之方式，利用(1-甲基-1H -吡唑-4-基)
Figure 109116741-A0101-12-01
酸來製備。MS: 566.3 (M+1)
實例 48
Figure 02_image320
5-( 二氟甲基 )-3-((1-((2-( 羥基甲基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 3-((1-((2- 氯 -4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈 在0℃下向AB07 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.5g, 3.98 mmol)及C20 (2-氯-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)甲醇(0.750 g, 3.98 mmol)於甲苯(30 mL)中之攪拌溶液添加三苯基膦(1.564 g, 5.96 mmol)，且然後逐滴添加DIAD (1.160 mL, 5.96 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌2 h，且然後用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (3×80 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(10-35% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，獲得標題化合物。MS: 548.2 (M+1)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((2-( 羥基甲基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 向3-((1-((2-氯-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈(50 mg, 0.091 mmol)、三氟(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)硼酸鉀(47.1 mg, 0.183 mmol)及cataCXium A PdG2前觸媒(12.20 mg, 0.018 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(500 µL)中之經N2 吹掃之混合物添加2 M碳酸銫水溶液(500 µL, 1.000 mmol)。於微波爐中將所得反應混合物在150℃下加熱10 min。LC-MS顯示期望產物。用Et2 O (2×)萃取反應混合物。將合併之有機層在減壓下濃縮。藉由ACN (1 mL)吸收殘餘物，且然後用碘化鉀(45.5 mg, 0.274 mmol)及氯三甲基矽烷(116 µL, 0.913 mmol)處理。將混合物在100℃下加熱10 min。LC-MS顯示期望產物。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)純化該混合物，得到標題化合物。MS: 530.3 (M+1)。
表17 中之以下實例係以與實例 48 中所闡述類似之方式，利用適當中間體AB及中間體C，在步驟2中使用相應
Figure 109116741-A0101-12-01
酸或三氟硼酸鉀來製備。表 17
實例編號 (AB# ,C#) 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
49 (AB07 ,C20)
Figure 02_image322
 5-(二氟甲基)-3-((1-((2-(3-羥基丙基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈 558.2
50 (AB11 ,C20)
Figure 02_image324
 4-((1-((2-(3-羥基丙基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈 522.2
51 (AB07 ,C20)
Figure 02_image326
 5-(二氟甲基)-3-((1-((2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈 544.3
52 (AB07 ,C20)
Figure 02_image328
 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((1-((4-甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 554.3
實例 53 ( 異構物混合物 ) 及 54 ( 異構物 A)
Figure 02_image330
5-(二氟甲基)-3-((1-((2-(1-羥基乙基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(53 ，外消旋混合物)及 5-(二氟甲基)-3-((1-((2-(1-羥基乙基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈 (54 ， 單一 S 或 R 異構物 )
步驟 1 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4- 甲氧基 -6- 甲基 -2- 乙烯基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 將3-((1-((2-氯-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈(來自實例 48 之步驟1之標題化合物) (230 mg, 0.420 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(169 mg, 1.259 mmol)、PdCl2 (dppf)(92 mg, 0.126 mmol)及碳酸銫(850 mg, 2.61 mmol)於1,4-二噁烷(1679 µL)及水(420 µL)中之混合物用N2 吹掃，且於微波爐中在150℃下加熱15 min。LC-MS顯示期望產物作為主要峰。使反應混合物在水與EtOAc (2×)之間分配。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。利用在二氧化矽上之管柱層析(40-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 540.2 (M+1)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((2- 甲醯基 -4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 向20 mL小瓶中添加於1,4-二噁烷(1641 µL)及水(547 µL)中之5-(二氟甲基)-3-((1-((4-甲氧基-6-甲基-2-乙烯基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(118 mg, 0.219 mmol)、四氧化鋨(274 µL, 0.022 mmol)、2,6-二甲基吡啶(51.0 µL, 0.437 mmol)及過碘酸鈉(140 mg, 0.656 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌48 h。用EtOAc (50 mL)稀釋反應溶液，然後用飽和NH4 Cl水溶液(2×20 mL)、水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，然後經無水MgSO4 乾燥並過濾，且在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 542.2 (M+1)。
步驟 3 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((2-(1- 羥基乙基 )-4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 乙基苯甲腈 向5-(二氟甲基)-3-((1-((2-甲醯基-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(38 mg, 0.070 mmol)於THF (351 µL)中之急冷(-78℃)溶液逐滴添加甲基溴化鎂於Et2 O中之3 M溶液(28.1 µl, 0.084 mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌，直至LC-MS顯示起始材料完全耗盡為止。用水稀釋反應混合物，然後用EtOAc (2×)萃取。使合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經進一步純化即原樣用於下一步驟。MS: 558.3 (M+1)。
步驟 4 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((2-(1- 羥基乙基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 向5-(二氟甲基)-3-((1-((2-(1-羥基乙基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(34 mg, 0.061 mmol)於ACN(2 mL)中之混合物添加KI (10 mg, 0.060 mmol)及TMS-Cl (66 µL, 0.516 mmol)。於微波爐中將所得混合物在100℃下加熱10 min。LC-MS顯示反應已完成。用水稀釋反應混合物，然後過濾且藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)進行純化，得到標題化合物實例 53 (外消旋混合物) MS: 544.2 (M+1)。藉由手性SFC (AD-H管柱，15% MeOH/CO2 ，含有0.1% DEA作為改質劑)純化此外消旋混合物，得到標題化合物實例 54 異構物 A (較快溶析之異構物)。MS: 544.4 (M+1)。1 H NMR (600 MHz，丙酮-d 6 ) δ 8.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.80 (t,J = 48 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
實例 55
Figure 02_image332
5- 氯 -2- 氟 -3-((1-((2-(3- 甲氧基丙基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 5- 氯 -3-((1-((2- 氯 -4- 甲氧基 -6- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈 向AB12 5-氯-2-氟-3-((6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(0.73 g, 1.903 mmol)及C20 2-氯-5-(氯甲基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶(0.433 g, 2.093 mmol)於NMP (9.51 mL)中之攪拌溶液添加K2 CO3 (0.526 g, 3.81 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。LC-MS顯示期望產物。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (10 mL)萃取。使有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化所得混合物，以提供標題化合物。MS: 554.1 (M+1)。
步驟 2 ： 5- 氯 -2- 氟 -3-((1-((2-(3- 甲氧基丙基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 將經脫氣之DME (474 µL)添加至含有5-氯-3-((1-((2-氯-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(35 mg, 0.063 mmol)、參(三甲基矽基)矽烷(21.43 µL, 0.069 mmol)、六氟磷酸[4,4′-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2′-聯吡啶-N 1,N 1′]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N ]苯基-C]銥(III) (Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy))PF6 (0.708 mg, 0.632 µmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(6.00 mg, 0.063 mmol)及無水Na2 CO3 (13.39 mg, 0.126 mmol)之小瓶中。將所得小瓶置於N2 下，且添加250 uL鎳原液[藉由對NiCl2 DME (35 mg)及4,4′-二-第三丁基-2,2′-二吡啶基(40 mg)於經脫氣DME (10 mL)中之混合物在N2 下音波處理10 min來製備]。將所得混合物密封，且利用34 W Kessil® LED燈(相距7 cm，利用冷卻風扇將溫度保持在25℃)輻照過夜。藉由暴露於空氣使反應淬滅。用水(2 mL)及EtOAc (2 mL)稀釋反應混合物。將有機層分離且在減壓下濃縮。將所得粗製物溶解於DMF (1 mL)中且添加吡啶鹽酸鹽(36.2 mg)。將所得混合物在120℃下攪拌30 min。用DMSO (1 mL)稀釋反應且藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)進行純化，得到標題化合物。MS: 578.2 (M+1)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.78 (m, 1H)。
實例 56
Figure 02_image334
3-(5-((5-(5- 氯 -3- 氰基 -2- 氟苯氧基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 ) 嘧啶 -1(6H)- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -2- 基 ) 丙酸甲基酯 此化合物係以與實例 56 中所闡述類似之方式，利用3-溴丙酸甲基酯來製備。MS: 592.2 (M+1)。
實例 57
Figure 02_image336
3-((1-((2- 胺基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 3-((1-((2- 氯 -4- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈 向AB07 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.4 g, 3.71 mmol)及K2 CO3 (0.513 g, 3.71 mmol)於DMF (18.56 mL)中之急冷(0℃)懸浮液添加C19 2-氯-5-(氯甲基)-4-甲氧基嘧啶(0.860 g, 4.45 mmol)。當LC-MS顯示反應完成時，將所得懸浮液在室溫下攪拌10 min。將反應混合物在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-80% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 534.1 (M+1)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4- 甲氧基 -2-((4- 甲氧基苄基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 向3-((1-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈(95 mg, 0.178 mmol)於THF (890 µL)中之溶液添加4-甲氧基苄基胺(48.8 mg, 0.356 mmol)。將所得反應混合物在60℃下攪拌過夜。LC-MS指示反應已完成。將反應混合物在減壓下濃縮。使殘餘物吸收於EtOAc (10 mL)中，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，且經無水MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 635.2 (M+1)。
步驟 3 ： 3-((1-((2- 胺基 -4- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈 向5-(二氟甲基)-3-((1-((4-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈0389804-0171 (110 mg, 0.173 mmol)於DCM (867 µL)中之溶液添加TFA (134 µL, 1.734 mmol)及TFAA (24.49 µL, 0.173 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃持續1 h。LC-MS指示反應已完成。將混合物在減壓下濃縮以得到標題化合物，其不經純化即直接用於下一步驟中。MS: 515.2 (M+1)。
步驟 4 ： 3-((1-((2- 胺基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈 向3-((1-((2-胺基-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈(85 mg, 0.165 mmol)於ACN (826 µL)中之溶液添加TMS-I (225 µL, 1.652 mmol)。於微波爐中將所得反應混合物加熱至110℃，直至LC-MS顯示反應完成為止。用EtOAc (10 mL)稀釋反應溶液，且用飽和Na2 SO3 水溶液洗滌，過濾且藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)進行純化，得到標題化合物。MS: 501.2 (M+1)。
實例 58
Figure 02_image338
3-((1-((4- 胺基 -2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4-(1,1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氯 -2- 氟苯甲腈
步驟 1 ： 5- 氯 -3-((1-((4- 氯 -6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4-(1 , 1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈 向AB34 5-氯-3-((4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(100 mg, 0.303 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加C22 4-氯-5-(氯甲基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(69.1 mg, 0.334 mmol)、碳酸鉀(126 mg, 0.910 mmol)及溴化鋰(26.3 mg, 0.303 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌8 h，且然後在減壓下濃縮。藉由製備型TLC板(50% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 500.1 (M+1)
步驟 2 ： 5- 氯 -3-((9-(1 , 1- 二氟乙基 )-4- 甲氧基 -11-(4- 甲氧基苄基 )-2- 甲基 -7- 側氧基 -7 , 10 , 10a , 11- 四氫 -5H- 二嘧啶并 [1 , 2-a:4' , 5'-d] 嘧啶 -8- 基 ) 氧基 )-2- 氟苯甲腈 向5-氯-3-((1-((4-氯-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(60 mg, 0.120 mmol)及(4-甲氧基苯基)甲胺(16.45 mg, 0.120 mmol)於DMA (2 mL)中之溶液添加TEA (0.033 mL, 0.240 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌4 h，且然後在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-20% EtOAc/P.E.)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 601.(2M+1)。
步驟 3 ： 3-((1-((4- 胺基 -6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4-(1 , 1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氯 -2- 氟苯甲腈 向5-氯-3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((4-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(30 mg, 0.050 mmol)於TFA (3 mL)中之溶液添加TFAA (7.05 µl, 0.050 mmol)。將所得反應溶液在80℃下攪拌0.5 h，且然後在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 481.1 (M+1)。
步驟 4 ： 3-((1-((4- 胺基 -2- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-4-(1 , 1- 二氟乙基 )-6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氯 -2- 氟苯甲腈 向3-((1-((4-胺基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯-2-氟苯甲腈(15 mg, 0.031 mmol)於ACN (3 mL)中之溶液添加KI (15.54 mg, 0.094 mmol)及TMS-Cl (0.012 mL, 0.094 mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌2 h。LC-MS顯示反應已完成。將反應混合物在減壓下濃縮。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 481.1 (M+1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.72 (br s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 7.79 - 7.89 (m, 1 H) 7.66 (dd,J =7.34, 2.32 Hz, 1 H) 6.65 (br s, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 1.93 (t,J =19.44 Hz, 3 H)。
表18 中之以下實例係以與實例58 中所闡述類似之方式，利用相應中間體AB來製備。表 18
實例編號 (AB#) 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
59 (AB07)
Figure 02_image340
 3-((1-((4-胺基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈 515.2
60 (AB05)
Figure 02_image342
 3-((1-((4-胺基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈 483.2
實例 61
Figure 02_image344
5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4- 乙基 -2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 3-((1-((4- 氯 -6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈 向AB07 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(392 mg, 1.039 mmol)及C22 4-氯-5-(氯甲基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(323 mg, 1.56 mmol)於DMF (3464 µL)中之溶液添加K2 CO3 (287 mg, 2.078 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。LC-MS顯示反應已完成。用水稀釋反應混合物，且然後用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮。利用在二氧化矽上之管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 548.2 (M+1)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4- 乙基 -2- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 將3-((1-((4-氯-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈(10.9 mg, 0.020 mmol)、乙基
Figure 109116741-A0101-12-01
酸(21 mg, 0.284 mmol)、Cs2 CO3 (19.45 mg, 0.060 mmol)及cataCXium A Pd G2前觸媒(5.32 mg, 7.96 µmol)之混合物用N2 吹掃，然後用1,4-二噁烷(500 µL)及水(50 µL)處理。於微波爐中將所得混合物在150℃下加熱10 min。LC-MS顯示反應已完成。用Et2 O (2×)萃取反應混合物。使合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使殘餘物吸收於ACN (1 mL)中，且添加KI (9.91 mg, 0.060 mmol)及TMS-Cl (25.4 µL, 0.199 mmol)。將所得混合物在100℃下加熱2 h。將反應混合物過濾且利用反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)進行純化，得到標題化合物。MS: 528.2 (M+1)。
實例 62
Figure 02_image346
2-((1-((4- 環丙基 -6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈 此化合物係以與實例 61 中所闡述類似之方式，利用環丙基
Figure 109116741-A0101-12-01
酸來製備。MS: 540.2 (M+1)
實例 63
Figure 02_image348
5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4- 乙基 -2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 3-((1-((4- 氯 -6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈 向AB06 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1200 mg, 3.04 mmol)及C22 4-氯-5-(氯甲基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(711 mg, 3.43 mmol)於DMF (15.2 mL)中之溶液添加K2 CO3 (839 mg, 6.07 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。LC-MS指示反應已完成。將反應混合物傾倒至EtOAc (20 mL)中且用水(2×10 mL)及鹽水洗滌。使有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-75% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 566.0 (M+1)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4- 乙基 -6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 將3-((1-((4-氯-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-二氟甲基)-2-甲基苯甲腈(50 mg, 0.088 mmol)、乙基
Figure 109116741-A0101-12-01
酸(9.79 mg, 0.133 mmol)、氯[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II) (5.91 mg, 8.84 µmol)及Cs2 CO3 (86 mg, 0.265 mmol)之混合物用N2 吹掃，然後溶解於水(80 µL)及1,4-二噁烷(803 µL)中。將所得混合物加熱至100℃持續16 h，且然後經CELITE® 過濾。用EtOAc (10 mL)稀釋濾液，且用水(2×3 mL)洗滌。使有機層經無水MgSO4 乾燥且在減壓下濃縮。利用在二氧化矽上之管柱層析(0-100 % EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 560.1 (M+1)。
步驟 3 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4- 乙基 -2- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 向5-(二氟甲基)-3-((1-((4-乙基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(18 mg, 0.032 mmol)於DMF (1000 µL)中之溶液添加吡啶鹽酸鹽(18.59 mg, 0.161 mmol)。將所得混合物加熱至120℃持續15 min。LC-MS顯示反應已完成。用DMSO (1 mL)稀釋反應混合物且藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA改質劑)進行純化，得到標題化合物。MS: 546.1 (M+1)
實例 64
Figure 02_image350
5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4-( 氟甲基 )-2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 3-((1-((4- 氯 -6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 二氟甲基 )-2- 甲基苯甲腈 向AB06 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1750 mg, 4.43 mmol)及C22 4-氯-5-(氯甲基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(1 g, 4.83 mmol)於DMF (22.14 mL)中之溶液添加K2 CO3 (1.224 g, 8.86 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。將溶液傾倒至EtOAc (20 mL)中且用水(2×10 mL)及鹽水洗滌。使有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-75% EtOAc:己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 566.1 (M+1)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4- 甲氧基 -6-(((4- 甲氧基苄基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 將3-((1-((4-氯-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈(150 mg, 0.265 mmol)溶解於水(241 µL)及1,4-二噁烷(2410 µL)中並脫氣。然後將CataCXium A Pd G2前觸媒(17.73 mg, 0.027 mmol)、三氟(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)硼酸鉀(103 mg, 0.398 mmol)及Cs2 CO3 (259 mg, 0.795 mmol)添加至反應。將所得反應混合物脫氣且加熱至100℃持續1 h，且然後過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 682.1 (M+1)。
步驟 3 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4-( 羥基甲基 )-6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 向5-(二氟甲基)-3-((1-((4-甲氧基-6-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(123 mg, 0.180 mmol)於CH2 Cl2 (1805 µl)中之溶液添加TFA (139 µL, 1.805 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮材料以分離出標題化合物。MS: 562.1 (M+1)。
步驟 4 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4-( 氟甲基 )-6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 將5-(二氟甲基)-3-((1-((4-(羥基甲基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(101 mg, 0.180 mmol)於DCM (900 µl)中之溶液用DAST (59.4 µL, 0.450 mmol)處理，且在55℃下攪拌72 h。用DCM (10 mL)稀釋該溶液且利用飽和NaHCO3 水溶液緩慢淬滅直至pH約為7為止。然後使有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以分離出標題化合物。MS: 564.1 (M+1)。
步驟 5 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4-( 氟甲基 )-2- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 將5-(二氟甲基)-3-((1-((4-(氟甲基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(100 mg, 0.177 mmol)於DMF (1775 µL)中之溶液用吡啶鹽酸鹽(103 mg, 0.887 mmol)處理。於微波爐中將所得反應混合物加熱至120℃持續15 min。將反應混合物過濾且藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.05% NH4 OH作為改質劑)進行純化，以分離出標題化合物。MS: 550.1 (M+1)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.86 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
實例 65
Figure 02_image352
5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4-( 二氟甲基 )-2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((6- 甲氧基 -2- 甲基 -4- 乙烯基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 將3-((1-((4-氯-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈(來自實例 63 ，步驟1之標題化合物) (200 mg, 0.353 mmol)、三丁基(乙烯基)錫烷(208 uL, 0.707 mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (49.6 mg, 0.071 mmol)於甲苯(3535 µL)中之混合物在100℃下攪拌16 h。使該混合物在EtOAc與飽和KF溶液之間分配。將所得溶液攪拌30 min，然後過濾，且將有機層分離並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-80% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 558.1 (M+1)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4- 甲醯基 -6- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 向5-(二氟甲基)-3-((1-((6-甲氧基-2-甲基-4-乙烯基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(100 mg, 0.179 mmol)於二噁烷(1345 µL):水(448 µL)中之溶液添加氧化鋨(VIII)於第三丁醇中之2.5% (以重量計)溶液(225 µL, 0.018 mmol)、2,6-二甲基吡啶(41.6 µL, 0.359 mmol)及過碘酸鈉(115 mg, 0.538 mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌24 h。用EtOAc (50 mL)稀釋該混合物且用飽和NH4 Cl水溶液(2×20 mL)、水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水MgSO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-60% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 560.1 (M+1)。
步驟 3 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4-( 二氟甲基 )-2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 將5-(二氟甲基)-3-((1-((4-甲醯基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈(40 mg, 0.072 mmol)於DCM (358 µl)中之溶液用DAST (23.62 µl, 0.179 mmol)處理。將所得反應溶液在室溫下攪拌2 h，且然後在減壓下濃縮。利用DMF (1 mL)吸收殘餘物，用吡啶鹽酸鹽(83 mg, 0.715 mmol)處理，且以15 min之增量加熱至120℃，直至所有起始材料耗盡為止。將反應混合物過濾且藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)進行純化，得到標題化合物。MS: 568.1 (M+1)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.98 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.75 (s. 1H), 7.48 - 6.65 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 2.49 (p, J = 1.8 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H)。
實例 66
Figure 02_image354
5-( 二氟甲基 )-3-((1-((2,4- 二甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 將BC05 5-氟-3-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(23 mg, 0.063 mmol)、A02 5-(二氟甲基)-3-羥基-2-甲基苯甲腈(11.56 mg, 0.063 mmol)及碳酸鉀(26.2 mg, 0.189 mmol)於NMP (210 µL)中之混合物在80℃下加熱，直至LC-MS顯示完全轉化為止。用水稀釋反應混合物，且在過濾器之頂部上收集沈澱物並用水(3×)洗滌，然後風乾，得到標題化合物。MS: 528.2 (M+1)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 將5-(二氟甲基)-3-((1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈及碘化鉀(10.48 mg, 0.063 mmol)於ACN (2 mL)中之混合物用TMS-Cl (48.4 µL, 0.379 mmol)處理，然後在100℃下加熱10分鐘。將反應混合物過濾且利用反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)進行純化，得到標題化合物。MS: 514.2 (M+1)。1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 8.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
實例 67
Figure 02_image356
5-( 二氟甲基 )-2- 甲基 -3-((1-((2- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 5-( 二氟甲基 )-3-((1-((4- 甲氧基 -2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 甲基苯甲腈 將BC02 5-氟-3-((4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(16 mg, 0.043 mmol)、A02 5-(二氟甲基)-3-羥基-2-甲基苯甲腈(7.96 mg, 0.043 mmol)及碳酸鉀(18.02 mg, 0.130 mmol)於NMP (145 µL)中之混合物在80℃下加熱1 h。用水稀釋反應混合物，且在過濾器之頂部上收集沈澱物並用水(2×)洗滌且風乾以獲得標題化合物，其原樣用於下一步驟。MS: 532.2 (M+1)。
步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-2- 甲基 -3-((1-((2- 甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 將上述粗製材料及於ACN (2 mL)中之KI (21.64 mg, 0.130 mmol)用TMS-Cl (70 µL, 0.548 mmol)處理，然後加熱至100℃直至LC-MS顯示反應完成為止。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)純化反應混合物，得到標題化合物。MS: 518.2 (M+1)。1 H NMR (600 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.67 (s, 2H), 8.04 (s, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.30 (s, 19H), 2.54 (s, 6H), 2.45 (s, 6H), 1.93 (s, 1H)。
表19 中之以下實例係以與實例67 中所闡述類似之方式，利用適當中間體BC及中間體A來製備。表 19
實例編號 (BC# ,A#) 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
68 (BC05, A10)
Figure 02_image358
 2-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈 498.0
69 (BC05 ,A01)
Figure 02_image360
 3-(二氟甲基)-5-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 500.1
70 (BC03 ,A02)
Figure 02_image362
 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((1-((2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 500.2
71 (BC0 ,A17)   
Figure 02_image364
 3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2,4-二氟苯甲腈 504.2
72 (BC01 ,A07)
Figure 02_image366
 5-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈 516.2
73 (BC01 ,A18)
Figure 02_image368
 3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈 502.1
74 (BC01 ,A19)
Figure 02_image370
 3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈 482.2
75 (BC05, A20)
Figure 02_image372
 4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈 477
76 (BC01, A21)
Figure 02_image374
 4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3-甲氧基-5-甲基苯甲腈 512.3
77 (BC04, A20)
Figure 02_image376
 4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈 446.2
78 (BC01, A20)
Figure 02_image378
 4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈 496.2
79 (BC06 ,A02)
Figure 02_image380
 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((1-((4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 500.2
實例 80
Figure 02_image382
2,5- 二氯 -3-((1-((2,4- 二甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 2 , 5- 二氯 -3-((1-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向BC01 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(200 mg, 0.523 mmol)於ACN (2616 µL)中之溶液添加碳酸鉀(72.3 mg, 0.523 mmol)及A04 2,5-二氯-3-羥基苯甲腈(118 mg, 0.628 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h，且然後過濾。用EtOAc (200 mL)及己烷(20 mL)稀釋濾液，且用水(3×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。利用在二氧化矽上之管柱層析(0-70% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 550.2 (M+1)。
步驟 2 ： 2 , 5- 二氯 -3-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向2,5-二氯-3-((1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(154 mg, 0.280 mmol)於ACN (2799 µL)中之溶液添加TMS-I (381 µl, 2.80 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌2天。LC-MS顯示完全轉化。利用飽和Na2 SO3 水溶液(300 uL)使反應淬滅且藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.05% NH4 OH作為改質劑)進行純化，得到標題化合物。MS: 536.1 (M+1)。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.92 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
表20 中之以下實例係以與實例80 中所闡述類似之方式，利用適當中間體BC及中間體A來製備。表 20
實例編號 (BC# ,A#) 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
81 (BC05 ,A06)
Figure 02_image384
 5-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈 502.1
82 (BC01 ,A03)
Figure 02_image386
 5-溴-2-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 580.1及582.1
83 (BC01 ,A02)
Figure 02_image388
 5-(二氟甲基)-3-((1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈 532.2
84 (BC01 ,A01)
Figure 02_image390
 3-(二氟甲基)-5-((1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 518.2
85 (BC01, A11)
Figure 02_image392
 3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈 486.1
86 (BC01, A12)
Figure 02_image394
 3-溴-5-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 546.1及548.1
87 (BC01 ,A06)
Figure 02_image396
 5-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈 520.2
88 (BC01 ,A13)
Figure 02_image398
 3-((1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈 482.1
89 (BC04 ,A03)
Figure 02_image400
 5-溴-2-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 530.1及532.1
90 (BC04 ,A04)
Figure 02_image402
 2,5-二氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 486.1
91 (BC05 ,A14)
Figure 02_image404
 3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2,5-二甲基苯甲腈 477.2
92 (BC04 ,A06)
Figure 02_image406
 5-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈 470.1
實例 93
Figure 02_image408
3-((1-((2,4- 二甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟 -5- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 5- 氯 -2- 氟 -3-((1-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向BC01 5-氟-3-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(115 mg, 0.301 mmol)於ACN (1504 µL)中之溶液添加碳酸鉀(83 mg, 0.602 mmol)及A05 5-氯-2-氟-3-羥基苯甲腈(61.9 mg, 0.361 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16 h，且然後過濾。用EtOAc (200 mL)及己烷(20 mL)稀釋濾液，然後用水(3×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。利用在二氧化矽上之管柱層析(0-70% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 534.2 (M+1)。
步驟 2 ： 5- 甲基 -2- 氟 -3-((1-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 向5-氯-2-氟-3-((1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(90 mg, 0.169 mmol)於水(211 µL)及1,4-二噁烷(632 µL)中之經脫氣混合物添加氯[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II) (11.27 mg, 0.017 mmol)、甲基三氟硼酸鉀(30.8 mg, 0.253 mmol)及Cs2 CO3 (165 mg, 0.506 mmol)。將所得反應混合物物加熱至130℃持續30分鐘。LC-MS顯示反應已完成。將反應混合物在減壓下濃縮。利用在二氧化矽上之管柱層析(0-80% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 514.2 (M+1)。
步驟 3 ： 3-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-2- 氟 -5- 甲基苯甲腈 將3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯甲腈(32 mg, 0.062 mmol)溶解於ACN (312 µL)中之溶液用TMS-I (42.4 µL, 0.312 mmol)處理。將所得反應混合物加熱至40℃持續4 h。LC-MS顯示反應已完成。利用飽和Na2 SO3 水溶液(100 uL)使反應淬滅且攪拌30分鐘。將DMSO (2 mL)添加至溶液，藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.05% NH4 OH作為改質劑)進行純化，得到標題化合物。MS: 500.2 (M+1)。
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (s, 1H), 7.41 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
實例 94
Figure 02_image410
2- 氯 -3-((1-((2,4- 二甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1,1,2,2- 四氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲腈
步驟 1 ： 5-(3- 溴 -2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-3-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 在室溫下向BC05 5-氟-3-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(50 mg, 0.137 mmol)及3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)苯酚(41.6 mg, 0.151 mmol)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液添加K2 CO3 (37.9 mg, 0.275 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌過夜。LC-MS顯示期望產物。用水(5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (5 mL)萃取。將有機層在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 621.0 (M+1)。
步驟 2 ： 2- 氯 -3-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-(1 , 1 , 2 , 2- 四氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲腈 使5-(3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)-3-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-(1,1,2,2-四氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(37 mg, 0.060 mmol)、Zn(CN)2 (4.21 mg, 0.036 mmol)及Pd(PPh3 )4 (6.90 mg, 5.97 µmol)於DMF (600 µL)中之混合物脫氣5 min，且然後在120℃下加熱過夜。LC-MS顯示期望產物。用DMF (1 mL)稀釋反應混合物，且然後過濾並用吡啶鹽酸鹽(20.70 mg, 0.179 mmol)處理。將所得混合物在120℃下攪拌20 min。LC-MS顯示最終產物。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 552.1 (M+1)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
實例 95
Figure 02_image412
3- 氯 -4-((1-((2,4- 二甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1,6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基苯甲腈
步驟 1 ： 5-(2- 氯 -4- 甲氧基 -6- 甲基苯氧基 )-3-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-( 全氟乙基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 向小瓶中添加BC01 2-氯-4-甲氧基-6-甲基苯酚(45.2 mg, 0.262 mmol)、5-氟-3-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶-(3H)-酮(100 mg, 0.26 mmol)、碳酸鉀(90 mg, 0.65 mmol)及DMF (2.6 mL)。將所得反應混合物加熱至100℃持續15 h，冷卻至環境溫度且然後經由注射器式過濾器過濾。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)純化粗製溶液，得到標題化合物。MS: 535.3 (M+1)。
步驟 2 ： 5-(2- 氯 -4- 羥基 -6- 甲基苯氧基 )-3-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6-( 全氟乙基 ) 嘧啶 -4(3H)- 酮 向5-(2-氯-4-甲氧基-6-甲基苯氧基)-3-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(87 mg, 0.16 mmol)於DCM (3 mL)中之冰冷卻溶液逐滴添加BBr3 於DCM中之1 M溶液(0.34 mL, 0.34 mmol)。使所得反應混合物升溫至環境溫度，攪拌15 h，且然後藉由添加甲醇(2 mL)淬滅。將所得混合物在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-100% EtOAc/己烷，且然後10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 521.2 (M+1)。
步驟 3 ：三氟甲烷磺酸 3- 氯 -4-((1-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基苯基酯 向5-(2-氯-4-羥基-6-甲基苯氧基)-3-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-(全氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(100 mg, 0.19 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加三乙胺(0.04 mL, 0.29 mmol)及N,N-雙(三氟甲基磺醯基)苯胺(82 mg, 0.23 mmol)。將所得反應混合物在環境溫度下攪拌2 h，且然後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬滅。藉由DCM (3×10 mL)萃取反應混合物。使合併之有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 653.2 (M+1)。
步驟 4 ： 3- 氯 -4-((1-((4- 甲氧基 -2 , 6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基苯甲腈 將三氟甲烷磺酸3-氯-4-((1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯基酯(62 mg, 0.10 mmol)、tbuXPhos Pd G3前觸媒(30.2 mg, 0.038 mmol)及氰化鋅(7.36 mg, 0.063 mmol)之混合物用氮吹掃三次，之後添加水(1.5 mL)及THF (0.38 mL)。將所得反應混合物加熱至65℃持續15 h，冷卻至環境溫度，經CELITE® 墊過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上之管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS: 530.2 (M+1)。
步驟 5 ： 3- 氯 -4-((1-((2 , 4- 二甲基 -6- 側氧基 -1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 甲基 )-6- 側氧基 -4-( 全氟乙基 )-1 , 6- 二氫嘧啶 -5- 基 ) 氧基 )-5- 甲基苯甲腈 向3-氯-4-((1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈(16 mg, 0.030 mmol)及碘化鉀(15.04 mg, 0.091 mmol)於ACN (302 µL)中之攪拌溶液添加TMS-Cl (11.58 µl, 0.091 mmol)。將所得混合物加熱至50℃過夜。LC-MS顯示完全且清潔之轉化。使反應混合物冷卻，且用MeOH (1 mL)淬滅並在減壓下濃縮。藉由反相HPLC (ACN/水，含有0.1% TFA作為改質劑)純化殘餘物，得到含有期望產物之流份，將其合併，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，且用DCM (3×)萃取。使合併之有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS: 516.2 (M+1)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ 8.5 (s, 1H), 7.4 (s, 2H), 5.0 - 4.8 (dd, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)。
表21 中之以下實例係以與實例95 中所闡述類似之方式，利用適當中間體BC及中間體A來製備。表 21
實例編號 (BC# ,A#) 結構 IUPAC 名稱 MS (M+1)
96 (BC01 ,A15)
Figure 02_image414
 3,5-二氯-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 536.2
97 (BC05 ,A15)
Figure 02_image416
 3,5-二氯-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈 518.2
98 (BC05 ,A16)
Figure 02_image418
 3-氯-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈 498.2
測定細胞殺死 (HIV-TACK) 活性： 使源自健康供體之PBMC於含有5 µg/mL植物性血球凝集素之完全培養基(含有L-麩醯胺酸；10%熱不活化胎牛血清；100 U/mL青黴素-鏈黴素之RPMI 1640)中以約2.5 × 106 個細胞/mL在5% CO2 、37℃及90%濕度下生長3天。在第4天，洗滌經PHA刺激之細胞且將其以約20 × 106 個細胞/mL重新懸浮於含有IL-2 (10 U/mL)及VSV-G假型HIV病毒儲備液(VSV-G/pNLG1-P2A-∆Env - 20 µg/mL p24)之完全培養基中，且在37℃、5% CO2 及90%濕度下培育4小時。VSV-G/pNLG1-P2A-∆Env係源自pNL43之VSV-G假型病毒，其中egfp 插入在nef 之5’且eGFP表現切斷(driven off)正常剪接之RNA轉錄本。由於缺失單一核苷酸而引起框移，病毒含有截短50個胺基酸之Vif，且由於在gfp 後之終止密碼子而不表現Nef。HIV Env由於框移產生多個終止密碼子而不表現。然後將經感染細胞用完全培養基加10 U/mL IL-2洗滌3次，且在22℃下以200 × g離心3分鐘。將細胞以5 × 106 個細胞/mL重新懸浮於完全培養基加10 U/mL IL-2中，且在37℃、5% CO2 及90%濕度下培育過夜。對於化合物處理，利用含有L-麩醯胺酸、50%正常人類血清(NHS)、100 U/mL青黴素-鏈黴素加IL-2 (10 U/mL)之RPMI 1640將受感染之PBMC稀釋至4 × 105 個細胞/mL，且將20,000個細胞轉移至含有化合物之384孔聚D-離胺酸塗覆之化合物板中之每一孔中，其中最終DMSO ＜0.5%。利用10點3倍滴定測試化合物。在Acumen ex3成像儀上使用藍色雷射488 nm對板進行分析，且收集GFP陽性目標之數量，其中GFP之損失代表受感染細胞之死亡。使用四參數邏輯斯締擬合來計算滴定曲線及EC50 值。結果示於表22中。表 22
實例 編號 TACK EC50 (nM) 實例 編號 TACK EC50 (nM) 實例 編號 TACK EC50 (nM) 實例 編號 TACK EC50 (nM)
1 431.0 26 413.0 51 394.8 76 498.0
2 411.4 27 450.7 52 456.0 77 409.4
3 416.9 28 208.4 53 391.5 78 155.9
4 411.5 29 312.0 54 212.9 79 459.8
5 186.8 30 205.7 55 276.0 80 340.0
6 201.2 31 396.8 56 161.4 81 156.3
7 353.3 32 170.8 57 493.3 82 530.9
8 251.7 33 208.1 58 252.1 83 251.8
9 287.0 34 474.0 59 134.6 84 291.0
10 146.2 35 350.8 60 227.9 85 440.7
11 267.0 36 72.3 61 485.2 86 472.8
12 199.5 37 114.1 62 406.3 87 217.5
13 395.0 38 480.6 63 276.5 88 397.1
14 343.0 39 265.1 64 162.0 89 433.7
15 244.7 40 198.4 65 382.3 90 489.1
16 199.4 41 363.1 66 262.5 91 325.3
17 282.4 42 307.8 67 174.4 92 283.6
18 128.6 43 437.7 68 477.9 93 172.0
19 315.3 44 333.3 69 340.5 94 491.9
20 364.9 45 257.2 70 202.6 95 179.2
21 131.8 46 303.3 71 148.6 96 366.6
22 181.0 47 393.9 72 377.2 97 182.4
23 428.7 48 341.8 73 450.0 98 183.0
24 338.8 49 277.8 74 483.8      
25 353.2 50 249.6 75 208.6      
Figure 109116741-A0101-11-0002-3

Claims (28)

  1. 一種式I化合物，
    Figure 03_image420
    I 或其醫藥上可接受之鹽，其中： 環A係選自：   
    Figure 03_image422
    (Aa)、
    Figure 03_image424
    (Ab)或       
    Figure 03_image426
    (Ac)；
    R1a 係鹵基、未經取代或經1至7個F取代之-C1-3 烷基；未經取代或經1至7個F取代之-OC1-3 烷基；或-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 或-C3-6 環烷基； R2a 係-H、鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-OC1-3 烷基、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 、或-C3-6 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基； R3a 係-H或鹵基； 條件係R2a 及R3a 二者不均為-H； R1b 係鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 、-C3-6 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基； R3b 係鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 、-C3-6 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基； R1c 係-H、鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 、-C3-6 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基； R2c 係-H、鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 、-C3-6 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基； 條件係R1c 或R2c 中之一者為-H且另一者不為-H； R4 係鹵基或經1至8個-F取代之-C1-6 烷基； R5 係-H、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 、-C3-6 環烷基或未經取代或經1至7個-F取代之-C1-3 烷基； R6 係-H、-C1-4 烷基、-C2-4 烯基、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 、C3-6 環烷基、未經取代或經C1-3 烷基取代之-吡唑基或經R7 取代之-C1-4 烷基；且 R7 係-OH、-OC1-3 烷基、-C(O)OC1-3 烷基或-CH2 O-嘧啶基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 係經1至8個-F取代之-C1-6 烷基。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係-H、-NH2 、-C3-4 環烷基或未經取代或經1至7個-F取代之-C1-3 烷基。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 係-H、-C1-4 烷基、-CH=C(C1-3 烷基)2 、-NH2 、-NH-C1-3 烷基、-N(C1-3 烷基)2 或經R7 取代之-C1-4 烷基；且R7 係-OH、-OC1-3 烷基或-C(O)OC1-3 烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其具有式Ia
    Figure 03_image428
    Ia 或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1a 係-F、-Cl、Br、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-NH2 、-C3-4 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基；且 R2a 係-H、-F、-Cl、Br、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-NH2 、-C3-4 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基；條件係R2a 及R3a 二者不均為-H。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 係-H、-F、-Cl或Br，條件係R2a 及R3a 二者不均為-H。
  8. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 係-CH(F)-R8 或-C(F2 )-R8 ，且 R8 係(a)未經取代或經1至3個-F取代之-CH3 ，或(b)未經取代或經1至5個-F取代之-CH2 CH3 。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其具有式Ib
    Figure 03_image430
    Ib 或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1b 及R3b 各自獨立地係鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-OC1-3 烷基或-C3-4 環烷基。
  11. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1b 及R3b 各自獨立地係鹵基、-C1-3 烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-C3-4 環烷基或未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基。
  12. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1b 及R3b 各自獨立地係-F、-Cl、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-OCH3 或環丙基。
  13. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 係-CF3 、-CH(F)-R8 或-C(F2 )-R8 ，且 R8 係(a)未經取代或經1至3個-F取代之-CH3 ，或(b)未經取代或經1至5個-F取代之-CH2 CH3 。
  14. 如請求項1至4中任一項之化合物，其具有式Ic
    Figure 03_image432
    Ic 或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1c 係-H、鹵基、-CH3 、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，條件係R1c 或R2c 中之一者為-H且另一者不為-H。
  16. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2c 係-H、鹵基、-CH3 、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，條件係R1c 或R2c 中之一者為-H且另一者不為-H。
  17. 如請求項15之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1c 及R2c 各自獨立地係-H、鹵基、-CH3 、-CF3 、-CHF2 或-CH2 F，條件係R1c 或R2c 中之一者為-H且另一者不為-H。
  18. 如請求項15之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 係-CH(F)-R8 或-C(F2 )-R8 ，且 R8 係(a)未經取代或經1至3個-F取代之-CH3 ，或(b)未經取代或經1至5個-F取代之-CH2 CH3 。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 環A係選自：
    Figure 03_image434
    (Aa)、
    Figure 03_image436
    (Ab)或
    Figure 03_image438
    (Ac)；
    R1a 係鹵基、-C1-3 烷基、未經取代或經1至3個F取代之-OC1-3 烷基或-NH2 ； R2a 係-H、鹵基、未經取代或經1至6個F取代之-C1-3 烷基； R3a 係-H或鹵基； 條件係R2a 及R3a 二者不均為-H； R1b 係鹵基、-C1-3 烷基、-OC1-3 烷基、-CF3 或-C3-6 環烷基； R3b 係鹵基或未經取代或經1至6個F取代之-C1-3 烷基； R1c 係-H、鹵基或-C1-3 烷基； R2c 係-H、鹵基、未經取代或經1至6個-F取代之-C1-3 烷基； 條件係R1c 或R2c 中之一者為-H且另一者不為-H； R4 係鹵基或經1至6個-F取代之-C1-3 烷基； R5 係-H、-NH2 、-C3-6 環烷基或未經取代或經1至6個-F取代之-C1-3 烷基； R6 係-H、-C1-3 烷基、-C1-4 烷基-OR7 、-C1-3 烷基-COOH、-C2-4 烯基、-NH2 及未經取代或經C1-3 烷基取代之吡唑基， 其中R7 係-H、-C1-3 烷基-OCH3 或-CH2 O-嘧啶基。
  20. 如請求項1之化合物，其係： 5-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-((1-((2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 3-(二氟甲基)-5-((1-((2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 2,5-二氯-3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 5-氯-3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 5-(二氟甲基)-3-((1-((2,6-二甲基-4-側氧基-4,5-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2-三氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈； 3-溴-5-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲氧基苯甲腈； 5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲氧基苯甲腈； 4-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈； 3-氯-4-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈； 3,5-二氯-4-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2,4,5-三氟苯甲腈； 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-氟苯甲腈； 4-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((4-羥基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲腈； 3-環丙基-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈； 3-(二氟甲基)-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈； 2-氯-5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)苯甲腈； 5-氯-3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((4-甲基-6-側氧基-2-((嘧啶-2-基氧基)甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈； 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((4-甲基-6-側氧基-2-((嘧啶-2-基氧基)甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈； 3-((4-溴-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2,5-二甲基苯甲腈； 2-胺基-5-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； S )-5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； (R )-5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； (S )-5-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈； (R )-5-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈； (S )-5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈, (R )-5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈； (S ) -5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲氧基苯甲腈； (R )-5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲氧基苯甲腈； 3-((1-((4-胺基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈； 3-((1-((4-胺基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯-2-氟苯甲腈； 3-((1-((4-胺基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯-2-氟苯甲腈； 3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯甲腈； 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯甲腈； 3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-乙基-2-氟苯甲腈； 5-氯-2-氟-3-((1-((2-(羥基甲基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 5-(二氟甲基)-3-((1-((2-(3-羥基丙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((1-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 5-(二氟甲基)-3-((1-((2-(羥基甲基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 5-(二氟甲基)-3-((1-((2-(3-羥基丙基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 4-((1-((2-(3-羥基丙基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈； 5-(二氟甲基)-3-((1-((2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((1-((4-甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 5-氯-2-氟-3-((1-((2-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 3-(5-((5-(5-氯-3-氰基-2-氟苯氧基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-基)丙酸甲基酯； 3-((1-((2-胺基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈； 3-((1-((4-胺基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯-2-氟苯甲腈； 3-((1-((4-胺基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈； 3-((1-((4-胺基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈； 5-(二氟甲基)-3-((1-((4-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 2-((1-((4-環丙基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)-2-甲基苯甲腈； 5-(二氟甲基)-3-((1-((4-乙基-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 5-(二氟甲基)-3-((1-((4-(氟甲基)-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 5-(二氟甲基)-3-((1-((4-(二氟甲基)-2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 5-(二氟甲基)-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((1-((2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 2-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈； 3-(二氟甲基)-5-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((1-((2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2,4-二氟苯甲腈； 5-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈； 4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3-甲氧基-5-甲基苯甲腈； 4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈； 4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈； 5-(二氟甲基)-2-甲基-3-((1-((4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 2,5-二氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 5-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈； 5-溴-2-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 5-(二氟甲基)-3-((1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈； 3-(二氟甲基)-5-((1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈； 3-溴-5-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 5-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈； 3-((1-((4-甲氧基-2,6-二甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈； 5-溴-2-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 2,5-二氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2,5-二甲基苯甲腈； 5-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈； 3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟-5-甲基苯甲腈； 2-氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-(三氟甲基)苯甲腈； 3-氯-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈； 3,5-二氯-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(全氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 3,5-二氯-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈； 3-氯-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈；
    或其醫藥上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之化合物，其係： (3,5-二氯-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈，及其(S )及(R )立體異構物； (3-氯-4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-甲基苯甲腈，及其(S )及(R )立體異構物； 2,5-二氯-3-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈，及其(S )及(R )立體異構物； 4-((1-((2,4-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈，及其(S )及(R )立體異構物； 5-氯-2-氟-3-((1-((2-(1-羥基乙基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-2-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,2-二氫吡啶-3-基)氧基)苯甲腈，及其(S )及(R )立體異構物；及 5-(二氟甲基)-3-((1-((2-(1-羥基乙基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(1,1,2,2-四氟乙基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苯甲腈，及其(S )及(R )立體異構物；
    或其醫藥上可接受之鹽。
  22. 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其進一步包含有效量之一或多種額外核苷或核苷酸HIV反轉錄酶抑制劑、核苷或核苷酸反轉錄酶易位抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑及附著後抑制劑。
  24. 一種如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療或預防有需要之人類個體之由HIV所致之感染或用於治療、預防或延遲AIDS或ARC之發作或進展之藥劑。
  25. 一種如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於在有需要之人類個體之HIV感染細胞中引發GAG-POL二聚化之藥劑。
  26. 一種如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於選擇性地殺死人類個體中HIV感染之GAG-POL表現細胞而對未受HIV影響之細胞無伴隨細胞毒性之藥劑。
  27. 如請求項24至26中任一項之用途，其中該藥劑進一步包含一或多種額外相容性HIV抗病毒劑或與其組合使用，該一或多種額外相容性HIV抗病毒劑係選自核苷或核苷酸HIV反轉錄酶抑制劑、核苷反轉錄酶易位抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑及附著後抑制劑。
  28. 一種如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於在藉由投與一或多種相容性HIV抗病毒劑抑制其病毒血症之人類個體中，增強該人類個體中HIV病毒血症之抑制之藥劑。
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